Noiuni de fiziologie a hemostazei i fibrinolizei

ntre hemostaz i fibrinoliz exist un echilibru fiziologic

Hemostaza
1. Hemostaza primar: timp parietal i timp plachetar
2. Hemostaza secundar = coagularea
Timpul parietal
Timpul n care, dup lezarea unui vas, se produce un spasm care determin ncetinirea sngerrii
Timpul plachetar
n aceast etap se formeaz trombusul alb.
1. Aderarea plachetar
2. Agregarea plachetar: iniial provizorie, apoi definitiv
Aderarea
n momentul lezrii vasului dezvelire subendotelial plachetel vin n contact cu f de colagen
aderare plachetar + eliberare ADP, factor 3 plachetar, catecolamine
Agregarea
-

Provizorie: fixarea trombocitelor ntre ele sub ac iunea AMPc plachetar

Definitiv (metamorfoza vscoas): trombocitele se contract sub ac iunea miozinei i actinei;
trombocitele emit pseudopode se aproprie i fuzioneaz definitiv sub ac iunea trombinei;
trombocitele expulzeaz produi de secreie cu activitate procoagulant: PAF (fact de activare
plachetar), ATP, ADP, serotonin, tromboxani,factorul 4 plachetar (factorul antiheparinic)

Rolul plachetar n hemostaz

Plachetele au la suprafaa lor: molecule de adeziune, receptori
Moleculele de adeziune: glicoproteina IIb/IIIa (are R pt fibrinogen permite fixarea plachetelor una
de alta prin puni de fibrinogen, receptorii sunt activa i de ADP extracelular, trombina, adrenalina)
Receptorii de pe suprafaa plachetelor
-

Receptori care stimuleaz agregarea sunt pentru:

Trombin
Adrenlina alfa 2 adrenergici
ADP
Serotonin
PAF
TXA2
Receptori care inhib agregrarea sunt pentru:
PGI2
Adenozina A2

Hemostaza secundar = coagularea

Calea extrinsec
Intrinsec
Comun
Calea extrinsec
-

Lezarea vasului activarea factorului II al coagulrii (tromboplastina tisular)- activarea

factor VII al coagulrii (proconvertina)- activarea factor X (factor stuart)

Calea intrinsec

Lezarea vasului activare f XII al coagulrii (Hageman)- f XI (PTA plasma tromboplastin

antecedent)- IX (antihemofilic B = f Christmas)- f VIII (antihemofilic A)- f X (Stuart)
Calea comun
Factorul X activat + factorul V activat + factorul 3 plachetar + Ca2+
Protrombina trombina (f II)
Fibrinogen fibrina (F I)
=: ntrire trombus alb + inglobarea de hematii =: trombus ro u
Rolurile tormbinei
a. Roluri n coagulare
- Activare procoagulant
Transformarea fibrinogenului n fibrin
Activarea f XIII
Activare f VIII
Activare fact V
- Activitate anticoagulant indirect
mpreun cu trombomodulina activeaz proteina C care mpreun cu proteina S
inactiveaz fact V i VIII
b. Rol de mesager
- Activare plachetar =: agreagare + rproudi de secreie
- Activare endotelial =: elib de PGI2, endotelin, NO, t-PA
Factorii anticoagulani fiziologici
-

Antitrombina III: neutralizeaz facotrii IIa (dac nu e fixat pe plachete), Xa, IXa, XIa, XIIa
Proteina C
Proteina S

Fibrinoliza
i.
ii.

Plasminogenul inactiv se transform n plasmina activ

Plasmina determin ruperea reelei de fibrin, desfacerea trombusului i eliberarea
produilor de degradare a fibrinei (PDF)

Factorii care controleaz activitatea plasminogenului mpiedic sau favorizeaz activarea lui:
-

PAI: inhibitorul plasmatic al activatorului plasminogenului

t-PA: activatorul tisular al plasminogenului este stimulat de trombina i depozitele de fibrin
alfa2antiplasmina se leag de plasmina circulant covalent i o inactiveaz

MEDICAIA ANTIAGREGANT

Aspirina
Ticlopidina (Ticlid)
Clopidogrelul (Plavix)
Dipiridamolul (Persantine)
Antagoniti ai receptorilor glicoproteici IIb/IIIa (anticorpi mpotriva receptorilor

glicoproteici)
Abciximab (Reopro)
Eptifibatide (Integrilin)

Tirofiban (Agrastat)

ASPIRINA
Mecanism de aciune antiagregant
Inhib ireversibil COX plachetar i endotelial
plachetele fiind lipsite de nucleu nu mai sintetizeaz COX i nici TxA2 toat via a lor de 7-10

zile -: efect antiagregant definitiv

celulele endoteliale care secret PGI2, care au normal efect antiagregant i care con in
nucleu,r esintetizeaz COX -: efect agregant temporar

Indicaii
-

Profilaxia trombozelor arteriale

Profilaxia trombozelor la purttorii de proteze valvulare

Doze
-

50-100mg/zi

Reacii adverse i contraindicaii

-

Mai puine dect n cazul dozelor mari folosite n tratamentul durerii i inflama iei
Atenie la ulcer i sngerri

