You are on page 1of 14

MEDICAIA APARATULUI RESPIRATOR

Antiastmatice
n aceast grup terapeutic sunt cuprinse substane utile n tratamentul
profilactic sau curativ al crizelor de astm bronic fiind utile, n msur diferit,
pentru controlul variatelor forme clinice de astm bronic (astm intrisec, astm
extrinsec, astm mixt, sindroame astmatice).
Indiferent de tipul clinic, astmul bronic se caracterizeaz printr-o scdere
permanent a diametrului bronic, cu exacerbri n perioadele de criz ca urmare a
unui proces inflamator la nivelul cilor aeriene pulmonare. Fenomenul patogenic
primar este reprezentat de o hiperreactivitate a musculaturii netede bronice
manifestat printr-o reacie acut (apare n primele 1-2 ore i se caracterizeaz prin
bronhoconstricie) i una tardiv (survine dup 2-3 ore, se menine timp ndelungat,
se caracterizeaz prin exacerbarea inflamaiei) i care determin un rspuns
bronhospastic important la stimuli tolerai de persoanele normale (alergeni, aer
rece, efort) etc.
n producerea i meninerea la nivel respirator a inflamaiei, bronhospasmului
precum i a hipersecreiei bronice vscoase intervin factori patogeni multipli:
aglomerare de celule inflamatorii diverse i substanele produse de acestea, leziuni
epiteliale, permeabilitatea crescut a capilarelor, dezechilibre neurovegetative.
Printre autacoizii formai sau eliberai de diferite celule inflamatorii la nivel
bronic care au un rol important n meninerea inflamaiei i producerea
bronhospasmului se pot enumera: histamina, prostanoizii (prostaciclin, PGE, TxA2),
leucotrienele (LTB4, LTC4, LTD4, LTE4), factorul de agregare plachetar (PAF) etc.
n ceea ce privete dezechilibrele vegetative, musculatura neted bronic
este influenat att colinergic ct i adrenergic. Influenele adrenergice sunt
datorate predominant adrenalinei circulante (musculatura bronic este slab
inervat simpatic) care prin intermediul receptorilor beta2 produce bronhodilataie.
Influenele colinergice care sunt predominant vagale prin intermediul receptorilor de
tip M, determin bronhoconstricie i hipersecreie bronic i presupun, n principal,
reflexe locale cu punct de plecare traheobronic. Reflexele parasimpatice sunt
importante mai ales la astmaticii cu hipertonie vagal. Pe lng mecanismele
adrenergice i colinergice, mecanisme nervoase peptidergice, care folosesc ca
neurotransmitori VIP i substana P, intervin n controlul activitii musculare
netede i al activitii secretorii la nivel bronic. Imporana lor este ns incert.
La bolnavii cu astm bronic au fost descrise un deficit al receptorilor
adrenergici beta2 la nivelul bronhiilor, o eliberare inadecvat a adrenalinei, o
hipertonie vagal precum i o modificare a raporturilor dintre diferii mesageri
secunzi, mai ales n ceea ce privete nucleotizii ciclici (raport AMPc/GMPc < 1).
Actual, n tratamentul astmului bronic se folosesc mai ales substane cu
aciune bronhodilatatoare i antiinflamatoare la nivel bronic i alte diferite msuri
terapeutice: evitarea expunerii la stimuli declanatori, desensibilizarea specific,
administrarea de antibiotice, expectorante, oxigenoterapie, combaterea acidozei.
Substanele bronhodilatatoare
parasimpatolitice i musculotrope.

pot

fi

mprite

Ca antiinflamatoare se folosesc glucocorticoizii.

n:

simpatomimetice,

MEDICAIA APARATULUI RESPIRATOR


n profilaxia crizelor de astm se folosesc inhibitori ai degranulrii mastocitelor.
La aceste grupe terapeutice se adaug antagonitii receptorilor pentru
leucotriene i inhibitorii de LOX.
Cu posibil efect bronhodilatator incriminm: blocantele canalelor calciului,
compui care elibereaz oxid nitric i compui care deschid canalelele de potasiu.

I.

Simpatomimeticele bronhodilatatoare

Simpatomimeticele sunt printre cele mai active substane n tratamentul i


pentru profilaxia crizelor de astm bronic. Asemenea compui sunt inclui n
majoritatea schemelor de tratament antiastmatic.
Beneficiul terapeutic n astmul bronic este datorat n principal stimulrii
receptorilor beta2 adrenergici care provoac bronhodilataie. Tot la nivel pulmonar,
stimularea receptorilor beta2 adrenergici mai produce: creterea clearance-ului
mucociliar, inhibarea neurotransmisiei colinergice, meninerea integritii vaselor
mici i inhibarea degranulrii mastocitelor. Este mpiedicat formarea i/sau
eliberarea de histamin, leucotriene i prostaglandine din mastocite, din bazofile i
din alte celule pulmonare. Aceste aciuni nu influeneaz ns semnificativ
inflamaia cronic de fond.
Efectele beta2-adrenergice sunt produse ca urmare a stimulrii
adenilatciclazei i creterii consecutive de AMPc intracelular. AMPc prin intermediul
unei PK crete activitatea NA-K-ATP-azei i scade Na intracitoplasmatic. Consecutiv
este activat schimbul Na/Ca cu scderea Ca intracelular. Scderea Ca intracelular
duce la relaxarea musculaturii netede bronice i la inhibarea degranulrii
mastocitelor.
Stimularea alfa-adrenergic produs de simpatomimeticele neselective, cu
vasoconstricie i decongestionarea mucoasei, de asemenea poate fi util n astm,
contribuind la dezobstruarea bronhiilor. Efectul bronhoconstrictor alfa adrenergic al
simpatomimeticelor neselective este nesemnificativ (la nivelul bronhiilor receptorii
beta2 sunt predominani).
n condiii clinice, beta2stimularea poate nltura criza astmatic, poate
mpiedica producerea crizelor previzibile i realizeaz profilaxia de durat a crizelor
de astm bronic, micornd intensitatea i frecvena acestora. Probele spirometrice
i ventilaia sunt ameliorate, presiunea CO2 n sngele arterial scade (scade
acidoza).
Simpatomimeticele folosite ca antiastmatice prezint afiniti diferite pentru
receptorii adrenergici. Sunt folosite simpatomimetice cu aciuni alfa i beta
adrenergice adrenalinei cu aciuni beta, dar fr aciuni alfa izoprenalina sau
agoniti beta2 selectivi salbutamol, fenoterol (risc redus de reacii adverse).
Adrenalina i izoprenalina au durat scurt de aciune i sunt folosite numai
pentru tratamentul curativ al crizei astmatice. Salbutamolul, fenoterolul i
terbutalina au durat medie de aciune i sunt avantajoase att pentru tratamentul
crizelor ct i pentru profilaxia acestora. Salmeterolul are durat lung de aciune i
este folosit exclusiv profilactic.
Bronhodilatatoarele simpatomimetice pot fi administrate inhalator, intern sau
injectabil.

