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e la somministrazione perioperatoria
Cosimo
Cosimo Sibilla
Anestesista
Mail:
cosimo.sibilla@gmail.com
Riassunto
Durante lattivit clinica, gli anestesisti incontrano alcuni pazienti in trattamento con
farmaci antiaggreganti come prevenzione primaria o secondaria delle
complicanze trombotiche dellarteriosclerosi. Sono disponibili numerosi
farmaci antiaggreganti piastrinici in uso nella pratica clinica e numerosa in fase di
studio.
Laspirina e il clopidogrel (da soli o in associazione) sono i pi studiati e
presentano il migliore rapporto rischio/beneficio tra i farmaci in questo
momento disponibili.
Il prasugrel stato recentemente ammesso alluso nella sindrome coronarica acuta sottoposta a intervento
percutaneo.
Altri farmaci come il dipiridamolo e il cilostazolo non sono stati studiati in modo esteso. Ci sono molti altri farmaci
in fase di studio come il cangrelor e il ticagrelor, ma non ancora chiaro se sono vantaggiosi.
La gestione dei pazienti che ricevono farmaci antipiastrinici nel perioperatorio richiede la comprensione della
patologia sottostante e il razionale della loro somministrazione, la farmacologia e la farmacocinetica e
linterazione tra farmaci. Inoltre, la valutazione dei rischi e benefici della sospensione o del mantenimento della
terapia con questi farmaci deve essere fatta tenendo conto della chirurgia proposta e del rischio relativo di
complicanze emorragiche e della decisioni del ricorso ad unanestesia generale o una qualche forma di
anestesia loco-regionale.
In generale, il modo pi sicuro per prevenire la trombosi sembra essere quello di continuare luso di questi
farmaci per tutto il periodo perioperatorio salvo nei casi in cui il rischio di sanguinamento perioperatorio sia
maggiore di quello di unocclusione trombotica.
La conoscenza della farmacodinamica e farmacocinetica dei farmaci antiaggreganti piastrinici pu permettere ai
clinici di prevedere i problemi dovuti alla sospensione del farmaco e alla somministrazione nel periodo
perioperatorio, compresa la possibilit dinterazioni farmacologiche.
Cellulare:328.7447401C
Lanestesista molto frequentemente incontra pazienti con malattie aterotrombotiche che fanno
uso di farmaci che interferiscono con i normali processi coagulativi. Le piastrine sono parte
integrante della fase iniziale della trombosi. I farmaci che modificano la funzionalit piastrinica
sono parte fondamentale del processo di prevenzione primaria e secondaria della malattia
trombotica arteriosclerotica. Le indicazioni alluso degli antiaggreganti piastrinici nel
trattamento dei processi trombotici comprendono: lictus, linfarto acuto del miocardio (IMA), la
sindrome coronarica acuta (ACS), lintervento di angioplastica coronarica percutanea (PCI), la
chirurgia cardiaca, la prevenzione primaria e secondaria delle malattie cardiovascolari, le
vasculopatie periferiche, e le patologie trombotiche come la fibrillazione atriale.
Ci sono numerosi farmaci antiaggreganti disponibili per luso clinico e molti in fase di studio.
Per il trattamento dei pazienti che fanno uso di farmaci antiaggreganti nel perioperatorio,
necessario conoscere la patologia presente e il razionale della loro somministrazione, la
farmacologia, la farmacocinetica e le interazioni farmacologiche. Il rapporto rischi/benefici nel
sospendere o continuare questi farmaci deve essere fatto considerando lintervento proposto
e i rischi intrinseci di complicanze emorragiche o trombotiche come anche di un corretto
ricorso allanestesia generale o alcune modalit di anestesia regionale. Relazioni di tardive
occlusioni di stent coronarici o carotidei soprattutto nel perioperatorio dopo interruzione di
farmaci antiaggreganti sono servite ad aumentare le preoccupazioni nella gestione
perioperatoria di questi farmaci.
Farmaci antiaggreganti
Aspirina
Laspirina occupa un ruolo centrale nella prevenzione delle complicanze trombotiche da
arteriosclerosi; il principale farmaco usato per questo scopo.
