You are on page 1of 37

BIOTRANSFORMAREA

MEDICAMENTELOR
PROF. MOGOS
ANTONESCU DAN

DEFINITIE

Biotransformarea (metabolismul)
medicamentelor defineşte, în general
transformările chimice suferite de
acestea în organism sub acţiunea
enzimelor microzomiale sau
nemicrozomiale.
Efectul acestui proces constă în
principal în reducerea liposolubilităţii,
respectiv modificarea acţiunii biologice a
medicamentului.

Majoritatea medicamentelor se
transformă în unul sau mai mulţi
metaboliţi


Metaboliţii pot fi: - inactivi (majoritatea);
- la fel de activi sau chiar mai
activi decât medicamentul;
- toxici (uneori).
! Observaţie: unele medicamente devin
biologic active numai după metabolizarea
lor în organism; aceste medicamente care
nu au activitate farmacologică decât prin
metabolizare se numesc: pro-medicamente
(pro-drugs).

Heroina → Morfină Fenacetina → Paracetamol → N-acetil-p-benzo-chinonimina Diazepam → Nordiazepam → Oxazepam  Medicament activ → metabolit activ Amitriptilina → Propranolol → Nortriptilina 4-hidroxi-propranolol .TIPURI DE METABOLITI  Medicament activ → metabolit inactiv (majoritatea)  Medicament activ → metabolit activ metabolit toxi Codeina.

Tipuri de metaboliti  Medicament inactiv (pro-medicament)→ metabolit activ  Ciclofosfamida → 4-hidroxi-ciclofosfamida Pivampicilina  Bacampicilina → Ampicilina  Levodopa → Dopamina  Enalapril → Enalaprilat  .

în microzomii hepatic  . dar cantitativ cele mai importante sisteme enzimatice pentru biotransformarea substanţelor exogene sunt localizate în ficat  Principalul loc al metabolizării este în ficat.Locul biotransformarii Metabolizarea medicamentelor ar putea avea loc virtual în orice ţesut al organismului.

Locul biotransformarii  FICAT Plamani Rinichi Sange Mucoasa intestinala .

Efectul primului pasaj hepatic  Medicamentele administrate oral ajung prin vena portă în ficat înainte de a pătrunde în circulaţia sistemică. Dacă medicamentul este metabolizat în proporţie mare la nivel hepatic => diminuarea acţiunii farmacologice. Acest metabolism este cunoscut sub denumirea de efectul primului pasaj sau metabolism presistemic .

Exemple de medicamente care suferă o eliminare presistemică semnificativă: Acid acetil salicilic  Alprenolol  Clorpromazina  Isosorbid dinitrat  Levodopa  Metoprolol  Morfina  Nitroglicerina Nortriptilina Petidina Propranolol Salbutamol Verapamil Xilina .

etc.). ficat.Etapele biotransformării medicamentelor Biotransformarea medicamentelor în metaboliţi mai puţin polari (hidrosolubili) cuprinde un număr important de reacţii biochimice.  Biotransformarea este catalizată de enzime microzomiale (localizate mai ales în ficat) sau nemicrozomiale (localizate în plasmă.  .

FAZA I  În prima fază au loc procese de: oxidare. mai hidrosolubili. Medicamentele liposolubile se transformă în compuşi mai polari.  Oxidarea este considerata reacţia metabolică cea mai importantă. . reducere şi/sau hidroliză.

metabolit inactiv (în general). . dar şi în plămân sau rinichi. Glucoronoconjugarea este cea mai obişnuită reacţie a fazei a II-a. Acesta este: .FAZA II       În a II-a fază au loc procese de conjugare. . Are loc în ficat. metil. acetil) şi formarea compusului conjugat. Reacţia de conjugare implică cuplarea moleculei de M sau a metabolitului său cu un substrat endogen (grupare glucuronil.mai hidrosolubil decât precursorul său. .eliminat mai uşor prin urină sau bilă. sulfat.