MEDICAIA APARATULUI RESPIRATOR


Administrarea inhalatorie poate fi util att curativ ct i profilactic,
contribuie la bronhoselectivitate i micoreaz importana reaciilor adverse
sistemice. Acestea reprezint cel mai frecvent mod de administrare a
bronhodilatatoarelor simpatomimetice. Se pot folosi: aerosoli presurizai dozai,
dispozitive cu pulbere uscat sau dispozitive de aerosolizare (nebulizare). Cele mai
larg utilizate sunt flacoanele presurizate dozate (coninnd substana activ
micronizat n particule de 1-5 microni (particulele mai mari se depun la nivelul
orofaringelui i sunt nghiite, iar cele mai mici nu se depun la nivel bronic i sunt
expirate). Pentru un beneficiu terapeutic maxim, pentru evitarea supradozrii acute
i dezvoltarea toleranei n condiii cronice, folosirea flacoanelor presurizate dozate
trebuie fcut corect:se agit energic flaconul nainte de ntrebuinare, se scoate
capacul de protecie a piesei bucale, se ine piesa bucal a inhalatorului la 4 cm n
faa gurii deschise, se expir lent i complet, apoi se inspir lent i, la mijlocul
inspirului se oprete respiraia timp de 8-10 secunde, dup care se expir lent pe
nas.
Principalul dezavantaj al utilizrii flacoanelor presurizate dozate este
reprezentat de importana sincronizrii respiraiei cu momentul administrrii. Acest
incovenient este nlturat prin utilizarea unui dispozitiv de expansiune (spacer), un
cilindru sau un rezervor (de 750 ml) interpus ntre flacon i gur, care crete
disponibilitatea substanei active pentru broniile mici i micoreaz cantitatea
depus n gur i faringe.
Administrarea intern poate fi util n cazul unui tratament profilactic de
durat al crizelor de astm, mai ales la copii mici sau cnd aerosolii nu pot fi utilzai.
n acest caz efectul se instaleaz mai lent dar este de durat mai lung.
Dezavantajul principal este reprezentat de riscul mare de reacii adverse
comparativ cu aerosolii (concentraiile plasmatice realizate sunt mult mai mari ceea
ce poate duce la pierderea beta2-selectivitii).
Injectarea, subcutanat sau intramuscular, este folosit preponderent pentru
oprirea crizei astmatice. De asemenea, poate fi util n astmul sever, n scopul
realizrii bronhodilataiei maxime posibile. Reaciile adverse sunt frecvente i pot fi
severe.
Simpatomimeticele pot produce: vasoconstricie (hipertensiune arterial)
efect alfa - stimulare cardiac (tahiaritmii, palpitaii i crize anginoase) efect beta1
- vasodilataie, relaxarea uterului, stimularea muchilor striai, creterea glicemiei
efecte beta2. De asemenea, simpatomimeticele pot produce stimulare psihomotorie
cu anxietate i nervozitate efecte beta2. Cefaleea, ameelile sau tremorul fin al
degetelor minii sunt alte reacii adverse ce pot fi produse de simpatomimetice care
uneori pot fi suprtoare.
Simpatomimeticele beta2 selective sunt mult mai bine suportate prin lipsa
reaciilor adverse caracteristice simpatomimeticelor neselective i mediate prin
receptori alfa i beta1 adrenergici. Totui, i simpatomimeticele beta2 selective pot
produce un grad de stimulare cardiac, probabil datorit creterii reflexe a tonusului
simpatoadrenergic ca urmare a vasodilataiei sistemice beta2-adrenergice. Aceste
reacii sunt mult mai slabe n cazul administrrii pe cale inhalatorie, situaie n care
nivelele sistemice de simpatomimetic sunt foarte joase. Practic cele mai frecvente
reacii adverse ale simpatomimeticelor beta2 selective administrate sistemic sau
inhalator n doze mari sunt tremorul extremitilor i creterea excitabilitii SNC.

MEDICAIA APARATULUI RESPIRATOR


O problem a tratamentului cronic cu beta2 stimulante este reprezentat de
diminuarea efectului bronhodilatator n timp, mai puin micorarea intensitii
acestuia. Tolerana se datoreaz, n principal, micorrii cantiii de receptori
adrenergici prin inhibarea sintezei acestora (down regulation). Cortizonii refac cu
repeziciune (n 6-8 ore) aceast reactivitate.
La unii bolnavi cu astm administrarea de simpatomimetice, mai ales cele
selective, poate determina iniial micorarea saturrii cu oxigen a sngelui arterial.
Acest efect nedorit este consecina dezechilibrului dintre ventilaie i perfuzie
arteriolele, dilatate prin aciunea beta2, furnizeaz o cantitate sporit de snge
alveolelor, nc insuficient ventilate, dac bronhodilataia nu este suficient de
operant (astm sever).
Prezena tahiaritmiilor, anginei pectorale, infarctului miocardic, hipertensiunii
arteriale, a hipertiroidismului i a diabetului zaharat la bolnavii astmatici necesit
pruden. Vrstnicii reprezint, de asemenea, o categorie social la care aceste
substane trebuie administrate cu precauie.
Simpatomimeticele antiasmatice
catecolamine, rezorcinoli i saligenine.