TICLOPIDINA (Ticlid)

Mecanism de aciune
Inhib expunerea i blocheaz receptorii IIb/IIIa plachetari prin inhibarea ac iunii ADP -:

fibrinogenul nu se mai fixeaz pe plachete

Efecte farmacologice
Inhibarea agregrii plachetare
Favorizarea degradrii trombusului plachetar
Antiaterosclerotic
Mrete deformabilitatea hematiilor (pentru a putea trece prin capilar) de obicei

arteriopatia oblierant
Indicaii
Profilaxia tormbozelor mai ales la pacienii cu stenturi coronariene
Doze
250 mg x 2/zi
Reacii adverse i contraindicaii
Neutropenie, anemie, trombopenie controlul hemogramei la 2 sptmni
Atenie la ulcer, sngerri, boli hepatice

CLOPIDOGRELUL (Plavix)
Structur chimic apropiat de a ticlopidinei
Mecanism de aciune
Inhib expunerea i blocheaz receptorii IIb/IIIa plachetare prin inhibarea ac iunii ADP -:
fibrinogenul nu se mai fixeaz pe plachete
Efecte farmacologice

Nu se mai realizeaz agregarea plachetar

Indicaii
Medicament de elecie n profilaxia trombozelor la pacien ii cu stenturi arteriale
Doze
75 mg/zi n doza unic
75mg clopidogrel = 250mg ticlopidin tendin a de a nlocui ticlopidin
Reacii adeverse i contraindicaii
Mai mici fa de ticlopidin

Anticorpi ai receptorilor glicoproteici IIb/IIIa

= anticorpi sau produi de sintez organic
-

Folosii de obicei n clinic numai n spital

Mecanism de aciune
Blocarea receptorilor IIb/IIIa plachetari
Indicaii
Profilaxia trombozelor coronariene postangioplastie percutan (nainte cu 10 min de
angioplastie)
Sindroamele coronariene acute (exceptie infarctul de miocard transmural
Mod de administrare
Numai n mediul spitalicesc, IV
n asociere cu heparin i aspirin
Reacii adverse

MEDICAIA ANTICOAGULANT
Heparina
Antagoniti de vitamina K
Heparina
= anticoagulant cu aciune rapid i scurt
Preparate de heparin extrase din intestinul de porc sau din plmnul bovinelor
Heparian standard. GM = 20 000-40000 n medie 15 0000
Heparin cu mas molecular mic (HMMM). Gm sub 10 000. Produse prin frac ionarea heparinei
standard (heparine fracionate) prin depolarizare

Mecanism de aciune
Se leag de antitrombina III -: complex heparin antitrombin III -: inactiveaz factorii
coagulrii:
Factorul II (protrombina)+ X
XII, XI, IX mai puin intens
!!! pt inactivarea factorului II heparina trebuie s se elge att de f II ct i de antitrombina
III (nu inactiveaz factorul II fixat pe plachete)
!!! pt inactivarea f X este suficient legarea de f X HMMM care nu se pot lega de factorul II
inactiveaz numai f X

HMMM acioneaz doar pe f X

Efecte farmacologice
Efect anticoagulant imediat
15 min snge incoagulabil
Revenirea coagulrii: 4-8 ore (pt o doz de 10 000 UI la un pacient de 70 kg, T/2=1,5 ore)
Efect antiagregant prin scderea angregabilitii induse de trombin

Indicaii
Curativ
1. Tromboza venoas profund a membrelor de elec ie
2. Embolia plm de elecie
3. Infarctul de miocard i angina instabil n asociere cu aspirina
4. Ischemia acut a membrelor inferioare
Profilactic
1. Tromboza venoas profund a membrelor
2. Embolie pulmonar
Reacii adverse
-

Hemoragie: poate fi controlat uor pt c are T/2 scurt 1,5 ore pt o doz de 10 000 UI
Hipersensibilitate
Trombictopenie gravp, dac survine dup o spt prin anticorpi antplachetari

Contraindicaii
-

Trombocitopenie

Controlul tratamentului cu heparin

APTT = timpul de tromboplastin parial activat
Valori: mai mari de 1,5-2N
Cel puin o dat pe zi
Dozele se ajusteaz n funcie de APTT
Doze i mod de administrare
-

Doar iv la 4 ore pt 70 kg 5000 Ui x 6/zi

Perfuzie continu n 1 l ser fiziologic

Antidotul heparinei
= sulfatul de protamin
1ml sulfat de protamin pt 1000 uniti heparin
Prezentare
Heparin fiole: 25000.ui/5ml, 5000 ui/1ml
100 uniti heparin = 1 mg
Gel
Farmacocinetic
Absorbie
-

Este degradat digestiv adminitrare iv (bolus sau perfuzie) i sc (nu im pt c)

Heparine cu mas molecular mic

Enoxaparina(Clexane)
Nadroparina (Fraxiparine)
Reviparina (Clivarin)
Dalteparina (Fragmin)
Tizaparina (Inohep)
Mecanism de aciune
-