Factorii genetici. Varsta. Starile patologice. .a) b) c) d) e) f) g) FACTORII CARE INFLUENTEAZA BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR Factorii de mediu. Asocierea medicamentelor. Sexul. Starea fiziologica particulara.

a masei ficatului cât şi a perfuziei sale sanguine.născutul poate metaboliza unele medicamente care traversează placenta (Fenitoina. Au toxicitate crescută: Cloramfenicolul care nu se metabolizează şi provoacă "sindromul gri".vârstnicul: metabolizarea la vârstnic este modificată faţă de adult şi tânăr atât prin reducerea activităţii enzimelor hepatice. opiaceele. Carbamazepina) ca şi adultul.la nou-născut echipamentul enzimatic este în general insuficient dezvoltat.a) Factori de mediu  Exemplu:  .  .fumătorii metabolizează unele medicamente mai rapid decât nefumătorii (prin fenomenul de inducţie enzimatică) b) Vârsta  Una dintre cele mai durabile axiome din farmacologie este afirmaţia potrivit căreia vârstele extreme (nou-născutul şi respectiv vârstnicii) sunt cele mai sensibile la acţiunea medicamentelor.  .  Exemple:  . Nou . anumite procese de conjugare (glucoronoconjugarea) se realizează mai lent.

 . benzodiazepine.C) sexul: . Există:  . d) Factorii genetici  Influenţeză activitatea enzimelor metabolizante.acetilatori lenţi care sunt expuşi riscului toxicităţii izoniazidei prin acumularea M.  .diferenţe de metabolizare dependente de sex au fost semnalate pentru: Propranolol. salicilaţi (sunt datorate hormonilor androgeni).acetilatori rapizi la care dozele uzuale de izoniazidă pot deveni doze subterapeutice.  Exemplu: metabolizarea prin acetilare a izoniazidei este sub control genetic. hormoni estrogeni.

Morfina. Propranolol. Exemple: Xilina. Verapamil.e) Starea fiziologică particulară  Starea de graviditate. hepatita cronică activă. f) Stările patologice:  Bolile hepatice acute şi cronice (hepatita alcoolică. hepatita acută virală) afectează marcat metabolismul hepatic al unor M  Bolile cardiace reduc metabolizarea unor M (dependent de fluxul sanguin hepatic). . ciroza hepatică. de stress poate influenţa metabolizarea anumitor M.

dar şi a incidenţei şi gravităţii efectelor adverse. .G) asocierea medicamentelor  Administrarea concomitentă a două M poate determina şi o diminuare a metabolizării unui M cu consecinţa creşterii efectului său terapeutic.

ELIMINAREA MEDICAMENTELOR .

. Eliminarea renala implica trei mecanisme: 1. Reabsorbtia tubulara. 3. 2.Calea renala de eliminare a medicamentelor Principala cale de eliminare a M din organism Depinde de:  starea functionala a rinichiului. Secretia tubulara activa.  pH-ul urinar. Filtrarea glomerulara.

): E. pH-ul urinar. mecanismul de eliminare. starile patologice.R.R. varsta. poate fi incetinita: in stari patologice Factorii care influenteaza viteza de E. % de legare de proteinele plasmatice. poate fi accelerata in intoxicatii. .R.Modificarea eliminarii renale (E.R.: a) diureza. b) E.

. 3. Eliminarea pe cale respiratorie. 4. Eliminarea pe cale cutanata. c) prin secretia biliara. Eliminarea pe cale digestiva: a) prin secretia salivara. 2. Eliminarea prin secretia lactata. b) prin mucoasa gastrica.Caile extrarenale de eliminare a medicamentelor 1.

Eliminarea prin secretia biliara Prin mecanism de transport activ Se elimina:  numeroase M (cu GM > 300). Ampicilina). Rifampicina. Eritromicina.  Antibiotice (Tetraciclina.  Citostatice.  Glicozizi cardiotonici  .  metabolitii glucuronoconjugati.  Hormonii steroizi. Cloramfenicol.