fac

parte

din

grupe

structurale:

Catecolaminele adrenalina i izoprenalina datorit caracterului polar al


substituenilor, trec greu prin membrane. Administrate intern, catecolaminele sunt
n mare parte inactivate prin sulfatare n intestin, iar cantitatea mic absorbit este
practic n totalitate degradat prin metilare la gruparea oxidril din poziia 3. Durata
de aciune este scurt att pentru adrenalina injectat ct i pentru preparatele
introduse inhalator, datorit inactivrii n organism prin captare tisulare i
metabolizare de ctre COMT i MAO.
Rezorcinolii orciprenalin, terbutalin i fenoterol prezint 2 grupri oxidril
substituite n poziia 3 i 5 a nucleului benzenic au selectivitate mai mare pentru
receptorii beta2. Molecula este mai stabil ceea ce face ca biodisponibilitatea dup
administrare oral s fie mai bun i prelungete durata efectului.
Saligeninele salbutamol prezint un substituent CH2OH n poziia 3 i o
grupare OH n poziia 4. Au aciuni beta2 intense. Molecula este stabil, ceea
confer posibilitatea administrrii orale i prelungete efectul.
Catecolaminele sunt puin folosite n astmul bronic, deoarece spectrul
farmacodinamic este prea larg, efectul este de scurt durat i riscul reaciilor
adverse este mare.
Stimulantele beta2-adrenergice sunt larg utilizate, mai ales n administrare
prin inhalaie. Compuii cu efect de durat medie sunt avantajoi n astmul uor
sau moderat ca tratament curativ i profilactic. Cei cu efect de lung durat sunt
recomandai la bolnavii astm moderat sau sever, n administrare zilnic,
completnd (la nevoie, pentru oprirea crizei) cu un beta2 stimulant de durat
medie.
Adrenalina se folosete pentru tratamentul de urgen al crizei astmatice.
Injectabil subcutanat, 0,2-0,3 ml din soluia 1/1000. Se poate administra i n
aerosoli (soluie 1/100). n ambele situaii efectul se instaleaz rapid i este de
scurt durat.

MEDICAIA APARATULUI RESPIRATOR


Izoprenalina catecolamin de sintez administrat inhalator (0,1 mg/doz
3 4 doze pe zi) sau sublingual (10 mg o dat) poate fi folosit ca medicament
simptomatic al crizei asmatice sau al altor situaii de bronhospasm (bronite,
broniectazii, emfizem). Efectul este rapid n administrarea inhalatorie, lent n cea
sublingual, i dureaz - 2 ore. Administrat sublingual, se absoarbe inegal i
limitat.
Orciprenalina (analogul rezorcinol al izoprenalinei) are un efect mai durabil.
Este folosit pentru profilaxia crizelor, administrat inhalator (1-2 pufuri de 3 ori pe
zi). Beneficiul terapeutic survine rapid i se menine 3-4 ore. Se poate administra i
intern (efectul apare dup 15-30 de minute i dureaz circa 4 ore).
Terbutalina (analog teriar al orciprenalinei) are o beta2selectivitate mai mare
i efect ceva mai durabil. Se poate administra inhalator (1-2 pufuri de 3-4 ori pe zi),
efectul se instaleaz dup 5-30 de minute i dureaz 3-6 ore. n cazul administrrii
orale (2,5 mg de 3-4 ori/zi) efectul apare dup 30 minute i dureaz 4-8 ore.
Administrat injectabil subcutanat (0,24 mg/doz) efectul se evideniaz dup 6-15
minute i se menine 1 or i -4 ore. Administrat inhalator este indicat pentru
tratamentul i profilaxia crizelor n astmul de intensitate medie. Administrarea oral
este adecvat atunci cnd crizele sunt frecvente sau dispneea este continu.
Administrarea injectabil este recomandat pentru tratamentul de urgen al crizei
astmatice.
Fenoterolul (derivat de rezorcinol) are un efect bronhodilatator mai durabil.
Se administreaz inhalator (1 puf a 0,2 mg n criz sau 1-2 pufuri de 2-3 ori pe zi,
pentru profilaxia crizelor) sau intern (2,5-5 mg de 3 ori/zi).
Salbutamolul (derivat de saligenin) are aciune beta2-selectiv i efect
relativ durabil. Se poate administra inhalator sau intern. n cazul administrrii
inhalatorii bronhodilataia este evident dup 15 minute i dureaz 3-4 ore; dup
administrarea intern efectul ncepe la 30 minute i dureaz 3-4 ore. Aerosolii sunt
utili n astmul de intensitate medie (1 puf a 0,1 mg n criz, repetnd, la nevoie,
dup 12 minute sau, pentru profilaxia crizelor, cte 1 puf la 4-6 ore). n astmul cu
dispnee continu se recomand administrarea intern (1 comprimat a 2 mg, de 3
ori/zi).
Salmeterolul (compus asemntor salbutamolului) are efect lent i de lung
durat. Efectul apare dup 10-20 de minute de la inhalare i dureaz circa 12 ore.
Este avantajos pentru profilaxia de durat a crizelor de astm, dar nu pentru
nlturarea crizelor odat produse. Durata lung a efectului se datoreaz fixrii
stabile a catenei laterale la nivelul unui situs de pe receptorul beta2 adrenergic,
apropiat de sediul activ al acestuia. Se administreaz doar inhalator, 2 pufuri de 1-2
ori/zi.

II. Parasimpatoliticele bronhodilatatoare


Parasimpatoliticele inhib bronhoconstricia direct i cea reflex mediat
vagal, avnd predominant efect asupra bronhiilor mari. De asemenea, inhib
degranularea mastocitelor atunci cnd este produs de acetilcolin. Efectele sunt
datorate antagonizrii receptorilor colinergici muscarinici cu modificarea echilibrului
nucleotizilor ciclici intracelulari n favoarea AMPc.

