Inmunologia

INMUNOLOGIA
QUINTA EDICION
ROITT " BROSTOFF " MALE
Prologo
La quinta edicicin dc himunolnzfia sc ha actualizado significatiyamente a pesar dc que solo hail tranSCttrrid() dos arias
desde la edicion anterior . Se hail reyisadcr y amphado los
capitulos dc la edicicin anterior para adaptarlos a Icrs pcrmanentes cambios cn csta matcria . Sc hail rcorganizado
asimisnto todos Icrs capitulos sabre las respucstas inntunitarios mcdiadas por cclulas N, pcrr anticuerpos a etectos
dc incluir los conccptos actuates sabre las respucstas
THI/TI12 . Entre otras incorporaciones, cabc Llestacar ]as
nucyas sccciones sobrc las citocinas, las cclulas ascsinas
naturales y los mecanismos dc senalizaci(in intracclular en
los linfocitos B N, T.
Sc hail rcorganizado los capitulos para ajustarlos a Irrs
modernos carnbios N, se ha cubierto con mayor antptitud Cl
terra de las inniunodeticicncias, clue en esta edici<'rtt se
aborda en dos capitulos: uncr dedicado a ]as inmunudeficicincias printarias y otr<s a las sccundarias .
Sc Iran rcyisadu amplialrtcnic Icrs apcndiccs y glosarios,
y se ha duplicado cl tamanu dc la tabla de las citocinas, que
actualmcntc alcanza IL-18.
Se lean discirado una serie dc iconos claye para facilitar

la utilizacion dc la obra . At inicio de each capitulu sc resumes los concel)tos fitndamcntales que se abordan en el
mismo y al final se introduces una serie dc preguntas que
deben scryir de base para un analisis en protundidad del
tenia cn cucstion . Se emplcan -epigrafes tclegraficos a to
largo dc todcr cl to%t0, en los cuales se recogen los conceptos fitndantcntalcs que se abordan coil cietallc cn el
.
tCxtO .
Sin embargo, hemos mantenido una dc las caracteristicas mas importantes dc esta obra, segun nuestro criterio :
una clara descril,ci(')n dc lens principios cicntificos clue subyaccn en la inmunerlogia clinica, integrandolos con la liistcrlcrgia, la patolo 'gia y- coil ejcniplos clinicos .
il)cscamos a nucstros lectures bucna suerte en Cl estudi<r dc csta matcria'.
Ivan INI. Roitt
Jonathan Brustuff
David K. Male
Iconos que se utilizan de forma habitual en todo el libro
celula plasmatica
""
neutrofilo
linfocito
(IM)
eosinofilo
antigeno
antigeno
procesado
molecula CPH
de clase I
molecula CPH
de clase II
celula
presentadora
de antigenos
basofilo
niacrofago
megacariocito
plaquetas
mastocito
anticuerpos
receptor de
las cclulas T
celula de
Langerhans
complemento
de Fc
carbohidratos
%.j
eritrocito
celula dendritica
celula asesina
natural
<== se convierte en
69y4,;i
bacterial
virus
cclulas
interdigitantes
4- estimula ;'promueve
Los editores dc csta obra hail recibidt> cl magnifico respal

(to del equipo dc Publicacion, edicicin y (fiscnu dirigido por
Dianne Zack, Louisc Crosye, Pete Wilder, Linda Herrrcll y
r
r
CD8
CD4
receptor
capilar
inhibe ;'destruye
Cathryn Waters, bajo la direccion sicntpre marayillosa dc

1~iona 1-crlck' .
Colaboradores
Dr. Frances R . Balkwill
Biological Therapies Laboratory
Imperial Cancer Research Fund
Londres, R . U .
Dr. Tony Hall

Thallia Pharmaceuticals
69132 Lyon
Cedex, Francia
Professor Ross St . C . Barnetson

Department of Dermatology
University of Sydney
NSW 2050, Australia
Professor Frank C . Hay

Division of Immunology
St . George's Hospital Medical School
Londres, R . U .
Professor Peter C . L . Beverley

Edward Genner Institute for Vaccine
Research
Compton
Berkshire, R . U .
Dr. John Horton

Department of Biological Sciences
University of Durham
Durham, R . U .
Dr . Janette E . Bradley
Department of Biological Sciences
Salford University
Manchester, R . U .
Associate Professor Warwick
J . Britton
Department of Medicine
Royal Prince Alfred Hospital
Camperdown
NSW 2050, Australia
Professor Jonathan Brostoff
Department of Immunology
University College London Medical
School
Londres, R . U .
Dr. Ranjit K . Chandra
Janeway Child Health Centre
St . John's Newfoundland
Canada
Dr. Anne Cooke
Immunology Division
Department of Pathology
University of Cambridge
Cambridge, R . U .
Professor Marc Feldmann
Kennedy Institute of Rheumatology
Hammersmith
Londres, R . U .
Dr. David Gawkrodger
Department of Dermatology
University of Sheffield
Royal Hallamshire Hospital
Sheffield, R . U .
Professor Carlo Enrico Grossi
University of Genoa and National
Institute for Cancer Research
Genova, Italia
Professor Ian V. Hutchinson

School of Biological Sciences
University of Manchester
Manchester, R . U .
Dr . C . M . Lockwood
Departament of Medicine
School of Clinical Medicine
Cambridge, R . U .
Professor Peter M . Lydyard
School
Londres, R . U .
Professor Fred S . Rosen

Department of Pediatrics
Division of Immunology
Harvard Medical School
Boston, EE .UU .
Professor Graham Rook
Department of Bacteriology
University College Lonclon Medical
School
Londres, R . U .
Professor Michael Steward
Department of Clinical Sciences
London School of Hygiene and Tropical
Medicine
Londres, R . U .
Dr. Janice Taverne
School
Londres, R . U .
Professor Malcolm W . Turner
Immunobiology Unit
Institute of Child Health
University of London
Londres, R . U .
Dr. David K . Male

Department of Neuropathology
Institute of Psychiatry
Londres, R . U .
Professor Mark J . Walport

Division of Medicine
Imperial College School of Medicine
Hammersmith Campus
Londres, R . U .
Professor Tony Nash

Department of Veterinary Pathology
University of Edinburgh
Edimburgo, R . U .
Dr. Olwyn M . R . Westwood

School of Life Sciences
Roehampton Institute London
Londres, R . U .
Dr. Michael J . Owen

Lymphocyte Molecular Biology
Laboratory
Imperial Cancer Research Fund
Londres, R . U .
Professor Ian Weller

Department of Sexually Transmitted
Diseases
School
Londres, R . U .
Professor John H . L. Playfair

Middlesex Hospital Medical School
Londres, R . U .
Professor Norman Ratcliffe
School of Biological Science
University College of Swansea
Swansea, R . U .
Professor Ivan M . Roitt
Institute of Biomedical Science
School
Londres, R . U .
Professor D . C . Wraith
Department of Pathology and
Microbiology
School of Medical Sciences
University of Bristol, R . U .
Introduction al sistema inmunitario

" Ell sistema inmunitario ha evolucionado pare
protegernos frente a los agentes patogenos . Algunos de
estos, coma los virus, infectan a celulas individuales ; otros,
entre los gtte se encuentran muchas bacterias, se multiplican
extracelularmente en el interior de los tejidos o en las
cavidades corporales .
" Entre las celulas qua median las respuestas
inmunitarias se encuentran los linfocitos y los
fagocitos . Los linfocitos reconocen los antigenos presentes
en los agentes patogenos . Los fagocitos ingieren los agentes
patogenos y los degradan .
" La respuesta inmunitaria consta de doe faces . En la
primera fase, el antigeno active a los linfocitos que to
reconocen espectficamente ; en la fase efectora, dichos
linfocitos se encargan de organizar una respuesta inmunitaria,
tras la que queda eliminada la fuente de antigenos .
" Especificidad y memoria . Son dos caracteristicas
principales de las respuestas inmunitarias adaptativas. La
respuesta del sistema inmunitario frente a un antigeno
determinado es mas eficaz si ha existido al menos una
exposition previa a dicho antigeno .
" Los NO ocitos ejercen If unciones especializadas . Las

celulas B sintetizan anticuerpos ; las celulas T citotoxicas
destruyen las celulas infectadas par virus ; las celulas T
colaboradoras coordinan las respuestas inmunitarias
mediante interacciones directas con otras celulas o mediante
la liberation de citocinas, que inducen la sintesis de
anticuerpos por parte tie las celUlas B .
" Los antigenos son molecules que son reconocidas por
los receptores de los linfocitos. Los linfocitos B SUelen
reconocen molecules de antigeno intactas, mientras que los T
reconocen fragmentos de antigeno en la superficie de otras
celUlas .
" Para que se produzca ell proceso de selection clonal as
necesario que determinados linfocitos reconozcan ell
antigeno. Una vez reconocido, se produce la expansion
clonal y la diferenciacion de las celulas efectoras y de
memoria .
" Ell sistema inmunitario puede presenter anomalies .
Estas pueden dar lugar a inmunodeficiencia, hipersensibilidad
o enfermedades autoinmunitarias .
\ucstro entorno ContiCnC una cnormc \- aricdad tic agentes intccciosos I : \ irus, bacterias, liongos, protozoos y parasitos pluricclularcsl . Todos cllos Iwcdcn prmocar cntcrmcdadcs v, si sc multiplican sin ctnau-crl, pucdcn crrnducir a la nutcrte del or`;anisim)
Ittresped . La inasrwia do las inieccioncs que ctmtracn los indjti
duos nornaalcs son do corta duracitin y apenas titian sccuclas .
Esto se fiche a la action dcl sistema I'll nntrutario, que combatC a
dichos agentes intccciosos .
Como I()s inicrororganismos se prcscntan do t6rinas naun di
tcrsas, es neces.aria una Bran saricdad tic respuestas innnuaitarias
pare podcr cnti- cntarsc a tt)LIOS ell()" . En primer lugar, sc cncucntran las tictcnsas extcrnaS dcl organisnao, que constitus en cficaces
barreras trentc a la nia\oria do Itrs 01-g :ulisnaos, nnn poctrs do hws
cuales consigucn atratcsar la picl intacta
1 .1 i . Sin cinbargca,
muchas tie cllos eonsigucn aicccicr al organismo a trat -es tic los
cpitchos gastrointestinal o urogenital . Otros son capaccs tic jn
fcctar la nasotaringe los pulntones . Algunos, comb los que hrovocan el paludisino o la hepatitis B, solo pucdcn intcctar cl organisino si penctran directamentc en cl torrents circulattrrio .
La cficacia do la respuesta inrnunitaria ticpende en Bran naedida del lugar ell dontic sc hay a producido la intcccitin V ticl tipo
tic agcntc hatogeno inahlicatio . La hrinacra Bran ditercncia cs la
que exists entrc los patogenos que imadcn las celulas del Irttcshetl
y los que no son capaces do haccrlo . - Redoes Iris virus c algunas
bacterias a. protozoos sc rehroduccn en Cl interior tic las celulas dcl
hucsped, por to que cl sistema innrtinitario tithe reconocen v dcstruir dichos celulas intectadas para erradicar la intcccitin . JIUCIaas
bacterias y ttxios los parasitos superitrres \iten en los tejidos, en
los liquidos corporalcs o en otros cspacios cxtracclularcs, por to
que las respuestas trente a cstos hato,cnos son considerabIcnicnte ditcrentcs . Sin embargo, a to largo del CUt- SO tic una intcccitin,
los p:tttigcnos intracclularcs ncccsitan atrasrsar la sangrc \ los liquidos tisularcs para Ilcgar hasty sue celulas diana . En csc ino
inento pucdcn set- atacados por los elenicntos del sistema innnt
nitario que normalincnte sc ocupan do los parasites extracclulares
i ._fin. 1 .2i .
En cstc capitulo sc cxplican los cicnacntos bdsicos del sistcrna inniunitanor a de I:is respuestas inmunitarias, que sc estudiaran
con rnds profundidad en los capitulos 2-20 . El sistema ininunitano puctic prescmar dhrrSas anornalias, que Conduces a la apari-
citin do rcaccioncs inmunopatol6gicas, a, clue se estudiaran en la

segunda harts tic cstc lihro . Sin embargo, has riot hater hint- apic
cn que la fitncjtin principal del sistema ininunitario cs eliminar
los :mcntcs intccciosos \ rcducir al minima los danos causados
por h s injsnuas .
INMUNIDAD ADAPTATIVA E INNATA
La prinicra fast do cualquicr respuesta inniunitaria consists en cl

reconocjmicnto del patcigeno o del material cxtr.aiao, pare poder
iniciar dcshucs una reaction dcstinada a climinarlo . :A grandcs ras
gas, las respuestas inmunitarias sc huctien tiit idir en dos categorias : las respuestas inmunitarias innatas ~o no adahtatitasl s . las
Defensas externas
lisozima de
las lagrimas
y otras secreciones
comensales
piel
barrera fisica,
acidos grasos,
comensales
bajo pH
y comensales
de la vagina
elimination de
particulas par peso
rapido del afire par
los cornetes nasales
bronquios
secreciones
mucosas, cilios
acido
cambia brusco de pH
intestino
comensales
arrastre de los
microorganismos
con el flujo de orina
Fig . 1 .1 . La mayoria de los agentes infecciosos a los clue se ve

expuesto un individuo no consiguen penetrar en su organismo,
sino clue son detenidos por una serie de barreras bioquimicas y
fisicas . El cuerpo humane tolera diversos organismos
comensales, clue compiten eficazmente con numerosos patogenos
potenciales .
Introduccidn al sistema inmunitario
Pat6genos intracelulares y extracelulares

vaso sanguineo
superficies mucosas
celula infectada
por virus
bacteria
fagocitada
9 e s
, 0 --W--
00,
bacterias sobs %
el epitelio
parasitos
sarHrll " -ieus
tejidos corporales
cavidades corporales
bacterias
tisulares
parasitos
intracelulares
rcspuestas inmunitarias adaptatit as . La dif%rcncia nuis importante quc cxistc cntrc amhos tipos tic respuesta cs quc Las reshucstas inmunitarias adaptativas prescntan tma alta especificidad con
rcspecto a un detcrtninado pattigcno . Aticnaas, ]as rcspuestas innatas no se modifican teas ht csposicitm repctida a un determin ;tdo agcntc inteccioso, iientras que la intensidad do las rcspuestas adaptatisas aunacnta al it aumcntando en ntintcro tic
cxpo~siciones al mismo agcntc pattigcno : el sistema inntunitario
adaptatiso "" recucrda ,, al agcntc infeccioso, y es capaz de impedir
quc pro\ogtte una cnfcrntcdad . Por ejemplo, en cl trio do cntcrnicdades como el sarampi6n \' la diferia, so: produccn respuest ;ts adaptatjsas yuc intiucen una inmunidad trente a la cnfcrmcdad que persists durantc el rcsto tic la \ ida dcl individuo .
Por tanto, las dos caracteristicas principales tie las rcspuestas innumitarias adaptatjsas son la especificidad y la mcmoria .
Las celulas yuc participan principaltnente en las rcspuestas
inmunitarias son los ICLICOClt0S, true los quo: se distinguen ditircntcs tipos .
Fagocitos y respuestas inmunitarias innatas. Un grupo importanto tic Icucociros son las celulas tagociticas, cntre Las yuc SC
cncucntran los naonocito, . Itis macr6fagou y los politnortimttdcarcs ncutr6filos . Estas celulas SC corer a Ios nticroorganismos,
los ingicrcn Y los dcstrutcn . (,omo Ios sistenms tic reconocimicnto title utilizan son primitjtos y carcntes tie espocificidad, y
ICS I)ermitcn unirse a una amplia variedad tie productos microbianos, estos ICUCOCitOS stm mcdiadores tic reshucstas inmunitarias innatas . Su minion CS tin- ntar una printrra linca tic detensa
f- cntc t la jnt ctjcin .
Linfocitos y respuestas inmunitarias adaptativas . (>tro
grupo inipolrtantc do ICttto>citos nom Ion linfocitos . I .a participa
chin tie cstas celulas es cscncial en todas las rcspuestas inmunitarias adaptati%as, ya quc reconocer tic turma espccifica patoigenos
indn idualcs, indcpcndicntemente de quc cstos se tocaliccn cn cl
interior tie las celulas dcl hucspcd o cn cl exterior tie las mismas,
Fig . 1 .2 . El sistema inmunitario debe

reconocer los agentes patdgenos y
reaccionar frente a ellos en muchos lugares
diferentes . Por ejemplo, los virus necesitan
invadir las celulas para poder reproducirse,
mientras quc los protozoos como
Plasmodium spp . (paludismo) y
Trypanosoma cruzi (enfermedad de
Chagas), y las bacterias como Salmonella
typhi, atraviesan por fases intracelulares .
Algunos protozoos parasitos (p . ej ., los
tripanosomas africanos) viven en la sangre,
mientras que muchos de los grandes
parasitos pluricelulares se alojan en tejidos
u organos (p. ej ., las tenias) . Mochas
bacterias colonizan las superficies
epiteliales, y pueden invadir al huesped y
reproducirse en sus tejidos .
cn los Ijyuidos tisularcs o cn la Sangre . Lxisten diNcrsos tipos de

lintbcitos, pero todas cllos se pueden encuadrar dentro tic dos catcgorias hasicas : Ios llnf()citOS T ~ o celulas T j c los linfocitos B (o
celulas 13 ) . Las celulas B combaten a los pattigenos extracelulares
y a sus productos nacdiantc la produccjtin do ;ulticuerhos, cs ticcir, moleculas quo: reconocer y se unen especiticamente a una
tictcrminada molecula diana, denominatia antigeno . LI antigcno
I)usde scr una molccula I,resente en la superficic de un agente
patogcno o una tOXilla producida por el mismo . Los linfocitos T
ejercen una scric tic acciomrs nris \ ariada . Algtmos so: encargan tic
controlar CI dcsarrollo tic Ion lintocitos B \ la production tic anticucrpos . Otros cstablcccn intcracciones con las celulas fagocitic ;ts y les ;n udan a ticstruir los agentes patogenos quo: han ingerido . Tambien cxiste un tcrccr grupo tic lnfocitos C yuc
rccontocen destruven las celulas infectadas por virus .
Interacciones entre linfocitos y fagocitos . En la pr .ictica,
cntre los lintocitos los tagocitos so: cstahlccc ttrA scric tic interacciones importantes . Por ejemplo, hay fagocitos cncargados do
ingerir los antigenos v mostrafos despucs a los hnt6citon T, transfornaados en conapuestos quitnicos quc estos ultitnos son capaces
do reconocer . Este proceso se denomina presentation de antigenos . A continuation, los linfocitos f liberan factores solubles (citocinas) quc actin an a los fagocitos y pronauO cn la dcstruccioin tic
los pat6genos ingerido~s . Por otra parts, los anticucrpos libcrados
por los linfocitos B permitcn a los fagocitos reconocer con mayor
cficacia a los agentes patogcnos i_hq. 1 .3'I . Una tic las torSCCUCr
cias tic codas estas interaccioncs es yuc la naavona tic las rcspuestas
inmunitarias frettte a los organismos infccciosos consiste en una
comhinaci6n de disersas reshucstas, algunas tic naturaleza innata y otras adquirida . En las primeras fases tic la infection predomin ;tn [as reshucstas inn .uas, pcro man adclante, los linfocitos comienzan a dar lugar a rcspuestas adaptati\as . A partir de esc
momento <, rccucrdan- al pat6geno, por to yuc Si en CI titturo CI
indi\ iduo ruelve a sufrir una infecci(in con el mismo pat6geno, las
rcspuestas scran mas rapidas y eficaces .
Celulas del sistema inmunitario

Los fagocitos ingieren y degradan antigenos
y microorganismos patogenos
Interaccion entre linfocitos y fagocitos

linfocitos
fagocitos
faeilita el reconocimiento
lp
antic eru
so
activacion
presentacion de antigenos
Fig. 1 .3 . Los linfocitos B liberan anticuerpos que se Linen a los

patogenos y a sus productos, con to que facilitan su reconocimiento
por los fagocitos, que se Linen a los mismos mediante su receptor Fct .
Las citocinas que liberan las celulas T activan a los fagocitos, que
destruyen el material ingerido . A su vez, los fagocitos mononucleares
son capaces de presentar los antigenos a las celulas T, con to que
estas se activan .
CELULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO

Las rcspucstas inneunitarias estan nlediadas por ditcrscts tipos dc
.
cclulas e por ]as neolcculas solubles tiuc sccrctan . Aunquc los litlfocitos son cscncialcs cn totias las rcspucstas inneunitarias, tanlbicn intenicnen otras tipos dc cclulas, ~-a sea trulsiniticndo sefiales a his lintitcitos o respondicndo ante las citocinas sccretadas
por los linfocitos I - o los nlacrofagos . En la fqur-rt 1.4 se nluestran
]as principales cclulas \- neolceulas yuc inter\ icnen en las rcaccioncs inneunitarias .
Fagocitos mononucleares. 1.1 g,rupo neas mtp()rcuttc tic :c

lulas tagociticas tic % itia Lira hcrtcnccc a la estirpc tic los tagocitos mononucleares. ioti;u cstas cclulas proccdcn dc las Mulls
madrc do la nlcdula ()sea, v su tnisioin CS capturar, ingcrir % ticstruir particular, cntrc ]as quc sc encucntran los agcntcs infecciosots . Para olio, sc encticntran situadas estratcgicanlentc en lugares
cn los quc ticncn neaeorcs posibilidatics dc capturar clichas particulas . Por cjeneplo, las cclulas de Kupttcr rccubrcn los sinusoitics hepaticos, .e traces do los quc tluN c la sangrc, neicntras quc las
cclulas A sincrialcs r- CCnllr-ere la car idad sinovial 1 fta. 1.5). Las cclulas dc csta cstirpc quc circulan cn la sangrc sc dcnominan neonocitos . En un neonncnto tlado, cstas cclulas neigran hacia los tcjidos, cn dondc sc transtorne :ue cn neacroitagos tisularcs . Estas
cclulas prescntan antigenos a Its lintitcitos T neue eficazmcntc,
aunquc la celula clue dcscnlpena con near or cficacia csta titncion
dc presentacion dc antigenos a las celulas'I- en reposo es la eclula ticiedritica intcrdigitantc i s. cap. 2) .
Polimorfonucleares neutrofilos. ()trot grupo inepon-tantc dc
cclulas fagocitjc .e s s<tn Irtti Ptfinlotrtonuclcarcs ncuu-ofilos, yuc SC
sudcn ticnoneinar scncillanlcntc ncutroflos o P;s1\ . Los ncu
trrifilos soil los ICntOcitOS mss abundantcs cn la sangrc, e . proccden do los nlisnlos prccursores precoccs quc los neonocitos V los
nlacrofagos . :M igual quc Iris neonocitos, ante cicrtos cstineulos
migrate hacia los tejidos, pert a difercncia dc epos son celulas de
id :t coma, yuc ingirrcn Ives sustancias cstraflas, las destruVen v, a
Co lltinuacicin, nrticrcn .
Existen dos tipos principales de linfocitos

encargados del reconocimiento especifico
de los antigenos: las celulas B y las celulas T
Lots lintitcitos strn Lts iini :.ts :i'IUIJs :.th;tces tic rc:()M'crr cspc:if
cateectttc a los agclucs patogenos, \', por Canto, epos Soil lots ctlcar gatios tic iniciar ]as rcspucstas inneunitarias adaptatis-as . Todos los
lintitcitos proccdcn tic ]AS celulas madrc dc la needula ores, pcro
Resumen: Componentes del sistema inmunitario

leucocitos
linfocitos
celula
elula B
mediadores anticuerpos
solubles
celula T
fagocitos
lirrfocito
granuloso
grande
fagoclto
mononuclear
neutrofilo
otras
celulas auxiliares
eosinofilo
basof-I(-:
mastocito
ae'ulas
tisulares
plaquetas
sv~v
,ivrv
citocinas
complemento
Fig. 1 .4. En esta figura se muestran los componentes principales del

sistema inmunitario, y se indica cuales son las celulas que producen
los diferentes mediadores solubles . El complemento se sintetiza
fundamentalmente en el higado, aunque los fagocitos mononucleares
simetizan pequenas cantidades del mismo. Observese que cads celula
mediadores de
la inflamacion
interferones,
citocinas
sintetiza y secrets solamente un conjunto determinado de citocinas o

mediadores de la inflamacion. Ademas, dos tioos de celulas
dendriticas tienen imp_Qrtancia para la presentacion de antigenos a los
linfocitos .
Fagocitos de la estirpe de fagocitos mononucleares
los lintiacitos T maduran cn CI time, micntras quC IOS lint6citos B

maduran cn la propia mcdula ()SCa i;Cn lo, mamilcros adultc,s i .
Celulas B. ('ada cclula B Csta programada gcneticamentc para codifiCar un receptor dc supcrficic CSI)CCifiCO dC un ;uatigcno dctcr-
celulas de la
microglia cerebral
minadl,. Una \ez quC HIM cclula B rCCO 11000 a su antiigcno especi
liCO, ,C naultiplica y sc difcrcncia, dandta lugar a cclulas plasmaticas
quc son capaces dc producir grandes cantidades dc una forma so111111C dC la nuaICCUla dCl rCCeptor, quC 1,uCLiC SCr sCCretada. EStas
molcculas se dcnominan anticucrpos . Son gnrxlcS "IuCOprotcinas
quc SC CnCUCntran cn la sanprc \ cn Ios liquidos ti,trIarCS : CUn10 son
practicameruc idcnticas al receptor original, son capaces dc unirsC
al antigcno quC acti\() inicialmcntc a las celulas B.
macrofagos
residentes en los
ganglios
linfaticos
y recirculantes
celulas madre
precursoras de
la medula osea
Fig. 1 .5 . Muchos organos contienen celulas fagociticas procedentes

de los monocitos sanguineos, quc proceden, a su vez, de la mcdula
osea . Los monocitos escapan del torrente circulatorio y emigran hasta
los tejidos, donde se convierten en macrofagos . El conjunto de celulas
fagociticas presente en los diferentes tejidos se denomino
antiguamente sistema reticuloendotelial, pero en la actualidad se
piensa quc todas estas celulas pertenecen a la estirpe monocitica .
Celulas T. Hay \ arias tipos dc cclulas 1, Cada uno dc los cualcs

cjcr :c ditcrcntcs tuncioncs. Gnu dc Ios grupos interacciona cent
la, cclula, 11, \ pronauC\c su naultiplicacioin, ditercnciaci6n \' la
sintcsis do anticucrpos. ()tro grupo intcracciona con los fagocitos mononuclcarcs, a\-udandoles a dcstruir los patogcnos intracclularcs. Estos dos grul,os tic cclulas T sc dcnominan cclulas T
colaboradclras i Ttt, dcl inglc, T-helped . Un tcrccr grupo dc cclulas T sc cncarga dc dcstruir ]as Celulas dcl Itucspcd infectadas
por virus u otros agentes par6gemas intracelulares . Este proceso
sc dcnomina citotosicidad, por to quc cstas cclulas T sc dcnominan cclulas 1 citot6zicas i Tt l . En Cualquicra dc los trcs casos, para quc las Celulas T sc acti\ cn tiencn quc rcconoccr a su an
tigcncl, pero solo son capaces de hacerlo Cuandca dicho antigeno
sc prc,cnta cn la supcrficic dc la otra cclula por ] .is dencaminadas
naolcculas ( TH . I'ara cllo, utilizan un receptor cspccifico, dcnominado receptor dc anti,,cno dc la, Celulas T I F('R, dcl imglcs
T-0rll )-eceptor) . Esta ntol000la csta rclacionada, tanto en Ihncia'm
coma en estrUCtura, Corn Ios ;ua6CUerpos dc supcrficic dc las Celulas B, quc tambien dcscnapcnan cl papcl dc rcccptorcs dc antigcno . Las cclulas T cicrcen sus CtcCtOS HCn nacdiantc la lil,cracic'an
dc protcinas SOlublcs, dcnominadas citocinas \ cncargadas dc la
transmisitin dc scnalcs a otras Celulas, o bicn mcdiante intcrwcioncs dircctas con earns Celulas . I-:n la ,felura 1.6 sc rcsumen las
funcioncs principalcs dc Ios linfocitos .
Las celulas citotoxicas reconocen y destruyen

otras celulas quc han sido infectadas
l la\ algllnos tlp<ri & :CIUlaN CapaCC, dC 1h'stl llll' a otl',a\ :CItIIaS,
sicndo probablcnacnte ],is cclulas I -t la, ma, map,rtantcs dc cstc
~~ruho .
Resumen: Funciones de
f~>presentacior
detigenos
an
production
de anticucrpos
TH
los
linfocitos
citocinas
organismos
intracelulares en
Ios rnaCrrifagos
celulas infectadas
por virus y algunas
celulas turnorales
Fig. 1 .6. Las celulas B producen

anticucrpos, mientras quc las celulas T
colaboradoras (TH) son estimuladas por las
celulas presentadoras de antigenos (CPA) y
por las celulas B para producir citocinas, quc
controlan las respuestas inmunitarias . Tras
su activacion, los macrofagos destruyen los
microorganismos intracelulares. Las
celulas T citotoxicas (TO y los linfocitos
granulosos grandes (LGG) pueden
reconocer y destruir celulas diana
pertenecientes al propio huesped.
Mediadores solubles de la inmunidad
Linfocitos granulosos grandes. E\istc un grupo do lintioci-
tos, (Acno111inatto% linl()Cilt)% gr,lnuIOsos grant1cs i I .GG i, yuc CS

capaz do tictcctar las pcculiaridadcs supcrfciales do tliccrsas cclulas tunuoralcs ydo I as cclulas intcctadas poor \- irus . Los I.G(i t1anan cstas cclulas liana, pero, al contrarioo yuc Ia% cclula% I*( , re
sultan muc cficaccs cn cl rcconoocilnicnto tic cclulas yuc carccen
o hen pcrttitlO %us nulecuLI% ( l'l l . E,,tc tip) tic acticitiad so: sucIc denominar :nticidati acsina natural \K, dcl inglo uatrrrrt1
killrrl . fanw loos ntamitagoos conlo I(o,, 1 GG puccicn rccoal0ccr
dcstruir algtlnas celular liana Io patoigcnoo%i yuc hayan %idol 1-c
cubicrtas prcciamcntc con anticuerpos cspccifco% .
Polimorfonucleares eosinofilos . I :stc cs ton grupo do Icucoocitos cslcci .llii,uioos, yuc sc s1ICICII dclmminar sintploncntc coosi
ntifil0n, c,lh .ltcs 01c assay ti,ui,lr a kor grander 11,lr :isitoos c\tracc
lularc%, conlo loos csyuirtoomanas .
Txias Otas cclulas darlan a %us difercntcs oobjcti\o s nlctiiantc 1 .1 liberacioin cn la proximitlact tic loos mismoos tlcl contenidoo tic %us
gr :inuloos intracclularcs . LAS cclulas citootoo\ic ;t% liberan tanlbicn
otras moolcculas dahinas quo: no x alnlaccnan cn los gralmho% .
La inflamacion esta bajo el control de celular

auxiliares
Otrascdulas acnl .111 t~1lll~r IIlrd,,rl()t .ls tic h1 ntll .lnl .uiorn,+u umiom
principal cs (% . mar adclantc) ,itracr a los ICLICo nil( os % a loos nlctliad0 oros
SOIu111CS do la innltulidatt haci,t his ccrcamas ticl puntoo tic inlcecioon .
Bas6filos y mastocitos. f-:ua% cclulas c%tan rcl,lctas do gnuml()%
quo: co nticrun dilcrsor% nlcthadoorcs yuc proonmcrcn la intlanlacioin

en loos tepd0s circundantes, I,,,too% nlediatiorcs soon liberados cuando
la CCIuIA I-CClhc MIA SCIIAI dctcrminada. l ambim son capaccs tlr sintotizar y sccretar cierto% mediatio ores yuc C01111-01 .111 Cl curs, tic Lts respuestas innmnitarias . I .os ma%tocitos sc encucntran situadoo% cn las
prminudader tic Ion caste %anguincos do torn()% loos tciido%, c algullo %
sistcma inmunitario. Poor cjcnlplo, dctcrminados microorganisnlo% actican cspontancanlcntc cl sistcma ticl complcnlcntoo, a tratc% tic la dcn0u11in:ula %Ia altcrnatica, ciando lugar a una tcaccion
de nattiraicza innata c incspccifica . Coomoo consecucncia do c%ta
acticacioin, cl mit:r(mrgani%mo yucda rccubicrto tic molecular dcl
complemento, to yuc conduce a Sit tagoocitosis . EI sistcma
dol conll,lcnlonto tanthicn 1)ucdc set acticatioo poor anticuerpos
uniti0os ,t la sulxrficic old 1latoogcno ipoor ht -\ia clasica-), partici
panda, cn cstc caso, en una rc%pucstA :ulal,tatica y cspccifica .
I.:l acticaci(in dcl coomplcnlcnto cs tlna rcaccicin en c,ncacla, en
la yuc catia ono do loo% coomp(mcntc% actua %ccucncialmontc m)brc
cl siguicntc, do una forma parccida a comoo actua cl sistcma do
cuagttlacioal do la Sangre . Una ccz acti\adoo cl complcntcntoo, ca
sea poor la \Ia clasica oo poor la altcrlmtica, sc lil,cran pcptittios capaccs tic cjcrccr las siguicntos accioncs :
" ()pmmizacion do micnooorganisnloo%, pare tacilitar 1-u calotacioon
c dcstrucci(in intracclular por parts tic Ion tagocito %.
" Atraccioin tic Ion tagoocitn hacia loos lugarc% do infccci(in lyuiIllloot,l\Is I .
" At11t1Crlflw dol tlujoo san9uinco Ilacia CI lugar cn d0nldc SC ha
proulucidoo la actitacioin, c ;uuncntoo tic I,t pcrnlcabilichtl cal~iI,tr frcntc a las Inoolcculas plasnl :itica,, .
" Inclucci(in de dc%pcrtccto% en la% mcntbranas plasniatica% tic ]a',
cclula%, la% bactcrias granlncgati\aas, loo% virus rccubicrtoo% u otro%
oorganismos yuc hayan proococadoo I,l aailacioin . ,i su tcz, esto
11n1CC c c011ducir ,l la lisis tic la cclula oo t1cl \irus atcctatioo, con la
coon%it;,uicntc rccuccioin tic la cantidatl tic particular intcccioo%as.
" I .ilxr,tcio on do mar nutliadowes intlanlato nio n 1>,or party tic Io n masto citoo% . Estas tuncioonc% c%tan repro%cntada% csqucntaticanlcntc
cn la,~qura 1.- c %cran o%tudiatlas con details cn cl capituloo 4.
Resumen : Funciones del complemento
( complemento
do lo% mcthadoorcs yuc lilxran cjcrccn su ctccto %oobrc la% cclula% prcxntes en hts 1laredes ca,
.'sculares . I .os basofilos cunlplcn tunciooncs
parocidas a I,t% do los nlastoocit(^, hero se trata tic cclulas circulanics.
Plaquetas . Las playucta% tambicn pucclcn sccrctar nlctliatloorc%
r'
do Lt mll.u11acion cuando %on acticada% cn cl proceso do tromN);;rncsis oo ctt presencia tie conlplejos antigcno-anticucrpO .
MEDIADORES SOLUBLES
DE LA INMUNIDAD
En las rc%puc%tas innlunitarias inter% - icnen nxolcculas do natura
leza nun tli\crsa . Entrc cllas sc encucntran Ion anticuerpos y Lis
citocinas, yuc I,roxiuccn ION IIIIIiwClt(w5, asi corm() nlnlclrs Otras
nlolccula% quo: so: pucdcn cicicciar noornlalmcntc cn cl %ucroo. l a
concentracion serica tic algana% do cstas prootcmas ;ulmenta r,ipidamcntc en cl curs, do la% inlcccioncs, poor ho yuc sc cicnominan
protonas tic talc aguda. Una do cllas c% la prootcina ( : rcactica
i PCR!, ct110o nombre sc dcbc t su capacidad pare unirsc a la prootic IOS ncum0C000% . Fsta union, yuc sc ticnomina oollsotcina ( ;
nizaci(wn, t:tcilita la ingcsti('on tic las bactcrias poor parts tic low', la
gocitos i t. hR . 1 .MI . Sc disc quo: Ia,, nloolccula% yuc pronltteccn la
fagocitosis, coomo los anticucrixos, cl complemento y la protein:) C. rcactica, sc comporlan (onto opronina%.
Las proteinas del complemento son mediadores

de la fagocitosis, controlan la inflamacitin
e interaccionan con los anticuerpos en el proceso
de defense inmunitaria
EI ,lItrrIIJ dc l k ()Ill} "Icntcnt' r i o nest a tic url,t% ?11 pro )tcums sell. .%,
coca tiinciom prmcih .tl is trontrtolar la intlamacion . Los di%tinto %

conlponclms intcraccioman clttrc si y con ootrcws clement,,, ttel
"40
1cc c'c t .
bacteria%
1 . Isis
I,
fagocito
!
2. quimiota~
__
7l
vo~
0*4
bacteria%
3. opsonizacibn
___
.
Fig. 1.7 . 1. El sistcma del complemento es capaz de lisar las

membranas celulares de mochas especies bacterianas . 2. Los
productos del complemento que se liberan en esta reaction atraen
fagocitos hacia el lugar en donde se ha producido la misma
(quimiotaxis). 3. Los componentes del complemento recubren la
superficie bacteriana (opsonizacion), con to que los fagocitos
pueden reconocer a las bacteria% e ingerirlas . Estas reacciones
pueden ser desencadenadas bien por la capacidad intrinseca del
complemento para reconocer algunos componentes microbianos, o
bien debido a la presencia de anticuerpos unidos a la superficie del
microorganism, .
~itroducci6n al sistema inmunitario
Las citocinas son mol6culas diversas que

transmiten serfiales entre los linfocitos,
los fagocitos y otras cclulas del organismo
Resumen: Interferones (IFN)
1 ::1 tcrntino citocina SC aplica .t tin gr:ut nunuroo cic moleculas di

1CI'CntCS. CLiVa misic'm cs transmitir senales crurc cclulas Cn CI cur
s(t do una rCSpuCstt innatuaitaria . I(tdas ]as citocinas soil protcinas
o peptidos, t. algunos IICSall adctsados 1/6carcs (gltrcoprotcitms .
Las citocinas sc puccicn clasificar era distintos grupos Ias yuc sintetiZan los linfocitos SC StiClert denorninar linfocinas . A continua
ci6n, sc conuntan hrcwmcntc Ias principal" clascs dc citocinas .
Interferones (IFN) . Estas citocinas soil "pccialnicntc importantcs tiara c\itar la discminacion do: cicrtas infcccioncs Siricas.
Algtim os intcrteroncs ( IFNc1 c 11=\j3 } son prctdUCidos por la propia cclula intcctada; otro, cl IFN j, Cs prcrducido por detcrrninadas cclulas T acti\adas . Lets IF\ induccn rcsistcncia ti-cntc a lots
Virus ell ]AS cclulas dc los tcjidos no infcctados I; .fa. 1 .8) . Sc produccn ell [as fries inicialcs dc la intcccioin ~. constituvcn la pri-
antigeno
mera linca dc dctcnsa tiCnte .t nurchos virus.
Interleucinas (IL) . Las intcrICUCinas Soil tin CStCrlSO grupot dC ci,

tocinas idCSkj, 11, 1 a IL-1 ;+ quo: soil producidas tundanacntalntcrttc poor la . cclulas T, aunquc los tagctcitcas m(tnonuclcarcs algunas cclulas tisularcs tambien produccn algunos cic cllas. Ejcrccn
firnciones rtltn \ariadas, per(-) la ntisi6n dc la macoria dc cllas es
inducir la multiplicacioin y difercrnciaci6n dc otras cclulas . Cada
intcrleucina act6a sohrc till tipo dC cclulas COIICretct, que CxprCsan Ios rcccptoorcs adCCUados part era inICrlcucina .
Factores estimuladores de las colonias (CSF). l,os lacuorcs
cstinaatladon-CS dC Ids Cctlotnias i ( :SF, dcl inglcs colorrrstimtrdatill r1
filttorsi interviencn ell la nnrltiplicacio,n \ iilcrcnci .lci6n dc Ias
cclulas naadrc do la rnedula circa \ . dc Ion prccursorcs dc los Icucocitos sam(Itdneos . La protpoorcion do Icos distintos tipos dc cclulas que Se produccn ell tin monacrnto dads, dcpcnde, en parts, dc
la proporci6n de dilcrentes C.SF prcsentc . A1 :;uncts ( .SF tallahicn
protnuc\'cn prooccsos dc ditcrcnciacion postcriorcs, quC SC prodUCCrt una \ -CZ (file IX, c%IUlas hall abandonado la mcdula 6sca .
Otras citocinas. EMIT cstas SC CnCuCntran Icos tactores dc necrosis
U111101 -al, 1'\Fu t FNFP I del inglcs turrwrcr 111-i rosis /'actcn-}, c CI tae
tcor dc crccimicnto transt6rnaador +; TLiFj3, del inglcs ti-1711.y in-miuq
growth /actorl, que ejercen discrsos ctcctos, aunque soil CSpCCIaImente impoorttntcs cn las reaccioones inflam:uoorias v Citot(')sicas .
Los anticuerpos se unen especificamente

a los antigenos y, a continuaci6n, actuan como
mediadores de otros efectos secundarios
I .((s
tires
,11111c
Ict-poN -1h, del inglcs autilzodicsl, dcnonainadoas tans

naunooglohulinas {,Igl, soon tin grupo dc moleculas scricas
producidas por Jots linfocitos B. De licclao, como sc ha indicado
anteriornacnte, sc trata dc Ias tin- mas setIubICS dc los receptorcs do
antigeno do Ias cclulas B. -FOdo1 Icos antiarcrpos prcsentan la misnia estruCtura hasica, pert la region por la (file sc uncn al antigeno es proopia dc cada uno de calos . En gcncral, each :u1ticuer
pot SC puede unit dc t6rnaa especifica a tin 6nicct antigeno .
Nlicntras que una partC cic la naolecula dc anticuci-po SC Line
al antigeno i'la region Fah, del inglcs li-a~rxrntarrtirteu hindiucfl,
otras rcgiones interaccionan con dicersos clenaentos del sistcma
inmunitario, como los tagocitos o alguna dc Ias moleculas del
complcnacnto . Fs decir, los anticuerpos act6an como adaptadores dotados dC una Bran sersatilidad, sicndo capaces dc Ccntjuntar varios clemcntos del sistcma inrmmitario con ohjcto dc recconcocer a agcntcs pat6gcnos cspccificos y a sus prcxlurtos +,tin. 1 .9j .
La regi6n dc la ntolccula cic anticuerpo quC interaCCioxaa corn
Ias cclulas del sistcma inmunitario sc dcnonaina rcgicin Fc . Los
netitro'dilos, Icrs naacr6fagos y otros fagocitos mononuclcares pctseen en sir supcrficic recrptores dc Fc . POI- tantot, Si tin anticucr-
Fig. 1 .8 . Cuando las cclulas del huesped son infectadas por virus,
pueden producir interfer6n . El interfer6n u iIFNO y el interfer6n 13
(IFN1t1 son producidos por diversas cclulas; el interfer6n y iIFN -tl, por
algunos tipos de linfocitos T, activados por el antigeno . Los
interferones ejercen sus efectos sobre otras cclulas del huesped, en
las que induccn resistencia frente a la infecci6n virica . El IFN;- posee,
ademas, muchas otras propiedades .
Resumen: El anticuerpo : tin adaptador versatil
nii( :rr :bro 1
microbio 2
FI ,~i+t 3 rl
i i , 'iun especifica
ausencia
de uni6n
activaci6n del
complemento en
presencia de Fc
III
Fig. 1 .9. Cuando tin microorganismo carece de capacidad intrinseca

para activar el complemento o para unirse a los fagocitos, el
organismo dispone de unos adaptadores muy versatiles: los
anticuerpos. Cada individuo puede sintetizar millones de
anticuerpos, capaces de reconocer los microorganismos mar variados .
Asi, el anticuerpo de esta figura se tine al microbio 1 a traves de su
regi6n de uni6n al antigeno (Fab), pero no es capaz de unirse al
microbio 2. La regi6n Fc puede activar el complemento o unirse a
los receptores de Fc de las cclulas del huesped, sobre todo de los
fagocitos .
Respuestas inmunitarias
po se tine a tin pat6geno, Itts tagocitos se pueden unir al ntisnto

mediantc sits receptores Fc . 1>c csta manes, cl Itattigcno pucdc
ser ingcrido fit ocitado ) v destruido en cl interior del tagocito .
Sc dice que Cl antiCUCrpo se cornporta COrtto una opsonina . Los
fagocitos pueden rcctntocer particulas opscnizatias por cl Contplenicnto activado (C3b ;l o por anticucrpos, pero la tagocitosis es
especialmcntc eticaz Cttando cstan prcscntes ambos tipos tic mo-
Resumen : Opsonizacion
fagocito
opsonina
union
anticuerpo
++
. 1.1(1) .
lccula i_/g
ANTIGENOS
Originalmente, se aplico el tcrmino antigeno a cualquier molccula
capaz do inducir la prodUCCicin tic anticucrpos espcciticos por
parte do las Cclulas B (el tcrmino proccde del inglcs, antthod% , 7cucrator, gcncrador tic anticucrpos) En la attualidad cl tcrntino
.
se utiliza en tin sentido rt1LIC110 mil arnplio ) se aplica a cualquicr nwlcCUla que pueda ser reconocida especificamcnte por
Cualquicra dc los clcnicntos del sistcma innrtmitario ad aptativo,
cs decir, las Cclulas B, las Cclulas T o ambits.

Las molcCUlas de anticuerpo no sc linen a la partictda Completa tie agente intcccioso . Segtin sit csliccificidad, cada uno dc los
anticucrpos sc unc solantentc a una dc las ntuchas nt0IcCUlas ialltigenos i prcscntes en la supcrficic del micrtxtrganisnto . Ptredcn
ezistir discrsos anticucrpos trente a tin rnisnto pat6geno, cada
uno dc los Ctrales se unrsa a tin antigeno ditcrcntc do la supcrficic del mismo . (lada anticuerpo se tine a Un .t rcgirm concrcta do
la molccula tie antigeno, que se denontina epitopo. Un antigeno
concreto puecic contcner diferentes epitopos o tin conjunto dc
epitopos repctidos iJIr7 . 1 .11' . Los anticucrpos son espcciticos
dc tin cpitolxt, no do la nxtlccula dc antigeno contplcta.
En cl capitulo 8 sc ezplicari c6mo sc las arrcgla cl sistcma inmunitario para gcncrar la Bran divcrsitiad dc ntolcculas dc anticuer
Ix) necesaria para que tut indisidu<t sC pucda enfrentar a todos Irrs a69010s tiifCrCrltC% :t h,s IIUC sC trri C\I)ucsto a to largo de sit t ida.
anticuerpo y
fraction Cab
del complemento
Fig. 1.10. 1. Lo s fagocitos poseen capacidad intrinseca para unirse

directamente a las bacterial y a otros microorganismos, pero la fuerza
de esta union aumenta mucho si las bacterial hall activado antes el
complemento . 2. En ese caso, se habran unioo a C3b, de tal forma que
los fagocitos se pueden unir a las bacterial a travel de sits receptores
de C3b. 3. Los organismos que no activan el complemento, o to
activan en poca medida, pueden ser opsonizados con anticucrpos (Ab),
que se pueden unir a los receptores de Fc de los fagocitos . 4. Los
anticucrpos tambien pueden activar el complemento, y, cuando el
microbic, esta opsonizado simultaneamente con anticucrpos y C3b, los
fagocitos se Linen al mismo con gran eficacia .
El reconocimiento del antigeno es la base

de todas las respuestas inmunitarias adaptativas
I a~ trl .ila,'t :.utrhicn urn tapaCes tic rcc()jjc)CCr .utti~, cnos, pero
reconocen :utugrmrs que sC titrntan cn cl interim tic cicrtas Cclulas r que stn expucstos en la superficic tic las ntisntas cn forma
dc pequenos tragnrcntos pr)lipepticiicos . Por cicntplo, una cclu
la huespcd que sutra una inteccion s inca espresara pcqucntts tragmcntos do protcinas siricas en sit supcrfcie, por to gtre sera
reconocida do inntediato por Ias cclulas T citottixicas . Los fragmentos tic antigeno son prcscntados en la supcrfcie cclular por
tin grupo dc ntoleculas especializadas . Estas nit lcculas cstan codificatias cn 1111 conjunto dc genes denoniinado ccnlplejo principal de histocontpatibiliciad { ( :PH i, por to clue sc dentnninan moleculas CPH. Las celulas'i' rcconoccn a los pcptidos antigcnicos
asociatios a estas molcCUlas CPI 1 mediantc sits receptores cspecificos dc antigeno ~,TCR ;s {hq . 1.1?1 .
Se debt teller sicntprc prcsentc que los antigenos inician e
impulsan todas las respuestas innrtinitarias adaptatisas. El sistcma
inmunitario Ira esolucionado de tal forma que cs capaz tie reconocer antigenos, tic ticstruirlos v dc chntinar sit fucnte dc proce
dencia bacterial, Cclulas intectadas con s irus, etc. i. Una s ez que
el antigeno tiesaparece, la rcspucsta ininunitaria sc intcrruntpe .
RESPUESTAS INMUNITARIAS
Recordentos que una rcspucsta ininunitaria consta dc dos ftscs:
0
Reconocintiento del antigeno .
" Reaction para erradicarlo.
En las respuestas innttinitarias adaptatis as, las Cclulas cncargatias
de reconocer al antigeno son los fntitcitos, v cl proceso que hate
csto positble es la selection clonal .
Resumen : Antigenos
antigeno
anticuerpo
Fig. 1.11 . Las mole : iil :js a.u: in(jucen la production de Ab se

Ilaman antigenos. Cada molccula de Ag posee determinantes
antigenicos, denominados epitopos. Los epitopos de tin
antigeno (Agt) suelen set diferentes de los de otro (Ag2) .
Algunos antigenos (Ag3) poseen epitopos repctidos . Los epitopos son
estructuras moleculares capaces de ser reconocidas pot los Ab y los
receptores de las celulas T del sistcma inmunitario adaptativo . Cada
anticuerpo receptor reconoce tin epitopo concreto, y no al Ag
completo . Hasta los microorganismos mas sencillos pueden
presentar muchos Ag diferentes, que pueden set de naturaleza
proteica,lipidica o glucidica.
Reconocimiento del antigeno por las celulas T
Seleccign clonal de celulas B

seleccion inducida por el antigeno
molecula CPH que presenta

el peptido
peptido antigenico unido
a la molecula CPH
receptor de la celula T que
reconoce el conjunto
CPH?peptido
Fig. 1.12. Las celulas T reconocen antigenos que se forman en el

interior de otras celulas, como peptidos viricos procedentes de
celulas infectadas . Para ello, se Linen especificamente a los
peptidos antigenicos expuestos en la superficie de las celulas
infectadas, que son presentados por moleculas codificadas por el
complejo principal de histocompatibilidad (moleculas CPH) . Las
celulas T se sirven de sus receptores especificos (TCR) para
reconocer la combination concreta de molecula CPH y peptido
antigenico . AI contrario que las celulas B, que reconocen tin
fragmento del antigeno completo, los epitopos que reconocen las
celulas T estan formados en parte por la molecula CPH y en parte
por el peptido antigenico .
La seleccion clonal consiste en la proliferation de

las celulas que reconocen tin antigeno especifico
( :acid lillti'Citcr it .t NC .t and CCItlld li () HIM cCIuLI I - Csta prcwra

ntaclo gcnctic:uncntc para reconocer practicarrncnte do forma csclusic a a till iulico antigcno . El sistcma inmunitario cn conjunto
PuCdC reconocer especificamente miles do: antigcnos, do: tal torma quc los linfocitos quo: rcconozc :ut tin antigcno dctcrntinado
dcbcn constituir una fraccicin mintiscula dcl conjunto total do:
lintocitos . Por tanto, ~coimo cs posible gcncrar una rcspuesta inmunitaria adccuada trcntC a tin agClltC illfcCCioso? La rcspucsta cs
que, cuando till antigcno Se unC a Ids CSCdSdS celulas capaces do: rcconocerlo, dichas celulas iniiian till proceso de proliferation n1asisa . AI cabo do: pocos Bias, su numcro cs Suficicntc como Para
cjcrccr and rcspuCStd innwnitarid cficaz . Es dccir, cl antigenic se
Iccciona Ion clones do: Cclulas quc soft CapaCCS de unirsc a el ~_
prornunecr su proliferation, Ctt tin proceso denondinado seleccion
clonal ;frf. 1.131 . FSloc Ocurrc canto cn cl caso do: Lts celulas B
como cn CI tic Ids celulas I' .
Cabc prc1-Iuntarsc como Cs POsib1C quc el sistcma innntnitario , scpa . , que anticuerpos cspcciticos ra a ncccsitar a to largo tic la cida do: till indiciduo . En rcalidacl, no to sabc . El sistcma inmunitario genera anticuerpos quc' pucden rcconlocer unit
cnormC c aricdad dC antigcnos, induso antes do: enccntrarse coon
IcIS ntisntos . hludtos do: cllos nunC1 scrap utilizddos Pard ciCfcndcr al indisiduo trcntc a una intcccicin . Sin embargo, dada cl
Sit
Bran numcro do: organismos inlccciosos v
capacidad para n1odificar sus antigcnos mediante mutaciones, la prescncia do: todos
celulas plasmaticas
celulas
de memoria
production de anticuerpo 2
Fig. 1 .13. Cada celula productora de anticuerpo (celula B) esta
programada para sintetizar tin unico anticuerpo, que se situa en su
superficie y actua como receptor del antigeno . El antigeno solamente
se Line a aquellas celulas B que posean el receptor de superficie
apropiado (en este ejemplo, la celula B n. 2) . Asi, se promueve la
proliferation y diferenciacion de estas celulas, que dan lugar a celulas
productoras de anticuerpos y a celulas de memoria, que persisten
durante mucho tiempo . Todas las celulas que surgen en este proceso
son especfficas de tin mismo antigeno .
cstos anticuerpos cs ncccsaria, aunque pucdc scr quo: nunca so:

utiliccn .
Los lintocitos quo: 11 :111 sido Cstinurlados mcdiantc la union a
sit antigcno especifico iniiian los primcros pasots quo: conduces
a la dis isicin CClular . Fn primer lugar, ezprcsdn rcccptorcs quo: Its
permitcn responder a Ices citocinas proccdentcs dc otras Mulls,
inductoras do: la proliferation. En al ;11unos Cdsos, los propios lint()citos secrettn lintocinas . \ormaltnente se produCCn c :u -ic~s Ci
clos do: division antes do: la ditcrenciacicin cn celulas illaduras, till
proceso controlado tambicll por Ids citocinas . Por cjentplo, las
celulas 11 C11 tast do prolifcracidn tcrminan madurando, dando
lugdr a celulas plasmaticas produCtctras do alltiCucrpos . Algunos
do: los nucc os linfocitos pcrduran induso cuando sc ha supcrado
la inlcccion, \ qucdan disponihlcs Para tolscr a scr cstintulaclos cn
caso do: quc se suelva a producir tin nuecoc Cncucntro eon cl mis
mo antigeno . Estas celulas se cicnominan celulas tie memoria, ca
quc rccucrdan a su antigcno CSPCcifiCO . Las celulas do: memoria
m,>> I :t
c!c la inntunidad a largo plaza tiCntc a tin patogcno
'ictcr :nin .td(,-
EI sistcma inmunitario dispone de diversos

mecanismos efectores para enfrentarse
a la inmensa cantidad de patogenos diferentes
td sistcrn.t inmunitarioc hucdc ~lcaruir a I()s l"atcwcmrs do lit -Crsas formas, coda una oic las ctralcs sc ddapta al till() dC trltcCCIUn V
a la talc (ICI Ciclo c ital c1Cl organismo infccti\ o. Estos mccanismos do: dctcnsa SC suclcn dcnommar sistcnms ctcctorcs.
Fig. 1 .14. Microfotografia electrdnica del

proceso de fagocitosis . En estas
microfotografias se muestran los diversos
estadios de invaginacion, que culminan en la
internalization durante el proceso de
fagocitosis . Despues de unirse con una
particula opsonizada, las celulas fagociticas la
van incorporando en su interior de forma
gradual mediante la emision de seudopodos
(1-3) . que posteriormente se fusionan (4) y el
microorganismo es endocitado en un
fagosoma (5). (Por gentileza del Dr. A. Stevens
y profesor J . Lowe .)
Neutralization. I .a ncutralizacicin cs uno dc Ios sistcmas cfcctorcs nri scncillos \ ,c basa cn yuc Icas anticucrpos p11CLICn dCStruir ciertos pat(igcnos sinapicrncntc mecliantc la unicin a los nais
mos. Por cjcmplo, los anticucrpos frcntc a Las proteinas dc la
cubicrta czterna CAC At11(), rlnOCir115 I IgCntes C.u(s<uates del rcsfriado i inapiclcn yuC Las particular c iricas se unan a las Cclulas c1el
hucspccl \ Las intcCtcn .
Fagocitosis. ( on naas trccucncia, CI papcl principal do I()% anticucrpos cs la acticaci(~n dcl complcmcnto o la ops(mizaci(m dc [as
partiCtrlas, yuc pronr11cvc su ingcsti<m por paric do los tagocitos. Lhaa crz que las Cclulas fagociticas SC 11nen a 1111 microbio
ops(mizado, 10 rodcan ntcdiante la cmisiain dc scudlrpokios . Es
tos se uncn finalnactlte cntrc si, Con to yuc CI microorganismo
pcnCtra Cn la cclula tagucitica ICnIIIaCitoSIS), yucdando confinado
1 .14) . Los tagocitos pucdcn
en cl interior dC un tag(),oma
tratar cl material ing,Crid(r CIC chsrrsas mantras. 1 1 01- cicnaplo, los
naacreitagos reclucen cl oxigcn(( molecular \ clan lugar a Corn
pue%tos rCaCtiVos CIC oxigcn(~ {( :R(yuC son sccrctaclos laacia cl
interior dcl fagosoma . Los ncutrcifilos conticncn lactoterrina, yuC
forma complej(rs Coil cl hicrro \ pri\a a ]as bactcrias dc dich(~
metabolite cscncial . Finalnacntc, I(rs granules \- los lisosonaaas cc
lularcs se fusionan Con cl ta'.;os(maa, c CrtiCnCIO al interior dcl naisnao sus cnzinaas a . dando lugar a un tagohsusonM, Cn lara O intCrior sc di ;_;icrc cl material fagocitado i_/it . 1 .15
15). Los mccanismos
implicado, sc cstudian Ccm CctalIC Cn los capitulo, 10 y 17 .
Reacciones citotoxicas y apoptosis. l .a s rcaccioncs Clio
to .sicas son sistcmas ctcctorcs dirigicl((s Contra Cclulas ccnrapletas,
que suelen scr cicnaasiad(r grancics come para Ixrder scr t:ag(rcitadas. La cclula diana cs rCC(>nOCida CiChido .a la prcscncia tic anticucrpcas uniclos a su supcrficic o mccliantc lo, IVR cspccificos
do Las celulas T. F:n Las rcaccioncs citot(rxicas, las celulas at reso
ras c.lCian SIAS granules s(rbl-C la cclula diana, al Contrari(r yuC Cn
cl case ,1c la tagocitosis, Cut yuc cl contcnid(r dc lee mismos sc
vicrtc cn el lag(rsoma. l .os gratn(I(rs dC Las Cclulas I Citotcisica,
COntiCnCn MIX, moleculas denenaainadas PCrtiarinas, Clue scan capaccs dc taladrar la nacrnbrana cmcrna dc la MULL diana . I DC
tiarnaa parccida, Icas anticucrpos unidos a la supcrficic CClular put
den acticar el Ccnaaplcnacnt(r, dC mantra yuc perlin-c la nacnabrana plasnaatica . l Algunas celulas CitoteiXiCas tambien srm Capaccs dc
transmitir una scnal a la CCIUIa diana yuc IaaCC yuc Csta iiltinaa
prOCCda a atrtodcstruirsc I un pr()ccso dcnonainado apoptossl.
Fagocitosis
formation del fagosoma
fagocitosis
lisosor , -
~ i :ai u( :( :icin y digestion
fusion del lisosoma
liberation de
productos microbianos
Fig. 1 .15. Los fagocitos acuden al punto de inflamacidn atraidos

quimiotacticamente . Alli se unen a los microorganismos mediante
los receptores inespecificos de su superficie celular . Si el
microorganismo esta opsonizado con un fragmento del tercer
componente del complemento (C3b) yio con anticuerpos, los
fagocitos tambien se pueden unir mediante sus receptores
de Cab yio Fc (v . fig. 1.10) . Cuando se activa la membrana del
fagocito, se forman metabolitos de oxigeno con propiedades
antimicrobianas, y el agente infeccioso es confinado en un
fagosoma que se forma por union de los seuddpodos
emitidos por la celula . Una vez atrapado el agente, los lisosomas se
fusionan con el fagosoma, dando lugar a tin fagolisosoma en cuyo
interior el agente infeccioso es destruido. Los productos
microbianos no digeridos pueden ser excretados al exterior de
la celula .
Introduccion al sistema inmunitario
INFLAMACION
Lts cclulas del sistcnaa intnunitario sc cncucntran distrihuid Is ell
tcxio cl crcganismo, pcro cuando se prodUCC una intcCCii) I cs prcciso conccntrar dichas cclulas v sus prodUCtos ell Cl lugar de infcccioin . Este proceso sc naanificsta cn tOrnta do infamacion . Las
tic
trcs caractcristicas principales
la inflamacion son:
" AUmcnto del fIUjo sanguineo haiia la zona infcctada .
tic
" Aumcnto do la permcabilidad capilar dchido a la rctracci()n
lax CelUlas cndo)tcliales. DC esta fi)rtna, pucden cscapar do lox
tic
capilarcs moleculas mas grandcs
to habitual, to quc tacilita
cl transportc tic lox mcdiadorcs solublcs tic la inntuniclad pasta cl fi)co tic intccci6n .
" Jiigraci6n tic lox Icucocitos dcsdc lax senulas hasta lox tcjidos
ad a acetates al loco . Fn lax fries mas tcnapranas tic la inflanaacion
.,on especialnacntc abuntlantcs Icn ncutr()filos, pcro ntis adclan.
tc tanabicn migran haiia la zona infcctada monocitos s linf xitos.
Quimiotaxis y migracion celular. El control tic la migracion

tic
celular dcpcndc tic la adlacrcncia tic lax Cclulas al cndotclio
lox tcjidos inflamatios ipasinacntaci6nl . Esta adlacrcncia se produtc dcbido a la intcraccidn entre lax nauicculas tic la superficic
tic lox
ICUCOCitOS Cola otras quc aparcccn cn lax cclulas cndotcliaIcs una vez quc son activaclas (fn
. 1.16) . Cuando Ilcgan a lox tcjidos, Ias cclulas migran haiia cl foco tic infccci6n nacdi,uuc un
proceso de atracciln quimica denominado quimiotaxis .
Los fagocitos migran actin anunte cn prcsencia de gradicntes
tic concentraci6n tic tictcrtninadas nu)I%culas (quinaicxacticas i .
(:,,a, un ti-agmento tic uno tic lox conaponentes del conaplcnacnto ifrf. 1 .1 'i, cs especialmente actin o cn cstc scntido, N, atrac tan
to a to,, ncutrofilos comp a lox monocitos. A lox pocos minutos
tic
tic aplicar ( :Sa in rim en la base
una ampo~lla, se obscrsa chino
lox ncutr6filos comicnzan a adhcrirsc al cndotclio tic lax vcnulas
rcgionalcs . A continuaci6n, lax cclulas sc dcforman to suficicntc
wino para po dcr introdUCirSC entrc lax Cclulas endoteliales, Y se
clesplaz :ua a to largo LIc la nactnhrana basal tic cstos microsasos
hasta alcanzar to ,, tcjidos. Todo cstc proceso sc denomina tiiapcdcsis, \ sc dcscribiri detalladamcntc cn cl capitulo 5.
Fig. 1.16. Microfotografia electronica de barrido an la qua se

observan leucocitos adheridos a la pared de una venula an un
tejido inflamado. .16 .000. (Por gentileza del profesor M . J. Karnovsky.)
Quimiotaxis
DEFENSAS FRENTE A AGENTES PATOGENOS

EXTRACELULARES E INTRACELULARES
Esta claro quc lax rcspucstas inmunitarias frcntc a agcntcs patcigenos extracclu]arcs c intracclularcs dct,cn scr considerablenacntc difcrcntcs . CUando cl sistcna :a innaunitario actua contra agcntcs pat6gcnos extracclulares, su objctiso cs dcstruir al propio
agents V neutralizar sus productos . Por cl contrario, Cuando sc
tic
trata tic agcntcs intracclularcs, cl sistcma dispone
don estratc
Bias cliferemes . Las Cclulas T pucden dcstruir a la Cclula infcctada i,citotoxicidad) o pucden actisar a la Cclula para quc sea clla
misma la quc inacti\c al agcnte patogcno . For cjcmplo, csto tiltitno OCUrrc Cuando lax cclulas l' colaboradoras sccrctan citocinas
quc actisan a lox macr6fagos para quc dcstrusan Ion organismos quc ban capturado mcdiantc cndocitosis.
( :ono, muchos pat6gcnos atrasicsan por fascs infra v extracclulares a to largo (let ciclo infcctiso, en cada monaento rcsulta mas
apropiado un mecanisnu) detertninacio . Por cjetnplo, cl virus tic la
poliotniclitis se desplaza a to largo del torrents sanguinco para in
teCtar sus Cclulas diana. En csta tasc tcnaprana tic la intcccicin, lox inticuetj)os son un mecanisnao de detcnsa mtty cficaz . Sin embargo,
Cuando la iniccci6n va cstd cstablccida, cs nccesario quc lox lint<)Citos'I'c ticstrUyan todas lax cclulas quc hayan rcsultado intcctadas . Es
tic
la indccir, lox anticuerpos son utilcs para rcducir la disc nainaci6n
tcccicin y para csitar rcintcccioncs posteriores por el mismo virus,
pcro una srz quc had Cclulas intectadas es imprescindiblc la intcrI-o
i- 1it7 . I.M . Estas cursriemcs tichcn scr
tcncic'nt tic Ion Ilnti~iiUn
lemd,)s en itiem,t .) is Irnw,a ;it discitar sacumts : .'itacs
Fig. 1 .17. En la zona inflamada, lax lesiones tisulares y la

activacion del complemento provocadas por el agcnte infeccioso
estimulan la liberacion de mediadores de la inflamacion (p . ej ., C5a,
un fragmento del complemento y uno de lox peptidos
quimiotacticos mas importantes) . Estes mediadores se difunden
hasta lax venulas adyacentes e inducen la adhesion de lox fagocitos
circulantes a las cclulas endoteliales. Los fagocitos emiten
seudopodos entre dichas cclulas endoteliales y disuelven la
membrana basal. A continuacion, abandonan lox vasos sanguineos
y se mueven a to largo de un gradiente de concentracion de
mediadores quimiotacticos haiia la zona de inflamacion
(quimiotaxis) .
Inmunopatologia
Reacciones frente a patogenos extracelulares e intracelulares
complenurr,
Principio de la vacunacion
inticuerpo
respuesta de
vacunacidn anticuerpos, infeccidn
natural
primaria
-
0
rir"a
infection -
1r,'xuiae
desli,i :
replication
virlca
de
respuesta de
anticuerpos
secundaria
1n"r
inmunidad
- " adgwrida
.i'.'111
kr ~ odor a
infertada
respuesta de
anticuerpos
ME 1
Fig. 1 .18. Frente a los diferentes tipos de infection, son utiles

diferentes formas de actuation del sistema inmunitario, como se
observa an esta infection virica . Los Ab y el complemento son
capaces de bloquear la fase extracelular del ciclo vital, y
pueden promover la fagocitosis del virus. Los IFN producidos
poi las celulas infectadas transmiten sehales a las no
infectadas, e induces resistencia al virus, que solo se puede
multiplicar an el interior de celulas vivas ; las celulas Tc reconocen y
destruyen las celulas infectadas antes de que se produzca una
replication masiva .
VACUNACIbN
Uno de los campos cn los quc los estudion innttmol6gicos hall tenido una repcrcusi()n m:is inntediata N satistactooria Ira sidoo cl relacionado coil la xacuttacioin . EI principio dc la sacunacilnt SC
hasa cn dos tic los clentcntos claw tic la inmunidad adaptatixa,
.
concretantcntc en la cspeclttcldad t en la mcntoria del sistema
inmunitarie . Las celulas tie memoria pcrmitcn a dicho sistema ticscncadenar una rcspttestJ illmunitaria ntttcho mas cncrgica cuando u produce una exposition a tin antigeno prcs iantenie coono
cido . Esta respuesta secundaria sc produce mas rapidamcntc x cs
ntas eficaz yue la respuesta primaria .
El objctim yue se pcrsigue en cl discfio dc lacunas cs la mo
dificacitin dc tin patogeno o de sus toxinas, dc tai tiorma yue rc
sullen inocuos, pcro sin pcrdcr sus propicdades antigenicas . F%to
cs posible poryue Ios anticuerpos x las celulas T reconocen detcrminadas partcs dc loos antigenos, los epitopos, y no al organisnto ni a la toxina complcta . Por cicntploo, considcrcmos la vacunacioin limit a la dificria . La bacteria causantc dc la ditteria
produce una tooxina clue tlestruce las celulas tnuscularcs. La tooxi-
na pucdc wr moxiificada mctliante tratamicnto coil tormalcichiclo,

de tai mantra yue tnmtenga sus epitopos pero picrda su tooxicidad; el toxoide obtcnidoo se utiliza como %acuna (a=q. 1 .19) .
Tantbien es posible atenuar agentcs intcctixos coomplctos, cootno
cl virus do la poliemiclitis, de tai mantra que censcrxcn sus pro
picdadcs antigcnicas pcro picrdan su pategcnicidad .
La sacun,tcio'n sc cstudiara mas a fiondo cn cl capitulo It).
Fig. 1.19. Principio de la vacunacion, ilustrado con el caso de la

inmunizacion con el toxoide difterico . Mediante modification quimica
de la toxina de la difteria se obtrene un toxoide carente de toxicidad,
pero que conserva sus epitopos . Tras la vacunacidn con el toxoide se
produce una respuesta primaria de Ab frente a dichos epitopos .
Cuando se produzca posteriormente una infection natural, la toxina
volvere a estimular a las celulas B de memoria, que desencadenaran
una respuesta secundaria de Ab frente a los epitopos
correspond ientes mas rapida e intensa que la primaria, con to que
neutralizaran la toxina.
INMUNOPATOLOGIA
Dc to expuestoo hasta el memento cabria deducir que el sistema
inmunitarie reprcsenta una vcmaja incucstionablc . No cabe
ducla do yue las anomalias de cualyuicra dc sus coomponentes
aunlentan cl riesgo dc yue cl indiciduoo contraiga infccciones,
pcroo otros componcntes dc[ sistema pttedcn compensar parcialntentc dichas anomalias . Esta claro yue Cl sistema inmuni
tanor yue conooccntes se ha ticsarrolladoo dcbido :t una intcnsa
prcsio',n esolutisa poi parts tic lo.,, organismos infccciosos . Sin
embargo, has ocasioncs cn las yue cl propio sistema inmunita
riot cs cl c:uta:uttr tic ctttcrmcdatics o do otras consccucncias no
descablcs (J1q . 1,20) .
En general, Ios fallos del sistema pucden ser do tics tipos di
trrclltcs:
Reacciones inadecuadas frente a autoantigenos: autoinmunidad. F11 irrnthCiO 1)CS non-ntales, Cl ,istcnia inmunitarie re
conocc a trrdtrs Iris anti, reacciona frente a cllon,
micntras yue Ion tcjido% dcl organismoo stn considcrados -pro

pies N respetadoos .
En cl capituloo 1-L se dcscribcn Ions ntecanismos title pcriniten
distinguir to propio dc to ~~no propiw, . Cuando cl sistema pre
soma una reaction frente a comp nciucs propios, se produce una
entcrmcdad autoinnumitaria . La artritis rcumatoide v la anemia
perniciosa son ejcmp1on tic cnferntcdades autuinmunitarias
t ~ . ca 1) . 2 8 i .
Introducci6n al sistema inmunitario
Respuesta inmunitaria ineficaz: inmunodeficiencia . Si cxjs
tc un dctccnl do ctIAyuicnt do IIIS clemcntOI~ ( I C I sistema inmunitaritl, CI indiiduu puede no SCI- capaz dr cllmbatir aclc-
Resumen: Fracaso del sistema inmunitario
cuadamcntc las intcccioncs . Estos trastornos sc dcmtminan

inntunodeficiencias . Algunos soil dclcctos hcrcditarios quc se
manificstan porn dcsptlcs del nacimicnto, Inicntras quc otros,
comp cl sindromc dc inntunodcficicncia adquirida iSIDAj, aparcccn postcriormcntc ~; \ . cal,s . 21-22 ) .
Respuesta inmunitaria exagerada : hipersensibilidad . En
alt,tmas Iliasillncs, las rcaccicmcs innttlnitarias son dcsprIIpIIrcion-1- con respcctcl al ciafo yuc puede prosocar cl agcnte path
gcno . AcIcmas, cl sistenm innttlnitario puede desencadenar una
respucsrt frente a un antigcno inofcnsivo, coma L111 .1 nt0ICCtIIa
de alimelutl . Las rcacciones inmunitarias yuc sc produces puCLICn
provocar Iris problcmas quc cl pat6gc no o cl antigcno, s - cn cs
tos casos se dice quc se Ira IVoducido una reaccion dc hipersensibilidad 1's . caps . 2 ;-26 ), por cjcmplo, Lis nutlcculas do Id superficic dc los granos dc poles son rcconocicias com" nntigeltos
por ciertos indkiduos, en los quc provocan ochre del limo o
asma .
Finalinente, ha\ ocasitmes en las yuc Cl sistema inInunittlio actua
normallncruc, pcro las respuestas clue genera stlponcn un inccm\ -cnicntc cn cl :imbito dc la mcdicina modcrna . I .os cicmplos Irris
importantes dc cstas rcaccioncs son los problcmas rclacionacios
con las transfusiones sanguincas s- cl rechazo dc cirganos . En cs
tos casos, es prcciso comparar cuidaclo samcntc los tcjidos Lie] do
nante y del receptor, dc tal forma clue cl sistema inmunitarro dc
cste Ultimo no rcaccionc frente a la s ;ulgrc transfundida o el tejido implantado . Sin embargo, todos cstos problcmas son cl pcquctio prccio quc had yuc paler por un sistema organico escncial,
imprcscindiblc pare la protcccitin del indiciduo ti*cntc a las intecciolics .
En algunas ocasiones, los individuos presentan

ciertos defectos geneticos quc impiden quc sus
linfocitos puedan desarrollarse . 4Que consecuencias
son las quc piensa usted quc tendra este defecto?
ZPor quc ha desarrollado el sistema inmunitario a to
largo de la evoluci6n tantas formas diferentes de
defensa frente a los agentes pat6genos?
hipersensibilidad
1
17
~ I
SISTEMA INMUNITARIO
oQJE0O ,
infeccion
inmunodeficiencia
0
ajeno
propio
---_-_
autoinmunidad
40
autoantigeno
Fig. 1.20. Los defectos del sistema inmunitario pueden scr de tres
tipos: hipersensibilidad, inmunodeficiencia y autoinmunidad . Los dos
primeros son debidos a respuestas exageradas o insuficientes,
respectivamente . La autoinmunidad es debida a un defecto en la
discriminaci6n entre to propio y to ajeno en el proceso de
reconocimiento inmunitario .
" Los individuos pueden sintetizar anticuerpos quc no

reconocen a ningtin agente pat6geno conocido . ZQue
ventajas presenta este hecho?
Para evaluar el estado del sistema inmunitario de un
individuo, se suelen obtener linfocitos o fagocitos a
partir de su sangre . Explique en terminos sencillos
cual es la funci6n quc desempenan los leucocitos
sanguineos .
Cleflulas que intervienen en la respuesta

inmunitaria
Muchas celulas de diferentes estirpes estan adaptadas
para Ilevar a cabo funciones especializadas en la respuesta
inmunitaria.
Los linfocitos B y T expresan receptores de antigenos
especificos, asi como otras moleculas de superficie
(marcadores) que son importantes para la elecucion de sus
funciones.
Las celulas presentadoras de antigenos son necesarias
para que las celulas T respondan frente a los antigenos . Los
linfocitos B reconocen los antigenos nativos sin necesidad
de que sean procesados y presentados por otras celulas.
l .as cc lulas tic I sistcntt inmunitario tic l'lrman a partir do I as cc lulas madrc pluripotcncialc% . mc(hattte dos Bias do ditcrcnciacion
priluipalcs Jiif .? 1' :
" la cstiq)c linlitidc da lugar t Itrs linfocitos .
" La cstirpc micloidr da Itivar a lo" tagocitos ~lmtmocitos, ntacniftgtn ncutrtitilos y y a otras rclulas .
Los linfocitos pueden ser celulas T, 8 o NK
Ias Cclu
l .as ties tlascs principal" tic lintitcittl, srn Ias celulas I
Ias 11 . l as ti lulas I w desarrollan a partir tic sus hrccursorcs cn cl
timo, Iientras quC Ias celulas li tic los nralmfcrtts sc ditcrcncian cn
cl higado fetal t. cn la medula osca tic Ills adultot . En la" as'cs, Ias
celulas B sc ditcrcncian cn tin organt~ especial, la balsa de Fabricio .
Estos tirganos cn ltK (]tic SC dllcl-CnCian los lintitcitt~s se dcn()minan organos linfoidcs central" o primaries. En clltls, los prccur
.
sores tic Ias celulas B s T adquicren la capacidad para recontlcer
antigens, mcdiante la adquisicion tic receptores tic suherticie cspccifices.
Existen subpoblaciones funcionales de linfocitos T

con actividades colaboradora, supresora y citotoxica .
" En la sangre circulan celulas fagociticas con
marcadores de superficie especificos (monocitos y
granulocitos), que tambien estan presentes en los tejidos
(p . ej ., celulas de Kupffer del higado) .
Los eosinofilos, los basofilos, los mastocitos y las
plaquetas intervienen en la respuesta inflamatoria .
I*AINIC HIM tcrccra p()blacitm tic hllli)tllt>s tlllc n() ccprcsan

receptores tic dim-cm), \ tluc sc dclunrtinan celulas ascsinas 11 .1
tural" \K, dcl ingles naturnl killtrS . I as celulas \K proceden
do prccurs,rcs linfi)idcs tic I .t medula tSsca, c sc pucticn distim uir
\.'I,
por su Capacidad para lisar
t*LInCiONlalIIICntC tic Ias CClulas 11
cicrias liners cclularcs cultisadas tic CCIUIas tUItltrraIC,, in rirrn x,
sin scnsibilizacitin prcS is ! aunquc II() st>n Cal, .tccs tic lisar celulas
proccdcntcs dc tumor" rccicn c\tirpadtlsi . ,\Iorfilh)gicantcntc,
cstas rclulas prCSelltan CI aspCCto de linfocitos gralnlltlstn grand"
( I_GG, \ . m.is adclantc}.
Los fagocitos pueden ser monocitos/macrofagos

o granulocitos polimorfonucleares
I .tis tagocltt~s tambien mm tie dtiS clascs dltcrcntes, h)s Itlernt>Ci
.
Losmair(')lagos t los gralmloCittrs PNlmtn 6ilnuClc;urs . Fattn 1116natts 17etieelt till nilclco caractcnstico, lobulado s, do tin'ma irrci;ulat (ptlhnu'wficol . Sc di\idcn .t su ccz Of nCUtrcSfilos, basofilos
C()sillofilos, cn fiutcitrrl tic la rcsI,UCSta quC prCSCntan ',us granul()s
Origen de las celulas que intervienen en las respuestas inmunitarias

plaquetas
v vv_
celula madre
hematopoyetica
a
macrofago
monocito
celula de
estirpe dendritica
celula productora
de anticuerpos
e .ila
o celula plasmatica
asesina natural
(forma final)
Fig. 2.1 . Todas las celulas

hematopoyeticas proceden de las celulas
madre pluripotenciales, de las que se
derivan dos estirpes principales; una de
ellas da lugar a las celulas linfoides y la
otra a las mieloides. La celula progenitora
linfoide comun tiene capacidad para
diferenciarse en celulas T o B, segtin el
microentorno en que se desarrolle . En los
mamiferos, las celulas T se desarrollan en
el time, mientras que las celulas B se
desarrollan en el higado fetal y en la
medula 6sea posnatal . No se conoce con
certeza el origen de algunas de las celulas
presentadoras de antigenos (CPA), si bien
se sabe que proceden de celulas
precursoras hematopoyeticas . Las
celulas NK proceden tambien
posiblemente del progenitor comun de
celulas linfoides, que madura en el higado
fetal y posteriormente en la medula osea
posnatal . Las celulas mieloides se
diferencian dando lugar a las celulas
comprometidas que se muestran a la
izquierda . Los eosinofilos, neutrofilos y
basofilos se denominan conjuntamente
agranulocitoso .
Celula_~ que intervienen en la respuesta inmunitaria
citoplasnnaticos trente a los colorantcs acidos n . hasicos utilizados ell

tnitroscorpia . Adc mas, cstos tres tipos Lie Celulas cicrcen ditcrcntes
tinntiomcs ctectoras . I .os nnas InInncrosos soil los ncutr6filos, ticnomnin .td(s tannbicn PM\ Ipolinnorfimuclcares ncutrofil(sl, yuc
constituycn la mayona tic los Icucocitols circulantes (globulos HanCos sanguineos), alrededor del 60 a 70% en adultos .
()tra subpoblaciun tic Celulas'1' yuc presenta aspccto LGG es

tic Iintotitos - f gannnna/delta (cclulas T -,16) . Ell lo%
Ixrhlaci(in
la
tcjid(s lintuidcs, cstas cclulas prcscntan una mortirlogia dendntic .n (_/p. 2 .S) ; cuandor sC CUltisan in 170-0, SC adlnicrcn al sustrato
nurcstran ditercntcs cannbios nxrrt6logicos (/ q . 2 .b) .
Celulas complementarias
A(iCnIAN tic I(rs lint(,tio,s t, lors fagocitos, en cl sistenna inntttnitario ~ mICr( Icnc t .ur1111Cn una scric tic cclulas connplcnncntarias :
" ('clulas prcscmadoras tic antigenos ((TA), due prcscntan los
antigenos a las cclulas 'f y B .
" Hayuctas, yuc intervicncn en la coagulaci(in y en los proccsos
intlannatorios .
" .Nlastocitos, Clue ticncn sinnilitudcs cstructuralcs v tinncionales
,on loos polimortintuclcarcs basoifilos ell ciertos t1pos tic inflaInac ion (\ . Cal) . 23) .
" ( clulas cndoxcli .ilcs, yuc cxprcsan nnol&alas capaces tic reconorccr .t Ions leucocitos circulantes, coil to yuc controlan la Circulation distrihuci(m tic los rnismos .
LINFOCITOS
I .os linfocitos se protiuccn a diario ct1 grandcs c .ultidades cn los 6rganos lintuidcs ccntrtlcs o primarios (c l titno y la nnedula 6sca tic los
adultors ( . -Mgunas tic cstas cclulas migran hasta Ios (irganos lintuidcs
sccundarios (bazo, ganglion lintaticos, amigtialas y tcjidor lintiridc
asociado a nnicosts) a teases tic] torrents sanguinco . Un scr hunnano adultor normal potSCC LAWS 10 : CcIuLts linfoicics, y cl comjunto
del tejido lintiridc rcprescnta aproximadanncntc tin 2"tic del pcur corporal total . Las cclulas lint oidcs ccmstituncn alrccictior del 2(176 tic los
leuc(x itors circulates tortalcs . MUChas cclulas lintuidcs tnaduras son
tic vida larga, N' pucdcn pcrsistir Co(nno cclulas tic nncnnonia durante
\ .trios aiurs o incluso ducnntc toda la soda LICI individLIO .
2
Fig. 2 .2 . Heterogensidad morfologica de los linfocitos. 1) Los
linfocitos pequenos carecen de granulos y presentan tin nucleo
redondeado y tin alto cociente N :C . 2) Los linfocitos granulosos
grandes presentan tin cociente N :C menor, tin nucleo dentado y
granulos azurofilos an el citoplasma . Tincion de Giemsa . (Por gentileza
del Dr . A. Stevens y del profesor J . Lowe .)
Los linfocitos son morfologicamente heterogeneos

14)s linti~titl,s tluC sc orhNCr(an to till 11(kils s .ui1ulnt") c()[nctnd(n1 .tl IIrCSCntall III ut dI\CrM)s Ltnralh), h Itl tint dC dlantctroIy
mortoloopas . Ha\ dltcl-ClICIas en CuAntor al c()lunncn rclAtisor Lie]
nucleo- v cl citoplasma (cociente N :( : ), la forma del tnIClco la
.NN 2 .2) .
prcscncia o auscncia CIr granulos azur(')filos (
.
Niccliantc rnicroscorpia y una tinciom llcrnatol(Igica clasica,
tic
conxr la tincion
(iicnua, sc pucdcn obscrsar don tipos nnortol(igicos tic linfocitos ell la circulaciom . Unos son rclativanncnte
pcclucnos, carecen tic granulos \ prcscntan tin cociente \ :(' ele\acior . Los otros son ntas grandcs, I,rcscnt :ul tin mcnOl' COCicntc
\ :( ;, conticncn granulos azurofilos intracitoplasrnaticos y se ticnorminan linfocitos granulosos grandcs I LGG) . Los LGG no sc
dchen confundir coin los granulocitos, los nnonocitos ni sirs preCursorrcs, Clue tambicn conticncn granulos azurofilos .
Celulas T sanguineas en reposo . La nnavoria tic cstas cclulas
csprcs .ut rcccpto,rcs I Alabcta i CCIuLns l' a(3 ; \-. rnas ,aiclante) )
pucdcn adoptar Cualtluicrd tie las don mortologias conncntadas .
La nna( ona (95':6) tic las cclulas T colaboradoras I Ti i, del ingles
T helptr-l y una alta proporci(in ( 50%) tic la% cclulas - h citototxicas
(T( 1 soil de tipo pcyueflo (no granulosas y con tin alt(- cociente
\ :(') . Adcmas, posccn una cstrLICUIr.t Citoplastnatica dcnomtinada ~, cucrpo tic Galk, clue csta formada Ixrr una acumulaciom tic li
sosotnas primarios auciados a una g()tiCUla lipidica . El cuerpo tic
Gall sc dctccta tacilmcntc nncdiantc cl cstudio citocluinnico tic las
enzitnas lisosontalcs y mediante Inicrosco(pia clcctrornica (fip. 2.3) .
Mcnos del 5% tic las Celulas Ttt s, tin 5(t'%, Lie las cclulas '1'( prescntatl cl otro aspecto Inortotl6gico . h.stas cclulas Inucstran Inorf6logia LGG, ell la title sc obscrsan limrsomnas disperses ell todo
cl citoplasma y urn aparato tic Golgi bicn dcsarrollado I.fq. 2.-I) . En
ratoncs no se observan Celulas T( coin tnortulogia L( ;G .
Fig . 2 .3 . Ultraestructura de una cblula T no granulosa . La

microfotografia electronica muestra el cuerpo de Gall IG)
caracteristico de la mayoria de las celulas T en reposo . formado por
lisosomas primarios y Line goticula lipidica lflechal . .10.500.
Reeuadro : El cuerpo de Gall se observa tambien mediante
microscopia optica y tincion para esterasas inespecificas, en este caso
en forma de tin unico opunton . X400 . Adaptado de D Zucker-Franklin,
Greaves MF, Grossi CE y cols . Atlas of Blood Cells: Function and
Pathology, vol . II, segunda edition, Milan : EE Ermes, Filadelfia : Lea
and Febiger, 1988 .
Lintocitc ~,
Celulas B sanguineas en reposo . Estas cclulas no prcscntan
CLiCr-1)0s (IC (;all Ill rrrrn- li)loeia I .(.16, . ski citoplasnia cst:i replc.
to dc monorriht)s()mas tiispcrsos ~ aislaclos (ft,H . ?.,7;1 . h:n algunas
ocasioncs, sc cnCUCntrall CCILILS B acti)adas en la circulacioin yuc
prcsentan kill reticulo encloplasniaticu rugoso ell Case cie (icsarroIlo iJuq . 2.81 .
Celulas NK. A I igual title las cclulas T -;ii v clue algunas cclulas
1-( , rststs cclulas se caractcrizan lxrr ski nu>rti)logia 1 .( ;G . Sin embargo, prcsentan una nra\ or c:uuidad dc gMILL los azurcifilus yuc
las cclulas granu1rrsas'f .
Fig. 2.4 . Ultraestructura de una celula T con morfologia

granulosa. Los granulos electrondensos y negativos en la tinci6n
de peroxidasa (lisosomas primarios IPLI) son tipicos de estas
celulas. Estan dispersos a to largo de todo el citoplasma,
encontrandose algunos de ellos en las proximidades de on aparato
de Golgi (G) bien desarrollado . Se observa la presencia de muchas
mitocondrias (M). ,10.000 . Recuadro : Mediante microscopia optica
y tincion citoquimica frente a la fosfatasa acida, se observa kin
patron de tincion granuloso. .400 . Adaptado de D Zucker-Franklin,
Greaves MF, Grossi CE y cots . Atlas of Blood Cells: Function and
Pathology, vol. II, segunda edici6n, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea
and Febiger, 1988 .
Fig. 2 .6 . Modificaciones morfol6gicas de celulas T -b

elonadas in vitro. 1) Las celulas se adhieren al sustrato de forma
parecida a coma to hacen los macrofagos . ,6.000 . 2) Las celulas se
alargan, formando ur6podos, y separandose dos filopodos polares.
" 2.000 . 3) Formaci6n de placas adherentes en los extremos
Los linfocitos se pueden identificar de acuerdo

con una serie de marcadores caracteristicos
lint<)Citos (asi coma utros ICHCOCitOS} CXprcsan kin Bran nunicro dc rnolcculas dc supcrficic ciitcrcntcs, yuc SC puCdcn utilizar
para distinguir i,o marcar-) Lis distintas poblacioncs cclularcs .
1:.n Ia aCtualidad, nnrdtos dc Cstos marcadores celulares pueden sex
(ietcctados medi :utte anticucrprrs 1ttorl0C1c)1YtICS cspecificc)s . Se Ira
dcsarrollado Lilt mctodo~ sistcrnatico dc non1CnClatLira, dcnominado~ sistcma ( :1), ell cl clue cl tcrmino (:D ~dcl inglcs cluster
dcshination, c1enominacion dc grupo ;i ciesigoa grupos {chrsters)
do IllticuCI-I)OS nionoclonales, cada una dc los ctraICS SC unc CSpccificarrtcnte a kin determinado marcador Mill it-. El sistcma (:I)
surgioi de los estudios cart anticucrpos monoclonalcs proccdcntcs
tirndarncrnalmcntc dc ratoncs fl-CntC a :urtlgCnos ICUCOcit .MOS Ittr
nianos . Eaton cstudios sc IIevan a cabo en multiples laboratc)rios
distribuidos par todo cl mundo, y en una serie do reuniones dc
trahajo intcrnacicntalcs sc csttblcccn ],is caractcristicas dc union
LiC cacia :urticucrpo monoclonal con ],is ditcrcntcs poblaciontes ICUcocittrias, asi coma cl peso molecular dc los marcadores . 1)e
acuerdo con estas critcrios, Ios anticucrl)os nxmoclonales do ca
ractcristicas parecidas sc agrul)an conjuntantcntc, se Ies asigna kin
1111111CI- o ( ;1) . Sin Cmbargo, en la actualidad es co sturrnbre utilizar
cl niuttcro ('1) para cicsignar a la molccula tic marcador yuc r- econoce each una tic los grul,os Lie anticucrl)os ntonoclentales j en
Cl apcndicC sC illCluoc una lista dc marcadores ( - 1)) .
LOS
Fig. 2 .5 . Morfologia dendritica de celulas T ,, o procedentes de

las amigdalas. Esta poblacion de celulas T se encuentra situada
principalmente en las regiones interfoliculares dependientes de
celulas T. Observese la morfologia dendritica de las celulas . Anticuerpo
anti-y(i de las celulas T e inmunoperoxidasa, " 900. (Par gentileza del
Dr . Favre, publicado en EurJ Immunol 1991 ;21:173, con autorizaci6n .)
terminales de los fil6podos. x20 .000 . (For gentileza de los

Dres . G. Arancia y W. Malorni, publicado en EurJ Immunol
1991 ;21 :173, con autorizaci6n .)
celulas que intervienen en la respuesta inmunitaria
Aunque en algunas ocasioncs CS jail definir los marcadores tic csta

manes, esto no sien)prc es posihlc . L'n marcador puecic scr till
marcador tic maduracion en una linca cclular v tic acti) -acion en
otra . Par ejcmplo, las CClulas 11 madttras I)icrdcn cl marcador
CD 10 presents en las celulas 13 inntaduras, atuttluC to rcCUpcr:tit
cuando se lCtivan
/iq . 12.14) . Aticntas, cn algunas ocasianes
las cclular u pressman una baja concentrtci(')tt do ntarcad(~rcs do
~~actitacion-, \ Sit ntimcro aumenta tras la aCti),ICi(in . Un CjC(ttplo
tic este tenonteno to constitu) c cl incrcmcnto en la exprcsion tic
Ids mOICCUlas del Complcjo principal tic IustOCompatihilidad
do class II i C PH 1 cn los monocitos tras la acti) acion coil IFN7 .
Los marcadores celulares se pueden agrupar
en ((familiar
Las nta1CCulaS tic 1 .1 su1)crficic cclular sc I)ucdCn :t rup :u- Cn un,t
Fig. 2.7 . Ultraestructura de una celula B en reposo . Estas

celulas no contienen cuerpos de Gall of granulos . En el citoplasma se
observan ribosomas dispersos (R) y fragmentos aislados de reticulo

endoplasmatico rugoso (E) . El sistema lisosomico de Golgi de la
celula B se desarrolla solamente tras la activacidn de la misma .
x 11 .500 .
Fig. 2.8 . Ultraestructura de tin blasto de celula B. La

caracteristica principal de las celulas B activadas es la maquinaria
celular para la sintesis de inmunoglobulinas, compuesta por el
reticulo endoplasmatico (E), polirribosomas libres y el aparato de
Golgi (G), encargado de la glucosilacion de las inmunoglobulinas .
7.500 .
Los marcadores molccularcs tamhicn sc pucdcn clasificar scgun la informacion que ofrccen acerca tic la celula . Par ejcmplo :
" Los marcadores tic linca, quC son caractcristicos tic una detcrntinada linca cclular, por cjcmplo (:D3, que solo se cncucntra Cn las cclular 1-.
" Los marcadores tic maduracion, que se expresan transitoria
mcnte durante cl periodo tic diferenciacicin celular, por cjcm
plo CD I, (]tic solo se cncucntra ell Ids celulas timiCas en proceso do dcsarrollo, I)cro no cn las celulas T ntatittras .
" Los nrarcatiores tic actitaci()it, por cjcmplo cl receptor tic tactor tic crecimiento tic baja afiniciad tic las celulas T i receptor
do II .-2, ( :1)251, title solo sc cxpresa cuando la celula ha silo
Cstinutlada por tin antigeno .
uric de lamilias dilerenics clue, dcsdc tin I)tmto do )istt etoiuti

vo, probablcmentc proccden tic unos pocos genes anccstrllcs .
Entrc cstas familiar, yuc se tiistinguCll por Sit CstruCtura molecular, se CnCUCntran Ios siguiCntCS grupos principalcs :
" La superiamilia tic las ill nttutoglobuhnas, que Csta torntada
por molcculas coil caracteristicas estructurales parccidas a ]as de
Las inmunoglobulinas . En esta tamilia sc encticntran CD2,
CI),;, ( :1)4, (1)R, ( :PH tic clascs I \ II y nntchas otras .
La tamilia tic las intcgrinas, Compucsta por molcculas hctcro. t- P . Dcntro tic csta tamilia
dimcric :ts t6rntacias por cadcnas u
se distinguCn una scric tic suhtantilias, todos los micnthros tic
una deterntinada subtantilia comparten la misma cadcna j3, diferenciandose tinicamente cn la cadcna u . La cadcna 13 de una
tic Cstas sul)tamilias i ]as intcgrinas (i, I cs ( ;D I . Esta cadcna sr
puedc encontrar asociada con CD I I a, CD 111), CD I lc o LID,
dand(t lugar a los antigcnos linticita rios tic su1)crficic LFA-1,
Mac- I f ( :R3 ), pl50,95 f CR4'E o ul)j3 quC sc cilciiciitrail coil
freatcncia en los leticocitos . Fit otra suhfamilia +; las integ,rinas
(3 + j, la cadcna [3 cs ( ;1)29, que tamhicn sc puecic asocial- con ctitcrcntcs cadcnas a, v a la yuc I)crtcnCCCn los marcadcn- CS VI .^1
i,del inglcs ven late activation, ictivaci()n ntuv tardia) .
" Las sclcctin .ts f E, I, Y P h; , clue son cxprcsadas POI- ICLICOCitO',
f I .) o por celulas cttdotclialcs acti) alas ( F v I) ) . Pl-esentan una
Cspccificidad tic ti1)o Icctina tircntc .t ditcrsos azticarcs pcrtcnccicntcs a glucoprotcinas tic meml)rana altamcntC glucosiladas, por cjcmplo CD43 .
L( protcoglicanos, entrc ION quC se cncucntra CD44, que ticnen )arias sitios do tmiott para gluc(tsamin(tglucan(
sumo cl condroitin sulfato .
En otra tamilia tic marcadores Ccluhu-C, SC inClutcn la su1)Crtiunilia del latl(~r de necrosis tuntoral CI-NF, del inglcs tlomw nrcrocio f~ctorj v cl tactor tic crccimicnto ncrvioso +; NGF, del inglcs
nerve itrntvtlj tiuctnr - }, la supcrtamilia tic lectinas tic ti1)o (1, coma
CD23, y la tie rcccl)tores transmcmhrana, COMO Cl tic IL-6 .
Cabs dcstacar quC cstos marcadores cxprcsados por los linIoCitOS SC puecien detectar tamhicn en celulas tic otras estirpes,
coma CD44 (clue SC suck expresar en celulas epitclialcs) . Las
molcculas tic superticie (marcadoresI sC pucdcn detectar utilizando coma sondas anticucrpos fluorcsccntcs +,hq. 2 .1) . F.ste cs el
funclamento tic la tccnica de citomctria tic flujo, quC sil-s- e para
haccr rcCUCnt(ts \ separar la% CClulas tic aCUcrdO Con Sit tamaf o y
con sit intensidaci tic flu()rcsccncia f \ . cap . 29 Y, )' que Ira ret olucionado Ios estudi(~s s((brc Ias pohlaci(mcs do tclulas linli(idcs .
celulas T
Las celulas T se pueden distinguir segun sus diferentes
receptores de antigeno
Id mCj()r m .~rcati(tr tic las lincas celulares T es cl receptor tic Ias
CClulas I i l (-R 1 . Hov cn dia, se conocen dos tipos tic I ( :R hicn
dcfinidc(s ; una Cs tin hctcrodimcro CompucstO POI- clos polipcp-
tidas ((,t ) X31 unidcn por enlaces clisulturo, cl otro prcscnta una cstructura parecida, pcro los polipcptidos clue to imegran son lof
t . 61 . Ambos receptores sc encuentran asociad(s coat tin conjun
Linfocitos
Detec. marcadores eel. T mediante inmunofluorescencia
antigeno
especifico
de Ias
celulas T;
antigeno
comtin
antigeno
especifico
de Ias
celulas Ti
antigeno
comtin
Fig. 2.9 . Los anticuerpos monoclonales de ratbn dirigidos contra un

antigeno especifico de una subpoblacion de celulas T citotoxicas (Tc)
se uniran a dichas celulas, pero no asi a las celulas T colaboradoras
(TH; por ejemplo, CD8) . El anticuerpo unido se puede detectar
mediante anticuerpos frente a inmunoglobulina de raton unidos a una
molecula fluorescente . Esta tecnica permite identificar y recontar las
subpoblaciones de celulas T.
to de cinc(t polipcptid(rs, cl c(nriplcj(> CD3, clue est:i tin-niand(,

cl conaplcio receptor dc Ias cclulas h fconiplejo 1-CR (;1)3 ;
i . cap. 71 . Aproxinaad :unentc, un 90-95)%, dc Ias celulas T Bangui
ncas son dcl tipo uj3, micntras Clue cl 5-10`%, rcstantc cxprcsan yd .
Ciertas celulas T (iii expresan CD4, mientras
que las demis expresan CD8
Las cclulas I ulS is burden subdixidir ell d(rs 1)(,H .wi((ncs dire
rcntcs, clue no l,rcscntan supcr`x>sici(in entre Si : HIM sul,pohlaci('m
poscc cl marcador ( ;D4, y colabora ,> o actua conlo indtlctorade [as rcspucstas intnunitarias Ch 1?, rnictnras que la otra subp()
blaci(in poses el naarcador ( .I)5 c . ejcrce una fiuaci(in prcd(mainantcnacntc citotoxica i Cc l . ('onao Ias cclulas I' ('1114 - rcconoccn
a sus antigcnos cspccificos asociados con nao1CCttlas C.PH dc class 11, micntras que las cclulas T (:DS' reconocen antigcnos asociados con nao1cCUlaS CPI I dc class I {\ . cap . 7), la prcscncia do
otros critcrios ; asi 5-1 W6 dc [,is cclulas - F circulantcs cxprcs:ui

niarcadorcs do cclula NK (( :1)56, (:1)57 \ CD I l b/( :l)181, pr(
ducicndo I I A pcro no It, 2 ~pr(iliterando dchilnicntc cn prcscncia do anrigcn(x i . minigcno% .
Los linfocitos T uji tambicn se pueden clasificar
de acuerdo con las citocinas que secretan
I .a diccrsid .a d hrnci(mal do I ;as cclulas l tambicn Ira yucd .id(, dcmostrada mcdiantc cl cstudio dc los patroncs dc iccrccii>n dc ci
tocinas dc ditcrctaes clones de cclulas I'll . lauto ell Ios rat(mcs
como en lo% sores hunian(,s, se hall dCSCUbicrto dos grupos dc
clones dc Milks l' ( :I)4 - . I .a subpoblaci(in Tilt sccrcta IL-2 e
IF\ ,, micntras clue la suhpohlacion 'fH2 sccrcta II . 4, 11, 5,
IL-6 c IIA0 {fl(J . 2.10; v. cap. Ill. I.a s celulas I'H I Ilcvan a cabo
di\crsa, tirncioncs rclacionadas cots la citotoxicidad v Ias rcacciones infhanaat(trias IoCACN . En consccucncia, cstas cclulas soil inaportantcs ell la luclaa contra los pauigenos intracclularcs, cntrc Ion
yttc SC cncucntran sirus, bactcrias i . parisit(s. Las cclulas TI12
estintttl .u a con nraaor cficacia a Ias cclulas Ii para clue pr(dilercn y
prodttzcall anticuerpos, por to clue So funci6n principal es la luclaa contra los naicroorganisnios dc c ida librc (inmunidad humoral ) .
En la . /itjura 2.11 sc imicstra un rcsunicn dc Ios principalcs
nwrcadorcs dc Ias cclulas T up ell laumanos v ratoncs .
Las celulas T ,i son especialmente abundantes
en las superficies mucosas y la epidermis murina
I-IN cclulas l ';6 .tln(nd;ua cspcci,tlnuntc cn Ion cpitch((s nlui()i(rs,
COIISUtrnCrt SUI0 una pcyucna harts sic Ias cclulas I circulantcs.
1:11 los ratoncs, I :a mat(aia LIc los lintucitos intraepitclialcs ( LIF
s(na cclulas 'l Mi \ cxprc'sata (:1115, un tnarcador yttc no se suck
cncontrar en la naaVW'ia tic has cclulas dc este tip(( circulalltcs . SC
Subtipos funcionales de celulas T
('1)4 o (DS linaita (rcstringci Ios tip(rs dc celulas con los yuc
pucdcn intcraccionar Ias cclulas 1' 1_f?q . 2.111 ;1 . I'll pequcno porccntajc dc Ias cclulas up not cxprcsan ni CD4 Ill ('D8, Ago yuc succdc ell la mayor parts dc hts cclulas T y(i eirculantcs . Pocas cclulas T yo circulantes exprcs .ua ('D5, :a ditcrencia de Ias tisul .ircs.
Existen diferentes subpoblaciones funcionales de celulas
CD4' y CD8' (( ji
Ta se Iw nacno(mad(( yuc, a nitcl nu,rti,l()gic()_ un 95"i dc Ias cc
lulls 1' ( :D4' N un 51f%6 tic [as cclttLIS - I ( :1)8' SOIL linti,cit(ts PC
yucf os no granulosos . Estas suthpotblacioncs NC pucdcn subdic- idir a NIL acz ell subtipos fiuacjcntnlcs ell tiuacf6n do la cxprcsion
Icn(,tipica dc CD28 s CT1.A 4. La cxpresiim dc (;11128 por Ias cclulas l ( :D4 - h:ICC yuc se t'mIGa una sefial c(testinattlad(>ra cuall
do sc rec(m(icc cl antigeno sobrc has cclulas'I uji, cvitando asi la
ancrgla yuc SC pr(x1uci6a tras la uni(Sn do 'IVR con Cl antigeno
solo . Estas cclulas tambicn cxprcsan CTLA-4 dcspucs de (]tic
(:11125 sc hall unido con sus ligandos 117-1 1CD80 ;i y B?-2
C('11156'i, prcsentcs ell Ias cclulas prcscntadoras dc .tntigcno y la
intcraccicm do csta na((ICcul :a corn I(,s naisnaos hoalld(ts pcrnaitc
rccucir la tunci(in tic Ias cclulas I . Adcna:is Ias cclulas '1 uj3 cx
prcsan distintas isotixnaas del .uati~"cno ICUCOCItarlo conaitn
i (:11145 ) . Sc considera clue es CD451Z(), en lugar de (:111451Za, cl
yuc sc rch oona con la actiiaci(in cclular I, .I clasifcaciun dc 1()s
subtipos do cclulas 'I utji tambicn sc ha rCAizado atcndicnti() ;a
Fig. 2.10 Las celulas T expresan TCR de tipo Iii o uji. Estas
celulas se dividen en los subtipos CD4 y CD8, segun reconozcan
antigenos (peptidos) con CPH de clase II o I, respectivamente .
Las celulas T CD4 se subdividen a su vez en TO y TH2 en funcion de
sus perfiles de citocinas. No hay evidencia de que las
celulas T f(; y las celulas T CD8, all tengan un perfil de citocinas
definido .
Celulas que intervienen en la respuesta irlmttllltaria
Marcadores superficie celulas T humanas y murinas

CD45RO
CD45RA
TC
C C: .
CD28
"
CD5f=Ly-1 I
(CD7) s
en sec ;
humanos
cns
todas,
las
cilulas
T
i
(Thy-11
solo en
ratones
-D4f=L3T4i
TH
~:D8f=Ly-2,31
Fig. 2.11 . Hasta la fecha, la molecula CD7 solo ha sido detectada an

la especie humana, mientras qua Thy-1 es especifica del raton. Los
marcadores qua figuran entre corchetes son los equivalentes murinos
de los marcadores humanos . La mayoria de estas moleculas
pertenecen a las moleculas de adherencia de la superfamilia de las
inmunoglobulinas .
Ita ticmostrado que Ias cclula% ('ll8 - -! oi prc%cntan till rcpcrtorio

tic rcccptorc% tic celulas T dirigido timdantcntalntcntc trcnte a
tictcrininados antigcnos bactcrianos of I,irales (supcrantigcnosl,
porr to que sc supone que Cstas Celulas pucdcn dcscmpcfIar till
papcl intportanic cn la protccci('m tic Ias supcrficics nurioosas del
(orgallisnlo.
Las celulas T comparten algunos marcadores
con celulas de otras lineas
11 .1%ta CI ntoanCttt0, lICtttor% dC%,r'lto ali;ti+u)s tic for% 111,11-tdorrCs
:Clularcs \ rcccptorcs espctrti :oos tie antmcno que Caractcrizan a
I .ts subpoblacionc% de Celulas F. Tatnhicn cxistcn cicrta% moleculas de superficic que se cxprcsan en toodas Ias Celulas I' I m:trcadorrcs pan-T), y que se Cncucntran tatrthicn cn otras lincas cclttlarcs . l'n burn cjcntplo tic loos ntismos soil los rcccl~torc% tic
tic
critroocitos
carncro i ('I)2 ~ . /n riro t . cn circunstancias norrntaIC%, la n10ICCUla ('D2, juntoo Coil cl Contplcjo T('R-('l).i v otras
glucoprotcinas tic ntcnthrana, colahora ell la acti\acilrn tic Las celulas T mediante sot union a till ligando aciccuado. Sin embargo,
( I)2 se encUcntra tambicn aproximadantcntc en cl 75"s, de Ias
cclula% \K (a).3 . ()tra molrcula, relacionada Con la acti\-aci(in de
Ias Celulas T, (:l)5, %e Cxpresa en codas Ias Celulas - I' %' Cn una subp(olilaci6n de celulas B. AunquC ( :1)5 SC pIICdC unir a (I)72, no
%c sahc Con cencza si c%tc cs cl ligando fisioologico cn Ias cilulas 11- ('1)7 aparcce cn la mayoria de la% cilulas \I; %. T. En el
apCndiCe SC inCluvC una lista C()Inplcta tic towia% Ias mooleculas ('1)
tic 1 .1% Celulas T, algimas tic Lt% Wales aparcccn tambicn cn otras
Celulas tic origcn Itentatopoyctico . Las celulas '1 nttrrinas cxprcs,tn marcadorc% parccidos a Ions tic Ias celulas T hurnanas .
Celulas T supresoras
Aunquc cxistcn ,taros indicioos tic la cxistcttcia do Cc1Ula% T suprcsorras Cl's i cspccificas tic antigcno, no cs probable que cotnstituvan una subpoohlati(in indclmndicntc t ni\cl timcioonal . Sc Ita
ohsrrvado quc canto Ias cclula% -I CI)4' coma Ias ('l)8 - pucden
sttprimir Ias rcsptic%tas innttinitarias ; este ten6meno x ptiedc producir ntcdiantc citotozicitiad dirccta trcntc a ]as celulas prescntadooras tic antigrnor%, ntcdiantc cit(rcinas -sultrcsoras ,, iv . rap. 11 l,
poi I,t rcg,ulaciom ncgativa tic la transducci(in de la seial )cite
("I .
raccioon entrc
LA--1 v sus ligandos; v. arcs) o a craves de una
red idiotipica (\ . cap. 13).
Celulas B
Loll lintircit ~ I ; constimycn cntrc el 5 y cl 15',%, del Cornjunto de
linfimt(,s,ir, [+),tines, v sc caractcnzan porr la prcsencia tic innttinooglohulinas tic superficic . Estas innrtmooglohulina% marcadora%
Soil sintctizada% porr la propia cclula \ %c encuentran imertadas en
la mcntbrana cclular, en dorndc acttian conic, rcccptoorcs cspeciti
Cots de antigcnos . Los reccptorcs puedcn set- dcteciados cn la superficic tic las CCIUlas madUras ntc(liante anticucrp)s marcados
Coil %ustanCia% fluorc%ccntc% y cspccifii( , s do la innuutooglobulina
tic la espccir cn cstudio. (uando Ias iclulas tic tirlcn corn innrtrnortluorcsccncia, sc obsena sobre la cclula B ulla tluOl_CSCCnCia
Coil aspecto ~ , allUlar- Ifrrt . 2.121 . Los antiiucrpos divalcntcs tren
tc a Ias innrtinoglobulinas tic cupcrficic SC UnCll a I(r% rcccptoorcs
tic superficic \ los entrclazan, dando lugar a , parclic%- do innurnoglobulina distribuiclos poi la superficie cclular. ( :uando [as ce lulas soil soonicticlas a calentamicnto, la maoria tic Cstos Complcjors Sc dcsplaza a to largo tic la superficic cclular v sc acunttlla
en tin extrcnto de la irlula, obscrv:indosc cntoncc% una c%Pccic de
,
^caperuza-, I % .1!q . 2.12, rcciradrnl . Una vez tirrmada c%ta cape .
ruza, la inllttnt(rglobulina penctra en cl interior de la irlula, don
tic cs dcgradatia . Este trno~ntcno dc timnacion tic caper-Was SC
obscna tarnhien en cl casoo tic otras glucooproteinas tic superficic,
tanto en Ias iclulas B coma en otras tipos de cilulas.
El complejo areceptor de las celulas B
La ntav()Ir,t tic I :ts iclulas B Itturtut :ts tic s.tngrr lxritrrica cxpresan
dons isotilxn tic innttrnorglorhttlina sorhrc sot %UperficiC, IgN1 C li;l)
tic
I:v. cap . 61 . I'ara una cclula 11 concrcta, Ion puntos
union al alltigeno do combos isotipoo% soot identicos. \Mono% de till 105. de las
celulas circulanics cxpresan Ig(_i, IgA or IgE, aunquC cste tipo
tic Celulas si title se encticntran en mayorcs Cantidaclcs cn dctcrminados lugarcs del organismo, comoo lxor cjemplo ]as Celulas pro
ciuctoras tic IgA tic la nttICor%a intestinal . l a innumoglohulina %c
CnCUCntra asociada a otras ntolcCUla% tic la superficic tic la cclu
la B, titrmando cl -contplcjo receptor tic antigeno tic Ias Celulas B
( It( - It, del inglcs B ti11-autigeu receptor) . F,stas moleculas ,acecsorrias- Soil hcterodintcro% tic Igu ((*1)79a i c lg(i i ( .1)79b i, uni
T11Cdi .mIC CTIIACCI di .(rlti,If,
!IC! CI- 1 1, 41 71,71 1 1 i1 1 TC 1,1,7,7i, III AT)
Fig. 2.12. Celulas B tenidas para detectar Ig de

superficie . - Cs+.rla6 L + ;~d+ duds ~-+, d+o;v-lyhi ila~+t~,r:+(tt
muestran una fluorescencia de superficie anular a la luz
ultravioleta en frio . En el recuadro se ve una redistribution
polar (xcaperuza) del anticuerpo cuando se incuba con We
a 37 C . "300. Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF,
Grossi CE y cots . Atlas of Blood Cells: Function and Pathology,
vol. II, segunda edition, Milan: EE Ermes, Filadelfia :
Lea and Febiger, 1988 .
Linfocitos
el caso do los componcntcs indis idualcs dc I conlplcjo TCR-CD3,

participan en I(rs fell'rnlenos de actn -acioin cclular .
Otros marcadores de las celulas B y subpoblaciones
de las mismas
Las CClul.ts B 11Ur11,ULIS 1 la, n1urmas Czhrcs :ul tanlbicn ((u -(n nrucadores (kii, 2.13) . La masoria dc las celulas B poses antigenos
Cl'H dc class 11, quo: son importantcs en los proccsos do colaboraci6n con las cclulas T. Estas molcculas dc class II son I A
o I-E en cl rat6n, y los antigenos HLA-Dp, 1)L \ 1)R en los sores humanos . En ]as cclulas B sc suelen cncontrar receptores do
los conlponcntcs del complcnlcnto CA) (( :R1, CD351 y C ;3d
(CK2, CD21 +, yue tambien cstan rclacionados con la actisacicrrl
.
t posiblcnicntc con cl ascntamicnto- do las cclulas . Las intcraccioncs do ((19/( :1)21 con cl compicniento asociado con
antigeno docnlpcilan un papcl cn la acti\aci61l dc las celulas B inducidas por antigeno a ti-as cs del receptor dc an6arcrpos yuc ligan antigenos . Ademas, posccn receptores para la region Fc do las
IgG cx6gcims f Fcyltll, CD32), yuc dcscmpcnan alg6n papel en
la transinision dc scnalcs negatisas a las celulas B .
Los principalcs marcadores utilizados en la actualidad para
identifcar las cclulas B humanas son ('1)19, CD20 v CD22 .
()tras molcculas caractcristicas do las cclulas B Immanas son
C:D7 2 78 y ( :D"'2 . La molecula CD72 tambien ha sido detectada en cclulas marinas i L1 b-2 ), junta con 11220, 1.111 .1 \arialitc dc
CD45 i Lvh- Jl do: alto peso molecular (220 tidal} . CD40 CS una
con las inter
n101ccala inlportante dc ]as celulas B, rclacionada
.
_ft
11 .5 ;1 .
accioncs especificas onus las cclulas T v B l \ .
Las celulas B sc pucdcn dis idir en dos subgrupos, B-1 6Mac1 , Cd23 ) y B-2 i Mac- I , CD23' ) . La mayor parts de [as cclulas 13-1 nulestran cl marcador CD5 (L1 I ), prcscntc cn-iginalnlcntc
solo en Ids cclulas T, cu1'a tunci6n en [as cclulas B sc ignora, aunyue se asocia corn cl receptor - de la cclula B i BCRI \ pucdc estar
inlplicado en 1,1 regulacion do la actil aci6n de dichas celulas . Las
Moths B-1 producer de tirnm espontanea los dcnominados anticucrpos naturales, yuc comprenden tanto anticuerpos antilrletcrian0s CUr110 anticuerpos contra autoantigcnos, como ADN,
IgG Fc, fostcllipidos y componentcs del citoesqueleto . Estas cclulas se encuentran principalniente en la sangre lulmana neonatal 1- cn la can idad pcritoncal dc los ratoncs, y csistcn indicios de
Marcadores de superficie de las celulas B peiifericas humanas y nltxrlas

raten
I gu
Igl ;
ser humano
Igs ,
Igs
CD40
Ly2 [C0721
Celula B
CR1
CR2
B220ICD451
;1'
Ig"
CD 40
*~
~`
Ly-1 ICD51
Fc-; RII
Vv1 E-R
', :HLA-D
UN CD22
' At CR1 (CD35)
j~'`'*CR2 (CD21)
CD72
s-F- RII (CD32)
Fig . 2 .13 . Muchas de estas molcculas son hom6logas; se muestran

coloreadas de la misma manera . Los equivalentes humanos a las
molcculas murinas se muestran entre corchetes (f 1) . B220 fue
denominada previamente Lyb-5 . Las cadenas Igu e Igli se asocian con
la inmunoglobulina de superficie (Igs) y dan lugar al complejo
receptor de las celulas B . Los n6meros CD se muestran entre
parentesis .
que se diferoncian a trascs do: una sria distinta yue las cclulas B
comcncionalcs ,, del subtipo 132 .
Ademas del marcador CD5 de las cclulas T, las cclulas B
nnrcstran marcadores do otras lincas cclularcs, coma C:D40 do: algunas celulas dcndriticas .
Celulas asesinas naturales (NK)
Las cclulas ascsinas naturalcs NIA i c~,nstitulcn Cl 1S'yo dc los linfolcit(1s s,u1gujnoos, s n(( C\hrcsu( I, rCCCptores dc antigeno dc
cclulas B iii T.
Marcadores fenotipicos de las celulas NK
La nlaloria de Ion anti;(cnos CIC suhertiCIC yuc sc dctcctan en las
celulas NI< mcdiantc anticucrp((s nu~no(d(malcs aparcccn tamhicn en [as cclulas T o en los nloru)cit(rs,/ nlacro'~taL~os . En la,lirtllr-a 2 .1-1 se ntticstran los principalcs matcadoi-cs dc ]as cclulas NK
humanas, asi como las celulas quo tamhicn los posccn . para idcntificar las celulas NK cn poblacioncs lint6citarias puriticadas
SC SUCIC11 utilizar antictlcrpos nlonoclonales fronts a (11)16
f FcyRI I I ;I . C: D 16 participa en una dc las s- ias do activaci61l de las
cclulas N K, , tanlbien se e\presa en los neutr6filos, algunas n1acrotagos ~ en algunas cclulas T yc&
En los granulocitos, CD 16 SC cncucntra tijada a la mcnlbrana
cclular mcdiante un venlace tirst:ltidilinositol glicano (1'I( ; ) , nlicntras
T y(i
yuc las cclulas NK
exprcsan la torah transt11cnihrana do: la
molecula . ()tro marcador importantc dc las cclulas NK cs CD56 .
una n1olccula do adllcrcncia lioni6fla pcrtcnecientc ,1 la supertamilia de las in munoglobulinas ( N CAM J . l:n la actualidad, los critcrios para idcntificar una cclula NK 11un1ana son la ausencia dc
C,D3 en prcsencia de CD56 1 ./o ( :D16, aunyuC en un pcyucfo
porcentajc dc las cclulas T se pucden rcconocer anlhos marcadores .
Las celulas NK en reposo tamhicn ezpresan la cadcna (3 del receptor dc IL-2, un receptor- de afinidad intermedia v 70 kdal dc peso
molecular, v la cadeoa 7 transductora dc se-ill, connin para cl receptor de IL 2 y otras receptores de citocinas . Pot- tanto, la cstinxrlaci6n dirccta con IL-2 prosoca la actin-acidn dc las cclulas NK .
Es intercsantc cl 1lecho do yuc las cclulas T coil morfologia
cs dccir, las cclulasT yii 1. una parts dc las cclulas T (a(i (DS-, tamhicn esprcsan cste receptor de 70 tidal . lodas estas cclulas respoiiden ante la II .-2, adquiricndo propicdades citot6sicas inespecifi
Marcadores de superficie de las celulas NK humanas

otras celulas quo to poseen
marcador
CD16 i;I
1.
81111
unrt
i~incru~ :R . :~ili.ilas T,
gr3n,ilocitos,
algunas macrofagos
CD11b
granulocitos, monocitos,
algunas celulas TB
CD2"
todas las celulas T
CD7
todas las celulas T
CD8
algunas celulas T
CD56
una minoria de celulas T
CD57
algunas celulas T
IL-2R (cadena li)

KIR
celulas T activadas y en reposo
KAR
algunas celulas T
'expresado en el 10-80% de las celulas NK .

Fig . 2 .14 . Ninguno de estos marcadores es especifico de una linea
celular . KIR : receptores inhibidores de las celulas asesinas;
KAR : receptores activadores de las celulas asesinas .
Celulas que intervienen en la respuesta inmunitaria
cas, t . sc dcnoniinan colcctitantclltc Celulas ascsinas actiradas poor fin

tocinas i LAK, dcl ingles lrrnphokine activated killer) . I as celulas
LAK destrutrcn la, celulas tunttrrdICS j0ccncs t, tin cspcctro ntas an,111itr tic celulas ncoplasicas quo: las Celulas NK en rcposo .
L'na ditcrcncia importantc cntre las Celulas NK humanas ~murinas es la prescncia cn estas ultimas dc mcnos granulos azurcifilos, pero dc macho manor tarnaflo . En la /itrura 2.1 i sc nurcstra trn rcsuntcn do hos principalcs marcadores tcnotipicos tic Las
cciulas NK nTtrrinas .
Funciones de las celulas NK

I t luncisill Iisiorlug]CA kie has celulas NK consists en rcconoccr v
dCStruir tictcrmilladas Celulas rumoralcs (f%7. 2 .M \ celulas in-
fcctatias porr virus. No sc Conocc con tictallc cl mCC;utisnto ntc

di,urte cl quo: estas celulas reconoccn a sus objetitos. Los diatiniors subtipos dc celulas NK cspresan nttolcculas do la supcrfamilia
tic Los Ig que rcg,ulan su aCticMad -ascsina-. Algunos prOdLlCtOs tic
Itss alclos do Class I dcl (:PH pucdcn prostegcr a ]as celulas
diana dc la mucrtc, micruras que otros la t-acilitan, do estc modo,
la interaccioin dc loos -rcccptoores inhibidorcs dc Lis Milks ascsinasnt f KIIt, del ingles killer cell inhibitory receptors, Como p58,
p,'01 Coil Itrs ligandtss do Lfivcrsas mtrlcculas tic) CPH dc claw 1
i .-1, B t, ( ;) czprcsadas pore las celulas diana las prostcgc dc scr ass
sinadas posy las CCltrlas NK, micntras que, posy el cosntrario, Ios
,"rcccptores actitadosrcs dc la ,, cciulas asesinas ") (K-AR, dcl ingles
killer cell aitiratory ricrptots, conic p;0 . I , ;0 .2, ;0 .3, csprcsados
por ]as celulas NK pucdcn intcrdctuar tambicn con Ion prtxlucttss
dc ditcrsos alclos dcl CPH sobr -r las CdUlas liana, intcraccioncs
quo: pucdcn ptsr si soles o junto Coil otras, conic CD2/ITA-1,
dctcrrninar Ia actit :tci(Sn dc las celulas NK . I'or Canto, I :ts Celulas
K-62, que sc suclcn cniplcar para los cstudios dc la funcion NK,
nts CXprcsan molcculas CPH, carecicndoo por Cllo dc ligandos
para Ion KIR, pero prcacman I,FA I, to que permits quo: Lis cc.
lulas NK (1)2 Los ascsincn . ('onto Los celulas NK cstan equipadas corn al mcnos tin KI R propio, las cciulas propias normalcs no
sort lisadas por Its NK autoilogos, sicndo has modificacioncs que
sc produccn cn los ligandos tic CPH cspccificos para los KIR en
las CcluLts rumoralcs cn dcsarrollo o inlcctadas poor virus [as responsabics tie la lisis ntediada par celulas NK dc las mismas .
LaIS celulas NK tanibicn son capaccs tic unirsc a dianas rccubicrt.ts con anticuerpos Ig(;, mediantc su receptor tic IgG
(Fr;RI I1 :( , D 16), t' do dcstruirlas . Esta prtspiCCIad sc dcnoniina ci
tOtOXiCldad CCluhtr dcl)cntlicntc dc allticucrpos i . (VDA') . Las celulas NK acti\adas fbcran imcrfcr6n-Y (IFNyj \ otras citocinas
ip . cj ., II .-1 v Gill-( 51~ i, yuc pucdcn scr importantcs cn la rcgulaciun tic la hcmopot esis y cn las rcspucstas illntunitarias .
Activacion de las celulas B y T
I as CCIULIS I c I> sc aCtit an Cu :utdor NC uncrt a stns Anti gcnos cspcCificoos . Lay :clulas h necesitan "\cr ., al anti Clio asociado a ntoIccults ('1111 tic las celulas prcscntadoras tic antigcnos, micntras
yuc I :ts celulas B soil capaccs dc unirsc a antigcnos librcs, pero
suclcn ncccsitar la colaboraci6n de las celulas f para scr actitadas, salvo cn cl caso de ciCrtoss antiigcnos pohmcriCOS o nttr1000las
Coil cap.tcid;td intrinsrca mitttgenica. Para que sc produzca la actnaciosn do Las celulas l' c B, adcntas dc la union cspccifica dcl antigCllto a Itrs rCCCptores tic las celulas T t . B, es precise la intertellcioin tic otras mo1000las tic supcrficic, cosmos CD28 para las
cciulas T (\ . cap. 11 ) . La acticacioin t, la prolitcracioin inducidis por
cl alltigcllo SC SUCICn producir en los tcjitios linf6i(ICS, t. pucdcn scr
obscrc adas in vitro cultit ando linfocitos cn prcscncia dc till agen
tc actieador. Entrc esters agcntcs SC cncuCntran :
" I.1 antigcnos quo: rcconoccn )ors receptorcs strperficiales .
" AntICUerpos n1rn10Clon1ales frente a (D .i- CCR.

" Lcctinas (coma la fitohcmaglutinina iPHA, dcl ingles phvtohaerngrLqlutinin), concatahrm A (Con .-1}, mit(igcno do hicrba
carmin (P1trtM, dcl ingles pokeweed mitorficu} .
Las Icctin ;is soil proxcinas dc torigrn tcgctal y bactcriano, capaccs
de unirsc a los hidratos tic carbono . Algimas dc cllas actitan los
.
linf ocitos mediantc cl entrcCruzanticllto dc Icos B('R o los IY :R . t
SC ticnominan mittigcnos I inductorcs de la proliteracion ) . Sc crcc
quo: la cstimulacitin in vitro dc los linliocitos mediantc mitoigenos
cs una sinufacicSn bastantc ficicciigna dcl proccso tic cstimulacioin
.
producidos por los antigcnos cspccificos . La 1'H
.t la ccsncacali
rw A cstinrtrlan los lintiocitos I' humanos t . tic rat6n, micntras que
cl lipopolisacdrido I ITS) cstinutla I ;ts celulas B dc rat6n t- P11A1 cstimula las celulas hunianas Cantor 11 canto T v. ,ha. ? 1 L. .
La utilizaci6n dc cstos agemcs in vitro ha Scrtido para dc.
ntostrar quo: la actitacion dc las CdUlas T t B conduce a la for.
misntas,
sicndo csta la
macion tic citocinas t tic rcccptorcs dc [as
sepal dc partida para quo: se inicic cl ciclo vital do hss clones scIcccicsnados (prolifcraci6n i, que conduce finalntcnte a la ntadu.
racioin Y a la produccioin tic celulas cfcctoras t de rncntooria
.
Aim.
1
.1-11
1
.211)
.
Las
Celulas
dc
nicnioria
rccorren
cl sistcnia cirIv
culatorio t, sc terminan alojando cn las regiorncs dc Itts tcjidtrs lintiridcs dcpcndicntcs dc celulas 1 to B, cot doncic pcrmancccn prcparadas para responder a una nucta cXposicioin al illisnto antigcnos .
La sepal de activacion es transmitida por segundos

mensajeros
.
La intcracci6n cntrc till linfiocitos en rcposo c tin alltigcno dcscnctdcna una scric dc acontccinticnttss bioqu ntiCOS tcnipranos,
yuc conducen a la forniaci6n tic ~ , scgundos mensaicros ,, en cl
Marcadores de superficie de las celulas NK marinas

marcador
otras celulas qua to poseen
Lyb-5 (B220)
celulas B
NKM
subtipo de celulas T
-h,ti, t ,
i elulas T
2B4
celulas T activadas
Fc7Rlll*
algunas celulas T, granulocitos,

algunos monocitosimacrofagos
Asialo-GM1
CR3 (CD11b, CD18)
granulocitos, monocitos
Ly49a, Ly49c
celulas T
*expresado en algunas celulas NK marinas, pero no en todas.

Fig. 2.15. Aunque algunos marcadores aparecen tambien en otros
tipos de celulas, se ban descubierto marcadores especificos de esta
linea celulas.
Fig . 2.16 . Una celula NK IN) unida a una celula diana (T).
4.500 . (Por gentileza de los Dies . G. Arancia y K. Malorni, Roma)
Linfocaw;
scnu tic la cclula li rl 1 . I'.strn mcnsajcrus induccn canlbios ,1 ni

lel del A11\ cellular . Varias bias inlportantes estan implicadas ell
la actitacirin lintircitaria, auntiuC sc dcscrmo ccn los dctallcs do
las mismas hasta cl Inomlcnto . El agcntc cncargado dc iniciar cstas rcacciorncs do sebalizacir5n, que EUnSIStert en un aunlento del
nlctabulismo dell tbstatidilinositol, cs un compontente cclular dc
pcndicntc tic GYP (u protcula G i, tantu ell I :IS celulas T Colno Cn
[as 11 . Comrr comsccucncia tic dichas rcaccirmcs, sc produccn drrs
mcnsaicros sccundarios, cl I ,4,a-tritustato tic inusitol i I P3) v cl
diacilgliccro~l (1)AG i . El I P3 pro\oca la libcraci6n dell ('a" alnlaccnatlr " cn cl interior tic la cclula, nlicntras que ell diacilgliccrol activa la protein cinasa (' . /unto coil otras cinasas, la protein
cinasa (' tilstirrila una scric tic nlolccul3s tic supcrticic, lo yuc
pru,rl::r I,I intiucciun tic .tlgunrls taa(nrs dc transcripciral Co 11 la
:onsiguicn1C actitacion dc cictcrininados genes. AI purl ticinpo
dell cncucntro cntre lrn lintirtitrrs T c cl antigeno, sc csprcsan
una scric tic molecular tic supcrficic, conur gp39, % rc :cptorcs
do citocinas, corrnu II .-2 . Las intcracciones tic cstas nloleculas Iletan a la prolitcracic n t maduracir,n do Iris lintircitos .
La diferenciacion de las celulas B da lugar a celulas
plasmaticas y a celulas de memoria
Iras la a:ntacion dc Ias :clidas I ~ 11, per Iln nuor :n,~ ~~ uit .ul
tigcno, sc obscrcan una scric dc taractcristicas tilt raCStr- uCturAICS
prupias dell prriCCsu tic dilcrcnciaci6n i t. fires. 2.8 1, 2.18) .
Finalnlcntc, machos tic I(rs blastos dc celulas I; nl :titlran Vdan lu
gar a :CILILlr prrnluctOras tic antictICrPrrs, title 001110"llall I'll I'll ,()
c x tcrininan con%- irticndo cn celulas plasnlaticas totalnlentc titterenciadas. En alguno% blastos B no apareccn Ias cistcrnas dell
rcti :ulrr rnti(rplasm:iti:rl rugosrr. Estas celulas SC CncuCntr .ul situadas cn Iris :Cntrcts gCrn1in.11CS, 1. SC t1cnra11inan :CIUIaS tic Irrs
ccntrOS tillicularcs o CCntrricitos jt..fit) . 2.191 .
('uando sc obscrta nlcdiantc microscopia riptica, cl citriplasma do Ias celulas plasnlaticas prcxnta un i%l)ccto bas(ifilo ; Csto sC
detx a [as grantlcs cantidadcs do Alt\ gLIC crrllticnc, quC la cclula
Csta utili/andrl para la sintesis tic allti :uCri,os en cl reticulo en
doplasinatico rugoso i /irt . 2.2(11 . :1 nilrl ultracstructural, cs fiCcucnte que cl reticulo cndrrplasnlaticu prcScnte una disl)Osicirin
paralcla (1?rf . 2 ._'1 i . Es rartr cncontrar celulas plasinaticas circa
lames, ca clue constitu\Cil nlcn(n dell 0,1"G, tic la poblacion lintir
citaria total . Suclen cstar crmfinadas cn los rlrganos Iintilitics x
.
cundarios 1 en lus tcjidos, aunque tal11bICI1 son abundantcs en
la mcdula ()Sea. Los anticucrpos producidois prlr una cclula plas-
matiia crmcrcta sun tic una soda cspc :ilicidad 1 . dc una uni:a clasc tic illllltllloglobill1I1a . I .aS innlunoglobulinas SC l,ucdCn rlbSertar en cl citoplasma do las celulas plasnlaticas mediante tinclorllC% coil anticucrpo% c%pccificos marcado% coil Su%tanclas
tluorcsccntes I hrh '-31 . I .a t - ida do las celulas plasnlaticas cs corta, tan s6lo tic unos cuantos dial ; sc dcstrul,cn nlcdiante un procCtirl tic apoptosls (hr/ . 2.23) .
Fig. 2.18. Ultraestructura de los blastos de celulas T. Los

blastos de celulas T, clue aparecen tras la estirnulacion con un
antigeno o un mitogeno, son grandes celulas con un extenso
citoplasma, que contiene diversos organulos, entre los que se
encuentran mitocondrias IMI y polirribosomas libres . Los blastos
pueden ser no granulosos 11) o granulosos 121, segun la
presencia o no de granulos electrondensos (G) . Observense
tambien las goticulas lipidicas (L) dell blasto
granuloso. "3.200 .
110
2
Fig. 2.17. Blastogenesis linfocitaria inducida por
mitogeno/antigeno. Las celulas T y B humanas que se muestran
habian sido estimuladas mediante mitogeno de hierba carmin .
1) Aumento de la basofilia dell citoplasma y aumento dell
volumen cellular . 2) Los cromosomas se condensan durante
la division cellular y se observan claramente . Tincion de
Giemsa, .1 .500 . Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF,
vol. II, segunda edition, Milan: EE Ermes, Filadelfia :
Fig. 2.19. Una celula pequena de un centro follicular . Estes

celulas presentan (it) citoplasma extenso repleto de
polirribosomas (P), con escaso reticulo endoplasmatico
rugoso (ER) y sin apilamiento de las cisternas (disposition paralela
dell reticulo endoplasmatico) . Observese ell gran nucleolo (N) situado
en position excentrica sobre la cubierta nuclear . Esta celula, clue
puede ser una celula B de memoria, tambien aparece como celula
tumoral en determinados linfomas de tipo centrociticocentroblastico . 8.500 .
Fig. 2.20. Morfologia de las celulas plasmaticas. Las

celulas plasmaticas maduras presentan un nucleo excentrico
y una gran cantidad de citoplasma basofilo, debido a la
abundancia de ARN, necesario para la sintesis proteica .
La region clara paranuclear corresponde al Golgi . Tincion de
May-Grunwald-Giemsa, :1 .000 . Adaptado de D Zucker-Franklin,
Pathology, vol. II, segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia :
Fig. 2.22. Tincion inmunofluorescente de la Ig

intracitoplasmatica de las celulas plasmaticas. Las celulas
plasmaticas humanas, fijadas y tenidas con Ab ftente a IgM humans
marcados con fluoresceina (verde) y con Ab frente a IqG humans
marcados con rodamina (roja), muestran una intertsa tincion
intracitoplasmatica . Estas celulas solo suelen sintetizar una clase o
subclase (isotipo) de Ig como demuestra la diferente coloracion
adquirida por las dos celulas. .1 .500 . Adaptado de D Zucker-Franklin,
Pathology, vol. II, segunda edicion, Milan : EE Ermes, Filadelfia : Lea
and Febiger, 1988 .
Marcadores de activacion de los linfocitos

l), ,,C iniCia 1 .1 C\I)I-C%i(')Il de 1101,I)
( .uami(> sC :lCli\ .ut Lts celulas - 1 \
supCrfi6C,
:tuntcntand(, tanahicn la cxdo CiCrtas nu(ICCULas do
prcsion Lie otras nutleculas +IC \-a sc cxprcsal,an prccianacntc .
Entre cstos naarcadorcs dc acti\aci()n sc encuentran naoIccUlas dc adhcrencia, clue permitcn tnaa intcraccilm rnds cficaz coil
otras celulas, N' rccept(rres do tactores de crecimicnto N' ditcrenciaci(in, precisos para la prolitcraciun . dilcrcnciacilm cclular . P(tr
cicnaplo, el recept(n- LIC IL-2 (11, 2R), que se express tras la acti\.tci(m de [as celulas 1", esta liarnaado por tres subunidades. I .a s ccell
I(tlas l
rcposo pcncen la Unidad y (('1)134}, rnaientras que algunas celulas h en rcposo del tipo LGL tanthicn cxprcsan
('D122, la cadena Ii (id receptor-, tras la activaci6n, se induce la
sintesis dc la subunidad (z f ( :D25), con to que se tbrma un reccpt(ar lactcrotrinacrico dc 11 . 2 R dc alta atinidad . En las celulas l'
Fig. 2.21 . Ultraestructura de una celula plasmatica . Estas

celulas presentan un reticulo endoplasmitico rugoso (E) dispuesto
de forma paralela . En las celulas maduras, estas cisternas se
encuentran dilatadas debido a su contenido de Ig . Tambien se
observan mitocondrias (M) . " 5.000 . Adaptado de D Zucker-Franklin,
Pathology, vol . II, segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea
and Febiger, 1988 .
Fig. 2.23. Muerte por apoptosis de una celula plasmatica . La

vida de estas celulas es corta, siendo destruiclas mediante apoptosis
(suicidio celular) . Veanse las alteraciones de la cromatina nuclear,
caracteristicas del proceso. .5 .000
actisadas, se induce transitorianacntc la sintesis do la naolecula

gp39 f ('1)401 . ), v sc cxprcsan t:unbicn los rcecptores dc ti-annstcrrina i ( ;D?1, importante para la prolitcraci6n i, ('D38 \ ('D69 .
ell
las tries iniciales dc la ontogcnia de
Estos inarcadorcs aparccen
l as celulas T, pcro dcsaparcccn durantc la lase dc dcsarrollo ell el
tinto (v. cap. 12 i . En las celulas T huntanas aparcccn naolcculas

(TI I do class 11 durantc las tries tardias del proccso do actixaci(in, pero estas molecular no sc encuentran en las celulas T nau
rings. Las c lulas T v ]as Celulas dcn(mainadas -Celulas dc rncnaoria cxprcsan (-D29 fcadcna (31 dc VI .V como marcador do
.tctis :uiGn nanV tardio . Pot tanto, la tunci6n de rncnaoria dc la
pohlaci(Sn celular (:1)4'('1)29' podria ser debida al aunacnto
dc la cantidad do Cicrtas na0I000las dc adlacrcncia inducido por la
actisacitin, que tacilitaria la intcracci(m con otras Celulas Cuando
cl animal se \UClsa a encontrar con cl antjgeno .
Fagocitos mononucleares
Lime los marcadorcs dc activacion dc [as cclulas B sc encucntran los rcccptorcs do I1,-2R tic alto afnidad, asi como otros
receptores dc lactc~res do crecinticnto v ditcrenciacicm, coma
I1 .- .,, IL-4, IL-5 c I1 .-6 i v. cap . 1W . Todos cstos rcccptorcs han
sido clonados N secucnciados . Tambien sc dctcctan rcccptorcs dc
transferring (( :1)'1'i altos concentraciones de molecular CPfI
do membrana tic class II . En las cclulas B actisatias tuun:uuts N
marinas se detecta tambicn la prcsencia dc C :I)2 (FcsRl1, un
receptor do IgE dc baja afinidad), quc induce la prolifcracicin tic
dichas cclulas . CD38 aparece ell Ias cclulas plasmaticas totalmentc
diferencigdas s . en los ccntros germjnalcs I'asi coma en Las tries
nt3s prccoces Lie] desarrollo dc las cclulas B), aunque no sc cncucnir :t en las cclulas B Iwmanar maduras . A to largo tic todo cl
proccso do ditcrenciacion de las cclulas B, las molecular antigc
no 1 dc la cclula plasmatica (PCA-11 solo sc encucntran en la
Case dc cclula plasmatica . Las cclulas dc mcmoria prcscntcs ell
los ccntros gcrminalcs dc los toliculos sccundarios (x . Cap . 121
no cxpresan Igl) dc supcrticic ni Cl)22 .
Entre los marcatio rcs do actixgcion dc las cclulas NK sc ell
cuentran ]as moleculas ( :PH dc class II .
FAGOCITOS MONONUCLEARES
El sistema fagocitico moncntuclcar cumplc dos fimcioncs principales, coda una tic las cuaICS CS Nevada a cabo por oil tipo dc cclulas proccdcntcs dc la mcdula circa :
" !si :urcifagos fagociticos , protesionalcs ,~, cuya naision principal
cs chmjnar particular antigcnicas .
" Cclulas prcscntacioras dc antigcno (CPA), cuya misicin cs ingrrir, proccsar prrrrntar los antigcnos a las cclulas T .
En cl pasado, la red dc macrcilagos fagociticos tlrularCS, junta con
las cclulas endotchales, foe denominatia "<sistcnta rcticulocnciotclial- iSRE'I . Los macrofagos fagociticos sc encucntran ell muchos
<irganos (_?0. 2 .24'), v pucdcn scr localicados mcdiantc la invec
skin por tia intravcnosa tic particular do carbono, quc ciucd :ul
dcpositadas en los tcjidos quc conticncn dichas Mid is ifc1 . 2.2 .51 .
En su proccso dc difcrcnciacion, las cclulas progcnitoras nucloidcs dc la mcdula ()sea don lugar prime ro a promonocitos v, m :is
tardc, a los monocitos sanguincos (;s-. cap . 12) . Estas cclulas circulantcs atrasicsan [as parcdes dc los vases sanguincos y sc dirigen a
los difcrcntcs organos \ SiStem1S tisularcs, en doncic sc transturman en macrofagos . Los nacnxxitos prcscntcs en la Sangre Manta
na Pressman un tamano mayor i; 10 18 pull do di5ntctro,i quc Cl
tic los hnlOcitos . Gcncraltncntc, su nuclco dens forma dc hcrra2.20} . En
dura, y suclcn contcncr LCnuCS gramdos azurcifiloS
cuanto a su ultracstructura, los monocitos poscen membranes irrcgularcs, un complcjo dc Golgi Hen dcsarrollado y muc1ios IiSOSOmas intrtcitoplasmaticos fJirf. 2.27) . 1 : %tos lisosomas conticncn pcroxidasa \ discrsas hidrolasas acidas, quc son intpcn-t :uitcs ell cl
proccso do dcstruccicin intracclular dc los microorganismos .
Los monocitos/macrdfagos sc adhicrcn a [as supcrficics dc vi
Brio y pListico, y tagocitan actjcatrtcntc organismos in ritrro, c incIu50 cclulas tumoralcs . La adlicrcncia v la ingcsti()n por los monocitos sc produccn cuando [as cclulas se tu1Cn a los organismos :t
travcs dc rcccptorcs esl,ccializados . Los rcccptorcs SC puCLIcn unir
a cicrtoss Iudratos tic carbono dc la pared Molar nucrobiana, o a
las IgG y cl complcmcnto quc rccubrcn al microorgaitismo .
El sistema fagocitico mononuclear

cclulas de Kupffer
del higado
monocitos sanguineos
circulantes
mesangio intraglomerular
del rin6n
macr6fagos alveolares
de los pulmones
Shdt : ci SIf1t~E+1-l :id
hepatocito `celula de`1 \,

~Kupffe-
cclula endotelial del capilar
Pociocito
microglia cerebral
macrdfagos de las serosas
membrana basal
fibras
,e,
macrofagos de los senos esplcnicos
macrofagos senos gangl. linfaticos
U1'UI YJI UI
-fibras refculares
macrofagos
capilar
Fig. 2.24. El sistema fagocitico mononuclear comprende a los
monocitos sanguincos y a los fagocitos quc residen en los tcjidos o se

encucntran fijos sobre la superficie endotelial de los capilares
sanguincos . Estos macrdfagos se denominan cclulas de Kupffer en el
higado, y en el rin6n se Ilaman cclulas mesangiales
intraglomerulares . Los macrdfagos alveolares y de las serosas (p . ej .,

los peritoneales) son ejemplos de macrdfagos ndmadaso . Las cclulas
de la microglia cerebral penetran en el cerebra alrededor del
momento del parto, donde se diferencian, convirtiendose en cclulas
fijas .
Celulas clue intervienen en la respuesta inmunitaria
L
S
Fig. 2.25. Las particulas inyectadas por via intravenosa

quedan localizadas an el sistema reticuloendotelial . Se
inyectaron a un raton por via intravenosa particulas muy pequenas de
carbono y, cinco minutos despues, se le sacrifico . El carbono estaba
acumulado en los organos en los que abundan los fagocitos
mononucleares, es decir, en los pulmones (LI, el higado (VI, el bazo (S)
y en zonas de la pared intestinal (G). Tambien se muestra el color
normal de los organos en on raton control (izquierda).
Fig. 2.26. Morfologia de un monocito . Los monocitos

sanguineos presentan un nucleo caracteristico con forma de
herradura, y son mas grandes que la mayoria de los linfocitos .
Tincion de Giemsa, "1.200 .
Marcadores celulares de macrofagos/monocitos

1 (), nlonocitors,'n1acrc'rfa"os 11un1,111os i . mini( PoSCCn rcceP-
u n-cs de ntanonil-turorsil i NIM, que sc uncn a k)s aztical-CS tic 1 .1

stlpcrficic tie Icrs micrcxrrganismos v cic las CCIU1JS Corhoralcs t1ctcrioradas, conao por cicnlplo eritrocitos cmcjccidos . Otros re
ccptorcs do azucarcs son Icrs rcccptorcs Para N-acctil glucos .trnina . Las cclulas yuc 11,111 sutrido cl proceso tic apoptosis son
climinatias nlcdiantc los rcccptorcs tic tbstatidilscrina tic los nionocitos/macrofagos, entire otrors . listas cclulas tanil,iin Czprcsan
CD14, tin receptor tic la protrina tijadorra do liporporlisac,iridor
(111P, del inglcs lipupnllsaccliariiYc-hindirrR prateirt ), title suck Cstar prcscntc en cl sucro 1, rccubrC a las hactcrias granincgativas .
Los n1acrulagos y nloalocitos posccn tanlbicn tires rcccptorcs ditercntes dcl dornlinio Fc do Isis IgG:
" 1~cyl(l iC64) en las cclulas humanas, que prcscnta una alta
atinitlad por la IgG. Estc receptor cs an :ilogo al Fcyltlla murino .
" 1~c IRII (CD32), de atinidad intcrmcdia y cquivalcntr al rccePtor Fc;l(1111/1 n11trino .
" Fc,R111 i('1)16'1 o Fcyftlo i cn cl rat6n), tie baja afiniclad y prcscntc solo cn una subpoblaci611 tic monocitos.
Estos rcccptorcs tic Fc probablenicntc cumplcti difcrcntcs cotic
mctidos, entre los yuc sc cncucntran la iniciaci6n
los proccsos
do dcstruccioin cstracclular, la opsonizaci6n 1, la tagocitosis. Otro
receptor iniportante p:u-a la ingestion tic microorganismos cs
cl receptor del complcnicnto CR1 l receptor tic (:311, CD35
is: cap . 4 j . I?ntrc IaS ntolcculas cncargadas tiniti:uncntalnicntc tic
la adllerCncia V do la acmaci6n so: encuentran cl receptor del coin
Memento (at3 (rcccptorcs ('3bi, (:1)116/CD18, Mac 1), clue
csta prcscntc cspccialmcntc cn los mact-61agos activados, cl antiUCno IilAcional ICUCOCitariO 1ITA, dcl inglcs It'll uln~te liorlctinrl
autigen, ('DI 1a/CDl8), p150 .95 fCD11c,,^CI)1S1 tEn
hts \artculas intracitoplasmaticas Lie los niacr6tagos se encucn
tran tanto ITA-1 conlo pl50 .95, yuc sc czprcsan rapidamcntc
tras 1 .1 actn'actlrn . AIgUnOS Illonocltos/nlacr6tagos poscen antigcnos (TI I do clasc 11, yuc son importamcs a la hora tic prcscntar Icrs antigcnos a las cclulas T. F.n los nrurotagos actisados
t:ultbicn Cxiste un receptor dcl dominio Fc Lie Lis IgE: de haja afinidad i FccRI1, CD23 ) . Otras molcculas clue se cncucntran en
los macr(rlagos hunianos soil CI)13, CD15, CD68 v X'LA-4
ICD29,^CD4S)d,~ . Fs preciso hater hincapic cn que ninguno de
Fig. 2.27. Ultraestructura de un monocito. Se observa el nucleo

con forma cie herradura (N), las vesiculas pinociticas (P), los
granulos lisosomales fL), las mitocondrias (M) y las cisternas
aisladas de reticulo endoplasmatico rugoso (E). "8.000. (por
gentileza del Dr . B. Nichols, publicado en J Cell Biol 1971 ;50:498,
con autorizacion .)
los marcadorcs nicncionado hasty cl montcnto cs cspccifico tic

Csta IinCJ cclular, .ntnyuc F-C,VRI CS un niarcador n1uV r til. En cl
ratoin, los marcadorcs cspccificos tic linca soil F480 1 160 kdal
cl receptor do critrocitos tic carnero iSER, del inglcs sheep er.vth.
rurrte- receptor)-, no se debe ccmlundir ecru CD2 1 t cl receptor tic
critroblastos i EbR) . En la pqura 2.28 sc indican los principalcs
marcadorcs tic loss monocitos, nlacr('')fagos humanos t . nrttrinos .
Adcnais de todas cstas molcculas, Icrs monocitos y Icrs macroitagos tambicn posccn rcccptorcs tic citocinas, contro 11, 2,
IIA c IFNy . Por tailor, I :is timciorncs quo: IIcun a caho los ntonorcit()S los macr6tagos Pucdcn scr cstimuladas por la action do
las citocinas sccrctadas por las cclulas T sobrc cstos rcccPtcn-es .
Fstos ntonocitcrs/macr6fagos actii ados, a Su trz, son capaccs tic
prorducir citocinas, CntrC ]as que SC cncucntran loss intcrtcroncs,
la 11, I \ Cl TNFu f, cap. 111) . I -amhicn prOdUCCn ccmlPoncntcs
dcl coniplemcnto, prostaglandinas, Productos rcaCti\OS dcriiados del osigcno t . 6rddo nitrico . Los monocitos \', cn mcnorr nlc
dida, los tnacr6fagos maduros se parcccn a los ncutr6filos cn Ml
contcnido en pcroxidasa, que inactisa CI pcrcixicio do hidroigcno-
Celulas presentadoras de antigenos
Resumen de los principales marcadores de superficie

de los monocitos/macrofagos murinos y humanos
CD11a/CD18
CD321FctRll)
CD11b/CD181CR3)
CD35 (CR1)
CD11c/CD18
CD36
uD/CD18
CDw65
CD14
CD68
CD15
MFR
CD161FcIRlll)
FciRllb/c*
CD17
FcvRlo*
CD31
piel
CD64 (FcvR1)
CD13
CD25 (IL-2R - cadena (s)
celula de
Langerhans
F40/80*
CPH clase II
celula camuflada
migrando
*exclusiva de celulas murinas
Fig. 2.28. Muchas de las moleculas CD no se has definido todavia en

las celulas murinas. MFR: receptor de manosil-fucosa .
macrofago
CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENOS

Las ('RA constitusCn una poblaci6n leucorcitaria hetcrogcnca,
con una cstraordinaria capacidad innlunorstin1ulante . Algunos
dcwnlpcnan tin papel cstncial en la inducciCrn dc la actividad fitncional tic las celulas - 1'H; otras establecen conuinicacicin coil otros
leucocitos .
I .as ('PA abundan cspccialtncntc cn la picl, los ganglios ]in
taticos, cl b:vo, Cn cl wnor () debajo dc las nlucorsas s- en cl timo
i firt. ? .?9l . I .as (PA aryuctipicas son Ias celuas dc I angcrhans tic
la picl . E%tas celulas migran cn forma dc ~-cclulas camulladas ., a
traces tic lots sasos linfaticos atcrcntcs hasty la /ona paracorrtical dc
los ganglios linfaticos regionales . En csta /crna, dichas celulas intcractuan con Muchas celulas 'I- Y pawn a tlcnonlinarsc celulas
interdigitante% i_/iq. ?.3(ll . I -ata migraciun ccrnstitu_sc tin cticaz
mecanistno de transports del antigeno dcsdc la picl v Ia% ntttco
%as hasty las celulas Ttl situadas en los ganglios linfaticos . Las
(TA conticncn grandes cantidacics dc moleculas ('PH dc class 11,
yuc son escnciales para prcwntar los antigenos a las celulas 'I 'l I .
()try poblacion cspcciali/ada dc (:PA son las celulas ticndrificas tirlicularcs, yuc sc rncucntran cn Ins tirliculos xcundarios dc
las zonas dc celulas B de los ganglios linfaticos, del bazo v del
tcjido lintiridc asociado a Ia% mucosas CH .A\I I . Son capaccs de
presentar antigenos a las celulas B V ccnutitus,cn una poblacion
de celulas no migratorias yuc ti)rnlan una red cstable mediantc Cl
cstablecitniento dc firmer unioncs intercclularcs dc tipo tlcsnlo
soma . ('arcccn dc n10IccuLts (PI I de class 11, pcro SC uncn a los
antigeno)% a tr .tscs dc los rcccptrrres del complcmcnto ((D3S c
CD21 i, nlctfiantc Icrs cualcs intcraccionan coil los innt1u1orcortnplejos ( icosomlas i . Tanlbicn czpresan reccptorcs para Fc . En cl
centro germinal de Icrs tt)liiulo3 secundaric)s dc CCIUIas B sc Ila
descrito rccicntenlentc otro tipo dc (IRA, la celula dendritica tic
centro germinal con ( :PH tipo II (del inglcs cfertuinal
centre drudritic iCll), yuc, a ditcrcncia dc Ia% celulas dendritica% fir
licularcs, %ors tnigratorias c intcractuan coil [as celulas T cuando
Ilegan al centro germinal .

El limo tanlbien conticne CPA, dcnonlinadas tambicn celulas intcrdigitantcs, sicndor cspccialtncntc abundantcs cn la medula
del tnisnlo . El limo ticnc una Bran importancia para cl dcsarrcrIlo c maduracicSn dc las celulas T, _y parecc yuc las CPA yuc coil
ticnc dcsctnpehan algtin palicl cut la eliminaciern de las celulas T
rcactlvas frcntc a autoantigcnos. Este proceso tic denotnina , sc leccilm ncg,ttisa ,, (v, caps . 12 \ 14i .
region
paracortical
(region
dependiente ~
de celulas T)
celula dendritica
folicular en el
centro germinal
celula dendritica
interdigitante
timocito
red
epitelial
macrofago
celula
medular
interdigitante
Fig. 2.29. Las celulas presentadoras de antigeno (CPA)

procedentes de la medula osea se encuentran en los tejidos
linfoides, en la piel y en la mucosa . Las CPA cutaneas son
las celulas de Langerhans, quo estan en la epidermis y se
caracterizan pot la presencia de unos granulos especiales Ilos
granulos de Birbeck, con forma de raqueta) . Se tree quo estas
celulas, ricas en moleculas CPH de clase II, transportan
los antigenos procesados por las via% linfaticas aferentes (en donde
se encuentran en forma de celulas camufladas) hasta la region
paracortical de los ganglios linfaticos regionales . AM establecen
interdigitaciones con las celulas T. Estas celulas interdigitantes~-,
situadas en las regiones del ganglio linfatico dependientes de
celulas T, presentan el antigeno a los linfocitos T colaboradores . La
presentation a las celulas B es Ilevada a cabo por las celulas
dendritica% interfoliculares, quo estan en los centro% germinales de
los foliculos de celulas B. Algunos macrofagos quo se hallan en el
cortex externo y en los senos marginales tambien pueden actuar
como CPA. En el timo, las CPA aparecen como celulas medulares
interdigitante%.
La mayor parte de las (

.P9 sc originan cn la mcdula dsea,
antique no SC C(an(ale su Celula progenitoria . Asi, 1([0 dias dcspucs
de un trasplantc dc mcdula ()sea (% . Cap. 27), todas las Celulas dc
I ingerlians epidcnnicas del receptor sc habran sustitui(i(( por cc
lulas del donantc . Tras Id CStItnttlaciUn in ritra Coil GM ( :SF e

11 .-4, los na(mocit(~s pierden su capacidad tagocitica y sc transtiirman cn unas cficicntes Celulas prcscntadoras dc antigeno con
CPH class II v mortologia dcndritica . Es probable que las Celulas IuliCUlarcs dendriticas dc los t61 CUlos primarios y secundarios
no se origincn en la mcdula tisca, postulandosc una naturalcza
tncscnquimal dc Las rnisnaas .
Las Celulas B prcscntar un alto cotatcnido de moleculas CPH
de class 11 I cspccialmcntc tras su acti\aci6n ,o, por to quc son ca
paces de procesar prcscntar antigenos cspecificos a Las Celulas I'
I aCtiaadas) (~ . cap. I 1 ) . La fiwrra 2.31 rccogc algunos dc los marcacorcs prcscntas en l.as divcrsas CPA.
Las Celulas somaticas ajenas al sistenaa innutnitario no SUCICr
cxprcsar ra101000LIS CPH dc claw 11, pero algunas dc class (que
ratinocitos, epiteho tiroidco, cndotclio) pucdcn set estimuladas
por citocinas conto cl IFNy y cl TNFu, adquiricndo capaCidad
para prcscntar antigenos . Esta inducci(in dc la exprcsibn ~<inadeCu : cla,, dc moleculas dc claw 11 PUCdC set- una dc l as causal (Ie algunas entermcdades autoinnaunitarias v dc los procesos intlamat(arios de larva duration .
POLIMORFONUCLEARES, MASTOCITOS
Y PLAQUETAS
Fig . 2.30. Ultraestructura de una celula interdigitante (CID)

an la region de Celulas T de un ganglio linfetico de rata . La
celula establece contactos intimos con las membranas de
las Celulas T vecinas. El citoplasma contiene un sistema
endosomico bien desarrollado y no se observan en el mismo los
granulos de Birbeck caracteristicos cle las Celulas de
Langerhans cutaneas . (T = nticleos de las Celulas T; I = n6cleo de la
CID; M = membrana de la CID.) }2 .000 . (Por gentileza del
Dr. B. H. Balfour.)
Los granUIOCitos polinaorfontic]cares (dcn(mainados frccucntenacntc -granUIOCitos o 4'MN>~,~ corrcsponden principalmeitte a

los neutrofilos, clue sc prodUCCn en la mcdula ()sea a una vclocidad de 7 milloncs por tninuto, v xivcn poco ticmpo (2-3 dias ;i cn
comparacion con los monocitos/macr()tagos, qUC pueden per
durar durante mcscs o atios. Los granulodtos Constituven Cl 0070% del Conjunto de ICUCOCitOS sanguincos normalcs, v tambien
se enCUCntran cn los tcjidos . AI igUal clue los monocitos, I(n PMN
son capaccs dc adhcrirsc a ]as Celulas cndoteliales clue rccubrcn los
Marcadores de las diferentes Celulas presentadoras de antigeno
Celulas
c6lulas dendriticas
Celulas de
foliculae
Langerhans interdigitantes
CDCG
ce1ulas
B
nacrdfagos
CPH
clase II
Fc-fR (CD32)
FcfR (CD64)
CD35 (CR1)
CD21
Elevada
Baia
CD4
CD1a
CD40
Elevada
Baja
CD2
ENE
Fagocitosis
Elevada
Fig. 2.31 . Las Celulas de Langerhans ICL'I,

las Celulas dendriticas interdigitantes
(CDI), las Celulas dendriticas del centro
germinal (CDCG) y los linfocitos B a que
clan lugar contienen una Bran canticlad de
moleculas CPH de clase II, para establecer
comunicaciones con Celulas T CD4-. La
expresion de CD4 en algunas CPA puede
explicar que se infecten por VIH
(v . cap. 22). Los macrofagos (M) expresan
niveles bajos de moleculas del CPH de
clase II para la presentation de
antigenos y son basicamente Celulas
fagociticas. Las Celulas dendriticas
foliculares (CDF) presentes en los foliculos
primarios y secundarios no expresan el
CPH de clase II, pero tienen niveles
elevados de FcyR, CR1 y CR2, que les
permiten atrapar a los inmunocomplejos
(icosomas) para su posterior presentation
a las Celulas B. ENE : esterasa no
especifica .
Polimorfonucleares, mastocitos y plaquetas
1a%os sallgulncos I margillaii6n I \' do e\tral'asarsc i deslizarse eIl tre dichas cclulas 1 salir del 1 ascl sanguinco ; 1 . Jtr7 . 1.1-) . Este proccso sc e1cnonlina diapcciesis . La adhcrencia se debe a la prcscncia cn cl granulocito do rcccptorcs clue rcconoccn ligandos
situados cn [as cclulas cndotclialcs, t es inducida por los agcntes
quimiotacticos, como la 11, 8 i:1 . cap. ;) .
Los granulOCitos no mucstran ninguna especificidad intrinscca por lcls antigcnos, pcro dcscmpciran tin papcl importantc
cn la protcccioin fi- cntc a los microorganismos durantc cl proccso do intlanlacicin aguda iaCtuando gcncralnlentc do forma sincrgiCa Con los antiCL[crpos v cl complemento ) . Su htncion prinfit ocitosis . La extrema sensibilidad a las intccciones
cipal es la
do Ios indiciduos Cu\a cantidad do granlfocitos SC cncucntra reduCida, asi como cn aqucllos clue padccen cntcrnledacics gencticas poco f-ccucnics en las clue no had cxtralasaci()n como rcsPucsta a Ios cstimulos quimiotacticos, es una cicmostracicSn
zilna). Los granulos sccundarios (espccificos I conticncn lactolcrri

na 1 lisozinla . Ademas en cnzimas v lactoterrina, los granulos coil tienen tanlhicn concentraciones elel adas do proteinas antibioticas,
como dctcnsinas, scprocidinas, catclicidinas 1 protcina inductora
do pcrnlcabilidad cn las bactcrias Ii 111'1, del inglcs bacterial pcrrncability indircinq protein) . I .os microorganisnlos ingcridols qucdan
palpable do la inlportancia do cstas cclulas.
Neutrofilos
Los ncutroflos constituvcn mss del 95t, do los granulocitos cirCuhultcs . 1'rcsrnt .ln un niiCICO nlultilobulado caractcristico 1 un
dianxrtro do 10-20 tin (figs. 2.321 ?331 .
l-:ntre Ios at entes quimiotacticos para Ios neutreifilos se enCucntran tragnlentos proteinas clue se liberan cuando se produce la actil,lci()n del complenlento ip . ej ., (' .;a l, tactores procc
dentes do Ios sistcnlas fbrinolitico 1- do ]as Cininas, sllstancias
prodIlCidas por otros Icucocitos o pclr las plaquctas v dcterminados pr()kluctos bactcri,ulos . LOS cstimulos quimiotacticos induccn
la nlarginacicin 1adIlCrcnCia a Ids cclulas cndotclialcs) 1 la diapcc1csis de Ios ncutrcifilos . En Cl Capitulo 5 SC C(mICnta ell cletallc cl
procCacl do cxtra\asaci6nl .
LOS ncutr(ifil(ls Cunticncn un gran nunlcro do proteinas antibioiticas alntlccnadas cn dcls tipos principalcs do granulcls
qiq. 2.33, . Los grallltlcn primaries (.aZUr<ifilos) son lisosomas quc
contiencn hidrolasas ;icidas, nlicloperoxidasa 1 nulranlidasa liso-
Fig. 2.32. Morfologia de un neutrofilo. Se observa un

neutrofilo maduro con su caracteristico nucleo multilobulado y con
granulos neutrofilos en el citoplasma . En una de las celulas se
reconoce con facilidad el (palillo de tamboro (cromosoma X
inactivado), clue confirma clue la muestra se ha obtenido en una
mujer. Tincion de Giemsa x1 .500 . Adaptado de D Zucker-Franklin,
Pathology, vol . II, segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea
and Febiger, 1988 .
Fig. 2.33. Ultraestructura de un neutrofilo . El citoplasma

de un neutrofilo contiene granulos primarios (P) y secundarios (S),
siendo los primeros (mas electrondensos) los menos abundantes . El
nucleo (N) es multilobulado (flecha) . Las flechas indican
los pores nucleares. .17.500 . Adaptado de D Zucker-Franklin,
Pathology, vol . II, segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia :
Fig. 2.34. Un neutrofilo clue ha fagocitado Escherichia

coli (E). Se observan numerosas bacterial denlro de los
fagolisosomas . Observese clue la celula esta desgranulada casi por
complete, pero todavia se observan algunos lisosomas (flechas) en
proceso de fusion con los fagosomas. K15,000. Adaptado de D
Zucker-Franklin, Greaves MF, Grossi CE y cols . Atlas of Blood Cells:
Function and Pathology, vol . II, segunda edicion, Milan: EE Ermes,
Filadelfia : Lea and Febiger, 1988 .
Fig. 2.35. Morfologia de los eosin6filos. Destaca el ndcleo

bilobulado y los granulos eosinofilos en el citoplasma . Tecnica de
Giemsa . " 1 .000 . Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF,
Grossi CE y cols . Atlas of Blood Cells: Function and Pathology,
vol . II, segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea and
Febiger, 1988 .
confinados ell unaS s aCUOlas dcnominadas fagosontas, quo sc trtSiontan con los lisosonras dando lugar a lagolisosonias (ha. 2.34) .
('uando los ncutr6filos son actinados prn' ill nuutttCOmhlcjos
a trascs dc %us rcceptorcs Nq, tambien sc pucdc producir la It11craci6n al cspacio Cxtl-JCClular dc granulos V Sustancias citoell
t6xica, . Estc puedc ser un mccanismo patoginico intportantc
I .ts Cnlermedades debidas a la presencia dc ill mun000mplCjor,
comp la hipcrscnsibilidai dc tipo 111 (\- . cap . 25).
Eosin6filos
I .oiti C(,I1t()IilooS Sanguincos Itttrt1.Ulos SUCICII prcscntar un n6CIC0

I)il(~I)uLIdoo . una grail cantidad de granul()S citoplasntaticos, que
Ell insc tiiicn Con colorantes :icidos, como la cosina ll?q . 2.35'1 .
dis iduos sailor, no alcrgicos, constitu\'Cll cl 2-5",b dc IOS IC000Ci-
Fig. 2.37 Muerte de un esquistos6mula por un eosinofilo .