Farmacocinetica
Dopo somministrazione orale, laspirina assorbita rapidamente nella prima parte
dellapparato gastrointestinale con livelli di picco tra 30 e 40 minuti dopo lingestione. Per la
maggior parte dei pazienti non sembra che aumenti leffetto sullattivit piastrinica con dosi >
300 mg. Luso di preparazioni con rivestimento protettivo gastrico pu ritardare molto il tempo
per leffetto picco.
Farmacodinamica
Leffetto dellaspirina sulla funzione piastrinica quello di inattivare permanentemente un
enzima piastrinico chiave (ciclo-ossigenasi (COX)). Questeffetto pu essere antagonizzato
solo con la produzione di nuove piastrine; questo permette di somministrare il farmaco una
volta al giorno. Le condizioni per le quali indicata laspirina e le dosi minime efficaci sono
indicate nella tabella 1.
Tabella 1 Propriet degli antiaggreganti
Farmaco
Classe
Mec. dazione
Aspirina
Clopidogrel
Ticlopidina
Prasegrel
Elinogrel
Salicilato
Tienopiridine
Tienopiridine
Tienopiridine
Sulfonilurea
Inibiz. COX
P2Y12
P2Y12
P2Y12
P2Y12
Orale
Orale
Orale
Orale
Orale/EV
No
SI
SI
SI
NO
Fegato
Fegato
Fegato
Fegato
Fegato e rene
Antiaggregazio
ne permanente
S
SI
SI
SI
NO
P2Y12
P2Y12
EV
Orale
NO
NO
Defosforilazione
fegato
NO
NO
t. recupero f.
piastrinica
30% dopo 48 h
40% 3 giorni
4-8 giorni
2-3 giorni
8 h dopo dose
singola
Rapida (min-h)
57% in 24 h
PDE
inibizione
Inibizione
PDE
Orale
NO
Fegato
NO
2 giorni
Orale
NO
Fegato
NO
2 giorni
Cangrelor
Ticagrelor
ADP analogo
Ciclopentiltiazolo
pirimidina
Dipiridamolo Inibitori
Fosfodiesterasi
Cilostazolo Inibitore
fosfodiesterasi
Via di sommin.
La COX esiste sotto 2 forme (COX1 e COX2); questenzima catalizza la prima tappa della
sintesi dei prostanoidi, la conversione dellacido arachidonico in prostaglandine. Laspirina
inibisce la COX diffondendo nei canali della COX allinterno del sito catalitico comune per tutti
gli inibitori della COX (il residuo argininico 120) e successivamente acetilando la serina 529
per la COX1 e la serina 516 per la COX2.
In risposta a vari stimoli la piastrina produce trombossano (TXA), un processo mediato dalla
COX1. Una dose quotidiana di aspirina di 30 mg in grado di sopprimere la produzione di
TXA per una settimana.
Effetti secondari
La maggior parte degli effetti secondari della somministrazione dellaspirina data da un
rischio aumentato di complicanze emorragiche. Una delle regioni pi frequentemente affette
dal sanguinamento lapparato gastrointestinale, sebbene il rischio possa essere ridotto con
luso dinibitori della pompa protonica.
Da: Anesth Analg 2011, 12
Interazioni farmacologiche
La somministrazione contemporanea dinibitori della COX1 non selettivi e reversibili come
libuprofene e il naproxene pu compromettere lefficacia dellaspirina. Esiste una
competizione tra inibitori non selettivi della COX1 e laspirina per il sito comune dellarginina
120 che pu prevenire lazione dellaspirina dacetilazione della serina in posizione 529.
Linterazione pu manifestarsi nel perioperatorio quando questi farmaci sono somministrati
insieme.