MEDICAIA APARATULUI RESPIRATOR


Atropina este puin avantajoas ca antiasmatic deoarece n condiii clinice,
efectul bronhodilatator apare la doze mari, greu suportabile.
Ipatropiul (anticolinergic de sintez) administrat n aerosoli are efect
bronhodilatator de intensitate moderat, care se instaleaz ceva mai lent dect
pentru simpatomimetice i este relativ durabil. Clearance-ul mucociliar, volumul i
vscozitatea secreiilor traheobronice nu sunt modificate semnificativ. Efectele
sunt datorate blocrii receptorilor muscarinici la nivel respirator.
Beneficiul terapeutic al ipatropiului este evident la astmaticii la care
bronhospasmul are o component vagal reflex important. Bolnavii cu rspuns
slab stimulantele beta2-adrenergice i cei cu contraindicaii la acestea precum i
broniticii cronici (datorit componentei reflexe vagale importante) reprezint
indicaii ale compusului.
Ipatropiul are o molecul polar i se absoarbe puin prin mucoasa
traheobronic. Este preluat de escalatorul mucociliar iar la nivelul faringelui este
nghiit. Nu se absoarbe din TGI i se elimin prin scaun. Absorbia redus explic
limitarea efectului la bronhii i lipsa efectelor adverse de tip atropinic.
Se administreaz inhalator sub form de aerosoli presurizai dozai (1-2 pufuri
de 3 ori/maxim 12 pufuri pe zi). Se poate folosi i n soluie aerosolizat.
Ipatropiul este n general bine suportat. Uscciunea gurii i senzaia de gust
amar sunt printre reaciile adverse cele mai frecvente. La bolnavii cu glaucom cu
unghi ngust sau cu adenom de prostat este totui necesar pruden.
Asocierea
fenoterol-ipatropiu
este
avantajoas
datorit
aciunii
bronhodilatatoare sinergice a celor dou componente. n aceast situaie efectul
bronhodilatator intereseaz att bronhiile mici (prin beta2-simpatomimetic) ct i
bronhiile mari (prin ipatropriu). Preparatele coninnd asemenea asociere se
administreaz n aerosoli i sunt indicate mai ales pentru nlturarea crizelor de
dispnee din perioadele de exacerbare a astmului.
Oxitropiul se administreaz inhalator (2 pufuri de 2-3 ori pe zi).

III. Bronhodilatatoare musculotrope


Teofilina (alcaloid xantinic, asemntor cafeinei) relaxeaz musculatura
bronhiilor i ali muchi netezi, stimuleaz miocardul, secreia gastric, crete
diureza i excit SNC.
Poate fi folosit n tratamentul astmului bronic ca atare sau sub form de
aminofilin (un complex de teofilin cu etilendiamin) care este mai solubil i are o
disponibilitate mai mare.
Teofilina are efect bronhodilatator (de intensitate mai mic dect
simpatomimeticele) putnd fi eficace la bolnavii la care simpatomimeticele au
devenit inactive. Relaxarea bronhiilor se datoreaz unei aciuni directe asupra
musculaturii netede. n afara bronhodilataiei intervine favorabil stimularea
clearance-ului mucociliar.
efect

Pe lng aceste efecte teofilina intervine favorabil n astmul bronic i prin


antiinflamator i imunomodulator (micoreaz aciunea LTD4 asupra

MEDICAIA APARATULUI RESPIRATOR


receptorilor specifici i blocheaz eliberarea de substane proinflamatorii din
mastocite de ctre adenozin) i prin efect stimulant central care poate avea
consecine favorabile n astmul bronic nocturn (crete minut volumul respirator i
reactivitatea centrilor respiratori la CO2). nlturarea oboselii i creterea
contractilitii diafragmului pot fi de asemenea avantajoase. Efecte hemodinamice
ale compusului (mrete fora de contracie a miocardului, scade presarcina,
micoreaz presiunea venoas de umplere, dilat arterele pulmonare) pot fi de
asemenea favorabile.
Mecanismul de aciune al teofilinei este incomplet elucidat, dar un rol
important par a avea inhibarea nespecific a fosfodiesterazelor i aciunea
antagonist fa de adenozin la nivelul receptorilor membranari ai acesteia. Efectul
bronhodilatator,
dilatarea
arterelor
pulmonare,
efectul
antiinflamator,
imunomodulator, stimularea central a respiraiei inhibarea fosfodiesterazelor.
Antagonismul fa de adenozin este, probabil, responsabil de creterea ventilaiei
n timpul hipoxiei, nlturarea oboselii musculaturii diafragmului i mpiedicarea
eliberrii autacoizilor proinflamatori din mastocite.
Teofilina are un indice terapeutic mic i variabilitate individual mare.
Dup administrare oral, teofilina i aminofilina se absorb repede i complet
din TGI. Concentraia plasmatic maxim se atinge dup 2 ore. Efectul terapeutic
este evident la concentraii plasmatice de teofilin de 15 microg/ml. La concentraii
mai mari, de 20 microg/ml reaciile adverse devin frecvente i pot fi severe. Teofilina
se leag moderat de proteinele plasmatice. Epurarea se face prin metabolizare
hepatic cu intervenia izoenzimelor citocromi P450. Capacitatea de metabolizare a
ficatului este limitat, cinetica epurrii fiind dependent de doz. Timpul de
njumtire mediu este de 8-9 ore. Unii din metabolii rezultai pstreaz o parte
din activitatea farmacodinamic. Metaboliii se elimin urinar. Ciroza avansat,
insuficiena cardiac i hipotiroidismul cresc timpul de njumtire. Antibioticele
macrolidice (eritromicina) i cimetidina inhib metabolizarea teofilinei.
Utilizarea teofilinei ca antiasmatic este controversat. n principiu, se
consider c eficacitatea teofilinei este similar simpatomimeticelor dar teofilina
prezint mai multe i mai frecvente reacii adverse dect simpatomimeticele
inhalatorii. Teofilina poate fi ns util la bolnavii care nu rspund la
simpatomimetice. De asemenea, poate fi avantajoas asocierea la glucocorticoizii
inhalatori, n cazurile de astm care nu rspund la acetia sau la persoanele care nu
i pot folosi. n general, teofilina reprezint o alternativ valabil n toate situaiile n
care medicaia oral este de preferat celei inhalatorii. Administrat injectabil
intravenos este eficace n oprirea crizei de astm bronic precum i la bolnavii cu
stare de ru astmatic.
Teofilina este folosit predominant n administrare intern sau injectabil. n
cazul administrrii interne se ncepe cu doze de 10 mg/kg/zi are pot fi crescute
treptat pn la maxim 1000 g/zi, n funcie de nivelul concentraiei plasmatice.
Administrarea injectabil intravenoas poate fi util n crizele astmatice care nu
cedeaz la simpatomimetice i la bolnavii n stare de ru astmatic. Administrarea
intravenoas trebuie fcut lent (10-20 minute), se folosesc uzual doze de 5 mg/kg.
Dozarea teofilinei, respectiv a aminofilinei, trebuie individualizat i fcut cu
atenie, pentru a evita accidentele grave. Toxicitatea este favorizat de anoxie i
acidoz.