En la imagen un eosinofilo (Eoh se Line a un esquistosomula
opsonizado de Schistosoma mansoni (S) . Observe el material
electrondenso Ipuntas de flechal en la interfase, que contiene
MBP y ECP. Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF, Grossi CE
y cots . Atlas of Blood Cells: Function and Pathology, vol . II,
segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea and
Febiger, 1988 .
Fig. 2.36. Ultraestructura de un eosin6filo humano . El

eosinofilo maduro contiene granulos IGI con cristaloides en el
centro . N: nticleo; RE : reticulo endoplasmatico ; P: poros
nucleares " 17 .500 . Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF,
Grossi CE y cols . Atlas of Blood Cells : Function and Pathology,
vol. II, segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea and
Febiger, 1988 .
tOS s.utguinCOS . Parece quC soil capaces dc fagocitar y destruir

mi0roorganismos, aunquc csta no Cs Su fttnCi()n Principal. LOS
granulos dc los CosinoifilOS tnaduros soil organulos rodcados dc
ntenillrana, con ttna region central de naturalcza cristaloidc que
prescntt dilerente opacidad Irentc a lots clectroncs que la ill atriz
quC la rodca (/ia . 2.361 .
Hay diNersor Cstintttlo>s quC pro\oocan la dcsgranulaciorn (IC IOS
COSInUfi1OS . En CStC prOCCSO, IOS gr.inul0S intracClul .u-CS SC fusionan
con la ntcntbrana plasmatica y libcran cl contcnido dc los gninulos Itacia cl Cxtrrior. E%tt CS la unica forma en quC cstas cclulas
pueden utilizar cl comtcnido~ de Sus granulos para atacar a dianas
grander, como lots esquistosontntlas, imposibles dc tagocitar
ifq. 2. .i -I . ()tro mccanismo cmplcado cs la prodUccion de pro
duCtos rCacti\oS dcri\ados dCl oxigeno. Se crcc que los co~sino~fi-
Fig. 2.38. Morfologia de un bas6filo . En este frotis sanguineo se

observa un basofilo tipico, con sus granulos de color violeta azulado
intenso . Tincion de Wright, - 1 .000 .
los, nictliantc cstc mccanismo, tjcscmpctian tin papcl cspccializaell

do
la inniunidad trcntc a los Iiclinintos parisitos (~ . cap. lfi) .
I .os cosinofilos son atraidos por dctcrininados productos,
como cl factor quimiotactico dc cosinoSfilos dc la anatilaxis

E(TA, del inglcs cosiuopbil cbcmotartie,/actor of auaphrlaxis;l,
yuc libcran las cclUlas T, los mastocitos y los hascifilos . Sc UnCn
a Lis csquistciscirnulas llarsas de esquistosontaI recubicrtas coil

IgG o IgE, v sc desgranulan, lihcrando una toxina dcnciminada
p- otcina basica principal- (AMP, del inglcs Major basic protein i .
ell
Esta tuxina sc localize
cl ccntro cristalino del granUlo, a ditcrencia dc otra sustancia t6xica, dcnominada protcina cati6nica
del cosindfilo (E(:I', del ingles crrsinopbil cationic pi-otein), title
sc localize en la ni :uriz del mismo. Len cosin6filos tamhicn lihcran hist;uuinasa y arilsullatasa, yuc inactisan la Itistunina v la sustancia do reacci6n lenta de la anatilaxis (SRS-A, del inglcs slow
reactive suboauce nl'ampl~vlaxis) producidas por Ices mastocitos .
['or tanto, los ctectos tic los factores de los cosinofilos son I :t atcnuaci6n tic las rcspucstas inilamato6as i . la rcduccioSn tic la migraciun do granulocitos liacia cl Itigar dc la im aNi611 .
Bas6filos y mastocitos
1,.1 -uitid :id dc ba-fit- circulantcs cs nmi peyucha, ccmstitut cub, mci , tic] 11,2'', del conjunto total tic lcucocitos
_2_3SY .
l,cis mastr~citars, yuc no sc cncticntran ell la circulaci61l, suclen
prcscntar una scric tic propicdadcs idcnticas a las tic los basbfilos .
Has' dos 6l,os tic mastocitos ; los mastocitos tie la mucosa
i \LNt(', del ini;lcs MUcosel rrrnst cell), title se encuentrui en los
cpitclios ntucoscn, \ los mastocitos del tcjido conjuntito I ( :Get(:,
dcl ingles conncrtivc tlsUnc Mast edit . Parecc quc la proliteracic'm tic
Ios !11\1( : CS dcpcndiente tic cclulas 1, micntras quc la dc lo"
(1 I'M(' no to cs . Anibos tipon tic nttstocitos sc pucdcn ohscrvar
mccliantc micrciscopia ciptica, tras la 6116611 con colorantcs basicos i_ftf. 23y) . 1,0% basrifilos sanguineos maduros prcseman granulos rccuhicrtos por mcmhranas, distribuidos alcatoriamcntc en
Cl interior tic la cclUla ;_/iq . 2.-111) . I .os granulos do Ices bas6flos
.
dc los mastocitos conticncn hcparina, SRS-A, histamine t F(T :1 .
1?I estitlurlo yuc cicscncaticna la tlcsgrallulacicin tic los COSi n6filcis Y los mastocitos suck ser tin alcrgcno {till antigcno quc
profit-oca una rcacci611 alcrgica ) . fare yuc esa i oeuvre, cl alcrgcno
debe set- capaz tic entrclazar las molcculas tic IqE: unidas a la ,it
pcrticic del mastocito o del bas6filo a traces tic sits rcccptorcs del
dominioi Fc do las IgE dc alta atinidad { Fci:Rl j . La ticsgranttlacic'm
dc los hascifilos y los mastocitos cs sicinpre masis a, libcrandosc simult:incanicutc todos Icn granulos dc la cclula . Para cllo, Ios gri
nulos a fusioman en cl interior del citoplasma >, a ccmtinuacioin,
sit contcniclo cs cxpulsado rapidamcntc hacia el exterior
fjin . 2.41 ; . Algunos t1e los mccliadorcs quc sc libcran ell cl pro
ccso tic ticsgranulaci6n, como la histamine, son los causantes tic
los sintomas nocims dc la alert ia . Sin embargo, Icn h:uofilos tanlbien cjcrccn fimciones bencficiosas, cntrc las yuc poetic yuc sc
encuentre sit participacian en Ices proccsos inimmitarios trente a
Ell
parasitos.
la Pmrrw 2 .42 sc mucstran lo" principalcs marcadorcs tiincionalcs dc los granitlocitos t . Ices mastocitos .
Plaquetas
Fig. 2.39. Aspecto histol6gico de tin mastocito humano de

tejido conjuntivo . En esta microfotografia se observa el
citoplasma azul oscuro, repleto de granulos de color violeta.
Tincion con azul Alcian y safranina, .600 . (Por gentileza del
Dr . T. S. Orr.)
Fig. 2.40. Ultraestructura de los bas6filos. Observese el

nucleo segmentado ft y los grandes granulos citoplasmaticos (G) .
"11 .000 . Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF, Grossi CE
y cots . Atlas of Blood Cells: Function and Pathology, vol . II, segunda
edicibn, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea and Febiger,
1988 .
I ..is playuctas sanguincas, adcnias de descmpcf ar till papel en la

cc,aguldcir n tic la sangrc, tamhicn intersicnen en Las respuestas
inniunitarias, cspccialntcntc en la intlamaci6n . Proccdcn tic los
megacariocitos dc la mcdula 6sea, t, tanibien conticncn granulos
(Aq. 2.-13) . Un adulto normal produce 10" playuctas diaries, dc
las cualcs una media del 30"i, son sccucstradas por cl bazo .
Exprcsan nuilcculas (;PH tic class I rcccptorcs dc IgG f Fc.RI 1),
asi como rcccptorcs dc IgE do baja afnidad (Fcr:Rl1 ; ( :1)33) .
Fig. 2.41 . Desgranulaci6n de tin mastocito. Se produce la

fusion intracitoplasmatica de los granulos antes de quc se
descarguen sits contenidos (flechas! . "5 .000 . Adaptado de D ZuckerFranklin, Greaves MF, Grossi CE y cots . Atlas of Blood Cells:
Function and Pathology, vol. II, segunda edition, Milan: EE Ermes,
Filadelfia : Lea and Febiger, 1988 .
ldcmas, los mcgacariocitos s las plaquetas posccn receptores

para cl lactor VIII \ para otras moleculas rclacionadas ion su tun
cion ;uiucnto, como cl complcjo Gpllb,/IIIa I(l)41) t cl comhlcjo Gplb/Gplx (;('1)42 i . EI complcjo Gplih %'IIIa cs una CI_
toadlicsina quc SC unc al tibrin6gcno, a la tibroncctina y a la
vitronectina . Ademds, tanto este complcjo como el complej()
Gp lactuan comu) rcccpto~rcs dcl lacto~r wm Willcbrand .
I .a s plaquetas posccn tamhien otro receptor do s itremcctina,
( :l)S 1 . Para la activaci6n do l :ts plaquetas son imp)rtantes tann~

los reccl7torca como las moleculas do adltercncia . Gras la Icsi(Sn do
las celulas cndotchalcs, Las plaquetas sc adhicrcn a la supcrficic
cndotclial dcl tcjido vascular danado . A continuaci6n, sc agrc
gan y libcran las sustancias contcnidas cn dogs tipr~s do granulos,
entre las quc se inclUVcn In scrotonina v cl fibrinugcno. Estos
facto>rcs .uimcnt111 la pcrmcabilidad capilar, actiran cl complcmcnto t, cn consccucncia, atracn ICUCOCitOS hacia I1 zona .
Marcadores funcionales de los granulocitos y mastocitos humanos
tipo de
celula
marcadores de la superficie celular

C5aR
CR1
iCD351
'd'LA-4
CR3
-FA 1
(CDllb) iCD11a) iCD49d)
F~-H-1
;CD32)
neutr6filos
eosin6filos
basofilos
mastocitos
ND
Fig. 2.42. Los neutr6filos, los eosinofilos, los basofilos y los

mastocitos responden quimiotacticamente a C5a, por to que todos
ellos deben poseer el receptor correspondiente . Todos poseen
receptores de C3 y expresan las moleculas de adherencia LFA1
(CD11a) y VLA-4 (CD49d) . Tambien expresan FcvRll (CD32) y FcyRlll
(CD16) . Solamente los basofilos y los mastocitos poseen el receptor
de IgE de alta afinidad (Fci:Rl) . En algunas granulocitos se
encuentran algunas otras glucoproteinas, entre las que
granulos
F, Pill
(C 16)
f c, RI
F'' all
(CD23)
peroxidasa
f `Sfatascl
acida
f"sfatasa
alcaiina
se encuentran CD13 y CD14 (que se expresa en poca medida).

Ademas, estas celulas tambien expresan moleculas
glucolipidicas, como el hapteno Lewis X (CD15) y la
lactosil ceramida (CD17) . El contenido enzimatico de los granulos
presenta variaciones cualitativas segun el tipo de celula .
(ND: no determinado .)
Fig. 2 .43. Ultraestructura de las plaquetas. Secci6n

transversal de una plaqueta en la que se reconocen dos tipos de
granulos (G) y haces de microtubulos en cada extremo de la
celula (MT) . .42.000 . Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF,
vol. II, segunda edici6n, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea and
Febiger, 1988 .
~Cu61es son las subpoblaciones funcionales de

linfocitos T y como se pueden diferenciar?
" ZPor que es necesario que en las respuestas
inmunitarias participen tantas celulas diferentes?
" ~Que moleculas utilizan los linfocitos : a) como

receptores de antigeno ; b) para interaccionar entre
ellos y con otras celulas? ZC6mo se denominan cada
una de las diferentes familias de moleculas?
LECTURAS ADICIONALES
Levy O. Antibiotic proteins of polymorphonuclear leukocytes . Eur J
Haematol 1996,56263-77 .
Moller G, led) . Accessory molecules in the immune response . lmmunol
Rev 1996,153
Peters JH, Gieseler R, Thiele B, Steinbach F. Dendritic cells: from ontogenetic orphans to myelomonocytic descendants. lmmunol Today
1996,17:273-8 .
Playfair JHL. Immunology at a glance, 6th edn . Oxford : Blackwell
Scientific Publications, 1996
Razin E, Pecht I, Rivera J. Signal transductior in the activation of mast

cells and basophils lmmunol Today 1995 ;16:370-3
Reth M. The B-cell antigen receptor complex and its coreceptors .
lmmunol Today 1995,16 310-13
Roitt IM . Essential ln-iunology, 9th edn. Oxford : Blackwell Scientific
Publications, 1997 .
Romagnani S. Lymphokrne production by human T cells in disease states. Annu Rev Imr,wcol 1991 12 :227-57.
Wardlaw AJ, Mogbel F.
' = Fnsinophils: biology and role in disease, Advlmmano+
60 -1 266.
El sistema linfoide
Los organos y tejidos linfoides pueden ser primarios
~centralesl o secundarios (perifericos). Los organos linfoides
primarios son el timo y la medula osea .
Los linfocitos se diferencian a partir de celulas
precursoras en los organos primarios, pero a continuacion
migran a los organos y tejidos secundarios, en los que
ejercen sus funciones .
El sistema linfoide secundario esta formado por el bazo
y los ganglios linfaticos . El sistema de mucosas esta
formado por el conjunto de tejidos linfoides asociado a
mucosas (TLAM) .
Las places de Peyer son uno de los principales organos

de contacto inicial de los linfocitos con los antigenos que
entran al organismo a traves de las superficies mucosas.
Los organos linfoides protegen las distintas zones del
organismo : el bazo responde a los antigenos
transportados por via sanguinea, los ganglios linfaticos to
hacen a los antigenos transportados por la linfa y el sistema
TLAM protege a las mucosas.
Los linfocitos no son fijos. Se desplazan continuamente
por el torrente circulatorio hacia los tejidos linfoides,
retornando despues a la sangre a traves del conducto
toracico .
Las celulas quo: participan en Its respuestas innaunitnrias se cncucntran organizaofs tOrnaandoa tejidos a- organos, corn Objet() LIc
Ile),ar :a cabo sus tirnciones con la rmixinm cficacia . El conjunto,
dc estas estructuras se denomina sistcnt.t linl~oi~lc .
cesaria la prcscncia dc ntacrut;agOs fagociticos, celulas presoratado)ras de anti`~oso) s . celulas '1 t. 11 maduras .
LOS TEJIDOS LINFOIDES SE PLIEDEN

CLASIFICAR EN PRIMARIOS
Y SECLINDARIOS
Principales organos y tejidos linfoides

organos linfoides
primarios
El sistcntt lintc)idc cst.i formadoa por lintbcitos, celulas acccsorias

(naacroitagos \- celulas PrcscnUdOras do nntigcno} ~-, ell algunos
tejidos, celuLaS cpiteliales. Pucdc ester organizado en tm. nta de
organos cnCAPSULtd0', aislados o consistir en acunatalacioncs
.Ic tejido linti)idr datum) . I,Os Principales organos \- tcjidOs lintiaidcs sc clasifican en primarios (centralcs) a . secundarios {pcritericos1
i,y1a
. 3.1I.
Organos linfoides primarios
clrgdnUS llstOidCS hrint.trion sown Ices lugarcs CFI los yuc sc prodarce naaaoritariantcntc la lmtopoccsis fdesarrollo dc Ices lintocitos ; . Fit cllos, logs linfocitos sc difcrcncian a partir do las celulas
nrxlrc linfoides, prOlitcran s . den lug:u -, finalntentc, a celulas maduras tuncionalcs . En los ntantiteros, las celulas '1' maduras en cl
timo, micntras yuc las celulas 11 maduras cn cl higado dcl tcto x,
cn la medula osea ( \. cap. 12 i . i I .as celulas 13 dc Ias arcs sc dcsarrollan cn tin oirgano cspccializado, dcnominado balsa do
Fabricio .j En los organos lintiaidcs primarios los linfocitos adquicrcn sit rcpcrtorio do rcccptoarcs cspccificos dc antigcno, yuc
utilizaran postcriormentc pare entrentarse a Ices antigenos con
que se cncucntrcn a to largo dc sit existencia . Las celulas son scIcccionadas dc tal forma que prcscntcn tolerancia a los auto:uttjgenos, por lo yuc, cuando son liberadas hacia la periteria, scilo
son capaccs de reconocer antigenos extranos . El timo es tambien
Cl lager cn el quo: Las celulas T aprcndcn a reco)no)ccr las ntolcculas ('PH propias is- . cap . 12). Tantbien csisten ct idcncias dc yuc
alguna parte del desarrollo lintocitario sc produce fires dc los Organos linfoides primarios.
Loos
Organos linfoides secundarios
LOS organos lintiaidcs sccunclarios son cl baz(), los ganglios linta-
ticos i-1os tejidos asociadoas a mucosas (TLAM ), etttre los que se

cncucntran las amigdalas \ Las places dc Pcacr del ilcon . Los Or
ganos linfoides secundarios proporcionan a los linfi)citos tin elltorno en cl yue estos pucdcn intcraccionar cstre si, con las celulas acccsorias y con loos antigenos . Para que se produzca una
rcspucsta inntaanitaria cn los organos linti)idcs secundarios es tic
organos y tejidos
linfoides secundarios
anillo de Waldeyer
(adenoides y amigdalas)
timo
medula
osea
jtejido linfoide asociado

1
los bronquios
I
gengi,ns linfaticos
medula osea
bazo
- nodulos linfoides
ganglios .,
mesentericos
c:s
place de Peyer
tejido linfoide
urogenital
yanylios linfaticos
Fig. 3.1 . Los organos linfoides primarios son el timo y la

medula osea . En ellos maduran, respectivamente, las celulas T
y B. Las respuestas inmunitarias celulares y humorales se
produces en los organos y tejidos linfoides secundarios
(perifericos). Los organos linfoides secundarios se pueden
clasificar segun la region corporal que protegen . El bazo
responde principalmente a antigenos transportados por la
sangre . Los ganglios linfaticos ejercen respuestas inmunitarias
frente a los antigenos que circulan en la linfa, y que hall sido
absorbidos previamente a traves de la piel (ganglios
superficiales) o a partir de las superficies mucosas (ganglios
profundos). Las amigdalas, las places de Peyer y otros tejidos
linfoides asociados a mucosas (recuadros azules) responden
frente a antigenos que penetran a traves de dachas mucosas.
Observese que la medula osea actua coma organo linfoide
primario y secundario .
El sistema linfoide
ORGANOS LINFOIDES PRIMARIOS

Las celulas T se desarrollan en el timo
El tintor dc Icrs marttitcros Cs un orgatl() bilcrlnrlado, situador en la
cat idad tcrracica, pen Cncim;t dcl ccx:lzcSn r Icrs grandes,asps Sanguincos. Cada uncr do Strs dos Icibulos principales csta compucsto a su vez do lobulillos, scparados entrc si por trabeculas dc tcjidcr conjuntico . En each into de estos lobulillos, las celulas
linli>ides 1 tintcrcitos i SC enCUentran reparticias entire una zona cortical cxtcrna v una ntcdula intense i;fuf . .i .2) . En la zona cortical
se agrupan dcnsarncntc la mavoria dc Icrs tintocitos rclatisantcntt inntadurors en fasc dc prolitcracicin ; las Ccltdas clue SC CnCUCntran en Lt medula son ntas ntaduras, to clue intplica quo Cxiste un
gradients dc diterenciacicin desde la corteza hacia la medula . Lots
timorcitos mcdularcs maduros cxpresan (;1 44, rnientras quC
lors tirnocitos corticales no . Este receptor, clue se Line al hialuro
nato \ a otros cornponcntes dc la matriz cstracclular, SC cnCUCn
tra cn toclos Icrs lintircitcrs circulantes, pcro no cs c\Prcsctdot por
lox lintoCitcrs fijcrs . En Cl SCrt0 do Icrs Icrbulillcrs CsistC una rCd LIC
Cclulas epitcliales, cluC es neces:tria para clue sc produzca cl procCsor dc difcrcnciacicin ctt cl clue Las celulas pretimicas prcrcedcntCS dC la rtt dula (tsca sc transtixntan cn linfircitos'I maduros .
Los lobulillos del timo contienen tres tipos de celulas
epiteliales
En Icrs lobulillos del tinur sc puCdCH distinguir al mcnrts trcs tilers
ditercntes dc Ccltrlas epitcliales, dc acuerdo ion su distribuCicin,
.
cstruCtura, funcioin t fenotipo . Son las celulas epitclialcs nodriza
cxtcrna,
las celulas cpitcliales corticales, clue tirrdc la corteza
man la red epitelial, v las celulas CpitCIia1CS ntcc1ulares, quo se suelen disponcr cn forma de agregados i \-. cap. 12 h. En los lobulillos
tic] tinto tantbicn se cncuentran celulas dendriticas interdigitan.

tcs f CI)I ) t ntacr(ifagos (ambos proccdcntcs dc la medula osca),
.
especialntentc Cn la zona limitrolc entrc la corteza t l :t medula . La
produce
a tralas
celulas
hacia
N
,
dcsdc
cl
tinto
se
circulaci()n dc
,cs dc I :ts \'dill :% dc cndotclio alto IVEAi rcgionalcs . Lis Celu
las cpitclialcs, las < a)I y Icrs macr6lagos cxpresan ntoleculas ( I'H,
.
quC son csencialcs pare cl dcsarrollo t sclcccicin dc las celulas 1-.
En la ntcdula del tinto sc suelcn encontrar corptisctfos do
Hassall. No sc conocc su funcicin, pcro parece clue contienen cc
lulas epitelialcs ciegcneradas, ricas en CitetqucratinaS do eletado
peso molecular.
FA tinno dc Icrs mantderos Cxpcrintcnta tuns imolucibn a to largo del ticrnpo. En logs sores huntanos, la atrotia contienea cn cl
ntontento clc la pubertad, y prosiguc a to largos dc toda la vide del
individuo. La imolucioin tintica se inicia en la zona cortical, clue
pucdc Ilcgar a dcsaparcccr totalrncrttc, auncluc sigan pcrsisticndo
restos mcdularcs . I.a atrodia cortical esta rclacionacia coil la scnsibiliclal dc Icrs timorcitos corticalcs a los cstero :des. Por cllo, todas
las Cil-CUnSt.ut0a> ell las clue sc prodUCCn Cl0.tcicrnes agudas dc la
concentracicin dc estcrcdcs, conrto por cjentplo durante cl entbarazo o en situacioncs dc cstres, prontucven la atrofia del limo . Sin
embargo, es posiblc clue durante la tide adulta sc sigan produ
cicndo linlucitors T en cl tinier, aunquC en peclucfias cantidadcs .
Fig. 3.2 . Corte de timo, en el clue se observe la estructura
lobulillar. En esta seccion transversal se aprecian las dos zonas
principales de un lobulillo timico : una corteza externa de celulas
inmaduras IC) y una medula interna de celulas mas maduras (M). En
esta tiltima se reconocen cuerpos de Hassall . Tincion con hematoxilinaeosina -25. IPor gentileza del Dr . A. Stevens y del profesor J. Lows .)
Fig. 3.3 . Timo atr6fico de un adulto. La involucion timica se

caracteriza por la sustitucion por tejido adiposo (TA) . Se observa
una marcada disminucion de la corteza, mientras clue todavia se
reconoce una medula menos celular (M). (Por gentileza del
Dr . A. Stevens y del profesor J . Lows .)
Lugares de desarrollo de las celulas B
Las celulas B de los mamiferos se desarrollan

en el higado del feto y en la medula osea de los adultos
I .orti lintircitcrs li sc ticsarrollan dircctamcme cn los islotes do cc
lines Ittntatupcttctlcas i_)iH . .;.4Y quo' SC CnCUCntran en cl higado
del letet N' en la ntcdula ()sea dcl tcto del adultcr . La medula ()sea
Fig. 3.4. Medulla osea . En esta biopsia se observa la

medula osea hematopoyetica (MO) en los espacios clue separan
las trabeculas oseas (T). Parte del espacio esta ocupado por
adipocitos . (Por gentileza del Dr . A. Stevens y del profesor
J. Lows .)
Organos y tejidos linfoides secundarios
do Icrs %crcs humanos adultcrs, edemas dr constituir Cl lugar cn cl

yuc Sc dcsarrollan las cclulas 11, conticnc cclulas L maduras y
ahundantCS cclulas plasmaticas . Por trnto, la medula ()sea dc los
sacs luurtancrs tanlhicn cs un importantc cirgano linlilidc sccund.trio .
En las as -cs, Icrs linfircitos B sc dcsarrollan cn la balsa dc
Fabricio, un cirgano ccrmPucsto por plicgucs cn Ios yuc Sc IOCa lizan unos f)liculos con cortcza v medula .
/ ORGANOS Y TEJIDOS LINFOIDES

SECUNDARIOS
Lna s'cz COnClnldo cl dcsarrollo dc Icrs lintocitos cn Icrs organos
lintuicics primarios, dichas cclulas migran Iracia Ios tcjido% pcri
briars scauui :tricrs . 1-:ntrc cllos Sc cncucntran organos cncapeulados con una organization compleja (cl hazo v Icrs ganglicrs lintaticcrsl s acunudacicnles nor cncaPSUladas dc tcjido linfoidc . La
moor parts del tcjido linfoidc no orranizado sc cncucntra aso
ciad) .3 IaS mucosas, \ Sc dcnonlina tcjido linfooide asociado a n1u
LIc CCtorma dc foliculo% primarios no CStinlulados ,, (agrcgados

,
B sirgencs) o foliculos secundarios "" cstinlulados> , {en los
quc aparccc un ccntro germinal corn cclulas dc mcmoria) (:hn.v. 3.6
r 3.,-1 . Los centros gcrminalcs arntiencn tanlhien cclulas dendri.
ticas tbliatlurcs t mairut:tgos fagocifcos . En la rcgjcin marginal ila
zona yuc rccubrc al manta dc Ic t(rlicttlos sccundarios'i SC cncucntran macr6tagos csliccializados \ una suhl,ohlacion especial dc
cclulas 11, yuc rcspondcn a antiecnos indclrcndicnics del timo
dc tipo 11 i polisacaridos) . Los macr6tagos ~ las cclulas dcndriticas
tcrlicularcs prcscntan Ios antigcnos a ]as cclulas B cjcl hazo . Las
celulas li t . otros lintiocitos cntran v salon lihrcntcntc sic la CI .P a
trascs dc los capilarcs proccdcntcs dc las artcriolas ccntralcs yuc
irrigan la regi6n marginal . Algunos lintircitos, cspcOalnlcntc Ios
plasnloblastos cn tasc dc madurau6n, pucdcn atra\csar la rcgj6n
marginal y alcanzar la pulpa roja a trascs dc cicrtOS Pucntcs.
C(" .ls ~ I I_\\11 .
Los 6rganos sistemicos y ell sistema de mucosas

desempetian diferentes funciones en los procesos
inmunitarios
fI Ii .VC) responds ante I))s :mti1en))s transportados por la Sangre,
sic lorma yuc Icrs pacicntcs cSPlcncctontizados rcsultan nlucho
ntas scnsibICS a Icrs Patdgcnos yuc circulan por cl torrcntc San

guinea, micntrus yuc Ic>s g:ulgliOS llntatiCOS Protcgcn :tl organismo frcntc a Ios antigcnos clue transpcrrta el sistema lintatico, procedctttcs do la picl o dc supcrficics intcrnas . En ambo)s casos, las
rCSpue>tas trcntc a Icrs anfgenos consistcn cn la sccrcciiin do anticucrpos hacia la circulation \ cn rcSpuCStas locales mcdiadaS
por celulas . Por cl contraho, cl sistema do mucosas cjcrcc una
protcccicin ficntc a Ion antigcncrs clue Pcnctran directamcntc cn
cl organisnlo a tra\'cs dc Icrs cpitclios nlucosos y cn cl sc produce cl primer encuentro (iniciaci6n) entre el antigcno yuc penctra
por las supcrficics n11tcosas \ las cclulas innluncs . Asi, se suclcn
cncontrar tcjido" IintiriLICS ascrciados a las supcrficics yuc rctubren cl tracto intestinal {tcjido lint6ide asociado al intestino, o
Fig. 3 .5 . Corte de bazo, an el qua se observe el armaz6n

reticular de la pulpa roja . Se ha usado un colorante especifico
de la reticulina, y se aprecian las fibres anulares (R) que sujetan
las celulas endoteliales de los sinusoides venosos. ~stos poseen
una pared discontinue, que permite la libre penetracion del
plasma y la penetracion selective de celulas procedentes de los
cordones de pulpa roja (C) en so luz. x125 .
TLAI ), el tracto rcspiratorio (tcjido lintbidc asociado a Icrs boon

quips, o TIL1B ) o cl tracto gcnitourinario . En cstos casos, cl principal mccanismo ctcctor cs la sccrcci6n dirccta dc IgA I It"As)
scrhrc la supcrficic del cpitclio nluCOSO en cucstioin . No o cs sorprcndcnte yuc la mayor parts del tcjido lint<)idc yuc conticnc cl
en-1,anisrno (>50"G) tirrntc parts del sistema do nutccosas, es1,eci.t1
mcntc del TI .A L ra quc csta cs una do las vies mss importantc dc

pcnetraci6n de antigcnos externos, ni tampoco yuc la IgA sea la
innltmo"Iothulina nlas abundantc.
Los organos fnfoides sistemicos

El bazo
FI baz() NC encucntra situadrr ell cl cuadrantc superior izyuicrdo

del ahcfnncn, dctris del cstdmago v prcSximo al diafragnla, mjdc
13 x 8 cm c pcsa cntrc 1811 \ 250 , en cl adulto . Esta rodcado
cxtcnormcutc poor una ciPSUIa tbrnlada por fibres dc colagcmo,
yuc pcnctra en cl parcnquinta del cirgano en forma dc trabcculas
cortas . Estas ultinlas, junta con una red reticular, constituscn cl
soporte cn cl yuc sc asicntan las dis'crsas cclulas quc conticnc CI
cirgano (fij. .i-iy . El bazo conticnc dos tipos principalcs dc tcjido, la pulpa raja ~ la pulpa blanca .
I :1 pulpa blanca csta fornl:ala por tcjido linti)i&, I,t nla\crr parts del curl csta dispucsto alrcdcdr)r dc una artcri))la central, \ yuc sc cicnomina cape linfoicic periarteriolar
.,.6i . I a ( TP conticnc zc)nas dc celulas T v zones dc cclulas B ; ],is cclulas '1 sc cncucntran situadas alrcdcdor dc la artcriola central ; las cclulas 11 sc pucdcn encontrar organizadas en
La pulpa blanca .
Fig. 3.6 . Corte de bazo, an el qua se observe un agregado

linfoide an la pulpa blanca . Se observa on foliculo linfoide
secundario, con centro germinal (CG) y manto (M) rodeado por la
zona marginal (ZM) y la pulpa roja (PR) . En la zona adyacente al
foliculo se observa una arteriola (A), rodeada por el manguito
periarteriolar de tejido linfoide (PALS, del ingles periarteriolar
lymphoid sheath), constituido de forma predominante por celulas T.
Observese que la zona marginal solo aparece por encima del
foliculo secundario . (Por gentileza del profesor I . Maclennan.)
El sistema linfoide
Esquema de la organization del tejido linfoide en el bazo
centre germinal
cordones
esplenicos
(de la pulpa roja)
sinusoides
venosos de
la pulpa roja
Fig . 3 .7 . La pulpa blanca esta formada por manguitos linfoides

periarteriolares (PALS), quo suelen contener foliculos linfoides .
Esta rodeada por la region marginal, con abundantes macrofagos,
CPA, celulas B de recirculacion lenta y celulas INK. La pulpa roja
esta formada por sinusoides venosos separados por cordones
esplenicos . La sangre penetra en los tejidos a traves de las arterias
trabeculares, que se subdividen en numerosas arterias centrales.
Algunas terminan en la pulpa blanca, irrigando los centres
germinales y el manto, pero la mayoria se dirigen a [as rcgiones
marginales o a sun proximidades . Algunas ramas arteriales
penetran directamente en la pulpa roja y vierten su contenido en
los cordones esplenicos. Los sinusoides venosos drenan la sangre
hacia las venas de la pulpa, que desembocan finalmente en las
venas trabeculares y la vena esplenica .
La pulpa roja . Este tejido csta tormado por sinusoides y cor

clones celulares, yuc Conticnen macrotag(~s rcsidentes (J q. 3 .8),
eritrocitos, plaquctas, granulocitas, llnf()CitOS N' numerosas celulas plasmaticas . ()bscrycsc yuc, aciemas dc las funcioncn inmunitarias yuc cicscmpcna, cl haze canStitttyC tanillicn un rescryorio dc plaquctas, eritrocitos N. granulocjtos . Aciemas, cl bazo
CS Cl lugar en clue son destruiclas las plaquctas V los eritrocitos
enyejecidos, en un proccso clue sc Ileya a cabo en la pulpa roja
y se cienomina hemocateresis ,, . foclo esto es posihlc gracias a
la organization vascular del bazo ( .lFq. ,3. ). Las arterias ccntraIcs se cncuentran rodcaclas por la (:LP y clan lugar a capilarcs
arterialcs clue vierten ski contenido en los cordones dc Lt pulpy
roja . l)c csta mantra, las celulas circulantcs Ilegan a cstos cordones y qucclan atrapadas cn cllos . Los macrotagos reconocen y
tagocitan a las plaquctas y eritrocitos em ejecidos ; las C61LIlas sail
guineas quc no son ingericias destruidas pucdcn rctornar a la
circulation sanguinca atraycsando los oriticios clue determina cl
enclotclio discontinue en las paredes dc los sinusoides ycnosos
(f{q . .3 .8), nticntras clue cl plasma tluyc libremente a traves do
dichas paredes .
Fig . 3 .8 . Sinusoides venosos y cordones de la pulpa roja .

Los macrofagos, tenidos con catepsina D en esta imagen, se
asocian con las paredes de los sinusoides (S) y se distribuyen per
todos los cordones esplenicos (CE) . (Per gentileza del Dr . A .
Stevens y del profesor J . Lowe .)
Ganglios linfaticos y sistema linfatico

Lon ganglion linlaticc,s fOrman parts de una red clue filtra los antigcnos conteniclos en cl liquid( interstitial do Ion tcjiclos y en la
IinE1 durante cl transports tic cstos Iiyuiclos dcsdc la pcriteria hasta cl conducto toracico Y Ion rcstantcs concIuttOS colcctorcs principales I,fb) . 3 .9l . Los ganghos linfaticos sc SUCICn encontrar situados cn los puntos dc ramification de los yasos linfaticos .
Exisrcn dcrcrminadas zonas clue drenan rcgiones supcrficialcs N
profunclas del organismo, come cl cucllo, las axilas, las ingles, el
ntcciiastino y la cayidad abdominal, en las quc sc obserya una acumulaticin cstratcgica dc ganglios linfaticos . Los ganglion linfaticos
que protegen a la pie) son supertiicialcs, y sc denominan ganglion
sutkutancos . Los ganglio,, linfaticos protundos, clue protegen a las
ntuCOsas rcspiratoria, digestiya y genitourinaria, se denominan
ganghos yiscerales o protunclos .
Leis ganglion linfaticos humanos prcsentan un ciiamctro dc
2-10 mm, son redondcaclos o con forma dc rincin \ prcsentan
una dcprcsion, cicnominacia hilio, cn la zcnla dc cntrada y salida do
los Lanes sanguincoL . La linta Ilcga hasty el ganglio linfatico a traycs dc yarias ~:isas linfaticos aferentes, v sale dcl mismo a traves dc
tin tinico yaso lintatico cfercntc, situade en cl hilio . Los ganglios
linfaticos tipicos cstan rodcados por una cdpsula dc colageno
(fiq . 3 .101 . Los diversos contponentes celularcs se cncuentran dispuestos sobre un armaz6n dc trabeculas radiates ) fibras de reticulina . l'n ganglio linfatico conticnc una regicin dc celulas B (c6rtcxl, una regicin do celulas T (parac()rtex') y una mcdula central,
en la yuc aparcccn cordones cclularcs quc contienen celulas T,
celulas B, celulas plasmaticas y macrofagos (figs . 3 .11 y 3 .12) .
La region paracortical conticnc gran canticiad de ( :PA (eclulas interdigitantes), clue expresan actiyamcnte antigcnos do supcrficic (TH cic claw 11 . Estas ( ;PA proccdcn do la picl (celulas
do Langerhans ) o dc ]as mucosas (celulas dcndriticas ), transpor
tanclo hasty cl ganglio los antigenos proceclentes dc la superficie
intcrna o extcrna del organismo (/!q. 3 .1 .3'1 . I a mayor parts del tejido linfoide sc cncucnrra en las rcgiones cortical y paracortical . La
mcdula tambicn conticnc at-go dc tejido lintoicle, quc tbrma cordones soparados por scnos lint-kicos (mcdulares) que desembocan
en cl scno terminal, a partir del coal surge el yaso linfatico cfcrcntc
hl?q . .3.12) . LOS sends linfaticos SC cncucntran rccubicrtos dc celulas fagociticas, espccialmente en la region modular. C;uando la
linta tluyc tlcsde Ion vases atcrentes hasty los cterentes, estas celulas
tugociticas capturan las particulas antigenicas contcniclas en la misma y ],is transportan hasty el tejido linfoicie del ganglia linfatico .
El sistema ganglionar linfatico
conducto
toracico
vasos
linfaticos
Fig. 3.9 . Los ganglios linfaticos se encuentran en los puntos en

que confluyen los vasos linfaticos, y forman una red que drena y
filtra el liquido interstitial que penetra en los espacios tisulares
procedente de la sangre . Pueden ser subcutaneos o viscerales,
drenando estos ultimos los tejidos profundos y los 6rganos
corporales internos . La linfa alcanza finalmente el conducto
toracico, que desemboca en la vena subclavia izquierda,
volviendo de esta forma a la circulaci6n.
Fig. 3.10. Corte de un ganglio linfatico . El ganglio linfatico esta

rodeado por una capsula de tejido conjuntivo, y se divide en tres
partes principales : C, el cortex (region de celulas B) ; P, el paracortex
(region de celulas T), y M, la medula, que contiene cordones de
tejido linfoide (region de celulas T y B en la clue abundan las celulas
plasmaticas y los macr6fagos) . Tinci6n hematoxilina-eosina, x10 .
Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF, Grossi CE y cots . Atlas
of Blood Cells: Function and Pathology, vol. II, segunda edition,
Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea and Febiger, 1988.
Esquema de la estructura de un ganglio linfatico
centro
germinal de
un foliculo
secundario
Fig. 3.11. Estructura histoldgica de un ganglio linfatico. En

este torte tenidos para demostrar la localization de las celulas T,
se observa el cortex (C) el paracortex (P) y la medula (M). Estas
celulas son mar abundantes en el paracortex, aunque unas pocas
se localizan en el centro germinal (CG) del foliculo linfoide
secundario, en el cortex y en los cordones medulares (CM) (por
gnetileza del Dr . A Stevens y el profesor J. Lowe).
Fig. 3.12. Bajo la capsula de colageno se encuentra el seno

subcapsular, revestido por celulas endoteliales y fagociticas. Los
linfocitos y los Ag procedentes de los espacios tisulares
prdximos o de los ganglios linfaticos adyacentes penetran en el
seno a traves de los vasos linfaticos aferentes. EI cortex es una
zona de linfocitos B, que se organizan en foliculos primarios y,
sobre todo, secundarios (con centro germinal). El paracortex
contiene principalmente celulas T. Cada ganglio linfatico dispone
de sus propios vasos arteriales y venosos. Los linfocitos
procedentes de la circulation penetran en el ganglio a traves de
venulas especializadas de endotelio alto (VEA) presenter en el
paracortex . La medula contiene celulas T y B, asi como la
mayoria de las celulas plasmaticas del ganglio linfatico,
dispuestas en cordones de tejido linfoide . Los linfocitos solo
pueden abandonar el ganglio a traves del vaso linfatico
eferente .
El sistema linfoide
El c()rtcx conticnc agrcgacios do: cclulas 11, furntando foliculas primarios o sccandarios, nticntras clue [as cclulas T sc Cn
cucntran situadas principalntcntc cn cl paracortex . Por tame,
cuando una zona do la picl o Lie un :l ntuco)sa se sc cyucsta a un
antigcno dci,cndicntc cic Crlttl :ts 'I I t'. C,tp . 1 l i,
Celulas I' del
parac(irtcs Lie lo ,, ganglios fntaticos quc drcnan diclta zona pro
literan aCtic :uncntc . ()tro Iteclto LIuC Licnutcstra quc Las Celulas 'f
Sc cncucntran situadas ell csta region cs quo: los pacientcs con
aplasia congcnita del timer (sindronte do: DiGcorgel presentan
un nuntrro Lie cclulas paracorticales inlerio)r al normal . Este misnw fencimeno se ohsrn a en raumes o rates cong,cnitantente atinticos i'~LIcsnudos ," ') o sontctidos a timcctornia ell cl ntontcnto do
su nacimrenio .
1 .()s ti)IICUlos SCCUndarios de los ganglios linlatic()s estintulados
p()r antigcnos posccn ccntros gerntinalcs . Soil parCCidos a los Centros gorminalcs do: las rcgioncs do: cclulas B do: las ( .LP csplctticas
del'Fl-1(%l . Las cclulas Lie] ccntro germinal ptrcdcn scr grandcs
() poquCnas, SC cicnorninan ccittroblast()s \ crntrocitos, rcspcctis .unentc . Las cclulas 13 en tase do: pr()litCraci()n do: los ccntro
JS
%r
gerntinalcs prCSCntan una ti)rnta nuclCar bicn (icfinida I hCndida,

frcnrc a no hcnLliLla}, (]Lie sirte pare diagnosticar cicrtas crtterntcdaLICS lint6proliteratius malignas, canto los lintcnna> ccntrociticosccntr()bl .istico)s quc sc originan ell cstas Celulas .
1 .()s ccntros gerntinalcs cstin r()dcad()s par un nt :utto do: III)
focitos f Vin. 3 .141 . Las CcltrlaS li do csta capa i /iy. 3 .15) conticncn
gr:auks CantiLl :ulrs de Ig11 r IL,I) LIc supCrfiCic . En la 111 .1 , 01. p.u--
tc do: Icrs tolicul(r, sccundarios, cste manta o Corona So: Cncucntra

cngrosada ell diroccicin a la rilnula ciCl ganglia (,l?e. .1 .15) . Los to
liculos sccundarios conticncn (TA (iendriticas tOIiCUI :trcS
(/ip. 3 .16), algtrttos iliac rotagos ~`.t)1 . ,i.l - ;~ ~' eecascn litttotcitos'1'
( :1)4' quc intcraccionan coil las Celulas Llcndriticas del ccntro)
germinal i;s . cap . 21 . Parccc quc tcxlas estas cclulas, junta Com I()s
ntacrolagos Cspecializados do: los scnos ntarginalcs, cicsentpeflail
un PapCl ell la% roshucstas dC las cclulas h \, CspCCialmCntC, Cn CI
desarrollo Lie las cclulas 11 do mentoria, quc probablontcnte cs Ia
hutciorn principal do I()e ccntros gerntinalcs- !En cl cap . 12 so:
describe coil ntas detallr la organizacio)n cclular de los ccntros
gerntinalcs . )
Fig . 3 .13 . Celulas interdigitantes en el paracortex de un

ganglio linfatico . Las cclulas interdigitantes dendriticas (CDO
forman contactos entre si y con las cclulas T paracorticales . (Per
gentileza del Dr. A . Stevens y del profesor J . Lowe .)
Fig. 3.14 . Estructura del foliculo secundario . Se observa un

ccntro germinal de gran tarnano (CG) rodeado de la zona del manta (M).
Fig . 3.15 . Distribution de las cclulas B en el cortex del

ganglio linfatico. Tincion inmunohistoquimica para
inmunoglobulina de superficie de las Celulas B en la quc se
observa coma estas se concentran en el foliculo secundario, el
ccntro germinal (CG), la zona del manta (Mi y entre la capsule y el
foliculo (zona subcapsular, ZS) . En el paracortex (P) se reconocen
escasas Celulas B con predominio de las Celulas T (v. fig. 3.11) .
Fig . 3.16 . Corte en el quc se observe el patron de Celulas

foliculares dendriticas de un foliculo linfoide secundario .
Este foliculo del ganglia esta tenido con un anticuerpo
monoclonal frente a las Celulas foliculares dendriticas marcado
con enzimas .
El sistema linfoide de mucosas
rrgadon pie tcjido linti,ikic no cncapsulado soil cspccialmcntc abundantcs cn la lamina III-01M .1 V C11 la submucosa tic Ios
tractos gastrointestinal, rcspiratorio \ genitourinario Ic . ri~f . 3.1) .
Las cclulas linfirides se pucdcn encontrur comp at, rcgldos ditusos o estruCturacias cn forma de ganglios aislados o agrupados, quc conticnen ccntros germinates f toIiCUIOS secundarios I .
Las amigdalas tic lo ,, scrcs huntanos Conticnen una cantidad
considerable de tcjido lintoidc, quc cn mochas ocasioncs hresentan fOlICUIOS SCCUndar10S con zcmas T intcrpucstas coil \cnUlas tic cndotclios altos . Ha* trcs tipos fundantcntalcs do
amigdalas : las palatines, las faringcas (aticnoidcs) y las lingua
Ics, quc ConstituNCn cl anillo tic Waldcycr (tiq . 3.1). En la tigura 3 .18sc nntestra un carte histoldgico tic una amigdala lingual . l?n los bronquios V Cn CI traCto 9CnitOUrinario tambicn sc
cncucntran acunxIIaCioncs parccicias tic tcjido hnticic . Los cpitclios rcspiratorio, gcnitourinario y digcstitos contiencn Cdtr
las dendriticas, que ticncn la mjsi6n tic ingerir, transporter y
proccsar Ios antigenos hasty Ios ganglios linfiticos do drcnajc .

En la lamina propia tic la pared intestinal SC enCUCntran acU
mulaciones tic tcjido linfoide, quc suclcn alcanzar la submttCosa . Estas aCUnurla6onCs i)Uedcn adt~ptar tornta tic nodulos
solitarios gFt7 . .3 .19) o nodulos agreg:tllos, ctmx> en rl apcndj
cc ~J?q. 3.?0' . I as placas tic PcNcr sc localizan cn cl ilcon distal .
EI cpitclio intestinal Icpitclio asociado a I<ts fOliCU)OS, EAI'i
quc rcCUbrc la ,, placas tic Pcs cr CS Un cpitclio cspccializado, quc
permitc cl transportc de lo} antigcnos liacia cl tcjido linfoide .
Esta rnision cs Ilevada a cabo por cicrtas cclulas cpitclialcs, ticnominaci :ts cclulas M dcbido a la prcscncia tic nurncrosas microvcllosidadcs cn Su Strpcrficic Ituuinal IJ~q . 3 .?1 ;~ t quc sc localizan cntrc los cntcrtrcitos . l :stas cclulas icmticnen protundas
imaginacioncs tic la membrane plasmatiC,t basolatcral, quc for
.
mail incaginacioncs en ]as quc se alojan linfocitos ft ). 1 ., Celulas (icndriticas s- macrtitagos IJ q. .3 .22) . Los antigcnos s- los microorganisntos cntran por cstas imaginacioncs Ilacia cl tcjido
linfoide nuICOSO organizado subVaCCntc al cpitclio . Las cclulas
M no sc localizan tic forma cxClusita cn las places do Pcvcr,
Fig. 3 .17 . Macr6fagos del centro germinal . En esta imagen,

tenida con tecnica de inmunohistoquimica para catepsina D, se
reconocen varios macrofagos en el centro germinal (CG) de un
foliculo secundario. Estas cclulas, que fagocitan los linfocitos B
apop16ticos, se denominan macrofagos con cuerpos tingibles (M) .
(Por gentileza del Dr. A. Stevens y del profesor J . Lowe .)
Fig . 3.18. Estructura de la amigdala lingual . La amigdala

lingual se localiza en el tercio posterior de la lengua y corresponde
a acumulaciones de tejido linfoide (L) con grandes foliculos
secundarios asociadas con unas protundas invaginaciones en
forma de hendiduras determinadas por la mucosa (flecha) .
Alrededor de la amigdala se reconocen glandulas salivates
productoras de moco (GS) . Las caracteristicas descritas son
compartidas por todos los tipos de amigdalas . (Por gentileza del
Dr. A. Stevens y del profesor J . Lowe.)
Tejido linfoide asociado a mucosas (TLAM)

Los :tg
Nk,
Fig . 3 .19 . Un n6dulo linfoide aislado an la pared del

intestino grueso . Este nodulo se localiza en la mucosa y la
submucosa de la pared intestinal (flecha) (por gentileza del
Dr . A. Stevens y del profesor J . Lowe .)
Fig . 3 .20 . N6dulos linfoides an el apendice humano .

1) Apendice de tin nino de 10 anos, en el quc se observan
nodulos linfoides de gran tamano que alcanzan la submucosa .
2) Apendice de un varon de 36 anos, en el que se observa una
importante disminucion en el tcjido linfoide, con desaparicibn
casi complete de los foliculos linfoides . Estas imagenes
demuestran la atrofia por envejecimiento del tcjido linfoide, que
no se limita al apendice . (Por gentileza del Dr . A . Stevens y del
profesor J . Lowe .)
El sistema linfoide
Organizaci6n estructural de una place de Payer
epitelio asociado al foliculo
vellosidades
Esquema de una celula M en ell epitelio asociado al foliculo intestinal
enterocito
linfocitos B y T
centre germinal
Fig . 3.21 . La mucosa intestinal hace protrusion en una zone
libre de vellosidades . El epitelio de superficie contiene celulas M
y se denomina epitelio asociado al foliculo . En la region profunda
de la mucosa se reconoce tin acumulo de foliculos secundarios
con centres germinales de gran tamano, rodeados per celulas
interfoliculares de celulas T, en las qua hay celulas interdigilantes
y venulas de endotelio alto . La zona en forma de copula
localizada entre el epitelio asociado al foliculo y la zona folicular
contiene principalmente celulas B, sobre todo celulas de
memoria .
rcconociendose cn las acumulacicntcs de celulas linlitidcs en

otras Iocalizacioncs .
I .as rcspucstas innutnitarias hutnoralcs a niscl do la mucosa
son principalmente dal isotipo IgA . Las IgA de secrccirin son
111105 anticttcrpos capaccs do atras - csar la% mctnbranas ntttcosas,
intpidiendo dc csa titrnta la penetraci6n tie los tnicrcxtrganisntos
inlecciosos I,fiq . 3.23t,
Linfocitos de mucosas
Wk nt .ts tic] tcjid(, IiitG nttc cstrttcturado clue constituye el sistema
I I - .\ .\I, l .n nMO ksas &l cstc~ntago, los intestines delgtdo y grucsti, I(t, tractos respiratctrios superior c interior N carets cirganos,
conticnen tambicn grantics cantidadcs tic linfocitos %, celulas plasnl :iticas . Fetus llnfi)Clt(tS cstan situad< en CI tcjidct centjunti\ct
yuc fitrma la lamina propia %, en el scno dal tcjidct cpitclial .
Lets linfocitos dc la lamina propia ( LIT Y son principaltncntc celulas T actisadas, pero tatnbien sc obscr a la prcscttcia de
nunicrctsas celulas B acti\adas N' celulas plasm.iticas . Fstas celulas plasmaticas sccrctan principalmente IgA, yuc atra\icsa ]as
celulas cpitcliales %, cs libcrada a la luz dal conducto cn cuesticin i fiq. 3.131 .
Lets linfocitos intracpiteliales (1 .1 E) son principalmente celu .
las T, clue prcscntan caracteristicas tcnotipicas difcrcntcs dc las
de lo ,. LIT (fiq. 3 .1-1) .
La matoria dc ]as celulas T LIT \ 1 .1E pcrtenccen a la subpctblacic'tn C1)45 1t() tic celulas dc ntcntutria . Apcnas respontlcn a
la estinutlacicin con anticucrpo% trcntc a Cl)3, pent pucdcn scr
actis ados pctr otros medics I p . ej ., a traves dc (I)2 et ('11128) .
celula dendritica
Fig . 3.22 . Observe la presencia de linfocitos y aislados
macrofagos (MO) en el bolsillo intracelular . Los antigenos
endocitados atraviesan este bolsillo en su camino hacia el telido
subepitelial .
I .a cadcna u I IMI,-I (( :1)103), una intcgrina, net csta pre

scntc cn las cclulas'I' circulantcs ell rcposo, prat sc c\prcsa dcs
pucs tic la cstinutlaci6n con fitoltcntaglutinina ( I'ILA ) . Los anti
cucrlxts frame a csta ntolecula acttian come rnitcigcnos, c induccn
la czprcsicin dc la cadcna u dc los rcccptorcs dc 11 . 2 dc baja ati
nidad i CD25) en las celulas T tic sangre periterica . H,\1L-I es
un .t cadcna u pcrtcnccicntc a la Etmilia de las intcgrinas, yuc SC
tine a una cadcna 1 1 7 dando lugar al lictcrodinicrot ul INIL-I/R-,
una intcgrina tluc cxprcsan los LIE y otros leucocit()s actisados .
Sc sabc yuc Icts LIE libcran citctcinas, cntrc las yuc se cncuentran cl 1t=\
;/ c 11 .-5 . Sc ha sugcrido yue los LIE, pueden cstar cncargados tic la dctccciun de celulas propias nuttantcs o intcct .t d .ts pctr s irtis .
CIRCULACI6N DE LOS LINFOCITOS

Ya so: ha csplicado cl tlcsplazamiento tic los lintitcitcts dcsdc los tcjidcts linfoicies primaries a Icts secundarios . Una \cz yuc alcanz .t n Icts tcjidos secundarios, Icts lintitcitos no sc linutan a permancccr alli ; mucoss tic cllos se dcsplazan dc tin ()rgano lintoidc a
caret a traves de la sangrc r de la linta ( = f e. 3.15) .
Los linfocitos abandonan la circulacion sanguinea
a traves de las venulas de endotelio alto
Aunyuc alguntts lintitcitos abandiman la circuLtcitm sanguinea a
trascs tic tcnulas not cspccializadas, ell la mayoria tic Icts ntamitcrcts cstc prctccso tnurrc a traves do una zona espccializada dc la%
Circulacion de IQs linfocitos
Transporte de la IgA a traves del epitelio de las mucosas
IgA
superficie
abluminal
Fig. 3.23. Los dimeros de IgA de secretion llgAs) son

secretados hacia la lamina propia por celulas plasmaticas
situadas en la region intestinal, y se Linen a los receptores de
membrana para varias Ig de la superficie interna (abluminal) de
las celulas epiteliales. A continuation, el complejo receptor de
IgAs sufre un proceso de endocitosis y es transportado a
traves de la celula, unicfo aun a la membrana de las
vesicular de transporte, que se fusionan con la membrana
celular de la superficie luminal, donde se liberan los dimeros
de IgA unidos a un fragmento del receptor denominado
componente secretor . Es probable que este componente proteja
a los dimeros de IgA frente a las enzimas proteoliticas del
exterior de la celula .
superficie
luminal
Diferencias fenotipicas entre los LLP y los LIE humanos

tipo de celula
linfoctos cit.
la lamina
propia
linfocitos
intraepiteliales
TCR ulS
950
60-90%
TCR ;-o
50
10-40%
CD4
CD8
70~
30'_,
--= 10%
70%
Fig. 3.24. En general, el fenotipo de los linfocitos de la lamina

propia (LLP) es parecido al de las celulas que circulan en la sangre
periferica . Los linfocitos intraepiteliales (LIE) presentan una
proportion mas elevada de celulas T ;6, y el numero de celulas de
esta subpoblacion que expresa CD8 es mayor, posiblemente por
tratarse de celulas activadas.
Circulacion de linfocitos a traves de organos y tejidos linfoides sistemicos
vase lirlfatico
afcr'nte
Fig. 3.25. Los linfocitos se desplazan a

to largo de su torrente circulatorio y
penetran en los ganglios linfaticos y en el
TLAM, con la colaboracion de las celulas
endoteliales especializadas de las venulas
poscapilares (VEA) . Despues abandonan
los ganglios a traves de los vasos
linfaticos eferentes, atraviesan otros
ganglios y, finalmente, penetran en el
conducto toracico y son devueltos a la
sangre en la vena subclavia izquierda (en
los serer humanos) . Los linfocitos
penetran en las regiones de pulpa blanca
del bazo a traves de las regiones
marginales, pasan a traves de los
sinusoides de la pulpa roja y abandonan
el bazo a traves de la vena esplenica.
El sistema linfoide
sS o".
A'
Now
e.
*%=
1"
",
~ . 0%
`"4
.i
s0..
""y
" . "v
.0
0 .0
w"Ll
" ; .,,, 1.""a. r " ..
W' '~ d, ~"
"
'
so
01
..Z.
r- ~
. .,." ""
too
".
.,; .~~. .
~ .',' "
VEA
~~
.~
;. .
..
.`j. . ".
i~tiyt"
-, ;:
~~"i 1t'-!o1
00
Fig . 3 .26 . Parac6rtex de tin ganglio linfatico, con una

venula de endotelio alto (VEA) . Los linfocitos abandonan la
circulacion y penetran en el ganglio a traves de las VEA.

Hematoxilina-eosina x200 . (Por gentileza del Dr . A. Stevens y del
profesor J. Lowe .i
ccnulas POSCapilarCS, t1rnontinada t cnula tie Cnd(ttclio alto " VLA

i_litfs. 3.2h v .i .2-i . Estas \enulas SC CnCUcntran principalnienic cn
cl parac()rtc\ de los ganglio, linlaticos, c\isticndo tamhiua algunas en CI c(irte\, PCr(t no en In mctiula. AIgun()s lint()CitoS, tiuttlamcntalntcntc Cclulas 1', pcnctran en los ganglions lintaticots a tra
t es do los casos lintaticos alcrcntcs, no a tras'es do la . \'PA; esta cs
la tia principal de Ilcgada del antigeno a los ganglion lintaticos .
Adcnris de en Ices ganglions linfatico,, cafe tip) dc yell, sc localiza
en cl 11
.\M x: ell cl Limo .
.
Las VEA controlan la circulacion de los linfocitos

I Is \- I . .\ cst,in ICcoihiCrLu tic Ccloilas CndottClia1CS coibic,ts . St :u
cclulas sC CIMICn,r .ui "tttitadaS c C\hrcsan dicCrsas nt((lccul;ts tic
at111etYnCIA, que not .t11arCCCn en las cclulas CndotCliales pl:utas \ en
rcposo propias tic las scnulas normalss . "not de I()% niccanismos
tie icti\ .ici()n de ]as cclulas endoncliales es la produccioin ,t ni\cl local do citocinas, conic cl IE\", la II .- I y el I'\1
.
:
I-as cclulas cndotehaICS se puCden acti\ar y dar Itigar a VEA
en loos lugares en los que exists till proceso inflaniatorio cronicon,
conic( pow ejcmplo en la pill o en la mcmhruaa sino\ial, en l as que
norm :tlmcntC no c\istc CSte tipo tic cclulas. .\ sit \ -cz, esto ptle tic pro\-ocar la dCUmulaCi6n Lie sut)p(thhtcionCS CSI)Ccificas de Ill)
fitcitots T en la zona en que Se Irut litrniado ],is \'E,\. Las moleculas que e\prcs ;ut ]as celula% CndotslialCS aCti\adas pePtenCCCn a
la %upcrtamilia do las inmunoglohulinas, comp en cl caso tic
WA(\I-1 (('1)5-k?,WA(\t-2(CI)1021o\'( :A(\1-1 (( :1)106i,oa
la tamilia tic las sclcctinas, comp por cjcntplo la sclectina E.
i ELA(\1-1 : (;1)62E Y ~ . la sclcctina P (( ;1)62P1 . La sclcctina 1' sc
alntaccna en Ios cucrpos do \Vcibcl Paladc tic las cclulas cnd(ttcIi,IC%,
Cs transpotrtada rapiciantcntc hacia la supcrfcic cclul:u"
cuando Se produce la actiucion f x- . Cap.
La m(nlecula ( ;11144,
una protcina do 90 kdal que c\prcsan t(td(ts los Ieucocitos, de
"Cml)Cita till Impel tundamcntal en la adltcrcncia do Ions Icucocitots a las VEA . SC cree que CntrC 1(ns Iint'()Citos V LIS Celulas ent1otCIiaICS SC CStah[CCen \arias intcraccioncs receptor-fgantlo
tlitcrcntcs, que SirxCn par, dirigir los lintitcitos hacia Ios organ(ns
diana . Estas interacciones Se pronducen mcdiante una, ~~adrcsi
na%-" c\prcsada, potr las cclulas cndotclialcs, co(m(o \fad('A\1-I
ptCSCntC en Ions Cnd(ttclio% en Cl tejidot intestinal of V( : .\\1- 1 tic
oxras ccltfas entiotclialcs . Las molccttlas I)rcsclltcs ell Ions hnllttl
tots tanthicn rcsulrtn tLntlantcntalcs par, dirigir do tin"nta selcc
in a hts lintitcitos hacia cicterntinados ()rganos, como sucedc ell cl
Fig . 3 .27 . Microfutografia electr6nica con una venula de

endotelio alto an el paracortex de tin ganglio linfatico . Cerca
de la lamina basal se observa tin linfocito (L) saliendo de la luz (Lu) de

una VEA. La VEA esta rodeada parcialmente por una celula
adventicia (CA) . CA = celula adventicia; Lu = luz; L = linfocito. x1 .600 .
casot dcl intcstin() con las intcgrinas a4V title nicefiall la adltc
rencia de los linti)citos coil Its VEA tic las placas de Peer, que
cxprcsan Mat1CAo\1-1 . Este papel sc dentuestra en stones sin
kunt-kout ), en I(ts que se altera tic fotrnta imp(trtantc la lo t'gcn
macioin del T1,.\I .
La circulacion de los linfocitos expone al antigeno
a tin gran mimero de ellos
Las cclulas liitiiddCs tie I()s ganglkn lint ;itions rctotrnan a la cirCUlaci6n a traces tic Ions usos lintaticos ctcrcntcs, CLIVO cotntcnido sc
tierte finalmCntc ell la \rna Sut)Chtxia izyuicrda "t tra\cs del contiuCto toraCiCo . (;ada ltora sc pr()ducc la rccirculacioin tie apr(txim;ttiantcnic el 1 2'o del cotnjunton total de lintocitos . Este proccso permits que tin gran ti(IniC('(t tic lint()citon CspCCifiCos tic till
antigeno dctsrminado cntrc ell C(tntaCt(n C011 Cl JlliSl110 ell Cl till
Crocntotrno tic Ion (irganos linti)itics peritcricots . Est(t es especial
mentc importantr debido a la nutnotespcciticidad de 1aS cclulas
lintinides, \a que cl nuniero do linfocitos capaz do reconoccr a till
antigen(, dctsrminado es limitatlo .
En condicioncs normalss, los linlitcitos circulan continuamente de ono a Intro gangli(t, pent cuandon till antigeno pcnetn
en lo ganglions lintaticos tic till animal scnsihilizado prc\iamcntc
fFCnte a diCh(t antigeno, la circulacion qusda interruntpicia tran
sitorianicntc, aproximatianicntc durantr 24 horas. 1)s csta tinrma, los lintitcitos especiticos de] antigen(( qucdan rctenidos prcfcrentemcntc en Ions ganglion linfiticos (Itie drenan la pucrta do
entrada del antigeno . I .a s cclulas hlastiCas non rCCirculan, sin(, que
pcrmaneccn fijas en till lugar ticterminado .
Ions tirganon
Vila tic Las difcrencias cntrc cl sistcnta TLA(\1
lintoidcs sistcmicos cs que I:ts cclulas lintoidcs asotciadas a nnic(n
sae circulan principalmcnte a traxes cicl sistema lintiti(ic tie rrttiC(nSas . ASI, las celula, lilltitidcs Cs6nx(ladas tic I :ts placas do I'c\cr
atra\icsan Ions ganglio, lintaticos rcgionalcs ( s(m tcrtidas aI
torrents circulatorio, Pero retornan rapidan1Cnte a 1 .1 lamina propia tic] intestino (h9. 3.2(11. Fsta recirculacioin csl,ccifica cs posihlc
debido a clue las cclulas lintoidcs rcconoccn molcculas do atiltrrencia tic tipo -adrcsinas- cxprcsadas cspccificamcntc por 1"ts cc
Ittlas cndotcliales tic ]as \entiIaS poscapilarcs de 1 .1 nrticosa, N qus
ito Se enCUC(uran presrntcs en las VI :A do los ganglio% lintaticos
(v antes ; . I'm- ello, la c%tiniulaci(in antigcnica en una zona tic la
mucosa induce una rcspuesta tic antiCUCrp(n title atccta predor
niinantvmcntc al l l .:\ .\1 .
Circulacion de los linfocitos
Circulacion de los linfocitos a traves del sistema linfoide de mucosas

placas de Peyer, bronquios
y otras mucosas
rnucosa
Fig. 3.28. Las celulas linfoides que son

estimuladas por un antigeno en las
placas de Peyer (o en los bronquios o en
cualquier otra rnucosa) migran a traves
del coriducto toracico hastaefforrente
circulatorio y, a continuation, alcanzan
la lamina propia (LP) del intestino y,
probablemente, otras mucosas cercanas
o alejadas del lugar de contacto initial
con el antigeno . De esta forma, los
linfocitos estimulados en una superficie
rnucosa se pueden diseminar a to largo
de todo el TLAM de forma selectiva .
Este proceso viene mediado por
determinadas moleculas de
adherencia en los linfocitos y las VEA
mucosas .
~Por que necesitan los mamiferos un sistema linfoide

altamente especializado mientras que los animales
inferiores pueden sobrevivir sin el?
~Por que es importante la recirculacion de los
linfocitos a traves del sistema de mucosas y de que
moleculas se sirven estas celulas para poder Ilevar a
cabo este proceso?
~En due se parecen y diferencian los sistemas
linfoides de mucosas y sistemico? ZEs mas
importante uno que el otro para la supervivencia?
~En que se diferencia el sistema linfoide de otros

sistemas corporales, como el respiratorio o el
reproductor? (iPuede set necesario que repase el
funcionamiento de los demas sistemas corporales en
un libro de texto de fisiologia!)
~Que celulas accesorias contienen los tejidos
linfoides y para clue sirven? ZCuales son las funciones
de los tejidos linfoides primario y secundario?
Butcher FC, picker LJ . Lymphocyte homing and homeostasis. Science
1996 ;272 :60-66,
Hogg N, Ber,in C, Structure and function of adhesion receptors in
leukocyte trafficking . lmmunol Today 1995 ;16 327-30 .
Kuby J Immunology 3rd edn . Cells and Organs of the Immune
System New York : WH Freeman and Co . ; 1997 47-83
Playfair JHL . Immunology at a Glance. 6th edn . Oxford : Blackwell

Scientific Publications, 1996 .
Roitt IM . Essential Immunology 9th edn . Oxford : Blackwe I Scientific
Publications, 1997
El co mplemento
El sistema del complemento forma parte del sistema
inmunitario innato, y a to largo de la evolucion ha
desarrollado mecanismos para distinguir to propio de to
ajeno . El factor clave que permite esta discriminacion es la
presencia en los tejidos del huesped de molecules
reguladoras que inhiben la activacion del complemento .
Existen dos vies principales de activacion del
complemento, la via cltisica y la via alternativa . La via cltisica
conecta el sistema inmunitario adaptativo (anticuerpos) con el
sistema inmunitario innato (complemento), a traves de la
union a los inmunocomplejos de C1q .
En el plasma se produce una activacion continua cal
ralenti de C3, que origina el continuo deposito de pequenas
cantidacles de molecules de C3 sobre las superficies propias y
ajenas. Las molecules reguladoras promueven el catabolismo
del C3 depositado sobre las superficies del huesped,
interrumpiendo el proceso de activacion del complemento. Por
el contrario, el C3 depositado por la activacion al ralenti en
superficies extranas, que carecen de molecules reguladoras,
active la via alternativa del complemento .
Las proteinas C3 y C4 del complemento poseen un
enlace tioester inferno, que les permite unirse
covalentemente a grupos amino e hidroxilo . Este es un paso
clave para la activacion del complemento en las zones de
inflamacion .
El sistema del complemento posee dos sistemas de
amplificacion . El primero se denomina ((cascade enzimatica
inducidatt . El estimulo inductor es la union de una pequena
cantidad de molecules C1q, que desencadena la activacion
secuencial de una serie de cimogenos (proenzimas), que clan
lugar a la escision de un gran numero de molecules de C3 .
INTRODUCCION
El tcrtnino ~, complcincntw, file utilizado poor prinlera ccz por
Eltrlich pare describir la actisidad scrica que " 'conlplcnlcnta` la
capacidad tic los anticuerpos pare lisar las bactcrias . El dcscubrimicntot de esta :ctitidad scrica de naturaleza tcrntotlabil se SUCIt
anibuir a Bordct l 189D), :wnyuc alt' atios Motes Nuttall ha116 ticscrito una actkidad scrica parccida . En 1907, Fcrrata ticntostro que cl complcinento podia set- separadot cn do" con11Poncntcs mcdiantc tii :ilisis loci sucrot trcntc a aqua acitiulatla . 1)c cst:t
forma SC obtcnia un prccipitado do cuglohulina V una tracciitn
ltldrosolublc tie albtintina . I .i actk'idad del complentcntot solo sc
ntanitcst :tba en Presencia tic cstas Loots f'raiiicntes, a las title Ferrata
denominoi picza intcrntctfia (('1 ) \ picza final 1(12) . bias ramie,
Saclts \- (>nlorokott tictnostrarotn clue Cl CCt1Ct10 tic cobra inacti
taba otro contponcntc tlel cotntplenlento i ( :' .; h \ Gordon dCNCLI
brio un nucto coil tponentc clue era inestablc en Presencin de :intoniaco i ( - 4? . El orden en clue sc descitbricroil cstos componettcs
no coincide corn cl orden en title rcaccionan cn la rcalidad, to clue
constitute la raioin de la aparcnte talta tic logica del sistcnta tic nor
tucnclatura que sc utilize ell la actualidad .
La nomenclature del sistema del complemento
es compleja
hit la notmcnclatura dcl sistema del cotnplcntcnto, sc asigna un
ntintcrot a coda una tic las protcinas de la sic clasica N Lie] contplcjo
de ataguc a la menibrtna, que rcacciotn .ut en CI siguicnte orden :
" El segundo mecanismo de amplificacion as un circuito

de retroalimentacion positive, denominado circuito
amplificador, que se inicia con la escision de un pequeno
numero cle molecules de C3 para dar lugar a C3b . Esta tiltima
molecule interviene en la formacion de la enzima C3
convertasa, que es capaz de escindir muchas mis molecules
de C3 . Las celulas del huesped contienen molecules capaces
de inhibir este circuito de amplificacion, transformando Cab en
productos inertes. Por el contrario, el proceso de amplificacion
sobre superficies extranas no puede ser detenido .
Los mecanismos efectores del sistema del
complemento se pueden dividir en cinco grupos:
1) opsonizacion de microorganismos para facilitar su
fagocitosis ; 2) destruccion litica directa de los
microorganismos; 3) atraccion quimiotactica de leucocitos
hacia las zones de inflamacion, y activacion de los mismos ;
4) procesamiento de inmunocomplejos, y 5) induccion de
respuestas especificas de anticuerpos, err primer lugar
facilitando la localizacion de los antigenos por parte de los
linfocitos B y de las celulas presentadoras de antigenos y
edemas reduciendo el umbral para la activacion de los
linfocitos B .
" Los microorganismos patogenos hen desarrollado
mecanismos de resistencia frente al sistema del
complemento y, en algunos casos, utilizan el propio
complemento para incrementar sit patogenicidad .
El sistema del complemento puede intervenir en la
patogenesis de las enfermedades cuando es activado
sistemicamente in vivo con gran intensidad, o cuando su
activacion es debida a autoanticuerpos unidos a los tejidos del
huesped .
CIcl, CIr, ('Is, C4, ( :2, ( :3, ( :,, (10, ( ;7, ( :8 y ( ;9 . Mochas do
cstas proteinas son cimogcnos, cs dccir, procnzintas que SC ,tctis,ut cuando soon cscindicias . La forma cnzint :itica actisa sc distinguc de su prccxusor mcdiantc una linca que se traza sobrc sit nor
tacion, por cjcntplo, ( ;lr. Los productos de la escision tic las
protcinas del complcntcnto se distingucn tic las ntolcculas do
[as title procctien mcdiantc sufijos literalcs ; poor comeniot, sc asigna la lore ., a al tragntento tic mcnor t:unaito producidot en la escisicin t . la Ictra .,b al tic ntator t .unaiio ; por cjctnplo, ( :3a y
me(' ;b . i ( :? CS una e\cchciint t csta rcgla, ya clue cl fragntento
nor sc clcnontina C2b v cl nlator ( :2a .,i
Las protcinas do la sic altcrnatita sc tlcnominan ~,factotrcs "-, t .
sc idcntifican coon una unica Ictra . Por cotmenio, -factor- sc puco induso se pucdc cnnitir, tic tai forma title Cl
de abrc\ oar a
4actot BI, sc pucdc rchrcscntar conto "F11'. o sintl,lcmcntc conto
<, B" .
I .aS protcinas rc`,uladotras sc dcsignan n1etiiantc abrcs iaturas
que suden proccder de un nonlbrc rclacionado con alguna acti
\- idad titncitmal do la ntolccula : pot cjcntplo, cl factor acclcrador
do la tlrgradacioin i 1)AF, tic] inglcs deem , acrelcratimgthrtori accIcra la degradacioin tic la comcrtasa C3 do la \ia clasica .
I .os receptorcs del contplentcntot se nomtbran segiut cl li~gando al (]tic SC Utlett 11) . cj ., receptor do ( : ;a ) o mcdiantc cl sistema
tic CIcnctntinacitin de grupots i( :I)) . Tanibicn csistc un sistcnta [III
mcrico pare lots rcceptorcs tic Ios principales tragnicntos tic ( : ;,
clue se cicnon1inan reccptorcs tlcl coniplenicnto tic lox tillos I a 4
i ( :Ill a ( :I(4, del inglcs rmuplirueut receptm:o . La lamentable con
El complemento
sccucncia dc todo csto cs Clue en la actualidad Ita% rcccprores Clue

denetminan pasta dc tees forma% ditcrenics : cl receptor dc ( :3h se
ticnotnina indistintatncntc receptor tic ( :3h, ('RI \ C1)35 .
SC
Las proteinas del complemento se pueden agrupar

en superfamilias
I .as proteinas do unit supcrtamilia ih . cj ., Lt suhCri .uttilia tic Icncs
dc las innttrnoglotbulillas, \ . Cap . 6) comparten nuntcrosas caracteristicas estructuralcs t . fitncicmales . l)cntro del sistcma del complcntcnto hat nutchas proteinas quc SC pucdcn cncuadrar dentro
dc tamilias tic cstc timer .
La clasificaci6n en familias de las proteinas del
complemento proporciona tin marco de trabajo
adecuado para comprender sus relaciones estructurales
y funcionales
('n rjcntpl() claret to constituycn las prcttcinas dc control del cetmplcntcntot i f(V ), tatnbicn dcnominatias reguladorcs dc la actitacic'tn del complemento iRAC) . Los mienthros Lie esta tantifa
de proteinas son :
" Factor H : una glohulilla plasmatica dc ccntfiguracioSn alargada .
" I'rotcina fijadora tic ( :4 i (`4-hp, del inglcs ( :4-bindit(q pnttein
una protctna plasmatic, hcptarttcrica con una callfiguracion ell
forma de arafia .
" Factor acelcrador do la dcgradacion (1)AF, ( :1)55 ;1 : una pro
tcina dc menthrana unicia a la ntisnta ntccfiallte till peculiar
-pie,, dc naturalcza fosfolipidica .
" Cofactor protcico tic ntenthrana i :siCI', del inglcs membrane
cofactor protein, CD461 : una protcina transmcnibrana yuc actua comet cofactor en la cscisibn dc C :3b .
" Reccptores del cortplentento do tipo 1 I CR1, (*1)3,;) .\- do tipo 2
f CR2, C1)21 Y : rcccptorcs celularcs coil dontinios transtncnthralla .
Tocias las f( :( : cstan codificadas ell till conjunto tie gcncs estrcchantcntc ligado en cl cromosonia I . hcsc a la% aparcntcs ditcrcncias cntrc sus cstructuras, Codas estas ntolcculas coilticlicti till
dorninio do unos 60 aminoacidos dcnominado sccucncia rcpctitita corta tic consenso (SR('( :) . Las SIZCC pucdcn aparecer nitrChas teccs err cada ntctlccuhi, V Cstan codificadas poor duties ]tctmcilogos dispucstos ell forma do talltlcnt . (1ollstituecll cl arnrazon
cstructural tic each una do las ntolcculas, y pucdc clue tailibicil
confieran a las misntas ski cspccificidad tic union .
Estas scis protcims comparten tantbien una seek tic f tllcioncs
ell la cascada del cotrtplcnicnto : cl factor H,
(4-hp, DAI :, NUT
t . CI(I incstahiliran lots C3 comcrtasas do las vias clasica \ altcrnatis- a, (Ah2a t . C .31-)Bb, rcspcctisantcntc . Algtmas tantbien cjcr
cell otras funcioncs parecidas, aungtre no idcnticas . Entre ellas sc
inCluten la inhibici6n tle la union cntre C :2 t . (
:4h t, cntrc cl factor B t. ('3b, la pronioci6n tic la disociacion cle ('2a t. ('41) v dc
1111 v ( :3b, e la lcti\idad canto cotactores del factor I, la cnzinta
quc cataboliza ( :3h t . (4b .
()bscrscsc yuc csistcll otras ntolcculas yuc conticncn la
SR('(', pent Clue net CstabICCCrt interaccioncs cent las prcttcinas del
sistcma del cctmplentento, CtttrC ell3s se encuentrall cl reccpton
tic I1 .-2, la (3_ `;lucoprotcina I t . cl factor XIII del sistcma tic
cctaI'll ladon s ;utguinoa .
La mayoria de las proteinas del complemento presentan
una estructura ((en mosaica)
Las haws trotlccularcs tic las rclaciontcs czistcntCS tlcntrot tic cstau
tamilias sc pan conotcidot teats la clonacioSn tic skis gcncs . En la actualidad Sc crce yuc a to largos dc la csoluci(Sn SC h :tit ido produ
cicndot duphcacicntes tic exones, clue se pan -harajado- entrc los
difcrontrs gcncs . Estcts scgrncntots duplicados tic .al)\ hart ido
emlucionando inciclmtdicntcmcntc, t . en muchas ocasioncs hail
mantcrudo cstructuras y lirncioncs cstrcchanicntc rclacionadas,
auncluc en alguncts casos Iran dcsaparccido cicrtas actiiidadcs
pan aparccido otras .
Aiuchas prcttcinas del sistcma del complcntcnto cstan torntadas por tin ", niosaicw , dc csoncs proceticntcs dc otras tantilias .
l'ctr cjcntplo, C I S, rata cnzinta dc la i ia cl : sica, conticne esoncs
proccdcrtes tic la tamilia dc ]as scrin csterasas t. tic la tamilia dcl
receptor dc las lipoprotcmas tic baja dcnsidad f Ll)L-B ), ask Como
till cot- tot dominio rcpctiti\o dc conscnso procccictttc sic la supertamilia do proteinas dc control del complemento . 1)c It misnia forma, ( 6, ('7, ('S \' C9, los contponcntcs del complcio dc
atayuc a la ntenthrana capaz dc titrmar porn, ell la ntisma, prescntan caractcristicas comuncs con la pcrtiwina _t con la protcina
catio nica dc los cosinofilos .
El complemento es una de las principales Was
efectoras de la inflamacion
El sistcmm tic] complemento forma parts del sistcma inntnnitario
innato y csta tormado por ntuchas proteinas yuc actuall ell tornta
dc cascada, ell la clue coda cnzinta cataliza la rcaccion do la siguicntc . F.) componcntc nt5s iniportantc cs ('3, cuva concentraricin Sangguinea cs del orden dc la dc digtutas inllrtutoglobulinas
(1-2 nig/all .
Las dos vias principales dc actitacion del complemento
rcfcjan ]as rcspucstas inntunitarias innatas t . aclaptatiias . La tia
clasica conecta el sistcma del complcntcnto con Cl sistcma illntunitario adaptatiio, mediantc las intcracciones entrc los
ill ntunocomplcicts t- ( : I q . La via altcrnati\ a f innata) se actit a
ntediantc la union alcatoria dc ('3h a la supcrfcic dc los microorganismos .
Las tirnciones in viva del utmplemento se pucdeu comprcndcr ntejctr cstudiando las cntcrmcdades relacionadas con cl deficit tic [as ditcrcntcs prcttcinas dcl sistcma . Lets individuos con estos deficit i \-. cap . 2 I I present .tit una mayor susccptibihciad a dos
tipos do enfertnetlatics : ]as infcccientes recurrcrttcs por bactcrias
piogcnicas I tormadoras dc ahscesots h [as enfermcdades caracterizadas por la produccioin do autotanticucrpos e inlltirttocctlltplejos .
Estas ohscrucioncs sugicrcn clue cl complcntcnto dcscnipcha till
Impel ell la defensa frente a las bacteria% y ell la climinacioin do litIll unotcontplcjos, cuta pcrsistencia prosctca cntcrrncdatlcs autoillmunitarias y mcdiacias pctr ill ntunoconplcjos i~ . cap . 25) .
Las consocuencias dc la actitacioSn del complerrentot soil :
" ()Isontiiaciom .
" Acticacioill do lots ICUCOCitos .
" Lists tic Ias cclulas liana
4 .1) .
Opsonizaeion . Este proccso consiste ell cl reolrbrinticnto por
parts dc las prcttcinas del complcntcnto sic la supcrficic dc la diana . A continuacion, las cclulas tagociticas con rcccptores pats estos contponcntcs tic] CorttPICrt1Ctt10 SC pucdcn unir a dicha liana,
actiursc dctcrtninar la endocitosis o fagotcitosis dc la mismm .
Activacion de los leucocitos. Lets polintortitnuclearcs \ los
nttcrotagos potsccn rrcrptotrcs cspccificos dc I,cyucitos fragnictttot,s dc las promnas dcl contplcincntot yuc sc libcran ell Icts alrcdcdotrcs dc la liana durantc la cascada del complcnncnto . Estos
tragtncntos sc dititndcn, alcjandosc tic la liana, t al unirsr a las cclulas cfcctoras cstinutlcut su ntot- illticnto celular oricntado fyuintictt .tsie',~ t sit aCtli'aClon .
Lisis de las celulas diana. 1:1 pulltct final tic la Cascada Lie] cons
plcrnctao cs la inccrcion do till -cnchute- hidr6tobo ell la hicapa
llpidica do la nctnhrana tic la cclula liana . F,sta insercion prat -or
ca till dcseclnilihnot ctsnuitico title conduce a la lists dc la ccltrla .
El complemento es capaz de distinguir entre to propio
y to ajeno
Aungtie of Otntltlcntcntot titrnta harts del sistenYa innurnitario
innato, a lot Iarvot dc la ctolucion ha tlcsarrollado ntecanismos
para clistinguir lo propio do to ajeno . El factor clat- c ell la discriniinacicin cntrc lot propio t. to ajeno petr parts del comple
Activation del complement
memo Cs la union rapid, . masi,a dC (:3h a las CstruCturas Cxtranas, c<nno lots microganismos o Ioa ComPICjots illnlunita
rios, mieniras Clue las supcrficics del Irrrcsped clucdan protegidas
l,otl' n10lcculas CIC mcmhrana gL1C inpiticn corn gran eficacia clue
sc dcpotsite ('3h .
ACTIVACION DEL COMPLEMENTO

t.a cascada ticl complemento sc pucdc actnar dc trcs fornias di
fcrcmcs, cicnornimadas via clasica, \ is por Icctinas via altcrnati
ta . fI-ottias cstas sins comciuccn a la finmacioin dc una concrtasa
quc cscindc (1 dandot Itrgar a C3a v ( :3h. Este cs cl Paso clasc
dcl proccso do actuation dcl complcntcnto (jirf. 4.21.
La con-crtasa tic la s is clasica y dc las Icctinas esta tormacia
por una combination dc ('4 y (2, (Ab2a, nlicntra~c la tic 1 .1
\ia alternatua CS una combination tic ('3 \ Fli, ( :3hlib . El ('3b
Clue gcncran CStas den cnzimas SC unC a la mcmhrana dc la cclu.1 tirentc dc production C1c
la th:ula
se COniertC ell una 11u0
(.3b (por cllo esta talc tic la cascada sc cicnonlina circuittt do amplificacion ) .
Lots don tipos dc (:3 con\crtasa pucdCn set- transfornlados en
una (;5 coMCrtaSa metiiantc la adicion tic una mo1CCUla adicio nal dc (:3b; (: ; con-crtasa cataliza cl primer paso dc la cadCna dc
rcacciones tout cotndUCC a la fi,rmacioin dc Ion COmplCjos dC ataquc a la mcnilrana.
La via clasica es activada principalmente

por inmunocomplejos
1 . .1 sia clasica Cs Cl mctanisnut lHIKL111i11,11 tic acti,aCloin dC1 0111
l,lcmentot mCdiadd potr allticuCrpOS /ia. 4. .ij; cl printer conlplc
)o enzlnatlco lie CSta cascada Cs C 1 .
La activation se inicia tras la union de C1
a tin inmunocomplejo
(I cs tin cotmplcjo pcntanutlccular dcl,cndicnic dc ('a' , titrma.
do por Mid iulica 111o1000la ( : l tl, dots molcculas ( : I r t otras dots
molcculas (GIs iait7. 4.41. El primer paso dc la via clasica cs la
union dcl anticuu- po a dots o teas dc los sets dominios globularcs

tic CI q . C I q sc Line con gran at idcz a los dominion 0112 1 pertenccientes a la region Fc ~ dc las molcculas dc IgG agregadas ell
forma dC innttmotconrll)lCjos . I ambicn sc hucdC Unir a lots dominiots (aa . 1 dC una Link, molecula dc I,4:\i, cup configuration sc
haca moxlificadot desdc la forma , platia- a la forma do
metiiantc la union a till antiigeno .

Sc tree clue ]as mUItil,ICS ullioncs dc los dominion globularcs
dc C 1 q a lots contplcjos quc conticnen I-G of I,M pro\oca tin
Camhio contitrntacional en el complcjo (:1 . Este cambio time
conic primer, cotnsecucncia la dtrtoactuaciorn (mecliantc autotc :ttalisis) dc una do ]as molcculas (Ar, t . &spots tic la otra, dando
Itrgar a dos cnzimas actit as (' I r. :A cotntinuacioin, cstas dos cnzimas cscindcn las dos nutlcculas tie (:Is, Clue sc translorman en las
scrin cstcrasas actuas (Is.
Las tres funciones biologicas principales del sistema

del complemento en la inflamacion
fagocito
Comparacitin de las vfas clasica y alternativa
del complemento
bacteria
C3
complejos
antigenofanticuerpo
(adaptativo)
VIA CLASICA
C3
microorganismos
VIA ALTERNATIVA
(innata)
opsonizacion
C3a
COMPLEMENTO
activation
celula diana
fagocito
Fig. 4.1 . 1) Opsonizacion (recubrimiento) de microorganismos e

inmunocomplejos, de tal forma Clue puedan ser reconocidos per
las celulas Clue expresan receptores del complemento. 2) Lisis de
celulas diana. 3) Activation de los fagocitos (macrofagos y
neutrofilos) .
C3b
C5-C9
secuencia final
Fig. 4.2 . Las dos vfas conducen a la formation de una C3
convertasa, Clue transform, C3 en C3b, el paso fundamental de la
via del complemento . A su vez, C3b activa la secuencia litica final
del complemento, C5-C9. El primer paso Clue conduce a la
fijacion de C3 en la secuencia clasica es la union entre tin
antigeno y su correspondiente anticuerpo . En la via alternativa
no es necesaria la presencia de anticuerpos, ya Clue esta via se
inicia tras la union covalente de C3b a los grupos hidroxilo de la
membrana celular del microorganismo . La via alternativa
proporciona inmunidad ((innata)) inespecifica, mientras Clue la
via clasica, Clue probablemente representa tin paso evolutivo
teas reciente, constituye tin enlace con la inmunidad
adaptativa .
El complemento
Activadores del complemento

microorganismos
inmunoglobulinas
virus
via
clasica
complejos con IgM,

IgG1, IgG2 o IgG3
retrovirus murinos,
virus de la estomatitis
vesicular
otros
otros
Mycoplasma
muchos
microorganismos
grampositivos
y gramnegativos
via de
lectinas
via
alternativa
bacterias
complejos con IgG, IgA

o IgE (con menor
algunas celulas
eficacia que en la via
infectadas por virus
clasica)
(p . ej ., VEB)
muchos cepas de
organismos
grampositivos
y gramnegativos
polianiones (especlaImerite cuando

se encuentran unidos a cationes),
PO,,' (ADN, lipido A, cardiolipina),
SO,' (sulfato de dextrano,
heparina, condroitin sulfato)
grupos de manosas terminales

tripanosomas,
Leishmania,
muchos hongos
sulfato de dextrano, eritrocitos

heterologos, hidratos de carbono
(p. ej ., agarosa)
Fig. 4.3 . En esta tabla se enumeran los activadores de las vias clasica, por lectinas y alternativa .
Estructura de C1
subunidad C1q
C1q intacto
region rcecti'~a<<~ de
unoglobulinas
cabeza globula
del extremo
carboxilico
secuencias tipo
colageno
(cads una de
80 aminoacidos)
Clq
Fig. 4.4. Cada subunidad de Clq presenta forma de Y y cada rama

termina en una cabeza globular (1) . Clq esta formado portres
subunidades de este tipo unidas entre si (2, 3) . Cada una tiene seis
cadenas polipeptidicas, por to que la molecula completa de Clq
contiene 18 de estas cadenas . Los receptores de las regiones Fc de
las IgG estan en las cabezas globulares, dispuestas formando un
anillo en la molecula completa de C1q . En disposition longitudinal

con respecto a la molecula de Clq se situa una unidad (6) formada
por dos moleculas de C1r y otras dos de C1s (4, 5) . Los centros
activos de C1r muy proximos, en el centro del anillo . La cohesion del
complejo C1 depende de la presencia de Call . (3 y 5 segbn Ross,
obra citada, reproducido por gentileza del Dr . N. Hughes-Jones .)
Activacion del complemento
La via de lectinas es homologa a la via clasica,

pero se activa sin la participation de anticuerpos
( Iti pCrrCnCtc a una l .u)1ili .1 tic lo. ctinas dcpcndicntc, tic C:tlcio do
m)min ;1das CcrlcCtinas I IcctinjS tic] coLigcnos. ()tro)S nlicnlhn)S

d: c,ta t:unilia tic I)roneinas son 1,1 lcctin .t tijad(n,t tic nlanam)
i \11;1 ., tic] ill'-d" mnunuu-hindlurr Iraiul, tamhicn dell()n)inat1a
protein, fijadora tie man:tm) is\1111', tic] inplcs iuaunan-uindinrt
i) ;*ut1lJ1 i, la ctaM1utinitta ],u Ill( 4011,1S .-1 c l) dcl sul- tactalitc poll
nxntar. l :t \IRI . 1)resentc en sutra) Se I)uCdC utlir ,t gruI ,on Loll
let minalcs tic I :l sullcrfiic
n1 .utt)sas
dc las bacteria", sicndo) Capai
tic inter .cCio)nar dCSpuc, tin 1111, scrip pro)tcinasas dau)min;uias
\1ASI, t \1 .51'2 " dcl in , lcs alltl' assuihttt tf ,iriui prwtiiuasr, ,c
roll prwCulasa ;t,Omad,t a M11P 1, )\IASP, NIASP2 prcscnt.ut una CS
\IASI,
tructur;1 :tnahwj a ('Ir 1, ('IS : la intCracCiom cntrc )NI1;1'
(
IS,
t ,\L1SP2
c, 1)arccid .1 ,l la title CStabICCC ( :ly eon ('It omducc a la aai) acioin do Ia ci,1 cLisica en auscncia do ;ulticucrp)S .
('Itl t,ln1l"iCn Cs C,11Mi tie mlif-SC dil-CCtanlCntC Cn ,11iscncia tic
anticucrp)s a .tl ;"unos nlicrcrcrr~anisnun, CntrC l0S yuc SC cnuICrt
tr .t n I<n miCO)I)I ;tsnras alguncn rCtr0ciruS i; :utntluC no) CI \"ll l i .
C1 escinde C4 y genera C4 activado

I .,) prcrtcina ( 4 del Complcmemcr Conlticne
till enlace tioester intcrno) dcntro) tic una SCCUCllCi,t title hrCSCnt,t 1111 ;1 Bran lunnorlor`;ia
Con 1111, scCUC11Ci,t dc
cluc tamhicn ContIC11C tin cnlacc tio)es ler i) . IMi, adcl,uttC 1 . ( uand0 ('Is esCltltie ( 4, Sc pro Oucen dos
ti;tgmentos : ( 4a i (]Lie I)OSec ligera, pn )Pietiatics anafilwc'rsicas t t .
tin compucsto intcrmcdio) inestal)le tie ma\,w tamano, ( :4h* . e Fl
ell
;tsterI CO dCllOta ()Lie ,C trata tie un .l nu)Iccula incstah1c,
la quo:
cl punto tic union nacicntc SC Cncucntra Cn cstado actitado) . 4 :1 Ion
1)c)CO)s milisrgundo)S cst.l tl1)>1CCUIa C\I)Crin)cnta tin ataquc nuclo)
Sit
filo poor pane tic alguno tie to', ,_rLAIrxrs LItlint1CO)S Sitt),ldo)s en
prorzimidad. La nlator parts tie ('41)* CS IlidrolizaCio [lot- Cl aqua,
dantlo) lutar a i(41) ii dc inacti)c)i . Sin cmh;u- go, (`4b* tamhicn
puccic tixnlar cnlacc% cmalcntes Con grul)ots amino) () Ititlrorxik)

1,crtcnccicntcs a hs molcctllas tic LIS SupcrfeiCS CCllllarCS, titledando) .un,11Tldo a LIS nlisnltS ell liwma de ( 41) tie sul)Crficic .
t-.eiSten do,, isotipos de (4, (;4 .), 0411, codificados por gales
disl)ucstos ell Onticnl dcntro tic] complCio principal tic histocom-
Activacion del enlace tioester de C3
C3a
Fig. 4.5 . La cadena a Lie C3 contiene tin enlace tioester entre

una cisteina y una glutamina. Tras la escision de C3 en C3a y
OW, el enlace queda inestabilizado y al mismo tiempo
se torna muy susceptible al ataque nucleofilo por parte de los
electrones de los grupos-OH y-NH 2, to que permite a C3b que
pueda formar enlaces covalentes con proteinas e hidratos de
carbon(.
patibilidad . ( :uand() So: acti)an, ( .4A rnuestra l1rcteroici.i 11(w la

union Corn grrlIN), amino), C1 .111do) lug,ar a Cnlaccs tiler anlida, micntr,ts title ( 41 se tine prctercntenlcntc a ;grup)s Ilidn)silo a tra)CS
do cnllccs tills, ester. Por tanto, ( 4:\ Sc unc principalnlcntc a Ices
grupo)s ,minor dc las pr()tcmas, micntraS (]Lie ('411 Sc line S(A)rc
tc)dor a 1t)S 1,r-uIn)S hitlro),ilcr de Ices hidl-,ltoS Lie C .11-1101`10 .
El C4b de superficie actua como punto de union par, C2,

to que da como resultado la formation de la C3
convertasa de la via clasica
.\ co nttirlttaOoin, of ('41) tic s ;il,Crfc iC .1 .111 .1 011111) hunter tic union

paua cl cin)cigen() ( :2 . l'na ccz union, ( ? NC Collcicrtc ell till SH',
n- ato) par.l ("IS, \ CS CNCintiitl() lil)crando (:2t) . El scgtncttto grail
do ( _
1 ; pcrm .mcce unidO) a ( -11) tin- mando cl ctnnl)icjor (Ah2a, la
( : .; trwctrt,tsa tic la ci,) tl :isit,t,
El C3b generado por la C3 convertasa se puede unir

covalentemente a moleculas de las superficie" celulares
( .; 1,CrtC1lCtC ,) HIM t.unih,t tic 1,rc)tCiilaS yuc e\I)Crinlcntan 1111,)
transh>rmaCicin I)OStradLlCCionl,tl 1)()Co) 01[111111 . E,t.l transtinn),lCioin CO I)SiSte en la tiWnrlciorll tic rill ClILICC tio)cstor ontlC una gluL1llllrla una cistcina situad .l s 11111 - COCa una tic o)tra, corn Chilli
nacic)n de anrcmi ;cc) . taste cnlacc CS ntet ;test,lblc, ) cl grn1)(r
Carhomih) clectrofilo :i)ido do CICCtnmCS, ( :- () ' Ccl cnlacc tier
Set- atacad() poll' grul)()s nuClC(')til()S do)nadorc, do
ester pucde
CIcctnnIcS i, C()IIw Ion grnp)S IIlotI . ()\ iI() () urIin() tic I as pro )tcinas
C llidr,uo)s de C.uINMO ldVlCClltCS . Esta rcacciom pcrtnitc a
unirsc co)\alcntcnlcntc a csas nu)Ieculas ; . /iht . 4. .S' .
1 .a CScision protcolitica do ( 3,t a partir del emu- en)o) amino) tie
C,uali/Ab 1)on- la ( 3 Com1- crtasa, pro\()Ca till
1 .1 CadCna u tic
cambia conti)rmacio)nal que incsi .lbiliia consicicrahlomcntc cl cn
IaCC tioester InICrnr) . FStC CllI :lCC a COnriCrtc :111))111 ell tin I)unto)
Lie union nacicntc dCntro dC ( :3t)*,) I)rCSCnta una grin tcndCn
Cia a rcaCCionar Con ;~rulurs nuClcofil()S ad\accntcs . Al igual ciuc ell
cl caste tie ('4*, la nmlowi,1 de (:3b* rcacci(ma con aqua, lion) partc tie] mime) tamhicn se rule ;t proteinaS c 1lidrators tic cart)cnu)
I)ro)>inun ill punts) tic acticacion . (:onto Lts (:3 C()lnortasa" ,tlclcn
'let' gCncratias Sol)r'C SUI)crticiCS I)CrtCl1CCicntcs a CStl-HCtutaS IjCnas o ell innunlOCoUnPICj()s, Cl dcllc'~Sin) tic ('ill) sc conccntra t.unhien SohrC CS,IS nliSmas ic)n .ts. A c()ntinuaCion, CI ( .;b UtlidO SC
Coil\icrte en till 11110() to Co tic lCti)- aCio Il (let Con1I)ICnlcnto) n1C
diantr cl circuit() tic amplification tie la via altcrnati) a ; ) . nla% ado
I ;ultC ) I_l,rt. 4.li ;~ .
La activation de la via clasica esta bajo el control

de tin sistema regulador muy eficaz
La aCti) ;lcio)n dC Lt ct .1 CLANIC,t Csta rogulacla en ta~sc liquid, plc

diantc dos mccanism)s . El primcm tic cllos cs cl inhihidow dc ( l ,
.
unit Senn protcasa inhil)iciort scrpina i yuc Sc unc ,t ( It )
Is 1
I()s inaCtiva .
ell
EI set,
,undo ) mec,lnisnu) co)nsistc
cl hloquco tic Lt t(')rnllCio
Lie (Ah2a, L1 ('3 C()mcrttsa tic la,ia clasica . La liwnlaciorn tie cSt.l
ell
cnzinla
trio liquid, no Cs tin [)r()CCS() cticiCntC, debido a la prC
(let
sencia
t.teto)r I ) tie la pro)teina fjadcn'a tie ( :4 i ('4-6111, (]Lie :IC tuan cox)rdinadamcnte t . dcgr,tdan ('41) . Adcniis, ( 4-bl) induce
la disociacioin dc ( :2a a partir dc C4t)2a .

La activation do la via clasica tamhicn csta rettulada median
Sit
tC tin n1CC,tnisnl0 title illll)idc la union (let Con1[ò1Cl1lCl11() .1 1 .1
intervienen
perfiCie Lie vas cclulas del hucspcd . I-:n csic pn)c"o
vas protculas Lie control del complentcnto W('(~, cntrc Lis title Sc
cncucntran cl tilCton :uClCradon tic la de graciacicin 1) :111 , C1)SS ),
(,RI ~ C1)351 v- cl cofactor protcico do mcnlbratm ~M(P, (11-1()1 .
I?stas nlolcculas actual Lie la siguicntc ti)rma i:/id . 4. -) :

" Inhit)cn la union do (:2 a (:41) (I)AF c) CRI ' .
" Prcnrtueven la -acelcracion tie la degradacion " , es ciccir, la dis()Ciaci(in tie ( :2a )' (141) 11),11 o (A1' .
ell
" Aawn como cotactorcs
cl proccso dc degradacio)n dc ('4h
poi- part(tel tactor I JI(P o) (RI t .
El complemento
La via clasica
C1s
PCls
C4
C3
C2
Clr- "Clr
C4b2
Fig. 4.6 . Tras la union de C1q a los inmunocomplejos,

C1r cataliza su propia activation y la de CIS. A continuation, C1s
escinde C4 para formar C4a y C4b', uniendose inmediatamente
este ultimo a proteinas o hidratos de carbono adyacentes. El C4b
de superficie se une seguidamente a C2 en presencia de Mg'- .
C1s escinde C2b a partir de este complejo, dejando unido al
mismo el fragmento C2a. (Observese Clue en el caso de C2 la
nomenclatura es inversa a la habitual, siendo C2a el
La via alternativa del complemento se activa

espontaneamente
La activation al ralenti genera continuamente pequenas

cantidades de C3b* en el suero
El cnlacc tio~cst,r inicrnci d, la molccula ( ;3 nati\a SC puCCIC hi(lrcilizar cspontancamcntc cn presencia dc aqua, generando una
tiirnia aCtiyada (iC ( ;3 cicntmtina(la (*3i . Esta attiyaCion plasma_
tica cspomtanca dc ('3, dc pcgUCfa magnitud pcro constants, sc
(icnomin .t actiyaci(in al ralcnti . A continuaci(in, ('3i actua coma
punro C1c union pare sl factor R f x .tir) . 4.81, dando lugar a (;3111 .
,'Estc proccso cs analogo a la union cntre (:2 \ C4b; r. f:q. 4.9.Y
EI factor B 1.11100 a ('3i CS cscin(hdo p(1-Cl taCt(li- 1), libcrando lia.
El citmplejet (- 3iRb resUltantc, quo: pcrmanece en fast liquicia, es
la ( : .; comcrtasa dc la via alicrnati(a (fiq . 4A . Las proteinas dc
control dcl complcmcnto impiden que cl ('a'h ligado a las supcrficics dc ]as cclulas aUt61ogas inicic cl circuito do amplifictCitin .
Regulation de las C3 convertasas

inhibition
de la asociacion
(DAF, CR1)
promotion
de la disociacion
(DAF, CR11
promotion
del catabolismo
ICR1, MCP)
Fig. 4.7 . El factor acelerador de la degradation (DAF) y CR1

inhiben la asociacion entre CO y C2, y promueven la disociacion
del complejo C4b2a. CR1 y el cofactor proteico de membrana
(MCP) facilitan la escision de C4b por parte del factor I (FI) . Estas
mismas moleculas controlan las interacciones entre C3b y el
factor B, mediante mecanismos parecidos.
Mgz
.`
C4b2a
Cab*
C3b
fragmento de mayor tamano . Se ha propuetto modificar la

nomenclatura para mayor claridad, pero en este libro
utilizaremos las denominaciones originales .) El complejo
C4b2a es la C3 convertasa de la via clasica . En este y en los
siguientes diagramas de este capitulo sobre el complemento,
las reacciones enzimaticas se indicaran con flechas
rojas.
('onto csta comrrtasa actua cn tasc liquida, la mayor parts dc

('3b' gcncrado lxor ('3i11h cs hidroliza(1o c inactiyaklo por cl apua .
Sin cnilbargo, en trio do Clue se encucntrc situaCio cn las hrozinljda(jcs ds una supcrficic pertenecicntc a una estruciura ajena, coo
la mcnilrana dc una cclula hactcriana, SC tinC coy.t1cntcmcntc a la
misnra c jnicia cl circuito dc amplificaci6n dc la via alternatiya. En
la . ftuprra 4.9sc mucstra un rcsuincn dc los c<imponcntcs % la actiyaC1611 (iC las yias clasica Y pear Icctinas y alternatiya dcl complemento.
Los microorganismos proporcionan superficies
((protegidas)j a Cab
[ .,is superliocs que attiyan CfiCazmentC CI t(ntII)ICntcnto sC (iCnominan supcrficics protsgi(ias
4.1?) . EI tcrmino " , protcgi
(la,, quicrc dccir yuC CI ('3h unido a las mismas csti a salvo dc la d(:
graklacion protcolitica . I as supcrficics ajcnas, comp las mcmhranas
hactcrianas, ofi-cccn protcccidm, a ('3h, dCHCIO a quo: cn csos lugares ('3h pr,senta mayor afinidad por cl factor B que por cl tactcir 11, [-or to quo: es mas probable que tin-nte una comcrtasa cstablc .
Adcmas, Las supcrficics ajcnas carcccn (1c las protcinas rcguladoras
(ICI hucspcd qus impiClCn la attiyati6n CjCI a>mplcmcnto.
Aunquc no sc comprcnc1c totalmcntc cualcs son los rcquisitos Cstructurales CC9cttrs para qUC Utla SUpcrficic sC CnCLICntrc
protcgida, parccc Clue la composicicm do hidratos dc carb(mo cs
un factor important, . I .a presencia do azucarcs icidos, Como cl
aciLlo sialico, parccc quo: protegc a [as mcmhranas propias ti-entc
al dcpdsito dc ('3h amplificado .
A la Ut116n initial do una m(dccula do (- 3h a una supcrficic
pnxcgi(1a sit uc un paso dc amplificaci6n, qus da conx~ rcsulta
do la union Cic inuchas mas molcculas d, (:3b a la misma super
ficic. I .a clay, para que sc pr(xluzta CStt rapi(b amplificacii'in dc
('3h radica cn la titrmaci6n (1c una ('3 ConyCrtasa (iC supcrficic .
El circuito de amplification de la via alternativa
es un mecanismo de retroalimentacion positiva
El ('3h do suhcrticic NC une al factor 11, (iando lugar a (' .;1,1 -) .
EStC ci~mpICjo c(ntstituyc Un stistrato Iru- a Cl factor 1), una scrin
cstcrasa qus cscindc cl factor li y fbcra tin pcqucfto ti-agnlcnto
del mismo, Ila, quctlanclo ('3hllb unido a la supcrficic . El Coin
plcjo (:3bBb SC Chsotia con hastantc tapi(1cz, a no sci' gtic sea cstabilica(1o mcdiantc ht union dc propcr(fina (1'h, (undo lugar al
;~ nnhli j ( 3bRbl'. 1-'stt Cs la ('3 conycrt.tsa C1c supcrficic (1c la via
Jltcrn .uiya .
Activacion del complemento
Activacion al ralenti de C3
C3
C3 convertasa
23668 0
Fig. 4.8 . El enlace tioester de la molecula nativa de C3 se hidroliza rapidamente en presencia de agua, formando CI IC3(Hz0)], que se une
al factor B en presencia de Mg" . Tras la escision de B por parte del factor D, este complejo da lugar a una C3 convertasa en fase liquida, que
puede escindir directamente C3 en los fragmentos C3a y C3b.
Efectos analogos de las Was clasica, por lectinas y alternativa
VIA CLASICA y POR LECTINAS~

inmunocomplejos
C1q
C1s
MASP
MBL
Carbohidratos
VIA ALTERNATIVA
C4
C3
activacidn
al ralenti
t.
Cob
C3b
de membrana
de membrana
-
B
Cts
C3
MASP
C4b2a
- ;a
C3bBb
C3b
C4b2a3b
C5 convertasa
de la via clasica
C3bBb3b
C5 convertasa
de la via alternativa
Fig. 4.9 . Las vias clasica y alternativa

generan una C3 convertasa : C4b2a (en la
via clasica) y C3bBb (en la via
alternativa) . En la secuencia clasica, C1s
es activado por inmunocomplejos y
escinde a C4 y a C2 . Los fragmentos
menores, C4a y C2b, se pierden,
mientras que los componentes de
mayor tamano dan lugar a C4b2a. C4 y
C2 tambien se pueden activar por
MASP, una proteina de la via de las
lectinas analoga a Cls. En la via
alternativa, el C3b de superficie
(generado mediante activacidn al
ralenti) se une al factor B, que es
escindido y libera el pequeno
fragmento Ba . El fragmento mayor , Bb,
permanece unioo formando C3bBb.
Este complejo transforma mas C3,
generando por tanto un circuito de
retroalimentacion positiva . Las
superficies activadoras, por ejemplo las
de los microorganismos, estabilizan
C3b, al facilitar su union al factor B.
Esta actividad promueve la activacidn
de la via alternativa del
complemento. Las C3 convertasas de
ambas vias se pueden unir a mas C3b,
dando lugar a las C5 convertasas . Estas
activan el siguiente componente del
sistema del complemento, C5 . La C5
convertasa de la via clasica es C4b2a3b,
mientras que la de la via alternativa es
C3bBb3b
El complemento
El circuito de amplificacion de la activacion de C3

C4b2a de superficie
C3igUde activ . ralenti
proteasas exogenas
Fig . 4.10 . C3b puede see generado por

la C3 convertasa de la via clasica, C4b2a,
o por la C3 convertasa de la via
alternativa . A continuacion, C3b forma
tin complejo con el factor B en presencia
de Mg 2- , sobre el que acttia el factor D .
Como consecuencia de esta interaccion
se libera Ba y el complejo se transforma
en la C3 convertasa de la via alternativa,
0686 . A su vez, este complejo
enzimatico puede actuar sobre nuevas
moleculas de C3, cfando lugar a mas
C3b . Por tanto, se establece tin circuito
de retroalimentacion positiva, que
amplifica la activacion inicial del
complemento .
(3l)Bbl' cscindc mochas m ;is ntctlcculas tic ( :,; ; la IctcalizaCititt Lie la com-erttsa IYtCC title los fragn)cntos (:3 h' generados cn
cstc proccso ticndan a unirsc a la superficic protcgida prc~xima,
110 a 0111-01, lugarcs f:Jztl. -1.1111 .
()l)scr)cse que cl circuito de amplificacion taml)icn actiia
c tlando ( :3b sc deposita como consecuencia Lie la actit acicin penla via clasica ~ dcl)cndicntc Lie anticucrl)osi .
La activacion de la via alternativa y del circuito de
amplificacion se encuentran sujetos a mecanismos
reguladores
La tctn :ICion Lie la via altCrnati)a en LISC IftiuidA, en dcnidC ( :3b
no sC unC a las supcrficics, csti cstrccltantcnte regulada ['or protcinas parccidas o idcnticas a I :u protrinas dc control del cctmI)ICntCntec LIuC inhibcn la acti,tcicm de la tia clasica . FI tactor H,
cc~difcado pctr tin micntbrct Lie] conjunto Lie genes IWA c lur
mologo a ( :+- hp, prontttc\ -e la disociacion Lie lab tanto ;t partir dc
('3j coma Lie (*M) . EI factor H tantbicn acttia canto colactor del
tactor I cn la dc , raclacictn dc ( :3i v ( :3b ~.tq. 4 .11) .
Degradacion de C3b
- _C3c
Fig . 4 .11 . El factor I escinde C3b en tres puntos, para liberar

C3c y dejar C3dg, tin fragmento de la cadena u que permanece
unido al sustrato . Las dos primeras escisiones estan
promovidas por el factor H, MCP o CR1, y producen tin
compuesto intermedio iC3b . La tercera escision esta promovida
por CR1 .
La regulaci(in del mccanisn)o de amplificacion cs import .tnic para cl liucsl,cci, ya clue sc trata Lie tin mccanisnur dc retroalinicntacicin positjt -a title, Lie no ser comtrolado, no sc intcrrumpiria Itasta CIue Se agotaSC terdo cl ('3 . ( La esistcncia Lie
cstc mcCanismo se descubrio Of till pacicntc Coil tin deficit tic
reditarict dc la enzima reguladora, cl tactctr 1 . Al carcccr del mismo, su circuito Lie amplificacion Irabia firncionadc~ ininterrumpitiamcntc last, qUC todo su ( ;3 scric(r sc labia transtormado
ell ('31) .)
T :utto 1)AF conto ( :RI acclcran la disociacic'm (let ('3t)III)
locals/ado sabre las mcmbranas Lie cclulas autcilctgas, pronto) iendo la disociacion dc ( :3b (let complejo . ( :RI y ART acttian
ano cofacrctres elf la cscisicin dCl factor ( ;3h p(n' partC Lie] factor I it . )int . 4. .`1 . Estas rcaccioncs soft exactantcntc igualcs a ]as actitidades tic control qUC ejerecn DAF, iNI('I't Gill sabre el cetntI)Icjct (Ab2a de la \L, clasica Cuando cste SC CnCUCntra unido a las
file ntbranas celularcs .
Fn rcsuntcn, la rcgulacioin Lie[ dcstincr del ('3h unido a Sul)crficies es cl tactor criticcr clue permitc al sistcnta del complemcnto distinguir cnirc to propict \ to ajcno . EI ( :36 unido hue
Lie c(trrer dots tipos tie suertc ditcrentcs :
" An)plificaci6n . ('3l) aCttia C(trtt(r I)unto dC Union para cl factor li, da lugar a una cam crtasa e indUCC CI dCI)()Sitct do n)as
( .31) sot)rc la ntisnta superficic .
"
Inhibicion . ( :3b cs catabolizado por cl factor I coil la intert cnci6n de ono de estos tees cofactorcs : cl factor H ( plasma
ticot'l, ( :Ill o M('I' ( ntcntbrana) .
La naturaICZl Lie la SuI)crficie a la que SC CnCUCntra unido ('31) es
cl tactctr yuc LiCtcrrnina CLIA do estas does \ias se aCti)a iJiq. 4.121 .
La I)rCSCnCia Lie n1etlcculas intrinsCCas conut DAF, ( :KI \ NI('P
sctbrc I :u superficics propias, cspecialntcntc sctbrc las mcmbranas
cclularcs, intpidc coil Bran Ctccti)- idad la tortnacion dc ( :3 concertasas . Por cl contrario, I ;ts SUI)Crficies e\traftas, Comet, p01cjentplo, I ;ts mcmbranas Lie las cclulas bacterianas, constitutcn
till rcllrgio para ( :31), \a que ell cstos ptlMOS CI factor 11 I)rCSC11
to nra\or afinidad pctr ( :3b flue cl factor H . Por tanto, CI dcpcni
to dc tlnas pocas molcculas tic ( :3l) sabre unit superficic ajena
ticnc coma consecuenc ia la fitrnracion tic la (13 con\crtasa Lie la
via altcrnati)a, ('3bltbl', que Cs rC1atiamentC (stalk C indLICC CI
deposit- dc ntas n1o1ccnIas Lie ('31) en Sus alrcdcdorcs .
Activation del complemento-IN
La fase final de la activation del complemento

es la formation del complejo de ataque
a la membrana
I 'l trio final do la ,icti( .(tic iii ;Io 1,1 c,1sr .1(ia cicl conlplcnlciit(r
Cs la
liirmacion dcl conlplcj() dc atayuc a 1 :1 mcnlbrana C( : :\\I) me
diantc la cscisioin rnxinl,iticn Cc (-.5, una protcina lionuil()ga a
(,; 1 . ('4 pcr(i quc carccc dcl enlace ti((estcr intcrno .
tiara quc ( :S pucda scr cscindidoi por la ( : ; con\crtasa, sc
l, ('S comcrtasa dc
dchc cncontrar unicio prcsianxntc a
la tie clasica cs tin c<lnlhlcjcl tic trcs n101eculus, ('4b2a3b, cn cl
clue ( :31) se encuentra unido co, -alcntemente a ('4b . ( :5 se tine
sclccti\',ucnte a la convcrtasa porquc Cl Valor tic sit czlnstantc dc
asociacirm a
ctando cste sc encuentra unido a ('4b es n1aior quo: si esta unido a otras nio lcculas do [as sul,crficics cclula
rcs . La ( :a comcrtasa dc la tie alternarka tanlbicn cs till c()lllplcjo
tdmOICCLoIar, C31,I0h3b, cn cl (luc una tic las n1cilcculas do ( :31,
sc encuentra unida co1valcntcnlcntc a la otra . La cscisi()n do ('S libcra cl pcquctio tragmento pcptidicoi ('Sa, clue cs ima potcntc
;ulafiloml\ina .
El complejo de ataque a la membrane se forma

mediante el ensamblaje no enzimatico
de C5b-9
El rcsto dcl proccso dc kirinaci(m dcl ( .\,\I cs dc naturalcza no
enzinlatita . CSI) se tale a ('6, dando lugar a ('5b6, quc a c(nltinuaciiln SC unc a ('7 formando cl compIcj() ('5667 f /i,7- 4.13} .
la union a C'- transforma al complejo Iiidrofilo cn till complejo,
llidrlituho, coon tcn(icncia a inscrtarsc cn ] .is bicapas lipidicas . ('8
: dcspucs sc suman un(1 a uno llassc unc a cstc conll,lcjo, al quo
ta 14 nlonoinlcros dc ('9, tom to yuo yucda tilrmado tin '~cllchutc- litico o molccula tilrnlatiora do h(n-()s, yuc tile ()hscr\ada
por prinlcra trz cn microtimigratias clcctromicas por 1 lunlphrcy
t . Dournr,isllkin l;hq. -1.1 .;1 . Aunquc al unit-so: ( :8 a ('5[161 una
pcqucila proportion do celulas expchnlcnta lists, cl principal
inductor dc la misnla cs cl conlponcntc C'9 polinlcrizado .
~, ()bscrccsc quc Cl complejo ('5b6789 SC suck representar coma
C5h-9, Ion c(mlplcj()s pre,iOS SC I,ucdcn abrctiar tic la nlisnla
turnla, por ejcnlplo, CSI,-8 .1
Las n1olcculas hiciroti(bas que sc POlinlcrizan V gcncran p(,

ros cn I:ts nlcnlhranas constituscn tut nlccanisnro citoto\ic(( has
tantc frccucntc . LOS linfilcit0s dcsti-utcn ,a sus celulas diana incdiatltc la insertion cn sus nlcnlbratlas do una molecule formation
do poros ticnonlinatia pcrfiri-ina (v. cap . 91 . l a l,crforina prcscnta hon1ologia cstrnctural con ('9, 1 . los granulos do los cosinofiIos tanlbien conticncn n1olcculas purccidas ilas protcinas citi('inicas dc los cosinofilos l . Dctcrininadas to\inas bactcrianas, coma
1 .1 cstrcptolisina (), tainbicn son molecules formadoras do poros .
La formation del complejo de ataque

a la membrane se encuentra sometida
a regulation para reducir la (lists reactive))
Una \cz tilrrttado cl ctmil, lcjoi hitlr<ifiib(i ( SI)(,-, so: pucdc inscrtar cn o tras nlcnlbcuias Mulares pro\imas a la superficie soibrc la
quc sc hu producido la activation dcl complcnlcnto . En caso dc no
cstar sonictido a rcgulatio ll, cste proccs(r tic -lists rcacti, a-~ poidria
tcncr consccucncias noci\as pare los tcjidos propi(1s dcl Inicspcti .
C5b67 puede ser inactivado en fase liquida
F\istcn di,crsas prom nas quc inhil,cn la lists rcactisa mcdiantc su
uni()[1 a ('Sh67 cn la fast liyuida, antes (IC yuc sc uma a ],Is n1cn1branas do celulas propias . Dc cntrc cllas, la inas al,undantc cs la
prmcina plasnlatica S, dcn(mlinada tambicn,itroncctina . Esta
tilrmu cl complejo S('5b6?, quc no cs capaz tic inscrtarsc cn [as
bicapas lipidicas . l :a uni('on tic ('O o dc las lipopr(itcinas dc baja
dcnsidad i LDI .I a ('Sb67' cn la fast liquida tanlbicn da Illgar .1 till
conplcjo incapaz do inscrt :u- sc cn la,, nlcnlhranas .
Las celulas del huesped poseen proteinas de membrane

quc las protegen frente a la lists inducida por los CAM
Sc sabc dcsdc Hate ticnlpo quc los critrocito(s apcnas c,pcrin1(. n

tan lists cn prcscncia dc comldcnlcitto honio l()g), pct-() si qtic soon
lisados facilinentc por cl complemento pr()ccdcntc tic otras cspccics . Esto cs ticbido a la prcsc ncia dc cicrtas protcinas cn la mcnlbrana dc I :ts celulas dcl 11ucsl,cd, yuc las protcgcn trcntc a la lists
dirccta inducida por los CAi\i . Sc hull icicntificado> d(w protcinas
que inter icncn cn cstc proccso do rcstricci(in por cspccic .
Regulation del circuito de amplification
C3
C3bB
superficie propia
,I
superficie protegida
Fig . 4.12 . Para que se active la via

alternativa es necesaria la presencia de
superficies protegidas. ((Protegida))
quiere decir que el C3b unido se debe
encontrar a salvo de los ataques
proteoliticos . El C3b que se ha
conseguido unir a una superficie
activadora se Lone a continuation al
factor B . De esta forma se genera la C3
convertasa de la via alternativa, C3bBb,
que inicia el circuito de amplification .
Sin embargo, cuando C3b se encuentra
unido a superficies propias, se ve
favorecida la union del factor H, que
promueve la inactivation de C3b por
parte del factor I . Por tanto, la evolution
de las reacciones de la via alternativa
depende del factor que se una a C3b, el B
o el H . Ademas de este mecanismo, las
membranas de las celulas propias
contienen una serie de proteinas que
inhiben la activacidn del complemento
(v . figs. 4 .7y 4 .141 .
El complemento
La via litica
Fig. 4.13 . 1) C5b se tine a C6 y C7 y da

lugar a C5b67, de naturaleza hidrofoba y
que contiene tin punto de union que le
permite fijarse a las membranas
plasmaticas proximas a la zona de
reaction . C8 se une a este complejo y
penetra en la membrana, seguido de
insertion y polimerizacion de una serie
de moleculas C9 para generar el
complejo de ataque a la membrana
(CAM). 2 y 3) Microfotografias
electronicas del complejo de
ataque a la membrana . La lesion en
forma de embudo (3) esta provocada
per tin complejo C5b-9 humano
incorporado a membranas liposomicas
de lecitina . "234.000 . (Por gentileza del
profesor J. Tranum-Jensen y del
Dr. S . Bhakdi .)
(:1) ;,9 cs una protcina quc Sc LtnC a Las nactnbranas a Iraacs do

pie dc naturaleza glucotitstialipidica . Esti ampliauaacntc distrilutida cn las tnctnbranas cclularcs, SC unc a la', n101cCUIdS L1c ( :){ yuc
sc cncticntran tin- mall(lo harts do ccamhlcjcas ('5b-h c inlubc la inscrcicin s cl dcsplcgado dc ( ;9 cn las tncnabrataas ccluLu'cs ( :fill . -1 .1-1) .
F.si,tc otra protcina, cl factor lioni6loi
dcl inglcs homoklons ristriction fitrrnrl, yuc prcscntl une tcti\- idad jrarccicla a
hcro hntbablcnacntc jnlaibc naas dctlil
tncntc la inscrci6n dc ('9 . HRF CS una hrotcina dc 6S kdal SC
cttcncia dcsconocida, quc tantbicn se Line a las nacnabranas
mcdiantc till pit glucotiastialipidico .
()bSCI'VCSC (]tic las cclulas ion nticleo I;CO11I(7 [as dcl sistcma
inmunitario dcl hucspcd ) Son tnucho m;is resistentes yue IOS critrocitos trentc a la lisis nacdiada por cl complemento, a a yuc Son
cahaccs dc chtninar actiaantctac ILZs ('A41 mcdiantc endocitosis
N c\ocitosis dc los fragnaentcrs de nacnabrana quc Ices cuntengan .
till
RECEPTORES DEL COMPLEMENTO

Nluchos dc los ti-agnacinos dc Ias protcinas dcl complemento yue
SC gcncrall duratttC cl hrOCCSO Lic acti\aCi(in, SC In C11 a rcccptorcs eshccitjcos situados sobrc la Suhcrtjcic do Its cclulas dcl sistcnra illtnunitario. ~,StC CS till ntcc :utismo importantc dc tncdiaeicin
dc Ices ctcctois fisic~lo`;iccts dcl cLmaplenactno, cntrc Ices yuc sc cncuentran I ;a ingcsticin dc particulas opsonizadas \" la acti\acioll de
Its cclulas poNcccioras dc los rcccptorcs .
CD59 inhibe la union de C9 a C5b-8
C5b ,
C7D59
.C
C8
Fig. 4.14. CD59 se tine a las de C8 que se encuentran formando

parte de complejos C5b-8 e impide la union de C9 y asi la
formation de CAM .
Keceptores dell complemento
Existen cuatro tipos de receptores de fragmentos

de C3 unidos covalentemente
Flay trc` hntdtmors dcns .ufts dc ( .~ JCn(tmin .1dots a cctcs

mctm)s ()I,s()niz .ultcs) quC Sc ttnCn :r las mCmhranas tic lds CCIULts
dianx ( :3h, I(',' I, c C3 dg . Sc conoccn cuatro rCCCI)torcs distintos
dc cstos fia('mCtttOS OpSOniz:tntes, yuc sc dcnonutmn rccclrtores
LICI ContplCnten[O tie tipos 1 a 4 1CRI, (1t2, CIZ3 \' CR4) ; cn la
/iwtnr 4.1 .1 sc mucetran sus ligandos y su distribuci(in Cclular.
CR1 desempefia multiples funciones biological
como receptor de C3b e )C3b
Li primcra rcaccioin tic union til(tlar dcpcndicntC dcl c(mtplcmcnto quC SC OhSCn() fiIC 1111 fcn(')meno yuC m;is tardc sc hi dcn(tnrinatio ,, ,ttihcrcncia Innttmitaria . . . Eli csta rcaccion, los tril,att05(1maV u Otros mia-OhiOS OhSOnizadOS C(m anticucrpos s.
complcmcnto sc adhicrcn ;t Lis hlayuctas dc los rocdorcs \ a los
eritrocitos tic los ltrimatcs .
EI rccept(tr C:uts,uuC do Cstas rcacciotncs do union cs (.RI
dcnominado tamhicn rccclito r do adhcrcncia inmunitaria, rcccptor tic C3hi'(Ab o (1135!1 . Sc crcc yuc (:RI dcscml)cha Cuatro funciones fisiologicas :
" Actua cotnut receptor (tp,onizantc cn lots neutrofilos, tnomoci
tots t nr,ICrOtagots, ntctliandot Lt CnLIOtntsis o la fagocitosis p(w
partC do las Cclulas yuc han rccihitio prcian1cntc Icts CStin1tt los adccuados i,fui. -1.161 .
" Actira como cofactor dcl lactor I cn la rcacci(in dc cscisi(in dc
( :3h 1mra dal- lugar a i( 3b, t. cn la subsiguicntc escisi(')Ii
dc i( ;3 h lmra dal- lugar a ('3c s C3dg . Es pr(tbahlc quo cl factor l I sc ;t m;is imPortantc quo CM como Cofactor cn la rcacCioin tic CSClSioin tic ( :3h a
IM -0 Cn CI prOCCSO tic Cscisi(in
dc cstc ultimo sc crec yuc (.RI cs cl tmico cofactor czistcntc .
Estos funciones tic C,RI pr(ttcgen a las Cclulas Propias trentc al
sistcma dell cotmplcmcnto .
Receptores de los fragmentos dell componente C3 dell complemento

receptor
ligandos
distribution cellular
CR1
(CD35)
C3b > )C3b

C4b
celulas B,
neutrofilos,
monocitos, macrofagos,
eritrocitos, celulas
dendriticas foliculares,
celulas epiteliales
glomerulares
CR2
(CD21)
)C3b, C3dg,
virus de
Epstein-Barr,
interferon u
celulas B, celulas
dendriticas foliculares
celulas epiteliales cerv
y nasofaringeas
CR3
(CD18/CD11b)
)C3b,
zimosan,
algunas
bacterial .
fibrinogeno,
factor X,
ICAM-1
monocitos, macrofal ,
neutrofilos, celulas f .
celulas dendriticas
foliculares
CR4
(p150-95)
(CD18+CD11c)
)C3b,
fibrinogeno
neutrofilos, monocitos,
macrofagos tisulares
Fig. 4.15. Receptores de los fragmentos dell componente C3

dell complemento. CR1 se une con mar fuerza a C3b que a )0b
.
Estos receptores permiten a las celulas ingerir particular
o inmunocomplejos recubiertos con ell fragmento
adecuado .
" Es Posihlc yuc CI CRI prcscntc cn los eritrocitos o cn Lr5 l,laquCtas iscgim la cspccic) sirsa para Capturar los innTtmocomplejos o las hnCtc6as <tpsuniiacios N- trasladarl(ts ILrSIa las Cclulas tic] sistema fagocitico mononuclcar fijo (f7
. 4.1 T) .
" (:R1, juntO con CR2, hucdc actual- canto rcccptor mcciiadotr
dc la actitacion dc los linlitcitos 13 .
CR2 es un receptor relacionado con la activacibn
de los linfocitos B, asi como un receptor dell virus
de Epstein-Barr
(R? '( 021 . ,c cncucntra cn lo, linlitcitos 11, cn las ccluhts ticndritic .rs titliculalCN \ cn dctcrminadas Cclulas cpitchalcs, sm li
ganLIOS Sctn IC3b, C3cig, l I:N(x s . cl virus do Epstcin-Barr fVI:B ) .
Pal- CCC yuc Cn las CcI11las 11 CR2 actua como receptor acccsorio
tic .tntiCUCrpos Cn la aCticacion tic Ias rcshuCst.i s innnuiit .u- i .ts CspcCiliCas . La union dc iC36 ct C3tig a CR2 rctlucc cl unthral ncccs,triot para yuc I .t ()culmciotn dc lots recclrtotrcs csltccificos tic
antigcno tic las Cclulas B, lots .uttiitIcrpos do mcmhrana, dCscncadcnc la acticacicin cclular. Por olio, lots inmtulocomplcjos, quC
conticncn antigcno cntrccruzado t- Complemcnto, actn an Las CcIuLtS B cant ntis Clictci:t yuc CI ;utti"ttot aiSLUIO.
Opsonizacion y fagocitosis
union
opsonizacion
complemento `,
bacteria
C3b
)C3b
C4b
11
C~R
fagocitosis
celula fagocitica
Fig. 4.16. Fases de la ingestion de una particula (p . ej ., una

bacteria) opsonizada con C3b o C4b.
Fig. 4.17. Adherencia inmunitaria. Se observan bacterias

tenidas con fluoresceina y opsonizadas con anticuerpos y
complemento adheridas a eritrocitos humanos. Esta reaction es
debida a la union entre las molecular de C3b, )C3b y C4b que
recubren a la bacteria con CR1 . (Par gentileza dell profesor
G . D. Ross .)
El complemento
La prillcipal acticl(Iat1 fisiotpatotlogica tic ( :I(? sc dchc .t stl

capacidad para actuar como receptor c1cl \'E13 . La distrihucitin
tic
tisular in l4ro
cats \irus coincide coil la tic (R?, \- se tree
\'Eli
yuc Cl
pellets ell I ;ts cclulas ntc(ii .tntc sit union dirccta ;t
(R2, sin ncccsitiati tic (]tic intcncnga Cl sistcllla Lie[ colllplc
ntcnto .
CR3 y CR4 son miembros de la familia de (bi z-) integrinas
leucocitarias, tin conjunto de molecular de adherencia
Has intcgrinas Icuo)citarias sons Itctcrotiintcf-O" yuc comticncn utta
cadcna I3 i; ( .1) I S to mum a toxins CIlas V una Lie lax tics catICltas ,t
yuc se contoicn ('DI la, I Il\ \ I ICi . l.a illtcgrina ICttCOCltarla
( :1)18 I la sr ticno)mina I,F:\-1 idcl in glcs Itntphorrtc,Iitnctitrurrtrnciatcd 171101101 trpc I, anti, eno rclaciontado corn cl fiutcionamicnto lilltitcitario tie tip( I 'E, ( .I)1 S ;' I It, es ( R; v CD181 lc
cs CR4 itanthicn dcnunlillado 1)1511 .()5).
A sit Lc/ ' cstas tics ntolccttl;u l\crtcncccn a una %upcrtanlilia tic rcccptorcs Lic supcrficic y nu)Icculas tic atlltcrcncia rclaciom ;uIon CStl - llCttira1n1ClttC cntrc Ni, do la quo tanthien son
llticnthros IOS rcccptorcs tic fil,rtrncctina \- \- itroncctina f protci
na S h, asi comer cl receptor tic fil\rinogono tic lax playuctas . I .a
tmi(in tic cstos rcccptorcs a sus ligantlos CS tin proccso clepcntiicntc tic ( "tz' .
CR3 (CD18l11b). Sc cncucntra ell Its cclulas do cstirpc micloi
tic
es un,t in1I)Ort ;utte ntolccula receptora v tic acillercncia .
Illter\ icne ell la fagocitosis tic lax particular opsotllizadas con
i( :31,, v talltbiell sc comporta Cont(t una ICttllta, pudicntio ullirsc a tti\crsos hidratos tic carboto . Algtunts lc\'adUras, cntrc his
quo: sc cncucntra Stucharnrntccs ccrivisiac, asi coil)() ()trots microon-ganisntos conlo Stapl~rhtcncctrs cpidcrmidis c Histoplasma capsulatrtnr, se illicit dircctamcntc a ( ;R . cn ausellcia tic colllplcmcnto . ()rros ligandos tic CR3 soil cl fibrinogclm, cl factor X c
1( A)\1-l .
CR4 (1)150.95, CD18/11e). Es cl receptor mcnos conociclo do
cstc grupo, pcro tic ha denx)straclo qLlC SC title .1 W.31) Lie 1`61-111a
C1chcntiicntc tic ( :a'' . Talltbien SC tine :tl fibrin6gcn0 c intcr\icnc en la atillcsioin tic lox monocitos y ncutr(ifilos al cndo)tclio) . Sc
cncucntra en cclulas tie cstirpc lllicloitlc \- lillfuide, L, L's c\presad(> on grandcs catttitlakIcs por Ios macr(ifag(ts risulares, ell dondc
puctie quo actilc c(rltto tin intportantc receptor tic lax particular
opsonizadas con i(3b .
Los receptores de C3a y C5a pertenecen

a la superfamilia de la rodopsina,
tin conjunto de receptores acoplados
con proteinas G
I 1 .t\ ti"s I\cyucnos fragnlcntots I,roccdcntcs tic pr()toin ;ts dcl

'Wnplclltento, (:3a V (15a, yuc puccicrt desencacicrmr la Lies
tic
granulacio)n
lox mastocitos, y yuc SC CIcnonlillan anatil(ttic
toxinas. Los ctcctos
lax anafilotoxinas ( : .a y (: ;a sc cichcll
a sir union a Lictcrntinados rcccptorcs cspeciticos . Los rcccptorcs tic (:5a se cncucntran cn todas lax cclulas do cstirpc title
Ioidc {ncutrotilos, cosimiflos, bas()flos, masto)citos, nutno)citos
y ntacr(Aagos ;) .
Los rcccptorcs tic ('3;t \ (;5 ;t pcrtcncccn a la supertamilia
tic la roxiopsilla, till grupo do rcccptorcs acoplaclos con protcinas (i \ yuc se caractcrizan por una estructura en tin- nta tie sirImitina con sicte ciontiniots transmcmhrttta Lie maturaleza hi
til-Oti)ba . presenttn un ;t cstructura honuSloga a la tic di\-ersors
rcccptorcs mccliadorcs do scitalcs quimiotacticas, optic Ios quo: sc
cncucntra Cl receptor de f=41ct-l,cu-l'hc iquc se tine a peptidos
do origon hactcrianol \ lots rcccptorcs do Ins quimiotcinas, II, S
\ ANTES
.
Eras sit unio'm al receptor, (: ;a es ingcricio \ rettucido a fragnlcntos peptitiico% irtacti\Yts ; cite es tilt mec,nliNlno Importantc
tic
cn la rc-ulaci61l c limitaci(in do la activiclad
('5a .
Otros receptores del complemento se unen

a las colectinas
tic ha tlcscuhicrtot una molccula tic 'll kdal quo: sc tine a la coda
parccitla al co)Iagcno i\ . fist . 4.41 tic ( :Iq, asi corm() a (trots micnttic
hros Lie la tamilia
lax cotlcctinas, comic) 01131 . . Este receptor se
cncucntra ell lox polinlorfonticlcarcs, monocitos, nlacr-6Etgos,
cclulas ti, playuctas v cclulas cntiotclialcs. Not cc sahc coin ccrtcza tu .ilcs soil sus tiulcioncs fisiologicas, pcro l\uctic yuc promuc\a
la ingestion tic immmoxomplcjos opsonizatios coil (:ly or tic bacteria', rccuhiCrtas tic Mill .
EFECTOS BIOLOGICOS DEL COMPLEMENTO
Los ctcctos hiologicos dCI conlplclticnto sc pucticn Lilticiir ell lox

quo ,()it hcneticiorsos para cl ltucsltcd N' lox titre son no)ci\()s para
cl misnlo .
Los principalcs ctcctos hcncficio,sos son:
" Colahoracioin ell la ticstruccion tic nticroori-~anismos .
" Flintinacion clicicmc tic illntunotcontl\Icjots .
" Inc uccion Y potcnciacioin de lax rcspticstas tic ;tnticticrpots .
El complemento) puctic set- nocico para cl Itttcspccl ell cii\crsas
circunstancias :
" (uancio) Sc acti\a sistemicantclae ;t grin cscala ; por ejclnplo, ell
la sepsis por granttlegati\ ors .
" ( :u,utcio SC actixa ticbidor :1 nccronis II\tilal- ; po)r CjCl1lplO, kill
rantc till infarto de nliocardio .
" ( :uallCio se actica ticbitiO a tuta rcspucsta autoinmuttitaria fi-cntc ;t lox tcjidos tlcl httcsl\ct1 .
El complemento promueve la destruccion
de microorganismos
l.,t potcnciacioin tic la (lcstrucci(tn t1c microxtrganismos sc Ilc\a a
call() tic dilercmcs nraneras :
" t\lcciantc la gcncr,tci('m do an ;tfl(no\inas, yuc atmtcntan la
pcrntcahiliciacl vascular y l,crmiten do csa forma cl acccso a
la zona tic intcccion tic otros componcntcs tic la rcspucsta inflatnatoria .
\tcdiantc I ;t otpsctnizaci6m tic micr<torg;utisnuts, yuc tact ita sit
tagoxitosis.
" :\tcdiantc la inscrci()n de cotmplcjos tic ataquc a la menlbralla
cn lax nlcnlhrallas ccluhll-cs de lots nlicroorg"allisnlos .
Las anafilotoxinas son potentes inductores

de la inflamacion
I .a acti\acion dcl sistcnta Lie] complement() ti,t Ittgar a la fitrnrtciot tic lax anafilotoxinas CSa ~- C."a . Sit misioll fisiol(')"ica cs atracr
a lax cclulas infl ;unttorias Itacia Ins zontas tic inf:mlati6m, asi coxno
acti\ar suti ntccanisntos ctcctorcs.
La administracioin sistcntica Lic (- 5a o) una actiucion irttra
uscular imcnsa dcl complcmcnto, coma la quo SC proxiucc ell
I(ts casos tic sepsis poor hactcrias (grantncgatitas, puCCIC pro\ -(tear
corlapso cardicnascular \ hroncocslxisnto) ; csta situaci(n hrcscnta
till cicrto parccido con - la anafilaxis, y tic alli cl tcrntino attatilotot\ill;t .
Efectos de C5a. (' ;,t cs till potetttc acti\ ador de toclos lots tipos
tic cclulas tic cstirpc micloicic ((ia . 4.18) . Fierce ctcctos quinti(>cinctic()s \ quintio)t;icticos Soho .ON nctltroifil()s . En sit prcscncia,
cstos tiltinlos so: desgranul;tit \ rc action rl ostallido rcspirato)l-i(),
to yuc Ilc\a a la protiucci(Sll do ratiicalcs libres do oxigcno.
Tallthicn NC acti\ a Cl ntctahohSMO LICI aciCIO dl -dLjUiC1(')lliCO Lie Sit',
ntenthr;utis, colt ht c(rllsiguicnte prorcluccioin tie prostagl ;utdilms
\ cicos;moicics . La c\prcsio)n tie nt(tlcculas tic adhcrencia ell la
superficic cclular auntcnta, to quo facilita la adltcsi(in al cnd(ttelio \-ascular r/itt. 4.10)1. Lots monocitos \ I(ts macr(ifagos rcsponticn tic tbrnta parccida, \- aticntas scerctan II--I c I1 .-6. Los ha-
Etectos biolbg 1cos dal complemento
s6filos s, los mastocitos sc cicsgranulan s. libcran histamine y otrots

mccliadorcs t asoactims .
( :omet ctu1secuoncia dc csta actitaci6n celular, ec produccn
ctcCtcts indirectos sabre los sasos senguincos, con aumento tic le
pcrnlcabilidad capital-, asi como sohrc la musculature lira, quc sc
ccartr ;lc . ( : ;a tanlhicn I,uctic actual- tic forma sincrgice cent carets
mediadorcs tic la intlemacion, pctr cjcmplo, la prctduccioin do
It,- I pctr parts do los nutnocitos cs cstimulada do forma sincrgicu por Ins asociacioncs tic (:5a con l I-\a o coil cnciotoxina .
nlcntot do las cclulas fagociticas . Dc csta forma sc promucw la

climinaci61l v cicstrucci6n tic las bactcrias v dc los inmunttcttmplejos . Adcma, do inducir la t3gocitosis, la unicin a los rcccptorcs
del complemento do los ncutrctflos, lots nlonocitos y lo, nlacr6titgos tamhicn cstimula la csocitosis do granulos quc conticncn
cnzinlas protcoliticas, asi como la producci6n tic radicalcs lihrcs
tras la inducciotn del cstalliclo rcspiratorio 3 iq . -1 .191 .
Sentivida de C5a . ( 5a persists durente 111u1 poeot tienlpot cn la
Las fitncictncs fsictlcigicas Conlo opsonina c b:lctcriolisina del

Complcmcnto SC 11aCCn - idcntcs Cu :uldo so : anelizen dots deficit
hcrctliterios humanos . funtot cl dclicit do lots cotmpotncntcs
tic la cia clasice x (' ; comma cl tic le familia dc rcccptorcs
(;R3/(R-I,% I .EA 1 proxiuccn on csl,cctrtt tic inteccitlncs por bacterms pioacnicas parecidtt. 1-:I 11Cdlo tic title CI dcfieit tic la ttpsonina y cl dcfieit del receptor acarrccn Las nlisnlas consccucncias
CICmuestr:1 claranlcnte quc CI romplen1entet dcsenlhci1e un IMpcl
importentc cn la dcstruccioin dc cstas bactorias mcdiantc fagoci
tosis v dcstrnCCl6n intracclular .
Por cl contrario, los dcfieit sic Icts contiponcntcs (let ( AM
stilo sudcn cstar rclacionados con un ;1 nla\ tn- suseeptibilichd f-cnte a las intcccicnles coil Nrisscrrii: mcuiniritidis. Esto sugicrc clue
la dcfcnsa del hucsped treats a cstas hacterias, clue sc caractcrizan
poor su capacidad pare sohrcs - it- ir cn cl mcdio intracclular, sc base
cn su lisis cn cl plasma mcdiada por cl corlplcmcnto .
Parsec clue cl complemento no es ten inlportante cn la dctcnsa treats a ]as intccciones \ iricas, en la clue las cclulas T ticnen
un Impel cicstacado . El deficit dcl complemento no cst.i rclacio
nado con una nlalor susccptibilidad a las infcccioncs siricas .
orculacion, cotnut cabs cspcrar dada su potentc actividad prointl .imatoria. La cnzinra circulantc carbozipcpticiasa N cscinde la
at ;-inina del Csu- Cnlo carbosilicot tic ( :5a, dandct lugar a dcs- .ArgC ;a, sine actilidad hiol0g,iCa CS macho 111CI10S aCUSad .1 title 1 .1
dc ( : ;,1, aunyue siguc Iursc\cndo importentcs propicclndcs clui
nliotacticas . l.a union al rccrptctr tic (:5 .i ce seguide tic una r:ipida ingestion (let ligando, sicndct stmictido cstc inmcdiatanacnte a
un proccso do prcttcolisis intracclular cn cl quc sc gcncran tragn1cnttts inactilos,
Efectos de C3a . ('3a
Cs mUC11tt nlcnos actico quc ( :5 .1, \ su rcccptor cs dmintot et do (15a . Induce una ligcra agrcgacion tic los
neutroiti]Os 1. pronlucs c cl cstalliclo rcspiratorio . At contrario quc
(' ;a, apCtrls prcscnta I,rOhicdatlcs tluinlicttacticas.
()hscr,tesc quc las anafilotosinas no se produccn S6lo cuant1o SC lCtisa CI complcn1entct, sing tambicn cuando SC acti\an
otros sistcmas cnzinlatico~s clue Cscinden dil-CCtamCntc ( :3, ( :-I v
C5 . AIgunas dc cstas cnzimas son la plasmina, la calicreina 1, las
cnzinlns lisosonttnlcs tisularcs c Icucocitarias i cshccialnicntc la

clastasa do los neutrofilos 1, asi como protcasas bactcrienas conxt
la gingipaina l ~ producitia por Y. sTintTivalis y rclaciotnade coil LIS
cntcrnlctfatics pcriodontalcs) .
El deficit dal complemento esta relacionado

con un aumento en el mimero de infecciones
Cs
El complejo de ataque a la membrane interviene

tambien en las respuestas inflamatorias
El Inulttt tic
tredicictnal sabre cl CAM cs quc
trat,l tit'
sistema pera dcstruir Ins cclulas mediantc la tormacic'tr1 tie canales
y la consiguicntc lisis . Sin embargo, cn Io% 61timos anon sc Ila ohscrsado quc Lts cclulas coil nticlco, conic, por cicnlplo, las del sistCnM innlunitario dal huespcd, son rclatisanlcntc rcsistcntcs a la
siSLl
Una vez fijados Cab y Cob, actuan como opsoninas

facilitando la fagocitosis
.
.
La union :o\a1cntc tic ('3h t ( 41 , a 1,1s bactcrias t a Ios innutnoconlplcios gCner,1 ligandos pare los rcccptorcs del ctmlplc-
sC
Lill
Efectos biologicos de C5a y dcs-Arg-C5a

2. adhesion
de los neutrofilos
1. activacion
de los neutrofilos
3. migracion y quimiotaxis
de los neutrofilos
contraccion
de la musculature
lisa y aumento
de la permeabilidad
vascular
i
S. desgranulaci,
de los mastocit-.
.t
.1
Fig. 4.18. C5a provoca: 1) la activacion

de los neutrofilos, 2) el aumento de la
expresi6n de molecules de adherencia,
3) la migracion de los neutrofilos y la
quimiotaxis, 4) la activacion de los
monocitos y 5) la desgranulaci6n de los
mastocitos, clue a su vez induce la
contracci6n de la musculature lisa
y el aumento de la permeabilidad
vascular.
El complemento
Funciones de C3 al eliminar y destruir bacterias

1 . union a CR1 de los eritrocitos
y transporte hasta el sistema
mononuclear fagocitico
2 . formation de complejos de
ataque a la membrana y lisis
ganismo SCa un pattSgcnO sup()iae clue cs capaz tic burlar, al menus en harts. Icn ntec ;trisnt((s de Lietcnsa ticl huCSI)CLI .
Algunas bacterias inducen el deposito de Cab
y de los CAM en lugares en los clue no pueden ejercer
sus efectos
Dctcrmiittclas bacterias gramncgatjVas, yuc posccn grardcs cubicrtas lipoopohsacandicas cntrclazacl.1s mcciiante enlaces (), actiVan cl complemento, pcro tic tai forma clue la union coValente do
C3 V la irscrcionl do Its CAJ1 se produce e11 NL)aanCS alcjad.1s
tic la membrana ccl alar de la bacteria, pctr lo yuc la opsontizacicin V la lisiS no son posiblcs . 1:.11 cst()s casctti pucdc set- util la res
puesta jnnnu)itaria adaPtatiVa nted1aCia [lot- anticucrl)oS bactericid.1s, Va yuc de est,t tl)trla Lt actiVaci(in tie] c(nrplentent(t Sc
dirigc Iracia cstructuras bactchanas en las yuc si es p(tsihlc proV(tcar 1 .1 opsonizacion \ la lisis.
Otras bacterias poseen cubiertas celulares resistentes
a la opsonizacidn
l .\istc una scric tic nticroorg:uaistno . title se cnh-cntan al coil)
I,lemcntot nrCCiiantc 11toleculas tic stlpetficic yuc in)l)jdcn 1 .1 acti
tic
Vacion pot la Via alicrnativa v la ampliticaciitn dcl dep(5sito
('3. I'or cjcntplo, dctcrminadas ccl,as sic lt ;aclerldS grampositiVas
sc ditcrcrtcian tic sus congcncrcs no pat(igcno(s poor la presencia sic
Lima capsula rica en .icidos si .ihccs . Etta% capsulas prontxlctrn ha
uni(in do ('3b al tactor H, cn lugar tie al factor 11, ht clue ConduCC al Catal'olisnao tie (.' ;l) .
4. fagocitosis e induction
del estallido respiratorio
3. union a los receptores del

complemento de las celulas
fagociticas
Fig . 4 .19 . El C3b unioo a las bacterias en forma Lie C3b o iC3b :
1) se Line a CR1 de los eritrocitos, clue transportan a las bacterias
a to largo del torrente circulatorio, 2) acttia como foco para el

deposito de complejos liticos de ataque a la membrana sobre la
superficie de la celula bacteriana, 3) se one a los receptores del
complemento de las celulas fagociticas clue, a su vez, 4) activan
a ]as celulas fagociticas induciendo la fagocitosis, el estallido
respiratorio y la destruction de las bacterias.
lisis mccliatia pot hos (', :\ :\1 ; estot cs dchidol principalmentc a la

prcwnci,a tic molcculas rcgulacioras Como (:1)59, pCroo t:urbier a
clue Lts celulas Soil capaccs tic cnclocitar V esocitar loos tiagmentos
tic ntcmhran ;a title conticncn CAN1 . :dun asi, las pcrturhacioncs
inducidas en la ntentbrattt port la prCscncia tic CantidadCS suhlCt.alcs do ( : :\\1 pucdcn cstinrttlar la sccrcci(')rl v cl ntctabolisnu)
del acido~ aracluid(inico, actjVar cl mctabolismo o.sidatntt (t inciucir la lihcraci(in tic granulos tt citocinas poor parts do las cclttl :u dcl sistcnta innntnitario ids actlcrdoo tom las pr(tpiCC1aClcs irn.a t.tS tic Cada tttLa i . Estas rcshuCstas puCCiCn tcncr importancia
ell I :t anaplifiCJCion tic la resltuCSta intlAnlAtaria cn I :ts /elms en
yuc sc product la actiVaciur dcl Complctncntct.
Los microorganismos patogenos resisten

los ataques mediados pot el complemento
I , .as intcracci(wC , late" rl sisten)a dcl ContplCntcnto V I()s 1111'roo

(a'g .anisnt(n NC huCdCn Cornsidcrar Cl rcsulttdo tic un :t inCCsantc
hatalla CVolutica . Al it cVolucionatado cl sistclna del complcmcntitle
to, prohablcmcntc impulsado pctr la prcsi(mt ,clcctiVa
cici- ccli
Lts crtcrn)CdadCS inlccciosas, los nticroxtrg :utisntos hall ido dcsarro)llandoo mccanisntots tic protcccion ti- cntc al misnto, V cr al
gunos trios incluso sc hail aproccchado tic cl, intcgrandttlo cn
sits propios mecanismos pato~"ctrcticoos . Dc hcclto, cl title 1111 or-
Algunos microorganismos expresan moleculas

clue inhiben la activation del complemento
()tea cstrategia utilizada ptor loos ntiCroobi(os para but-l,11- la, rCSlxtes
Las del complcnacnto cs la csptCSi('on tic motlcullas rcL,1ulad(nas in
Itihidtn -dS . parecicias a ]as title cshrCsan sits lattcspedes. Sc c(tnocen
tiescic hate ticntpo molectllas tie nticrcxtrgarisrttos coil capacidad
.
receptora tic Fc, cant(), pttr cjenaplo, 1 .1 protcira .A estaflococica t
ItallazgO
rccicnte
es
Cl recept(n tic Fc tic tnuchos Itcrpc%Virus . Vii
yuc cl Virus tic] herpcs simple tatrtbicn csprCs;a un,a nactlccula reccptora del complcmcnt(), la glucopromna C. Cnndida a1Liraus
( - l(3; esta tiltinra
tambicr csprcsa nt0ICCUlas p;u-CCidas .1 ('R.?
prescnta hamalogia antiL_'cniCd coil Cl (:113 I)uma11a . 'lctCias cstas
rtolcculas puc(icn protcgct a Ion tnicro oorganisnus trentc a las cctnSCcucncias habituates tic 1 .1 lijacio~n tic lots anticucrpos \ del cent)
plcmcnto . I'or ejcrapla, impiden title los rcccptorcs opsonizantes
Lie Las celulas lagoocitiCas del ItucspCCi rcc(t11ozcut ],IS IgG () ('3 .
()tea estrategia consists cn c\presar nxtlcculas rrgulaoi()ras title inltiban la actiucioin del complctncnto) . pot cjctnplo, los tripanoso
.
ma', czprcsan 1111 .1 n10I000Ia parccida al DA[ t otra parccida a
.
I(ts
esyuistosomas
comsi~gucn
cl mismo ohje('1)59 micntras clue
tit(( mt fi,nti Lt c.)htacitm del DAF del httcsped .
Determinados microorganismos utilizan

el sistema del complemento para potenciar
sus mecanismos patogeneticos
I _t hcttctraci(in en las celulas dcl Ituesheti Cs Lilt has( r kWill 1,11i C11 1 .1
patoogcncsis tic las infccciomcs \frfcas . Sc Coonoocett uriots Virus yuc
utilizan nu)Icculas rclacionacias con cl sistcnw dcl complcmcntto
tmidas a mcmbranas como receptores clue Its pcrmitcn acccdcr a
las cclulas ; cntre cllos sc ettcuentran cl \irus tic El,stcin-B .1rr, yuc
title al cootacto(r pro sc Line a ( R2 : cl tirus tic] sarampion, yuc se
. dcterminadts virus ECHO,
membrana
('1)46
t
tcico de
I NUT,
Y,
clue se uncn al tactor acclcradorn- Lie Lt dcgradaci(in i D.-U, ('1)55 1 .
()tros virus acccdcr inclirccianuntc a las celulas mcdiantc los
anticucrpos ~ cl C,)b yuc lo,s rcctlhrc . Hare cll()s sc encuentran
los flaVI\irus I ittcluidot Cl Virus del dCrgLIC}, Clue soil capturaclos
p(ar I(os rcteputrcs tic Fc tic Ion nt :acr(')tagos cuandot sc cncucntran rccuhicrtcts CIc :uaticuctp()s, ) Cl Virus LACI \ilo occitlcntal
tsars) 1aticjrusy, clue se une a (.1(.i a traVCS clcl ('3 dcpositadot
NOhrc Las l,articulaS tiricaS .
Efectos biologicos del complemento
El complemento desempena tin papel accesorio

importante en la induction de las respuestas
inmunitarias
EI sistcm .1 )ICI conTtplcntcnto coolabora Cn la prescntacio'tn dc I(n

antigcnos a ] .is cclulas prcscntadoras do :uttigeno .- :a las cclulas R
~;jr, 4201 . Por cjcntplo, cl transports dc los inmunocomplejos
hasta los controls twrminalcs de Ios ganglios lintatiCtts, Lilt proccso csCncial para la fortttatl(Itt dC las tclttLIS 11 de nICnt(n- ia, Csta
mcdiado por cl contplcmcnto .
Las cclulas B y las ('PA posecn divCrsos rcccptorcs del cull)
plcntcnto :
" I.as cclulas I~ posccn ('RI, yuc sc Line ;) (;3h v a i(',36, v ('I(2,
" Los mcn)ocit(~s t . los ntacrofagos posccn (Al
" Las eclttlaS dCttdritIt1S toliCUlarcs son ]as )micas cclulas Cn Ias
quc sc halt CnCOntrado ION tres rcccptorcs i ( Iil, (:1t2 v ( :IZ3 i .
Lots sores humanos coil deficit I)Crc(iitario tic (;3 silo nntcstran
ligcras anontalias dc la sintesis dc anticucrpos . Sin cnthargo, cl
deficit tic ('2, ('.3 () (:4 en los cohas as atccta notablctncntc a [as
respuestas dc amicucrpos printanas) SCCtmdarias fentc a doses innttu)izantcs hajas dc antigcnos dcpcndicntcs dc cclulas T. Estc
I)Ccho sugicrc quc cl comtplcntcnto (Icscntpciia tin l) :)PCI acccso)rio cn la indUcci(in dc respuestas dc anticucrpos adecuadas, aunquc no cs abso)lutatttcntc cscncial .
El complemento desempena tin papel destacado

en el procesamiento de los inmunocomplejos
L.n la dccada dc 1940, I Icidclhcrgcr (oI"scr(t) quc cl c(uttplcmcnto inhibia la t<n- rnaci(in dc rocks cn los prccipitados (iC inmunocomplcjos . Id tamano) tic las rcdes dc inmunocontplcjos sc
tc atcctado por ntuchas (ariablcs, cnu-c las quc sc cncucntran :
" I a conccntrtcion dc los rCactivos (antiatcrpo y antigcnol .
" I .a afinidad tlcl anticttc rpo por su antigeno .
" I .a ) alcucia del anticucrpo y del antigeno, s icndosc far orccida
la turntaciori dc grantlcs rcdcs ell Icn casos cn quc ]as \- alcncias
clastasa ), los radicalcs hhrcs) pucdcn Proxcuar shock Pulntonar

dchido a sus cti:ctos sohrc cstos vasos . Este sindror ic sc car;tctcriza por la Prcscncia do cdCnta pulntonar intcrsticial debido .) Ic
sioncs dc Ios PCqucftos xasos sanguincos, tin cxudado dc ncutr(itilos en los alxcolos c ltipoxemia arterial .
I .a circulation cxtracorpo rca dc la sangrc a traxcs dc ntaquinas cardiopuln1cn)arcs o A travcs dc mcml,ranas dc dialisis dc cu
protiu)o puCde provocar la actiraci()n del complenicnto acotttpanada do una IcuCCtpenia transitoria, gtic sc tree clue cs debida a la
agrcgadcin do los ncutr()lilos Cn lots pulmoncs .
La necrosis tisular activa el complemento
Lt,s ICSI()IICS tistilaris pr(rcOCA1as I,or la nCCronis isqucntica tatnbutt I'HCdcn utic .t r CI C(onthICtr1Cnto C in(juCir cl dept~sito tic
grancics Cantidadcs dc ( :ANI . En modclos dc intarto dc miocardio se ha Cot1SCIttido (ICtnostrar cl papcl fisiopatologjco dc la actiracicin del complemento tras la isqucntia tisular, to quc Cuando
sc climina plc) iatncntc cl complemento cl tantanut dc la ICCi('m
tisular Cs incn()r. Rccicntcntctttc sc I)a dctnotstradot quc tras la infusion dc (:R I soluble reconillinante se obscrxa Cl ntisnto CtcCto .
Funciones de C3 en el procesamiento de inmunocomplejos

1.
reduction del tamano

de la red
2. union al receptor CR1 de

los eritrocitos y transporte
hasta el sistema mononuclear
fagocitico
son altar.
La sea clasita (1cl complemento inhibc la tormacion do precipitados dc intnun(ocottnplcjos Cn cl plasma . Dc la misnm forma, la
acti(aci(in dc la via altcrnatjt- a hucdc disobcr los innttutoconr
I,Icjos que \a hall prccipitado, incluso aunquc sc hacan dcpctsitado sohrc los tcjidos . Para Cllo cs nccesaria la incoi)oracion cot
talsnte do ( : .; a las rcdcs dc los inntunocontplcjos . La utti it dc
(:3 dcstruv'c cstts redcs al rcducir la probahilidad dc quc CI anticucrpo sc una a Icts cpitopos del antigeno, htnit:utd(t asi la posi.
bili(1 ;td dc titrmar gr :utdCS rcdCS is\ . Cal, . 25)
En ccaidicioncs normalcs, la actit aciom del ccnttplctncnto por

parts do los innrtmocomplcjos es bcncficiosa . LOS innttutocontt
plejos tutidos a (; ; sell clitnittados cficazntcntc dc lets tejidots \ de
la circulaci(in por los rnonocitos otros tagocitos ffill . 120) . Sin
cnthargo, cn dctcrminadas circunstancias sc sigucn prodtICicndo
orandcs cAntidadCS tlc ill n)unocontp1Cjos . En cstos casos, la acti
\.)chin dcl com)plcntcntot pucdc rcsultar nociva, c(uno ocurrc sn
la CIId(oCar(litIS 1%)ctCri : I la Suuda V cn CI I,L:S .
El complemento es importante en la patogenesis

de determinadas enfermedades
La activation sistemica del complemento genera grandes

cantidades de anafilotoxinas
En algunas cirCUnstanCias, las comsccucncias de la actixacioin
err rite (ld CoMPICtttCntot son nOCi\-as en luear cic bC11CtICiOSaS
~Ati . 4. '1 i . Id cstado do shock gtte pucdcn pros Ocar las bactcrictnias por bactcrias gramme-atjcas Sc dc bc cn parts a la actn acion
del con)plcntcnto por parts dc la cndotoxina . Sc prodUCCn gran.
title in(Iutc la dCtit aCi(Sn \- tissdcs CantidatICS tie ('3a t (`Ja, to
los
ncutrofilos,
lets
basolil(n \' Icts ntastocitos. La
grtnttlacioSn dc
agrcgacioin intrasaxular dc Ios ncutr6filos protoca la cct.tgula
chin t. el dcliositor dc embolus en la ntiCrocjrCUlacio'n) Pulnt0n,u-.
Los productos dc his ncutrcifilos centre Icn quc SC encucrttran la
4. localzation por pane de las

cclulas B, las cclulas dendriticas
foliculares y las CPA
3. ingestion y degradacion del

antigeno por parte de las
cclulas mononucleares fijas
Fig. 4.20. C3 se Line a los inmunocomplejos y 1) reduce el

tamano de la red del complejo ; 2) promueve la union de los
inmunocomplejos circulantes al receptor CR1 de los eritrocitos,
quc transportan dichos inmunocomplejos a to largo del sistema
circulatorio ; 3) promueve la captura de los inmunocomplejos por
parte de las cclulas mononucleares fagociticas fijas, to que tiene
como consecuencia la degradacion del antigeno, y 4) promueve la
localization del Ag lei forma de inmunocomplejo) por parte de los
linfocitos B y de las cclulas presentadoras de Ag, entre las que se
encuentran las cclulas dendriticas foliculares especializadas de los
ganglios linfaticos.
El complemento
La activacion del complemento puede provocar lesiones

tisulares tras la formacidn de inmunocomplejos in vivo
El complemento en la patogenesis de enfermedades
La actitacitm del crtmplcrrcnnt cs una causa importantc dc Icell

sirmes tisulares
[as cnferntetladcs ntciliadas por innttrnr)crnn
plcjos . Estos complejos sc I)ucdcn torntar en Iris tejidos, por cjcntplo ell los ghnttcrulos dc pacicntcs con autoanticucrpos frcntc a
ell los quc sc tbrman illlas mentbramas hasalcs glontcrtrlarcs,
III unrrcrtntplcjrts en Ios glontcrulrts ; ell la ntiastcnia grace Irrs
ell
inmunocomplejos sc titrinan
I :ts placas motoras tcrminalcs .
CO)mr> Q)111000Cnlla do l a prcscnua tic aut<rutticuerpOs trcntc a Iris
rcccptores dc acctilcolum c. cap . 2-t I . Por otra parte, Iris inntu-
nocomplcjos circul :uttcs Itnrcdcn gtredar atrapados ell las parcdcs

LIc lo, \:sots s.utguineos f \ . cap. 2S'i . I'or cjcrrtplo, en la crtdocarditis bactchana la cahula cardiaca intectada sc com-icrtc en una
tircntc dc innnmrxomplejos quc sc dcpositan en los rinones c en
otros Icchos micrrrcaseularcs .
En cstas cntermedades, cl cr mplcntcntr~ induce la inflantacirm mediante drrs mecanismos principalcs:
Lots Ictrcrnitos acticados son atraidos hacia las zonas dc dcp<r
%Ito do ill rrtunocrnTnplcjos hr,r las anafilcatosinas producidas en
CstOS lugarcs, V SC trttcrt a ION inntumOcrrtttplejrt, a traces do
('3b \ (4b. Esic cs cl mccanisto dc ],is Icsioncs quc aparcccn
ell cl sindrome
ell mrnlclos c\pcrintcntalcs dc
dc Goodpasturc,
Set- inltibida por cl ago
csta cnferntcdad, la inflamacir'm I,uCic
tamicnto del contplcntcnto o do los ncutrcitilos .
Los complejos dc ataquc a la mcnthrarm (CAM 'I prococan Icsioncs ell ]as rnjsmas, lo clue cstinurla la sintcsis dc prrtstaglandinas a partir del dcido araquidtinicrt .
Este cs cl mecanismrt dc [as Icsirmcs quc aparcccn en la nctritis
mcnthranrtsa, quc puccIC set- inducida ccpcrintcntalntcntc me
diantc anticucrlxts dirigidos crnttra uttigcnos suttcpitchalcs . La
inflatttacicin no se ce atcctada poor cl agotamicnto de los neutrciflrrs, pear esta totalntente inhibida en animales con deficit dc
(' ; . i Sc crcc clue la mcntbrana basal artita COn10 una barrcm ti
siolr'lgica clue impide la csudaci(in dc ION ncutr6tilos, de tal lorn"t
quc la intcnsa I)rotcinuria sc deb\ al deprisito dc complejos dc
.tt.tquc a la mctnbrana . ;l
1 . shock pulmonar
y colapso
vascular
activacion
sistemica
del complemento
prostaglandinas,
leucotrienos
3. activacion de los
neutrofilos y los monocitos
Fig . 4 .21 . El complemento puede intervenir en la patogenesis de
enfermedades mediante: 1) la producci6n sistemica de

anafilotoxinas, por ejemplo, tras un episodio de sepsis por
gramnegativos; 2) la inserci6n de complejos de ataque a la
membrana en las celulas del huesped, clue provoca la activacion
celular y la estimulacibn del metabolismo del acido araquid6nico
de las membranas, y 3) la fijaci6n de C3 a inmunocomplejos
localizados en los tejidos, clue origina la acumulaci6n y la
activacion de los leucocitos tisulares y circulantes .
4C6mo se impide clue el sistema del complemento

dane a los tejidos del huesped?
~Cuales son los mecanismos efectores del

complemento?
ZCemo se inicia la activacion del complemento?
ZQue es el enlace tioester interno de C3 y C4 y clue

importancia tiene para el sistema del complemento?
Si un nino padece un defecto congenito de factor H,

Zque efectos se producirian en la accion del
complemento? ZQue enfermedades podria sufrir ese
nino?
~Cuales son los mecanismos clue hacen clue el

complemento se active sobre las superficies extranas?
~Que interacciones se establecen entre el sistema
del complemento y los microorganismos?
Efectos biologicos del complements
Ahearn JM, Fischer MB, Croix D, et al Disruption of the Cr2 locus
results in a reduction in B-Icx cells and in an impaired B cell response to T-dependent antigen . Immunity 1996 ;4 :251-62 .
Aulak KS, Dnnaldson VH, Coutinho M, et al. CI-inhibitor :
s'.ru : tur~:r'~ .irction and biologic role . Behring lnst Mitt
1993,93 04-13 .
Bkakci S - ranum Jensen J Complement lysis : a hole is a hole .
lrnr',,nci ccyay 1991 ;12 :318-20 .
Campbell RD, Law SKA, Reed KBM, et al. Structure, organization,
and regulation of the complement genes . Annu Rev Immunol
1988 ;6 :161-95 .
Colten HR, Roses FS . Cornplement deficiencies . Annu Rev
Immunol 1992 ;%809-34,
Cooper NR The classical complement pathway : activation and
regulat nr of the first complement component . Adv Immunol
1985 ;37 :151-216 .
Davies KA, Schifferli JA, Walport MJ Complement deficiency and
immune complex disease Springer Semin Immunopathol
199415,397-416 .
Dodds AW, Ren XD, Willis AC, et al . The reaction mechanism of
the internal thioester in the human complement component C4 .
Nature 1996 ;379177-9 .
Esser AF Big MAC attack : complement proteins cause leakypatches . Immunol Today 199 1 .12 316-18 .
Farries TC, Atkinson JP Evolut on of the complement system .
Immunol Today 1991 ;12 :295-300 .
Fearon DT, Locksley RM . The instructive role of innate immunity
in the acquired immune response . Science 1996,272.50-3 .
Frank MM The mechanism by which microorganisms avoid complement attack . Curr Opin Immunol 1992 ;4 :14-19 .
Frank MM, Fries LF- The role of complement in inflammation ano
phagocytosis . Immunol Today 1991 ;12 :322-6 .
Gerard C, Gerard NP C5a anaphylatoxin and its seven transmembrane-segment receptor . Annu Rev Immunol 1994 ;
12 :775-808 .
Holmskov U, Malhotra R, Sim RB, et al. Collectins collagenous Ctype lectins c` tree innate immune defense system . Immunol
Today 1994,14 67-74,
HOUrcaoe [), H ;:,I-:.r-; 'v'M, Atkinson JP- The regulators of comple"r~"t ayatr.3ti :-n MCA) gene cluster . Adv Immunol 1989,
453J1 - .1 - 6
Joiner KA . Complement evasion by bacteria and parasites Annu

Rev Microbiol 1988 ;42 :201-30 .
Kinoshita T, Inoue N, Takeda J . Role of phosphatidylinositol-linked
proteins in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria pathogenesis .
Annu Rev Med 1996 ;47 :1-10Lachmann PJ, Walport MJ . Deficiency of the effector mechanisms
of the immune response and autoimmunity . In : Whelan J, (ed) .
Autormmunity and Autoirnmune Diseases, Chichester : Wiley ;
1987 :149-171 .
Liszewski MK, Farries TC, Lublin DM, et al. Control of the
complement system Adv Immunol 1996,61 201-83
Moffitt MC, Frank MM . Complement resistance in microbes .
Springer Semin Immunopathol 1994,15 :327-44 .
Morgan BP . Complement regulatory molecules : application to
therapy and transplantation . Immunol Today 1995 ;16257-9
Morgan BP, Men S- Membrane proteins that protect against complement lysis Springer Semin Immunopathol 1994 :15369-915 .
Morgan BP, Walport MJ Complement deficiency and disease
Immunol Today 1991 ;12 301-306,
Muller-Eberhard HJ . The membrane attack complex of complement .
Annu Rev Immunol 1986 ;4 :503-28 .
Muller-Eberhard HJ, Schreiber RD . Molecular biology and chemistry
of the alternative pathway of complement Adv Immunol
1980 ;29 :1-53 .
Reed KBM, Day AJ . Structure-function relationshq._,; of the complement components . Immunol Today 1989,10177-80 .
Reid KBM, Porter RR . The proteolytic activation systems of
complement . Annu Rev Biocherrt 1981,50 ,133-64 .
Reid KB, Turner MW, Mammalian lectins i~, activation and clearance
meachanisms involving tf-e complement system Springer
Semin Immunopathol 1994 ;15 :307-26 .
Ross GD, led) . Immunobiology of the Complement System New
York : Academic Press, 1986.
Smith GL . Virus strategies for evasion of the host response to
infection . Trends Microbiol 1994Z81-8,
Walport MJ . Inherited complement deficiency - clues to the pnysiological activity of complement in vivo Q J Med 1993 ;86
355-8 .
Walport MJ, Lachmann PJ . Complement . In : Lachmann PJ, Peters
DK, Rosen FS, Walport MJ, (eds) . Clinical Aspects of Immunology,
5th edn . Oxford Blackwell Scientific Press; 1993 :347-75r
Mig racion celular e inflamacion

La inflamacion es una respuesta en la que se produce tin
desplazamiento de leucocitos y moleculas plasmaticas hacia
regiones de infeccion o de lesion tisular . Sus principales
efectos son el aumento del flujo sanguineo hacia la region,
el aumento de la permeabilidad vascular frente a las
moleculas sericas de gran tamano y la migracion de
leucocitos a traves del endotelio vascular local en direccion
a la zona inflamada.
La migracion celular es tin fenomeno complejo, que
depende de las poblaciones celulares implicadas, de su
estado de activacion y de las interacciones que establecen
dachas celulas con el endotelio de los diferentes lechos
vasculares del organismo.
El estado de activacion de las celulas determina en parte
su patron de migracion : los linfocitos en reposo o virgenes
tienden a migrar a traves de las venulas de endotelio alto
hacia los tejidos linfaticos, mientras que los linfocitos
activados tienden a migrar hacia los focos inflamatorios.
En corndici()nes n0rmales, Ic)s ICncoCitOS sc dcsl)lazan a Ir) largo) do

t(uios los tcjid()s cicl organisms) ~; las celulas yuc conticnc la sangrc
son las quc sc cstan desplazando cn tin n)onacnto ciado desdc tin
tejido a otro), . Cada p()hlacion celular time su l)t()pio) p,ttr()n do
dos)lazamietm) . Fsc patn)n tambicn c1cl)cnde dcl grads) dc ditcrcnciacio)n acti)-acion dc [as celula, :
" LO, fagocitos, CS dccir. lots ncutro')filos \- h)s mon()cit()s, aban
dnn.u) la nae(Iula (')sea a naigran la .xi:a I()s tejidos l)critcric()s, Cs

pecialnacntc hacia z()1aas intectadas () intlanaad;as . 1)ur :u)te su
ciclo cit.tl, 1()s ncutr()til0s 110;111 a CAN) tin unit() (icsl)laz .tmicnto), micntras que I()s nu)nocito)s se tr ;uasti)rman cn macro
Lagos y puccicn \()I\cr a la ciriulacion y dirigirsr a I()s tejidos
linfi)i(Ics secundari()s, en d(nadc acnian c(atao celulas presrnta-
cioras de :uuit;on(rs ('PA' .