Resistenza allaspirina
Nessun farmaco antitrombotico attualmente disponibile ha unefficacia del 100% nella
prevenzione degli eventi trombotici. Lincidenza di una vera resistenza allaspirina definita
come unincapacit dellaspirina dinibire la produzione di TXA COX1 dipendente, molto
bassa (1%-2%). Le attuali stime indicano che pi del 30% dei pazienti trattati pu avere una
risposta inadeguata a una dose giornaliera < 300 mg. Linsuccesso del trattamento pu
determinare complicanze gravi come morte, IMA, ictus, occlusioni di rivascolarizzazioni
periferiche. Le cause sono molteplici. La causa principale una scarsa compliance
terapeutica del paziente alle prescrizioni (3%-40%). La mancata assunzione dei farmaci
secondo la prescrizione pu rendere il paziente a rischio aumentato per trombosi, per un
robound dellattivazione piastrinica. Tuttavia un certo numero di pazienti nonostante riceva
una terapia con aspirina adeguata, presenta una risposta alla terapia inadeguata. E possibile
individuare questi pazienti utilizzando un test in vitro della funzionalit piastrinica e si dice che
questi pazienti hanno unalta reattivit piastrinica (HPR) o una resistenza biochimica.
La trombosi un sintomo molto
tardivo di HPR se presente,
ma
non
dimostrato
chiaramente che lHPR la
causa della trombosi. Condizioni
cliniche dovute a una risposta
infiammatoria come langina
instabile, lIMA, il diabete e la
cardiochirurgia
si
accompagnano a unHPR nei
pazienti trattati con aspirina. E
ipotizzabile che la risposta
infiammatoria determini un aumento della reattivit piastrinica che risponde solo parzialmente
allinibizione dellaspirina. Altri possibili meccanismi per una HPR comprendono un
polimorfismo genetico del recettore glicoproteico delle piastrine, alleli di COX1 e COX2,
produzione di COX insensibili allaspirina e aumentato turnover delle piastrine. Lassociazione
di questi fattori pu determinare un ridotto effetto dellaspirina e aumentare il rischio di eventi
ischemici perioperatori. Nel perioperatorio sebbene lefficacia dellaspirina nel prevenire le
complicanze trombotiche sia stata dimostrata, la sua efficacia pu essere ridotta in unalta
percentuale di pazienti.
Dopo cardiochirurgia si visto, con la risposta al test in vitro sulla funzionalit piastrinica, che
dosi di aspirina pi alte possono aumentare il numero di pazienti che rispondono allaspirina;
dosi aumentate di aspirina hanno determinato una riduzione dellinsuccesso dei trapianti dopo
cardiochirurgia. Luso di altri antiaggreganti come il clopidogrel da solo o associato allaspirina
pu essere preso in considerazione. Tuttavia il vantaggio aggiuntivo ottenuto molto
TABELLA 2 Patologie per le quali laspirina efficace e dosi minime
efficaci
PATOLOGIA
DOSE MINIMA EFFICACE
Ipertensione
75
Angina cronica stabile
75
Policitemia
100
Angina instabile
75
IMA
160
TIA e ictus
50
Stenosi grave carotide
75
Ictus ischemico
160
Fibrillazione atriale
335
Soggetti a elevato rischio cardiovascolare
75
Prevenzione chiusura bypass coronarico
325
modesto. Inoltre alcuni pazienti con una risposta inadeguata allaspirina possono avere anche
una risposta insufficiente al clopidogrel particolarmente frequente tra le donne e i diabetici.
Senza una conferma biochimica la comparsa di un evento trombotico in un paziente in terapia
con aspirina deve essere etichettato come fallimento terapeutico che pu essere dovuto ad
alcune cause oltre che allincapacit dellaspirina di inibire la produzione di TXA. Date le
numerose vie attraverso cui le piastrine sono attivate e con cui gli eventi ischemici possono
manifestarsi, poco realistico pensare che un farmaco possa inibire tutti le complicanze
ischemiche.
lADP che induce laggregazione piastrinica. La possibilit di un effetto rebound con aumento
dellattivit piastrinica dopo linterruzione della terapia con clopidogrel stata avanzata
recentemente dopo una review che ha dimostrato unincidenza aumentata di morte e di IMA
nei 90 giorni dopo linterruzione del clopidogrel. Uno studio successivo non ha confermato
questi risultati sebbene il numero dei pazienti fosse piccolo. Finch questo problema non
chiarito, occorre fare attenzione se si prende in considerazione di sospendere il clopidogrel
prima dellintervento.