MEDICAIA APARATULUI RESPIRATOR


Reaciile adverse sunt frecvente: anorexie, grea, palpitaii, cefalee,
nervozitate, insomnii. La doze excesive pot aprea tahicardie, aritmii, convulsii.
Injectarea intravenoas rapid poate fi cauz de congestie a pielii, hipotensiune,
aritmii severe, dureri precordiale, grea i vrsturi, nelinite marcat, convulsii. Au
fost semnalate cazuri de moarte subit.
Teofilina este contraindicat la bolnavii cu epilepsie, infarct miocardic acut i
la cei cu alergie la teofilin. Ulcerul gastroduodenal reprezint o contraindicaie
relativ. Folosirea la cardiaci, hipertensivi, hipertiroidieni, hepatici, btrni i NN
pruden.
Nu se administreaz concomitent cu alte preparate xantinice. Asocierea
efedrinei sau altor simpatomimetice crete riscul reaciilor toxice. Administrarea de
halotan sub tratament cu aminofilin poate fi cauz de aritmii ventriculare, iar
ketamina crete riscul convulsiilor. Teofilina scade efectul sedativ al deprimantelor
nervos centrale i se comport antagonist fa de curarizantele antidepolarizante.
Dozele de teofilin trebuie micorate sub tratamentul cu eritromicin,
troleandomicin, clindamicin sau cimetidin. La fumtori sunt necesare doze mai
mari. Teofilina grbete eliminarea litiului i antagonizeaz propranololul.
Diprofilina este un derivat de teofilin cu solubilitate mare n ap, ceva mai
puin iritant dect aminofilina. Se administreaz oral i parenteral.

IV. Inhibitorii degranulrii mastocitare


Aceast grup terapeutic include substane capabile s mpiedice eliberarea
i/sau producerea de mediatori chimici ai procesului inflamator de ctre mastocite i
alte celule implicate n inflamaia mucoasei bronice i care sunt eficace profilactic
n astmul bronic, ndeosebi n cel alergic, situaia n care determin scderea
frecvenei crizelor. Inhibitorii degranulrii mastocitelor nu sunt utili ca tratament
curativ al crizei de astm bronic odat declanat i nu au efect bronhodilatator.
Acidul cromoglicic este folosit ca medicament sub form de cromoglicat sodic
(sare disodic), un derivat biscromonic nrudit cu kelina (compus vegetal cu
proprieti antispastice slabe). Acioneaz ca antiastmatic datorit proprietilor
antialergice i antiinflamatorii.
Administrat naintea contactului antigenic, mpiedic declanarea crizei de
astm alergic. mpiedic, de asemenea, crizele produse de efort, frig i substane
iritante. Administrarea cronic la bolnavii cu astm uor sau moderat amelioreaz
funcia pulmonar i evit crizele de dispnee provocate de expunerea la antigen i
crizele de efort. Frecvena i intensitatea crizelor scade, necesarul de
bronhodilatatoare simpatomimetice sau de glucocorticoizi poate fi redus. Beneficiile
terapeutice se obin la majoritatea bolnavilor cu astm alergic, ndeosebi la copii.
Eficacitatea deplin se manifest dup 3-4 sptmni de tratament. La bolnavii cu
astm intrinsec sau cu bronit astmatiform eficacitatea este mai mic.
Acidul cromoglicic este de asemenea util n rinita alergic i n conjunctivita
alergic, administrat topic. Administrat intern poate fi util n diferite alergii
alimentare, ct i la bolnavii cu mastocitoz sistemic i tulburri GI.
Cromoglicatul stabilizeaz membrana mastocitelor pulmonare i inhib
eliberarea de histamin din acestea precum i formarea excesiv de leucotriene de
ctre leucocite, mastocite i epiteliul traheal, declanate de IgE n astmul alergic