.
Los linfocitos virgenes migran descic cl titno) \ la nacciula (')sea
hacia Ion tcjidon lintoidcs scctrnciario)s l na )ci acticados lu)r su
unigono corrcspottadicntc Ias celulas I sc ticndcn ) cicsplazar
hacia zrnaas CIc intlanlaci()n (fill . i.l r, nuelltras yuc Lts celulas B
Ias celulas I do ntctn()ria sc acunaatlan cn otros tejidos linli)idcs .
Las celulas dendriticas, c()nu), por cjenapl(), las celulas dc
Lan,crhans dc la picl, procccicn origutaltncntc dc cclulas ill acirc
dc la mcdula osca que sc dcuplazan host a di)cr%()s (ir anos Una
acz title cal)nu- an till antigen(), migran .a Ion -anglu)s lilttatic()s
locales para prcscntirsch) a Lu cclulas'F (*1)4 - .
Uno dc los ()bjctic()s do cstas naigracioncs cs pro)p()rcionar a los
linlucitos especific(n cic till antigen() detcrrninado la oportunidacl dc
cno)ntrark). EI clrcnajc lintatico) la naigraclo n ICUCOCltarla garan
titan cl transportc laastt h)s ganglit)s lintaticos cic Ios lillfocit()s, [as
( :PA )' los antigenos pr()ccdentcs cic tejidos iniectaclos () inflamados,
micntras title los antigcno)s yuc circulan cn la sangre soil capturados por cl bat(). Fl illicit) dc la expansion clonal dc los linfocitox cspccificos dc antigeno sc produce cn lots tejidos linli)idcs searnclarios,
antes dc quo Ias celulas scan liberadas a la circuhaci(Sn a tras cs de I()s
casos lintatic)s efercntes ii_lilt. S.?} . A partir dcl naonaento en que se
/ Las moleculas de adherencia que controlan la migracion

de los leucocitos pertenecen a familias relacionadas
estructuralmente : las moleculas de adherencia celular
(MAC) de la superfamilia de genes de las inmunoglobulinas,
las selectinas y sus correspondientes ligandos glucfdicos,
y las integrinas . Las moleculas endoteliales de adherencia
son inducidas por citocinas. La expresion de moleculas de
adherencia en los leucocitos depende de la poblacion
celular implicada y del grado de diferenciacion de la celula .
/ Las moleculas quimiotecticas son importantes tanto
para dirigir la migracion celular como para inducir el inicio
de la migracion de los leucocitos adheridos a las superficies
endoteliales .
/ Los mediadores inflamatorios que liberan los mastocitos,
las plaquetas y los leucocitos en el curso de las respuestas
inmunitarias o tras una lesion tisular regulan la permeabilidad
vascular y el aporte sanguineo, en colaboracion con moleculas
procedentes de los sistemas enzimaticos plasmaticos .
" Aumento del riego sanguineo cn la zona atcctada, coil cl

c()nsig,uicllto :urn)Cllto dcl :al)()rte de ICUC()Cltos v na0Iectrlas sericas.
" Aumento de la permeabilidad capilar, yuc pcrtnitc la csu
dacioin do las I)nxcinas sericas l)rccisa> p:u- a cl c()artr()I dc la in
Iccci( ;n ianticucrIN)s, conaplcntent(), cinin()gen()s, etc . i .
" Aumento de la rnigtaci6n de leucocitos hacia Ion tejidos atcc-
I,
ettcucntran en cl torrcntc circl,dato rio, la migracion dc Ias celulas dc

pendo (Ic la czprcsi()n dc rno)Icculas do acilacrcncia cn cl end()tcho) :
Cn Ias rcgioncs infamadas of endotelio) osl)rcsa moleculas dc adlacrcncia capaces dc scr reconocidas po)r loll recepto)rcs dc los linfocitos acti)ados o por los ttgocitos, yuc mm capaccs cic atracr otras celulas Ilacia cstas toms . Las rcaccioncs tisularcs (Iuc sc produccn
como respucsta a Ias Icsioncs tisularcs o a Ias inteccioncs sc dcnonainan rcacciones inflanaatorias . Sc caractcrizan por:
Fig. 5.1 . Interacciones de los linfocitos con el endotelio.

En la microfotografia electronica de barrido (1) se muestra una
celula T activada por su antigeno uniendose in vitro al endotelio
de la retina . La celula migratoria se tine al endotelio y a
continuacion emite seudopodos, para localizar tin punto de
migracion adecuado en el mismo. (Por gentileza del
Dr . J. Greenwood.) La microfotografia electronica (2) muestra tin
linfocito adherido al endotelio cerebral en las proximidades de
una union intercelular, perteneciente a tin animal con
encefalomielitis alergica experimental . La adherencia precede a
la migracion hacia las regiones inflamadas a traves del
endotelio . (Por gentileza del Dr . C. Hawkins.)
fJjgracion celular e inflamacion
( uandO SC l)roducui respucsta% innttmitarias en [os tejidos conlo

respucsta ,t till cstimulo antigenico~, ]as ditcrcntcs pohlacionc% cc lularcs suclcn it ap :u- ccicntlo en taSC% succsis as . El tipo tic celulas
prcsentc, su ahundancia rclatisa \ Cl momenro> en quc acudcn a
la zenta dchcndc p6ncihdlmctle de la naturalcza del cstimulo an
tigenico y tic la rcgiom atcctacia . E.n gcncral, los ncutroifilos soil las
Recirculacion de los linfocitos y de las CPA

medula osea
timo
celulas
fagocitos
dendriticas mononucleares
Figura 5 .2 . Los linfocitos virgenes de los tejidos linfoides
primanos, coma la medula osea, migran hasta los tejidos linfoides

secundarios, es decir, el bazo y los ganglios linfaticos . Las celulas
presentadoras de antigenos (CPA), entre las quc se encuentran las
celulas dendriticas y los fagocitos mononucleares, tambien
proceden de las celulas madre de la medula osea . Estas CPA
penetran en los tejidos, capturan los Ag y los transportan hasta los
tejidos linfoides, en donde se los presentan a las celulas T y B.
A continuacioin, los linfocitos activados abandonan los tejidos
linfoides y se acumulan preferentemente en regiones infectadas o
inflamadas.
primeras celulas que apareccn cn los locos tic inflamacioin aguda

dchida a proceso% intccciosos. 1)nrantC %arias dial son Cl ripe tic
cclula prcdominante . A partir del primer dia coomicrvan a actidir
a la zona intlanrada fagocitos n1OnonLICICaYeti ~. algunos lintucjtos .
Por ultimo, Ilcgan las celulas T (:I)8' s. algunas cclula% B. La
c\oltrciom tic una rcaccioin illtl :unatcn-ia agtrda tlepentic tic la Po%ibilidad do climinar cl anti gcno o cl agcntc intccciosoo. (arando
csto no es posihlc, la rcacci6n intlanruoria c\oluciolla hacia la
cronicidad . En cstos casos cscascan los ncutrhhlos, pcro sc acunurlan grandcs cantid : tics tic celulas'l' ('I)4 t . do tago~citos montmuclc,u- cs . Las rcaccioncs trcntc a ]a% cntcrmeclacics parasitarias (p . cj ., la es(Iuistosomiasis) SLIClcn it acompanadas tic una
acunrtrlacicin CIc COSIn0fil0%. I-:stos ultjntos, jullto con lots hastifi
Io>s los ntacrotagos, taml,icn ahtrndan cn l :ts parches hromquiales despuis tic tin episoclio tic alma .
PATRONES DE MIGRACION CELULAR
El proceso tic migr:uioin Icucoxitaria cetnsta tie dos tales principales. En primer lugar sc produce la union clltrc las CeluLts circa
]antes N. cl cntlotcho tascular, quc sa sci;uitla tie] ticslizamicnto
do dichas celulas clltrc Las celulas endo~tcliales o a tra\cs tic las mismas i hq. ti .3). En la sc'untia talc, una \cz atra\ esado cl cndotcho,
las celulas migran hacia la region intcctatia or intlamada, guiadas
poor cNtimtdo% quimiotacticos . Estos proceso% cst.i n controlados
ell parts par las mooleculas tic adhcrcncia tic la supcrficit: tic las
celulas migratorias, clue les permitcn cstahicccr interaccioncs coil

cl cndotclio, las celulas tisularcs o Ia matrix cxtracclular, c cn partc poor di\crsas nt0lcculas soluhlcs tin capacidad para transmitir scnales (quimiocinas y otras mo1CCUla% quimioricticas ;~ .
Loos patrones tic migracioon cclular son complcjois, \ not solo
dependcn tic] tipo do cclula, sine tamhicn tic su grado tic ditcrenciacicin t actit aci6n . Adcmas, Cl cndotclio vascular cs tlitcrcntc
ell las distintas rcgiontcs tlcl organisnto, till liccho quc t:unthien
atccta a los tcnoimenos tic migracio'm . Eli concrcto~, Lts tenulas
tic cndootcho alto i VF 1 quc SC cncucntrall en Its tejidos lintui
ties seculldarjos son notahlemente
*A
ditcrcntcs tie las clue %c en
cucntran cot cl resto tic tejidos no lintioides ,;\ . cap. 3 i . El cndotclio tic Ices pcqucnos \asos (]tic irrigan lots tejidos no lintititics
tamhicn ptrcdc tariar macho tic till tcjido a ctroo, t . ell totlos los
casos cn quc Sc produce una rcspucsta intlamatoria las molcctilas
prcscntcs ell cl endortcho~ c%tin scmictidas a nloniulacion a nnel to
cal . El tipo tic celulas clue migran a tra\cs tie Ios ciiferentes Ie
chos cndotchalcs dcpcndc sic rodos cstoos tactorcs . En general,
Fig . 5 .3 . Las tres fases de la migraci6n de los neutr6filos .

1 . Un leucocito polimorfonuclear adherido al endotelio capilar . 2 . El
leucocito penetra entre las celulas endoteliales . 3 . Un neutroifilo que
ha atravesado el endotelio. En algunas ocasiones el proceso

completo se denomina (diapedesis . " 4.000 . (Por gentileza
del Dr. I . Jovis.)
Moleculas de adherencia intercelular
la nti,, racirrn tic los leucocitos a tratcs ticl endotelio dCPCndC tic la
carga superficial tic Ias cclulas yuc interaicionan, tic Ias fuerzas tic
cizallamiento hcntodinamictt prcsentcs cn cl Icclto xascular
do la cxprcsion tic un conjunto tic cclulas tic adherencia C0111plcntcntarias, tanto cn I<n ICUCOUTUS ittmtt en cl endotelio. for
todo cllo, la ntigracitin tic los ICUCO Citos se produce cn ]as t cnulas, yuc son los t ;tsts ion mcnrn- cart a superficial, cstan strmctidos a tucrias tic cizallantienttr rclati\ .uttcntc &hales \ cxprc,an scIcctit ;tntentc ntolcculas tic adltcrencia iair7. 5.41.
La migraci6n de los linfocitos hacia los

tejidos linfoides no se Ileva a cabo de la misma
forma que la migraci6n hacia regiones
inflamadas
I-~~~ kitti~ou~s adrrptan distintos patrcmcs tic migration Cn Lts ditcrcntcoeases tic su citlo Vital. Por cjcnaplo, [as cclulas I en rtposo
ticndcn a ntigrar a era\ cs tic las VEA hacia los tcjidos lintititics sccundarios, micntras yuc las cclulas f activacias ticndcn a migrar
hacia los tbcos intlantatorios . Acicmas, cxistc una migraci6n scIcitita hacia rcgirmes detcrminadas . Por cjemplo, los lint6cittts invcctados obtenidos a partir tic placas tic Pet cr ticndcn a acuntularsc cn cl intcstino, ntientras que si procccicn dcl bazo sc
acumulan prctcrcntcnacntc cn estc organo .
tic
La migraiitm hacia k>s ganglios lintaticos, las placas
.
Peter
y los tcjidtts lintoitics mucosales sc produce a tratcs do Ias VEA
It . cap. iS . Ilasta cl 25'%, tic los fntocitrrs que penetran Cn un
ga,ho linfatico a tratcs tic los eases s;utguincos pucdcn scr rctic linfocitos
tCnIdOS por Ias VEA. Por cl contrario, la proportion
tic
que circulan a tratcs
otn"os tcjidtts \ atraticsan cl Cndt>tclio
tic
normal tic las rcnulas
hrs mismos cs ntininta . Sin embargo,
este baja grader tic migration time una Bran intpttrtartcia, t a yuc
pcrmitc a Iris linfocitos cigilar todu cl organisnto ~- auntcnta cxtraordinariantcntc Cu ;utdo Sc desarrolla una reaction infanrttoria .
for tanto, Ias VEA son rt1M' importantcs a la hora tic contra
[.it la rccirculao(m tic Irts lintocitrts . \orntalnuntc solo sc cn
Migration de los leucocitos a traves del endotelio
capilar
4 0--
las fuerzas de cizallamiento

y las cargas elevadas
dificultan la adherencia
--_!-_
L -777w-71
endotelio
carga
baja
vdnula
moleculas
de adherencia
fuerzas de
cizallamiento
debiles
migraci6n
Fig. 5.4. Los leucocitos que circulan a traves de un lecho vascular

pueden interaccionar con el endotelio de las venulas mediante
conjuntos de moleculas de adherencia de superficie . En [as
venulas las fuerzas de cizallamiento hemodinamicas no son
elevadas, la carga superficial es menor que err otros vasos y se
expresan selectivamente moleculas de adherencia . Con estimulos
adecuados, despues de la adhesion se puede producer la
migraci6n .
Cucntran en Irrs tcjidtts lintoidcs sccunda6os, I,cro tanthicn a tiwnran cn las regiones cronicantentc intlanruias . L;IS iclulas lint6itics
do las VEA prcscta;tn tort tornaa peculiar, V exprc,,ut ditcrentcs
conjuntos tic ntolcculas tic adltcrencia sultatadas y altantcnte glucosiladas, yuc SC tmCn a ]as cclulas T circulantes v las dirigcn hacia Its tcjidos linfoicics . Estas ntolcculas no son Ias ntisntas yuc
irnunrlan la migraci6n hacia los tocts do infantaci6n aguda .
Aticntas, I :ts VEA tic los ditcrcrries tcjidtts lintiridcs cxprcsan ditcrcntcs conjuntos tic ntolcculas tic adhcrcncia . En concrcto, las
tic
Ias cclulas
ut0lceulas tic :adltcrencia yuc induCCn la ntigracitin
tic ntut >sas s, a Irrs
[as
fctcr,
a
los
ganglios
lintaticos
a
plains do
dena.is ganghos lintaticos son ditcrentcs cntre si . Antiguamente
sc ticnontimi a cstas ntolcculas adrcsinas vasculvcs (\ . hag . () .;~, \su Cxprcsidn cn las difcrentes VEA hate posihlc yuc cacia lintitcjto sc desplacc hasty cl tcjido linfoitlc adccuado .
La migraci6n esta controlada por los leucocitos

y por el endotelio
I .a migracititt tic IOS ICtrO>:iu~s ista c(Wtn>lada hr~r Id', ntolcculas

.
ICLICOCitoS, 1)01- Id
tic adltcrencia dcl endrrichtr t tic 1()S
cstos
ICLICOCitOS y por la prcsencia do
ctpacidad migratoria tic
agcntcs quimiotacticos . Para contprcndcr la complejidad \ la varictiad tic Its patroncs tic migraci6n cs ncccsario conoccr Its nuntcrosos factor- que nxttiulan cste proccso. Entrc cllos sc Cncuintntn :
" El estado de activaci6n de tos linfocitos o de los fagocitos:
la Cxprcsitin tic itto1000Lu tic adltircrncia su atinidad tuncirtnal varia Begun el tipo tic cclula, % depcndc tic si ha sido actitatia prcxiantentc por un antigcno, por cittrcinas o peer intcraccioncs cclularcs .
El tipo de moleculas de adherencia expresadas por cl eu
dotelio vascular : ester ticimntic tic la region anatuntnca t tic 1 .1
cstintulacitin prccia por citocinas.
Las moleculas quimiotacticas y Ias citocinas presentes en
el tejido : los rcccptorcs arnt ditcrentcs Cn Cada Pohlaciitn ICU ioiitaria, tic tal kx- ma que algtmos agentcs yuintiotacticos ac
Wall SCICctix:uTtente sabre cictcrtninados tipos cclularcs.
AMC', tic cxplicar yuc papcl dcsenapcf an los ditcrentcs tipos tic
rta01CCUlas tic adltcrencia en hts naccanisntos tic migration cclular,
Cstutii:u-cnurs su natutaliza t. su distribucitin .
MOLECULAS DE ADHERENCIA
INTERCELULAR
I AS nto1Ciulas tic adhcrcncia intCrcclul .u- son protc nas tic ntcnt
brana yuc pcrntitcn ,t Lis cclulas intcraccitntar mutuanainte . Es
trecucntc yuc estas moleculas atraxicsen la ntcnabrana v sc entic
cucntren unidas al citocstluclcto cclular,
tal turner clue al ntotcrsc la cclula Ids puida utilizar para adcluirir intpulso apo~andose ctrbre rnras cclulas o sobrc la ntatriz cxtracclular . En
rnuclurs cases una molccula do adltcrencia se pucde unir a ditic
tic
xersos lig,andos, ntctjiantc la utilization
difcrentes PUrttos
tic
union . Aunquc la afinidad
union cntrc una molccula tic adhcrcncia t su fgandcr suclc scr baja, la a\iticz tic la interaction
pucdi scr alta, dcbidtr al agrupamicnto tic Ias MOICCULts Cn la
SUPCrlICIC cclular .
I .as C IULas pueden modular Bus interaccittnes con cclulas tic
tic
torte tip), Ya sea ntccliantc la modification tie[ nunaertt
ntolcculas do adhcrcncia prcscntc cn su superficie o nactliantc la rnodificacitin tic su afinid:ui;a\idcz (fire. i. ;;, h.xisten dos mantras Cn
yuc Ias cclulas pucdcn modificar cl grader tic cxprcsion tic Ias ntolcculas tic adltcrencia : n1UCIL7S cclulas alntaccnan (,randcs c;tntid:tties tic cstas ntolcculas cn \rs culas intrrnas, yuc pucdcn scr
transportacias hasty la superficie cclular en cucstirm tic minutes
cttando la cclula sc actina . Ed otrrt sistcnta consists Cn sintctizar I ;ts
ntolcculas t . transptrrtarlas hasta la superficie MULL, un proccso
yuc strclc durar \arias horns .
Migration celular e inflamacion
Modulation de la adherencia leucocitaria
Moleculas de adherencia de las celulas endoteliales

integrinas que actrian como ligandos
LFA-1 y CR3
VLA-4, LPAM-1
LFA-1
LPAM-1
= u,l/3,
VCAM-1
ausencia de adhesion
ICAM-1
MAdCAM-1
ICAM-2
Fig. 5.5 . Existen cuatro formas de potenciar la union de los
leucocitos al endotelio. 1. Mochas celulas almacenan moleculas
de adherencia, que pueden ser transportadas rapidamente a la
superficie celular . 2 . Las celulas endoteliales presentes en las
regiones inflamadas pueden sintetizar nuevas moleculas de
adherencia . 3. La afinidad de algunas moleculas, como LFA-1,
puede aumentar tras la activation celular . 4. La reorganization
de las moleculas de adherencia de la superficie celular
puede dar lugar a la formation de actimulos moleculares de alta
avidez . En la practica, cada celula puede utilizar
simultaneamente varios de estos mecanismos, y los cambios de
afinidad pueden ser posteriores a la interaction initial entre las
celulas.
celula endotelial
Fig. 5.6 . Moleculas ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1 y MAdCAM-1, en
las que se observan sus dominios de tipo Ig . En la parte superior
se enumeran las integrinas a las que se unen . MAdCAM-1 tambien
posee un segmento altamente glucosilado, que se one a la
selectina L.
SC 11 .1 identifiC ;uiot unit canticiad sor-prendentcntcruc grandc Cic

moleculas dc adherencia yuC intcrsicncn cn Lots proccsos dc nii
graciotn dc his Icucocitots . Sin embargo, utdas cllas SC pueden cla
sificar cn cuatro familias yuc sc encucntran rrlacionadas cstrUCturalmentc . La migration cs tin proccso complcjo, y a to largo cicl
rnisnlo intcrs iCncn Ciis crsos conjuntos tic moleculas LIC 1dhcrcnCi,1.
Varias moleculas de adherencia del endotelio

pertenecen a la superfamilia de genes de las Ig
1 .3 nr()ICCUl,1s dC at111CrC 1101 Ci 1111,11 I MM I it AM I i moICCUl.1 tic
acilicrcncia intcrcclular, dcl inglcs iurcvccllularadbc~iuu molccrrle'I,
ICANI-2, \'( :A,\t-I fi\LA( sasCU1 .u,dCI inglcs r'n;CrrhlrCCllrtlr:radrA\Ci(;\NI-1 i MAC- I aCircsin .t LIC ntLICOtsas, dcl
hesion ruoltcuh Y
.,glcs ruxcusal rrr!lrcsion rrllrrlararthcsinu urolecrrlo,l prrtrnrcrn a Ia
int
supcrtamilia dc gents dc las innnuutglohulinas . 12txios los micmbros dc csta tamilia son exprcsados o pueden ser inducidos en cl
cndottCliot saSCUlar . ICANIA poscc cinco dominios c\tracclularcs ;
los dots dotminios dcl cxtrctno amino prcscntan honlologia cstrUC
coral cots his dots donliniots cstracclularcs dc 1(AM 2 . NVA1\1 1
poscc scis dominios cxtracclularcs, sI Cs Una molccula multiI,IC Con dominion tic til,o inmunog,lobulina f.q. ,z bl .
Las integrinas de los leucocitos intervienen en la
adhesion al endotelio y a la matriz extracelular
I ,u intCgrirrts cor1lstitu\Cn un 11111)(a LrntC grulto dr nutlccul,x LiC
,ttillcrcncia yuc sc cncucntran presentes en nlucluts tipos dc CCIU
las, cntrc las yuc sc cnctrcntran los leucocitos . Cada micmbro dc
csta Bran tamilia dc moleculas csti tornado 1101- Clos pttlil)epti(iots
iu V [3 i Unidtts cntrc si dc titrma no Cott alcntc, cad,t Unot dc lots CU,1Ies atrasiesa la menlbrana dc ladot a Ladot. La tamilia se pucdc di
idir cn trcs M111611111 6S, scgiin la cadcna 13 ; lii, (t, 1 . 13 3 ) yuc f trtnc parts (IC la molcarla . Rccicntcmcntc sc 11 :111 rcalizado hallazgos
yuc indican yuc cl acoplamicnto cntrc Las cadenas rx s, 11 no cs tan
prcciso cotnlo sc pcnsit cn un principio. A gratttics rasgos, la,
(3,, integrinas inters icncn cn la union dc Lis celulas a la nlatriz cs
tratrlular, las (3 . integrinas en la union dc Itts ICUCOC1tO5 al endo-
Integrinas
expresion
OP.IIlIi15
I,
hrjro11I :I5ros
celulas T activacias, plaquetas

VLA-3 "f .
laminina, colageno,
fibronectina
rinon, tiroides
VLA-4 11,13,
VCAM-1, fibronectina
linfocitos, algunos
fagocitos
fibronectina
algunos leucocitos, plaquetas

ampliamente distribuida
CR3 U1 0 2
C3b, Cob, ICAM-1
CR4 "x(32
Cab, Cob, ICAM-1 ?
macrofagos
Fig. 5.7 . En la parte superior se muestra la estructura general de

Una integrina, consistente en don cadenas unidas de forma no
covalente. En la tabla se indican las propiedades de algunas de las
integrinas que intervienen en la union de los leucocitos al
endotelio y a la matriz extracelular .
lVloleculas de adherencia intercelular
Who o a otras Cclulas inntunitarias v Ias (3 ;-intcgrinas i;cito~adlicsinasj en Ias intcracciomes cntrc Ias Plaquetas v los ncutrofilos en
]as zonas intlannadas o en Ias qUC SC lian proxiUCido Icsicmcs sas:ulares . Sin embargo, se Conoccn \ arias exccPciontcs t estc esquenta sintplificado, v sc ltan dcscubicrto cadcnas (3 adicionales
(p . ej ., l3_) . (ads cadena (3 SC Pucdc asocial- a cads una tic Ias discrsas cadonas u, dando lugar a difcrcntes MOICCUIas do adltcl-cn
Cia. Las integrinas sc linen con sits ligandon gracias a los caiioncs
disalcntcs . Asi, I .FA-I f una intcgrina ox, 1'1 ; SC suck cxprcsar ell los
leucocitos en cstado de baja afinicl:al, pero cl atnmcnto cn la coil
Sit
afinidad \ . CI aunncnto ell
Centracion tic Alg- has clue auntcntc
la conccntracioSn cic ( :a=' dctcrntina una reclistribucioin do la intcgrina cn la SUPCrfiCiC CClular, producicndo Parches dc la nnisma
Cuu n1,11\01' afinidad . En la -/iquva .i.-sc nutcstran algunas do Ias intc` rn .;s
yuC
time liacia Ios ganglion lint :iticos pcrifcricos . Sin embargo, la Sc lectina 1 . tannbicn se PucdC unir a oMAdCAM-1, expresado Porr
Ias VEA nttncosas . FstAS molcCUlas glucidicas, que sc han dcnominado dC una forma nun CXPrcsi\ a adrcsinas vasculares (address
cn inglcs cs dircccion), abAndan principalnrtcntc en Ias VEA do
los tejidos linfoicics, Pero tantbicn Pucdcn set- inducidas en otros
lugarcs durantc los procesos inflamatorios cronicos ia?q . 5.9'I .
Las selectinas E \ I' que SC cxprosan en el cndorclio actisado
SC Linen al sialil-glticido \ do I .ccsis asociado a ( ;1)15, clue CSta
prCSCntc en 111nC110S lCUCoriltos . Fstas selectinas tren :ut :t los leuC(iCltOs durantc la Primer, tISC LiC to migraci611 (fa . ti .lfl).
utilitait I . ICti000it(,s } ,ara nIMLTW .
Las selectinas son un grupo de molcculas

de adherencia de los leucocitos y del endotelio,
que se unen a hidratos de carbono
1 .1 sclcCtina P,
Folio, his SCICCtimas sc Cncucntr:ui Lt wlcctina I
C\Prcsadas rCSpccti\amcntc Por Ias Cclulas Cndotclialcs y Por Ias
platiuotas, "IS] coimo la selectina L, que cxpresan algtuto~s leucocitos ; ;fiq . 5.,4} . Sc trata do molcculas transntcntbrana con una scric
do dominios cxtracclulares liomologos a los quc apareccn en [as
protcinas do control del complcnrncnto (p . cj ., cl factor H) . La re
gion cztracclular conticnc un donninio rclaciomado coil cl factor do
crccintiento cpidcrmico ( EGF, del inglcs c~rjderrrral gromtlr
torl, \ otro dominio cn cl cxtrcmo amino con propicdadcs Parecidas a Ian quo: Posccn Ias lectinas ( cs dccir, ctpacidad para unirso
a hiciratos do carbono) ; csta cs la razoin Por la quc sc cicnominan
selectinas . (:onto es Ioigico, ton ligandos t los quc sc Linen Las Sc
lCCtlnas Conticnen sustitu\rntcs do naturalcza glucidica .
Los ligandos glucidicos de Ias selectinas

pertenecen a diversas glucoproteinas
de los linfocitos y del endotelio
dl- Ias selectinas Pucdcn pcrtcncccr a citLos ligando,

tersas pnacin :ts . l0a- ejempk~, ti>;p-?U0 quc CxprCsan Ias VF.A contlCne numerosos liidraton oie carbono, unidos nxdiante Cnlaces (),
title NC Line[) a la SCICCtina 1 . tic los lintixilOS \ dirigcn a CSIOS til-
Fig . 5 .9 . Adresina mucosa sobre ell endotelio. En esta

microfotografia inmunoelectronica se ha Ilevado a cabo una
tincion para que MAdCAM-1 quede destacado como una linea
oscura (flecha) que bordea la superficie luminal. Se trata de
celulas endoteliales cerebrates procedentes de un caso de
encefalomielitis alergica experimental cronica y recurrente,
inducida mediante la inmunizacion de ratones Biozzi AB(H con
proteina basics de la mielina. (Por gentileza de los
Drs. J. K. O'Neill y C. Butter, con el permiso de Immunology
1991 ;72: 520-25 .)
Modelo de adhesion leucocitaria en tres fases
Selectinas
ligandos glucidicos expresados sobre:
plaquetas, endotelio,
neutrcif,los
IcuCocitna
VEA, endotelio
dominio
de
tipo
lectina
selectina P
plaquetas, endotelio
selectina E
endotelio
selectina L
leucocitos
Fig. 5.8 . Estructura de tres selectinas . Todas ellas poseen

dominios de tipo lectina en sus extremos, que les permiten unirse
a los carbohidratos de Ias celulas quc se enumeran en la parte
superior . Tambien comparten otras caracteristicas estructurales .
Fig. 5.10. En esta figura se muestran Ias tres fases del proceso
de adherencia leucocitaria en el caso de un neutrofilo, aunque si
se tratase de otro tipo de leucocito Ias molcculas de adherencia
implicadas no serian Ias mismas . 1) Captura: el neutrofilo es
frenado cuando se desliza Por el endotelio, mediante la
interaccion entre la selectina E y la molecula CD15 del leucocito .
2) Estimulacion: una vez capturada, la celula es estimulada . Esta
estimulacion puede sec mediante la interaccion directs con Ias
molcculas de la superficie del endotelio o mediante quimiocinas
u otros factores quimiotacticos presentes en el mismo.
3) Fijacion : la estimulacion induce la sintesis de integrinas (CR3 y
LFA-11, que se unen a Ias molcculas de ICAM-1 inducidas en el
endotelio .
Migracion celular e inflamacion
s MECANISMOS DE MIGRACION CELULAR

FI protceut de migracion dc loos Icucolcitos a tratcs dcl cncoxclio
cotnsta dc \arias tascs succsi,as . En la fttwra 5 .10sc ill ucstran las
trcs printcras .
" Captura : Icts Icucocitos sots fircnados .1 Su paso potr la \-cnula,
y tras cicslizarsc por la supcrficic del emlotclio son rctcnidos
S(tI,r'C 1 .1 ntisnta . Fstc prOccs0 tic captura ticl,cnCic dc [as intcracciotncs yuc sc rstahlcccn cntrc IA S sclcctinaS \ nt0lctuhts yuc
calnticncn Itidrators cic carbono .
Estimulacion : lus ICUCOCitOS capturados ticncn la uportuni
clad tic rcsl,()Iuicr a Ias citocinas, t loo agentcs quimiottacticos
,1 Lts moleculas (IC 1 .1 sul)crficie entiotcli .tl \ de la ntarriz cxtr,tcclular. E,tas intcracciones pucticn actilar la celula y pro gr :tmarla para migrar.
Fijacibn N' activation : sc produce una regulation positi\ a dc la
A1111 I :ui de ]AN ituegrinas Icucocitarias, Clue SC linen a Ins mole
culas cncorclialcs dc adherencia celular c inician cl proccs(t tic
nti,,racion .
Migracion : Ias cclulas cntran cn contacto con la ntcntbrana
basal mcdiantc la utilizacion dc otro cotnjuntol de moleculas
tic adltcrcncia, v migran hasty la region subcmiotchal .
lligesticin : SC lillcran cnAmas yuc cligicrcn cl colagcno t. otron
componcntcs tic la ntcnlbrana basal, to clue pcrnlitc a Ias cclu
Ias intcrnarsc en cl tcjido subyaccntc .
Las moleculas de adherencia controlan la union
intercelular y la migracion a traves del endotelio
oat ca1il 1111(1 tic lox til,Os tic ItuAimicntol celular intercicnen chtcrcntcs moleculas tic adltcrcncia .
Migracion leucocitaria en los procesos inflamatorios. l .o 1s
nrutnitilois ',(al ldS I,rintcras cclulas yuc 1tt1(ICn 11,tcia Ias rcgiotncs
tat infl :urnaciorn a ;;uda, protccso yuc cst;i controlado cn cicrta me
tfcia l,or 1,1 induction potr parts do ] .is citotcinas dc Ia sintcsis dc seIcctina 1 :, cn Ias supcrficics cndotclialcs tic cstas rcgioncs . La cs611111lacion in ritro tie] endotcho con citocinas como cl factor dc
necrosis tuntoral (x +'I'VEuj o la intcrlcucina 1 +IL-11 inciucc la
cxprcsiotn dc sclcctina F tras un lapso dc tictnpot dc 4 12 horas,
I,Cr0 una scz tralISC(lrrlclas 24 horas cl proccso do sintcsis sc illtcrrun1hc ( . /irl . 5 .111 ; csta 111olccula sc dctccta ill rir) duranre [as
tries inicialcs dc los proccsos intlalnatorios . Las cclulas transtccLati :ts con CI L~cn do la sclcctina F cxprcsan grulcIcs canticlacics (1c
CSta n101eCU11 v sc uncn filcrtcnlcntc a 1os ncutr(ifilos . Estos hccl1(ts sugicrcn clue la captura dc los ncutrotilos circulantcs por
mcdio dc la sclcctina F. cs un paso cscncial cn cl proccso cic migracion .
()tros tactorcs importantcs ell la Inigracicin do 1os ncutroifilos,
los lintbcitos los mon0citos soil Ias I3, integrinas I,FA-1 \ ('1 3,
yuc sots cxpresadas [-,or lots leucocitols s. sc uncn a Ias MAC cnti(tTC11aICS pcrtcnccienrcs a la supcrtamilia genie, dc [as inlnuno g10hulinas . I .FA-1 sc unc a I(AMA c ICAM-2, ambas cyrcsa
clas por Ias cclulas del cn(icttclio s,tScular. La cxpresiottt ill ritro dc
ICAM 2 por parts dc Ias cclulas cndotchalcs cs constitutiva, v sc
ha sugeridot clue csta ntolecula cictcrmina el grado do union tic Ion
lintocitots a coda un() do IOS tipos do endotclio ell to)tttil(IUnCS
norntalcs . Por ejentplo, cl (nciotcho cerebral c\presa I,ccluctras
canticiacics dc 1(ANI-2, por to clue cn conclicioncs nornlalcs la
migracion celular a tr:lccs dc dicho cndotcliot cs cscasa . Potr cl
cotntrariot, cl cttdottchot normal conticnc pcquchas cantiCialcs dc
I(' .\N1-1, hero la c\prcsi(Sn tic csta molccula puctic SCI_ induti(ia
por citocinas (1 \Fox, IL-1 c IF\ ;, , scgtin la cspccic) . La cxprc
sion do ICAM 1 in vitro cs inducida tras 8 96 horas dc exposiciotn, pcriodot do ticntpot quc coincide con la Ilcgada dc los monotcitos t . do lots lintocitos a Ias tacos infatnatorios (Jtq . 5.11) .
Las fiHICIUnCS tic (A ." ell la acunn111d(in LIc fagocitos Sc hail do:
ducido mcdiantc cstudios ill giro, cn Icts clue SC ban utilizadot an
titucrp0s frrntc a ('R3, Clue inhiben la migracion dc los filgoci-
tots . Es notable cl hech(t tic yuc I(ts I,acientes Clue padeccn CI Sindrontc dc adltcrcncia Icucocitaria dctcctuosa iALl)l, clue eontracn grt,-cs intccciOnes dChl(10 a 1110111,11ias ell la ac(ln1ulaci()tt
dc fagocitos, careccn dc toclas Ias (3_ intcgrinas ( ITA-1, ( :R3,
CM h . CM, recotnocc una region tic I(ANI- I cliteretttc a l1 yuc
rcconocc I RV I .
La c\prcsion cic \'( :A\1-1 t:utthicn CS inducida cn [ .is regio
lies infanla(ias c ill ritru, aparccicn(io apro\inradantcnte al Inislno ticmpo quc ICAM 1 ifrt . ; .II i . 1 ;'sty nutlccula sc line .11 .1 integrina \'LA 4, prcscntc cn algunas poblaciones linfocirarias, t .
tantbien se line (ic forn1, scleCtivl coil IctS basoifil(ts t . cosin()filus,
desclnpcitando un papel importantc cn las rcacci(ntcs alcr,icas .
Sin embargo, cxistcn sutiles tlitcrcncias en Ias citotcin :ts clue in
ciutcn la c\prcsi(m tic sclcctina F, 1(1 :11\1 1 t \'( : \\i- I cn las
ciitcrcntes cspccics N cn los distintots Icchos vasculares . Esto pcrntiic clue la migracion celular 1 travcs cicl cntiotcho cn cl turSO
.
tit' IUS Ii1ti<)ti
.l)u'
u~ttlamat()t.ll t. S Iucda c'tital
star. S( t. 11c't1d,'1 .l alma 1'e?-'rl
lacion fina, coil to clue NC ccnIS1guc un flujo ordenadol dc las ditcrclacs poblacioncs cclularcs . I .a union tic los lintocitos al cndoxclio puctic set MOCiul :uia ntc(ii :ultc :ulticucrl,0S ti -cntc a las
m01Icw
= 'las tic atihcrcncia (1c' Ito Imti>'lit(t s (t cicI Fr(}I( (lid( tclu
asi 101110 ntcdi :ultc 1,1 utilizaciotn tic nt0lcculas dc adltcrcncia solublcs, to yuc podria cncontrar aplicacioncs cn cl tratanlicnto
do cntcrntcdades cn Ias clue Sc produces acuntccimient(1S inntu nol, .ttol<igicos .
Migracion leucocitaria normal. Sc cicbc distinguir cntrc Ias
moleculas cicscritas en cl parrafit anterior, quc controlan In ntigracioin do ] .is cclulas hacia los tocots in1at1tatotrios, t . a(JLlCIIlS title
controlan loss desplazanticntos normalcs tic los lintocitos . Lots Jintociros 1 irgcnrs csprcs:tn sclcctina L, yuc acs pcrmitc unirsc a 1os
ligand(ts gluciclicos dc Ias VLA dc los ganglion lintaticos ntucos0s
c . peritcricos . Una ,cz rctcnidos cn Ias \'F .\, lots linfocitos n1igratotrio,s pucdcn utilizar 11 integrina (x,j1_ (1 .1'.\1\1-1 I para unirsc a la nto1ccula \IAti(ANI-I tic [as \"E(' dc Icts ganglios lintaticos ntucusos (t tic Ias placas tic Pct cr. Conio la exprcsiotn dc v
f;tt(n -ccr lu migracion hacia los tcjidos lint0idcs nulcotsalcs, nticntras clue a,(1 ; i VIA I 'l ticndc a unirsc a la molecula \'( : .\1\1-1 dc
Expresion e induction de las moleculas endoteliales

de adherencia
estimulacion
enclotelial
Fig . 5 .11 . En este grafico se m(lestra el curso temporal de la

induction in vitro de diferentes moleculas en cclulas endoteliales
de vena umbilical humana, tras la estimulacion con TNF(u .
mecanlsmos de mlgracion celular
Ias cclulas endoteli :tlos acticadas 0 .1 la fillroncctina tiNtlI :tr, la expresirin de rua u otra dc estas molcculas perinite dirigir .1 los lintocitos tirgcncs llacia los tcjidos Iintitidcs \' a Ias cclulas 7 acticadas hacia Ion titcos inflaniatorios .
Interaccion entre los leucocitos y la matriz extracelular.
l na ccz clue its cclulas has atra-stc1o) cl encloiteho, t . 11,111 pcnctradct en lots tcjidos, interaccioman om las protcinas dc la rna
triz extracclular i colagenor, lantinina, fihrontectina, etc . i c cum las
cclulas tlsulai'CS . ( :candor los lintctcitos airtndonan cl caso sanguinco picrden Ia cxprcsion tic L-sclectina, quc t`,t net cs ncccsarias ntcdi :uuc escision cnAniatica . EI tenortipo tiincional dcja de
scrcl de tln :t cclula circulante, t. se CormiCItC ell Cl tic una cclula
adaptada al nlocinlicnto en Cl SCnO do los tcjidos .
\9uchas tic Ias nurleculas coil [as yuc Ion ICLietr(Itots cstablctcn
intcraccioncs coil la matriz cxtracclular pcrtcncccn al grupo do Ias
11,-intcgrinas, Sc clcnonlinan antigcnos nniv tardios i VIA, del
ingles rer.l latr ar1tirtcnsy, c -a quc tlicron dctcctados poor printer,
ccz cn la supcrficic dc hnlitcitos cn taSCS n111\ axanzadas do su
proccso dc acticacicin . En la acnialidad SC (1010111111 :111 molcculas
VIA a codas Ias pcrtcncciontcs al -,ruilor do I:ts ji,-intcgrinas, aunyuo la nia.oria tic cllas no sots cxprcsadas cxclusicanlcntc por tin
lircitors . } .n cstc grupo sc incltrccn los rcccptorcs del corlageno
~VIA-? c VLA ;i, do la lantinina ALA-3 c VIA-61 r tic la fihroncctina I<TA-3, \'I .A--} t. \'I .A-Sl . EI 11ccho do yuc alguirts
do cstas ntcrleculas aparczcin cn tascs tardias tic] proccso (1c acti
caciun dc los lintircitos stigicre clue Ias cclulas sc ditcrcncias do
acucrdo con tin prograina bier cicfiniclo, y quo : la capacidad para
interaccionar con la nratriz extr :uclular CS una tie Ias tiltinlas propicdadcs yuc adquicrrn .
Las molcculas quimiotacticas induces la
migracitin y controlan la direccitin del movimiento
de los leucocitos
Las intcgrinas clue utilizan Ion Icuotcitors par, nligrar a trarcs (let
cndotclior se pucdcn cncontetr cyuestas en la supcrticic de la
telula o almaccnadas on granulos title pucdcn scr lihcrados cn
diclla stipcrficic, pcro no suclcn scr tiutcionalcs, sino clue prccisan una serial actic- adora proccdcntc del cndotcho . Esta scnal
pucde proceder dircctantcntc dc la cclula cndoteli al of pucde pro-
Molecular quimiotacticas
factor
C5a
caracteristicas
procedencia
peptide de 77
aminoacidos
extremo amino
de la cadena to
de C5
procariotas
f.Met-Leu-Phe tripcptido con el

extremo amino
bloqueado
LTB,
metabolite
producidoenel
metabolismo del
acido araquidonico
por la via de la
lipooxigenasa
mastocitos,
basofilos,
macrofagos
Chemokines
IIL-8, MIP-u,
MIP-111,
RANTES, etc .)
proteinas de
10 kdal
diferentes
poblaciones
leucocitarias
of ecto sobre
neutrofilos,
eosinofilos,
macrofagos
efectos selectivos
sobre diferentes
poblaciones
leucocitarias
esta tabla se enumeran Ias molcculas con

propiedades quimiotacticas para diferentes poblaciones
leucocitarias, segtin los receptores especificos clue expresen .
Algunas de las quimiocinas son quimiotacticas, mientras clue otras
tienen propiedades activadoras .
Fig. 5.12. En
emir (1c molcculas libcradas cn los tcjidos N capturadas po~stc

riornicntc por cl endotcho . Muchas de estas nuilcculas transmisoiras do scnalcs ticncn tarrnbicn propiedades yuinliotdcticas . h:ntrc
cllas se cncucntran CSa, cl leuCottricno B + i ""'1141 x di%rrsas ci
tocinas (1c bajo peso molecular, denominacias colecti\antcntc qui
miocinas i- tip 5 .12) .
<uinliotaxis net cs sinoninio dc quirrlioicincsis : la quinlicttaxis
cs la migracion dirigicia dc Ias cclulas cn cl scntido tie tin t;ra
tlionte tie concentracihn de una sustancia quin1iottactica, mientras quc la quirniocincsis net cs tin proccso dircccional . Para quc
s0 produzca la nrgrLci6n dircccional, la cclula fiche scr capaz tic
rrspondcr a IOts gradicritcs del nicdiador yuinliotactico, cs dccir,
riche pcrcihir ditcrcncias dc conccntraciOSn tic[ order del 0,1ffi,
clue soil las quc cxistcn entrc los c\trcnws anterior \' posterior
tic la cclula nligratotria . El proccso de quintiotcineais, clue induccn
nlcdiadorres conxt la hist;unina, consiste ell una cstinnilaci(tn global tic la mete-iliclad celular .
Quimiocinas. Las quimiocinas soon tin grupcr dc al menus
25 cit()cinas de pcqueno tamano ttjadoras dc licparina, entrc Ias
quc W cncucntran IIA \ R-1\TES . hstas molcculas soil lill0radas cn los htcos dc inflamaciorn 1 . sc pucdcn ligar coil los grupos
do 11c11 :u-in sultatoo presenter en [as supcrficics endortchalrs . 1 :,1 antigenor del grtrptt sanguincct Dutth DAR(,, quc sc expresa Lie tctrn1,1 sclcttica ell e1 cndOrtclio ccnular, tanlhicn Sc liga coil nluchas
citocinas . AI unirsc al cndortcho pucdcn estinnilar a una cclula
quc hala silo capturada poor Ias sclcctinas, acticando sus inicgrinas . Aunquc nurclras quirniocinas son sintctizadas purr 101 Icuco
citos, el cndotcho produce in ritr0 I I .-S t. MCP I i protcina (1uimiot:ictica par, IOts nlacr0itagos 1, del inglcs macrrtphagc
rhcmotaitir protein 1R), cula sintcsis :tunlenta tras la acticacioin
de[ endoteho por [as citocinas prointlamatorias . Las yuirniocinas
r otras n1ctlcculas yuin1iot :icticas dcscritas nuts adclantc acttian a
trar cs de rcccptorcs scrpcntina-, con scgntcntors transiricnlhrana . Los distintos rcccptorcs sc distribu\en do tarts, sclcctix a ell
(iCtCr'r11ir1ada5 poblaciones leu(otiitarias, heclto gtio oxplica, .t1 me
nor cn partc, la SClccticidad do la accicin dc Ias distintas quinliocinas . Poor cjcnlplo, MIP-lei i;protcrna inllanlatoria nlacrotagica
1(3, del ingles marrophgqc iuthtuiruruar_Y protcirt 1(3 :1 cstinlula tie
ti>rma sclectixa a Ias cclulas 1' C :I)S - . Algunas yuimiocin;ts inrcdcn
cstimular CCIULts, otras ticncn propicclados quimiotacticas \ otras
acttian de anlbas turmas . No so: sabc por yuc c .xisten tantas quiinittcinas clitercntcs, pero cs probable yuc sircan par, controlar
selcttic :urientc la n1igracicin Lie los lcucocitots tanto en la supcrficic cndottclial conlo dcntro de Icrs tcjidos .
Otras molcculas quimiotacticas . Ha\ tula scric tic inotlcculas
coil prorpicdadcs quintiotacticas par ;( Itts neutr()tilors v lots nlacroIagors iatr7. 5.1?) . Estos dots tipos dc cclulas ticncn rcccptorcs dc
tMct-I .Ctt-1'11o It.1\11 .13 i . Estois rcccptorcs sc Linen a pcpticlos
cuco cxtrcntcr amino sc cncucntra bloyucado por una t<trnlilnlcticrnina . Corno los procariotas 111 . cj ., las bactcrias) sicnlprc inician
cl proccso de traducciitn coil cstc arninoacido, nlicntras yuc los
cucariotas not, su Prescncisl inlplita la prcscncia Lie hactcrias, Ita
cia [as yuc sc dcbetl dirigir los Icucocitos . LOS ncutroitilos \ lots
macrotagos tanibicn ticncn rcccptorcs tie (',;a ~' do 1 .113-,, clots
contpucstcrs yuc sc gcncran ell las rcgioncs do intlanwcioin i; ( :5a
tras la acticacibn tie] complcincnto c. I:I'13 i tras 1,1 acticacion Lie chccr%,ts cclulas, csl,cci .ilntcntc nlacrortavos v mastocitos) . Adcnris,
Ias nlorlcculas goncraclas poor cl SISICma tic cotagulaciOm s;utguilira
tanlhicn atracn a ltrs lagocitos, sobrc todo cl peptide 11 de la ti
hrina t. la tronlbina .
Candor sc actican Ias prinicras cclulas quc Ilegan al titco inIlan1atorio, 11ucclcn a su \rz atracr a oxras . Por cicnlplo, la I I .-8 lihcraia por Ion ntonocitos actix ados cs cluimiotactica part los lieu
trotilos ~' basoitilos . Dc la inisnla titrnra, la actiraciom do Ion
inacrorlagos cstimula cl nlctabolisnio del acidor aracluidoinico, coil
1,1 iornsiguiento libcraciotn del LT13 i .
Migration celular e inflamacion
INFLAMACION
La inflamacion cs la rcacciiut dcl organisnto frentc a Ja invasion
por parts dC tin agcntc infccci(no), ti -Cntc a till Cstillnllo anti`.;cniCo
o incluso simplcntciac fi- cntc a Icsioncs tisicas. Adcnlas do la cs
tinulIaCioin dC la migracioin celular, que sc ha dcscrito cn las sec
cioncs antcriorcs, Ios tows inflamatorios atracn tantbicn molcClllaS scricas . AI contrario que en cl caso sic la migration celular,
yuc sc produce ;t traces (IC I ;ts \cnulds, la c\uCiacion scrica sc produce principallnclnc a traces dc Ios capilarcs, cn dondc la presi(in satlguinca Cs ntaVOr . Estos acomccimicntos cstan sujctos a
dos mccanism(ls rcguladorcs :
" h:I ;ttlIlICnt() (icl ap(n- IC sanguinco local .
" 11 aumCnto do la permeabilidad capilar .
FI aumento dc la 11crlneabilidad capilar sc dcbc a la rctraccion
dc las celulas cnd()tclialcs, aunquc tantbicn cs probable que in
tcrVcngan proccsos do transports cn cesiculas a traces dcl Cndotelio. De csta forma pucdcn atra\csar cl Cndotdi() \ alcanzar cl
ti)CO inflantatorio ntc)Icullas rclatic;uncntc (-'randcs, clue cn Condicioncs normales no scrim capaces do haccdo, cntrc las que se
Cncuctttran Ios ;tnticuerpos, CI Complentento \ otras nlolcculas
do sistcntas crlzinlaticos plasntiticos .
La inflamacion esta bajo el control

de las quimiocinas, Ios sistemas enzimaticos
plasmaticos, las citocinas y Ios productos
de Ios mastocitos, las plaquetas y Ios leucocitos
I I (icsarr()II() ~JC las rc .lcci()I)CN illf alllat()rias rst,1 c( )IItr()I .)(I() p(tr
las (luimi(I'( )r hr( )dllct()s dc I( ,s sistemas Cniimatio)s I)lasnlaticos \ p()r ntcthad()rcs \-as()aCtiVOS yuc hl\cran Ios lulc()Citos
i;(ir1 5. 13') . Los dilcrcntcs tipos (ic rcacci()ncs intamatorias cstan
controlados por difcrcntcs mcdiadorcs . Los mcdiadorcs dc acci(in rapida, co)mo las amines Vaso)actiVas \ Ios productos dcl sistcnla dc la cinina 1 \ . alas adclantc I, nlouitlIall las respucstas inntcdiatas . (alas adclantc, como consccucncia do la sintcsis do otros
ntcdia(I(n-cs Colllo Ios ICtiCOtl*iCllOS, SC actutullall \ SC aCtjVan ()tras
relines .
Una VC/, gtlc Ios Icuc()cit(>s alc.utzan la zona infcctacia o intlantada, lillcran mccliadorcs yuc controlan la postCrior ACIIIIIU
lacion \ activaci(Sn dc otrts celulas. Sin embargo, cn las rcacci()
acs intlamatorias iniciadas por cl sistcnla inntunitario, cl control
global dcl proccso depends dcl propio antigcno), dc la misnla
forma que controla la respuesta inntunitaria Cn St . I'or Cllo, las
cclulas que SC acunTttlan en Ios procesos intccciosos cr()tticos o
cn las rcaccioncs ;ultoinnttulitarias (Cn ]as (111C It() C% POSRAC Ch
minar conlplctanlcntc cl antigcno ) dificrcn bastantc dc las yuc sc
aeunmlan cn Ios ptintos cn que cl cstimulo antigenico desaparccc rapid;uncntc.
Sistemas enzimaticos plasmaticos.
F\istCll Cuatro sistemas

cnzint,itio )s plasmaticos yuc (icscntpcf all papclcs itltportantcs cn
ht homc(masis \ cn cl control dc la inflamacion . Son cl sistenta
dc la coagulaci(in, cl sistcnla fibrinolitico (plasnlina), el sistcnla dc
la cinina \ cl sistema dcl complcnlento . E?n rttuChos senti(i()s, CI
sistema (Icl complenlciao actua coma etll acs cntrc cl sistema inttttntitario \ Ios tenointcnon intlamatorios (\- . cap. 41 . El sistema (ic
la cinina genera Ios mcdiadorcs bradicinina \ lisilbradicinina kali(Eina ) . La bradicinina es tin nontapcptido con p(xicrosas pr()picdadcs \-asoactiVas, yuc dilata [as Vcnulus, aunlcnta la pcrnlcabili
dad \aSCUlar C induce la conttracci(in do la lnusculatura lira . La
bradicinina sc prcxiuCC tras la actiVacion (icl factor dc Hagenlan
XI I ) del %istcma dc coagulation sanguinea . micntras que I ;t kalidin ;t cs g,encrada tras la actiVaci()n tic] sistema dc la plasmilm ()
p()r ht accioin dc ] .is enzintas yuc libcran ION, tcjidos (lattacios .
celulas auxiliares .
Fstas celulas . cntrc Las que sc cncucrttran

I()s mastocitos, Ios b;ts()filos \ las plaquetas, soil inlportlrltCS Il1Cltics dc Ios mcdiadorcs Vasoactivos Ilistantina \ ;-Itidro\itriptanti
na ; serot()nina 1, yuc producen \asodilatacion \ aunlcntan la per

nlcabilidad Vascular . (Machos dc Ios cfcctos proinflamatorios dc
(;,',a \ ('Sa soll dChld()s a Sit capacidad pare descncadcnar la libel-aci(n) dC lo, granulos do ]ON mastocitos, stab dcnlucstra cl
ilCCho de quC dichos cfectos pucdcn ser bloqucados con antihistalninicos . Los mastocitos \ ION basofilos CollSllttl\'CI1 taltlbien
una Via me(liantc la que cl sistema innnutitario adapt;ttl\o pucde
dcscncacicnar Ios proccNON inflaniatorios i la IgE scnsibiliza a cstas celulas dc tai forma que ION antigcnos cspccificos passim in
dUCir la liberacioin sic Ios granulos 1 . Fn la firjrrra 5.14 sc mucstran
his intcraccioncs cntrc cstos sistemas . [ .ON mastocitos tamhicn
Mediadores inflamatorios
mediador
procedencia
efectos
histamine
mastocitos,
basofilos
aumento de la
permeabilidad vascular,
contraccidn del musculo liso,
quimiocinesis
5-hidroxitriptamina
(5-HT, serotonina)
plaquetas,
mastocitos
(roedores)
aumento de la
permeabilidad vascular,
contraccidn del musculo liso
factor activador de
las plaquetas (PAF)
bas6filos,
neutrofilos,
macrofagos
factor quimiotactico
de neutrofilos
(NCF)
liberaci6n de mediadores a
partir de las plaquetas,
aumento de la permeabilidad
vascular, contraccidn del
musculo liso, activation de
neutrofilos
mastocitos
quimiotaxis de neutrofilos
IL-8
monocitos y
linfocitos
localization de polimorfonucleares
y monocitos
C3a
componente C3
del complemento
desgranulacion de Ios mastocitos,

contraccidn del musculo liso
C5a
componente C5
del complemento
desgranulaci6n de Ios
mastocitos, quimiotaxis
de neutrofilos y
macrofagos, activation
de Ios neutrofilos,
contraction del musculo liso,
capilar
bradicinina
sistema de la
vasodilatation, contraction del
cinina (cininogeno) musculo liso, aumento
de la permeabilidad capilar,
dolor
fibrinop6ptidos y
productos de
degradation de
la fibrina
sistema de
coagulacidn
vascular, quimiotaxis de
neutrofilos y macrofagos
prostaglandina E,
(PGE,)
via de la ciclooxigenasa,
mastocitos
vasodilatation, potenciacion del

vascular inducido porla
histamine y la bradicinina
leucotrieno By
(LTB,)
via de la
lipooxigenasa,
mastocitos
quimiotaxis de neutrofilos,
sinergia con PGE, an el
capilar
leucotrieno
(LTD,)
via de la
lipooxigenasa
contraccidn del musculo liso,

vascular
D,
Fig. 5.13. En esta tabla se enumeran Ios principales mediadores

inflamatorios que controlan el aporte sanguineo y la
permeabilidad vascular o modulan Iris movimientos celulares.
una fucntc importantc de mcdiaclores inflantatr~rirn de rcaccio>n Icnta, cntrc Irn quc SC encuentran los Icucotricnos, la" pros
,
taglandinas s los tromboxanos (s . cap. 23) . I .as playuctas taurthiCm
puccicn scr acticaclas par cl sistema innTtrnitario, sa sea par iniuunrucntlplcjus o par cl factor actis-ador Lie placluctas i, PAF clue
pruduccn Icn ncutrofilos, Icn bascifilos s Icrs macrcitagos . Sc crec
quc cstc hccho ticnc importancia en las rcaccioncs do hiperscnSoil
Sistema inmunitario en procesos inflamatorios agudos
sibilid:Id de tipos 11 s' 111 .
Citocinas . ESIOS compucstos tantbiCn son imlxlrtantrs en la

rran,ntisil;n do whales cntrc I :Is CClulas ell cl curse de las rcsixicntas ill flamatorias. En ISIS tries inicialcs la', CCIUIas tisularcs ell
I :IS quc Se csta producicndo la rcaccicin inflantatrlria pucdcn libcrar citocinas cumo 11, I c 11 .-6 . Una s'cz clue Ion linfixitos s' las
cClulas n1or1OnUCIcarcs acudcn a la region inflamada, pucdcn ser
actinados par los antigcnos s liberar citocinas propias f 11, 1, TNF,
11 .-4, IF\y), clue cstimulan atin mss la migracien cclular mcdiante Sun cfcctos sabre cl cndotcho local . Otras citocinas, canto
IL-S, son quimiotacticas rI es6nuri.uttes do Ian celulas clue acuden
a la rcgiiin intl :unada .
Si se pudiese obtener un raton qua careciese de un

gen funcional de VCAM-1, Zque consecuencias
mediadores inflamatorios
tendrfa este defecto sobre la migracien de los

linfocitos y sobre la migracien de los neutrofilos?
Si se inyecta C5a purificado en la base de una
ampolla, ~como se modificaran los
desplazamientos locales de leucocitos, el flujo
sanguineo y la permeabilidad vascular? ~Cuales

serian los mecanismos implicados?
La indometacina es un farmaco que inhibe la
formacion de prostaglandinas y leucotrienos . ~Que
efectos tendra sobre una reacci6n inflamatoria?
~Por clue?
Durante una investigacion sobre los procesos que

ocurren durante el rechazo cronico de los
trasplantes de riven, ~cuales de estas moleculas

endoteliales de adherencia seria interesante
analizar : selecting P, selecting E, VLA-4, ICAM-1,
ICAM-2, LFA-1, MAdCAM-1? 4Por que?
Fig. 5.14. El sistema inmunitario adaptativo modula las

respuestas inflamatorios a traves dal sistema dal complemento.
Los Ag (p . ej ., procedentes de microorganismosl estimulan la
produccion de Ab par las celulas B, entre los que se encuentran
las IgE que se unen a los mastocitos, y las IgG e 19M que activan
el complemento, que tambien puede ser activado directamente a
traves de la via alternativa . AI ser estimulados par un Ag, los
mastocitos sensibilizados liberan los mediadores contenidos en
sun granules y eicosanoides (productos dal metabolismo dal
acido araquid6nico, entre los que se encuentran las
prostaglandinas y los leucotrienos) . En colaboracidn con el
complemento (que puede estimular a los mastocitos mediante
C3a y C5a), los mediadores inducen inflamacion local, facilitando
el acceso de leucocitos y de moleculas de los sistemas
enzimaticos plasmaticos.
Baggiolini M, Dewald P, Moser B. Human chemokines an update Annt :
Rev Irnnlunol 1997,15: 675-705 .

Davies P, Bailey PJ, Goldenberg MM, et al The role of arachidonic acid
oxygenation products in pain and inflammation . Annu Rev Immunol
19842,335-58.
Eonet K, Kaldpan EP, Anderson A0, et al. Orchestrated information transfer -derlying leukocyte endothelial interactions Annu Rev Immunol
1996,14 155-77 .
Male DK Cell traffic and inflammation . In : Male DK, Cooke A, Owen M,

Trowsdale J, Champion BR (ads) . Advanced Immunology . 3rd edn .
London Mosby, 1996

Proud D, Kaplan AP . Kinin formation: mechanism and role in inflammatory disorders . Annu Rev hnnwnol 1988 ;6 :49-83 .
Shimizu Y, Newman W, Gopal TV, et al. Four molecular pathways of T
cell adhesion to endothelial cells Roles of LFA-1, VCAM-1 and

ELAM-1 and changes of pathway hierarchy under different activa-
Harrier ME . VLA proteins in the integrin family : structL,res, functions ano

their role on leucocytes . Annu Rev lrnmunol 1990 ;8:365-400 .
tion connitors J Cell Biol 1991,113 :1203-12 .

Springer ->, Adnesion receptors in the immune system . Nature
Lub M, van Kooyk Y, Figoor CG Ins and outs of LFA-1 Immunol Today
SprTr, Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte

emigration : the multistep paradigm Cell 1994 ;76:301-14.
Hynes R0 . Integrins. versatility, modulation and signalling in cell adhesion Ceh 1992,69 11-25
1996 16.479-83.
1990,346 -125-34.
Anticuerpos y sus receptores

Los anticuerpos (Ab) circulantes reconocen los
antigenos (Ag) en el suero y en los liquidos tisulares .
Hay cinco clases de anticuerpos : IgG, IgA, IgM,
IgD e IgE .
Las inmunoglobulinas (1g) estan formadas por una
unidad basica que contiene dos cadenas ligeras y
dos cadenas pesadas . Las cadenas pesadas son
diferentes en las distintas clases de inmunoglobulinas .
Las IgA y las IgM se presentan como oligomeros de la
unidad tetracatenaria .
Las cadenas se encuentran plegadas dando lugar a
regiones aisladas, denominadas dominios . Las
cadenas ligeras tienen dos dominios, mientras que las
cadenas pesadas pueden tener cuatro o cinco dominios,
segtin la clase a que pertenezcan .
Las Ig se pueden reducir a fragmentos mediante
escision proteolitica, de utilidad experimental y
terapeutica . A partir de una molecula de IgG, la papaina
origina dos fragmentos capaces de unirse al antigeno
(Fab) y un fragmento Fc, y la pepsina y un fragmento
Rab'I 2 de mayor tamano, que contiene los dos puntos
de union al antigeno .
El recunotitnicnto tic Icts Ag esrranos Cs Lt picdr.t angular tic las

rcspucstas intnunitarias adaptatitas cspccificas . En cstc proccso
intcrcicncn tios tipos tic molctulas ditcrcntcs, las I`; s. los recep
torts tic Ag tic las celulas T (TCR) I.lir7- 6.1 i . Estas nurlcculas sc
caracterizan por su discrsidad y su lutcrogenciciad is-. cap . 8) .
Se Ita detnostrado que I a Production tic Ig v LC .R capaces tic reconoccr a muchos A~' ditcrcntcs CS posihlc gratias a un tuntplc
jo proceso de rcordcnati<m de genes, Los receptores tic ],is celulas T sc cstttdiaran ton dctallc cn cl taPitulo i .
Las Ig son tin grupo tic glucoproteinas yuc se cntucntran
prcscntes cn cl suero s, en los liyuidos tisulares de todos los nta
mifcros . Algunas sc encucntran fijAdAN a 1 .1 superticic de las CCIu
las B, cn dontic actiian conr reccpttrrcs tic Ag cspecificos . t )tras
ilos anticuerpos Ab) sc cncuentrarn cn cstacio lihrc cn la sangrc y
en la hnta . Para tluc Ias celulas li sc dcsarrollcn t. tics lugar a celulas productoras tic anticuerpos i CPA i, dcnuminadas tambicn
tdulas plasnriticas y ctpaccs do sccretar grandcs cantidatics tic
Ab, cs ncccstrio que sc produzca un contacto entre las celulas 13
t, el Ag . I ,, Celula plasmatica ,, cs cl tcrmino histologico que sc
aplica a LIS celulas productoras tic Ah que se cntucntran en la sangrc y cn los tcjidos .) La innttutoglobufna unicia a la mcmbrana do
las CIIUIaS B prccursoras prcsenta la tnisma espccificidad tic 11111()11
que los Ah yuc producira la correspondicntc cclula productora
do Ab tras cl proccso tic maduraci6n .
INMUNOGtOBULINAS : UNA FAMILIA

DE PROTEINAS
En la macona tic los mamitcros SLIPCriorCS SC lian idcntificado cinco
clases ditcrcntcs tic Ig, cuntrctantcnte IgG,
IgM, IgD e Igli .
Estts clases sc ditcrcncian cntrc si cn cuatro a su tamano, carga, composicion tic aminoacidos v contcnido tic hidratos tic carhono .
Adcntas tic [as ditcrcncias csistentcs entrc las distintas clases,
las Ig tic tuda una do lus clases son muv hctcrogcncas . Dcsde cl
punto do tista clectrotoretico, las Ig tarnhicn nrxtestran una estraordinaria hctcrogcncitiad, aharcando un csPcctro yuc sa dcsdc la traction ,t hasta la traction cx dcl suero normal (jirl . 6 .2 ;1 .
Los puntos de union al antigeno estan formados

por regiones hipervariables . En los dominios V de
cada cadena ligera y pesada existen tres regiones
hipervariables . El plegado de estos dominios hate que
dichas regiones se agrupen en los extremos distales de
la molecula, dando lugar a los dos puntos de union al
antigeno de cada molecula tetracatenaria .
Todos los anticuerpos son bifuncionales . Ademas
de unirse al antigeno, los anticuerpos son capaces de
Ilevar a cabo una o mas funciones efectoras . Estas
actividades biologicas (p . ej ., la fijacion del complemento
o la union a determinadas celulas) dependen de panes
de la molecula alejadas de los puntos de union al
antigeno (casi siempre en la region Fc) .
Las celulas mononucleares, los neutrofilos, las celulas
NK, los eosinofilos y los mastocitos expresan moleculas
receptoras de inmunoglobulinas . Estas moleculas
interaccionan con las regiones Fc de diferentes clases de
Ig y promueven actividades como la fagocitosis, la
destruction de celulas tumorales o la desgranulacion de
los mastocitos . La mayoria de estos receptores de Fcf
pertenecen a la superfamilia de [as Ig, y presentan dos
o tres dominios extracelulares de tipo Ig .
Resumen : Moleculas de reconocimiento de antigenos

anticuerpo
receptor de antigeno de las celulas B
receptor de antigeno de
las celulas T
Fig . 6 .1 . Los receptores antigenicos de las celulas B y T derivan

posiblemente de un antecesor combn, perteneciendo ambos a la
superfamilia de las inmunoglobulinas .
El receptor principal de las inmunoglobulinas esta
constituido por dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas
ligeras (L) identicas . Ademas, unos componentes secundarios
(Iga e Igli) se asocian de forma estrecha con el receptor
principal y se piensa que to acoplan con las senales
intracelulares . Los anticuerpos circulantes muestran una
estructura identica al receptor de antigeno de las celulas B, pero
carecen de los dominios transmembrana e intracitoplasmatico .
El receptor de las celulas T muestra una portion ligadora de
antigenos constituida por una cadena a y una li (o una y y
una ;i), que se asocian con otros cuatro peptidos transmembrana
( ;,, ,i . : : y Q, distintos a nivel estructural de las cadenas del
receptor .
71
Las Ig son moleculas bifuncionales

( .111 .1 nl'l1ccula tic Ie c, hitun :i~u1 .11 1'11 .1 rcg,ioll tic Ia nlolccula
C, :al)ar tit' tln1r,C .11 .\ , n11critra, tin : -ira region ciercc las dcnonlin,lda, funciorncs Ctctto ras . Entri Cst .h llltlnlas ,C CI1CLIC11
tran la union tic I .l Ig a Icrs tcjidos dcl hucsped, a divcrsas celul .1%
de[ sistcnla innlunitarioa a '11gunas cclulas tagociticas v .11 primer
colnponcntc 1, ( l y 1 tic [a via da,ica tic] complenlcntor' .
La clase y la subclase a la que pertenece
una Ig depende de la estructura de su cadena
pesada
1 .1 r,trH :tura basi :a tic tonlas I :u nloIciulas tic Ig cst :i tirrnlatia
ho 1r 111 :atlelrl, polilrclrtidicas fgeras iticnticas, . den cadenas polipcptidic,ls pcsacias iticlnicas, unicias cntrc si Inediantc enlaces
di%ultLro i fR. b. . ;l . I .a clue l. la subclass do una nlodccula dc Ig
depcllclc dcl til,o dc :adcna pcsada quo: content
subda,c% dc Iv( ; hunlana i IgGI, Ig62, IgG3 c Ie(i41 poscen
Ia% :adcnas pcsad .t% 71, y2, y3 N'74 , tluc dificren ligeralncntc en
tic ,i, aunyuc toxl :u clla, I)ucdCll set- omsidcradas cadenas 7 .
La abundancia rclatiya dc cad .( un .l tic la% cuatror subclascs
tic IgG hunlana 1 Ig(i I -Ig( ;41 es dcl lrb, 23, 7 %. 4':,., rc%pcctiyamentc . Tanlbicn cyi,tcn subclases tic 1g .A hunlana I I~gA I c 11,A2)),
pcro no sc conorcn %ubdascs dc
Igl) ni Igl-. . Esta hctero
gcncidad dc las Ig, yuc pcrlnitc clasificarlas en CIaSC, y stlbdases,
,c ticnormina %ariabilidad isotipici .
I'arccc quo: las subclascs do Ig aparciicron cn ta,c% rccientcs
tic I .l cc olueioin . A%i- ] .is %uhclascs tic Ii-,G 11U1111t1d ,1 a1 ditcrentc, tic
la, cu .unl ,ubda,C, tit' IgG 111ut'in .1 1111c lC '(m(I:t 11
[net. () tic Ia unidad tetracatenaria basic .(, pero en la m .aoria dc (ors

Inanliterors Lis IgA scricas son principallncntc polilncrica,, aparc:icndor sohrc toxlor ell forma dc tlinleron . l as I ;~ .1,onl 1 .1, Ig predominantcs cn Lls ,ccrciio iic% %cronitlco%a% como la saliva, cl valor%
troy, I.l Icche y las sccrcciornes traclucorbrornquialcs y gcnitorurinarias .
I .a NA Lie sccrccio',n i IgAsi, title pucdc pertcncccr a ctlalyuicra dc las subdaxs ( IgAI o IgA2 h, pero Llut' %uclc scr IgA2,
%c prcscnta gcncrallnentc cn la tornla dintcrica I IS, 1' tionc un
11c%o molecular do 385 .000 dalton% . Abunda en las %ecreciones se
rornlucosa%, en dorndc sc cncucntra as(riiada a otra protein .], dcnonljnada comlxrnclac secretor.
IgD. suponc nlcnors del 1% tic Ias Ig plasnlaticas toltalcs, pcro

a1111ntt .1 en las nlclnbranas dc nlucllas cclulas 11 . \o r sc sabe bjen
la fiulcio)n biologic.] cucta tic la% Igl), pcro pucdc yuc dc
.11.11 :,
Distribution de las principales inmunoglobulinas

proteinas
Cada clase de Ig ejerce diferentes funciones

littias la, 11;,1n1 ~;lutotl~nltrin :l,, pcnl,u Coultt'nid() t'n Ilidr.ltll> tic
carbtm1, (n:ila cnirc cl ?
, dc la,
cl 12 14" tic Lt, IgM,
lid) c IgE . 1-.n 1 .1 liolura 0 .4 ,c rcstuucn las propicdadc% ti%icoyuilnicas de las Ig .
IgG. I ., la 1nas abumiamc en cl sucl'or 1lumanor norrlnal, en don
dc o w,tituvc cl 70 75'%G Lie ]as Ig tortalcs . 1 .1% IgG CtrnSl,tC11 en una

tin COCfiCICIItC tic scdinlenta11111, .1 cnodccula tctracatcnaria corn
:itrn tic 7S y 1-16 .11()(1 daltons dc pe%o molecular. Sin embargo, Ias
protein .(% IgG 3 %orn ligeranlclnc may ores yuc las do las otra% sub
clascs ; csto es dcbidor a Ia presencia tic la cadena 73, title cs algo
nl,is pcsada . Los anticuerpos de Base IgG, yuc sc enCucntran anlplianlcntc distribtlidors en loss conlpartimicnto% intra y ovtravascular, ,on los prcdorminantcs cn Ias re%puc%tas innnlnitarias sccundaria%, v Ios unioo% Line prc%entan actividad frenic a la% tovinas .
Las IgG proredcntc% de la madrc comficren innlllnidad al recicn nacido durantc los primcros Inescs de villa . E%to c% dcbido
a tlic, en loss scrcs hunlanos, [as nloldcculas dc Ig(i tic toxi .]s las
sul):la,cs son capaccs Lie au'a\csar Ll placenta, perr to title cl rccicn
nacido adquicrc un alto grado dc innlunidad pasiya . IM algunas
c%pccic%, como of ccrdo, Ia% Ig m .]tcrna% %olalncntc son transferida% ,l ,u% crias despuc% dcl parto I1or mcclio de la lecllc, que conticnc una% IgG capaccs tic scr absorbidas sclcctivanlcntc en cl
tractor gastrointestinal .
IgM. Supone aproyimadalncntc cl 10% dc Ias innitulorglobuli-
tott .lles . La Inoiccula c% tin pontanlcro de la estructura tctra-itcnaria basica . Call .( una dc la% cadena% pesada% present .] un
peso molecular Lie 65 .1)00 daltorns, aproryiln :ulanlclnc, y I :t molccula complcta time tin peso molecular tic 970 .111)(1 daltcnls . La
IgM sc cnctientra cornfinada ell cl espacio intrauscular, y cs cl
anticucrpo quo: aparece cn mayor cantidad en las ta%c% tetnpranas
dc I .l rc%ptic%ta inlnunitaria, sicndor tiCCUCIue %u prcseniia en la
.,
rcspucstas trecite a nncroxlrganismos intecciosos antigcnicalnetl
tc Conllllcjos .
11 .1,
IgA. ( on%tituyc cl 15 20'%. de las II; scricas hunlana, . hat Ions scrcs
hi11nano rs, Inas dcl 811% do la IgA %c cncucntra cn forma tic nion6
Fig . 6 .2 . Electroforesis de suero humano en la qua se reconoce

la distribucibn de las cuatro clases principales de
inmunoglobulina . Las proteinas scricas se separan en un campo
electrico en funcion de su carga y se clasifican como (fl, (z 2, R y -f,
en funcion de su movilidad . (La IgE muestra una movilidad
parecida a IgD, pero no se puede representar cuantitativamente
por su bajo nivel serico .) La IgG muestra la mayor
heterogeneidad en la carga, mientras que las restantes Ig tienen
una movilidad mes restringida, limitada a las regiones li
y casi'I .
Resumen: La estructura catenaria btisica de las inmunoglobulinas
,A C
7-1 C
cadena pesada
Fig. 6 .3 . La unidad de una inmunoglobulina se compone de dos

cadenas polipeptidicas ligeras identicas y otras dos cadenas
pesadas identicas unidas mediante enlaces disulfuro (rojo) .
Observese la position amino IN-) y carboxi (C-) terminal an las
cadenas peptidicas .
Estructura de los anticuerpos
Propiedades fisicoquimicas de las clases de inmunoglobulinas humanas

propiedades
tipo de inmunoglobulina
IgG1
IgG2
cadena pes da
IgG3
IgG4
IgM
IgAl
IgA2
IgsA
13
.le
U.
u2
u.iu
IgD
IgE
concentraci6n
media en suero
(mg1ml)
0,5
1,5
3,0
0,5
0,05
0,03
0,00005
constante de
sedimentaci6n
7s
7s
7s
7s
19s
7s
7s
11s
7s
8s
peso molecular
(x 10')
146
146
170
146
970
160
160
385
184
188
semivida (dias)
21
20
21
10
il
% de
distribuci6n
intravascular
45
45
45
45
80
42
42
trazas
75
50
2-3
2-3
2-3
2-3
12
7-11
7-11
7-11
9-14
12
o de hidratos
de carbono
senipcf1cn algun papal en la ditcrcneiaciiin do: los lintocitos inducida par cl Ag.
IgE. AungUC of suero conticnr pc~ca IgE, est,t Ig SC CnCUCntra
ell la supcrficic do: los bas6flos v los mastocitos do todos los indivjduos ; tanibicn sensihiliza Las celulas do: algutras nnICOSas,
.
CUtno la Conjuntiya V las nttICosas nasal s bronquial . Pucdc que
ell
csta Ig descmpei1c algdn papal
la dctcnsa trcntc a Ios liClmlnell los paiscs dcsarroll .idos so: suck asociar mss
tos parasites, pcro
con las cntcrnicd;uies alergicas, coma el asma o la fchro dcl hcno .
Fig. 6.4 . Cada inmunoglobulina tiene

un tipo de cadena pesada caracteristico,
de modo que IgG posee cadenas ;, IgM
cadenas Fr, IgA cadenas u, IgD cadenas ii
e IgE cadenas r: . Las variaciones en la
estructura de la cadena pesada de una
clase de inmunoglobulinas determina
las distintas subclases de las mismas .
Por ejemplo, la IgG humans se
subdivide en 4 subclases, en funci6n de
los tipos de cadena pesada . Las
propiedades de cads inmunoglobulina
son distintas . Observese que en las
secreciones, IgA aparece en forma de
dimero (IgAs), asociada con una cadena
proteicadenominada
,
componente
secretor. La concentraci6n serica de
IgAs es muy baja, mientras que su nivel
en las secreciones intestinales puede
resultar muy alto .
ell
ra (uno
la rcgicin variable y otro en la region constante)
(fill . 6A . En la cadena pesada (y), quo: midc cl dohlc quo: la cadcna ligera, aparcccn cuatro enlaces do cste tipo . ('ads enlace diSUlturc~ genera un bUCIC peptidica> ric 60-70 aminoacidos. Cuando sc comparan las sccucncias do: aminoaCidos tic diCIl0S bucICS,
se obscrra un sorprcndcnte grado do hontologia entrc cllas. En
escncia, esto quicre decir quo: cads cadena peptidica do: Ig esta
Resumen : La estructura basics de IgG1
ESTRUCTURA DE LOS ANTICUERPOS

El modclo tctr .watcnarir~ IMSICO dC las molcudas dC Ig ' fl)
. b. .i i So:
bass en la prescncia do: dos tips ditcrentes do cadenas polipcptidicas. la cadena do: mcnor tamauio (ligera) presents un peso moICCUlar do 25 .000 daltons v aparece en todas las clases do: Ig, micntras
yuc la cadom do: mayor tantano (pesada) time Un peso n1olccular do:
ell
cads una do:
50.000-7'.000 daltons v su estruCtttra cs ditcrcntc
las dases o subclases de Ig . Las cadenas polipcptidicas se encucntran unidas entrc si mcdiantc enlaces co\alcntcs v no co,llcntCS .
cadena pesada
(450 residuos)
Todas las cadenas ligeras contienen una region variable

y una region constante
So Ira den1()strado yuc Las cadenas ligcras do la ma\oria de los

\ertchrad0zs pcrtcnccctt a uno de dos tipos difcrcntcs, dcnominados kappa ( t: ) y lambda (i.') . Estas dos formas so: dcnotninan
isotipos . Cualquicr tipo de cadena ligera se I,ucde contbinar con
cualquicr tipo do: cadena pesada, pcro en una moleCUla concreta
de ill nnmoglohuhna antbas cadenas ligcras son idolticas entire
si, al igual yuc OCUrrc con ambas cadenas pesadas .
Hitschntann, Craig \ otros inyestigadores dCSCLII)ricrott en
1965 yuc ell las cadenas ligeras SC puccicn distinguir dos regio
ncs ditcrcntcs . La mitad LiC la cadena corrcspondicntc :d cztrento
carboxilico (aproximadamcntc Uttos 107 amino:icidos) presenta
una composici(in constante, con ligeras excepcienes debidas a
difcrencias alotipicas o isotipicas (v . mss adclantc ), s . se dcnomina region CI I constantc:hgcra ), micntras yuC la mitad corrcspondicntc al cxtrcmo amino mucstra una variabilidad do: se
cuenci .1 nu(Cho mayor, y se ticnonnina region Vi (variahlcaigera ;i .
Las IgG presentan una estructura de Ab tipicos

La nuolccula do IL,G SC Inicdc considcrar cl Ab ,tipico ,, (.fill . 0 . .51 .
Prescnta dos enlaces diSUIt6ro intracatenarios en la cadena ligc-
-_-,,
"1
cadena ligera 1212 residuos)
Fig. 6.5 . El extreme N-terminal de IgG1 se caracteriza par la

variabiliciad en la secuencia (V) tanto de la cadena pesada coma
de la ligera, to que se denomina regiones VH y Vt,
respectivamente . Et resto de la mol6cula presenta una estructura
relativamente constante (C) . La porci6n constante de la cadena
ligera se denomina CL, mientras que la de la cadena pesada se
subdivide a su vez en tres regiones distintas a nivel estructural :
CH1, CH2 y CH3. Estas regiones globulares, estabilizadas
mediante enlaces disulfuro intercatenarios, se denominan
dominios . El sitio en el que el antigeno se une con el anticuerpo
se localiza en los dominios variables. La zona de (,bisagra)) es un
segmento de la cadena pesada localizada entre los dominios CH1
y CH2 y es la flexibilidad de esta zona la que permite que dos
sitios de union de antigenos operen de forma independiente .
Existe una disposici6n pr6xima de los dominios, salvo en el case
de CH2 (v . fig. 6.7). En los dominios CH2 se unen moleculas de
hidratos de carbono.
Plegamiento basico de la cadena ligera

extremo N
96r'
compuesta do una serie sic regiones glohulares con cstructuras

sect]ndaria s tcrciaria (plegamientoi nann parscidas. I'.StO se na11CS
tra en la Agrrrn 6.6, tontando coma cjcntplo una cadena ligera .
Los bucks pcptidicos formados por los enlaces disulfuro
ConStit11a'Ctt la porcion central de tin dominio dc unos 110 antimricidos . Tanto en Ias cadenas pesadas conau~ cn las ligeras, cl
primcro dc cstos dominios corresponds a Ia region \-ariablc, VI I
6. -1 . Las cads nas pesadas dc IgG, IgA
~, \'I , rcspcctivamcntc
(:It2 y. CO, gttc
e It.,I) Conticncn otrrx trcs dominios,
En las CaniCnas tt
la
region
constants
dc
la
cadena
.
Constituarn
V t ; haa- un dominior adicional, situado dcspucs de () I I (~ . /iq. 6.101 .
Asi, los cxtrenaos carboxilicos do las cadena, pesadas dc IgiM c
IgE (dcnominados Cp-l s' (aAt son honaologos al dominio CH .,
(ail,
extremo C
Fig. 6.6 . Los dominios de la inmunoglobulina comparten un

patron de plegado similar en la cadena ligera, constituido por
varios fragmentos de cadena polipeptidica rectos, paralelos al eje
largo del dominio. En la cadena ligera existen dos dominios : uno
constante y otro variable . Dentro de cada dominio, la cadena
polipeptidica se organiza en dos capas, orientadas en sentidos
contrarios, con muchas cadenas laterales de aminoacidos
hidrofobos entre las mismas . Una de las capas tiene cuatro
segmentos (marcados con flechas blancas), mientras que la otra
tiene tres (marcados con flechas negras), y ambos se unen
mediante un enlace disulfuro unico (rojo) . El plegamiento de los
dominios VL determina que se expongan las regiones
hipervariables en tres asas distintas, aunque cercanas . Se
identifica con un numero un residuo de cada una de las regiones
hipervariables .
dc las 1gG (( ;y~ l .

Mcciiantc cstudios cristalograticos con raos \ sc han obtcnicio datos s(Ahrc la cstructura dc la n101eC111a complcta dc las
It G, to clue ha laccho p )sihlc construir 1111 csquclcto do .tonaos
dc carbono sic la naakcula_ asi conto nurdclos atomicos dc la misma gcncrados por COMI)utadc~ra I;lig. 6.,1') . En silos sc obscrra
due presenta forma dc Y \ Lie T, extrcnao confirmado mcdiantc
microscopia clcctrimici .
Los dominios honiAilogos dc Isis cadenas ligeras v pesadas sc
cncucntran cnaparejados a to largo dc la region Fah 4 conao
sc naucstra cn la/q
.6.,-1 . l.os dominios Cy ., de las Cadcnas I,ssa
das y tambicn sc cncucntran enaparcjados cntrc st, Hero no asi
los dominios CY2, quo: sc cncucntran separados POr IOS sustituycntcs glucidicos .
Pose al parccido estructural entrc lo, difercmes dominios, las
intcracciones entre silos presentan notables ditcrencias. I'or cjent
plo, los dominios variables sC aSOCian nrttttramcnts a travcs dc Li-
Estructura de IgG1
antigeno
antigeno
Fab
cadena pesada
(450 residuos)
Fig. 6.7 . Un modelo para IgG1 en el que se muestran los

dominios globulares de las cadenas pesadas (H) y ligeras (L); se
puede apreciar que los dominios CH3 estan juntos, mientras que
los CH2 estan separados . Las unidades de hidratos de carbono
(azul) se localizan entre los dominios CH2. En esta figura (y
posteriormente en la 6.10) no se muestran los enlaces disulfuro
entre las cadenas H y L.
Fig. 6.8 . Modelo generado por ordenador de la

proteina Dob IgG1 humana privada de la zona
bisagra . Dichas proteinas carecen de la flexibilidad que
caracteriza a las moleculas de IgG normales . Su rigidez
permite realizar determinaciones estructurales con mayor
resolucion . Se muestra una cadena pesada en azul y otra
en rojo, mientras que ambas cadenas ligeras se
representan en verde. En azul claro se observan los hidratos de
carbono unidos a la porcion Fc de la molecula . Este modelo
sugiere que las interacciones entre los dominios Cy2 son debiles
y las presentes entre los dominios Cy3 son fuertes. La estructrura
de esta inmunoglobulina fue determinada por David R. Davies y
cols . Pros Nall Acad Sci USA 1977 ; 74) . Los graficos de
ordenador fueron elaborados mediante el sistema desarrollado
por Richard J. Feldmann en el National Institutes
of Health .
minas ti>rnrtdas Iu,r tees segmcntoos cada una, micntras clue los
dominios constantes se asocian ntcdiante laminas coml,ucstas de
cuatno scgntcntos . i En la /iq. 6.6 sr mucstra la cstructura do: Lts I ;i
minas de lox dominios Lie Ias cadenas ligcras. ) EI ntadcloo do IgG I
quo se mucstra en la figznvt 0. SC puede aplicar a todas las inmunoglobulinas cn general; sin c nlbargo, cada una do: las clases
y subcl;tscs diticre Lie Ias dem,is en I,cyucitas detallcs .
IgG. En cl case do 1 .1 IgG 111,1111,11M, las cuatro subclascs dificrcn
ligcr,unciue cntre si en cuanto a su secucncia do aminoacidos.
I _a nutoor parte de Ias ditcrcncias so: conccntran cn la rcgi()n do: bisagr,l, (undo lugar a distintas disposicioncs do: los enlaces distil
tiiro intcrcatcnarios clue SC tin-nran ctarc las cuatroo protcinas . I .a
ditcrencia cstruitural iris notable es la gran longitud de la region do: hisagr;t do: la It G3, a h quo SC dehc Sit n1arar I)cso moIccular v, proobablcnlcntc, h,u'rc Lie sus propicdacics biologicas caracteristicas ~_/?tf . 6.9) .
ten cl extrcnlo do: cada uno do: los mononneros . El enlace So: es
tal,lccc coil la pcnultinta cisteina de cada uno de csio,s pcptido>s .
En ausencia do: cadenas 1, se lta ohsercado quo la t6rma nias cstable do LAS IgM CS la forma hcxamcrica .
IgA. Las cadenas u contienen a;-2 antino,icidos, repartidos cn
cu ;ttr() dontinio,s : Vi 1, Cal, (u2 v Cu..3 1 ;/iq. 6.12) . AI igual quo
Ias IgM, Ias IgA POSCCn tin pcptido adicional de 18 aminoacidos
Cut cl cxtrento carboxilico, cu,o pcnultinta antinoricidoo cs una
cisteina a la quo se unen cosalcmcmcntc las cadenas J para furmar
dintcnx. En Ias microti,rogratins clcctronicas Lie dintcros do IgA
Estructura de la IgM humans
IgM. I-ts Ig~i ltuntanas se stiCICn encontrar en fi,rnla Lie pcnt .inter(o do la estructura retracatenaria basics tl?q. (,.1()) . l.as cadenas tt de la IL,,,\l se clitcrcncian Lie las cacicnas "I en so secucncia de
anlinoacidos, asi como cn la prcscncia en las prinlcras de tin dontinio adici(nt,tl en la regi(Sn constante. I ..ts suhunidacics del pentinteroo se encucntran unicias entre sj p(,r enlaces cliNult6ro quo: Sc
ti,rnun cntrc Ios dominios ( tt3, v posiblcmcntc ntcdiantc cnla
ces disulturo cntrc Ias pcptidos de I S aminoricidos clue constituren cl c\trenio carboxilico, Lie la cadena . La molccula co,nlplcta lot1SIStC en una re`;i()n central dcnsa dcuie la clue se prot-cctan
una cspccie do brazos, conic, so: ha podico comprohar mcdi ;ultc
microh,togratias clcctronicas .
En Las nticroti,togratias Lie anticucrpos Ig .\l uniclo,s a Ilagclos
hactcri;ulos so: ot,scr, a yuc las mo(Icculas adoptan forma Lie -, cangrcjo^ i/ia . 6.11') . 1?sto sugicre quo la region de union entrc los
dontinioos ( :u2 t. ( :N3 cs flexible, aunquc na I)rcscnta 11on1ologi .1
estrucnoral um la rcgi(in do: hisages do Ias It G. Parccc quo Ias
modificacioncs estructurales quo se produccn cuando Ias mo,lcCULts adooptan la co,nfurnlacioin de -cangrcjc,- cstan rclacionadas
con la actit-acioSn del complcnlcnto par parts do las Ig :M .
Las n1(dcculas do: Ig :NI prescntan otras dos caracteristicas cspcciales : la abundancia de nx(Icculas de Oligasac ;irido unicias a la
cadcna u t la presencia do una cadcna pcpticiica adicional, la cadcna 1 idel inglcs j)initirt, union), quo so: crcc quo intcnicnc CI
el proccso de polinurizacion I,rctio a la sccrcci()n do: la ntolccu
la por parts do: la cclula productora de Ab . La cadcna J cs tin dog
minio parccido ;t las ill
finds coil 13,^ ,tn1inoricidors .
CAL ntolccula de IgM conticnc una cadcna /, unida mccii;into tin
enlace disulfuro a Ias pcptidos de 18 anlinoacjdos yuc constitu-
Fig. 6.10. Las cadenas pesadas de IgM tienen cinco dominios con
entrecruzamiento mediante enlaces disulfuro entre los dominios Cu3
y Cto4 . En la figura tambien se reconocen las cadenas laterales de
hidratos de carbono (azul) y la posible localizacion de la cadena J. En
la IgM no se observa una region de bisagra extensa, pero se puede
producir la flexion a nivel de los dominios CN2.
Estructura de la IgG3 humana

IgG3
VH
C-61
tIIIII111I111111
C"/
Fig. 6.9 . Estructura de la cadena polipeptidica de la IgG3 humana,

en la clue destaca la region de bisagra elongada,
Fig. 6.11 . Microfotografias electronicas de Ias moleculas

de IgM. 1) En solucion libre, la 19M de reno adopta una
morfologia estrellada tipica . 095.000 (por gentileza de los Dres .
E. Holm Nielson, P. Storgaard y el profesor S-E . Svehag) .
2) Anticuerpo de tipo IgM de conejo (marcado con flecha) clue
muestra una configuracion en cangrejo,, con una estructura
central anillada parcialmente visible unida a tin virion de
poliovirus . .190 .000 ipor gentileza del Dr . B. Chesebor y del
Prof . S-E . Svehag).
sc ohscr a yuc Ias molo:cttlas presentan fin'ma dc doll1c Y, lo clue

suo;icrc quc los nton6mcros sc linen por sus cxtrcmoos a ti-,i% es dc
[as regiooncs CO de sit cxtrcmo carhoxilicor i:J7rf . 6.1 .,') .
La derma prcdotnin :uttc dc la IgA de sccrecio5n IgAs i cs una
molccula coil tin CtleliCICntC do ,coiimentacion dc I IS (peso molecular dc 380.1)()() daltoons ) . La molccula contpleta csti fiorma
da poor dots unidadcs dc IgA, cl compooncrac secretor (p . In .
.
'0 .000 daltonsl s una cudcna I i p. m. 15 .000 daltons J ll!~ . 6.14) .
No esti clam conic sc Linen entre Ni la ditercnics cadcnas. Fl componcnte secretor nor cs sinteiizadoo poor las cclulas plasmaticas, conto
ocitrrc corn las cadcnas J, sino poor las cclulas epitclialcs . Las IgA,
en su forma dimcrica estahilizada por la cadcna I, son sccrctadas
Estructura de la IgAl humana
por las cclulas pLISIMiticts suhnrucos:is, s-a IInCIl al coml,ooncntc stcretoor al atraxes,ir las capas dc CCIuLas el,itcli ;tles . IA Union del coonlponcnte secretor facilita cl transporte dc la IgAs haste Lie secreciones, \. cicrce till cfi'ito protector frcnte a los agentcs prootcooliticos.
La class dc IgA quc pre(lonnina ell SLICro CS la IgAI :tprorximadamcnte el 90% de IgA), igual yuc succdc ell las sxcreciorncs
nasalcs, la saliva, la Icchc s . la,, Ligrimas (?0 195'!,, do la IgA total) .
Sin cmhar~-o cn cl colon predormina IgA2 iaprooxinudamcntc
60'''i, del total dc Ig .A ) . Muchos dc los microoorganismos yuc lta
hitan rn Ios traetc,s respiratoorio . gastrointestinal
hall adapta
do al entorno producen prootcasas (Iuc CSCindCIl la IgA) .
IgD. Las lgl) rcl,rcscntan ntcnoos del 1"dc las inrnunogloohtilinas scricas tootalcs . Estas protcinas son m;is scnsihlcs a la prootcblisis quc las IgGI, IgG2, IgA c IgM, presentando ademds una
tendencia a cscindirse espontancamcntc . Parsec yuc shire Las cacICnaS of solatrnente cxistc till enlace disullitror .\r clue conticnen
Estructura de la IgA secretora humana (IgAs)
region de bisagra
cola peptidica de 18 residuos
Fig. 6.12 . Este diagrama muestra la estructura de dominios de

IgA1 y la posible localizacion de las unidades de hidratos de
carbono (azul) . Se puede apreciar la existencia de tin fragmento de
18 residues en el extreme carboxi terminal (caracteristica comtin
con IgM) y la region de bisagra.
Fig. 6.13. Microfotografia electrdnica de los dimeros

de IgA. Esta morfologia de Y doble indica clue las subunidades
monomericas se Linen en sus extremos C-terminales a nivel del
dominio Cu3 (por gentileza del Prof . S-E. Svehag) .
Fig. 6.14. El componente secretor de IgAs rodea posiblemente al

din,ero y se enlaza mediante dos puentes disulfuro con el dominio
Cu2 de tin monomero de IgA. Se necesita la cadena J para unir
ambas subunidades.
Funciones efectoras de los anticuerpos
grandcs cantidatics dc hidratos dc carbono en forma do miiltiplcs

sustituycntcs oligosatarfdiccs tJic7 . 6.ISY .
IgE. Ell la . ~grrra 6.16se muestra la cstructura de las IgE. EI mayor
pcmr molecular do las cadcnas r. 172 .500 daltonsh sc dcbc al mawt miinctvt dc :urtinoicidos 1550, apr(rximadamcntc i, yuc sc cncticntt:ui rcpartidos en cincct dttminios (\'t1, (a : l, C12, 0.3, y Ce41 .
LAS DIFERENCIAS DE SECUENCIA

ENTRE LAS MOLECULAS DE
ANTICUERPOS PUEDEN SER ISOTIPICAS,
ALOTIPICAS 0 IDIOTIPICAS
Variabilidad isotipica . I .(,~~ , ;cncs tic iaN \ ariantcs isotillicas sc
cncucntran hrcsclltcs cn tttdos Itts intiiyiduos sands tic una de
tcrminada cspccic. Por cjcmplo, cl gcnoma humallo conticllc los
genes dc la, cadcnas yl, y2, y3, y4, la, u1, a2, S. c. h y i., por to
yuc son isotipos .
Variabilidad alotipica . Fstc tcrmino sc rctierc a la Variabilidad
,,Cnctic :t yuc existe cntrc Ion intliyidutts do ti1llt misma espccie,
dcbido a la prcscncia dc ditcrcnics .Helots cn kill mismo lttCtls. Pttr
cjcmplo, la Variants dc I~;li3 dcnttmillada G3nu b- ) sc caracteri
za por la prcscncia dc una tenilalanina cn la posici6n 436 dc la cddcna pesada y3 . Esta y :u-ialltc not SC cncucntr :t cn tttdtts hts indiciduos, por to ytic COnStitti\'C Lilt ahttilxt . Lots ahttipos suclcn scr
debidos a la prcscncia dc varianics dc ]as regimes constantcs dc
suclcn scr cspccificos do cada Lino dc los doncs dc cclulas B iidio

tipos priyadtny, pcro cn algunas ocasioncs son contpartidos pttr
yaritts dttttcS do las ntismas f idiotiptts ptiblicos, dc reacci61l cruzada tt rccurrcntco) .
/ FUNCIONES EFECTORAS
DE LOS ANTICUERPOS
Sit
atkitigentt . En
La funcion principal de till anticuerpo CS unirse a
algunos casos, csta ullitin proyoca tin ctccttt dirccto, pttr cjcmplo
ncutralizando toxillas bactcriallas tt impidicndo la pcnctracion tic
los virus cn las cclulas . Sin cmb.u -go, la intcraccitin cntrc cl anticucrptt ~ cl antigcntt It() suck toner CUt1SCCtiCltilaS a ntt scr yuc cn
trcn cn jucgo funcioncs -ctcctoras sccundarias (x . Jyjs. 6.1'y 6.18j .
I .a actiyacion dcl sistcnta kid complcmcnttt cs Lilltt tic los mccanismtts cfcctorcs ntas imp(wtanics dc las molcctilas tic IgGI c
I;-G3 . El sistema del complcmcnto CS tin comhlcjo colljullttt do
Estructura de la IgE humana
las cadcnas pcsatias .
Variabilidad idiotipica . La yariabilidad dcl dominitt yariahlc,

cspccialmcntc tic skis rcgioncs alt :uncntc yariahlcs, dcnominadas
hipcryariables, da lug.u .t Itts idiotipos . Los idiotipos dctcrmin :ut
la cspcciticidad dcl [)unto do union al antigcno . Los idiotipos
Flab'),
Estructura de la IgD humana
- Fc
Fig. 6.16. La IgE se puede escindir de forma enzimatica dando

origen a los fragmentos F(ab'):, Fc y Fc'. Destaca la ausencia de
region de bisagra.
Resumen: Funciones efectoras seleccionadas de [as clases

y subclases de anticuerpos humanos
funciun efectora
inmunoglobulina
'gG1 IgG21gG31gG41gM IgA IgD IgE
filaciort del (:omplomento

(via clasica)
++
transferencia placentaria
union a la proteina A
estafiloc6cica
union a la proteina G
estreptoc6cica
Fig. 6.15. Este diagrama muestra la estructura de los dominios
de IgD y ski caracteristico gran numero de oligosacaridos . Tambien
se aprecia la region de bisagra y las colas octapeptidicas cortas .
Fig. 6.17. Estas funciones efectoras se asocian con diversas

partes de la region Fc . La transferencia placentaria de IgG en el
hombre y el transporte intestinal en los roedores vienen mediados
por tin receptor parecido al CPH de clase I (v . fig. 6.23) .
protcinas scricas quc intcr\icncn CI) la's rcaccioncs inflanratoorias

i t . cap . ; ) . Una ccz clue sc ban unidoo al antigcno, las I :g,\I, Ig(; I
c IgG3 soon capaces do acti)ar la cascade del Coan1)I(2nacnto. Parecr
yuc las IgG2 actj)an cl coomplcmcnto coil mcnor cficacia, mien
tras clue las IgG4, IgA, Ig1) (' IgE no to acti)an en absoluto .
I .us It-, intcraccionan tic ti orinas mua di)ecsas coil ditct-cntcs tipos
dc celulas
0. 181. Estas intcraccioncs sc prooducon a traces dc rccc1)torcs dc All yuc sc oitcuciatr:ua on la su1)crficie tic didaas cclul,as.
RECEPTORES DE ANTICUERPOS
Existen tres clases de receptores de IgG
en la superficie celular
I .tro rcecl)toorc' dc IgG sent los niceliaclorcs dc di\crsas funciooncs

olccton-:is . Sus .tcti)'idadcs l)ioloigicas se supcrl)onic I cntrc si c sun
dcscncaticnadas poor cl ctatrccruranaicntoo yuc proo)ocan la" inIII uiOglohulinas adccuadas. Las princilmIcs tunciooncs cn la" yuc
imcnicncn son la EZgocitocis, la citOtosicidad cclular- dcpcndicnte
do :uiticuorl)us, la lil)cracio)n do mcdiadoorcs \ In cstinmlacion tic
ha prescntacioon dc antit;onos.
F:n la actualidad, sc ctnloccn trcs grupos do receptores do
Ig(i IlUmana on la su1)crfcic cclul .u- : FcyRl)(1)64), FcyRII
I ('D32 h v 1-c
;RI I I CD 1() I . TOdo os cllos so: caractcrizan 1)or 1)rc
scntar dominios cxn-acclularcs yuc nauestran uma ctnasi(Icral)IC
hoonaooioogia con las rcgiOnes \ do LIS innautaugloohulinas, cs dccir,
pcrtonoccn a la s{r1)orf :unilia de LIS inrnun0gloohulinas, al igual
yuc I cuR, ill) receptor cs1)ecificoo LIc Its ni0lcculas de IvA.
Propiedades y distribucion de los receptores de IgG
El receptor Fc/R1 i CD04 i sc unc con alta afinidad i; 10' 10' M ? .t
loos ntontimcros tic Ig(~, %n distribucion no cs tall
C()IIIo
la dc los otroos rcccl)torcs .
1-.1 rcccl)toor FcfRl l i (:1)32) csta amplianiciuc distribtri(1o cntrc los distintoos til)Os CIc cclula y, cn much :% dc cllas, cs cl tinicoo
receptor quo: se expresa. Se ono con haja afinidad i < I fl .\t i c\
clu,i) :uncntc a Its IgG quc sc cncuentran forinando complcjus o
poolinicrizacias .
l . c;RIII iCD16) csta altamcntc glucosilado, ~' so: c.xprcsa en
forma dc nioolcculas quc abarcan un amplio rango do pesos nao
Iccularcs (50 .01)0 3() .(111(1 daltons) . FcyRlI[a cs cxpresadoo poor
Ion nracrcitagos, las celulas \h y aalgunas celulas T, c intcracciona t:uito con la Ig(; mononicrica conio con la yuc SC cncucntra
fiormandoo complcjoos iafinidad 3 x Itt M j . LI Fc!RIl11) unicio
a NO cs cxprcsado solanicntc Por Ios grantilocitos t. prcscnta
una baja afinidad 1)or Las IL G i<10 ht') .
Los receptores de IgG constituyen un grupo heterogeneo

loos ircs rc(cl)toorcs do Fc ; pucdcn dar lugar t 12 is(cti)rmas, \ sc
lit doscrito) la existencia dc poolinioorfisnrt) 'citctico Cant" cn cl
caso dc Fc -gRI I como cn cl do I : c,,Rl 11 . Adcmas dc csta lictcrugcncidad intrinscca, czistcn indicios do quo: los rcccptorcs soil
ex1)resados cn la superficic celular en fiorma do complcjos, as0ci ados t otras caticnas . I lasta la tcclia, se han idcntificadoo dos cic
cstas cadcnas, cn conal)Icjoos receptores no o rclacioonado s:
" FcyRI sc puctic asociar con dinicros dc cadcnas y unidos cntrc
Ni mcdiante cnlaccs diSnlfllr- t), tcnomcno clue tanibicn SC ob
scr) :a on cl c:%to do Fct:Rl .
" FcrRl f la se puctic asociar con cstoos ntistlios dinicros tic cadcnas y, coil dimcros dc cadcnas L dc Ion conal)Icjo)s T( .R o con
hctcrodimorosy-1'.
Adcnias do: inipcdir la dcgradacioin dcl contplcjo FcyRI I la cn cl re
ticuloo cndoplasntitico, 1)arccc yuc cstas cadcnas asoociadas son cscncialcs cn cl pro ceso do transduccitm dc scnalcs . En cl casoo do FcyRl l lb
ligado ,a PIG, quo: como sc ha indicado se encucntra asoociadoo a PIG,
sc coo quc noo soil nCCCslrlds Its ctdcnas ,I ni las ; I /iq.
Las IgE se unen a dos tipos diferentes

de receptores Fct :
En ha Actutlidad SC coonorcn door ti1un Jitcrontos dr rrcrlxonrs cc

lularcs dc Igl;
0.201 . Los mastocitos ) . los hasofilos 1)osccn cl
receptor tic IL,,
. do alto afinidad f FcsRI ), yuo cs Cl reccl)toor do
IgE clasicoo, > . Estc receptor liortna partc do la strpcrfamilia gcni
ca do la, innum0 ,1h>hulints
CS hastantc difcrcntc dcl receptor
dc Fc do Lis IgE tic haja afinidad i Fco- ;Rl I i, t1uc sc cncucntra en Ioos
Icucoocitoos v en los linfi)citos. El receptor LIc haja afinidad no proccdc cculutix :u)acntc do la su1)ertanifia dc I :is innttua0t;loohulinas,
sino yuc prcscnta una considerable hoomoologia con discrsas Iccti
MIN dc on-igon ,utint .tl, cornrioo h Icctin,a fijadora do man0s,a i .\I1)1 .1 .
F6 : RI es el receptor de IgE de alta afinidad
FtERI prcscnta una cstructura tett;uncric.a i \. - h<<) . 0.2111 . l a cadcna u.
45 kdal j SC oncucntra glucosilada c yuoda cx1)uosta cn 1 .1 sulvrfit :ic celular. Laos _lb ti-onte a la cadcna u impidcn la union do las
IgE al receptor, Vpucden desoncadenar la liberaci6n do histamine
a Imi-tir do basoifilos dc ratuncs Icuccrnicoos . Es probable quc los
hiciratos do carl)oono proteian a Ia cadcna a fi-cntc a los agcntcs pro
tcoliticos scricon, conao ocurrc cn cl cast) dc mochas Mras protoinas
do nicnibrana . Sin embargo, no cs I)rol)al)Ic yuc ciidtoos laidratos
dc carbonoo do la cadcna u tengan rclaci()n alguna coal la union dc
las IgE v la liheracioon dc liistamina nudiacia Door ]as naisnias .
La irnica cadcna JI
kdal I t . las do .,, cadcnas ;~ (9 kdal ), cs
tas dos ultinaas unidas nicdiantc cnlaccs disulfuro, soon coml)o-
Resumen: Funciones de union de las inmunoglobulinas humanas

receptor
celulas
mononucle res
neutr filos
inmunoglobulina
IgG1
IgG2
IgG3
Fc ;Rlla
(+)
++
IgG4
Fc,RI
Fc Rllla
FctoR
FCCRI1
FcQR
F c- , Rlla
F(:,Rlllb
Fc,tR
masto itos/
Fu RI
basoflos
IgM
IyAl
IgA2
IgAs
IgD
IgE
Fig. 6.18. Todavia queda por definir una

compleja familia de molecules receptores
capaces de unirse con las
inmunoglobulinas (en esta tabla se
recogen algunas) . FctiR se expresa en las
celulas B activadas, pero no en las
celulas T o los monocitos . Fco:RI1 tambien
se expresa en los eosinofilos, las
plaquetas y los linfocitos B y T.
Estructura y funcion de los anticuerpos
ncntcs cscncialcs del conaplcio rcccl)tor U07- So" "Cccsal- ias 1 1 .11-a
Clue cl reccl)tor sc cxl)rese en I .a strperficic celular, \ I)ucdC yuC do
SCnrl)ClICrt algina I)apcl cn la transduccion dc scnalcs .
I'll receptor intcracciona con cl c\trcmo distal do [as cadcnas
pcsadas dc [as IgE, CS dCCir, Con rcgionC." I)crtcnCCicntcs a Ios
dominion (:r:2
o 0:3 . Esta intcracci6n cs altanacntc csl)ccifica,
\ cl \al()r dc la co)nstantc dc union dc I .a I`;1:. Cs natl\ alto) (apr()
cimadanacnte 1(l" NI ~ ). Se tree title III la union cntre el coniplejo receptor _V una IgE, mono\alcntc ni la do una sofa naoIcCUla dc IgE Con un sustrato r'CStl4art sutiCicntc I)ara actisar :t Ios
naastocitos o los basofilos, \a quc no) da Iugar a la libcraci(In dc
histanaina . Para quc SC dCSCnC7dCnC la dcsgranulacioin cs ncccsario quC CI antigCnc) u 0tras na0I000las cntrccrucen \arias molcculas do IgF: unIClas a la sul)CrfiCic CClular.
l)arccc yuc Icn hidratos dc carbonao unidos a la I)rol)ia IgE
no timer iniportancia cn Cuanto a la intcracciom Con EcsRl . Se
crcc quC cl unioo papcl quC descnapcnan cst.i rclacionado con la
Resumen: Interacciones entre determinados receptores

fagociticos y las inmunoglobulinas
79
SCCrCcion dc las IgE a Iru- tir dc las cclulas B . Hasta hacc poco
ticnapo, sc l)ensaba quc cl receptor tic IgE dc alta afinidad aparecia C\clusi\anaente en l(). nrastoCitos \ en los basi)filos, I)cro
hay datos recicntcs quc indican quc ],is cclulas dc Langerhans
las cclulas madre POC1rian poster tanibicn estc receptor.
Fc :Rll es el receptor de IgE de baja afinidad
Id Fo :RlI (( l)2 .; s dc l()s hnti)Citnrs launaano)s ?4S kdal l prescnta l .as
caracteristicas til)iC .as tic Una na0I000la dC ha ,UI)CrfiCiC CClular, Cs
dccir, un dominio) tr:uasnicinbrana, l)cro time la Iru-tiCUlaridad dc
quc SC CnCUentra co)locado en pcnici6n in\crtida con rcsl)ccto a la
mcnibrana CClular, I)roycct:indone cl Cstrcnio carboxilico) hacia CI
mCdio) cstracclular (\: fiq . 6.2111 . AI conrrario quC otro)s rcceptorc.
tic Fc . 1-ciAtIl no I)crtcnccc a la sul)Crtuilia de las innaunogl()hu
liras, sing a UIta sulvrtanafia I)rinaiti\a dc lectina." dc origcn animal .
E,n la actualidad sc han idcntificado, clonado \ SCCUCnciado
dos h)rnaas dc Fcz:Rll lium ;uao . Sc ditcrenCian unicanicntc cn la
region citoplasmatica, cs Liccir, cn cl cxtrcmo amino), naicntras
yuc sus donainios cxtracClulares son idcnticos. I c) :RI la cs cxprcsado Constituti\anacntc por ]as CCIUlas B, micntras (]Lie la CV
l)rcsioin dc FccRI II) Cn las cclulas T, Cclulas B, nt()n()Citos \ Cosinofilos cs dc naturalcza inCiUCihIC, sicndo acti\ada l)or la Citocina
IL-4 . Las Ccluhrs 11 \ los monocitos dc Icn indi\iduon Cont CCCCnta,
asi como los lint')cito)s de los pacicntcs con ficbrc del hero, sucIcn cyrcsar cantidakics anornialmcntc clc\adas dc Fct:Rl 11).
ESTRUCTURA Y FUNCION
DE LOS ANTICUERPOS
La estructura y funcion de los anticuerpos puede ser

estudiada mediante su fragmentation con proteasas
I.a p:rl, .aima, una I)r()tcasa Cie o6t[Cn \Octal . CsCindC la n1NCCUI.a dC
I~,l ; Cn I,t rri;ioii) dc Nsagra situada cuu- C Ion dominion ('pl \ (',;,2,
Receptores Fc de IgE
FCr:Rl
Fci.RII
(CD231
dorr)inio Lie
homologia
de lectina
`
_A-- - -
Fc-,.,Rlllb
(CD16)
Fig. 6.19. Las estructura ." del receptor Fcy humano Clue se
muestran en la imagen corresponden al FcyRI (expresado por los
monocitos), Fc;,Rlla (expresado por monocitos y neutrofilos),
FcyRllla (expresado por los monocitos y ligado como una
proteina transmembrana normal) y Fc;-Rlllb (expresado por los
neutrofilos y unioo mediante un enlace de membrana con
fosfatidil inositol glucano (PIG). Cada receptor pertenece a la
superfamilia de las inmunoglobulinas y expresa dos o tres
dominios extracelulares parecidos a estas. En la actualidad se
sabe Clue varios de estos receptores existen en forma de
complejo con diversas subuniclacies unidas mediante enlaces
disulfuro. Tanto Fc , Rl como Fc-1RIIla se asocian con dimeros de
la cadena y descritos originalmente como parte del complejo
FCCRl de alta afinidad (v . fig. 6.20) . Tambien se ha demostrado
Clue FcyRllla se asocia con dimeros de la cadena ; presentes en
el complejo TCR-CD3. En el caso de Fc -(Rllla, estas subunidades
se pueden asociar como homodimeros (y=r o
)o
heterodimeros (y j y parecen esenciales para la expresion de
superficie y la transduccion de senales. En las interacciones de
Fc1Rl parece Clue el receptor se une con una zona estructural
cercana a Leu 235 en el dominio CH2, presente en IgG1, IgG3
e IgG4.
Fig. 6.20. El modelo de Fm:Rl propone una estructura

tetramerica constituida por una cadena u con dos asas
parecidas a las de las inmunoglobulinas ligadas entre si
mediante enlaces disulfuro . La cadena (i tiene dos porciones
extracelulares cerca de las dos cadena ." y, unidas mediante
enlaces disulfuro (rojo) . La cadena )x resulta fundamental para la
union de IgE . El modelo de FCr:RIl es hipotetico y se basa en los
datos de secuenciacion y en la homologia con las lectina ."
animales . La escision mediante proteolisis puede fberar varios tipos de factores Clue se ligan con IgE, incluida una molecula
'
CD23 soluble de 23 kdal, Clue contiene un dominio lectina . Esta '
escision se inhibe por IgE, to Clue explicaria la aparente
estimulacion de la expresion de FCCRll en los linfocitos
cultivados en presencia de IgE.
)
TAD DE ESTUDICS
SUUL, .-.kES " cuaurlruN
CAMPO 4
ciandoo lugar a dos fragmcnuos idcnticcos Fab icicl inglct anthirn

hindintj, union al antigcno) c a till fi-agmcnto Fc icristalizahlc) .
Estos ti-agntcntos gcncraclos poor la papaina hall silo cxtraordinariamcntc atilcs cn los Cstudicos sobrc la cstructura S lunciin do las
mcolcctilas Lie anticticrpo, sa quc cn cllcos yucdan scparadas la rcgic'n Fah, poor la clue CI anticucrpo sc unc al antigcno, do la rcgic'n
Fc, Lie la clue dcpcndcii l :ts tiutcioncs etcctcoras, Como la fijaci'm del
comPICmCntco o I :t union a los lltoncocitos . La region Fc tanibicn cs
importance cn cl prtoc"oo Lie transfcrcncia a traces do la placenta .
Cuandio sc soometc ,t Icos anticuerpos a digestion priolongada
con papaina, sc ohticnc adcmas till tragmcntco Lie dcgradatiill do la
region
LICncomillado ftagmcnto Fc . Fn la lignra 1.31 sc mucstran al guncn do Icos puntoos princil,alcs do rscisioon cnzim:itica .
La l,epsilla CS otra Cnzinta quc tambicn Itt rCSUltado titil cn los
cstudios accrca do la cstructurt y fiincibn tic los anticuerpos, y
quC cscindc la,, IgG cn dos fragmentos principalcs : cl fragmcnrco
Ffah'r yuc a grandcs rasgos csta formado poor las dos rcgioncs
Lie
Fah unidas mcdiantc la rrgiiSn
bisagr:t, cl tr :tgnuntco pFC',
clue corrcspondc al dominio C:y3 do la molccula .
Sc conocen muchas otras enzimas capaces tie escindir la mcolccula Lie IUG . Glla ch ;'csfi6n hrcsc con tripsina tic tiagmcntos Fc tratacitos prc\ iantcnte coil acidos da lugar a la scp:traciont del dominio
Cy2 ; cl aislamicnto do cstc fragmentto ha pcrntitido ccomparar su Cs
tructura c firncicin coil la do otros subfia(mentos, Como pFc' .
Las secuencias hipervariables del punto de union

al antigeno permiten a los anticuerpos unirse
a una amplia gama de antigenos
DCnir,o dr las rr,iomcs c .tri .thlt's tic Lts :30"las pcsaths t hgcr.ts
cxistcn cicrrt>s scgmcnroos l,oolipCl,tidjcaos Lie l,oca Icongiru(i yuc
Escisi6n proteolitica de la IgG1 humana

Flab') Z
peptidos de
bajo peso
molecular
muestrun una extratordinaria , ariahilidad_ Estos segmcntos sc dcnominan rcgiones hipcr\ariablcs ~- sc cncucntran situaclos cn las
proximidadcs Lie los aminoacidos 30, 50 \, 95 girt. 6.32) . Conuo
estas regimes ltipcrs :u-i ;tblcs soon las clue clan lugar al punto de
union al antigcno, cn algunas ocasioncs tambicn sc dcnominan
rcgioncs cictcrminantcs do la complcmcntaricdad { RDC; ) . Los
scgntcntos pclotidicos intcrcalados entrc colas sc dcnominan rcgiconrs cstructur:tles ( RE I . En [as rcgioncs V dc las cadenas ligcras y pcsadas cxistcn trcs RDC f RDC1-RDC3,1 y cuatro RE
i RF. I RF4 j . ( El origcn de csta hipervariabilidad sc estudiara coon
dctAIIC ell CI Cap. 8 .1
Las rcgioncs variables Lie las cacicnas ligcr:ts ~- l)csadas SC cnCucntran plcgadas do ttl donna quc ]as rcgioncs hipcr\ ariablcs clue
clan situatlas ntut pr6xintas cntrc si, dandoo Iugar a una supcrficic
a la quc SC Line cl antigeno . Fstas regioncs estan situadas, aproximacianacntc, cn los dohlcccs tic [as cacicnas pcptjdicas 1. iit. 6.61.
En la actualidad se conocen muchas de las

regiones que ejercen las funciones efectoras
de los anticuerpos
AI contr.u- io yuc CH CI t;tuo LIC Icos lnutttos dC uni(M al :uttil"C1W Lie

Icos anticutrptos, quC lucnm dCscubiernos r,tpid .uncntC, la ItocaliiaCicin exacta tic la nla\Y)rl :l cic las fiincioncs etcctoras dcntro tie la Cstructura tic los antiCLicrpos ha rcsultado muclao mas ccnrtl,licatia .
lrliCialmentC, SC obtusicrcn clatcos l,rcocisicnI'll CS mcdiantc Cstudicos
11c, ados a :aho coil ti-agntcntos proccdcntcs tic la digcsti(Sn cnzi
ntatica * mcdiantc cxpcrimenuos de inlubici6n coon peptidos, pcro
los as - :vices fucrton mtn Icnttos It,ta la intl-o iuttion Lie las CccnitaS
de nuuagcncsis dirigida . Fsta tccnica perntiti6 a los imestigaticn -es
modificar sciccti amcntc los aminoacidos Lie cicrtas posicioncs tic
Variabilidad de aminoacidos en la region variable de las

cadenas ligeras de inmunoglobulina
variabilidad 150--
pFc'
OOOO
OOOO
100
PEPSINA
50
puntos de escisi6n
secundarios por
papaina
75
FR1
CDR1 FR2 CDR2
100
posici6n
FR3 CDR3 FR4
43
70
J
Fc
Fig. 6.21 . La pepsina escinde la cadena pesada de IgG1

humana en las posiciones 234 y 333, liberando dos fragmentos
Flab') y pFc' . La acci6n progresiva de esta enzima reduce el
fragmento central a peptidos de bajo peso molecular . La
papaina rompe la molecula a nivel de la zona de bisagra
(residuo 224), liberando dos fragmentos Fab y tin fragmento Fc .
La acci6n secundaria sobre el fragmento Fc a nivel de los
residuos 341 y 433 libera Fc' .
Fig. 6.22. La variabilidad se calcula comparando las

secuencias de muchas cadenas individuales y, para cada
posici6n, equivale al cociente entre el nbmero de aminoacidos
distintos en esta posici6n y la frecuencia del mas frecuente de
los mismos . Las areas de mayor variabilidad, de las que se
encuentran tres en el dominio VL, se denominan regiones
hipervariables . En algunas secuencias estudiadas se hall
encontrado aminoacidos adicionales, pero en este ejemplo se
hall eliminado para facilitar la comparaci6n y su posici6n se
indica mediante flechas. Las zonas sombreadas en amarillo
corresponden a regiones de hipervariabilidad (RDC) y las mas
hipervariables se serialan en rojo . Las cuatro regiones
estructurales (RE) se marcan en amarillo (por gentileza del
profesor E. A. Kabat) .
la caticna polipcptidica, comprobando tic csa ti,rnla la inlportat

cia do aminoacidos concrctos con rcspccto a tuncioncs sonorous .
L'na do las prinlcras imrstigaciones en la clue sc utilizo esta
tccnica ttno [)Or- objcto cstudiar la actitacioin CICI coml,lcnlcnto
por parts dc las IgG . En los printcros CsttldiOS t- a sc labia intuido quo: cl subcoonlponacnte C ICI do ( :1 intcraccic,naba coil cl dominio ('y2 do la, Ig('1. Sr utiliz(') la nttltagcncsis diri ,.,ida para localizar cl punto do union de ( ; I q, quo resultoi cstar comPucsto
por trcs tic las cadcnas latcralcs do C-,t2, Glu 318, 1,\- s 320
Lys 322 . Parece clue esta Cstructura clc anlinoacidos inter\ ions cn
todas las interaccioncs cntrc Lts n1olcculas do ( : l q v tic IgG .
En cl caso do la IgM, parccc quo: cl complcmento so: actit a mcdiante un nlccanisnlo ditcrcntc . La IgNt circulantr libre, quc prcsenta una conti,rlnaci6n cn ti,rma tic cstrclla, cs totalntcntc incapaz
tic acti, ar el contPlcnlento, mientras quc Cn cl nlonlcnto ell quo: sc
unc a un 111tigcno SC Con,lCrtC en un l,ouCntc actin odor. FCinSteln
cols . stlgiriercm yuc ell Cl l,roscso do unicin de la It \I a un antigeno lx,limcrico o reticular, l ;ts unidatlcs ha,' yuotl :111 ticsplaza
tias do su plano original, dando lugar a la coiltornlaci6n denonli
nada do cangrcjor , clue sc obscr,a Cn la microscopic clcctro>nic .1
C t'. hq (z ll ; . Estos cambios contorlnacionales podrian poner al dcscubierto un anillo de p111ttOS do union a ( : I q clue, cn la cont'0n- n1aCioin tic cstrclla de la Ig11, se cncontranto cscondidos, dcbido a la
cstrcclta t ustaposiCiCnl entre las uniclaclcs . Sc crcc quo los aminotitle ocuacidos implication soil His 430, Asp/Gh -132 \ . Pro 436,
del
dominio
0113
analoga
a
la
propucsta
en
pan una posici6n dentro
CI Caso CICI punto do unicin a ('IC] tic] dominio ('Y2 tic les IgG .
Las n1olcsulas do IgG intcraccio,n:u1 tom 1111 :1 :unplia ganta de
rcocptorcs cclularcs do Fc . 1 .01, CSCtltl1U5 Ilct ado,s ;t cabo con nnctagcncsis dirigida sugicrcn clue cl receptor Fcyl(I tic alto afini lad
do los nlonocitos intcracciona con una cstructura situacia alrcdcdor tic una lcucina quo ocupa la posicioin 235 tic la cadcna pcsa
da do la 1 ,,(i, cntro of dominio ( :y2 t . la rcgion do bisagra .
En CI monalento actual so: haul analizado con grin rcsoluci6n
[as interacciones cntrc la IgG matcrna v la Fcl(n parccida al CpH
de class 1 csl,resad ;t cn cl cpitelio intestinal tic la rata rccicn na
silo (, . jiif. 6.23j, title sr croon similarcs a I :ts clue sc producer
entre cl analogo en la placenta hun1 :uta hFCRn \ la Ig( ; materna .
Fc cntra cn contacto con FCRn sobrc todo cn la tuna tic union
entro los dominios CI 12 y ( H3, hacicndo quo: SC supcrponga cl
punto do union dc In protcina A . Es probable yuc trcs o cuatro,
Fig . 6.23 . Las principales interacciones entre la FcRn del

intestino de la rata recien nacida y la Fc de la IgG materna
(derivada de la leche) se muestran mediante diagramas FcRn (los
dominios 111, 112, 113 y l12m se muestran en rojo, verde claro,
morado y gris, respectivamente) y Fc (los dominios CH2 y CH3 se
muestran en azut y amarillo) . Los principales residuos en los clue
se produce el contacto de FeRn (dominio Loll, 90 ; 112, 113-119 y
131135; 11 Z m, 1-4 y 86) se representan como estructuras
ocupantes de espacio (reproducido con autorizacion de Ravetch
y Margulies, New tricks for old molecules . Nature 1994 ;
372 :323-324) .
residuos tie histiclina rcsultcn tundanlcntales en este prolccso, do

forma cluc la cargo tic las histidinas podria czplicar quo: IgG so: ]Iguc coil FLAIL con un [III do 6,5 (el l,rcscntc en la Icclte ingerida l se sucltc coil pH 7,5 (CI Salli
I'ara Cl esttuiio tic Ion puntos tic interaccion entre las moleculas tic IgE t. los rcocptorcs FcrRI do lots nlastocitos, o los reccl,torcs Fct.RlI de ] .is cclulas 11, so ha trtilizacio otra tcuuca tic illgcnicria genctica . SC han sintctizado pcl,tit]os rccontbinantes clue
contiencn secuencias iticnticas a I :ts do las cadenas t: %, despucs SC
ha cictcrnlinado su capacidad part inhibir ],is intcraccioncs coil lo,s
rcocptorcs do IgE . En cl caso dc las intcraccioncs con FcrAl, sc
ha k,calizado un pcptido tie 76 aminoacitios clue se ezticnde a to
largo, do la union cntrc ('a;2 v ( ;r;3 iJia. 6.24i clue parccc scr escn
vial . I'or cl contrario, Fct;Rll parccc quc rcconocc una Cstructura fbrmada por aminoacidos pcrtcnccientcs a los dominion ( :1 ; ; tic
ambas cacicnas f 1?r1 . 6 .25) .
1 .a intcracci6n cntrc la proteina A tic Smpln,loroccusaurcrrst - la
regiom Fc do las IgG tanil,icn 11a sido cstucliada coil cicrto dculle .
I .os baton obtcnidos su"icrcn quc Cl punto tie Union SC CnCLIClltra
situado Cn cl tiagtncnto Fc, en la region do union cntrc Cy2
v ( .,f3 .
Fig . 6 .24 . Presunta localizaci6n del punto de uniin del

receptor de los mastocitos (Fc; RI) en la IgE humana . Los
dominios Fc clue se muestran en la imagen son, de arriba a abajo,
Ct:2, Cc:3 y CiA La supuesta localizaci6n del pcptido implicado en la
union se muestra en forma de un segmento blanco, clue se
extiende desde el residuo Gln 301 a Arg 376 (reproducido con
autorizacion de Helm y cols ., 1988).
Fig . 6 .25 . Presunta localizaci6n del punto de uniin de las

celulas B (FC~ :Rll) en la IgE humana . En este modelo del Fc de
IgE se muestra Cs2 en la parte superior, Cr:3 en el centro y Co:4 en
la parte inferior . Se cree clue los residuos Lys 367 y Val 370 de
ambas cadenas s (indicados con flechas blancas) contribuyen a la
estructura critica del punto de union (reproducido con autorizacion
de Vercelli y cols ., 1989).
Las moleculas de anticuerpo presentan diversidad

estructural en las regiones denominadas constantes .
~Como se manifiesta esta diversidad y club ventajas
proporciona al huesped?
Se tree clue las inmunoglobulinas han evolucionado
a partir de una proteina initial clue equivalia a un
unico dominio . ~Que papel puede haber
desempenado la duplication genica a to largo de la
evolution para dar lugar a una moll capaz de
Ilevar a cabo funciones de alta complejidad y

compuesta de varios dominios?
Se han descubierto muchos miembros de la familia de
receptores Fc7 . Basandose en su estructura combn,
explique comp se puede conseguir clue sus interacciones
con las inmunoglobulinas sean mas eficaces .
~De clue forma esta ayudando la biologia molecular a
la localization de las regiones de las
inmunoglobulinas de las clue dependen las funciones
efectoras? ZEn clue sentido superan estas tecnicas a
las clue se utilizaban previamente?
Burmeister WP, Huber AH, Biorkman PJ, Crys'al structure of the complex
of rat neonatal Fc receptor with Fc. Nature 1994, 372 :379 .
Burton DR . Antibody : the flexible adaptor molecule . Trends Biochem Sci
1990 :15 :64-9.
Con ,ao DH The low affinity receptor for IgE . Anna Rev Immunol
1990 :8623-45
Davies AC, Schulman MJ IgM - molecu ar requirements for its assemoly
and function . Immunol Today 1989 ;10 :118-22, 127-8 .
Davies DR, Metzger H . Structural bass of antibody function . Annu Rev
Immunol 1984,187-117,
Duncan AR, Winter G The binding site for Clq on IgG . Nature
1988,332 :738-40.
Duncan AR %'oof JM, Partridge LJ, et al Localization of the i site
for the human high-affinity Fc receptor on IgG Nature 1988,332 563-4
Feinstein A, Richardson N, Taussig MJ- Immunoglobulin f exihi itv i- coin
plement activation- Immunol Today 1986 ;7 :169-73.
Hahn GS Antibody structure, function and active sites In : Ritzmann SE
led) Physiology of lr?ununog~obulins Drognostic and Clinical Aspects
New York : Alan Less Inc, 1982 .193-304
Helm B, Marsh P, Vercelli D, et ai The mast cell binding site on human immuroglobulin E . Nature 1988,331 :180-3 .
Kerr MA The Structure and function of Human IgA Biochem J 1990 ;
271 :285-96Ki ia , Pv1, Russell MW Function of mucosal immuroglobulins In Ogra P,
Pvêstec<y J . Lamm ME, et al. (eds) . Handbook of Mocosal immunology.
San Diego Academic Press, 1994 :127-137 .
Moller G led) . Immunoglobulin D structure, synthesis, membrane representation and function . Immunol Rev 1977 ;37 .
REFERENCIA EN INTERNET
Antibody resource page
http^vvw-them ucsd .edu/faculty/goodman/antibody.html/a b page .html
Moller G
Moller G
Moller G
Nisonoff
led) . Immunoglobulin E. Immuno' Rev 1978,41 .

led) . Fc receptors Immunol Rev 1992 ;125 .
led) . The B-cell antigen receptor complex Ir-r "t_~ni-+ Rep 1903 132
A. Introduction to Molecular Immunology 2nd edn. Bait mc - e
Sinauer Associates inc, 1984 326.

Perkins SJ, Nealis AS, Sutton BJ, et al Solution structure of human and
mouse immunoglobulin M by synchrotron X-ray scattering and molecular
graphics modelling J Mol Bio11991, 221 1345-66
Ravetch JV, Kinet J-P . Fc receptors Annu Rev Immunol 1991 ;9457-92Ravetch JV, Margulies DH New tricks for old molecules. Nature
1994 ;372 :323-4
Shakib F (ed) . The human IgG subclasses . Molecular analysis of structure,
function, and regulation . Oxford Pergamon Press, 1990.
Story CM, Miku,ska JE, Slmister NE A major histocompatability complex
Class I-like Fc receptor cloned from human placenta : possible role in trans- e, cf immunoglobulin G from mother to fetus, J Exp Med 1994 ;
1802377-81 .
Urideraown BJ, Schiff JM . Immunoglobulin A. strategic defence initiative at
the mucosal surface Anna Rev Immuno+ 1986,4.389-417 .
Van de Winkel JGJ, Capel PJA Human IgG Fc receptor heterogeneity: molecular aspects and cl :nico i-plicetio-s. Immunol Today 1993, 14215-21 .
Vercelli D, Helm B, Marsr P, eI a+, The B cell binding site or human mmunoglobulin E Nature 1989,3386-19-51 .
Williams AF, Barclay AN The imminoglobulin superfamily-domains for cell
surface recognition Annu Rev hmmunol 1988 :6 :381105.
Williams F, Barclay AN . The immunoglobulin superfarnil ,1 - domains for cell
surface recognition Annu Rev Immunol 1988 : 6 381-405.
Receptores de las celulas T

y moleculas del CPH d
/ El receptor de antigeno de las celulas T (TCR) es ttna
glucoproteina heterodimerica (tuji o -;oil cuyas cadenas se
encuentran unidas entre si mediante enlaces disulfuro, y que
permite a las celulas T reconocer una gams muy amplia de
antigenos. Se encuentra asociado en la superficie celular con
tin complejo de polipetidos denominado colectivamente CD3.
/ El complejo principal de histocompatibilidad (CPH)
codifica dos conjuntos de proteinas de la superficie celular
de naturaleza altamente polimorfica, denominadas
proteinas CPH de clase I y clase II . El TCR up reconoce al Ag
procesado en forma de fragmentos peptidicos unidos a
moleculas CPH I o II . Tanto la molecula CPH como el peptido
antigenico interaccionan con el TCR.
RECEPTORES DE LAS CELULAS T

El rCtottniImictito tic Icts antigenos I,or I,artc'ic Lts Celuhs I' cs
CnCial I,,tra la jlliCi .t6cin X- rCgtiLtttcitt LIe un,t rcspucst :t inmuniuria clit,ti. Una partic importantc tic los trabajos SIC IM cstjga(ion Sohrc cl ,istcma inmunit,uir~ sc Ita Ccntratio cn I :t ttaturalcia
k]cl rcccptor sic laS Celulas I- yuc pcrmitc cl rcconocimicnto cshCtifiu> LiC I0S :tntigCnOS .
C
El complejo receptor de [as celulas T

TCR
" El plegamiento de una molecula CPH da lugar a tin surco

de union con el peptido. En el se acoplan los peptidos
procesados previamente por la celula, para ser presentados
a las celulas T. Las moleculas CPH de clase I solo pueden
acomodar peptidos de 8 o 9 aminoacidos, mientras que ]as
moleculas CPH de clase II se pueden unir a peptidos de
mayor tamano .
" En los surcos de union con el peptido existen bolsillos de
union, que acomodan distintos peptidos segun el haplotipo. El
alto grado de polimorfismo de las moleculas CPH, unido a la
capacidad de una celula determinada para expresar diferentes
moleculas CPH, hate posible la presentation a las celulas T de
muchos peptidos antigenicos distintos por una sola celula .
1 .1 rc :cptorr dc I .h celulas I { I (' R, tjCI inglcs 7'-itll rcoy)tur'i

fitc tjcfilli(io~ % Purilicatlo purr prinicnt cCZ n1Cthantc ht utilization
LIC antiCUCrhcrs CSI,CCifiCOrs ticntC a una moICCUla CsI,CCjfiCa dC tin
Cloll tic Cclulas'I . SC dcnominu'I ( :R u1i, kICNtjo a yuc Sc ttat;tl,a
tic un) moletuLI ItCICrctdlnteriCa CcrmI)uCSt,1 tic una C:ttictra u
rm-,t ji, unidas ctarc si mcdi .uuc tilt enlace kiisulfuro . Dc l6rtna
inticl,ctWicntet partir do hihlio tcCas do :11)\c sc ,dislaron cicrtrts
`CnCS a Irx (]tic SC atribu\'o la auiificaii0n t1c LIS C.uiCn,ts (id I ( :It,
s'a (]tic Crui CXPrcsatios por ,tlgullos Clrax-s pCro no pear otros. LA
sccucnCict tic :uninoaCitlos (ICLitlCiLla t P,11- tir dC ht NCCUCnCia tic nudcutidOrn tic Cstu~s gcncs Coincidja Con la sCcticllcia partial ohcnid .t
.1 I,artir tic IX, I,rotCjttas CCR a ~. [i I,urifiCatfaS mCdi,ur1C la will
I,lCicin (IC :urtiCUCrj ,s nunut :ltntalCS. asi, mCtli:uttC t]os tetniCaS
thtercnICS NC CctnSiguio i IICgar a idcntif1Car HIM tttltim,t Cntid:tti . Jtas
:nICLuttC, SC aisle; till Scguntlu til,o do - I - ( :R, dcnominatlo ;ti .
El complejo CD3 se asocia con las formas uji y ;(i

del receptor de las celulas T
I t . ti);maS rc1', , - c i dC1 rCCChtor do las CduLu I Sc cncucntrut
as"Ciatias IiSI:antctttc trot tin C(mjunto do Iolipepticio~s, LICncnni

ratio C()ICCti\amCnlC ( 1)i . Esta aSociacicnt cs ncccsaria tiara yuc
CI CcmII,ICjo I (R SC C\111- "C Cn la SuI)CrhCiC CClular. LOS Comho
ncntcs (Ic (1),; no mticstran,ariahilidad tic anunoicitios alguna
CntI-C las dilerCIHO CCIUIas 1', I)N- lo (IuC n() huCtlCn gcncrar Id CaraCtcriuiCa tii\Crsiaati tic Icas'I ( :R . POI CI Cotntt :tric>, es HIM pro bAbIC tluC CI :oml,ontcntC CI),, tic IOS I ( .It SC,t nCCCS.tri() para 1 .1
tl-AIISLItiCClon tic la Scn,tl, traN Cl rcconcuimicnto tic] antigeno hor
partrtc tjcl IY .R hctcrodimerico . ('1)3 cst,i ccmtpucsto I,or 4 poljI)el ,titiorS, ticn<miinatlcts'f . li, t : V -; . I amhien Sc ha rcCCmoCitlct unit
tirrma Cscintlida tic _ dcncnninatla ti . hi la,/irjura -.l sc inucstra
la organi/acicin dCl Complcjo IVR.
:tra isrrnembrana
segment(
Fig.
7 .1 . Cada una de las cadenas u y li (o ;" y M del TCR constan

de dos dominios extemos, V y C, de tin segmento transmembrana
que contiene aminoacidos cargados positivamente y de una cola
citoplasmatica corta . Las dos cadenas estan unidas entre si per tin
enlace disulfuro situado en la parte mas proxima a la membrana
de sus dominios C. Las cadenas "t. b y t ; de CD3 estan compuestas
de tin dominio externo C de tipo inmunoglobulina, tin segmento
transmembrana que contiene tin aminoacido cargado
negativamente y una cola citoplasmatica de mayor longitud . El
complejo incluye tambien tin dimero ;~ . rlrl o q-" . Hay diversos
datos que indican que el complejo TCR(CD3 se encuentra en la
superficie celular en forma de dimero . Las cargas de los
segmentos transmembrana son importantes para el ensamblaje
del complejo . En la figura se muestra una posible disposition de
las cadenas, en la que las cargas opuestas se encuentran
rr :utrtill :adas-
Receptores de las celulas T y moleculas del CPH
l .as cadcnas 7, o \' t: tic ('1)3 soon loos prooducton tic trcs l;cttcs
cstrccharncntc ligacios, y sus SCCUCrlcias primanas Cstan Claranlcntc rclacionadas . Loll polipcptidoos pcrtcncccn a la stipcrtamilia tic las innnmogloohulinas, \ ca(1a till() (1r dkos coonsLl tic tin
ti(nninioo C\tcrno, al yuc Sit uen una rCL;ion transnlcnthrana una
cola citoplaslnatica nitr\ conscr%ada tic al menos 4(t arnin(racidos . Una caractcristica peculiar tic las rcgioncs transnlcnthrana cs
yuc toalas cllas conticncn till aminooacido cargadoo negati\anicntC, Cn lugar do scr totalincntc apoolarcs .
El gc n tic (a)3 ~ sc cncticntra cn till croonlosonla distintor dcl
yuc cor11ticnC CI Colltplejoo (111 .; ;nit; N' Ion POI iPCptitiors \ y(is no
guardan rclaci(in cstructural . Las cadcnas \ su producto tic cscisi(in 11 Cstall ConnpuCStas tic tin pctIticno dorninioo c\tracclular
tic tan Sol() 9 alltilloaiCidors, tin segnlcntoo transnncnthrana, yuc
conticnc tin arninoacidoo cargado ncgaii\anicntc, y una larga cola
citooplasrnatica . El c\trcnuo carhozilicoo tic] dornlinio citooplasntatiCO
do ( :1113, 1l cs 43 arninooacidon ntas largo yuc cl tic ('l)3 Z . Las caii sc tincn cntrc %i ntediante enlaces disultilro,
tirrrnandoo dintcros . Sc cornoccn trcs tiornlas dintcricas
1l - tl
dcrnostradoo t1tic Icrs aminooacidoos cargadoos c1tic aparccen Cn las

rcgioncs trarurncnlbrana soil cscncialcs para cl cnsamhlajc do los
comtplcjon T('R, asi conlo para su e\presioon en la supcrficic ceIttl,lr . Proobablcntente, Ctittr Cs debid0 a la fornlaci6n tic pares
ioonicos o cnlaccs tic hidr(ogcnoo cnirc loos anlinooacidos basicoos yuc
conticnen Ion I)cptidos IV It till c los arninooacidos acidos conplcmentarioos tic la% cadcnas ('111,3 cn cl Solo tic la hicapa lipidica .
Prohablenlcntc, los doominios c\tracclularcs tipo innitinoglobulina tic Ion - IVR lull oo yti) y do ( :1113 (^h 6 y r) tanibicn sc
Cncucntran asoociatlos . Fit cooncreto, se tree yuc l(rs donlinioos l'
tic Icrs l (-1t uji cstan v ociadoo, tic tirrrtta inn parccida ,1 la tic
los dorninios \'t i,'V1 tic las molcculas tic innitlnoglohulina, pcrmiticncio la aproo\intaci(in tic las leis rcgiooncs hipcrcarial\Ics yuc
Receptor de antigeno de las celulas T
LA CslCyuionnctria (ICI Con1PICjo 1'( It, asi l(rr11U 1 .1 fin-nta cn

yuc sc tree yuc intcraccioonan las cadcnas tic ( :1)3 corn Ion lictc
r(xiirttcroos up o 1S, sc c\plican nias adclantc .
El heterodimero TCR ooli constituye la unidad

de reconocimiento del receptor
El I ( It (/It Cs tin licicrodintcro tiorn1 .1doo 1 . r u11.1 suhunitiad u
140 ;0 kohl ; \ una stibunidad l3 i ;5 47 kdal l, unidas cntrc si

rrediantc enlaces distiltilroo . En la figure -.1 sc rnucstrall las ca
ractcristicas cstructurales dcl hctcrodinlcro till . ( :aria cadena po lipcPtidica csta compticsta tic d(rs doominios tipo innltinorg,ltrhtilina, tic tintos 110 arninooacidoos cada unO, \ SC cncuCntra anlarrada
a la mcntbrana plasrnatica mcdiantc till pcptido transnlcnthrana,
yuc sc cncucntra ullicloo a %it cCZ a una coorta cola citoplasmatica .
Las ditcrcncias do peso molecular cntrc Las cadcnas or \ It hurnanas sc ticlvn a la P1-CSC1lCia tic nia\or cantidad tic hidraton tic car
honor unidon a los grupoos N do la cadena u . No sc ctrnoocc la tint
cion tic cstors Itidratoos tic carbono .
tic Ion T( :R sc
1 ..1 \ ariabilidad do la %ccticncia tic anlinoacidos
cncticnira coonccntrada cn los dominion del c\trcrno amino tic
los PoolipCptitlos a \ It, yuc son hortuoloogoos a los dominion \ariahlcs tic las inmunogloohtilinas . Ell las cadcnas (3, Cstc donlinio
alai axiific,ldoo lxor wgnlrntoos gcnicoos rcoorticnadon \', I) \ 1, )' ell
las cadcnas cur por wgrttcntoos gcnicos V \ ) i \. cap . R i . EI analisis
tic las sccucncias de loos dominion V tic difcrentcs 7'( R ha ticnlostr,ldoo yuc c\isten unas zoonas cn yuc la \ariabilidad cs rclati
\ - anlcntc mayor, yuc corrcspoondcn ,1 las regiones Itipcr\ ariables
tic las inntunoglohulill :u, CICnonillatlas tanlbicll rcgiorncs cictcr.
ntinantcs tic la complcrncntaricclad (R1)O
FI enlace disultirroo yuc unc a la% cadcnas tit \- It sc cncticntra
situado cn una Secucncia Pcptidica coonlprcndida cntrc cl doonli
nio constants \ cl pcptidoo transnlcnthrana . Una caracicristica PC
What- tic las rcgioncs transnlcnthrana tic las cadcnas ur \ It cs I :1
prcscncia tic arninoicidoos cargath,s l\oositi\amcntc I \ . ./ig. .l'. . SC
11 .1 atribuido a cstos arninooacidos cargados alguna tirncioin cn cl
cnsamhlajc c transpoorte intracclular dcl complejo T( It .
El ,1n,ilisis mediantc iristalogratia coon ra\os \ h,1 1\crrnitidoo
tictcrininar la cstructura triclintcnsioonal tic Icrs donsl'('R. En la
/;gnat -.? sc mucstra la CSI ruCtura tic] '1'( It rcstringida para moIcculas dcl ( :PH do claw I . En csta CstruCtura las cadcnas u \ /3
se plicgan aclooptandoo tin,1 coontitrntacitm parccida ,1 la rcgi(in Fab
tic los anticticrpos . Ell CI C,1Pitulo 9 %C allaliza la importaneia quc
ticnC Csta Cs(r"UCtUra para cl rCC(rllOCinliCnttr tic ant1gclltrs .
Estructura del complejo receptor

I l c .1 .yrii''nictrio \ 1 .1, 1111 r.1c do ones c ntrc las suhuniclacics com-
dcl Cw11plcl~ , I ( R llan ~Itioo Cstucliadas C\hausti\"amcnic . Nlctiiantc c\Pcrinlcntos tic 1ntitagcncsis in rinro, se ha
11(,11c11tc\
Fig . 7 .2 Estructura tridimensional de TCR uli . Representation

con cintas del 2C TCR . La cadena u se ha representado en azul
(residuos 1-213) y la li en verde (residuos 3-247) . Los
filamentos It se representan como flechas y se enumeran en
funcion de la convention empleada para el plegamiento de Ig .
Se muestran los enlaces disulfuro de cada dominio y del puente
intercatenario COOH terminal (las bolas amarillas corresponden
a 3tomos de azufre) . Las RDC se indican por orden numerico
11 a 4) en cada cadena . Adaptado de Garcia KC, Degano M,
Stanfield RL y cots . An uji T Cell Receptor Structure at 2 .5 A and
its orientation in the TCR-MHC complex . Science 1996 ;
274 :209-19 .
Antigenos del complejo principal de histocompatibilidad (CPH)
tier lugar al punter do union coil cl antigemo (firs . ,-.2) . En cl caso

de las cclulas '1 ', cstc punto de unison tambicn debt scr capaz do
unirsc a rcgioncs tic I1 molccula ( :PH yuc prcsrnta Cl anrigeno .
Es probable quo: cl complejo L( .R/CI> ; se cncucntrc ell la
superticic celular ell torma do una cstructunt altanlcnte organizada . Las dctcrnlinacioncs cstcyuionlctricas ban ciemostrado yuc
cl conlplcio maduro corttICnC riots col)ias tic ( :I)3u, v quc la rclaci<in cntrc cl ntimcro do molcculas del Itctcrodintcro u(i s'
(1)31; es do I :1 . Esters oohscrvaciooncs, t . Ia deternlinaciein del l)cs()
molecular del complejo T( .R-CI)3 ell diSO111Clon, sugicren tin
nlodclo tic T( :K del tipo I ulil ';, ii, r: ', . Ell este modclo dis'aIcntc, yuc cs cl quo: sc nurostra ell laAaura %.1, las cargas positit :ts ncgati\as transtnenlbrana sc encuentran cyuilibr;uias exactanlentc .
El TCR,6 es parecido estructuralmente all TCR (ill

I,(
l .a cstnitturt "loot)al tlcl 1(It ' (i is h .u'eciti .t .t la dcl

I( ali, t'
cada cadcn a csta lormada tamhicrt poor los doominitos \
(: cxtcrncos, un wgntcntoo tran%mcmbrana yuc coonticnc anlinoacidos c;trgados positiumcntc y una corta cola citoplasnt :itica .
La cstructura global del T( At vii cs mas variable ell los scrcs
humane,, yuc ell cl racoon . Las cadcnas ," \' (j 11u111,u1as puedtn
cstar unidas por enlaces disulluroo o St l)ucden enconttrar ell forma de mone'mlcros ; la prescncia del enlace disultuno csti corrc
lacionada coon la prescncia del cson tic la region u)nsranrc ( :72
cn lugar do ('iS1, 1a yuc solo ( ;';? coonticnc una cistcina . I V. la
organization de los genes do Ios hCK ell cl ca}) . 8 .) El })cso mot
lecular do [as cadcnas 'IV R y clue coonticnctt la region constants
( :';2 cs cariablc, dci)idoo a la duplicacioon oo triplicaci6n do cstc
segundo cxon . No sc sake coal es cl signifcado biotl6gicoo do cs
tas ditcrcncias cstructuralcs . En cl ratoin no SC 11 :111 tiCtcctadO
tornms do TCR vS yuc not so cncucntrcn unidas mcdiantc enlaces disulfuro .
Las celulas T quc expresan TCR uli presentan

una distribution diferente que las que expresan
TCR
La localization anatoSmica do Ia,, doos tiormas do TCR es tiitcrcntc .