Se leag de antitrombina III complex heparin-antit III inactiveazp f C i aproape de loc f

II
Activitatea lor se exprim n uniti antifactor X activat (AXA)

Efecte farmaco
-

Efect anticoagulant prelungit 16-18 ore administrare s.c la 12 ore sau la 24 ore (profilactic)

Indicaii
Profilactic
1. Tormboza ven prof a mb
2. Embolie plm
Curativ
1. Tromboza venoas prof a mb
2. IM i angin instabil
Controlul tratamentului cu heparine fracionate
-

Nu este necesar pt c prin inhibarea Xa nu se modific APTT

Reacii adverse
Hemoragie rar
Trombocitopenie rar dup 1-2 s
Doze i mod de administrare
Dozele difer de la un preparat la altul pt c i exprimarea lor se face diferit (mg, UI)
Nu se administrea IM produce coagulare hematom
ANTAGONITI DE VITAMINA K
Acenocumarolul (Trombostop, SIntrom)
Warfarina (Coumadin)
Alte denumire ale antivitaminelor K :
Anticoagulante orale
Anticoagulante cumarinice
Mecanism de aciune
VIt K redus este responsabil de sinteza f coagulrii II VII, IX, X la trecerea ei n form oxidat.
Factorii coagulrii dependeni de vit K sunt sintetiza i numai n prezen a formei reduse
Forma oxidat trece n form redus i o reface sub ac iunea epoxireductazei vitaminei K

Anticoagulantele cumarinice intr n competiie cu vit K pt epoxireductaz se consum

epoxireductaza mpiedic sinteza de vit K
Caracteristici generale
-

Aciune numai in vivo

Aciune n administrare oral
Efect anticoagulant: se instaleaz lent 24-72 ore, durata 2-10 zile

Controlul tratamentului
-

Timp Quixk (activitatea protrombinic)= 25-30%

INR (internaional normalised ratio)= 2-3 (N=1)
n prima sptmn zilnic
Lunar n tratamentul cronic

Farmacocinetica
Legarea de proteine + metabolizare n ficat =: interac iuni medicamentoase
Indicaii
-

Tromboza venoas prof a mb

Embolie plm
IMA
Proteze valvulare
Tulburri de ritm

Efecte adverse
-

Hemoragie antidot vitamina K

Interaciuni medicamentoase
*Potenare anciune anticoagulant: AINS
*Inhibiia aciune anticoagulant ptin inductoare enzimatice care cresc metabolizarea:
alcool, barbiturice

Contraindicaii
-

Sarcin efect teratogen

Boli cu potenial de sngerare

Mod de adminisrea
Urmeaz dup tratamentul cu heparine peste care se suprapune 3 zile
Doze de acenocumarol (Trombostop 1cp=2mg)
Iniial 4 mg/zi
Apoi 2mg/zi
MEDICAIA TROMBOLITIC
Streptokinaza

Urokinaza
Alteplaza (t-PA = activatorul tisular al plasminogenului)
Anistreplaza (APSAC anisoylated plasminogen streptokinase activator complex)
Mecanism de aciune
Aciune direct sau indirect de transformare a plasminogenului n plasmin
Efecte farmacologice
Tromboliza
Aciunea nu este selectiv pe fibrinogenul din cheag, ci i pe cel circulant
Terapia precoce are succes
Fereastra terapeutic 2-6 ore
Dup acest interval cheagul..
Indicaii
IMA
Embolie plm
Tromboza venoas prof
Ocluzia arterial periferic
Efecte adverse
Hemoragii
Dizolvarea cheagului eliberarea de trombin -: crete riscul de tromboz -: asociaere cu
antiagregante (aspirin) sau anticoagulant )heparina cre te riscul sngerrilor
Contraindicaii
Boli cu risc de sngerare
Mod de adminisreae
Admin iv pt c are t/2 scurt
Streptokinaza
Caractere farmacologice
-

Obinut prin culturi de streptococ betahemolitic C

Selectivitate mic pt fibrina din cheag
Are proprieti antigenice anticorpi antistreptokinaza alergie + rezisten la streptokinaza

doze mari
hTA pe lng hemoragie

Urokinaza
-

obinut din culturi renale fetale

activeaz direct plasminogenul
mai puin activ pe fibrinogenul plasmatic
nu este antigenic
este mai scump

Alteplaza
-

obinut prin inginerie genetic

activitate intens pe fibrinogenul din cheag i redus pe cel plasmatic
poate aciona i pe cheagurile vechi
este antigenic
mult mai scump

Anistreplaza
-

sintetizat in vitro pt obinerea complexului streptokinaza-alteplaz

este antigenic
are durat mai lung de aciune t/2 90 min
IMA indicaia de elecie
F scump

Medicaia hemostatic
Hemostatice locale
Adrenalina
Trombina
Gelatina
Hemostatice generale
Vitaminele K
Sulfatul de protamin
Carbazocroma
Etamsilat
Ac aminocaproic
Ac tranexamic
aprotinina