MEDICAIA APARATULUI RESPIRATOR


sau de diferii stimuli n astmul de alt patogenie. Aceste efecte sunt puse pe
seama scderii disponibilului de ioni de calciu n mastocitele sensibilizate, fosforilrii
unei proteine specifice i inhibrii fosfodiesterazei cu creterea cantitii de AMPc.
Unele aciuni ale PAF - acumularea eozinofilelor la nivel pulmonar i bronhospasmul
sunt de asemenea mpiedicate.
Pentru tratamentul astmului bronic cromoglicatul se administreaz inhalator
sub form de aerosoli presurizai dozai (2-5 mg de 4 ori/zi) sau sub form de
pulbere inhalat cu ajutorul unui turboinhalator (20 mg de 4 maxim 8 ori pe zi).
n rinita alergic se folosete soluia pentru instilaii (2,5-5 mg de 4-6 ori pe
zi), sau se fac insuflaii cu pulbere (10 mg de 4 ori/zi). Exist i soluii oftalmice
utilizate n afeciuni alergice ale ochiului. La bolnavii cu alergie alimentar sau
mastocitoz se administreaz oral (200 mg de 4 ori/zi).
Cromoglicatul trece puin prin membranele biologice. Dup administrare
intern se absoarbe nesemnificativ. Dup administrare inhalatorie se absoarbe de
asemenea puin. Medicamentul absorbit se elimin neschimbat prin bil i urin.
Timpul de njumtire este scurt.
Ca reacii adverse au fost raportate: grea, gust neplcut, artralgii, urticarie,
infiltraie pulmonar cu eozinofile, disurie. Administrat inhalator poate produce:
bronhospasm trector, tuse, wheezing (datorate iritaiei locale) care cedeaz la
administrarea unui bronhodilatator parasimpatolitic sau simpatomimetic. Foarte rar
se pot produce reacii anafilactice sau anafilactoide severe.
Nedocromilul (un derivat de acid cromoglicic) are proprieti asemntoare
acidului cromoglicic dar o poten mai mare. Este indicat, asociat, n formele uoare
i moderate de astm, de asemenea ca o alternativ a simpatomimeticelor sau a
teofilinei administrat oral. La astmatici se administreaz n inhalaii (4 mg de 4
ori/zi). Ulterior pentru ntreinerea efectului poate fi suficient o singur doz pe zi.
Se folosete i n rinitele i conjunctivitele alergice, administrat local. Ca reacii
adverse au fost raportate: cefalee, gust amar, grea, disconfort abdominal, minore
i trectoare.
Ketotifenul
(un
derivat
de
benzocicloheptatiofen)
are
proprieti
antianafilactice i antihistaminice. La nivel respirator prezint proprieti similare cu
acidul cromoglicic la care se adaug blocarea prelungit a receptorilor H1.
Ketotifenul se absoarbe aproape complet din intestin. Aproximativ jumtate
din cantitatea absorbit este inactivat la primul pasaj hepatic. Este metabolizat n
majoritate. Are un T mediu.
Ketotifenul se administreaz intern (1 mg dimineaa i seara sau 2 mg seara,
pentru capsulele retard). Beneficiul terapeutic deplin necesit 4 sptmni de
tratament.
Medicamentul nu s-a dovedit eficace n astmul intrisec i n astmul la efort.
Printre reaciile adverse raportate se pot enumera: sedare i somnolen,
uscciunea gurii, grea, anorexie, epigastralgii, constipaie, rareori ameeli. A fost
semnalat, ocazional, o cretere n greutate. Asocierea cu sedative i hipnotice nu
este recomandat. Administrarea simultant de ketotifen i antidiabetice orale
poate fi cauz de trombocitopenie.

MEDICAIA APARATULUI RESPIRATOR

V. Glucocorticoizii
Glucocorticoizii sunt foarte eficace n astmul bronic, dar reprezint un mijloc
terapeutic de rezerv, considernd riscul mare al reaciilor adverse.
Provoac, de regul, o ameliorare spectaculoas clinic i a funciei
pulmonare, refac reactivitatea la simpatomimetice. Efectul este evident la bolnavii
care nu rspund la bronhodilatatoare i n cazurile grave de astm bronic.
Beneficiul terapeutic se datoreaz, n principal, aciunii antiinflamatorii
precum i a capacitii acestor compui de a inhiba formarea a numeroase
substane implicate n patogenia astmului bronic.
Preparatele cortizonice pentru inhalaie, sub form de aerosoli, de felul
beclometazonei dipropionat, au aciune, n mare parte limitat la bronii. Sunt utile
pentru profilaxia crizelor de astm i evitarea exacerbrilor n astmul cronic,
permind evitarea cortizonilor pe cale sistemic. Sunt, de regul, bine suportai;
favorizeaz uneori dezvoltarea candidozei orofaringiene i pot produce disfonii.
Preparatele administrate oral sunt oportune n astmul cronic refractar la
bronhodilatatoare. Se folosete obinuit prednisonul, iniial 20-60 mg/zi, reducnd
apoi cte 5 mg n fiecare sptmn, pn la 10 mg. Se ncearc ntreruperea
medicaiei prin reducerea, n continuare, cu 1-2 mg la fiecare 10 zile. Dac
ntreruperea nu este posibil, se administreaz doza de ntreinere, 5-10 mg/zi, ntro singur priz, dimineaa la trezire; se ncearc, eventual, introducerea schemei
alternative o zi doz dubl, o zi pauz. Reaciile adverse i contraindicaiile sunt
cele obinuite cortizonilor. Problema principal a tratamentului de durat o
reprezint deprimarea funciei corticosuprarenalelor, care face ca muli bolnavi,
crora li se recomand glucocorticoizi cu intenia unei cure limitate, s devin
corticodependeni. De aceea, folosirea acestei medicaii n astmul cronic impune
mult discernmnt i supraveghere medical.
Preparatele injectabile intravenos, cu aciune relativ rapid, sunt indicate n
crizele de astm severe, n starea de ru astmatic. Probele respiratorii ncep s se
amelioreze dup 2 ore de la injectare i efectul este evident clinic dup 6-12 ore. Se
recomand doze mari, administrate precoce i pentru scurt timp. Se folosesc
preparate hidrosolubile, de felul hemisuccinatului de hidrocortizon (100-150 mg
injectate lent, la fiecare 2-8 ore, timp de 1-2 zile).
Preparatele injectabile intramuscular, cu aciune lent i prelungit, sunt
avantajoase pentru cure de cteva sptmni, atunci cnd boala se agraveaz sau
la bolnavii care necesit un tratament oral, dar nu coopereaz. Se pot utiliza
metilprednisolonul acetat sau triamcinolona acetonid, n suspensie apoas, cte 4080 mg la fiecare 1-4 sptmni. Deoarece realizeaz concentraii sanguine active
timp ndelungat, pericolul deprimrii funciei hipofizocorticosuprarenale este mare,
de aceea curele trebuie s aib caracter ocazional (excepie bolnavii deja
corticodependeni).
VI.