Los T('R u(i aparcccn ell nl s del 9 ;'''F1 tic cclulas 'l peritcricas,
asi conlo ell la nlamria do Its tinu)citos yuc ezprcs :ul 1Y'R . Poor
el contrarioo, las cclulas T yuc exl)rcsan Cl rcecptcn- 'rc6 SC strelen
encontrar ell loocalizacioones anatoomicas 111111 concrctas . Aunyur
las cclulas I I ii CttnStittrt'cn una pequcf,1 parts do las ecltrl,1S -L
del tinlo e do los organots llrlfotitiCS sccundarioos, abuncian cape
cialnlcntc ell citrtos cpitclios, comet la tl)iticrnlis ell Icos ratoncs,
pero not ell los scrcs humanos ), cl epitcho intestinal, cl utcro Y la
lengua .
l .as cclulas L 76 do each tcjido cpitcli,1l pertcncccn a ditcrcntes suI)Pohlacionts, yuc SC difcrcncian cstructuralnlcntc ell
]as regiones V yuo exl)resan . l .a tz})rtsicm tie tlitercntcs scgmentos gcnicoos V poor parte de las dilcreracs sul)l)ot)I ;tcioiles
76 Pucdc scr CttnSCCLICIlCia tic scr ontogcnia . Por cjcnlploo, las
cclulas T v6 do la picl del stein i cclulas c}cndriticas cl)idcrntiCas
o CI)E1 exprcs ;ut ozclusit,unente las rcgioncs \';r,; \- Vlil it .
cap . 8 ;, micntras quo los lintiocitos intrat})itclialcs del c})itcho
intestinal csprcsan casi exclusi)anlcntc VIS (sobrc: todo ell conlhinacioin con Vii4, V65, Vd6 oo V871 . Sc crcc yuc esters poblacioncs pucdtn surgir ell difcremcs fasts del desarrollo timico
do las cclulas T.
t
Reconocimiento de antigeno por las celulas T Iii
SC dcscou1oott 1,1 natur,tleza tic loos lig :utd()s tic Its cclttl,u l _; o, aunque st 11 .1 ticnlostradoo yu(' reconlo>cen \arias antigc
tms, tantot pcptiios cxogcnos Lconlo los l)cl)tidoos N-tin-miladoos do
]as bacteria,, ) conuo autoantigenos f conlo l,1s protein,1s del shock
por valor )' los antigcnos del ('PI 1 do: class: I no cl :isicos, onto cl
TI, murino o cl ( :1)1 hun1ano1 . 1',111111X11 sc 11a dcnlostradoo quc
algunas cclulas T 705 nlurinas rcconoccn mctlcculas del (PI I do
d ;tst I V I I cl sicas, aunyuc cxistcn cscasoos datos yuc allot, cn yur

cstt timcicin sea general a toda la pohlaci6n .
1)e toodoos Icos estudioos sobre la tiutcion tic las cclulas T vii se
puedc dcducir yuc cstc tipoo cclul,1r inter)icnc ell las respucstas
microbianas rcconociendo pcptidoos bactcrianos, quiz :i prcscnta
tios con antigcnos del ( :PH no clasicos, o rcconociendo protcinas,
coonuo la prcotcina del shock por valor, prtxittcidas por Ia,, cclulas ell
las zoonas infectadas poor bacterial . Las cclulas T yS pttcdcn represcntar una prinlcra linca dcfcnsit'a, yuc limita la intecci11 hasta
quc se }xtct1a organizar una rcspucsta innlunc cspccifica para CPH
a era) cs do Los cclulas T uli .
ANTIGENOS DEL COMPLEJO PRINCIPAL

DE HISTOCOMPATIBILIDAD (CPH)
L OS It tti 1 ;tn( - litc)s t I()s
yuC SC t1d)en loos rctlt :u(s tie ttjidoo,

trances o Ijcnos constitu)cn una region tieno111inada cctn11)Icjoo
l)rintipal tic 11istcxon11)albiIidad i; ( :PI 1) . Las cstructuras altanlcntc
pohnxn-ficts do I,1 su})trficic crlular yuc d :u1 lugar a Icos rechazos
sc dcnomin,1n antigcnos ('PH, t - a quo: fucron i(Icntificados iii
cialmcnte mediantc aloanticucrpos producidos por ccpas cntiog .imicas tic ratoncs como rcspucsta .1 la illf)IL1111Z .1661) Coil Milks
dr totters opal quo : tlitcrian gcncticanlcntc solo ell cl ('P11 . Mds
tarde, se utilizaron anticucrpos esl)ccificos fi-cnte a molcculas co
dificad :u ell subregiones del ('PH, obtcnidos mctliantc cruces de
ccl)as cruiog.inlicas, corn Objctoo do ccnlscguir un 111,1})a tictalladot
ticl (TH . EI (TI I humanoo, quc sc cicnomina sisttma do antigcncts Icucocitarios 11trn1anos ~ H IA, del inglcx hrrurrtn lcrn :nirtc autirttrr i, se cstudiot tic la misnla mantra . La nonlcnclatura rcilcja I .t
forma ell quc lucron caractcrizacias cstas molcculas, cs dccir, crnlloo
antigenos (Iuc pernlitian a lots aloou1ticucrl)os unirsc a lots ICncotl tos \ ticstruirlos . Poor cllo, aunyuc so: cicnominan antigenos, solo
soon rcconocidos onto tales cuando %c exporncn a un sistcnla inmunitario ajeno, canto ocurre, por cjcnlplo, ell los trasplantes do
organos .
Ell la fpura -. .i se rnucstra la or ganizacitin global tic los (
:1'H
lu11n ;u1o 1. murino . Tanto ell el ( :PH murino eom() ell Cl 1luntanoo, sc hall identilicado gents title codifican ores clascs do mole
colas dileremes f 1, 11 \ III ) . Las mctlcculas do clase 1 y do claw I I
rcl)rcscntan cntidadcs bicn cictinidas cstructuralnicntc, cs dccir,
aunyuc ell Cl ('PH csisten nxiltiples gents de claw I ) tic class 11,
totlos los })rcxluctos dt los genes tic class I t . toodoos loos Pr'odtrctcos de Icos genes tie class 11 presentan una estructura 01011 :11 parccida . Poor cl contrario, la region tic class 111 contiene una co
leccioin bastantc 1letcrogcnea do nuis tic 20 gents, entrc los titre
sc cnctrcnn'an algunoos title coodifcan mo1CCULts tlcl sistcnti del
conlplcnlcnto I C4, ( ;2, factor 11) 1_ algtmos yuc cst;in rclacicntados coil cl procesamicnto tic los antigenos . No csisten analogies
ftrncioonalcs o estructuralts cntrc los productos do lots genes do
class III \' ]as molcculas tic class 1 oo 11 . Poor canto, ell cstc capittrlo setla11lente SC dCStr"IbCn ai}tlCIl0S loci relacioonadoos coil la cs6nurlaci6n de los lintiocitos I flos genes c productos gcnicos tic
las claws I ~' I I i .
Estructura de las molcculas CPH de clase I
En la /irtrrra -.-1 sc nurrstra 1111 esytitnl,t tic la cslt'uctura tic Ins

nlolccula, ( PH tic class 1 . Estin toonll)utst .u de una ctdcrm pcsada gltrcusilada 145 kcial'i asociada tic fOrmd no cotalcntc a la
li_-nlicroogloobulina ( 12 kdal1, un })eolil)cl)tidet quc tunbicn se ell
cuentra ell tiornla fbrt ell cl sucro .
l (OM .)
La cadena pesada de las molcculas CPH de clawe I

presenta tres dominios extracelulares
Las cadcnas pcsatfs tit dale 1 cst .i n coml)trcstas pew ti-c" dolllillk),
txrr -;tcclulares, dcnoaltillados a, Icxtrernoo amino, u,- ) u ;, un ;t
region transnlcnlhrana )' una cola citoplasm :itica . Cada ono tic
lots trcs dominios cxtracclularcs conticnc tmos 90 amino :icidos,
Organization de los CPH murino y humano
complejo H-2
murino
sz
Ab Aa
clase I
centromero
complejo HLA
humano
DPB DPA
Eb Ea
C4 Bf C2
TNF
01 Q2
caes(: ill
claw II
DRB IDRA
T1 T2
clase I
t"'- 1 1 ir+,rii-i ny
DOB DQA
On
clase I
Ir-se !II
C4B C4A Bf C2
Fig. 7.3 . Diagrama en clue se muestra la localization de las

subregiones de los CPH murino y humano, asi como las posiciones
de los principales genes que contienen dichas subregiones . La
organization del CPH humano, en el que los loci de clase II se
Modelo de una molecula humana CPH de clase II intacta
o telomero
TNF
encuentran situados entre el centromero y los loci de clase I, es

igual en todas las especies de mamiferos estudiadas hasta ahora.
Estas regiones abarcan 3-4 Mbp de ADN.
est(rs dominios pucdcn scr scharaclos dc la supcrficie cclular ntcdianrc la cnzinta prutcolitica papaina. Los dominios u, y u; cunticnen enlsccs disttlttiro intr :uatenari(~s, cquc gcneran onus bu
clcs dc t>3 86 antino :icidus, rcspectisantctttc . El domini(> u; cs
Ixmuil((go coil los duminios ( ; dc Las inmun((gl()bulin .u . I .a par.
tc eztracclular Lic la cadetm pesada de claw I csta glucosilacla, \ su
grade dc glttcu,iLtci(Sn clcpcndc tie Lt cshccic s' del hahlutipu. La
rcgi(brt tr.JISnlembr - ana cs prcdominamcmcntc Itidr()foba, crt.i
cumpucrta por ?-5) .unin()icid()s \- atrasicsi la bicap.t lil,idica,
ad((ptando prubablcntcntc un .t c(ntliguraci(m de he]1CC u. El (.1ominio cituplasntaticu cs dc naturaleza hidr6tila, consta dc 30
40 amin(xicidos y pucdc scr fosforilado in r ,h, o.
La 1i,-microglobulina es esencial para la expresion

de las moleculas CPH de clase 1
I .a jl,-microglobulina li,m 1 do Ios arcs human()" n o i's pniinror/icrl, hero cn lus ratoncs cs dinuirfica Tuna unica ditcrcncct en cl
aminuacido cn posici6n S ;, ) . Su estructura cs anahwa a la dc till
dominio (: dc inmunoglobttlina . Esta molecula sc asocia tambicn coil varias cstructuras rclaci(madas coil las moleculas dc clasc I, como, her cjcniplu, coil lo.,, productos dc lus gents ('l)1
c1cl crontusoma I humano 'v coil el receptor dc Fc do Ias cclular
intestinalcs dc los ratones rccicn nacidus, encargad(~ dc captar las
nurlcculas dc IgG que c((ntler1C la ICCI1C . La ji,m es cscncial para
la cyrcsion cn la supcrficic cclular dc todas las mulcculas dc cla
sc I i; lus ratoncs inutantes que carccen dc i3_ni no esprcsan moIccul:ts dc claw 1 I .
Los dominios (z ( y (1 2 de las cadenas pesadas forman

el surco de union con el peptido
Fig. 7.4 . Los tres dominios globulares (u,, u2 y (L 3) se muestran en

verde. El dominio u 3 esta estrechamente asociado con la
microglobulina (grid, tin peptido que no esta codificado en el
H. La ji z -microglobulina se encuentra estabilizada por tin enlace
disulfuro intracatenario (rojo) y presenta una estructura terciaria
parecida a la de tin dominio de Ig . Los puntos aloantigenicos (en
donde se encuentran los determinantes especificos de cada
individuo) aparecen en los dominio" u, y u z, y este ultimo esta
unido a una molecula glucidica (CHO). La papaina escinde la
molecula en una zona proxima a la cars externa de la membrana
plasmatica .
Mcdiantc tccnicas dc dilracci((n dc rac()s \ ha side hosit)lc de

M - 1116411- las cstructuras tridimcnsi(malcs dc I :t hartc cstc rna I dw
ntinius a :, u, ~, u ; t - 4i,m i do dircrsas ntulcctrlas humv1as de disc I i_fitj. 75). ( :omu sc habia predich(r, lus duminios u, r, P_m
prcscntan tin hlrg :td(r ill)() innnrnuglobulina . Sin embargo, lain
teracci(m (3,m u, nor c,-analogga a la intcracci(in entre h)s d(3mini(x
constantcs clue sc obscru en lus anticuerp0s, sill() que la molecula de ji,m se encuentra sittrtdd haj(( lo ,, duminios u : v u, .
1.(n duminios (x, \ u, cstan dishuestus do tal mantra que dan
lugar a una plataturnm dc ocho tramos 43 cn disposici(in antiparaIcla, s)brc lus clue se sittian dos helices u, tambicn en disposition
antiparalela ((fiq . .fi) . F:I cnlacc disultirro del dominio u, conccta
cl tramp 11 dcl cstrcmo amino coil la hclicc a del dominio a= .
rmuyenos oel complejo principal de histocompatibilidad (CPH)
Las helices a dc Ios dorlinios a, \ a, NC Cncucntran separadas poor un largo surco . AI Cstudiar la cstructura cristalina original dc la rnoolecula HLA-A2 sc dctceto la prescncia (IC una ~ , dcnsidad electronic, mas alto dc loo noornttl- a lo largo dc diduo surco,
to qUC sugcria qUC SC lxnfia tratar del Pinto (IC union con CI an
tigcno proocesadoo. Esta SUPosiCion SC Ita sisto rCtirt- iaLld hoe el
hccho cic Clue Lt mas-ooria dc Ion aminoacidos clue gencran cl po lintorfisrno dc las moleculas dc clasc I, asi coontoo los cpitoopos dc
Ids cclulas 'I - presentes en [ .is mismas, se encuentran situ .ufos en
Ids prosimicfacfes del surco () Cn cl interior del nlisnloo i \ . .fill . -.h ;1 .
Las variaciones de la secuencia de aminoacidos
modifican la forma del surco de union
I .,t omtparacio'n cntrc las cstrucnrds dc I II .A :12 c. H1 . .A-As\68
ha Permitido comprendcr con mas daridad la base estructural
(Ic la inrcraCCion Cntl-C IooS pcpticlos v los antigcno~s de claw I .
HI .A-.12 c HI .A-Acs 68 sc diferencian ell Ids cadcnas latcralcs dc
13 dntinoaci(los: sciS en cc r , scis en a, c uno (posicioin 24 ;, clue
intcr\icne en Ids interaccioncs con CDS ) en a- . Dirt dc Ids ditercncias clue aparcccn en (i t en (x, sc Cncucntran situaclds en l,osicioncs corrcspondicntes al Iondo y a Ids IMITCICS dcl surco cIc
.d -. -i . Fstas ditercncias (fail lugar
1
union coil cl pcpticlo .
a sir
cos con una forma totalntente distinta, clue sc uniran, por tantoo,
:t PCI'tido>s yuC Scrap tanlbicn toortlmcntC distintoos . Es intcrcsantC Cl I1CCIlO (IC yUC CI Surco It() CS una CSCrUCtU(-d lira, sing yuC
prcsenta un;t scric dc protubcranci as \' bolsillos coon Ion clue puCdcn interaccio~nar Ids cadcnas Ltteralcs dc Ios aminooariCIOS
I,flrf. ,:1i . Por cjcntplo, Ids cacicnas latcralcs o los c\trcm(os dc loos
Dominios extracelulares de una molecula CPH de clase I
La superficie superior de HLA-A2
Fig . 7.6 . Surco de union con el peptido antigenico de HLA-A2,

desde el angulo en clue to , ve) el TCR. Los dominios u, y u,
It
estan formados por cuatro tramos antiparalelos, seguidos de
una larga region helicoidal . Los dominios se emparejan y dap
lugar a una unica lamina 11 de ocho tramos, sobre la clue se
situan las helices u . Se destacan los aminoacidos en los clue
existe un mayor grado de polimorfismo . Cinco aminoacidos de
los tramos It centrales de la lamina Ii u,-u, quedan expuestos
entre las dos regiones helicoidales, y es posible clue establezcan
contactos con los peptidos antigenicos . Otros seis estan
expuestos en las paredes laterales de las helices (rosa) . Hay tres
situados en la cars superior de las helices (amarillo), clue puede
clue entren en contacto directo con el TCR. Los coloreados de
verde no se encuentran situados de forma clue puedan afectar a
la union de los peptidos antigenicos . (Modificado de Bjorkman
y cols ., 1987 .)
HLA-A2 y HLA-Aw68
Fig. 7.5 . Esqueleto peptidico de la molecula HLA-A2 . La lt lm

establece interacciones con los tees dominios de la cadena pesada .
Se observa claramente el surco clue forman los dominios ox, y (xz.
Fig. 7.7 . HLA-A2 y HLA-Aw68 se diferencian en 13 aminoacidos .

Doce de ellos se encuentran situados en los dominios u, y u . Los
diez aminoacidos diferentes ubicados en el surco de union ai
peptido se muestran en color amarillo . (Modificado de Parham,
1989 .)
Diagramas de cintas de dominios extracelulares de las

moleculas de clase I HLA-Aw68 y de clase II HLA-DR1
HLA-Aw68 y HLA-A2
bolsillo 45 Met
holsillo 74 Asp
5 156, 159,
160 ' -133, 1,17
HLA-Aw68
HLA-Aw68 (clase I)
bolsillo 45 Met
-156, 159,
60, --- -- ,
133, 147
HLA-A2
Fig. 7 .8 . Diagrams esquenlatico que represents los surcos de

union con el peptido de HLA-Aw68 y HLA A2 . En la figura se
muestran tambien los bolsillos en los que se cree que se acoplan
los aminoacidos de los peptidos antigenicos.
pcptid(tS Sc IIUCCen aCOlll :lt Cn don h(tlsill(ts que sc cncucntran

situad(tS Ibaju la IICIICC CICI tl(nninitt u, 1,;1s lariaCI(tncs dc :uni
n(QCid(ls en cl intcri(n LIcl SLIT- Cot puCCCn m()difiCar las posiCi(>
ncs tir ktss lxtbl(s i;~ . /ir1 . -.1Y, Sicnd(t cst:l la h,ISC CslrtiCtUl"l1 de
] .is ditcrcnccls dc ,llinidad (Ic Illllt)I1 C(nl I()S l)chtid((s, t)c la, que
dcpcnde, tl sit \cz, la Callacidad () la incipacidad para dcsarrollar
una resllucsta innnnlit ll- ia .
HLA-DR1 (clase II)
Estructura de las moleculas CPH de clase II

Las moleculas de clase 11 presentan una estructura
global parecida a la de las moleculas de clase I
h(s produLt',s dc 1(), ;;CitC, (it Au( II A %% I- cn CI rattm; 1)R, 111'

l lX) cn l()s SCI -CS Ilunt,lnt>sY ,()n hctcnxiimcr((s Ctnttpucsttls tie Ca
LICItaS glue( )11r()tCiC as I1CS,ldas ( tr 1 I. l1,10-as i 111. Las CJdenas u I1rcscntan tin I1estl nullccular tic ;() 34 kdal . l:.l do la, cadcnas li ()scila cilia 36-3() kdal, scLwn cl ktcus c(,nCret(l . I Ial- tlna srric dc
dattx yuc indican yuc Ias Catlenas u
. \ 1i prcwntan una cstructura
gl()hal 11al-CCida . DiClla cstructura csta tcn nl1da p(Ir una party r\tracclular, C(m d(IS d(mlini(ls Cu p c (c a 1i . l. (i_? . unitl,l nlcdiantc
una CtrrtJ sCCUenCia I1el"titiiCa a LAW IC11t~t1 transnlrnil,rana tic
ululs .;t) anlin(laCidos, cn CIIM csucnl() Sc cncucntra, tillalnlentc,
d(mlinio Citoplasntatio) d( till(), 10-IS anlin((lCid()s,

hts dOnlinitls u, l, 1i, son parccidos A d()nlini(( cc . dc LIS nlt>ICCLILIS d( C1aSe I t . a la ji,nl, presentand(, LIS CaraCtcristic;ts cstructtlral" dc I(ts donlini( ConStanles de la innuln0L;l(lbulillA .
El donlinio 13 C(mtienc till cnlacc diullfur() quo: t1a Itigar a till
l1LICIC dc 6-t amin<>,icid(,s . La ditcrcncia Cn I(), I,cs()S nl(tlccularcs
dc Ias ctdcnas (I \' li do Class II w dcl)c ,()hrc tttdtl ;t ,it ditcrcntc grad() de glacosllaciun. Los t1()Illilli(tS u i , cr., l It, cst:in 11uc(Isil,ldt), .l ni\cl tic sun at(mlos tic \, Inicntras chic cl d(mlini(11i, not
till
I() csta .
I aS Ill(t1000LIS tic class I I se enCtlcntran unid,ts a LlIIJ III(IlcCLII,l
CoIrCC(httll"t, tlen()Illinad.l ('l)4 . LOS (studios de Illutagcnesis
can HI .;1 DR1 sulirrcn clue la uni(in Sc Ilr()dLICC a tlatcs dcl donlinitt 1i . . Sc CI -CC yuc la asoCiaci(Iu cntrr ( D4 \ cl ct)mplcjo lY R
cs ncccsaria para captor I,l nutlccula p56'', yuc sc till( :I la parts
Cit(tplaslnaticl dc ( D-1 e iniCia 1 .1 aCticACicin tie Ids CCI111aN l'.
En el surco de union de las moleculas CPH de close 11

se pueden acoplar peptidos de mayor tamario
Ell la aCtu :llidad, Sc C()In,C( Ll cstrtktlira t6dilllensitntal lic la III()

ICCLII :I HIA DR I, quo: Il .l rcsultadt> scr parccida a la dc LIS nl()lcCLILIS (TI I tie clan( I f P(7 . .(~' . l'na dc Ias djlcrencias ennc anlbas CS (uc cn LAS fornlas Cristalin :ts dc I I I A DR I Sc Its dctCCtad()
2
Fig. 7.9 . Diagramas de cintas de los dominion extracelulares de
los antigenos de histocompatibilidad HLA-Aw68 de clase I (1) y
HLA DR1 de clase II (2). En los surcos de union se ha dibujado
tin peptido acoplado . En estos diagramas se observa el parecido
de Ias estructuras tridimensionales de los antigenos de clase I y
It . Reproducido con autorizacion de Stern LJ . Structure,
2:245-51 .
till dinler() drl Iletcr(ttlinlert, 115 . Al 1111,11 yuc OCLII IC (:[I CI Cas() tic
It)s antilCIwN tic Close 1, I(), pCptldtls SC Illicit a I :l I1,(tlettlh adopLantlt> una amlin macion c\tcndida. Sin Cmb;ugo, CI sul-Co dc Ias
nl(tlcculas dc class II cs ntas abirrt(t yuc (I tic LAS ti( Class I, 1)()]N) quc pucdc ac(Inxtdar pq,tidt,s dc ma,\ or tantano +_lias. .lfl
Organizacion genica del CPH
Union al peptido de las moleculas de clase I (H-21K b)

y de clase II (HLA-DR1)
Enlaces de hidrogeno con la cadena principal del peptido acoplado

HLA-827 (clase 1)
HLA-DR1 (clase II)
~
.51b
Q ,~53 _ - _
~H 2K (clase 1)
GIn1L9,,0 0"~
Asrn,62
Asnu69
Arg(,76
- ---- HLA-DR1 (clase III
Fig. 7.10. Vista superior de los surcos de union con el peptido

de antigenos de clase I (H-2K'') y de clase II (HLA-DR1), en la que
se muestra la disposicion de los atomos de carbono (z . Se
aprecia claramente el parecido entre ambos, aunque tambien se
perciben algunas diferencias. Algunas de estas diferencias son
el motive per el que las moleculas de clase I acomodan peptides
mas cortos (8-10 aminoacidos) que las moleculas de clase II
(>212 aminoacidos) . Imagen reproducida con autorizacion de L.
J. Stern, Structure, 2:245-51 .
v ,".I1 i . L:ts caractcristicas estructurales del punto cic union de

los antigcnos tic class I I sc 11an (icsciti-ado mcdiantc la dctcrnli
Lie
n:tciirn do la estructura cristalina
un complejo entrc I II .ADRI v un pclltido Licrivado del s irus de la gripe (v.
1.111 . Sc
hall ohscrvado claranlcinc Ios b()lsill()s Lie] punto cic union cn los
yur sc acoplan cinco cadcnas lateralcs tic] pel)tido, to clue Ira he
oho posible explicar la cspccificiciad pcptidica de HLA DR1 .
ORGANIZACION GENICA DEL CPH

Loci murinos de clase I
I I ( 1 , 11 dci rato~n sc dcm),itima locus 11 2 . Las regioncs que codific.ln I(~s gcncs .ic class I \ tic clasc II se dcsignan coil Ictras . Por
cjctnplo, las moleculas CPI 1 Lie claw I cst.i n codificadas cn la rcgion H-2K . Los genes (.PI I v los loci i;cnicos SOIL r11uv polimorficos, \,triando entire Ins ditercmcs ccpas tanto cn cl n61llcro
do ,cncs c(nn(r cn sit cstructura . Para distinguir los Iraplotipos, sc
asigna al ( :PI 1 Lie coda cepa 1111 supcrindicc. Por cjcmplo, la ccpa
BALB/"c poses un llaplotipo H-2" .
El CPH del raton (H-2) contiene tres loci de clase l, pero
el ntimero de genes de clase I depende del haplotipo

111 1111 t;enOl111 .1 nlurino Imploide existcn unos 30 ,,cncs dc ciase I .
Lsrc numero varia se gun el Iraplwipo do las ditcrcntcs ccllas cn-
Fig. 7.11 . En esta figura se muestran los enlaces de hidrogeno

que se establecen entre la cadena principal de un peptido y las
moleculas de clase I (HLA-B27) y clase II (HLA-DR1) . La diferencia
principal entre las dos distribuciones de enlaces de hidrogeno es
que en las moleculas de clase I los enlaces se concentran en los
extremos del peptido, mientras que en las de clase II se encuentran
distribuidos a to largo de todo el peptido. Reproducido con
autoriracion de L. J. Stern, Structure, 2:245-51 .
dogamicas. Los genes de class I codifican los loci H-2 cl sicos,

Hen (ictiniclos scrologicanlcntc, dcnonlinados H-2K, H-2D v
H-21 . . Sc it nora la iniportancia yur tlenCn la ntivoria do los rcs
tames genes, clue se cncucntrarl situad(rs en las rcgioncs ()a, Tla
v :s'1 (fitj . 7.121, si bicn es posible clue dcsencadencn el proccso Lie
actin-aci<in dc Ias cclulas T, mcdiante la intenrncion Lie la nlolccula ()a-2 .
La orgarlizacion dc la rcgi()n H 2 K cs parecida en todas Las
ccpas clue sc hall estudiado . (onticne do,; genes de class 1, dcnolminados K v K2 iv.7.121 . 1-:I gcn H-2K coditica cl antigenol H-2K, (title cs expresado per casi todas las cclulas N CS lacil Lie Olctcctar Scroloigicantcntc, mientras clue la expresion del
'cn H-2K2 cs mucho niSs sariablc v dcpcndc de la cepa cstudiada.
Los Implotipos f1 2` \ 11 2'' prcscntan un nLinlcro oiitcrcntc
de genes de claw 1 cn la revi()ii H-21),/H-2I .
".12) . Ell la
region D/L del gcnon1 .1 Lie los ratoncs BALB/c i H-2'1 sc cn
cucntran situados cinco genes Lie class I . Dos do cstos genes codifican los anrigcnos H-2D' v H2L', clue son dctcctablcs mediantc tecnicas scrologicas .
En la region c(tmprcndida entrc los genes H-21)' proximalcs
v los 11-21," distales apareccn otros trcs genes de class 1 . Sc Lienominan 1)2 .' , 1)3' \ D4", v no Sc COnOCC su hmcion . En la re
gion H-2D de los ratoncs B 10 (112'') solamcntc sc ha cncontrado un gen de class l.
Genes de la region de clase I en el raton

H-2K
H-2a
H-2
H 7D
,1U
, (clase II)-(clase III)
K2,, K
D'I p2-4
TI ;i
L
IQ11, 02
Q4-10
Tll-17
737'
T18
Tl-10
iclase ID-(clase III)
Fig. 7.12. Organizacion de la region de clase I del CPH de dos

haplotipos, BALE/c (H-2") y B10 (H-2 6 ) . La region de clases II y III
separa las regiones H-2K y H-2D . Los parentesis indican espacios
Las regiones Qa, Tla y Mcodifican moleculas CPH

de clase I ((no clasicasn
Las rcgi(tttcs ()a, - I'LL ' M u((1itiCan ttntlcculas C(tn una CstrttCtura parccida a las ntolccul .ts C}c Clan I dcscritas h :uta ahora. En
algunas 0CasionCS sc ban dcnontinado moleculas dc Class I atipicas. El locus La ocupa unas 200 kh del AD\ situado ell cl Cxtrcntct distal dc H-2D ;'I .
trj. 7.12) . Esta rcgicin uxiifica las
moleculas (),t-2, 3, 4 V ;i, clue son detcctables serol(Igicantente,
C inclusc tin conjunto do cntrc ocho (BALB/c 1 y dicz i B 10 } gcncs dc class 1.
Aunquc la region - I'la rnurina file dCSClit)icrta inicialntentc
por codificar el antigcno 'FI . i del ingles rbvruus leukaemia, let]
cernia timica i, ha rcsultado SCr la quc Co110erlC tin 111,1\01- nuntCret de genes de claw I, ;tsi como la quc presenta ntavor minter()
dc difercncias organizatit as cntrc I(ts haplotipos B 10 v BALB/'c
{\, hq . -.12) . La region ,b1 esti situada cntrc las regiones K \ A,
v contiene una %cric dc ~-enes dc class I, denominados M I
Est(ts gCnC,s l,rCuin .ut tin baj(( ~rad(t tic lxtlinun (ism(t .
En los sere\ humanos existen tres loci de clase I

La region tic claw 1 htinttn .t Conticnc trcs I()CI - tien(rmin ;ttl(ts
IILA-A, HI .A 11 t HI-A-(, ( ;ada locus cctdifca la cadcna pest

da de tin anti_9Cno CPH dc class I clasico, y la region contpieta
sc csticndc a to largo dc 1,3 milloncs dc bases tic ADN
U~q . 71 .31 . Sin enth:ug(t, tin analisis ntas dctallado dc esta region
ha resclado la existencia dc ntitltiplcs genes adicionales tic close 1.
I'ucde quC Ios genes HI ..A -1 -:, F \' -G codifiklucn protcinas (- I'I I
tie ClaSC I, habicndose identificad() cl producto del gen HI .A-G
ell celulas citotrofoblasticas cztrasill(-)sitarias placcrttarias, a las
quo: se crec quc Pr(ttege del ataquc dc ],IN celulas \I; matcrnas
(s . cap. 10 ;1- En las prosintidaLiCS Cic los genes HL :A-( ; t. }{I,:A A
intercalados para alinear los alelos de los dos haplotipos . La

region Tla contiene el mayor ntimero de genes de clase I, aunque no
se conoce sit funcion.
sc cncuctnran otros genes do ilasc I, quc l)Ltcdcn scr la \crsicin

Inun :u1a dC I()s ;(1Cncs ()a, TIa t _\I tntn-intts .
Los genes murinos de clase II se encuentran

en la region H21
Las cadcnas u c jl sic la,s nurlccula. do: class 11 murinas cstan codific.tdas pctr genes indepcndicntes, situados en la region I del
cornplejo H-2?.1-1) . Los genes Ab s . Aa codifican las cadcn;ts 0 y a de la ntolccula A. Dc la ntisnta hunt,, los genes Eh t Ea
codifican las do ,, cadcnas dc la nto1000la E. f La ncmtenclatura dc
Ios g(!nCS indiCa ell primer lugar CI 1000S en quc SC Cncuentran t
a C0rltlntiaei(tn la cadcna quo: codifican .) Sc han clonado otros
Cuant(ts genes a ~' b dc claw 11, CM-Os productos protcicos no se
conoccn . l'no dc doss, Pb, Cs till scu(iogcn, rnicntras quC taros
dos, denontinados ()b ' EI,2, son potencialntentc firncionalcs .
EstOS 6161110S genes prCSCnt3n tin bajo grado do p0limorfisnw ~son transcritos, aunduc n() SC sabc si soil tradUCidOS .
Sc ha c(tnstruido tin mapa quc abarca practicarncntc toda la
region H-21, quc Csti ligada a la subrcgi()tt H-2K dc Class 1. Los
ratoncs dc los haplotipss h, s, f t q no cxprcsan pr()duct0s I -h: do
Class II . Lets haplotipos b v s no transcribcn cl gcn 1 : a, pcro prCsentatt e(ntecnrraci(mcs Citoplasmaticas rntrntalcs dc cadcnas Eb .
l.(n r.u()ncs do: I((s haplotipos fs Cl n() sintctii,ut cadcnas E.t ni Eb .
Los genes humanos de clase II se encuentran

en la region HLA-D
La re i(nt I ILA 1) t(tnticnc gcncs dc al nutt((s NCis C.tdcnas a

dicz CadCnas (i dC rn(tiCCULts ( PH dc class I I i s. ,jiov 7141 .
Los
prodUCtcts I,rinCipalcs CIC la rCgi(nt (IC CIdSC II humana SC Cncucntran codificad(ts Cn trcs locus, DR, DL y DP, pcro tambien
SC hall (ICSo:trl)iCl-1,U mr(ts genes adici(tnalcN . La fantilia DR esta
Genes de la region de clase I humana

genes principales
de clase I
otros genes
de clase I
Fig. 7.13. La region de clase I humana se encuentra situada entre
el telomero y la region de las clases II y III . Ademas de los genes quc
codifican los antigenos del trasplante clasicos (HLA-A, HLA-B y
A
30
92
P5 3 70
80
J--1
21
HLA-C), se ban detectado otros cuantos genes de clase I, quc pueden

ser homologos a los quc aparecen en la region Tla/Qa murina . En
esta region tambien se encuentran otros genes quc no son de clase I .
Organizacion genica del CPH
Genes de las regiones de class II humana y murina
region de
class II murina
region de
class II humana '
1321A2 131'A1'
DP
DMA DMB!
I
I\TAPL
LMP2 1 LMP7
TAP1
funciones de procesamiento de antigenos

Fig . 7.14. En esta figura se muestra la disposicion de los genes en
los CPH humano y murino . Se indican los genes homologos entre
ambas especies . Los genes de class I y de class II que se expresan
compuesta Por tut unico gcn a i DIU i a . hasty nuevc genes (i

f l)RB1 - 9'1, enter los que se encuentran algunos scudogenes . Este
locus presenta ditersas ordenaciones gcnicas . Las tatnilias 1)Q
y DP contirnrn cada una un grn Pare cadenas ct v otro para Cadcnas (3, yuc son cxprcsados, asi condo Lilt par dc gems adiciot
nalcs quC Puccicn scr funcionalcs o no .
AI igual yuc ocurrr con sus 11on1ologos merinos, las cadenas a DR, DQ \ DI'sc asctcian cn las cclulas principalniciltc coil
Las cadenas li de su prctpitt locus . I .os Prttductos LIC Icts genes
DPA1 a DPBI SC asocian dando lugar a [as mctlcculas dc class II
HI .A-1)P, que SC Purden tictcctar medctntr anticuerpos csprcificos . Dc la misma tornla, D()A I y D()B l codifican los antigcnos HL :1 DQ .
La organizacibn tannafio dc la rcgicin DRB es ditcrrnte rn
los distintos haplotipos flirt . 715 ;, siendo tambicn ditcrrnte CI
numcro dc cadenas fl yuC sc rxprcsm . El IOCLiS DRB2 cs tin seudogcn . Lets loci DRB1, DRB , s, DR14 w suCICn CxprcSar . I .os
genes DPA2, DPB2 ~ DQB3 surlcn see scudogcncs, Por ht yuc
no a expresan . Por rl contrario, los genes DNA, DOB, DQB2
c DQA2 si quC Purdrn scr tiuaiionalrs .
l .a region tic class II t :unhicn conticne genes yuc cO difiC ;u1
protcinas yuc intcrticncn en la presrntaciun sic antigcncts, Pcro
sus
yuC no SOIL cxpresadas rn la supcrficir cclular . EStos "Cncs
productos se cstudian cn cl capitulo 9 .
Sc ha cictcrnlinado Cl ordcn dc todos los genes I-ILA tic class 11 yuc sc conocrn nacdiantc tccnicas dc trazado dc maPas gencticos dc grin tanlaflo . Esta rcgihn aharca unas 1 .(10(1 kh dc
ADN, \ cl ordcn \ la ()I.ientaci()n~Lic Ios ditcrcntcs loci son parccitios a los sic Ios loci laonldlogos yuc aparcccn cn la region Lic
class 11 tnurina .
El polimorfismo del CPH se concentra en el surco
de union con el peptido y en las proximidades
del mismo
Lt ;a dc Lis caraitrristi : .n h .isi :as dcl ( PH cs cl alto -r .ulct do
polimorfsnlo i; variahilidad Cstructural i do Ids 1ctlcculas yuC cOt
difica . El Polimorfismo no csta rcPartido regularnlente a to largo dc todo cl CPH . Los antigcncts dc class I ()a, '1 'la v iii Prcscntan un polinaortisnlct nlttcho mcnor yuc los antigcnos clasicos
dc claw I L, 11 . En el apcndicr I SC inclu)r una lista tic las rspc
cificidadcs do las distintas \ sriantcs alclicas de los antigcnos dc
claw h 11 .
se muestran en color narania, mientras que los seudogenes se

muestran en color amarillo .
En cada naolccula concreta dc class I o II, Icts Polinlorfsmos

estructur,iles sr concentran rn ciertas regiones de la nletlccula .
I .a tariabilidad de la secucncia de aminoacidos en los antigcnos
sic class I sc conccntra cn tees regiones principales dc los dominios a, y ct, . ParcCC yuC Cl donlinitt a ; SC Cneucntra 111LIC110 nals
conservado.
En Its mctlcculas dc class 11, rl grade dc sariabilidad ticPCnc1C tic la Subrcgi(in y dc la cadrna poliprptidica . Por cicniplo,
El ntimero de loci DRB es diferente en cada haplotipo
DR 1, 10, 103
(grupo DR1)
B9 -
DR15, 16
(grupo DR51)
B9
DR3, 11, 12, 13, 14

(grupo DR52)
DR4, 7, 9
(grupo DR53)
DR8
(grupo DR8)
Fig . 7.15. El numero de loci DRB es diferente en cada haplotipo .

Asi, los individuos con el haplotipo HLA-DR1, -DR10 y DR103
presentan la disposicion que se muestra en la linea superior . No
todos estos loci clan lugar a ARNm de cadenas DRIi .
la, cadcnas mas polin16rficas sun I)R(i y I)()(), micntras quc cl

polimorfismo do las cadcnas L)pp cs Ago mcnor. I)Qrr prcscnta polimorfismo, micntras quc las cadcnas I)Ra sun prbctica
ntcntc inNariablcs, v Serb sc conoccn dus alclos do las cadcnas
I)Ru . 1
:,n las prrblacirmcs cxug;imicas, cn Isis quc lus individuus
posccn dos haplutipos dcl (~PI 1, SC pucdcn producir 11tolcculls
hihridas do class 11, con ii na cakicna pcrtcnccicntc a coda ha
plutipo. Esto genera una di\crsidad 1611 mayor do las ntulccu
las cxpresaclas .
El surco de union con el peptido de una molecula de clase I

es capaz de albergar a un peptido de 8-10 aminoacidos.
~Existe alguna razon por la Clue la evolucion no haya
desarrollado moleculas CPH capaces de albergar peptidos

antigenicos de 3 o de 30 aminoacidos?
La determinacion de la estructura tridimensional de las

moleculas de clase I y II ha Ilevado a un conocimiento
profundo de la manera en Clue se unen a los peptidos. Se ha
sugerido Clue las respuestas inmunitarias podrian ser
I .a mavoria do his amino,icidos pulintoSrficos do los antigc

nus do erase I v I I est5n situaclos cn I :t parts superior do 11 molecula, cn cl protirndo surco gtrc constitu\c Cl puntu do UIli(')Il Coil
cl peptido. Asi, la variabilidad SC encucntra concentrada casi totalntcntc cn la hasc do dicho surco o cn ],is parcdcs latcralcs do las
IlCllccs a cxpucstas al interior dcl surco. Las consccuencias de
cstn a.u11tu1,16611 .1c antinuicidos polimorficos con rcspectu al
recrmocinticntu do los antigcnos por h:u- tc do Ids celulas T sc cstudiari con rnis dettllc en CI capitulo 9.
AI contrario Clue los receptores de las celulas B, los receptores

de las celulas T suelen ser de baja afinidad, y solo reconocen
a los antigenos cuando se encuentran formando complejos
con moleculas de clase I o de clase II . Existen moleculas
accesorias en la superficie de las celulas clue tambien son
esenciales para Clue las celulas T puedan interaccionar con las

celulas diana. Estas moleculas ejercen diferentes funciones.
~Que otros procesos, aparte del reconocimiento de los
antigenos, se producen cuando una celula T entra en
contacto con una celula diana infectada por un virus?
estimuladas o inhibidas mediante tratamientos con peptidos
En el surco de union con el peptido de una molecula de
el conocimiento del sistema de union CPH/peptido en el
el caso de una molecula de clase I . ZQue ventajas puede
capaces de unirse a las moleculas CPH . ZQue utilidad tendria

desarrollo de estos peptidos terapeuticos?
clase II se pueden acoplar peptidos de mayor tamano Clue en

tener este hecho?
Bentley GA, Manuzza RA The structure of the T cell antigen receptor .
Annu Rev Immunol 1996 ;14:563-90.
Biorkman PJ, Parham P. Structure, function and diversity of Class I major histocompatibility complex molecules . Ann Rev Biochem
1990,59:253-88
Bjorkman PJ, Saper MA, Samraoui B, et al. The structure of the human Class I histocompatibility antigen HLA-A2 . Nature 1987 ;
329 506-12Bjork ,nan PJ, Samraoui B, Bennett WS, et al . The foreign antigen binding site and T-cell recogritic-r regions of Class I histocompatibility
antigens . Nature 1987 ;329512-16 .
Bodmer JG, Marsh, SE, Albert FI), et al. Nomenclature for factors of
the HLA system, 1994 T sse.e Antigens 1994,44 1-18
Brenner MB . MacLean J, Dialynas DP, et al . Idertiì~:ation of a putative second T-cell receptor . Nature 1986 ;322 1
Brown ,1H, Jardetzky TS . Gorga JC, et al, Three-dimensional structure
of the human class II histocompatibility antigen HLA-DR1 Nature
1993 ;36433-9 .
Carosella ED, DaLsett J, Kirzenbaum H : HLA-G revisited Immunol
Today 1996,17 07-9
Clevers H, Alarcon B, Wileman T, et al. The T-cell receptor/CD3
complex a dynamic protein ensemble . Annu Rev Immunol
1988 ;6 :629-62.
Garcia KC, Degano M, Stanfield RL, et al. An up T cell receptor structure at 2 5A and its orientation in the TCR-MHC Comp?ex Sc~ence
1996 ;274209-19 .
Garratt TPJ, Saper MA, Blorkman PJ, et al Spec , ficity pr shets 'or the
side chains of peptide antigens in HLA-w68 . Nature '98934Z692-6 ,
Green NM . The sem otics of charge . Nature 1991,351 349
Hass W, Pereira P, Tonegawa S. Gamma/delta cells. Annu Rev
Immunol 1993,11 637-85 .
Koop BF, Hood L. Striking sequence similarity over almost 100 kilobases of human and mouse T-cell receptor DNA . Nat Genet
1994 ;7 :48-53-
Lefranc M-P, Rabbitts TH The human T-cell receptor y (TRG) genes.

Trends Biochem Se~ 1989 ;14:214-18.
Madden DR, Gorga JC, Strominger L, et al The structure of HLA-B27
reveals noran-~er self-peptides bound in an extended conformation .
Nature 199' 353 321-5
Manolios r, _ctoumcur F, Bonifacino JS, et al. Pairwise cooperative
and inhib tort' interactions describe the assembly and probable structure of the T-cell antigen receptor EMBO J 1991 ;10 1643-51 .
Neefjes JJ . Momburg F, Hamerling GJ . Selective and ATP-dependent
trans ocatlon of peptides by the MHC-encoded transporter . Science
1993 ;261769-71 .
Pov, is S-1, Trn,^,,sdale J . Human major histocompatibil ty ccn- plex genes, Beh' ng Inst Mitt 1994 :94:17-25 .
Raulet DH, How ,(6 T cells make a living . Curr Biol 1994 :4 :246-51
Salter RD, Benjamin RJ, Wesley PK, et al A binding s to for the T-cell
co-receptor CD8 on the u; domain of HLA-A2 Nature 1990 ;34541-6
Sloan-Lancaster J, Allen PM . Altered peptide-ligand induced partial T
cell act vat o,i : molecular mechanisms and role in T cell biology . Annu
Rev lmmuno~ 1996 ;14:1-27.
Stern LJ, Wiley DC Antigenic peptide binding by class I and class II
histocompatibility proteins . Structure 1994,2 245-51
Stern LJ, Brown JH, Jardetzky TS, et al . Crystal structure of the human class II MHC prote r HLA-DR1 complexed with an influenza
virus peptide. Nature 1994 :368 :215-21
Weiss A, Littman DR Signal transduction by lymphocyte antigen receptor . Cell 1994,76:263-74
Williams AF, Barclay AN . The immunoglobulin superfamily - dornains
for cell surface recognition Annu Rev lm,munoi 1988 ;6 381-405
La generation de la diversidad
El sistema inmunitario as capaz de reconocer a
muchos antigenos (Ag) y de responder ante ellos,
mediante la generation de una Bran diversidad tie
anticuerpos (Ab), producidos por las celulas B, y de
receptores de Ag, expresados por las celulas T.
Las inmunoglobulinas (Ig) constan de cadenas ligeras
y pesadas . Las cadenas ligeras pueden see K o i . El numero
de posibles puntos de union con el anigeno es igual al
producto del numero de cadenas ligeras y el numero de
cadenas pesadas.
Las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas estin
codificadas por segmentos genicos V y J . Las cadenas
pesadas tambien estan codificadas por segmentos V y J,
pero la diversidad es aun mayor, debido a la presencia de
segmentos genicos D.
La diversidad se genera mediante la recombination de
un numero limitado de segmentos genicos V, D y J,
que da lugar a tin numero enorme de dominios variables .
Las cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulinas
sufren modificaciones estructurales despues de la
estimulacion antigenica, en un proceso denominado
mutation somatica . Este fenomeno no ocurre en el caso de
los receptores de las celulas T.
La capa :idad del sistcma inmunitario para reconoccr a Iris antigcno% dcpcndc do to% anticuerpos productdos por l :ts celulas 11 s,
do los receptores tic antigeno que cxprcsan las rclulas T . Aunquc
la hernia cn que la% celulas l N Lis celulas B reconocen a loos anti
gcnos son bastante diferentes, anibas pohlaciornes cclularcs sort
capaccs tic rccrrno :cr una antplia ganta do anngcnos . Pest a [as difcrcttci:ts cntrc Ices anticuerpos s, los receptores do Ias celulas T,
los proccso . celuhtrcs N' molccularcs Line gcncran la discr%idad tic
antlxn tipo% do ntolcculas son min, parccidos . IM cstc capitulor sc
cstudia la tin- ma en que cl sistcma inrnunitanor genera una enorrmc di%crsidad do anticucri "o% y tic rcccpton-c% tic antigeno do las
celulas T (hCR, del ingics T icll receptors), catia throe tic cllos colt
una esprcifi:itlatl ,tntigcnica difcrcntc .
l .o% .utti:uctpo% l,rcscntan una noiahlc divcrsidad, N prorporcio
ran tin numero do puntos do union diferentes suicientc ctmto par.)
rccontrrccr lo% millomcs tic dermas antigcnicas prcscntcs cn cl entrrr no . :Adcmas, cada dasc tie anticucrpo prscc una region cte:arra caracteristica, tic tal forma que las IgE . Ixor cicntplo, %orn i .y,aies tic
unirse a los receptores tic F : tic Irr, ntastorcitos, micntras que hts Ig(i
son wpa:es tic unir%c a Irr% tagocitors . Sc ha cstimado que cl numero
do anticuerpos diferentes que produce tin indisidur~ es nta)or que cl
numero tic todas las dcrnas proacinas junta% . 1)c Itcato, cl numero, tic
ant icuCIixrs que I,rerduvimc,% CS tnasor que CI niu11cro tic gcncs (Iuc
conticnc nucstro gcnoma . ;( onlor cs posiblc gcncrar scrnciantc tic
%cnidad? IA)% co):chtors aCCrca do la sintcsis tic anticucilxrs h,tn cambiado cornsidcrablcntcntc a lo largo del tiernpo, pcrorc%,Arrprcndcntc Irr 11111(110 Chic %c accr:o Ehrlich cuandor cmutcioi so teoria tic la%
cadenas iatcrales a principios tic cstc siglo qiq. 8'.l ) . Su con:cptor tie
la selection inducida Ixrr cl antigeno %c aproxinta ha%tantc al coilccptcr ntodcrno tic sclcccicin clonal, cxrcpto por cl hc:lto tic que cl
opinaba que cn cada celula cxisnan %anon rc:cptorcs tidcrcntc% .
TEORIAS SOME LA SINTESIS

DE ANTICUERPOS
Despucs de Ehrlich, la situation sc Inio mas contusa . I .os prorblcnt% surgicrrrn dcbido a que sc contcnzarorn a %intctizar machos
/ Los TCR son generados por cuatro grupos diferentes

de genes : los genes u y Ii son expresados por la mayona
Lie las celulas T perifericas; los genes y y ii, por una
subpoblacion de celulas T timicas y por una pequena
poblacion de T perifericas .
/ La diversification de los receptores TCR se produce
tambien mediante la recombinacicin de segmentos genicos
V, D y J, existiendo ligeras variaciones que dependen del
locus implicado .
/ La recombination de los segmentos genicos V, D y J
esta controlada, al menos en parte, por dos genes
activadores de la recombination IRAG-1 y RAG 21, tanto en
las Ig como en los TCR .
/ Ademas de las combinaciones simples de las
regiones V, D y J, existen otras fuentes de diversidad de
los TCR y de las inmunoglobulinas, como la diversification
en las regiones N, la variation en las junturas y la presencia
de multiples regiones D .
/ La conmutacion entre [as diferentes clases de Ig se
produce mediante la recombination de los genes
VDJ con diversos genes de la region C, y mediante
diferentes sistemas de elimination de intrones isphcingl
del ARN .
Fig . 8 .1 . Teoria de las cadenas laterales de Ehrlich . La

combination de un antigeno IAg) con un receptor sintetizado
previamente por las celulas B (que en la actualidad se sabe que as
un anticuerpo) desencadenaba la production y secretion por parte
de la celula de mas receptores del mismo tipo . Aunque an el
diagrama se observa que Ehrlich penso que una misma celula era
capaz de producir anticuerpos capaces de unirse a diferentes tipos
de antigeno, es evidente qua previo
tanto la teoria de la selection
clonal como el concepto de que at sistema inmunitario puede
generar receptores antes de establecer contacto con el antigeno .
La
gereracion de la diversidad
ccmrptrcstos or~-anicos nut)-cu, c_ I .andstcincr file dcmostrandco

yut cl sistcnta innrtrllitarico cr .t capaz tic rcaccionar trcntc a cada
uno dc cllos, producicndo anticucrpos especificos. No o se creia
1)osiblc yuc cl sistcma inmunitario hul)iesc sidco c.tpaz, mcdiantc
scltccicrrt natural, tic conscn- ar los genes dc todos estos anticuerpo% dirigiders Irente a compuestos artificialcs sintctizados rccicntcmcntc. Ftito Ilcm al dcsarrofo dc la hip6tesis instructi) a, SCgun la cual una nuolccula dc anticucrpcr flexible scria ntodilicada
por cl antigcno, dando lugar :a till punto de union conIPlemen
tario. Con cl CSPcctactrlar ticsarrollo do la hiologi.t n10lccular a to
largo dc ]as dccadas dc 1950 v 1960, la hipotcsis instructix- a sc
hizo insosteniblc, )a clue yucdo claro yuc cl mccanismo mcdiantc
cl yuc sc tcndria quc Ilc) :u- a cabo la su1)ucsta -instruction- scncillarncntc no c\istia . Los ccmccptos sc imirticron dc nucco,
las tcorias sclectiras x- olx icron t ganar adcptos, proponicndo li
nalrncrttc Icrnc y Burnct la tcona tic la sclccci6n clonal . Scgun
csta teoria, cada lint6cito produce tin unioo tipo dc innnrnoglcr
l)ulina, y cl antigcno ,clcccioona \ cstimula las cclulas yuc produccn cl ti1)o tic in numcrglohulina aciccuado.
Sin embargo, csta tcoriu no cxplicaba cl problem.( dc la di)crsidad dc los anticucr-pos . Una solution consistia cn acimitir
(Iuc txistia till gen independicntc par:( cada :uttitucr1)0 es1)ccifico . Fsta solution prescntaba tin problenra inntediato . Se subia
quo: las caticnas [it eras presentan tint secuencia dc antincoacidos
) Ariabic cn la mitad dc la cadcna, micntras yuc la otra mitad Prcscnta unit secuencia constants ; tic la misma forma, ]as caticnas
pcsadas presentan )ariahilidad cn un :t cuarta parte dc la cadcna,
micntras yuc cl rcsttr cs constants. Fn C.tso do yuc cxisticscn tallLos genes, ~ccinto era posible clue cstas secuencias constantes Iire
stn imualcs cn todcrs cllcrs? I)rt)er) BCnnett 1)ropusieron una solucicin a cstc problcnta, sugiricrulco yuc las partcs constantcs )
)ariables dc las cadcnas estaban codificadas pcrr genes diferentes,
quc cxistian solamente uncr co Limos pcocos genes yuc codificaban
las rcgioncs constantcs i :( :1, micntras clue Ix, rrgicrncs )ariablcs
Iran coditicadas pcrr una gran cantidad dc genes diferentes .
;Altora la tcoriu t'u solo tcnia yuc cxplicar como cr :t posiblc scmcjantc multiplicidad dc regiones xariablcs! Para intcnttr solucionar estc problcma tic la di) crsidad, sc ProIrtrso cl conccpto dc
nnitaiic'm son) .itica, xgiin el cual tin numcrco rclatnamcntc pcclucno dc genes dc las cclulas gcrminalcs tta lugar a milt )eos genus nttrtacios a to largo dc la tida cicl indi)iduo . Tambicn sc sugirio cite podia cxistir tin cicrto nuntrro dc scgntentcos genicos
yuc SC rcconil)inari.tn I).tra dar lugar al gen V completo . I)urantc
cl cortc v reconstruction ticl AI)\ sc podian insertar nnCxoS nuclctitidos cn los cxtrcmos scuicmados aumcnt :utdo .tun nras la
) ariabilidad, Icn6meno quc sc cicrnonina dis crsidad cn la region
porque la secuencia no once codificada en [as cclulas gcrntinales .
Otra po sibilidad cs quc no sc tratc de una nurtacic5n, sinO do la
utilizacilon do tin panel do seutic>genes Para modificar la% secuencias cicntro dc la region variable mcdiantc tin proceso dc Conti-sicin genica . Dc csta mantra, sc abrian cinco caminos posiblcs
fi -cntc al problcma dc la gcncracion dc di)crsidad :
" I a nnrltiplicidad dc genes dc la region V to Las cclulas germi
nalcs.
" La nrtttaci6n somatica .
" La rccombinaci6n somatica cntrc Icos clcntcntos qut ccnnl)oncn
tin gen dc la region V.
" I .a cc)mcrsicin genie:( .
" La aciicicin dc nuclc6ticios .
En la actualidad, sc sabc yuc cstcrs cinco mecanismos intcr icncn cn la gencraci6n dc di\crsidad cn lcos rnamitcros l;fH. R. .3) . Es
intcrcs.mtc cl Itccho dc yuc cn Icrs tiburoncs la di)crsidad surgt
exclusi)amcnte det)ido a la cxistcnci.t de tin Bran nunxro dc genes clue ccxiifican anticucrpos, sin yuc sc produzca cn esta especic la recombinaci(rn somatica, micntras yuc cn las axes cl numcro c1c gcncs yuc codifican anticucrl)os CS mtn' I)cyucfo, pcro
cl grado dc comersicin genica cs nun clc)ado jx . cap. 15) .
VARIABILIDAD DE LAS INMUNOGLOBULINAS

Las illntunoglcobulirras estan compucstas dc cadcnas hgcras 1)t
sadas; las cadcnas ligcras pucdcn scr tic tipoo h o i.. Conlo practicamente cualyuier cadena ligera se Puccie tombinar con cualyuicr cadcna pcsada, cl ntimcro tic I)osihlcs 1)untos tic union coon
cl :urti('cnco Cs igual al 1)roducto (ICI niimtr0 do catitnas I)csadas
Generation de la diversidad de anticuerpos
1 . multiplicidad de genes
2 . mutation somatica
4. Conversion genica
15 . Adicion de nucleotidos
V
+seudorregiones
fpn V2 . .OVni
recr~ l
lV
I J2
+J1 12 Jn l
+nucleotidos
II
recumbmacion
proteinas de la region V
Fig. 8.2 . Se hall propuesto cinco mecanismos mediante los
cuales el sistema inmunitario genera diferentes regiones V en las
cadenas H y L de las Ig :
1) Multiplicidad de genes . Existe tin gran numero de genes
diferentes (V1-Vn), y cada uno codifica tin dominio V
distinto .
2) Mutation somatica . En la ontogenia de las celulas B se
producen mutaciones del gen V initial, clue dan lugar a genes
diferentes en cada clon de celulas B.
3) Recombination somatica . Existen tin cierto numero de
segmentos genicos (J1-Jn) clue se recombinan y se unen a la
parte principal del gen de la region V. Este fenomeno se produce
en la ontogenia de las celulas B, y conduce a la production de

una proteina con elementos codificados por diferentes segmentos
genicos.
4) Conversion genica . Se pueden copiar diversos fragmentos de
ADN de una serie de seudorregiones V en la region V para
modificar la secuencia de ADN.
5) Adicion de nucleotidos . Cuando se cortan las regiones V y J, se
pueden insertar nucleotidos antes de unirlas en las clue se
codifiquen aminoacidos adicionales .
Los cinco mecanismos intervienen en la generation de la
diverslclad de los Ab de los mamiferos.
Variabilidad de las inmunoglobulinas
t cl ntimcro dc cadenas li,~cras . 1'artc tic la c - ariahilidad dc la estructura dc ],Is ill nrtrn0L;lohulinds SC tlehc a las intcraccioruc Cn
ire estas dos cadenas polipepticlicas ditcrcntes . Por cicmplo, si
ezisten 10' cadenas ligcras ojitcrcntcs, cads una (IC Ids cualcs Cs Capal. dc unirsc con cuAyuiCra tic la,, Ifl' cadenas pcsaclas ditcrcntes, tcoricarncntc son posiblcs 10' anticucrpos coil ditcrcnte
csl,ccificiciad . Para cada Lit)() tic ION tilx>s CIc CICICIMS Csistcn me
canismos t1c diccrsificacio'm indCPCndicntcs, ca yuc cstan codificadas cn cromosornas ditcrcntcs i,fq. ,1'..3).
Ell polirnon-Iisnto do Ids innurnoglohulinas sC dcbc a cariacior
rtes cn zomas mut discrsts dC 1 .1 m<,Iccula ,411. ,"'.-f) . 1-:n primer
lugar cstudiarcrnos la variabilidad idiootil,icd, Cs c1ccir, la yuc ',it[--C como consccuencia dc la xariab)lidad dcl Iwnto tic union corn
CI anti ,cno .
habat \ Wit analizaron las rcgjoncs variables a partir dc las sccucncia, tic arninoaciclos dc muchas cadenas IiL;cras \ pcs:tdas.
Utilizarom comer tircntc dc antictrcrpos itlcrtticos cclulas do snit
localization cromos6mica de los genes del CPH y de los receptores de antigeno

peptido
rat6n
ser humano
IgH
12
14 115, 16)
16
22
r:
TCRu
14
14
TCRj3
TCR ,f
13
TCR6
14
14
CPH
17
b2-microglobulina
15
Fig. 8.3 . Los numeros indican la localization cromos6mica de los

genes de los diversos peptidos en los seres humanos y en el raton.
Todos los loci estan completamente separados, con la unica
exception de la cadena 6 del receptor de las celulas T (TCR), en el
mismo loci que la TCR(s .
Variabilidad de la estructura de las inmunoglobulinas
W;
1 . isotipica
2. alotipica
3. idiotipica
Ioma )Cnr11oreS dC cclulas 11 monoclonalcs productoras dc anticucrpo i . t)bscrc iron yuc la , ariabilidad dc la% cadenas litcrsu i.
sc co>nccntraba cn tl-CS rcgiomCS hil,cnv- iahlcs, rodcaclas porr una
scric do aminoacidos c,tructuralcs yuc prescntaban pocas sariacioncs . Estas rq~iomes hipcrcdriablcs sc cicnominan rcgioutcs dctcrminantcs dc la complcn,cntaricdad f R1)( . ) \, Como sc ha
dCr11oStI- ddo Postcriormentc, spin Ix, yuc cstal,lcccn cl conltactor
toil cl antigenoo .
Los estudio~s iniciales tirerom Ilex :ttlos a Cabo en ratomes, una
especie cn la yuc nacnos cicl 5)'%, dc Iors antiCzrcrl,os ContiCllen ca
clenas -1 ., por lo yuc la di\crsidad cs mcnoor . i Esto cs clebitio al pe
qucfiur n6ntcro dc genes Vi, c1cl raton, s Dc csta tirrma, 12 sccuencias dc cadenas i. dc entrc ]as 19 yuC SC Cstudiaron resultaron
scr idcnticas, micruras yuc las otras , sol :uncntc ditcrian cntrc Ni
v dc la secuencia pro tortipiCa Cn tutus pocos aminoacidos) hr7 . R-i'i .
1)c la misma mantra, la variabilidad tic Las cadenas pesadas
tantbicn sc conccntra cn trcs rcgiornes hipcrvariablcs, czisticndor
una cicrta \-ariabiliclacl residual a ambors Iado~s do las RI)( :
(fq. S.G1 . l as rcgiomcs cstructurdICS tic las cadCn:ts PCSadas I Ids sccucncias situadas cntrc Ias Rl)( ) sC puCcICn cl :tsificar cn gr - t~ptrs,
scgirn CI parccido o icicnticiad tic sus sccucncias (;Jiq. ~1'. -) .
Variabilidad de las cadenas ligeras i.

cambios de bases con respecto a la secuencia 7- prototipica
posici6n 0
proteina de mieloma
SAPC 178 1r -HOPC 2020 LI
SAPC 176
RPC 20
Y 5606
50
75
---- T-
100
-1--14
-
2
1
Y 5444
PC 5060
variabilidad 150 -
100
Fig. 8.4 . Todos las inmunoglobulinas presentan la estructura

tetracatenaria basica . La variabilidad de las mismas es de tres
tipos:
1. La variabilidad isotipica aparece en la linea germinal de todos
los miembros de una misma especie, dando lugar a las cadenas
pesadas (to . 6 .7. o;, u), a las cadenas ligeras (Igx, i.) y a las regiones
estructurales V (subgrupos). 2. La variabilidad alotipica se debe a
la existencia de diferentes alelos dentro de una misma especie.
3. La variabilidad idiotipica se debe a la diversidad de los puntos
de union con et antigeno (paratopos) y, en concreto, esta
relacionada con los segmentos hipervariables .
25
25
50
75
100
posici6n
Fig. 8.5 . Secuencias de aminoacidos de siete proteinas i.1 de

mieloma murino . Las posiciones amarillas indican identidad con la
secuencia prototipo (MOPC 104E), mientras que las marcadas en
rojo corresponden a las diferencias. Derecha: n6mero de
modificaciones de bases del ADN necesario para que se produzca
la correspondiente alteration en la estructura de aminoacidos. En la
parte de abajo se muestra un grafico de Kabat y Wu, en el que se
representa la variabilidad de las cadenas ligeras, expresada como
el cociente entre el n6mero de aminoacidos detectados en una
cierta position y la frecuencia del aminoacido mas reiterado en esa
misma position (comparese con cap. 6) . Flechas: lugares en los
que aparecen aminoacidos adicionales en algunas de las
secuencias estudiadas .
Variabilidad de las cadenas pesadas
totIJIMCtttC clifcrenCiada, eino yuc Clucthn separadots por UtIOS

1 .500 pares de bases. Enti-C los scgntentos \' t . ( : se cncuentra situado tin pcclucno tranio dc Al)\ dcnortninado set mcnrot I ticl
inglcs joiuittq, union), que cn ]ON CrOMO-,alma-, rcordenados Cst.i
UnidO directantcntc al seg,mcnio \' . ~ El set mcnto> J no sc tlchc
confundir con la cadcna J clue aparccc cn Ias IgM \ Cn ]ON ditncrOs tic IgA . ;~
variablei- 150
dad
de las
cadenas
pesadas 100
Estructura del sistema de cadenas ligeras . El scgntcnto gc
50
20
40
60
80
niCo \'K Cotdific :t la rrgiottt \' Lie I .ts ctt]Cn .x ligCr;ts Lie ;uttiCUcrp0S,
h.tsta CI :urtimriciCIO 95 inclusitc, Cl scgtncntot gcniCO Ir< codifica
CI rCStt) de la region \' ~flt . 8A, Solo C\Istc lull gctt para la region
constants, pero en los hombre-, dc ION '6 gCncs de \'t;, 35 salt
100
120
position
potcncialntcnte filnciomalcs, 10 muestran cictcctos Ides t 25

sotn Scud0gcncs . I)urantc cl proceso dc dilercnciacioin tie las cc
IUlas linl6idcs sc produce tin rcorcicnamiento del AI)N dc mode
yuc unot do lo', genCS \' se title coil unit dc ION cincot genes 1, dc
manes que se puccictt ol,tcner unas I50 reggiones cariablcs dc
Ias cadenas r: 130 > ;,) . Cacia scgmcnto \' \a prcccdido pots Urta
SCCUCnCia SCna1 o hdcr, que COtlSIStC en ttna Corta SCCUCnCia hidrottitb.t cncargada tic dirigir la cadcna hacia cl retiCUlo Cnttoltl:tsnt.iticot . 1 . :t %CCUCnCia IIIICr CS C%Cindid:t ell diCho rCtiCUIO cndOplasm tit:O V, a Coil till UaCioin, la ntotlccula cs proccsad :t a trascs
dc ht via do %CcrCCio'nt intracclular .
El lOCUs del gin }. ItLiIMttttt ContiCnc tin grupo tic gcnCs \',
perct each UIIO Lie JO-, ? genes C: sc acompann de Lilt tinicot gen J.
Sin embargo, cl ltrOCCSO do rccotntbinaciom \'-J cs parccido al clue
sc ha descrito part Ias CadCnas rc ff11
. 5' .91.
Tras la rcotrdcnacio'tn, siguc c\isticndo tin intr6n (sccucncia
intCl-C:tl :tti :t no codifcadorai cntre lots genes I s. cl gen yuc co
difica la region (:. A COntinuaci6n, todo cete scgntcnto c1c AI)N
!oicsdc cl lidcr hasta cl c\trcntot del ;gcn
incluidots lots introncs i cs transcritoo t . da IUgar a ARti nuclear hcterotgcnco
iAR\ltn), cs dccir, AR\m no procesadot . N'US tardC, SC IICta a
Cabot cl proccso do Chntinaci6n tie introncs lsplici ;Jgl, ObtcniendotSC tin AR\nt clue pucdc scr traducido para dar 1Ugar a
protcinas.
Fig. 8.6 . En este grafico de Kabat y Wu se observa que la

variabilidad se concentra en tres regiones del dominio variable de
las cadenas pesadas.
RECOMBINACION DE LOS GENES

DE INMUNOGLOBULINAS
Los segmentos genicos V y J de las cadenas
ligeras se recombinan para dar lugar a tin gen
que codifica el dominio V
(-On la iia ~xi.iccio~~t : c la , tccnicas ~irl - \I)\ rcomthin .tntc, sc

pudoi Cntln-cndcr cl anahsis Lie lots genes clue CodifiCan loss anti
cucrpos. ,A rain de CStttN Cstudios, se descubrioi que Ias rcgioncs
constantcs v sariablcs dc Ias cadenas lit rras est n cotdifiCad;ts pOr
dots scgntcntos indcpcndicntcs do :'\l)\ . En Ias cclulas que not
produccn .tnti000rho%, CNIOS SCgmcntos QCt11COS SC Cncucntran
ell l)Ouici0 IICS nIUV distantcs dcntro del cronutsontt, nticntras
yuc ell Ias ccluhs (]Lie Si clue Ion produccn los scgntcntOS Sc cncucntran m.is pro'tsimos . Sin embargo, los dos scgmcntots gcnicots not sc llcgan a unir dircctantcntc, ni sigUicra cn Una Cclula 11
El grupo VHIII de cadenas pesadas humanas

estructura
position
1
L
TEI
1 ^~
i
RDCI
20
I
30
1
estructura
35 36
il_i
EV0LVES000LV0PGGSLRLSCAASGFT F S T S A V' Y
BRO
YYNIMN
RDC2
40
I
50
-
52
53
I ! I
65
I
wLvR QI AI PI GI K G L E W! V G W R Y E G S S L T H Y A, V S V Q G
SIA I G-TIIAIGjDj~Y,
TUR
IR V L S S
Sjik
POM
L
GI
1"" SL
TIL
V
_S
I , Z G LL
TRGGLE
~,LVFS , VT
Mu
WAS
DI
Fig. 8.7 . Esquema en que se comparan los 65 aminoacidos del

extremo amino de seis mielomas humanos del grupo VHIII con la
secuencia prototipica TEL Los aminoacidos identicos a los clue
aparecen en TEI se muestran en color amarillo ; los aminoacidos clue
difieren de los que aparecen en la misma position en TEI se
IM!
AI
K - IQ
NI Di
K,
~! DI
-! V_ S Z SI
E'A
!
IN SI
FYTE
F,
muestran en rosa oscuro . Dentro de tin mismo grupo, la mayoria de

las diferencias se concentran en las regiones determinantes de
complementariedad RDC1 y RDC2 . La tercera region hipervariable
no se muestra en la figura .
Recombinacion de los genes de inmunoglobulinas
Los segmentos genicos V, D y J de las cadenas

pesadas se recombinan para dar lugar a un gen
que codifica el dominio VH
r~ ir,>> I-rri .thlc do Ltti ' .xlci .u pcsldas tambicn csti codificada
pr~r ~cgntcnurs'i, nii<~s
din embargo, cn cstc caso sc gcncra
uno discrsidad adicional, dchido a la csistencia do un tcrccr scgmcnto gcnico 1) (dis crsidad ) i;/itf. N .10) . El ugmcnto 1) Cs nntr s ariahlc, canto cn to rclatiso .tl nuntcro do codoncs coma a la sccucncia do }arcs do bascs. En los anticucrpos quc SC UnCn al
dc .\trano, cste segntcnto csti compucsto por dos aminr~:icidrrs ; cn
Produccion de cadenas ti en humanos
CK
V3
V2
Vn
ADN de
la linea
germinal
2 13' ;4'.5
ADN de la
celula B
V2 '114 J5]
LV2
41[J5
[_ Ca
' V2
4 Gc
VK
CK
por-A
poh-A
primario
ARNrn
cadena
kappa
Fig. 8.8 . Durance la diferenciacion de

las celulas pre-B se produce la
recombination de uno de los diversos
genes Vrc del ADN de la celula germinal
(V1-Vn), que queda apuesto al segmento
Jr< (Jr<1-JK5) . La celula B transcribe un
segmento de ADN a un transcrito de
ARN primario, que contiene uno
secuencia interpuesta de gran longitud
con segmentos J adicionales e intrones .
Este transcrito se procesa a ARNm
mediante la reunion por elimination de
intrones (splicing) de los exones y es
traducido por los ribosomas a cadenas
kappa (k). En la imagen el ADN de la
celula B se representa en marron claro,
el ARN en verde y los peptidos de
inmunoglobulinas en amarillo . Sdlo se
muestra uno de los multiples
reordenamientos posibles .
Produccion de cadenas i. en humanos
:01r .
Vt
~
Vn
J1
C1 I
J2
C2 I IJ3I''~ C3
J2
C2
ADN de la celula B
- ~V1
J2
C2
ARN primario
V1
J2
IV
V1
LJ4 C4
J5
, 11-'-
JG [C6
C5
J7
C7
Fig. 8.9 . En la diferenciacion de las
celulas B, uno de los genes Vi. de la linea
germinal se recombina con su
correspondiente segmento J, originando
uno combination V-J . El gen reordenado
es transcrito, dando lugar a un ARN
primario que contiene intrones
(segmentos no codificadores intercalados
entre los genes), exones (que codifican la
proteina) y uno cola de poli-A . Este ARN
es sometido al proceso de elimination de
intrones y da lugar al ARN mensajero
(ARNm), que es traducido posteriormente
para formar la proteina correspondiente .
ARNm
C2
i C2
cadena lambda
Recombinacion V-D-J en humanos

V-
D1-D30
V3 --
!, Vn
I ---j
L--
JO J116
t
V~ 3
ADN de la celula B
gen V-D-J
funcional
genes
CH de
ADN de
la linea
germinal
Fig. 8.10. En el loci genico de las

cadenas pesadas se recombinan tres
segmentos, para dar lugar a un exon
(gen V-D-J) que codifica el dominio VH .
De los mas de 80 genes V, unos 50 son
funcionales, mientras que los restantes
son seudogenes. En las celulas B uno de
los genes V se recombina con uno de los
treinta segmentos D y uno de los seis
segmentos J, produciendo un gen V-D-J
funcional.
La generaci6n de la diversidad
los que se linen a fostitrilcolina se insertan Itasta oclto antimr,tci

dots, los anticucrpos antilcuno ctreccn dc "to: scgntcnto . Atictnis,
NC I)ucdc f6rrnar una rctioin 1) do ntat()r tantano motlianto la in
scrviorn do multiples segmentos 1) . l.a region 1) I)ucdc scr Icida se
grin trcs pautas tic ICCtUra ditcrcracs, sin yuc se gcncrcn codoncs de
intcrrupcion do la Icctura, to yuc hacc yue Sit al, (n- Mcion a la diccrsidad sea atin nt .ttor. Vista la tcclta se hall dctcctado .;ll scgrncruon 1) ell la ,, lincas gcrrninales . En el cromosonta 14 So: cncuontran 87 scgntcniw V1t, do los yuc al menos 32 con-rcsl)ondon
.t scudorgcncs . Rcsulta intcrcsantc yuc, adcntas, sc cncucntrcn go
tics VI I y I) adicitmalcs en Ion cromosontas 15 y 16, alguIM de los
cuales poxiria scr tiutcio)nal, atrnyue todasia nor existen c\- idcnci ;n do
yuo ct)ntril)ut .ut ntas a la di)crsidad . La unittit ntcdiantc rccotntbinacioin tic los scgntontos V, D v I do Ias cadcnas pcsadas CS una do
]as tircntcs principalcs do tariabilidad cn la region tictcrntinantc
tic la contplententaricdad lil)C3, yuc CS una parts esmcial del pun
to) tic union con cl antigcno . En algtutos sistcntas, coma la fantilia
tic los anticuorl)os antidcxtrano, cast today Ias difcrcncias cntrc Ions
:utticucrpon so cornccntran en dicha region .
Las regiones V se reordenan y expresan de forma

programada, durante la primera fase de la vida fetal
( :uando
so : inrnuniza a ditcrcracs anintalcs coon cicrtos antq cru)s

durantc la s At octal o al poco ticntpo Lie[ nacinticnto, la capacid:td
do rcspucsta frcntc a cada antigcno aparcco cn till montcnto) de
tcrntinado, for quo: sugicrc la cxistcncia tic till proccso de dcsarror
Ilo prograntado . Ell la actualitlad, sabcntos title CIL ]()S 1101111,11-0 C11
primer lugar cntran on jucgo Ias rcgioncs V may prtiximas a Ias rcgioncs 1, sicndo notable cl Itcclto dc quo: la sccucncia do V6-1, cl
gcn V tnas pro')sintor, cs tinica )- csta Neil conscr ada . En Codas Ias
espccics do primates estudiadas csistc una irnica copia dc estc gcn,
t, dcntr() do una misnta cspccic no sc ohscr)an tariacio)nes de la sccucncia. Entrc los sues hunwnors Y taros primates solantcntc )arias Lilt 2"i, dc l()s nucloo)tid()s,
Este rcpcrtorio total c()titiClIC una clotada cantidad tic auto:ut
ticucrpos, lo) quo: sugicrc yuc la autOinnutnidad podria scr dcbida,
al men(),, ell parts, a anonnahas cn cston protccso)s prcliminarcs . En
lots tuntorcs tic Milks 11 inntaduras tantbic SC ohscrt a una abuntiancia :utorntal do deterntinados segmentos V, aparccicndo 20 segrncnto)s V cn cl S5"'i, dc ],is Icuccntias lint6citicas cronicas .
son actnos carcccn tic cclulas T y It maduras, t- a yuc no son capaces tic sinteticar rcceptores tic ]as cclulas T ni innnutogh)btrlinas, rcspectkamcntc . Sc ha demostrado quc la intcrleucina-7
11 .-7 'l, una citocina quo: produccn algunas cclulas tic] cstronta tic
la ntctiula ()sea, rclula of grado) tic c\prcsion tic los ;~cncs R;\G
I y It-W-2 . Loos cstudios con sustratos tic A1)\ sintctico)s quc
conticncn sccucncias Itcl,ta V nonatttcr'lcas, junta) corn sccucncias
no crnp,u- cjaxias tic 1 2 c 2 .3, l,asos t. I( .-\(i 1 s 1t-\G2 purific ;ttios,
hall dcnaostrado yuc cstas I,rotcinas intertiencn ell la toWmacion
tic] complcjo sinaptico cntrc dons RSS. La printcra fasc dc cstc
I)roccso consists cn la union dc R,A(i-I con la sccucncia nonantcrica para yuc postcriorntcnto Io Raga RA(;-2, yuc no SC pue
tic ligar al ADN po)r si solo, cerca tic la sccucncia no cntparojada
(do: scparacion Y dc 12 bases. Dcspucs SC prodLICC la sinapsis cntre
Ias sccucncias not cntparcjadas dc 12 v 23 bases. Este prtrccso ptrede set- mcdiado poor cl complcjo 1Z'\(i I RAG-2 en la sccucncia net
cntparcjada do 12 bases del no)ttantcro of por cl contl)Icjo 1L\G 1
ell la sccucncia do 23 bases del nonantoro. Dcspucs do la union, sc
produce la cscision dirigida por Ias secuencias heptantcricas en los
hntitcs cntrc [as rc ,ioncs codificadoras V (1)j-j v los hcptarltcros .
La cscision comicnza introducicndo una pcyucria soluci6n
do continuidad en Ias pro)xintidadcs del cstrcmo ;' del hcptantcro scital y do la region codificadora . Esta zona se cam ierto lucgo
Secuencias de recombinaci6n
cadena kappa
cadena pesada
La union de los segmentos genicos esta

controlada por secuencias situadas en los flancos
de los genes V, D y J
I .) rc :~nt~l)itr,r~it;n do Ion scgntctttos gcnicos CS tin aconttc :itttirtr

to, cscnoal l) .rra la e.cncracioin dc genes futtcionales dc ] .is regl(mcs
tArial,lcs Lie Ias cadcnas ligeras v pcsadas. Sc cntpieza t conoccr cl
ntecanisnto exacts) mcdiantc cl cual se Ilct a :t caho esta rcconnbin.tciiin, ;tl ltaherse descuhicrto secuencias yuc IMI- 000rt actuar
c()nur schalcs dc rcconthinacibn (fiq . 8'.11) .
1'na do cstas sccucncias se cncucntra -corricnte abajw" (3'j
Lie lots scg,ntcntos gcnicon V
1) . (~onsisto ell cl hcptantcr()
(ACA(i IY; of tin analogo tic] ntisnto, scguido por till cspaciador
CLIVA sccucncia tit.) NC Ila cortiSCI-Vado )-, a continuaci6n, cl non.intcro) ACAAAAACC () tin analog( del mismo . Inntcdiatantcnte
-Cotrncntc arriba- i; 5'~ do todon Ion scgntcnto', 1) \ I do Ias lincas gcr
minales, sc cncucntra la sccucncia scnal corrcsporndionte, forntacia
tanthicn por tin nonantcro v till hcptantcro scparados por una sccucncia no Comer\ada (23 bases'). la sccucncia heptantcrica t. nor
nantcrica quo: se cncucntra a continuaci6n dc till scgntcnto VI-, \'11
o 1) cs complcntcntaria corn la quo: precede al scgntcnto) It , 1) o /H
con cl yuc sc recombina . Los trantos do bases no cmparcjatias, una
Lie 12 bases do lontgitud t, cl ()it- () dc 23 bases, 10 title corl-cspoliclo:
a una v don \trcitas coniPlotas tic la doble ltclice, rcspccti\'atncntc .
EI proceso do rccornbirlaci6n csti controlado, al ntcnors ell
parts, poor dots genes acti,adores de la reco)ntt,inacion i RA(i-I c
RAG-2, del inglcs rccomhinrttiort raclirottin~7 i7crrc~) . Sc ha ticntostrado yuc Ias ratones ell Ion yuc Ias genes IL\(i-l v IL,W-2 no
adenosina
m exones
. intrones : secuencias no
E
emparejadas
c-t guanosina
z citosina
o timosina
Fig. 8.11 . Se ha propuesto que los acontecimientos

recornbinatorios que se produces al unirse los segmentos V y J
(cadenas ligeras K) (1) y V, D y J (cadenas pesadas) (2) son
facilitados por el reconocimiento por parte de RAG-1 y RAG-2 de
lay secuencias de bases de los intrones que se encttentran a
continuaci6n de los extremos 3' de V y de D y lay que precedes al
extremo 5' de J y de D. La secuencia de los espaciadores de 12 y
23 bases no esta conservada, pero si to esta su longitud, que
corresponde a una o dos vueltas de la helice del ADN, de forma
que lay secuencias hepta y nonamericas aparecerian en el mismo
lado en lay dos helices del ADN, permitiendo la interacci6n de lay
proteinas RAG.
Recombination de los genes de inmunoglobulinas
por action tic las protcinas ICNG en una rotura tic doblc cadcna,
yuc genera una zones pares tinalizar la codificaci6n . In vitro sc
pucdc tisualizar cstc teno)ntcno dc torte con t;tcilidad, micntras
quc in riro sc tc con mat-or dificultad, aunyuc tambicn SC produce, dada quc se introtiuccn ntas nlOdlfieaeionCS cn la Z011 .1 antcs dc la union iJia. 8'-1Zi .
El punto en que se unen los segmentos genicos V

y J puede variar ligeramente
l .a cnstcntia do ligeras tarrtciontcs cn cudnto) .t Los I)()sicio)ncs vii

quc sc rcctnnl)inan Ion segntci)u)s genera aun n)as ditersidad .
Por cicn)plo, cl antinoacido 9; de una cadena ligera n suck estar
codificado por cl ultimo codbn dc[ scgmcnto ,,ci ico \' ; cl anainoacido) 9(i suck cstAr codifie:tdo po)r Cl primer triplctc ticl scgntento Ih . Sin embargo, cn algunas ocasioncs, cl antinoacitio yuc
oittpa la posici(Sn 96 csta ctxiifitado por un triplctc hibrido, ti)r.
ntado por ht segunda t la tcrccra base, o silo por la tcrccra, dcl
prin)cr triplctc dcl scgmcnto) Ih, t . la printcra o dos prinxras ba-
acs tic] intrtin contiguu al cstrrmo ;' dcl scgmcnto genies) \''
I`Ji i . 8.13'1. Esic tcnointcno pro\ oca t ariacioncs dc la sccucncia dc
anunoacidos . Es cs idcnte yuc pares quc sc prt)duzca una cadcna
ligcra tiutcional, no sc dchcn proxlucir dcsplazanticntos do la pall
to tic Icctura; si Ios segmentos sc ttncn fucra dc fast, los anti
cucrpos yuc sc producer no SOIL fil.1116011,11CS.
En less cadenas pesadas Sc pucdcn producir imprccisioncs parccidas .tl unirsc Ios scgmcnttx gcnicon 1) t . Ill, pudicndo) rcsul
./in 8.14) . Adenaas, czistc una
i
tar atcctados hasta 10 nuclctitidos .
cnAnta, la tlesozinudcotidil transferasa terminal, yuc CS capaz tic
inscrtar unos cu .tntos nucle()tidos entrc los segmentos 1) t . III o
\'I I t . 1), sin la colaboraciom dc un ntt)Idc ifrt. ,").1Z) do ADN . La
adiri6n de estos nuclc()tidos \ se (JCtt()ntlna ditersidad de ] .I rc
gitin \ . 1-;n los ratoncs, la acti\idad de la cicsoeinuclcotidjl traps
tcrasa terminal atmtcnta con la toad, por to yuc cn anintales adultos sc oltscrt an segmentos N tic Bran Itntgjtud . Dcbjdo a esto, la
t :u'iabilidad dc less rcgiones 1) pucdc llcgar a scr- tan grantic yuc
los scgnxntos genicos 1) originales pucdcn scr irrcconocibles .
Mecanismo de la recombinacion V-D
Escision
Escision
v
91
AIG',A T
-IT I
ITAFCITA
I9'12
7 ATGAT
17
TI A
13
bAT`
T ACITA
f~TI. A l
ATGAT
7 23 9
1 9 12 7
formation de la horquilla
~!,Aii`,
1
1~-( IA ~C T'IA~
T1I
All IAITJ
rotura en una cadena
resolution de la horquilla
adicion de region N
irG,ATATATACITA
tT T!A~'IT AT A T GAI,TJ
lGAGATATGCC
AC;TA
_
C'
A
IC T',,
C G G T T'GA- T
union y relleno
~G',A GI A T A T G CPC A T',, Ai~ TI A
F1 T'C~T A T A C',,,G',,GIT'A TIGtAT

union y relleno
Fig. 8.12 a) Tras la sinapsis de less secuencias de less senales de

recombinacion ISSR), less dos SSR son cortadas con el ADN
interpuesto y se unen en sus extremos terminales para
conformar un ADN circular aislado (b) . c) Los extremos de less
dos hebras de cada region codificadora se unen de forma
covalente para formar una estructura en horquilla, estructura
que se rompe introduciendo un espacio en una de less cadenas,
en un punto aleatorio, mediante la action de una endonucleasa .
d) Los huecos en la secuencia son completados mediante
sintesis de ADN y se ligan los dos extremos . e) La rotura del
ADN de una de less dos cadenas determina la formation de
secuencias palindromicas (p), que amplian el tamano de la
region juntural (indicada con un recuadro azul) . Se consigue una
diversidad todavia mayor mediante la adicion de nucleotidos
(diversidad de la region N) por action de una deoxinucleotidil
transferasa terminal, fenomeno que se produce sobre todo en
los reordenamientos de less cadenas pesadas, pero se puede oar
en ciertos subtipos de cadenas ligeras (f).
Diversidad de cadenas ligeras generada mediante recombination variable

ADN
de la cldck C C 'T G . I
linea
germinal
rec
ADN
ombinado
ptoteina
TL G
T G 'IG
i
95
96
95
Pro tTrp I
Pro
96
95
I Trp
FPro
PC 661,' .:
PC 2880
PC
96
Pro
- 1410
Fig . 8 .13 . Las secuencias Vx21 y J1 de la linea germinal se

pueden recombinar de diferentes maneras, dando lugar a lax
tres secuencias de aminoacidos diferentes que aparecen
en lax proteinas PC2880, PC6684 y PC7940. PC2880 contiene
prolina y triptofano en las posiciones 95 y 96, debido a un
proceso de recombination en el extremo del codon CCC . En
PC6684, la recombination una base mas abajo da lugar a la
presencia de prolina y arginina . En PC7940, la recombination
dos bases mas abajo del extremo de Vt:21 da lugar a dos
prolinas .
Los r,ttorncs colt inmunrklcficicncia contbinada grave N 'ID '

del inl;lc% sari n - combined immuut , d(f cirate! no prokiucen cclu
la%'I III R tmtcionale%, dcl)idor a anonlali .v, cn cl procc%o tic re
conthinacioin \'-( I))-j .
MUTACION SOMATICA
Los genes de lax cadenas pesadas
de inmunoglobulina sufren modificaciones
estructurales despues de la estimulacion
antigenica
I
,it nult .utontrs %onn .ltit.t% yuc ,lununt .lrt .ul la divcr
~i .i .1 .i
.1ntttuCrl)os .t lo largo dc la %ida do un indi%iduo ha
%ILItr nlotito dC tliSttl%lort durantr inucho ticnlpo . ('onto sc
h:1 tisar ,tntrriorrtncntr I v . /irf . 1.,ii, 1 :1 mavon -i:t tic I :u wcurnii .1s ticl
%istcnla dc cadenas ligeras II nIttrinas sore idcnticas, c\isticndor
tinicanlcnte pcyuciia% variaciornc% en lax regionc% dctcrnlinantes
dc la cornlplcmcntarictlad, yuc (]all lugar t un total dc oelur %ccucncias . Sin cntbart;o, sorlanlcnte %c ha cncontrado ull wgntcntor genitor VIA en coda genornla haploitic, yuc coincide corn la
principal sccucncia protortipica cormtin ; larr canto, la apariciortl dc
codas lax variances do csta sccucncia ha tic scr dchida a nttrtaeior
ties %onlatica%, cn lax quo: rc%ulta su%tituida una %ola haw . Tanthicn
%c hall dctcciado mtttaciones sornaticas en lax cadena% ligeras k
en lax cadcna% pcsadas .
Fate coitccpto x ha %i%to rctorzado por lor% c%tudios Ilc%ados

.t cabo ion un .t tamilia do anticucrl)o% capacc% tic unirw al antigcnor f tstitrilcolina . Se hall wcucnciado to talincntc lox wginento%
\'I I dc l9 anticucrpos tie CstC til)or . 1)ICZ dC Cllr r% I)rCSentall 1111.1 sccucniia identica i~~prototipica-1, micntras tluc lox otrors nuccc
diticren dc c%ta sccucncia cntrc unit v ocllo aminoacido%. El gc
noina de la eclula germinal sorlantcntc conticnc la %ccucncia --pro r
totipica ,, , to yuc indica quo la% otra% sccucniia% dcbcn hahcr sttrgidor Como conwtucncia tic nt1itacioncs %olltaticas (fiq . 8 .15) . Es
soa ,prendente yuc toklas lax niutaciones sc dctcctaron ell innuuloglorbulinas dc 1 .1% clascs Ig.\ c Iv(', for yuc %ugirrr yur la% nuttaciotnc% cstan as, rtiadas coil 1,1 tonnu1t .1tion Cntrc lax ditercntcs cla%C% t1C illnttrnoglorbulinas . Logicatncntc, %cran sclccciornada% la%
cariantcs sontaticas quo: prcwnten unit mayor atinidad porr cl ,111
tigcno, conlo sc 11 .1 observador ell cl trio tic Ion anticuct-lurs tfcnic t titstin -ilcorlina, en lox yuC Ias variantcs prcwntan mavorr,tfillidad yuC lo% Allti"ICrl)oa akiiliCAtlor% Cn la linea germinal .
F\isten algunor% datos tluc indican quo la rcgioht del .-11)\ yuc
to kiifita la rcgiorn variable I)uCtie prcuntar una% taws de nnttacioll
cspccialnlcntc clcvadas . Pctr cjcnlplo, al cxaminar lax SCUtcncias dc
nuclcotido rs tir clo ts :tntiiucrhr n :ultitintm ilic rlina I idiotipo 'I1 5 ), sc
ha ohservador title prcxntan nuntcrosas nuttaciollc% coal re%pcito
a Lt %rcucncia tic la linen germinal (en la pnrtcula \116 :" %c hall
encontrado nuuaciones ell cl 3,8'% . de lax bast%t . Estas al)arccen
unto ell lox intrones conto cn lots exotics tic la region V, l)cror no
en lax sccuCntias contiguas, for yuc intplica yuc la region \', cn cornjuntor, prcscnia una tasa dc nurtacion cspciialmcntc alta IJ?r1 . 8.Ihi .
Sc produce nnitacion sontatica cn lots ccntro% gcrininalcs, tic for
01,1 yuc sc dctcrnlina la %upcr%I%cncia tic la% cclulas que hall produodcr anticucrlms dc ntavor atinidad . Este proric%o sc descrihr ell
dctallc Cn cl capitttlo I I v dcl)cntic dc lax cclulas h v de lots ccntros
l;crtninales, cantor sc tlctnucura ell lox ratoncs atimicols yuc care
cell tanto dc la% icltrl .1%'I - armor (IC lo% ccntro % gcrininales v ell 1 .1%
rana% yuc Ix)sccn cclulas T, lxror no ccntros gcrminalc%, no ntontrando ninglunt do Io% don inaduracioxt por afinidad .
Por cantor, la diver%idad (IC Itn Anticucrpos surge a distinurs III
vrlrs . En primer lugar e\i%trn nliiltiplc% gcnc% \' yuc SC rCCtrIII
binan eon Ion wgineino% I % l) . La imprccisilm tom yuc %c producen cstos Icn6rncno% dc rccorntbinacion introduce iwcvas
variacioncs . ()l)%cr%c%c quo: la cstructura dc la printrra \ wgunda
region hil)cr%ariahlr cst .i n cordificada% intcgranlcntc p(rr lots gents
tic I .I linen gcrininal . RI)( : 2 Ilene una Bran diversidad corditica
da Cn cl gcnoma, inicrnr .1s tluc RIX'-I sc (lit crsifica ntctliamc
nuttaci(in %onlatica v RD( -3 coma resultador tic la recorntbutacioin . ('.onto practicantcntc omalyuicr catlcim ligcra sc pucdc cmparcjar con cualtlt6cr cadena ltcsada, la gran cantidad dc corntbin,trionlc% ,1 slur l)uctlrn d :u lugar :unIICnta catraorrdinarianicntc
1 .1 diversidad lfi4 . S .1-i . Prohaldcntcntc, to llil)Crntutacioin scnnatir .1 da lugar solanlcntc al 5" tie la variahilidad total do: lax %ccuCncias, l)cror ha%ta un 90" tic la% ielttlaS It prcwtttan gents \'II
quo: hall c\perintcntado algun til)o do nttitacion sonlatica .
Diversidad de cadenas pesadas generada mediante recombination variable

VH
,
5101 A AG , AT
M603
AC AAAlT
M167
A ,GIA iGIA
LT_A LCIT A CIGG- T]A'~ T A'
~TACT I,! GIG1T AC
TAJTAIC,GIGT~~dTAC
T~GA .rT,, A JGIGI
C - TGIGTA'ICt
T A A T A G C,, T A C'T~T
2
i
Tyr
Arg _ Asp
Ser- Tyr Tyr Gly
S107
M603
A, ct
M167
Arg - Atip
AM
Thr
G G G T A
TrP
Tyr
Trp
1$r
Tyr
Tyr
e;I,
Ser
Ala i Asp
Tyr
C, 1 , ,
Asn I Ser I Tyr - ) Phe I Gly - Tyr
Fig . 8.14. Se muestran la secuencia

de ADN (1) y la secuencia de
aminoacidos (2) de tres cadenas pcsadas
cle antifosforilcolina . La recombination
variable de las regiones V, D y J de la
linea germinal produce variaciones (color
naranja) en lax secuencias de
aminoacidos . En algunos casos (p . ej .,
M167) parece que hay insertados
codones adicionales . Sin embargo, estas
inserciones siempre son de multiplos de
tres bases, por to que no afectan a la
pauta de lectura.
)gloounnas ae otros vertebrados
Mutacidn somatica
HV1
estructural
111"'IFiD-1
10
20
:10
r
estructural
I
HV2
estructural
50
70
EV . KLV.ESGGGLVOPGGSLRLSCATSGFT. FSE)F~MBA'VROPPGKRLEINIAASH^, " :.
NU
80
90
100
T.'FVt.ASVKGRFIVSRDTSOSILVLOMNA . LRA. E()IAIVYCARD
HPCM1 FHPCM2
HPCM3 L
HPCM4
HPCM5'1
IgG
HPCG8I
HPCGllI
HPCG121
HPCG13[
HPCG14[
Fig. 8.15. En esta figure se comparan las secuencias de
aminoacidos de las regiones VH de cinco anticuerpos IgM y cinco
anticuerpos IgG antifosforilcolina procedentes de hibridomas, con la
estructura primaria de aminoacidos codificada en el ADN de la linea
germinal T15 . Las posiciones que coinciden con las de la linea
0 DIVERSIDAD DE LAS INMUNOGLOBULINAS

DE OTROS VERTEBRADOS
germinal se muestran en amarillo ; los que existen diferencias de

aminoacidos se muestran en color rose . Tambien se indican las
regiones hipervariables (HV1, HV2) . Solamente se observan
mutaciones en las molecules de IgG, y aparecen tanto en los
segmentos hipervariables como en los estructurales .
Mutaciones on el ADN de dos genes VH de T15
VH
Los tiburones poseen tin repertorio limitado

de inmunoglobulinas
EI(icsarr(III(,tittlll r:l , rrt(wi(Iamplil,,itanntu:rp"lieshit,nlm

inll)Ort,uttc cn la c\0lucion tic I(rs \rrtcbrad()s, habicndO solo
cionad0 cl problcrna cada grupo tic forma tlitcrcntc . En Ions elasmobranquios, cntrc 1()s quc sc cncticntran Ion tiburoncs N las ratic
\as, los genes
la% cadcna% pe%ada% sc dcsarr()Ilan tic la mjsma
los
tic la% cadcn:u ligcr.t% i. tic los ratones. Existc una
fimna yuc
unidad b:isica \'It l)Iil-Dtl2 1II ('II yuc sc repitc \arias \cces,
Ivro c()nto Ices Icn(')mcnon de rccombinaci(')it SC 1)r(xiuccn 6uticanlcntc dcntro tic cada una tic c%t,t% unidadcs, I()% dilcrcrucs %cg
memos gcnicos no %c pucden rccombinar cntrc si. Esto da lugar
.) 1111 rL'I'trt(,ri(I I'Ast .Intt IIIIIIIALI(I
Las aves utilizan la conversion genica para

diversificar tin repertorio bastante limitado
11
11
utlrarilI
LIIIL tl
ti11Hr(In-tl 1"III,~ 1""tt
u1I
IIII11trr(I dC
JH
Jl12
M603
HV1
HV2 HV3
Fig. 8.18. ADN de dos anticuerpos antifosforilcolina con el

idiotipo T15. Las lineas negras indican las posiciones en las que se
hall detectado mutaciones con respecto al genoma de la linea
germinal . Existe tin gran nOmero de mutaciones en los intrones y
exones de ambos genes, pero especialmente en la segunda region
hipervariable, HV2. Por el contrario, no se observan mutaciones en
los genes que codifican las regiones constantes .
40lts
0~J111-n1(n- Cl LIL III III Itn(,,I(,i~ ulln .I . tstr.u1111III.IrL11rItnt c pcquc-
iw . Fit cl sisicnla tic iatic0as llgeras sol:uttrntc c\istc till segnunt0 gcnic0 \', till() I \ Lint) ( ; . ('(m las cacicnas pesadas ocurrc
alga parccido, c\i%ticndo solantcntc till scgntcnto V \ tin() / .
Aunque aparcccrl trn(ts 16 segmentos llti, la% secuencias tic todos
cllos son mu\ parecitlas, por I() yuc contribu\cn poet a la gcncracion tic dilersitiad . I)csc a cstas importantcs limitacioncs, cl
11()11() I)ucdc dcsarrollar rcspuestas cficaccs tic anticuerpos, di\crsificando secucncialmente MIS n10IcCULts tic anticuerpo .
(orrientc arriba- dcl gcn \'l se cncucrttra una region yuc
c0nticnc 25 secuencias parccidas a VI , pcro yuc carccen tic c\on
lidcr, rcgi(nt promotora \ la% caracteristicas secuencias tic hcpt5
nlcro-cspaciad()r n()namcro ncccs,uia% pare la rcorticrT,tci(~n \' 1.
I'Mos scudogcncs n() soil intitilcs, sino que SC utilizan cn till 1)r0ccso tic con\ersion genica cn cl yuc sc inscrtan fragment()% dcl
xud0gcn cn la region \1 . \iablr . Este CS tin proecso continuo,
que siguc ocurricntlo dcspucs tic yuc las MILLts B ha\an al)antic
donado la bursa; .t I() largo tic la \ida
una cclula B sc pucdcn
pr(xfucir nuiltiples procesos tic con\crsi6n .
Siete mecanismos de generacion de diversidad en
los anticuerpos
1. multiplicidad de los genes V en las lineas germinales

2. recombinaciones V-J y V-D-J
3 . adicion de nucleotidos en N
4. conversion genica
5. imprecisiones en la recombinacion
6. mutaciones puntuales somaticas
7. diversidad de las cadenas pesadas y ligeras
Fig. 8.17. Como cada mecanismo se puede producir en
conjuncion con todos los demas, las posibilidades de aumento de
la diversidad se multiplican en cada fase de la sintesis de
inmunoglobulinas.
" GENES DE LA REGION CONSTANTE

DE LAS CADENAS PESADAS
En cl locus gcniuo tic Cadcn:ts 1lcsatias SC l,rtxiucen tincintc'

nos parccidl~s, c\isticndo hastt 1()(1 sc11d11gcncs \'t I yuc .uucnt .u1 la divCr51d .1d mcdi .!I :tc nlcc :Imtinu pit cc+n\crsitin parccidcn.
l'odas I :ts Claws tic illntunoglobulina utilizan CI ntisnuo Cctnjuntc,

do genes tic regiones variables . Cuando una Celula madura productlrra sic anticuerpos conmuta la class do innrtutoglobufna yuc
prcoducc, lus canlhios yuc SC I,rtxiLICCn atcttan scd:unclac a la rcgicin constants do la, caticnas l,csadas . Esto se Ira dcntostrado
ntcdiantC Cl cstudi<r do tniclonras dohlcs, cn los yuc sc Cntucntran
sinnlltancdnttntc Cn CI SUCrt1 dcts til,os tic antitutrl,os ntum()C111
nalcs. Sc ha ohscrtado due los anticuctpos IgM C lqG tic utt paCicntc coil nticltntta multiple pc>SCcn I :Is nlisntas C:uiCnas [items
.
1 las mismas rcgicntcs x'11 ; ]as iinicas nultiificacicntcs aparcccn Cn
hs regiones constantes, yuC connttitan cntrc It \ ";. 1)c la misnla
forma, cn la supcrficic tic los lintiodtos sc suclett cncontrar sinn11tancantcnrc IL,M r IgD ; cn cstr C.tso la Csl,ctifitidad tic 111111',11
colt cl antigeno tanthicn es identica, pest :t Lt ditcrtnti .t tic Class.
1OLIOS Ices gCnC" tic la', rci'i0ncs COtlSlalttC, cstan situados
'<COrricntc abajw, do 1Js scgntcntos , cnicos I. En cl rat61l, C.xis
tc tin gcn l,ara cada 111111 tic 1115 isotillus IgM, IgE C IgA I :p . c t .
till gcn Y l,ara Cada uno do loss cuatro tfitcrcntcs isoripos tic IgC,
.
8.IM. "<Corricntc arriba tic los genes p
~-el, y2a, .;2t, t y3)
se cncucntra HIM SCCucntia conntutadora !S, del ingles smitrhl,
title tambien ,1parcce ~~corricntc arril,a,, tic cada unoo do Ills dcntas
genes tic 1-Cggioncs constantes (C\CCpto 8, i, . ,1', M.
En la Jiqura I1 .33se nttlcstran Ices genes ( : del locus IgH humano v ]as tormas tic conmutacion tic class.
Los conejos podrian utilizar la conversion genica

para diversificar su repertorio de anticuerpos
I .1~ inmunc+'l++hulinas do lus Cclncills 11,111 ccn1st1tui,ill sicntl,rC tin
nlis(tril ), C I)CCiallnentc cn to rcl:uit rl a la rct;ulati+m tic sus alcttipus . AtutyuC los Ccntcjos POSCett 111LIC110S genes VH, m:is del 80`sl ;
dC Ids ccltlLts B utilizan CI gcn \'1t m :is prozimo al segntcnul D.
Iia\ datrrs rccicntcs quo: indican clue los concjos taml,icn podrian
utilizar cl ntecanisnto tic comcrsi(in genica para djscrsificar cstc
Un1CO p,Cn \'if .
Es posible que los seudogenes tambien

intervengan en la diversification
de los anticuerpos de los seres humanos
Al,,;untx scgnuntl ls t;cnitlls It s . j NC hrc'scntan tambien Cn 6111,11111

tic sCUd0gCnts .
F:n Lt .t, tu.Ilidad, 1-1 CXistCnCla tic pro ccso>s do conwrsio'n genica cn la generacicin tic regiones V cn los scrcs htlnta
nos Cs tin ICma csl1CatlatiV0 t. do intcrcs .
Las ovejas y otros rumiantes diversifican

sus anticuerpos mediante mutation somatica
[,(IN runli:ultcs Csprcsan 1111 .1 I,In1ilia tic 'Cnts \'I 111niC,1 c1ur,ultc
t.
111
X'11
ci1LI, hCDI01nsi"uCn Ji\Crsid,n1 IIlCdi .u1tC MW inttnsa nut
~+~1n,itiC :1 .
Genes de las regiones constantes de los ratones

genes de las rer. ii
Fig. 8.18. Los genes de las regiones
constantes del raton estan situados 8,5 lob
pcorriente abajoll del segmento V-D-J
recombinado . En el inicio de cada gen C
(excepto C(i) hay una o varias secuencias
conmutadoras (circulos rojos), que
corresponden a una secuencia situada en el
extremo 5' del gen It. Esto permite que
cualquier gen C se recombine con V-D-J .
Parece que los genes 6 utilizan las mismas
secuencias conmutadoras que los It, pero que
en la production de IgD, el segmento de ARN
correspondiente a la transcription del gen u es
eliminado. Los genes C (que en u y ,,,,2a estan
ampliados en la parte inferior) contienen
5,
5',
ID IJ
C1i ;C21
y YZ6
C3
C4
M1
I-
intrones que separan los exones de cada

dominio IC1, C2, etc .) . Los genes ,,,, poseen
tambien tin exon independiente que codifica la
stantes
'!2, 1,,
M,
3,
--
C2
region de bisagra (H, del Ogles hinge), y todos

los genes contienen uno o varios exones que
codifican la Ig de membrana (M).
Maduracion de la respuesta inmunitaria y conmutacion de clases

antigeen~o primario '
antigeno secundario
..
respuesta
de
anticuerpos
IgM
maduracion
IgG
I+
IgM
respuesta primaria
IqG
ARN primario
respuesta secundaria
genes
~~J perdidos
ARN primario
V-D-J
y3
ARNm
tiempo
Fig. 8.19 . 1) Tras una inyeccion initial de antigeno se produce una
respuesta de anticuerpos que son principalmente de la clase IgM; la
respuesta que sigue a una segunda inyeccion de antigeno es
predominantemente de la clase IgG. En la figura se muestra el
mecanismo subyacente a esta conmutacion de clases (derecha).
2) Eli la respuesta primaria se transcribe la region V-D-J junto con
tin gen p. Una vez eliminados los intrones durante el procesarniento
del ADN, se obtiene ARNrn que codifica IgM de secretion. Durante el

proceso de maduracion se produce una recombination de la
conmutacion de clases entre la region de recombination Sp y una
region de conmutacion situada ,corriente abajoll (C-f3 en este caso).
Despues se elimina la region interpuesta previa formation de tin
bucle, con deletion de las regiones interpuestas y union de las dos
regiones conmutadoras .
Regulation de la sintesis de inmunoglobulinas
La conmutacion entre clases se puede producir

por recombination genica o debido a diferentes
sistemas de elimination de los intrones (splicing)
del ARNm
la coi~ : :nut :tcicm enlrc cl .tses CS tin aCOntCCInlIClrle~ inapoml .antc Licntro tic.
otcso tic rnaduracicin dc Las respucstas innaunitarias, y
Puede it aconnpanada o precedida por cicrtas mutaciones sonaati
cas. En Primer lugar se transcribe tin scgmento conrplcto Lic ADN,
quc comprcndc la rcgicin \'it rcconabinada \ quc se cxticntic has.
ta las Leeiooncs constantcs S a la ; a ccontinuacion, Sc I,roxiucen dos
naolcculas ditcrentcs dc ARNna, scgun cl sistcnaa tic elimination dc
intrones utihzado ; antbas comtienen la rcgicin \"II, hero una
do cllas contiene la rcgicin constants la y la otra la ti . P:urcc quc en
algunas ucasiones Sc transcril,cn Coil juntantcntc segnacntos mucho ntis largos dc ADN, coil to yuc cl proccso dc clinainacilm dc
intrones da lugar a otros clases dc inllrLmoglohulinas, todas CILas
cull la misma rcgicin VI I (ftrr. S.ZO) . Este tenoimcno sc ha obscraado en cclulas yuc produccn sinnrltancamcntc Igal c IgE .
Sin embargo, cs nays frccucntc yuc la connunacioin entrc clases sc dcba a till proccso do rccomhinacicSn cnu-c los punros S, to
quc da lugar a la formation do tin 1111CIC V a la 6111111.16011 Lie Lill
scgnlcnto do ADN, con la consiguicntc aproximacioin tic otra re
gidn ( : al gcn V-1) j (fps. 8.19v 11 .?3) .
Las inmunoglobulinas de membrana y de secretion

son producidas mediante diferentes sistemas de
elimination de intrones del ARN procedente de la
transcription de los genes de cadcnas pesadas
Lt, in'rIunooi;l()llUlln :as tic nacnahran:t irctchtorrcs tic antigcno)

sum idcnticas a las inrraarno"loohtrlinas tic SCLI -Ctlcna {anti(ucrPos)
cxccptoo por cl liecho tic yuc I)caWcn tin tram<I adiciomal dc aminuacidos en el cxtrcnao carhoxilicoa dc coda cadcna l,csada . Por
tanto, las inmunoglobulinas do mcmhrana son li ;,cranacntc nay
cores yuc las dc secrcciona . Sus aminoacidos adicionalcs atraxicsan la membrane cclular \ sirccn Para fijar la naoalccula a la bicapa lipidica . ELL la IgM dc ntcnabrana, [)or cicmplo, exists tin
tranao Lie aminoacidos hidro olobos I lipofilos l comprcndido entrc
dos zones tic aminoacidos hicit- 6filos yuc SC sit6an a ambos Lados
do la naernbrana ifiR. 8.?1 Y. Sc crce Clue Ion aminoacidos hidrcifbbos adoptan la conformacicin dc una hclicc u. inmcrsa cn cl
scno dc la mcmhrana . Las inmunc>gloahulinas tic mcmhrana SC
encucntran solanacntc ell Hernia dc cstructura tctracatcnaria b:i
sica, sin yuc 601- 11101 mica Polimcros .
La sintcsis dc las dons tornaas dc intntuao`;lobulina se Ilcsa a
cabo mcdiantc difercntcs sistcmas dc transcription del gcn tic la
region (; dc las cclulas gcrn1inaIcs f firi . R.?21 . Sc crce quc la secuencia do Poli-.A cs imPortantc a la horn dc dctcrnaioar Clue ARN
SC I,ruduce ell cl proceso dc transcripcicin, hero no se conocc cl
mccanisnro suba accntc .
REGULAC16N DE LA SINTESIS
DE INMUNOGLOBULINAS
Es idcntcmcntc, la rcgulacicin tic la sintcsis do innaunoglobulinas
POI- Parts do I :as cclulas I,roductoras cs till proceso comillcjo.
En l,rimcr ILI,;ar sc produce La rcordcnacioSn del gcn 1), yuc sc
aproxima al gcn 1, a contill uaci(Sn sc line a ellos cl gcn V. En Las
Molds lire-13 se Puedcn ohscrsar cadcnas u hicn COnStitUldaS en el
citolalasnta . Estas cadcnas rccicn sintctizadas pcrnaanccen unidas

a las prortcinas Bill,%Gltl'-8 del rcticulo cndoplasnaatico> hasty yuc
se asocian con una cadcna hgera . Las cclulas pre-B no producer
taxicnas ligcras, pero si pcyuerias c:uatidAdes tie cadcnas scudoli
.
.
gcras l,arccidas a Las ligcras 0.5 a V , -, ell ratomcs \ 1-1 1
cta
launaanos), Clue sc asocian con las cadcnas la y lacrntiten yuc se
transpoartcn cantidadcs I,cyuctias dc IgN1 hacia la superficic cclular. Sc ignore la tuncio'm tic cstas naoicculns parccidas a leNl, pero
los ratones incapaces de producir estas cadcnas acudoligcras Inucstran una marcada disminucioSn ell los hntocitos B. La cadcna la
estinrLrla al locus h pare clue cstc tratc dc Ilesar a cabo la rcorde-
IgM de membrana y de secretion : rattin
T'556
G
K +
P
( T) 556
T
L
Y
N 563
V
S
L
I
M
S
D
Conmutacion entre isotipos mediante diferentes sistemas de elimination de intrones

ARNm de IgD
membrane (tam)
secretion fps)
V-D-J
G
G
T
ARN
primario
ARNm de IqM
V-D-J
FL
Fig. 8.20. Cada celula B produce Ab de diversos isotipos a

partir de tin Onico ARN primario de gran longitud . En esta figura
se muestra tin ARN primario Clue contiene to y 6. La
poliadenilacion se puede producir en diferentes puntos, dando
lugar a diferentes sistemas de elimination de intrones, con to
Clue se obtiene ARNm de IgD (arriba) o de IgM (abajo) . Ademas,
en esta region existen otros puntos de poliadenilacidn, de los
Clue depende Clue la Ig producida sea de secretion o de
membrana .
enlace
disulfuro
C 575
i~YJ 576
Fig. 8.21 . Las secuencias de aminoacidos del extremo carboxilico

de las IgM de secretion y de membrana son identicas hasta la
posicidn 556. A partir de este punto, la IgM de secretion contiene
20 aminoacidos mas. El aminoacido 653 (asparagina) esta unido a
una molecule de hidrato de carbono; el aminoacido 575 es cisteina
y forma enlaces disulfuro intercatenarios . La IgM de membrana
posee 41 aminoacidos mas a partir de la posicidn 556. Hay tin
tramo de 26 aminoacidos hidrofobos comprendido entre las
posiciones 568 y 595, situado entre secuencias de aminoacidos
cargados . Puede Clue este tramo hidrofobo atraviese la membrana
en forma de dos giros de helice u. En el interior del citoplasma
queda on tramo corto formado por aminoacidos cargados
positivamente .
La generacion de la diversidad
IgM de membrana y de secrecidn

Fig. 8.22 . Esquema de una region de
ADN que codifica IgM. Se muestran los
exones de los dominios p3 y tt4 (H3 y 144)
y el segmento transmembrana y
citoplasmatico de la IgM de
membrana (M) . La secuencia 3' que no se
traduce estara en los extremos de H4 y de
los segundos segmentos de membrana
(S = codones de terminaci6n) . El ADN
puede ser transcrito de dos formas . Si la
transcripcion se detiene despues de S, el
ARN con la cola de poli-A es procesado
de forma que origina un ARNm
correspondiente a una IgM de secrecion.
Si la transcripcion no se interrumpe y se
Ilega hasta los segmentos de membrana,
en el procesamiento del ARN se eliminan
los codones de los aminoacidos
terminales y el cod6n de terminacion
de H4, y en la traducci6n se obtiene una
proteina con un extremo carboxilico
diferente .
poli-A
nation V-/, v cn los casos cn quo cstc proccso no ticnc cxito, esa
misma cadctm Cstintula al locus ~, . SC Suponc quc CSte fcnonun()
SC prOducc rcpcticianicntc tanto en Ios cromosontas ntatcrnors
contor cn los patcrnos, hasty (]tic SC coaisiguC un gcn tintcional o
cl material genctico sc agota, cn tttVY) caso sC aborta la Cclula .
Una srz yuc las regioncs V de una cclula yuedan construidas, to
nor Sc tnoditican, cxcepto por [as sariacioncs tiuc pucdcn introducir las mutacioncs sont ticas. Sin embargo, aiut SC pucden pro
dttCir conmutaciones entrc Ios ditcrentes isotipos, asi coma Ios
cantbios yuc conduccn t la sintcsis tic inntunoglobulitm tic sccrecion Cuando la cclula sc actisa . Ln la liqura 8.?3 sc nutcstr.t un
resumcn do Ios Itcchos c hip()tcsis rclatisos a cstc tettl :t .
Resumen esquematico de la sintesis de Ig

cadena pesada
cadena ligera
1 . recombination D ~ J
Las cadenas de inmunoglobulina son traducidas

y se dirigen al reticulo endoplasmatico
\ntcs tic Ilcc .t r a call( la sintcsis tic I0S ;uitiCUCrlx,s, cs nctcsari(,

clintinar Ios introncs dcl AR\ primario . El principio y cl fin tic
coda uno de Ions introncs prcscnta unas SCCUCnCias tic bases cspc
cialcs, dcnominadas junturas tionadora \ accptora . Sc crcc yuc CSLas junturas intcraccionan ntutuantentc v corn ],IN ribonuCICOprotcinas ticl nudco>, dando lug:u - a la Clintinaci6n do Ios introncs
la rCtntiom tic Ios cxtrentors hbres rcsttltantcs, con to quc se oil
ticnc cl Alt\m . Por supHCstor, Cstc }1r(KCSO LICbC SCI- I1CVA(r a
call() con la precision suticicnte para que I :t pauta tic Icctura del
ARNnt nor Se s- ca atcctada .
El AR\ ntcnsajcro do las itutiuno1-lohttlinas cs truiucido s Ios
pciltidos nacicntcs son transporrtntlos hasty CI reticulo endoplasmatico, asocibndosc ntls tardc ] .is cadenas pesadas coil las ligeras
,1.?4i . Las torntas tic ntcmbrana \ do secrecion tic las innutnoglobulinaS son proccsadas tic ditcrcntc torma, do tnancrt quC
a1C.utccn sus ctttplazanticntos correctos, aunque Ios mccanisntos
implications cn cstc proccso, no sc conoccn coil (ictalic .
GENES DEL RECEPTOR DE ANTIGENO

DE LAS CELULAS T
La regi611 dcl T( :R yuc se uno al complcjo antigeno-( :I'li cs ge
ncrada p(rr cuatro gnu})ors de genes ditcrentcs . Lots grupos do
gates of \ ji son cxprcsati0s por la matona do las celulas T pcritcricas, micntras quc I(ts genes y y S son cxprcsadors por tma Subltoblaci6n tic Cclulas f dcl tintor v por unit poblaci6n minoritaria
tic Cclulas T peritcricas . Estas cadenas sc asocian corn las cadenas
y, 6, e V ' do la molccula ('l)3 para dar lugar al TCR connpicto
f v. ca}, . 7 ).
primer antigeno
9. IgM de secrecion
10 . conmutaci6n a IgG, IgA o IgE

Fig. 8.23. Sintesis de inmunoglobulinas . Las celulas pre-B
intentan recombinar los segmentos D y J de las cadenas pesadas,
que despues se recombinan con un segmento V para originar un
gen funcional de cadenas pesadas V-D-J, que es transcrito junto
con los genes Ft y ti y traducido, con to que se obtienen [as
cadenas de membrana ft yo . La cadena m induce
recombinaciones en los loci de cadenas ligeras . En cada caso, la
celula intenta construir cadenas funcionales utilizando el
cromosoma materno o paterno, hasta que to consigue o hasta que
se agotan los genes no reordenados. Cuando no se consigue
sintetizar una Ig funcional, el clon es eliminado. Las celulas B
virgenes expresan IgM e IgD de membrana . Tras la primera
estimulacion antigenica, la celula puede sintetizar IgM de
secrecion; tras la estimulacion por un antigeno dependiente de
celulas T, y con la colaboracion de estas ultimas, la celula puede
conmutar la clase de Ig producida, dando lugar a IgG, IgA o IgE.
Este paso suele it acompanado de mutaciones somaticas en los
dominios V.
Genes del receptor de antigeno'de las celulas T
La dispusicic'm g,cncral do los genes dcl 1( :R Cs nttn' parccida a la dc I :ts cadenas pesadas dc ill n1tuluglulndina . 1)cstaca Cl
hcchu dc clue los genes S del f(R cstan Sit uado)s u1 cl ccntru dc
los gcncs a t. POSCCn Sus prupios Conjuntos dt SCgnlcntc gcnicos 1) . 1 \ C + lit. 8.23S1
La diversificacion de los genes de los TCR
se produce por recombinacion de los segmentos
genicos V, D y J, con pequenas variaciones
en cada locus concreto
La cadets (t cs aparcntcmcntc scnolla, cxccptu por el hecho dc
Se encucntra intercalada la Cadcna d. Al
slue Cntrc Sue I ci V
set nlcnto Vu.
igual clue en cl Ic)cus n, sl dcsplazamicnto ds tin
Sintesis de inmunoglobulina de secrecion
liasta till scgnlento Jti. da lugar a una rcgi6n variable completa . 1.a
discrsidad se % c aunlentada considcrablementc debiclo al gran
nunlcro de scgnlentos / .
Fn el locus li se Cncucntran doe conjuntos dc genes 1), 1 v ( : .
la mamria dc los gcncs V(3 cstan agrupados conjuntanlcntc, pcro
uno dc cllos A'P 14) SC cnCUCntra situadu ell el cxtrcmu 3' del to
cue . I a duplicacic)n conjunta do Dl3, Ili v (3 sc dcbi6 producir en
alguna dc las prinlcras tascs dc la cvolttci6n dc lus mamitcrus, t a
clue CSta presents tallto en Icx ratc)nCS coil)() ell Icrs SCI-CS huntanc)s . F.n cl pruccso dc (IlliCm SC genera una Bran discrsidad, w
clue adcnlas dc las rc))rdcnaciuncs V 1)-/ tambicn son pc)siblcs
]as unioncs V I v V-1)-1)-I . his scgnlentus 1) sc pucdcn utilizar
cn cualcltiiera dc sus tl-CS IMutas dc lCCtttra posiblcs, lo yue Ccn1fcrC aiut una macor di\ crsidad a Ias cadenas li .
La disposicic'm dc los loci dc cadenas i en el rat6n y cn Ios se
rcs liumanos cs cunsidcrablcnlcntc ditcrcnte . El IOCUS nwrino
nnicstra till sorprendcnte parecido coil cl locus dc cadenas ligeras
(uno dC CIIOS tin scudogcn 1,
do anticucrpo, coil cuatru gcncs
cada uno dc cllos asuciado a tin gcn / v cntrc uno v cuatro genes Vy . No cxistcn genes 1) . 1=.n Icts scrcs hum:utos cxistcll ucho
genes Vy, -currictue arriba ,~ (i'1 dc Ios ctiales se encucntran
trcs genes J-1 Y cl printer gcn (;y ; a suntinuacicin aparcccn otras do,,
genes I,,, y, fnalmcntc, cl gcn (_%2 . I .as imprccisiuncs en la unilm
dare V t. /, junto con las inscrcioncs cn 1aS jullturas, coil trihtocn
a la gcncracicin dc discrsidad .
Fl lows ii file dcscubicrto cuandu Sc cstt)diaba cl Ic)CUS a .
Auncluc cs rclatisantcntc scncillu, sa clue solanlcntc cunticnc cillco genes V6, due 1)0 V %Cis Iii, Se calcula c1ttC l,uedc dar lugar a
1 .(114 cadenas o difcrcntcs, dcbido a la inlprccisi6n dc las unioFig. 8.24. El ARN mensajero de una cadena pesada de secrecion
abandona el nucleo y penetra en el citoplasma, en donde se tine a
tin ribosoma (1) . La secuencia lider IL) es traducida y se tine a la
proteina reconocedora del lider (SRP, del ingles signal recognition
protein), con to clue el proceso de traduccion queda
interrumpido (2). El complejo SRP-ribosoma se desplaza hasta el
reticulo endoplasmatico (RE), en donde la SRP se tine a una
proteina receptors clue se encuentre libre en la superficie del RE (3).
Entonces se reanuda la traduccion, y la cadena naciente atraviesa
la membrana y penetra en el reticulo endoplasmatico (4). La
secuencia lider es eliminada y la cadena se combina con otras
cadenas H y L para dar lugar a una subunidad de Ig (5). Entretanto,
el reticulo endoplasmatico da lugar a una evaginacion y,
finalmente, a una vesicula de transporte, mientras clue
determinadas enzimas (E1) anaden hidratos de carbono (azul) (6).
En el aparato de Golgi, otras enzimas lE2) modifican los hidratos
de carbono y, finalmente, la molecula completa es secretada al
exterior mediante pinocitosis inversa (7).
Genes de los receptores de las celulas T

V,11-5)
V (-100)
D121
J,(6)
J(-100)
locus de
cadenas : 1 Va t
u y i1
J 1171
D 1
I-201
D2
locus de
cadenas
(9
locus de
cadenas
'l
- V4 -
Jr1
--
/- V 3
!= -- C,3 -/ /- C,2
Fig. 8 .25. El mecanismo de recombinacion de los genes de los TCR

es parecido al de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas . En
la figura se muestran los genes de los polipeptidos cull y yo de los
receptores de las celulas T marinas. Los loci de la cadena 6 estan
J 2(7)
JI J
J.2 '- V,2
,1
Cat
V,,14
-J4
-/ /- V11 _
incrustados en el locus u, y el locus de cadenas 11 aparece por

duplicado. Los tiltimos genes de cada grupo Jji y V-,/3 son
seudogenes .
'
La generacion de la diversidad
nes, la inscrci(in do arninoacidos adicionalcs y la utilizaCi6n LL

1(rs gene+ 1) en Lts tics I)aut :u tie lCCttrr,t I)osit)Ics .
Parccc clue loll ruccanism(rs dc rcconthinacion do los genes tic
Ios 1 - ( It son parccid(rs a Ios tic las cclulas B, ya Clue los genes sc
cncuentran Hantlucados por sctucncias hCptamcro-( 1 2 o 23 ba
,cs)-nonamcro similarcs . I,as cnzinnas Clue catalizan la% rcordc
nacioncs cn las cclulas B \ . 1' son igualcs o mm parccitlas, Sc ha
dcIIIUStr-aCio c\perimcntalmentc quc Ios gCIWS 1)j3 V 1-,' tic 10"
1'C :It transtcctados a cclulas B se pucticn rcordcnar corrcctamcntc . I .a rcgi(in \ rsti cspccialmrntc ticsarr(rllada y ctrl :ilun-;t cn
gran meclida ell 1 .1 gcncraCiorll Clc diycrsiCiad .
Aunquc cn cl cant tic las ill nttrnogl(rhulinas las nttttacioties
sontaticas gcncran una c(rnsidcrahlc diycreidad, csto no ocurrc
cn cl caso dc Ios genes tic los 1('R Esto pucde sc- r dchido al int
pcratiyo dc Clue I :ts cclulas 'I' mantcngan la tolerancia hacia Ios
ail tigcn(is 1)1-01)i( Is y rCC()11(rzcan ]as nt( )ICC111as (PfI .
MAGNITUD DE LA DIVERSIDAD
La diycrsidad dcl)ende dc las corttbinaciones tic ]as regiones %', 1)
y I, la c iycrsiticaciorn cn las rcgiones N, [as yariacioncs cn los pun
tos dc union y la niultiplicidad dc las rcgioncs 1) . La distanci3

r\acta cntrc Ios c\trcmos tic \' y J ell las lincas gcrminalcs CS \-ariable ; ell cl caso dc \'(3 cs tic unos 6 15 aminoacidos, nticntras
Clue cn cl caso tic \'u cs dc 3- ;' arnin(ricid(rs . Hunkal)illcr \ Hood
hall ettimado quc CS I)(isihle sintctizar unas 4,4 x 10 , ' formas di
fcrcntes do \'ji y units 8, ; x 1(1 . - f6rntas do \*-i . Estos im -cstiga
dorcs indican quc, 31111 ell cl : .is() dc quc solantcntc Cl 1"o do las
sccucncias codifiqucn protcinas yiablcs, scria posihlc la c\istencia
tic 2,9 x 10=' rccept(rrcs difcrcntcs . Sup(rnicntlo Clue cl 99'%, dc estos tiltintos tircscn rcchazados por rcconoccr autoantigcnos (r
por otros (ictcctos, scguiria sicndo posiblc la c\istcncia tic 2,9 x
10"' - 1-( :R n)1rrin(r" Chtcrentcs . ('onto a ht largo do la yida tic tin
rat6n abandonan cl tirno nicnos do 10" tintocitos difcrcmcs, SC
plantca I ;t duda tic hasta Clue punto cs alcatoria ht generacion de
rcccl)torcs . Este rnisrno problenm sc prcscnta en cl caso tic las
Inlilt] noglohulinas, ell dcrndc cl rcl)crtoritr posiNc CS yari(rs or

de magnituCJ mayor clue el mrntcro tic celulas 11 Clue I)ucdcn Ilcgar a scr producidas .
(JCIICS
" ~C6mo se puede enfrentar un genoma finito a ulna

cantidad practicamente infinita de antigenos?
4-Que es una mutaci6n somatica y como puede
afectar positiva o negativamente a las respuestas
inmunitarias?
Compare el polimorfismo de los anticuerpos y el de
las moleculas CPH dentro de un mismo individuo y
en el conjunto de la poblaci6n .
4C6mo pueden haber influido los microbios en la
evoluci6n del sistema inmunitario?
0 Si un animal carece de los genes activadores de la
recombinaci6n (RAG-1 y RAG-2), Zque efectos cabe
esperar en cuanto a la generacion de la diversidad
y en cuanto al sistema inmunitario en conjunto?
Tras la estimulaci6n antigenica, iclue
modificaciones de los genes clue codifican los
anticuerpos dan lugar a la maduracion de la
afinidad de los anticuerpos clue se observa en las
respuestas inmunitarias? ~Como se pueden
seleccionar los genes de los anticuerpos en los clue
se hall producido mutaciones ventajosas? ~Que
ocurre con los clones en los clue se producers
mutaciones perjudiciales?
Apoasamy PM, Kenniston TW Jr, Wenq '', et al Interleukin 7-induced
expression of specific T cell receptor gamma variable regions in murine fetal liver culture . J Exp Med 1993 ;178 .2201-6
Austen BM, Westwood OMR Protein Targeting & Secretion Oxford
IRL Press, 1991
Berens SJ, Wylie DE, Lopez OJ Use of a single V . i family and long CDR3s
in the variable region of cattle Ig heavy chains Internal lmmunol
1997;9 :189-199 .
Blackv,ell `K, Alt FW, Mechanism and developmental program of immuncgioLUin gene rearrangement in mammals . Annu Rev Genet
1989;23,605-36 .
Black C, Hiranta M, Lenhard-Schuller R, et al A complete immunoglobulin gene is created by somatic recombination Cell 1978 ;15 :1-14
Chang B, Casali P The CDR-1 sequences of a major proportion of huroan germline Ig Vn genes are inherently susceptible to amino acid replacement- lmmunol Today 1994 ;15-367-73 .
Davis MM, Bjorkman P,1 - -cell antigen receptor genes and T-cell recognition . Nature 1988 :334 395-402,
Difilppantonio MJ, McMahan CJ, Eastman QM, et al. Schatz DG RAG-1
mediates signal sequence recognition and recruitment of RAG2 in
V(DiJ recombination . Cell 1996,87 :253-62 .
Haas W, Pereira P, Tonegawa S . Gamma/Delta cells . Annu Rev lmmunol
1993 ;11 :637-85 .
Harriman W, Volk H, Defanoux N, et al Immunoglobulin class switch recombinations . Annu Rev If rimunol 1993 .11 361-84 .
Hiom K, Gellert M . A stable HAG 1-RAG2-DNA complex that is active in

V(D)J cleavage Cell 1997,88 65-72 .
Honjo T, Alt FW Immwroglobufn Genes. London Academic
Press, 1995
Hunkapiller T, Hood L .
of the immunoglobulin gene superfamily . Adv lmmunol 1990,44 1-63
Leiden JM . Transcriptional regulation of T cell receptor genes . Annu
Rev lmmunol 1993,11539-70Levv s S%1 The mecnanisnn of V(D)J joining : lessons from molecular,
immunclogical and comparative analyses . Adv lmmunol
1994 ;56 27-150 .
Owen M,J, Lamb JR, Immune Recognition . Oxford : IRL Press, 1988 .
Pascual V, Capra aD HLrilan immunoglobulin heavy-chain variable region gene ; ;t : r~~ation, polymorphism and expression . Adv
lmmunol 199 - :49 ' 74 .
Rast JP, Andersor, , .'K, St , ong SJ, et al. u, li, y, and 6 T cell antigen receptor genes arose early in vertebrate phylogeny . Immunity
1997 ;6-I1 .
Spanopoulou E, Zartseva F, 11'ang F, et al . The homeodomain region of
Rag-1 reveals the paral el mechanisms of bacterial and VIDIJ recombination Cell 1996 ;87 263-76
Wu TT, Kabat EA An analysis of the sequences of the variable regions
of Bence Jones proteins and myelome light chains and their imphcat ons for antibody complementarily . J Exp Med 1970 ;
132211-50 .
Reco nocimiento de antigenos

" Los anticuerpos son altamente especificos con
respecto a la conformacion tridimensional del
epitopo .
" La afinidad de un anticuerpo es un magnitud que indica
la fuerza del enlace que se establece entre el punto de union
del anticuerpo y un epitopo determinado . La afinidad
funcional o avidez de dicha interaccion depende tambien del
nbmero de puntos de union que existan en el anticuerpo,
asi como igualmente de la capacidad de este ultimo para
reaccionar con multiples epitopos del antigeno .
" Las celulas T reconocen antigenos asociados con
moleculas CPH de clase I o 11 y expuestos an las
superficies celulares . Los fragmentos peptidicos que se
producen en el procesamiento del antigeno se Linen a los
surcos de las moleculas del CPH .
" Las moleculas CPH de clases I y 11 presentan peptidos
procedentes de antigenos endogenos y exogenos,
respect ivamente . Una vez que ha sido procesado, cads
tipo de antigeno se encuentra con las moleculas CPH y se
Line a ellas en diferentes regiones intracelulares .
" Los peptidos qua se unen a [as moleculas CPH de

clase I se producen an el citoplasma, debido
probablemente a la actividad de un organulo intracelular, el
proteosoma . Los peptidos son transportados a traves del
reticulo endoplasmatico por un transportador de la familia
((ABC)) . Entonces, el complejo ternario formado por la
cadena pesada de clase I, la l12-microglobulina y el peptido
se desplaza hasta la superficie celular.
" Los peptidos qua se unen a las moleculas CPH de
clase II proceden de antigenos exogenos que, tras el
proceso de endocitosis, son procesados an un
compartimiento endosomico/lisosomico . Las moleculas
de clase II forman un complejo con la cadena invariable Ill) y
son transportadas a traves del aparato de Golgi hasta un
compartimiento endosomico de naturaleza acida, en donde
se disocian de li y se Linen al peptido .
" Los complejos peptido/molecula CPH presentes en la
superficie celular pueden ser reconocidos por los reccptorcs
especificos de las celulas T. Sin embargo, para que las
celulas T se activen son necesarias otras interacciones, en
las que intervienen diversas moleculas accesorias .
antictlcrpos y los reccptorcs dc antigeno dc las celulas T

JCR, del ingles I'-cell receptor) l,rcscntan mUCIMS caractcristicas
commies . Ambos posccn rcgioncs variables (V) y constantcs i;C),
y los prtnccsos dc rccomhinaci6u gcnica que dun lugar a los dominion cariahlcs f a l,artir dc Ions srgmcntos gcnicos V, I) t j 'l son
similarcs (s . rap . 8) . Sin embargo, cl sistcma clue utilizan las celulas B p.tr :t rrconxrcrr a lo>s antig,cnos CS nrtls ditcrrntr dcl yuc
utilizan las celulas 1'. Los anticuerpos reconocen a Ions antigenos
en su forms srn1trh1c o cuando SC cncuentran cxpucstols sohrc les
supcrficics cclularcs, pcro sicmprc en su confonrmaci6n nativa,
micntras que Ion reccptorcs dc la% celulas T solantente reconocen
antigenos asociados a moleculas ( :PH s, cxpucstos sohre las su
Ivrficics cclularcs . Los antil;cnos yuc reconocen IaS celulas T sucIcn habcr silo dcgradadon o procesado prcviamcntc, dc tal t6rnu que cl cictcrminante que reconocc cl I( - R solamentc
reprcscnta un pcyuciul Iragmento dcl anti gcno om- iginal .
Otra difcrcncia ca,trc Ion anticuerpos s' lox 7(
:R cs yuc los an
tietlerpos pueden adoptar don forntas (reccptorcs dc antigeno dc
[as celulas B c anticuerpos cic secrecion l, micntras que los '1'( : R
sicmprc soil moleculas intcgralcs dc mcmhrana . Los anticucr1,cn
sccrctados soil cscncialmcntc moleculas hifuncionalcs, la funci6n
principal dc Ions dominion V cs unirsc con cl aruigcno, micntras
que los dontinios ( : intcraccionan coil reccptorcs dc los tejidos tic]
hucspcd o con cl complcntcntol .
En cstc cdpitulo SC explica C6111o SC forman los puntos dc
union coil cl antigeno en los dominions corrcspondicntcs dc los ail
fcucrpos ~ Ion T(ai, asi como la fin- ma cn que estas estructuras interaccionan con antigenos csl)eciticos o coil complejos antigcno(',f11 . Fstas intcraccioncs scan cl tilndamcnto dc la cspccificidad cic
las rcspucstts innuuutarias adaptatisas .
rcgloncs lnteracclonan dc tlnrma especifica coin cl antlgcno

i.prf . 9.l). Ions aminoacidos pcrtcnccicntcs a las rcgioncs cstructuralcs no suclcn formal- cnlaccs con cl annimx, . Sin clnhargo, soil
cscncialcs para yuc los dominios V SC phcgucn corrcctamcntc, asi
como para ntantcncr l :t intcgridad catructural dcl punto dl- union .
La union cntrc cl antigeno v cl anticuerpo sc dchc a la formacioin do nuiltiplcs cnlaccs no cocalcntcs cntrc cl antigeno s- los
aminoacidos Lid ptuttcn do union . Si sc considcran aisladamcntc,
cstas fucrzas atractisas (cltlaccs do hicir6geno y tLicrz ;u clcctros
taticas, dc Van dcr 1Vaals c hidr6fohas) son dchilcs cn conm1,aracion coil Icx cnlaccs cosalcntcs . Sin embargo, conic sc cstat)Icccn
multiples intcracciomcs, la cncrgia total dc union cs clcsada .
1 .0%
UNION ANTIGENO-ANTICUERPO
Los anticuerpos establecen multiples enlaces
no covalentes con el antigeno
LOS CStudlor5 cic Ion do~minio~s \' do hos .tn6cLirr11oos mcdi .uuC Iris
talogratia dc rasons X 11 .111 dcnuostradoo yuc Ids rcgiomcs hipcrsariablcs Is . ca11 . h) SC cncuclurAn :U;rupaclas cn cl c\'trcmo cic Ices
lira/o% Fah I s -. cap . 6), cicrtos aminoacidos yuc aparcccn cn cstas
El punto de union de los anticuerpos
cadena
pesada
1135:
' H1
H3
903
- 1111%
1 1 05
/ --'
2
30
Fig . 9 .1 . La molecula de antigeno se aloja en un surco formado

por las cadenas ligeras y pesadas, denominado punto de union
al antigeno . El ejemplo que se muestra esta basado en estudios
cristalograficos con rayos X de una IgG humana (la proteina del
mieloma NEW) unida a %-hidroxil-vitamina K . El antigeno
establece contacto con 10-12 aminoacidos de las regiones
hipervariables de las cadenas pesadas y ligeras . Los numeros
indican los aminoacidos que establecen contacto con el
antigeno .
Reconocimiento de antigenos
Las conformaciones del antigeno diana

y del punto de union son complementarias
I .a tucrza tic tm cnl,lcc n(~ c(rt alcrltc dcpcndc cn gran mcdida de la

distancia f d i yuc scpara a IOS grupos inlplicados ell la interaccion, Fri cl caso dc las fuerzas clcctrostaticas, In tircrza cs proporcional a I /d=, nlicntras gttc ell Cl caso do ]as hrcrzas dc Van
der Waal .s didla hrcrza es proporcional a I/d . P(rr tanto, para
yuc ostdS titcrzas Ilcgucn a rcscstir una cicrta inlportancia, los

grulxrs cntrc Ices guc sc cstablccc la interaccion sc deben cncontrar situados mill prosirnos cl unit del otro (a cscala nrolccular)
i ;/ia . 9.?) .
Para quo: cl tictcrminantc antigcnico f cpitopo) 1. cl punto de union del anticucrht> IaratOPOi se combinen
9. .i) cs
ncccsaria la prcscncia do agrupacioncs at(imicas adccuadas ell [as
rcuioncs tic] antigeno v del anticuerpo guc cstablcccn la intcrac
cion, \ cl punto de union debo teller una tornla cn la title cl epitorp(r cncajc corrcctamcntc, de tal nlancra guc SC pucdan t01-n1,11-
simultincantcrac \arias enlaces no covalentcs . Si cl antigeno \ cl

punto tie union soil complcrncntarios cn cstc sentido, la energia
de union sera stificicnte desde tin punto dc vista tcrmodillinlico
coma para contrarrcstar la tendencia :1 rompcrsc tic] enlace . Por
cl contrario, Si Ids nttbCS clcctronicas del antigeno del anticuerpo sc solapan, aparcccn hrcrzas tic repulsion do naturaleza cstcrica, quc son imcrsanrcntc proporcionalcs a la duodccima po
tencia tie la distancia guc separa a anlbas nubes clectronicas :
F u I /d'= . La cspccificidad tic una nlolccula dc antiCLICI-PO Coil
respccto a tin antigeno conlcrcto \ su capacidad para distinguir diIcrentcs anti,;cnos (Acpcnticn cn gran mcdida de estas titcrzas, la
quc la mas minima (Ice\-iacion tic la forma ctomplcnlcntaria idtinca tcndra coma consccucncia una rCCIuccion do la cncrt;ja total
tic union, dchid(r al Attncnto tic las hrcrzas tic repulsion \1 a la disnlinuciol tic las fuerzas do atrlcci()ii f jtr). 9.3).
:11 estudiar las intcracciones entre la lisoAnla v cl fragmcnto
Fall do till anticucrI,o tirntc a la misma, sc ha obscnadoo quc las
supcrficics del epitorpo del anti,cno tie] punto do union stn
Fuerzas de atraccion intermoleculares

anticuerpo
antigeno
conlplcnlcntarias. I .sta c((mplctncnttricclad sc csticndc alas ally

do las regiones IliIlenarial)lcs . Has 1 aminoacid(rs del anticuerpo quc cstablcccn intcraccioncs coil 16 anlinoacidos de 1 .1 lllctlc
cula tic lisozima f iuf. 9.4) . Todas ] .is rcgioncs hipcnaria tiles tornlan parts del punto tic union, aunque parccc yuc 1 .1 mas
inlportantc cs la tcrccra region hipcrlariabic, coditicada por cl
tranlo V 1) 1 del gon tie cadenas pesadas. Ester pucdc set debido
a la major lariabilidad guc genera la rccornbinacion de los segnlcntos \', 1) N J .
La afinidad de tin anticuerpo indica la fuerza

de tin solo enlace antigeno-anticuerpo
l.a tircrza del cnlacc guc sc cstab1CCC Cn11C tin ,tntlgi~U~ c tin allticuerpo, sc tlenonlina afinidad del anticucrp() . Es el resultado de
sumar t(~das las titcrzas dc atraccion v tic repulsion guc sc hall
mcncionado anteriornlcntc (~fr1 . 9.5} . La interaccion cntrc cl punto tie uniein tie] all tictrerp0 V Cl antigeno SC pucde CSCtrdlar ticsde till punto tic sista tcrmodinamico. Para nadir la alinidad dc till
unico puma de union cs ncccs;u- io utilizar tin antigeno nlenolaIcntc, o incluso tin unico cictcrnrinantc antigcnico aislado fun
hapteno) . ( :ono each unor do los enlaces no Cot -alentes guc sc
hn - nlan cntrc Cl anticucrlut y cl epitopo( is reversible, la combimlcitin global cntre cl anticuerpo ~ cl antigeno tanlbicn debe scrlo ; par tanto, SC Iurcdc aplicar a dicha rcaccitin I :1 Icy do accion tie
maws V detcrnlinar su constants do equilibrio h. F.sta constants
tambicn se dcnomina constants do afinidad f.hq. 9.61.
La avidez de tin anticuerpo indica la fuerza total

de la interaccion entre el anticuerpo y el antigeno
unidad tic ulticucrpo tic cuatr(( cadenas pcptidit,n

conticnc doe puntos de union con Cl antigeno, los anticucrpos
pucdcn rcaccionar corn Itts antigenos dc forma polilalcntc .
Adenris, los antigcnts tarnhicn pticden set monmalcrucs i haptenos ;i o polisalcntcs ip . cj ., los microorganismosl . La fucrza
stn la yuc tin :urticucrho pofsalcnte SC LtnC a till antigen() Pollulcnte sc den(ltnina a\idez, para ditcrcnciarla tic la afinidad, guc
sc rcficrc a la union cntrc till solo dctcrnrinantc antigcnico V tin
.I .a axidcz tic tin anticuerpo stn
Union
iuliCO I)unto tic
rcspecto a tin antigeno dcpende tic la afiniciad do each una do IOS PHIL
toe tie union par Its dcterminantes del antigeno, t::uando ambos
punt(>s de union del anticuerpo sc pLICCIcn unir al antigeno, la
C(nr(I :.t1Lt
Buen ajuste
buen ajuste
y mal ajuste
mall ajuste
paratopo del anticuerpo
i ~exclusioo,
del agua/
Fig. 9.2 . La naturaleza de las fuerzas que Linen el Ag al Ab hace
preciso que los grupos que interaccionan esten may proximos .
Los enlaces de hidrogeno son puentes de hidrogeno que se
establecen entre atomos adecuados. Las fuerzas electrostaticas
se deben a la atraccion entre grupos con cargas opuestas
situados en las cadenas laterales de doe proteinas diferentes . Las
fuerzas de Van der Waals se deben a interacciones entre nubes
electronicas (representadas coma dipolos oscilantes) . Los enlaces
hidrofobos (que pueden aportar hasta la mitad de la fuerza total
del enlace antigeno-anticuerpo) se deben a la asociacion entre
grupos no polares de naturaleza hidrofoba para evitar el contacto
con el agua . La distancia entre los grupos implicados en la
interaccion quc da lugar a una union optima depende del tipo de
enlace .
alta repulsion-baja atraccion

Fig. 9.3 . Un buen ajuste entre el determinante antigcnico y el
punto de union del anticuerpo hace posible el establecimiento de
mochas fuerzas de atraccion intermoleculares, mientras que la
posibilidad de quc aparezcan fuerzas de repulsion es pequena . En
cambia, cuando el ajuste no es buueo sucede to contrario . Cuando
las nubes electronicas se superponen se generan intensas fuerzas
de repulsion que son capaces de contrarrestar cualquier fuerza de
atraccion de pequena magnitud.
Union antigeno-anticuerpo
atidcz es ntator yuc la soma do las afinidadcs . Esto cs dchido a

yuc CS ncccsaria la ruptura sinutlt.inea de todt~s los enlaces antigenoanticuerpo para yuc sc produzca la disociaci6n I fin. tl.'1.
En las situacioncs fisiologicas normalcs, la acidcz suck tencr main
importancia clue la .tfinidad, ca yuc los antigeno,, yuc se encucntran cn la naturalcza son polisalemes. Sin embargo, la me
dicta precisa dc la afinidad Ittptencr :ut6cucrpc~ es nuis titil para
comprcndcr la naturalcza inntunctyuintica dc las reacciones an6geno-anticuerpo .
Cinetica de las reacciones antigeno-anticuerpo
l.a mcdicla dc la .tfinidad do I()s anti :ucrpos sc Ilct .t t caber en
ccntdi :i(ntcs dc cyuilibrirr . I a ,tfinidad rcprcscnta la tcndcncia kit
los anticucrpos a ktrmar cotmpicios cstablcs con CI .111tigc1lo. Sill
embargo, en una grut cantidad dc actinidadcs hiol6gicas dc los

anticuerpo,, la cinctica cic la rcacci<in tambicn pucdc scr importantc.
La cinctica cstudia las constantcs
{tool's i I dc la rcacEi,_
cicin directa rwlocidad de asociaci6n 1 v h, (s } de la reacciun int ersa i s clocidad dc disociacioin l . I'M cl cquilibrio, cl cocicntc entrc cstas don constantes CS igual t It constulte Lie cquilihrio 0
afinidad del anticuerpo . Sc ha afirmado yuc las ditcrcncias dc afinidad se deben principalmente a ditcrencia,, cn la sclocidad de
diso ciacitin, pert t sc ha dcm<~strado reciciuentente yuc la afinidad
tambicn dcpendc do la tclocidad dc ascaiacil~n.
Asi mismo, existen datos recicntes yuc sugicren yuc la seIcccion \. la cstimulacicm do las cclttlas B a to largo c1c la maduI".6011 do una rcspucsta do anticucrpos dcpcndcn tanto dc la srclocidad con clue los 111 icucrpos se uncn al antigeno iselecci6n
cinctica) coma dc la 1Lerza de dicha uni6n fsclcccidn tcrnu~di
n:intica I .
Afinidad de los anticuerpo,,

1
buen ajuste
alta atraccion-baja repulsion
mall ajuste
alt. repulsion-baja atraccion
afinidad = `_ de fuerzas de atraccion y de repulsion
Fig. 9.5 . La afinidad con la que un anticuerpo se one al antigeno

es igual a la soma de las fuerzas de atraccion y de repulsion que
existen entre ambos. Un anticuerpo de alta afinidad implica un
buen ajuste, mientras que ono de baja afinidad implica un mal
ajuste .
Calculo de la afinidad de un anticuerpo

las reacciones
antigeno-anticuerpo son
reversibles
Ab
Fig. 9.4 . Ell complejo Fab-lisozima . Arriba : La lisozima Iverde)

se one a las regiones hipervariables de las cadenas pesadas (azul)
y ligeras (amarillo) del fragmento Fab del anticuerpo D1 .3 . Centro :
El complejo separado, en el que se observa el actdo glutamico en
position 121 (rojo) . Este aminoacido encaja en el centro del surco
que Forman las cadenas pesadas y ligeras . Abajo: Las mismas
moleculas tras una rotation de 90. Se observan los aminoacido,,
que entran en contacto e intervienen en el enlace antigenoanticuerpo . (Por gentileza del Dr . R. J. Poljak, Science 1986;
233:747-53, con autorizacion .)
Ag
aplicacion de la fey de action de masas

a ~u'isla'ite ~ .1e ey, I Lrrv
viene
AbAg
[AbAg]
(Abl (A91
-~ ~' i'iclaal .
dada por
K-
Fig. 9.6 . Todas las reacciones antigeno-anticuerpo son

reversibles . Por tanto, es posible aplicar a estas reacciones la fey
de action de masas y calcular la afinidad del anticuerpo (que viene
dada por la constante de equilibrio K) . (Los corchetes significan la
concentration de los reactantes.)
Especificidad, reactividad cruzada y ausencia de reactividad
Afinidad y avidez
Fab
IgG
IgG
ausencia de reaccion
reaccion especifica
IgM
'1'111
anti-Y
1
1
ii
Y
Fab
anticuerpo
valencia efectiva del anticuerpo
valencia del antigeno
IgG
IgG
IgM
10"
10
constants de equilibrio ILIMI
10`
10 1,
10'
10
ventaia de la polivalencia
definicidn de la union
AgC
.Sts 10
ti-
afinidad
afinidad
afinidad intrinseca
avidez
avidez
afinidad funcional
Fig. 9.7 . La union polivalente enlre tin Ab y tin Ag (avidez o

afinidad funcional) provoca tin considerable aumento de la
estabilidad, de acuerdo con la constants de equilibrio, en
comparacion con la union monovalente simple (afinidad o afinidad
intrinseca, a la que en esta figural se le ha asignado tin valor
arbitrario de 10' UM ') . En ocasiones, esta consecuencia de la
polivalencia se denomina pefecto bonificativo . Como se observa
en la figura, la energia de union de las IgG puede ser 10'veces
mayor cuando se utilizan ambas valencias (puntos de union), y la
de las IgM se pueden multiplicar por 10' cuando se Linen al
antigeno de forma polivalente .
epitL:rtc% Y comun
ausencia de epitopos
comunes
Fig. 9.8. La especificidad de los antisueros es debida a la accidn

conjunta de una poblacion de diferentes moleculas de Ab (anti-X,
anti-Y y anti-Z), dirigidos frente a diferentes epitopos (X, Y, Z) de
diferentes moleculas de Ag . Tanto el Ag A (AgA) como el Ag B
(AgB) contienen el epitopo Y. Un antisuero frente a AgA (anti-XYZ)
no solamente reacciona especificamente con AgA, sino clue
tambien presenta una reaccion cruzada con AgB (ya que reconoce
los epitopos Y y X'). El Ab no reacciona con AgC, ya que no existen
epitopos comunes.
Especificidad y reactividad cruzada

radical (R)
ESPECIFICIDAD Y AFINIDAD
DE LOS ANTICUERPOS
Las rcaccioncs an ti'xno-anticuerpo pueden ntostrar ttn alto gra

fl
do dc especificidad . I'or cjenlj,lo, Ios :ultictlcrpcts cntc al tjrtK
.
clef saranipiun se uncn a) nlisnu, t cctnficren innuulidad f-cnte a
diclia cifernlctlad, pcro no sc c(tartbinan coil otros tirtrs ip . cj .,
III
cjcrccn ningun ctccto protector f cntc a
cl dc la poliomielitis)
Icts inisnlos . La especificidad dc tin antisuero cs igual a la SLIIIM
dc Icts ctcctos de coda 11110 do l0s anticucrpcts clue contiene dicho
antisuero . La poblacion do anticucrpcts pucdc contencr nitichos
IrtrStopos, each 11110 (IC lo , cualcs cs capaz dc rcacciollir coil
iones difcrcntcS. dc till
till epitopo ditcrcntc, ct inclus0 coil rc
mismo epitopo L_/it1 9.8). Sin cnlh,irgo, cuando algunos dc Ices
cpjtoluts do tin antigeno A apareccn tanlbicn cn otro ;uttigcnct 11,
partc do I(ts anticticrpos dirigidos contra A tanlbicn rcacciona1- 111 c(r11 li . F.stc fcnonicno w cicnctntina rcactitidad crlrada.
sulfonato
arsenato
carboxilato
wt-* wt: -0:

tetraedrico
tetraedrico
plano
Los anticuerpos reconocen la conformaci6n global

de los antigenos
h.\Ncn
yttc 1'1,(X,111 yuc Icts .utticucrlxn rcc(rnocclt la colt
figuracicin global LIc till cl,itopo, c 110 grupos quilnicos concictos
qia. 9.91 . Lets anticticrpos scat capaces dc manjtcstar una notahlc
especificidad, :tsi como dc reconoccr I,cqucitas ditcrencias cn la
scclicncia priniaria dc aminoacidos, cn la carga, en la configura
ci(in uptica .\ cn la conforniacicin cstcrica dc Icts antigenos pr0
tcicos
9.111'1 . LIna dc las consccucncias dc esta especificidad
es gttc nttlchos anticuerpos se uncn solanlciac a anti genos Ilatjtas o a fragmcntos tic antigeno clue conscrsnn su estructura tcrciaria to suficientc C(tm0 l,ara podcr cstablcccr las multiples intcraccioncs neccsarias para la titrntacic~n dcl enlace .
Esta especificidad pucdc ser prob1cmatica cuando se prctendc prodtlcir anticucrpcts para la rcalizaci61l do pruebas inmtino-
Fig. 9.9 . Un antisuero frente al isomero meta del

aminobenceno sulfonato (el hapteno utilizado para la
inmunizacidn) se mezcla con los isomeros orto y para del
mismo compctesto, asi como con tres isomeros (orto, meta y
para) de dos antigenos parecidos pero no identicos: el
aminobenceno arsenato y el aminobenceno carboxilato . El
antisuero reacciona especificamente con el grupo sulfonato en
posicion meta y presenta una reaccion cruzada (aunque de
menor magnitud) con el sulfonato en posicion orto . Ademas,
tambien se observan debiles reacciones cruzadas del antisuero
con los grupos arsenato y carboxilato en meta, pero no en orto
ni en para . El arsenato es mayor que el sulfonato y contiene tin
atomo de hidrogeno mas, mientras que el carboxilato es mas
pequeno . Estos datos sugieren clue la configuration del
antigeno es tan importante como los grupos quimicos clue
contiene .
Especificidad y afinidad de los anticuerpos
16gicas . Para Ilctar a caho unit inntuniZICi(ill, SUClc srr ntas scn
estrucCillo sintctizar antigcnos Polipeptidicos Cortos Con una
tura primaria ConOCida yuc purifcar la cantidad ncccsaria tic
antigcno nativo . Sin embargo, IOS :utticuerpos ti-snte a Ios poliPcptidos sint tICOS no se SUCICII unir bien ill dc una ntancra prcdccible a la forma n:tti\a LiCI antigcno .
Especificidad de configuracitin
antigeno
antisuero
lisozima
.~bucle,- peptidico
aislado
-~bucle,,
reducida
Se pueden producir anticuerpos de diseno

modificando los genes de los anticuerpos
Ia hiologia molecular ha ahisrto cantinos yuc perntitcn pr()(iucir antiCUcrpos mrnt()CI(malcs fAbin) do una dcterntinada cspcciticidad, afinidad c isotipo de ill ntttnoglolnIlina . Es PosibIC
obtcncr gcncs (IC anticucrp(rs Liuc Contcngan, [Nor Cjcmplo, do
ntinios V nntrillos sobre regioncs (: ltUlttanaS . Esto termite a Ios
ill rttun(ilogos CI dcsarrollo dc anticuerpos Con una cspecificidad
Lictcrntinada cn ratoncs, y la posterior transtrrencia ds diclta esl,ccificid :td a anticuerpos humanos. El Abm resultants es poco
anti`,enico tiara Io, ,errs humanos, por to yuc pusdc srr administrado a los pacientes. Sc pusdc incluso trahajar a ntcnor escala, transfiricndo regiolICS detcrntinantes dc la complcmentaricdad ( ltl)C ;de una especic a las regioncs cstructurales do Ios
dontillios V de otra . Tanthicn SC Pucdsn ntodificar amino:icidos
CO IICrCt(iti Liel Punt(r Lic uni(Sll Para al1tttenL11 - la afinidad de Un
antkucrI, rr _hR.9 .111,
En los puntos de union polifuncionales se pueden

acoplar epitopos diferentes
anti-lisozima
anti-(, bucle))
+ +
+ +
Fig. 9.10. La molecula de lisozima posee tin enlace

intracatenario (rojo) clue genera tin bucle en la cadena
polipeptidica . Los anticuerpos frente a la lisozima completa
iantidisozima) y frente al bucle aislado (anti-abucle))) son
capaces de distinguir entre ambas estructuras . Ninguno de los
dos antisueros reacciona con el bucle aislado en su forma
reducida lineal . Esto demuestra la importancia de la
estructura terciaria con respecto a la especificidad de los
anticuerpos.
Lrr Lrt:-.rr ,ic Lru uitim~ ait)ti SC IhUl ()tIlcnld(r d.1Cr),ti yuc sugic
rcn yuc HIM nIOICCUIa de anti :UCrt)o puc(ie ',Cl- C(nnplctnentaria
Coil rcspcCto a \ariots antigcnos ditercntes . I.a uniiin de estos alltit enos es de tipo compctitiso, y parsec Clue se produce ctt dice
9.12;1 .
rcntcs rcgirmes Licl punto Lie union
La cspccificidad do una pohlaci(in dc anticuerpos no se debe
a quc C.lda antiCUSrpo rcaccionc CXClusiVamclltc con cl antigcno
inductor' . Sin cnthargo, si todos Ios integranrcs do: till Cmjuntu
numeroso dc anticuerpos polifuncionales diterentcs tienen cn contain tin I,untc~ do union a till cicterminado antigcno A, la rcactividad ncta trente a A de este conjunto de anticuerpos es clc\'a
da, micntraS yuc frcnte al rcsto dc antigcnos es baia . Por Canto,
la cspccificidad I)ucdc scr till tcn(mtcnrr poblacional, cs decir, till
parintetro medio caractcristico del C(rnjunto dc antictici-pos Clue
conticnc tut antisuero (/iq . 9,13 .
Anticuerpos de diseno
RDC
rnurinas
fenilalanina
dominios
estructurales
y C humanos
Cr2
~ ;orninios C
humanos
C,3
Crl3
Fig. 9 .11 . Es posible separar los genes de tin dominio V de raton

e incorporarlos a genes C de origen humano, y transfectarlos
despues a una celula clue, a partir de ese momento, produce
anticuerpos quimericos murinoihumanos (1). Tambien se pueden
transferir exclusivamente las RDC clue se desee a otra region
estructura( (2) . La afinidad del punto de union se puede

modificar provocando mutaciones puntuales en el ADN de los
bucles hipervariables (en este caso se muestra tin cambio
Phe por Lys) (3).
Especificidad de los antisueros
Puntos de union polifuncionales

punto de union polifuncional
antigeno
receptores eel. B
se unen al Ag
especificidad de
los anticuerpos
especificidad
antisueros
anti C
Lanti-A
anti D
estimula la
'" production
de Ab
anti E
anti-A
anti-E
anti-G
anti-A
L
anti-A L_
anti -H
exclusion de la menadiona
exclusion del DNP
Fig. 9.12. El punto de union de un anticuerpo se puede unir a

mas de un determinante antigenico . Por ejemplo, el Ab 460
presenta dos regiones diferentes en el surco de union, que se
encuentran a una distancia de 1,2-1,4 rim. El Ab se Line al hapteno
menadiona o al hapteno DNP. La union es competitive, es decir, la
union de uno de ellos impide la union del otro . Los puntos
de union que son capaces de unirse a mas de un determinante
antigenico se denominan puntos de union polifuncionales.
Un anticuerpo de alta afinidad suele set

mas eficaz que uno de baja afinidad
I .a :tliniti .td tic 1 .1 union nor C(m,titMC s(rLtrt1CrrIC una Cucstioin tie
inlCrcs JC(rritor, t ;t yuC la tfinidaci \ la asi(icz afcctan a las propictiatics fisjologicas s, patorlogicas do lo% anticticrpos . Los :uuicticrpos tic alta afinidad son na :is CficacCS yuC los dc baja afinidad
cn ditcrsas rcacciornes hiol(yicas ifo. 9.141 . En anina,alcs dc Cspcrimentaci(in, sc ha obscn- .trio clue Ios ConnPICjox antigeno-antiCUCrpor (iuc ContiCnen antiCUCrpos dc baia afinidad perm :uaCCCn
mas ticntpo en 1,1 Circul :tcion, sc acunrtfan cn la mcnahrana basal
tic los glonicrUlos rcn:ilcs s, pro\-ocan anomalies tic to fiuacion re
nal . Los coniplcjoa do alts afinidad son chminados ni .i s r:ipida
mentc dc la circulacioin, se acuntulan en cl ines,tngior renal \ nor
afcctan practicanicntc a la funcion renal .
Ventajas de los anticuerpos de alta afinidad

hemaglutinacion
hemolisis
fijaci6n del complemento
anafilaxis cutanea pasiva :
" actividad bactericide
" neutralization de toxinas
" actividad opsonizante
elimination inmunitaria del antigeno
anti-E
a~
anti-G
anti-14-
Determination de la afinidad de un anticuerpo
Esistcn tarioa nwt((d(rs pare tlrtrrntiir:tr la ;atjnidati s, la atitlcz .