Eliminarea prin secretia biliara   Celulele hepatice poseda 3 sisteme transportoare.colecistografia. . Utilitatea farmacoterapeutica: .utilizarea in infectii biliare a antibioticelor eliminate biliar(Ampicilina ) .

 participarea la circuitul entero-hepatic  FICAT VENA PORTA CAI BILIARE INTESTIN DUODEN .Aspecte particulare ale eliminarii M prin bila: intarzierea eliminarii in insuficienta hepatica.

Clearance-ul medicamentului (Cl). 3. Concentratia plasmatica (C). Timpul de injumatatire (t1/2).Parametrii farmacocinetici si importanta lor in practica 1. 4. Biodisponibilitatea (Bd). . 2. 5. Volumul aparent de distributie (Vd).

1. D intretinere = Cl x C . Concentratia plasmatica  Exprima direct disponibilul de M pentru actiune Permite calculul: D incarcare = Vd x C.

2. Biodisponibilitatea Este definita ca fiind viteza si cantitatea in care SM dintr-un produs farmaceutic este absorbita in circulatia sistemica. Tipuri de biodisponibilitate: Bd Bd Bd absoluta. relativa. relativa optimala .

Biodisponibilitatea absoluta Bd absoluta se poate aprecia in functie de:  Concentratia plasmatica a M: Cpo Bd% = x 100 Cpiv  Aria de sub curba concentratiilor plasmatice functie de timp ASCo Bd% = x 100 ASCiv .

Curba concentratie plasmatica .timp dupa administrarea orala a unui medicament .

Biodisponibilitatea relativa Importanta: aprecierea bioechivalentei a doua forme farmaceutice asemanatoare sau NU Bioechivalenta medicamentoasa: Bd (M1) = Bd (M2) Importanta bioechivalentei: in cazul substitutiei medicamentoase .

. Studiile de Bd:  Influenta alimentatiei.  Bioechivalenta mai multor preparate.  Interactiuni medicamentoase.  Influenta factorilor fiziologici sau fiziopatologici asupra absorbtiei SM.  Existenta unui efect important al primului pasaj.  Evaluarea bioechivalentei a doua forme farmaceutice.

Timpul de injumatatire Se poate determina in doua moduri: .693 x Vd t1/2 = Cl Importanta practica: Calculul C plasmatica (platou) = 4 x t1/2 .3.grafic. din curba concentratiei plasmatice timp. .Prin calcul cu formula 0.

Se calculeaza cu formula: D (mg) Vd = => Vd (l) C(mg/l) Importanta practica: D incarcare = Vd x C Clearance-ul plasmatic al M din formula t1 . Volumul aparent de distributie Este definit ca volumul total de lichid in care s-a produs distributia M in organism.4.

 Clearance-ul sistemic total. hepatic.al altor organe).5. .  Clearance-ul unui organ (renal. Clearance-ul medicamentelor Parametrul farmacocinetic calculat cu formula: v v = viteza de epurare a M Cl = c c = concentratia M in lichidul biologic Poate fi definit:  Clearance-ul plasmatic.

Clearance-ul plasmatic Reprezinta volumul de plasma epurat de M in unitatea de timp (ml/minut). .Calculul dozei de intretinere a M. Se calculeaza cu formula: Clp = Ke x Vd Importanta practica: .

ficat).  Daca clearance-ul intrinsec este >> decat perfuzia cu sange a organului => epurarea depinde de fluxul sanguin care trece prin organul respectiv  .Clearance-ul unui organ Depinde de clearance-ul intrinsec al unui organ (rinichi.

Clearance-ul sistemic total Reprezinta suma clearanceurilor organelor implicate in epurarea medicamentelor: Clt = Cl renal + Cl hepatic + Cl altor organe .