Antagonitii leucotrienelor i inhibitorii LOX

MEDICAIA APARATULUI RESPIRATOR


Leucotrienele, mai ales LTD4 i LTE4 (peptidilleucotrienele SRS A) sunt
autacoide importante n patogenia astmului bronic, avnd efecte proinflamatorii i
bronhoconstrictoare.
mpiedicarea sintezei sau a aciunii lor apare n controlul medicamentos al
astmului bronic.
Montelukastul
i
Zafirlukastul
sunt
antagoniti
competitivi
ai
peptidileucotrienelor, blocnd receptorii acestora. Sunt recomandate, administrate
intern, pentru profilaxia de durat a crizelor de astm uor sau moderat.
Zileutonul inhib 5-LOX i astfel producerea leucotrienelor implicate n
apariia bronhospasmului (LTC4, LTD4) precum i a LTB4, autacoid cu aciune
chemotaxic i de activare a leucocitelor la nivelul mucoasei bronice. Este indicat
ca tratament profilactic de durat n astmul uor moderat. Se administreaz intern.

Antitusivele i expectorantele
Numeroase afeciuni respiratorii sunt nsoite de hipersecreie traheobronic, cu secreii vscoase greu de eliminat. n astfel de situaii diferite
expectorante pot fi utile pentru scderea vscozitii sputei cu uurarea eliminrii
acesteia, mpiedicarea producerii complicaiilor secundare acumulrii secreiilor la
nivelul arborelui traheobronic i pentru mbuntirea confortului bolnavului.
Acumularea de secreii traheo-bronice poate declana secundar reflexul de tuse.
De asemenea, tusea poate s apar i n cazul unor afeciuni respiratorii nensoite
de creterea secreiilor traheobronice sau poate avea cauze non-respiratorii.
Combaterea tusei n unele situaii reprezint o msur terapeutic ce poate aduce
beneficii importante. n afara antitusivelor propriu-zise, expectorantele pot contribui
la calmarea tusei prin atenuarea iritaiei zonelor reflexogene endobronice.
Bronhodilatatoarele acioneaz de asemenea indirect ca antitusive, mpiedicnd
bronhoconstricia generatoare a reflexului de tuse.
Diferite preparate comerciale sau reete magistrale asociaz expectorante,
antitusive, bronhodilatatoare, vasoconstrictoare-decongestive, antihistaminice,
analgezice antipiretice etc. dar sunt iraionale: antitusivele mpiedic eliminarea
secreiilor, expectorantele cresc eliminarea secreiilor.

I.

Antitusivele

Sunt medicamente capabile s calmeze tusea. Efectul lor se datoreaz, n


principal, deprimrii formaiunilor centrale ale reflexului de tuse (centrul tusei). Este
posibil i o aciune periferic, de deprimare a funciei receptorilor senzitivi de la
nivelul mucoasei cilor aeriene.
Antitusivele reprezint o medicaie simptomatic util n situaiile n care
tusea este duntoare: tusea neproductiv care obosete bolnavul, mpiedic
somnul, accentueaz iritaia mucoasei laringiene i traheobronice, favorizeaz
bronhospasmul, contribuie la dezvoltarea emfizemului, poate declana hemoptizia,
favorizeaz diseminarea aerogen a unor infecii.
n cazul tusei intense sau la tuitorii cronici se recomand antitusivele
centrale, de preferin cele care nu dezvolt dependen. Tusea uoar, care
nsoete deseori infeciile aeriene superioare, nu necesit de obicei antitusive; se

MEDICAIA APARATULUI RESPIRATOR


recomand ceaiuri coninnd mucilagii ceaiul de tei care calmeaz mucoasa
faringian iritat. n tusea spastic i la astmatici sunt suficiente, de regul,
bronhodilatatoare.
Tratamentul antitusiv trebuie s in seama c reflexul de tuse are i caracter
de aprare, reprezentnd un mecanism important pentru curarea i drenarea
arborelui traheobronic. Staza secreiilor, provocat de folosirea nejudicioas a
antitusivelor, poate fi mai duntoare dect tusea.
Opiul i morfina sunt antitusive active, deprimnd centrul tusei i linitind
implicaiile psihoafective ale tusei suprtoare. Sunt folosite limitat, deoarece au
efecte nedorite importante: risc de dependen, deprimarea respiraiei, favorizarea
bronhospasmului, ngroarea secreiei traheobronice, paralizia cililor vibratili. Pot fi
utile n situaii speciale, n care este de dorit asocierea aciunii antitusive cu cea
analgezic intens i cea sedativ de exemplu la bolnavii cu cancer pulmonar,
fracturi de coast, pneumotorace, infarct pulmonar, hemoptizii.
Codeina, derivatul metilat al morfinei, se gsete n cantiti mici n opiu; se
obine obinuit prin sintez. Are efect antitusiv marcat. Ca i morfina, deprim
respiraia, usuc secreiile bronice, favorizeaz bronhospasmul, provoac
constipaie, dar are marele avantaj c potenialul de a dezvolta dependen este
mult mai mic. Se administreaz oral, 15-30 mg la 4-6 ore, fiind antitusivul cel mai
larg folosit.
Are aciune analgezic de intensitate moderat, pentru care se asociaz
uneori analgezicelor antipiretice, ndeosebi ASA.
Codeina trebuie evitat la bolnavii cu IR marcat. Folosirea la copiii mici
impune pruden (dozele mari pot provoca convulsii).
Noscapina, alcaloid izochinolinic de opiu (nrudit cu papaverina) are aciune
antitusiv, este slab bronhodilatatoare, stimuleaz respiraia. Nu are proprieti
analgezice, nu provoac dependen.
Clofedanolul, compus de sintez, este un antitusv cu aciune relativ slab,
dar ceva mai durabil dect pentru codein.