]'*n todos los hr((cCdiiuICiru(s sr Utilize Algiin sistertta cot cl que
CI :uatjgeno y cl anticuerpos Sc encucntran en cyuilibrio : Ab +
Ag
AbAg . Sin Atcrar cl cyuilihrio dc tlicho sistenm, sc rnidcn
las cantidades dC antigeno librc s . dc antigeno aconaplCiatio . Esto
sc pucoic lacer tic t arias ti antes. Sc pucdc scparar cl antigeno, librc
del antigeno Unido mediante nictosdos fisicos, como la di :disis, la filtraci(in a tra\cs tie un gel, In CCntrihrgaci()n o la prccipitaci(in seIccti\a . I-anibicn sc puetien mcdir las modificaciosncs dc las proIcicdadcs dc fluorcsccncia del antigeno ic(rraaplCjldO o LICI
:uaticucrpo.
Los datos ohtcnitios ntctiiantc cStos sistemas Sc analizan nac
diantc la aplicacion dc la Icy de accio'in dc masas, con to clue se ob
time la constants de equilibrio f afinidad} h:
IAt, IIAgI
Fig. 9.14. Reacciones biologicas en las que los anticuerpos de

alta afinidad son mas eficaces que los de baja afinidad .
anti-D~
la prorpicdad dc aunacntar tambien la atini&td . ('01110 la afinidati

inflate notahlCnacnte en la eficacia hiologiCa tic los anticuerpos,
cl lF\y pucdc scr un adt Lit .site inap(rrtantC ell Ios procedimicnt()S CIC \- acunaC10n .
neutralization de virus
destruction in vivo de eritrocitos D'
anti-C
I .,a afinidad dc Ios anticuerpos frente a la ntaNoria tic Ioos antigCnors tiependicnies dc celulas 'I aunlCllt .1 a lo largo dc la rcspucst :t inmunitaria, \ CSte CtcCto SC pucdC ConSeguir tambien me
diantc cictrrminados protocolos dc inniunizacion . for cicntplose puCdC potCnuar I :t aP :UleIO ll de urbpohlacioncs dC antiCUerpos
dc alta afinidati mcdiante la innaunizacion coil antigeno t: IF\
9.151 . E.Clslen kii\Crzors adsu\antcS capaccs dc .aumCntar la
cantidad dc MaticuCrpos pr(xIuCida, pero porn% dc cllos prcscntan
IAbAgI
in activation de enzimas
Fig. 9.13. La especificidad como fenomeno poblacional . Un irnico

antigeno (AgA) se puede unit a molecules de Ab de celulas B
diferentes, especificas no solamente de A, sino tambien de otros
Ag (C, D, E, F, etc .) . Por tanto, los receptores de las celulas B
poseen puntos de union polifuncionales. Cada celula B estimulada
pot AgA produce un Ab que no solamente es especifico de AgA,
sino tambien de otros Ag . Como todas las celulas B estimuladas
son especificas de AgA, pero no todas son especificas de los
demas antigenos, la concentracion de Ab frente a AgA sera
elevada, pero no asi la concentracion de Ab frente a los demas
antigenos.
lesiones a las membranes

capacidad de protection frente a bacterias y virus
ell donadc IAb:1gj CS la CornccntraCi(in tic antigCllo Cn derma (ie

.
complejo, IAg] cs la conccntraci()n dc antigeno Mire a JAI, I cs la
concentracion dc puntos tie union Coil CI :uatiV,cno yuc SC encucntran lihrcs cn cl cquilihrio . ('candor la rnitad tic los puntos de
Urtio)n sC Cnulcruran ocupadoss pot cl antigeno, IAh1 = IAbAgI,
pot for yuc K - l ;"I Ag I . Fn otros palabras, CUando un ut6CLierpo
cs dc alta atiiitiad (tom nn talor tic h cletadoi, Lt naitad tic sus
Estructura de los antigenos
puntos tic uni(in tiucdan ocupacl(s potr molcculas tic antigeno cn

prrsrncia tic una pcyticfta conccntraciom tic cstc ultimo, nticntr.ts
yur para quo: ocurra to mistno cn CI iastt tic tin anticucrl,o tic haja
afinidad, I :a concentraci(in tic tnugcnot debc scr nnIClut tnaN(r.
La distribucion de las afinidades de los diferentes

anticuerpos que contiene tin antisuero
no es de tipo gaussiano
( u .and() has Cniinlas IM craccioll,ul corn stts sustrauts, la C(tnStattIC tic
cyuilibdo (K I tic la rcaccion cs indcl,rntfcntc tic I :t contccntr :tcioin

tic sustrato . Esto not es cicrto en la rcacci(in cntrc till antigcno N, till
antisuero . Por cl c(nttrario, la cotnstantc K tic una potblaci(nt tic
anticuerpos cs tic naturalcza hctcrotgcnea . t)urantc tnucho tictnlxt
u stll)uso yuc las afinidades tic ](is anticuerpos hrrsrlltes cn cu :at
yuicr :uttisuero sc :ajust ;th :tit a MIA (iistrihuciotn gaussiana i normal) .
Esta suposicion Ita rcsultatio wr 1 .11" . Sin ctnhargo, tic lilrtna
allroxintada, sc t1clinc la atinitlati nlctiia tic la l,otblaciun tic anticucrlxts tic tin sucro , i~,) contot la inscrs .l tic la conccntracion tic
antigeno libre en cl cyuilihrio cttantlo se encucntran ocupados 1 .1
tnit .ui tic los punt(ts tic uniiin colt Cl antigeno : K1( = I/jAg,,1 ,1 .
(11 .1101 SC rstutii,a Lt constantc tic cyuilihriot tic la rcaccictn entrc
tin antisuero t . till antilwno, sc obticne una distribuci(in tic sal()rcs
tic K i afinidades ( not gaussiana ( . /iq. 9. 1())La heterogeneidad de la afinidad es dificil de comprobar
de forma experimental
\(i is p(siblc ticstnbir ntatcnutitanWill C tic to lnaa cucta 1 .1 It(,
trr,(cncitiad (itla atinitiad, to titir no sabrnaots corn certcza si la
distribucion tic Las afinidades tic his anticucq)os tic tin antisuero
Maduracion de la afinidad in vivo

extraction de sangre on la faille initial
afinidad
1~1
50
ESTRUCTURA DE LOS ANTIGENOS

I;I niuncro total tic anticuerpos (iitcrcntes esl,ctificots para tin
ntisnlot :ultIgeno yuc SC I)ucdc I,r()ducir CS clcs :ui(t, to yuc lots
antigcnos son cstrutturas tridinacnsiotnales yur I,rrscntan not
Chas conhguracloncs t1ilcrcntcs a las cclulas B . Nluchas s-ecrs, Its
ditcrentes anticucrlxts trente a till tnistno antigeno sc uncn a cpi
tic dicho antigeno . Por
Willis, tlur so: superponrn rn la sulpcrficir
Ianto, exlstcla (iifct - clltcs antictlcrp(ts ttllc reconoccll tllla region
alltigcnica drtcrntin :ttha tic la m(tlccula, hero yur not SC uncn rxaCtalllcntc al ntisnto cpitol,o .
Los epitopos inmunodominantes aparecen

en regiones expuestas y flexibles del antigeno
Heterogeneidad de la afinidad
afinidad creciente -
afinidad creciente
extraction de sangre on fases tardias

afinidad
1%1
concreto rs normal, scsgatla, binuxial o I,olinxtdal . fara cl CALdio tic ha ltctcrogencidad sc hall utilizadot sofisticatfts analisis in
htrnuticos tic las cur%as tic asociaciom, hero toalas cstas aproxitnaciolncs sc han h:tsatio, cn cl sul,ucstot tic yuc 1,1 tiistrihuci6n CS
normal . Sc ha prolntesto l till scncillo sistenta experimental para cl
cstudio o tic la hetcroL,CnCldad yuc not sc basa cn dicha stil,osiciun .
(()nsistc cn naezdar, cn unas placas tic microtitulaciotn re%cstidas
tic antigeno, una disotlucioin tic anticuerpo a una dilution adccuatia cons una scric tic tiisoluei(nlrs tic antigeno librc thluidas tic
litrnta scriada . I1?I alnigeno libre intl,i(lr la uni('ul (id antiCUcrl,()
t . rl ,antigeno tic las I,Iacas . 11)c esta mantra se hurtlr calcular cl
porccrnaic tic inhibicioin a each una tic [as concctttracioncs tic alltigcnot librc r dctcrtninar la concrntracion molar yuc I,roc()ca una
inhibiciotn Lid 50'%, I1, ; i . A continuacion, sc calcula cl I,crccntil
tic inhibiciom corrcspondicntc a cada cotnccntracio'tn tic :antigeno It
brc, \ Ills \alorcs ohtcni(lo>s se traslatian t till histotgranaa I,ara analizar la hctrrogcnridatl . A partir tic cston \ alorcs so: I)uc(ic calcular
till paralnctro matenlatlco (indicc tic Shannon) yur Inidc la hctcrogrnriti,ttl . I,os talorcs clc,ados indican unit Bran disl,crsi()n tic has
afinidatirs, micntras Clue Ion s :alorcs bajos indican I() contrario .
Auntluc Cs ll((sil,IC hr,011cir IlltiCLICrh(os fCntC .a lu .trIIC ;unCnIC

cu,ahlt11t r h .trtC tit 1111 JIntUCn(), Cst(1 no) Cs I((tluC s11Clc (K Urrir cn
25
50
IFN
porcentaje 100
del total de
anticuerpos
1%1
(escala
logaritmica)
15
anticuerpo
monoclonal
25
afinidad creciente
afinidad creciente
Fig. 9.15 . Se inmunizaron ratones con antigeno IAg) solo o con

una metcla de Ag y 30 .000 unidades de IFNy (Ag . IFN ;,,) . La
afinidad de los Ab se midio al poco y transcurrido cierto tiempo de
la inmunizacion . Los ratones a los que se administro IM,,
produjeron Ab de mayor afinidad (barras oscuras) que aquellos a
los qua solo se administro el Ag, tanto en la fase initial de la
respuesta como en las fases tardias. (Adaptado de Holland,
Holland & Steward (1990), Clin Exp Immunol82121-26 .)
afinidad del anticuerpo (K)

Fig . 9 .18 . En este histograma se muestra una distribucion tipica
de las afinidades IK) de los Ab de tin antisuero frente a tin
detern,inante antigenico, en comparacion con la afinidad unica con
la que se tine tin Ab monoclonal a su determinante antigenico .
Observese que las afinidades de los Ab del antisuero no se ajustan
a una distribucion normal .
el curse dc unit respuesta inmunitaria . 1 .(1- habitual cs yue cxistan

cicrtas rcgioncs del anti gcno cspccialmcntc anngcnrcas, a las yuc
SC Line Ia nt :noria dc IOS :utticucrpos . Estas regimes, denominadas rcgi0ncs inmunOdomin.uttCS del antigcno, SUCICn cstar situadaS ell zonas cxpucstas dc la supcrficic exterior del antigcno,
V cspccialmcntc cn zonas en las yuc cxistcn bucks polipcptidicos
clue carecen de Mid cstructura tcrciaria rigida .
lat algunas ocasioncs, las rcgioncs inmunodominantcs del
anti gcno coinciden con las R0r1aS supcrficialcs tic la niolccula clue
presentan mayor mOVilidad . Esta obscrVaci(in ha Ilcxado a Ios innTtrnfllogos a sospcchar yuc la intcrdCCi(in Cnn'c CI anticucrpo y CI
antigcno no implica un acoplarnicnto rigido con una C0lttplcntcntariedad perfecta cntrc Ids firrntas del anticucrpo v cl antigc
no . I'ucdc yuc C.xista una cicrta f1cxibilidad, tanto cn el cpitopo
del antigcno C(>mo cn Ios bucks hipervariables del anticucrpo,
yuc optimizana la cncrgia C1c unidn. Esta posihilidad ha Sido confirinada rotundantcntc It1Ct1i :uttC CI Cstudio cristalogralico coil 1-a
yon 1 del complcjo yuc I'Orntan Fab y el antigcno ncuraminidasa . Los diVersos factores implicados en la complemcntaricclad se
han cxplicado anteriormcntc (V. J=rfs . 9.2, 9.3V 9.41 .
CStUdiaban las respuestas C1c Ids CcluldS T Cit0t(rxiCas murinas fren9.l _i . Iran cstc cxpcritc :t celulas diana infectadas por Virus
mcnto sc dcmostrci yuc las celulas T citot(ixicas (T( i de un ani
mal infectado Con un Virus pucdcn dcstruir CelUlas del mismo
Irtplotipo H 2 intcctadas corn cl Virus, pcro no soil capaccs dc
dcstruir celulas do otro haplotipo, aunyuc cstcn intcctaclas con cl
mismo virus .
l!na tie [as Vcntaias clue proporciona estc sistcma dc reconocimiento dohlc cs yuc, al reconocer al antigcno virico solamentC tUMICIO SC CnCUCrnra asociado Corn un uttigcno (TH, los rc
ccptorcs dc Ins Cclulas * 1 * ( nor ciucdan bloqucados por cl Virus
libre . Ann ntas importante cs cl hecho tic yuc, mediante Cstc SiStcma, las celulas I pucdcn distinguir cntrc antigenos intracclu
larcs V cxtracclularcs .
En cl case tic I:tS celulas T colaboradoras ) -h) r, del inglcs Thelprr}, yuc rce(ntocen a I(IS :mtigCnos asoCiados Coil 11101cCUlas
(TI I dc clase I I en celulas comp Ios macrofagos s. Ids celulas B.
Ios principios dc reconocimiento rcstringido por cl (11'i I son parccidos. En cStc case, las Inolcculas dc class II C()nStitLIVCn un
sistcma dc C(nnuniCaci(in more las cclul:u 1,rcscntadoras
genos (come Ios rnacr(ifay;os ) V las Cclulas Ti i .
RECONOCIMIENTO DEL ANTIGENO

POR PARTE DE LAS CELULAS T
Las celulas T rcconoccn a Ios anti,;cnos unidos a las Cclulas y aso
citdos coil ntolcculas (TH. LAS nt01cCUlas (TH do class I y l I actuan conx~ sistcmas orientaciorcs tie las CelUlas T. Este fen()meno
sc dcn(anina rcstriccirin (-PI I . El cxperimcrno claye Line dcnu)str(') la c\istrncia dc la rcstriccidn (PH SC 1100 a Cab(( Cu .uid(( tic
Restriction CPH de las celulas T citotoxicas
celula infectada
per un virus
celula infectada
por un virus
tic
anti-
PROCESAMIENTO Y PRESENTACION
DEL ANTIGENO
Los antigenos son procesados antes de ser
presentados a las celulas T
Lds rcSpuCataS CIC antiCUCrpos \ I :ts rcao i(mc . inmunitarias mcdiaclas p(Ir celulas suclcn it dirigidas h- cnte a dctcrrninantcs del
antigen(, distintos . Por ejcmplo, las Cclulas B Inurinas rcconoccn
un cpitopo del cxtrcmo amino del glucagon, Inielnras yue ]as
celulas T rcconocen deterrninalnes proximos al extreme carboxilic(~ dc esc mismo c(>mpucsto i_fi(f . 9.M . Esto cs debido a
que I(rs antigenos no son prcsentados por las molcculas (:PH de
la supcrficic cclular coma protcinas intactas, sine coin(, pcptidos
pr000Sad0s . Las Cclulas clue proccsan cl antigcno dc esta forma
pucdcn scr Cclulas espccializadas prescntadoras do antigenos
[as Cclulas T, o celulas
i CPA,', capaces dc estimular la tliVisi()Il do
del organismo infectdddS 1101- 1111 Virus, en CUVO case se comierten en lianas para [as celulas 'f( .
El procesalnicnto del antigcno consiste en su reducci(in a
tragmcntos PCIltidicos . Asi, la `;ran nunoria dc cpitopos yuc rcconoccn I :IS celulas 1 - soil fragmctnos proccdcntcs tic una cadcna pcptidica, clue 1labitualmcnte no son rcconocidos por cl sistcma ininunitario cuando torman parts do la protcina intacta .
Los epitopos de las celulas T y B son diferentes

ausenCia de
reconocimiento
reconocimiento
L11
destruction
Fig. 9.17. Destruction de celulas diana infectadas por un virus y

restriction segun el haplotipo. Se infecta a un raton del haplotipo
H-2' con un virus y se aislan las celulas Tc producidas . Se
determina la capacidad de estas celulas T para dcstruir celulas H-2
y H-2" infectadas con el mismo virus . Las celulas Tc destruyen las
celulas H-2',, pcro no las H-2` . La celula T reconoce una cstructura
especifica formada por la asociacion del producto H-2K (o H-2D) de
clase I y el Ag virico (es decir, un complcjo virus/H-2K) . Como
control, se somete a ambos grupos a un tratamiento con Ab antivirus, que no estan sometidos a restriction por el haplotipo, sino
que reconocen a los virus en proceso de gemacion : las celulas
infectadas de ambos haplotipos son destruidas en presencia de Ab
anti-virus y complemento .
.1
, (;
,[ ,
17 18
rd',1
respuesta de
anticuerpos
+++
+++
estimulacion
de linfocitos
respuesta
(ie HTR
Fig. 9.18. En esta figura se muestran las respuestas inmunitarias

frente a dos peptides del Ag glucagon . Los Ab (respuesta de
celulas BI se dirigen fundamentalmente a epitopos situados en el
extreme amino, mientras que el peptide 18-29 del extreme
carboxilico estimula las respuestas de celulas T, entre las que se
encuentran la estimulacion in vitro de linfocitos y la respuesta de
hipersensibilidad de tipo retardado (HTR) in vivo .
Procesamiento y presentaci6n del antigeno
posibilidad do utilizar peptidos do secuencia conocida listos

para cl uso- ha pcrntitido a Ios imcstigadorcs idcntificar Ios
cpitopos clue reconoccn celulas f con ditcrcntcs espcciticidatics IAq. 9.211 . Tambicn cs posihlc im- cstigar la inlportancia rclatisa dc Ios ditcrcntcs anlinoacidos de un cpitopo concreto,
sustituycndo Ios aminoacidos de ]as difcrcntcs posicioncs .
Mcdi,tntc estos tccnicas sc ha conscguido dcrnostrar quc Ios
peptidos 1, Ios antigenos (PH dc class I s II a Linen directamcntc . La conlparacion cntrc Ios ctectors do la sustitucicin sic
anlinoacidos sohrc la unicin a las moleculas CPH y la reactisidad
do Las celulas t 11a pcrtnitidor dckiucir quc aminoacidors cstablccen contact) con la nlolcctda CPH \ cu :ilcs 10 llaccn con cl rcccptor dc ]as celulas T. Por cicnlplo . un peptido formado por Ios
anlinoacidos 52 61 do lisozinla dc clam dc lluc\o dc galling cs
rcconocid0 por celulas T restringidas poor H-2-IAA . Este pcpti
do se Line a ] .is moleculas IA", v Ios datos ohtcnidos indican quc
cxisten trcs aminoacidos de este peptido quc interaccionan con
la n101ccula CPH dc class Il 1 . otros trcs quc CstaI1ICCCn contact)
con cl WIt .
Solanlentc una peclucila parts dC Ios fi-agnrcnios pcptidicos pro

ccdenres de un antigenr> protcico sc pucden unir a una mo1ectrIa CPH dctcrruinada . Adcmas, las diferemes molcctdas CPIs sc
Linen t difcrcntcs grupos dc peptidos . Por cicnlplo, cn cstudios
cn quc sc ha utilizado un antigeno, 1 - irico quc cs rcconocido por
cepas dc ratones dc ditcrcntcs haplotipos (es decir, quc poseen di
tcrcntcs n101CCU1as C :PH I, sc Ita obscr\'ado quc [as celulas TH do
each uno de Ios haplotipos reccrnlcen difcrcntcs peptidols proccdcrltes del antigeno (fib. 9 .191 . Esto dcpcndc en gran nlcdida de
la capacidad dc coda peptido Para unirsc a una n101ecula CPH
de class l l concreta .
Antes de unirse a las moleculas CPH, los antigenos son
degradados parcialmente y dan lugar a peptidos
EI proccsamicnto dc Iris anrigcno>s para dar lugar a peptidos ca
paces do unirsc a las moleculas CPI I se produce en cleterminados organulos intracclularcs (_i q . ) .20i . Para Iles ar a cab) cstudios dc luboratorio n0 cs nccesario yuc las CPA dcgracicn los
anti genos, sine quc se pucden utilizar peptidos sintcticos . Esta
Peptidos antigenicos frente a las celulas T en la proteina represora i.

N
1
10
20
30
40
50
60
70
80
-iH
90
102
Fig. 9.19. Diversidad de peptidos
810
SMiJ
v
va = % d e hibridomas clue reconocieron tanto la proteina corn) el peptido
Procesamiento de antigenos
antigenicos con respect) al CPH de

clase II . Los ratones fueron inmunizados
con la proteina represora i. . Se estudi6 la
reactividad de los hibridomas de celulas T
generados a partir de celulas de estos
ratones frente a un panel de peptidos clue
abarcaban la proteina completa y se
solapaban unos con otros . Las posicioncs
de los peptidos antigenicos se muestran
en azul oscuro . En todos los casos existia
un peptido inmunodominante, aunque en
algunas cepas de ratones se detectb mar
de un peptido antigenic) . Adaptado
segun los datos de Roy y cots . (1989) .
Peptidos proteicos clue estimulan las celulas T

peptido
secuencia de aminoAcidos
102-118
132-145
expresi6n del
antigeno en la
superficie celular
hemaglutinina del
virus de la gripe
109-119
130-140
302-313
Ag de superficie del
virus de la hepatitis B
38-52
95-109
140-154
pre-S del virus de

la hepatitis B
120-132
FMDV VPI
141-160
precursor de la espicula
del virus de la rabia
Fig. 9.20. Los antigenos ex6genos son ingeridos por las celulas
presentadoras de antigeno, siendo degradados despues en

compartimientos intracelulares especializados por un conjunto de
enzimas proteoliticas . Los peptidos antigenicos se asocian con
moleculas CPH de clase II en vesicular clue se Linen al sistema
endocitico en su camino hacia la superficie celular.
32-44
Fig. 9.21 . Serie de peptidos clue se sabe clue estimulan a
las celulas T, procedentes de diversas proteinas . Para estimular

celulas T especificas se pueden utilizar peptidos sinteticos clue
correspondan a una parte de la secuencia completa de
aminoacidos de un Ag proteico . Generalmente, solo uno o unos
pocos peptidos de una proteina poseen propiedades estimulantes .
ESTRUCTURA Y ENSAMBLAJE
DE LOS COMPLEJOS
MOLECULA CPH/PEPTIDO
F; I punto de union coil Cl pcptido de 1111 .1 molccula (I'H presents dixcrsos bolsillos, lacmiiduras, crestas, protuberancias c dcprcsioncs . Su tctpctlogia concreta dcpcndc ell parts tic la n :uuraIcza do ION aminoscidos prcscntcs en cl interior tie] surco, pear to
yuc It() Cs la nlisma en ION dltCretttCS hnplctril1cts . La union del
pcptido ticpendc dc I .1 naturtleza dc las cadcnas latcralcs del mismct x do su cotnplcntcntaricciad Coil Cl surco tic union dc la nlctIccula ( :1'H . Algunas dc las cadcnas latcralcs do ION atninoacidos
del pcptido cluccian oricntacias hacia cl exterior Lie] surco, tic tal
turns, yuc puedcn cntrar en contacto con el T( :R i ~ . cap . .' l .
l,a a-Ciacioin pcptidct0'(TH sc Ilex :, a caho cn organulos intracclulares espccificos, \ la interaccicin dc Icts peptidos Coil ION antigenos tic claw 1 s' 11 sc produce en ditcrcntcs zonas dc la celula .
Los peptidos se fijan al surco de union de las

moleculas CPH mediante aminoscidos de amarre
caracteristicos
sccucnci .11 Icts pCptidon

1-.11 i .t attualid,td, cs posihlc Itttriticar
yuc Iran sidct gcncrados pear un .1 celula, a hall unioo a molccu
I :ts ('I'1 I V 11 .111 ducdado cxpucstos en la supcrficic cclular . F.ntrc
cstos peptidos no solantcntc sc cncucntran peptidos cxcigcnos
procccicntcs tic antigcnos ingcricios o dc particulas x iricas, sino
tatnbicn mctlcculas propias producidas en cl interior dc la celula
et ingcridas mediante endocitosis a partir dc ION liquidos extract
lularcs . Sc hall purificado y sccucnciado pcptidcts propios Cluidcts a partir tic tnolcculaas Cl'l I do class 1 . Medi.utte este sistema,
cc ha cicmostrado yuc cstos peptidos csran lormados pctr nUCt'C
Peptidos quc se unen a las moleculas de close I
surco de union
en clue se alojan
los peptidos antigenicos
Fig . 9 .22 . Estructuras especificas de alelo en peptidos eluidos a

partir de moleculas CPH . Se inmunoprecipitaron moleculas de
close I de los haplotipos H-2K1 y H-2K'. Los peptidos unidos a estas
moleculas fueron purificados y secuenciados . Los aminoscidos
habituales de una position determinada se hall denominado
aminoscidos de amarre dominantes. Los clue aparecen con una
cierta frecuencia en una position se hall denominado afuertes .
Las posiciones en las clue no se muestra ningun aminoscido son
las clue ocupan diversos aminoscidos con frecuencias parecidas
entre si . Se ha utilizado la nomenclatura de aminoscidos de una
sola letra . En el diagrams se representa una vista superior del
surco de union CPH de close I, y se indican las posiciones de
amarre de cads haplotipo .
aminoscidos . Estos pclpticios "naturales sc lian podido dcfinir

con mayor precision dc la clue se espcraba . Se 11an secucnciado
una scric dc pcptidcts yuc SC Linen :a dctcrminacfas moleculas
(TH, Y tic ha detectado cn cllos la prcsencia dc aminctacidos caractcristiccts f unct cn cl cxtrcnto carboxilico del pcptido s- caret
cn las proximidades del cxtrcmo amino) . Estos atninoacidots per
mitcn clasificar a ION pcptidcts scgtin las ntctlcculas ( :1'H dc claw 1
coil las yuc NC pueden unir (Jiq. 9. 2r~ .
El analisis dc la Cstructura tridintensictnal tic x arias nutlcculas
tic close I ha pcrmiticio ticternlinar la signification de estos rcsiduos cctnser, -adots ohtenCr una images nitida dc la situacicin
del pcptido ell CI surco dc union . Los cxu-cnuts del surco do
union del pcptido cstan ccrrados . hiclao pcptido SC Cncucntra
en titrma tic tadena extentiida dc nuexe amin<riciLlcts I; sin adoptar, una cstructura dc 11elicc o 1, con sus cxtrcmos dirigicios hacia
amhos extrcnaos del surco . Algunas dc las cadenas latcrales se
proycctan hacia los bcalsillos prcscntes en la region xariable dc la
cadCna pesada dc class 1 v se torntan nuntcrosos enlaces dc hicirogenot cntre ION amirioacidos dc la molccttla de close I e Ins de
ION pcptidcts IocalizaLlcts a lo largo dc la naisma . En conct-ctct, la tirosina yuc se SUCIC Iocalizar en cl extrenut \ terminal tlel Itcptidct V una lisina cc nscrxacia cn CI surco dc union dc claw 1 cstahilizan la union del pcptido . La zona central Liel pcptido protruyc
hacia cl cxtcrictr del surco, prcscmando cstructuras distintas al
TCR. Esta imagcn cs concordantc coil las cstructuras caractcris
ticas clue se hall obscrvado cn ION cxtrcmos dc ION pcptidcts cluidcts a partir do nutlcculas tic class I .
El analisis de la cstructura tridimensional ha cicntostrado clue
cl surco tic union al pcptido do ION antigcnos dc Base I I cs parccidct al anterior. En cstc surco tanihicn aparcccn una scric dc bctl
sillos dc union, aunquc la localizaciitn dc Ices mismos cs algo distinta quc en las mctlcculas dc class 1 . Una ciitcrcncia fundamental
cntrc anabas Cs quc Cl surco dc class 11 no csti cerrado cn su cxtrcnto, do forma yuc ION peptidos ligados al mismo sobresalcn
por los extrcmos del surco . Este dato cxplicaria quc ION peptidos
cluidos a partir dc las mctlcculas do class 11 suclan scr mss largos, coil ntas dc I5 anainoacidos . Sc loan idcntificado amincticidcts conscrxados tie atnarrc ell ION pcptidcts tic class 11, aunque rcsulta mass diticil reconetcerlos yuc ell ION dc class I petr ION
cxtrenuts irrcgul:ares la disrrihucioin mass regular tic lets enlaces
clue anclan cl pcptido coil CI surco tic union dc class III:l c1 . 9.?3'I .
()tra ditcrcncia cscncial sc Iocaliza cn Icts cxtrcntos del surco dc
union del pcptido, ya quc en Icts antigcnos tic class I las intcraccictncs entre ION cxtremos tcrminalcs amino \ carhoxilico hacen
clue cl pcptido qucde dentro del surco, micntras quc cn las ntolecUIas dc chase I I ION pcptidcts Ituccicn sobrcsalir del surco .
Las moleculas de close I se asocian con peptidos

sintetizados endogenamente
1)i\Crsos cstudios 11,111 dcmctstradct yuc las cclulas 1 rr~u-ingitia,

[lot- ntctlcculas dc ciasc 1 f cclulas '1*( ' ) rcconoccn :t los aulngcnos
cndoigenos sintctizados cn cl scno do la celula diana, micntras
clue ]as cclulas T restringidas por mctlcculas dc close 11 f cclu
Las TIt } rcconoccn antigenos cxogcnos . Sc pucdc inducir una
rcspucsta rcstringicia por moleculas do class I o Lie ,last II n1cdiantc la ntanipttIAcicin tic la Localization do una proteins . heir
cictnplo, la laentaglutinina del xirus tic la gripe i I IA i, 1111 :,
glucoprctteina asociada a lass n1en11traalas Lie las cclulas del 11ucsped, solanacntc SuCle inducir una Licbil rcspucsta dc cclulas Tc .
Sin ctnbar-c t, Ni sc induce la sintcsis de I IA citoplasmatica n1cdiantc la clCICCicm do la sccucncia del A1)\c yuc cctdifica cl pcptido lider Lie] cxtrcmo amino dc la n1etlcrul .a, se produce una intensa rcspucsta dc cclulas *1*( . De la misnm titrma, la introduction
dc ox-ctalhuntina en cl citoplasnta tic una celula diana lmcdiantc
tecnicas tic shock osmc'>tico ;l da lugar a la apaticion dc cclulas fc
Lie 0x-cquc I-CCOIIOCC11 la oxoalbuntina, micntras quc la adici(Sn
rcspucsta
do
cx(Sgcna
d
:t
lugar
cxclusixanuntc
a
una
albuntina
cclulas'III .
Estructura y ensamblaje de los complejos molecula CPH peptido
Estructuras especificas de alelo en peptidos eluidos

a partir de moleculas CPH de class II
DR81'1101
DRB'0401
-1
vV
2 3 4 _5
M
6) T8 9
T L
posieidn
i1
2 3 4
aminolcido de
amerre dominants
5 6 7
R
8 91
L
V
aminoacldo de
amerre fuerte
Fig. 9.23. Se purificaron e incubaron moleculas HLA-DR de dos

haploopos (DRB1'0401 y DRB1'1101) con una biblioteca de
peptidos (generados en el fago M13) . Tras varias fases
de selecci6n se identificaron y secuenciaron los peptidos que se
unian eficazmente a las moleculas de class II . Los aminoacidos que
aparecian con una frecuencia superior al 20% se muestran como
aminoacidos de amarre dominantes . Otros aminoacidos que
aparecieron con bastante frecuencia se muestran como ~ , fuertes~, .
Los datos hall silo extraidos de Hammer y coos . (1993) . En el punto
de uni6n de las mol6culas de class II se pueden acoplar peptidos
de mayor tamano qua en el de las moleculas de class I .
Los proteosomas son organulos citoplasmaticos

que degradan las proteinas citoplasmaticas
Auilyuc CI Cns:unhIajC tic loos tlltigCIIOS tic class 1 se hroodtlCt to
cl rcutuloo cndooplasntatico rugoso i RERI tie la CCIUIA, los Pcl,tic I .ls prootcinas citosolicas.
tit]oos tic class I sc gcncran ,l partir
Fl prootcosonla cs tin organul0, que partitipa cn cl peso initial
tic cstc proccso. Esta cstructura cs tin complcjo constituidoo poor

12-11 al1bt1lllclatICs dlstlntas \' en cl sc produce la acti\clod protcolitic .l nlas impoortante a nivcl citoscilicoo . Los prooteosomas
pressman di%crsas acti\idedcs tic tipo Cndoopcptidase y dcgra
dan prootcinas dcSllallll- aIIZadas 0 ligadas a ubiquitinas haste Iihcrar l,cl,tidos tic S IS anlinoacidos ila ubiquitina Cs una proltcina title sir\ -c para marcar a ootras protcinas (]Lie ticncn que ser
degr,aiadas i . Los coomponentes tie] pro>tcoostrn,l SC c0difican cn
dos genes, IAII'2 \ IAll'7, loocalizados en cl (TH \ cu\a c\
prcsicon sc VC eunlemade poor 11'\y
. Los prooductos protcicoos
dcsl\Llzan %ubunid,ldcs estructurales dal prootcos
.onl,l . Vila scrlC tie datos ohicnldo% a partir tie Cattldlo~s toil dlanas gcnlcas \
coil inllibidoorCs tic loos protcoosoril,ls h,ln cstablccidoo tluc IAil'2
\ IAlP7 inter\iCnen en Cl prootesanliclltoo tie loos peptidos para 1 .1
\ia tic class 1 .
:( - oonioo atra\icsan los peptidos producidoos poi loos protcoosc_
ntas~cl REIQ Los prooductos tic dogs genes, TAM \ TAP2, ad\e
ccntcs a Lo\II'I \ IAII'2 (/ir7. 9 .24), ftinci0nall conloo till hctcroo
dinlcro tic transports, gtlc trasloca los pcl\tidos llacia la luz dal
RER. TAI'I \ TAN pertcncccn a la tamilia tic transpoortadorcs
AB(' % K locahzan cil CI REAR . Sc Ila demostrado que microsonlas
eislados pueden transporter pchtidos IlaCia la luz dal RE R, pcro
csta capacidad tic transports noo se oobscr\a en \esiculas prcp,lradas a partir tic Cclulas dcficitarias pare TAN o hAI'2 . 1 .:1 transportc alas cficaz sc rcaliza ion peptidos tic ti -l ; aminoacidos \-,
aunque estc tanrailo sc partir al ideal pera loos sitios tic union de
CIeSC I, indica que SC nCCcsitan retoortes adicioonales .
1lato % recientcs indican title Ills distintos conlponcntcs de
Csta \ i,l tic proccsamicnto cstan asociadoos canto tisica conloo filntion,llntcntc . 1'or cjrmplo, los coanplrjon 43,-mitroglobulina-cla
se 1 reticn sintetizados se esocien coil TAI' cn cl RER \ la disc_
ciaci6n sc produce cuando se transpoorta el ris-Goolgi . Cabs
suponcr que esta coompartintcntalizacioin tic los clcnlentoos dal
proccsamlcnlo aunlcnlc la eflcacia tic la cargo dal l.cpllcloo sobrc
tic
la Cclula prcsent:uloora
antigeno .
I)espltcs tic set- transpoort,uloos al RER, Ion peptidos sc aso
cian coon inoolcculas tic class I i. /ut, 9.25! . Fsta tllll()ll cs corllpllca
da \ cn cola cstan iniplicado s th,tl"cromcs, tocllioo la calncsina. Loos
cllallcro ones tacilitan \ dirigen la li orniacion tic tin contplejo caticna
pesada tic class 1 (1, nlicrogloohulin;l-llcptitloo estahle, title se [)Lie
tic trenspoortar Ilacia le superfiCie Cclular . Los complejoos
tic class
1 sin pchtidoo sort incstahlcs, loo title permits asegurar yue solo loos
Cttmplcios ionic, .I ni\C1 tilluiorl,tl huCd .ln intCl'Attuar coon
los T(R .
Genes CPH relacionados con el procesarniento y presentation de antigenos
Ob Ab Aa'Eb!
H-2
Eb2
Ea
ILMP2 'TAP1 I LMP7 TAP2 --~

LMP2 JAP1 LMP7 TAP2
HLA
82'A2 B1 A1,
DP
ADN
DOB
DM
D~
B2 A2' 8,3
DO
B1 A1
B1
82
DR
83
A -
Fig. 9.24. Los genes qtie codifican el

peptido transportador (TAP) y los
componentes dal proteosoma (LMP), tin
organulo compuesto de multiples
subunidades, se encuentran situados en las
regiones de class II, tanto en los _atones
como en los sere, humanos.
Ensamblaje de los peptidos enddgenos y los antigenos CPH de class I
Fig. 9.25. Via propuesta para el

ensamblaje del complejo antigeno-CPH .
Los antigenos citoplasmaticos son
procesados por los proteosomas, dos de
cuyas subunidades estan codificadas en
los genes LMP-2 y LMP-7 del CPH. Los
peptidos son transportados por dos
miembros de la superfamilia de
transportadores ABC, codificados
tambien en el CPH (TAP-1 y TAP-2) . En el
RER, los peptidos antigenicos se asocian
con las cadenas pesadas de class I y con
la 02 m. Los chaperones moleculares,
como la calnexina, se asocian con
complejos de class I ensamblados
parcialmente . A continuation, las
moleculas de class I estabilizadas son
transportadas hasta la superficie celular
(fig . 9.26) .
proteosoma
proteina
reticulo endoplasmatico
rugoso
Las moleculas de class II se unen a peptidos

exogenos en tin compartimiento endosomico
r
micro- I
globulina
l;
Its taticnas u \- 11 tic lost 11 sc cncticittran cn cl Rh.R unidas a

till polipcptidc( tlcnontillado caticna inc,triahlc i Ii i, Esta protcina
csta codifictdd Iu0r tin g,cn ajcno al (TI I . 1 :.1 c()nnl)lcjo (fl5-li Cs
tr;utsportad(r a trascs dcl aparato tic Golgi hasta tin compartimicnto cndosomic(( o lisosumico dc naturaleza acida, c- n dcntdc
sc dis(uia Ii . El contplcjo ull pcrmanccc cn cstc compartinticnto
durdntc 1 3 horas, antes de alcanzar la superficie celular. Hat- dat(~s czpcrintcntalcs yuc stigicrcn yuc la disoci :xi6n dc Ii ticl complcjo u(i cn cl cntorno acido dcl compartimiento cndo,untico/li>0s(intico tatilita la union tic] peptido.
A-(mto cncucnn-all I(rs peptidos antigcnicos proccdcntcs dc
hcI)tId(is cxlrgcnos a las moleculas (TH do class II cn cl tom
partinticnto ,tdecuado- I'ara contcstar a csta prcgunta CS ncccsaricr considcrar cl itincrario intracclular quo: sigticn la, moleculas
(I'll . L'na tcz sintctizadas cn cl RER, tanto las nurlcculas tic
class I c(nno las do class II son tramp(n'tatias a traces del aparato tic G(>Igi, las primcras tmidas a till peptido antigenico y las sc
gundas a la cadena invariable . Las moleculas dc class II sc Wild
tan tic has tic class I cn cl reticulo de la card mans dcl aparato dc
Go~lgi . A cuntinuaci(m SC uncn al c(>ntpartin)icnto cnd(rmSntico/lisos(mtico, nticntras cstc Sc ticsplazd hacia la mentbrauta I,I;ts
ntatica . Fstas \csicuhts son difercntcs tic los end(>s(rmas ~' lisosomas convcncionalcs,
pal- ccc que cstin cspccializadas cn cl
transpot-tc c incorpo raci6n tic Ids moleculas tic class I I ~,,/p . 9.?61 .
I'll impcn- tantc atancc ha side la rccicntc idcntificaci(in tic]
c(rmpartimicnto srsicular cn cl yuc SC pr()Litiic la carga tic pep
tidos cn los antigcnos tic class II . Las tcsiculas dcscritas, dcnominacias \III( ., comp :u-tcn caracteristicas tic cnd(rs(nrt :u \ lisosontas . I)rcscntan tin tsI)ccto cn cdpd tic ccholla c(m Cl
nticroscopio clcctrlmico, Ixn- la prcsencia dc multiples cstructuras tic ntentbrana .
Sc ha dcntcrstratio yuc la molecula Hl ..\ l)\I dcscnlpcna till
papel fundamental en la carga tic pchtitlcrs sabre [,is nu(ICculas
tic class II . La rnetlecula H1 .A-l)\l es parecida a las tie class 11 s .
csta urnstituitId I,or HIM cacicna u otra 11, c(rdificadas por I(rs
gcncs l)\1 :\ t, 1)\iB tic la region ('1'H tic tlasc 11 . En las lincas
cclularcs carciucs dc Ios gents DMA (( 1)\IB, ION anti`;cnos tic
class II Son inestablcs t las cclulas no I)ucdcn prcwntar lit proccsar prcrtcinas . (lrando Sc purifican I(rs antigenos dc claw II tic
cstas celUlas nurtantcs \- se cxtrdcn Ios pcptid(n ligatl(rs, Sc (rb
scrca yuc cstan c(mstituitios pot tin I)cptido do la pr((I,ia cadcrta
imariabic, dcnontinado (TIP ( :peptido im -ariablc as((clatio a Ids
Itinerarios intracelulares propuestos para las moleculas

CPH relacionadas con la presentation de antigenos
expresion on
la superficie
antigeno
superficie
eel(: ar
endocitosis ' !,r --endosoma

primario
vesicula dg
transports 14 ,
Clase 1
`, procesamiento
del antigeno
` !FVesicula MIIC
"
endosomailiposoma
tardios
~M
vesicula de
almacenamiento de la'
molecula de class Il -,
s
el antigeno
~ desplaza
/,i
..
a li de la
molecula
urn
Clase If
reticulo de la card trans

del aparato de Golgi
!
Fig. 9.26. Las moleculas de class I recien sintetizadas se unen al

peptido 111. Las moleculas de class II se asocian con Ii en el
RER (2) . Ii impide la union al peptido y contiene secuencias que
permiten a la molecula de class II abandonar el RER. Las
moleculas de class I y II se separan despues de atravesar el
aparato de Golgi (3) . Las moleculas de class I se dirigen
directamente a la superficie celular (4). Las moleculas de class II
penetran en tin compartimiento de naturaleza acida, denominado
MIIC, en donde se unen al peptido procedente del antigeno
exogeno y el peptido CLIP, que ocupa el surco de union, se
disocia (5).
Estructura y ensamblaje de los complejos molecula CPH peptido
MOlcctrlos do class 11, dcl inglcs class 1 rrrcnciatcd iurariani pcptidc'I . In ritru sc ha dcnu~strado quc H1 .A-I)M catalila la diso.
ciaeirSn do ('I .IP dc las n1olcculas dc class 11 con pH :icido t taunion
cilita la
dc Iris pcptidos antigcniccrs .
Fs prohablr yuc kts antigenos csrrgcnos pcnctrcn a Las cclulas prewntatioras dc anti
receptor o cn tasc liquida 1 . I a dcgradacicin enzim.itica dc las pro-
tcinas endocitadas sc producc cn los compartinlicntos cndos<irnico,/lisosonlico v los I)cptidrrs sc transficrcn a Its n10IcCUIaN dc
class 11 n1ediantc un proccso catalizado por HI,A I)M, yuc
tictcrnlina la dise~ciacirin dc la cadcna invariable en cl estadio cn
cl yuc sc cru/an 1,1s vias hiosintcticas s . endcrcitica . Postcriornlcntc
cstos complejos do class II recicn tetrnlados son transportados
0 ~Que es un epitopo? ZQue tamano tiene un epitopo?

ZPueden superponerse los epitopos? ~En clue region
de un antigeno proteico cabe esperar clue se
encuentren situados los epitopos? ZQue tipos de
aminoacidos se suelen encontrar en los epitopos?
~Es mas especifico frente a un antigeno un

anticuerpo monoclonal clue un antisuero polivalente?
Si se dispone de un anticuerpo monoclonal frente a

un antigeno con una estructura definida, ~como se
podria determinar cue parte del antigeno es
reconocida por el anticuerpo?
~Es la especificidad de un anticuerpo una
caracteristica claramente definida de cada anticuerpo
o depende del contexto en clue actue el anticuerpo,
ya sea en condiciones fisiologicas o experimentales?
llacia 1 :1 superficie celular.
Los peptidos presentados por los antigenos de clase I

o de clase II no se distinguen por sus estructuras,
sino por los lugares intracelulares en clue establecen

contacto con el antigeno CPH. ZQue ventajas
proporciona este hecho al sistema inmunitario?
~Que utilidad tiene el conocimiento de las vias de

presentacion de antigenos en el campo de diseno de
vacunas de naturaleza peptidica?
~Que efectos pueden tener las mutaciones o
variaciones geneticas en los genes TAP o LMP sobre

la presentacion de antigeno?
Amigorena S, Drake JR, Vbeb,,,te P, e; y+', Transient accumulation of
new class II MHC molecule-; i , ,: n r,ol endocytic compartment in
B lymphocytes . Nature 1994,369 1 1 :3-20
Benaroch P, Ydla M, Rapos-: (-I, :-t a+ - iow MHC class II molecules
reach the endocytic pathtivati- Ei"~iBJ ) 1995 ;14:37-49
Burton DR . Structure and function of antibodies . In : Calabi F, Neuberger
MS, eds Molecular Genetics of Intmunoglobulin. Amsterdam:
Elsevier Science Publishers ; 1987 1-50

DeFranco AL . Structure and function of the B cell antigen receptor .
Annu Rev Cell Biol 1993 ;9 :377-410 .
Demotz S, Grey HM, Appella E, et al Characterization of a naturally
processed MHC class II-restricted T-cell determinant of hen egg
lysozyme . Nature 1989,342 682-724.
Denzrn LK, Creswell P HLA D",' nduces CLIP dissociation from MHC
class II u(1 dimerr an-: àcilitates peptide loading. Cell
1995 ;82:155-65.
Falk K, R6,zschke 0, Stevanovc S, et al. Allele-specific motifs revealed
by sequencing of self-peptides eluted from MHC molecules Nature
1991 ;351 :290-6
Fling SP, Arp B, Pio .r D HLA-DMA and -DMB genes are both required
for MHC class II/peF'i-ie complex formation in antigen-presenting
cells Nature 1994,36854-1-58 .
Germain RN . MHC-dependent antigen processing and peptide presentat or providing ligands for T lymphocyte activation . Cel?
199436 :287-99.
Getzoff ED, Tainer JA, Lerner RA . The chemistry and mecha,~isn- of
antibody binding to protein antigens . Adv Immunol 1988,43 '-9s
Hammer J, Valsasnini P, Tolba K, etal . Promiscuous and alle e-stet fic
anchors in HLA-DR-binding peptides . Cell 1993 :74:19,'-203
Heemels MT, Ploegh H. Generation, translocation, and pres(-.-ntat on of
MHC class I-restricted peptides. Annu Rev Biochem 1995 ;64:163-91 .
Hunt DG, Henderson RA, Srara ~o,%itz J, et al. Characterization of peptides bound to the class h,1HC molecule H . A. A2,1 by mass spectrometry . Science 1995,255 1261-3 .
Jardetzky TS, Lane WS, Robin --c:-- BA, et al Idert-r-ation of self peptides bound to purified HLA B27 %Oture 1991,353,326-9 .
Madden D. The three dimensional stru't .ire of peptide-MHC complexes . Annu Rev Immuno11995,13 5187-622 .
Miyazaki T. Wolf P, Tourne S, et a+' Mice lacking H2-M complexes
-, I peptide-loading pathway
enigma-,ic e ements of the MHC c
Cell 1996,84 531-41
Morris P, S "1ama ,i J, Attaya M, et al . An essential role for HLA-DM in
antigen presertatlon by class II major histocompatibility molecules.
Nature 1994,368 :551-4
Neefles JJ, S'.ol ors 'v', Peters PJ, et al. The biosynthetic pathway of
MHC class I b, . r-t : ass I molecules intersects the endocytic route Cell 1990 .61 .171-83.
Roy S, Sche ,er MT, Briner TJ, et al Murine MHC polymorphism and T
cell specificitles Science 1989 :244 :572-5 .

Rudensky A, Preston HP, Hong SC, e , al' . Sequence arol, s of peptides bound to MHC class II molecules Nature 1991,353 660-2
D, Dobberstein B, et al Isolation and characterization
Tulp A,
of the lilt-acellular MHC class II compartment. Nature
199ti 369 '20-6.
Williams DB, Vassilakos A, Suh WK Peptide presentation by MHC
class I molecules Trends Cell Biol 1996 .6267-73

York IA, Rock KL . Antigen processing and presentation by the class I major histocompatibil ty complex. Annu Rev Immunol 1996 : 14369-96
Reacciones inmunitarias mediadas

por celulas
Las citocinas desempenan kin papel central en la
regulaci6n positive y negative de las reacciones
inmunitarias y en la integration de las mismas con otros
cocnpartimientos fisiologicos, como los sistemas endocrino
y hematopoyetico .
Las estructuras microbianas se reconocen en las
primeras fases de una reaction, cuando las respuestas
inmunitarias akin se encuentran en fase de desarrollo . La
liberation de citocinas es el factor que determina la
respuesta .
La respuesta inmunitaria especifica esta dirigida por las
celulas T colaboradoras ITHI, que liberan y responden a
diferentes perfiles de citocinas, con to que activan diversas
respuestas efectoras . Las celulas TH1 estimulan la
activation macrofagica, mientras que las TH2 estimulan la
production de anticuerpos . La activation de kin efector
inadecuado puede impedir que se elimine el patogeno y
producir patologias inmunitarias cronicas .
Las respuestas de tipo TH1 y TH2 se inhiben entre si .
El termino -innntnidad tnediatia p(or ccl alaso- I I\1(' i file acuita

do ooriginaltnentc pare descrihir reacciones locahzacfas trcntc a
cierton organistn(os, generalrnente patogcnos intracclularcs, ntcdiadas lute lint6citos v tagocit(os en lugar dc poor anticuerpos ( in
tnunidad ltuttt(oral ) . En la actualidad, se utilize ell kill scntido ntas
general pare reterirc a cualquicr respuesta ticntc a oryanismos o
cclttlas tuntoralcs en la Clue Icn anticuerpos desc ntpcrian kin papcl
sccundario .
Sin embargo, net CS posihlc cstudiar las rcspucstas mccliadas
por celulas y las rnctliadas pcrr anticuerpos tic t6rtna totaltncntc
indcpcndicntc . Las celulas participan cn la iniciaci(in dc Ias rcspucstas dc antic uerpos, s_ Icn anticuerpos ionstitusrn kin ncso
imprcscindihlc en algunas reaccioones rncdi .alas por celulas .
AdernAs, cs porno probable que sc produzca cualtluicr rcaccion
tncdiada por celulas cn a>tsencia total dc anticuerpos, yuc puc(Icn
ntoodificar de diccrsas tiorrnas las rcspucstas cclularcs . Por cicntplo,
la furntacicn dc cornplcjos antigeno-anticuerluo err cl curs) tic
una respuesta inmunitaria conduct t la liberation tie tragrncnteos
do coomponentcs del complcntcntoo ion propictiatics quintiotacticas, Clue faroreccn la acuntulacioin tic celulas N la intlamaci6n
local . Los anticucrlun tamhicn pucdcn stn it onto lazo do union
entre los antigenos v Ias celulas, ,t teases dc I(os rcccptores cclularcs dc Fc, ntodtrlando de esta tiortna Ias rcspucstas cclulares . Fat
el trio dc Ias Midas tagociticas t, tic Ias celulas ascsinas, Icos anti
cucrpos tamhicn I,ucdcn actuar C(ntt(t sinculo tic union con skis
dianas . En resuntcn, la rcspucsta inntttnc coordinada se base cn
la cotnunicacion cntrc los dircrsos Icucocitos intplicados en Ias
mismas v entrc cstos y [as cclttlas tisulares .
I .a comunicaciotn cntre Ias tclulas del sisterna intnunc se pro
duct tanto rnediantc interacciconcs directas cclula-cclula, en la
title participan ]as ntolcculas tic utipcrficic dc Ias mismas, como
ntediante citocinas . Estas u1tintas soon proteinas mcnsajeras, nrcdiadorcs solublcs tic la c(ornttnitaci(in intcrcclttlar, Clue tornian,
junto con Ias horntoonas N Icos ncurotransntisores, kin sistenta tic
Icnguajc quinticeo, title rcgula Cl dcsarrollo, la reparation tistdar v
Ias rcspucstas inntttncs CIe los corganisntos ntulticclularcs . Las ci
tocinas proporcionan, dc titrnta paralcla a Ias scitalcs producid .ts
" Las celulas T citot6xicas reconocen los antigenos

presentados en las molecules CPH, mientras clue las
celulas NK reaccionan frente a las celulas que no expresan
CPH de close I .
La citotoxicidad es mediada por diversas interacciones
cclula cclula directas, por citocinas y por la liberation de
proteinas de los granttlos, entre las que se incluyen las
perforinas y las granzimas .
" Los macr6fagos activados se estimulan pare motor a
los microorganismos que hen endocitado mediante la
production de oxigeno reactivo y de productos derivados
del nitrogeno .
" Cuando las reacciones mediadas por celulas se prolongan
indefinidamente, ya sea debido a la imposibilidad de
erradicar la infection o a la incapacidad para eliminar kin
antigeno persistente, se forman granulomas o se
produce una reaction inflamatoria cronica que
destruye los tejidos . Los fenomenos inmunopatologicos
pueden ser debidos a las lesiones microvasculares
inducidas por la secretion excesiva de citocinas o a la
destruction directa de celulas esenciales .
por contact(t cclula-cclula o cclula-antigeno, una red que con

trola las rcspucstas inntuncs innatas v cspccificas, incluidas la illflantacioon, la detensa trcntc a la intcccicon siral, la prodifcraci(in
tic clones tic cclULu T t It cspct'ifiCOS r la rcgulaci0n tie skis titn
cicttcs .
CITOCINAS Y SUS RECEPTORES
1 .as citocinas son protcinas pequcitas 18-80 kdal dc pest ntolCeki
lar I, Clue suclcn actuar tic forma autocrina (sobre la rnisma cclula
prcxluctura) o paracrina i soobre celulas ccrcan,w . 1 a pryxlucci(in tie
estas luotcntcs molecular suck ser transitoria s' sc rcgtda tic forma
estrecha . F;n la acrualidad SC Cot1OCC hastante ntas tic 100 citoci
nas huntanas distintas, pcro sc sigucn ticscuhricnd(o ntas coon Bran
sclucid,td . las CltOCirt,IS SC trttlrt con rcccptores especificos dc la
nrcnthrana ccltdar, dcxrtcadcnandoo una cascade dc rcspucstas inr
plicadas en la inttuccioon, arnpliaci(in o inhibici(in tie una serie dc
genes regulaclos poor citocinas a niscl nuclear .
I,a neontcnclatur,t tie I :ts citocinas rs IIILIV sariada, licclio clue
no rcsulta sorprendcntc t a clue ban sidoo descubicrtas cn tntae dir -crs)s Stnbitos dc la \lcdicina, gttc \- .kit dcsdc la inntunologia, la
s-irologia %. la hcntatologia a la biologia celular o la oncologia . Sc
pucdcn incluir como citocinas Ias intcrlcucinas (title SC suclcn
cnuntcrar como II, I a ll
.-18), los intcrtcroncs I' IFN ), los facto
rcs cstinutladorcs tie colonies (CSF, dcl inglcs eohni'vstirurrlatir~q
firctorl, cl factor de necrosis turnoral fTNF, del inglcs tumour
necrosis firetor), los factorcs tic crecirnicnto y Ias quintiocinas (citocinas quitniotacticas) I,hq. 10.11 . El origcn do parts do la contisi(Sn gcncratla poor csta nontcnclatura cs yuc, .11 IIICrtOS ire vitro, Ias citocinas rcalizan discrsas tltncioncs (ccttto succdc toll
ll .-6, t . fq . 1(l.?), loo title c\plicaria yuc la rnisma ntolecula se
pucda aislar cn ditcrcntcs lahoratorios a travcs dc cspcrintentos
nnn distintos . Para auntcntar la contusion, discrsas citocinas pileden c(ontpartir I :t rnisma fitnci6n . ()tea contplicacioon dcrisa do
clue estas sustancias 110 tic suclcn prOducir ni actual' en s(tlitariO,
sin) true 10 hacen en Cl e(ntcst(t tic una red contplcja ell la ettal
10
Reacciones inmunitarias mediadas

por celulas
Las citocinas desempenan un papel central en la
regulaci6n positive y negative de las reacciones
inmunitarias y en la integration de las mismas con otros
cocnpartimientos fisiologicos, como los sistemas endocrino
y hematopoyetico .
" Las estructuras microbianas se reconocen en las
primeras fases de una reaction, cuando las respuestas
inmunitarias aun se encuentran en fase de desarrollo . La
liberation de citocinas es el factor que determina la
respuesta .
La respuesta inmunitaria especifica esta dirigida por las
celulas T colaboradoras (TH), que liberan y responden a
diferentes perfiles de citocinas, con to que activan diversas
respuestas efectoras . Las celulas TH1 estimulan la
activation macrofagica, mientras que las TH2 estimulan la
production de anticuerpos . La activation de un efector
inadecuado puede impedir que se elimine el patogeno y
producir patologias inmunitarias cronicas .
Las respuestas de tipo TH1 y TH2 se inhiben entre si .
" Las celulas T citotoxicas reconocen los antigenos

presentados en las moleculas CPH, mientras clue las
celulas NK reaccionan frente a las celulas que no expresan
CPH de close I .
La citotoxicidad es mediada por diversas interacciones
celula-celula directas, por citocinas y por la liberation de
proteinas de los grantrlos, entre las que se incluyen las
perforinas y las granzimas .
" Los macrufagos activados se estimulan pare motor a
los microorganismos que hen endocitado mediante la
production de oxigeno reactivo y de productos derivados
del nitrogeno .
" Cuando las reacciones mediadas por celulas se prolongan
indefinidamente, ya sea debido a la imposibilidad de
erradicar la infection o a la incapacidad para eliminar un
antigeno persistente, se forman granulomas o se
produce una reaction inflamatoria cronica que
destruye los tejidos . Los fenomenos inmunopatologicos
pueden ser debidos a las lesiones microvasculares
inducidas por la secretion excesiva de citocinas o a la
destruction directa de celulas esenciales .
El tcrnlino "" innltrnitlad mediatia porr cclulaso~ I IJI( I file acufla

do onginalrncntc pare dcscribir reacciones localizadas trcntc a
cicrtcn orrganisnlors, gcncralrncntr patogcnos intracclularcs, n,cdiadas pcrr lintircitos N, tagocitors cn lugar tic pcrr anticuerpos i in
rnunidad luunorral i . En la actualiciad, sc utilize cn tin scnticto rnas
gcncral pare rctcrirsc a cualquicr rcspucsta ticntr a oryanisntos o
ccluh,s turnoralcs cn la yuc to% anticucrpos dcscnlpcrian utl papcl
sccundario .
Sin cnlbargo, nor cs I,crsiblc cstudiar las rcspucstas nlccliaclas
por ccltfas t las n,cdi,ulas por anticucrpos tic fin- nla totalrncntc
inticlscndicntc . L.l s celulas participan cn la initiation tic la% rcspacst .ts tic antic uerpos, ~- los anticuerpos icrnstitu%rn un ncxo
intlrrcstindil,lc cn alt un :ts reacciones n,ctliatlas pcrr tclul .1% .
Aticn, :is, cs pocor probable yuc sc produzca cualtluicr rcacci()n
nlcdiatla por celulas cn atlscncia total tic anticucrlxrs, yuc puctlcn
rnocliticar tic diccrs ts fornlas las rcspucstas cclularcs . Por cicnlplo,
la tirrtacitin tic cornplcjos antigeno-anticucrpo crt el cursor tic
una rcspucsta inmunitaria torltInCC a la liberation tic fragrncntos
tic conlponcntcs c1cl cornlplcnlcntor corn propicciatics yuinlicrtacticas, que fa,oreccn la atunnrlaci(in tic tclulas N la intlanlaci6n
local . Los anticucrlxrs tambicn puctlcn scrs it cornlo lazo tic uni6n
entrc lo% antigenos N las celulas, ,l trascs tic los rcccl,tores cclula
rcs tic Fc, nlotlulando tic csta turn) .) las rcspucstas cclularcs . Fn
cl caso tic las celulas tagociticas ~ tic Ias celulas ascsinas, Icrs anti
cucrpos tanlbicn puctlcn actuar tlrrllo sintulcr tic uni()Il Coil SIIS
lianas . En resunlcn, la rcspucsta innn,nc coordinada sc base cn
la cornunicacioin cntrc los discrsos Icucocitos inlplicados ell las
nlisn,as v cntrc cstos y las celulas tisularcs .
I .a tomunICatiorn cntrc las celulas dcl sistcnla innlunc sc pro
duct canto rncttiantc intcraccioncs dircctas cclula-tclula, cn la
yuc participan Lls rnorlcculas tic supcrticic tic la% rnisnlas, con,o
nlcdiantc citocinas . Fates filtin,as soil proteinas nlcnsaicras, nlc
diadorcs soltrbics tic la conltrnicaciom intercclular, yuc tornlan,
junta corn las hormonal N Icrs ncurotransnlisorcs, un sistcnla tic
Icnguajc quinliCO, clue rcgula Cl ticsarrollo, la rcparacioin tisular "
las rcspucstas inrnuncs tic Icrs crrg:ulisnxrs nlulticclul :,rcs . Las ci
tocinas proporcionan, tic tornla paralcla a las sciialcs procIuCIC1 .1%
por ccrntacto cclula-iclula o cclula-antiCcno, una rcd qtic coil

trola las rcspucstas innttrncs innatas c cspcciticas, incluitlas la illtlanl :lci(rrr,, I :1 dCfCrh.l trcntc a la intccci6n siral, la proditeracilrn
tic ckrnrs tic cclul :ts "1' c It rspct ifiicrs r la reg111 .16011 tic sus till
cionlcs .
CITOCINAS Y SUS RECEPTORES
I .as citocinas son protcinas pcyucflas ( 8-80 kdal tic I)cso nlolct ular I, yuc suclcn actuar tic forma autocrina (sobrc la rnisnla celula
protluctora) o paracrina i sorbrc celulas ccrcana% ) . l a protluccioin tic
cstas portcntcs moleculas strclc ser transitorria v so: rcgula tic forma
cstrccl,a . F;n la actualidad SC CUr1OCC bastantc nlas tic 100 tituci
nas humanas distintas, l,cro so: sigucn ticscubricndo nlas aril Bran
cclotid,,d . las CltOClrl,lti SC uIICrl corn rcccptcrrcs cspccificos tic la
nlcnll,rana tclular, dcscrlcadcnando una c,ucada tic rcspucstas inlplicatlas en la induction, arnpliaciirn o inllibicicin tic una writ tic
genes regulaclos pcrr citocinas a niscl nuclear .
La r1tN,,cr1CLltttr - ,1 tic las titercinas CS rl,LIV variacia, hecllo que
no rcsulta sorprendentc ca clue hen sicior descubicrtis cn nluc dis -crsors inlbitos tic la \Icdicina, yuc s- all dcsdc la innurnologia, la
s -irologia v I :t hcOlatologia a la bicrlogla tclular o la oncologia . Sc
puctlcn intluir conlo citocinas las intcrlcucinas (yuc SC suclcn
cnuntcrar, wino It . I a It,- 18), los intcrtcrones I' IFN ), los tactorrcs cstin,uladorcs tic colonial (CSF, cicl inglcs colon.Vstiruulatinq
facto), cl factor tic necrosis ttu0ral (TNF, dcl inglcs Innlour
necrosis/actor), to-, factorcs tic crccirnicntor y la% yuinliorcinas )citocin .1% yuinliotacticas) ),/i4. 10.11 . El origcn tic parts tic la confitsi6n gcncracla pcrr csta nonlcnclatura cs yuc, al r11Cr10S in vitro, [a% citocinas rcalizan tliscrsas tlrncioncs (conlo succdc coil
IL-6, t . /iq . 10.?), for tlnC c\plicaria yuc la rnisrna rnolccula so:
puctla aislar cn ditcrcntcs latxrratorios a tras -es tic c\llcrinlcntt
runs distintos . Para auntcntar la corntirsi6n, ditcrsas citocinas pucden corn,partir la rnisn,a firnci6n . t>tra conlplicaciein dcrisa tic
clue Cst :U strstancias nor tic suclcn prOducir ill actual' cn s0litariO,
silo yuc for llatcrl cn Cl Ccrtttcsto tic una rcd conlplcja en la coal
10
Reacciones inmunitarias mediadas por celulas
la prodUCCihn de 1111 .1 CitoCina ntordilica la prMItiCCI6n () 1 .1 rcs

title otras . In viru una cclula no suclc c xponerse a una cit(rcina tinica, do forma yue s< pucde comparar cl sistcnta tic citocinas con tin altabct(r en cl clue cl comportamiento final do
cada cclula ticnc tietcrminado por [as , palabra%- , yue sic exprcsett
on Sit supcrficic .
\Lis adclante se co~rncntan las titnciones principales do las citocinas t sits receptores cn la respuesta inntttnc, pcro ahora sc
tan a intr(ducir los aspcctos basics do la biodogia do estas sttstancias .
p11CSU
Algunos citocinas frecuentes

nombre
abreviatura
ejemplos
interleucinas
IL
IL-1, IL-2, etc.
interferones
IFN
IFNu, IFN(i, IFNy
actores e necrosis
tumoral
factores de crecimiento
factores estimuladores
de colonias
quimiocinas
TNF
TNFu, TNFII
GF
NGF, EGF
CSF
M-CSF, G-CSF, GM-CSF
RANTES, MCP-1, MIP-111 I
Fig . 10 .1 . La nomenclatura de las citocinas refleja en parte la

primera funcion descrita de las mismas y tambidn el orden de su
descubrimiento .
Las citocinas y sus receptores pertenecen

a diversas familias
Anni1tiC ell ~4Cncral la sccucntia 1, \I)N () .1c .(mino~acid(~~ do
la, tfstirntas Cit(kinas () grup(rs do las nu,nrts nurcstra cscau) parcCid(), czistcn algunas lurcas familias importantcs do citocinas
relacionadas, destacando Its intertcr(mes alta, IFNu, a la title pcrtcnccen al mcnos 15 micntbros tiutcionantcs ; las yuimiocinas,
con mas do 5(1 ntcdiadorcs dcscrjtos por analisis gcn(imico, t . las
citocinas yue so: ligan con la stipcrtarnilia ticl receptor eel T\F .
Sin cntbargor, Si se tiCnC en CtiCt1Lt la cstructura tridimensional
do la% molcculas, rcsulta ma ,, sciuill() diCidir a Ias citocinas ell
~!rupos, yue presentan tun intportanic c(orrclaci(m en la cstructura t, en l,ts sccucncias tic sus receptores tic sup(rficie- La tamilia tic citocinas mas grandc so: ticnomina supcrtamilia do rccept()rcs do citocinas, se caractcriza potr una regi()n c\tracclular Con
h<rnxtlogia cstructural tic unos 200 aminoacidos do longitud t . ,t
clla pcrtencccn Ios receptores part 11 . 2, Il .-?, 11 . -1, I1--5, 11 . 6,
11, -', 11, 9, IL-12, cl factor cstimulantc tic colonists do granulo citots 1;G-( .SF I t . el factor cstintulantc tic colonias tic granttlocitos
v mat- r(itag(s t.i,\IA :SF i, ademas tic receptores de tactorcs ctna
acticidad no sc produce a nivcl inmunc, coma la hormona tic
crccintiento of la prolactina . Una segunda tamilia tic receptores
tic citocinas rclacionados turma parts do la supcrttmilia tic las
innunoglobulinas y comprcnde receptores para t(d()s los tipos do
I F\, adernas do los do% receptores para I1 .-I t \1 (SF .
Una tcrccra tamilia tic receptores la constitmcn cl factor tic
necrosis tuntoral u 17'\ F u), TNF )i i lintittoxina, I . F i t, tnta scric tic citocinas rclacionadas, comp cl receptor tic] lactor do etcc imicnto ncrs ipso t . Fas (('1119-5) i, quo: participa cn la nittcrtc cc
lular.
Algunos efectos de la interleucina 6(1L-6)
IL-2, IL-2R,
proliferacion,
diferenciacion
proliferacion de las
celulas mesangiales ----
proteina C Cr
respuesta de
fase aguda
reactiva, etc .
Fig . 10 .2 . IL-6 es una citocina tipica, en el sentido de que provoca diversos efectos en muchos sistemas orgdnicos diferentes . Ademas, IL-6
estimula la formacion y actividad de los osteoclastos, sobre todo despuds de la deplecion de estrogenos .
Citocinas y sus receptores
La tnavor paric do los receptores do las citocinas son glucor

proteinas Lie mcnlbrana de ill)() 1, con tin ilnico dominio transnlembrarrl . Sin embargo, cl receptor funcioonal comprendc cn
general dos on mas subunicladcs, compartidas poor dis-ersos corn
plcjos receptor es do citocinas . (ion frecuencia Ias citocinas sc Iigan con una ulbunidad -prisad :r-- nurt cspccifica %, con otra l , Liblica-, compartida con ootras citocinas rclacionnadas . Por ejcnll)l(),
el cornplcio receptor de II . 2 comprendc 3 subuniciadeti I o, jt
y yi, do las cualcs Il .-2Rli tambicn es contpartido con IL-I S c
10.31 . Dc la
IL-2R-! tambicn to cs con 11 .-4, IL-7 c 11 . 9
misma funny I1 .-6RP I tambicn drnorninador g 1t 1301 CS utilizado
por citocinas con)() LIF (factor inhibidor tic la ICnCCtnla, del in
glcs leukarmin iuhibitorv liirtorl, la oncostatina oil c IL-1 1 . La rcdundancia luncioonal tic las citocinas se Pucde cylicar, al menus
en parte, Ixrr la cxistencia tic suhunidadcs comuncs en cl receptor; asi cl cfecto de IL-6, 11 .-1 1 t. la oncostatina M sabre los licpatocitos, mcgacariocitos v ostcooclastos cs parecido v la utilize
ci6n comun Lie 1 .1 cadena Il .-2R-r puc(Ie explicar la acciom corn)()
factor de crecinlicnto Lie 1 :1s celulas 1- conipartida por 11 . 2 c
IL-4 . Sin cnlltargo, cede citocina dcsarrolla una funcio I tinsel
en cicrtos tilx)s cclularcs, yuc sc pucde cxplicar por la exprcsioat
ditcrcntc do loos receptores pri%ados . Asi, 1-IF pucde niantcncr
las celulas madrc enlbrionarias en fasc indifcrenciada, mientras
que IL-6 no puccfc cjcrccr la misma accionn poryuc estas celulas
no cxprcsan receptores pare clla .
Las quimiocinas se 11nC11 to)clas a tin tilx) do receptores cs
peciales, denonminados glucolsrOtcinas con sictc dontinios trails
nlcnibrana por su estructura . Pocos receptores tic cstc grupo
son especificos pare una yuimiocina tinica, sicncloo mas 1recLlCnte clue \arias conlpartan receptor . Fxiste tin receptor -promos
cuo", Cl antigcno I)L1tA' de loos licniaties, coomlrtrtido por 11,11
Chas quinliOcinas l . que pucdc ester implicado cn la climinaci6n
del exceso tic yuinliocinas en los locos inflanlatorios, pare coiltrolar \ localizar los mccliaciorc, Fntre los rcccptores de yuimiocinas tambicn se incluyc cl receptor rclacloonacio con Ions
P-adrenergicos, Ion clue rictlc a confrmar cl so lapamiento cnirc
los sistcmas de citocinas N, otros sistonas do contunicacionn solubles Llel organisnio .

La formacion con los receptores de citocinas
active las vies de comunicacion intracelulares
Los csiutfons soobrc transduccioin do scnalcs, juntoo cum Li hiodongia
cstructural, 11 .111 unificad() 1 .1 bionlogia de las citoncina .s . t ada ccz sc
conocc nlcjor la secuencia Lie reconocimicnios protcum protcina
yuc rclaciona la union do una citocina en la supcrficie cclular Coil
la actitidad a nixes intranuclcar de dixerWrs tactores do transcripcion . ('onto sc afirmaba antes, el printer pawl en la comunica
cion ltor citocinas cs la agregacio n do los disersos componcntcs
del receptor inducida purr la union del ligando . Las regionncs citoplasm .iticas tic cstas subunicladcs del rcccl)ton- intcractuan pare
iniciar una cascade de scflales . La f-mila mas scncilla coorrcspomde a una surly molecule Lie receptor Line forma tin homoodimcro~
cuando) sc tine el ligando t una citocinas . Tanlbicn tin receptor
pricado Ptredc determiner la hetero u honmodinterizacion do tin
dominion publico de transducciein de scnalcs
10.4) .
loodoos loos receptores Lie la supcrtanifia de Ions receptores tic
las citocinas, junto con algtmos rcprcscmantes do otras fanlili,ls,
sc asocian coil molecular dcnominadas clnasas Ianus ( lake . l a
Modelo basico de acci6n de las citocinas
citocina
trimerizaci6n
del receptor
Estructuras de los receptores de IL-2 e IL-4
vies de
activaci6n
factor de
transcripci6n
Fig . 10.3. El receptor de alta afinidad de IL-2 esta constituido por

toes cadena\ polipeptidicas, dos de las cuales lo. y 10 se Linen con
la citocina, mientras clue la unidad y esta implicada en la
comunicacibn celular . El receptor para IL-4 comparte la cadena y,
pero tiene una cadena a especial para el reconocimiento especifico
de IL-4.
gen
amplificador
Fig . 10 .4 . Se muestra tin sencillo modelo de la activacion

celular por citocinas Ilas estructuras que se representan
corresponden al receptor de IL-6). Las citocinas se ligan con su
receptor celular e inducen la dimerizaci6n o polimerizacion de
los polipdptidos del mismo, activacoo tin sistema de sehales
intracelular (coma las cascades de cinasas), clue culmina en la
produccidn de factores activadores de la transcripci6n, clue
migran hacia el n6cleo y se Linen con [as regiones amplificadoras
de los genes inducidos por la citocina .
actuation de ILts rcccptorcs Lie Las citocinas induccn la tosforjlacltlr1 Lie la tirosina V la acti\,tcio l Lie Jak, yuc cs ncccsaria para la
matoria, aunyue no todas, de Lis fitnciones del receptor. l .a tuncilrn principal de la L40Cina CS nlcdiar en la agregacion concornitantc del receptor v dc las Jak. Postcriormente Ins cinasas Jak
acoplan la uni6n del ligando con la firstirrilacion de las tirosinas
Lie \arias protcinas do comunicaci6n, incluidas las trailsdUCtOLas de
.
scnalcs L las actuadoras Lie la transcripciom (Stat'I. Los dirneros
de Star sc translocan al interior Lie] nticleo. donde sc Linen dircctanlcntc al ADN. 1il receptor Lie IFNLx es un cjcntplo de cstc tipo
Lie transmision Lie senales ifr1. 10 .51 .
Las tuncioncs solapadas, aunquc propias, Lie cada citocina rc
fleian cl tipo de via dc conrtrnicacio>n intracclul ;u- inlplicada . Potr
cjcrnplo, en las celulas - h, ll .-2, IIA c II, 9 cntplcan la cadcna
II .-2% L. actian JAI L . Jak , I1 .-10 actual Jakl L, 1Lk2 r II_- 12
actu a JaIL2 c '1'L-k2 . I .a garna Lie rcspucstas do las Stat cs today it
ntas amplia, Lie n1 :u1cra yuc cada citocina actua un grup0 distillto Lie las mismas, \ parcccn inlplicadas en ] .is respucstas tirncionalcs a las citocinas. Las citocinas tarnbicn cstinlulan Ia prolitcra6611 cclular a trat - cs de otras vias, sobrc todo la cinasa Rats/MAP.
Algunas citocinas pucdcn actiar Lias yuc culminan en la nlucr-
tc cclular por apoptosis. Par-CCC que no s6lo Jak acti\a I ;ts Stat,
sing yuc cstas sc pucden actuar por otras citocinas difcrcntcs .
AII'Llnas citocinas, corno I NFcc c II, 1(3 no utilizan la L -ia JakStat, sino yuc actuan a micmbros Lie la tamilia Lie las cinasas
MAP, aunlcntando~ Ia uni6n do tactorcs do transcripcioSn, canto
APA, NFx13 c NFII .-6 con el AI)N .
I-:I cnsamblajc Lie los receptorcs cspeciticos o corrpartidos de
Ins quimiocinas produce en Liltimo tcrmino Cl ntotimicnto do la
cclula, pero la, senates intcrnlc(iias inlplican a los rcccptorcs Lie Las
prL>teinas Ci, la nto\iliz.tcion Lie scgundos nlcnsaicrors intratcclularcs, la rcolrganiraciun del citocsyuclcto, la t6rntacion de adltc
rcncias tocalcs, la unionl L LICSLI1110 rt L . la cxtcnsion L, rctraccicirt
de scud6podos yuc consigtren una migration directional.
Algunas quimiocinas, corno RAN IT,S t N lll' la, ;utitan tam
bicn a las Stat, to yuc inlplica una cornunicaciLm cruzada cntrc las
Bias mcdiadas por la prortcina C; y por Star . I.a im-cstigaci6n So
brc las yuimiocinas csGi amsiguiendo yuc la confusa red de
actuidaLics plciotrcipicas sc concicrta en Lilt sistcnta ntcjor cornprendido Lie regulado res, receptores
vias intracelularcs do
conllxmentes nnoleculares basadas en protcinas, yuc caracterizan
las rcdcs Lie conlunicacio n intracclular .
Vias de comunicacion intracelular
Diferenciacitin de celulas TH CD4"
IL-12
IFNy
TGF(3, ,
TO
ti
Stat2
THP
THO
TH1
IL 2
11-2
: L-12
IFNy
IFNy
TNFli
TFNR
IL-3
IL-3
TH2
celula de
memoria
THM
IL 2
Stat1
"p48
!SRE
Fig. 10 .5 . Se muestra en un diagrama las Was de cornunicacion

intracelulares activadas per IFNu . Las dos subunidades del
receptor se activan cuando se Line IFNot, to que determina la
activation y fosforilacion de dos cinasas Jak, Jakl y Tyk2, que a
su vez fosforilan a Statl y Stat2. Estos dos factores de
transcription forman un complejo con una proteina que se Line
al ADN (p48), complejo que pasa al nucleo e induce la
transcription de genes que codifican un elemento de
respuesta al interferon IISRE, del ingles interferon response
element) .
IL-13
IL-13
GM-CSF
GM-CSF
Grv1-CSF
TNFu
TNF,f
TNFu
Fig. 10 .6 . Este diagrama ilustra la diferenciacion de ]as

celulas TH murinas en diversos subtipos con un patron de
production de citocinas particular . IL-12, IFNy y TGFj3 favorecen la
diferenciacion de las celulas TO e IL-4 la de celulas TH2.
El patron de citocinas determina clue funciones efectoras
se activan .
Mecanismos de defensa no dependientes de celulas T
La diferenciacion en subgrupos de TH es un paso

fundamental en la selection de las funciones
efectoras
En ci rnnr1cnto actual cst .i tlarr> yuc Ias celulas III (=D-I pre
scntan curs pcrfilcs distiruos tic producci611 dc citocina + FliI v
CH21 y yuc estos pcrtilcs dcternainan cl tipo tic respuesta baSlta
naediatia por cstc tipo cclular d_/iq. 10A . Entrc Ias citocinas tipicas do 'I'll I dcstacan IF\-;, I \F(3 e 11 .-2 ' cstc tipo cclular csta
iniplicado en las roaccioones inflaniatorias rnctliatias por celulas .
'arias citocinas dc I'll I actisan rcaccioncs cit(x()xicas, intlanaatorias y dc hipcrscnsibilitiad rctardada . Por cl coontrario, las celulas Tt12 produccn IIA o IL- ; do karma caractcristica, prods
ciendo acicmas con t'rCcuerlCla IL-6, II--9, 11 .-10 o IL-13 y
estiraulan la produccioon de anticuerpos, solve todo IgE . Las citcxinas 11c hI 12 se ,radar con la Let ulaci<in dc Las respuestas alergica dc anticuerpos dc Bran ntignittrd . Las citocinas tic 'I'll I
inhilen l :ts accioncs dc T112 y al contrarioo, poor to yuc la respuesta
iraraaLIIIC suck set- dc tipo Ti I1 o TH2 {_/rq . 111.-1 .
Recicrttcnacntr sc hail reconocido ditcrcncias en la supcrficie
do Fill '. T112 . LAG-3, mienabro tic la supcrtainifa dc Ins innttinoglobulinas, sc asocia con I :as celulas 1'HI, naicntras yuc
(1)30, tin naicmbro dc la tamilia del receptor dc TNF, sc expre
sa ell rinclcs inucho nia'ores ell 'I t12 yuc ell Tl11 .
La cleccioin dc TH I o F112 resulta timdanicntal par, yuc la innluniciad sea cficaz c parccc que multiples hactotCS coondicionan
esta decisi()n, cntrc Ios quo: dcstacan :
" El pcrfil tic citocinas' cl cyuilibrio tic las citocinas prooducitias
ante tin antigcno . Poor ejenaploo, I1 .-2 es un poderoso cstimulo initial para la production dc IF\ , poor parte dc las celulas 1'
Y \h ', en consccucncia, par, la diterenciacicin tic Ias celulas
Tii1 . F.I IF\(z, proniutitlo en 1 .1, laser inicialcs tic Inca intccciun
Viral, no cs solo tin potente inductor dc IL-12, sino que poetic haccr quc CI tenotipo do las celulas TII c:unbie de TH2 a
Till, a ditircncia tic IIA yuc ta\orccc la diterericiacion dc
tip0 TH2 .
Selection de mecanismos efectoras por parte de las celulas
de
la production
ihibicion
TO y TH2
Las celulas T CD8' tambien se pueden dividir

en subtipos en funcion de su expresion
de citocinas
MtrdMs ~dul,os ( DS cit(rt(ixicas tiabritan una scric dc citocinas

parccidas a ]as tic *Y1 11, rnicntras yuc Ias yuc Ilroducen sustanorass o suorccias dc tipo 1't12 intcnicncn en unciones regulatiora
soras . La o1itcrciiciaci6n dc Ias celulas ('D8 - csta condicioaaada
por cl pcrfil dc citocinas tic las cclular ( :DA', dc niancra quc
IFN y c 11 .-1 2 tatorcccn la aparici(in dc T( l c IIA la dc lc 2 .
Sin cnabargoo, tanto Ias celulas T( A conio '1 '( 2 pucdcn cjcrccr
funtloIICS citot(ixitaS V natal- raacdiantc un naccanisnto dcpcn
dicntc dc granolas (quc se cxplica naas adclantc ) .
MECANISMOS DE DEFENSA
NO DEPENDIENTES DE CELULAS T
inhibition de
la proliferacimi
La fagocitosis representa un componente esencial

de la defensa antibacteriana
IL-4
IL-5
activation de
los macrofagos
" Dosis 11c :utti"cnoo .

" Cclulas prcsemadoras do antigcno N - las citocinas quc produton .
" DotaciCna gcnctica dal Itticspcd .
" Actiridad tic I :ts naolecula,' hormonas cocstimuladoras prcscntes en el ambiente local .
Este ultimo tenaa resulta tic especial interes . Las lae>rna0nas tic
tipo glucocorticoidc, coma cl cortisol, aunicntan por cl cstrcs fisico o psicol(igico \ deterrninan la ditircnciacion hacia Ti 12 de la
rcsloucsta . Los deri\ados tic la tiolaitlrocpiandrostcroona f DI IEA~
Sc oponen n este ctccto, ta'orccicndo la respuesta Ti 11 . Los ni'eles do csras horn,<onas sc rcgulan taruo a ni'el sistcnaico to1a10
MCCiiantc cl n,ctAaolisnao local ell Ios oirgtnos (liana, tic tiornta
title cl cquilibrio cntre cl ccortisol' la DHEA a nircl tic Ices cirga
nor linfiticos resulta fundamental dc rata al tipo de respuesta
que se produce .
Dado quc Ias rcspucstas innttuaos no sicnapre son polarcs, sc
tree (]tic pucdcn cxistir otros subtipos dc "I'll . Sin crnbarg(r, los
papclcs dc las rcspucstas ft l l V TH2 son distintos X pucdcn coon
tribuir a la innaunopatologia . Fn cl nionacnto actual So: wrote
un :a larga list, de cntcrmCLIaties caracterizadas en funciCna dc las
funcioncs'I II . Entrc cllas, Ills trastornos inmtrncs organocslocci
ficos, cl rccliazo agudoo old injerto, Ios ahortos tic rcpctici()n it()
explicados' la esclcrosis multiple sc caractcrizan poor una respuesta dc tipo 'Ell l, putlictidose aislar clones do estc tipo cclular
en Ios pacicntes atcctados, a ditircncia del asnaa pr(xlucido por
polcn dc Ia hicrba o el lupus critcnaatoso sistcnaico, procesos en
Ios yuc todos Ios clones cclulares SOIL tic tipo Ti 12 .
mastot:ito
anticuerpos,
incluida IgE
Fig . 10 .7 . Las linfocinas producidas par las celulas TO y Trig
activan diferentes vias efectoras . Ademas, las celulas TH1 fender a
inhibit la respuesta TH2, y viceversa .
(11,111 parte tic la rcaccion tietcnska initial creme a Its naicroorganisnaos dcpcndc tic[ rcconocimicnto tic unOS t(nnp(ntcntcs nai
crobianos habitUaICS por reccptores no rclacionados con Icos cspecificos par, antigcno prcscntes en las celulas R' T .
Ha' nurnerosos coinponentes microbianos yuc c)crccr un
efecto quiniiotactico sabre Ios fagocitos c hacen yuc se dcsplacen
;h,7 10.8 . Algunos do elks, coma
(
hacia la zona dc la inteccion .
la endotoxina dc Ias bactcrias, acti'an la sia alternativa del Corn Plcnaento, con la consiguicntc liberation dc ( : ;,a' ('3a . ()tros
coo,nponentes nticrobianos son intrinsccanacntc yuitnioticticos .
Es el c :so tic Ios fornail peptidos, que estinmlan direct ilicnte a
Ios fagocitos a travcs dc sus reccptores par, cstos contponcntes
bactcrianos habitualcs .
La siguicntc fast ell la fagocitosis tic un organisinoo cs sat
union a la supcrficic dc la cclula tagocitica . Esta union sc No: faciftada por la acti'aci(in del coniplcnaento y cl consiguicntc dcpcisito tic (:36, quc se pucdc unit .1 Ios reccptores CR3 dc Ios
tagocitos . De la naisrna forma, si cl pat(igeno se encucntra rcarbicrto do anticuerpos, Ios reccptores dc Fc dcl fagcxito I,uckIcn
colaborar en cl proccso dc captura .
Funciones independientes de celulas 11 : fagocitosis

quimiotaxis
cc+mplemento
componentes
y fragmentos
quimiotacticos
fagocito
capture e ingestion
dctallc ell
Cl
ca1)itulo 17 .
Los componentes microbianos inducen

la liberation de citocinas
bacteria
lisosomas
.Algunos or. anismos cstan adaptaclos al entorno intracclular

Iran dcsarrollado mccanisntos tic uni<in a cstructuras superb
tic Ia madales tic tal tiirniu que, atinyuc la ingestion sc produce
ncra normal, a continuation no son actisados his mccanisnaos
antimicrohianos . Fstas tucstiollcs, am como la naturalc -ra de los
mccanismos antimicrobianos mencicrn.ruios, se cstudiarin con teas
destruction
Otrc~ mccaniem<i inkichcndicntc tic CCIUIa . I \ tic anticucrhos c,

la induccicin tic la liberation do citocinas pcir partc do los rna
crcifat-os v tic otras celulas, ccmstituVc 1111 mctanisnto \itll ell las
tic
primcras tascs
la infcccii~n . Parccc ytic Dodos los organismos
imasorcs conticncn o liberan moicculas capaccs do descncadenar cstc tipo tic rcaccioncs (\ . cap. 17 i . Uno Lie los principalcs do
tic incdiadorcs cs la cndotozina o
sentadcnantcs do la lihcracio'm
lipop0hsa:,iricic~ +, .ITSi. A tra\cs tic till complcjo sistema, Cl ITS
tic mcmhrana de los Icticocltos y posiblcIlcga a Ices rcccptorcs
tic las celulas cndotcliales, actisando las tinrcioncs ctecto
mcnte
ras :uiccuacias, scgun SC nutcstra cn la jpara 1 .".3 . Otros cimiponcntcs microbianos conscr\-ados tambicn sc pucdcn rcconoccr y
m:utcjar tic la misma forma.
Fig. 10 .8 . La mayoria de los microbios liberan factores

quimiotacticos para los fagocitos . Despues son ingeridos mediante
fagocitosis y destruidos, sin que sea necesario ningun proceso
adicional de activation del fagocito, todo ello favorecido por la
activation de la via alternative del complemento, que no depende
de la presencia de Ab .
Papel de las citocinas en las fases iniciales de la respuesta inmunitaria
celulas tisulares
endotelio
reclutamiento
de leucocitos
productos
microbianos
activation
mastocito
selection del
tipo de
respuesta
Fig. 10 .9 . El TNFu y la IL-1 liberados por

los macrofagos y celulas tisulares
resultan esenciales en la fase initial de la
respuesta inmunitaria, ya que su action
sobre las celulas endoteliales hate que se
recluten leucocitos . Se necesitan las
quimiocinas tanto para la migration
leucocitaria como para la activation de
las celulas atraidas. TNFu tambien active
a los macrofagos y los neutrofilos y TNFu
e IL-12 hacen que las celulas NK liberan
IFNy, que aumenta aun mas la actividad
microbicida . Por ultimo, las citocinas
liberadas por los macrofagos y otras
celulas, como los mastocitos, favorecen
la production de una respuesta TH1
o TH2. Todos estos procesos pueden
sticeder antes de que participen los
linfocitos T.
Respuestas mediadas por celulas y dependientes de celulas T
Entre las citocinas libcradas por los murtitagos cn rcspucsta

a los compoticntcs microbianos, TNFu e IL-12 posccn una cspccial intportancia . Esta talc precoz dc la liberaci611 tic ntediadorcs ticnc trcs tiincioncs cscncialcs, quc SC rntrcstran ell la fiiJrrra 10 . V.
" Emio tie scnalcs a las celulas cndc~tclialcs para quc empiecen a
rcclutar leucocitos .
" Actisaci6n dc los tagocitos tisulares, para asegurar la rcsis
tcncia innata~, micntras sc desarrolla la rcspucsta mcdiada por
Ias celulas T .
" Emiar algunas dc las scnalcs quc tictermintn CI tip() tic rcspucsta dc las cclula> T lrccc,.u'i,t l l : t l () f! 12 i .
Las citocinas resultan esenciales para el

reclutamiento de los leucocitos
En la ~i~ZUrrt 10 .10 sc nTtlcstra cn dCtallc la SCCUCncia do accnttccimienters quc culmina con cl reclutamiento de leucocitos . En
printer lugar, las citocinas haccn quC se exprescn las ntolcculas
dc aditesitin sobrc las celulas endoteliales, responsablcs dc tiuc
.
se adhicran los ICUCC-rcitos dC una tOrnra laxa t cmpiccen a radar
scgunda
tasc
las quimiocinas lito
largo
del
endotelio
.
En
una
a
beradas por las celulas tisulares V unidas a la supcrfiCie endotclial
ticterminan la actitaci6n dc los 1C000CitOS, con la COnsiguientc
actitacion tic [as intcgrinas, quc haccn clue ccsc cl numimicnttt ,
la adhcrcncia Icucocitaria . Posteric~rmcntc, los leucocitos ntigran
hacia cl tcjido atratcsando cl endotelio .
Las trcs fuss descritas antes sc ilustran en tios sindrontcs humanos . Los pacicntcs con dcficicncia dc adhcrcncia ICnCO Citarla
dc tiptt I I ( LAD-I I, dcl in glcs h-ucacrre adhesion dc/icicucr) carccen del antigenrt sialil I .cstis S, ligando tic la E selectina, to yuc
se traduce cn quc los ICUCtxiuts no pucdcn rtaiar. En otro pro
ccso, cl LAD-I, falta la subunidad (3 (CD 181 dc las intcgrinas
leucocitarias, to quC permite a los nCutrdfilos radar, pero no adherirse ni ntigrar . Ambos sindrontes se caractcrizan p(W tI-CCuCn tes inteccimncs .
RESPUESTAS MEDIADAS POR CELULAS

Y DEPENDIENTES DE CELULAS T
Las citocinas yuc sc libcran en las primcras tares dc la intccci6n dctcrutinan en parts la naturalcza do la rcspucsta inntunitaria subsiguientc . Este Cs un camptr tic cstudio muy intportantc, en cl quc se
trabaja intensatnentc en Lt aCtualidad . Antes dc abtn-dario . cerrt\icnc Cluuncrar 10s ditcrcntcs tipos dc rcspucsta mcdiada ptrr celulas
yuc sc pucdcn producir, t, la forma ell quc W SCICCCicma 11110 u otro .
En la ./ ill/11-11 10 .11 sc inciican las Illncirmcs mar intporttntcs
dc ]as celulas inmunitarias actin as (cada cdula pucdc Iles ar a Cabo
nt is tic una tuncicin i, y sc res.ilta el papcl organizatior central do
las celulas 1' ( :D4' colaboradt~ras Ch i ) . Los discrsos tipos tic cttlaboraci6n cclular cst.i n mcdiados por ditcrcntcs subpoblacioncs
do celulas Tii, yuc produccn ditcrcntcs ntezclas dc citocinas .
Entrc Icrs efcctos secundarios dc la actisacitin do [as cclular F se
cncucntra la hipcrsensibilid :ai retardacia con formaci6n dc granulomas (quC sc cxplica mar adclantc y cut cl cap . 17 i, asi corno
los fen6menos inntunopatologicos ell clue resultan dariados los
tejidOS ,i v . cap . 26 } . E\istcn cdul as T inhibidOras dc [as rcspucs
tar, quC sc dcnominan celulas -E suprcsoras i celulas Ts, /ig. 10.I I l .
Algunas de: estas celulas supresoras liberan la citocina moduladora TCiFji, V pucdc quc sc tratc dc s'crdadcrus cclular T ~, supresoras-, ; otras pucdcn scr sintplententc celulas rcgulddoras quc,
en un tictcrtninado cxpcrimcntc~, inducen la C<,nnnltacic'rn Cntre
la funci6n quc x Csta Cstudi :utdc, \ tr .t yuc n sc c,ta midiendo .
Las celulas T colaboradoras deciden quc

mecanismos efectores se deben utilizar frente
a los patogenos
Its celulas I cc,laboradoras, ntctiiantc ,u intcracci(In Crnt celulas

prcscntatic,ra, tic antigcnos clue portan Cn su supcrficic pCptid0s
alAMc111COS 1s0ciados a 11t01000las (,PH de claw 11, dcscntpctian
un papcl cscncial cn la cictcrminaci6n dc los epitopos ti-cntc a los
yuc ira tlirigida una rcspucsta ituntntitaria (%,. cap . 9) . Sin entbar-
Importancia de las citocinas en el reclutamiento leucocitario

rodamiento
E-selectina
P-selectina
"
"40 _,
activation
y adhesion
TNF
IL-1
macr6fago
productos microbianos
celulas tisulares
Fig . 10 .10. TNFct, IL-1 y el

lipopolisacarido (LPS) inducen la
expresi6n de E-selectina y P-selectina
endoteliales, quc interaccionan con los
oligosacaridos de los leucocitos
circulantes, hacienda quc su circulation
se haga mar lenta y quc rueden a to
largo del endotelio . Las citocinas
tambien aumentan la expresi6n de
ICAM-1 . Las quimiocinas, liberadas par
los macrdfagos, celulas tisulares y
endotelios, y quc incluyen MCP-1,
RANTES y MIP-1u, se Linen al
endotelio, donde activan a los
leucocitos iniciados, aumentando la
afinidad funcional de sun intcgrinas .
~stas interaccionan con su ligando,
ICAM-1, determinando la firme
adhesion de los leucocitos al endotelio .
Por ultimo, las celulas atraviesan el
endotelio y se desplazan a favor del
gradiente de sustancias quimiotacticas .
Los detalles del reclutamiento y los
distintos tipos de molecular de
adhesion y quimiocinas cambian de una
poblacion leucocitaria a otra .
-,eacciones inmunitarias mediadas por celulas
El papel central de las celulas TH en la inmunidad mediada por celulas
Reconocimiento de las celulas diana por las celulas Tc y NK
antigeno
NK
TCR
CPH
clase I
F
-',
ausencia
de CPH
de clase I
receptor
de NK
Fig. 10 .12 . Las celulas T citot6xicas reconocen al antigeno

procesado presentado sobre la celula diana por ]as
moleculas CPH a traves del receptor de la celula T (TCR). La
mayoria de las celulas Tc son CD8- y reconocen al antigeno
presentado por CPH de clase I, pero unas pocas son CD4' y
reconocen antigenos ligados a CPH de clase II . Por el contrario,
las celulas NK presentan receptores inhibidores de las
celulas asesinas (KIR), clue reconocen CPH de clase I sobre
la celula diana e inhiben la citotoxicidad . Estas celulas emplean
diversos receptores (receptores NK) para reconocer a sus
dianas, incluidos CD2, CD69 o los anticuerpos unidos al receptor
Fc (CD16) .
Fig. 10.11 . Las celulas presentadoras de Ag (CPA) presentan

los Ag procesados a las celulas T colaboradoras (TH), con tin
papel central en el desarrollo de las respuestas inmunitarias .
Estas celulas reconocen epitopos determinados y los escogen
como dianas . A continuaci6n, seleccionan y activan los
mecanismos efectores adecuados . Pueden colaborar con las
celulas B en la sintesis de Ab, asi como activar y suprimir
las acciones de una grail cantidad de celulas efectores, como las
celulas T citot6xicas JO, las celulas asesinas naturales (NK), los
macr6fagos, los granulocitos y las celulas citot6xicas
dependientes de Ab IK) . Todas estas celulas seran estudiadas
mas adelante . Muchos de estos efectos estan mediados por
citocinas, siendo importantes las citocinas procedentes de otras
celulas, especialmente de los macr6fagos . A su vez, tanto las
celulas T como las B se pueden ver afectadas por la presencia
de celulas supresoras (Ts) o reguladoras.
go, C1tand0 CI SIStCIala llllaatlnlt ;al- 10 SC Cnfl- Cnta a llla 01- V ;alaiSna0
illtasor dcbc tomar una scgtlnda -dccisidn- ailn naas importantc : dcbc selcccionar los mecanismos efectores naas adectlaclos para
combatir csa infccci6n concrcta . AungLIC pucdcn cxistir otros,
los trcs patroncs dc rcspucsta naffs importantcs yuc sc pucdcn
dar alltC till Cstfnntlo antigcnico son IOS siguiCIAcs :
" ( itotoxicidad mcdiada por celulas T ('1)8' i. , l, (- ;) o linfocitos
grancics granulosos .
" Actitaci(in dc los macr6fagos dirigida principalnacntc por las
celula, TH I .
" PrOdLIC66n dc anticuerpos por las celulas B bajo el control
fundamental dc T112, cn la que Icas mastocitos y los cosillcifiIos sc comportan como cfcctorcs .
Fsta dccisio>n ,, cs importantc, ca clue In acticacicin de mecanismos cfcctorcs inaciccuados, en lugar dc cjcrccr tin ctecto protector dente al pat6geno, puede pro\ OCar una mac'rnr susceptibilidad trcntc :tl naisnao . Por cjcmplo, cn till moddo do intcccicin
por el \irtts dc la gripe, las celulas T cit0toixicas CjerCell tin etcc
to, protector, miclatras yuc la lCtic' :lCioin dc los nlacr6tagos
allmcnta la susccptibilidad . 1)c la misma tornaa, la acticacion dc
Ion macrcithgos protcgc a los ratones f-cntc a Lcisl>manin major,
micntras que las rcacciones yuc no conduces a la acticaci6n dc los
macroSfagos pucdcn tenor consecucncias negatkas, aunytlc se

prodtlzcan antiCUCI-POS. En cste Capittll0 SC Conaenta la citotozicidad nictliada por Cclulas t . las rcsl,ucstas dc tipo, TH I mcdiadas
por nmcr6tagos, micntras yuc la producci6n dc anticuerpos se
aborda en Cl Capitulo siguicnte.
CITOTOXICIDAD MEDIADA POR CELULAS

Las celulas T citot6xicas y NK son elementos
complementarios en la defensa inmunitaria frente
a las celulas infectadas por virus
I a Citc,t,\i~i,i,i nacdiada I,o,r CClul., Cnstitua'c till nICCanisuu, tic

dCfcns ;a tlll1t1 .1111Clatal fi- entC .a 1!ato,gCllos intracelulares, incluidoas
Ion virus, algunas baCtcrias \- parasites. Esta actin idad la pucdcn
dcsctnpcflat- s arias tipos dc celulas, sobrc todo Lts celulas - 1 c- , Las
K c cn ocasioncs las celulas nticloidcs . 1:1 rccomocimicnto dc la
liana cs distinto para ]as MILLIS Tr t' NK ifiq . 10 .131 :
" Las celulas I citot6xicas reconocen antigenos cspeciticos f peptidos aisles sobrc Las celulas intcctadasl prcsctatados por moIco:ulas (TH. La nraa'oria dc las Te : soil ('1)S' ~' reconocen los
antigmos prcsemados con CPH dc class I, ecru till 10". de
las celulas I' Cirutoixicas rcstringidas por CPH son (1)4', reconcaCicndo antigenos asociados a ('PH de class 11 .
" l .as Mtllas NK rccotu,cclt celulas yuc no cxprcsan (*PH de
class 1 . EStIS CiLLILas utilizan canon receptores para reconocer
sus dianas . Por cjcmplo, sc pucdcn unir con 1111 antiCtrcrpo ya
ligado al antigeno sobrc la Milk liana a traces dc los receptores Fc (( :1)161, proccso que sc cicnomina citotoxicidad nacdiatia por celulas dcpendicntc de antiCUcrpo (Al)(V, LM inglcs
antiboda~-depcudcru cell-wediate-d cYtotozicitY) o acticidad dc
celula asesina i celula K, dcl inglcs killer) .
La fuaciom man importantc dc las Cclulas T( cs climinar celulas infcctaelas pear eirus ie-. cap. 16i. (,asi todas las celulas nucleadas cxprcsan CPI I sic class 1, dc forma que cllando se intcctan por tin virus pucdcn presentar antigeno a Ids Cclulas TC
( :1)S', SC`jdta unos mecanismos yuc sc conacntan cn cl capitul0 9. I .as na0leculas ccltllarcs, parcialnacnte degradadas por los
proteosonaas, soil transportadas al rcticulo cndoplasmatico, don-
Citotoxicidad mediada por celulas
Interacciones entre Tc y celulas diana
do CPH tic class I cn la ccl1tla Mfcctada, attnquc dichas celulas

pueden set- reconocidas por [as celulas \K. Por este rnotim, se
pucdc considcrar a [as celulas T( % NK como brazos comple
nacntarios del sistcnla innaunc tinC controlan el dcsarrollo dc intCt:ct(Itacti \ iralcs etl l(as tcltdos .
de sc asocian con 111oleculas ( :PH dc class I \ postctiortnctttc .11can/an la supcrficic cclular . I)c cstc modo, coda cclula analiza
sus pr(rpias moleculas \ las prcscnta para yuc las celulas - I'( ( :1)8'
pucdan rc\isarlas . Las celulas pressman tant(a sus moleculas pro
pits como los I)at()gcnos intracclularcs por cl misnlo nlccanistno .
Sc ncccsittn m .is interacciones para estabilizar cl enlace e ntrc
las celulas l'( \ la diana (_h9. 111.1 . ;1 \ adcnris pueden contribuir
cn la dcstrucci6n dc la misma . Si in vitro sc ariadcn aalticucrI)os
contra ('1)2 o ( ;1)3 dc la supcrficic tic T( , sc pucdc dcscncade
nar la nuterte dc las celulas diana unidas a dicha cclula . Parece que
la uni(in dc Agunos ligandos fisi(Ikigicos a cstas moleculas n1cdi.antc estc nlccanismo tantbicn acti\a las celulas '1( .
Mpuios \irus f sobre todo hcrpcs ;i tratan tic cscapar del rcconocimicrtto p(rr las celulas T( , rcgulando a la haja la exprcsioin
Las moleculas CPH de clase I inhiben la

citotoxicidad mediada por las celulas NK
1-is celulas \K dcri\an tondamcntalnacntc dc I(le <" linfocitos
graaldcs 'r :untlos(n+, I .G1,I, yuc rcprcscntan aproximadantcntr
till
tic los hnlocitos 11un1 :uaos cn sangre pcrifcrica . La nrt\or
parts dc las celulas uK son ('1)3 C1)l6 - C1) ;;6 C1)94 - (\ . apcndicc 1 \ no conticncn rcordcnamicntos productitos do los genes
del receptor dc Las celulas l . I .os expcrintentos inicialcs accrca dc
la cspecificidad dc las celulas NK tienaostrar(m clue ciertos alotipos dc HI .A-C Iran genes dominames yuc detcrnainaban rcsis
tcncias trrntc a la citotoxicidad por \K . I)CSdC cnt(naccs se laa
dcmostrado yuc [as celulas NK rcctmoccn di\crsos alotipos
( .PI l, pcro clue cualquicra do [AS n1olcculas CPI I pucdc inhibir
la t11UCf1C cclular, incluidos Agunos alotipos do los loci HIA-A
\ HLA-B .
Recicntemcntc sc laa obscr\ado un l1edao curi(rsO : la n1(alccula H I .A-G, cxprcsada dc tin1n1a cxclusi\a Ix>r cl trofoblasto placcntario, CS un inhibidor dominants dc las celulas NK clue dc
tvrmina rcsistcncia fi- entc a tod(rs I()s tipos do cclula \K . I .as
tclulas trotohlasricas son de origen feral c in, aden la circulaci6n
matcrna cuando SC tornta to placenta, sicnclo consicicradas alogcnicas por la ntadrc al c()ntener genes (,PH patcrnos . En cstc
ripo cclular la cxprcsibn dc k)s genes CPH csta rcgulada a la baja
\ la c\l)rcsi()ia dc H I .A-( ; parsec lundamcmal part protcgcr a l a
placenta del ;uaAluc dc las celulas NK .
Ell cl rcconocimictao del ( .PH dc class I poor las celulas NK
intcr\icncn dos tip(rs de moleculas f_/itf . 1(1.141 . Unoa cs una Icctina dc tipo C dcscrita por primcra )rz cn ratoncs 11x49} \ ratas .
yuc parsec tenor su cqui\alcntc launaau1o cn la n1olccula CI)94 .
El scgundo pcrtcnccc a la superfamilia tic [as inumcaglobulinas c
inclu\c (1)158a \ CI) 1581), yuc SC unen con di\crsas moleculas
HI .A-C; \ nutcsrran each ono dos dominios IgSF, \ la molccula
})i0, con tees ti<mlini(as It SF . Este grttpo tic naolceulaS se dcs-
Receptores inhibidores de las celulas asesinas (KIR)
Citotoxicidad mediada por celulas dependiente de anticuerpos
Fig . 10 .14. Dos tipos de moleculas se pueden comportar como

receptores inhibidores de las celulas NK . p70, con tres dominios, y
p50 y p58, con dos (CD158), pertenecen a la superfamilia de las
inmunoglobulinas . Las lectinas especificas de tipo C, incluidas
Ly49 en ratones y CD94 en hombres, tambien se comportan como
inhibidores .
Fig . 10 .15. Actividad de las celulas K . Microfotografia

electronica de un linfocito (derechal que ha capturado a una celula
diana recubierta de anticuerpos (izquierda) . x2 .500 . (Por gentileza
del Dr . P, Penfold .)
Fig . 10.13 . Algunos de los ligandos que pueden intervenir en las

interacciones entre las celulas T citotdxicas y sus dianas .
cribio en humanos, pero en cl nlonunt(r actual se ltan descrito

analog(n cn stones.
Las celulas NK y K emplean diversos receptores

para identificar skis dianas
I as cclula " NK sc Pucdcn unir c(ru skis dianas cnlplcando n1itltiples rc(cpt(ncs, c(rm(r C1)2, ('D16, (
.I)69 s rcccptorcs parcciclos
a las Icctinas cnaparentados con los inhibidorcs dc la citotoxicidad .
El receptor Fc, ('1716 . se liga con los anticucrpos unidos a las
cclulas liana c media la A1)CC (firs. 10.151 . Lsta actiaidad se streIc cicnorninar dc tipo -ascsino ,~ i K, del inglcs killer), aunquc csta
Ilincioin tambicn la rcalizan otras cclulas con receptores para Fc,
comer Las celulas T. Aunque algunas cclulas naieloides exprcsan
receptores Fc V nttrestran actin idad dc cclulas K, parccc clue los
mccanismcrs
I
cmplcados para dcstruir las cclulas soil distintos a
Ion cnlplcados p(rr las cclulas NK s' 1 I s'. m .is adclante h .
Fntrc Las posibles dianas dc la actis -idad dc las celulas K dcstacan los antigenos s-iralcs sobrc ]as supcrficics cclularcs, has moleCUl ;Is CPH s' algunos cpitopos preserves ell Cumorts . hannl Icrs
nlonocitos coin(), scgun algunos controvertidos trAbajos, Icrs IctrC(1CitOS pucdcn actuar contra dianas tumoralcs rcvcstidas pear anricuepos . AIL,1111,1% cclulas micloicics i monocitos s cosi116filosi soil
importantcs ctcctorcs cn la dcstrucci6n dc las csquistoscin1ulas
rcs cstidas por anticucrpos ('s . cap . 18) .
Las celulas asesinas activadas por citocinas (LAK)

guardan posiblemente relation con las celulas NK
Entrc 1 ;1s (iiscrs .as tornlas do tratanlicnt(r quo I()s innurn(rl ,: : .

11 ;111 ensacado ell ski luclaa frentc al cancer, una laa side actisar los
lintcrcitos del propio pacicntc in r>itra con 11 .-2 s . s-OIsCr a infirndirsclos . Estas cclulas, procedentes dc la sangre o cl hazo, sc dcnon1inan cclulas ascsinas actisadas por citocinas (a LAK ;:del inglcs
evmkine aetirated killer cells) . l)ichas cclulas naarestran manor citotoxicidad no rcstringida por ( .PH s parcccn deris-adas en ski
mayoria dc cclulas prccursoras indistinguiblcs dc las NK, dc mancra clue las cclulas I .AK no reprcscntan una hnCa cclula) distint .1, sin() kin rrlult .td(, do la actsacilrn . FMC tip() tic celulas csta
sicr(1<r cstu(f .td(, (,,nor tratamicnto del cancer lurman(1 .
La citotoxicidad es ejecutada por interacciones

directas entre las celulas, por citocinas
o por exocitosis de los granulos
Las cclulas'I cit(xoxicas, NK ~ K cmplcan diccrsos mccanisnaos

para climinar skis dianas, quo inclu\rn la transrnisi6n dirccta dc scnalcs intcrcclularcs mcdiantc molecules dc supcrficic . Adcmas,
mochas cclulas 1' citot()xicas ('I)8' y Ios linflcitos grandcs gra11ulU3os (cclulas \K c K'i conticncn granulos con protcinas en
ski interior, yuc plied cn daf ar la cclula liana si se lihcran directarncntc contra ski n1011111-and cclular. l .a c(nnhinacicin do mccanismc,s cmplcada en cada cast) depends del tipo de cclula T( .
Los granulos de las celulas T citotoxicas contienen
perforina y granzimas
L(rs L~r;ulul(rs do l;ts cc] ulas \K s - ( conticncn diccrsas pi (rtcinas,

incluidas per tin'inas s granzirn;ts i cnzimas asociad ;ts ;1 I(rs gr ;intrlos) . I)espucs dc hgarsc con ski liana, la cclula T( dirigc skis gra
nubs contra la mcmhrana yuc rcvistc la diann ; posteriormentc, cn
una fast dependicnte del calcio, sc libcra cl contcnido dc los granulos laacia cl cspaci(a cntrc las d(rs celulas .
La perforina cs una pr(ucina tilrmadora do poros naonomerica, yuc sc rclaciona a ni\cl cstructural s funcicn1al con Cl con1pcrncntc C9 del complcincnto . Las scsiculas tambicn conticncn
una scrim csterasa, quo pucde participar en la tirrnraci()n del
complejo litic(1 . En prescncia dc calci(r, leas m(1n(rnler(as dc per
tlr61M SC uncn con Lt ralenlhrana do 1 .1 cclula liana, pcalinacrizando los canales transnaenahrana . La cclula 'C( sohres is e, a pcsar do
ski cstrccho contacto con la pcrt6rina, s pucdc scguir chminando
dianas nuts-as . Un pr(rtcoglucano dc las scsiculas (cl condroitin
sultato .A) tambicn parccc implicado cn la dcfcnsa frentc a la
autodcstruccioin, Va yuc sc pucdc unir a la perforina c inactis-arl a .
Las granzimas son 1111 conjunto dc scrim cstcrasas i cnzimas l,
quo tambicn sc libcran cuando se produce la exocitosis dc los
granulos y quo sc actisan una scz libcradas . N( r rcsultan cscncia
Its para la iit(1tOxicidad, ya yuc cclulas carcntcs dc las misnaas
conscrs an la capacidad citotoxica . algmias dc las granzimas pucden interactuar coil las Bias intracclulares actisando los nlecanismos descncadcnantcs dc la ap(rpt(rsis s' la dcgradaci()n del Al)N .
Mecanismos de destruction mediados por granulos

celula citotoxica
celula citotoxica
"
00
pertorina
liberacidn
de enzimas
polimerizacidn
enzimatica
canales de poliperforina
celula diana
rig . 10 .16 . La celula linfoide citotoxica

se desgranula, liberando perforina y
diversas enzimas (granzimas) en las
proximidades de la membrana de la
celula diana . En presencia de Caz', la
perforina se polimeriza y da lugar a
canales de poliperforina en la
membrana de la celula diana . 1) Las
enzimas degradativas u otras sustancias
texicas de la celula citotoxica pueden
atravesar los canales de la celula diana,
danandola (2) .
Mecanismos de muerte celular mediados por receptores

liberation de citocinas
TNF
apoptosis
muerte celular
En la /r/Tln-a 10.10 sc nttlcstra C(Sn10 contril)u\Cn las proteinas

granularcs a la cit()to)xicidad .
La citotoxicidad tambien se puede controlar a

traves de Fas o del receptor TNF en la celula diana
Ila ()bscr\ado) yuC ],Is ccltllas -Fo ( 1)-k I :)) ro)nticncn 1)crturjna \ lisan ]as dianas en auscncia do calci(), do: mantra clue cstls cc
lulas doben cntplar otros nlcc :ulisnttx tic citotozicidad. Esta idea
sc Ila confirmado en estudios con celulas l'( dcri\adas do rat()ncs
dcficitarios 1)ara cl gcn do: la 1)crtin -ina, cn los clue la citotosicidad
so: reduce, pcro no) desaparccc . hichos Ittllazgos Iran Ilc)ado a la
identificacidn do tin ,rLlp() do: ntoleculas, clue pucdcn dcsencacicnar do forma dirccta la apo1)tosis, ctttre las clue destacan Fas
; i ) cl rcccl)t()r l'\1 flas ntas inal)ortantcs) v tambien
i( - ll9 ;
Ch ;0 ) (;1)40. El ligando do: Fas (Fasl . ;i so: cxprcsa ell las cClulas T C1)4' \ C1)8 maduras acti\adas. La uni(in do: Fas determina cl agrupanlicnt() do: ]as n10ICculas do Fas, su as(niaCio ll con
una protcina intracitoplasnlatica, \1( )R F- I , N, en ultimo terming,
la a1)olttosis do : la liana ( Fas aCtita tanthictl durantc Cl Cicsarrollo
do: Ion linti)cit()s para c())ltr()1ar 1 ;1 su1)cr\i\encia (1C detCrnlinadas
1)oblacioncs cclularcs i . La cstructura dc Fas so: parcce a la del ro
captor T\F, \a yuc anll)os COIttiC11Cn -d(nnini()s (iC nltlcrtc11 intracitoplasnraticos, 1)rcscntcs cn \arias 1)rotcinas implicadas cn CI
control do: 1 :1 supcr\1\Cncia celular.
Las \csiculas do: ]as cdulas'1 citot(i\icas talllhicn lnlcdcn coil.
rcner I NFa \ linti)toxina ( L\F13'h, pen) estas citocinas no scnl
respomsahlcs do forma aislada do la citotoxicidad, \a clue la mucr
tc celular 1)n)ducida por I'NF tardy nlas (1C ;-4 horas (ticnlpo
in\crti(1o 1)or las celulas l'( i . Sin cnthargo, la sinlilitud cntrc cl rcccl)tor TNF \ F:ts sugicrc quo
: anlhos pucdcn COntl-IbUlr a I :1 citotozicidad { I?0. 1(1.1 .'( .
SC
Eli rcsunlcn, las celulas T( ('l)S' cntplean Canto) Fasl, coma

liberaciom del contcnido do los granulos 1,ara Chnlinar sus dia
nas, micntras clue las celulas T( ( :1)4 cntplean principalntcnte
Fasl . \ la% Nh utilizan sus gr,inul()s . TNF 1)ur(ir c(nurit)uir a la citotozici(tad de cualyuicra dC Cstas cCIllIaS .
Fig. 10 .17. La union del ligando Fas (Fast) en las celulas

citotoxicas hate que se agrege Fas sobre la celula diana,
asociandose con proteinas intracelulares (coma MORT-1)
responsables de la initiation de una serie de acontecimientos que
culminan en la apoptosis. Fas tiene cuatro dominios extracelulares
(parecidos al receptor NGF) y tin adominio de la muerte>~
intrace :ular. La muerte celular tambien se puede codificar
mediante TNF, que se liga al receptor TNF de tipo I (TNFR-I)
perteneciente a la misma familial de receptores que Fas.
Las celulas mieloides emplean multiples

mecanismos para eliminar sus dianas
'I'NI - l1 tambien CC IYs1)Ull.saI)IC dC 111tIC11(ts CjCI111)I()S SIC I11LICI- tC

(1c CCIUlas t11I11()raICS por naacr(itagos \ aetua en shict-gismo coil
IFN"t dibcrad() por las celulas T o \k) cn la climinacion do tumoros SUSCCptil)Ics Uu7. 10 .l8;L La dcstrl1CCI(')n celular mecliada
pen- citocinas SC Com1)roIICIC mal. SC 01-)SCI-\,l till allillClItO ell 1,1
acti\idad de la ciclo y la IiPooxigcnasas do: la celula diana, coil
la consiguicntc libcracio)n do radicalcs Mires dcntro do: la misma;
tambien se hhcran radicalcs libres do: las \ias do: transl)ortc do:
clectroncs mitocondrialcs \- sc nx)ditica la sintcsis 1)rotcica. Las cclulas tnicloides 1)uedcn lil)crar nlediadorcs t(i\icos, clue so entplcan fi-cntc a los patogcnos fagocitacos, c inclu\cn dcri\ado,
reactivos del oxigeno v cl nitrogcno (( : R() ) ('R N, v. cap . 1"
Mecanismos que pueden intervenir en los procesos

citotoxicos mediados por celulas mieloides
proteinas cationicas
C3a
hidrolasas
r
anion superoxido y otros compuestos

reactivos del oxigeno (CRO)
oxido nitrico (NO y otros CRN)
factor de necrosis tumoral (TNFu)
Fig. 10 .18. Las celulas mieloides liberan compuestos reactivos

del oxigeno (CRO) y del nitrogeno (CRN), asi coma tambien
proteinas cationicas, enzimas hidroliticas y proteinas del
complemento. Dichos compuestos, actuando conjuntamente con
las citocinas, pueden danar la celula diana.
4: EL PAPEL DE LOS MACROFAGOS

EN LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS
Algunas funciones de los macrofagos son

potenciadas tras ser expuestos a citocinas
L(rs macrtit:igos intct't'icnin cn todas las fases tic la respuesta in

nutnitaria ij q. 10.l yl . En primer lugar, como s a sc lie senalado,
constitut cn un mrcanismo protector do accicin rapida, yuc lntccic actuar antes de tluc SC ha\- a producidtr la anylificacibn ntc
diada pcrr la,, celulas l' . :A r(mtinuaritin interticncn rn las prime
ran fxsrs do actil. acion do la', celulas F, procesancto v prcscntando
Io,, antigenos ( c. call . 9i . Finalincntc, tras ser actin ados pcrr las
celulas I , participan in la Iase ctectora tic las reshucst :ts tnrdiaclas
por celulas, cn cl(ntdc sr comportan romp celulas inflamatorias,
antitumcrr .ilcs ~ antimicrohianas i , /iq. 10 .3(11 .
clasico yuc demostro cstc ten()mrn() SC utilizar(m animalcs intttunizados con B(Y, i hacilos C alincttc-Gucrin, una ccp:t ne s- irulcnta kid hacilo (ic la tubercul(xis hosina) . Cuand(r sc cspu-
l ()s nxrn(riit(rs iifCLILtltICS soil capacrs tic drstruir algunos organisntos \ . c .th . I' ;1 . ('u.mCItt SC culti\ :tn iii I'11 ; 0, picrdcn Bran
partc tic rata capaciciad, prro al ser rspucstos a citocinas, cspccialincntc a 11 ,\-r, la rccuperan, actiOnctosc adcnras otras ~iaS
cicstructoras do las quc carcccn los monocitos normalcs .
Esta actin acicin ," Lic los macrofagos mcdiada por lintitcinas cs
ncccsaria pant que puccian tirstruir ntnihlas parasites intracclula
rcs V celulas ttlmoralcs in vitro {liq . 1(1.311 . En cl cxpcrintcnto
El papel central de los macrofagos en el sistema inmunitario

defense inicial
presentacibn de antigenos
funciones efectoras
organismo
Fig. 10 .19. Los macrofagos desempenan

un papel en la respuesta inicial a las
infecciones, antes de que acttien los
mecanismos inmunitarios mediados por
celulas T y B. Cuando se activan estos
mecanismos, los macrofagos pasan a actuar
como celulas procesadoras y presentadoras
de antigeno. Finalmente, las celulas T
responden a los antigenos y liberan
citocinas que activan a los macrofagos.
El papel central de los macrofagos en la inmunidad y la inflamacion

actividad antimicrobians
inflamacion y fiebre
IL iS
- r' .r
IL
deE:~~' :lien'e de ( :xir-tero
H,O-,, 0 .., NO
, gO,, , -OH, ftipohalitos
prostaglandinas ,
mediadores y
factores del
proteinas
complemento
factores de
secretados
r, 3r :i
independiente de
oxigeno
lisozima, acidos,
hidrolasas acidas,
proteinas cationicas
I , :i : :n
seleccidn del mecanismo

a activar
I1i0
L 12
" Ttl2
~ THl
activation de los linfocitos

I :r :nxaarnie:~itr~ y Frresentaci :(r~
de antiyeri,:ls (I FOC111, 1, 11 Ill
11, IL 1
macrdfago
reorganization tisular
factores secretados, clastasa,
colagenasa, hialuronidasa,
factores estimulantes de los
fibroblastos,factures
angiogenicos
losiones tisulares
î
hitlr-rlasas ac :das
C3a, TNFn
actividad antitumoral
I':C :u, -:it-it-,, i ,i1,,
factures toxicos
H,0 C3a
proteasas,arginasa,
NO, TNFu
Fig. 10 .20. Los macrofagos y sun

productos son importantes tanto en las
fases de induction de la inflamacion como
en la reorganization y reparation de los
tejidos (izquierda) . En la parte derecha de
la ilustracion se enumeran las funciones
efectoras de los macrofagos. Estas
funciones efectoras pueden provocar
lesiones tisulares, como ocurre en las
reacciones de hipersensibilidad retardada.
El papel de los macrofagos en las respuestas inmunitarias
sicron cstos aninialcs al dcri\ado proicico I)tuificado ( PI't), del

inglcs 1'urifed Protein I)crirative; una mczcla n(, puriticada
dc :uuigcnos cstinurlsntcs tic las Cclulas '1' I)rc)CCdCntCS tic
.tlriobartrl-irrur trrbcrcrrlosis), yuedaron protegidot, tanibicn frentc a Lister-ill III onomt(`g01es, una bacteria no rclacicn1ada . Se Ilegc)
.11 .1 ConCItrSI()n do (]tic ell la activacion dc lo)s niacr()I .igos intcrtiCnc una via csl)Ccifica dc antigeno, perm (Iuc cl aunxnto tic la
acti\idad antimicrobiarm no Cs CSI)ccifiCO tiel cn -ganisnio Con CI
que se Ilea :i cabo la inniunizacion . h.n csperinicntcn posteriores
sc dcmostrd yuc al atlti\ar in rvtrn \ ell prcacncia dc [ill antigl:
no adccuado ( p. Cj ., I'PI) i linti)Citos I1rOCCdCl1tCS tic kill
ill
tnunizador corn ltCG, se liberan methadores yuc aunientan la
capacidad tic los niacr()tagos para dcstruir o inhibir Canto al org,uiisn)co inniunizante lom(r a otros or ,;anisnios no rclaciomados .
,Mis r .utic sc deniostro quc los mcdiadorcs implicadots cn cStC
tin('meno crap linti)cinas .
Los macrofagos son heterogeneos
La acri\acion tic lo)s niacrotag(rs Cs un fCnun1Cno conipICjo. 1,a Capacidad tlestructi\a dC los niacrof:iloos bents a algmon micron,rg;utisn1os aurnCnt,t tras Cl proccso do acti\acic)n, pero esto n()
ocurrC con todos los micrcx~rganismos . Por Cjcniplo, la cxposici()n tic los monocitos liumanos a IF\y en solitario Its cap:tcita para dcstruir Lcgionclla, pcro faorccc cl crcciniicnto dc
11*i,cobacto-inm tubtr- culosis. Esta ccnnplejidad sc detx a \arios
ntotn os :
" 1 .()s nracrotagos acti\,idon I)ucdcn cjcrccr nunlCrosas f61160nes cfcctoras ditcrcntcs (fiq . 1(1,3(11 . Las tancicnics antiniicro)hianas se cstudiaran con mas detallc cn CI capitulo 17 .
La cSttr .I)c nionocitos/niact.()fagoS cs nitt\ lictcrogCnea ; ]as Cc
lulas obtcnidas en distintas zonas dcl organisnio dificrcn ell
cucstioncs tall imporrtantcs comp la CXI)rcsi()n tic niolcculas
do class II \ do receptor" de Fc, la capacidad tic rCSI)ucsta a las
fnfocinas \- la producci()n dc pcroxidasa . Pcsc a todo, la niavoria dc los imcstigadorcs crccn quc solanicnic exists una cstirpc CClular dc rnacrutagos, y title su di\crsificacion sc dcbc a
ditcrcncias en cl entcrrno N en la maduracic)n.
" I as funci(mcs quc sc acti\an pucdcn no t1CI)Cnder ezclusi\anicntc del macrotago, sino do la <" niczclacomcrcta tic linti)cinas \ Cstinurlos intlamatorios a yuc csra sonicrido) .
Se lia sttgeridc) yuc la actitaci()n w produce cn )arias tries v
rcyuicre una SCCUCncia do estinitilos; pucdc clue cntrc cstcn cstirt1ulos SC Cl1CUentrcn las citocinas, la cndorto ,,ina, mcdiadorcs di\crs()s y rcguladorcs tic la intlaniacion . En cada una de las fasts SC
pucdcn cxprcsir dilcrcntcs Iitncioncs ctcctoras, y sc produccn
moditicacioncs caractcristicas del aspccto \ fisiologia dc los m.tcrofagos f /`ri. 1(1.23) .
En algun0S casos sc nccesita n)as dC una SCf1al para dcsarrcr
liar una tirncic)n concrcta . Por cjcniplo, los macrofagos nurrinot,
ncccsitan dc la CstiniulaCi()n prinicro por II \y y luCg() porr
l VFu para podcr producir ni\clcs clcados dc oxido nitric)
(N()), toxico para [as baCtCriJS ) . lit, celulas tunioralcs flirt . 10 .22h .
Result, mat, ditiCil conSCguir title Icr n1acrotagOS hunt.u1Os gCncrcn canticiadcs significati\as tic \() \ la ma\or l,;u to do auto,
ITS title lo han c()nSCguiclor han eniplcado di)- crsos cstinmlos,
conio la exposition a \arias citocinas v cl cntrccrttzamicnto do
FcsRII (C1)23) . Len niacrotagos I)rcscntcs ell locos inflantatoriUS ell liun1anos cxl)rcsan cn ocasioncs una sintasa dc. uxido
nitric() inducihlc ii\QS), per() ticnen ni\Cles mu\ bajos de
tetraliidrobiooptcrina, un cofactor cscncial para la torniacion
tic N'() . ( :onto) \() cjcrcc nluItiI)ICS fiutci(mCS no t()xicas en la
transniision dc sciialcs, parecc yuc su tunciini toxica sc ticsarrcr
Ila tundantcntalnicntc tras intcraccioncs coil pr()ductOs del sistema dc reduCCi()n tic oxigcno, con formation tic peroreinitritos, fcn()mcno clue sucedc do tbrnm cxclusi\a cn zonas
intlaniatorias coil acti\idad fagocitita .
La activacion de los macrofagos
Fig. 10 .21 . Destruction de Leishmania por macrofagos

activados. La destruction de Leishmania enriettii por macrofagos
cle la ceps de ratones C57 es potenciada por las citocinas . Los
parasitos ingeridos por los macrofagos son destruidos en 48 horas
tras cultivar las celulas en presencia del sobrenadante de un
cultivo de linfocitos que contiene citocinas (izq .) . En cultivos de
control sin adicion de citocinas, los parasitos crecen sin
restricciones (dcha.) . Tincion de Giemsa, 800. (Por gentileza del
Dr. J. Manuel .)
Fig. 10 .22. Para que se activen los macrofagos pueden ser

necesarias interacciones con diversas linfocinas y factores de origen
microbiano . 1. Para que se produzca una liberation optima de TNFu
por parte de los macrofagos es necesaria la activacion con IFNy,
seguida de la exposition a componentes microbianos capaces de
estimular la production de citocinas, como la endotoxina . Asi se
produce suficiente TNFu para activar la via 2. 2. El IFN7 activa la via
que conduce a la production de oxido nitrico, pero para que este
proceso se inicie es necesaria la presencia de TNFu .
~'eacciones inmunitarias mediadas por celulas
El papel del calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol)

en la activation de los macrofagos humanos
25-hidroxicolecalciferol
go
.-.J
Fig. 10 .23. En los seres humanos la exposition a IFN7 provoca

aumento de la expresion de la 1-u-hidroxilasa; ello permite a los
macrofagos transformar el 25-hidroxicolecalciferol inactivo
circulante en calcitriol, un ejemplo de circuito de retroalimentacion
autocrino, que incrementa aun m6s el estado de activation de los
macrofagos y reduce la actividad TH1 .
El calcitriol interviene en la activation

de los macrofagos humanos y en la regulation
del equilibrio TH1rrH2
( uandt~ lt i11 .1 :n1t .1~~~, humano~s sc cyomin a IFN-/ csprcsan
una 1 u-1litinlsil,ls .1 . Lsta Cn1in1,t Its pernlitc transtilrtmar el

2S hidroxicolecalcitcrol in :utiVO1 circulante cn su tnetaho lito ac,_
too, cl l,_a tlthidnmicmlccalcitcnll idrrnnninado tanilticn Vitarnina I), o1 calcitriol l . Los macrutagos pouch rcceptorcs para cstc
tomlpucsto, (juc cjcrce ctcctos actiVadorcs adi:ionalcs solhrc cllos
. 10.23) . Tamhicn cjcrcc una inicnsa rctroalinlcruacioin ncgafig
tita %ohrc loos linf tcito% Ill l, V pucdc scr unor tic Ion mecanismos
yuc tienden a transtorntar una rcspucsta Tl I1 cn T112 cuando no
Sc contsiguc rliminar rl h:tr .isiul V I,t rcslwrst .t ntetliada poor cclu
1,1s sc croonitica . I:sta %i,t ticne una cicrta importancia cn loos seres
llumanos, Va yuc la pro tfuccion tic calcitriol cn 1,1 ,arcolidoosk V en
la tuthcrtulonis puctic scr tan grandc yuc cl colntpucstO %C poetic
ditundir (Icstlc la zona cn la yuc sc cncucntran Ion macrofagos ac
tjtados Imsta la circulaci6n pcrifcrica, protocando hipcrcalrcntia .
Las funciones efectoras de los macrofagos estan

sujetas a regulation positiva y negativa
1 .1mNet1 ctislCn dat'is 'Inc indl-111 'Inc loos nta:rotap)s,utitadols

pucdcn scr dc,.1 :u%ad, I- , l , rmNk tluc la pnntaglandina E cicria CNIC ctc:tol, t algunors tic lors nlctanisntos ctccto,rcs Iaunyuc not
totiosl tanlbicn son scnsihlcc a Ion gluiocortiiodtirs. Rrcicntrntentc
sc ha purilicado un tactor dcsactiVador do los tnacrcitagos (1\Il)F,
tic[ ingle% ntanrophtroe dcactivatiug lhitori a partir tic un %ohrom
dantc tic iclulas tuntorales . Estc tactolr bloyuca l,1 actiVacicin poor
partc dcl IFN7 dcl autncnto tic la capacidad tic produccilm tic
( I(() t, cn cicrta mcdida, tic eisid0 rtilriie) (_lift. 10 .24) . ()trop com1IUCSUn yuc prcscntan propictiatics parecicia% soil ll---I, cl pcptido
rclatiomadol coil cl gen tic calcitomina ,('Gltl', dcl ingots raliituuingctte )ihrtrd prptld,-I t la tamilia tic citonin,ls TGFji.
FORMACION DE GRANULOMAS
En algtutas ocasio rtte% las respucstas mcdiaclas per celulas no coil
sigucn crradicar un organistno intcccioso, o1 las sustancias antigc
nicas not pucdcn scr clintinad .t> dCNdo a yuc son rcsistcntcs a la
dcgradacioln u proncelen do colmponcntcs propios. En csos case ,
las celulas T- se sigucn acuntulandol v liherando citocinas, dando
lugar a la tilrmaciun tic granulomtas . Los granulomas son tipicos
tic las inicicioncs coil organjsntos cuyo ciclo Vital SC dc%arrolla, :tl
mends en parte, intracclularrncruc i p . cj ., .11*wobactet-ium tttlrtrctrlosis, If hprac, Lt-ishmauia spp . c hstrrra Jnonoe_vtggencsl, asi coma
tic la% provocadas poor organisnto% persistentcs \ do grail tantano
fp. ej ., Ion 11uCVOS d(: Ion esyuistonomlasl .
En Ion granulomta% es tillira la prcuntia tic iclulas dcriVadas
tic Ion ntacrotagon, cutas tirniirmcs no soon hicn conocidas t cn
trc IAN yuc sc encucntran iclulas cpitcliolicics V celulas gigantes
tnultinucicadas hhq. 1f1,?ti) . Su tnolrftlogia sugicrc tluc el papcl
yuc dc%cntpchan dchc scr sccrctor V no tagolcitico, t %c crec yuc
proceden tic la cstinnilaci6n cronica tic loos rnacrrifagos por par
tc tic las citocinas.
Regulation negativa de los macrofagos
IFN;,
IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII11110-
MDF, CGRP,
TGF10-3, IL-4
capacidad
tie liberation de
oompuestos reactivos
del oxigeno (CRO) y
oxido nitrico
Fig. 10 .24. La exposition de los macrofagos al IFN-t aumenta su

capacidad de liberation de compuestos reactivos del oxigeno y de
oxido nitrico. Existen otros factores que contrarrestan esta
activation .
v
o
1
Y y
t Ate.
T
1
y
s
.
.o
.
4p
Fig. 10 .25. Reaction granulomatosa en la tuberculosis

pulmonar . La region central de necrosis caseosa (en la que Bran
parte de las estructuras celulares se encuentran destruidas) es
caracteristica de la tuberculosis pulmonar (v . cap. 26). Aparte de
ella, la histologia es la tipica de los granulomas atuberculoideso
cronicos dependientes de celulas T. La lesion esta rodeada por
un anillo de celulas epitelioides y celulas mononucleares.
Tambien hay celulas gigantes multinucleadas, que se tree
proceden de la fusion de celulas epitelioides (izquierda, " 170) . En
la derecha se muestran las celulas gigantes (G) a mayor
aumento ( "270) . Tincion hematoxilina/eosina. (Por gentileza del
Dr . G. Boyd .)
La red de citocinas
El amilisis do: I :ts cclulas 7' do los focos gr :anul()mau)sos indi

ca quo: cl ccntro do: la ICSIoll Conticnc cclulas (.1)4', nlicntras quo:
la pcriteria sc cncucntra ocupada por CelUIas CI)8', to quo: sugicrc yuc las cclulas ('1)4' I'tt') tiencn un ;a importuacia (lccisj)a
11 11,1 indUCCi(in do: la aCUnutlacj(in c acti\-acj6n do ()tr()s Ijnf()Citos
t de nt :ur(itagos . (;uando cstos granulonlas SC Cultivan in vitro,
se (hsersa quo: pr()ducen di)crsas citocinas. parsec yuc I) :u- a yuc
sit
cl granul(xrla alcancc
na :isinao dcsarroil() .()ii ncccsarias Ias linlbcinas Tl l I * cl I'NF(z ; ell cl moddo nlurino do intcccio ll por cs
quiswsonaa tunNcn soil prCCisas algunas CitOCinas '1'112 .
INMUNOPATOLOGIA
Ezistcn detcrntinadas ocasioncs ell las yuc un :i respuesta nacdiada por cdulas cs la causantc do: parts o do tOd1S IaS ICSI()nCs tisularcs quc aparcccn cn cl curs() de una cnfcrnacdad intCCCiosa .
Tanahicn pucdc dar lugar a reaCCi(mCS autc)innuinitarLts
iAq. 10 .26Y . Estos mecanismos scrin dcsa-itos con dctallc en los
capitulos 26 y 28 .
Citotoxieidad. Las cclulas Citot(isiCas pueden dCstruir CdUlas
~iiama esen :i .tles l) ;u- ;I la Sul)eni)enCia del IlUCyed intccladas Coil
)irus, :()11x), p()r cjcntplo, las cclulas del sistcma ncr\i()so central . Cuando sc pr(Oucc cste ten(')ntcno conto resl)ucsta a Un Virus yuc por si solo no prosoca un funcionamicnto anornlal ni la
destrucci(in do: I :u cclulas inteCtadas, sc dice yuc las ICSiOlICS tisul.trcs son do: origcn inmunopat()Iogico .
Inflantacion
cronica. Las rcsl)ucst.IS mcdiad lS por cclulas puc(icn it dirigidas contra autoantigenos f () Contra intcccioncs crip.icas n() identificadas u organismos conacnsalcs), pro)ocando una
inflatna(ion cronica quo
: dana I()s tCjjdos (c01110 ()currc cn I :t ;Ir
tritis rcuntatoidc, la cntcrnxdad (Ic ('rohn, la SMC()id(xis, la p,()
riasis V Id CSCICro515 Multiple). MUCIMS \ CCCS no Se conocc cl gra

do rclatiso do inaplicaci(in do los posibles agcntcs jntccciosos N do
la autoinmunidad Suhsiguicntc, coma oatrrc cn cl caso do: la dcstrucci(~n do: los islotcs do: Langerlaans del pancreas quc conduce
a la diabetes insulinodcpcndiente .
Lesiones ocupantes de espacio . F.I mcr() tantaf o do: un granul(naa pucdc scr n():i- para cl tuncionamiento do: I()s tejidos
del IIUCSI)cd . ASI, I()s gr ;uaul(nn .n quc pro) oca .11. !elms pucdcn
dafiar los nerv ios sobrc los quo: se forman, \ los grantdonlas en Ia
retina () en el cerebro I)ucden Causar aua(nrlalias finteion .Iles .
Secrecion excesiva de citocinas . La scct -cci(')ji csccsis a do ci
u)Cin;u CSl,CCialnlcntr (IL' FN hi ! puCCIC pro)ocar el sindr(i
n)c dcl shock t(icji(), necrosis licnac)rra`;icas s. hI rcaccion do
Sla)cat-tznt :ut, ;Isi :()1110 Contrfluir a la necrosis presents ell las /onas en yuc se prodUCC la rcacci(in mcdiada por Milks i lenunacno do: Koch I . Estos nIccanisnt(n SC cstUdian ell Cl Capitol() 17 .
LA RED DE CITOCINAS
Las citocinas establecen una compleja red
de comunicaciones entre las cclulas
,( ()n)() .i pucdc dcscittt;mar la compleja red do intcracci(mcs
cntrc las cjtoCinas \ entcnder su I)alicl in rive? 1 I genctic,t moIccular so: laa Comcrtid() en el arnta nias util para conscguir cste
ot)jctiso, .\a yuc pucdc clintinar cl gcn do: una citocina o ;it re
ccptor cn stones . Esta tccnica ha pcrmitido UnifiCar las imcstigacioncs sobrc citocinas. En la flyura 10 .2,"sc mucstr;ua algunas
do las obsersaci(ntcs nlds iniportantes con csta tccnica, s()t)rc todo
las relacionadas coil la inntunid.Id ) la intlanlaCiOll . AIL' I IS sit()
cinas, con- to I1 .-7, IFNu v 1 NF(3 idcnominado tanibicn lint'()
toaina h, rCSUltan tltndanacntales en el desarrollo dcl sistcma in-
Mecanismos inmunopatologicos mediados por cclulas

1 citotoxicidad
2 inflamacion cronica
de las
articulaciones
muerte celular
y deficit funcional
pannus
cclulas T
mediadoras
de la respuesta
cronica de la
articulation
macrofago
inliluno
complejos
PMN
celula plasmatica
erosion del
cartilago
3 lesion ocupante de espacio
nervio
membrana
sinovial
inflamada
4 secretion excesiva de citocinas
anomalias de la
funcion del nervio
Fig. 10 .26. Mecanismos inmunopatologicos mediados por cclulas .

1 . Las cclulas citotoxicas pueden destruir cclulas esenciales para la
supervivencia del huesped infectadas por virus (p . ej ., neuronas
cerebrales) .
2. La respuesta puede it dirigida frente a autoantigenos (o quiza
frente a infecciones cripticas no identificadas u organismos
comensales), to quc provoca una inflamacion cronica, como ocurre
en el caso de la artritis reumatoide .
citocinas
=E
shock
colapso circulatorio
necrosis hemorragica
3. Un granuloma puede dar lugar a una lesion voluminosa quc

ocupe mucho espacio, provocando anomalias en el funcionamicnto
de tejidos sensibles proximos, como el cerebro, la retina o los
nervios.
4. La production excesiva de citocinas puede dar lugar a diversos
sindromes de lesion tisular, especialmente sindromes de shock
toxico provocados por TNFu .
Reacciones inmunitarias mediadas per celulas
nulniiario anus dcl nacimicnto . I . .t auscncia do otras citocinas,

emir 11 . 2, IIA, 11 . 12 c IF\p, sc ixonc do manificsto cuando
Iris anlnlalc% strn surnctidos al , cstrc% ., do una intccci(n . En ratrones con cicticit do II .- 12 sc ha dcnioostrado la importancia do
csta utstancia para la producci6n do IF\y ~ cn la% rcspucstas do
hipcrscrtsihilidad tic tiixo rctarciado nornialcs { 1)1'H, del inglcs
dr " httrd tire 1npcrirusitiritl, ) . La altcracir'on tic sarios genes do las
citocinas cictermina Icsirmcs intcstinalcs parccidas a la cntcrmcclad
inflamatoria intestinal, lo yuc confirm, yuc la region corporal
nix, cspucsta .t I .t prcsiron antigcnica cs la mucosa intestinal . La
importancia antiinflaniatoria do RlFIi sc cicinucstra cn ratones
Ratones con deficit de citocinas o receptores de las mismas

citocina/receptor
eliminado
fenotipo del oaten
celulas B prrrnarias '

Alteraciones en los foliculos con
anticuerpos y las zones marginales
Muy susceptibles a patogenos
intracelulares
Resistentes al shock endot6xico
TNFR-1 (p55)
Sucumben rApidamente a las infecciones

Resistentes al shock endot6xico
TNFli (linfotoxina)
Ausencia de ganglios linfaticos y de places

de Peyer
Alteraciones en la segregaci6n de celulas B
y T en el bazo
IL-2
Aumento de IgG serica

Aumento de la actividad de las celulas T y B
50% fallecen en 4-9 semanas
100% presentan enfermedad inflamatoria
intestinal
IL-2R ;
Inmunodeficiencia combinada grave
IL-4
Baia IgE, IgG1

Deficiencies en la producci6n de TH2
IL7AL-7R
Intensa disminuci6n de las celulas linfoides

timicas y perif6ricas
Ausencia de celulas T r8
IL-10
Retraso del crecimiento, anemia

Enterocolitis cr6nica
IFN-J/IFNIR
Especialmente susceptibles a los

patogenos intracelulares
Defectos en la funci6n macrofAgica
Menor actividad NK esplenica y menor
expresi6n de CPH
TGFI1
Enfermedad inflamatoria multifocal

Infiltrados mononucleares masivos en
6rganos como el coraz6n, los pulmones,
el pancreas y el higado
IL-12
Alteraciones en la producci6n de IFN7 y

alteraciones en la respuesta TH1.
Respuestas de tipo DTH reducidas, con
generaci6n normal de CTL y producci6n
habitual de IL-12
Fig. 10 .27. Los ratones -deficitariosu (knockout) ban aclarado las

funciones normales de las citocinas . LTC: linfocito T citot6xico ;
DTH: hipersensibilidad de tipo retardado. Esta respuesta
inflamatoria se produce frente a la inyecci6n cutanea de un
antigeno y esta mediada per TH-1 .
corn dclicit para ht misma, yuc dcs,u" rrollan infamaciun multifocal .

En Icon ratoncs yuc carcccn do la cacicna I1 .-2Ry sc ha dcmostrado la importancia do cstc receptor como moiccula publica do
transniisi6n do %males, cmpleacia poor discrsas citocut.ts .
Dodos los rcsultados obtcniclos ctt cstc tctna clchcn scr in
tcrprctados con cuidado. Por cicmplo, no sc puccic dcfinir con
prccisicon la importancia do una citocina cn un animal adulto, Si
su carcncia durantc cl desarrollo liacc yuc cl sistctna intnunitario
SC .t cicticitario . Sin cnthargor, parccc probahlc LIrtC una citocina
dcsarrollc, cntrc sus titncioncs rctlundantes, una ro clo% mas cspccificas, yuc justititlucn su matitcnimicnto durantc la esolucion.
En ratoncs coon dclccioncs para Ices genes Jak % Stat sc ha podidco ticmostrar la intpcn-t :utcia do cstAS n1olcculas (% . antes) . Por
cicmplo, los ratoncs corn dcticicncia tic St :tt- 1 mucstran dctcctos
.
onus csixcificos cn I .ts rcspucstas a Itos IF\ct s y, soon nius %cnsia
%us
111cs
la% intcccioncs siralcs,
macrotagos ptoduccn 6cido
nitrico de forma ticticicnte % mucstran una respucsta do tipo
I'112 ante las intcccioncs . Pcrr cl centraricr, la dclecicin Ittomocigota
tic lak I resulta Ictal en cl montcnto del nacimicnto, ya yuc
Regulacion de la red de citocinas

1
antagomstas ctrl receptor
citocina .
receptor sNi.ir .,
2
citocina
~~
segundacitocina
con efecto contrano
; ;~'--
Fig. 10.28. Regulacion de la red de citocinas .

1) Las molecules hom6logas a las citocinas, que se pueden ligar al
receptor sin determiner la transduccion de senales, se comportan
como inhibidores por competici6n . Se ha conseguido clonar el gen
de un inhibidor de este tipo frente a IL-1 . Tambien se produce la
glucosilaci6n inhibitoria de algunas variances de estos mediadores.
2) Los dominios extracelulares de los receptores de TNF e IL-1 se
pueden soltar de la membrana y se ligan con su citocina en fase
liquida, to que impide que esta alcance los receptores de la
membrane celular . 3) Otros mediadores, que act6an sobre
receptores muy distintos, pueden determiner efectos contraries
sobre la celula (v . tambien fig. 10.7) . 4) Algunas celulas expresan
molecules que ligan citocinas (deceptores), que no activan la
celula .
La red de citocinas
Ios ratentes no pucdcn ntantar V muestran altcracioncs en las seftalcs tic IL-7, con incapacidad para gcncrar linfitcito)s . Otros as
pcctos lcnotipicos tic cstc proccso sc pareccn al sindromc tic
innttutodcficicncia combinada grasc iS('ll)j, en ratones N huntanos .
l a red do citocinas es controlada in rim por rata scric tic sis. 10.28i :
tcntas i,4
tic
" t.a producci61l
una citocina concreta es transitoria r esta
rcgulada tic forma estrccha .
" Las citocinas pucdcn actuar tic forma sincrgista o antagonista .
" Las citocinas induccn o inhihcn la producciitn de otros.
tic su propio receptor
" Las citocinas regulan la csprcsiom canto
como de los tic otros citocinas .
" Los antagonistas tic Ios receptores sc uncn a un receptor cspccifico, pcro no transmtcn schalcs.
" Los -decepu)res,, se tmen con un ligando tic forma especifica,
pcro no trutsmitcn scnalcs.
" Los do)minios cztracelulares do los receptores tic citocinas sc
tic citocinas solubles . En cl
chntinan \ SC uncn a Las molcculas
sucro y la orina so: pucdcn dctcctar rcccptorcs sctluhlcs para
muchas citocinas, title SC proxIuccn mctliantc la ro)tura cnzimatica del dominio cstracclular tlel receptor ifrj. 10_0)) .
El nitel tic prexiuccic n tic citocinas t. Ia magnitud tic la resPucst,t tamhicn so: pucdcn controlar a niscl gcnctico . Por clan
plo, cicrtos alclos de los genes para TNE(t c It,- I ji se asocian con
cicrtos proccsos inflamatorios, laccho Clue pucdc guardar rclacio'ttt ant dif~rencias en 1 .1 pn)duccio')n tic citocinas.
6rganos suck cstar mcdiada por citocinas, aunyuc cabs dcstacar

tic
yuc cl control suck scr local t . no sistcmico. Atlcntas
estos
cfcctos directors, cl sistcma innutnitario cst;i coordinado coil to,,,
sistcrnas ners ioso y cndocrino ( \-. Cal) . 131. Por cjcntplo, compartc con cl sistcma nen-ipso la capacidad para transmitir whales
a trascs del cjc hipot.ilanto hipoitisis suprarrcnalcs, ~a yuc discrsas citocinas como) 11, 1, II .-6 s . T\Lot cjcrcen cfcctos dircctos so-
brc cl hipotalamo o la hip6fisis . MUtltas cclulas del sisterna in

munitario tamhicn cxprcsan receptores tic ncurotransnaisorcs,
opjaccos y ncuropcptidos.
En Cl apcndice I I I se enunteran las funcioncs coilocidas dc ]as.
citocinas dCSCUbiCrtaS laasta cstc naomento I, apcndiccj . Los co
rncntarios anteriore.s dchen lial,cr dcjado claro al lector yuc di
chots datos dcbcn scr intcrprctatios coil prccauci6n . Els probable

tic mtport :utria
quo: alguna tic las funcioncs ciuuncradas carczca
fisiologica, va clue nttrchas do cllas sc Iran deducido a partir tic cxpcrimcntos in rill .o.
Receptores de citocinas solubles

citocina
receptor eliminado
La red de citocinas desempena multiples

funciones biologicas
. Cl firnciona
scnalati() coon frCCuCncl,t yuc la Co,-olucitin t
micntot dcl sistcma inmunitario sc parcccn en machos scntidos a
Ios tlcl sisterna nen Torso. Por cjenlPlo, antbos sistentas poSCCn Catic aprendizajc v tic mentoria hasadas en la comunicapacidades
.
ci6n intercclular, t comparten nrtrchos nacdiadores, recclitorcs
antigcnos . Amhos sistcmas prccisan una red interim do ccanunicacioncs capaz tic controlar cl sistcma c intcraccionar coil otros
tic
oirganos . Id sistcma ncni()so disportc
un ~IcahlcaCIW, I:Ios ncrtiosl para comunicarsc coil Ic)s dcmas oirganos, pcro tamhicn utt
liza cl cje Ilipotalanto) hipotfisis-suprarrrnalcs para transmitir sc
nalcs a la lteriteria . Po)r cl ct)tvtrario, Cl sistcnt;t innttutitario esta
contl)ucsto nras0ritariantcntc hor cclulas lihrcs, coil capaciCjad
fir ticspl :tramicnto : Lts intcraccicntcs cclula MULL ,()It internli!cntcs, \ soii Ion Cstar rclacio)nadas corn Proccsots tic coattunicacicnt
intcrn .1 tic] sistcma Pow cl commitio), la comunicacion coil otros
tic
ltd
~C6mo influye el reconocimiento inicial de un

patugeno en el tipo de respuesta inmunitaria que se
ejercera posteriormente contra el mismo?
Por que la mayoria de las cclulas T citotoxicas
reconocen epitopos presentados por molcculas CPH
de close I, los cuales son expresadas practicamente
por todas aquellas cclulas con n6cleo?
~Como se complementan entre si las cclulas T
citotoxicas CD8 - y NO
~Producen los desequilibrios TH1lTH2 procesos
inmunopatologicos cr6nicos mediados por cclulas
que danen los tejidos?
enzima de
superficie
receptor
de citocina
Fig. 10 .29. La separacion enzimatica del dominio extracelular de

un receptor Ip . ej ., los receptores de TNF, IFNI, IL-6 o IL-2 (p55)I
libera un fragmento de union . En el caso de TNF ly posiblemente
en otros tambien) el receptor soluble conserva una gran capacidad
de union y es capaz de neutralizar el ligando impidiendo que
acceda a los receptores de membrana intactos. Cuando otros
receptores solubles (como IL-6R) se Linen al ligando, el complejo
resultante se puede unir a otra molecula receptora de membrana
para producir senales.
Los ratones deficitarios para citocinas sirven para

entender la red de citocinas y las molcculas de
comunicacion intracelular. ~Que desventajas tiene
este enfoque?
Parece que las cascadas de transduccion de senales
induccn tanto especificidad como plasticidad en las
respuestas de las citocinas. ~Se puede explicar por
este mecanismo la funcidn propia de cads citocina, o
tambien tiene importancia la expresion de receptores?
Existen al menos tres grandes familias de citocinas: las
que se ligan con miembros de la superfamilia del
receptor TNF, los interferones alfa, y las quimiocinas .
~Representan estas familias una evolucion sin control)
o realmente tiene importancia funcional su numero?
137
Colaboracion celular
en la res uesta de anticueraos
/ Para qua el sistema inmunitario se active y sintetice
anticuerpos es necesaria, en primer lugar, una interaccion
entre las celulas T y las CPA y, a continuacion, una nueva
interaccion entre estas celulas T activadas y las celulas B .
/ Para quo se activen las celulas T es necesaria una
interaccion especifica con el Ag, asi como la
intervencion de molecules de adherencia celular y citocinas .
La molecule estimulante accesoria mas potente es B7 (CD80
o CD86) . Si no hay estimulacion accesoria de las celulas T
inexpertas tras la estimulacion antigenica, se puede
producir tin fenorneno de anergia clonal .
/ La proliferacioon de los linfocitos es indirecta, y es
debida a la induccion de la sintesis de receptores de
factores de crecirniento tras la activacion celular.
Los factores de crecimiento de los linfocitos (p . ej ., IL-2)
son producidos principalmente por las celulas T.
/ Hay dos tipos de antigenos qua induces respuestas

de anticuerpos : los antigenos dependientes de celulas T y
los antigenos independientes de celulas T. Las respuestas
inntunitarias secundarias inducidas por los primeros se
caracterizan por la produccion de IgG y la maduracion de la
afinidad .
/ Las respuestas inmunitarias primaries a antigenos
dependientes de celulas T se caracterizan por la
produccion de anticuerpos de tipo IgM de baja afinidad . En
la respuesta secundaria se producen mas anticuerpos, de
otra clase OgA, IgG o IgE 1 y que presentan mayor afinidad .
/ La seleccion de la clase de anticuerpo y la
maduracion de la afinidad se producen ell los centros
germinales de los tejidos linfoides secundarios .
La rcspucsta dc anticuerpos constitl yc la culminacioin do una scric ordcnada dc intcracciones molectilarcs y celularcs .
" Las celulas T se actiyan al reconoccr cl antigeno que Ies pre
senta una cclula prescntadora dc antigenos (('1'A) .
" Las celulas 'I - H intcraccionan corn [as celulas B yuc Ies presentan tragmentos antigcnicos .
" Las celulas B activadas prolitcran t. sc ditercncian, dando lugar
a celulas productooras tic anticucrlul .
" Sc pronluccn anticuerpos v, a continuacicin, se desencadenan
diycrsas resputatas innttlnitanas, cn filncicin del tipo do anticucrpta producdo .
En cstc capitu1o SC cxplican loss principios do la prcsent ; citn
dc antigenos % la ctxtpcraci6n cntrc las celulas B y T, jUnto t colt
algianas tic las mo1ectllas implicadas y sus consccucncias, entrc
las yuc so: encuentran ht scleccicin dc claw, maduracion de la afinidad N , la memoria inllutnitaria .
pendc la secucncia do acontecinucntos Clue x produce a continuaci6n : si sc active tut nulncro suficicnte de celulas l' ('l)4 - colabtaradoras (Tic 1, cs practicantentc scgilro yuc so: acllyaran las celulas li o
u prcxiucira tin tenoSrncno do hipcrscnsibilidad retardada . Por cl
contrario, si la activacicin dc las celulas Tit no sc Ilea a dcscncadcnar st: dcs trrolla till tcnurncno dc tolcrutcia innttlnitaria (y. cap . 14 (,
no sc prcxluciran nucvos acctntccinticlltos innumintrios .
PRESENTACI6N DEL ANTIGENO

A LAS CELULAS T
Procesamiento del antigeno
1 ,,,cstodl- Inmalc~ tlc Via \ N, rss,ll ticlttcKtr.trtllt que solo lllta
pcyucna
l
ill .uttigciioo inyccta(io iiitcr%icnc cn
las rcspucstas innttinitarias, sicndoa cl rcsto dcgradado y cxcrctado
rapidatncntc . Esto sugicrc gLlC la prcscrttaciun dc Ies antigenos
cs cl Paso lirnitantc do la vclocidad tic las rcaccio>ncs inmunitarias .
Sr rnticntlc por prox'csamiento dcl antigeno la degradacilln
del ntisnio para dar lugar a fragnicntos pepntticos, yuc yucclan
unidos a molcculas ('PI I de class I of If Ix . cap . 91 . Esto% tragmentos son cscncialcs pare ticscncadcnar la acti%acioin dc las celulas T, ethos receptores rcconoccn l ;ts sccucllcias tic antin<a,icidos dc los pcptidos alojados en los surcos dc las molcculas ('PH,
en lugar tic Icts dctcrrninaritcs "" contiarniacionales,, yuc reconoccn
lots anticuerpos .
Para qua se activen las celulas T es esencial
la interaccion con las celulas presentadoras
de antigenos
La intent n~ m snore Ies teltthts T y tin grul)o hctcro~gcnco dc celli
las, dcnonunadas colcctiyalncntc ~eclulas prcscntadoras dc antigc
non ( ( :PA l, cs el ejclnplo mejor estudiado dc las intcraccioncs cclularcs del sistema inlnunitario . Es la primcra de estas intcracciones
yuc sc produce teas la cxlx)sici611 al antigeno, t. dc stl rcsultado do
Hay diversos tipos de CPA

H .n 111H, 111)s tlhN1s tic :clul.t1 ,dc prcscntar antigenos, acui .urtio ~ ntLts u tHr.l s segtn 1,1 h 1ntt,t t Cl lugar en yuc el sistema innulnit,trio yucda rxl)ucsto al lnttt ;cno iniciallncntc
11 .1) . Sc
comidcra yuc las Milks dcndriticas intcrdigit3ntcs (('1)11, tluc
abundan en las zones dcpcndicntcs dc celulas "I' dc los ganglion
lintaticos y del baits, son las celulas coil mayor capacidad acti%adora tic las celulas'I ('1)4' en rcl)<>so . Las (11)1 cxprcsan granites
cantidadcs do antigenos (TH dc class 11, yuc intcraccionan coil
Ies receptores dc las celulas 7' (('I'('It} t. colt las molcculas CI)4
prcscntcs en las celulas T ('1)4' i colahoradoras i . Sin embargo,
Ies macr6tagos x loos lintitcitos B tanthicn cxprcsan molcculas (1)H
do claw 11, poor for (Iuc cstc no pucdc scr el mouivo tic la mayor cficacia dc has (1)I Corltt<1 celulas prcscntadoras tic ,uttigcnos .
Las ('I)1 estan co,nsidcracias las (TA ntas intportantcs yuc
intcnicnen en las rcspuestas innulnitarias primaries, ya yuc indUiClt la prolitcracion do las celulas T con mayor eticacia yuc
cu ;tlyuicr otra ('PA . Dc ltccho, ha proliteracio'tn cs till peso claw,
ya (]Lie nnlltiplica Cl n tlncro tic eclulaS T cspccificas trcntc al an
ti gcno, pcro no cs cl unico acontccinticnto neccsario pare yuc
so: inicic una rcspucsta do celulas f. Dc la misma forma, los monocitos sanguincos (las ('PA mcjor cstudiatias en los sores hum;tnos) son capaces tic inducir la proliteracicn y la actiyacioin dc
las tilncioncs colabooradoras tic las celulas I'.
Las celulas B tambicn se compoortan como CPA (sc pucdcn
unir a till antigenos cspecifico, ingcrido y dcgradarlo, dando lugar
a pcptidos que sc asocial cots ntttlcculas ('PH do class 111 . Poor
oleo, cu .uttio las ccncentracioncs tic antigeno son nasty baj ;ts, [as
celulas 11 sc com'icrtcn ell las ('PA ntas cficaccs, dchido a la alta
afinidad de sun receptores do antigeno i IgNi oa Ig) i, ntientras
yuc [as otras CPA scncillantentc no son capaces dc capturar una
cantidad suficientc tic antigeno . Ademas, en las respucstas sc
cundarias, en las yuc cxistc till tt6111Cr0 clcvado de celulas B cspccificas del antigenos, dichas celulas pucdcn scr unas tic Lis
principalcs CPA . t-.n las /irtunrs 11 .? ) 11 . .+ sc clwlncran Las pro o
picdadcs y tuncioncs tic ]as ('RN .
.olaboracion celular en la respuesta de anticuerpos
Localization de los antigenos asociados a CPA en los ganglios linfaticos

regi6n
celulas presentadoras
de antigenos
seno
subcapsular
(marginal)
macr6fagos de la region
marginal
fo iCL,~os y
regiones
de celulas B
celulas dendriticas foliculares
inmunocomplejos capaces
de fijar el complemento
medula
macr6fagos clasicos
la mayoria de los antigenos
regiones de
celulas T
celulas dendriticas
interdigitantes
la mayoria de los antigenos
++
Fig. 11 .1 . Representaci6n esgtrematica de tin ganglio linfatico

(arriba, a la izquierda) : se muestran los vasos linfaticos aferentes y
eferentes, los foliculos, la region cortical externa de celulas B y la
region paracortical de celulas T. En cada zona predominan
diferentes celulas presentadoras de antigenos (aunque las lineas de
demarcaci6n no estan bien definidas), y cada una captura
selectivamente Ag de diferentes tipos, que permanecen en la
superficie de las celulas durante periodos variables de tiempo. Asi,
muchos polisacaridos son capturados preferentemente por los
macr6fagos de la region marginal, y pueden persistir en los mismos
Presentation de antigenos
fagocitos mononucleares
receptor de Fc
fagolisosoma
persistencia
del antigeno
antigeno
polisacaridos de Ficoll
(TIJ
++++
durante meses o anos, mientras que los Ag ingeridos por los

macr6fagos recirculantes de la medula solo persisten durante
algunos dias o semanas. Observese que las celulas recirculantes
((camufladas ,, (celulas de Langerhans), que se tree que proceden de
la piel, experimentan cambios morfol6gicos en el ganglio linfatico,
transformandose en celulas dendriticas interdigitantes. Estos dos
tipos de celulas, asi como las celulas dendriticas foliculares,
perduran mucho tiempo y establecen tin contacto intimo con los
linfocitos .
Durante la presentaci6n de antigeno

a las celulas T se producen interacciones entre
m6ltiples moleculas de la superficie celular
f I dimcre~
(J \ li del RA rc0)nu>:c till pcptido especiticti alcrjadrr cn cl surcrr do union al pcptido do la molccula
CPH . La CSPccificidad inmunitaria depencie de esta interacci6n,

~a que tin I)CI)tiLIO asoustlo Coil una mo1CCUia ( .PH de till haplotipo determinado tor nta una cstructura tinica, quC sr'AO pue-
clase II
antigeno
,eceptor
i~ir sl :v~ :ifir :
celulas B
,, -specifica del antigeno
dc scr recc,nocida ptrr cl T(R corrcspoildicntc . Sin crnl,argo, cn

esta uiteracci(m tambicn intersienen otras nt<rlc :ulas . Estc ltecho
SC ticscubrio al transtectar till .1l)\ complementario fAl)\c 1 que
codificaha moleculas ( :PH humanas a fibroblastos merinos. Las
ccltrlnS tic raton cxhrcsaban las moleculas ( :PH humanas v trill
capaces tie attuar canter ('PA huntanas, pero Coil una rficacia hastante mcnor quc la do las cdulas que cxpresnn outs moleculas
importantes . U'na tic cstas moleculas, la nurlccula de adherencia
intercelul :u - 1 i ICANI-1, (ICI illglcs intorccllularadhesion molccrr
lt), interacciona con cl antigeno lintocitario tirncional I
I+A-1,
dcl inglcs hwnphocvlc functional antigenl , yuc SC cncucntra prcscnte en todas las celulas innttrnitarias . Ctiando sc obticncn cc-
celulas dendriticas
pinocitosis
Fig. 11 .2 . Tanto los fagocitos mononucleares (1) como las

celulas B (2) y las celulas dendriticas (3) pueden presentar
antigenos a las celulas T colaboradoras (TH) restringidas por
moleculas CPH de clase II . Los macr6fagos capturan los antigenos
mediante receptores inespecificos o en forma de
inmunocomplejos, los procesan y exponen los fragmentos
resultantes en su superficie, asociados con moleculas CPH de clase
II . Las celulas B activadas capturan los antigenos mediante sus
inmunoglobulinas de superficie y los presentan a las celulas T
asociados a moleculas CPH de clase II . Las celulas dendriticas
expresan de forma constitutiva moleculas CPH de clase II, e
ingieren el antigeno mediante pinocitosis.
Presentation del antigeno a las celulas 1

fagocitosis
fagocitos
(linea
monocitos/
macrofagos)
celulas
presentadoras
de antigeno
constitutivas
y no
fagociticas
linfocitos
celulas
presentadoras
de antigenos
facultativas
tipo
expresion
localization de clase II
mono, :i :os
s .jngrc
rnacrofagos
tejidos
macrofagos bazo y ganglios (-) - + + +

reg. marginal
linfaticos
inducible
eel. de Kupffer
higado
microglia
cerebro
celulas de
Langerhans
piel
eel . dendriticas
interdigitantes
(CDI)
tejido
linfoide
eel. dendriticas
foliculares
tejido
linfoide
tejido linfoide
y puntos en
celulas B y T clue se prod .
reacciones
inmunitarias
para ( D28, otras whales cclcstirtiuladoras sustitu\cn a la cntitida

por ( :D28 "117 .
( :1'LA-4, un ligando altcrnatiro para B7, CS un receptor inhibiclor clue limita la aitiVacl()n do las celulas T. DC estc 1110d(1,
('D28, clue se csprcsa de forma constittttis a, intcracciona cn tases inicialcs coil 1i7, actil- ando las celulas l', pcro postcriornl.cntc la rcgulacion ;tl alza do C"ITA-4 tic nia)or afiniciad limita cl
gratin dc aitisaci(in, 1a clue C l 17 clisponible es captadot p(>r csta
molecula I_I%n. 11-ii . La importancia de (I - I .A-4 se demucstnt
cn ratomcs deficitarios para csta n1olccula, tltlC sufrcn it[) sindrome linfoprolifer.1tj\o agrcsico-1a gLic no pucticn inactjsar tic for
cficaz a LtS celulas T en dis isi()n .