Effetti secondari
Leffetto secondario pi importante della somministrazione del clopidogrel il rischio di un
sanguinamento aumentato.
Luso del clopidogrel nel perioperatorio si accompagnato a un aumento delle necessit di
reintervento chirurgico per sanguinamento e nelluso di prodotti del sangue dopo
cardiochirurgia.
Luso di un algoritmo postoperatorio basato sulla reintroduzione dei farmaci antiaggreganti
quando la perdita attraverso il drenaggio toracico <50ml/h permette una ripresa della
somministrazione dellaspirina e del clopidogrel senza aumentare i rischi di sanguinamento.
Gli effetti secondari del clopidogrel che richiedono una sospensione della sua
somministrazione sono costituiti dalla neutropenia, trombocitopenia, e complicanze
emorragiche. Rispetto allaspirina ci sono meno manifestazioni gastrointestinali ma una
maggiore incidenza di rash cutanei e diarrea. Una rara ma importante complicanza del
clopidogrel la comparsa di una porpora trombotica trombocitopenica.
Interazioni farmacologiche
A causa della necessit del metabolismo epatico del clopidogrel per la formazione del
metabolita attivo, esiste la possibilit che linterferenza di altri farmaci sul processo
metabolico, determini un fallimento terapeutico del clopidogrel. Vi sono dati che indicano che
la somministrazione di statine lipofile possa inibire il metabolismo del clopidogrel e pertanto
causare trombosi. Esiste un gran numero di studi che non hanno dimostrato tale
associazione. Al contrario, studi clinici randomizzati hanno dimostrato la capacit degli
inibitori della pompa protonica (PPI) di ridurre leffetto antiaggregante del clopidogrel, e ampi
studi osservazionali hanno in genere dimostrato che lassociazione pu determinare un
aumento del rischio di mortalit o di recidiva di IMA. Poich gli PPI sono raccomandati nei
pazienti che ricevono antiaggreganti affetti da irritazione gastrica o sanguinamento, e poich
sono somministrati come profilassi nel perioperatorio, i pazienti che prendono questa
associazione di farmaci devono essere monitorati in modo attento.
Resistenza al clopidogrel
Come con laspirina anche con il clopidogrel si pu avere una HPR con conseguenze
devastanti quali IMA, ictus, chiusura di rivascolarizzazioni periferiche, morte. La maggior
parte dei fattori che determinano una HPR con laspirina sono validi anche per il clopidogrel.
Alcuni pazienti hanno evidenziato di avere una HPR allaspirina e contemporaneamente al
clopidogrel; questi pazienti presentano un rischio elevato di trombosi degli stent medicati
(DES) e morte. Alcuni pazienti che non rispondono alla dose bolo di 300 mg iniziali di
clopidogrel, possono rispondere a una dose maggiore. I pazienti diabetici presentano una
maggiore resistenza allazione antiaggregante delle tienopiridine. Peraltro il periodo
perioperatorio pu presentare un maggiore rischio di trombosi. Fino a quando non ci sar
chiarezza sul problema, in condizioni di rischio elevato di trombosi in cui il clopidogrel stato
Da: Anesth Analg 2011, 12
Interazioni farmacologiche
Per il suo metabolismo attraverso il CYP3A4 e CYP2C19 il cilostazolo pu essere coinvolto
nellinterazione farmacologica che ne limita il metabolismo. Il metabolismo del cilostazolo
inibito dallomeprazolo e dalleritromicina con riduzione plasmatica del cilostazolo e dei suoi
metaboliti attivi. La contemporanea somministrazione di lovastatina determina una riduzione
della concentrazione plasmatica di cilostazolo ma non con livelli plasmatici clinicamente
Da: Anesth Analg 2011, 12
significativi.