II. Expectorantele
Sunt substane medicamentoase are favorizeaz expectoraia, crescnd
cantitatea secreiilor traheobronice i fluidificndu-le. Aciunea expectorant se
datoreaz fie stimulrii activitii secretorii a glandelor mucoasei traheobronice, fie
fluidificrii directe a secreiilor mucoasei. Expectorantele se folosesc, cu beneficiu
variabil, n diferite aciuni bronhopulmonare cu sput vscoas, care nu poate fi
eliminat prin micrile cililor i prin tuse.
Expectorantele secretostimulante i datoresc efectul stimulrii activitii
glandelor seroase din mucoasa bronic i creterii transudrii plasmatice la acest
nivel. Unele, administrate oral, au aciune iritant slab asupra mucoasei gastrice,
declannd reflex o hipersecreie traheobronic. Altele se absorb, apoi se elimin
n parte prin mucoasa cilor respiratorii, acionnd direct asupra celulelor secretorii.
n afara secreiei, expectorantele pot stimula motilitatea celulelor mucoasei i
peristaltismul bronic, favoriznd eliminarea secreiilor.

MEDICAIA APARATULUI RESPIRATOR


Eficacitatea terapeutic este relativ slab i se administreaz asociate n
poiuni sau siropuri.
Clorura de amoniu i alte sruri de amoniu stimuleaz reflex secreia
bronic. Are, n plus, proprieti acidifiante i diuretice slabe. Se administreaz
oral, 0,3 g de 4-5 ori/zi. Clorura de amoniu poate provoca grea i vom (irit
mucoasa gastric). Este contraindicat la bolnavii cu intoxicaie amoniacal n
uremie i n IH sever n strile de acidoz i n caz de IResp.
Iodura de potasiu i iodura de sodiu stimuleaz reflex i direct secreia
bronic. Sunt utilizate mai ales n bronitele cronice, cte 0,3 g de 4 ori/zi.
Spectrul aciunilor farmacologice ale iodurilor mai cuprinde: influenarea
funciei tiroidiene, favorizarea vindecrii proceselor inflamatorii cronice, proprieti
antiseptice.
Ca reacii adverse, iodurile pot produce iritaie gastric cu grea i vrsturi.
Administrarea prelungit sau primele doze, la idiosincrazici, pot provoca fenomene
toxice minore iodism: catar oculonazal, cefalee, erupii acneiforme. Iodurile
interfer testele tiroidiene timp ndelungat (cteva luni) i rareori, favorizeaz
dezvoltarea guei. Trebuie evitate la bolnavii cu TBC pulmonar, deoarece, datorit
aciunii iritante i congestive, pot favoriza activarea bolii.
Guaiacolul, guaiacol sulfonatul de potasiu i guaifenezina au aciune
expectorant slab.
Ipeca (rdcina uscat de Ipecacuanha) are aciune expectorant reflex. Se
utilizeaz ca infuzie 0,5/100, introdus n diferite poiuni expectorante. Dozele mari
provoac grea, vom, diaree.
Primula, Saponarina, Senega sunt plante care conin glicozide saponinice cu
proprieti iritante gastrice i expectorante. Se folosesc n infuzie sau decoct 15/100. Eficacitatea este slab.
Expectorantele secretolitice acioneaz direct asupra secreiilor bronice,
fluidificndu-le. Aceast grup cuprinde substanele mucolitice, enzime proteolitice,
ageni tensioactivi i hidratani.
Mucoliticele acioneaz asupra secreiei mucoase, desfcnd anumite tipuri
de legturi responsabile de agregarea macromoleculelor proteoglucidice care
formeaz scheletul mucusului, cu fluidificare consecutiv i uurarea expectoraiei.
Acetilcisteina este un mucolitic cu structur tiolic. Efectul expectorant se
datoreaz gruprii SH, care desface punile disulfidice inter i intracatenare ale
agregatului mucos, formnd noi legturi S S ntre medicament i fragmentele
de mucoproteine. Se administreaz intern (200 mg de 1-2 ori/zi), injectabil
intramuscular sau intravenos lent (300 mg de 1-2 ori/zi), n aerosoli sau n instilaii
directe, fiind indicat de sindroame hipersecretorii cu ncrcarea arborelui
respirator: infecii bronhopulmonare, BPOC, mucoviscidoz.
Particular, acetilcisteina este folosit i n tratamentul intoxicaiei acute cu
paracetamol. n acest caz se administreaz n perfuzie intravenoas, n doz total
de 300 mg/kg, pe parcursul a 20 de ore. Acioneaz ca hepatoprotector prin
creterea nivelului de glutation i prin mpiedicarea formrii metaboliilor
hepatotoxici ai paracetamolului.

MEDICAIA APARATULUI RESPIRATOR


Fluidificarea brutal a secreiilor poate determina inundarea broniilor la
bolnavii incapabili s expectoreze (ceea ce impune bronhoaspiraia de urgen).
Acetilcisteina trebuie administrat cu pruden la astmatici, deoarece poate favoriza
bronhospasmul.
Bromhexina, un compus de sintez cu structur cuaternar de amoniu, are
proprieti mucolitice. Efectul se exercit prin enzimele lizozomiale, a cror
activitate crete la suprafaa mucoasei. Bromhexina se administreaz oral (8-16 mg
de 3 ori/zi), injectabil subcutanat, intramuscular sau intravenos (8 mg de 2-3 ori/zi)
sau n inhalaii, fiind indicat n bronite i broniectazii. Administrat intern poate
produce grea. Soluia injectabil nu trebuie amestecat cu preparate alcaline
(glucocorticoizi, ampicilin).
Enzimele proteolitice tripsina i chimotripsina introduse n aerosoli sau
instilaii, fluidific secreiile purulente, vscoase, din infeciile bronhopulmonare.
Acioneaz liznd puroiul, materialul necrotic i fibrele de ADN, care ngroa
mucusul i ngreuneaz expectoraia. Aciunea iritant asupra mucoasei traheobronice limiteaz mult utilitatea terapeutic.
Agenii tensioactivi i hidratani ai secreiilor. Tiloxapolul, un polimer
tensioactiv, cu proprieti expectorante slabe.
Vaporii de ap inhalai, ca i apa ingerat n cantiti mari hidrateaz i
fludific secreiile bronice uscate, umidific mucoasa i uureaz micrile cililor.
Se recomand inhalarea vaporilor de ap deasupra unui vas de ap fierbinte sau
administrarea de aerosoli dintr-o soluie salin izoton, nclzit la 50 C.