I .a n1olccula ('D2 do las ccltllas'I t:unbicn intcrvicnc cn la actirucioll tic I ;ts nlistnas, ell conjullci(in con los T(:R. (`D2 CS un
receptor del antigeno linfitcitario tiulcional 3 Y LFA-3 ), clue sc
encuentra en muCIIAS celulas \ en todas las ('PA . La prcscncia tie
LFA 3 etc los critrocitos tic earner() es la causa tic la rcaccion
111 .1
constitutiva
inducible
astrocitos
cerebro
inducible
eel. foliculares
tiroides
inducible
endotelio
teiido
vascular y
linfoide
fibroblastos
tejido
conjuntivo
Principales moleculas queintervienen en la presentation de Ag
- 0++
inducible
otros tipos en los

tejidos adecuados
Fig. 11 .3. Muchas CPA no son capaces de fagocitar Ag, pero los
pueden capturar de otras formas, como mediante pinocitosis . Las
celulas endoteliales, clue no suelen ser consideradas CPA, asi
como algunas celulas epiteliales, pueden expresar moleculas de
clase II tras ser estimuladas por el IFN-,." , por to clue tambien pueden
actuar como CPA. Otro ejemplo son las celulas de los foliculos
tiroideos, clue actuan como CPA en la patogenesis de la tiroiditis
autoinmunitaria de Graves .
LFA-3
ICAM-1
claw II
07 -1,07-2
1,07
(CD80/CD86)
Fig. 11 .4 . Moleculas clue intervienen en las interacciones entre

las celulas T y las CPA. Se muestran las diversas citocinas y el
sentido en clue acttian .
Importancia de CTLA-4 en el control tie la activation de las celulas T
h11as nitu- inas yuc cxprcsan 1110I000las ( ;PH c 1CAbl I liumanas,

su capacidad para actu .1r como ( :I).N IIUmar1;IS aunlentd ContiiclCrablententc . Eli Ia,Jir)ura 11 .-1 sc nnrcstran ]as n1(tlcculas cocsti
andantes title sc coloccn, asi como sus corrcspontlictltes Iigandos
do la supcrficic tic Las celulas - 1 .
las 111olcculas corestinitrlanres mas potentcs clue se COnOCCn Sc
tic nontinan 117 I
D80j c 117-? 1('D86). Fstas protcinas son
cxprcstdas do forma u>nstitutita p(rr las (:1)I, PCr(1 ell los r110 nocitos, las celulas B 1. probablcnlcntc cn otr.1s (:PA soil c-xprc
sadas de cal ti,rn1a title Sit sintesis pucde SCI- rcgulatla positjca
nlcntc . Son ligand()s tic ('D28 \' do ,it honiologo ("FL1 4, una
nlolccula yuc SC exl)rcst cn ]as celulas' I' \ cuia sintesis se increnlcnta durantc cl pr()icso de actis-acion tic dicitas celulas . Sc lia
dcniostraclo yuc la C%tinlul .1cion tic ( D28 auntenta \ prolomg,a 1 .1
sintcsis tic 11, 2 \- do otras citocinas y aticntas rcsulta cscncial para
cc'itar cl desarro11) tic tolcrancia . A pesar do la importancia tic la
intcraccion (:D28,, 117, los rat(mes deficitarios para ('D28 sigucn
rcspondicndo tretne al antigen(), atlntluC necesitan do>sis nia\ores
del misnlo, lo quc indica yuc ( :D28 no cs obligatorio, ill sjdujcra para [as celulas l' cirgrncs . Parccc quc en ratoncs clcficitarion
T
activation
division
inactivation
Fig. 11 .5 . Antes de ser activadas, las celulas T expresan CD28,

clue se Line con B7-1 y B7-2 sobre las celulas presentadoras de
antigeno (como las celulas B) . Una vez activadas, las celulas
expresan CTLA-4, un ligando de alta afinidad para B7, clue una vez
unido a este impide clue las celulas T reciban mas senales
activadoras .
Colaboraci6n celular en la respuesta de anticuerpos
dc t6rmacion de rosctas (rosctas F ;E, quc cunstitucoi cl principal

Sistenla dC purificacion do CCIulas T :Mfrs dC la Ipatici(in de los allticucrpos nun(:)CIon1 :11CS .
l_ts moIcCUlas dcl tipo, 13,7, Clue rcllicrzun las scfalcs proccdcntcs dc los'I CR c inducctt la actnacioin dc las CcILIIaS T, SC hall
clcnominado ~.sctraIcs sccundarias .. . Las celulas T cn rcposo llo
pucdcn responder en Su uusencia, yucdando inactiudas cuando
reconocen a sus antigenos sin gttc se pucda produCir cl proccso dc
actisacion, lot quc conduce a 1111 .1 situaciorn dc tolerancia innlunitaria . Esta tolcrancia cs cspecifica, alectando sol amcntc a las cc
lulas 'I'll yuc rcsp(mCien a till antigcllo deternlinado, s . se dcno,
mina ancrgia Clollal .
Ademas do las intcraccioncs (]Lie Sc Pr()(ItiCCtl ell 1 :1 supcrfiCic
celular, las citocinas, yuc aCtu,u1 ;1 nisei local, tambicn intcrcicnen ell la acticaCion do las celulas T . Los principalcs cstudios Sc
hall ccntrado ell la I I .-1 \ la II .-6, nlolcculas produridas por dc
tcrnlinadas ( : PA, cntrc las yuc SC CnCUCntran los macroitagos . Las
Crlulas F no, sicnlprc prccis:ul scr Cs6r1tttlaclas por cstas nlolcculas I no Son ncccsarias cuando laS celulas sc CnCUcntran 1 a cn fast
cic division i . Sin embargo, la 11 . 1 c. la 11 . 6 induces en las rclulas T cn rcposo la cxprcsio>n dc rccuptorcs dc IL-2, cl lactor dc
crccinlicnto do Ias celulas 1'. IL-2 tambicn intercicnc en cl proccso dc acticacicin dc las celulas T, ra yuc colabora cn la induccion dc la simesis dc IF\ y y cictertnina yuc las rclulas T c irgencs
sc ditcrcncicn en celulas TI I I . 11, 15, producida por laS celulas
prcscntadoras dc antigeno, tanlbirn pucdc inducir la proliteraiion
tic [as celulas '1' Y result ., fundamental antes dc quc SC produz
ca IL-2 .
\licutras yuc la intcraccion cntrc las Crlulas T ('l)4" N , [as
('PA Ira sido, Cstudiada con dctallc, la intcraccion cntrc las Crlulas T
(IDS" \ . las ('PA no sc cono,cc tan been . C .on110 una iinica Cclula cicndritica intcrdigitante ~'(]DIl sc pucde unit- a nlnrh8s celulas
,F, sc ha sugcrido yuc la acticacioin sc podria Ilcrar a cabo ell los
agrcg .ldos dc Cclul .ls 1 ('I)4' 1 CD8~ yuc SC uncn a la supcrficic
de una o \arias CD1 .
La presentation de antigeno afecta al curso

de la respuesta inmunitaria
Las cilulas prcscntadoras dc antigen(, ,C l)cICdCn articar con ral,idcz cn Ia rcspuesta innlunituria, por cjrml)lo por la propia cnticiad
inllntnogcnica i colt)() las bacterias y alglmos \-irus) o por los Con1p(mcntcs adlus- antes dc una \aCUna . La prescmaci6n dc antigenos
no cs unidil-CCCiornal . Las Ccl111as 1' aCtisadas liberal Cito~cinas,
Como IF\ ;i
adctnas (IC SCI) .,ICs Lie Sttperficic COtllo Cl
ligando, CI)40, clue facilita la present.,cioin dc antigenos . I .as ( :PA
acticadas cxprcsan m :is motlcculas ('PI I dc clascs I \ II, m ;is rc
ccpto,rcs Fc \ m ;is n1olcculas dc adhesion Coctillmuladotras, in
cluiclas 137-1, 117-2, CD I la/b/C, WA\I-I c R :A\i-3 . Fambicn
pronluCCn nuntcrosas citocinas (II .-1, IL-6, T\Pui, cnzimas 1,
o[r'o,s Mcdiado>rcs .
La actisaciom dc los fntilcitos genera dos proccsos : la proli1rraClo)n CClul,u" V la dlfCrenclAClo"rn a Crlulas Ctectotras . h: n cstadio,s
cic ditcrenciacio'n1 tardi0s, las Crlulas Ip . cj ., las Crlulas plaSmatiCas
pucdcn Ilcgar :1 tai cspccializaci(n clue pierd .,n molecules cic superliric, conic, las dc Clasc II, sicndo incepaces dc responder a scftalcs rcgulad(,ras [it dc prolitcrar.
FI cicstino dc Ion linli,citos yuc rcsp()ildcn trcntc a tin :u1tigcno cs c -ariablc . Algun0s PCrsistcn ntLICll0 tienlp0 comp rclulas
dc mcmoria ; los cstudios do altcracioncs cromos6nlicas Icnlaces
rruzados Lie AD\ yuc csitan las mitosisi cn celulas sanguincas
dc lossupcrc'ic ientes dc Hiroshima Iran dcnlostraclo quc las rclulas dC mcmo6a puCdCn sobrc\is it mas dc 40 afios . ()tros hnt6citos nntcstran una s ida corta, hccho yuc justifica quc una estinrtt
lacion antigcnica m(xicrada 11(1 determine aunxnto do tamano
ganglionar, aunyuc gCncrC una rCSI,ucsta mcdiadI por Crlulas c
anticuerpos eficez . Cede Fez se aCUnutl :u1 mas cletos sol,re la importancia dc la apolpto,sis en la clinlinacion dc celulas no cicscadas
tras una rcspuCSta ill Ill kill it .lf-ia .
INTERACCIONES ENTRE CELULAS B Y T

Las celulas T y B reconocen regiones diferentes
de los antigenos
A hnalcs do la decade dc lyoll \ prnmpi ~ dc la dc 1970, los cs
tudio>s Ile\ados a Cabo po,r \litchison t' otros imcstigado>rcs Con1

protcinas m(xiificadas yuimicamcntc dicron conlo fruto importantcs avanccs ell cl conocimicnto Lie las dicrrsas furICiones Lie l as
celulas T v B . Para inclucir una optima rcSPucsta SCCUndaria do
anticuerpos trcntc ., till haptcno { tin grupo yuinliCO pcyuCfio yuc
Solo actitu wino innrttnogeno cuando se encuentru unido a una
protein, portuciora,~, tin animal de cxprrimcntaCion dcbc ser innrtulizado Con una Connbillacioin hapten0 po~rtador %, posterior
tncnte, set- cxpuesto de noel o a csa misnla Connbinacion haptcnoportador, no solo al nlismo hapteno . Este tenomeno sc dcnomina
-clecto portador ,, . cuando sc nlanipularon las distintas poblacioncs cclulares en cstos expcrinlentos, sc demostro yuc las celu
llS TH son responsables Lie reconocer el portador, micntras yuc ]as
celulas B reconocen cl hapteno
11 .0! . Fstos resultados rccibieron confirnlaci6n posterior cuando sc ciCSrttbri6 yuc las celulas 13 cnlplean los anticuerpos par, rcconoccr cpitopos, tnicntras
Clue [as celulas T reconocen anti genos proresados .
1'na dc las Consccueucias dc cstc fenomeno cs clue una celttla B yuc rCCOnOZCd tin cpitopo dcterminado pucdc rccibir aVuda
dc celulas T cspccificis dc di\-crsos pcpticios portadorcs ditcrcntcs
proccdentcs do tin mismo antigeno, sicnlprc yuc Ids Crlulas B
pucdan prcscntar dichos pcptidos a cad, una dc las Crlulas T .
Sc cree Clue en las rCSpucstas innlunitarias in riro, las Celu
las T yuc intcraccionall Con las celulas B c induien la di\- isi()n v
prolifcraci('n Lie cstas ultimas hall Sido Cstinutladas prcliamcntc
por cl contacto con cl antigeno I)rcscntc cn otras CPA f p . cj ., las
Crl11las dcndriticas ;~ . De acucrdo coil estas obscrcaciones, se 11a
propticsto till csqucma basico dc intcraccioncs cclularcs en [as
rcspucstas dc anticuerpos, yuc SC nlUCStra ell la /iqura 11.,,. SCgull
cstc csyucnla, cl antigeno clue pcnctra cn cl organismo cs proccsado por cictcrtninacias Ccluhls \, a Con6nu ;1cion, prcscntado cn
una lornla altaincntc innrttnogenica a las celulas TlI v B . Las ce
lulas T no reconocen lox mismos detcrnlinantes antigcnicos clue
las celulas B . Las celulas '1' proporcionan ayucla a ]as celulas B adeCuadas, cstirrtulanciolas par, yuc se ditcrcncicn y dkidan, clando
lugar a Cclttlas productoras dc anticticrpo . Por rant(,, los dos proccsos nccesarios par, quc sc acticc una Cclula B soil :
" La interaccio n del antigeno natico coil los reccptorcs Ig dc la
Cclula B .
" Scnalcs cstintttlalltCS PLOCedcntcs cic las celulas '1 'H yuc rcsponclcn al antigeno proccsado uniclo al CPH .
En las interacciones entre las celulas B y T

tambicn intervienen moleculas coestimuladoras
\ICdiantC Cl Cultic'(, ~ 1,1 clonaCioll cic Crlulas l Cn prcscnCia dC 1ntigcnos, ('PA c I1 .-2, sc pucdcn obtcncr p,blaciorncN dc celulas 1
especifiras de tin antigeno concreto . 1)c cstt torn), cs poosible ob
scrsar directanlcntc in vitro las intcraccioncs cntrc las Conjuntos
Lie Crlulas F V 13 . Las celulas 1 se polarizan,l sus rcceptores sc coilcentral , en 1 .1 Car., clue sc enticnta a las celulas B . I as celulas 13 tambicn sc polarizes, v expresan I ., mavona do antigenoS Lie clasc 11
en ]as proxinlid,uics dc las celulas T. Las intcraccioncs cntrc cstos
,,ruI,os dc Crlulas sut;icrcn yuc cxistc till intcrcanlbio mask o dc informaci6n, clue Conduce a cios acomccimicntos impo,rtantcs dentro
dcl Cirlo Vital de IaS Crlulas B : la indIICCi(in Lie la prolifcracion V la
difcrenrieci(in, Clue da lugar a celulas ProduCtoras cic antiCUet1ao .
La intcracci6n cntrc ]as Crlulas T y B CS tin IVOCCSC, bidircccional, cn cl yuc las celulas 13 presctuan cl antigeno a las Cilulas T
\, a sit cez, reciben scnalcs pro,ccdentcs dc estas ultimas clue incIUCCtI sit dis- isio n \, ditcrcncie.cioin . La intcraccion principal, altamcntc Cspccifica, CS la yuc Sc produce cntrc Cl ComPlcjo naolcCtlla CPH cic clasc 11-antigen() v cl TCR ; csta intcraccion sc \c
potcnciada por las intcraccioncs cntrc I .F:\-3 c . CD2 c IC : :141-1 o
Colaboracion celular en la respuesta de anticuerpos
1(' AM 3 t ITA 1 i~~rt . 11 .8y . En cl procccor intercicncn tanthicn

on,te nxrlcCUlas dc la supcrficic celular. Isis antigcnos dc supcrficic B--1
B?-2 tic las Cclulas B intcraccionan coil (:1)221, coil to
.
clue cl ARNnr tic las cclulas -F yuc codifiCa 1 .1 II, -2 s otras citorci
nas Sc rstabiliza, \- cl emior dc scnalcs actitad(n- as sc prolonga.
En la actualidad sc sabc ciuc la molccula ('1)40 transmits a las
cclulas li la serial acticalora ntas potcntc, sicndo csta serial ;tint ntas
intcnsa yuc la yuc sc transntitc a traces tic la ill nttutoglobulina tie
superficic . I.a s Cclulas'' actitatf ;ts cxprcsan tr;utsitoriamrntc un ligando yuc intcracriona coil (:1)40, dcnomin:uio ('I)40L. 01)4(1
pcrtcnccc a la lamilia dc receptor" de TNF, micntras yuc ('1)4111 .
c% un paricntc lejanot dc la Iamilia dc TNF. La inicraccion hacc yuc
I :ts Ccluhts li inicicn CI COO cclulas, sicndo 1111, schAl fiutdalticntal
par, CI Liesu-rctllct dc Iox Ccntr(ts gcrntinalcs t dc las rcspucstas tic anticucrpos frcntc a antigcnos ticpcndicntcs dc las cclulas T. El Silldl-0111C tic Infer IgM, ill) Cuadror dc irununoaleficicncia, sc dcbc a
una mtrtacio'm do (')401 . t ell cl las cclulas l' not ccntsigucn atud,u .
a las cclulas B, Con la cortsiguientc proxiuccion dc anticuerpos Ig\i
tic baja afiniciad, sin poxicr pasar a producir anticuerpos tic nt .n(rr
afinidad dc tipo IgG or IgA.
1)urantc las intcracciornes erase his cclulas 11 \ T, la IihcracioSn dc
citocinas dcritadas do las cclulas I cosmos 11 .-4 Sc polariza hacia las
cclulas 11 . 1 .a I I .-1 N la 11 .-6 yuc lihcran algunas Cclul.ts B A111101tan la cq,rcsilnt dc los rcccptorcs tic IL-2 tic I ;ts cclulas 'I . Sin cntbargo, conies solamcntc ah~tmas cclulas B I,rcnlUCen Cstas citocinas,
cs probable clue la matoria dc las cclulas B s6lo paccian actitar cli
Caancnte cclulaN T Cstinxrladas prc\ iantcntc or dc mcnutria .
h,n imcstigaCiomcs Ilct,ttias a Tabor rccicntcmcntc sc ha obscrtado yuc las cclulas T ( :114' f marinas humanas i sc puccicn
clasificar en tarias subpoblacioncs, scgun ]as citocinas yuc produccn it . cap . 10
" Las cclulas'- ('1)4' yuc produccn 11 . 2 c IFN-(, pcro clue nor
produccn 11 .-4, sc dcnominan FH I, c son Isis principalcs causantes dc las rcspucstas tic hipcrscnsihilidad tic tipo rctardado.
En cl rat(in, tanthicn pucdcn colaborar roil las Mulas 11 ell I'll
prorducciun dc IgG2u, peso no en la dc: IdCd ni Iv
.
:
" l,as cclulas 'I - (;1)4' yuc produccn 11 .-4 c 11 .-5, pcro ciuc no
proniucen IL-2 ni 11 : Ny, sc denominan '1'112 . En ratoncs son
arias cclulas yuc colaboran milt cficamtcntc ell la producciun
dc anticuerpos, cspccialntcntc It GI c IgE.
" r\tUCIMS cclulas T, cspccialntcntc cn loss sores humanos, prcscnt:ut
un pcrfil dc prordLICCio'm dc citocinas intermedior, \ sc dcnorminaut
cclulas'1t(l . Sin embargo, cn loss scrcs humanos sc halt dcscrito cclulas l H 1 t TH2 clasicas, sobrc todo cn tcjidos cnfcrmos .
contcntador LIUC 1 .1 intcraCCioin rntrc ] .IS ( :1'.\ t. I ;ts Cclulas T puctlr

loin d(rs r(rnSCCUCrtrlas diamctralmcntc opacctts : la ,KtitaCio ll or
la dcsactitaci6n i ancràia clonal i dc las cclulas I -. 1)c la misma for
111J, hat rnacha, (xasiones ell title las cclulas B SC tornan ancrgicas.
Este Itccho cs intportantc, tai yuc la ntaduraciom tlc la afinid :td de
las cclulas B ell cl cursor dc un ;t rrspircsta inntunitaria, dcbida ;t la
rapid,t nrutaCi6n de los genes yuc CordifiCan Lts regiorncs tariablcs
(IC los antiCUCII)oa, pordria dar lunar tacilntcntc ;t autotantiiucrlxx Lie
alta aiinidad . La ancrgia clonal t otras fitrntas dc tolcrancia pcriterica corn (1n ntccanisnto intportantc para critar CI Licsarrollo tic cstos cktncs poxcnrialmentc noritcx. Sin embargo, no sc conoccn loss
Cictalles nt0ICCUI .u'es sic cstc proceso.'I ampoco se sabc yue 41116611
dcsentpenan la Ig :\1 s lu Igl) i los receptor" dc antigeno dc 1 .1"
cclulas Bl ctt estc proceso, sat yuc parece yuc antbots receptorcs
son capaccs dc tr;uismitir antbos tipos dc seftal .
Los antigenos independientes de celulas T

no precisan la colaboraci6n de las celulas T
para estimular a las celulas B
I as rc~l , m,t .m inmnni ; .wi .ts trcntc .t l .t m.tcorri,t (!r lon anti~enm
depcndcn dcl Iccommmicnn, dc dich() antigen() tanto por parts
dc las cclulas F conto por parts tic las cclulas B . Esters antigcnos
sc tlcnomin;ut antigcnos dcpcndicntes de cclulas -f (T,f,., ) . Sin cnt-
Fases de la activacion y desarrollo de las celulas B
activacion
division
celular
La secreci6n de citocinas por parte de las celulas T

y sus efectos son importantes para la activacion
de las celulas B
llurant~ lay iirlCl-.lCCi(rncs CIttrC lts tc1ul;s'1 t B, I .s [ ,sinless pile
dell sccrctar ditcrsas citocinas, clue cjcrccn potcntes acciones sr
brr Ias cclulas B . Algunas dc cstas citocinas sons la It, 2, un in
ductorr do la prorlileraciorn dc Ias cclulas B t 'F ; la 11 . 4, yuc actua
en las primcras Eases dc la activaci6n dc la proliferaci6n sic las cclulas B; la II .- ;, yue cn cl rat(in (peso no en los sores humanosl
.
CS tut potente aCtitador Lie ],IS Cclulas B, t la 11,-6, yuc transmits
intrns;ts Whales yuc promuctrn la cfitcrcnciacion dc las cclulas 11
i.l q . 11 .9, . I .as cclulas T tantbien produccn TNFu t TNF(i.
EXisten dators yue indican yuc rstas nto1eCUI :s tanthicn soil im
portantcs par, cl crecimientor dc las celulas 11 . ()tras citocinas chic
actitan a las Cclulas B inClutrn l l .-1 I e 11 .-13, Cut, arri('m Sc parccc a la tic II .-4 . r\1a s adclantc sc C(mtcnta cn dctallc la impor
tancia dc has citocinas en la actitaci6n dc las cclulas li y T.
Las interacciones B-T pueden sec activadoras

o desactivadoras (anergizantes)
I, ;t dcscripcioin 1-rah/add Irastd rstr momcnt(r de Ias intcraccio,

nrs B T strgicrc yue la unica ccrnsCCUencia posible dc las misnms es
la actitacio'm dc las cclulas B . Sin embargo, csto no cs asi. list Itcnto%
diferenciaci6n
IL-4
IL-5 (rat6n)
IL-6
IL-10
IFN,
Las celulas B pueden sec activadas por el Ag o por

celulas presentadoras de Ag (CPA), como los macr6fagos, en
presencia de IL-4 e IL-1 . Esto provoca la expresi6n de receptores de
IL-2 y de otras citocinas . La division celular es un proceso
dependiente de IL-2, IL-4 e IL-5 (en los ratones) . En la figura se
muestra solamente un ciclo de division, aunque en realidad se
suelen producir machos de estos ciclos . La diferenciaci6n para dar
lugar a celulas productoras de Ab (AFC) depende de la presencia
de IL-4, IL-5 (en los ratones), IL-6, IL 10 e IFN, .
Fig. 11 .9.
Fase de la comunicacidn intracelular durante la activacion de los linfocitos
bargo, exists una pcyuciia cantidad Lic antigenos quc PUCdell aCti\ar lax iclulas 13 Sin yuc sea prCCisa la colaboracioin Lie lax cclulas T, a lox quc Se denon11in;t antigenos indCpenLiicntes de MULLS T
IT,~,,1 . Los anrigcnos T, -, p,rscntan una scric sic propicdadcs conttnlCS i_h_4. 11 .101 . En concrcto, todos cllos soil grandcs polinlcros coil dctcrntinantcs antigcnicos rcl)ctido), . A altar conccntraciones, muchos dc Cllos son capaccs do actiur Clones tic iclulas B
cspccitico)s do otros antigenos, Icnontcno yuc sc (Icnottuna acti)' :tiioin poliClontal Ll0 lax cclulas B; sin embargo, a baj;te conCCntracioncs Soil() -,oil CapaCCS tic actual- I :ts iclulas 11 especificas tic
cllos misnx)s. Jluchts Lie Ios anti
h- , ,()it cNpccialntcntc rcsistcutcs frcntc a la dcgradacidn `y la ntavorta son do origcii till
crobiano) . Como hidratos do carbono bactcrianos fticstrano, Ictanol t . protcinas bactcrianas {flagelina o cndotoxinal .
Las respuestas primarias de :utti000rpos lu Vitro frcntc a Its
anrigcnos T , suclcn set- algo mar dchilcs quc lax yuc sc obscrcall
frcntc a lox :uttiucnos T, , alcanzan sit inicnsidad maxima algo
mas rapidanlcntc t. son fundantcntalntCntc dc ripo It !si. Sill Cill
bargo, lax difercncias cntrc lax respuestas secundarias frcntc a :illtill Cnos 1,;,~' '1
son ntas aCUSndas . I .a s respuestas secundarias
frcntc a lox antfgcnos 1 ,, son 111u\' pal -CCidas a lax respuestas primarias frcntc a Its mismos ; por cl contrario), lax respuestas scout
darias frcntc a Its antigcnos T 1_ son mucho alas intcnsas quc lax
primarias, t. suclcn scr do naturalCZa IgG iJirt . 11 .11) . Por tanto, parecc quc lox antigenos T ,, no induicn la rcslntesta do maduraii6n
Clue sc obscr a en cl Caso dc It)s antigenos -I` ., . .,, r Clue ConLIttCC a la
Commutaci(in a la ilasc IgC; y al auntento) dc fa afinieiad dc Ios alltiCUcrpos poryuC not Sc actita (:D40 . La indUCCiun Lie ntentoria
por parts dc lox antigenos 1 , tantbicn CS rclatit animas hntitada .
No sc comprcndc clarantcntc cual cs cl mccanisnto ntccliantc
cl yuc lox antigenos T c1CsctlCALiCnan la rcsl)uCStt L1c celiflas 11 Sill
nccesidad dc colaboracibn por parts Lic lax cclulas TH . Es proba
hlc yuc la rstructura l)olimcriia do lox antigenos 'l , Its l)crmitt
entrecruzar lox rcicptorcs dc lax cclulas B; cste pro ccso sc t cria lacilitado pin' sit rcsistcniia a la d0gradaci6n . La posibilidad do iniciar una rcspucsta innttinitaria sin neccsidad de yuc SC estaNCZc :ut
Contplcjas intcraccioncs cclularcs ), por tanto, alas rapidantcntc,
confrere una serif dc tcntajas para la supcrci)cncia dC tin organisnio . Muchos antigenos bactcrianos sc contportan dc Csta ti)rnta poryue son capaces do induCir la l)r0LIuCCimt do lax citocinas
I IA, IL-6 TNFu pot- parts dc lox ntacroilagoN . La corta Liuracioin Lic la respucsta y la auscncia do pro)dLICCioin do Ig(, pucdc
tier dCbida a la .tuscniia tic u)cstimulacilm por ( :1)401, c dc IL-2,

11 . 4 c l1 .- ;, citocinas yuc produccn nornlalnlcnte lax cclulas T
coma rcspucsta a lox antigcnt)S 1 . ,;:. Los Ag T,,,, suclcn actitar
una subpoblacio)n dc cclulas B Clue cxpresan CD5 (B1 ), nlas pre) alcntc en cl pcritonco.
Antigenos independientes de cclulas T
C mparacion entre las respuestas inmunitarias

se undarias in vitro frente a antigenos Tdep y T nd
antigeno
lipopolisacarido
(LPS)
Ficoll
dextrano
levano
poll-D-aminoacidos
polimerico
activacion
policlonal
resistencia a
la degradation
+++
+++
+++
++
++
++
++
+++
+++
FASE DE LA COMUNICAC16N
INTRACELULAR DURANTE
LA ACTIVACION DE LOS LINFOCITOS
1?I Con1l)Icjo 1 C;R pucdc transmitir ntcnsajcs al interior dC la CCs, lax
lula . l as molcculas inlplicadus en cstc proccso suit C;D3y .
CdLlenaS ;; V tl ~ la cnrinta l) ;6i', LIHC sc cncucntra unida a lox dontinios intracelularcs L1c C:D4 c C'D8 ip56" significa cinasa lintbcitaria espcCifica dc 56 kdal, del inglcs 56 iv1al h , mphot_rte-Spccitic kirzase) . Ell la aCtualidad se sabc Clue lax iclulas B tantbicn
cxprcsan una tantilia dc molcculas Clue SC 111101 a lax I`;M e IF;D do
supcrficic, intcr\inicndo 011 cl proccso dc trutsdLICCio)n do scnalcs
() cap. 6) .
La activacion es iniciada por action

de lax tirosina cinasas
El rccontocinticnto) dc tin a)tttl)lijo) anti~'cnt) ( PI I l) r cl 'lY'R

la union Lic nto1CCUlas COCStintuladoras dCSCnCaLiCn ;t till Sistcnta dc transmision dc scti ;tlcs dentro dC la CClttla '1 . Ut10 Lie 105
printcros acontccimicntos cs la fosti)rilacioin dc la tirosina, ntc
diantc ti rosina cinasas dc la familla src, sohrc tOLIO Ick ligada a
(D4 y tvn yuc tusfi)rila sccuencias diana I)rcscntcs en la Cadena
(tambicn prcscntcs ell IG(x, Igfi y FgiR), tantbicn dentminadas sccuencias do actitaci()n do inntunorrcccptor basadas
ell
tirosina i, 1 I AM, del inglcs immuuorcccptor ttrosiuc-based aitiratiort urotilc' . La tirosina cinasa ZAP-70 s0 liga a I1'A41 t, sc
Sit
actica, acti)ando a
tCZ a la ti)sfolipasa ( ; Clue descncadcna una
tr,tnSttliSioSn
Lte SCnalcs en la Cclula . Las scitales provia Chisica dc
.
ccdcntcs dC 1'( :R c (:1)28 cst;in intcgradas IJ~tj . 11 .121 t acti)an
transcripci6n
latcntcs
(conlo
NF-AT
)
NFKBI,
a lox ttctorcs dc
prescntes en cl citoplasnta, clue nligran hacia el nuclco), LitinLlc
actlian sobre lox genes necesarios para la actiNacioin do lax Celulas T, incluidos lox genes de IL .-2 e 11, 2R . DCSpttes do producirsc IL-2 sc inicia la dicisi()n cclular, tras su uni611 coil cl re
V
ccptor .
exposi ion secundaria al antigeno

cclulas
formadoras
de placasi
10' cclulas
flagelina bacteriana
polimerica
Fig. 11 .10. Principales propiedades quc presentan en comun
algunos de lox Ag independientes de cclulas T (T, ) mas
importantes . Los Ag T,,,, inducen la producci6n degas citocinas
10, TNF e IL-6 por parte de lox macr6fagos . (Nota: tanto lox
poll-L-aminoacidos como los mondmeros de flagelina bacteriana
son Ag T,,,,, to quc demuestra la importancia de la estructura
del Ag con respecto a la dependencia o independencia de lax
cclulas T .)
Fig. 11 .11 . Las respuestas secundarias a los Ag T,, son mas

intensas y generan mayor cantidad de cclulas productoras de
IgG, de acuerdo con el n6mero de cclulas formadoras de placas
(v . cap. 291 .
Colaboracion celular en la resptiesta de anticuerpos
La activacion de las celulas B y T

sigue unos patrones similares
l .n 1aNCClul .(~ B, l .t funci()n tic ( 1)3 CS rrtlizada IN(( I (~ C l`li, clue

tanabicn PrCsentan secuCncias ITAM en sus colas Citoplasnaaticas .
l .os enlaces ca-uzados tic las lg tic supcrficie actinan las cinasas tic la
ell
familia scr, sobrc todo h n
cl case tic las celulas li, aunquc tana.
hien h n s hlk. Ss k cs analoga a ZAP- ;'0 ell la CClula'I' \ se liga cola
Lts I1 1M t6stitriladas do low c lgfi, activando una cascala tic Cinasas y provocando ht translocaci6n tic tactorrs do transcripciuaa
nucleares analogos a logs dcscritos para Isis Cclulas T (Arf. 11 .13'h .
La aCtn-dCioin tic la celula 13 tanabicn se \e aunacntada por cl Cona
l)Icjo "~corrcceptor, compucsto por trcs proteinas : cl receptor 2
del conaplcnacnto (( :R2, ( :l)21 ), (J)19 y la diana tic anticucrpo
Senales intracelulares en la activacion de las celulas T
CD45
CD4
complejo
TCR
antiproaliteratko i1'Al'A 1, (,1)81 i (tJq . 11 .1-1). Se sabe quo: Las

celulas folicularcs dcndriricas rcticnen cl antigeno ell su supcrficic
tic
tic
dtn-antc pcriodos prolongados
ticnapo en forma
inmunoconapleios ~ icosomas'I * clue Cl antigeno tic dichos contplejos se
pucdc unir tanto a la innaunoglobulina tic superficic de las celu-
las B come al conalplcmcnto (:3d a ( :R2, liroduciendo la tosforilacion tic la cola citoplasnaatica do (a19, quo tunhicn se une a las
cinasas. Parccc hrobablc quo la hrcscncia do cstas cinasas ccrca
del receptor tic las Cclulas B taciftc la activacion do las Cclulas B,
so~bre todo en prescncia do una concentration baja tic antigeno .
La sepal de activacion se integra tanto a partir

del receptor antigenico come de las moleculas
estimuladoras
T(ulacm n() CNta Clar(, yuC ~C C(n~idCra HIM >CH.tl alttIgCniCd CtlC .u .
Ell CI Caso do 1 .1 MULL 1 n(o ba>ta Con un IV R unicoo, hero cl nu
mere exacto tic intcracciones pucdc depcndcr de Lis seiaales cstinauladoras do otros fnhtcitos v del tipo \ cstado do actinacion do
las Cclulas T quo: Sc descc cstinuilar . Las celulas T nutrinas hibritic
das +resultantcs tic la fusion
una celula T normal V una Celu
la T tumo ral i sc actinan Con tacilidad s' para quo esto succda sc nccesita quo una (TA cticaz fun macrotagoi Ilcs-c naffs tic 60
conaplejos fi-agnacntos antigcnicos-('I'H do class l l, naicntras quo
una CPA dcbil, C(nao un fibroblasto tic class II transfcctado, ncccsita 5 .000 complcjos tic cstc tipo .
ESlndlos recicntes han sugerido que se neccsitan unas 8 .000
naotlccnlas tic T(At para intcraccionar con los complcjos (;fHl,eptido y actisar los clones tic celulas 1, segun se dcnaucstra por
su perdida ell la supcrficic do las celulas T. (;onao las intcracciones T('R-(PH Son do baja afinidad, un conahlcio pcptido-('I'H
Ick
dominii=
Sefiales intracelulares en la activacion de las celulas B
ZAP-70 l
activacion de los
factores de transcription
i genes precoces intermedios

-------------
gel de IL-2] -
Fig. 11 .12. La activacion de las celulas T conlleva la

transduccion de senales desde el receptor de las celulas T y
CD28 . CD4, asociado con el complejo TCR, se une a la cinasa Ick.
Las cinasas se activan mediante defosforilacion, posiblemente a
traves de los dominios fosfatasa de CD45 (antigeno leucocitario
comun) . Entonces Ick puede fosforilar los dominios ITAM de las
cadenas X. de CD3, to que les permite unirse a otras cinasas,
incluidas fyn y ZAP-70 . Fyn activa la fosfolipasa C (PLC), que
determina de forma indirecta la liberation del calcio intracelular
que se Line a la calcineurina y activa los factores de
transcription . Mientras tanto, ZAP-70, fyn y la cinasa
PI-3 (PI-3K) (asociada con CD28) integran las senales a traves de
la cascada de las cinasas citoplasmaticas, que tambien activan
factores de transcription especificos. Estos factores se
translocan al nucleo, donde activan los genes, incluidas
los genes precoces intermedios)" de la division celular
y el gel para IL-2 .
integration de las
cascadas de las cinasas
Fig. 11 .13. La activacion de las celulas B es parecida a la de las
celulas T. Si se produce entrecruzamiento de la Ig de membrana
(por un antigeno independiente de T), se activan las tirosina
cinasas, incluidas Ick, lyn, fyn y blk, que fosforilan los dominios
ITAM de las cadenas Iga e Igl3 del complejo receptor .
Posteriormente estos pueden unirse con otra cinasa, Syk, que
activa la fosfolipasa C, que actva sobre la PIP2 de la membrana
generando IP3 y diacil glicerol (DAG), que activa la proteina
cinasa C. Las senales de otras cinasas se transducen activando
los factores de transcription nucleares.
Acciones de las citocinas sobre las celulas B y T
Complejo celula B-correceptor
complejo celula Bcorreceptor
Syk
.'avJPI-3K
Fig. 11 .14 . El complejo celula B-correceptor estc constituido por

CD21 (el receptor del complement, de tipo 2), CD19 y CD81, una
molecula con 4 segmentos transmembrana. El antigeno que Ileva
unido de forma covalente Cab o C3d puede determinar enlaces
cruzados de la Ig de membrana con el CD21 del correceptor,
reduciendo en gran medida la necesidad de antigeno para que se
active la celula . CD19 se puede asociar con tirosina cinasas,
incluidas lyn, fyn, Vav y la cinasa PI-3 (PI-3K, cf CD28 de las
celulas T) y la formaci6n de enlaces cruzados en el receptor
determinar fosforilaci6n de las cadenas Igu e Igli del complejo
antigeno-receptor, con reclutamiento y activation de Syk.
Diferencias entre antigenos y superantigenos

antigeno
superantigeno
TCR
podria actkar nairltiples TCR. Es posiblu que ]as cclulas T trarastorrn ;ad:as, cotnao ell Ion hibridoamas, neccsitcn mcnos actuation
TCR. En prcscncia tic una serial COCStira1tilad0ra, corn, Id union
tic Cl)28/B', basta con la actisaci6n c intcrnalizaci6n tic 1 .500
l ( :R para quo: sc actiarn los cl()iacs tic celulas T.
Este tip() tic inlorniaci6n no csti disponiblc pare Ios antigcnos
dcpcndicntcs tic las celulas T tluc actuan sobrc las celulas B, la
unit>n tic tin antigeno indepcndicnte tic las celulas T coil tin solo
rcCcptor no cs suficicrac, pcro no se dislxanc tic datos comparaI*Ics coil los descrit(ts antes para I ;as celulas T.
Las intcracciomes con cl lit R o la inrnunoglobtrlina tic mcnabrana no pucdcn mcdiar tic forma aislada una sciral tic actin aci6n
Positisa para las celulas T o B, c inCluso cs dudoso que results
sufiCicntc Como) scnal ncgatita o tolcrogcnica . En cl naonacnto(
actual se tree que la actitaci6n lintoidc exige una serie tic in
tcraccioncs, cada una con .,it propia funci6n tic connrnicaci6n,
tic niodo que las molcculas cocstimuladoras, conio ( :l)2,
C1)I la/CI)18 no solo son rcsponsablcs tic la uniirra, sino que
tambien participan cn la transnaisi6n tic sciaalcs a tra\cs tic Soils
donainios citoplasmaticos . Sc sabc que la dclcci6n cxpcrinicntal
del doniinio intracitoplasniatico tic (.I)2 intcrficrc con la actitaci6n, sin naodificar la funci6n tic adhcrcncia .
Los mit6genos y los superantigenos tambien

pueden activar a los linfocitos
La actnaciorra do Las celulas I \ li se lia cst(rdiado mcdiauatc La urilizacio~n de nait()gcnos, unas naolcaIlas capaccs tic cstinurl .u - a lots
linti)cito(s cn ausencia tic ;us correspondicntcs antigenos . La matic las Celulas '1' son cstinaxrladas por la ftolacnaaglutinina
tic
( PHA, del inglcs pln-tobnctruiijgliitini;t), cstr.iida
la alubia raja,
tic
tic
la concana\ alina A i Con A), que procedc
la semilla
riciSit
no .
niccanisrno tic actuaci6n SC laa cstudiado a tondo, a . sc sabc
que estos comptacstos se Linen a molcculas tic la supcrficic tic las
celulas T Clue cstan rclaCionadas con cl proccso tic actisaci()n
(p . cj ., TC,R v (:1)2 ) .
tic
Los superantigenos soil (Lima grup(t
molcculas capaCC% tie
actisar incspccificanacntc a las celulas 1 . I.a naacoria son tic origcn
bacteriano, a . Cntrc Cllos SC cnCUCntran las cntcrotoxinas cstafilotic
aititas f tausantcs tic alguno, tip(
toxointccci6n alinicntaria ),
la toxina tic] sindronic del shock t(ixico (causvatc del shock septicoL inducido p(ar tamp(>ncs ), la toaxina tic la dermatitis cxtoliatita \ algunas protcinas \iricas . Ions superantigenos sc until a las
rnotlcculas (PI 1 tic class I I tic las ('PA a. son rcconocidos por Ions
IVR, pero tic una forma ditercntc a condo soil reconociclos
los conaplcjos C:PH tic class II-antigeno . Los superantigenos so

lanacnte interaccionan con la cadcna VIII del IVR, pero esto es
sufcicnte para Clue Ins cclulas T sc acticcn (_fiti . ll .L5i . Scgun las
condicioncs experimental", los etectos soil los naisnaos que provoca cl antigeno : o SC CICSCncadcna una rcslrtrcst.i innaunitaria o So:
produce till tcnonicno tic anergia clonal .
reconocimiento del peptido

antigcnico en el surco CPH: son
necesarias Va, J(x, Vli, Dli y Jfi
baja frecuencia de celulas
especificas del antigeno
(<0,01o)
reconocimiento irnicamente
de Vii
alta frecuencia de celulas
especificas del antigeno
(-10%)
Fig. 11 .15. Normalmente, para que los peptidos antigenicos

activen los TCR, deben ser procesados antes. Sin embargo, los
superantigenos, como las toxinas estafiloc6cicas, no son
procesados, sino que se unen directamente a las molcculas de
clase II y a Vli. Cada superantigeno activa tin conjunto de celulas T
que expresan una cadena VII determinada. Esto depende del
segmento genico Vli que utilise cada celula para codificar su
receptor .
M ACCIONES DE LAS CITOCINAS

SOME LAS CELULAS B Y T
IL-2 es fundamental en la activation de las celulas T
I a pr(>lileraciom lint6citica Cs till pn(ccs(r c(miplicad(t C indirccto> .

1'()r CjcnII)k(, la cstinutllCi(in tic una CClula 1' por Lrtia ( :P.\ :ua
hate title autoniaticanicntc los linti)citos prolitcren . Ulm intcraccioin cficaz coil TC :R hate que se I,roduZCl una cadcna p55(1 del
rCCcptor LICI factor tic crecinaicnto tic la celula T IL 2, que, jun
for con las caticnas p-/5I3 v Y, tornian till receptor tic alta afinidad
;lip I1 .16) . En todas las celulas l', la actuation dc'l'( :R
(
para 11 . 2 .
tambien indUCC la producci(in tic citocinas . En la maaoria tic la .
Cclulas T CI)4' a- algtmas C1)8' se sintctiza tic forma transitorria
11, 2 durantc 1 2 dins . b,n estc pcriodo, la intcraccioin tic II .-2
tom Sit receptor tic alta afinitlad detcrmina crccinaicnto \ actisacio'~n tic las celulas T. La cxprcsi(')il temporal del receptor tic alta
Estructura del receptor de alta afinidad IL-2
Proliferation de las celulas T
' IL-2 --
55 kdal
li
75 kdal
afinidad a
10 1 M
IL-2R
afinidad o -13
10 ' M
afinidad
11 13 -10" M
afinidad fi
muy baja de
forma aislada
numeros aproximados
por celula
cadena a
cadena lt
en reposo
500
5.000
activacion maxima
50 .000
5.000
5.000
cadena
Fig. 11 .16. El receptor de alta afinidad de IL-2 esta constituido

por tres cadenas, cada una de las cuales puede unirse de forma
debil por separado con IL-2 . Las celulas T en reposo no expresan la
cadena u, pero una vez activadas Ilegan a expresar hasta
50 .000/celula (maximo), algunas de las cuales se unen con la
cadena l3 para formar el receptor de alta afinidad de IL-2 .
Acciones de IL-2
activacion de
las OlUlas NK
activacion de
los monocitos
desaparicion tie
los receptores
LI
Fig. 11 .17. Las celulas en reposo no sintetizan citocinas

inductoras del crecimiento de las celulas T (IL-2, IL-4 e IL-7), y
expresan pequenas cantidades de receptores de estas moleculas.
Se detectan algunos receptores de IL-4 e IL-7, pero no de IL-2 .
Solo esta presente la cadena p75 del receptor de IL-2, que
presenta baja afinidad . La activacion induce la sintesis de la
cadena p55, que se une a p75 y da lugar al receptor de IL-2 de alta
afinidad .
La activacion induce la production y traduccion del ARNm de IL-2
e IL-4 . La secretion de estas interleucinas y su interaction con sus
correspondientes receptores favorece el crecimiento. Esta
estimulacion puede ser de naturaleza autocrina (sobre la propia
celula secretora) o paracrina (sobre las celulas vecinas) . En
ausencia de estimulacion antigenica, la poblacion de receptores
de IL-2 se reduce, to que conduce a la finalizacion de la fase
proliferativa de la respuesta.
NK
activacior,
y,,
promociorcl r
la divisior
promotion de
la division y
' , de la
! liberation de
mediadores
(p . ej ., IFNy)
Fig. 11 .18. IL-2 es producida por las celulas TH . Ademas de su

papel esencial en la promotion de la division de las celulas T y en
la liberation de mediadores como el IFN7, IL-2 tambien potencia el
crecimiento de las celulas B. La activacion de los monocitos y de
las celulas asesinas naturales (NK) son procesos importantes en la
amplification de la respuesta inmunitaria . En los pacientes con
carcinoma de celulas renales, los precursores autologos de las
celulas NK pueden ser activadas in vitro con altas dosis de IL-2
(1 .000 Uliml), dando lugar a lineas celulares denominadas celulas
asesinas activadas por linfocinas (LAK), que se utilizan en el
tratamiento experimental del cancer .
atinidad para 11, 2 durante s6lo I seniana LIeshucs do la cstimulaciiin dCl 'IVR pcrmitc limitar cl crecimiento de Lis celulas T, to
mismo yuc la ausencia de sen;tles pc>siti%as induce la ape~ptcrsis do
]as celulas sobrantcs . En la Jrgrrra 11 .1-sc resume CI I,r000SO
do aciisaci(in de Ias celulas T.
11 .-2 es producida p<~r ]as celulas T (('1)4' sabre todo, aunyue
las ( .I)8' V los linf(1C4l)s grandcs granulosos tambicn la pro~du
ccn i. Actua sohrc un rantgo rcstringido do celulas, Ilrincipalmcnte celulas T (dc todos Ices tiposl, para Ins yue constitu\'c cl factor
do crecimicntr~ acti\adO r mas potente
11 .M . I;uTnhicn ac
tua sohrc los I .G(i v Las celulas B, inducicndc~ su crccimicntc~ ~, di
fcrcnciaci6n, y actisa a los mact-6fagos s- posiblcmcntc a I()" ()Ii
gpdcndrocitos. 11.-2 SC utiliza cn Cl trttamicnto csl1crimcntal del
cancer, cspecialnicntc cn cl cancer do celulas renales. LOS bcneficios clue aporta ell estas sitttaiitn,es Ixtcden set- dchidos a la acti
tacion dc muchas celulas capaces dc ejcrcer acciones citotoosicas
antic.uaccro,sas, coma, por ciemplo, Las celulas ascsinas actiVadas
por linh,cinas ( LA1;, del ingles lastphokiuc-iiitit, attvl killer rt11sV .
.
11,-4 actua CUn10 un factor dc crccimicnto debil dc I :as celulas T a
se pucdc inducir su proxiuccion . La actitacioin dc IV K duntenta
cl receptor dc sul,crficic para 11 . 4 . 11 .- 7 tatr hicn actiia sobre las
celulas T, aunciuc inicialnicntc sc dcscribi(l conao> tin factor dc
crccimicnto dc ],Is celulas pre-ti, sintctizado cot cl estronla dc la
medula osca . La 11 . ' sintetizada cn cl cstroama del 61110 acttia sty
tire Ios tinaocitoos a. es un tactor dc crccimicnto v actit-acion dc Lis
cclttlas T _t un factor dc actit acion dc Ios macr()tagos . Ptiede clue
cstos trcs factorcs do crccimicnto do ]as celulas T otros mcnos
conocidos, conlo IL-9, 11, 12 c II .-l ;, pcrnaitatl Lilt fino control
.
del crecinlicnto t actitacioin de las celulas -L cn la rcsInicsta it)nitirlitarLl .
IL-1 c II . 6 son Whales "'cocstinutlado,ras~- para la actisacion
dc las celulas I mcdiada por cicrtas ( : PA fjiq. 11 . M. Un curioso
loth cs que nadir ha cutlseguido dcmostrar quc Ins (;PA mas importantcs ell la actnaci6n de las celulas T, [as celulas intcrdigi
tantcs (Icndriticas, produztan cstas citocinas, lo, yuc hacc pensar
yuc csistcn otras molecttlas cotcs6nutladctras, co,t,o II . 12 1producida por las cclttlas dcndriticasl~ c I1 .-15 .
Acciones de IL-1 sobre las celulas del sistema inmunitario
IL-3 cstinlula cl crccimicnto do Ion prccursorcs de todas has Itncas hcnlatopot cticas C critroidc, granulocitots, macr6tagos a, l,osiblctncntc, fnliocitosl . I-'na pcqucfa parts do la poblaci6n dc cclulas T i; las celulas (:1)-1 (J)S corn 1'(R ull i tamhicn rcspondcn
a 11, 3.
La activation y la division de las celulas B

es controlada por las citocinas de las celulas TH2
I,n1rc I,ts c4oocinas l,rooducid .as 1,()r Ias celulas T112 dcstacan 11 .-4,
I1,-3, 1IL-10 c II . 13 . 11 .--1 (dCitorttltaada antes factor oic
acticacion o ditcrcnciaci(Sn l do las celulas It h induce la actia- acit'n
y ditcrcncieci6n do Ias celulas 11, tatorccicndo cn particular la
production do Ig.(iI c IgE . Tambien actua sohrc las celulas T
cott10 un factor do crccimicnto v ta\orccc la ditercnciacio"n do
Ias celulas I it2, rct6rzando Ia rcspucsta poor anticucrpos, c inltibe la production de citocinas prointlamatonas, conao I1 .-I
F\Fct por los niacrofagos. ('na production cxccsi\a do IIA
pucdc participar ell las cntcrmedacics alergicas, nlcdi:uttc la pro

duccioril do IgE .
11 . :+ sc comporta ctl loos scrcs Ilunaanos coma un factor dc
crecinaicnto t. actisaci6n de cosinofilos, pero ell ratones tamhicn
sit crccimicnto t. ditcrcnciaactita sobrc Ias celulas 11, inducicndo
cioon . 11, ;, justifica la cosinotilia en 1 .1s cntcrnlcdadcs parasitarias .
11 .-6, oicnonrtinada antes factor do ditcrcnciaci6ii dc las Milas 11 to factor cs6nnrl:uate do Itts IICI,atot4tts, Cs producida en nttiCIaaS celulas, induid,ts las celulas 1', los macro'~fagos, las cclulas 11,
los fibroblastos s . las cclulas cndotclialcs . Actim sohrc la matoria
LIc Ias celulas, pcro parecc especialmcnte importante conic in
ductor dc la difcrcnciacio n dc [as celulas li en celulas t6rinadooras
dc anticucrpos !AFC's . A nivel hcl,atico, IL-6 cstimula I :a pro duccioon tic l,rotrinas do talc ;tguda, \- adcntas sc coonsidcra un importantc tactor dc crccimicnto, para cl nliclonta multiple, 1111 pro ccso ntalignoo dc celulas plasindticas .
Citocinas que regulan las respuestas

inmunitarias
Ias tiuuiitas tamhicn puckicn omtndar cl oil ) kic rcspucst,, cic

,,ids, . Fit este contestoo, 11 . 10 c 11 .-12 tiClICit una in11,oort,u1CLt
especial . I1 .-10, denonainada tamhicn factor inllibido,r dc la sintesis do citocinas, inllibc la production do IF\y, la prcscntacion
de antiL;etx,s t . la Production dc I1 .-1, II . 6 \ T\T oe boor parte dc
Ios ntacrola ,n)s, tavorccicndo dc cstc ntodo las respuestas dc tipo
Ti 12 v la activaci611 dc Ias celulas h. ll . 12 time lots ctcctots con
Fig. 11 .19. La IL-1 es producida por machos tipos celulares en

respuesta a lesiones, infecciones o antigenos. Influye en muchas
celulas y procesos : 1) Aumenta la actividad citocida de las
celulas NK ; 2) Activa metabolicamente a los PMN, que se mueven
hacia el sitio de production de IL-1 mediante quimiotaxis (flecha
negra) . 3) A nivel endotelial, se induce la expresion de moleculas
de adherencia y procoagulantes, aumentando la permeabilidad .
4) Aumentan la production de prostaglandinas y citocinas y la
actividad citocida de los macrofagos . Tambien se estimula la
quimiotaxis (flecha negra) . 5) Tambien se estimulan la
proliferation de celulas TH, la expresion del receptor de IL-2 y la
production de citocinas . 6) Se estimula la proliferation de las
celulas B y su diferenciacion en CPA, regulada (7) por otras
citocinas.
trariors a II .-10, ca clue ta%oirccc Lu rcsl,ucstas dc tipo'I'll1, actiaando, a los nlacrotagos t a Ias celulas \K .
H IF\ "t se I,rooduce ell Ias cclul:u T actitadas \ \K . ( :icrto,
grado dc actnacioin innwnitaria Race quc sc l,roduzra IF\ 1
aumcntc la funcio'm do ( :P:\ dc inuchos tipos cclul:u- 0, induidoo,
los macr6fagos, Ios astrocitos, la microglia, cl cndotclio, v lo,s tintocitos, fcnointcno mcdiado en parts por la regulaciom -<al Aza
.
.
dc los ( PH dc claw 1 t 11 a los genes TAP con capacidad de
actiaar a Ias celulas '1 . 1'anibien se produce una rcgulaciobtt "" al
alza- dt Ias ntoleculas cocstinauladoras conto B? 1, 1 7-2 c
ICAM -1 . Dc cstc modo, cl I1 . \ , actira CUtt10 una serial do rctroalintcntacion poositiva en nuich:as respuestas innitmitarias, pert,
tamhicn inhil,c la prolifcracioin dc IAN celulas 1112, actiaa a los
nlacn,tagos en general t, dc forma parad6jica, intcrhcrc con la
induccioln do class 11 Lie Ias celulas 11 por I IA, faaorccicndoo Ias
rcspucstas do til,o TI 11 . En la r grrr'n 11 .20 sc reSUt,teta Las propicdadcs tic IF\y .
1)cl mismo modo quc el IF\y, IF\ot c IF\ji ptcdert interterir con la prolitcracioin do ]as celulas ininunitarias c inhihir la indUCCl6rt dc class l I por I F\-t . AI inducir la difcrenciacion cclular,
incluida Ia dc algunas lincas dc Icuccntia, I1 .-6 itlhibc su proolite
raci6n . I l.-6 c I1 .-11 pitedcn inhihir la producci61 do citocinas
proinflanratoori,ts por parts tic los nracroitagos, pero no do 6ornaa
tan pootcnic co,mo IIA o II . 10 . II .-13 prcscnta nutchas dc Ias
prol,ieol.toics inhihiclon' :ts dc lo,s nt :unifagos con I1 .-4.
Colaboracion cellular en la respuesta de anticuerpos
1.1 factor tic a-ccinucnto transtirrmantc fi i FGF-P I cs una t;tnlilia ce,nstituida llor CI-CS n1olcculas cstrcchanlente rclacimadas,
tiuc cstimulan cl crecimicnto dcl tcjido cmjuntivo v la tornlacioSn
tic colagcno, hero sc cc~mpc~rtan conlo inllihidorcs tic pricticatnctltc todas Lis tiulcioncs innnvnitarias v hcnlatt~pcrlcticas, sobrc
todc~ Ni ilrtrccc antes tic Id actn -acion cclular .
RESPUESTAS DE ANTICUERPOS IN VIVO

Los lvinlcros cstudios sabre ],Is rcspucstas do anticucrpc~s cstusicron rclacionados coil cl ticsarrollo dc anticuerpos cspcciticos
cn allinttlcs inntullizados coil antigens T o 'l . { . f,rl la actualidad, nucstros conocimicntos sobrc cl ticsarrollo V nladuracic'm dc
Ials cclulas 11 nus permiten ccmtprcndcr l:ls caractcristicals dc Ias
rcspucstas innnulitarias ill virn do acucrdcr coil Ices accnttccimicntcc> cclularcs sublacentcs. l,as caaractcristicas do Ias rcspucstas dc
anricucrpc~s ill viva rclacionadas con los acontccimicntos cclularcs
dcscritos pasta cstc lllcrtlletltcr Scat :
" 1_a potcnciacitin do lie rcspucstas sccundarias .
" La coil nltttacitin dc isotipos .
" La nl,tdurdciin dc la afinidad .
" F.I ticsaarrollo dc Iat mcnloria .
Sin enlb,u-g0, alguno, dc estas acontccimicntos solo lntedcn
wr cxplicados contcnlplando la poblacicin dc cclulas B tic tornla
global, l . no C,t11, una colccci(Sn do cclulas indisidualcs . _\ continuacion sc cxplican con dctallc los clcntcntos dc Ias rcspucstas dc
anticucrpo, ill viva.
Tras una prinlcra cxposicion a till antigen., exists una talc tic latcncia cn la quc no cs posiblc dctectar Ia llrcscncia tic anticutcipos .
\ ccnttill uacic'm sc prtxiuccn una uric dc tries cn Ias quc Icrs titUl0S
tic anticucr-po aunlcntln dc forma logaritmica pasta cstabilizarsc cn
tin nl .ixinul, lucgo ccnlucnzan a disnlinuir . Esta disminucic'm cs
Acciones del IFN,~
dcbida al catabolizn1o natural de los anticuerpos, a Sit uniin al all

tigcno, coil la ccntsiguicntc clinlinacion dc Ia circulacion i_/p. 11 .211 .
Si exanlinanlt~s Ials rcspucstas hrintaria \ ,ccundaria, sc obscrla yuc difiCrCrl principalnunte en cuatro aspectos .
Curso temporal. Ed tasc ttc I .1tCncla LIc Ias rcspucstas sccund,tri,ls CS MAN cccrta, \ LIS tnscs do nlcscta V do clisminucion dcl tituIc, sic antic ucrpc~s scan tic tnalor duracion .
Titulo de anticuerpos. I .a s ccmcentracimes nlazinlas dc anti
cucrpos cn Ias rcspucstas scauld l'ias son much, masorcs (general
mcntc .list c, ntIS \Cics supctictrcs i yuc cn las rcspucstas primarias.
Clase de anticuerpos. En Ids rcspucstas primarias los anticucrI,os m.is ahundantcs sign tic class Ig11, micntras yuc cn [as rcsllucstas sccundarias scnl principalnlcntc cie class IgG, Coil Callti
datlcs nlul pcyuctias dc 11;\1.
Afinidad de los anticuerpos. I .a afinidad de Itrs anticuerpos
suck wr 1ll11cllt) nlaNor cn Ias rcspucstas sccundarias . Esto cs dc
bide a la nladuracidn sic la afinidad .
Fn Ia . /iaura 11 .22 sc conlllaran las caractcristicas do Ias rcspucstas primarias v sccundarias dc aulticucrllos.
I)cspucs de la exposici()n a till antigen,, es posiblc detectar
cclulas hrnxiuctoras tic atlticucrpct cn cl haze mediantc tccnicas dc
fbrnlacic'm dc l1lacas I t-. cap. 2r)1 . Estos cstudios dcnTttestran quc
Ias cclulas protluctoras dc anticuerlio aparcccn cn cl bazo aproxinradatnlente tin dia antes dcl aunlento dcl titulo tic anticuerpos
cn cl sucro .
La conmutacion entre isotipos

depende de las cclulas T
A I() Iargc) tic Ias rcspucstas invnutvitarias dclxmdicntrs tlc :ClotLas I, se \a producicndo 1111 cantbitc llrogrc,im dc la claw de innutncrglobulina prccionlinantc cn los anticucrpos cspccificos quc
Sc produces, auuncntaul.1o gcncr,llnlcntc la prctducciin tic Ig(i .
Fsta CotltlltilllCi(ltl cntrc clascs no sc obscn a cn Ias rcspucstas indcpcndicnics dc cclulas T, en dondc la innttnloglobulina hrctlominantc sicnlprc CS dc class Igjjt .
I .a coillnutaciin dc isotipos dcsdc Ig\I a IgG no C" till acoll
tCCiIIIiCtlto alcatorio . Ias subdascs tic It;li (]tic pntduccn Ias ccLas cuatro fases de las respuestas primarias de anticuerpos
OTRAS CELULAS:
antivirica (debill,
anti proliferativa,
inhibicion de la
hematopoyesis
activacion
MUCHAS CELULAS:
induccion de la
sintesis
de rrtoleculas CPH
de clase I o II
activacion de los
macrofagos, los
granulocitos y las
----- '
eel. endoteliales
F romueve la diferenciacion,
inhibe la proliferacibn
Fig . 11 .20. El IFN7 posee numerosas propiedades

inmunorreguladoras . Sus actividades antivirica y anti proliferativa
son de menor magnitud quc las del IFNu y el IFNIi. Adem6s, no es
tan eficaz coma el IFNa en la induccion toe [as cclulas asesinas
naturales (NK) . Sin embargo, es el inductor mas potente de la
activacion de los macrofagos y de la expresion de moleculas de
clase II en las cclulas tisulares. Tanto en estas coma en otras
funciones acttia tie forma sinergica con el TNF(j y el TNFIS .
exposic . al antigen .
titulo de
anticuerpos
latpnela
fase
logaritmica
meseta
decadencia
tiempo
Fig. 11 .21 . Despues de la exposicion al antigeno, se produce una
respuesta inmunitaria quc consta de cuatro fases:
1 . Fase de latencia, en la quc no se detectan anticuerpos .
2 . Fase logaritmica, en la quc el titulo de anticuerpos aumenta
logaritmicamente .
3. Fase de meseta, en la quc el titulo de anticuerpos se estabiliza .
4. Fase de decadencia, en la quc los anticuerpos son eliminados de
la circulacion o catabolizados.
El curs . temporal y los titulos quc se alcanzan en cads caso
dependen de la naturaleza del estimulo antigenic . y de la
naturaleza del huesped.
Respuestas de anticuerpos in viva
lulls plasnaatiCas soil ditcrcntes segue la naturalcza dcl CS6tttn10

tic Freund da
inductor. Asi, en los stones, el adtucantc complcto
lugar principalmentc a la produccirin tic anticuerpos IgG2, naicntras quc los antigenos protcicos prccipitados con aturnina dan IIIgar a respucstas IgG I .'Fambicn sc product la conmutacion a Iga
o IvE, c [as cclulas yuc produccn cstas clascs tic innnuaoglobuli
nas sC aCUnatrlan Cn Iors tcjidos linfoidcs asociados a natrtt~sas .
Los ntccanisnaos naOICCUlarcs tic la COnItlulaClora cntre isotipos
se tall dcfinicndo cada s -cz nicjor . Los reordenarnientos tic A1)N
tic las cclulas I colahoradoras (:1114', tic
dependen tic ]as scrialcs
tic ( :l)4(), quc representa una renal
las citocinas t dcl ligando~
fundanacntal . Las citocinas tic las cclulas T libcradas cn las prozitic las cclulas R dctcrnainan Cual sera el nucso isotipo scntidades
Icccionado . En los ratoncs III tasorccc la conmutacion tic IgGI
tic cclulas no I ) la ConnTtttaC IgE, el I GF(i (tamhicn dcrisado
tic IgA c
G2b
cl
IFNy
tacilita
la pro duccion tic I;;G2a . Las
tion
It
Respuestas de anticuerpos primarias y secundarias

i
exposicion primana ,
al antigeno~
logdel100 .000
titulo
deans- 10 .000
cuerpos 1 .000 -
respuesta
secundaria
100 10 1 -0 -1
0
ff
a,
144
21
28
35
La maduracion de la afinidad
depende de un proceso de selection celular
IA)s .uitiCL1Crh()~ hrttdOCidcrs Cn una respuesta ICCUind .tria IT Cr1IC .t
tic
Cclulas l' prcscntan una afinidad nac
un antigcno dcpcndicntc
dia superior a los producidos cn cl curso tic una respucsta prinraria . 1-:stc fcnomcno csta rclacionado ton la comnautaci6n entrc
IgM c I LL,,(", ca yuc Cn las rcspucstas IgN1 no sc observa una maduracioin tic la afinidad .
tic maduracion tic la afinidad cs inscrsantcntc proEl grado
tic
porcional a la dosis tic antigcno adnainistrada: las dosis clct arias
antigcno induccn una maduracion ntcnos aCUsada yuc las do~sis
hajas i,hij . 11 .24i . SC ha sugcrido yuc, Cn prcsClICia tic hajas conccntracioncs tic antigcno, solanxntc Las cclulas 13 coil rccclitol-cs
i ill
tic alta afinidad sc tonsiguen unir a una cantidad suficicntc t c
tigcno coma para podcr tiiaitiirse y ditcrcnciarsc. Sin embargo,
cn prcscncia tie altar cantidadcs tic antigcno, cstc se PUCCIC unir
canto a las cclulas tic alto afinidad conat a las tic baja afinidad, ticscncadenando la respucsta tic ambas.
AungUC la cspeciticidad tic una cclula 13 concrcta no SC SUCIC
naodificar, la atinidad del IlltiCLIcrpo producido por un clon sc
tic
Pucdc altcrar tondo resultatio tic la hipcrnnrtaciina sonaatica
los genes reordcnados ~, \ . cap . S 1. Por canto, parcce quc la naaduraci6n tic la afinidad sc debe a dos pro~cesos ditcrcntes :
" La gcncracion tic clones tic Cclulas 11 tic mayor afinidad nredi:uttc
li,cras alteracioncs cn la estructura tic Ios anticuerpos tic la Cclula
tic Las rcslaij :t . Estos caraahios sc proxluccn cn las cases tardias
pucstas primarias trcnte a antigenos dependicntts tic cclulas T.
tic Its
" El antigcno indLICC la Csp:uisi(in SCICCtisa
clones tic mator afinidad .
La - hipcrnttitacioin somatica cn las cclulas productoras tic antiCuerpo Cs un acontccinaicnto frcCUCntC en el curso do las rcspucstas dcpcndicntcs tic Cclulas T, v cs un fcn6nacno importantc
tom rcspccto a la generaciom tic anticuerpos tic alta afinitlatt . En
l exposicion secundaria
al antigcno
L
respuesta
primaria
tic dcterminados
citocinas tamhicn actuan inhibicndo la c\prcsitin
isotipos, tic forma quc IL 4 inlaibc la production tic IgG2a.
tic
La conntutaci6n se basa cn una transcription dcl AI)N
tic la nucta rcgion constantc, quc
pcndicnic tic citocinas a niccl
rcllcja cambios en la cromatina a dicho nitcl. Estos canabios prcceden a la rcconahinacion tic ]as rcgiomcs 5' connaattadas antcriotic los dorninios tic la rcgion constants
rcs a los genes tic cada uno
tic] isotipt tic la Cadcna pesada fJir1 . I
42
dias
En la respuesta inmunitaria tipica quc sigue a una

estimulacion antigenica secundaria, los anticuerpos aparecen mar
rapidamente, persisten durante mar tiempo y alcanzan mayores
titulos quc en el caso de una estimulacion antigenica primaria .
Ademas, los anticuerpos son fundamentalmente de class IgG . (En
las respuestas primarias la aparicion de las IgG va precedida de la
de las IgM .)
Fig. 11 .22.
Conmutacitin de class
recombination : conmutacion de la class IgM - IgG2
VDJ
cadena
isotipo del anticuerpo
: OF)
CM
CD
to
IgM
IgD
f', CG3
I'--,
CG1
CG2
al
CG4
CE1
V CA2
y3
-r1
t(1
y2
-r4
t;
~Y2
IgG3
IgG1
IgA1
IgG2
IgG4
IgE
IgA2
Se muestra el locus de la cadena pesada de la inmunoglobulina humana (IGH). En fases iniciales se transcribe un gee VDJ y una
cadena pesada tt de las cclulas B, en la quc posteriormente se eliminan los intrones para producir el ARNm de IgM . Bajo la influencia de las
cclulas T y las citocinas, se puede producir la conmutacion de class, quc en la imagen se muestra como el cambio de IgM a IgG2 . Cada una
de las cadenas pesadas, excepto CD (quc codifica IgD) viene precedida por una region de conmutacion . Cuando esta se produce, se observa
una recombination entre estas regiones, con perdida de los genes C interpuestos, en este caso CM, CD, CG3, CG1 y CA1 (observese quc en
este esquema se hall omitido los seudogenes) .
Fig. 11 .23.
CStC COntCzto, cs un aCOntCCimicnto normal %, bcncticitic) . Sin

embargo, cstc mismo proccso potiria tsar lugar a la production
de auu)anticucrpo% IgG dc alta afinidad, como, por cjcmplo, anticuerpos anti-.AI)\, yuc scrian sumamente n()Cn()S . Estc tipo) dc
mtttiCiOncs SC ha Ohsert-adO CXI,Crimentalmcnte Cn CultitOS tisu-
Maduraci6n de la afinidad
I
exposici6n primaria
al anti9eno
i
exposici6n secundaria!
al antigeno
afinidad 10 11
media del
antigeno 109
(UM)
107
105
IgG
raja dosis de antigeno
IgG
a 4a dos=1,
no
IgM
dias
Fig. 11 .24. Afinidades medias de las respuestas de Ab IgM

e IgG tras la exposici6n primaria y secundaria a un Ag
dependiente de celulas T. La afinidad de la respuesta IgM es
constante a to largo de todo el proceso. La maduracion de
afinidad de la respuesta de IgG depende de la dosis secundaria
de Ag . Cuando las dosis de Ag son bajas se producers Ab de
mayor afinidad que Cuando son altas, ya que los clones de alta
afinidad compiten de forma eficaz por la cantidad limitada de
antigeno .
lam Prolongado)s . No Sc s.)ht yuc pahcl puccic jugar en cl do

sarrOl1O dC las CnfcrmCdaLits autoinmunit;uias mis Comuncs.
La activation de las celulas B

se produce en los centros germinales
EI I,rOCCSO tic mad11raCion dC la afinidad dC las CClula, h NC pr()

tiucc cn los centros gcrminales (lia. 11 .?.;), yuc dI,arCCCn Cn IOS
gan~ghos lintaticos X cl 1),I/.o a Ios I)OCOS Bias tic una CstinntldCiOn
;uttigenica . Las CclULts 13, ;tctjs dLIaS por las CCIUlas T tnctiiantc la
union dc (I)40, ntigran hacit Ices toliculos hrinranos, drntdc csiste Una dcnsa rcd dc celulas fi)IiCUlarcs dcndriticas . I'M cstc am
bicntc sc prodLICC una rapida ditisi(Sn de las celulas 11, aconipanacia
tic nnitaciein som.irica dc lo< genes Ig. Se scIcCCit)nan para sobrccicir ayuCllas celulas B Con rCCCptt)rcs tic alta afinidad mCLliantC la
intcraccirin ticl anticucrpo dc supcrfiCic \- CI ComPICjo Cclula 13COrrcCCpun'Cent CI antigeno \- el con)pletncnto sc)brc la supcrficic
tic las Cclulas ti)IiCUlarcs dCndritiCas . \IiClltr.ts all-a\ iCSan CI CCntrO
germinal, las Cclulas B csprcsan 1111 qCn tiC supercis cncia hcl-2. Se
Ctita yuc las Cclulas ccm IgG tic alta afinidad cntrcn cn apoptosis
mctiiantc la unirm tic hcl-2, \rd yuC las Cclulas ton rcccptorcs dc
haja afinidad nO Consigucn dicha union V mucrcn por apoptosis.
Memoria inmunitaria
La capacidad para dCSCncadCnar una rcspticsta secundaria dcpcndc dc la memoria innutnitaria . La ntcnioria cs cxh1Ottda cn cl hroccso dc t.ICUn.tcion .
EI tiuuiamcntc) CClular dc la mcnu)ria inmunitaria cs la cxpansion dc las poblaciones linfocitarias cspccificas dcl antigeno n
Ic) largo tic 1 .1 rCShuCSta primaria, do tal torma yuc aumcnta la
cantidad dC ccIULIS B
1' Cn rcposo capaccs dc rcsi)omicr cn cl
tUt11rO dente a csC ntisn)o anti geno . t.as celulas B dc mcntoria
u)n Cualitatj\amCntC tIitCl-ClItCS dC las Cclulas B tirgenes ; Sinteti
/,in Ig(; con mas rapiticz v suclcn posccr rCCChtorcs dC alta afinitlatI, dcbido a la sclcccic'm prOdLlCitia dUrantc la rcspucsta I,rimari,t .
Desarrollo de las celulas B en los centros germinales

centro germinal
proliferacidn
hipermutacion de Ig
restate
conmutacion de clase
Fig. 11 .25. Una celula B entra en un

centro germinal y sufre una rapida
proliferaci6n con hipermutaci6n de los
genes de inmunoglobulinas . El antigeno
se presenta por las celulas foliculares
dendriticas (CFD), pero solo las celulas B
con receptores de alta afinidad
compiten de forma eficaz por este
antigeno . Las celulas B con
inmunoglobulina de alta afinidad
expresan bcl-2y evitan la apoptosis
mediante su interaccion con las
celulas T, a las que la celula B presenta
su antigeno . La interaccion con las
celulas T facilita la conmutacion de
clase, de forma que el tipo de la misma
depende del tipo de celula T presente,
que guarda relaci6n a su vez con el tipo
concreto de tejido linfoide secundario y
el tipo de respuesta inmunitaria (TH1
frente a TH2) . Las celulas B abandonan
los centros germinales para convertirse
en celulas plasmaticas o celulas B de
memoria (BM) .
Respuestas de anticuerpos
No cs probable yuc Ias ielULts 'I' do n1cmoria Po SC-111 n'ich

to rcs tic nlal(x- afiniclad yuc la, celulas - I' 1- irgcncs, \a clue cn es
tas celulas no Sc produccn linlnncnos tic Npcr- nuitaciun . Sin c111bargo, Ias celulas C dc nlenu,ria pucdcn responder a do~sis nias
bajas dc anti-ono, to quo inlplica clue su io>njuntol do rcccptorcs
lcntrc los clue sc incluycn Ias nlol&ulas dc adhcrcncia) nctira coil
nlalor clicacia . En Lt actUalidad sc sabc yuc la nlcmoria innluni-
in vivo
taria no sic kict)c cxclusil anlcntc al aumcnto dcl nurncro dc celulas cspccificas . 1'an16icn sc produccn canlbios cn las propicdaoics
do diCIMS cclOLls, i()n1U dcnnicstra CI 1lechol dc que sc dctcctin
nlo~dilicaciomcs cn la c\prcsion do n10lccul,1s LIC la supcrficic cclular
1 dc citocinas . I .a s cclulas'I' ('I)4 - dc nlcnlon-ia sintctizan cito~ci
nas m .is prcccru y nipidanlcntc .
~Que diferencias existen entre las interacciones de

las celulas T con los macrofagos, con las celulas
dendriticas y con las celulas B?
~Como se induce y como se regula la proliferacion de

los linfocitos?
~Por cue son importantes la maduracion de la

afinidad y la regulacion de las clases de
inmunoglobulina con respecto al tipo y eficacia de
una respuesta inmunitaria? ~Como controlan las
celulas T estos procesos?
La mutaci6n gld afecta a CD90L, una molecula

necesaria para la apoptosis de los linfocitos
perifericos . ZQue efectos podria tener esta mutacion
sobre el desarrollo de las celulas B en los ganglios
linfaticos?
ZPueden ser nocivas las citocinas?
Brodsky FM, Guagliardi L The cell biology of antigen processing and
prese^tation . Anrw Rev lmmunol 1991 ;9:707-44,
Cantrell D- T cell antigen receptor signal transduction pathways- Ann,)
Rev Inun~.no+' 996,14259-74 .
Clark EA, Ledoetter JA . How B and T cells talk to each other. Nature
1994367 425-26 .
Fearon DT Carter RH . The CD19, CR2/TAPA-1 complex of B lymphocytes linking natural to acquired immunity . Annu Rev lmmunol
1995 ;13127-49,
Feldmann M, Brennan FM, Maini RN . Role of cytokmes in rheumatoid
arthritis . Aonu Rev lmmunol 1996 :14397-40,
Foy TM, Aruffo A, Balorath J, et al Immune regulation by CD40 and its

ligand CD39 . Annu Rev lmmunol 1996 ;14 :591-617 .
Lane P Development of B cell memory and effector function Corr
Opin Immunol 1996 ;8,331-36 .
Lenschow DJ, Walunas TL, Bluestone JA CD28/B7 system of T cell
costimulation . Annu Rev Immunol 1996,14 233-58,
Parker DC- T cell-dependent B cell activation, Annu Rev Immunol
1993,11,331-60 .
Romagnani S . Cytokine prodiction by human T cells in disease states
Ann,) Rev lmmunol 1994 :12,227-57 .
Desarrollo del sistema inmunitario

La mayoria de las celulas del sistema inmunitario
proceden de las celulas madre hematopoyeticas
El desarrollo de los diferentes tipos de celulas (estirpes
celulares) depende de las interacciones entre las celulas y las
citocinas .
Las celulas madre linfoides se desarrollan y maduran en los
organos linfoides primarios, mediante un proceso denominado
linfopoyesis.
Los linfocitos T que se desarrollan en el timo son sometidos a
procesos de selecci6n positivos y negativos .
l .a eficacia dcl sistema inmunitario depende de las interacciones

cntrc ntnCl10S componcntcs celulares \ humoralcs quc sc desarrollan cn ditcrcntcs ntontentos a to lark, do la sida fetal y
poco tientpo dcspues dcl nacimiento . Mochas de Ias celulas que
participan cn las respuestas inmunitarias proceden do las celu-
/ Las celulas B de los mamiferos se desarrollan

principalmente en el higado fetal y, a partir del momento del
nacimiento, en la medula 6sea . Este proceso continua durante
toda la vida del individuo. Las celulas B tambien son sometidas a
un proceso de seleccion en los organos en que son producidas .
/ La diversidad del repertorio de antigenos de los animales
maduros se genera durante la linfopoyesis, mediante la
recombinacion de segmentos genicos de los TCR y las Ig .
/ En los centros germinales se producen: prolderaci6n
oligoclonal de celulas B, conmutaci6n entre clases de Ab,
maduraci6n de la afinidad y desarrollo de la memoria inmunitaria .
las madre hematopoyeticas no difcrenciadas ii (\\H ) . AI scr

sometidas a ftctores microambicntales, coma interacciones
iclu1a-celula %, la presencia do citocinas soIUbles o unidas a
ntembrana, estas celulas dan lugar a xanas estirpes cclulares
'j~,f . 12 .1) .
Origen de las celulas del sistema inmunitario

timo
tejidos
tejidos
linfocitos
recirculantes
celula
interdigitante dendritica
celulas presentadoras de antigenos
Fig . 12 .1 . Todas las celulas que ven en esta figura proceden de
las celulas madre hematopoyeticas . Las plaquetas procedentes
de los megacariocitos se liberan a la circulacien . Los granulocitos
y los monocitos migran hasta los tejidos desde la sangre . Los
mastocitos se pueden encontrar en todos los tejidos . Las celulas B
maduran en el higado fetal y en la medula osea de los mamiferos,
linfocitos
y las celulas T maduran en el timo . El origen de los linfocitos

granulosos grandes con actividad NK no se conoce con certeza,
pero quiza proceden de la medula osea . Los linfocitos pueden
recircular por los tejidos linfoides secundarios . Las celulas de
Langerhans y las celulas dendriticas actuan como CPA en los
tejidos linfoides secundarios .
12
En Ions tctos Lie Ios nlamitcros las ( :rMH SC cncucntran en cl

sawn \ itclino, en CI higado, en cl bazo \ ell la nicdula osea ; en
condiciones nornulcs, dcspucs del nacimicnttr s- a lo largo dc la
cida adulta su prcscncia yucda limitada a la mcciula osca . Estas
(MH son capaccs dc renmarso a si mismas t, hajo la inllucncis
Lie Llitrrsos tactores dc crocinliento ciitcrcnciacion prosentos en
I :ts rcgiorncs 11cniatopmcticas, clan lugar a la nrayoria do las celu-
[as del sistema in n1unitario .

A partir de las Cr\iH so: originan cuatro cstirpes cclularcs
principalos:
" I~;ritroicic icritrocitos) .
" ,\lcgacariocitica I playuctas) .
" \liclo idc ~ `~ranuiocitoS 1. tagocitos moncn1uclcarcs) .
" I-intoitlc ihnlircitos) .
La mayor parts, aunquc no toclas, I:ts cclulas prosontadords tic
anti geno se onginan en pret ursores micloides. I .as cstirpcs naicloidc y lintoicic son escnciales para cl funcionanlicnto del sistema
inmunitario.
CELULAS MIELOIDES
cat'Cccn Cast tot.tln1cntr de CCltrlas innrtulitu -i :rs nladuras . t-Aistcn

algtmos dators quc indican quo: la dctitidad de Ion ncutrcifilos, talorrada mcdiantc la Lictcrnlinaci6n do la capacidad tagocitica o
gtrimiotaitica, CS n1cnor .t hr largo do la cicla total yuc ell la cid:a
adulta . Sin embargo, csto puede scr dcbido, en parts, a la inenor
conccntraci6n de opsoninas del sucro total, \ no a una c:tractcristica dc ],is prrpias cclulas . Para :LCtilarsc cn prcscncia dc opso
nines, los nctrtr6filos tlcbcn intcraccionar dircctanlcntc con mi
croorganisnlos y/o con I :ts citocinas producidas conic rcspucsta
a los cstimulos antigenicos. Fstc Itocho podria setla c.ursa de la
mcnor antisidad Lie Ions neutrofilos cn las prinacras trios dc la cida .
I'ara migrar a Ices trjidos Ios ncutr6filos tambien tlcbcn scr actit tdos pretianlcntc por citocinas v quinaiocinas .
Desarrollo de los granulocitos y los monocitos

celula madre
hematopoyetica
pluripotencial
celula madre
linfoide
I-a miclopoycsis so: inicia ell el higado ticl tcto 111.1111,1116 aprtrxinlacian1CntC a las ,cis scn1 .u1as tic gcstacion. En Cstudios en yuc SC
11,111 cultitado in vitro colonias proccdcntcs tie cclulas madre inditiduales, se 11a demrrstrado yuc la primera celula progenitor a yuc
dan lugar las (AI H cs la unidad tirrnradrrra do colonias f L FC i,
qur a su 1 -cz peals dar lugar a granulocitos, eritrocitos, nxux>ci
toss 1 . megacariocitos (L'FC GFAI!sl1- I-a nladuraciom Lie Estas cclulas sc produce bajo Inn ctccnrs do los tactorcs cstirnulantes do ]as
colonias (CSF, del inglcs iolonr ctiruttlatiuq fhctat :o v do ditcrsas illtcrlcucinas, cntrc las yuc SC CncuCntran 11,-I, 11 .- ;;, 11 .-4, 11 .-5 C
11 .-6 i fit7. 1? .?) . Estas tactorres, quc son importantcs cn la rogulacion positisa do la llcnlatopowsis, proceden principalnlento de [as
Milks del cstronla dc la mcclula ()sea, pcro tambicn soil proxiucidas pcrr las tirrnlas maduras do las cclulas nlicloidcs y linfoidcs ditcrcnciacias . Esistcn otras citcrcinas (p . cj ., I'GFJiI yuc pucticn (:jet
scr una rc-ulacion ncgatica sorbro la 1lcrnatopowsis .
Los neutr6filos y los monocitos

proceden de una celula madre comun
Desarrollo de los neutrofilos

Lcra prcctu- sorcs tie Ions ncutrci1ilo, \' de los fagocitos ntononu
dearCs son las cclulas L'FC G.1. . AI it difcrcnciantiosc cstas cc
IUIas a Icr larger Lie la \i :a quc da lugar a los ncutroiilon, atrasics :ul
\arias trios nlortirlogicas hicn cictinidas . I-ors mieloblastos sc ditcrcncian en promiclocitos \ miclocitos, yuc nladuran \- soil libcrados a la circulation cn firrnia do: ncartr6filos . La ditcrcnciacicin
unidirettionlal Lie las Celulas dcscic L!FC-GM pasta ncutrotfos
maduros sc dcbc probablcnlcntc a la adquisicioin do rcccptorres de
tactorcs do crccimionto y ditercnciaci6n espccifcos a Io largo dc
las distintas lasts do dcsarrollo .
lluranto Cl I,rotcso yuc Lid lugar a Ion ncutrcifiltrs nldduros, Cn
Ids cclulas tan aparecicnclo \ dcsaparcciendo nlarcactorcs super
ficialcs tic ditcrCnciaciirn C-hs . 12 .3j . I'or cjcnlplo, UFC-Gt\i cspresa nlOICCLlIaS (:PH de class 1I \ ( :D38, marcddorcs Lie Ios quo:
carcccn los ncutroitilos maduros . ()tras n1olcculas de supcrficie
adyuiridas duranic cl prorccso tic ditcrcnciaciirn corn ( :1)13, pcquCnas CantidadCS do ( :1)14, CD 1- Col haptcno l .clcis X l, la integrina 11 1 CD29, VIA-4 (cadena a Lie (1)49(ij, las imcgrinas
.
Icutotitarias ( :l)I la, b, c 1 ul) asocidtias a cadcnds 0, dc CD 18,
.
hrs receptores del complemcnto 1 los rcccptorres do Fcy CD16
;,
.
.17
7,
i t.
.
Aa
Es diticil dcternlinar la icti\i(,iad timciornal Lie los granul0C)

tons cn sus ditcrcntcs cstadios do dcsarrollo, pcro parccc probable
yuc la funcionalidad total solos SC adyuicra cuando la celula ha
madurado conlpICtanlcntc . Esta conclusion SC basa en Cstutlios
sobre Ices sistenlas inmunitarios total y neonatal, clue sc crcc quo:
Fig. 12 .2 . Las cclulas madre hematopoyeticas pluripotenciales

dan lugar a unidades formadoras de colonias (UFC). UFC-GEMM
da lugar a todas las celUlas sanguineas con la excepci6n de los
linfocitos . Para que estas celulas opten por una de las cinco vias
posibles de diferenciaci6n (es decir, para que den lugar a
megacariocitos, eritrocitos [via BFU-El, bas6filos, neutrofilos o
eosin6filos) es necesaria la intervention de IL-3 y GM-CSF (factor
estimulante de colonias de granulocitos y macr6fagos), citocinas
que tambien son necesarias en la diferenciacion subsiguiente
entre granulocitos y monocitos. La diferenciacion de los
eosin6filos a partir de las UFC-Eo es promovida por IL-5 . Los
neutrofilos y los monocitos proceden de la action de G-CSF o MCSF, respectivamente, sobre las UFC-GM . Tanto GM-CSF como
M-CSF y otras citocinas (como IL-1, IL-4 e IL-6) promueven la
diferenciacion de los monocitos en macr6fagos . La
trombopoyetina JP) estimula el crecimiento de los
megacariocitos . (B = bas6filo, G = granulocito, M = monocito,
Epo = eritropoyetina, BFU-E = unidades formadoras de estallido
eritrocitario .)
C61ulas linfoides
Morfologia y marcadores de los granulocitos y monocitos en desarrollo

UFC-GEMM
marcadores
monocito
promonocito
UIU-ViV1
promielocito
mielocito
neutrofilo
CPH de clase II
CD13
CD14
C015
CD33
CD34
Fig. 12 .3 . Las c6lulas de las estirpes de monocitos y neutr6filos

se desarrollan a partir del precursor comun UFC-GM . La
diferenciaci6n a to largo de cualquiera de las dos via% tiene como
consecuencia la p6rdida de CD34 . Los monocitos conservan CD33
Desarrollo de los monocitos
Las LT( GM quC tic MtCgran en la s'ia do los monocitos sc trans101-111,111 en printer lugar en n1onoblastos proliterantcs. F.%tos se
ditercitcian cn promonocito% s-, finaltncntc, cn monocitos circulantes maduros. Se crcc que Icts monocitos circulames Ccnlstittttcn urta rcscna quo: sine para rccntplazar a los macr6tagos rcsidentes Cn los tcjidos, por cicntplo los ntacr(itagos altectlares. El
C0ttjuntot dc totdots I(ts macroitago sc dcnotmina sistcma ntotnotnuclcar fagocitico {\ . cap. 2 ) .
Al igual yuc Icx ncutrofilos maduros, los monocitos t . Icx n1acr(itagos nlaclurcts Picrticn CI marcadotr (:1)34. Sin embargo, al
contrario que Icts ncutritfilos, sigucn cxprcsando cantidadcs int
portantes do ntolcculas CPI 1 tic class 11 ffia. 12 .31. EStAS m(tlccu
las son importantes :a la horn do prcscntar los antigcnos a ]as celulas T. En Icts n1ctnOCitcts tanlbicn Puedcn aparcccr n1tICl1os dc Icx
marcadores dc supcrficic do Icts ncutr(ifilos maduros I v f{q . 2.201') .
Comp ocurrc coil los ncutrotilos, es diticil deterntinar la ca
pacidad tUncional de lots monocitos en sus ditcrentes Cases de
desarrolao . Sin embargo, Cstudios Ilcvados a cabo in vitro cctn
detcrminadas lincas cclularcs dc mnutrcs micloides I yuc SC Crcc
quc rcprcscntan Ciistintcts Cstadi(ts tic la ClitcrcnCidCion tlc Ios n1onocitos) indican yuc la cficacia tagocitica v la citotoxicidad ntcdiada por rcccptorcs dc Fc s6lo son optima% cn los tnacr6tagos
maduros. Los monocitos dc Ics adultos \ lots rccicn nacidos pros
dUCetl la CitOCIna II .-1 con la ntisma cficacia, pcro la potcnciacion dc tuncioncs inducicia pctr cl I I \y cs tncnor en los nlonocitots nconatalcs yuC en los dc Ics adultos.
Las celulas dendriticas probablemente se

desarrollan tambien a partir de las celulas madre
de la medula 6sea
Adcmas do lu> macrotagos, la maVctria (IC Ids celulas prcscntador

vas dc antigcnos ; (:P._\ l clasiCas, Cntrc las yuc se CnCUCntran las Celulas dendriticas titliCUlarcs_ las celulas de Langerhans x las celulas interdi`;itantcs, SC Cncucntran presentcs Cn cl nlontcnto del
nacintiCnto . Su origcn sigue sin cstar clam, ttutque es probable
que la nla'oria de ellas protscnga dc las celulas madrc dc la tic
dula 6sca . Una posibilidad cs yuc procedan dc la ntisma cclula
precursor, ( :1)34' f (.'F( :-GEMMj. En esc caso, las diferencias
mortitl(igicas, citoquimicas y fiutcionalcs sc dcbcrian a intlucncias
microambicntalc,, locales, comot la prcscncia dc citotcimas . aun
asi, tambicn cs posiblo quc Ins CPA proccdan dc otras celulas
madre t . C(nlstitu\an una cstirpe ditcrente . Una excepci(')n dcstacada cs la Celulas titlicular ticndritica `(DFl, Iocalizada cn lots
y las molecular CPH de clase II, quc desaparecen en los

neutr6filos maduros. Los monocitos expresan CD14, que solo es
expresado d6bilmente por algunos granulocitos, probablemente
activados.
contras gernlinalcs dc los titliCUlos lintitides SCCUnclarios, Clue SC

puodo ctriginar en clententos ntesenquintales . En cl nx ntcntot del
nacinlicnto las (.DF ca CStan prescntcs en los t6hculos primarios
tlc Ios cirgamts htltoitiCS Pcr66COS c, a ciifcrcncia dc otras APC
yuc son moi(ilcs, ],is CDF son scsilcs.
Las CPA aparcccn en cl tinto en trues ntus tentpranas dcl desarrollo, v su papcl cn la rcstriccio n CPH v cn la sclccci6n timica
implica quc al menots una parts dc cllas dcbc Iraber alcanzadot la
madurez en csc montcnto . Sin cnthargo, exta clam quc 1 .1 actis-idad CPA cn cstas tares tcmpranas toxlaria not cs optima . Petr cjemplo, las rata% rccicn nacidas no son capaccs dc iniciar una rcspucsta
dc anticucrpcn frcntc a critrocitots dc carncro, a no scr quc se ICS
intcctcn CPA proccdctttcs do indisiducts adultos (fin . 12 .4) .
EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

En las primeras fases de la vida la concentraci6n
de componentes del complemento es baja
FI sistcma del Conlplcrncnto Cs otra picza importantc del sistcma

innlunitario innatot, dcscnlpcna tin papcl dc Bran importancia
en la proteccio'tn trcntc a lots microorganismos. SC 11an tiesCUbicrto unas 30 protcinas plasntaticas pcrtcnccicntcs a cstc sist(:nta f \. cap. 4) . Estas proteinas aparcccn durante cl dcsarrollo del
fctot, s . sc dctcctan antes quc Las IgM circulantcs ftia. 12_Sj . Su
conccntraci(in en CI SUCI- 0 dC Icx rccicn naCidots %UPctnC CI St160%i, dC la sic un indis iduo ldUltO .
EI Itechot do quc Ion comtpomctncs del complcntcnto aparczcan cn cl sucro antes yuc las Ig,\l indica yuc este sistcma, junto
Cctn las celulas fagociticas, constituv() cl primer mecanismo dc
protcccioin innlunitaria dc lots anintalcs, anterior al Ccsarrollo
tic los antiCUCrpcts en Cl proccso ctolutisot . P(n- tantot, ell Cicrto
scntitlo, la ontogcnia rctlcja la filogcnia.
CELULAS LINFOIDES
Estudios rccicntcs en ratoncs ban dcntostradot yuc cl precursor
lintitidc comun sc origin, cn la nlitad caudal dc la csplactt(tpleura . Estas celulas posiblctncntc migran pctr t is circulatoria 1lasta cl
saco sitclino v cicspucs lrasta los organos lintitides primarios,
el limo c higado fetales, donde se com-icrten en celulas 11 s. Y. Los
IItlfOCitOS nladuros migran hacia Icts tejidors linfoides secundarios,
dondc pucden responder trcntc al antigCno .
Desarrollo del funcionamiento de las CPA

extraction de
F
esplenocitos de
una rata adulta
inyeccion de
esplenocitos de
rata adulta y
SRBC a una
recien nacida
determination de
la respuesta de
ànt icuerpos
' mediante el titulo
de hemolisinas
Desarrollo del sistema del complemento

Clq
componentes
del
complemento
(50-60% de las
concentraciones
del adulto)
C2
C3
C4
C5
1 . SRBC
solamente
IgM
SRBC
2 . esplenocitos
~adu'tos !+ CPA)
SRBC
3 . esplenocitos
adultos (- CPA)
SRBC
4. timocitos
adultos
SRBC
IgM (1-2% de las

concentraciones
del adulto)
7 8 9 nacimiento
5 6
gestation (meses)
Fig . 12 .5 . Momento de aparicidn de los componentes del

complemento en los tejidos fetales humanos . En el nacimiento, las
concentraciones de la mayoria de los componentes del
complemento alcanzan mas del 50% del valor normal de los
adultos . Por el contrario, las Ig no se producen hasta mucho mas
tarde .
0
2 3 4
5 6 7
8 9
titulo de hemolisinas SRBC (109 2 )
Fig . 12 .4 . Desarrollo del funcionamiento de las CPA :

procesamiento y presentacien de Ag . Se inyectaron a varios
grupos de ratas recien nacidas eritrocitos de carnero (SRBC, del
ingles sheep red blood cells) solamente (1), una mezcla de SRBC
y celulas de bazo (con CPA) de ratas adultas (2), una mezcla de
SRBC y celulas de bazo (sin CPA) de ratas adultas (3) o SRBC y
timocitos de rata adulta (4) . La rata adulta era de la misma cepa
quc la recien nacida . Se midis la respuesta de Ab en cada una de
los grupos . Las ratas recien nacidas a las que se inyectaron
solamente SRBC no produjeron Ab frente a este Ag . Sin
embargo, cuando se les inyectaron conjuntamente celulas de
bazo con CPA, si que se produjo la respuesta . Las celulas
de bazo (sin CPA) y los timocitos tampoco fueron capaces de
inducir la production de Ab . Esto demuestra que las CPA de las
ratas recien nacidas no son capaces de procesar y presentar
los Ag con eficacia .
Las celulas T se desarrollan en el timo

El desarrollo se inicia con la inmigracion
de las celulas madre
El tinu~ ,c dcs,trnrlh a partir tic la terccra (\ en :tlgunas espCcics

tambicn la ctiarta i I)olsa tahngca, cn forma de tin rtidinaento cpitelial do origen ecto v endodcrinico que cs colonizado per cclulas rnadrc trail sportadas por la Sangre . Parece yuc soil ncccsarias
rclatit-amcllte pocas Cclulas nradre para gencrar till cnorme rc
perterio dc ccltilas T ntaduras con receptores dc antigens dc cs
pcciticidad naut tariada . Hat do% capas tic tcjido cinbrionario
clue intervicncn en la tornaacicm del entranaado timica, al incnos
en el rat6n : el cctodermo del tercer stirco braquial, yuc forma cl
cpitelio del cortex del tinio, t el cndcrdermo do la terccra holsa taringca, clue sc ditcrencia t da lugar al cpitclio tic la inedula del
timo .
Los estudios cxpcrinacntalcs indican clue la migration dc las
celulas rnadrc hasta ell tints no cs tin process alcaterio, sing yuc
cs dcbido a ,cflales gtriinicxacticas emitidas intcrmitcntcmcntc
por el rudiments timica . Una tic dichas posiblcs scriales cs la
(3? naicroglobtilina, tin csnaponcnte tlel (,PH de claw 1 . I'.n Iss
p,ijaros las cclulas madrc cntran al timo cn dos o posiblcinentc
trcs oleadas, pcro no sc sabe si dichas oleadas se producen cn los
naamiteros . Una tcz en el tinao y bajo la influcncia del inicrocntorno cpitclial, las celulas madre se cnapiczan a diterenciar para
dar lugar a linfocitos timicos I'cicnoniinados tinaocitos) . Existe
una cierta polenaica accrca dc si las celulas madre clue Ilegan al
tinao son cclulas pre-T s no, es decir, si cstan prograntadas para
comcrtirse en cclulas T antes dc Ilegar al timo . Aunque las celulas ntadre cxpresara ('1)i, cxisten bastantes datos clue indican clue
soil Pluripotcnciales . Ell cstudios in vitro se ha conseguido generar grantilocitos, ( .PA, cclulas \K, ciaulas B v cclulas naieloides a partir dc los prcCUrssres licniatalxncticos prcscntes en el
tinao, to que csnfirnaa clue la celula prctinaica originada en la medula 6sea t clue Ilega al tinao es mtiltipotencial . v
El desarrollo de celulas T se produce a medida
que se van desplazando los timocitos desde el cortex
hasta la medula
EI tim<~ csti di%idide~ cn Iol,tilillos . (lada uno dc ellos esta formader por una region cortical t una region naedular f v. cap . 3), cn
las que se enctientran cclulas epiteliales, naacr6fagos y Cclulas intcrtiigitantcs proccdcntes de la medula coca y ricas ell antigenos
( :PH dc clasc 11 . Estos tres tipos dc Cclulas intcrtienen decisis, ainente en la diferenciaci6n de los lintocitos T y~ra . I2.b) . Par
cjcnlplo, lax Cclulas epitclialcs cspccializadas dc ]as rcgiones pcrjtcricas del c()rtex i cclulas -nodriza "" del tinao) conticncn timocitos intracitoplasmaticos cn las vesiCUlas dc su citoplasma, sicndo
posihlc yuc intcrtcn,,an cn el proccso dc education timica
i X. mas adclantc j . La prinicra zona quc colonizan las celulas naadre proccdcntes de la medula 6sea cs la rcgjon subcapsular tic[
tinio . Estas Cclulas dan lugar a lintoblastos dc Bran tarnaho clue
prolitcran actit :uaacnte, son capaces dc renovarse a si mismos t
dan Itigar, finalnacntc, a la poblaci6n dc timocitos .
Hat muC11os ntis lintoiltOS en fast tic desarrollo (85 90%l
cn cl clrrtex del tinao yuc en la medula . Adcrnas, los esttidios firncionales y los naarvadarcs dc la sul)crficie CClular indican quc los
timocitos corticales son mcnos naaduros que los timocitos medulares . Esto demuestra yuc las Cclulas corticales migran hacia
la medula, cn dondc nt :uiuran . La matoria dc las Cclulas T naaduras abandonan el tinao a crates dc tcllulas poscapilares localizatlas cn la region clue limita el cortex t la medula . Sin embargo,
pucde que existan otras vias dc Salida, Coma los t -asos linflticos .
Celulas linfoides
Posicion y estructura del timo
timocito
cortical
celula en
destruccion
macrofago con
cuerpos
tenibles
septo
epitelio
cortical
celulas
interdigitantes
corptisculo
de Hassall
Fig. 12 .6 . El timo es un organo bilobulado y encapsulado, cada

uno de cuyos lobulos principales se encuentra dividido por septos
en lobulillos mas pequenos . El cortex contiene timocitos
corticales, densamente agrupados y en fase de division activa, que
se hallan inmersos en un armazon de celulas epiteliales que se
extiende hasta la medula . La medula contiene menos linfocitos,
pero mas celulas presentadoras de Ag procedentes de la medula
El fenotipo de las celulas T se modifica

durante el proceso de maduracion
AI igual que ocurrc cn cl desarrollo do Icn granulcacirc~, Icn 111nocitos, a to Lugca del proccuo que Ilesa desdc la celula m:ulrc h;tsta la cclula I'llradum aparcccn L dcsaparcccn discrsos m:u'cadorcs
do ,, ditcrcnciacic~n "> Con inaportancia fiuacional . I :I analisis tic los genes clue codifican los reccptorcs Lie [as celulas I u(9 c 7c6, asi collao
ell Icn Lluc
otros estudios
SC hall cuminado los cambios do los antigcnos Lie la supcrficic Lie la nrembrana, sugicren yuc en cl timo
existcn al menos dos s'ias tic difcrcnciacicin do ]as celulas T. Noi Sc
sabc si cstas dos sias son cccmplctamentc indcpcndicntcs, auncluc
parece inns probable que diwrjan a partir de una via comull .
Sol:unentc una pcqucna proporciun do lintixitos timicos maduros, mcncn' cic[ 1"6, cxprcsan cl T( :R ;, ti . (:asi todos los tinlLnitos Sc
diterencian dando lugar a celulas ion TCR ufl, yue ccnlStitus en la
masoria do los fntiicitos T 1 >9TI,i que se encnentran en los tcjidos linfoicics sccundarios s en la circulaci6n (c. caps . 2 ) 3' .
Los analisis tcnotipicc>s hall dCm0Strado una scric Lie cambios sttcesisos a to largo del [VOCCSCi de maduraci6n Lie has celulas T Lic los antit;cnos do supcrlicic de la nicnibrana (kq. 12.'1. De
fbrnaa simpflicada, cstas sariacioncs trnotipicas SC ajustall al siguiente naodelo trifasico .
Timocitos de fase I (tempranos). Esta talc SC Isucdc dis idir ell

dos estadios . En IIrillcihio I .as celulas expresan CD44, CD25 .
Son ('1)4 , ( D8 tCIuLas dohlcs nc`;.ttirasl s 1(>S genes para 1'C:IZ
1
nwestran ccnafiguraciom do linca germinal . Fil cstc estadio las celulas pueden originar otras lincas Is'. .anrcs~. En CI scgundo cstadio ]as Celulas picrden ('D44, pcro %igucn sicndo dcabIC ncgatis as
para (-D4 s- (:D8, con rccirdcllamiCllto Lie la cadcna (i del C(K
Exprcsan ( :D3 dSOtladu do T('R citoplasmatico, pcro no do supcrficic v ya cst:in compromctidas para SCI - celulas T. Estas Celu
Las cxprcsan CD ;', (.D2 s ('D;. Los marcadc>rcs do proliteraciein, como cl receptor Lie transferrina (CD7I I s ( .1)3 .S (un
ell
marcador prcscntc
todos Ices prccursorcs Lie celulas Itcniatoposcticas ell has tries illiciales do diterenciacicm'i, tambien Sc cxprcsan ell esta Ease . ()hserscsc yuc ningumi do Ices marcadores
osea, tanto celulas interdigitantes como macrofagos . Los linfocitos

en fase de desarrollo estan estrechamente asociados con las
celulas epiteliales y las celulas interdigitantes, que son
especialmente numerosas en la region limitrofe entre el cortex y la
medula . El timo contiene unas estructuras epiteliales de aspecto
espiral denominadas corpbsculos de Hassall, cuya funcion no se
conoce .
Lie hrcilitcraciern CS cspccifico de la cstirpc de celulas T. Sill cmhargo, la predisposicic'm tic cstos timocitos tcmpranos a conscrtirsc en celulas T yucda dcniostrada por la cxistcncia Lie rcordcnacicmcs de los genes do las cadenas (3 do los TC R, asi ccnnc~ pcir
la c\prcsi6n del iomplcjo asociado al IY'R I( D3'1 en cl citci
plasma, :uimluc no en la mcmbr:uia .
Timocitos de fase 11(intermedios o comunes) . Lstc,s tinioOtcrs 0)itstituscn .tlrCkit'dol' dcl

do la, celulas linf6idcs que
ccmticnc CI Limo en ull mWuentc~ dAdc~- tic caractcriian por la
al,aricicin Lie marcaLiorcs do supcrficic adicicmalcs, como ( :DI,
asi como por la cxprcsion simultanca Lie (:D4 s ( .Dl; ell la misnaa celula (por to yuc se dcncnninan celulas -dcablcmcntr positisas" , 1, sicndo ncgatisos CD44 s (:I)25 . Ell cstos timocitos intermedicas sc rcordenan Icas genes yuc codifican la cadcna a do los
C('R ; en la supcrficie cclular sc cxprcsan pcclucnas Calltidadcs de
las Li()s cadcnas del receptor up, asociadas a polipeptidos Lie] complejo receptor antigenico ( ;D3 .
Timocitos de fase 111 (maduros) . F'stos time>citos prcscntall
imporramcs camhios fcnotipicos, cim-c los Lilac Licstacan la dcsaparicicin tic ('I)1, la prcsencia ell la ntcinbrana iclular Lie ( .`1) ;
asociado con ulla Bran cantidad do TCR uji la diferenciacicill ell
den stibpohlaciones celulares, una de las ctmlcs cxpresa C,D4 Y la
otra C.DS i;positivos scncillos) . En csta fast, la masoria do Ices ti
ntocitos carccell tic ('1) .;S v del receptor Lie transtcrrina,' son
practicamcntc indistillguiblcs tic las celulas C maduras circul .utell
tcs. Codas las celulas prcscntcs
la medula cxprcsan cl receptor
(11144, yuc sc crcc yuc csta rclacionado con la migration \- cl
ascntatnicnto ell los tcjidos lintiiidcs pcritcricos. La sclcctina L
tanabien sc cxprcsa en csta Case .
La diversidad de los receptores de las celulas T
es generada en el limo
I,as celulas T ticncn que rronukCr una amplia saricdad do anti

v,cncn difercntes . Icas genes do Icn IY :R cut s vi rxhcrimrnrua
fcnomcnos Lie rcccmibinacic'm sennatica durantc su desarrollo ell
Maduracion de las celulas T humanas

marcadores
fase pretimica
reordenamiento del
gen TCR
c6-ex del timo
fase I
II
fase II
medula
del timo
fase III
-~
u
moleculas
expresadas
Tdt
CD44
CD25
CD3
yciTCR
ul3TCR
CD4
CD8
CD1
CD7
CD5
CD2
CD38
rl unlit, yuc clan hitgar a los genes tirncionales dc los ditcrcntcs reccptorcs cic las cclulas'1 f\ . cap . 8) . Las cadcnas 13 y 6 cst5n coditicadas por segmcntos genicos V, 1 v J . Las cadcnas a v Y solo
utiliz :ui segmcntos V ~ . J. Lots genes I'( R yuc sc reordcn,ut pri
ntcro durante cl desarrollo dc las celulas T soil lets yue CodifiCan
.
las cadcnas
t mas tardc to haccn los genes dc ],is cadcnas (3 v u.
Mcdiantc la combinacioSn alcatoria dc Icts ditcrcntcs scgmcntos
genicots sc cotnsiguc tin gran numcro dc reordcnacioncs produc
pep_
tiUS . F.staS dan lugar a la cxprcsi6n dc ditcrcntcs sccucncias
tidicas cn [as rcgioncs xariables dc amhas cadcnas dc lots T( R.
Los timocitos cn Icts yuc SC pradUCen rcordcnaciotncs not productixas son cicstruidots . (;onto SUCCdc ell cl caso~ del receptor dc
],Is Celulas R, dos genes i genes dc actixaci2tn do la rccomhinacioin
R.~(i-l ~. RAG-?? ticncn nlUClta importancia cn cl proceso dc
rcorrdcnanticrao, que culmina en la producci6n de di\rcrsos reccptorcs antigenicos dc las celulas T (\ . cap. ' ) .
Al principiot, las celulas solamcutc cxprcsan una PCCluCna cantidad dc 'IY :R ell su superficie . Esto ocurre en la zona situacia
cntrc la region subcapsular y cl cortex czterno del timo, en dolldc las celulas prolitcran actixamcntc.
Formas alternativas de TCR durante el desarrollo

Estudiots coat ratonus transgcniots hall dclnomradot yuc ell las tascs iniciaies do la ontogcnia Ias celulas I pucdcn cxprcsar torntas
altcrnatixas Lid complcjo TCR, yue Pueden CStar impliCadas cn la
transduccioin dc scnalcs yuC controlan cl dcsarrollo . Los dimcrcts TCR(3 sc asocian con (a)3 cn auscncia de TCRu, las cadcnas - l (Rli pttcdcn aparccer en la SupCrficie celular conto prettcititle net
nas ligadas a P1 i P1 = tostatidil inotaitotl Y,
sc asociali coil
('1.;. Las cadcnas - IY .RP dc superficie sc puccicn asocial- Corn tin
coxnplcjo CD3 incctmpICtot yuc s6lo tienen Y, d s, s, pcrot sin ; y
rl \ carcntc de cadcna 1(-Rot . Pctr ultimo, una gluCoprotcina de
,' kdal rccicntcmcntc descubicrta s, ligada a las cadcnas TCR(i cn
las celulas pre-T pucdc scr la candidata cotnut -cacicna a suhro
gadal, (cacicna u pre-T ; I . Esters reccptorcs podrian estar implica-
celulas T
circulantes
Fig. 12 .7 . Expresion de marcadores en las

celulas T humanas a to largo de su proceso
de desarrollo . TdT (desoxinucleotidil
transferasa terminal) es una enzima que se
encuentra en las celulas madre del timo, es
menos abundante en las celulas en fase II y
desaparece totalmente en las celulas
medulares. A to largo del proceso de
diferenciacion aparecen varias
glucoproteinas de superficie . CD1 ester
presente en los timocitos corticales en
fase II, y desaparece cuando las celulas
alcanzan la medula . CD2 y CD7 (el marcador
universal de celulas T) aparecen en fases
muy tempranas del proceso de
diferenciacion y se mantienen incluso
cuando las celulas maduran totalmente . CD5
tambien aparece en fases tempranas y
persiste en las celulas maduras. CD3 es
expresado en primer lugar en el citoplasma
de [as celulas en fase I (cito), y mas tarde en
la superficie celular, al mismo tiempo que
los TCR . Las cantidades de CD3 de superficie
y de TCR u(i expresadas en la mayoria de
celulas en fase II tienen pequena dimension,
pero dicha densidad aumenta en la fase III .
CD4 y CD8 se expresan de forma simultanea
en fase II (doble positivo), pero durante la
diferenciacion a celulas de fase III se pierde
ono de ellos (positivo sencillo).
dus, junto con las recclttores subntgados dc 1 .11, Celulas Pre-R

i o,. mas adclante ;i . ell la protliteracioin, maduraCion s sC1000ictn cn
las prinicras Loses dcl dcsarrollo lint6citariot .
En el timo se produce la seleccion positiva y negativa
de las celulas T en desarrollo
$eleccidn positiva . Las celulas l solo rconurccn lots pcptidoos
,tntigcnicots Cu .utdot soil prcsentados por CPA v sc cncucntran
aso~ciadots a nxtlcculas dcl propao (.PH IN . caps . 7 \ 9 i . En rcalidad, las CCIt111S 1' rCCOnetCen do forma -dual- a los pcptidoS .ui
tit cnicos )' a la region polintorfica dc las moleculas C.PH f CD4,
yue apvccC ell algunas subPoblaciomes cic CdulaS T, tambien se
litre a las moleculas dc claw 11, pero net a traxes dc su region polimetrtica > . La seleccion positica ~ dcnominada tambien educaCi6n
timical garantiza yuc s6la SC sigan desarrollando los TCR que
presentcn una afinidad ntodcrada Potr laS moleculas (;PI I propias . I lay datos yuc indictn quo: en la seleccion positixa intcrxiCnen [as celulas cpitehalcs dCl limo, yuc cn cstc caso se compotrtan como CPA
13 .8). l as celulas T quo: prcsentan afinidades
mug alters o mug hajas pctr las ntalcculaS ( PH propias expert
ntcntan un proceso dc apoptctsis'' urn destruidas ell cl cortex . I .t
apoptosis cs un , stticiciio pro`;ramado, hasado cn la actixaci6n dc
nuclCasas Cndoigcnas yuc provocan la tragmcntaci6n del .A1\
i ;firi. 1?. 91 .
Las celulas T Ccm rcccptorcs dc afinidad intcrmeciia no
fi-m apoptctsis, Sino yue sothrcxisrn V Siguen madurando.
Su-
Seleccidn negativa . :\Igunas dC las celulas 1' yuC superan cl

l,r()CCSCt dC SCICCLIoin PotSiti\-.t Pucdcn power rcccptorcs que rcconozcan compotncntcs propias net rclacionados con cl CPH . Estas
celulas son climinadas mcchantc tin proceso dc ., sclcccicin ncgatiw-, yuC SC prodUCC ell la region m ;is profunda dcl Cortex, Cn la
zona limitrote cntrc cl cortex y la medula, \ cn la propia medula .
Los timocitos intcracciotnan con anti gcnos propias prcscntados
Por [as Celulas intcrdigitantcs . S6lo SC PCrntliC Continual- CI proceso
Celulas linfoides
La restriction CPH de las celulas T se produce en el timo
timectomia de
un raton b - k
trasplante de "
timo fetal
de haplotipo'--,
conocido `
respuesta
proliferativa de
celulas T tras
reconstitution
I exposition, exposition a HL
irradia- -con
a HL
en superficie de
cion
medula
CPA para amhos
osea b , k
haplotipos
prow+~rutoores
tipo de timo
tipo de
fetal
raton trasplantado
bxk
_
bxk
bxk
bxk
bx k
Fig. 12 .8. Los ratones receptores (F,[H-2b x H-21 1) fueron

timectomizados, y despues se les trasplantaron timos fetales de
14 dias de diversos genotipos. A continuation fueron irradiados para
eliminar sus poblaciones residentes de celulas T, y despues fueron
reconstituidos con medula osea F,, para proporcionarles celulas
madre. Tras la estimulacion antigenica (hemocianina de lapa, HL) se
determinaron para cada cepa progenitora las respuestas
proliferativas de las celulas T de los ganglios linfaticos frente a HL
presentada en la superficie de CPA. En algunos experimentos los
do tnaduracion a I((s tinlocitos yuc no rcc(,n((ccn anttucncn pro

pios . H rcsto cxpcrinlcntan apoptosis \ son dcstruidos . Fst(u, asi
conlo cl rcsto do IaN Cclulas apoptuticas gcncru{as Cn CI tinl((, Sot1
hlgocitlCios cn las pr(1tiuldidadcs dcl cilrtcx por ntaCr()tag((s con
Cucrpos tcnihlcs . Rccicntctnctuc, se ha cicnlostrado cspcrinlcnt:tlnlctuc la esistencia de sclecci(in negatisa (cicnonlinada tanlhicn
tolcranCia central ) n1e(ii :ultC CStlttiiOS Cn stones, cn los yuc a to
largo cicl cicsarrolk( timico se han chnlinado cicrtas tittllfias Vji
mcciiantc dctcrnlinados supcrantigcnos CnCV)gcnos 1'( . Ca[) . 13'I .
T(-R . ') [as cclulas
En esta fase do: nladuracic,n iCD4' ('1)8"
T comictuan a cxl)rcs.tr gt;u1dcs CantiC{aCIcs tic l`( at, N pict-LICn
unodc los ntarcad(trcs ( :D4 (1 ('1)8, C(n1 I() yuc SC Comicrtcn cn
tinlocitos ntaduros < " posititos para un S((I() nlal.C.u1or~~. Estas Sulh.
pohl:lcioncs inticpcndicntcs do: cclulas ( :1)4- 1 ( :1)8' posccn rcccptorcs (ic ascnt:unicnto cspccializados i conic) (D44 I r se diri
gcn a las rcgjotlcs t1C MILLIS 1' do: I(1s tcjidos litltoidcs pcritcricos,
Ill dondc actuan principalnlcntc C(nr1(( cclulas I' nladUras -colaboradoras t, -citotoxicas>-, rcsl)ccti\ anlcnte. (\kilos dcl 5'%, do los
rinlocitos Ilegan a ahancionar cl tinlo . F:I rcsto soil destriliCIOS
cotno consccucncia do: los pr(tccsos do: sclcccicin (lint. 11 .1(I) o ante
la inlp(xihiliclacl do cxprcsar rCCCI)an-rs t1r antigen().
respuesta
proliferativa a las
CPA de cada ceps
progenitora
II-2''
H-2r
++
bxk
k
k (tratado con dG)
++
lobulos de timo fueron incubados antes del injerto con

desoxiguanosina (dG), que destruye las celulas intratimicas de la
estirpe macrofagoldendritica . Las conclusiones mas imporlantes
fueron : 1) el entorno del timo es necesario para que las celulas T
aprendan a reconocer al CPH y 2) las celulas dendriticas y los
macrofagos de la medula osea (eliminados por tratamiento con dG)
no son necesarios para este proceso. (Adaptado de Lo D y Sprent J,
Nature 1986 ;319:672 .)
algunas Celulas 1' aut(u- rCaCthas puCdcn sohreti\ir, cs ncccsaricl un

mccanisnlo adici(mal para csitar yuc pucdan atacar al propi(( (x
ganisnlo . Los datos ohtcnicios recicntcnlcntc cn cxl)crinlcnt((,
con stones transgenicos sugicren que la inaCticaci(in peritcriCa tic
So, pucde IICSar
las Celulas 1' aut(trrcacti\as (t()ICr,1tjCl, pCritcriCaI
a call() mcc{iantc dos mccanismos ditcrcntcs :
" Rcgtfaciiin ncgatisa do IOS IY .R \ LIC ('DS (Cn las cclulas cit(1toxicasl, do: tal tilrnla qUC las cclulas n(1 s()n capaccs tic in
tcraCci(mar con los autoantigcnos diana.
" Anervia, (ichido a la auscncia de scnalcs actinadoras SCCUndarias cscncialcs l)r(nedcntcs tic las cclulas Chum, por cjcntplo a
tralcs do CD28 .
La tolcrancia pcritcrica sc cstudiara con nias cictallc cn cl Capitt1lo 14 .
Funciones de las moleculas de adherencia

y de las citocinas en el desarrollo timico
Sc ha dcnl((strac{o yuc la ad11CS1('(n CIc los tinl()Ciun en I)r(K CS(( tic
n1aduracion :t I:ts Celulas cpitchalcs y acccs((rias cS C,Cncitl para cl
desarrollo de ],is cclulas')' . Esta adllcsilm csta mediada por intcracciones cntrc n10IcCUlas de adhcrcncia c(mtplcnlcntarias, Como
CD2 t. I.FA-3 iCD581 o I .FA-1 (( :DI la, CD 18} o: RAM- I
CD54 ~ .
Fstas intcraccioncs indUCCn 1 .1 produccil)n tic Ian Citocinas
.
11 .-1, 11--3, 11 .-b t (1Ì-('SF, quo s()n ncccsarias para la nraduraci(in do: ] .is celulas 1 Cn cl timer. Los tinlocitos prcc((ces tanlhicn
czprcsan rcecptorcs para 11 . 2. FSta CitoCina, junto C(1n otras n1olecttlas, pr(ltttLIOC la proffcracion cclular que se produce principaltncntc cn la rcgi(in SUbCapSUlar v cn cl c()rtcx Cztcrno .
Algunas celulas T se desarrollan fuera del timo
La selection negativa se puede producir en la periferia
No todas IaS Celulas h Att(,rreaCth as son Clinlinadae Ciurantc CI
. Prohahlctncntc csul cs tichido a yuC n((
(icsarrollo cn cl fins(
todos los autoantigcnos son capaccs do: dcsplazaru a trascs do
los tcjidos tinlicos . 1'ucdc yuc la harrcra cpitchal dcl tinlo tanlhicn
inlpida cl .uccso a :tlgunos anrigcnos Circuluntcs. I'or canto, conto
2
Fig. 12 .9. Apoptosis de celulas tfmicas. 1) Se trataron
cultivos de lobulos de timo fetal con anticuerpos anti-CD3 . De esta
forma se simula la activation a traves de los TCR, por to que se
desencadena el proceso de muerte celUlar programada
(apoptosis). En esta microfotografia electronica se muestra la
intensa concentration de cromatina nuclear en los n6cleos
apoptoticos (A), que contrasta con la cromatina dispersa de los
nucleon normales (N). (Por gentileza del Dr . C. Smith.) 2) El analisis
del ADN procedente de celulas apoptoticas mediante electroforesis
en gel de agarosa muestra el patron tipico, ordenado y en forma
de escalera, a que dan lugar las bandas de fragmentos digeridos.
Diferenciaci6n de las celulas T y selecci6n positiva

y negativa en el timo
nlr?SPngUir'a
vas o
4-8-_
4 8'
celula nodriza
del- timo
4,08' - -
reordenacion
productiva del TCR
region
subcapsular
cortex
reordenacion
no
productiva
-I
nn . 0 - PH .i, l,i
Las celulas T de los recien nacidos son inmaduras
I a ma,r>rra tic Ids celulas I prcscntc, cn sangrc ncc,itat ;t( slln

('l)4 ;RA', una obscr,-aci6n quc crmfirma clue aim rnr Iran csta
blccido contacto con ningtin antigcno . Adcnlas, la production do
IFNy ('v probablcnlcntc tambiul dc o tras citocinas) tras la c\poIds
siCitSn do Ota1 MIA
f ;1 cli,ccsos dntigenos CS nlcnor qur I ;t dr
Ids cclulas T dc Ices adultos.
+4 - 8'CD3TCRR
nn
Desarrollo de las celulas T fuera del timo

>unciur Id t;rut nra,orri .t dr Ids iclulas * 1'11(),C harden ditcreni tdr
Cn auecnCid do un 61111) tunCional, SC ha ciCtCCtado un pcquciio
ntintcro dc celulas mochas,eccs de origcn oljgoclonal ) ion Io15
tnarcadorcs caractrristicos do ],is celulas - I - cn r ;uoncs atimicos
(<~desnudors- ;~ . No SC I,ttcdc e\duir la posibifciad dc quc cstos
ratonrs pencan una acti,idad timica residual . Sin embargo, cada
,rz hay m ;is datos experinlcru;tlcs quc sttgirrrn CIUC, Cn ausencia
.Ic tinao, Ios precursorrs do la mcdul;t 6sca sc pueden cstablecer
cn cl cpitcho mucoso s. madurar, dando lugar a celulas 'I' funcirmalcs con T(,R yF, c hrobablcntrntc tambien con T( .R u13.
La inlpo~rtancia quc I,ucdr tcncr cl dcs.trrrrllo r\tratinlico cn aninaalCS due poseen un tinlo normal teuia,- ia no csta clam .
no
Las celulas B de los mamiferos se desarrollan

en la medula 6sea y en el higado fetal
rec-nc
autoartig1ii
r- -
..Igan
macrofago
con cuerpos
tenibles
no (selection negativa)
Fig. 12 .10. En este modelo las celulas T pretimicas son atraidas

hasta el rudimento timico y penetran en el mismo . Proliferan bajo
la region subcapsular y clan lugar a grandes linfoblastos, clue se
replican y generan un conjunto de celulas clue comienzan a
diferenciarse . Mochas de ellas estan asociadas con celulas
nodriza del epitelio timico (TNC, del ingles thymic nurse cells),
aunque el significado de esta interaction sigue siendo motivo de
discusion. En esta region, )as celulas expresan en primer lugar
CD8 y mas tarde CD4, ambos en bajas concentraciones . Tambien
reordenan los genes de sus TCR, y pueden expresar pecluenas
cantidades de los productos de estos genes en la superficie
celular . Las celulas en maduracion migran hacia regiones mas
profundas del cortex, en donde se adhieren a las celulas
epiteliales corticales, clue son alargadas y ramificadas, por to clue
disponen de una gran superficie para establecer contacto con los
timocitos. Durante estos contactos, los TCR de los timocitos son
expuestos a las moleculas CPH de las celulas epiteliales. Esto
conduce a la selection positiva . Las celulas no seleccionadas
experimentan apoptosis y son fagocitadas por los macrofagos .
Durante la migration de los timocitos desde la region
subcapsular hasta el cortex profundo, aumenta la expresion de
CD3, TCR, CD4 y CD8. A continuacibn, se eliminan los TCR
autorreactivos mediante el contacto con auto-Ag presentados por
las celulas interdigitantes y los macrofagos presentes en la
region limitrofe entre el cortex y la medula, en un proceso
denominado selection negativa . Puede clue las celulas epiteliales
de la medula tambien intervengan en este proceso. Finalmente se
obtienen celulas clue expresan CD4 o CD8, clue se dirigen a la
periferia a traves de vasos especializados situados en la region de
union corticomedular . (Puede clue en el cortex tambien se
produzca un proceso de selection -legativa, en el clue se eliminan
las celulas cuyos TCR presentan una afinidad excesiva por las
moleculas CPH propias.)
I .os ntamilcro,s carcccn dc un r~r~ano aisladrt rshrcdjor tiara llc

sar a Caber la linlitho,csis dc Ids celulas 13 . Por cl comtrario, cstas
celulas SC dcsarrollan directanterac en LA tejido hcnaatopoVetico
dcl higado total I 'q . 12 .11;1 a partir dc ]as celulas madrc linfoides,
a partir dc las 8-9 scnlana% dC gestacio'tn cn Ion SCI -CS humanos y
de los 14 dias Cn los stones . Mas adclante se dejan dc producir
celulas li cn rl higado, y cl ccntro dc produCCi6n pasa a srr la
medula Osca durante Cl rcsto de la silo dcl indi,-iduo . Fsto tantbicn cs cicrto cn cl caso dc otras estirpcs hcntatohoscticas, conlo
Ids clue dan Itrgar a Ion critrocitos, los granulocitos, los tlltntocitos N' ],is plaquctas. Existcn datos rccicntcs clue inciican quc Ions
progenitorcs dc Ids celulas 11 sc cncucntran tambien cn cl trjido
ontcntal dc Ion fetos murinos s . llumanos . Toda, is no sc sabc si estos progcniton- cs sic Ids Ccluhs 13 aparcccn :uucs o dcshucs dc Ion
qur sc drtectan cn cl higado fetal .
La production de celulas B en la medula osea no ocurre

en regiones definidas
Los prort~cmtoxcs dc Ids ccluhs B sr ACUHrul;ut CH la medula osea
alrrdcdorr Girl hcriostio intcrnot dc hs laminillas oscas. (;ada ono dc
cstos progenitorres puede clar lugar, desdr el Illollicillo L , -. la
reordenacion dc Iols genes dc jnntiutoglobuljnas, a 64 celulas Ilijas. Est;ts ntigran hacia cl ccntro, dc la cacidad dcl 11LICSO csponjor
so*
i IH
4C lie,"
Fig. 12 .11 . Corte de higado fetal humano, an el clue se
observan los islotes hematopoyeticos (IH)- Las celulas madre
hematopoyeticas se reconocen en los sinusoicles (S) entre las
placas de hepatocitos (H). (Por gentileza del Dr . A. Stevens y el
profesor J . Lowe .)
Fig.
bajc
met
esqt
Drs.
ocur
mad
inter
inmi
So
%7
osea,
rctict
tnida
dctlo
rctict
alL ;ir
miofi
tllo ti
rinlet
trol ;u
IL-7 .
procc
Las c
de se
La nt
nlcdu
til11oL
apopt
medu
I ;ts B
clue si
for to
los gC
Ids B
el baz,
-oldu
,bt
C
Celulas linfojdes
Modelo de diferenciacion de las celulas B en la medula osea

io
a5
pre-B
progenitores
celula B
inmadurafmadura
Ds
OS
da
as
:cr
11
t(1 .
niIS
;on
ita I dc
po
1 dc
11c:Stas
'hilt
ides,
(os
iticir
,cr la
Will
onto
noCi ic los
cjido
si csic los
urre
:a osea
rno dc
c := la
LIS hi )(xljo-
:e
madre
as
y el
En esta microfotografia electronica de barrido a

bajo aumento se observa la arquitectura osea y su relation con la
medula osea . La cavidad recuadrada se ha dibujado
esquematicamente a la derecha . (Por gentileza de los
Drs . A . Stevens y J . Lowe .) 2) La linfopoyesis de las celulas B
ocurre en ]as cavidades de hueso esponjoso, progresando la
maduracion en direction radial hacia el centro (desde el periostio
interno hacia el seno venoso central) . Las celulas progenitoras
inmaduras adyacentes a la capa celular del periostio interno
Fig . 12 .12 . 1)
so t' son s'crtidas a la luz de tin sinusoidc t enoso. Ell la medula

(,)Sea, las celulas B madur :ul ell estrccha a%ociaci6n con las celulas
reticulares del estronia . Estas ultimas se encuentran cn Lis proximidaties del periostio interno N' adosadas al seno central, dondc sc
denominan celulas reticulares adtentieias (_/iq. 12 .12 l . I as celulas
reticulares posecn caractcristieas fenotipicas mixtas, prescntando
al~-in parccido con los tibroblastos, las celulas endotclialcs y los
miofibroblastos . Producen col :igerio dc tipo I\', laminina y el misnio tipo dc acting propio dc ]as celulas ntttscularcs liras . Ell czpcrintcntos in vitro se ha dcniostrad(t tluc las celulas reticulares coil
trolan la ditercnciaci(in dc las celulas B mcdiantc la producci(tn dc
IL-7 . Las celulas reticulares athenticias pucdcn inter\enir en cl
proccso dc libcraci(in al SCno central do LIS celulas 11 nraduras .
Las celulas B tambien son sometidas a procesos
de selection
yuc maduran en 1 .1
I .a ma,tria de Ia> ciltilas 11 int :is &I
mctiula (isca no alcanzan nunea la circulation, sing que i,como los
timocitos,i Sufi-en till proccso dc mucrte celular programada o
apoptosis, y tcrminan sicndo fagocitadas por los macrhtagos dc la
medula (isca . Sc ha sugerido que las intcr ciiuncs cntrc las celulas B y el cstrotna pucdcn cjcrccr tin tip( dc ,clccci6n positisa,
que sirva para rcscatar dc la rnucrte eclular programada a till sector minoritario dc celulas B con rcordcnaciones pr(tductivas dc
Ins genes dc innutnoglohulina . l .a selection neg,iti\ a dc las celu
las B aut(trreactivas sc puede Ilc\'ar a cabo en la mctiula ()sea () cn
d bozo, organo al clue sc dirigcn la mayoria tic [as celulas 11 rccicn
-oducidas clurante la vitla total .
Mcdiantc datos cincticos sc ha cstimado clue till raton pro
diariamcntc unas j x 10 celulas B . Cwiio cl halo del rat(Sn
maduran y dan lugar a celulas pre-B, la mayoria de las cuales

mueren y son fagocitadas por los macrofagos de la medula osea,
que contienen cuerpos tenibles (con hematoxilina) . Las celulas que
sobreviven siguen madurando y alcanzan el seno venoso central .
La asociacion con las celulas reticulares y la presencia de citocinas
como IL-7 son esenciales en todas las fases de maduracion de las
celulas B . (Adaptado de D . Osmond y R . Gallagher, Immunol Today
1991 ;12 :1-3 .)
conticnc aproximadarricntc 7,5 x 10 celulas 11, una Bran proporci6n de [as celulas pr(tducidas debt morir, probablcnicntc en
la Iase pre-B N' dcbido a rcordcnaciones no productiv-as dc los genes do los reccptores o a la presencia dc reccptores autorrcactitos
para innwn()gl(thulinas .
Las inmunoglobulinas son los marcadores
caracteristicos de la estirpe de celulas 8
I .as celulas native linti)idcs, yuc c\presan - 1'd'1', pr()lit~ran, se difercncian ~, reordenan dc sus genes dc inrnunoglohuline i \ . cap . ti i,
para d :tr Itrgar a celulas pre 11 yuc CXpr'CS :ui cadcnas pesadas )t en
su cit(tplasma . Ah-utms dc estas celulas pre 11 tambien expresan
pcclucnas canticiatics dc cadcnas u cn stt supcrficic, asociadas a
cadcnas li , eras 'IStthroL,adas, V I f.. ~' i .5 (~ . nris adclantc,
Ail . 1?.13 cn la yuc SC mucstra till modclo de la estructura del
receptor dc la MULL pre 11 ) . En csta Ease del proccso va se ha
pr(tducido la exclusion aMica tic Itts genes tie inmunoglobulina
paternos o matcrnos . Sc tree clue las celulas pre-B cn fire dc diferenciacion dan lugar a otras celulas pre-11, nris pequenas . l'na
X'ez yuc la celula R ha sintetiz :ulo sus cadcnas ligeras, yuc puctfen
scr dc tipo is o i., qucda dctinida ya su cspccilicidad, yuc cs la dc
su receptor tic antigeno IgN'IS . Por tanto, una MULL 11 S610 pLlc
de Sintetizar tin anticucrpo espccitico, till dogma central dc la
teoria dc selection clonal sobrc la production dc anticuerpOs . En
la fast dc desarrollo pre-B tambien SC encucntran prescntes [as
molcculas Iga c Igl3 I; ('DI 9a y b), asociadas a las inm inoglohulinas dc supcrficic . En la fgnra 12 .1-1 se mucstra till csyucnta dc
la ditercneiacion de las celulas B, en el clue SC indurc int'trmaci(in
acerca de la expresi(Sn dc las inmunoglobulinas y de algunas cttras
molccul :ts importantcs .
Modelo de la estructura del receptor de la celula pre-B
~6~Vprei
VH
Cadena
pesada i~
'Cp2
Fig. 12 .13. El receptor subrogado de las celulas B esta compuesto
por una cadena pesada u y proteinas i.5 y V ,r (cadenas ligeras
subrogadas) unidas entre si de forma no coXente. El 1.5 se une
mediante enlaces covalentes con el dominio Cpl . Se ignora la
funcion del receptor de la celula pre-B, pero (igual que el posible
receptor pre-T) puede intervenir en fases iniciales de la
diferenciacion, seleccidn y proliferation. Los puntos azules
corresponden a sitios de glucosilacidn .
Diferenciaci6n de las celulas B

celula madre
linfoide
celula pro-B
(progenitora)
ISacontec.1mientos
geneticos
moleculas
expresadas
Tdt
celula
pre-B
celula B
madura
celula B
activadai
blastica
IgM', IgDde superficie
celula B
de memOfla
eel. plasmatica
(eel . productora
d e anticuerpo)
reordenamientos
de [as cadenas u < -~
reordenamientos
de las cadenas h/i-
IgG', IgA'
de superfici e
Ig'
citol)lasrnatica
conmutacion e
hipermutacion de Ig
production de V p,P-af}.5
CPH II
CD10
CD19
CD20
CD21
CD22
CD23
CD25
CD38
CD40
CD72
PCA-1
Fig. 12 .14. Las celulas B se diferencian a partir de las celulas
madre linfoides, dando lugar a celulas B virgenes, que en
presencia de Ag se pueden convertir en celulas de memoria o en
celulas plasmaticas. La localization celular de las Ig se muestra en
amarillo . Los genes que codifican los Ab se reordenan durante el
proceso de desarrollo de las celulas progenitoras . Las celulas pre-B
solo expresan cadenas tr citoplasmaticas . Algunas pueden expresar
dichas cadenas pesadas asociadas con cadenas ligeras subrogadas
(fig. 12.13) . Las celulas B inmaduras poseen IgM de superficie,
mientras que las celulas B maduras presentan otros isotipos de Ig .
Ante la estimulacidn antigenica, las celulas B proliferan y, tras una
fase de proliferation, activation y transformation blastica, dan

lugar a celulas plasmaticas o de memoria . Las de memoria y las
plasmaticas se encuentran en tejidos linfoides diversos . La
desoxinucleotidil transferasa terminal ITdt) es expresada en fases
MY tempranas de la ontogenia. Tambien se muestra la secuencia
de aparicion de otros marcadores importantes de la superficie de
las celulas B. PCA-1 (el antigeno-1 de las celulas plasmaticas) solo
se encuentra en las celulas plasmaticas. CD38 es un ejemplo de
molecula que aparece en los progenitoras mas primitivos,
desaparece y, finalmente, es expresada de nuevo en las celulas
plasmaticas totalmente diferenciadas.
Celulas linfoides
Expresion de los receptores de citocinas a to largo del proceso de desarrollo de las celulas B
marcadores
celula madre
linfoide
--B-GFR
celula pro-B
Iprogenitora)
celula
pre-B
celula B
inmadura
celula B
madura
celula B
activadai
blastica
celula B
de memoria
celula
plasmatica
__
H-BCGFR
IL-1R
IL-2R
IL- 3R
IL-4R
IL-5R
IL-6R
IL-7R
Fig. 12 .15. Toda la vida de una celula B, desde la fase de celula
madre hasta la de celula plasmatica madura, esta gobernada por las
citocinas de su entorno. Sus citocinas son expresaclas por las
celulas B en diferentes fases de su proceso de desarrollo . IL-7
En las celulas B en desarrollo aparecen marcadores

de superficie caracteristicos
A iu large tic la ontrr~cnia tic Lu Celulas B sc proclucC ulna Nrcnrrntic Cane

cia tic rcoorticnacioncs tic loos genes tic innttntoglobulurts s
bios tcnotipiccn parccida t Lt ticscrita cn rl caso de Ias celulas 1 . I- :is
reordrnaeiunes tic Ills genes tic Ias c:uirnas pcsadas sc 1)roxit.CC I
Sign
en 10s pnogenitores de ]as celulas 11, \ ConstituNrn CI printer
tic prrtrnrncii a la cstirpr B . A contI'll uaci0n SC I)roduCrn las
rcordrnaciooncs tic los grncs dc ]as cadcnas ligcras cn Ias celulas
pre B its tardias . Antes tic qtr sea I)oxibIC tirtect:tr innunnogler
bulinas, ell la Supcrfcir tic Ias CClulas B SC CxprCSan dCtCI- ntlrtados
ntarcadorcs, concretamcntc m010001as ('PI I tic daSC 11, (:1)19,
CI)20, ('1)21, (:1)40 s- cl antigrnoo (' l) l tl i (A11A } . Este ultimo)
ntarc,tdoor cs una rndopepticiasa nrurra nuns NCn CoIISCf_\ .Idl, title
se exprcsa transitoriantcntc cn los progcnitorcs ntrnos ditcrcnciados
tic
Ias CClulas 11, antes tic quo: ap:u -ezcan Cn el citoplasnta Las cadc
nas pcsadas u . ( Al .I A xuClxe :t scr Cxprcsatio) ell t1SCS nr.is asanz,t(fas tic Lt sida tic la celula B, en rl ntomento ell qtr Csta Cs ,tctis -a. 12.1-11 . ()tros ntarcatiorrs, coontoo (.l)23 s
da poor el anti,,cno jut
receptor tic I1 . 2 u h, soon propicn tic Ias CClulas B actis :ulds .
Para cl (Ics ;trr011oo initial tic Ias CCI111as 1; soil IICCCS.1riOS 1111a SC
tic crccimicnto s ditcrcnciacion . I .os receptores
tic tic t:nctorcs
tic estos factoorrs soil cxl)rcsadcn -en ditcrcntcs Eases tic[ proCc%o tic
dcsarrollo tic Ias celulas 13 . Para (]tic diCho I)rOCCSo SC iniCIC son
necesarias 11--i, 11, 3 x cl factor do Crrcimicntoo dc CClulas B tic
weight
bajO peso nIOICCUIar I .I .-B( :GN, ticl ingles low molecular
B-till gromtl> riuturl, nticntras quC Cn fases mAs a\jn/adas soil
prccisoos otroos factorcs
desempena un papel importante en la iniciacion del proceso de

diferenciacion de las celulas B. Actualmente, algunos de estos
receptores se incluyen en la clasificacion CD (v . apendice) .
tic ntancras tlitcrentcs. En antbos casos, cl tratannicntoo Coon ,ttttiCucrl)os anti IgM oo can antigcno Prowca la pcrdida tic Las Ig :\IN,
qtr t1uedan recul,icrtas t- SUti -Cn tin proceso tic cii(iocitosis . Sill
rntl)M-goo, tl CultiUrLIS, S 61o las CCIUIas 11 nt .uluras s- uClsrn a silltrtirar It Ms Ifiy . 12 .16''x . La poosibilitiad tic inducir 1 .1 pcrdida (ICI
receptor tic antigcno dc ] .is CClulas h inm.tdurd stdurds Sugici-C qUC CStC
tic indLICCitin tic toolerancia Cupodria SCI_ 11110 tic ION mecantam0s
pcrioodoo
tic
dcsarrollo
tic
las
CClulas 13 autoorrClCt1\as .
rantc rl
Nueva sintesis de IgMs en celulas B maduras e inmaduras
cultivar durante
30-60 minutos
y lavar
celulas maduras
o inmaduras
recubrimiento y
enclocitosis
IgMs
12.15 h .
celulas B
maduras
Las celulas B migran a los tejidos linfoides secundarios,

en donde ejercen sus funciones
l.:u prinuras Celulas l ; yuc migr ;ut haCia los ganglioo,, lintatiCos
s CI b:tz0 (a las 1' SCHIMMS, Cn loos scrCS Itunt,ut0S I soon IgMS' V
pusccn un ntal-Cador dc CClulas f (( :1) ., } . En CI omICnto tct:tl Sr
Estas celulas
Iran drtrctitlo prcCUrsoores tic Ias CCIUlas B
tantbicn cstan prescntcs cn el ntantO tuliCUlar tic los ganghos lin
tdtico tic los adtnltos .
Tras la cstinunlacion antigCniCa, Ias CClulas B nttdUras pucticn
tic antidar lu`.,,ar a celulas B tic ntcnnoria 0 a CClulas I)rOCIUCtooras
tic antiCUCrcucrpo . I .as CClulas 1)IaSnt:itiCas C CClulas I)roductooras
p) totalntcntr dilcrenciatias ; Sudrn carecrr tic in mtut0g10bUlina
tic Supcrfcic ( Igs',, cusa ntision rccrptoora Ja no cs nccesaria. AI
it ual yuC en CI Case) tic Cualquicr otra CCIuIA hcm.ttopoxCtiCa to)taltnente ditcrenciada, la sida tic Ias Milks plasnriticas cs corta, expcnintcntando linalntcntc un proceso tic apoptosis i s- . 114. 2 .23) .
I-as CClulas 11 inmaduras s- maduras rCSpondcn a ION tntIUenos
celuflas B
inmaduras
12
18
24
horas
Fig. 12 .16. Se incuban a 37 C y durante 30-60 minutos celulas B

maduras (adultas) e inmaduras (neonatales) con anticuerpos frente
a sus IgMs (anti-IgM) ; esto provoca el recubrimiento de la IgMs y
su ingestion mediante enclocitosis . A continuation, se lavan las
celulas para eliminar el exceso de antiinmunoglobulina. Como se
muestra en el grafico, las celulas B maduras vuelven a sintetizar
IgMs en el plazo de 24 horas, mientras que las celulas B inmaduras
no son capaces de hacerlo.
Las celulas B de las aves se desarrollan en la bolsa

de Fabricio
Fn Lis a\cs la Iiirti(p(rrsis dc las CC lulas I ; 1'ri(rr .uias sC pr(KiuCr

Cn kill organo Iinti)Cl)itclial Cicfinido, la holsa Lie 1-ahrici(r . 1-:I rudimCnt(r tic la h01sa SC Licsarr0lla como una C\aginaci()n ell CI ell_
docicrmo Lie] intestino posterior, quc CS col0nizaCia pot- celulas
ntadl-CS transportadas 1101- \ia Nanguinea . Los C>tudios dc quimc
ras cn p((Ilos haul indicad(r quo c\istc kin period( dc LCntana para
la inmigracion dc las cclula% madre 1lacia la holsa, entrc low Liias l U
1-1 Lic la \-ida cmhrionaria i(: cap. 15 i. SC Ohscrran celulas pir0njnofilas, las posil)ICS celulas madre, en c(nttatct0 con las celulas
Cpitchales . I .at ln-oliteracion Lie las celulas Lie la holsa Clan ori,en a
la cortcia \ a la mcciula ell each IoIitki]o do la b(rlsa, quc pucdcn
Scr c(f(ntiiadas s(fo p((1- una (r nt(n CSCasas CCIkiLrS madre .
DIVERSIDAD DE LA ESPECIFICIDAD
DE LOS ANTICUERPOS
La diversidad de los anticuerpos se genera mediante
recombinacion genica
Loos genes do la rcgi(m \ .triahlk, C()Irrpucsto ,, dC ,Cgnlcnt(~s V, 1)
Cst.i n presCntes en t(das las MULts SonlatiCas Lie Cada linea germinal
concreta i;\ . Cal, . I ;1 . DUrantC las Cases in1CiaICS Lie] desarroll0 Lie las
celulas 11, ]as SCCLICncias intcrcaIaulaS cntI-C 10S SCLuIICIlt0S
Soil
Clintinadas, I(1- CuC aproxintt cntrc si .t cstos does ;"cnos . Jlas tardc,
d(rraittC la to%C JVC B, se producer ]as skibsiguientes re(ordenaci(oncs
tic Io,, wgrnont(n V, 1) (' I dc la region tamable dc los genes dc CadCnas pcsadas IVII} ihn. 12 .14) . Fl gcn rccombinado dc cadcnas
pcsadas cs c\prcsado junto ton CI gcn Cic cakicnas l,csaclas ft ell cl cit0plasma tic I .ts CCIuldS pre-B granLics . Estas celulas ln(ditcran acti
\amtente \ reordenan skis genes V1-;, \ mar tardc, si Lis rcorcicnaci(oncs 1-i 110 hall tcniL]() cxito, skis genes V1 . . ('uand(r SC c(msiguc
reOrClcnar CIC manCra pr0C1ucti\ -a kin "Cn Lie cadcnas ligcras, la cclu-
Desarrollo de la capacidad de respuesta inmunitaria

edad (dias)
Brucella
EC
EB
HL
SSS~((
4,7
5,3
2,9
5,4
2
3
4
7,3
0,6
10-11
3,0
7,7
14-15
4,3
10,4
16%
20-22
70%
28
88%
Fig. 12 .17. Se inyectaron a ratas recien nacidas de diferentes

edades cinco Ag diferentes (Brucella abortus, eritrocitos de
carnero IECI, eritrocitos de burro [EB], hemocianina de lapa [HLI
y polisacarido neumococico de tipo III [SSS ,I) . A continuation se
midieron las respuestas de Ab . Las respuestas frente a los cuatro
primeros Ag estan expresadas como log, de los titulos de
anticuerpos. Las respuestas frente a SSSi I estan expresadas
como porcentaje de animales quc respondieron . Las cajas vacias
representan experimentos no realizados . Observese como la
capacidad de respuesta frente a diferentes antigenos aparece en
distintos mementos, to que indica quc la aparicion de
anticuerpos de una especificidad determinada esta programada
previamente.
la B inmadura rzhrcsa en ski supCrficic cacicnas l1- asociadas a la cadcna ligcra disponihlc I h o ~. ). Las celulas Clue n0 c(msiguen rear
denar skis genes do derma producti,a ezperimentan apoptosis. E.sta
CS una do las razoncs 1101- ]as yuc soil dcstruidas tantas celulas prcli durantc cl proccso Lie dcsarrollo (\ . mar arriba i . Las celulas B in
ntaduras quc prcscntan rc((rdcnamicntos dc las cadcnas ligcras que
c(~difican receptorcs tic autocs1.ccificidad pucLicn scguir pr(ducicndo rc(rrLicnamicntos cn skis cadcnas ligcras icdicion clo rcccptorcs) .
1 a CXpresion CIC ]as CaLicnas l1- con cadcnas ligcris Suhrogadas antes
Lie ]as c.uicnas pcsadas r< v i. ~ cn estacho pre-B 1 podria resultar tundamcntal en la SCICCC1Urt do las celulas B prccoces f \ . antes) .
La generation de la diversidad de anticuerpos
no es totalmente aleatoria
l na lei ~]uc ski -tall pr(duocnd(( cadcnas ligcras r:
la Ig11 dc
supCrficic LIC la CCluIat B innlAdura l)LICdc aCtuar corm(( receptor fut.Se p(rdria pensar quc la rcordCnaCi(in Lie 10s seg
ci(m .tl tic antigen(
mcnt(1s \', 1) I ion las cadcnas pcsaciasj v V v I icn las caclcnas ligcrats i ell cl scno dc las cclu]as B cs kin Icn()ntcno aleatorio. Sin
embargo, csistcn datos quc indican quc en los rat(mes, ratas' poIIos Csiste una wcucncia programada de desarrollo de anticttcrpos
con cictcrntinadas cspccificidaLics
12.1 .7 . La producci('m C1c anticucr1,os, aunque cs kin tcnomcno difcrcntc ail rcconocinticnto del
antigcno por partc dc ]a,, celulas B, dcpcndc tanto de las celulas T
como dc las ('.l':1 . \o sc conocc cl mccanismo molecular Clue permite cstc dcsarr(rllo programad(o de la" ospccifi(:i(i .ILICS, pCr0 p1ICCic
scr dchido a la utilirati(in initial do l0s SCgmCntOS gcnian V mar
prosirttos a los scgntcntos l) 0 /, clcsplai nciosc clcspucs las rcc(mthinasas implicadas ell la dircccion .;' . Tamhicn es po',ible que SC pro
du/ca algan ten(intcno dc sclecci()n negam a do determinados clones {prohablomentc dchido a la aparici(m Lie Clones autorrcacti\-osI .
Los linfocitos B CD5' constituyen una poblacion celular

especial
MLIClrts dC las celulas B quc aparccen en Ii,, primcras tascs Lie la (mt(ogenia C\pT-CSan (a)5 . I JS in In un0glOl,ulinas quc cxprcsan cstas
tclulas B cstan codificadas por genes do las lincas twrntinalcs yuc
no hall sutriCio aponas nuttad(ntes . Las tclulas B (.1)jpr()tiuccn
tundamemalntontc Ig(M, per(( tarnhicn algo tie Ig(i c IgA. 1~:stos
anticaierpos se dcn0minan anticuCrp(x naturalcs L_ Soil Lie hajaaViLiCZ,
per( prcscntan la particularidad de set- polirrcactiLos . EI sucro Lie
indis iduos adultos conticnc altar conccntracioncs Lic lo" mismos .
I as celulas ('l)5' pucdcn responder crtcrgicamente frolic a Ion an
tigcnos Y, r 1 -:tunhicn pucdcn inter cnir cn cl pre ocesarnicnto 1, presentarci(in tic antigenos t Ias celulas I*, \ prohahlejell [C Licscmpcnan
algtm papCl en la t(olerancia V ell las rCSpLICStas CIC anticucrp0s. Entrc
]as tirncioncs quc so: hall propucsto para 1os antiCUcrpos naturalcs
SC cncucntr:rn : printcra linca dc dctensa Ircntc a lo" micro0rganisntos, climinaci6n dc c(mlponcntcs propios cianad(n, c intcracciones en forma de -reel idiotipica ", con cl sistema inmunitario .
" DIVERSIDAD DE LAS CLASES

DE ANTICUERPOS
Las celulas 11 pr"ducen anticuerpos dc cinco CLINCS principales:
IgrM, IgD, IgG, Ig.A C IgF. Tamhicn csiStcn uratro subclascs do
(los Lie I-A iv cap. 6) . Cad:r MULL plasmatica t0ta1r1tenIC
ditcrcnciada pr(rccdc de una Celula B c(mcreta, y s6lo produce
anticuerpos dc una claw 0 sul,clase .
Las celulas B conmutan entre clases de

anticuerpos mediante la recombinacion
de los genes de cadcnas pesadas
l,()S IvCcpuncs d1- antigeno Lic las primcras tclulas li
quc 11larCCCII
CIurantc cl proccs(o tic cICSarroIIo son Ig .l CIC sul)CHiciC l (. mar arri
ha ) . Mar tardc, so: cxprcsan otras clases dc inntunoglobulina .
(MCLhantC CXperintent0s con j)(ollos () ratones tratados coon anti-
Diversidad de las clases de anticuerpos
cucrpos :trtil -It, se ha ConSCL;nido ticmostrar que Ias celulas que ex

prcstn inmunoglobidinas distintas a Las Igt\t proccdcn de Mulls
Iosecdoras dc IgNI, ta que Ios animates tratadtrs stn incapaccs tic
producir anticuerpos tic ninguna dc Lis clases conocidas. Las clases
t-subclascs dc anticuerpos \icncn tictcrminatias por Ices genes tic
las rtgiones constantes, clue codifican las ditcrcntcs cadenas pesatias
+;CII'I . h.stos genes cstin agrupatitu CI cl cxtrcino 3' ticI locus do cadenas pcsatlas tic innnnu,glohulina f lgii ;l, y aparcccn cn cl cromo soma 14 sigtticndo una sct ucncia tictinida. Las celulas li contnutan
dexle It,,M a otras clases o subclases tic inn1unoglobulilM median
to un proceso do rccotribinacion cntre unas regiones conmutadorts altamentc repetitisas situadas cn cl lado 3' dc each gen ( :ii, con
la subsiguiciae dclccitin dc Ios genes (ai intercalatios cntre cllas.
Los dctallcs dc cStc proccso, que sc dcnonaina conmutacion dc iso
tipos, se han cxphtado cn cl capitulo 8 . Algurras MULLS I; exprcs ii
Ios isotipos IgM c lgl) cn su superficie . Esto es debidcr a un Sistcma difercncial tic chminaciin dc introncs dc Ios grandes AI(N nuclcares trlnscritos a partir dc los gCnCS ( .H .
La conmutacion entre isotipos se produce

durante la maduracion y durante la proliferacion
frobablcincntc, la crmnnitaci(~n more isotipos CS cspcCi :tlmcIuc

intensa durantc la t .I,SC do prolitcracion. Sin embargo, tantbicn Sc
puedc producir antes dc la exPosicitin a un antigeno cxtiucno,
durante las prinicras tries tic exp:uasion clonal t. maduratiln tic Ias
MULas B {- lirf. 12 .18;1 . Estt~ sc ha sabido dchido a gtic parts dc lors
ciescendientes de Ias celulas I ; inmaduras sintctiz,ut anticuerpos
do otras clases de inmunoglobulina, comb IgG c IgA. AL progre
sar I :t difcrenciacioin tic Ias celulas B, SC CortliCnZ :l a sintetizar L,;l)
de superficie, una Claw tic anticuerpos que se cntucntra casi cxclusitamcntc cn la nicnibran.t dc Ias celulas 11 . [AS ditcrcntcs claSCs do Igs tic una misma celula B pressman la misma cspccificidad
antigenica, cs dccir, cxprcsan Ios mismos grncs dc rrgioncs V,
aunque mas tardc sc puedc ;~cricrar diversidad adicional dcntro do
un mismo doll mctfiantc tcnontcn()s do rnutacion somatica posteriorcs a la conmutacion entrc clases . Existcn pruchas dc que se
puedc producir tonnttttaci(in cntrc CLISCS cn ausencia dc antigeno, ca que [as tclulas B tic Ios vertebrados criados en condicioncs
gnotobioticas i practicamente ascpticas ), que apcnas cstan cxpuestos a antigenos exogcnos, can cxprcsando scrucnrialntentc
Ios ditcrcntcs isotipos dc inmunoglobulina dc forma parrtida a
la que se obsen a en Ios aninialcs dc control.
Diferenciacion de las celulas B : diversidad de clases
tA
celula B
inmadura
celula B
madura
celula
plasmatica
independiente
del antigeno
dependiente
del antigeno
Fig. 12 .18. Las celulas B inmaduras solo producen IgM, rrticntras

que Ias celulas maduras pueden expresar mas de un Ab sobre so
superficie, ya que tras la conmutacion entre clases persisten el
ARNm y Ias Ig unidas previamente a la superficie celular . Durante
la maduracion clonal tambien se expresa IgD. La maduracion se
puede producir en ausencia de Ag, pero para que se produzca la
diferenciacion en celulas plasmaticas (con poca Ig de superficie,
pero grandes cantidades de Ig citoplasmatica), si que son
necesarios el Ag y la colaboracion de las celulas T. Las imagenes
muestran celulas B con IgM de superficie lverde, 1) y celulas
plasmaticas con IgM e IgG citoplasmaticas (verde y rojo, 2) . Las
IgM se tineron con Ab fluorescentes anti-ti y las IgG con Ab anti-9
conjugados con rodamina .
La expresion de un isotipo puede estar condicionada

por el tipo de antigeno
Sc ha comprobado que tictcrminatios anti~gcnos indutcn rrs

puestos tie anticuerpos cn Ias que prcdonnina un sierra isotipo tic
innttmoglobuhna . Por cjcmp1o, los Ilidratos dc carbono tic Ias paredes bactcrianas dan lugar en Ios ratones a respucstas innaunitarias independicntes dc celulas T cn Ias que predominan logs anti
cuerpos IgG.;, mientras que en Ias respucstas a Ias infcccioncs
ciricas abundan rinds Ios anticuerpos IgG2a. Fn Ias respucstas dc
Ios scrcs 111,1111.1110', frcntc a Ios polisacaridos, la subclase dc anti
cucrpos predorninantc es la IgG2 . Estt sclecci()n de isotipos Sc
puedc dcber a tins mccanismos ditcrcntcs :
" Los clones dc celulas B seletcionadors pueden hahcr coil rntrtado pro iarncntc cntrc clases i_f<r1 . 12.18) .
" La conmutaci611 puedc scr inducida de none como rcsultadO
do la intcraccion con citocinas proccdcntcs dc Ias tclulas aces
sorias r Ias celulas I'.
En la ictttalidad, cxisten mUtbos datos que a\alan la participaeion do Ias celulas T y sus citocinas cn la eonnititacion de nnro
entre isotipos . En cl raton, se ha dernostrado que ]as celulas T tic
Ias rcgioncs inuctlsas cstinltilan prctcrcntcmcntc la produccit n
de I~0 . IIA induce la toxanrtttadtin tic MULL ,, B actis-atias policlonalmcntc (mctiiante lipolpcrlisac:irido, I,PS) al isotipo IgG I,
12 .191 .
con la supresiun sinrtdrinca do Ios isotipos rcstantcs
De forma parecida, I l .-a multiplica cntrc cinco y dicz srces la
Regulacion de isotipos por parte de las citocinas de las celulas T murinas
TH
TH2
TH1
sitocinas
isotipos de inmunoglobulina
IgG1
IgE
IgA
IgG3
IgG2b
IL-4
IL-5
IFNy
1.
.j,
1.
IgG2a
Fig. 12 .19. En esta figura se muestran los efectos del IFNj

(producido por las celulas TO) y de IL-4 e IL-5 (producidas por las
celulas TH2), que dan lugar a on aumento (T), a una disminucion
(") o no producen cambios (_) en la abundancia de celulas B de tin
isotipo determinado, tras la estimulacion in vitro con
lipopolisacarido (LPS), on activador policlonal . IFN,., induce el
isotipo IgG2a, mientras que IL-4 induce anticuerpos IgG1 e IgE.
IL-5 estimula la secrecion de IgA.
cantidad do IgA protducida, ,in atcctar a 1 .1 l1roducciom dc lots Lie

m,is isotipos, micntras yuc cl II~N7 Otinaula la, rcsltuostas Ig62a,
suprinlicndo Las del rcsto Lie isotipos . Es interesantc clue 11 .-4 c
IF\7, yuc actiian conxt citoninas rcguladon- as reciprocas ell la cxpresioirn do los isotipos Lie anticucrpos, prctceden Lie ditcrentcs
subpol11acioncc Lie celulas Tit . En cl ratdn, las celulas Fail produccn IF :Sy, micntras clue ],Is celulas T112 producer II .-4, 11 .-5
c ll .-10 i,l'. cap. 10'i . Rccicntenacntc a han Licscrito suhpothlacioncs parccidas en Icts NCI-CS 11un1anos, \ NC 11 .1 LiCill0strado clue la
11 .-4 proccdcntc do las celulas T csta rclacionada coil la Riper
protducci61l dc Igl" en Ion indicICIuos at0lliCOS il l' . cap. 211 .
I a sCCuencia Lie aparicioin Lie las claws Lie innttulon lol,ulina en
las celulas B a to largos do su proccso do dcsarrollo sc rctleja en la"
ell
inntLmLtglol1ttlinas yuc sc dctcctan
cl sucro dc tctos \- recien
nacidos tuutl:ulos . I-IS IgM Se sintetiz ;ul antes Lie[ nacinlicnto,
micntras clue LIs IgG V 1 .1% Iga comicnzan a apareccr alrcdedotr del
mcmicnto tic] parto (/irf . 12 .201 . Las IgG sericas not alcanzan las
concentracioncs propias do Ion adultoti hasty la clod tic 1-2 anus,
ell
l Las IgA tardan aun nix;
alcanzarlas .
r
11111 DESARROLLO DE LAS CELULAS B

DE MEMORIA
Lie
nas de cllas o a su sah-acioin
l .I misma. I.a s celulas con rcccppotr
torcs Lie alta atinidad
cl antigenot extrano scan rcscatadas de
cstc proccsot do apoptosis por cl antigcno prcscntadot potr Lis celulas dendriticas tolicularcs do los centro, gcrnlinales .
.A continuaciom sc Licsctibira con ntis detallc cl proccso csboell
zadot
cl parratit anterior. I,as celulas li cspccificas do :uatigcno
yuc colonizan los t6liculos lintoides prinru- ios son cstiflit] ladas
pear cl antigeno, dan lugar a blastos Lie celulas B. Lt no o unos 110cots blastos de estc tipo tcrnainan pear tormar un centro germinal
Lie celulas 11 prolitcratl a alta Lclotcidad,
I2.?/) . Lots hlastcn
dandot lugar a una poblacioin do unas 10' Milks ell L71 pla/o dc
3-4 dial . Al cuarto dia, las celulas SC transforman en ccntroblastos,
yuc ctrecen de innumoglohulina Lie supcrficic . Estas celulas migran hasty cl polo interno Lie] titliculct secundatiot, en donde d:ul
lugar a In zona oscura del ccntro germinal . his centrohlastos sc
transtorman en centrocitos, clue expresan Lie 111100 inmunoglo
11ltlina tic supcrticic y ocupan la zona Nasal clam del control gernlinal . l :n cstc periodo se produce 1.1 conmut ;Icioin do clascs . Sc
Esquema de la organizacitin de un centro germinal
C-uando ]as celulas B son actil ; clas por cl antigcno icon la colabOi:tcioin do [as celulas T l, pucdcn madurar I. transtitrnaarsc en celulas productoras de anticuerpo, l. llnalnicntC en celulas Plasmaticas tottalincnte ditcrcnciadas, of pucdcn dar lugar t celulas Lie
memoria. En la actualidad, sc disponc Lie hastantcs dates yuc in
ell
dican clue [as celulas B do memoria sc dcsarrollan
Ion controls
gcrminalcs Lie dixcrsos tcjidos lintitides i 1 . caps . 3 l, I I i . Las celulas It cycrintcntan en cstots ccntro, una intcnsa Ilipcrmutaciotn
de loos genes do las regiones variables Lic los anticucrIlots, un PI-0
cesrt clue PUCCIC conducir a la LicstrucciLln por apoptosis do algu-
CCILil3
cfe iremoria
precursor de celula
plasmatica (celula
roduct, de anticuerpo)
Inmunoglobulinas en el suero
del fete y del recien nacido
nocimiento
Ig I% de la
concentraci6n
del adulto)
80
10 12
meses
Fig. 12 .20. Las IgG del feto y del recien nacido proceden
exclusivamente de la madre. Esta IgG materna desaparece a los
nueve meses de edad, momento en el cual el nino ya elabora sus
propias IgG. El recien nacido produce sus propias IgM e IgA, ya
que los anticuerpos de estas clases no son capaces de atravesar la
placenta . A los 12 meses de edad, las concentraciones de IgG del
nino alcanzan el 80% de las propias de un adulto, las de IgM el
75% y las de IgA el 20%.
Fig. 12 .21 . Las funciones de un centro germinal son proliferation

clonal, conmutacion de clase de Ig, hipermutacion somatica de los
receptores de Ig y seteccion por antigeno . En este modelo, el
centro germinal esta compuesto de tres zonas principales, una
zona oscura, una zona basal clara y una zona apical clara.
Estas zonas estan ocupadas predominantemente por
centroblastos, centrocitos y blastos secundarios, respectivamente .
En el foliculo penetran blastos primarios de celulas B, que poseen
inmunoglobulina de superficie (Igs') come receptor y salen del
mismo transformados en celulas B de memoria o celulas
productoras de anticuerpo . Las celulas dendriticas foliculares
(CDF), con capacidad para presentar antigenos, se encuentran
situadas principalmente en las dos zonas mas profundas, y la
destruction celular por apoptosis se produce fundamentalmente
en la zona basal clara, en la que tambien se encuentran los
macrofagos con cuerpos tenibles . Los recuadros azules son
icosomas en las CDF. (Adaptado de I . M. Roitt, Essential
Immunology, 7.' ed . Oxford : Blackwell Scientific Press, 1991 .)
Desarrollo de las celulas B de memoria
tree quc a lo largo do este 11crir~do~, v tras la estimulacicin por cl an

tigcno prcscnta(lo por ] .is cclulas dcndriticas t6licularcs, sc prods
ccn hipcrmutacirmcs do los gcncs do Las rcgiones sariablcs do los
anticucrpos en la cclula R . Los ccntrocitos sc encucntran cstrcchamcntc asociados a ]as cclulas dcndriticas folicularcs i CDI~ 1, mc.
diante interaccioncs establecidas entrc ITA-1 (( ;1)I la/( :D18 h s
\'LA-4 6ntcgrina a. a (3 . , CD49d^''( :1)29} do los lintocitos c IC:ANI-
~Que factores son necesarios para el desarrollo de

los granulocitos a partir de las celulas madre
hematopoyeticas?
~Que diferencias existen entre el desarrollo de las
celulas mieloides y el de las celulas linfoides? ~Por
que es necesario que sean diferentes?
III ~Cuales son las Eases principales del desarrollo de las
celulas T en el timo?
1 f CD541 N' N'( :A\I-1 i; ('D106 ) do las CDF. Las interaccioncs con
ccntrocitos dotados do rcceptorcs do alta ahnidad frcntc al antigcno prcscntado por Lis CDF dan lugar a blastos sccundarios, quc
abandonan los fbliculos sccundarios cn tirrnta do cclulas de me
moria o do prccursorcs do cclulas plasntaticas . Cuandcr nor sc producen intcraccioncs centrocito-CDF, sobrc\ ienc la nttru- tc cclular
programada i apoptosis) .
" ~Cuales son los principales parecidos y diferencias

que existen entre el desarrollo de las celulas T y B?
" 4Por que es tan importante la muerte cellular por
apoptosis en el proceso de desarrollo de los
linfocitos?
~Cuales son las funciones principales de los centros
germinales?
Anderson G, Moore NC, Owen JTT, et al. Cellular iiteractions in
thymocyte development . Anna Rev Immunol 1996,14 73-99.
Karasuyama H, Rolink A, Melchers F Sxrogate light chain in B cell
development. Adv lrnrnunol 1996 :63:1-41 .
Kisielow P, von Boehmer H. Develop"riert and selection of T cells, facts
and puzzles . Adv Immunol 1995,5&87-209,
Robey E, Fowlkes BJ Selective events in T cell development Annu

Rev Immunol1996,12 :675-705Wagner SD, Neuberger MS . Somatic hypermutation of immunoglobulin
genes. Annu Rev Irnmunol 1996 ;14441-57 .
Regulacio n de las respuestas inmunitarias

IIII Las respuestas inmunitarias esaan sometidas a
diversos mecanismos de control, que sirven para que el
sistema inmunitario retorne al estado de reposo cuando la
respuesta frente a on determinado antigeno se hace
innecesaria .
III El desenlace de cualquier respuesta inmunitaria
depende de muchos factores . Entre ellos se
encuentran la naturaleza del propio antigeno,
la dosis y la via de administracitin y el trasfondo
genetico del individuo que responde al estimulo
antigenico .
Las inmunoglobulinas pueden modular
positivamente las respuestas inmunitarias, ya sea
actuando como anti-idiotipos o mediante la formacion de
inmunocomplejos . Tambien las pueden modular
negativamente, enmascarando los determinantes del
antigeno o eliminandolos, con la consiguiente reduccion del
estimulo antigenico .
Las celulas presentadoras de antigeno

pueden afectar a las respuestas inmunitarias,
dada su capacidad pare coestimular a
las celulas T .
Las celulas T pueden regular las respuestas
inmunitarias . Los estudios de transferencia demuestran
que las celulas T CD4` pueden atenuar subsiguientes
respuestas inmunitarias . Las celulas T CD8- tambien hen
sido implicadas en este proceso . La produccion de citocinas
por pare de las celulas T influye en el tipo de respuesta
inmunitaria inducida por el antigeno .
" Entire los factores geneticos que afectan al sistema
inmunitario se encuentran tanto genes asociados
al CPH como otros ajenos al mismo . El sistema
neuroendocrino ejerce una cierta influencia sobre las
respuestas inmunitarias . Por tanto, los factores geneticos
que afectan a este sistema tambien afectan indirectamente
a las respuestas inmunitarias.
Las rcspucstas inmunitarias, Coil)() CodO S Ios sistemas biologicos,

estun sujetas a diversos mecanismos tie control . Estos mecanismos sirscn para que cl sistema inmunitario retornc al cstado de re
poso cuando la respuesta fi- cnte a un antigeno detcrtninado se
hace innecesaria . l?na respuesta innumitaria clicaz cs cl resultatio
de las interacciones entrc cl antigeno Nr un conjunto tie celulas inmunitarias :ompctcntes . La naturaleza cualitatis .t y cuantit :uisa
de las rcspucstas inmunitarias dclientic tic mucltos I'actorcs, c ntrc
lasque SC encuentran la forma ~, la sia do administracitin del Ag,
la naturaleza de las celulas prescntadoras do antigeno iCPA1, cl
trasfondo genetico del individuo ~- Ios antcccdcntcs de c .eposi
Lion pres -ia al propio :uuigeno o .t cualquicr otrt~ antigeno que
prcscntc rcaccioncs cruzadas con cl mismo . Los anticucrpos cspecificos t :uul,icn pueden modular la rcspucsta inmunitaria frcnte a un antigeno . Algunos do cstos factores sc han estudiado detalladamentc cn otras partcs tic cstc libro (s . caps . 10 v 1 1 ), Y
aqui solo sc mcncionar:in brcscmcntc .
t'na rcspucsta inmunitaria eficaz es la que consiguc climinar

cl antigeno del organismo . .A continuacion, Ios lintocitos retornan a su estado tic reposo, ya clue para clue continue la prolifcracion tie las celulas T y B es necesaria la prescncia pcrsistentc
del antigeno . Sin embargo, algunos antigentw (p . cj ., Ios de Ios
micrtnorganisnu~s intracelularesi no son climinados con tanta cficacia, provocando una rcspucsta inmunitaria pcrsistentc que puc
tic teller conSCCuCnt as patologicas {\' . cap . 261 .
REGULACION POR EL ANTIGENO

Las celulas 'h 13 soil actin alas por el antigeno teas una intcraccion
adecuada Coil sun receptores csptcificos de antigeno . En el caso do
]as celulas T, en esta interaccion no inters icnc ell propio antigeno,
sino peptidos antigenjcos procesados unidos a molcculas CPI I
de clase I o fI ('s . cap . 9) . Se ha demostrado que tanto la naturaIcza do un antigeno como la dosis Nr la via de administracitin influtcn prof und:unente cn la naturaleza do las respuestas innnuti
tarias inducidas .
La naturaleza del antigeno influye en el tipo
de respuesta inmunitaria inducida
1.0s ditcrclucs intigcrloN induccn difcrcntcs tipos tic rcspucstas
inmunitarias . Los antigcnos polisac ridos tic las c :ipsulas bactcrianas suclcn inducir rcspucstas IgN'I, micntras clue las proteinas
pueden Liar lugar a rcspucstas jnnumitarias mediadas por celulas
o humoralcs . I-t)S organisnu~s intracclularcs, cntrc los que se cncuentran algunas bacterias, parisitos N virus, induccn rcspucstas intnunit :trias mediadas por celulas, micntras que Ios antigent,s pro
teicos solublcs induccn rcspucstas humoralcs . 1::xisten agcntcs,
como la silice, clue tambien induccn rcspucstas innrtmitarias mediadas por celulas .
Las dosis elevadas de antigeno pueden inducir

tolerancia
l as dosis rout cic\ad :t,s tic .mtli,cm) suclen inducir tolrr.uui,I c,
hccifica ell Lt's celulas 1, algunas VCCCS tambien en las celulas l3 .
Se Ita dcnu~strado que la administracitin de antigcnos a ratoncs
recicn ndcidt~s sucle cicterminar tolcrancia a Ios mismos, lieclio
que se puctic cxplicar por la intnadurez del sistema . Sin etnbar
go, sc ha demostrado recicntemcnte clue Ios ratoncs recicn nacidos pueden desarrollar rcspucstas inmunitarias eficaces (fq. 1 .3 .11
y que la ausencia de rcspucsta se puede atribuir no a la inmatiurcz do las celulas '1 ', sing a la dcs\iaciOSn innuuic por la coal una
Efecto de la dosis de antigeno sobre el tipo de respuesta

inmunitaria frente al virus de la leucemia murina
ufp 0,
virus
1 .000
Citotoxicidad :;t, spuesta TO (IFN,-)

antiviral
ao
so
Respuesta TH2 (IL-4)
2a
ao
so
so
Fig . 13 .1 . Se infectaron ratones recicn nacidos con 0,3

o 1 .000 unidades formadoras de places (ufp) de virus y se miditi
la respuesta T citottixica (TC) frente a las celulas infectadas por
virus junto con la produccidn de IFN-,., (citocina de TH1) e IL-4
(citocina de TH2) en respuesta al virus . Los ratones
infectados con baja dosis de virus desarrollan una respuesta de
tipo TH1 y quedan protegidos . Las unidades empleadas son
arbitrarias .
Regulation de las respuestas inmunitarias
cittrcina tic Ill)() lI not prtrtcctt>ra dtrmina sohrc I :t rcspucsta protcctt~ra dc tipo 1 . Sc ha demostrado tine Its antigenos polisacaridos indehcndicntcs tic celulas T administrades :t grantics dosis
gencran tolcrancia dc l :tp Moths 11 . La tolerancia \ Itts rnecanisrnos
suhtaccntes a la misma sc cstudiaran en cl capitulo 14 .
La aparicion o la no aparicion de una respuesta

inmunitaria puede depender de la via
de administration del antigeno
Se Ila demtstradtt que la tia dc administracitSn dc nn antigeno in

date sabre la rcspucsta innurnitaria t onsiguientc . Los antigenos
administrados pttr sia subcutanea tt intradermica cicscncaticnan
tma reslrucsta innrtmitaria, micraras quo: hts :ufministrados por
ti .t intratcntsa, oral tt cn forma dc ACT- OSttICS hucdcn pro\ocar
tolcrancia e una cttnnltrtaciint cntrc kin tipo dc rcspucsta dc Cc
lulls t (' l)4- t. otro . POr ejentplo, los rOCClores clue Iran sitltt alimcntatltts con otttalbimuna tt protcina hasica LIc la miclina
i PBNl i no responden eticazrnentc :t una e.spctsiciitn posterior al
antigeno corrcspondicnte . Adeinas, en cl casts dc la hlIM, los
animates LlttCClan prtxcgidos tirentc a la cnccfllttmiclitis alcrgica
experimental IEAE), una cntcrmcti:ui autttinmunitaria . Este tcrt6merte ptredc teller interes part cl trat :unicnto dc las entcrmc
dudes alcrgicas ; sc Ira dernttstradtt rccicntcntentc que la admi
nistracitin pttr via oral do kill cpitopo tic] alcrgcno I)er hl
proccdcntc do los acaros donrcsticos, due rcconoccn ]as celulas h,
puctic inducir tolcrancia al antigeno contplcto . (;omo mccanisntos CIc csta induccitin dc tolcrtncia sc hall propucsto 1 .1 ancrgia
la dc,tiacitin innurnitaria .
La administration de antigeno en forma de aerosol

modifica la respuesta inmunitaria
(:uando cl antigeno sc administra cn forma do aerosol sc obticncn rcsultados parccidos. Los cstuciios Ilct :tdos a caho ell ratones hall dentostrade yue la administraci(n1 cn forma dc aerosol
de kin pcptido cnccl litttgcnico inhihc Cl dcsarrttllo tic la LAE
yuc suclr inducir la administracion conccncional ipor t is suht tttanca) del pchtido (,fir) . 13Z. Estc tcncimcno puctic teller impli
cacioncs tcral)cuticas, ~a que la inhihicitin dc la rcspucsta not se It
mica al antigeno adntinistradtt en aerosol, sing que aharca a otros
antigcnes capaccs dc pro ducir FAE.
Un claro ejcinplo dc la influcncia tic las t- ias tic administracitin
sabre cl rcsultado tic la rcspucsta innrtrnitaria cs la intcccicin con
cl virus tic I1 atritancningitis lint2tcitaria f NVML ) . Los ratones a
hts yuc sc adrninistra por tia subcutanea Cl pcptido junco loll
adtvt ante incomplete dc Freund cicsarrollan inntunidad trcntc al
1'(' 11 .. Sin embargo, la imcccitSn rcpctida dcl mismo peptitio
1101' Via intrtperitoncal induce tolcrancia cn hts animates, yuc a
partir do cntonccs no son c:tlwccs do chminar Cl t irus i` fill . 13 .31 .
0 CELULAS PRESENTADORAS
DE ANTIGENOS
I .a naturaleza tic las ('I'A quo: prcsentan inicialmcntc cl antigeno
tarnhicn puctic dctcrminar si sc dcsarrolla una rcspucsta innumitaria tt kin tcncimcno tic tolcrancia . part Clue la actixaciiat dc la%
celulas T sea cficaz, cs prccisa la cxprcsion dc rnttICCuLts cttcsti
mulantcs sabre la superlicic de la (TA Is'. cap. 11 i . Asi, la pro: scnt citin por partc dc Las celulas dentiriticas o tic Its macr6tagtts-
Inactivation de las celulas T especificas del VCML inducida per peptides

tratamiento previo
peptitio en
gravedad
de la
EAE
peptitio en
adyuvante
exposition al virus
determination
determination
de gravedad de'
la enfermedad
5
4
control
3
2
peptitio
intranasal
2
0
dias despues de la induction de la enfermedad
Fig. 13 .2 . Los ratones fueron tratados con ulna dosis unica en
aerosol de 100 mg del peptitio (aminoacidos 1-11 de la proteina
basica de la mielina), o solamente con el excipiente . Siete dias mas
tarde se administro el mismo peptitio per via subcutanea, esta vez
asociado con kin adyuvante. Las caracteristicas de la EAE Clue
desarrollaron los animates sometidos a tratamiento previo fueron
diferentes Clue las de los de control .
dia 4
4
6
8
logo del titulo
de virus
0
dia 10
20 40 60 80
de citotoxicidad
especifica del VCML
I'll
Fig. 13.3 . Los ratones fueron expuestos a VCML o inyectados con

100 mg de peptitio del VCML . El peptitio se administro junto con
adyuvante incomplete de Freund per via subcutanea (s .c .) o en
forma de tres dosis intraperitoneales (i .p .) . Los animales fueron
infectados con el VCML (dia 0) . El cuarto dia se determine el titulo
de virus en el bazo . Los animales Clue habian sido tratados
previamente con el peptitio subcutaneo o con VCML habian
producido Ab neutralizantes y, per consiguiente, eran inmunes
frente al virus; per el contrario, los animates tratados con el
peptitio per via i .p. no desarrollaron inmunidad . El decimo dia se
determine la actividad citotoxica de las celulas T de los ratones . Se
observe la presencia de celulas Tc especificas del peptitio del
VCML en los ratones Clue no habian recibido tratamiento previo .
Por el contrario, esta actividad estaba ausente en los ratones
tratados previamente con el peptitio i .p .
Regulacion pot el anticuerpolu
quc c\presan grancics cantidacics dc ntolcculas ('I'1 1 do Chase 11 \

do ntolcculas tocstinullanres, pro\-oca una intensa activacion de
Ias cclulas T (\ . /irr. 11 .-1) . Aclcnt:is, la interaccio'm Clare 0)4(11 .
do ias cclulas 'f aCti\ddas \ ('11140 tic las tclulas dcndriticas rcsulta cscncial para la pr()duccioin de una Bran cantidad do I1 .-12,
ncccsaria para ubtcncr una rcspuesta TI i I efcaz. Sin embargo, Si
of antigcno Cs prculltado a Ias tclulas l- por (.1' .-1 -no prolcsi(I
nalcs "~, incapaccs tic transmitir scnalcs cocstinnllantes, no sc produce una rcspuesta . I'()r ejentplo, CUMICIO las CCIUIaS T \irgcncs
sun c\puostas :t tin ,antigcno prcscntado pttr cclulas 11 en rcposo,
.;una, Ninot clue Ias cclulas sc \ uel\ en to I
no se produce rcspuesta dl,
Icralncs . l .os ad\u\antcs I,uCCIcn facilitar ]as rcspucstas inntunitarias, al indtlCir on Ias cclulas (PA la c\prcsi(in do altar calltidaSC ha
ties do nto1CCUlas CTH \' cocstimulantcs . Esta obscr\jCj(in
dcntostrado en recicntcs Cstuciios c\pcrintentalcs, title hall comprobado quc es ntis taCil indLICir tolcrancia ell los anintalcs rc
cicn nacid(IS . I .os anintalcs son r"isicntcs a la indLICcion do EAI':
tras la administracion tic I'BNI en ati\'11\- antc do Freund incompleto durantc cl pehodo neonatal, heclto atribuible al dontinio tic
la rcspuesta T112 . Corno la EAF esta mecii:uia por una rcspuesta
Tlil, la rcspuesta l'tt2 Itro\ia frcntc a MINI intpidc yuc sc dcsarrolic una rcspuesta patologica .
F\pcrintclaos rcalizados coil ratoncs ltcntbra rcucn nacidos
a los yuc se in\cctahan cclulas tie bazo do machos sits quo: dc
sarrollaran una rcspuesta tic cclulas T citotoi\icas !: (:'T(' I frcntc al
antigcno masculine H-1" hall dcmostrado la importancia dc Ias
cclulas dcndriticas cn la iniciacion sic cste tips, do rcspuesta . Sin
tic
1111
embargo, Cuando se ill\CCtan tanthicn cclulas cicildriticas
rcspuesta
citomacho a Ias laclnbras, se dcsarrolla una ACCUada
toi\ica cspccitica para H -T .
REGULACION POR EL ANTICUERPO

Sc Its dentostrado yuc los anticucrptts cicrcen Lilt Centred roar rctroalintenracion solve Ias rcspucstas inntunitarias. I,a adntillistrati(in pasi\ a dC anticuerpos Ii,4M \ tin antigcno cstimula sclccti\antentc I :t rcspuesta innnrnitaria Ircntc a esc anti gcno, nticntras
yuc Ni rl anricucrpct es tic la Clare IgG se produce la suprCSitm tic
la rcspuesta . Este ten(inteno sc dentostr(S originalntente corn anticuerpos policlunales, pcro ha side confirttradol llIcdiantc la utilizacion tic anticuerpos ntonoclonalcs tf(7 . 13.-11 .
Control pot retroalimentacitin ejercido por anticuerpos

cclulas
10 5
formadoras
de placa pot bazo
104
103 -tiempo transcurrido desde la inmunizaci6n (dias)

Fig. 13 .4 . Se administraron a los ratones IgM monoclonal anti-EC
leritrocitos de carnero), IgG anti-EC o excipiente puro (control).
Dos horas mar tarde, todos los grupos fueron inmunizados
con EC. Las respuestas de anticuerpos quc se observaron a to
largo de los cuatro dias siguientes fueron potenciadas pot la IgM e
inhibidas pot la IgG.
La capacidad dc Icts anticuerpos administrados tic forma pa

Si\a para CstintLIlar (I suprimir las respuestas innurnitarias ticnc
Cicrtas COIISCt11CllClas \ apl1Cacionos Clinicas :
" Algtutas vacunas (1). cj ., las dc la par(Itiditis y cl sarantpion i no
Sc SUClcn administrar a niiaos ntcnotrcs tic till alio . Esto cs do
hidol a Ias CIC\,ILI .I, c(Incentracioncs dc IgG I,r()cedente, dc la
madre durantc al mcnos scis ntescs ticspucs tic] parto ; la prcscncia dc csta Ig( ; adtluirida tic tilrnaa p,tsi\a en Cl nt()Iccnttl'IC
la \acunacio'm pro\()caria cl des;u - rollo tic una rcspuesta innaal

nitaria inadCCUada en cl nifu(.
" En casos do incompatibilidad Rhesus (Rh), la administracion dc anticuerpos anti-Rhl) a nradrcs Rh intpidc la scnsihiliz,aci(m printaria dchida a Itrs critr()citots MI . I,r(>CCdcntcs tic]
Blew, pr()hahlcntcntc mediantc la clintinacioin del anti~'ClIO C\
trano Ilos Crltrocitos tetalcs) del torrcntc tlrCtllatcll'IC) Ittater-
no (\". tap. 24',) .