Trattamento perioperatorio
I farmaci antiaggreganti possono aumentare il rischio di sanguinamento chirurgico. Tuttavia ci
sono numerose segnalazioni di trombosi dello stent e morte perioperatoria dopo sospensione
degli antiaggreganti. Inoltre si rilevato un aumento della mortalit quando rinviato
lintervento in pazienti in terapia con antiaggreganti per permettere una normalizzazione della
coagulazione. Non ancora molto chiaro il momento ottimale per la sospensione della doppia
terapia antiaggregante, dopo il posizionamento di uno stent metallico o di un DES; tuttavia i
dati disponibili indicano che un intervento entro i primi tre mesi dopo il posizionamento di uno
sten di qualsiasi tipo molto rischioso. Comunque la trombosi tardiva dello stent molto pi
frequente con i DES. Sebbene non sembri che ci sia alcun momento dopo linserimento del
DES a rischio zero, dati recenti suggeriscono che il vantaggio di continuare la doppia terapia
antiaggregante dopo 12 mesi minimo.
In conformit a questi dati la societ Americana di Cardiologia (SAC) ha emesso una
comunicazione sullinterruzione prematura della doppia terapia antiaggregante in pazienti
portatori di stent coronarici. In essa si dice che la trombosi dello stent unevenienza
catastrofica con unincidenza di morte tra 20% e 45% o di IMA maggiore del 64%. Pu essere
pi frequente di quanto in precedenza rilevato soprattutto perch vi un crescente uso di
questi stent in pazienti con malattie coronariche pi complesse di quelle studiate in origine
(uso cosiddetto off label). Sebbene siano disponibili pochi dati su cui basare le
raccomandazioni, la SAC ritiene che levidenza obiettiva di un rischio aumentato di
sanguinamento in corso di chirurgia non cardiaca nei pazienti in doppia terapia
antiaggregante mantenuta nella fase perioperatoria sia scarsa. Tuttavia dati recenti indicano
che almeno il 26% dei pazienti pu aver bisogno di un intervento chirurgico entro 5 anni dopo
angioplastica percutanea, e di questi, l8,6% pu manifestare un episodio di sanguinamento.
Questi dati indicano che con luso di terapia antiaggregante dopo DES un numero sempre
maggiore di pazienti in terapia antiaggregante si presenta per la chirurgia delezione, per cui
vi un aumento del rischio di complicanze emorragiche in questa popolazione.
Dallesperienza in cardiochirurgia si evidenzia che le complicanze emorragiche aumentano
quando il clopidogrel parte di una doppia terapia antiaggregante continuata nel
perioperatorio.
Se possibile, laspirina deve essere continuata nel perioperatorio. Il comitato desperti non ha
trovato una terapia sostitutiva in questa fase poich gli anticoagulanti si sono dimostrati
inadeguati per questo scopo e si associano a un aumento del sanguinamento.
Non esistono dati a supporto dellefficacia delle glicoproteine IIb/IIIa in queste situazioni.
La SAC in linea con quanto comunicato dalla FDA ritiene che nei pazienti trattati con DES la
doppia terapia antiaggregante deve essere continuata per 12 mesi dopo il posizionamento
dello stent.
Il comitato desperti aggiunge altre raccomandazioni sul trattamento dei pazienti trattati con
DES:
1. prima dellimpianto di uno stent i medici devono valutare la necessit di una doppia
terapia antiaggregante; nei casi in cui non si preveda nei 12 mesi successivi di
mantenere la doppia terapia antiaggregante con tienopiridine per motivi economici o
altre ragioni occorre evitare linserimento di uno stent DES.
2. Nei pazienti da sottoporre a PCI nei quali si prevede di eseguire manovre invasive o
interventi chirurgici nei 12 mesi successivi, si deve optare per una semplice
angioplastica con palloncino o il posizionamento di uno stent metallico.
Da: Anesth Analg 2011, 12
3. I medici devono fare molta attenzione prima di dimettere il paziente nellillustrargli con
chiarezza le motivazioni della terapia con tienopiridine e il rischio di uninterruzione
prematura della terapia.
4. Prima delle dimissioni occorre spiegare ai pazienti che potranno interrompere la terapia
con antiaggreganti, solo dopo aver ottenuto lautorizzazione dal proprio cardiologo,
anche se un altro medico ha detto loro di interromperla.
5.I medici che eseguono procedure invasive o interventi chirurgici devono
conoscere i gravissimi rischi dellinterruzione prematura delle tienopiridine.
Pertanto i medici che eseguono queste procedure devono contattare il
cardiologo del paziente per chiedere lautorizzazione allinterruzione della
terapia antiaggregante e per discutere il comportamento ottimale per il paziente.