I,os ntcc .uaisnuls mcdiante los yuc los anticucrptts modulan Ias
rcspucstas inntunitarias no sc cotnprenticn ell sit totalidad . Sc
crec quc la cstinuIlaci()n dc la 6lrntaciCtrt tic placas pear parts de Ias
Igr\1 I,uCLIC set- dchida a dos tccanisntos :
set- capttl" I.os ittmuIIOContplcjc,s yuc to11tiClICIa Ig\i PUCCIctt
radols por Ios r'cccl,torcs tic Fc o de C3 tic [,is (,ILK \' proccsa
dots con ntavor cficacia quo: cl antigcno aisladu.
" I .os innuuttrCctMPICjos (]tic C(tIltiClICII 1111\1 pueden cstimular
una rcspuesta anti-idi(ttipiCa fi- cntc .a la 1g11, yuc antplificaria
la rcspuesta inntunitaria . (' Los anti idiotipos SC Cstudiarnn ntis
adclantc, cn csrc misnrt) Cal,itultl . 1
Los anticuerpos IgG pueden suprimir la sintesis

de IgG especifica
SC C((M)CCII \,nibs sistCntas nICdlantc I()s
prilltir Lt sintcsis dc anticucri,(I,
yuC
Las IgG hUCdClI
NLi-
Bloqueo por anticuerpos. El antiCUCr1,0 administrad() p:tsi\antcntC sc unC al antigcno, ell C(I11a1,otcnCla Coil Ias cclulas 13
1-;11 esto Case, Ias consecucncias tic la prcscncia del an
tiCUerp(t tirltrntlCn en ,,ran nICdida tic sat COIICCntraci()tt \ tie su
afinidad por cl antigcno cat rclaci()n a la alinidad do los rcCcptoLes dc ]as cclulas 11 . S(Sht la', cclulas 11 dc alta afinidad c(nnl)itcn
CUn c\ito pot' Cl antigcno . Este naccutisnto Cs inCICI,Cndicntc do
la rCgi('tll FC Licl anticucrl,(I .
Entrecruzamiento de receptores. SC SAbC t,unbicn yuc Ios
:uttiCUCrI)()s IgG piCScntan tin ctcCto, yuC Cs dcpcndiCntc tic Las
rcgi(Incs Fc . Sc pan Ilccad() .a c.th() c\pcrintcntos yuc dCHILICS
tran quc Ias inntuno(Iohtllinas pucdcn inhihir la ditcrcnciaciotn dc
las CCILIIas B mctliantc cl Cnrl'cCruzantiCnto dc has receptores
tic antigcno COIL los receptores do Fc ( Fc/RII ;~ dc I .t propia cclula i\-. iia . 13 .5} . Fn estc casts, Its ;tnticucrpos pueden rcconoccr
epitolpols diferentcs yuc los receptores tic la Cclula 13 .
Cuando Ias dosis de IgG not son SufiCicntcs para inhihir Cony
plctantcntc la produccion dc antiCUCI-I,os, induccn 1111 aunicnto Lic
ht alinidad nICCiia tic Ios attti000rp()S; esut CS tiCHdo a yuC ScIIA
mcntc Ias tclulas B coil receptores tic alta afiniclad pucdcn cotm pctir Con csitct COIL of antiCUcrpo adquiridol tic forma pasi\a para
unirsc al antigcno . Por cllo, sc crec yuc la rctroalintcntacion cicrcida por Ios :uatiCtlcrpos es tin importantc factor inductor LICI
. 13.61.
proccso dc ntaduraci(in tic la afinidad (/u1
Los inmunocomplejos pueden potenciar

o suprimir las respuestas inmunitarias
d, 1'.
Una tic Ias fornras en yue I(ts ;uttiCUCri,os C Igr\1
ntotItrl,tr Las respuestas inntunitarias cs tin mecanism() dcpcndicntc do Fc, yuc requicrC la fitrnticicin dc inntunocontplcjos
con cl antigcno . Estos inntunocontp[Cjos pucdcn initibir () accntuar [as rcspucstas inntunitarias (-/uj. 13.,-i . :\l acti\ar cl contplcmcnto, I()s inntunocontplcjos sc pucdcn localizar mctiiantc la interaccioln ton ( :1(2 en Ias cclulas kllicularcs dcndriticas. Am sc
Supresion de las celulas B dependientes de anticuerpos

bloqueo por anticuerpos
entrecruzamiento de
receptores
Retroalimentacion de la maduracion de la afinidad por Ab

dia 1
anticuerpo
pasivo
coneiri
titit,trlr;
dia 2
l
antigeno
concentracion 2
de anticuerpos
(mg/ml)
Fig. 13 .5 . Bloqueo por Ab . Las dosis altas de Ig soluble

bloquean las interacciones entre el determinante antigenico
(epitopo) y las inmunoglobulinas de membrana de las celulas B.
Asi, las celulas B no son capaces de reconocer con eficacia al Ag .
Este mecanismo de bloqueo de receptores tambien impide la
activation de las celulas B. Las celulas B con receptores para
otros epitopos no resultan afectadas. Entrecruzamiento de
receptores . Los Ab a bajas dosis inducen el entrecruzamiento
de los receptores Fc de una celula B y sus receptores de Ag,
actuando como puente el propio Ag . El receptor FC-yRllb se
asocia con una tirosina fosfatasa (SHP-1), que interfiere con la
activation celular por las tirosina cinasas asociadas con el
receptor antigenico . Las celulas B pueden ser activaclas, pero no
son capaces de sintetizar Ab . Todos los anticuerpos frente a
distintos epitopos del antigeno actban mediante este
mecanismo.
podria tacilitar la respuesta inmunc mantcnicndo la titcntc Lje antigcnO . CR2 tambicn SC csl-csa cn las cclulas B V, CUmo SC lia dcntostrado que la union dc (:IL1 ion IgMni ictica las cclulas B, ]as
intcraccioncs do los innitinocomplcjos coil CIi2 cn cl complcjc~
celula B-corrcccptor c con Igm podria amplificar la rcspuesta in1111111C cspecifica .
Las rospucstas inmunitarias dc I()s pacicntcs Coil tumcn-cs rtra lignos SUCICn ser dcbilcs, \' sc Ira pro~pucsto que cstoi pucde ser debido a la prcsencia dc inmrtno complejoos circulantcs tormados
por anticuerpos ~ antigenos proccdcntcs dc Ids cclulas tumorales .
REGULACION POR LINFOCITOS

La regulation cn scnticlo positis- o dc las rcspucstas inmunitarias
por parse dc las cclulas T, mcdiantc su actin idad colaboradora, cs
un hecho indiscutible . Por otra parts, cl tipo dc ayuda que aportan TH I o - FH2 ;~ intluye en la naturaleza dc la respuesta innru
nitaria, tar orccicndo [as rcspucstas humorales o [as mcdiadas por
cdulas . Adcinas, csistcn prucbas conduscntcs do yuc las cclulas f tambicn son capaces dc regular negatisamente la', rC5pue5
US inmunitarias (fig. 1.3 .8).
Las celulas T CD4' pueden impedir la induction

de la autoinmunidad
Ell nnrchos nrutoielo>s cspcrinrrnt.ll0 dc- cnti-rmcd,td auto~inmu

nitaria sc ha obscrsado yuc las cclulas - f ( :l)4 - generadas tras la
Mr
,
conejo control
contro~
dia n
determinac . afinidad
.' y concentr. anticuerpos
afinidad 10'emedia
(LM) log
Fig. 13 .6 . Efecto de los anticuerpos adquiridos de forma pasiva

sobre la afinidad y la concentracion de los anticuerpos secretados .
El dia 1 se inyectaron anticuerpos (anticuerpo pasivo) a uno de los
dos conejos. Ambos conejos fueron inmunizados con antigeno el
dia 2 y, mas tarde, se cleterminaron la afinidad y la concentracion
de los anticuerpos producidos frente a dicho antigeno (dia n) .
Estas determinaciones demuestran que la adquisicion pasiva de
anticuerpos reduce la concentracion de los anticuerpos
producidos, pero aumenta su afinidad .
administraci6n dc altar dosis de un autoantigcno ~ grncralmcnte

cn torma soluble o no agr"adal impide que Cl proceso autoinmunitaric~ siga adelante . Por cjeniplo, se ha dcmostrado yuc l as
cclulas T ('D4' impidcn cl dcsarrollo dc autoanticucrpos f- cntc
a tiroglobulina (liq. I.i .yy.
AcIcmas, la administration de anticuerpos anti -CD4 I'que bloqucut la presentation dc antigenos mCLfada por MOIcculas CPH
de claw I I ) al mismo ticmpo que la dosis dcl inmuncigcno i tiroglobulina , no silo impide cl dcsarrollo dcl proceso autoinmunitario, silo que tambicn induce la prolilcracion de una poblacion
do cclulas T (:l)4' que Puede translcrir tolcrancia especifica a receptorcs virgenes I:firz. 13 . /0). Los mecanismos exactos mcdiantc los que la% cclulas T cjcrccn estos cfcctos ncgatisos no cstan
aclarados totalmcntc . Sin embargo, rccicntcmcntc sc hail Ilc%ado
a cabo cycrimcntos yuc sugicren que la production dc citocinas
como TGFR, IL-4 r IL-10 por parts dc las celulas TH pucde suprimir partial o totalmentc una respucsta inmunitaria .
Las subpoblaciones de celulas TH intervienen

en la regulation de la production
de inmunoglobulinas
I .,t produccio>n oic discrs :rs citocinas 1)(,r l"trtc dc l .a ditcrcittcs

subpoblaciones do lintocitos Ttt f ('D4 - i proporciona una c .spli
cation para cictcrntinadas obsenaciones relacionadas con la rcgulacicin dc la sintesis dc IgF: . Se ha demostrado que esiste una
regulacioin cruzada entre las subpoblaciones 'fit, dc tal forma
que la scci-ecirin do IF\y por parts tic las cclulas Till inhibe la ca-
Regulacibn por linfocitos
pacidad tic respucsta do las cclulas T112, mientras quC la IL 10

producida por las cclulas -1112 reduce la expresiim de 11, c II . 12
por partc do las (TA, to quc a su %,cz inhibc la actk-acion tic las
cclulas 'l'ti l . Adcmas, la cxprcsiiin dcl rcccl,tor do alta afinidad
IL- 12 R, ncccsaria para cl tlcsarrollo do las Cclulas Till, sc sr atcct:ttia por el tipo do citocinas dominantcs . Id II .- I2R do alta Anidad csta compucsto do dos cadcnas j3l c (12, quc scilo SC cxprcsan juntas cn las Cclul:u'1111 . La caticna (il Sc cxl)rcsa tanto cn
las cclulas 1- I I1 conto Tt 12 s' la cxpresir'm do j32 sc attn a por (FN-,,,
c inhibc pin- 11 4 . Sc ha dcmostrado quc cl tipoi tic I - ti quc prc-
Efectos reguladores de los inmunocomplejos
Celulas supresoras en la tolerancia inmunitaria

dia 0
Transferencia de tolerancia mediante celulas T CD4'

exposition , determinaanticuerpos .
induction de
transferenci8II
anti-CD4
r
de los
- cion de la
tolerancia
de celulas
~ (eliminacion '
receptores
con Tg
de bazo
a Tg+ LPS - de anti-Tg
de celulas T)
ELISA 0,8
especifico
DO,,_
0,6 -
50
esplenocitos
medula " I
osea
Tx
Fig. 13 .7 . Los inmunocomplejos pueden inhibir o acentuar una

respuesta inmunitaria . Inhibition : Cuando un receptor de Fc de
una celula B se entrecruza con un receptor de Ag mediante un
complejo Ag-Ab, se transmite una senal a la celula B que impide
que se inicie la fase de sintesis de Ab . Puede que las IgG
adquiridas de forma pasiva actuen tambien de esta manera .
Acentuacidn: Los Ab unidos a los receptores de Fc de una
celula presentadora de Ag facilitan la presentation del Ag a las
celulas B; en este caso el mismo efecto realizan los receptores
del complemento (CF12) de la celula folicular dendritica (CDF) .
Puede que las IgM adquiridas de forma pasiva actuen de esta
manera .
dia 30 -*
procedencia de
los esplenocitos
-W __ - -
__-7-777-
LCT .
__ _-
EC normales
ninguno
EC tolerantes
respuesta de anticuerpos frente a EC el dia 44
Fig. 13 .8. Se reconstituyeron con celulas de metiula osea ratones
timectomizados e irradiados previamente. A los 30 dias fueron
colonizados de nuevo con timocitos y esplenocitos, y expuestos a
eritrocitos de carnero (EC) . El dia 44, los ratones receptores a los
que se habian transferido esplenocitos activados con una dosis
inmunogena de EC presentaban una intensa respuesta. Los que no
habian recibido celulas de bazo presentaban una respuesta
moderada . Finalmente, los que habian recibido celulas
procedentes de ratones en los que se habia inducido tolerancia a
los EC (mediante la administration de grandes dosis de Ag) no
respondieron, to que demuestra que las celulas procedentes de los
animales tolerantes habian suprimido activamente la respuesta del
receptor.
tolerantes,
sin celulas CD4
100
200
400
800
1 .600
reciproco de la dilution del suero
Fig. 13 .9 . Se inyectaron a los ratones 200 mg de tiroglobulina

murina (Tg) para inducir tolerancia . (Tambien se incluyo en el
experimento un grupo de control en el que no se indujo
tolerancia .) Parte del grupo tolerante fue tratado in vivo con Ab
anti-CD4, para eliminar las celulas CD4' . Se transfirieron celulas
de bazo de cads uno de estos tres grupos (no tolerantes ;
tolerantes ; tolerantes y carentes de celulas CD4') a receptores
singenicos irradiados . A continuation, se expuso a los
receptores a tiroglobulina murina y LPS y se midio la respuesta
de Ab anti-Tg mediante una prueba de ELISA (v . cap. 29). El
tratamiento con anti-CD4' elimino la capacidad para transferir la
tolerancia .
Reyulacion de las respuestas inmunitarias
Supresion inducida por CD4 de la tiroiditis alergica

experimental (TAE)
tratamiento
Prevention por parte de las citocinas de la colitis inducida en ratones scid

celulas
tratamiento
% de incidencia de colitis
tiroiditis
celulas T CD4'
CD4', 45RB"'
Tg y
adyuvante
Ab anti-CD4 no destruc.
de lascelulas (2 mg)
CD4', 45RB"'
anti-IFN7
CD4', 45RB"'
anti-TNFa
CD4', 45RB"'
IL10
CD4', 45RB"'
IL4
0
Fig. 13 .10. Los ratones inmunizados con 50 mg de tiroglobulina

murina (Tg) desarrollan tiroiditis y Ab anti-Tg . Cuando se les
inyecta durante 11 dias tin Ab monoclonal anti-CD4 incapaz de
destruir las celulas CD4', pero capaz de bloquear las interacciones
entre CD4 y las moleculas de clase II, los animales no desarrollan
tiroiditis . Los esplenocitos transferidos desde estos animales
tratados impiden que los ratones receptores irradiados
desarrollan tiroiditis tras la inmunizacidn con Tg . (Los ratones
inmunizados que reciben celulas T control si que desarrollan la
tiroiditis .)
ciontina dcpcndc cicl IF\ox clue tasorccc cl dcstrrollo dc 1-111,

induso en prcscncia Lie II,-4 y la ncutralizacio>n de 11 .-12 . for
ttnto, ht acticacitin sclcctis a delas celulas Ti i l o l*112 pucric conducir .t dilcrcntcs respuestas c tectoras . La manipulacion sclccti\ -a
dc estos respuestas pucric resultar irtil para cl tratamiento Lie 1 .1
alcr ,ia .
Las celulas T CD8' pueden transferir resistencia

y tolerancia
Sc Ila demosn'ado ciuc las CClul1S T CD8' tambien intcnicncn en

la regulacion dc [as respuestas inmunitarias . Sc hall encontrado
celulas T C ;D8' ell Ios bazos dc animales en los clue se: habia illducido tolerancia fccntc a la I'BM mcdiantc la administration kid
antigcno~ poor via oral I, mas arriba). Fstas celulas pueden transfcrir resistencia fi-cntc a la FAF. in vine. Fstas celulas T no solo su
primer las respuestas Lie celulas F ti- cnte a la PBM in vitro, sino~
]as
yuc tambien suprimcn pasisantctuc
respuestas frcntc a otros
antigcnos no rclacionados . Sc crcc yuc cstc cfecto csta mcdiado
por TGF[i .
La regulation de las respuestas inmunitarias por

parte de las celulas TH2 CD4' es tin proceso
fisiologico normal
Sc ha 1)ue~tuo en ducia cl papcl fisio~logico dc cstos mccanismos regulado>res nuciiados por celulas f C'D4- o (;F)8' . Sin embargo, cl
hallazgo tic yuc [as celulas T C ;D4' capaces dc lrenar los procesos
autoinnutnitarios se encucntrtn presentes en animales normales no
nranipulados Ita dada motivos para pcnsar Liuc si yuc inter icncn
en los procesos hontcostaticos normalcs . Ademns, se Ita obscrca
do clue cuando sc climinan las celulas TI12 C . .D4' dc ratas y rato
ncs, yuc normalmcntc sintctizan IL-4 c IL 10, sc produccn rcs-
25
50
75
100
Fig. 13.11. En esta tabla se muestra la incidencia de colitis en

ratones tratados mediante transferencia de diferentes poblaciones
celulares . Los ratones a los que se administran celulas T CD4' no
fraccionadas quedan protegidos frente a la colitis. Cuando se les
administra una fraccibn de celulas CD4 que expresan grandes
cantidades de CD45RB (CD45RB'*,), si que desarrollan la colitis. Sin
embargo, cuando se administra a la vez a los animales anti-IFNy o
anti-TBFoz, la incidencia de la enfermedad se reduce . IL-10 (pero no
IL-4) tambien es capaz de modular la enfermedad en estos
animales . Esto sugiere que el IFN y el TNFu intervienen en el
desarrollo de la colitis, y que IL-10 puede inactivar las celulas
efectoras,
pucstas inmunitatias no 1-cgguladas, Io yuc sttgicre que la regulation

de las respuestas inniunitarias por parte dc las celulas TH2 C.D4i pero no por ]as celulas TI 11 C:D4 1 cs till proceso fisiologico normal, \ . no tin artcfacto
1. ;.11) . Fsietcn datos yuc indican yuc
cl TGF(3 pucric intcrsenir ell la rcgulacion (IC la colitis, scgun SC
nulestra en la frlura 133. 11, hccho compatible con la obsersacicin
dc colitis cn Ion stones cicficitarios pdra csta sustancia.
0 MODULACION IDIOTIPICA
DE LAS RESPUESTAS
La tolerancia a los ;uttoantigeno~s sc adquicre durante la ontogcnia (\ . cap. 12 }. Sin embargo, durante cl pcriodo neonatal las
conccntraciones tie las rcgiones tie union dc los receptores dc
antigeno Lie [as celulas B y T son dcnrasiado pcgLICnas comp para
gcncrar tolerancia . Dc la misma lorma, :ulnquc cn CI sucro sc dctcctan anticucriuos, silo Sc ciesarrolla tolerancia a [as rcgiones Fc,
]as unicas yuc prcscntan una conccntracicin suficicntcyuc son
mentc clctacia ; no sc desarrolla tolerancia ti-cntc a los detcrtni
nantes do Ix, cadenas pesaclas y ligeras yuc confiercn al anticuerpo la cspccificidad dc union Aantigeno . Por tanto, each receptor
dc celulas F each illntunoglobulina son inmunogcnos cn virtUd do
sus sccuencias cwlusicas, yuc sc Licnominan idiotipos. Los anticucrpos yuc sc forman f-cntc a cstos punto~s de union al llltigcno SC CIcnoaninan anticucrpos anti idiotipo, .- soil capaces dc modificar cl cttrso do I :ts reacciomes inmunitarias.
Los cieterminantes idiotipitos pueden estar codifcados en
los genes do Ias regioncs \' dc la linca germinal, o pueden ser ge.
nerados mcdiantc los procesos dc recombination s mutation que
cian lugar a los clcmcntc tuncionalcs dc las rcgioncs V (c. cap. 8 i .
Modulacion idiotipica cle las respuestas
Idiotipos asociados al punto de union con ell antigeno
Modulacion de los idiotipos per los anti-idiotipos

semana 0
anticuerpo frente a
un idiotipo ajeno
al punto de union
anti-Id 146
semana 6
semana 8
antigeno NP-GP
deterrninacion de
anticuerpos sericos
anticuerpo frente
a un idiotipo del
punto de union
control
inhibition
de la union
Fig. 13 .12. Un suero anti-idiotipico puede contener Ab

dirigidos contra diversas regiones de la molecula de Ig . Las
regiones pertenecientes al punto de union son idiotipos
asociados a este . La union de los anti-idiotipos a estos tiltimos
puede ser inhibida por el hapteno. Los Ab frente a los idiotipos
no asociados al punto de union no son inhibidos por
el hapteno.
Los cpitopos inmuncigcnos situados cn cl punto do uniint o en

sus alrcdcdorcs sc dcnontittan idio~to~pots (hr1 . 13 .121 . lei-tic propuso la cxistcncia en cl organisnto dc una red inmunitaria clue
intcracciona ntediantc cl reconotcimiento de los idiotipos . Scgun
.Sit teoria, cuando un antigeno induce una rcspucsta do anticuer
pos, cl anticuctpo producido inducira a su xez una rcspucsta antiidiotipica contra si mismo. Esta hipotesjs CS n1usr atractisa descic
un Punto dc sista conceptual, pcroo todasia sc dchatc acaloradantentc cl papcl clue pucdc cicsempcriar una red idiotipica de estc
tipo en cl control dc las rcshucstts innrttnitarias no,rnrales .
Las interacciones idiotipicas pueden estimular

o suprimir las respuestas de anticuerpos
l .dhten hastantcs dates yuc indican yuc Ion anti-idiotipos pucden

afcctar a la cantidad do cada uno dc lo ,, idiotipos prcscntcs cn
una rcspucsta inmunitaria . Porr cjcntplo, cuandot se expose a ratones de la cepa ('57131 /6 al hapteno nitrofenilo i,\I'}, los anintalcs produccn anticuerpos pertcnccicntcs a unos pocos idiotipos concretos, conto, por cjcntplo, cl idiotipo 146. Los
anti-idiotipos frente a cstc anticuerpo (idiotipo 1461 pucden estinudar o suprimir la produccion dc idiotipo 146 cuando los ratones s'uchen a ser cxpucstos a N11 conjugado con una protcina
portaciora . El efecto clue sc ohscrca depende dc la cantidad dc
:/it) 13.13'1 Cs cspecifico dc csc idio1
anti-idiotipo administrado .
tipo cn concrete, va clue la concentration total tie anticuerpos
anti-\P apcnas sc modifica . Hat clue cicstacar cl hccho dc yuc las
cantidadcs dc anti-idiotipo utilizadas cn cstos cxpcritncntcn Sc
cncucniran en cl range fisiologico normal dc dctcrtninado~s anti
cucrpos idiotipicots, to yuc sugicre que la regulation idiotipica
pucdc dcscrnpcfar algtin papcl in riro . Fstots fenontcnos tantbien sc has obscrsado en otros sistcmas idiotipicos .
Los clectos que SC produccn cuando sc administra un antiidiotipo durante el periodo neonatal son espcctacularcs, y pucden
pcrsistir durante toda la x ida del indis iduo . 1'or cjcntplo, la capacidad dc los ratones recien nacidos part iniciar una rcspucsta
anti-fostorilcolina sc reduce extraotrdinariantcntc tras la inycccion
dc anti-idiotipo frente a I'15 f 115 es cl principal idiotipo prcsentc cn las rcspucstas frente a t'(tstorilcolina h. Esta situacicin se
prolonga durante s arios nteses . tMas tarde, en las rcspucstas dc estos ratones frente a litsfitrilcolina predominan las inmunoglohulinas distintas dc I'15 I:/iq. 1.1 .1-1) .
tratamiento
previo con
10 pg
de anti-Id
tratamiento
previo con
0,1 pg cle
anti-Id
idiotipo 1461ugr'ml)
Fig. 13 .13. En el memento 0 se inyectaron a los ratones 10 mg o
0,1 mg tie anti-idiotipo (anti-Id) frente al Ab 146, especifico del
grupo nitrofenilo (NP) . A las 6 semanas se expuso a los animales
a NP unido a un portador, globulina de pollo (GP) . Dos semanas
mas tarde se determinaron los titulos sericos de idiotipo 146
(diagrama de barras) y de anti-NP total (no mostrado). Los ratones
tratados previamente con 10 mg de anti-Id mostraron una
supresion del idiotipo 146, mientras que los ratones tratados con
0,1 mg mostraron un aumento de la produccion del mismo,
aunque las concentraciones totales de anti-NP fueron parecidas
en ambos.
Supresion de las celulas B inducida por anti-idiotipos

anti-Id (anti-T15)
> PC en un portador 'L
determination de
anticuerpos
tratamiento anti-Id
1. ac! . . t-i ,
sin wit -I,I
2. adulto, dir: ',
alta dosi, ir :
a'rt' III
3. recien sac- d-,
dia 42, baja d ,, -!
cle avil I :I
:jresion temporal
supresion
largo plazo
Fig. 13 .14. Ratones tratados previamente con anti-idiotipo frente

a T15, durante el periodo neonatal o bien cuando ya eras adultos.
A continuation, fueron inmunizados con el hapteno fosforilcolina
(PC) unido a un portador. Se determine la concentration total de
Ab frente a PC, asi come el componente T15 de la respuesta (color
mas oscuro). Los ratones adultos normales presentaron una
buena respuesta frente a PC, en la que predomino T15 (1). Los
ratones adultos tratados previamente con anti-idiotipo
presentaron una supresion temporal con perdida del componente
T15, que explica la reduction de la respuesta anti-PC total (2). Los
ratones tratados con anti-idiotipo durante el periodo neonatal
experimentaron una supresion a largo plazo de sus celulas B T15-,
pero compensaron esta supresion con la produccion de celulas
especificas T15- (3).
Regulacion de las respuestas inmunitarias
MODULACION NEUROENDOCRINA
DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS
Sc sabc dcsoic hacc tierrtpor Clue las situacitnes generacioras dc cstrcs
pucden conducir a la strpresilm do las funciones inmunitarias, por
cjemplo reduciendo la capacidad para recuperarsc cic una intccci6n .
Sc trata de una prucba indisctrtiNC do la interconcxioin cxistente
cntrc los sistcmas ncrvioso, cndocrino c inmunitario . A grandc%
rasgos, los dos mccanismos principalcs mediantc Ios Wales Ios acontecimientos gtre 0Qrrren en cl SNC . pucden modular Us respuestas
inmunitarias son (,hq . l .il :rl :
" I,a mayoria dc Ios tejidos lintirides cstan incrsados directamente
por cl sistema simpatico, ctnas prolongacioncs alcanzan Canto
a Ios s-asos sanguincos clue los atrasicsan comer a los propios
litttocitos .
" El sistcntt ncnioso controla dirccta or indircctamcntc la procluccion dc \arias hormonas, sobrc todo dc corticostcroidcs,
ltormona del crccimicnto, tiroxina \ adrenalina .
Interacciones neuroendocrinas con el sistema inmunitario
I,os linfocitos cxpresan receptorcs dc nurcltas horntonas, ncurotransmisorcs \ ncuropcptidos, entre Itrs clue se enarentran los
do cstcroidcs, catccolaminas iadrcnalina \ noradrcnalina), encc
falinas, cndorfinas, sustancia P V peptic! o intestinal \asoacti\o
f VIP, dcl inglcs rasnactire ittteatirttrl peptiticl . La cxprcsion dc los
mismos y la capacidad do respucsta es distinta ell las diferentes
subporblaciones dc lintircitos N, monocitos, dc Cal forma clue el
efecto dc Ios discrsos transinisorcs dcpcndc tic ],is circunstancias
concrctas en clue actuan . Sin embargo, ttno CIc Ios mccanismos
dc control mas importantc cs cl mcciiado por Ios corticostcroiCics, las enclorfinas _\ las encetalinas, compucstos clue son libcracios
ante cl cstrcs t quo posccn propicdadcs innuuursuprcsoras In riro .
PI clecto concrcto dc las cndorfinas itt vitro s aria nrtrclur scgtin Cl
sistcma c\pcrimcntal y ]as dosis utilizalas ; a algimas conccntraciones actuan como inrnunorsuprcsorcs, micntras quo a otras cs6rnulan Las funcioncs inmunitarias . Sin embargo, Sc sabc quo Ios
corticostcroicics actuan como un sistcma dc control pox retroali
mcntacioin dc Las respuestas inmunitarias . Sc Ila obscr ado clue
Ions propiors linfbcitos pucden responder aI factor liberador dc la
corticotropina secrctando M : - FH, clue .a su scz induce la libcracion dc corrticostcroidcs .
Sc Ila dcmostrador clue Ios corticostcroidcs inhibcn la proxluccioin ofc citocinas por las TI 11, micntras quo rcspctan la respucsta TH3 . 'fambicn sc ha obscrvado Clue aumentan la production
dc 'IGFIi, Clue inhibc la respucsta inm initaria . Se crcc clue loss ba
jos nis'cles dc corticorsteroides presuntas cn las ratas dc I,ess'is corn
tribuwn a la suscclxibilidad do csta ccpa a un anrplio numcro do
cntcrmcoiades autorinIVtuncs inducidas t, tras la induction tic LAE
cn Lis mismos, la recuperation espontanca se acompafia (1c un incrcnrcntor ell Cl niscl do CorrtjCoStCroidCN ~ la suprarrcnalcctoniia
impidc dicha rccupcracioiu . La intportancia LIc Ios corticostcroiolcs cn la susccptibilidad global a las cntermcdacics sc dcnurcstra
tanibicn ell ratas PVC ;, quo strCICn scr rcsistcnccs a la EAE, pcro sc
~uclsen susccptiblcs tras la CxcreSIS Cc la suprarrcnal .
I .a rclacio'rn entrc los sistcmas ncurocndocrino c inmunitario
no es unidirectional . Se ha deniostrado Clue las citocinas, sobrc
todo IL-I c ll,-6, actuan como moduladorcs bidircccionalcs cn la
conuuucaci6n cntrc Ios dos sistcmas . F.stas citocinas actuan sobrc la hormona libcradora dc corticotropina i CliF'I, cstimulando
asi la production do corticocstcroidcs suprarrcnalcs . I1 .-I cs sintctizada por Ios macroifagos c IL-6 por Ios linfocitos T, pero adcmas ambas son producidas por ]as neuronas \ las cclulas glialcs y
por cclulas hipofisarias y suprarrcnales, to clue confirina su iniptrrttncia comer ntctiiadorrcs bidircccionalcs en Lis respuestas free
tc al estres .
CONTROL GENETICO
DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS
Fig . 13 .15 . En el diagrama representado en la figura pueden

verse algunas de las conexiones clue resultan posibles entre los
sistemas endocrino, nervioso e inmunitario . Las flechas azules
representan conexiones nerviosas ; las flechas rojas representan
interacciones hormonales, mientras clue las flechas blancas
corresponden a presuntas conexiones cuyas moleculas efectoras
no son conocidas .
Se sabc desdc hacc ticmpo clue la capacidad para gencrar una respucsta innurnitaria trcntc a cualquicr antigcno concrcto cs difercntc cn ctda indis iduo . Los patroncs tamiliarcs do susccptibilidad
a Cmwncbactcritim dipbtherim , sugiricron quo la rcsistcncia o la
susccptibilidad a dicho nucroorganisnio podian scr rasgos dc naturalcza licrccitaria . Esta propuesta se confirino cu,uido sc conrprobo quo ditcrcntcs ccpas dc cobayas prescntaban ditcrcntes patrones dc rcsistcncia a la ditteria, e Clue esta caracteristica era de
naturaleza hcreditaria . Sclcccionando ccpas do cobaya con alta y
con haja capacidad dc respucsta, Fjord-Scheibcl demostro en
1943 yuc la produccio'n dc antitoxina frcnte a la dificria se cncucntra bajo cl control do un uniar gcn, clue sc transmitc como
rasgo mcndcliano dominantc . Este cstudio tire cl primcro cn quo
se demostrci Cl caracter doniinante dc la alta capacidad dc respucsta . El 90%i, dc los dcscendicntcs de printera gcncracion dc
dos animalcs con alta capacidad dc rcspuesta resultaron ser pro
ductores dc toxina, mien tras Clue en cl caso dc animalcs coil baja
capacidad dc rcspuesta fiieron niccsarias cinco gencracioncs dc
Control genetico de las respuestas inmunitarias
cruces endopnlic(1s para clue el 90(% dc to,, indisiduos prcsentasen haja capacidad (1c respucsta.
Los haplotipos CPH influyen en la capacidad
de respuesta frente a un antigeno
( on cl desarrollo dc las cepas cnd(~ganli, .u (ic r,it(rncs sc hizo
posihlc analizar coil mat or rigor las influcncias gencticas, s, se Ilego a la CUrtelUsi6n dc clue los taitores gencticos influs en de iicrta forma en la capacidad do respucsta innntnitaria . Por cjcinplo,
las cepas (Ie ratorICS con dlfCrerltCS 1laplotipos ('PI I prewntan
distinta capacidad para dC%Crlcadcrlar- una respucsta dc anticuerpos trentc a dctcrminados antigcnos I jiq . 13.1 h} . Este tenomcno
depende dc las n1olcculas CPH do class 11, y cs cspccifico para
each antigeno i una cepa coil alta capacidad dc respucsta trcntc a
cicrtos anti gcnos pucdc presentar haja capacidad dc respucsta
frentc a otrosj . Mas tarcic, sc dcmostru clue Ios genes del (-PI I
fs . caps . , s. 91 inftuscn dccisisamcntc ell las rcspucstas trcnte a
los agentes inlecciosos.
pcrtorio dc cclulas T, nlcdiantc cl dcsarrollo de rcactisos c mctodos inolccularcs para la dctccci()n do los'IVR; sc hart cicsarroIlado stones transgcnicos ; todos estas asances hail prosrocad(~
una avalancha do infilrnlaciun sobrc la titrnla ell quo
: los factorcs
-cncriios afciran a las respuestas inmunitarras . Sin rmhargo, los
taitores gencticos clue nlodifican [as respuestas inn1tinitarias no
sicnlprc cstan rclucionados coil cl CPH . Por cjcirlplo, la innlti
nocicficiencia combinada grace se debe a la ausencia del gcn dc la
rccornbinasa, v cl deficit de adllcrcncia Icucocitaria a n1trtacioncs
en cl gcn dc la integrina P_, clue irrpicic la cxprcsi()n do LFA 1,
.
(R3\('1-',4
Existen genes ajenos al CPH clue tambien influyen

en las respuestas inmunitarias
Lu los iiltin1os Aiios SC 11 .111 Producido inlPortantis Js :ulics cn
estc canlpo : se hail descitracio las estructuras CIc l .IS n1olccula,
(TH de claw I v 11, sc hail dcscuhicrto losaminoaciclos clue coil
ficren pohrnorfisnlo al CPH, s- sc Ila cstudiado su influcncia sobrc la uni6n con los pcptidos ; sc ha conscguido nionitorizar cl rc-
Todas las respuestas inmunitarias en las clue es

necesario el reconocimiento del antigeno pot
parte de las celulas T estan controladas pot genes
ligados al CPH
( ~~nu> W 11J indic,ld(~ CH capitulos antcrioris, las rcspucstas in
munitarias dcpcnden do la activaci(in de clones dc lint6citos . Vas
iclulas l solo rcc(moccn tin antigeno cuando lcs cs prcscntado cn
tirrnia dc pcptido as(xjado a n1olcatlas do dace I o II del corn
plejo principal dc histocompatibilidad f ( :PH 1 . Por cjcrlnplo, las
iclulas I'( (AJS' espccificas de la glui(lprotcina VCML solo lisan
las celulas diana infectadas coil cl virus pr(>cedentes de un rat(m
de una icpa eon las inismas n1(rlcetrlas (.PH de claw I Ifq . 1.1 .1'1 ;
esta capacidad dc reconocimiento se adquicre duranto la onto
genia (,hR . 13.181 .
Diferencias en las respuestas de Ab de distintas cepas
Restricci6n genetica de las celulas Tic
ceps
H-2
infeccion del raton -~ '

con el virus
.
A.BY
C57L
C57BL'6
C3H.SW
aislamiento de
las celulas T
determinacion de la
' capacidad litica de
j, celulas diana infectadas
~`
129/J
BALBic
H-2
C57BL+'Ks
_,
B10.D2
DBA'2
virus
cepa del
raton
region H-2
porcentaje de celulas diana

de cada haplotipo lisadas
NZB
H- 2.
CBA
C3H/HeJ
C57BR;'cd
C58/J
B10.BR
10
20
30
40
i
50
60
70
80
antigeno unioo (%)

Fig. 13 .16. Se administro a 15 cepas de ratones una dosis
estandar del Ab sintetico (TG)-A-L . Las respuestas de Ab se
expresan como la capacidad de union al Ag del suero. Los
animales del haplotipo H-2'1 presentan alta capacidad de respuesta,
los del H-2 una capacidad intermedia y los del H-21 baja capacidad
de respuesta . Sin embargo, existe un cierto solapamiento entre las
capacidades de respuesta de los diferentes haplotipos, to clue
indica clue los genes asociados a H-2 no son los 6nicos clue
controlan las respuestas de Ab.
Fig. 13 .17. Se comprobo la capacidad de las celulas Tc ~j-ratones adultos (cepas A.TL, CBA y A/J) de los haplotipos H2',
H-2^ y H-2'' para destruir celulas diana infectadas con virus. La
cepa A.TL es H-2KI, H21` y H-2D ', y sus celulas solamente
destruyen celulas diana infectadas con el virus de la
coriomeningitis linfocitaria (VCML) cuando ambos tipos de celula
comparten los haplotipos H-2K o H-2D". Esto demuestra clue las
celulas T citotoxicas antiviricas estan sometidas a restriccion de
clase I (observese clue la citotoxicidad frente al VCML depende
sobre todo del locus H-2D) . En contraste, en los ratones A.TL
infectadas pot el virus Sendai la citotoxicidad depende
principalmente del locus H-2K . La infeccion de los ratones CBA
con el VCML confirma la importancia de la restriccion genetica
en estas respuestas . La infeccion de los ratones A/J con el VCML
confirma el hallazgo de clue la citotoxicidad frente al VCML es
maxima frente a celulas diana con el mismo H-2D . Los diferentes
virus se pueden asociar preferentemente a diferentes moleculas
CPH H-2 K o H-2D para formar dianas para las celulas
citotoxicas.
Regulaci6n de las respuestas inmunitarias
Especificidad de las celulas Tc

irradiaci6n, implantac . I' provocaci6n con virus `
de celulas del donante i l '
de la vacuna
anblisis de
las celulas Tc
experimento
procedencia de
las celulas del
donante IA 6)
receptor
rri,difa -1 -c- ;,
citotoxicidad frente a:
vacuna A
vacuna B
medula 6sea
bazo
bazo
Fig. 13 .18. Se irradiaron ratones receptores (tipos A y B) y

entonces se reconstituyeron con linfocitos (celulas de la medula
6sea o del bazo) de ratones donantes A x B. Asi se obtuvieron
animales quimericos, en los que los linfocitos eran del tipo del
donante (A , B) y el resto de los tejidos del tipo del receptor . Las
quimeras fueron expuestas al virus de la vacuna ; se extrajeron
celulas T del bazo y se determin6 su citotoxicidad frente a celulas
de tipo A y de tipo B infectadas con el virus de la vacuna
(denominadas vacuna A y vacuna B en la figural . Los ratones
reconstituidos con celulas de medula 6sea lA - B) solo pueden
destruir celulas diana infectadas del mismo tipo que las del
receptor (1 y 2) . Los linfocitos maduros procedentes del bazo de
ratones (A - BI pueden destruir canto dianas de tipo A como de
tipo B, independientemente del receptor (3 y 4) . Esto es debido a
que las celulas madre inmaduras procedentes de la medula 6sea
son (educaclas)l en el timo del receptor, por to que solo pueden
reconocer Ag asociados a moleculas CPH del mismo haplotipo que
el receptor. Sin embargo, las celulas maduras procedentes del bazo
del donante hall sido sometidas al proceso de educaci6n timica . En
la mayoria de los casos, para que se produzca la educaci6n timica
de las celulas del donante es necesario que el donante y el receptor
compartan un haplotipo de la region de clase II .
El ITIVI -tcll -10 CIC Cclulas T pcritericas dclocndc Canto tie] rango dc autoanti,(cncls conlo dc NIL capacidad para unirsc a los di\crsos antigenos CPH . La capacidad de loos peptidos para unirsc
al CPH dcpcndc do las sccucncias dc aminoacicios tic los puntos
de union dc ]as moleculas (TH . Sahcntos yuc la mayoria dc anti
noacicios polinthrficos tic las nlolccuIas CPH NC enCLIcntrall siell
tuaclos
cl surco sic ullicill COIL CI lvptido . Por canto, cl grail polilnoortisnuo dc secuencia yuc prescntan las moleculas ( :1'H cjcrcc
una podcrosa intlucneia sobre la union a Ices pcptidos y, ell cell
SCCUenCia, sobre la acti\ -acion dc las celulas T. Ln la actualidad
sc sabc yuc las Cilulas 'I- soon soonictidas durantc ski dcsarrollo ell
cl time) a coos proccsos dc sclcccioOn :
" Sclecciom positi\a, hasada ell las inreraccioncs cntrc los - IY'R \'
cl ( PI I Lie] cpitcho Cortical del tinlo .
" SCICCC16I1 negari\a, Collltol ConSCCLICnCia dc las intcracciones dc
alta afinidad cntrc Ices T(A \ los ccnnplcjos ('PH pcptidoo pre
scntacios ell la mcclula del 61110 pcOr CCIuIAS proCCCicntes dC la
ntc(Iula ()sea.
Las celulas T son seleccionadas positivamente

en el timo para que sean capaces de reconocer
los antigenos presentados sobre moleculas CPH
propias
h)s I,rinlCr()S Cstudion Ilc\adors a Caboo en Cstc CMIIIx) suponi,111 la

cjccu:ioin tic protocolos Contl,lcjos, collsistentcs ell titncctmttia,
irrathacion, rCCCOnStituci6n dc la nledtlla 6sea \ trasplantc dc onto
cap. 12). 4lediantc estas tecnicas sc cicill OStr0 clue lds Cclulas Te soon altanicntc cspccificas, siendo capaccs tic destruir sola-
nlcntc ayucllas Cclulas diana portatioraS do Ios ntisnlos :ultigcnos

ell
( :PI I clue C\istClI ell cl tinlo
Clue Ila nraduradoO la cdllla f.
Este hall :lzgo, juntoo con wroos datoos, sugirioo clue las Cclulas T cll
proccso do niadur-,tcioin soon cdUCadaS para reconocer cl antigcno
ell
soOhnicntc
cl ccmtc\to ( .PH Ilcsuttc orlginalincntc ell cl tulio .
Los cxpcrinicntos Ilc\ados L cLbo coil ratooncs transgcnlcos
hall hCrnutldo conoccr cstc proccsoO coon mss dctallc, \a yuc Ila
sltio
'
lcl
1sIl ' oflte`llc`r Lnnntlcs do c~tc tI Il) tot l1It os yU C 11 Ill l\orla
dc laS CelulaS T pcsccn un unicoo F(A c%pccifico do un anti ono

dctcl nLln :tdoo . I-,sic ,lntigcnoo t:unhlen pucdc srr e\lorcsado Co lno
un transgen . 1)c csta forma sc sintplifica cl anallsls, \-,L yuc las celulas 1' in\cstigadas rcprcscntan a la Ina\(ma, \ PuedCn ser rcco nocidas ntcdi:ultc anticucrpon doonootipiCOOS, o cspccificos sic \(3
N13 CS un donlillio \ariablc dCl C0ntplcjOo I ( R i . DC CSta 111 .1110"i

SC pucdc obtClICr un rat6n transgenico cu\as celulas I- cxl)rcscn
principalnicntc cl 'IY :R sic un coon dc celulas To (1)S' clue rCCo1toCC a una g1LI000protcma tie] \'CM1, prcscmada poor una 1110leCUla H-21)', dc class I, pudicndoo ser utilizado cste raton para
cicnioostrar la cxistcncia tic] proccso sic sclcccion positi\a . El TCR
dc cstoOs aninialcs transgenicos sc pucdc dctCCtar nicdiante la Lill
Iizacio ll do anticucl-pos cspCCificos frente a \I3S .
Las clitcrcntCS nlolccul :u CPI I cjcrcert ditercntCS cteCtorS sobre cl dcsarroollo dc las celulas - I' CI)S' maduras quo : c\prcsan cl
TCR transgcnico ihn. 13.19) . I .a sclcccion poositi\a dc [as celulaS I (I)S' yuc utilizan la Cadcnd \(iS del TCR transgenicoo solo
sc produce ell los ratcxlcs yuc cxpresan la nioolecula H-2", Esto
tiCnnlcstra yuc cstc receptor No)]() cs sclcccioonadoo positi\anacntc
en rlte,ncs yuc expresan cl haplwipoo (TH aCiCCUaC1cO . I .a scIcCcion positi\a sc produce en las celulas cpitclialcs tic la rcgi6n cor
tiCal del tinu) . Sc CrCC yuc loos pcptitios yuc median la SClcccirnt
l,ositi\a son pepticios proopios, yuc a cnCLlCntran en CI 611100 en
ConCliCitlnCS n:Lttu- alcs .
Las celulas T que reconocen autoantigenos

son seleccionadas negativamente en el timo
I .,1 C\istencia dc hnoccsoo, dc Sclccciom ncg,tti\a llictiiantc clinunacicin clonal sc Ila c1clnoOstrado en expcrinlcntos ell loos quo: sc
11 :u1 utilizado anticucrpoOs nionoclonalcs csi ccificos frente a las
cadcnas \'I3 dc Ios'1 CR murinos . Mcdiantc csta tccnica c% posiblc oictcctar \ rccoontar [as celulas li yuc POSCClt 1('R coon una
Cadcna \'Ii cictcrntinada, ,lsi conioo dcnlostrar yuc Ion ratontcs yuc
cxprcsan I-E soil capaccs dc climinar I .1 poblaci611 dc celulas T
\'III7a- del tinlo. La prcwncia dc celulas f \'I3l'a* ('1)4' ('1)S' \
la ausencia dc celulas nt,aiuras \'jil- :1" ( :I)-1 - o \'f31 'a' (:1)S ,
sugicre Clue la ClintinaCioin SC III -OCIUCC ell la last do niaduracioin dc
],is celulas 1 ell yuc cstas aun soon dooblcntcntc poositi\as i(l)4.Sc ha cicnloostradoo yuc para clue sC prOCIuzca I :1 chntin,l
C1)8-i
cioon no o basta coon clue sc express I-E, sinoo yuc aLIcntiS CS nCCC
saria la expresioll do un lig:utd() end()l;eno .
Los superantigenos pueden provocar

la eliminaci6n de grupos completos de receptores
de las celulas T
Fil cl tinl(O Jc .ll uil.l s Ccpas dc ratoates sc climinan en hl()yue

grupos ioOttlplcrtOs dc Cclulas 1 portacloras do TCR . Poor cjcnlplo, ell los stones yuc c\prcsan cl antigeno sccundario CstimuIantc tie lintiOcitos MIN 1' \ dcterminadas moleculas CPH dc clasc 11, son climin :uias IaS CclulaS I - \' IiO" \- \'11S . I' Jt17. 1.1 .2 )1 El
hcchoo dc yuc CI antigeno 1\tls sea rCCon0Cic1Oo p(I- tanlilias CoInplct .l s tic celulas l' cs cl nloti\o tic la intcnsa rcapucsta prolifcrati\l Clue SC ohScr\d Cuando sc Culti\an CoItjuntantentC Cclulas Ccnt
c1itcrcntes \11s . Adeni:is, cste tenomtcno dcmucstra yuc dcternti
nadoOs antigenos afectan a todas las CCIuI:LS T yuc cxprcsan ruia dcterminada caticna VIi ;Jio7 . 13.21) .
Estos antigenos capaccs dc intlucir rcspucstas dc scnicjantc
intcnsiciati SC c1cnonlirtan SLIPCrantigcn()s, \ puedcn Scr dc ori;rnoO, loos superanngrnon no sr aCOlOl :ul ell
"en Cnt1cogcnoo 0o c\()
cl Surco dc union ,11 pcptido do las nto1000laS CPH, sinoo que sc
Selection positiva en el time

alto
CD8
perfil normal
destrucci~:~ri
CDh
CD3
CD4 CD8
CD3
1-14%
bajo
u~~
control
CD,:*
CDCD3
CDT
82--CD4'
1
CDJ
6 111
alto
bajo
balo
alto
bajo
alto
CD4
Fig. 13 .19. Se obtuvieron timocitos a partir de ratones

transgenicos portadores de tin TCR de una celula T CD8' clue
reconoce al VCML asociado a molecules H2 1 ' . Se analizaron los
timocitos mediante tin citometro de fluorescencia para determiner
la expresion de CD4 y CD8. A to largo del proceso de desarrollo
normal, las celulas CD4 CD8 se transforman en CD4`CD8', y
finalmente mueren o den lugar a celulas CD4-CD8- o CD4-CD8' . En
tin raton control Ino transgenico) la poblacion mayoritaria es
CD4-CD8', apareciendo tambien en menor canticiad celulas
CD4-CD8- y CD4- CD8' . En los ratones transgenicos clue expresan
el alelo H-2", las celulas T son seleccionadas positivamente en el
timo, dando lugar a una poblacion CD4 CD8' mucho mayor . Esta
selection no se produce cuando no esta presente el alelo H-2b
correspond iente.
Elimination de las celulas B per parte de los superantigenos

region V
1'a
antigeno
reconocido
I E, fth'ic, _,- , E
poblac . de
celulas T clue
expresa la
region V
~,i;',
tras induccidn
de tolerancia
por elimination
clonal
Linen dircctamcnte a la ntolccula tic class 11 v a la cadcna li del

TCR iv . cal, . I I I . Un Cjcmplo tic tin aupcrnntigcno cxogcno cs
la cntcrotoxina cstafilococica B i SEB, tic] inples stapl~vlococcal cnteroto.xfu R) . I.aS Cclulas T nturinas title rcsponden a cste antige
no poneen Las cadenas x'(33 o \'[38. I.os antigcnos Mls constitu)rCn
una class do superantigenos endogcncls f t . cap. 1 1 l . Sin cmhargo, cn la aCtualidad sc sahc yttc Ios antigenors MIN do Cu :ilquicr
ccpa tic ratem ticncn dctcrlninatlos por la prcscncia tic] )irus en
dcSgcno del tumor dC manta nttlrino f Vl ~IM \t ), c(nlificado ell la
large rc~,i6n tic rcpcticionex tic[ extrcnto 3' del gcnonia tic dicha
ccpa . Ha) Itt11CIIOS \ I \IM difcrcntcs, \ each ccpa do ratcin s(ilo
Conticne algunos en su ~'cncnT1a . EStos supcrantigutos cndoigenos
Son cxprcsndc en cl tint() ~- l)ro)ocan
la climinacioin (Sclcccioll
ncgatixa h do las Cclulas T gLIC expresan T( *R con Vli3, \'13() o
x'138 .1 . I .os ratones transgenicos, clue SC 11,111 tlescrito ell la secei(in anterior ~cttros transgCt)CS cosdifican la,, cadenas a ) . (3 tic till
TCR CspccifC(s tic la glLlCOproteina V(M1, amscjada a H21)'1
talnhien hall scrtido para comprol)ar c6mo hucdC afectar la Se
Icccio'ttt timica a la capacidad dC tin animal para dcsarrollar una
rcsl)ucsta innnlnitaria cn fases nias ataniadas tic Lit )ida . ( ;uando
se intccta a Icts ratones con el x'( :!111, durante cl periodo neonatal, dcsarrollan tolcrancia trCntC al rjrus Se Cont)icrtcn en posr
tadorcs tic] misnio). Al csantinar las pohlaciomcs tic Cclulas T cn
tic
fast
LICSarrctllo tic cstos ratones, sc ot)scr\a 1.111 .1 inil)ortantc
reduCej6n tie] n6nicro tic celulas l (;1)4'('1)8', I(1. tiuc SLIgicrc
clue la chntinaci()n CI(mal tic las celulas I' se ha producido t1urante las lasts inicialcs tic l .1 ontor-cnia (;fitf. l.i .??) . I'(n- tant(t, cl
rcpcrton- io de Cclulas h pcritericds clue rxl)rcs,t tut indiciduo puC
tic set amoldado Cantor nicciiantC wlcccion positiva conic negati
\- a
1.1.?,31, coil las consiguicntes CottsccLICncias solve las rcsI)LICSt.t5 Illniunitarlas .
Existen genes ligados al CPH clue controlan
las respuestas frente a las infecciones
SC IM dCntostradot (]tic dctCrntin,tdo, gcncs lit;ad(ss .1I (TH dcsentpcit :111 tin I)al)CI ell las respuestas inniunitarias Ircntc .t los
agcntcs inlccciosos, asi conio ti- cntc a lo, autoantigcnos. En al
gttn0S Cases CI gCn implicado pcrtcnccc al CPH, prro Se tree (]tic
ell otras ocasioncs sc trata tic genes clue ajntl)ICntcntc SC Cnctrcntran ligados aI (TH .
Reconocimiento de Mls-1a por parte de las celulas T
VI18 .1
i17i, :
VP6
Mls-1d
12,4/0
0,3%
Vl18 .1
Mls-la
7,5%
0,30
VI33
Mls-2
4,1%
0,1%
VIi3
SEB
5,7%
1,2%
V118
SEB
18,9%
0,0%
V1111
I-E, peptide
5,0%
0,5%
Fig. 13 .20. Los superantigenos pueden provocar la elimination

clonal de las celulas T clue expresan determinadas cadenas V11.
El numero absoluto de celulas T clue utilizan una determinada
cadena Vii es diferente en las distintas cepas de ratones . Se
muestran ejemplos de los porcentaies de celulas eliminadas clue
se hen observado en determinadas cepas; aunque las cifras
absolutas pueden variar entre dos cepas diferentes, el
fenomeno se produce en Codas ellas. (SEB = enterotoxina
estafilococica B.)
VIi8 .2
0
20
i
40
60
80
100
del conjunto total de hibridos clue reaccionan con H2s(Mls-1 a
Fig. 13 .21 . Gran cantidad de celulas clue expresan V118 .1

reconocen Mls-1 . Se generaron hibridomas de celulas T mediante
la fusion de blastos de ce1LIlas T (clue expresaban VI18 .1 o Vl18 .2)
procedentes de ganglios linfaticos de ratones B10.Br (Mls-1 1 ) con
una variante de timoma de celulas T BW5147 (clue no expresaba
Vrr ni V19 . Se separaron estos hibridos mediante la utilization de
Ab frente a Vj18 .1 y (con fines comparatives) frente a V118 .2 . A
continuation, se comprobo su reactividad frente a Mls-1" asociado
a molecules H-2` . La gran mayoria de los hibridomas clue
presentaban reactividad frente a este Ag expresaban V1i8 .1, y solo
unos pocos expresaban Vl18 .2 . Este hecho indica clue el
reconocimiento de Mist , se realiza preferentemente a Craves
de V1i&1 .
Tolerancia frente al VCML en ratones transgenicos

animal
infeccibn respuesta mimero de timocitos
transgenico
neonatal
primaria
anti-VCML (VIi8A) per VCML anti-VCML CD4'CD8
CD8'
MIA;-1'
+++
normal
normal
Ml s-1'
normal
bajo
Mls-1r
bajo
bajo
Fig. 13 .22. La induction de tolerancia en ratones transgenicos es

diferente segtin el Ag utilizado . Se determine la capacidad para
iniciar una respuesta proliferativa y citotoxica frente a celulas
infectadas per el VCML cle ratones transgenicos que expresan TCR
especificos del VCML en un contexto H-2D . Como este TCR
tambien expresa VIt8 .1, es posible comprobar la influencia cle la
presencia de Mls-1 sobre la capacidad para iniciar este tipo de
respuesta primaria frente al VCML . Los ratones tambien pueden
ser infectados en el memento del nacimiento con VCML y se
puede valorar el efecto de la exposition neonatal al antigeno que
reconocen los TCR transgenicos. En los ratones que expresan
Mls-1 se observa una reduction partial de la proliferation y de la
citotoxicidad, asi come una desaparicion total de la respuesta
cuando son expuestos al Ag especifico durante el periodo
neonatal . El analisis de las poblaciones de celulas T de estos
animales inclica que los ratones tolerantes al VCML poseen
cantidades francamente reducidas de timocitos CD4'CD8' y de
celulas T CD8' maduras. Cuando son expuestos al superantigeno
endogeno (Mls-1a), solo se produce la elimination cle las celulas T
CD8' maduras. Esto sugiere que diferentes Ag pueden inducir
tolerancia de las celulas T en distintas fases de su proceso de
desarrollo .
La susceptibilidad de los ratones frente

a la infection per Trichinella spiralis
se ve afectada por el locus I-E
Los prinicros dates indicatn()s dc .IuC CiCrtos tgCncs intcgr.tntes

ell
del ( :PH i Is-] s Ts-?) I)OCiian cuar implicudo>
las rcspucstas
ell
trcntc a Ios parasite)', sc obtus icron
Cstudios su)hre la susccptibilidad frcntc a 'b-it -hint-11a spiralis . J*S CUri0s() que Cstc 11CC11o
ell
tucsc cictectado
un organisnlo dc gran complcjidad antigcnica, que incluso puede exprcsar ditcrentes antigcnos en las distin
sit
tas fasts de
ciclo vital, sicndo prcsemado coda lint) de ellos
por diferentes (TA . j Ctrando sc inlcctan ditcrentes cepas reconlhinantcs dc ratc)n con T spir'nhs, sc observa quc la rcsistcnCia () 1 .1 SUSCCIltibilidad se 1c atcctacia por cl locus I-E . Parece quc
lax celulas (]Lie expresan I-F. Soil susceptible', (fiq. 13 .24) . Se ha deell
tcctado otro ,
ligado al (-PH quc tan1bien influl'c en lax respucstas trcntc a 7: spi)-alis. Este iiltinu) gcn no csta codificado
por el (TI I, sine clue sc trata do un gen en desrquilibrio dc li
gamicnt() quc sc dcnomina y:c-2 y SC Cncucntra situado ell lax
pro\inlidadcs dc lox genes TGIF .
El locus I-E tambien influye en la sensibilidad

frente a Leishmania donovani
1c ha dente)strad() que la subregion I-l-. tunhicn inihnc en 1 .1 stis

crptibilidad trcntc a Lrisbmania donnrani . En cxpcrinientos en
quc sc utilizaron ratones congcnicos H 2 se obser\() quc lox ratones quc cxprcsaban 11, n() Bran capaces de conlhatir la lcishell cstc Ic
n1aniasjs sisccral . La in1pljcacicin Lie[ PrexluCto de I-E
110111010 SC denu)str() n1CCfantC la utilization dc anticucrpos
ell
anti- IF,
cusa prcscncia sc obsersd una cstjn1ulacion dc la clinlinacion dc lox par.isitos, al contrario que en el case dc los anticucrpos anti I A, que no produicron cfecto alguno . Acicnl :is,
la insertion dc un transgcn I-E en ratones clue carecen del mismo reduce la capacidad dc la cepa original para elintinar lox pa(let
rasites
hji;ado \' Lie] bazo .
Selection positiva y negativa en el time

timocitos
CD4*CD8*
estroma timico
poblacion de
celulas
seleccionada
alta afinidad
por moleculas
CPH de clase I
propias
baja afinidad
per moleculas
CPH de clase I
propias
afinidad nula
per
moleculas
CPH propias
baja afinidad
per moleculas
CPH de
caase II
propias
alta afinidad
per moleculas
CPH de
clase II
propias
Fig. 13 .23. Los timocitos CD4 - CD8' interaccionan con el estroma
del time, que expresa moleculas CPH de clase I o de caase II
asociadas a peptides propios. Los clones con alta afinidad por las
moleculas CPH cle caase I o II propias y los que no son capaces de
reconocer las moleculas CPH propias son eliminados. Los clones
con baja afinidad per las moleculas CPH propias de caase I son
seleccionaclos y pierden el marcador CD4, convirtiendose en
celulas T CD8' . Los clones que interaccionan debilmente con
moleculas CPH de caase II propias maduran y clan lugar a la
poblacion CD4' .
Determinados haplotipos HLA confieren

protection frente a Plasmodium falciparum
El cstudior de I()s 11al,lc)tipos HLA 11un1:ux)s auxiad~u .1 1,1 3nco1i :1

let
grave
paludisn1o ha deniostrade) quc el 11ap1))tipo HL:\
( DRB I' 1 302-I)LBI 0501), fretucntc Cntrc lox llabitantes de
Africa occidental, pcro rare) en otros grupos ctnicos, ejerce un
etecio protector trcntc a lax consecucncias lctales de la infection
pen' I)Grsm))rlirrrrr faJeiparurrr . Sc ha conlprobado que DRBI *
1302 se line a diferentcs pcptidos clue DRI)1 * 13(1 I , dehido a
lina ditcrcncia dC un iinico anlino .icido en la cadena 13 . Es nttn
probable quc cstc 11cc11o influla en lax rcspuCStas ti- Cnte a1 agcn
tc causantc del paludisnlo .
Existen genes ligados al CPH quc tienen

gran importancia en la susceptibilidad
frente a lax enfermedades autoinmunitarias
Asociaciones con genes CPH
I . .1 di .tbCtcs n1Cllitus insuliiu)dCpcnd1Cnte i D~IMID ;, it[) a cntcrn1cdad lUtOinnitinittria en la que lax celulas beta del pancreas
son dcstruidas por celulas del sistenla innuulitario, Csti asociada
con lox 1laplotipos I II .A-DR3 r HL .A-DR4 . Dc liccht), h)s hete-
Control genetico de las respuestas inmtlnitarias
Susceptibilidad frente a Trichinella spiralis

ceps del
ratdn
haplotipo
H-2
expresion
de I-E
810.1313
B10P
1310 .13111
1310
BMS
B10.M
B10.Q
k
p
r
b
s
f
q
+
+
+
-
indice de fenotipo de
resistencia resistencia
0
22
33
63
100
104
105
sus
sus
sus
res/int
res
res
res
title sc hart detectado) cntrc cntcrn1Ctladcs \ CI ( .PH scan dcbidas

a genes tic estc rip(), rclacio)nados coil la protcolisis s. cl transportC tic j)CI)tidos antigcniCOS hasta las ntolcculas CPH, para yuC
ptredan scr prcscnt:ttlo .t la, cclulas dCl sistcnta irottunita-io) .
Muchos genes ajenos al CPH tambien modulan

las respuestas inmunitarias
l .ts respuestas inntunitarias tantbicn Cstan t(mtn)la(1 .ts ho>r .~lgu

no)s ~Cnes :tjen(n,I la region ('P11 . Sin embargo, rsu)s grncs sueIcn prcscntar ntcnos polintorfisnto clue loo genes (;PH, por to
clue Contributcn ell incnor mcdida title cllos a I :ts sariaciones dc
Fig. 13.24. Asociaci6n entre el haplotipo H-2, la expresion de las

moleculas I-E en la superficie celular y la Susceptibilidad a la
infection por Trichinella spiralis. El indice de resistencia es el
numero de parasitos tras una inoculation estandarizada, tomando
como referencia las cepas 1310 .1313 (susceptible = 0% de resistencia)
y B10.S (resistente = 100% de resistencia) . 1310 muestra una
resistencia intermedia .
TNF~ y nefritis Idpica

supervivencia 100
I'b)
rocigotos HL.A-1)13,;/4 son I()s intiiritiuos tiuC l,rCscnt:tut kill ries'ginak-s sc tletrct .u. (tn ell
go nt :isinto. Atrnyut Ias asotiat'r oracs o n~
DR, dcbido al dcscquilittrio tic ligainicnto dichas asociacioncs sc
encucntran situadas rcalntente en DQ . El analisis gcnctico a njt- cl molecular ha pcrmitido estttdiar coil mas cictallc cstc tell()ntcno, y parecc title ell Ios indit idu0s tie raza blanca la principal
asociacion sc Cstablccc coil 1)QBI 0 ;02 . En di\'Crs()s ,rup(n ctnicos la artritis rCUntdtoide sc asocia principalrncntc a HLA-1)134
o DRI, per() la asociaci6n corn I IIA DQ es debit . hodasia no
cola clara la torntd en title estas asociacio)nes co>nficren suwcpti
bilidad, pcro cs posiblc yuc cxistan ditcrcncias tic repcrt()rio dcbidas a loo proccsos do sCICCCi(in I)()sitio()S ~' ncgatisos do tliccrsosgcncs do claw II, () clue I()s Cpito)p()s tic Las bactcrias o Virus
inductorcs tic la cntermcdad sc unan prctcrentcntcntc a deter
ntinada, rtto1000las (TH . El analisis do Lis scCucncias do amino
acidos do loo surco)ti tic union al pcl)titlo tic HIA-DR4 t . DR I
80
tatones con 100

proteinuria
80
111.1
60
40
20
2
0
Fig. 13 .25. 1) Veinte hembras de raton (NZB - NZW)F, fueron

tratadas con TNFa murino recombinante . En la figura se compara
ski supervivencia con la de controles F, ajustados con respecto a la
edad y el sexo . 2) Frecuencia acumulada de proteinuria
significativa (==300 mg/dl) en ratones (NZB , NZW)F, tratadas con
TNFu y en los controles.
apop esta 6ltima hip()tcsis, \, . yu(: SC Ira dCntostrakIO la I)rcscncia

do aininoacido)s tom dilircntcs cargas en Ios subtipos HI .A-DR
susceptibles t. rcsistcntes .
Asociaciones con la region CPH
()in, (jcmpk) tic drsC(Jtlilibrio) tic ligantiCnto Vicnc daclo por la
,t~o)ti .tci()n do Li aut(rinmuniclad dc k)s rato)ncs f NZI; x NZ\1' )F,
ion cl Itaplotip() H-2' dcl progenitor NZXV. Sc Ira dento)strado)
iontundCntcmcntc clue csta asociaci(in no cs dchida a ningun
gn CPI 1, sin() al gcn 1'\Fu, yuC SC CnCUCntra cstrcclt :uncntc
ligado a loo genes ( :PI I . I :I :tick) NZW T\Fu da lu ;ar a la pro)duccion tic I)cyuCri :u cattid :n10 CIC I - Vlru . ('wand() la cotnccn
tracioin do csta citocina cs rnas or, loo ratones clUCCIan protegidos
licntc a la netritis I6pica f_/irt. 1., .2,;' .
Asociaciones con genes relacionados
con el procesamiento
Rccicntcincntc sc hall iticntificado otrr)s g,cncs lig,ati()s al (API I
qac PuCdCH intlUir en l :IS rcsl)ucstas innuutitarias . Esto s genes Cstan intplicad()s cn 1 .1 protlucci6n I por protcolisis I c en cl transporte tic tragirtentos pcptidicos a partir del antigen(). Scat genes
polintorficos, to clue acarrca contsccucncia> luncioma1c, Por cjcntplo, la nnlltipliCidad tic ti)rmas alcliCas del 1()cu, 1inr i yuc co)diti
ca la protcina TAP2 } tic Ix, ratas atccta a la incorporation tic loo
pcptidos a Ix, ntolcculas ('PI I do claw 1, 1() yuc a ski tcz atccta al
reconocimicnto) tic ]as molcculas tic class I Conn() aloruttigcnos.
Potr Canto, Cs lxniblC yuc Cl nu)tio-o tic all,
Papel de loo genes ajenos al CPH en la resistencia frente a las infecciones

organismo
resistente
susceptible
cepa
~aplo,[pu
cc()a
haplotipo
Mycobacterium
lepraemurium
DBA'2J
C3Hi'HeJ
d
k
BALBiGJ
C3H+'A
d
k
Salmonella
typhimurium
DBA2J
B10.D2,
BALB,?c
d
d
M. tube rculosis
CBA, C3H
B10. BR
Listeria
monocytogenes
B10 .A
B10 .D2
B10.BR
a
d
k
AJ
DBA2, BALB/c
CBA, C3H
a
d
k
Rickettsia
tsutsugamushi
AKR
SWR
BALB ;'c
k
q
d
C3H, CBA
DBA, 1
DBA`2
k
q
d
Fig. 13 .26. Las diferentes cepas de ratones presentan distinta

resistencia a los organismos enumerados . Diferentes cepas con el
mismo haplotipo CPH pueden ser susceptibles o resistentes ; asi, el
haplotipo CPH no es el unico factor clue determina la resistencia a
las infecciones.
Regulacion de las respuestas inmunitarias
1 .1 stts:cptibilidad tic una pohlacion trente a las enterntcttades .

I'rx a toxior, sit intlucn:i :t en alt unas enterntedacics :ttil(rlnrttUrtl t.trias, alcrgicas y cn cicrtos proccsos intccciosos cs intiiscutil)IC
,1i17. 13 .?(ti . Porr cicniplo :
" Los individuos coil tlctcctos del contp()ncntc ( ; ; tic] :ortttplcntont(t ntticstran unit ntaaor susccptihilidad a las infecciones
l)a:tCllanas \U11 .1 prcdispcrsicioSn a padcccr cnterntcdacics ntcdiat]as purr innurnocotntplejors .
" tic Ita ticniostradtt title la alta producciorn dc IgF en algunas to
ntilias propcnsas .t la alcrgia csta asociada coil la prcscncia do till
-'ell dc la atopia- situatio ell Cl crontosoma hu111.uur 1 I q.
Algunos genes no ligados al CPH afectan

a la susceptibilidad frente a las infecciones
Maerofagos . F tas cclulas cicsenipcilan lunciorncs csenciaics en

rl sistrma innnrnir :u -iu . 1'or cllor, tars genes Clue rcgulan sit actitidad puctien intluir en cl cursor dc rtt :It15 rCSInicstas III ntunitarias .
I'll bUCrt cicniplo dc estc tipo tic control gcnctico del tuncionamirnt(r do los macr<'rtagos cs cl gcn 1-4),'ItYi''Riq. Este gcn controla
las respuestas inicialcs dente a Lcishmania dolxrralli, S111mw1C/h7
.
1rphimurium, AlYcnbai to rium Iruris, 111. Icprac1r111rillm a .1-1 . iurr11ci11111ari. Fierce sits ntiiltiplcs ctectos en las tries inicialcs dc la
.
cstinnl1acibn t nail- aciom tic Ios ntacrofagos, t cntrc cllos so : en
cucntran ;
" ltegulaciorn positica del cstallidor oxidatico.
" 1atimulacion tic la actiticiad antiturttoral .
" Estinuilacion tic la acti\idad antinticrobiana .
" Regulaciin positita dc la czprcsi()n tic inolcculas ( .PH tic cla-
sc 11 .
title ell Cl
Recicntomcnte se Ita iticinifcador cl gen .10,amp,
(:onto
Nrampc(niifica
una pro caturn pordria corrcspondcr :t Bol.
tcina tic ntcnibrana honnoiotga a [as prootcinas do transport: yuc
se :UOCCrt, se Ila sugcritio clue puccir estar intpli :ado cn cl traits
port, tic N(), al interior del fagolisosoma, tacilitando la destrLi :C1Urt do los nticroorganisnttts intracclularcs . Sill cnihargo,
Ilasta yuc no SC denttrcstrc com inccntcniciuc ntcc iantc transfcccion o transgcnesis clue :\rampcoditica cl produ:to Bc11, esta
afirntacicin es puramente ftipotctica .
Biozzi gcnero cios lineal dc ,atones con tiitcrcntc capaciciad
dc rcspucsta frcntc a los antigcnox critrocitarios ntediante cru.
ces cndogamicos sclcctiros . F.stos ratoncs dc MOM con alta a
haja capacidatt tic rcspucsta sintctiz :tit diterontcs catttidadcs tic
:tttticucrpos tras la eeposi :icin a Lilt antigonor. Las ditercncias que
prescntan ,o halt Atrihuitio a (litcrcncias gcllcticas tic la acti\ idad
Las dcrs ccpas ranthicn dificrcn nortal)Icntcntic lors macrotagos .
tc ell sit capacitiad dc rcspucsta dent: :t las intcccioncs parasitarias, fcn(mtcno clue no sicntprc csta corrolacionado con la :anti
13.?71 .
dad de anticuerpos yuc sintetizan
nuu'intt c11 cl cronursonta 1?, a. sc crec yuc codifica Ios propiors

antigenors CPH tic claw 11 . Los onros genes han sidor localizacios
cn taros crontosontas, pcro sit idcntidad V sits flinaonCS en la
tictcrntinacirn dc la susccl)tibiliciad o la rcsistcncia todat is no sc
conoccn .
Cuando se introduce en tin ratcin cl get) hnfitpr(tliterati) -o
i lpr'~, cl animal dcstrrolla till sindrontc dinico caractcristico, Coil
sistcntc en la prcscncia dc anticucrpos anti ,AD\, factor reuntatotidc, innttuto :ontplcjos :irculantcs t glonicrulomcti- itis . Lets ,atones tantbicn prOcnccn atlcn(rpatias, dchido a la cspansit5n dc las
cclulas 1 (D4 (,1)S pcritcricas . Fstas :clulas T no Soil tic rtattrralcza n)onttdon:tl . sill(, clue disponcn tic dltcl-CIACS T(R. Sc su:;irioi inicialntcnte title cl sindrontc cra dchidot a algtin tictccto
drl 1)n> :cso tic srlr :cioin ncgatica, pcro no se conttprcndia :onto
tin gcn conic, Ipr podia ntccliar este ctcctot . Rcciententente sc ha
dcntostrador que los ratoncs con cl gen lprprcscntan till tictccto
tiel antigeno CD95 o Fas, que csta coditicado por, till gen del
cromoscnna murinor 19 . FI antmcno Fas cs una pro tcina transtitle
intcraccionicntbran.t, dc la supcrlantilia tiel receptor FNF,
na con CD951 . o Fast . tictcrntinando la nurcrtc celular programada of ,apoptosis- . CD9;1 . pcrtcnccc a la tamilia tlel factor tic
crecimicnto neniosor ;'nccrosis tumoral. EI tictccto del antigeno
Fas dobido a la nititacilm tic lpr pronoca anornahas en cl proccso dc apoptetsis . Sin embargo, no p:u -c:c yuc cstc tictccto, lfe :tc
a la wleccio5n negatisa ni a ]a generacio'rn en cl tinur do till rcpcrtorior normal tic cclulas T rnaduras poxiti\as para till solo marcadori% IA iticntcincntc, Fas cs solantcntc trio, de lox ligandos yuc in
icricncn cn lo% proccsos tic apoptosis. F.n la actualidad so: crcc

clue cste defector prowca una expansion pet-itcrica dc las cclulas T doblcntcntc ncgati\as, asi corntot una acclcraciirn del sindrome autoinnninitario . El tietcCttr tic la apoptorsis tanihicn se cxpre: sc acu11ttrl :ur cclulas B autorrcacti\as
sa en Ins cclulas B, pcrr for quo
ell la pcritcria .
()tros CStUdlots sugicrcn title cl gcn -i1Li, yuc Lid lugar a till ti-notipo autoinmunitario parccitior al dc los ratcntcs /Pr, "Ipr pucdc
cjcrccr sits ctcctos mcdiante tin ntccanisinor parecido . Se ha pro
pucsto yuc la protcillA :odificada por illd cs till li('ando cictcctito del antigeno Vas . Asi, los ratoncsgld, j71d yuc no cxprcsan cl
.
ligandor prcsentan tut t1ctecur dc la apoptosis tic Las cclulas B t T
.11
&S
.
El
gen
pcrilericas, ~- rollan la enterntcciad autoininunitaria
,1ild esta situatio en cl croinosoma 1 del raton . por to yuc constitut- c orret cjentplo do: gen ajcno al (:Pi I que atecta al tirrtcionanticnto tic] sistcnta inmunitario. Fn htrntall05 SC han descricor sindronics parecidos, rclacionados coil dctcctos cn la acti\'idad t
tintoon ,ic Vas.
Eosinofilos .
Estas cclulas descmperian till Lapel important: cn

Ias respuestas del hucsped finite :t las infecciones parasitarias . Sc
Ila denurstracior clue cl grAlo tic cosinolilia (]tic a1).trccc tras ulla
intcccioSn dell : cictcrntinado gencticantcntc, ol)scnandorsc notablcs ditcrcncias cntrc distintas cepas enciogamicas dc ratoncs.
.
Fn Ion corbacas t en las otoj .ts sc han obscnado fer16ntenos parecidos, cxisticndo una huena corrrC1,16011 cntrc la rcsistcncia a
.
la intcc:i(in por ncniatodos a cl ;grader tie cosinofilia .
Algunos genes ajenos al CPH tambien afectan al

desarrollo de las enfermedades autoinmunitarias
Rccicntcntcntr sc hall Iteclto grancics .at :tees en la localizaciun do

logs loci title controrlan la suscc1,tihilitiad licit: :t 1 .1 diabetes 111C
Vitas ittsulinodcpcndicntc ~ DM 11) ~, una cnternicdad autoinntunitaria . Eaton CSCtidiOS sc hall Ilc\ado a Cabo utili/ando la ccpa
do ratoncs Not), que dcs.trrollan cspontancantente una enterntedad :uttorillntullital'i .1 p:ue:ida :t 1 .1 D,\IID 1111111111a . Sc hall
icicntificador al ntcnos l5 loci (Icnicos cn lors ratoncs Not) i Lid-1
a Lii. Solo, Lino dc Ion I(rcus I Idd-l y so: cncticntra ligacior al CPH
Respuesta de los ,atones de Biozzi a las infecciones parasitarias

organismo
Biozzi altos
Biozzi bajos
T cruz ;
resistente
susceptible
P. berghei
resistente
susceptible
P. yoelii
resistente
susceptible
susceptible
resistente
susceptible
resistente
L. major
S. inansoni
Fig. 13 .27. Las respuestas a las infecciones parasitarias de los

ratones de Biozzi son variables y no dependen de que sit
capacidad de respuesta sea alta o baia .
Las secuencias retroviricas endogenas modifican el

repertorio de cell T que expresan los ratones.
~Cuales son las consecuencias biologicas de esta
modification?
Los ejemplos de regulation que se han expuesto en

este capitulo se han deducido a partir de modelos
artificiales . ZEs posible averiguar si estos

mecanismos actuan en un individuo intacto normal?
~Por que ha conservado el sistema inmunitario a to

largo de la evolution tantas formas diferentes de
regulaci6n de las respuestas inmunitarias?
Aichele P, Kyburz D, Ohashi PS, et al Peptide-induced T-cell tolerance
to prevent autoimmune diabetes in a transgenic mouse model. Proc
Natl Acad Sci USA 1994 ;91 444-48 .
Blalock JE, Bost KL, led! . Shared Iigands and re :_P:;tors as a molecular
mechanism for communication between rnmri-e and neuroendrocrine systems Ann NY Acad Sci 1994 :741 292-98 .
Eisenberg RA, Sobel ES, Reap EA . et a+' 1 h" -a e of B cell abnormalities
in the systemic autoimmune syndromes of pr and gld mice . Semin
Immunol 1994 ;6:49-54

Gaulton GN, Greene MI Idiotypic mimicry of biological receptors Annu
Rev lmmunol 1986 ;4,253-80Goodnow CC, Adelstein S, Basten A. The need for central and peripheral tolerance in the B cell repertoire . Science 1990,2481373-79.
Herman A, Kappler JW, Marrack P, et al Superantigens : mechanisms
of T cell stimulation and role in immune responses Annu Rev
lmmunol 1991 ;9 745-72

Holt PG- Immunoproph , a . i of atopy: light at the end of the tunnel?
lmmunol Today 1994,15 484-89 .
Jerne NJ Towards a net,%ork theory of the immune system . Ann
lmmunol (Paris) 197-1 125c373-89 .
Mason D, MacPhee I, Antor~i - The role of the neurcendocrine system in determining genetic susceptibility to experimental allergic
encephalomyelitis in the rat. Immunology 1990 ;701-5
Metzler B, Wraith DC Inhibition of experimental autoimmune encephalomyelitis by inhalation but not oral administration of the encephalitogenic peptide influence of MHC binding affinity . lnt
lmmunol 1993 ;5 :1159-65 .

Nagata S, Suda T Fas and Fas ligand, Ipr and gld mutations lmmunol
Today 1995 ;16 39-43
Nossal GJV Negative selection of lymphocytes. Cell 1994 :7&229-39
Powell D, Mason D E . ioence that the T cell repertoire of normal rats
contains cells with the potential to cause diabetes . Characterization
of the CD4+ T cell sabset that inhibits this autoimmune potential. J
Exp Med 1993,177 627-36 .
Powne F, Leach MW, Mauze S, et al. Inhibition of Thl responses prevents inflammatory bowel disease in scid mice reconstituted with
CD45RBhi CD4+ T cells. lmmL ;rrt,, 1994 ;1 :553-62
Reiner SL, Locksley RM- The reg-i ahor of immunity to Leishrnania
major. Annu Rev lmmunol 1995 13 151-77 .
Ridge JP, Fuchs EJ, Matzinger P Neor--al -olerance revisited turning
on newborn T cells with dendritic cells. Science 1996, 271 1723-26
Rozzo SJ, Eisenberg RA, Cohen PL, et al. Development of the T cell receptor repertoire m Ipr mice . Semis lmmunol 1994 ;6 :9-26
Sarzotti M, Robbins DS, Hoffman PM . Induction of protective CTL responses in newborn mice by a murine retrovirus . Science 1996 ;
271 1776-28
Schv :art : RI I A cell culture method for T cell clonal anergy. Science
1990 248 1349-56.
Stein KE, .Srii-i,--irom T. Neonatal administration of cliotype or antiidiotype pr tees for protec*,ion against Escherichia coh K13 infection
in mice . J Exp Med 1984,160 1001-1011 .
Vidal SM, Malo DM, Vogan K, et al . Natural resistance to infection with
intracellular parasites isolation of a candidate for Rcg Cell
1993 ;73169-85Von Boehmer H . Positive selection of lymphocytes Cell 1994,76 2"r2&

Wicker LS, Todd JA, Peterson LB Genetic control of autoin, n~r .re d abetes in the NOD mouse. An;j ~Re . irlrrT~ ;rnol 1995 13 :1 ,19-200
Wilder RL . Neuroendocrine-immune system interact ors and autoimmunity- Aonu Rev lmmunol 1995,13 307-38 .
Zinkernagel RM, Pircher HP, Ohasshi ~, of a+ T and B cell tolerance and
responses to viral antigens in transgenic mice implications for the
pathogenesis of autoimmune versus immunopathological disease.
lmmunol Rev 1991,122 :133-71 .
Tolerancia inmunitaria
Los mecanismos de tolerancia son necesarios porque el
sisterria inmunitario genera de forma aleatoria una graft
cantidad de receptores especificos de antigeno, algunos de
los cuales son autorreactivos ; la tolerancia impide que se
produzcan reacciones frente a los tejidos del propio
organismo .
La tolerancia timica central frente a los antigenos
propios (autoantigenos) se adquiere mediante la
elimination de las celulas T en fase de diferenciacion que
expresan receptores especificos de antigeno con alta
afinidad de union a los autoantigenos intratimicos. Las
celulas T autorreactivas de baja afinidad, asi como aquellas
que poseen receptores especificos de antigenos que no se
encuentran en el timo, maduran y pasan a formar parte del
conjunto de celulas T perifericas .
La tolerancia postimica frents a los autoantigenos se
adquiere mediante tres mecanismos principales : las
celulas T autorreactivas circulantes pueden ignorar la
presencia de los autoantigenos, por ejemplo cuando los Ag
estan en tejidos y no se encuentran expuestos a la

circulation, o bien pueden ser eliminadas o se pueden
tornar anergicas, quedando incapacitadas para responder .
Tambien se puede mantener tin aparente estado de
tolerancia frente a los autoantigenos mediante la
desviacion inmune .
" La elimination de las celulas B se Ileva a cabo en la
medula osea : las celulas B en fase de diferenciacion que
expresan inmunoglobulinas receptores de superficie con
alta afinidad frente a antigenos de superficie propios, son
eliminadas antes de que abandonen el lugar en que se ban
desarrollado .
" Las celulas B y T autorreactivas pueden evitar ser
eliminadas an la periferia disminuyendo su ntimero de
receptores antigenicos .
La tolerancia artificial puede ser inducida mediante
diversos metodos, que se utilizan en la practica clinica para
evitar el rechazo de trasplantes y para el tratamiento de las
enfermedades autoinmunitarias y alergicas .
INTRODUCCION
Historia
L.t tolerancia innatrn4aria CS tin cstado tic auscncia tic rcspucsta

hcntc a tin antigeno detcrtninadu ; cs inducida por la cxposicitm
tic toprcia a dicho antigeno . Se ncccsitan mecanismos actiVos
lerancia para pre\cnir I :ts respucstas intlarnatorias trente a naiiltiples antigenos inocuets clue alcanzall las n)ucosas intestinal o respiratoria cn cl airs o cl alinactuo . Sin ctatbargo, cl aspccto nt :is
itnportantc tic la tolerancia cs la Attotolcrancia, yuc intpidc clue
cl organismo dcscncadcnc rcspuestas innaunitarias contra sits propios tejidos . En principio, dicho atacluc scria posiblc, ya clue cl sistenaa inntunitario genera tie tornaa alcatoria una Cnornac cantidad
tic receptores especificos tic antigenos iV. cap . 8 h, algunos tic los
Wales pucdcn prcscntar rcactiVidad dente a antigenos propios .
Por cantos, ]as celulas portadoras de estc tipo tic receptores deben
sercliminacias, titncional is fisicanacntc .
La autorrcactisidad sc impitic nacdiante pro)ceso)s que octarrcn
durantc cl dcsurrollo eclular, t . no csti pro granaada gcncticantcntc . Asi, micntras yuc los aninraICS laonaodgoticos tic dos cc
pas histoincompatiblcs A V 11 rccliazan los injcrtos tie picl proccdetacs de la otra ccpa, sus dcscendicntcs hibridos F, I que
cxprcsan los antigenos de amhos progcnitorcs) no rcchazan la
pie] tic tipo A ni B, cn los laonaocigotos do la generation F, Vucl
tic rcclaazo do los injcrtos tic picl tic la
Vc a aparcccr la capacidad
cepa contraria . Queda clam), por tanto, que la aptitud para distinguir entrc to prtipio y lo) ajeno sc adquiere durantc cl ticsarrollo : desdc tin punts) Lie vista inmtrnolcigico, to propio>- incluVc todos los epitopos l; dctcrntinantcs antigcnicos I codificados
por cl All\ tic each indicitiuo, micntras yuc ctialyuicr otro cpi
topo es considcracio ajcno .
Sin embargo, no cs la cstructura tic una nto1ccula PIT SC to
que tietCrtlalna si sera consider;ada propia o ajcna . F.xistcn otras caracteristicas no estructuralcs tic tin cpitopo que tanabicn soil irnportantcs . Entre cllas SC cnCucntran :
" El momctito en yuc los lintocitos son cxpucstos al cpitopo
por prinacra Vcz.
" El Itigar en cl que se produce la exposition .
" La naturalcza tic las celulas yuc presentan los epitopos.
" El ninnero de linfocitos yuc resposaaden a los cpitopos .
ticnapo ticspucs Lie] ticsctihrimiCnto tic la Cspccificidad tic

anticucrpos, sc comprenditi clue dchia cxistir tin ntccanisnao
para csit :u- la pruducciraa de autoanticucrpos . A principit)s tic sight Ehrlich acuiaci cl tcrinino , horror ;ttttotoxicus-, clue implicalia que dcbia cxistir till -plan rcguladc,r , que impidicsc la prodUcCil)n de autoanticucrpos . En 1938, Traub indujo tOICrallcin
cspccifica cn rattmcs mcdiantc la inoculation intrautcrimt del Vi
tits tic la corionicningitis linf )citaria, ht que (JAM lugar a una intccciiin que pcrsistia durantc toda la Vida . Al co)ntrario clue hrs
ratones normalcs, cstos ratoncs inoculadt)s no prtxlucian anti
cuerpos ncutralizantcs cuando craft cxpucstos al Virus a to largo
tic su \ida adulta . En 1945, ((wen afirnao clue en tin tinico laucspcd podian cocxistir celulas con antigenos propios \ ajcnos, a
raiz tic till < , cxpcrimcnto tic la naturalcza- con tcrncros gcnaclos
bicigtiticos . Estos aninaalcs intcrcamhian sus celulas lacnaatopoVcticas 1 celulas madre) a traVes tic los Vasos sanguincos conauncs
do la placenta, por ht yuc cada till() de Cllos posse los ntarcado
rcs critrociticos tic anabos . ()sccn ohscrVo yuc los anin)ales prcSit
sentahan tolerancia a [as celulas cxtranas a to largo tic Coda
Vida, V clue no Iran capaces tic dcsarrollar respucstas tic anticucrpcas ti-ente a los antigenos critrocitarios ajcnos . Esta obscrsacioin IIcVti a BUrnCt V Fenner a proponcr que CI nton)ento tic
exposition era tin factor critico en Id detcrn)inacitm de la capacidad tic rcspucsta y, por tanto, cn cl rccono)cirnicnto do los antigenos ajcnos . Esta hipotcsis parecia loigica, ya clue Cl sistcnaa inmunitarios sc suclc cntrcntar t todos los conaponcntcs propios
antes cicl nacinaicnto, no rcstilta cxpucsto a anti~-enos ajcnos
laasta dcspucs del n)isnao .
La ticntostracion experimental no SC ct)nsiguio) 1)asta 1953,
cuando tMedawar V cols . inclujcron tolerancia inn)unitaria ircntc
a alolnjerto% ( injcrtos hetcro , CnCU1 genencamcntc, pct) rcaliza
dos entre individuos tic una tnistna espccicl do picl cn stones,
n)cdiantc la invcccion do celulas alogcnicas durantc cl pcriodo
neonatal
14 .1,x . Burnct pudo cncajar pcrtcctanrcntc estc to
11C>mcrto ell su tetiria de la selection clonal i 19 :17), clue afirnaa
que tin cletcrtninado inmtmocito i una cclula B o 1' control) es
sclcccionado por cl antigcno v prolifcra, ciando lugar a tin clon tic
celulas hijas, tocias cllas toll la tnisnaa cspecificidad . 1)c acucrdt)
loco
los
14
coil ski tcoria, los antigcnos yuc sc cncucntran dcspucs del naciInicnto actitarian clones cspccificos de linlocitos, inictitras clue
los antigcnos clue sc cncucntran antes del nacintiento climinarian a Ios clones espccificos f- cntc a cllos nusntos, a los clue liurnet
LIC11rt111ji16 -clones prohihidotso~~ . Esta tcoria inlplica title todo el
repcrtctriot innuulitario dcbc scr gencrado antes del nlonlcntot del
nacimicntot, port ell Ia actualiciad sabcnlos clue la ditcrenciacio ll
de Ios lintotcitrts sc prolonga dllrante una buena pane tic la \ida
adulta . Por tanto, cl factor clat- c ell la cictcrininacidn tic la capacidad dc rcspucsta net cs cl grado tic desarrollo tic] indit itluo en
cl montcnto ell yuc cs cxpucsto al antigcno, sino cl grado do u1aell
tlurcz del lintitcito . Esta sugcrcncin tiic ltcctla por Lcdcrbcrg
1959, en ,,it nlrtdifcaci6n tic la tcoria do sclccciun clonal : los linf tcltlts innladtlros title ciltran ell contacto coil cl ailtlgcno .tie tc -
rian sontctidos a kin proceso de , allorto clonal, micntras clue

las cclulas maduras schan activatlas . Ahora is sabc yuc cl rccicn
nacido cs ininunoconlpctente \ quc ell cl se puede inducir tole
rancia frcntc a dctcrntinados antigcnos porquc cl tipo dc rcspucsta inntunitaria cs distinta a nitcl taincional ell cl recien nacido y cl adulto . Potr cso, la antes ticnontinatla -tolerancia
neonatal ,. puccic coriespondcr eon cjculltlos tic cstc tipo tie dcs
tiaciinl innttulitaria,, fl . mas adclantci.
Lots trascendentalcs descuhrimientos dc la decada tic 1960
dcntostraron la contpetcncia ininunitaria tic Iris lintocitos, cl Par
pct esencial del limo ell cl desarrollo del sistcnla innlunitario t. la
cxistencia tic dots suttpothlacjontes coordinadas tic linfocitos, las
cclulas T v 11 . Estos ticscubrimicntos establccicron ],is bases para
la im cstigacion dc los nlccanisnlos Inolccularcs dc gcncracion de
tolerancia .
INDUCCION EXPERIMENTAL
DE LA TOLERANCIA
La tecnologia de transferencia gcnica
ha permitido estudiar la tolerancia
frente a aytoantigenos verdaderos
I I,lsta IlaCC Poco, ell lots CSttldlots c\pcnmcntalc~ tiolamclltc era

pwiblc inducir tolerancia artificial : se inotculahan antigcnos o cclulas ajcnas a lots aninlales c se estudiaball las rcspuestas tic las cclulas'1' o li ell difcrcntcs circlinstancids. Sin embargo, not sc sabia
hasta clue Pllllto cstos nlodclos cxpcrimclltalcs SC ajustab;ul a lots
1C110111eI10S tic autotrtlcrancia natural.
Hot\ cn dial los ouctoulos dc transtcrcncia gcnita haven posiblc la im'estigacioin dirccta tie 1 .1 autottotlerallcia . Estos nlctotiots pcrntitcn introducir kin gcn concrcto ell kill rat6n eon kin
trastinldot ucnetico hicn definido Allalizar sus ctectots,obrc cl
desarrollo del sistcnla innlunitario . Adcnlas, si el gcn introducidtt sc encucntra ligado a kin promonor especifico tic tin tcjido, ski
expresion sc pucdc linlitar a tictcrntinatios tipos cclularcs. El
producto protcico codifcado ell cl transgcw~ cs considcrado
por cl sistcnla innlunitario kin trrdadcro autoantigcno, por to
yuc sus etcctos pucticn scr cstudiados in rirn ,in los trauntatisinots ill los proccsos inflaniatotrios quc suptulen Cl intpl,utte tie cc.
lulas o tcjidos ajcnos . Adenlas, la cepa progenitora t 1 :1 cepa
transgenica son id6ncas tiara Ilct-ar a cabo cxpcrimcntos contro
IaCIOS
para Ios cstutiicts tic transfcrcncia tic lintocitos, to quc
Soil
collgcnicas, cs ciccir, diticrcn solanlcntc ell kill locus.
P.unbicn se puedcn crcar ratones transgcnicos ell Iris clue todos
los linfitcitos 11 o T exprcscn kill solo receptor antigcnico, to clue
pcrmite cntcnder ell dctallc los n>ecanisntos tic tolerancia al podcr auntcntar la t~ccucncia dc cclulas prccursoras cspccificas para
kin antigcno . Por ultimo, la aplicacion do la -nlutagencsis dirigida "> Ila pcrmitido a los innluntilogos ehminar genes especificos
para podcr estudiar la inlpotrtallciatic sus productots ell la trtlerancia innttinol6gica .
Existcn trcs sistcntas para inipcdir yuc los fntocitos autorrc
actitos rcsptaldan a los autoarltj ;coos:
" Ehntinacirtn clonal : chnlinacion tisica de las cclulas del repcrtotrirt en alguna talc do ski proceso dc nladuracion .
" Ancrgia clonal : rcgulacir`tn ncgativa tic Iris mecanisittos intrinsccots tic la rcspucsta innninitaria .
" Supresion: inhibicidn tic la actititlad cclular mcditntc la intc
raccioin toil o tras ccIuLts, cotnlot las ytic produccn citocinas inhihidrtr,ls rt los lintocitos anti-idiotipicos, title reconlocen al propirt rcccptrtr de antigcno .
Existcn nuntcrosos tactorcs yuc tictcrntinan cual do cstos nlecanisntots se aplica a cada lintocitot ;autorrcactno concrcto . Entre
cllos NC cncuentran : 1'h Cl grado do nladtlrez dc la celula clue se
prctendc silcnciar, 2 i la afinidad tic[ rcccptrn . por CI autoantigc,it
nrt, 3I la naturaleza del antigcno, 4 )
conccntraci6n, 5) ski distriltucihtl tisular, 6 i ski patron tic cxprcsion y i h la dispotnibilit1at1 tic scii ;dcs cotcstimulantcs . (:onus rcgla general, ell ;lusencja
tic senates COCStill1l11 ;111te5 CS nlas irccuente quc Iris antigcnos pasell desaparcibidtts para I :1 rcspucsta innrtinitaria .
TOLERANCIA TIMICA CENTRAL

FRENTE A LOS AUTOANTIGENOS
Induction de tolerancia especifica en los ratones
semana
semana
inyeccion a kin
raton recien nacido
(cepa A) de
cclulas de kin raton
de la cepa B
inje-os de pie
piocedentes de
ratones de las
cepas B y C
B
semana
r`.I Inferto B no its

rechazado, mientras
clue el C si
Fig . 14 .1 . Induction de tolerancia especifica en ratones frente a lot
injertos de piel, mediante la inyeccion dlrante el periodo neonatal de

cclulas de bazo de ratones de otras cepas. En condiciones normales,
lot ratones de la cepa A rechazan los injertos de ratones de la cepa B.
Sin embargo, si se inyectan a kin raton recien nacido de la cepa A
cclulas de kin raton de la cepa B, a las 6 semanas el raton receptor de
la cepa A muestra tolerancia a lot injertos de piel de ratones de la
cepa B, aunque sigue rechazando los de otras cepas (C). Este
fenomeno se debe a la desviacion inmunitaria (v. texto) .
I as cclulas T sc dcsarrollan ell cl tinto a partir dc ill -CCUrsores clue

atin not hall expcr-inlcntatlo la rcol-Clenacirin tic tits genes dc sus reccptotrcs tic cclulas T fTCR) . Estos genes sc rcordcnan dllrante
cl proccso do desarrollo dc lot lintocittts tinlicos, do tat forma
quc 1;11, celtllaS T exprcsan finalntcntc l ('R clue Its pcrntitcn recrtnrtccr lot productos o peptidos procedcntcs tie la cicgradacion
ell
tic Iris antigcnos cxpucstos
cl surco tic las ntoleculas (.PH codificadas por cl complcio principal dc histocontpatibilidad (CPH I
tic] Propirt organisnno ( calls.
El timo selecciona las cclulas T clue poseen

receptores capaces de unirse a los Ag asociados
a molcculas CPH, pero elimina las cclulas clue
presentan una afinidad excesiva por alg(in
autoantigeno
La alta srlocidad dc pro,litrratiorn dc loos timr,citon sc cc cony

pcnsacia potr una dcstruccir'tn ntasita do Iris ntisnlrts : la grin ntatotria tic lot timocitos dohlcntcntc posititos i ;( 1)4'(:l)8') son
ell
ticstruidos
cl scito del onto . Esto cs dchido principalltlclue a
la rcorticnacion altcrrantc do lots genes do los TCR (quc inlpide
yuc se protduzca kin TCR util ), ,1 la sclcccion ncgatit-a Y :al re-
Tolerancia timica central frente a los autoantigenos
chazo de [as celulas ell cl proccso do seleccion positi\a . l;n cstc

ultimo proccso sort SCICCCionactts \' Pucdcn sobres'is'ir Ias celula,
T clue presentul un .t cierta a\ idez poll - Ins rcgiones polinlorticas
dc las nloleculas CPI 1 iAz. 1-1.31 : Ias Cclulas f son cspucstas a Ias
nloleculas CPH Lic [as Cclulas cpitclialcs corticalcs, \ so: crcc quc
la union a las nlismas inlpidc yuc las Cclulas CXPerimcntcn cl
proccso do nlttertc Celular programada . Este proccso dc seleccion
positi\a garantiza quo: Ias Cclulas - I' nldduras solanlcntc ser:ill Capaces dc reconoccr pcptidos cuando cstos se encucntren situa
dos en el surco dc union dC I1l0ICCLII :ts CPH propias, por lot quc
estas Cclulas estarau sonletidas a restricciotn CPI I . Sin embargo,
la seleccion positi\a no inlpide c:l desarrollo do Cclulas l coil
TCR do: alta afnidad frcnte a pcptidos \' molcculas ('PH propias.
Por Uanto, cs neccsario kill proccso Lic seleccion ncgati\ a I\era silenciar a estas celulas coil clc\ada rcacti\idad trentc a lots autoalltlgellos .
Los mecanismos de seleccion positiva y negativa
Tanto cn Itt, pr()cesos tic sclc-i(ul ptlsiti\a c(ml() Cn I(), tic: ,clelcl(tll Ile`;.1tl\,l soil oclc,alllri prUCCSos dc rccollocllllicllt() tic
pcptidos propios asociados a nlolcculas CPH propias. ;Conno c,
posiblc cntonccs yuc scflalcs iniciadas a tra\ es de kin mismo TC R
condUZCall a resultados ditcrentcs? Se 11 .111 prOPucsto Lifts tCOl"ia5
para csplicar cstc tenonxno :
" La tcoria cuantitati\-a plantca yuc kin pcgUCilo ntinlcro do
conlplcjos pcptido-CPH cjctcrolilla una SCICCCiOll positi\a,
micntras yuc una Bran cantidad do lots misnlos cictcrmina una
seleccion negati\ a.
I, .1 tcoria Cualitati\ .1 Ptxtttla yuc (iitcrcntes complcios CPHpcptido indUCCn distintos tilxts dc sclial a tra\ es C1cl mismo rcCcpton- dc la CCIIlId h, pro\ocando una seleccion positi\a o tic
gati\ a.
La tcoria cuantitati\.1 cs apo\ada por experinlcntos coil ratolics
transgcnicos yuc cxprcsan cl TC .R pare la protcina basica dc
miclina, kin autoantigcno I)rcscntc en la miclina quo
: rodca los
axoncs ncrciosos . El cpitopo pcptidico natural cspecitico dc
csta protcina reconocido por Ias Cclulas T ell una ccpa do rattin
se liga con mu\ haja afinidad coil cl C .PH do class 11 adCCUado
\, Conl(t CttnSCCUCncia sic csta union, ]JS Cclulas T cspccificas
dc cstc cpitopo cscapan dc la seleccion negati\a cn cl tinul .
CU :lllel0 SC inycctan analogos do cstc pcptido capaccs de unir
so: a CPH con Bran atinidad a cstc mismo rattin transgenico
TCR, lo s timocitos innladuros suf'en una seleccion ncgatica \
mucrte por apoptosis {_f?a 14 .3' . Parccc claro yuc CI ntimcrot
Lic complcjos pcptido-CPH yuc so: prcscnta a la cclula T en
o1csarrollo dctcrlnina si la celula sobrc\ i\ c o no . Los cpitopos
propios coil mucha tendencia a tormar complejos cstabIcs coil
las protcinas CPI I induccn con m:is frecuencia fenrinlcllos de
sclecci(Sn ncgam a.
La tcoria CUalitati\a surgioi pare csplicar yuc la modification
do lots cpitopos de Ias Cclulas T a ni\cl dc lots residues respcnlsa
hlcs de la intcruccion coil cl receptor do: la cclula 1' f anragonistas
TCR') nlcjorc la seleccion positica conlparacia con cl cpitopo original f agonista I en czpcrinlcntos Coil CUlti\ -o tinlico . Sin embargo, Ias cios tcorias not so: CSCItICCII nTtttuanlcntc. En cl nlonlcnto
actual sc puccic nlcdir la afnidad de union do TCR purifiCadt,
"
Via de desarrollo de los timocitos murinos

expresion aleatoria del repertorio
de TCR ui3
precursor
baja up
seleccion positive :
exposicion a molecules CPH
pequena cantidad de aft
seleccion negative :
conjunto de
exposicion a antigenos propios celulas T maduras
q'c
c ltidaa ii?
sin interact . con

CPH de clase I
+ pcptido propio
CPH de
clase I
IL
CPH de clase I
+ pcptido propio
celulas
dendrlticas,
macrofagos,
epitelio
cortical
epitelio
n-dular
destruc.cel.
inducida por TCR,I
CPH de clase II
+ pcptido propio
sin interact . con

CPH de clase II
+ peptido propio
M TCRs
Fig. 14 .2 . Los timocitos precursores se desarrollan en el cortex y
originan celulas (, doblemente positives , que expresan pequenas
cantidades de TCR all . Estas celulas se someten a kin proccso de
seleccion positiva quc solo superan las capaces de interaccionar con
molecules CPH de clase I o II del epitelio cortical . Las no
seleccionadas presentan kin proccso de mucrte Celular programada
mucrte Celular
programada
(apoptosis) . Las que interaccionan con molecules CPH de clase I

pierden el marcador CD4, y las quc interaccionan con CPH de
clase II pierden el marcador CD8. Finalmente son eliminadas las
celulas autorreactivas, mediante la interaction con pcptidos propios
presentados por celulas presentes en la region limitrofe entre el
cortex y la medula o en la propia medula.
La seleccidn negativa de los timocitos se relaciona directamente

con la afinidad de los peptidos por las moleculas de CPH
La afinidad de TCR por el complejo peptido-CPH influye

sobre la seleccion positiva
naturaleza del semivida (s)
peptido
agonista
antagonista
seleccidn de
timocitos
respuesta de
celulas T
maduras
++
ocgau~~~
++
positivo
irrelevante
ausencia de
efecto
Fig. 14 .4 . Se puede determinar la afinidad de TCR soluble por

los complejos formados entre diversos peptidos y el elemento de
restriction CPH adecuado mediante tecnicas biofisicas, como la
resonancia de superficie . Existe una correlation directa entre la
semividad de la TCR unida al complejo peptido-CPH y la respuesta
producida por celulas T maduras que expresan el mismo receptor
(agonista > antagonista > peptido irrelevante) . Sin embargo, en
los cultivos de timocitos, la adicion del peptido agonista hate que
se eliminen las celulas en desarrollo (seleccion negativa),
mientras que el antagonista estimula la seleccion positiva, to que
demuestra que la interaction de baja afinidad estimula una
seleccion positiva y la de alta afinidad estimula la seleccidn
negativa .
Fig. 14 .3 . Este gel de agarosa, tenido para ADN, muestra el

grado de apoptosis (fragmentation de ADN) de los timocitos
obtenidos en ratones transgenicos (que expresan el TCR
especifico para el peptido Act-9 de la proteirla basica de mielina)
en presencia de peptidos con afinidad creciente por CPH
de clase II .
Calle (1) un peptido irrelevante.
Calle (2) el peptido de baia afinidad autentico (Ac 1-9) .
Calle (3) un analogo con afinidad intermedia por CPH
(Acl-9[4A1).
Calle (4) un analogo de alta afinidad por CPH
(Acl-9[4V]) .
Calle (5) otro analogo de alta afinidad por CPH
(Ac l-9 WD .
La correlation entre la avidez y la seleccion de los timocitos
0
0
E
C
O
U
U
N
d
N
por las ntolcarlas (:I'H cart adas coil peptidos agonistas o antagonistas . EI IVR forma contplcjos inestables con los complcjos
pclitido antagonista-(CPH, que induccn una seleccion positisa en
Ios cstudios do cultito tilttll0 (fijf . 14.4') . El mismo T(A forma
contplcjos rclativamcntc cstablcs con cl complejo agonista, dctcrntinand(r una sclccci()n negativa cn ]as misntas condicioncs .
1?stos dat(~s cspcrintcntalcs aunan las tconas cualitatisa y cuanti
tatisa t- cxplican cl modclo cinctico, scgun cl cual la tclocidacl
do disociaci6n do T( :R del complejo peptido-(a'H dctcrmina las
propicdadcs do la aclccci(in negativa o positiva . 1 .a asidcz global
Lie
Coil
las celulas 1,
]as AP(; timicas fji(z. 14 .S
do la intcracci(in
v- icnc dctcrntinada por :
" El numcro do contplcjos peptido CPH, que depende do la afinidad del epitopo por cl elemento de restriction (TH .
" I'll numcro do 1Y ;It de moleculas correceptoras importantcs
cvprcsadas sobrc las celulas T.
" I .a afinidad (lei TCR cspccifico por su ligando. .
muerte celular
programada
seleccion
positiva
seleccion
negativa
avidez
Fig. 14 .5 . La avidez de la interaction entre la celula T y un

peptido antigenico presentado por una CPA depende del nivel de
expresion del complejo peptido-CPH (CPH + peptido) sobre la CPA
y tanto de la afinidad como de la expresion de superficie del TCR y
las moleculas correceptoras (TCR + molecula correceptoras) de la
celula T. CPH + peptido depende de la afinidad del peptido por
CPH y de la estabilidad del complejo una vez formado.
TCR + moleculas correceptoras dependen de la afinidad del TCR
concreto por el complejo peptido-CPH, el nivel de expresion de
TCR en la superficie celular y la expresion apropiada de las
moleculas correceptoras.
Tolerancia postimica o periferica frente a los autoantigenos
La cronologia de la seleccion positive

y la determination de linea
il'oryur eliminan I( is tim((cit()s un,t tic SUN III( (lectrlas c(nreccl)

toms c'luctlan c((mpr(unctidas hatia una linca concrete ((a4 o
CD8i? LA scl60(m 1)(mma sc 1)r((duce en los timocitos inntaduros que c\presan toda) ia CD4 t . ( l)8 y solo las cclulas doble
mentc l)(nititas con tin T( .R tic esI)ccificidad al)nrpiatia poetic
sufriresic proccso de seleccion positiu pare c((mcrtirsc en una
cclula con Ix)siticidad %(ilo pare una molecule . l t dctcrminaci6n
por una linea concrcta sc detx a la interruption sclcctna tic la %intesis tic la otra ntolecula correccptora . En I(ts rat(mes, esta in
terruptihn sclcttit :t tie III sintesis del correccpt(n' sc produce cttan
doles cclulas d(lhlemcnte positi)as reobcn las sctialcs adccuadas
pare la ,clc-t( (11 I)( x,111( l h,T . 14 .21 .
El momento y el lugar en que se produce

la seleccion negativa depende de varios factores
dr .1sic Ll, ccluLts I cn pr((.c,(( tic desarn,ll((,I I((% aut((atmgen()s, la ttiticz conlunta
del iY'R s. do las m(dcculas acccs((ri .ts (CD8 (( ('1114) fictttc al
complcjo tormado lair cl l,cptido prol)io y la molecule CPI I I)r(tpia t . Cl til)o tie cclulas (]Lie Iles an a caho la clitninaci6n . Para quo:
net ati)a no sttclc scr ncccs,tria
sepr(xiuzi,t d pnxes(r tic selctti(in
intertencitin
do
cclulas
presentadoras
do antigenos I CPA I csla
pecializadas : norntaltncnte, las cclulas cncargadas tic] mistno sue
len ser I :ts cclulas dendriticas del tinto o los macr(itagos, tiuc
abuncian en la region limitrote cntrc cl cortex la medula del
timo ) . quo: [)((seen Bran cantidad tic molecules (- I'1 I tic clascs I
t 11, tic t,tl to(rltta tluc sc l)uedcn unir a lax cclulas I yue prcscn
1-1 .(, ;x . Tanthicn
tan una alto t) idcz l)(r I(ts peptid(n l)rol)ios
puedc (Iue intcr)- cngan algunos tie lax cclulas CI)itclialcs medula
Celulas del timo que intervienen en la seleccion negativa
res s . corticalcs . ()tras cclulas quc tambien I)ucdcn participar en

cl proceso tic climinaci(in son los I)ropios timocitos jfrq. 14 .x5/ .
La seleccion negativa se realize mediante senales

de muerte
h\ISIClt una cric (it lllccani,nu(, rcsl)()rts,thlc, do la nrtrcrtc 1((n.

apoj)t(tsis tic Ios lintiuitos nt :tduros, cntrc los ytic SC indurctt las
sctialcs 1)roducidas I)or Fats, (' TLA-4 o cl receptor tic 'L\F
(~ . nt .i s ,ttirlante 1 . l .t selecii(in ncgati)a tic I(rs tintocitos dol)Ic
mcntc negativos cs especial, ya yue cn ella no participa ningun(t
tic cstos procesos .
0 TOLERANCIA POSTIMICA 0 PERIFERICA

FRENTE A LOS AUTOANTIOENOS
Algun,ts cclulas T autorrcacti,ts escapan tie I(ts proces((s tinticos tie seleccion v aparcccn cn la circulation 1)eritcrica, tic forma
yue sc huctlen obtencr ion lacilidad hntocit(ts T autorrc .t :tisos
trentr ,t I)cl)tidos deri)ados tic antigenos tisularcs cspecifcos,
:ono la pr()teina h,isica tic midina, cn la sang re peritcrica tic
personas sanas . Los Iintoritos T cscapan do la destruction tintica I)or :
" \(~ todos los antigenos propios sc csprcsan cn cl timo .
" \(r todos los cl)it(rpos propios se unen con la sttficientc afinid,td c(mto part l)roducir los c(ImI)Icjos pcptitlo-CPH cstables
ne:esari(ts I)au -a la clintinati(nt tic IaS cclulas T.
" \(( tondos los ICR Sc unctt :t stts rcslxcti)()s ligaandos ion ht suticicntc atinidad conto pare Line se climinen lax celuLts T .
Sc puedc cvitar yue cstas celtdas autorreactitas atayucn lox tejid(ls methante cuatro sistemas distintos :
" Ign(,rarlos .
" Anergia .
" \fucrtc telular.
" Dcss iari6n/suprcsion inmunitaria .
Algunas veces lax celulas T potencialmente

autorreactivas ignoran a su autoantigeno
I ,t c Iii1()IIIell( ( tic iun((ralICIA do 1((, auto (anIIt~clt((s sc :()Itstdera

t((rma pasica tic t((Icrancia innum((I((>;ic,t s ,i produce en lax
sip,uicnlcs situa0(Incs :
" Cuando lax cclulas T autorreactitas no son capaccs de pcnetrar
,t tr .ts-cs de una barrcra endotchal tras la yue sc cncuentran
:onfinadas lax celulas portatl(rr,ts del autoantigcno .
Cuando, a pesar tic haber atras csado dicha barrera, I :ts cclulas
no Ixtctictt ser acti,adas dchido a que :
a I La cantidad tic autoantigcn(( cs tientasiado pcyucna c(,nto
pare ser detect aria .
bl EI autoantigcno se cncucnira ,ituatio cn celulas tisularcs
flue n() csprcsan molecular ( a'1 I o e\1)rcsan nntc I)oca cantidad tic lax mismas .
c I \(1 hat - suticientcs cclulas "I corno pare organizer una respucsta inntttnitaria eficaz .
d 1 El antigeno sc presenta en ausencia tic oxstimulaci(in .
La coestimulacion tic I(ts lintocito%'I' alutic a la neccsidad Lie 1111a
scgunda serial, adcmis tic la inducida p(rr TCR, scnal yue
aumcnta la proliteraci(in tic lax cclulas T y sus tiutcioncs ctectoras, coma la production de lintitcinas y la cit6lisu . Varian m(dcculas tic superficic tie lax cclulas T pucdcrt actuar canto c(tcstimulad(rras, pero la m :is importantc cs la via 117 ('1)28/(,"I 1 .:1 4 .
CD28 sc crpresa cn la supcrficic cclular, nticntras quo: CTIA 4
sc cncuentra sobre todo en cl interior cclular \ su lintitati,t crprcsi(in tic supcrticic depende tic rI ('R. L.a expresi()tt de 117 cn lax
CPA es nccesaria pare la presentation de muchos antigenos . La
prescntaci6n tic antigettos en auscncia do sctialcs coestIttIUI,tdoras, c(mto sucedc cn lax cclulas del l)incrcas, puedc hater yue cstas cclulas sc ignorcn o inducir ancrgia, en tiutci(in do la naturaIcza del antigeno y tic la avidez tie la interaction .
MIA
poblacion celular que se ocupa de la elimination

cons,ste en macrofagos de la medula osea y celulas dendriticas, y
se situan predominantemente en la region limitrofe entre el cortex
VIII medula. Otras celulas que pueden intervenir son lox propios
timocitos, mediante su propiedad de veto, y algunos tipos de
celulas epiteliales del timo, probablemente situadas en la medula
del mismo .
Fig' 14 .6 . La
La anergia constituye kin mecanismo de tolerancia

periferica
Las cCIuLis I)uCdc+t I , CrJCr sti c ;tl , :lLid,ld tic rcsl)ucst .t tr ;t> Lt cillitic sena]Cs a trdtts tic ski 1(R
. I'M printer lugar, I)uCCIcil
rcducir ski nitmer() de
de molecules correceptoris, Como
COIl5CCLICIlCi,l tic la actIVuci6n, tic forma 1111C ell SittlaCiOlICS Lie
Cstinlulaci(')Il cr(inica sc puctic Ilcgar a la ancrgia . l .a ancrgia sc
define co,nlo -kill cstado cclular en ell quc ell lintocito I)crnlanccc li\o, pert cs incapai do dcsarrollar cicrtas resl)ucstas tuncionalcs, aunquc so: IC cstimulc do furnla adccuada a tratcs dell
receptor especitico pare alltigeno v tic otros rccepto,res fundamcntalcs pare ski activaci()n "" . Se puedc inducir coil faciliciad till
cstatlo tic ancrgia in ritrv cn los lilltocitos T metliantc la acti\acids tic ski TCR (scf al 1 ) ell au,cncia tic COCS6nll11 :16011 (scfial 2'I t nlcdiantc antagonistas pcptidicos cn prcscncia tic csta
segunda seflal . La ancrgia producida po,r Calla tic COestinlula
cion sc ptictic corregir estimulando :a [as cclulas T con lt .-2 .
1)arccc posihlc repr(xlucir kin Cstado similar in nivor metliantc la
in\ccciinl tic supcralltigcllos I)otcntcs . Sin embargo, todasia sc
CiisCUtC la inlportancia tic la ancrgia conlo nlecanisnlo tic la to
Icrancia periferica frcntc a los autoalltigenos, la quc pareceria
peligroso confiar ell kin mecanismo yuc se puctie rct emir con citocinas, como la II-2, pure conscguir la atitotolcrancia, sa yuc
ell CStC C3SO I)r()CCSUS IllflaIllattl'IOS tral,Sltt11"I(,S t llna rcsl)llcsta inmunitaria frcntc a una inteccion ptdrian inducir cuadrts
autoinmuncs . En rcalidad, intiCIlaS tic Ias dcscripcioncs tic In
ancrgia in hirn refejan en realidad kin estado tic paralisis indu
cilia cn los lintilcitos antes tic sit +nncrtc progr inacla, tic forma
quo: sc dchc contcmplar la disminuci6n cn cl nunlcro tic rcccpto,rcs, la ancrgia s, ell illtimo termino, la nnicrtc cclular, conlo
till comtinu() quc dcpcndc tic la nlagnitud . la duraci()n dell cs
tinrtilo antigcnict .
siom
" ( .a union de ('1)28 aunlcnia Ll produccioin de ll . 2, la cxpresi(')n dell receptor pare Ill .-2 v fa\orccc la progrcsioll dell ciclo
cclular ell las cclulas T icti\ati :l, .
" La union tic CTLA 4 bloquca ] .is irsI)ticstas depentiierltes tic
(1)28, intcrrunlpc Cl ciclo cclular \ produce nttterte cclular, al
disminuir ll .-2 .
I)or tlllto, CI Ctccto tic la cocstinnllaCi(')Il po,r las molecules B'' tic
l ;ls CRA dependc tlel find cquilihrit entre la c\prcsion dc ('D28
(I'LA-4 ell la sul)crticic tic IA', cclulaS C . La cliininaciim tic
CTIA 4 deinucstra quc Ias senalcs negatisas cinitidas por csta
nlolecula ticsenlpeflall kill papel csencial ell la rcgulacioin tic Ills
linfOCitos I autorreacti\OS .
Desviacion inmunitaria
I ..t tolerancia I)critcrica II .ltia lo,', autoalltigcrOS I)uedc scr ittjCtci(,s ;tr . tic tinnl .l tluC la inducci(')jl experimental do tolerancia
dente .l till antigeno puedc mantcncr la tolerancia o suprinlir la
rcspucsra inmunituria frcntc a orro scl;unclo antigcno, sicmprc
yuc anlhos antigcnos guardcn alguna rclaciml tisica o estrliltU
ral (cons(, cstar cr cl misino) tcjid(,1 . late len()iilcno indica quc
cn la tolerancia hay iniplicados (arts fenoincnos quc no son ignorar una cclula cictcrnlinacia (, la 1IIUC11C teltllar. Una posihlc
cxl)licaci(in tic dicho tcnomcnt scria yuc cxistan dos pohlacioncs tic lintilcitos T, quo: I)roduccn distintas cittcillas . Muclras
cnlcrnlcdadcs autoillnlunitarias infamato,rias son producidas por
]as cclulas Tit l, quc produccn cit()cinas co)nl() I FN' N TNFa .
1 ts citocinas prodt+cidas por I'lt2 ( HA, 11 .- 5, IL-6, 11 .- 10 ! 6-
Muerte cellular periferica

I i CI inlin .tci()1l cxtrltinlica tic 1,1% CC lulas T Cs kin inlportartc pro-
tent(, pare ell mantcnimiento) tic la autotolcrancia coin)() pare

cl cquilihrio normal tic] sistema innrimital-io . I)espucs de la acti\aci(')ii antigenica, la nlator partc tic Ias cclulas T muercn Ilotapoptosis, lo, yuc pcrinitc tanto ctntrolar la rCSI)ucsta autoinnlunitaria co>nlo nl :ultener till lainaf o adet uado de la poblaci(in
linti,citaria .
La climinaciom periferica tic Ias cclulas T se base en la union
tic Fas con sit ligando o Lie '1NF con ski receptor. La consi~guicntc transduccion tic selialcs actin a protcaSas parctidas a la cnzima
conscrtidora tic 11, 1(3 (ICE), cnctrgatlas tic la nulcrte cclular
progranlada nlcdiantc apoplosis . Las dcticictlcias getleticas tic Fas
l-/'o ski ligando pticdcn producir procesos linfoprolitcratis- os en
,atones ) . Inu,ulos . LOS lintilcitos T aumcntan la cxl)resio il dell Itgando do Fas cn Lt s{II)(:rficic cclular CICSI)ucs tic la acti\ aci(in antigeniCa . La Union tic Fas coil Fasl., tart() ski forma lipda a la
cclula conic la soluble nlcdiantc digestion clvinlatica, translllitc
la I'SCIial tic la nnicrtc ., a [as cclulas')' proximal, Cn till prtccso
tratricida (Jiq . 14 . `) . llctcrminados tcjidos cmplcan Ias pare protcgcrsc tic Ias rcSI)ucstas innlunitarias pcrniciosas, tic forma yuc
tcjidos conlo la retina o cl tcsticulo expresan cl ligando do Fas
quc les protcgc do la iccioin tic los lintilcitos T acti\ albs .
(''ITA-4 tainbicn dcsenlpcia una ill)pou - tantc IIIISI( `lil regula
flora negatita . Los ,atones defcitarios para cstas molecule desarrollan proccsos linfoprolifcrativos parccitlos a Ills pr(xitttidos
po,r cl deficit do Fas ) tanlt)icr Suti- cn cntcrniccl :uics aut(Iintlulnitarias . Una tcl acti\ados, Its linfi,cito,s T aunlertall la exprcsioll
ell SUPCrficic tic GITA-4 l )'. ftR . 11 .51 . I .a union tic csta nl()Iccula lace title sc inluha la production tic 11 .-2 ticpcndicntc tic
('D28, la cxprcsioin tic los rcccptorcs para IL-2 )- la progrcsion
del ciclo cclular en ]as cclulas f acti\adas . La ulli(nl silllult .incl tic
I ('R c (`1TA-4 produce la nulcrte cclillar, yuc sc puede imps.
till- anadicndo ll .-2 . La cocstinntlaCioin po)r la nlo1CCula 117 I)tiCtic teller CIos Ctcctos (/iq . 14A :
tcso,
La importancia dell sistema Fas en la muerte de las cclulas T
Fast soluble
Las cclulas T activadas expresan tanto Fas (CD95) como

ell ligando de esta molecule (FasL) . Los danos fratricidal (1) se
pueden producir por contacto cclular directo o por escision dell
FasL y la union de Fas por la forma soluble de ski ligando . El
suicidio autocrino (2) se puede producir tambien por la interacci6n
entre FasL soluble y Fas .
Fig. 14 .7 .
Tolerancia de las celulas B frente a los autoantigenos
cilitan la produccion cic anticucrpos, pcro tin ctcctor tirndamcn

tal de algunas citocinas de estc tipo, comp 11 . 10, es la disnti
nucion do las funcioncs clcctoras dc los rnacrotagos, incluida IA
Tit sirgcncs
prcscntacilm do antigenos a Ids celulas Ttil
10 .-?. Dc cstc modo, Ids celulas TH2 son rcsponsahlcs cic
suprunir algunas respuestas inllanratorias i cic hipcrscnsihilidad
retardada) . El IF\y producido por Icrs lintircitos'I'tl I puedc ina
pcdir quc Ids celulas TIM se comicrtan en Ltt2 . Estc tipo dc
dcstiacion inmunitaria SC cicscribici Itace rnds dc ;0 ,trios para
descrihir ccnnu tin Animal concrcto podia responder al misnto
antigeno dc dons formas complctamcntc distintas . Los cobasas
sensibilizados Coil tin antigc11cr cn altintina producian nic cles elcvados do Ig( ;I, pcro no dcs.u-roll .than una rcshucsta dc Itipcrscnsibilidad rctardada, micntras quc estas mismcrs Allintalcs si
desarrollahan cstc tipo tic respuesta clandor SC SCIISIbiliZall Coil
el ntismo alltigcncr en la sol11citirt adt- ut- antc de FrCUnd ccNttp1c
ta . Sc strgirio quc la capacidad dc till antigcncr dc inducir res
pucstas -cclularcs ,, o -huntoralcs- podria rctlcjar la actiracicin
dc dos brazens nnrtu.uncntc CXcluscntes dcl sistcntt innrtrnitario . Los r-esultados dc este csperintento rcpresentan sin ducla
trnd forma dc cicssiacicrn innrtrnitaria, c1crisada dc la induccicin
selcctita de Ttt2 mas quc dc THI . Esta cicssiacilm innnrnitaria
tambien se aplica a los autoantigcnos, \, ,t quc proccsos ccrmo la
diabetes o la cntcrmcdad intlantatoria intestinal producidors ambos par celulas 'I'tt 1 SC pucdcn intpcciir corn celulas I tt2 scnsi-
cn taws tardias dcl cicsarrollo . Es dccir, cn cl caso dc Ids celulas B

la tolerancia puedc scr inducida tanto durante cl periodo dc
eicsarrollo comp tras la estimulacion antigenica en Icrs tejidos lit)
brides sccundarios.
La sintesis de IL-2 se controla mediante senales coestimuladoras

IL 2R
Inhibicion
de la
sintesis
de IL-2
bilizad:ts ti-cntc al antigcno .
La tolerancia de las celulas T depende

de la constitucion genetica del individuo
Se ha crCAdc, 1111 ntcrcjelo trans,`cniccr c11 Cl y11c Ids celulas tic Icrs
islotcs pancrcaticos esprcs :ut tin antigcno v iral I licmaglutinina
de 13 gripe, I L-\ y SC cxpresa tin I'(: R CSI)ecilico pard cstc anti
gcno en [as celulas T. Se cruzan esters ratcmes doblententc transgcnicos con ratcxtcs con genes no CPI I distintos, cs decir, raIds
ccpas
tones con una dotacicin gcnctica distinta . En und dc
las
celulas
L
rcactitas
1rcntc
a
HA pro
I'dcdotaciun BAI .B/c),
duccn grancics cantidadcs tanto dc 11.-4 cornto do IFNI; v nor
mucstran signers dc cntcrnicdad inll :unatoria pancreatica. Sin
embargo, en otra ccpa tic ratoncs l con dotacicin genctica
BI0.I)2) Ids celulas rcactisas prcrducen cic forma cxclusisa ci
tocinas Till s . pucdcn intiltrar Icrs islotcs pancrcaticos s, produ
cir diabetes . La dcssiacicSn innntnitaria cs controlada Iurr Icrs
genes, muchos dc los cuales se co11tbin :m yard co>ntrcrlar 1A susccptihilidad cic tin indis-itiuo trcntc a una cntcrntcdad autoin-
Fig. 14 .8 . La union de CD28 estimula las senales intracelulares,

que culminan en la produccion de IL-2, la expresion del receptor
para IL-2 y la progresion en el ciclo celular de las celulas T activadas .
La union de la CTLA-4 sobre la superficie celular bloquea estas
respuestas dependientes de CD28 e inhibe la sintesis de IL-2, cuya
disminucion se traduce de forma invariable en la muerte celular .
Respuesta de las celulas B frente a antigenos propios o ajenos

2
1
autoantigeno
antigeno exogeno
con reactividad cruzada
munitaria .
TOLERANCIA DE LAS CELULAS B

FRENTE A LOS AUTOANTIGENOS
I .i :" r~~~lutcicin cic Ie.G cic ah .i .ttinidad c' 11i : lrrn('mcno dcpcn
duntc dc celulas C i s. cap. l l i . Por cllo- conlo cl untbral dc toIcrancia es mcnor para Ids celulas T quc para las celulas R, la fornta mas scncilla dc CXplicar la ausencia de autcrrrcactis idaci cic Ids
Ids celulas T
celulas B cs la ausencia dc ccrlaboracion purr paric dc
ifuz. 14 .91 .
En algunas circunstancias es necesario inducir

directamente la tolerancia de [as celulas B
for elcmhlcr . Al~;unc~s III icnxrr~anismos posccn antigenos cdhaccs

do dal lunar a ICACCioncs cruzadas, quc co11ticncn epitopos cs
tranos que reaccionan coil Ids cclulas'L \' otros epitopos sintilares
a epitopos propios, capacc% de cstimular Ids celulas B. Esters epitopos pocirian prosocar cncrgicas respuestas cic antictrcrpcn trcnte a Ios antigenos propios {fii1 . 14 .9) . Adcmas, al contrario yuc Ios
1'(:R, Ion rcccptcrrrs dc innuuu>globulina dc ]as celulas T made
ras t estimuladas antigenicamcntc pucdcn czpcrintcntar fcno.
menus tie hipcrnnrtacici11 t adquirir propictiacics autcrrreactjcas
peptido propio
TH
ausencia
de celula T
ausencia de
colaboracion
celula TH especiIi, ~ ;
del antigeno exogeno
Fig. 14 .9 . 1) Cuando no se dispone de celulas TH, ya sea por tin

defecto en el repertorio de celulas T tv . cap. 9) o por su
eliminacion en el timo durante el proceso de desarrollo de la
autotolerancia, ninguna celula B autorreactiva sera capaz de
producir una respuesta de anticuerpos contra antigenos
propios.
2) Cuando una celula B autorreactiva colabora con una celula TH
no autorreactiva como respuesta a antigenos que contienen
simultaneamente determinantes propios y ajenos, se pueden
producir autoanticuerpos .
Las celulas B que responden a los autoantigenos

de membrana son finalmente eliminadas
Las celulas B autorreactivas pueden ser

eliminadas o adquirir anergia, seg(n la afinidad
del receptor de antigeno de la celula B
y la naturaleza del antigeno
1-a intiuccicm tic tt)lcrancia ptrr imrtc do Its antigcnts I,rol,it~s hucdc tcncr ditcicnics CtrnSCCUCnCIas, como la eliminacion clonal o la
adquisicion do :uicrgia . FI rcsultacio final dcl,cntic tic la atinitiad ticl
.
rcccl,tor tic :uttigcn0 tic I :i celula 11 c tic la n:tturticza dcl antigcno
inductor, yuc l,uctic sir una i,rotcina integral tic ntcntbraim o una
I,rotcina soluble circulantc y fitndaincntalntcntc ntonontetica . El
dcstinct do las celUlas 11 Altorrcactitas sc ha cstudiado mcdiantc la
tccnologia do transfercncia genica (firfs . 14 .10\ 14.11) .
EI tirstincr tic ],Is ululas I ; autmrrc;utiv.n ishtcitit .ts tic .tunt.tntigcnts sir mcmhr.tn.t, slur scan cal,accs tic cntrccruzar los rcccptctres Ig tic I:ts celulas li coil Bran avitlcz, cs rl siguientc . EI ntimcro tic celul:ts 13 inmaduras autcn-rcactivas cn to medula osca
no sc rcdmc, :uuuiuc la cai,rrsitin dc sus rcccl,nx'cs IgDi rs rcgulada ncgatiwamcntc tras Ia cvix>sicicin a aurt>anrigcnos tic mcmbrana. 1'or tunto, durantc las fries initiates tic diferenciacicin, las
celulae R inm:uiuras no son eliminadas con tanta cficacia ccnuo
las celulas I' inmatiuras . I'csc a totlo, la v- itia tic cstas celulas li rs
muv coma v su tlcstino es ser tlestruidas (probablcmentc mc-
Induccion de tolerancia en celulas B perifericas mediante eliminacion clonal

progen . transgenic.
heterocigoticos
raton transgenico
MET-K"
j 1,
25 0v
generation
F,
no transgenico
reactividad anti-K"
de las celulas B
normal
rat6n transgenico
anti-KIg
i-
25 001
25
ratt5n transgenico
MET-K"
ratt5n transgenico
anti-K"Ig
raton doblemente
transgenico
ausencia de
reactividad IgG
anti-K
presencia de
anticuerpos Ig
anti-K"
eliminacion de las
celulas B anti-K'' de
los ganglios
linfaticos y del bazo
Fig. 14 .10. Se transfirio a ratones con

un haplotipo no b el gen H-2K'', que
codifica una molecula CPH de clase I
ajena y una proteina de membrana . El
gen quedo bajo control del promotor de
la metalotioneina, especifico de tejidos
como el higado (ratones transgenicos
MET-K) . Estos ratones fueron cruzados
con otros no b a los que se les habia
transferido el gen de la Ig anti-H-21< 1
(ratones transgenicos anti-KIg) . Sus
descendientes, doblemente transgenicos,
expresaban H-2K en el higado, y su
medulla bsea producia celulas B
especificas de H-2K. Sin embargo, estas
celulas B autorreactivas eran eliminadas
parcialmente en el bazo y
completamente en los ganglios
linfaticos, sin que tuvieran en ningun
momento la posibilidad de producir
autoanticuerpos . En los progenitores
transgenicos no se detectti ningun
idiotipo identico a anti-KIg .
Induccion de tolerancia frente a una proteina soluble en las celulas B mediante anergia clonal
progen .transgenic.
heterocigbticos
generation
F,
reactividad
anti-LNG de las
celulas B
raton transgenico
LNG
ratdn transgenico
anti-LHG Ig
125%
125/d
125%I
no transgenico
raton
transgenico LHG
ratt5n
transgenico
anti-LHG Ig
rat8n
doblemente
transgenico
ratones
tolerantes
frente a LHG
la mayoria de las
celulas 8 expresan
el transgen de la Ig
anti-LHG
las celulas B
especificas de LHG
no son eliminadas:
se tornan anergicas
y expresan una
menor cantidad de
IgM de superficie
normal
Fig. 14 .11. Se transfirid el gen de la

lisozima de huevo de galling (LHG) a una
lines de ratones, ligado a un promotor
tisular especifico . El LHG
(fundamental mente soluble) indujo
tolerancia en las celulas T y B. Se obtuvo
una segunda lines transgenica (anti-LHG
Ig) con los genes reordenados de las
cadenas ligeras y pesadas de un Ab
anti-LHG de alts afinidad . Un marcador
alotipico IIgHII perming distinguir el Ab de
las Ig endtigenas (IgHI . La mayoria de las
celulas B de estos animates transgenicos
expresaban IgM e IgD del alotipo , a,, . Los
descendientes, doblemente transgenicos,
presentaban una elevada tolerancia a la
LHG, y no producian Ab anti-LHG ni
celulas formadoras de placas. Las celulas B
con afinidad por la LNG (autorreactivas) no
habian silo eliminadas ; sin embargo, la
expresion de receptores IgM de superficie
se encontraba regulada negativamente,
aunque si que se expresaba una cantidad
normal de receptores IgD. Las celulas se
comportaban como celulas anergicas.
Tolerancia inducida artificialmente in vitro
diante apooptosis ;+, casi sicnlprc antes de quc alcanccn los tcjidos
linibidcs pcritericos.
Las celulas B especificas de autoantigenos

solubles se tornan anergicas
Cuandoo Lis Cclulas B autoorrcacthas cspccitic.u tic antigcnos solttbles, htndanlcntaltnctac nlonontcricos, son cspucst ts a dichos an
tigenos, no son elinunadas tie los tcjidos Iintoitics perifercos, ell Ion
que se encucntran en grantics cantidades, silo quo: sc tornan anergicas. Este tenon1cno Solo se produce cuando la concentration dc
antigeno SUPCra Lin cierto salor enthral . La ancrgia csta rclaciona
da ion la rcducci()U tlcl nunlcro sic rcceptorcs IgM sic nlcnlbrana,
pcro no do rcceptorcs Igl) . F.I cstadu ancrgiCo s a aconlpanado dc
una interrupcion do la maduracioin dc las Cclulas B en la region
fufcular dcl bozo, asi Como de una importante reduction ell la
zona marginal dcl nunlcro dc Cclulas B Con concentracioncs altas
de Ig+M dc superficic . Por tanto, al contrario que las Cclulas B, yuc
son sontctidas a climinacion clonal, l as celulas B anergicas Sc dcsplazan hasta la pchiena, pero una s cz yuc alCanzan 1 .1 IlliSilla 110 Soil
capaces de intcraccionar coil ]as celulas 1 i I corrcspondicntcs, Como
conSCCUencia indil-CCta tic la carencia dc IgM. Acienlas, sal sentitida cs solanlcntc do unos po ocos Bias, frcntc a ]as scnlanas dc I :ts cc
lulas B peritcricas norntales . Probablcmcntc, cstc tcnoomenoo no
ill
pen- Cclulas B anti-idiotiesb ntediado por Cclulas 1' suprcsoras
ningun
data en este scntido en
PiCas, Va que no SC ha obtcnido
los ntodelos de transtcroncia genict .
La anergia tie las celulas 13 es reversible . Asi, las Cclulas B pee
den responder a las setiales proccdcntcs indcpcndicntcs de antit,
no t . dcpcndicntca dc C 1140 tic las Cclulas TI I, tras lo quo: pucden
captar cantidacics fisiologicas tic :uui ;;cno ntcdiantc sus rcceptorcs
Igll 1. prcsentarsclo a [as celulas TI I i s. cap. I 1 i. Por cl contrario,
tras la union cntrc cl antigeno v cl receptor not so: produce la regu
lacioin positisa de its n101000las B CC la supcrfiCiC CClular. Este dctciut do la CoxatinndaCio>n do las Cclulas B anergicas puedc ser Contrarrcstado si Lts CCIULas B son cstintuladas por citocinas intlanlatotias
sconlo 11 .-41 of por algtulos actinadores policlonalcs +; conic cl lipopolisacarido} . Finaltnentc, la actisacioin cronica tic las Cclulas T poor
parts dc los agcntcs infecciosos puedc pros ocar la :tctis aCioin dc las
celulas B ~~espcctadoras- mcdiada por C1)40 N citocinas .
Edition de los receptores
hl :a n1acoria dC I :ts Cclulas B, la proxit]CCioin do 1os gores de las illnr.:n+~t;lohulinas rcon- cirnado,s 11acc Cite no so: produzcan tuturos
rcorLicn :unientos. Ell los ratoncs transgcnico~s para los genes rCotrdenados dc forma artificial se 11 .1 CICntoosU- ado quo: 11gunas Cclulas B
potencialmente autorrcactisas escapan tic la ancrgia of la climinacioin nlediantc la genesis dc nias reorticnamicntos en Ion genes dc
lasinnwnog1obulinas . l)iCl1a -ediCi(Sn` CIe receptores puedc scr Un0
dc los nlecanisnlos mediantc Ion Wales [as Cclulas 13 Se ascg,uran la
suivrsiwncia cn prescncia Lie nurtacioncs sonlaticas progrcsi\as .
lulas B coil IgN1 de superficic (IgNis' 1 . .at concentracioncs n)eno rcs, Las celulas pre-B sc puckicn scguir cicsarrollando, dando lugar
.
a Cclulas B nlortologicanICIAC norntales 1 con una cantidad normal
dc in nnuutglohttlinas recc:paxas, pcro I,rotiulLlanlcntc anergicas
(,hill . 14 .12) . Por tanto, las intcraccioncs coil Ices rcceptorcs de su
pcrficic dc Lts CCIULIS B cn cl nlonlcnto crucial cn quc son adquiridos (transicion dc Cclulas pre 13 a Cclulas R), pcrnmiten modular
tanto cl funcionamientoo como 1.1 Cantidad Lie Cclulas 11 .
Las Cclulas 1' hunlanas csprcsan C,PH dc class II V pucden
prcscntarsc antigcnos pcptidicos cntrc si, log quc puedc dctcrnlinar tolerancia a trascs dC una disminUCioin do lots rCCCptorCS Coil
la consiguicntc ancrgia o actisacion en funcicin dc la naturaicza

dc la celula T v Lie] antit cno . LOS cstudios Con c1une9 Lie celulas F nturinas has obtcnidot rcsultados yuc sugicrcn yuc la acti
\moon sin Co CStinutlacion produce do tin- nia incsitai,lc anergia. is
prescntacioin dc antigcnos pcptidiCOS sobrc CPA mcdiante unioncs quimicas o sohrc nlcntbranas artiticialcs que Conticncn C .PH
dc class II produce .tnergia, lo tnisnlo que la lcti\acion tic las Cclulas poor anticuerpots anti
R, in nlorilizados sobre 1111 .1 super
ticic plastic, . Parcce clue la union tic TC R Sin cocstitnulacion
t .em1)ion 1~1c011CC 1111 Cstadu :utcr~iCO, .
El numero de receptores Ig ocupados y su grado

de entrecruzamiento determinan si un Ag provoca
el aborto de las celulas B, su elimination
o la adquisicion de anergia
1-: nti-C lois futoorcs tluC tietcrntin :Lit cual sera CI drstituc tic film Lc
1111a h dcTrrminaci.t sr encucntran la calrnCi.t tirl :ulttgcnot i cs t1CCir, su nuntero de epitoopoosi, su Ct1nCCtltraClon, la afiniLiad del reCeptor por cl epitopo a tr :tlcs dcl quo: SC Line .11 11111,VC11o .\ C1
grado dc nladurcz de la cclula H . Dc cntrc todos ICs cicstmoos posiblcs, cn uno dc Ios cstrcnlos se enCUentra cl aborto clonal, yuc
CS prOpiot Lie Los Cclulas n1Cn0ti maLfir.ts, cspCCia1n1cntc Si So reccpto>r dcl cpitopo antigcnicot cs do alt, afinidad o si la \- a1cncia o
I,t conccntracioin cicl antigcno son altas is . fill. 14 .131 . En cl cstrenlo opucsto sc cncucntra la posibilidad de quc not oCUrra nada,
Coma SUCCdc CuandO las ComCCntraCiomCS de antig,cno of las afinidakics son t11M bajas. Ell LAS situaCionCS intcrn1cdias SC proodUCen
Icn fenonlcnos tic ancrgia clonal .
Sensibilidad de las celulas B frente a anti-IgM

como 100
proportion de
respuesta
la
de los 80
controles ("a)
60
40
TOLERANCIA INDUCIDA
ARTIFICIALMENTE IN VITRO
Es facil inducir tolerancia de las celulas B y T
in vitro
lei auigcnos capacrs de entrccruzar Ios rcceptorcs innlunoglo bulinicos de las celulas H, pcro carentes de protpicdadcs mitotgcnicas intrinsecas, pucden inducir tolerancia en las celulas H. Las concentracioncs dc cstos antigcnos ncccsarias para inducir tolerancia
en las Cclulas B maduras soil clcvadas, pent las Cclulas B inntadu
ras adquicrcn tolerancia en presencia de pcyuctias cantid :uics dc los
mismon . Tatnbien se puedc utilizar un antiCUcrpo anti-IgM harm simularcl entrecruzamicnto inducido~ poor cl antigcno Lie los receptores inmunoglobulinicos dc Las Cclulas 13 . l.as conccntracioncs
doadas dc anti IgNt conduccn al aborto clonal de ] .is Cclulas
pro: B. impidiendo quo: sc sigan ditcrrnciandot par, dar It -ear a cc-
20
capacidad
finclonal
0
10 -5
10 -4
10 3 10 2
10
10
concentration de anti-IgM (pg/ml)
Fig. 14 .12. En este grafico se representan la expresion de IgM de

superficie (IgMs) y la capacidad funcional (capacidad de respuesta
frente al lipopolisacarido, LPS) como porcentaje de la respuesta
de los controles. Para reducir la expresion de la IgMs es necesaria
una cantidad de anticuerpos anti-IgM 10 .000 veces mayor que la
necesaria para provocar una reduction parecida de la capacidad
funcional . La capacidad de respuesta frente al LPS se puede ver
alterada por cantidades de tan solamente 10' Nglml de anti-IgM,
las cuales no Ilegan a afectar en absoluto a la expresion
de la IgMs .
Sensibilidad de las celulas B a la induction de tolerancia

fase de desarrollo
de la celula B
intensidad de la sepal negativa

muy alts
alta
intermedia
baja
pre-B ~ celula B
aborto
aborto
anergia
sin etecto
celula B
elimination
anergia
sin efecto
sin efecto
celula productora de Ab
bloqueo
sin efecto
sin efecto
sin efecto
aborto
aborto
anergia
sin efecto
celula B de memoria
celula B secundaria
" Aborto clonal : cuandcr se administrall antigcllos polisalcntcs

a conccturacioncs adccuadas, pucdcn prosocar cl aborto do Ias
cclulas B inmaduras, itrtpidicndo que sc sigan ditcrcnciando . l a
susccptibilidad a la adquisicicin do tolerancia do I :ts celulas
prr-B cs clc\ada .
Elininacicin clonal : Ias scftalcs negatis as dc gran intensidad
pucdcn pro\ ocar la climinacicm dc Ias cclulas B nt .tciuras .
Anergia clonal : Ias cclulas pre-B CXpttcstas a CUnCCntr;tci0nes
intcrn1cdias de tin :uttigener pcrlisAlcntc se pucdcn scguir des;trrerllander, dander Ittgnr a CCIUlas li llurrfirlu'1ic :uncntc 1101111
.110, s, coat c.uttidades ncn- nr ;tlcs .ic ill ntunoglobttlinas rcicptlrras, pcro profundarncntc ancrgicas.
" Indifcrcncia clonal : ctiandc> la concentration dc antigeno cs
baja rr cuandrr la afinidad do los rcccptorcs dcl naismo cs insu
ficicntc, nose produce ningiin etecto sobrc Ias cclulas B. Dcsdc
tin punter do sista cstrictcr sc considcra ttn tcr16nictio do tolcrancia pasisa .
Bloqueo de Ias cclulas productoras de antictterpo : of exec
do till antigeno I , : dificulta la secretion dc anticuerpos pert
So
parts do Ias cclulas productoras dc Icrs misnurs. I,a capacidad dc
adquisicicin dc tcrlcrancia dc Ias cclulas productoras dc anticucrpcr cs baja .
Durante la generation de las celulas B de memoria

hay tin nuevo periodo transitorio durante el cual
las celulas pueden adquirir tolerancia
I .r,,i hil,rti l ; Ccund,iria, ~ I "r1 .cdc'ntc, 11r Milks li iic nicn1cnia t'c
ncrJdJS n1cdiantc cstinTttlo, dcpclldicntrs do cclULts - 1 ; \. Cap, I 1 ;i
son nrtn stisccptibles a la adquisicicin dc tcrlcr:utcia tras la czposicion a cpitopos prosentadcrs dc tiirnia penis alctac cn auscncia
tic ctrlaboracicSn por parts dc Ias cclulas T qiq . 1-1 .1 .;1 .
Probablenicntc, csta susccptibilidad frcntc a la adquisicicin dc to
Icrancia garantiia la climinacie'rn del repertorio do ]as cclulas li
dc memoria dc nucsa creation quo: hall adquirido autorrcactkidad !dcbido a la actintulacicSn dc nitttacioncs sornaticasl.
INDUCCION ARTIFICIAL
DE LA TOLERANCIA IN VIVO
La tolerancia in vivo se puede inducir
artificialmente mediante diversos sistemas
En los animales quimericos se producen fenomenos

de tolerancia
I a tcrlcrancia sc pucdc inducir nlcdi:tntc Lt inotulatioll dc cclulas alogcnicas a hucspcdcs inniunoinconipctcntcs, por cjcniplo
rccien nacidos o adultos sonactidos a tratamicntos innaunosu
presorts, cotter la irradiaciein corporal total, algunos farniacos
p. cj ., la ciclosporina 1 o anticuerpos anti-linlociticos i i0olntlilia
anti linfircito, antiatcrpos anti CD4, etc. i . Para ciuc la to,crancia
sea persistcnte, sc debt mantcncr cicrto grader Lie quinlCrisni0, Cs
decir, dcben coexistir cclulas dc los den in(_iisidu0s gencticamen
Fig. 14 .13. La capacidad de adquisicion

tie tolerancia se va reduciendo a to largo
del proceso de maduracion de las
celulas B inmaduras hacia celulas
productoras de anticuerpo . El tipo de
tolerancia depende de la madurez de la
celula y de la intensidad de las senales
que recibe . Esto ultimo depende, a su
vez, de la afinidad del receptor de
antigeno por los epitopos implicados y
de la concentration y valencia del
antigeno en cuestion .
to ditcrctues . Para lograr estc rrbjetiso to ntejor es inocular celulas capaccs dc autorrcnosarse (1) . cj ., celulas dc mcdula osca).
Cttando la prrblacirin de cclulas illscct:uias conticnc cclulas T
maduras, cstas pucdcn rcaccionar ti -cntc a Icrs antigeno dc histoccrntpatibilidad dcl hucsped, prosocando ttna grac cnferntedad
I gttc n10CILt6 scccs rcsujta tatal ;i cicnontinada cntcrntcdad injcrto
contra hucsped .
Los anticuerpos frente a los correceptores de las celulas T
inducen tolerancia frente a los trasplantes
I- POni111c inducir tolerancia frcntc a Icrs tcjidos trasplantados a in
di\iciuos adultcrs nlcdiantc ]a Adntinistracirnt L1c anticucrpcu monotlonalcs frcntc a Ias t1101CCUlas ( :I)4 , ( I)R dc las cclulas T
f cstos anticuerpos pucdcn dcstruir o ITS pctar Ias cclulas T~ . Dc
esta nlanent sc puccic inducir tolerancia trcnto a los injertos
tic picl inclus0 on auscncia tic quitncristno eclular.
Susceptibilidades relativas de Ias celulas T y B

a la induction de tolerancia ir1 vivo
tolerancia
2 3
10 20 30 40 50
140 150
dias despues de la administration del antigeno
dosis minima inductora de tolerancia : celulas B, 1-10 mg ;

celulas T, 10 pg
Fig. 14 .14 . Se administro tin Ag (globulina humana, tin Ag T,~ ,) a

tin raton a dosis capaces de inducir tolerancia (tolerogenicas), y se
determino la duration de la misma. La tolerancia se indujo con
mayor rapidez y fee mas persistente en las celulas T que en las
celulas B. Las celulas B de la medula osea pueden tardar mucho
mas en adquirir tolerancia que las celulas B del bazo .
Generalmente, para inducir tolerancia en las celulas T son
suficientes dosis de antigeno considerablemente menores: 10 pg
frente a 1-10 mg, es decir, 1 .000 veces menores.
Posibles aplicaciones terapeuticas de la tolerancia
Los antigenos solubles inducen tolerancia

rapidamente
La administracicin tic antigen(), protcic()s sOltthles en ti)rn1a no

ell rccicn naciagregada induce rapidamentc tolerancia tanto
adultos.
l
.a
s
cclulas
T
1,
B
prcscntan disdos coma en aninlalcs
tinto grado dc susceptibilidad a la illducci(Sn tic tolerancia par
parts do cstos antigcnos . Asi, las eclatlaS T del hazo V LIcl 61110
ell cl plaza dc pocas horas tras 1 :1 adminisadyuicrcn tolerancia
Iracion tic dosi% nun hajas dc atttigctto . La inducci(5n do t(lICrancia en I :ts cclulas 11 del hazo es till prc)ccso inticho mas prolongado, para cl (Iuc sc prccisan neat ores dosis tic antigcno
Ifp. 14 .1-11 . l .a s coneciaraciones do antigcno ncccsarias para
indticir tolerancia de las cclulas 1 ; ell Ills rccicn nacidos soil cicn
feces menores yuc Ias ncccsarias tiara inducir el mismo efecto en
indiciduos adult()% .
La administracion de antigenos par via oral

induce tolerancia
Losanrigenos adnliitistrad(n p)r ti,l oral indtl:cn tolerancia mcdiante dil'crsos mccanism(~s. 1)Osis cles aeias do antigcno pucdcn
producir ancrgia o dCStLLIC'1OIl, pcro en csta sit iacion cl tcrmino
ancrgia scria sincininlo tic paralisis c()nu) Paso prc\io a la nrtlcrtc
celular ic. mas adclallte1 . Sin enlh :Ugo, IOS antigcnos a dosis hajas pucdcn scr rec()n(uidos par Ias cclulas T irltcstinalcs y, c(no
la rcspucsta eticaz en diclla zona sc rcaliza mcdiante la cl)nnnltlci('m tic class hacia IgA, no rcsulta sorprcndcntc (Iuc I a Ilc;-ada del
antigen() CSCi11tti1C a IaS MILL1% T yuc estinnt1an la I)rOduccio)n do
IgA. Fstas cclulas parccidas a TH produtcn titotinas, CUi11a
IL-1t11 '1'(,F(3, yuc inllihcn 1,11, rcspucsta% intlanrat()rias mcdiatic
]as
das par Tit l . TGFji inhihc la prolitcraci611 V la 1`11116011
. do las cclulas ill;, inhihc
]as
cclulas
I
citotdxicas
c
cclulas B, do
la producci(in do citocinas par Ias linfocitos l antagoniza los
efecto% del 'L\F. Aunquc la induccicin tic Ias T112 nltlcos :ls CS
especifica para su ;ultigeno, la actin idad suprcsora de TG F13 no It)
es, do forma quc la induccicin dc tolerancia oral frentc a tin antigcno pueda sullhnlir la rCSI)ucstl innlunitaria frentc a otro sc
gundo antigcno rclacionado . Estc cfccto dc -suprcsititl par pro xinlidad ,. par las cclulas TH2 niticosas pcrmitc la stiprcsioll tic
complcjas c111ermcdadcs autoinnlunitarias cspccificas para tin organo, administrando till antigcno tntico proccdcntc dc dicho
urgano .
()tras inucosas pucdcn scr\ it tambien para tcn1seguir la tolerancia espccifica ante tin antigcno . Sc Ila clnplcado la administracicin nasal dc pcptidos rcstringidos par ('I'l l dc class I1 para
controlar tantcl la% rcspucsta% <dhumoralcs , coma , cclularcsAdcntas, 1,1 administracicin I)ulmonar mcdiante aerosol do tin an
tigcno pcrmitc controlar Lls rcspucsta% alergiCaS trCIltc .a antigcnos extranos 1. las autoinnluncs frcnte a antigcnos propios . l .a
capacidad dc contr()lar tant() Ias rcsl)ucstas dc tip() Ttt 1 outoinmunitarias l cone) T112 I(alcrgicas ~ ton cste sistcma non dice yuc
la dcstiacibn innlunitaria no dcbc scr cl mccanisnlo implicado ell
ell
la tolerancia
cstc cast) . Poetic yuc acrd% tipos Mularcs, incluidas Las cclulas (-1)S, scan responsables de la suprcsi(Sn dc la
rcspucsta innulnitari,l tras la administracicin de antigcnos pr(itcicos ell aerosol .
Es posible inducir desviacion inmunitaria

en las cclulas T dirigiendo los antigcnos
a cclulas B virgenes
ell
Ias cclulas dirigicnSc I)ucde producir dcs) - iacion innuUlitircl
do lOs antigcnos a cclulas B \ irgencs, para to clue Isasta Coil Lillir
Cl :ultigeno coal tin anticucl-Ilo nlonocl(nlal frentc a la nlolecilla
Igl) do la supcrficic do la cclula 11, con la tonsiguicntc prcscntacicin del antigen() pcpticiico par parts tic la cclula 11 t_ la destiacicin dc la rcspucsta innlunitaria al tip() LH2. Sc puccic cn1plcar estc abordajc para modular ] .is rcspucsta% inmunitaria% trcnte
a antigen(n peptidicos en nlodclos expcrinlentales do cncctalomiclitis ;dcrgica experimental FAE' .
Una proliferacion clonal masiva puede conducir

al agotamiento y a la tolerancia
I .a tolerancia dc los linfOcit(s I ), ell mcn()r mcdida, dc Ias :cltl

las B pucde scr debida a till fcndnlcno dc agotamicntu clonal, quc
sc pucde producir al tcrmino do Una rcspucsta inilrtnlitaria cspecialnlcntc intensa. Una cxposicic)n continuacia al antigcno puccic
cstinltilar a tadaS ]as cclulas capaccs do responder Creme al mismo,
quc se comcrtiran ell cclulas totalnlentc ditcrenciadas de senlisida
corta, p()r I() quc al ciesaparccer estas pucdcn no cluedar cclulas capaces dc responder al mismo antigcno en una exposici(in postetior.
Las respuestas anti-idiotipicas tambien pueden estar

relacionadas con la tolerancia
El punto tie unic'nl tic till anticticrpo pucde actuar onrlo antigcno
c inducir la tormacion dc .antitucl-I)OS anti idiotipo If x-. cap . l,,' .
EStO% anticuerpus Inlcdcn anular la capacidad tic rcspucsta tic Ias
cclulas B nlctiiantc cl cmrccruzamicnto dc sus innlllnoglobulinas dc
ell algmos aninlalcs la nlat Oria do los anticucrpo%
supcrficic . Como
prcxlucidos cant(:) rcspucsta a tictcrnlinatlos antigcnos pcrtcncccn a
tin mismo idiotipo, la suprcsi(in dc cstc idiotipo par parte tic Icn
anticuCI - 10s anti-idiotipo pucde mcxiiticar n()tahlenlcntc la rcspucsta .
Sin embargo, cste tipo do tolerancia sicnlpre sera partial, la yuc
sblo atectara a Ins cclulas B portacloras dc csc idiotipo c()ncrcto .
El idiotipo tic tina cchlla 1 cst% represcntado par Ias reg,ioncs )olinu)rt:ls tic Ias cadcnas u t. [i dc stl TCR. Sc ha cicmosn- ado yuc Ias
cclulas rcguladoras cspcciticas para'I ( :R, inducidas tras la sacunaciOll
Coil cclulas "1 autOrrcactisas, I(x pcpritl(n dcl TCR c iIICILI%O Cl Al)\
title codifica cl LCR inlpidcn Ias procc%os dc aatOinnlUnidad .
Mantenimiento de la tolerancia in vivo
1 .a pcrsistcnoa dcl antigen() dc>cnlpclm till Lapel csencial in riru

ell cl nlantcninliclito dcl cst.ld(( do tolerancia fi- cntc al nlisnlo:
tu1nt1o la icnltcnu-aci(in do antigcno distninuty par dchajo do tin
cicrto s alor untbral, la :apacidad tic rcspucsta se rccupcra . Si la tOIcrancia %c ha prOCiutido taltla :()i1SCitillICla tic una climinati(in
i]anal () air tin tcn(inleno dc ancrgia irret crsiblc, la retuperaci(')n
tic la capacidad dc rcspucsta depcndc del tienII)O necesari() p,u'.1
general- nuexos hntocitos a partir tic sus precursorcs . Esta rccupcracicin sc pucde c)- itar .uloptando cicrtas Incdidas, CO1110 la tiIlleitolill :l . Si se lllallticilc la t()lcrallcla mccllalltc till Illecalllsitlo
suprcsor, basado par cjemplo cn la dcsx- iaci()n innnlnitaria, cstc
cstado tic tolerancia puccic scr prolongado .
POSIBLES APLICACIONES
TERAPEILTICAS DE LA TOLERANCIA
Un nlcjor ccntocimicnto do los tcn(imcncn de idgLli"iCi(in do tOlcratlcia scria titil en muchos scntitios . Sc pocitia promoter la tolctancia
licntc a injcrtos tic tcjidos ijcllos, asi canto controlar Ias rcspucsta%
ell Ias rcaccioncs dc Ilipcrscn
innlunitaiias nocna% yuc sc (ihscr\an
.
1
entcrmeciades
autoinnlunituias
. En la actualidad se
sibilidad en Ias
estan imcstigando intctlsanlciltc Las dixcrsas forma% tie inducir tcilerancia ell animalcs adultos, par si lilcra p()siblc su aplicacion tcrapctitica . Sc ha ohtcnido algtin exit() ell cl cast) dc trasplantcs rcali
zad(x cn yuinlcras con administracicin sinulltanca dc tgciltcs
i111111111 isupresores . 1 :.1 tt;atamicnto con antituei-I)Os n1()1l()cl(males
anti-( :1)4 1, anti (1)S nO ticstructorcs tic I,ls cclulas talllbicn se Ila
utilizado coil cxito en cl trasplantc dc tcjidos v ()rganos en SCITS humanc)s . I a p(nibilidad dc inducir tolerancia mcdiante la administraci()n nnicosa tic] antigcno diana s, mcdiante la utilizacic'm tic pcpti
I
don antagonistas cs una \ , s prometcdora para cl control dc algulms
.
.,,
cntermccladcs ,urt()innuulit :lt-ias, pcndiclltc tic cstudios clinic()
importance
Ilcgar
a
saber
c()nu)
sc
pucdcn
acticatTanlbicn es
Ias cclulas 1 clue ignoran detcrminados antigcnos, dc cal forma
title
cl sistcina innxinitario sea capaz dc ticscncadenar una re"
Inlcsta actita adecuada . Esto podria scr till] para trenar el crecimicnto do Ias tuniorcs clue c\I)rcs,tn algun(x g,cncs cspct fiCOS
drl prOpio nuor ell forma dc antigcnos de stipcrficic .
~Por que escapan algunos linfocitos autorreactivos
de los procesos de seleccion?
~Por que los linfocitos autorreactivos circulantes no
Goodnow C Transgenic mice and analysis of B cell tolerance. Annu
Rev Immunol 1992 ;10,489-518 .