6.La chirurgia delezione a rischio di sanguinamento importante nel perioperatorio
deve essere rinviata fino a quando il paziente non ha atteso il tempo previsto
della doppia terapia antiaggregante (12 mese per gli stent DES ed almeno 1
mese per lo stent metallico).
7. Per i pazienti trattati con DES da sottoporre a intervento previa interruzione della terapia
con tienopiridine, laspirina deve essere mantenuta in terapia e le tienopiridine riprese
prima possibile dopo lintervento.
8. Queste raccomandazioni servono allanestesista per la gestione perioperatoria;
potrebbe aver bisogno di consultarsi con il chirurgo e il cardiologo per meglio chiarire il
rapporto rischi/benefici nellesecuzione di blocchi regionali, epidurali e spinali. Se
possibile, lanestesia regionale deve essere eseguita solo se si sicuri che ci sia stato
il recupero dellaggregabilit piastrinica.
Sapendo che la chirurgia cardiaca si accompagna a una comparsa di una risposta
infiammatoria che determina un aumento dellaggregabilit piastrinica si devono mettere in
atto i seguenti comportamenti:
Lassunzione dellaspirina deve continuare per tutto il periodo perioperatorio, salvo che il
rischio di sanguinamento considerato troppo alto o le conseguenze dellemorragia
sono troppo importanti come ad esempio nella chirurgia oftalmica della camera
posteriore.
Sebbene non siano disponibili soddisfacenti schemi di stratificazioni del rischio di
sanguinamento nei pazienti che fanno uso di antiaggreganti nella fase perioperatoria, i
pazienti sottoposti a chirurgia urologica, chirurgia vascolare maggiore, cardio-chirurgia,
chirurgia del cervello e del midollo spinale, chirurgia della camera posteriore
dellocchio, il clopidogrel deve essere interrotto 5 giorni prima dellintervento.
Nei pazienti ad alto rischio di complicanze trombotiche (ad esempio quelli con stent
DES) si deve prendere in considerazione luso di dosi elevate di aspirina (ad esempio
325 mg) nel postoperatorio con il ritorno alla dose di 81 mg dopo 30 giorni
dallintervento. La base di questa raccomandazione derivano dai dati pubblicati da
Galanski che dimostrano che il 37,5% dei pazienti che ricevono 325 mg di aspirina
dopo chirurgia cardiaca sono antiaggregati dopo 10 giorni dopo lintervento, la
percentuale aumenta al 96% dopo 30 giorni. Nel postoperatorio per i pazienti ad alto
rischio di trombosi (ad esempio quelli trattati con DES) in trattamento con clopidogrel,
se il farmaco stato interrotto per un tempo di 5 giorni nel perioperatorio e non
esistono segni di sanguinamento in atto, si deve prendere in considerazione la
somministrazione di un nuovo bolo del farmaco (300-600 mg) con una dose di
mantenimento maggiore (150 mg) per 30 giorni.
La ripresa nel postoperatorio dellassunzione di altri farmaci quali gli ACE inibitori, le statine, i
Da: Anesth Analg 2011, 12
-bloccanti deve avvenire prima possibile. Questi suggerimenti differiscono un po dalle linee
guida recenti soprattutto per ci che riguarda i giorni dellinterruzione prima dellintervento
chirurgico (5 giorni al posto di 7-10 giorni) e luso di un nuovo bolo e dosi di mantenimento
maggiori nel postoperatorio.
Non c uniformit nelle raccomandazioni delle linee guida (quando e se laspirina deve
essere interrotta nel preoperatorio; quando deve essere interrotto il clopidogrel nel
preoperatorio, quando si deve riprendere laspirina nel postoperatorio e a quale dosaggio,
quando si deve riprendere la somministrazione del clopidogrel nel postoperatorio e a quali
dosi, la durata della terapia antiaggregante nel postoperatorio e il ruolo del monitoraggio
dellaggregabilit piastrinica, senza dubbio un riflesso del rapido avanzamento delle
conoscenza sulla base delle quali le raccomandazioni possono essere fatte.