Kruisbeek AM, Amsen D Mechanisms underlying T-cell tolerance
Curr Opin Immi:nn+' 1996 :8 :233-44.
suelen producir fenomenos autoinmunitarios?
Miller JFAP, Baster A Mechanisms of tolerance to self . Curr Opin
~Que factores inclinan la balanza hacia la
Nossal GJV Negative selection of lymphocytes Cel1199436 :229-39.
autoagresion y de que forma se puede impedir o

mitigar esta situacion?
~Por que no reconoce el sistema inmunitario los

antigenos de las celulas tumorales?
lmmunol 1996 :8 815-21 .
Rocken M, Shevach EM . Immune deviation-the thi"d d mension of

nondeletional T cell tolerance Irnmunol Rev 1996 ;149 175-94 .
Schwartz RH Models of T cell wiergy is there a common molecular

mechanism? J Exp Med 1996,184 1-8
Evolucion de la inmunidad
La fagocitosis y la encapsulaci6n son importantes
mecanismos de elimination de componentes ajenos en los
invertebrados, muchos de los cuales poseen leucocitos
circulantes mediadores de estas funciones .
El reconocimiento de los trasplantes heterologos
existe incluso en los niveles evolutivos mas bajos, pero hay
pocos datos que avalen la existencia de especificidad y
expansion clonal en los invertebrados .
III Las lectinas y la profenol oxidasa intervienen en los
procesos de discrimination entre to propio y to ajeno .
IIII Machos invertebrados poseen moleculas
inmunorreguladoras parecidas a las citocinas .
Los invertebrados carecen de inmunoglobulinas, aunque
muchos de ellos poseen moleculas con dominios de tipo
inmunoglobulina . Algunos invertebrados celomados
presentan una inmunidad humoral inducible y de amplio
espectro .
Las moleculas receptoras de antigeno sujetas a
restriction clonal son el elemento basico de las
respuestas inmunitarias de los vertebrados, en las clue se

generan celulas efectoras y de memoria.
" Las celulas B y las IgM aparecen en todos los vertebrados
provistos de mandibula . Aunque en los animales
poiquilotermos edemas de las cadenas p se hen encontrado
otros tipos de cadenas pesadas adicionales, la afinidad de
los anticuerpos sigue siendo baja . Las tecnicas del ADN
recombinante hall permitido detectar diversos patrones de
organization de los genes de Ig a to largo de la filogenia
de los vertebrados .
Los peces cartilaginosos estan dotados de complejo
principal de histocompatibilidad (CPH) . Los peces
teleosteos son el primer escalon evolutivo de las celulas T.
Actualmente se estan estudiando las moleculas receptoras
de las celulas T de estos peces .
Las celulas asesinas naturales (NK), fagocitos,
componentes del complemento y citocinas
inmunorreguladoras son elementos no adaptativos del
sistema inmunitario de los vertebrados .
El cstudio detallado tic discrsos srrtcbrados nucstra un asancc

eeolutito que conduce al sohsticado sistema inntulitario tic los
marnifcros . Sin embargo, cl origcn flogcnetico tic] sistema innutnitario adaptativ-o tic los vcrtchraclos siguc sin cstar claro, cspecialmcntc a nivcl molecular, pest e los intcnsos cstucrzos tic
inestigacicm que se hall realizadt~ sobrc el sistema inrnunitario
tic los invertebrados . Por cl contrario, cl cstudio do los invcrtrbrados CS una importantc fUCrltC tic dates sobrc los origcncs ticl
sistema innuulitario no adaptativo do los \ crtebrados 1 sistema inmunitario innato, p . cj ., la tagocitosis) . Los invertebrados pile
den set animales setlitarios o ctsltmiales, con cavidades corporales o sin cllas (celomados/acelornacfos ), coil sistema sanguinco
o sin el, v aharcan cl 9596 dcl conjunto total tic cspccics animales, par to clue aportan un grail nirnlcro tic posibles nlodclos
expcrintcntalcs .
En la /iqurrt 15.1 SC rrttrcstra un :irbol cvolutivo sinlpliticado
tic[ rcino animal, cn cl clue los imcrtehraclos celomados se dividcn
en dos ramas rcolutivas principales, tic acucrdo Coil ditcrcricias
fundamcntalncntc cmbriologices . Una tic cstas ramas, yuc conduce a los n1oluscos, los anclidos \' Ions artrcipodos i los protosto
nios ;~, se separo en fases tenlpranas tic la evolution tic la rama tic
los equinodcrrnos, los tunicatios \- los vcrtcbratlos i los dcutcrtisnmxts) . Las invcstigacioncs sobrc la inmunidad do los invcrtcbrados sc han ccntrado cn los irtrupodos \' en los n10IUSCOS, va
que nachos tic ellos constituven plagas transnlisoras tic cnfcrnledadcs o destructoras tic productos agricolas . Por cllo, se 11,111
descuidacio los estudios sobrc otros grupos clue filogencticamcnte sc encucntran mas cmparcntados con los vcrtcbracios 11) . cj ., los
tunicados c los cquinodcrinos ;1 . Acicnuds, coma los ;ulccstros tic
los ccrtcbrados sc c xtinguicron Hate macho ticnpo, los csfucrzos
para localizar cl origcn tic la inmunidad tic los vertebrados en los
inrertcbrados, en grupos coma los tunicados r hq. 15 .21, solo ticnen caracter cspcculativo, \- cn cllos se prcsupone que cntrc los
animales actualcs cxistcn paricntcs prtixinlos dcl anccstro comiul
tic los vertebrados . h n la /iqura 15 .1 tanlbic n se mucstran los tc
nbnicnos innnnitarios cclulares y hurnoralcs yuc sc hall dCSrUbicrto cn lets inecrtchrados .
En la Jiqura 15.3 se mucstran los posiblcs pesos cs'olutis os tic

las celulas sanguincas \ do la inmunidad tic los vertebrados . Pcsc
al csito hiokigico tic los inertcbrados, solo los vertebrados disponcn tic lintocitos con capaciciad do mcrnoria altamcntc cspccifica a largo plaza . ;Quc prcsicmcs entbicntalcs pucdcn 1lahcr coil ciucido a la crecicntc sofisticacion tic[ sistema inrnunitario tic los
vertebrados? PACCIC yuc cl aunlcnto dcl riesgo tic cancer v tic intccciones viricas en cstos animales complejos ~ do large v- ida haven
silo tictorcs deterrninantes, que pucdcn haher tavorccido cl ticsarrtrllo de un sistema inrnunitario sonletido a un conpleia rcgulacion, con celulas cfcctoras circulantcs capaccs tic rccolnoccr
pcptidos cxtrarios prcscntaclos par las glucoproteinas tic] cornplcjo principal do histocompatibilidad (CPH) sobrc la supcrficic
tic celulas intcctatias o rnutantes .
INMUNIDAD EN LOS INVERTEBRADQS
Clasificacion de las celulas sanguineas

de los invertebrados
La nlavoria tic hss inccrtcbradors 1,trscrn IcnWcit()s, per(

) Suclrn ca
rcccr tic critrocitcts . I .tts ICUCOCitOS puCtiera scr fijos, circular par
v -:tsos sanguincos o rncontrarsc ronfinados cn caviclatics corporalcs rcplctas tic liquido, cienominadas cclcnnas I;cclocitos'J o 11cntocclcs i lit nlocitos i .
Probahlcnlcnte, Las prinlcras celulas sanguineas cvoluciona
roil a partir tic un anccstro protozoario tic cilia hbrc . En los n1ctazoos m .is primitivos, coma las csponjas, los cclcntcreos c los
platelnlintos, los antcbocitos tagociticos crrantcs no sc cncargan
solatncntc tic funciones defensives, sino yuc tambicn cstan rclacionaeios con los procesos tic nutrition \ excrcci()il . En los ccltr
nados itanto cn los protostonos conlo cn los dcutcrosttnnos),
Caws cucrpos seen do mayor tarnano c cornplcjidad, cs necesario
un sistema circulatorio para transporter los nutricntcs v las sustancias de dcsccho a to largo del organisnlo . Probablcnlcntc, las
celulas tic tipo amehocito, que pa no Iran neccsarias para la cap
retina tic nutricntcs, migraron dcstic cl tcjido conjuntivo circun-
15
Evolucion de la inmuf1idad
dIMC hasty CI sistema circulatoritt- A ctttttjnuacion, la 0011,16611

ctmdujo .t la aparicicin do una scric tic tipos cclularcs, algun0s do
los CIIaICS asumicron Illncioncs cspccificas rclacionadas con la innrt)nidad
l .5.4).
1)chido a la Bran di\crsidad do imcricbradtn, al contrario
que cn cl caste do los \- crtchraLA0s, CS imposihlr clasificar adccua
ddJ11Ct1tC IoS ICUCO CitOS lihrc, scgun sus caractcristicas morfohS-
Mecanismos inmunitarios de que disponen los vertebrados y los invertebrados
artropodos
(insectos,crustaceos)
Fig. 15 .2 . Dos ascidias marinas coloniales (tunicados),

Clavelina lepadiformis (C) y Morchellium argus (M).
compitiendo por all terreno. En el centro se observa el sifon de
tin tunicado solitario iflecha! . El diametro de cada Clavelina es
de unos 4 mm . d'or gentileza del Dr . P. Dyrynda.)
Evolucion del sistema inmunitario

moluscos
Jigasteropodos ,,,
bivalvos
cefalopodos)
nematodos
(gusanos cilindricos)
paso evolutivo o presion

selective
implicaciones inmunitarias
arnnrale!s ur ,- .ularer.
r~ :cu , ,oc irrnc :nto y discs n) :' a : iuri
multicelularidad (incluidas las

formas coloniales)
sistema de histocompatibilidad,
reconocimiento alogenico y
memorial a corto plazo
celulas sanguineas libremente

mesodermo y sistema
circulantes y de tipos mas
circulatorio, separation de las
diversos, inmunidad celular y
funciones de nutrition y defensa
eritrocitos
cancer e infecciones viricas
vigilancia inmunitaria de las celulas
relacionadas con los aumentos
propias, para detectar aquellas que
de la complejidad y la longevidad esten infectadas o sean cancerosas
inmunocitos
aloinmunidad
2
factores solubles
recha7o de trasprantes
memoria y especificiclarl
aloinmunitaria
ectividad natural
6
fn,-tores inducibles
reactividad deucocitari~ "

mixta
probable
ausencia
? insuficiencia de datos
' respuesta limitada
Fig. 15 .1 . Datos conocidos de la presencia de varios fenomenos

inmunitarios celulares y humorales en diversos tipos de
invertebrados y vertebrados .
protovertebrados ancestrales
~mejor capacidad de reconocimiento

y de discrimination?
vertebrados inferiores: aumento del

tamano, de la duration del ciclo vital
y reduction de la capac. reproduc .,
en comparacion con invertebrados
linfocitos verdaderos, tejidos

linfoides y production de
anticuerpos (IgM), memorial a un
plazo mas largo
colonization de la tierra,
exposition a las radiaciones y
desarrollo de sistemas sanguineos
vasculares de alta presion
medula osea, nuevas clases de

anticuerpos, linfocitos T y B,
organos linfoides cada vez mas
complejos, TLAI
amniotos (reptiles, pajaros,

mamiferos), que carecen de
formas larvarias de vida libre
mayor diferenciacion de [as celulas

inmunocompetentes, que permite
aumentar la diversidad y la eficacia
del sistema inmunitario
animales homotermos, en cuyo

seno los patogenos encuentran
un entorno mas favorable para
su desarrollo
aumento de la eficacia del

sistema inmunitario, integration
de las respuestas cellular y
humoral, centros germinales en
los organos linfoides
secundarios, ganglios linfaticos
animales viviparos, con

interacciones madre-feto
regulation fina adicional del

sistema inmunitario, para evitar
el rechazo por parte de la madre
Fig. 15 .3 . Pasos evolutivos que pueden haber tenido importancia

en la filogenia de las celulas sanguineas y del sistema inmunitario.
(Adaptado de A. F. Rowley y N. A. Ratcliffe, eds. Vertebrate Blood
Cells. Cambridge: Cambridge University Press, 1988 ; con
autorizacion .)
Inmunidad en los invertebrados
picas y tintrtrialcs . Sin cmhargo, si quc cs posiblc construir tnt

esquenm fitncional con cinco categorias principales (juT . 15 .4) :
" Las celulas progenitoras, junta corn diversos tejidos licmato
poscticos, Pucdcn actuar como celulas madrc dc otros tipos
dc -celulas . Extcritrrmentc sc parecen a los lintbcitos dc Icts scrtebrados (ftfi . 15 .51, aundttc no cxistcn dates suficicntcs quc
permitan afirmar quc cxistc inia trrdadcra hrtntt)Iogia .
" Las celulas fagocitieas (ftf. 15.6) son probablcnicntc cl tinico
tipo dc celula sanguine, (]tic aparece cn ttxio cl rcino animal .
Correspondcn a los grantilocitos y los macrofagos dc hts maIniferrts, pero preseman ditcrcntes marcadores de superficic .
" Las celulas hemostaticts (granttlosas) est:in rclacionadas con
la coagulaci611 \ ctnt la cicatriracir ~n dc Las heridas, y sort cfectorcs jn,portantcs cn Cl recrtnrtcimicnto do estrucnrras ajenas .
intcraccionar nitittlamentc y do brganos linfoidcs . Sin embargo,

cl innicnso ntimcro %, la Bran djccrsidad dc imcrtcbrados LIcnxtcstra la alta cficacia do sus ntccanismos dc dctcnsa .
Al igual quc los xcrtcbrados, los intcrtcbrados prtsccn comet
printer, line, de dctcnsa barrcras fisicoquimicas 111u\ cticaces
ffq . 15.4'1 . EI ntoco quc recubrc cl cuerpo dc muc1tos cclcntcrcos,

.
anelirirts, nuoluscos s algunrts tunicados captur .i t- dcstruyc a Ios
posihlcs pat6gcnos 1.1itf. 15 .,';1 . Alguncts cclentcrctts, ntoluscos,
equinodcrntos v artrriprtdos posecn s6lidos exoesqucletos, como
caparazoncs o Conclias, quc Ics 1,rotcgcn f-cntc a la inxasion .
1=.n case dc quc consigan supcrar cstas harrcras, Icts ins- asorcs
son cxpucstos a una scric do rcaccioncs dc dctcnsa cclulnrcs
humra-;tlcs coordft .tdas :
" Las celulas tnttritivas s6lo aparcccn cn unas pocas espccics .

" Las celulas pigntentadas cst n prcscntcs cn ntuCILts c,l,ccics,
peat solo) cn unas 1,ocas conticricn pi~gtncntos respiratrtrit)s,
poi I)) ililc cquixalcn cn cstos cases a Iris critrocitos dc Iris \crtchr.airw.
Los invertebrados carecen de linfocitos
y anticuerpos, pero poseen mecanismos
de defensa muy eficaces
f.trc~. :luc -r,ti'ititrmas inrrtunit,u- itts do Irts jm-crtcbrados cu- cccn
rk inntun( )L;Ir6uljnas, do suhpttblacictnes Iilltctcitarias ca1raccs do
2
Celulas y tejidos de los sistemas inmunitarios de los invertebrados
c6lulasIteiidos
capararones y!o
barrera intestinal
cinco grupos de leucocitos libres y

fijos
funciones inmunitariastfisiolugicas
harrrr ;~s cl)".funsivac; fi :;ir;n cl .i ri Lo-1
mediadores de las respuestas

celulares y de muchas respuestas
humorales
celulas progenitoras
pueden actuar como celulas madre

de otros tipos de celulas
II
celulas fagociticas
fagocitosis, encapsulation,
coagulation, cicatrizacion de heridas
y destruction de otros organismos
III
celulas hemosiSticas
gelificacion y coagulation del plasma

debidas a la agregacion celular;
reconocimiento de estructuras ajenas,
production de lisozima y aglutinina
IV
celulas nutritivas
jeacciones de encapsulation y
cicatrizacion de heridas?, funciones
nutritivas?
celulas pigmentadas
no se conocen (si es que existen) sus

funciones defensivas; funcion
respiratoria
celulas fijas, como las celulas

pericardicas, los nefrocitos,
las celulas poro, etc.
pinocitosis de coloides y pequenas

particular ; ~sintesis de lisozima
(celulas pericardicas) y de otros
factores antimicrobianos?
organos hematopoyeticos (bien

organizados en algunos
invertebrados)
hematopoyesis y fagocitosis ; sintesis

de factores antimicrobianos en
algunos animales
cuerpo graso linsectos), intestino

medio y celulas que recubren los
senos(moluscos,crustaceos)
sintesis de proteinas inmunitarias y

de aglutininas (cuerpo graso),
fagocitosis (c81ulas del intestine
medic), elimination de particular
extranas (celulas que recubren los
senos)
Fig. 15 .4. Sistemas inmunitarios de los invertebrados. (Adaptado

de N. A. Ratcliffe . Immunol Lett 1985 :10 ;253-70 ; Elsevier Science
Publications, con autorizacion .)
Fig. 15 .5 . Microfotografias electronicas de una celula del

tunicado Ciona intestinalis analog, a un linfocito (1) y de
un linfocito de un pez de la familia Blenniidae, Blennius
pholis (2). Observese el parecido rrtorfologico; ambas celulas
poseen un gran nticleo rodeado de una estrecha franja de
citoplasma poco diferenciado . Barra de escala = 0,5 pm .
[Per gentileza del Dr . A. F . Rowley, en Endeavour
(New Series) 13 ;72-77, con autorizacion . Waxwell Pergamon
Macmillan plc, 1989 .1
Fig. 15 .6 . Microfotografia electronic, de una celula

fagocitica del tunicado Ciona intestinalis . Observese la
presencia en su interior de tres bacterias ingeridas (B).
Nticleo iN). Barra de escala = 0,5 pnt. (Per gentileza del
Dr . A. F . Rowley .)
Evolution de la inmunidad
2
Fig . 15 .7 . Captura y elimination de particulas extranas
mediante la caps de moco que recubre al enteropneusto
Saccoglossus ruber. Se inlrodujo kin ejemplar en una suspension
de carbon en agua de mar durante 2-3 minutos, y despues se
transfirio a agua limpia . A los 12 minutos la capa de moco que
rodeaba al animal todavia se encontraba repleta de grandes
cantidades de carbon (1) . A los 15 minutos todo el carbon habia sido

eliminado, quedando atrapado en una bola de moco (2). Es probable
que los microorganismos atrapados sean eliminados mediante kin
mecanismo parecido . Los enteropneustos forman parte de kin grupo
de invertebrados superiores,,, relacionados con los tunicados .
Barra de escala = 5 mm . (Par gentileza del Dr . D . A . Millar .)
" Coagulacidn sanguinca v cicatrizaciin de licridas .

" Fagocitosis .
" Rcspuestas dc cncapsul ;,dill .
" Factorcs antimicrobianos naturalcs c inducjhlcs .
Para que sc prodtvcan cstas rcacciones es necesario el reconocirnicnto dc las estr"LICtkiras ajcnas y la presencia de moleculas
receptores en la sangre v cn la superficic dc ]as celulas sanguincas .
Las heridas se cierran ripidamente debido

a la coagulacion de los liquidos corporales, que inducen
las celulas hemostaticas y los componentes del plasma
I as luridas dc Ios imcrtchrados prosocadas prrr traumatisnlos tt
l,or la invasion dc jmrasitos se cierran rapidanlente, inlpidicndo la
herdida fatal dc Ios liquidos corporales . La 11crida SC puede cerrar
hor la extrusiin del cuerpo graso o del intestino, I,or contras
6611 muscular, por la coagulacion de liquidos corporales, por la
agrcgacioin dc celulas sanguineas asociada ;t coagulacion /o por
la t<1rnlaciin de depositos de tnclanina . Prt~bablenlentc, la n1igracion Lic ICncocitOS hacia la herida cs cstimulada por factorcs
analogos a las citocinas \ . to as adclantc h .
La geliticacic>n o ccl;tgulacitin del plasma en las proximidades dc
una 1lcrida es prol,ia .ic los artrcipodos, aunquc tanlbien SC ha obscrsado cn los anclidos y cn los equinodcrnlos . Ell la coagulacion
inters ienen celulas 11Cmostaticas que se aeregan cn la zona dc la Iesi(in lihcran ski contcnido, la yuc prosoca la gcliticacicin del pl ;tsn1a v retuerza Cl coagulo cclular. En nlucltas espccics tanlhien intcrviencn en el proceso conlponentes plasinaticos . Al igual que ell
los nlanlitcros, cl proccso dc coagulacion consiste cn una conlplcja cascada cnrirnatica que se actin en las proxinlidadcs do la 11erida dcbido a factorcs libcrados por cl tcjido daf ado, a componcntcs tnicrobianos (),I altcraciones dc la conccntracicin dc Ca=' o del
pH . Sc 11a afirmado que cl proccso cs parecido a la acti acion
del complenlcnto por la via altcrnatia, Fl sistenra es tan sensible
que en los cangrejos Xiphosurus polrpheouus la cascada se acti a rn
presencia dc tan s6lo 4 ng/n11 dc endotoxina dc Esehcrichia eoh . El
hrtrceso de coagulaciin es nun inlportantc, ta que COIlStitIlvC kill
nictodo extremadanlente sensible para reconoccr a Ios imasores
cxtranos mediante la dcsgranulaciin dc las celulas henlost.iticas .
Es I)osihle clue en la gclificacion participe la enzinla protcnol ozi
dasa ( PpO ), que una s cr transfbrnlada en tcnol oxidasa (PO Y por
una writ dc scrin protcasas puede general- tact<rres que intcrscngan en acrnltccinlicntos inntunitarios mas tardios 1_firs. 1 .iA .
Recientenlenty se Ila dentostrado yuc la cascada Pl,() tanlhicn cxistc cn aims im -ertebrados, coma lr>s anclidos V IOS tunicados .
Activation de la profenol oxidasa a fenol oxidasa

en Ios artrcipodos
herida
lesion
tisular
activation espontanea
(baja concentration de
Ca", cambios de pH)
receptores plasmaticos
de aglutinina
sistema
de coagulacion
rr
serin proteasas,
inactivas
proteasas
activas
mediadores
de la inmunidad
inhibidores
de Ias proteasas
profenol oxidasa'
fenol oxidasa
Fig . 15 .8 . Posible esquema de activation de la profenol

oxidasa (Pp0) a fenol oxidasa (P0) en los artropodos . La
activation se ve estimulada en la region de la herida por la lesion
tisular, por los microorganismos y por las alteraciones de la
concentration de Ca" o del pH, pudiendo dar lugar a la
coagulacion del plasma y a la generation de factorcs
mediadores de acontecimientos inmunitarios mas tardios .
(Basado en gran pane en datos de los Drs. K . Soderhall, M . Ashida
y N . A . Ratcliffe .)
Las celulas fagociticas ingieren a los microbios

invasores, mientras que los invasores de mayor tamano
son confinados en capsulas pluricelulares
Icidcn lips imcrtchrad()s h(nccn celulas lapcioticas yuc, ell c()l ;t
horaciin am i,s fart()rcs 11kinuWaICS naturalcs Is . nrAS adclantcl .
cemstituJcn la primes linen dc dctcnsa dente a Ios micrtxlrganisnlos i1-. hR. Li .h) . Ya sc lutn dcscrito antcriorrncnte las fasts
dc yuinliotaxis, 11111011, ingcsticin y dcstruccicin, clue soil parecidas
a [as clue sc producen en Ios sertchrados . Sin embargo, el reco
nocimicnto dc la diana no esta mcdiado por receptores dc Fc, 1.
tinicantente se ban cncontrado receptores parecidas a Ios dc ( :3b
en una especic . La tagocitosis se puede producir en ausencia dc
factorcs opsonizantcs, conltr ocurrc tanlhien en los s crtcbrados .

Sin embargo, en los ntoluSCOS, los artr6podos N Icrs tunicados dicha fWgcriitosis CS CStinufada por las Icctinas plastttaticas v por
contponentes de la cascada dc la protcnol oxidasa.
Cuando los patcigcnos imasorcs son dcmasiado grancics o
nuntcrosos, son contlinadt)s cn agregados pluricclularcs dcncrrninados nodulos o c:ipsulas, parccidos a los granult)m,1s do It)s ntamiteros (/i9. 15.9). Sc crcc quC los organisntos captUrados soil
dcStl-UIt1OS mediante Ias cnzinras lisosomicas y la lisozima quc
conticncn los Icucocitos, asi Como por la pcroxidasa y los compuestos rcacticos Lie oxigeno fquc SC ban detectado cn sarios
andidos, nt0IUSCOS V artrupocios) .
hanto la tagocitosis como la cncapsulacioin dcpcndcn dc la
colaboracioin cclular cntrc [as Cilulas Itcmostaticas y hts tagociticas iv . mss adclante) .
Los liquidos corporales de los invertebrados contienen

una serie de factores humorales defensivos naturales
e inducibles
Factores de defensa naturales . Prohahlcmcnte Ie>s imcr-tC-
brados carccen do innnmoglohulinas, pcro sus liquidcrs ccrrporales conticncn una serie dc factores humirrales cictensicos. Entrc
ellOS se CnCUcraran las aglutininas, la list)zirna \ horas fsinas, bat
tericidinas no relacionadas con la lisozima, las c11zintas lisose,males N eicrtt)s factores inntovilizantes. Eeisten algunos datos quc sugieren la I,resencia do corrnponcntcs Lie] sisterna tlcl complcmcnto .
lror cjernplo, cs I,t)siblc quC los tagocitt)s dc Icrs crizos dc nutr
posean receptores parccidos a los dc ( ;311, c . si It .t ohsercado la
prescncia cic un sistcma litico IlUntoral analogo al complcmcnto.

Aclemas, sc ha comprohaclo clue la sangrc tic una oruga rcaccit)na coil cl factor dc , enetto dc cobra unitlo a supcrficies I Cob dc
cobra), originandOSC una actic idad C33 coil\ crtasa quc escinde cl
C3 hosino s . da lugar a una molccula parccida a (:311 . I a Cascade dc la protcnol oxidasa dc Icrs artropodos se Its comparado
tamhien con la \ia altcrnatica del sistcma del complcmcnto, \a
quc ambos sistentas soil acticados directamcnte pt)r ccrmponentes rnicrobi .u,1os v se basin cn la actic-aci(Sn secucncial de una setie de proteasas f Jiq. 15 .8) . Sin cmhargo,
Irasta quc no Se IIC, en
a Cabo cstudios iris cictallados .t niccl molecular, no sc puedc
afirntar rotundamente quc la \- ia altcrnativa del complentento sc
origin(') cn los im- crtchrudos .
Factores humorales defensivos inducibles . Attnquc se sabc
title Cn algunas Ocasier,)CS en Icrs imcrtchrados sc producen

aumenter. tic la conccntracioin dc aglutinina y tic hcntolisina, las
irnicas mt)leculas quC SC 11,111 CStudiado con cierto dctalle soil los
factores antimicrobianos inducibles dc los insectos . En la aCtua
lidad se sabc con ccrtcza quc cstos factores tamhien sc cncuentran prcscntcs en otros im crtchracios, pcro su dctccci6n y Caracterizacic'm sc %en dificultadas por la cscasez de innrtuxigenOS,
protoColos do inn,unizacibn adccuados . En los insectos como las
mariposas nocturnal, las moscas y [as ahcjas se pucdc intIuCir la
sintesis de hasty I S proteinas antihacterianas a ]as pocas horas de
la imcccioSn de un antigeno ifq. I5 .10) . Muchos dc estos pcptidt)s ban side, purificados c SCC uCnCIA1crs ; presentan un amplio cspectrcr dc actixidad, quC dura st)lantcntc unos pocos dins, por to
quc sc deduce quc sc trata de iorttPLICStOS mug distintos a ]as in
nnrnoglobulinas do Icrs scrtchraclos . Rccicntcmcntc, en detcrntinados ,crtcbrados sc ban cncontradt) protcinas antibactcrianas
parecidas (;\ . pig. 212? quc probahlementC son t,1crcrres inmunitarit)s ancestrales, aunquc atin sigucu tcniencio intportancia . Uno
de cstos tactorcs, una CCCa- t)pinn dcnominada P4 o hcntolina
(/ul . IS.IOj prcscnta hcnnologia (38%1 coil cictcrminacios dontinicrs de las innuu1oglt)hulinas . Sc pociria tratar tic una forma primitica dc innxrrtoglobtdina, pcro hucdC quC haca C,oluCionado
intiepcndicntcmentc en los imertebraclos . Eli la cucaracha ante
ricana sc ha dctectadcr otra claw dc protc na inducible, mucho
m:ic parecida a las illmunorglolntlinas dc los scrtcbradors . Prcscnta
una m:tsa nt0ICCUI,1r Lie ?00 kdal, cs altamcntr cspccifica \ pcrsistc
durantc scntanas cn lugar de bias . Igual quC en CI Cast) anterior,
no sc puedc cstablccer una cornparacicin liable hasty quc no se tic\C11 .t CAN) Ie,s Cstudirrs n,o,ICCUIarCS i,rCCiurs.
El reconocimiento de las estructuras ajenas

y la colaboracion entre las celulas estan mediados
por varios factores
I rr~ IM CrtChradrrs JIuCticn diStinguir CntrC di\en.r . .USLI:ui.u C\

trams, muChas XCCCs C()11 notable CSpCCifCidad . Enti-C IOS tactorcs Con CaIucjClad de recornocimicnro I,resentcs ell lo% liquidos
corporaICs do Icrs im crtchradt)s so: cncucntran las aglutininas, Icrs
contponentes do la cascada tic la protenol oxidasa ~ una cccropi
na dc Icrs insectos, dcnominada hcntolina.
Proteinas inmunitarias inducibles de Hyalophora cecropia
Fig. 15.9. Encapsulation de bacterias pt)r parts de las

celulas sanguineas de una oruga. Se inyectaron bacterias
(Bacillus cereus inactivados terr-nicamente) a larvas totalmente
desarrolladas de la mariposa Pieris brassicae. Despues de 24 horas
se extirparon y se seccionaron las capsulas quc se haban formado
alrededor de las bacterias . Observese la pigmentation oscura del
nticleo de melanina (M1, las multiples capas de celulas
sanguineas (C), los bacilos (B) y la union de la capsula al tubulo de
Malpigio (T). Barra de escala = 10 pm .
proteins inmunit.
mass
molecular
P4lhemolinal
48 .000
proteins inmunitaria principal,

jeconocim. de estruct. ajenas?
P5 atacinas A-F
21-23 .000
actividad antibacteriana de
espectro reducido frente a algunas
bacterias gramnegativas
P7 (lisozima)
15 .000
destruye algunas bacterial

grampositivas
cecropinas A-F
(6 proteinas)
-4 .000
algunas presentan un amplio

espectro antibacteriano frente
a bacterias grampositivas y
gramnegativas
funciones y propiedades
Fig. 15 .10. Proteinas inmunitarias inducibles de la mariposa

nocturna Hyalophora cecropia, aisladas en sangre 10 horas
despues cle la inmunizacion con bacterias (Enterobacler cloacael .
(Segun los trabajos de H. Boman, D. Hultmark y cols .)
Aglutininas purifieadas. Latos compucstos CStan I,resentes en la
sangrc Lie Ios moluscc rs, los insectos v los tunicados, r tacilitan cl re
ctalocimicnto Lie particulas in iv tiv, asi como sit climinacicin dc la
circulacion in viru . Estas aglutininas tamhicn sc cncucntran en
la xtpcrficic dc Ias cclulas sani,uincas, en dondc actual) como nttr
Icculas dc enlace cntre Ios Icucocitos y ]as particulas estran is, tie la
misma l'orma que en el sistcma jnmunitano dc Ios m:unitcros.
El sistcma de la profenol oxidasa (PpO) . l
probable que
tamhicn cste sistcma aporte a Icrs ;I[tl-()I)odos una seric de factoLie
rcs
rcconocimicnto . DUrat1TC la ccmsersie'm Lie Pp() en fenol
oudasa P() i
15.17), ]as cclulas licmostiticas liberal) lactorcs Lie rcconocimicnto que cstjmulan la fagucitosis V la cncapstr
lacilm . Rccicntemente sc ha demostrado que una aglutinina puriticada a partir Lie sangrc de cucaracha "- denominada BI)1J,
actira la cascada PP(), dc tal forma que en la actualidad se LiisPorte Lie una tcoria unificadora Lie estos don sistemas tic recorno
cimiento . BDIA presenta tamhicn un gran parecido estructural
y funcicmal con las protcinas fijadoras dc manosa iMBP? dc los
ccrtebrados . (Las MBP son Icctinas; son componcntes esencialcs

del sistcma innurnitario inespccifico dc los sertchrados, va que
sc pucden unir a la superficic dc Ios micrtxorgani,tnos i11% asores y
ticscncadenar un ataquc mediado por cl cornplcmcnto . } Al igual
que la N113P, BMA actin a cl complcmento s. poscc dominion capaces dc rcconocer cl colagcno y Ios hidratos dc carbono .
Hemolina . Adcmas de las aglutininas s, dc la 1'1,(), la sangrc dc

I()s insectos t:urtbicn contiCnC una proteina inmunitaria dcnominada hern1olina . ( :onticnc cuatro doininios dc tipo~ innnutoglobttlina, que se Linen a las supcrficics bactCrlanaS V pucden interell el rcconocimicnto Lie las m(tlcculas
estranas .
En cl proccso de reconocimicntcr dc estructuras ajenas ~- en
la subsiguicntc tagocitosis CS ncccsaria la colaboraciiin cntre las
cclulas hcut0SOticas s, las cclulas ta,ociticas (1417. 15.11 ) . Asi, aun
qtte Ios imertcbrados carecen de cclulas presemadoras de antigeno y dc subpoblacioncs linfocitarias capaccs dc intcraccionar
nttrtuantcntc, Ios (it\- ersos inntunocitos colaboran en las rcspucstas inmunitarias mctfadas pc~r cclulas.
Dos modelos hipoteticos de la colaboracitin intercelular en el sistcma inmunitario de los artropodos

insectos
fase 1:
contacto de los microbios con las cclulas
granulosas
fase 2:
desgranulacion y opsorutacion por
medio de una oroteina de 90 kdal
fase 3:
ingestion por parte del fagocito
receptor
crustaceos
fase 1 :
contacto de los microbios
con las cclulas semigranulosas
fase 2a :
desgranulacion
Fig. 15 .11 . Experimentos de las reacciones de poblaciones de

cclulas sanguineas purifieadas frente a determinadas particulas . En
los insectos, el reconocimiento de estructuras ajenas (fases 1 y 2)
depende de las cclulas granulosas (hemostaticas), y la ingestion
(fase 3) de las cclulas fagociticas. En el modelo de los crustaceos
existe una Ease adicional (2b) : las cclulas semigranulosas y
granulosas interaccionan para potenciar la respuesta. Las proteinas
J fase 2b : desgranulacion de eel.

granulosas y semigranulosas,
y opsonizacion por medio de
proteina de 76 kdal
fase 3:
ingestion per parte del fagocito
de 90 kdal y 76 kdal que se hall detectado en los insectos y en los

crustaceos, respectivamente, son moleculas opsonizantes (de
reconocimiento) generadas por la activacion de la cascada de la
profenol oxidasa . (Adaptado de N. A. Ratcliffe. En : G. W. Warr y
N. Cohen, eds. Phylogenesis of Immune Functions . Oxford : CRC
Press, 1991 :62. Los datos de los crustaceos proceden de los trabajos
del profesor K. Soderhall y cots .)
Las reacciones defensivas celulares y humorales

de las especies que actuan como vectores de
enfermedades ejercen una importante influencia
en la infection parasitaria
Cdda cC1 >C dCUn1111 :111 111 .1, datcts yuC indic:ut yuC Id cal, acldad litmunitaria Lic dctcrminadccs inccrtebrados yuc acttian como \CC-
torcs Lie enternledadcs (p . cj ., Anopheles spp., nulscas tsetse,

Phlo'Gotomusspl, ., moscas ncgras, chinches rcLlitliLias , besaLictrau .
y caracoles pulmonacios) infm'e en ,it capacidad para transmitir
entermcdades (paludisnto, cnternlcdad dcl sucito, I)artonelosis,
oncocercosis, entcrntedad de Chagas v esquistosettniasis, respcctitamcnte l . Por cjentplo, en Icts nlosquitOS L . en lets caracoles pill_
MOnaLILtS SC ha obscrtado yuc Ids resl,uestas Lie Cncapsulaciitn

continan cticazmcntc a Jos parusitos, t. tal \ -cz Jos LicstruVen .
Adcnt :is, en imrstigacioncs rccicntcs sc han detectado aglutininas
Ids
intestinalcs en Anophclcs spp.,
moscas tsetse, Phlchotomusspp .
.
t en Ids chinchcs red6\ idas, yuC puccien alterar do tOrma significatiL-a CI crccimicnto' la supcrtisrncia tic lots protozoos pardsitos
que ingicrcn cstcts insectos con la sattgrc . Pctr ejenlplo, en algutws
moscas tsetse dcl gcnero Glossina, la inhibition Lie la aglutinina del
intestino medio con D-glucosamina aumcnta significatix amcntc la
rasa de infeccidn por Typanosoma hrucci rhodcsicuse. L:1 protcnctl oxidasa tambicn pucde toner ctcctos importantes, Ids llent
bras de la ntosca tsetse Glossina morsimns morsitans presentan
bajas tasas do intcccic'm do Ids glandular salicalcs nladuras potr
7' h. rhodesicnse en comparacicin con Jos machos do la ntisnla cspecie, %, poseen conccntrtcioncs nuld1ct nlas elexadas de Pp() yuc
las moscas macho. Tantbien sc ha Licnlostrado que los Itcpti(IOS
antibacterianos inducibles prescntcs ell la sangrc tie Ias nlosas
negras del gcnero 5imulium dcstrut en a Icts gusanets nenlatocicls
par;isitos cuando cstcts SC cncttentran t()cia\ia en Ids fasts iniciales
de sit proceso Lie ntaduracion. Habra quC trat)ajar All) intcnsnmente en cste interestnte campo Lie imcstigacion, hacienda Itincapic en Jos mctotdos quC utilizan los parasites para burlar las dcfcnsas inntunitarias Lic Ices 1ccU)res .
Las defensas del huesped estan reguladas por una

red de citocinas, algunas de las cuales se parecen
a las interleucinas de los mamiferos
lz` nu)hCUlas dC tihc1 CIt(1Ci11 .1 (JUL sr Cncucntran ell Jos imcrte

hradccs pucdcn dcscmpcnar un pal,cl rcvuladotr do Ids rCShucstas
del hutsped, a travcs dC una red I)al'CCicia a la que cxiste en Jos vcrtebrados . FI hccho do yuc Jos protozoos ccnltcngan nloleutlas
rclacionadas con [ .Is citocinas sugicrc yuc cstcts COmpuestos dChcn
estar prescntcs en tOdO el rcino animal . Por cjcnlplo, una tcrct
mona Lie Jos protozoos, Fr-1, prcsenta parccido cstructural ~- hill cional coil la intcrlcucina 2 (11 .-2 ) . Acienlds, recientenmnte se haul
aislado t . caracterizado molecular coil actividades parecidas a Ids
de IL- la, II .- I ji t - cl factor de necrosis tumoral (I'NF ) a partir do
anclidos, cyuillOdcrMOS 1. tunicados. II .-la c IL-111 sc han
detectado utilizando un sistenla experimental basado cn cclulas de
origen vertcbracio Ida detcrtninacion dc la prolifcracion do tinto citos nlurinosl, c sc Il ;t dcntostrado yuc son inhihidas potr anticucrpos policlonalcs frente a la IL -I de lets vertcbrados. La 11, 1
Lie Jos im -crtcl,rados cstimula la at regacicin, la fagocirctsis 1 . la pro
liferacion de Ids cclulas ~sanguincas- de cstcts audit .tics primiticos. lambicn sc Ila dctcctaLlo una actividad tipo TNF mcdiantc la
prueha Lie citeltoxicidad 1.929, yuc sc suck utilizar para la Llctcrminacion tic] TNF de origen vertehradct .
Aparte de Ids nlcncionadas, sc han Llcscuhicrto en Jos imcrtcbrados otras molecular con activiclaci do tipo citocina . 1 :11 Jos
insectos sc ha detectado tin factor do agotanlicnto Lie lo" plasmocitos Itipo tic IC11000CUS ;1, 1111 acti\ador do JOS ICLICOCItOS (dcnomin.tdtt I1eniotcinina) v divcrsots agCntes CsllttttlIdlltCS Lie la
mcapsulacion N la fagocitosis. Un factor producido potr Jos Icucocitos L1c lots cquinodernlos (CI factor do cstrclla Lie mar) presenta propicdadcs ntitogenicas sobrc Jos lintbcitos do lots mamiteros, c induce la acuntulacic'm Lie Icucocitos en Ids cstrcllas dc
mar. Finalntente, se Ila Lienlostrado quC en Icts tunicados exists

una citocina antfnflamatoria yuc afecta a la production de anti
cucrpots, a Lt fagocitosis y a la citoxicidad mediada pctr cclulas en
Jo s scrtchraclos, asi como a la actixiclad fagocitica do Jos Icucctcitos do Ids gambas . Fodas cstas ntolcculas aun sc Lichen caracteriz;lr mcior a nilel molecular. Por ultimo cabs c1cstacar yuC algunos
Jos
rstudios indican que
cicosanoicies v lots pcpticios opioicics tanlhicn intcrx -icncn en la reactkiciad innlunitaria Lic ]as ccluhts Sanguineas do Jos in\ crtehrados .
Muchos invertebrados pueden rechazar

trasplantes alogenicos y xenoglenicos
La inimnidad dc Icts Lcrtrhrados sc C.1ractrriza pctr un alto ~_, radct

do CSPCcificiciaci V una mator intCnsidad do las reacciones cuando
cl indisicluo sc cxponc Pctr scgunda 1 -cc a un misnlo antigeno
i tncniotria o ananlncsis) . Estos procesos cstan controhdos potr Jos
Iintocitos . pctr cl complejo principal do histocompatibiIidad
i ( :PH ) . Para deterntinar cl grado de especificidad s . ntcnloria en
lots imcrtcbrados, sc han 11cLado a cabo cstudios de trasplantc,
intplantc \ cilrOtOxicidakt Fstcts Cstudios do trasplantc son dificilcs
de rcalizar en estas especies, debido a la rigiticz Lie sus CxocsqucIctcts o a la dclicadeza do sus ragas mas externas . Tantbicn puccie
Set' difiCil cicterminar cuando sc ha I,roducidO un rcchazo. Pest a
estas dificultadcs, en la actualiciad sc sahc clue Jos imcrtcbrados
destru\ cn lets zcnctinjcrtos, \- Cn [as esponjas, Jos celentcrcos, Jos
anclidos, Jos insectos, lets cyuinotdermos 1 . lets tunicados sc Ila
comprobacio la existcncia do fenontcnos de rcconocinlicnto do
Jos injcrtos alogenicos grrfs. 15 .1, 15 .12 L 15 . 1.3). I.a aparcntc fal
to tie reconlocimicnto alogcnico ell lox nxtlusccts prohahlcmcntc
cs dcNcia a problcmas tecnicos inlterentes .1 la cjecucicin tic tr:tspl :tntes en cstcts animalcs . No ttnIos JOs grupos que rccltazan
aloinjertcts dan lugar a reacciones quC sc caractcricen pOr ;it CS
I,ccificidaci v nlcnutria ; por cl contrario, dichas reacciones suclen
ser lintitadas L. de corta duration {v. tf. 15.1). [.a gran tariabilidad
do IOS resultdLIOS obtenidots tras Jos injcrtos pucde ser dcbida a la
dependencia Lie la tcntllcratura del proccso do rechazo, que algttlll)s invcstigadorcs no ttelletl ell ctletlta .
No cs sorprcndcnte quC en Jos invertebrados colonialcs, como
Ids esponjas, Jos celentereos v JOS tunicados, se produzcan tcncime nOS Lie reconocimiento alogcnico, ya yuc la intcgridad do unit
Fig . 15 .12 . Demostracion de la inmunidad mediada por

cclulas en las esponjas : incompatibilidad alogcnica y
compatibilidad isogenica . Se practica ona parabiosis (fusion de
iOS sistemas circulatoriosh entre dos fragmentos intactos de
esponja iCallysporlgis spl) .) Lie ona misma colonia y de dos

colonias diferentes, manteniendolos unidos mediante un cable
metalico recubierto de vinilo . 1) La fusion interfacial entre los dos
parabiontes isogenicos We la misma colonia) se mantiene
indefinidamente . .0,5 . 2) La incompatibilidad entre los parabiontes
alogenicos (de colonias diferentes) provoca una interaction
citotoxica y necrosis (flecha) a los 7-9 dias (24-27 -,C) . h0,25 . (Por
gentileza del Dr . W. H. Hildemann .)
colonia sc yc siemprc amcnazada par cl sohrecrecimicnto dc las

colonias advacentcs ifiij. 1 .5 .21 . Lo s trabajos Ilcs- ados a cabo con
laryas etc colonits dc tunicados haul Puesto de ntanificsto quc tanto cl rccmocimicnto alogcnico comp la tcrtilizacioin estan hajo cl
control dc Lilt iutico locus gcnico que presenta \ratios alclos . Port
tanto, existe Lilt cicrto parecido entre este sisten1a cfe los tunicados
F lots genes dc histocompatibilidad de los mamitcros .
Hay quc insistir en yuc la escasa cspccificidad nten1oria (ie
los procesos dc rcconocimicnto alogcnico dc los imertebrados
no parece afectar a sit sistema intntmitario iii a su c zito hiologico .
Dc hcclto, los imertchrados rcspondcn rapidanlente ante la pre
sencia dc patogenos son extraordinariaunente abundames .
V
En los invertebrados aparecen ancestros del CPH

y molcculas con dominios de tipo inmunoglobulina
La rxistencia dc rcc(nxtcimiento alogcnico en mucl1os imcrtc
bradors sugicrc que Ions anccstros del complcjo principal dc histor
compatibilidad {CPI I ~ podrian cstar presentcs en cstots animales .
( :onto logs imertehradors cartoon dc innuuloglobulinas, cs posible quc CI ('PH sea Lilt sistema anterior c indcpcndientc del sistema dc ill munoglohulimas de Ios ycrtchrados . ticgitn csto, los
yertehrados Itrintitiyos habrian retcnidor el ( :PH micntras desarrollaban indcpcndicntcmcntc cl sistema dc innlunoglobulinas,
para consegttir tilt sistcnla dc rcconocimicnto ntas preciso dotado
dc anticuerpos circulantcs y receptores cclularcs de superficic . En
tascs tnas ay :uvadas del proccsor dc tyolucjcin de los wrtehrados,
los sistcmas del ( .PH \ dc Las innuu1orglohulinas se podrian haber
intcgrado Itasta Ilcgar a ejercer cl grtdo dc control quc cxigen las
interacciomcs cntrc las celulas prcscntadotras dc antigcnos i CPA)
- los lintctcitos . Dc todas torntas, tondo csto no cicja dc set una hipdtcsis ; no hay prucbas cstructuralcs ill tiutciontalcs dc quc ]as ceill relulas dc lots im -crtchrados exprescn glucoproteinas ( :PH
ceptorcs cclularcs dinlcricos dc aloantig,etlos . Adenlas, cs posible
que los imertebrados carezcan dc reactividad Icucocitaria mixta
t iq .
que
till marcador futlcional dc la presencia de ( :PH
en los wrtchrados . La ausencia de datos quc ayalen csta hipote
sis ha Ilcsadot a proponcr otras ; had' im'cstigadorcs quc sostienen
a partir do las proteiquc el ( :PH dc los wrtcbrados c\
nas dc shock tcrmico (v. n1as adcl :uttc ) .
N
CS
011,160110
Sin embargo, el dcscuhrimicntct do molcculas analog-as a la

P_-microglohulina en las Ionlbriccs dc ticrra, en los crustaceos y
en Icrs inscctos allow la tcoria dc guc Ills precursorcs del CPH
Pueden haber surgido en Icrs imertebrados . Attnque la li .-n1icroglothulina dc los ycrtebrados csta coditicada par till gen que
no
encucntra ligado al CPI 1, sc asocia can [as molcculas CPI I
dc clase 11. Pcrtcttccc a la supcrtatnilia dc Icrs gales do las
tnoglohulinas . Por tanto, Las molcculas ( .PH pucdcn procentctlccula Con Lilt 6nico dominio parccida a la (i .-ntidcr dc
croglobulina, quc habria ido adquiriendo contlplejidad rnedjante
procesos dc reordcnaciem gcnica, duplicacion ginica sclecci(in
natural .
Finalnlentc esistc Lilt grupo dc ntolccuLts, cntrc has que se
encucntra 1111- -1 f presente en cl ccrchro del calatnarl y la antalgam ;t, la fascidin,t Il, el ncurogliano \ la 1lemolina (codas cllas
propias dc los inscctos ;i, quc tttnbicn I1crtcnccen a la supcrfamilia dc
ill ntunoglobntlinas ; sc ha sugcrido que estas molcculas
tyolucjonaron colt objeto de medial- las intcraccioncs intercelularcs s. guc podrian Ilcgar a dal- lugar a till sistcnla innwnitario CaPaz (ic recontocer Las estructuras ajenas . Fan cl caso dc la 1lcntolina dc los insectos es posible quc sc haya llcgado hasta cstc puma
( . ntas arribaI .
SC
ill-
Ill
1111 .1
IAN
INMUNIDAD EN LOS VERTEBRADOS

Fit comparacidn coil la inntensa yaricdad dc tornlas quc prcscntan los orgaulismos im -ertebrados, todas los ycrtehrados respondcn a tin sistema basicot do organizacj6n bastante unitornle se
cncuadran dcntro de tin inlico tipo, los cordados . Pcsc a la considcrablc cfis crgencia eyotlutiya que existe dentro del conjunto dc
ycrtcbrados, cntre Icrs quc se encttentran lots peers sill mandibula,
Ices peces cartilaginosos, los peces tcle(isteos tpro \istos de mandibula ), los anfihios, los reptiles, las ayes y Ion mantdcros, los comPotnentcs cclularcs n1olcculares basicos de Icrs sistcmas innuutitarios prcyentiyos do los gnat6sionlos cspccics corn mandibula)
cstan sorprendcntcmcnte biers consenados . Sin embargo, la crecicnte especializaci6n dc lots tejidos Iin1oides y dc las tintciones
linlocitarias, junta con la mayor yariedad dc clascs de innnutoglotbuljlt ;ts, parccen set propiors de loo niyclcs sultcriores de orga.
niz .uioin . I -ors sistcmas innttmitariors nias complcjors cstructural t
futuiornmllilt nic son Ion LIc 1()s mamitrros .
N
Celulas T y evolucion del CPH
Fig . 15 .13. Inmunidad frente a los trasplantes an los

equinodermos : rechazo de tin injerto an una estrella de
mar (Dermasterias) . 1) Pese a las dificultades tecnicas, este
autoinjerto (T) esta en perfectas condiciones a los 300 dias .
2) Un aloinjerto (L) rechazado a los 287 dias (14-16'-,C), que
presenta tin aspecto blanquecino y se encucntra contraido . En el
rechazo intervienen celulas analogas a linfocitos y celulas
fagociticas de mayor tamano . x4 . (Par gentileza del
Dr . W . H . Hildemann .)
I as sul,p(r)laciottcs dc lintircit((s I kit, ot()xicos IiT( ) 1 . colabon'adorrcs ~; I i t 1 dc los marnifcros, yuc lx)sccn tttlos receptores dc celulas -I Up (T('lt), solo son caPaces do rcconocer a los antigcnos
cxtranos cuando cstos son prcscntados adccuadanlcntc par las
molcculas polim(irficas del CPH codificadas par cl propio organistno . Por cllo, la filogenia dc dctcrminadas pohlacioncs dc cclul as T j P . cj ., los linfocitos T citoroixicos I is hC I t . los quc inter
yiencn en las reacciontcs leucocitarias tnixtas I Rl,4l I i y la
cvoluciitn del ( :PH se estudiaran sintultarteanlcnte (Jirf. 1,5.14 ;1 .
Se lla (ienlostrado mediantc criterions funcionales y/o mediartte tecnicas nlolcculares y gcncticas quc todas los yertebrados
proyistos dc ntnndibula (dc los peces cartila~ginosos en adelante ;~
powers till CPI 1 . ( l .os critctios fitncionalcs cxigen demostrar que
Las RIAI t. el rechazo dc aloinjcrtos esbtt hajo ell control dc una
6nica reg :lnn do genes polimorficos, v que los fenon1enos Cot1to la
colaboraciCm cntrc I :ts cdulas C y l3, la induccion dc rcspucstas citotoixicts csprcificas dc antjgctw I P . cj ., frcntc a CCIUlas alogcnicas
la cducacio'm timica dc las celulas dc cstirpc I' tambicn Cstan comroladas par el CPI 1 .
,1
Se ha demostrado claramente la existencia de CPH

en el vertebrado poiquilotermo Xenopus
halt obtcnid(r datos que indican gttc I(rs genes
RCCiCntCmentC,
del C .PH cs()lucionaron cn I()s peces cartilaginosos, cuws anSC
Inmunidad en los vertebrados
Evolution del CPH y de lax celulas T
`~ Eutheria
(mamiferos
cor, aiacenta)
Aves AS
laves COMUrP.S I
' 11
Aves
Mammalis
rocodilia
leodrilos,
caimanes)
Squamata
ilagartos,
serpientesl I "
Chelonia !~!- J
(tort' -,
tenet " . " .
Reptiliay acua!
J
Teleostei
(todos los demos
peces comunes)
J
Anura
AN Urodela
(ranas, sapos
(salmandras,
ajolote)
L"
Chondrostei
lesturionesl
Amphibia
.Ml Elasmobranchii
A
- lvas .
I,
t I :ut ::~~~si
Condrichthyes
(peces
cartilaginoses)
J
Cyclostomata
iciclostomas, lampreas)
CPH de
k~ close II,
RLM
CPH clasico (la) de Xenopus . I as prtateinas do class la dc
.\ : uuplo soil polimorficas \ prcscntan units 20 alelos difcrcntcs .

F.stas protcin .ts son Cspres .tdas en la supcrficic de todas lax cclula, adultas, sicndo la csprcsi(m maxima en lax celulas Itcmatopoytncas . Las cacicnas a de. chase. I dc Xtwopusprcscntan una ntasa
molecular de 40-44 kdal, estan lormadas por tres dominion \ sc
cncucntran tinidas de forma net coy alcntc a la (3,-microglubutina .
[ .as protcinas ( :PH dc clase I dc Xcuoptrsprcscntan la particularidad de yuc cstan codificadas cn till iuaictt loots gcnjco (frcntc
a trcs cn lox scrcs ITttmanos t. don cn lox ratoncs) .
CPH no clasico (Ibl de Xenopus . 1 :1 primer gcn dc close I dc
osteicthyes
(peces con
esqueleto)
CPH de
close I,
LTC
tcccsorcs se scpar;a-on do lox dcmas ccrtchrados hate m.is dc

400 ntilloncs dc afios. Sin embargo, cl scrtcbrado poiyuilotcrmo
i; de sangre Iria) ell cl yuC man a fimdo se 11,111 estudiado lox genes
\. proteinas del ( PI I cs la rana de uftas, Xcuopus. En la harrra 15 .1 S
sc comparan stl ( :PI-I idcnominado \LA), cl ( ;PI l dc lax as'cs
jlocus 13) t. cl (:PH 1111 .16110 f H-2 ).
Agnatha
(peces sin
mandibula
Fig . 15 .14 . En este arbol filogenetico de lox vertebrados se

muestran algunos aspectos de la evolution del CPH y de las
calulas T. Se indican lox casos en que se dispone de datos que

demuestran la existencia de don de lox mecanismos mediados por
el CPH Ilinfocitos T citotoxicos, LTC, y reaction leucocitaria mixta,
RLM), asi como aquellos en que existen pruebas bioquimicas y
moleculares de la expresidn de lox genes y proteinas del CPH de
close I y II . Los recuadros en blanco significan que no se dispone de
suficientes datos que demuestren la existencia de esa propiedad.
.\'crrupas(fuc se identific) pCrtcnecC a una Bran familia de moleculas

mononx>rficas, no clasicas fclasc I1 y parccidas a lax molectilas del
(TH . Esta situado en tin cromosolna distinto yuc lox genes ~, clasicos f CPI I la ) . Parece que este gcn de class Ib ccxiitica una ntetIccula yuc presenta homologia con lax rcgiones fijadoras dc proteinas dc la familia dc protcinas dc shtick tcrmico 70 ( Hsp '(f1.
Rccicntemcntc, sc ha sugrrido yuc la rcgicin dC union al pcptido
dc lax molcculas ('PH dc class I podrian ltahcr 0ctlucjo11adct a
partir de lull Hsp. {Las Hsp son molcculas yuc sc ban conscrs ado
a to largo dc la Ctolucion . se cncucntran en todas lox organismos, en donde acnian comet -L Impcroninas ,, que interviencn en cl
plcgamicnto y transports intracclular kic proteinas. ) I,as proteinas
tipo ( :PH no clasicas se hail cncontrado cn lax stipcrficics cpitcliaIcs dc todas lox srrtcbrados yuc sc (tan Cstudiado, \' pucdcn desempenar discrsas funciones, sc tree yue algunas de cllas reconoccn Las I Isp dc lox organismos patogenos o dc lax celulas prctpias
infcctadas o sotnctidas a cstrcs, prcscntando despucs cstos pcptirios
conscrt ados a celulas T con rcltcrtorios rcstringidos do T(A.
CPH de close lien Xenopus . I .a s molcculas (:PH do class I I de
Xcuoim.; son polimorficas (units 30 alclos), v stilo sc csprcsan

constituthaniclltc cn dctcrminadas celulas ad ultas, entrc lax Lfuc
CPH de diferentes especies
Xenopus
(XLA)
-cc-a.
BF
I
BL
II
BG
IV
Gallus
(B)
Mus
IH-2)
100 kb
Fig. 15.15 . Todos los vertebrados provistos de mandibula poseen
CPH . En esta figura se muestra la organizacidn hipotetica de lox loci

del CPH en la rana de unas (Xenopus) y en el pollo (Gallus) . La
estructura del complejo H-2 murino (Mus) se conoce con gran

detalle . Las distancias en lox casos de Xenopus y Gallus son
arbitrarias . (Por gentileza del Dr. L. Du Pasquier.)
sc cncucntran los timocitos, Las cclulas B v I - N diversas ( :PA,

come) tinas cclulas analogas a las dc Langcrhans Lie la epidermis
cutanea i v . iiq . 15.16) . Las molcculas cie class II cstan COntPUCS
tas de cadcnas a y 13 ccxiificadas cn el ('PH, sicndo ambas cadcnas glucoprotcinas transmcnahrana de 30-35 kdal . Los productos
dc los genes del CPH dc class II que codifican las ctdenas j3 en
Xcnopus presentan una ltontologia do casi el 50'%con las code
nas 13 de close II de los nramit%ros . Las moleculas de class 11 se
asocian transitoriantente durante el proceso biosintetico a una cadena im - ariahlc . El CPH Lie claw II Lie Xcnopusesta torntado Por
tres loci gcnicos dc cadcnas j3 (igual que en los scres humanos"~ .
La expresidn del CPH an Xenopus es diferente en cads fase
de su ciclo vital
Unit caracteristica cspccialrncntc intcrcsantc dc la cyrcsiein dcl
( .PH en Xcnopuscs clue Ias molcculas ( :PH de class I clasicis no
son cxl,rrsadas en la supcrficic de ninguna cclula antes Lie la metantorlosis . Por el contrario, las moleculas de close 11 aparecen
pronto cn las cclulas B del renacuajo, asi comp en detlrnalraadaS
cclulas cpitclialcs clue estan en contacto directo cent Cl mcclio cxterno . Esto denutestra que la cxpresion de las molcculas clasicas
de close I no es esencial para cl inicio del desarrollo ni para cl firn
cionanticnto del sistenta inntunitario de las lars:is . Sin embargo,
exists la posibiliciad de Clue Ias moleculas no clasicas de close I
cjcrzan alguna titnci6n inntunitario en ]as larvas . Es nnn probable
que la inmunidad cclular restringicia POI- ntolccttlas Lie close I I dcscmpctic tuncioncs cscncialcs durantc cstc pcriodo ontogcnico . La
antplia distrihucion de Ias molcculas Lie close II en los renacuajos
en contparaciem con las ranas adultas sugiere que este patron do
ezpresion podria ser el clue se utilizaba c ii los sisterna, innrtrnitarios ntas printitivos para prcsentar los antigenos .
El CPH en otros vertebrados
Recicntentente, se lean detectado proteinas CPI I dc close I ~' II v
genes polimorficos de close 11 en los peces cartilaginosos . En
cuanto a los tcIc6stcos, sc hall Iocalizado genes del CPH Lie clasc I v dc R,-rnicroglobtrlina cn la trucha arco iris y CPH dc
close 11 en la carpa .
Lets ajolotes, cuyas celulas T presentan una escasa reactiv idad
frente a los aloantigcnos, poseen cadcnas u v ji sic molcculas ( :PH
dc class 11, que no son excesivantente polinrc')rficas . Estos anfibios cxprcsan tambicn antigcnos critrocitarios codificados cn cl
Fig . 15 .16. Inmunofluorescencia : celulas dendriticas de

Xenopus con moleculas CPH de close 11 . Las celulas de atipo
I angerhans !L) abundan en la capa epidermica basal de la piel .
Se observan celulas del Uuello de una glindula cutartea que se
able al exterior a traves de la epidermis (N) y las glandulas
cutaneas subepidermicas (S), con moleculas de close II . , 100 .
CPH, parccidos a I .ts cadcnas dc class la (44 kdall v a las mole

cults polintiirticas dc class IV que sc cncucntran en lets critrocitos
nucleados de los pollen . Pucdc que tanthien csten prcscntes cn
Xrnopus. l .a s cadcnas Lie class Irx s . las molcculas hctcrodintcricas
do class II ttnthicn SC cncucntran en divcrsos reptiles .
Se pan identificado fenotipica y funcionalmente celulas T
en diversos vertebrados
asi c))ttao 1'1s Ino CC
Eli Ias acrs sc hall detectado 1'( :IZ uj3
]as corrcccl,toras ( 1)3, ( .1)4 \ ( :1)8 . Algunos dc Estos reccptores,
o las cuicnas de que estan torrnados, se estan cntpczando a detcctar tanthicn en los anfhios . Por ejcntplo, lc)s genes dc lets tirnocite)s v le)s csplenocitos del ajolexe ntexicano presentan una
considerable hetnutlugia con Ias cadcnas (3 de los I ( :IL de Ias aver
v de los naamiteros . En los timocitos dc XenopusV en hnCas celularcs dc tuntores linti)ides del timo sc Ita detectado una proteina
dc supcrficic de 55 kdal, que cn IOS estudic)s dc secuenciacion ha
resultado prcsentar honaologia con la cadcna n dc los T('R . En la
actualidad se disponc dc anticttcrpos monoclonalcs anti-Xcnopu+
dirigidos contra cl prcsunto CD5 171-88 kdal, cxpresado en to
das las cclulas T) v CD8 ( :35 kdal, expresado en las cclulas T citotoxicas ) . Aunque reciententente se pan Iocalizado en la trUilta
arco iris Ios segntentos genius clue ce)difican las cadcnas P dc sus
IY .'R, tcxiavia no se ha conscguido producir anticuerpos monoclonales trente a Ias cclulas T dc los peces . En la actualidad no
cxistcn datos que avalcn la prcsentaa dc cclulas T fitncionales en
los peces cartilaginosos, aunque scria sorprcndente que careciesen
de ellas, dada la presencio dc tin ('PI I pe)linteirfico en este nivel
evolutivo . EI titndantento cclular v molecular Lie ]as RIA1 obscrv :ui :ts en Ios Icuu)citos de los cidostomas tcxlavia no sc ecntocc
coil dctallc .
La tentperatura CS tin tactor esencial en el desarrollo de respuestas innuutitarias en Ios e)rganisntos poiquiloterntos . En cl pea
gate), Ias hajas tcnrl,craturas inltihcn la prolitcracion dc Ias CClulas T (pcro no dc Ias cclulas B) . Estos ctcctos soil dcbidos a las bajas concentracioncs cn Ias cclulas T de los peces de dctcrtninados
acidos grasos saturacios f p . ej ., acido olcico) capaces de tluidificar
] .is mentbranas . Por ello, Ias dietas ricas cn ciertos acidos grasos
puedcn favorcccr la adaptation dc los peces a Ias hajas tenrpcraturas . El acids olcico tanrl,icn Pucdc contrarrcstar la supresion
dc rcSPuestas clue sc obscrva cuando sc sontctc in t ,ilr- o o las celulas T do los marniferos a hajas tenrperaturas, aunque todavia no
se sabe exactunente CtiACS Soil Ias fases del process Lie transmision
dc scitales que se ven atectuias petr la tentperatura .
Evolucion de las celulas B y las inmunoglobulinas
Se pan detectado cadcnas pesadas y ligeras
de inmunoglobulinas en diversos vertebrados
I- t Ia actualidad Sc SA, C clue cicrtas hn)tcinas sir I(n cicleiste)nnen .
(Iue cn till principie) sc crcvo que Bran :utticurrl)c)s, Soil rcalincii
tc ]as proteinas del contplcntcnto C3- C5 . De Itcclto, atin no se
pan detectado nto1eculas pertenecicntes a la superfarnilia de [as
innurnoglobulinas en los organismos agnatos (sin ntandihula), Icts
ciclostomos v Las lanrprcas .
I'odos Icts \crtcbrados coil ntandihula sintctizan anticuerpos
firentc a una arnplia varicciad dc antigcnos . Sin embargo, los organismos poiquilotcrntos sintctizan anticuerpos Lie aliniciad rela
tis- antcntc t)aja que carcccn dc mentoria inntunitario Prolong ada, cn contparaci(IIn corn lets anticuerpos dc Ios vcrtchrados
endoterntos (de sangre calicntc h . La Cstr"ucttira dc los ;utticucrpos se ha conservado a to largo dc la cvolucicin, s' CUnSiStc en moIcculas torntadas Por cadcnas polipeptidicas innttrne)globulillicas
pesadas y ligeras, coda una de Ias cuales contra de varios dontinios
(v . Cap . 6l . Fstas innurne)glol,ulinas pucden set- cxprcsadas en la
supcrficic dc Ias cclulas B, actuando conto rcccptorcs, o scr secrctadas hacia la circulation Por ]as cclulas 13 activadas .
Las Ig :sl polirncricas aparcccn cn todos los \crtcbrados coil
ntandibula iArr(. 15.1?I v constitusen le)s principales anticuerpos
tic cadenas ligcras tambicn sc obserxa en n,uLa dixcrsidad

chus organisnaos poiquilotcrrnos . En Xctmptrs se hall (Ictcctaclo
tic cadcnas ligcras, UnO tic Ion
door tipoos antigcnicanacntc distintoos
CtraICS prescnta similitud con [as cadcnas x, \ tambicn Sc haul dctectado dos tipos en loos peces gato, ]as truchas Y lo .,, caimancs . Sc
sabc yuc cn los tiburoncs cxistctt dos tipos tic caticnas ligcras, yuC
prcscntan parccidos coil Las cadcnas h \ %., to yuc indica yuc la discrgcncia tic la cadena ligcra ancestral para t1ar lugar a los isotipos
actualcs tire prc\'ia a la aparicion tic lus pcccs cartilaginosos .
Itecicrucnaentc w laa reconucidoo en el tiburon noxiriza una Ill()
Iccula tic la supcrtamilia tic inmunoglobulinas, posible antcccsor
ta'Cl1trtICU tic [as illnttnoglobUlinas \- Ios TCR. Esta naolccula, ticnominada receptor antig,cnico nucs -o MAR, del inglcs Nca,
Antiacn Receptor ;, prescnta un donainio sariablc s . cinco constantcs \, aparcce en forma tic ditncru en Cl sucro~ . Esti codificada cn un
locus gcnctico somctidoo a rcurdenarnicntos V discrsificaci()n so na :itica . Fn Ios pcccs cartilaginoosoos se Ita rcconOCido un nucr'o tipo
tic anticucrpo yuintiricoo, coompUcsto cntrc I,,X t . NAR, to title arrotic Ig .
ja ducias sohrc la prinaacia tie lgN1 cotno isotipo primordial
scricos cn Ios pcccs. (,ada caticna pcsada tr CO IISta tic cuatro do

nainios constantcs N' un dominio s ariabIc, Ias cadcnas pcsacias .' ligeras CStdn unidJS cntrc Si por enlaces disulhu- u. La lunailia de Cadenas u prescnta una considerable dl\Cl- Sid:td liloogcnctica; poor
Lie Ias CiLIcrras It del pcz gato Y (lei
cjCnaplo, Cntl-C Ias SCCUCncias
tic honaologia .
raton solo cxistc un 24"'6
.
1-:n algunos PCCCS cartilaginOSO,, rr1m0 Ids rasas r Ios tiburoLie
ncs, sc hall tiCtCCtadO anticucrpoos clue coonticncn cadcnas no u
bajo peso m0I000lar I r . hn . l.i .l "1, aunquc la rclacioin c\'oluti\'a
cntrc cstas IgR'' Ias denials cacicnas I 1 no o cst clara. Los anfbioos,
los reptiles \' ]as a\'CS pOSCClI un isotipo tic cadcnas pesadas con
title
cs
cuatro dominios constantcs dcnominado IgY, clue sc cree
tic
un precursor
I:ts Igt_; r, I ;as IL E Lie Ios inainiferos, coil ]as quo:
Igl' compartc caractensticas cstructuralcs y luncionalcs . Pucclc
tic Sc
yue la IgY tic los ajulootes tambicn sea una innnmoglobulina
crecion, ra clue estC isotipo SC asocia en CI intcstino con n1olcculas parccidas al conaponcntc secretor . Es intcrcsantc cl liccho tic
yuc aunyue los pcccs carcccn tic I-E, I0S tCICoStCOS pucdcn
tic tipo l, (]Lie pucdcn ser
desarrollar rcaccioncs tic hipersensibilidad
debidas a la union tic anticucrpos hoanoocitotropicos a 1os tcjidos .
Las It X tic Xcnopru, yuc al ccntrario yuc Ias lgY no sun dcl)cntic sccrccion Lie
dicntes del 61110, pucdcn Scr eyuixalentes a ]as IgA
cnurcntra
prin
los naamitcros, sa yuC sc trata tie un isootipu yuC se
title
cipalmcntc en cl intcstino- El primer cscalon C\OlLlti\O ell
.
aparcccn las IgA soon [as airs ntis Csoolucionadas
Los genes de las inmunoglobulinas de los vertebrados

inferiores pueden estar organizados de cuatro maneras
diferentes
1:1 mali~is mcdiantc tccnicas tic :\I)\ rccoombinantc tic loos loci
gcnicoos dC Ias ill munoglot)ulinas tic Ions organismos poiquilootcrmoos laa cxpcrimcntado un gran dcsarrollo ell los 6ltinaos ticnr
tic cuatro patroncs tic
pos, lu1bicntdrse denaustrado la cxistencia
Distribucion de las inmunoglobulinas en los vertebrados

IgM
mamiferos
aves
19A
IgX
IgG
IgY IgE
oorganizacion.
Anfibios y peces teleosteos y holosteos . Estoos oorganisnaos
IgD
prc`cittan una ont;anvacioin tie lt;l I pal'Ccida a la tic los naarnitcroo, l til)oo " nanslootoin -? . P(ll' cjcmplo, Cn Xenroprrscxistcn aproxinaadamcntc 80 100 segmentos VII, 15 segmentos 1) c 9 scgEstoos segmentos cooditicAn tantu Ias
nlcntoos Ill (Jail .
rcgioncs estructuralcs como Ias rcgioncs ticterminantes tic la coma
pjCnacntariCdad . (aria region constantc tie Ias cadenas pesadas tie
Xetopusf lgNI . 11;X, IgY) csti codificada por cuatro cxoncs Of .
Lie Xenopus cst:in codificadas cn dcos crurno
t .as CaLICIMS IigerAS
tic cllos con sus currcspondicnsomas indcpcntiicntcs, cada uno
tCS scgn1cntoos \'I , Jt %' CI . . Loos gCncs tic LIS cadcnas ligcras tic Ias
tic Icon tCLc()SCCos nnlcstran cl tipo tic organiill munoglobulinas
zacion ~1naultiCunjLIntw, yuc caractcriza a lus genes do Ias innnlnog,lobulinas tic loos tiburoncs I s-. m:is adclantc l .
1)urantc cl dcsarroollo tic Ias ccIULas 11 tic Xcuopussc produccn
tic Ios genes tic innttuauglolxrlin:as pamirltiplrs rcox'dcnaciooncs
recidos a loos yuC sc obscr\ all Cn Ios naanaitcros, y tambicn sc protic exclusion alclica, por lo clue los hnfocitos
duce Cl tenonaenu
proxluciclos soil rnonoocspccificos. Lus genes actisadorcs Lie la rccombinasa (yuc cataliza ]as rcordcn:lcioncs Lie Ion genes tic in
nun1ug1obulinasi tambicn Cst:in pr-CSCntcs Cn Xcnoptrs, pcroo la di\crsidad tic los anticucrpos (region \) cs rclatis'anuntc pcqucr-1J,
poscrcndu each adulto unas 5 x 10" naoleculas tic anticucrpoo tii
reptiles
anfibk-,.
6y5
peces
pulnaonado,
teleosteos
4yl
elasmobranquios
5yl
Fig. 15 .17 . Distribucion y posibles relaciones de las Ig de

los vertebrados . Las IgM polimericas se encuentran en Todos los
vertebrados provistos de mandibula, pero con diferente numero
de unidades basicas (conjuntos de 2 cadenas H y 2 L) . La
sangre de los peces cartilaginosos (elasmobranquios) y
teleosteos tambicn contiene IgM monomerica . En diversos
grupos se encuentran isotipos de cadenas pesadas distintos de p,
pero no se conoce la funcion de la mayoria. (Por gentileza del
Dr . G. W. Warr .)
El locus IgH de Xenopus
VH1-VH100
DH1~DH15
300-500 kb
20 kb
JH1-JH9
10 kb
CP
4 kb
CZ
Cv
Fig. 15 .18. El locus IgH de Xenopus

presenta una estructura similar a la de los
peces teleosteos y a la de los mamiferos .
Todos los segmentos genicos estan
adosados a secuencias senal clue intervienen
en el proceso de recombinaci6n . En primer
lugar los segmentos D se desplazan hasta el
segmento JH ; a continuacion, los genes VH
se desplazan hasta el segmento D-J
reordenado . Finalmente, los genes V-D-J
reordenados se unen a un gen de region
constante, dando lugar a IgM, IgX o IgY.
(Segon los datos del Dr. L. Du Pasquier .)
Evolucidn de la inmunidad
tcrcntcs . La pcqucria magnitud do: la ntaduracion do: la afinidad

quc No: ohscrva cn Xenopus i s_ ell otros poiquilotcrntos) tras la act itacicin tic las cclulas R no parccc scr dchida a la inexistcncia do
mutaiioncs sontaticas tic Its genes do: innttm0glob111inas . Pcrr cl
contrario, so crcc quc CI m0tittr de este lIccho CS la talta do capacidad para sclcccionar adccuadamcnte hrs mutantcs, to quc los
cirganos lintiridcs do lo ,, orgartisrnos poiquilcrtermOS careccn do:
ION contras gcrntinalcs prccisos para c11o . Los gall lios lintaticos
dotados con ccntros gcrminalcs son CXCI11slt'os do las atcN \' do:
ION mamifcros. Aunquc Ias larcas do Xrudpru PrOCIuccn los trcs
ntismos isotipos do Ig quc Ias adultos, los rcpcrtorios cic anticucrposdo las lars,ts t cic los adultos son ditcrentcs . El rcpcrtorio
tic Itrs adultos surge a partir de rrtrrdcnaci0nes gonicas quc sc
produccn cn una sci-unda olcada do: dcsarrollo do: [as cclulas 13,
dcspucs do la mctamorf'osis . La tcrccra region lupcrvariahlc do los
adultos so: disct-sifca aon ntas mcciiantc la adicicin alcatoria tic aminoacidos cn la rcgicin N, liccho quo: no ocurre cn las larsas .
La generation de la diversidad en las aves . Estos organis-
nt0s ix>scen una segunda tirrnt .t tic tx,',aniiacitai do ION genes do: innILmc rglobulinas, t . la dit crsidad CIc sus anticuerpos se genera ell un
eI)rgant r especial, la bolsa do: Fabricio do: la cloaca
Li.1 t)1. El locus tic cacicnas ligeras do Ig del pollo conticne un unica gcn V, quc
SC rettrtiena en printer lugar y se une a una unica unidad 1-( .
(he . 15.?0}.
El locus IgI I del pollo tambicn conticne Imiltiplcs E!enes do: la rcgj6n 1) . Las rcorclcnacioncs stilts sc produccn dur;uttc
tut pcricxlo de ticntpo htnitado, cu Ias primcras fast, del dcs,trroIltr en ]as quo: las cclulas Inadre colonizan la balsa, nlicntras quo: ell
ION ratones t, en Itrs sores huntanos Ias rcordenacioncs do: Its genes
de innnm0globulinas cn los precursores do [as cclulas 13 se prociu-
cell a lo largo do: coda la s ida. Sin cmhargo, cn cl pollo cxisicn tranttrs do: secucncias do nucle6tidcrs procedcntcs do: seudogenes
(adUCCntCS al tinico gcn V ;~ quc sustittn ,cn a scgntcntos do: 10120 pares tic bases de ]as secuencjas gcnicas rcordenadas de las iunttrnoglobulinas . Estas comcrsjancs gcnicas I,quc tantbicn so ob
scrsan en ION ctrncjosy se producrn nun frccucntcmente durance
tOCIO CI ticmpo ell quc ]ON lintircitos 11 proliteran cn la balsa.
Los peces cartilaginosos poseen un tercer tipo de loci genicos de Ig. Ell cstc C,tso, tanttr lass caCjcrta, l,cs,tdas i u ; do in
unoglobulina comp Ias ligcras i;parccidas a i. y rc,~ cstan codifi

cadas ptrr Itt11Cltos conjuntos pequenos y discrctos de genes
(,<Casscrtes " ) qiq . 15.?1 ;1, each 11110 de los Ctrales conticne sus
corrcspondientcs genes V, i 1) ), j V ( ; . ('ada conjunto do: genes
do: innum0glohulina prcscnta unit secucncia do: AI)\ ditcrentc do:
la do Its ticniis . Estas secucncias tat c\istcn cn la Iinea germinal .
Por cllo, Icrs anticucrpos do: los tihtu-tmcs ptrSCCrt unit grail dit-crsitlad { nYtrchos millones l do: punters cspecificos de Union, pcro c:trccen LIc sariabilidaci inrcrindisidual, \a quo
: dicha ditersidad se
encuontra codificada cn la Iinea germinal no so: genera median: mccanisntos scnnaticos . Por tanttr, la utilizaci6n do: las rcordeto
nacioncs do Its genes sontaticos para gcncrar di\crsidad i come en
el case tic hrs tclcosteos, los anfibios, las aces t . Itrs ntantifcrosi no
CS un tCnOrtlCnO Link crsal dentro de Ices sertcbr clos . Estos peces
cartilaginosos posccn altas conccntracioncs do anticucrpos naturalcs frente a disersos antigenos, clue se parecen .t los ;uttieucrpos
IgM policspecificos (G'ccucntcmentc autorrcactisos) quc sccrctan Ias cclulas R t'1) ;' do: ]ON Inamiteros en Lis printcras tries do:
su ontogenia. No se sabc con ccrteza si la disposicitin en grupos
do: Ias subunidacics do genes de innttmo`;lobulinas do ION tiburoIll
La bolsa de Fabricio
bolsa
de Fabricio-(celulas B)
timo
(cclulas TI
Fig. 15 .19 . Los dos organos principales del sistema inmunitario de las aves son el time (2) y la bolsa de Fabricio (1) .
Los linfocitos clue se desarrollan en el time se denominan cclulas T, mientras clue los clue to hacen en la bolsa se denominan cclulas B.
Se muestran los foliculos linfoides (L) y la luz de la bolsa (B), asi come el cortex (C) y la medula (M) del time . Tincion
hematoxilina/eosina, " 20 .
Fundamento genetico de la diversidad de los anticuerpos en los pollos

ADN de la Iinea germinal
seudogenes
P
25 2
P P
4 3
P P
2 1
-` 3
reordenacion
5. ,`{5H24 1
P 'P P', P .
4 3
-P
J, 4
3- 2
ADN de la celula B
VL1
IJ :
CL
CL
Fig. 15 .20. El locus de cadenas ligeras

de Ig de Ias cclulas de la Iinea germinal de
pollo ocupa menos de 30 kb de ADN. Hay
un tinico gen funcional V (VL), 2 kb
rrcorriente arribarr de una unica
unidad J-C, y adosado al mismo hay
25 seudogenes (P) distribuidos a to largo
de una region de 19 kb . Las
reordenaciones se producen rapidamente
durante las primeras fases del desarrollo
de las cclulas B. La diversidad de los Ab
se genera mediante la conversion genica
entre los seudogenes P y la secuencia
reordenada . La reordenacion clue se
muestra (P1, P3 y P24) es un ejemplo; los
segmentos convertidos no tienen per cue
estar necesariamente en orden en el
segmento genico V.
Loci
VH
de las inmunoglobulinas de los tiburones

i -I(, (c :;"
lo l as inm u n og lobulinas
CH9i %,
Fig . 15 .21 . En el tiburon existen unos 200 grupos de genes de

cadenas pesadas, cada ono de ellos con sus correspondientes
segmentos genicos V, J, D y C . Se muestran ampliados el cuarto y
noveno grupo de genes . Los segmentos VH, DH y JH estan
estrechamente ligados y se situan en una region de unas 1,3 kb .
Junto con el segmento CH ocupan una region de unos 10-15 kb .
Parece quc la disposicion de los genes dentro de un grupo esta
codificada en la linea germinal y no se debe a mecanismos de
reordenacion somatica, to que puede ser la causa de la ausencia
de variabilidad interindividual que caracteriza a las respuestas
inmunitarias de esta especie . (Segtin datos de los
Does . J . J . Marchalonis y G . W . Litman .)
ncs cs inoticu suficicnte para quc exist, rcstriccitin clonal do I :ts cclulas 11, :umque en algunas ocasioncs se Ila ohscr-ado tin aumento
de la concoltraci6n de :uiticucrpos cspecificos en ausencia tic tin
aumcnto tic la conccntracitin tic Ig scrica total, to quc Sugicrc quc
si quc csistc algtin mccanismo tic rcstriccitin clonal .
title cs posiblc quc exist,
Los estudios prelinlinares indican
tin nuCSU tiler do I(rCUS It H (grupos dc genes V-1) distribuidus a
lu Largo del cromosomal en ION CCIOCantos, unas , rcligtfas , - cvoell cl occano Indico .
Itnic-as dcScubicrtas rccicntemcntc
Celulas del sistema inmunitario no adaptativo

La mayoria de los vertebrados poseen cclulas asesinas
naturales (NK)
Las cclulas \K {del inglcs nrttio -al killcri tic ION illamiteros soil
una poblacion do lintbcitos grailUIOstrs grandcs ditcrcntes dc las
Mulas T \ 11 quc, al contraritr que Las cclulas T( , pucden lisar cspont :ineamente IinCaS CCIuIarCS transt6rntadas aunquc no ezprcsen antlgcnos CPFI . Las Mobs lintcridcs dc tipo NK cstin pro
scntcs ell carios grupos dc scrtchrados intcriurcs, cntrc los que se
cnCUCntran las a\CS, ION ;utfihioS' ION rCptiICS s . ION pCCCS tCICoSstcos . RCcientcmcntc, sc ha c(rnscguidu ticmostrar la prcscncia dc
cclulas citotoxicas incspccificas ell dctcrntinados protocordados,
eras cclulas sun CJPACCS tie dcstruir Celulas tic lincas ttun()I-.ilcs
do ntantitcros . En ION peces cartilaginosos s' en los tclc(istcos sc ha
obser(ado quC ION ntacr6fagos ejcrccn cspontancamcntc tuncioncs citot()xicas, y en ION tihtrroncs sc Ita cumprol'Ado la cxistcncia
tic rcaccioncs de citotuxicidad mcdiada por Celulas y dcpcntiicnte do Ab +CMCl)A i . In vitro, la citotuxiCidad cspont.inea dc ]as
Celulas dc tintoma ell Xeuopiis por esplcnocitos alogenicos esti
incrementada en las rants timectomizatlas en fascs precocrs .
I .()s anticucrpos monuclonalcs f - cntc a cclulas tipo \K del
pci gato inhibcn la dcstrucci(Sn tic lincas CClularcs transtirrntacias
tie origcn huntanu por parts tic cclulas NK proccdcntcs dc peces
y do scrcs luinaanos, to quC Sugicre quC las molecutas rcceptoras
do antigcno implicadas ell cstc proccso se han conscrsado a to
lamu dc la c\olucion . Tambicn sc han detectado presuntas ccluIas~)K en los pullos, en ION quC median la citutuxicidad tto Sc r
ntcticia a rcstriccitin CPH . Sc parcccn a las Celulas \K dc ION mantitcros ell quc Su citupiasma es ( :I) .;' micntras quc Str SupcrfiCie
.
. Estas caractcristicas
Cs f( :R ( :1),; , S en title SUCICn cxprcsar C1)8
denuicstran la cstrcclia rclaci6n quC csistc Cntrc [as Celulas NK y
las cclulas T. sin embargo, t utto l :ts cclulas NK de [as avcs conlo las
tic ION m :unitcros sc gcncran en el cstcrior tlcl timo .
Actividad fagocitica en los peces
Icrs acuiCUltt,rCN Cst,in exhcciaimciac intcrcsados en promorcr la
rcsisicncra dc ]Os peces a las cnfcrmcdadcs. Por ello, han cstudia
dor a timdo ION paranictrtrs quc podrian I,utcnciar la actisidad fagocitica dc estos urganismos . \o cabs dada que Itn grander progrcsos quC SC estan Consiguicndo en Cl Cultis- u prcrlcntgatlcr in t+itt-o
.
dc ICUCt1CItOS procedCntes de peces (p . cj ., tlcl pcz gato s de la carpa J d ;u;in hitgar a nucxos a\;u1CCS en CstC Campo . SC puede inducir
un aumCnto dC la actin idad do Icrs tagocitos dc ION peces frentc a ION
anrigcnos hacterianos mediante la simple imeccitin de patogcnos
mucrtos y de sus productos, prubablcmentc dcbido a la hhcraciun
de productos actixadores dc ION ntacrutagos . Fambien so: entail uti
lizando los (3-glucanos (polisacaridos tic [as parcdcs cclularcs do
las Ics'aduras v liongusj para potcnciar la innrtmidad mcdiada por
tagocitos ell ION peces, y estos productos Cstan cicmostrando scr
bLICIIOS id\ , utrantCS para las (dCUnas, aunquc todavia no sc conucc
Su mccanismo de acci6n . Las cit(rcinas, como cl <~intcrfcr()ii gam
ma , ~ proicdcnte Lie Celulas T dc peces t' cl TNFu htnnano, cicrcen
tin ctccto sincrgico en la actin-acitin dc [as s Las que ConduCen al Cstallidu rcspiratorio cn ION nlacr6tagos dc trucha, conlo coil
SCCUCnCia tlel Cual se pruducen radicalcs Mires tic oxigeno Coil
prupiCdadcs antibactcrianas C ani('m suI,Crtisido ( pcrcixido dc hidrogcno) . El TGF(3 dc ION naamitcros pucdc inllibir la actixaci('m dc
ION niacr6tagos dc ION peces . I.OS pCCCS PUSCCII taCtOI-CS tic tipo qtumiocina quC pucden tcncr importancia en ION prucesos dc dcsplazamicntu dc sus fat ocitos . ( ;onto la inmtinusuprcsioin producida
por cl cstres pucdc suponer tin problem, en dCUiCUltura, ca intcrcsantc la rccicntc obscraci(in tic quc cl pcptido innumoaCtiso
FK-565 bloquca cste tipo tic inmunosupresi6n .
Sc sabc quo: Its ICUCt>tricnos S . otros meciiadores lipidicos i denominados colccticanicntc cictrsatio idcs i intericncn ell dircrsos
proccsos intlamatorios en ION ntantitcros . Ell la actualidad sc dispunc dc datos quc indiCan title ION pCCCS i \ ION anfibios) tambien
produCCn cic(rsanuidcs, \ quC csttrs protftiCtus (ICSCnIPCn :ut tin
papcl impurtantr ell las rcacci(mes inflaniatorias dc estus org.tnismos . Por cjcniplo, CI ICUCOtricno li, pr(nnuesc la migracilm tic
los Icucocitos de la trucha arco iris, y los cicosanoides puccicn
modular la prolitcracitin dc las CclulaS T dc la trucha . ( :onau ION liI)idtrs de la dicta puCdcn intluir ell la produccioin dc cicosanoidcs
ell ION pCCCS, su alimcntaci<in cs csencial a la hora dc dcsarrull .t r (a
cunas para cllos, to quc Cunstitus-C en la actualidad tin campu do
imcstigacion 111(1 :lCtictr .
Molecular no especificas de antigeno
Las vias clasica, alternativa y litica del complemento

se encuentran bier desarrolladas en los vertebrados
I,os ur-anismON agnates poscen pr()tcinas n() espCcificas do antigcno parccidas ;t las dcl complcntcnto . Fn ION :iclostomos cstas nto
Icculas presentan Ilomolugia coil ( :3, ( :4 t . (5 dc ION ntantitcros s.
acttian como upscminas, para las (]Lie se ha dctcctado tin receptor do
105 kdal ell ION Icucucitos tagociticos . En todas Lis dcmas clascs
dc s crtchradus sc encuentran prcscncis tanto la via clasica del complcnmntu { mcdiada por antiCUcrposl como la via altcrnatis a, aunquc
ell
hrs peces cartilaginusos .
todac is no csta ciaru si csta ultima csistc
En la carp, sc han aisladu t(rdos ION cornponcntcs del complemcnto, dcsdc ( :l a C9 N, los factorcs 11 y 1) . Exists una considerablc homologia etttre CI gen dc C .i tic X010pJtSr CI gCn do ('3 Lie ION
mamitcros . En los anurus sc hall dctcctado tambicn CI (1, ( :4,
contplcjos dc ataquc a la mcntbrana s cl factor ft . Las propicdadcs
hasicas del complcmrnto dc ION mamitcros (como la tcrniolabilidad
v la ncccsiciad Lie la prcscncia do ( :a=' \ \I'g! * son lus II)iillas title
las LiCl ConIPICmCnto Lie ION peces v dc lus anfibios. Sin embargo,
Corm CS l6gico, cl range tic tempcraturas en cl quC SC ntanticnC
actiso Cl complcntcnto dc ION poiLiuilotcrmos cs manor, pudicndo
acniar inClusu a tan s6hr 4 ( : . Por cl contrario, la inacm-acitin tcrI
Evolucion de la jnmunidad
mica sc produce a tcntllcraturas ntas bajas ; per cjcntpht, la actin idad

del c(rnnplcntcnto ell of sucro tic Xcnoptrs dcsaparccc totalntontc
tras fill tratainicnto a 45 "( durantc 40 minta(ts . El contplcntcnt((
tic I()S c01-MW, NC pucde cntplear en LIS LIeterntinaciones iu vitrn tic
;utticucrpos ltcino litic(rn cn I :ts (life sc utilizan anticuerpos dc anfihios adult(n . Ell Cl carol tic la nta\oria tic Ion poccs *' tic las larvas do
Xinopus, cl c(tmplcntcnt(r utilizado dcl,c pr(tcedcr tic la misnta cspccic o do cspccics cstrcchantcntc rclacionacias.
Se han detectado citocinas en los vertebrados inferiores
con funciones parecidas a las clue se encuentran
en los mamiferos
imcsti, (ci()ncs a ItltCI nndccularaccrca tic la Ct((ILiL1()It tic las

cittxinas do I()s tcrtchrati()% inleriorcs, s, csl,ccialmcnic tic sus rcceptorcs de citocinas, estan macho ntenos acanzadas Clue las
do sus Ill munoglobulillas, F(:R s' (-1 '1 I . Peso :t todo, una scric do
dcterntinacioncs hiol(')gicts han dcntostrado que en nTttchas cla
scr dc tertebrados ezistcn disers(ts grupos tic citocinas . Entre cllas
fi`;uran intcrleucinas, intertcrones, lact(tres dc necrosis tunt(ual,
tactorcs cstimulantcs de has colonias ' quimiocinas .
I'()r cjcntplo, sc han dctcctdC1o ftctorcs dc crecimiento do ]as
celulas - I' IT(GF, del inglcs .l .-i(ll rTl'omtb /ititnt;ci, que pr(nnucrcn
la ditcrcnciaci(')n do los lintithlast(ts do celulas I' in vitro, cn los so
brcnatiantcs tic cultic - os dc linfocitos T cstintulados proccdcntcs
dc tclc()stcos, antihi(n urodclos y anur()s, scrpicntcs Y poll(),,,
f /irf. 15 .22) . El IUGF de Xeuopttspurificado cs una protein, dc
16 kdal, con parccido hioquintico V fUnCiOnal t la IL-2 do los ma
mitcros . EI ,cn tic - ll .-2- v I(ts rcceptorcs tic -IL 2 ,, dc Xitmprts
,tin no hall sid(t idcntificados .
Sc ha dctcctado un ;t actvidad , tip(( I1 .-1 ~ en los ntacr(ifagos
do los tclc()stcos, los anfibios s- las ayes. Tambicn sc han dcscu
bicrto tact(rres tipo interfer(m en los poitluil(xcrntos (;h . ej ., en
peccs criados en piscitactorias, en las que las infecciones siricas
pucdcn diczntar a la poblacion), Clue cjorccn titnCi(>nCs actitadoras dc los macr6fagos \ antisiricas . Rccicntcntcnte, sc ha sccucll
ciado cl intcrfcr(in tic los pcccs del orden Hitirncotuata, pcro apcuas sc parccc a los intcrferoncs clue cort()CCnte% . Esta talta tic
Itontologia puccle scr la raz()n pctr la que no sc ha obtenido Lilt
gran czito ell la localizacicin do los gcncs tic citocinas dc I()s orgallisnros poicluil()tcrnt()s utilizando sondas do oligonuclcbtidos
LAS
basadas elf sccucncias consen adas do las citocinas do los mantitcros . Entre Las citocinas (life so: han dctcctado dc csta nrancra sc
cncucntran cl factor dc crecimiento dc I(ts fibroblastos tic los an
fibi(rs, TGF[l ('1'( ;F/3S en Xinopts, dondc pucdc inhibir la prolitcr'aci(in dc las MILLS I', N TGF(34 elf los pollosl c IL 2 dc los
peccs del orden Hi -tcrwsontata . Parcce gttc los reccptorcs do TNF
se hail consert ado a h) largo tic la es- oluci(m,'\'a Clue Ion efcctos actisad(trcs del I NFli Itttrttane sobrc los ntacrcilagos do trucha arc()
iris pucdcn scr blotlucad(rs incuhando prcsialltcntc los fagocitos
con anticucrp(n ti- ente a I()s reccptores tic 1'\F humane (pi,; ) .
Peptides antimicrobianos
I .((, Itrptid()s antirnicr((t)i :ur~s c,tan relaci(tnados cstrucntralntcn
tc c()ir las protcinas antiniicn(bianas do los imcrtchrados tdescritas pi-c\ iantcutc), t - tanthicn son tactores ininunitarios importanrcs del sistcnra iulltullitari() do los \crtchrados . Asi, sc Ittn
desctthier -t(> cecr(tpinas en cl intcstin(t p(rrcino, asi conto dcfensi
fills ell los tagocitos t . en dctcrntinadas celulas intcstinalcs dc los
ntantitcr()s, en Clondc contr((lan cl crecimiento microbiano . Las
glandular grtuur1osas tic la picl \- tiel intestine do XenoprlS sccretan
otra familia dc pcptidos, C1enontinad(ts nttgainirtas . Fates cons
puostos presentan Limas propiCCLatics antibi(Sticas do antplio espcctro, sicndo acticos frentc a bactcrias grampositisas y grantncgari\as, hongos s . protozoon . Adentas, sc ha dentostrado Cue
tallthicn roll citot(iWeds frcntc a dctcrminathts tipos dc celulas
malignas huntanas . Ell la actualidad, las magaininas sc sintctizan
cn cl laboratorio, y Sc csta consiticrando la posihilidad tic utilizarlas come agcntes tcrapcuticos cn scrcs huntanos . La cscualamina, fin csteroiCic (life actua come antihi(Stico sistcntico en los tihur(ntcs, t :utthicn se ha c(mscrtido en fin candidate para cl
Cicsarrollo tic farntacos utiliz:tblcs en I()s sercs huntanos .
TEJIDOS LINFOMIELOIDES
DE LOS VERTEBRADOS INFERIORES
I-:I sistcnta lintinnicloide produce V alntaccna I(rs linfocitos, los
granuktcitos s. otras celulas s .utguincas, v constitute cl armazon
anat(intice ell el clue se Cstal,ICCCn la% intcraccioncs ,alecuadas en
ire los innnrn()citos los antigcnos .
Factor de crecimiento de las celulas T en Xenopus

sobrenadante :produccion
extirpacion
del bazo
cultivo de
linfocitos
esplenicos
I
recoleccion a las
24 h de los SN de los cultivos
sobrenadante : determinsciones
Fig . 15 .22 . Se separaron los sobrenadantes de cultivos actives

(SNA) de esplenocitos de Xenopus estimulados con PHA y se
compararon con sobrenadantes obtenidos a partir de cultivos
control (SNC) . En primer lugar se purificaron parcialmente estos
sobrenadantes . Parece que los SNA contienen citocinas, ya clue
inducen una notable proliferacion de los linfoblastos T (aunque su
potencia estimulante frente a los esplenocitos en reposo es menor) y
purificacion
, parcial
de SN
induce la incorporacidn de 3H-timidina en :

esplenocitos en
reposo
linfoblastos T
promueve el
crecimiento de las
linear de celulas T
promueven el crecimiento de lineas de celulas T alorreactivas ; los

SNC no producen estos efectos . Los sobrenadantes de cultivos
mixtos de linfocitos tambien presentan una actividad parecida,
aunque menos acusada . La actividad inductors del crecimiento de
las celulas T en Xenopus se debe a una protein, de 16 kdal clue,
dadas sus propiedades bioquimicas y funcionales, podria sec la IL-2
de los anfibios . (Per gentileza del Dr . N . Cohen .)
Tejidos linfomieloides de los vertebrados inferiores
Tejidos linfomieloides de los peces

hl ~iC(),to in,) Cti till oar Al i'ntor agnator ,I tic carccc do tinto y de
ha/(), cnt()s hntocitorl W Cie~arrollan Cn sit r'It1Urt CCt;fiCO o en cl

inicstino . I as lamprcas si clue posecn till bazo primitiso Vtin tejido analogo a la medula 6sca .
Los pcces coil mandihula carcccn de ntcolula (sea hnt6idc,
pnghos linfaticos v noidulos do tejido lintcdc asociado al intcstino C11 .AI } Oilf . 15 .?31, Sin embargo, prcscntan till limo y tin
.
bazo bicn desarrotllados, IT.A I diftisot N tejido hntinnicloide aso>tal
higado
f.
/irt
.
.241
.
Una
particularidad dcl teciado al riiuin
Li
jido llntomlcloiLIC de Ios peces Cs la ahundanCia de Centros mclano-ntacrofagicos Cn cl higado dc las fornras m;is primitjras, clue
eii los tclcoistcos aparcccn adenris cn cl bazo v cot cl riiuin
(h!r . 15.35) . Estos ccntros conticnctt grancics canticiadcs dc pig
memos Cortl() hcmosiolcrina, ccroidc, mclanina s, cspccialnrcntc,

lipotiiscina . I a actimulaciun do pigntcntos cn Cstos agrcgados do
nracro~fagos do lets pcces pucde scr dchida en parse al alto Contcnjdo cn grasas no saturadas do esters anintales, que ICs pcrmitc
mantcncr la fluidcz do sits mcmbratias a hajas teml,craturas, cstas grasas son cspccialmcntc propensas a la pcroxidacion, cn la
que
SC
produce la hhotirscjna.
Tejido linfomieloide de los distintos tipos de peces
Evolution de los teiidos linfomieloides de los vertebrados

grupo de
vertebrados
tejido linfomieloide
t j UT10
bazo
medula ganghos
osea linfaticos
TLAI
rinon/
higado
mamiferos
aves
reptiles
ragas,+sapos
salamandras/
tritones
peces
pulmonados
peces
teleosteos
tiburones
ragas
peces sin
mandibula
presenciai
homologia
Mtejido
linfomieloide
craneal
evidencia
partial
probable
C ausencia
Fig. 15 .23. Los compartimientos linfoide y mieloide de los peces

y anfibios estan entremezclados .
Fig. 15 .25. Centros melanomacrofagicos (CMM) del higado

de los peces. Fotografias a pequeno aumento y rmcroscopica del
higado de tin pet ciptinodbntido (Rivulus marmoratUSJ infectado
experimentalmente con el coccidio parasito Calyptospora funduh.
Sesenta dias despues de la infection, se observan claramente los
CMM (1, " 60) . En la impronta (2, -600) se observa que estos CMM
I organo
epigonal
Mtejido
linfomieloide
pericardico
--] organo de
Leydig
LL_j tejido
linfomieloide
renal
1 bazo
Mlimo
Fig. 15 .24. Observese que en el inlestino de los tiburones y cle

los esluriones tambien abunda el tejido linfomieloide (en la valvula
espirah . iPor gentileza del Dr . R. Fange.)
estan formados per ooquistes degenerados (O) del parasito

asociados a pigmento (P) procedente del huesped. Los fagocitos
mononucleares desempenan tin papel esencial en la formation de
los CMM. (Por gentileza del Dr . W. K. Vogelbein.)
Evolucidn de la inmuniclad
Tejidos linfomieloides de los anfibios

El timo
F. I tinur (IC I(rs cjempLtrcs adHilo , do Nrn0Eut, se cncuentra sjtua
do bajo la girl, dctras del oido mcdio . El tinro sc separa del cpitclio taringco en laws teml,ranas drl dcsarr<~Ilo, conxr UCUrr- e en
la mayoria tic los sertcbrados, cxccpto en los peas tclc6stcos . A
c(rntinuaci6n, cl timo sc difcrencit en un c()rtex extcrno s, una
mcdula central (yuc Se tine mas dcbilmentcl . Los linfocitos car
ticalcs prolitir:ui ripidamcntc y son cspccialmcntc scnsihlcs a las
radiacioncs I_hq. 1 5-3lr'~ . La al ,optosis en cl tinro dc Xinoplts se
c tan orCCida ill Vitro I)()1 - la I,rescncia do glucocorticoidcs . Las altas conccntracioncs dc corticostcroidcs in Vil'O pucdcn induCir Is
atrotia timica en los organisnxrs dcl genera Rrtna .
Existcn muchos indicios dc quc cl timo dc los poicluilotcr
mas, al igu .tl quc cl dc los endotcrmos, genera finfocitos clue
cjcrccn fitncioncs propias dc cclulas T. LA ultrtcstructura dc los
lltiti)Utos timiCOS %' do las cclulas cl,itchalcs Vecinas se nttrestra ell
la ligura 15.? %. 'l amhicn existcn otros tipos dc cclulas en Cl CS
troma del timo do los anfibios, cntrc Las clue se enCUcntran gran(lcs cclulas (icndriticas ( intcrdi-itantes ), macr(ilagos, cistocitos t .
cclulas granulares . Tambicn Sc cnCUentran cclulas mi(rides, conx>
en cl timo dc los reptiles s . Ion mant1cros iv. fiitt. 15 .?-I . Las ce
Ittlas mioidcs pucdcn promoter la circulaci(in dc los liyuidos tiSulareS en Cl tjmo, V pucde clue tambien Sean una tircntc dc t3ctorcs cstimulantes de los macrcifagos . Parccc clue las cclulas del
cpitclio timico, title exprcsait antigcnos (TH de claw 11 en las tascs inicialcs del desarrollo, intersicncn en la <, cdttcacicin>~ dc las
cclulas de cstjrpc -I' (\ . m .is adclanic) . En cl cstroma del time dc
las ranas sc ban cncontrado complcjos do cclulas parccidas a cclulas nodriza r(dcando a los timocitos, quc pucden scr Ccntros en
los yuc sc ctluyuc a las Cclulas T . Taml,icn sc Ilan cnc(mtrado cc-
lulas B en cl timo dc algunos cspccics dc scrtcbrados, induidos

los anfibios, nunyuc cstc (irgano no intcnienc ell su prodUCCi(in .
El tinto do Rana tambien poser scnulas do cndotcho ctibico,
clue es posible clue prontttetan la inmigraci6n Cclular .
El bazo
El ha/() cs un importantc cirgano linfbidc pcriferico en todos los
scrtchrados con mandibula . En Colah(rraCi(in Coil los ganglion
hntiitiCOS~> V los rinoncs captura los antigenos, albcrga los fnfocit(rs en tasc dc prolitcracidn tras la estintulacidn antigcnica c se
encarga dc libcrar cstas cclulas sun pr(rductOS en los momcntos
adccuados . El bazo dc Xruopttsconsta dc zonas lintoidcs dcpcndictttes c indcpcndicntcs del timo (_)iq . 15.28), Los Coliculos dc
la I,ulpa Blanca contienen grandcs cantitlades dc cclulas B
i /iq. 15 .?9), coma sc ohscrt a al tcnir sclean amcntc csta region coil
antictrcrpos monoclonales antiinmunoglobulind . Las cclulas T
csplcnicas, quc se aCUmulan ell las regiones pcriti,liculares f rc-
Fig . 15 .27 . Microfotografia electronica de la mcdula del

timo de una larva de Xenopus. El micleo de la celula mioide
esta rodeado de anillos concentricos de miofibrillas estriadas (M)
parecidas a las del mtisculo esqueletico. La cromatina nuclear de
los linfocitos pequenos (L) esta dispuesta formando una serie
de zonas electrodensas ; el citoplasma es escaso y contiene pocos
organulos . El nbcleo de la celula epitelial (E) contiene cromatina
muy dispersa y nucleolos prominentes ; el citoplasma es
abundante y presenta proyecciones (P), clue forman
interdigitaciones entre los linfocitos y cclulas de otros tipos,
dando lugar a una estructura reticular, x700 . (Par gentileza del
Dr . J . J . Rimmer .)
Fig . 15 .26 . Timo de un adulto joven de Xenopus : efecto

de la irradiation . El timo normal (1, -.35) presenta un cortex
(C) repleto de cclulas linfoides y una medula (M) clue se tine de
forma mas debil y contiene menos cclulas . 2) Timo sometido a
radiation gamma (9 dias despues de una dosis de 3 .000 rad,
x90) . Observese la espectacular disminucion de linfocitos en el
cortex (C), mientras clue en la mcdula (M) persisten algunos .
Tras la irradiation, el tamano del timo se reduce . El timo esta
rodeado de tejido adiposo (A) . Tincion con azul de
toluidina .
Fig . 15 .28. Section del bazo de un ejemplar adulto de

Xenopus. Se muestra la tuna dependiente del timo (pulpa roja
perifolicular o region marginal (MZ)l y la zona independiente del
mismo Ipulpa Blanca) . En Xenopus (al contrario clue en la mayoria
de los poiquilotermos), la pulpa Blanca (W) esta claramente
separada de la pulpa roja (R) circundante mediante una caps
limitrofe compuesta de cclulas clue no se tinen bien (BL) . En la
pulpa roja tambien se aprecian actimulos de linfocitos. Tincion
hematoxilina/eosina, x80 .
Tejidos linfomieloides de los vertebrados inferiores
gicin marginal), carccen de innutraoglobufnas de supcrficic, pero

entre cllas eziste una poblacic5n que es capaz de unirse a los antiCUertaos monoclonalcs anticclula T (s . fNf. 15 .?9'1 . La sangre penetra en cl bazo a trascs do la arteriole central de la pulpa Killca, que SC enCUCntra cstrccharnente asociada a un conjunto de
fibres ncrsiosas sinap:iticas noracirenergicas . Estas fihras incrsan cl
bazo y ejerccn tunciones innaunorrcguladoras . Dcsde la arteriole central parten capilares Line sicrten su ContCnido en la regicin
marginal de pulpy raja situada alrededor; las paredcs do los capilarcs fbrnaan parte do la cape linaitrotc . En cstudios cspcrinacntales Ilcudos a cabo con antigcnos tcf idos coil tints china o naarcadoscon fuoresccina, sc ha obscr ado que la region del bazo en
la que penetran prinacro Ias sustancias transportadas en la sangre

es la pulpy roja . Jlas tarde, los antigcnos circulantcs son atrapados en los tbliCUlos de la pulpy blanca, cs decir, qucdan retenidos
en Ias proxinaidadcs de Ias cclulas capaccs cle sintetizar anticucr
pos I ;/t9 . ]5 .301 . Los anrigcnos son cspuestos en la supcrficic cic
Ias grandcs cclulas dcndriticas, cuvas rcacciones citoplasmiticas
din lugar a la enaisicin de seudopodos clue atrasiesan la cape timitrotc pcnctrua en la region marginal, en dondc abundan Ins
cclulas T. La organi/acioin global del bazo do los anfibios es parecida a la del ba/o de Ios naanaitcros, aunque en los prirneros
no sc ha ohscrvado la presencia de centros marginales . El bazo do
ell cl desarrollo
los anfibios descmpcna un papcl importantc
do Ias cclulas 13 tanto en Ias larsas (dondc tambicn intcrvicnc cl

higado) corno en los adultos, en los yuc constituse cl principal
6rgano de difcrcnciacion do las cclulas B. Es sorprendcnte el hecho do yuc los fntocitos do Xenopus no czprcsan constituticamente CD5, cl rnarcador clue aparece en las cclulas " <primithasIB I productoras do anticuerpos naturalcs do los manaitcros .
Los ganglios linfomieloides
Los ganglios lintomicloides, due guardan un cicrto parccido timcismal con los ganglios lintaticos clc los ccrtcbrados cnclotcrnu),,
aparcccn por prinacra sez en cl drbol csolutiso do los vcrtcbradr~s
en los anfibios nags ,asanzaclos ,, , corno Ias rams \- sapos ranidos
s. hufidos, pero no en los urodelos ni en Xenopus. Los ganglios
lintinnicloidcs do los :uauros prescntan bastantcs difcrcncias ecru
los ganglios linfiticos de IoS naanaifcros, va que sc trata cic oirganos cuva misi6n fundamental cs filtrar sangre, aunque tambicn
pueden capturar sustancias contenidas en la linfa circundantc.
Aunquc en los ganglios lintimaicloides de los anuros abundan ]as
cclulas productoras do anticuerpo, dichos ganglios no prcscntan
una cstructura ran dcfinida corno la Ltc los ganglios lintaticos de
los naamitcros \ carcccn de CCrrtrOS gcrnaina]Ca. En Ias r;uaas adultas, Ios -ganghos lintaticoz- sc encucntran situados en el CuCllo
en la region axilar: la glandula linfatica cic Ias larsas prcscnta una
estructura parecicla ijia . 15.311 .
Fig . 15 .29 . Bazo de Xenopus adulto, con las zones ricas an

cclulas B y T. 1) Las cclulas B abundan en Ins foliculos de la
pulpa blanca (Wl; tambicn se observan en la region marginal (MZ)

yen la pulpa roja (R), principalmente en forma de cclulas
plasmaticas que se tinen de forma intensa. Tincion con Abm
anti-celula B (anti-IgM), .100 . 2) Las cclulas T se concentran en la

region marginal, justamente alrededor del foliculo de pulpa
blanca (W). Son especialmente abundantes en la region
perifolicular (marginal, MZ) y carecen de Ig de superficie . Tincion
anti-celula T, .2-00 .
Fig . 15 .30 . Inmunofluorescencia del bazo de Xenopus

adulto, an la qua se observe el atrapamiento antigenico . Se
Fig . 15 .31 . Corte de una glandula linfatica de una larva de

Rana, Se observa un ganglio linfomieloide (N) alargado, par, unido
inyecto a la rana IgG humans . A las 3 semanas se prepararon las

criosecciones y se incubaron con Ab anti-IgG humana marcados
con fluoresceina . La intense fluorescencia verde manzana
demuestra la presencia de Ag en los foliculos de la pulpa
blanca (W) . El Ag se encuentra atrapado en una red dendritica,
parecida a la que se observa en los mamiferos y la aves, en la que
se supone que se encuentra retenido en la superficie de las cclulas
reticulares, x35.
por SW care ventral al epitelio (E) de la camera branquial y que se

proyecta hacia el amplio canal linfatico (C). Tambien se observa una
seccion transversal de las branquias (G1 y de un dedo (D del miembro
anterior que se encuentra en el interior de la camera branquial ; la piel
de la larva esta situada lateralmente. La glandula linfatica esta
formada por abundante parenquima linfoide con fagocitos y
sinusoides intercalados (menos tenidos) . La funcion principal de la
glandula linfatica es filtrar la sangre . Tincion hematoxilina/eosins, x25.
Tejido linfoide asociado al intestino
l (,dt, cl intcstinti dcl-,ado dc Ios .tnfibirrs ctmticnc n6dulos dc tc

jidt, lint6idc ; I I .AI,i Parccidos a Ira del sistcma l I .AI dc los mamiterus. Ell X0t0PUs, Cl TLAI txuatiCnC ccltrl ;as plasmaticas que
sccretan IL Ni r IgX. En el examen innaatnciltist(xluimico dcl in
tCStino de Xcu0Euu con anticttCrPos mont,Clema1CS anti-celula '1 sc obSCna to hrCSCniia dC cclul:u'1' ncxIularcs ( . lamina hropiai e intraepitcljales
1 ; .331 .
Ripon e higado
Fig. 15 .32. Corte de intestino delgado de Xenopus

obtenido an un criostato y tenido con Ab monoclonales
anti-CD5 (un marcador universal de celulas T), visualizado
mediante tinci6n de inmunoperoxidasa . Se observan celulas T
intraepiteliales il) y depositos nodulares de celulas T (N) en la
lamina propia ; tarnbien se observa la luz intestinal (G). Tras
la timectomia precoz, las celulas T desaparecen en ambas
regiones, "300.
F:I rintin cs un importantc 6rgano linfiamicloide ell los anfbios

Yu1. 1.,.33 i, al igual yuc en lot, pcccs, Peru picrdc esta funci(in en
los reptiles, las ases y los mamiteros. En los anuros, cl desarrollo
do ]as celulas 11 durante la ontogcnia sc inicia en cl rintin S. /' o cn
cl higado . Dc licchs,, cstos organ( tiencn grin importancia en I;ts
primcras fasts do dlferenCIaCI(in do las celulas critre,ides, linli>ides
y naicloidcs dC dl('C,SO S vcrtchrados.
Medula osea
Los anfihit,s posccn medula ((sea, Pero no se sabe Clue papcl dcScntpcri ;a dcntro del sistcnia innrtmitario . La medula ((sea dc los
cjcmplarcs adultos dc Raun pipirusconticnc tejido lintomicloidc
(fp.1534) V Cs una tUCnlc importante do celulas productoras de
anticuerpo . Por el contrario, parccc que en 1tuopru la medula
(')sea cs nris rudinicntaria s . su tiuacion principal cs Proporcionar cl
cntorno adccuado para la ditCl-CI)ClaCiOn dc los granulocitos neutrotilos ffiif . 15.,,'-1) .
MODELOS DE ANFIBIOS PARA EL ESTUDIO

DE LA ONTOGENIA INMUNITARIA
Fig. 15 .33. Corte de rin6n de una larva de Rana, an el qua se

aprecia el tejido hematopoyetico . El tejido hematopoyetico (H)
abunda en las regiones intertubulares, en donde se encuentran
linfocitos, granulocitos y otras celulas sanguineas en proceso de
desarrollo . Adosados al mesonefros, se observan los musculos
miotomales (M) y un asa intestinal (I) . Tincion hematoxilinaieosina,
, 25 lK = tubules renales) .
Fig. 15 .34. Medula 6sea . 1) Tejido linfomieloide (LT) en la

medula osea de Rana, importante frente de celulas productoras de
Ab . Tambien se observa el femur (F) y el tejido adiposo (A).
Tincion hematoxilinaieosina, "20 . 2) Citocentrifugado de medula
osea de Xenopus, en el que se ven los granulocitos neutr6filos
positives frente a la peroxidasa (N), <700 . (Citocentrifugado, per
gentileza del Dr . I . Hadji-Azimi.)
En los tiltimos anon se ha conseguido desarrollar sarias familias

isogcnicas V Cndogamicas dc Xenopus aptas para Ilccar a Cabo inscstigacioncs innnux,lcigicas. ESMS ditcrcntCS familias dc Xtnopus,
que presentan c(rmpatibilidad CPH o posccn Solanasnte una o
dos ditcrcncias haplotipicas, han rcsultado scr id6icas Para la in .
s-rstigacion dc la ontogcnia del sistcma inmunitario.
El desarrollo del time
Desarrollo del time y timectomias experimentales

Xenapir.~ es rip en .anisnatr idcinco para estudiar cl papel que dc-
scrnPcna cl tinaut en cl desarrollo del sistenaa inmunitario, ya Clue

las larsas dc sida librc Pucdcn scr tinaectomizadas en fries natn
tcmpranas dc la silo, cuando cl time tod.m a cs inniaduro
yi,ts. 15 .35 s 15 .361 . En Xtnopirs, cl time (organ() par) sc dcsarrolla a partir del cpitclio dorsal do Las segundas balsas faringeas . Los Cstudios cxpcrimcntalcs han dcmostrado yuc los precursores dc las celulas lint6ides penetran pot- primera srz en los
rudimcntos Cpitcljalcs del tinio ;a los 3-4 dins dc clad . A los 7 dias
empicza a aparecer en la poblacion dc celulas lint sides del limo un
antigcno dc difcrcnciaci(Sn do la% cclulas'1 -, CI marcador X I'LA-I
i 120 kd al ), yuc cs rcconocido per cl anticucrpo monoclonal antitimocito dc raton XT-1 . A los 10 dial dc clad, la mayoria dc
los timocitos expresa antigenos dc superficic propios dc Cell. I
sicndo tanibicn cstc cl monicnto cn que SC conaicnzan a dctectar
las primeras celulas l' en la periteria . Durantc la naetamort2bsis sc
.166n del limo, asi como una nucsa olcada dc
produce una ins-011
colonization per Partc dc celulas naadrc . I)CSPucs dc la nactamorfosis, cl ntimcro dc timocitos aunacnta, alcanzando cl maxinio
nivcl a los I .,-16 naescs . La cxistcncia dc 1111 c(map(xacnte inmunitario dcpcndicntC dC celulas T ('1`., . 1, asi como de otro indcpendientc dc las misntas jT_{ ,I, lau yucdado cluramente demostrada mediantc la timectomia dc Xtnopw cn fasts tcmpranas dc Su
iicsarrollo (a los 4-8 dins dc edad ) (;/ig.
'Gras csta tinaccto
naia tcmpr:ma, ]as cclulas'I' X I' I - C asi como ( :1)5' s- ('1)8'j dc los
organos lintoiClCs dc las lars as v dc Ios adultos desaparecen, micntras que abundan las celulas B con IgM dc supcrficic ifiiq. 15 .38) .
Modelos de anfibios para el estudio de la ontogenia inmunitaria
Fig. 15 .35. Tirno de Xenopus a los 3 y a los 7 dias de edad .

1) A los 3 dias el timo (T) en desarrollo todavia se encuentra unicio
al epitelio faringeo (PE) y esta compuesto principalmente de celulas
epiteliales . Tambien se observa la bolsa de una branquia (G).
Tincien de hematoxilinaieosina, x 100. 2) A los 7 dias, el timo esta
compuesto de menos de 1 .000 celulas de dos tipos distintos. Las
celulas epiteliales (E) presentan un nucleolo prominente, cromatina
Parccc yuc en CSIC esCaloll ese~lutiso CI time cs cscncial para ht

ntaduraci6n dc ]as Cclulas'I . Sin embargo, cs importantc rcsaltar
el hecho dc clue, en algunas ocasioncs, los cjcniplares dc Xruopus
tirnectomizados en Ins fries tentpranas dc la s ida rcchazan los injertos dc picl proccdcntes de indis iduos Con incompatibilidad
CPH . Tras cl recliazo, sus espICno~citos Clan lugar a rcsultados
politicos en las pruebas dc culti\o mixto dc linti>citos, illClusu
ante la prescncia dc agcntes estimulantcs Con Un (TH distinto al
del donante original, pcro no Cuando SC utiliza Con)() cstinrulan.l .)
. Todacia no sc
te PHA !Un agcntc mit6gcno para las celulas
COnOCC Id naturaleza dc Lis celulas alorreactn -as yuc intcrcicncn
ell estos proceso, .
La tintcctomia dc [as larcas en difcrentcs tales dc su desarroIlo sugicrc yuc las distintos timciones dc las celulas T requicren la
prescncia del timo durante difcrentcs pehodos dc ticmpo, antes
.Los CSIUdiOS Con anidc ntanitestarse en la pcritcria i_/itf. 15-Ni
males intactos han demostrado yuc la alorreacticidad innrtmitaria i in rivo c in riti-o i, asi conto la capacidad dc los esplenocitos
para responder a los nutiugenos dc celulas l', aparece en las primeras tascs dc la cida larcaria del rcnacuajo, nucntras yuc las respucstas do Igl' eficaces s6lo al,arcccn en [as ranas j6srnes, quc
ya estin dotadas dc ]as imprescindihlcs tilnciones colaboradoras
tie las Celulas '1 '.
La education timica en Xenopus se lleva a cabo

mediante selection positiva y una selection negativa
limitada
El injerto de Un timo extrafu~ en un ejemplar de Xertopus timectomizado en las primeras titles dc su cida pucdc promoccr la diferenciaci6n dc las celulas prCCUrsoras del Inlesl)ed a to largo dc
la via de las celulas T lfiq . 15-40} . El dcsarrollo in riro dc timos
quc exprcscn difcrentcs marcadorcs CPI I en sus Compartimicntos cpitcliat y linfoidc tantbien sc pucdc Conseguir mcdiantc otra
tecnica quirurgica . Esta tecnica ConSIStC en Unir la parts anterior
de un entbricin dc 24 horns, Clue contienc las Celulas yuc originarin cl timo, con la parts posterior de un etnbri6n incompati
blc Con respecto al (TH, yuc tiara origcn a las Celulas madrc hentatopoycticas, il1Cluidos los lint6citos (ftf. 15.41) .
Estos dos sistcntas experimentalcs se han utilizado para incestigar cl papcl yuc desempefian las Celulas del cstrorna timico en
la cdLICaCiOrn timiCa . En estc proceso se produce una selecci6n
negatica (yuc genera tolcrancia de las Celulas '1' frente a los
autoantigcnos) \' una scleccir>n positica (Clue rcstringc los antigenos (PH con los yuc intcraccionan prcfcrcntcmcntc las cclu
las'l colaboradoras y ctectoras) . Estos cxpcrintentos Con Xenopus
dispersa y un citoplasma que se tine debilmente . Las celulas

linfoides (L) poseen un citoplasma amplio que se tine intensamente,
en el que abundan los ribosomal y las mitocondrias . A los 7 dias, la
poblacion de celulas linfoides del timo empieza a expresar el
marcador TX-1 y las celulas epiteliales expresan por primera vez
prote(nas CPH de class II . Microfotografia electronica, ":500 .
h:tn demostradu yue Cl epitelio dCl time ajeno intcrsicnc en Cl

proceso dc selection positis a c induce tolerancia frentc a los injertos dc picl del haplotipo ( :PH del timo, auncluc cs notable cl
hecho dc yuc esta tolcranCia no intpidc yuc se prude/Ca una
reaction lint6citaria mixta trcnte a Ins Celulas del domante del
timo . Rccicntentcntc, sc Ira obscrsado Clue en los embrioncs dc
las ascs y los mamitcros tamhicn SC produCC cstc tell(')111CIIO . Sill
Fig . 15 .36. Tirno de Xenopus a los 38 dies . El timo par y

pigmentado se situa detras de los ojos (arriba) ; en su hermano,
timectomizado a los 7 dial de vida, se aprecia claramente la
ausencia del mismo (abajo) .
Efectos de la timectomia en Xenopus

respuesta de
los anticuerpos
fronts a:
j normal
timectomizado
LPS
(T,-,)
ESC
(T ., .:,)
rechazo
dal
aloinjerto
respuesta
mitogenics
frente a :
LPS
PHA
celulas BI
(celulas T)I
rapido
lento
Fig. 15 .37. Se estudiaron in vitro las respuestas de Ab, las

respuestas mediadas por celulas frente a injertos de piel y a los
mitdgenos de ejemplares de Xenopus timectomizados a los
4-8 dins de vida . (LPS = lipopolisacarido; ESC = eritrocitos de
sangre de carnero; PHA = fitohemaglutinina.)
Poblaciones de celulas T y B en Xenopus

perfiles de celulas T
numero
relativo de
celulas
:)nzo del
animal de
control
891,
100
10 1
102
10 3
intensidad de la fluorescencia (escala logaritmica)
10 0
304'.
bazo del
animal
timectomizado
2%
10 1
perfiles de celulas B
numero
relativo de
(
:Piulas
tilno del
,r'mal de
ontrol
Iwo del
a "imial de
control
30
100
10 1
10 2
10 3
intensidad de la fluorescencia (escala logaritmica)
100
10 1
Fig. 15 .38. En primer lugar se tineron con anticuerpos

monoclonales de ratdn frente a celulas T (XT-1) o frente a celulas B
(anti-IgM) celulas del timo y del bazo de un ejemplar control de
Xenopus (de 4 meses de edad) y del bazo de un ejemplar hermano
del anterior timectomizado a los 7 dias . Como segundo anticuerpo
se emple6 anti-inmunoglobulina de rat6n marcada con isotiocianato
de fluoresceina . Se identificaron las celulas T y B mediante un
10 2
22,
4240
C'I
ar ~rval
timectomizado
10 3
10 0
10 1
102
10 3
citometro de fluorescencia. Tras la timectomia en las fases

tempranas del desarrollo larvario, las celulas T XT1' desaparecen del
bazo y el numero de celulas B aumenta proporcionalmente. El
porcentaje que se muestra en cads grafico es el de celulas positivas,
es decir, aquellas que aparecen a la derecha del punto de torte (gris)
que se fijo previamente para excluir el 98% de fluorescencia de
fondo.
Aparicion secuencial de las subpoblaciones de celulas T
respuesta
frente a
aloinjentos
reactividad
RLM
reactividad
a mit6genos
de celulas T
fases anteriores no
lestudiadas
buena
respuesta
primaria de
Ab IgY
larva
Trr--ry,6 7 8 9
12
metamorfosis rana joven
Edad (semanas)
Fig. 15 .39. Ontogenia de la reactividad inmunitaria y efecto de la

timectomia a diferentes edades de Xenopus. Tanto las respuestas
frente a los aloinjentos como la reactividad linfocitaria mixta (RLM)
y la reactividad frente a los mitogenos de celulas T aparecen
pronto . Las celulas TH se desarrollan mucho mas tarde,
especialmente aquellas necesarias para que se produzcan
respuestas primarias eficaces de anticuerpos IgY ( " representa la
edad a partir de la cual la timectomia ya no altera esta funci6n
concreta).
Fig. 15 .40. Implantation de timo en un ejemplar

timectomizado de Xenopus. 1) Se timectomizo a la rana
X. laevis a los 7 dias de edad . En las ultimas fases de vida larvaria
se implant6 subcutaneamente un timo de una larva de X. borealis.
Este implante de timo (I) creci6 bien, quedando situado tras la
metamorfosis junto al ojo izquierdo. 2) Se examin6 mediante
microscopia de fluorescencia un torte del timo implantado . Las
celulas procedentes del donante (D) se distinguen de las del
huesped porque los nucleos de X. borealis muestran una
fluorescencia brillante y punteada, mientras que las celulas de
X. laevis se tinen de forma homogenea con un color verde mas
apagado. El timo se encuentra repoblado con linfocitos del
huesped, mientas que muchas celulas del estroma son
(cpunteadas (es decir, proceden del donante) . Tincion con
quinacrina, x300 .
Modelos de anfibios para el estudio de la ontogenia inmunitaria
embargo, en CI crier dC los ntatifcros SC Sigue pcnsando yue las

celulas intcrdigitantcs (dcndriticas) dcl titno, quc SC Cncucntran en
cl estronta pero yuC son dc origen eztratimico, dcsentpcftan un
papcl rscncial cn la srlcccirm nCgatis;t, dCStrtnCnd() ]as cclulas T
yuC prescntan alto atinidad por cl ( :PH propio, sin yuC intCn-Cngan en este proccso ]as CdUlas epitcliales tinticas .
Ontogenia de la aloinmunidad, de la alotolerancia
y de la production de anticuerpos
Los rcnacuajos aCiyuicrcn capacidad part dcsencadenar respucsta,
.
aloinnutnitarias (dente a antigcnos (.PI I ) \ respucstas dc anticuetpos cspccificos cuandcr aparcccn las poblaciones acICCUadas
dC cclulas T y B en la pcrifcria {ha. 1.5.4?), to yuc pucdC OCUrrir
Cuando el sistCnta IinftidC CnCnta solantcntc corn ntcnos de tin
ntill6n dc linfocitos . La mcntoria inntunitaria NC Pucdc trtnsfcrir
despucs dc la ntctamortirsis, pero no se sabc Ni esto cs dcbido a la
transfcrcncia dc cclulas dc ntcntoria o a la pcrsistcncia dcl antigcno. Pcsc a todtr, cs hicil inducir tolcrancia dente a picl alogcnica
en [as Iarsas innntnocontpctcntes (pero no en los adultos is c>ta in
ducci(in de alotolerancia es espccialntcntc facil durante la ntetantortbsis
15.4.)1 . Parecc quc los tactorcs criticos son cl tamafio dc los injertos trasplantados t- el grado (IC hiStOCOntpatibilidad .
Los injertos relatisantcntc compatibles sicntprc soil tolcrados p(rr
Xerroprslarsarios o cn tasc dc ntctantorti>sis . La tolcrancia inducida mcdiantc el injcrto dc piel ajcna V tejidos lutfirl(iC Srl(iCS dttnntC la
rida lanaria no SLICIC ser -contplcta>,, ca yuc durantc la ntctantorfirsis () dcspucs dc la ntisnta SC sigucn dctcctando si ,nos dc
rcacthidad frcntc al donante (conto la RIAI) . Probablentetae la
tolcrancia aparccc como consccucncia dc fcn(intcnos dc suprcsl()n (r do ancrgia .
Modelos para el estudio del origen de las celulas
linfoides
\IediantC C\jICrintcntcrs dC tr .tsJILurtC dC rudintcntcrs dC branquia
citogcncticantente distinttrs a Rain pipicns, Xennpus lat vis v al
trit6n I'lcur-odclcs ttvt1thi durantc la talc cntbrionaria sc ha de
mostrado quc, al igual yuc Cn cl cash dc los organisntos cndotcrmos, los lint6citos timicos proccdcn dc cclulas precursoras cxtrinsecas quc Colonilan CI tinto . SC ha contprobado yuc Ion
precursores de cclulas linfoides dc XCtlopns (Icstinados :t cstablc
terse en el timo sc originan en las placas ntesodcrtnicas sentr(rla
feral iislotcs sanguine( \rntralcsl y dorsolateral dcl entbri6n . Las
ululas ntadrc penetran en el titno dc los ejcntplares jc)\ -cnes dc
Fig. 15 .41 . Sapos quimericos . Se obtuvieron Xenopus

quimericos por intercambio de las regiones anterior y posterior de
dos embriones 24 horas despues de la fecundacion . En esta fase,
el armazon timico (p . ej ., el epitelio timico) se encuentra situado en
la region anterior, mientras que todos los precursores linfocitarios
estan en la posterior . Uno de los embriones era de una variante
albina de piel blanca y ojos rojos, mientras que el otro era de
Xenopus normal . Estas quimeras resultan Wiles para el estudio de
la education timica . (Por gentileza de los Dres . M . Flajnik y
L. Du Pasquier .)
Xenopus cn dos 0ICadas, una durantc las primcras fasts dc la s ida

lar\aria t . otra durantc la ntctamortosis, to yuc probablcntcntc
pcrntitc quc las cclulas T dcl adulto sc cduqucn Cn un cntorno cn
donde se cxprcaan antigenos cspecificos dc la taSC adtdta .
Rccientententc, se ha dentostrado yuc (iiccrsas estirpcs ltrntatopoycticas dc Xcnop:u cxprcsan cl antigcno Icucocitario comon ( :1)45, quc poscc acti\idad dc tirosin finfatasa .
embrion
donante
huesped
larva
Fig. 15 .42 . Trasplante de tejido embrionario en Rana:

ontogenia de la aloinmunidad . 1) Se extirpo un fragmento del
pliegue neural de un embrion (en la fase de formation de la cola) y
se trasplante a la superficie ventral media de otro embrion
(huesped). Los pliegues neurales se encuentran intimamente
asociados a Ios elementos de la cresta neural, que son precursores
de diversos tipos de celulas, entre ellas las celulas pigmentadas .
Cuando estas se diferencian constituyen un sistema visible
externamente para constatar la evolution del trasplante
embrionario . La larva huesped ha desarrollado una masa visible de
celulas pigmentadas del implante . 2) Elementos diferenciados del
implante 15 dias despues del trasplante : grandes celulas
ganglionares (G) con nucleolos prominentes, otras celulas
nerviosas (N) y melanina (M) . Pese a que el trasplante se Ilevo a
cabo en fases muy tempranas, se observa la presencia de
linfocitos y granulocitos, que invaden el implante (L = leucocitos
invasores) . Tincion hematoxilina'eosina, ,100 . (Por gentileza del
Dr . E. P. Volpe .)
Fig. 15 .43. Tolerancia a los injertos de piel en Xenopus. La

piel alogenica es tolerada por on receptor larvario o en fase de
metamorfosis, incluso aunque provenga de un donante con
distinto CPH. Los subsiguientes injertos de piel Laqui se muestra
un fragmento de piel blanca de la region ventral) del mismo
donante tambien son aceptados por la rana adulta . Sin embargo,
la piel de un donante diferente es rechazada en 3 semanas a 25 C.
La metamorfosis plantea problemas al sistema

inmunitario
I .os inmunologos sc prrpuiu.ur ccinu) Cs fu)sihlc yuc I()s ;uifihic~s nci
mucran ticbido a cnfermedaties atturinnumitari.ts durantc cl proccso do tnctamortosis, sa clue cn esc nutmcnto sc cxprcsan por
primcra scz divcrsos marcadores cspccificos del animal adulto . No
sc sahe pcrr que Las nx>Icculas CPH tic class I sc cxprcsan por primcra s-cz cn cl monxnto do la mctatnortusis. Parsec probable yuc
cn cstc fcn<imcno sc encucntrcn implicados mccanismos suprcso
~Que mecanismos inmunitarios celulares y humorales

poseen los diferentes tipos de invertebrados?
Explique las diferencias fundamentales que existen

entire el sistema inmunitario de los organismos
vertebrados y et de los invertebrados. ZQue presiones

evolutivas pueden haber originado los mecanismos
de que estan dotados los vertebrados?
" ~Que sistemas de generacion de la diversidad de

anticuerpos ban adoptado los diferentes tipos de
vertebrados?
rcs. Por otrt parts, cn cl ntonrcnto algido de la mctamortuais sc ohscr\an concentracitmes clesada, tic ct~rticostcii \ un auntento
tic I t expresicin de los reccptorcs tic los mismos . F;stas altcraciones
Iu~rmonalcs pucticn afcctar dircctamcntc a los mccanismos inmunitarius tncdiadcrs ptrr cclulas, hrubablcmcntc inhibicntio la produccilm do If .-3. l,a mctanxrrlOsis do Ices anfibi<~s CS un proceso tas
cinante tfurantc cl cual se pttctien estudiar Las intcracciones entrc los
sistcntas ncurocndocrino c inmunitario, esrudios CUM alcance CS
tnuClto nta~ or yuc las cucstioncs l,uramcntc filo .,,cncticas .
~Que se sable acerca de la evolucion del complejo
principal de histocompatibilidad y de la filogenia de

las celulas T?
" ~Hasta clue punto es 6til el anfibio Xenopus laevis

para estudiar la ontogenia del sistema inmunitario?
~Cuales son las principales lagunas que existen en el
conocimiento de la evoluci6n de la inmunidad?
Esboce la forma en que se podria abordar el estudio

de estas cuestiones.
Beck G, Cooper EL, Habicht GS, Marchalonis JJ led) . Primordial Immunity :
Foundations for the Vertebrate Immune System Ann NY Acad Sci
19943121-376Clerr LW, bbàrr G led) . Developmentaland Comparative Immunology. Oxford :
Pergamon Press 1994, Vol 18, suppl .I 1-164. Proceedings of the 6th
Congress of Developmental & Comparative Immunology .
Cohen N, Sigel MM Led) . The Reticuloendothelial System . Ontogeny and
Phylogeny. New York : Plenum, 1982 .
Cooper EL (ed) . Invertebrate immune responses: cells and molecula ,
products Adv Comp Environ Physiol 1996 :23
Du Pasquier L. Evolution of the immune system In : Paul WE led)
Fundamental Immunology. 2nd edn. New York: Raven Press, 1989,
139-65 .
Du Pasquier L, Schwager J, Flajnik MF . The immune system of Xenopus
Anna Rev Immunol 1989,7 - 251-75.
Du Pasculer L. Phylogeny of B cell development. Curr Ooin ln"munol
1993 ;5 :185-93.
Flajnik MF . Primitive vertebrate immunity : what is the evolutionary derivation
of molecules that define the adaptive immune system? In : Antimicrobial
Peptides Chichester : Wiley, CIBA Foundation Symposium 1994,
186:224-32.
Fajnik rv1F, Hsu E, Kaufman JF, et al. Changes in the immune system during
meta^- orphosis of Xenopus Immunol Today 1987 ;8 :58-64 .
Greenberg AS, Avila D, Hughes M, et al A novel antigen receptor gene family
that undergoes rearrangemert and extensive somatic diversification in
sharks . Nature 1995,374 168-73 .
Greenberg AS, Hughes AL, Guo J, et al A novel chimeric antibody class in cartilagenous fish IgM may not be the Primordial Immunoglobulin Eur J
Immunol' 1996 ;26 1123-29.
Horton JD . Amphibians . In : Turner RJ (ed) . Immunology: A Comparative
Approach. Chichester: Wiley; 1994 101-36.
Horton TL, Ritchie P, Watson MD, et ail . NK-like activity against allogeneic tumour cells demonstrated in the sp een o` control and thymectomized
Xenopus. Immunol Cell Bio 1996,74,365-73,
Humphreys T, Reinherz EL . Invertebrate immune recognition, natural immunity and the evolution of positive selection. Immunol Today
1994 ;15316-2&
Lackie AM led) . Immune Meeânisms in Invertebrate Vectors . Zoological
Society of London Symposia 56 Oxford Oxford University Press, 1986
Marchalonis J, Schluter SF- Development of an immune system . In : Primordial

I.mrrnunity Foundations for the Vertebrate Immune System . Ann NY Acad
So 1994 712 1-12
Marsh J, Goode JA, leds). Antin, oro :~ a+ reatrdes Ciba Foundation
Symposium . Chichester : Wiley,1995 186
Miller NW, McKinney EC . In vitro cillure c :f ì ;,. le~.,kocytes In : Biochemistry
and Molecular Biology of Fishes, Vol 3 Elsevier, 1994 341-53

Raison RL, Coverley J, Hook JW, et al A cell surface opsonic receptor on
leucocytes from the phylogeretically primitive vertebrate, Eptatretus stouti. Immunol Cell Bioi 1994,72 326-32
Ratcliffe NA, Rowley AF iedl invertebrate Blood Cells Vols 1 & 2. London :
Academic Press, 1981
Ratcliffe NA, Rowley AF, Fitzgera d SW, et al Invertebrate immunity : basic
concepts and recent advances Int Rev Cytol 1985,97,183-350 .
Robert J, Guiet C, Du Pasquier L. Lymphoid tumors of Xenopus laevis with different capacities for growth in larvae and adults . Devel Immunol
1994,3 97-307,
Rowley AF, Ratcl+ffe NA led) Vertebrate BloodCells. Cambridge : Cambridge
University Press, 1988
Secombes CJ . The phylogeny of cytokines . In : Thomson AW led) . The
Cytokine Handbook. London : Academic Press, 1991 :387-412 .
Secombes CJ . Enhancement of fish phagocyte activity . Fish Shellfish
Immunol 1994 ;4 :421-36.
Smith LC, Davidson EH . The echinoid immune system and the phylogenetic
occurrence of immune mechanisms in deuterostomes. Immunol Today
1992 ;11356-62.
Soderhall K, Iwanga S, Vasta GR led) . New Directions in Invertebrate
Immunology . Fair Haven : SOS Publications ; 1996 :1-494 .
Stewart J Immunoglobulins did not arse in evolution to fight infection .
Immunol Today 1992 :13:396-9 .
Stolen JS. Fletcher TC . Bayne CJ (eds). Modulators of Immune Responses,
The Evolutionary Trail. Fair Haven: SOS Publications ; 1996 :1-600
Turner RJ led) Immunology. A Comparative Approach . Chichester : Wiley,
1994_
Warr G The immunoglobulin genes of fish . Devel Comp Immunol
1995,19=1-12 .
Warr G, Cohen N led) . Phylogenesis of Immune Functions Oxford : CRC
Press, 1991-
Inmunidad frente a los virus

Los virus son parasitos intracelulares estrictos. Su
complejidad y sus estrategias de replicacion son diversas .
Algunos producen infecciones agudas y son eliminados por
el huesped, mientras que otros persisten indefinidamente y
provocan enfermedades a largo plazo .
Los mecanismos inmunitarios innatos act6an en las
primeras fases de la infection e impiden la diseminacion del
virus . Entre ellos se encuentran el interferon y las celulas NK .
Los anticuerpos evitan la diseminacion de los virus
a las celulas y tejidos adyacentes, neutralizando su
infectividad . Este mecanismo de defensa es importante para
evitar las reinfecciones .
" Las celulas T citotoxicas reconocen las celulas infectadas

por el virus y las destruyen durante las primeras fases de
replicacion virica, antes Lie que se producton nuevas
particulas del virus .
Los virus han desarrollado estrategias para evitar set
reconocidos por el huesped . Entre ellas se encuentran la
latencia, la variation antigenica y la production de proteinas
que actban conao senuelos e interfieren en los mecanismos
antiviricos del huesped .
Los virus pueden alterar directamente ell
funcionamiento del sistema inmunitario, provocando
inmunosupresion y enfermedades por inmunodeficiencia o
desencadenando enfermedades autoinrnunitarias .
TIPOS DE INFECCION VIRICA
" I .os priones son "<protcinas intccciosas asociadas con enterntrd:rclrs ncurolcigicas dcgcneratis- as tic los aninaalcs v Lie los
scrcs humanos, cntrc las Lluc sc encuentran cl srrapir, las en
cctalopatias espongit'amcs bovinas (EEB) y la cntermcdad dc
Crcutztcld-jakob f ECJ h .
En Is figxra 16 .1 se ntuestra el preceso tipico do inteccicin dc
unit cclula per tut thus . h<-as virus sc linen a [as celulas del hucspcd a traves tic rcccptorcs cspcciticos . Esta cspcciticidad cs la
yuc cictcrmina cl tmpismo del virus hacia un dctcrnainadr~ Imcspcd o tillo dc cclula . En la j'igura 16.2 sc mucstran Agunos
cjcnaplos Lie rcccptorcs cclularcs milizados por los virus . Und
vez yuc CI thus penetra en la cclula sc dcshace dc su rubicrta, su
acido nuclri0r clutch librc y sc product la transcripciim y la subsiguicntc sintcsis do Ias protcinas c iricaN . F.I L,cnorna vi rico sc rc-
Los virus son parasites intracclulares estrictos, clue ncccsitan Ij

maquinaria bioyuimica do ]as celulas del hueslpcd para Ilcvar a
cako la sintcsis protcica mctahotlizar los azucarcs . Sus cstructu
ras v complcjidad gene'tica son extrcmadamcntc c ariabIcs, alt'
poscen gcnomas dc ARN que conticncn solo unos paces gcncs,
mientras yuc otros est5n dotados de gcnomas dc All\ que Cen ticnen hasta 200 genes ditcrentes . I: slrL)Ctnr:alnaentC, un virus vicne a ser un IMyucte dc proteinas y acidos nuclcicos . Sin embargo,
sc hail deSCnblcrllr krrmas dc situ join naas simples :
" Los viroides son agcntcs clue intectan a los tCgeT .71CS v que
solo cstan compucstos dc acido nucleico, carccicndo dc protcinas .
Esquema general : Infection y replicacion de los virus

virus infectioo
I
mediante gemact.on,
j,j-\ dando lugar a una
cubierta
liberation
capside
cubie :
fijacidn
penetracidn
acido nucleico
mediante citolisis,
sin cubierta
perdida de la cubierta
ensamblaje
formation de
capsides
alrededor del acido
nucleico
replicacion
sintesis del ARNm virico

(directa o mediante la maquinaria
del huesped), sintesis de las
proteinas
viricas de las nuevas capsides,
sintesis del acido nucleico virico
Fig . 16 .1 . Antes de replicarse los virus tienen clue infectar una cclula del huesped .
~J
---
abertura
en la capside
16
E3[
pliCa
\
N las 111.10,1% particulas Siricas " , liijas~, - irioncs1 se ell saInblan
l . soil liberadas para clue infectcn ]as cclulas l. tejidos adcacentcs .
Los detalles czactos dc estc proceso depcnden del tipo concreto do x-irus l. del cstado nlctah6lico dc la celula hucspcd . Por
ejcnlplo, los picornaxirus (pcquefos virus AKN) tardall unas
8 horas ell producir IlLICx US x iriones, micntras quc en cl trio del
Citonlegaloxirus huntano (fin virus A1)N i pueden set ncccsarias
hasta -t8 horas .
Los virus prescntall una gran lariabilidad ell cuanto a -,If capacidad Irara intcctar al hucspcd, persistir ell cl ) desencadenar
una e nlcrlncdad . La invasion sc sucle producir a traves dc las nlu
cocas ; tantbicn se pucdcn introducir nlediantc punciones cutaneas ip . ej ., debidas a picaduras Lie insectos () a agujasj, una via
ntut cficaz porque situa directanlcnte a Ills \irus en el torrcntc
circulat(xio . La replicacion sc suclc producir sobre supcrficies cpitelialcs, y algunas ICCCS CS Seg,uida por una talc dc lirelnia idisc111111aC1(111 Sallglllnea) gLIC trac tonlo consecuellcia la lntettr611 de
otros tcjidos . Para la recuperation puedc scr ncccsaria la clinlinaci(')ii total del liras . Sin enlhargo, existcn algunos Virus (p . ej ., I(rs
1lcrpesx-irus) clue una xcz resuclta la inlccti(in persistcn en una
forma latente (cs dccir, no intccciosa ), y quc en 1111 momcnto dctcrntinado son capaces de rcactisarsc v g,cncrar nucxos lirioncs .
()tros virus pucdcn persistir en Su forma intccciosa pest: a la respuesta innttutitaria del hucspcd I:p . ej ., Cl liras (ic la hepatitis 11 y
cl liras dc la coriontcningitis linfocitaria) . En cl scra/ric \ la E(]
no cxistc una fast aguda; estos agentes dan lugar a intcccioncs
Icntas, nlanitestand(lse la enfcrmcdad muchas anos despucs del
contacto initial . :AI contrario clue los virus, los prioncs no desencadcnan respucstas innntnitarias fit prol ocan cl aunlenta dc la sin
tesis dc intertcr6n . En la,/uZura 10 .3 SC nltlestra fin I-CSUI11CI1 Lie las
ditcrcntcs forntas de int-Cccion .
RESPUESTAS INMUNITARIAS INNATAS

FRENTE A LOS VIRUS
l .a tasc initial Lie una illfCCCi(in se puedc cornparar con fill a carrcra
(life estahleccn cl virus l. IUS mecanisnl(>s de detcnsa del Irtrcspcd .
La prinlera barrera delcnsixa firnte al virus cs la integridad dc las
supcrhties corporales . Una lrz atratcsadas estas, sc actisan los
prinlcros nlccanismos dc defcnsa innrtulitari(ls 11incspccificos o
innatr~s, coma cl intcrter6n, las cclulas ascsinas naturalcs iNK) v
los nlacr(itagos .
El interferon (IFN) estimula los mecanismos

encaminados a inhibir la replicacion virica
tie
tc~IltitCll
lrc~ tlpo dc Intcrtcroll :
" Ilea 1'interfcro11 Icucocitarioj, codificado por una t,unilia dc
unos 20 genes situados ell cl cromosoma 9 .

" IFNR (intcrtcr(in do los fibroblastos), codificado por fin tinico
gcn situado ell cl cromosoma 9 .
" IFNy iintcrfcr6n innttutitario), codificado por fill irnico gcn
situado en cl cromosoma 12 .
La intcccoosn de una MULL por parte de fin Virus Cstinltlla la prodl1CC16r1 Lie IFN(x/(3, quc actisa los mccanisrnos anti\iricos do las
cclulas pr6ximas V aunlenta sit resistencia frente a la infection lirica Ihq. 16 .4) . Los intcrfcroncs activan divcrsos genes, entrc los
quc se encuentran dos coil actix idad antixirica directa : una protein
cinasa do 67 kdal clue inhibe la fost6rilaci6n do cl F-2 y bloquca
la traducc16l) pr()tcica, \ una 2',5' oligoadcnilato sintctasa quc
actita una endonuclcasa latente quc intcr icnc en la degradation
del ARN xirico .
Existcn otros mccanisnuls antisiricos nrtrcho alas cspccific(:1s . Por cjcnlplo, cl gcn Mx inhibc la transcription prinlaria do
Ios genes dcl sinus (1c la gripe, pcro no prescnta ehtt(1 lllgltrlU
trcnte a otros tipos do sinus . El intcrter6n 1, ademas do inhibir
directalllcnte la replicacion virica, aunlenta la eticacia de la respucsta innlunitaria adaptatila al inducir fin atrnlcnto dc la cxprcsion de nloleculas ( :PH de claws I v 11, siendrl ademas fin potC11te estinttll .ulte de Ios nlacrotagos V de las cclulas NK i ;\ . nlas
adclante 1 .
I a importancia in riro dc los intcrfcroncs qucda dcnlostrada
por cl aurncnto de la scnsibilidad do los ruontcs a ]as intcccioncs
tiricas tras la climinati6n de dlc1l0S intcrfcroncs nlcdiantc tratanlicnto coil antictrcrpos cspccificos .
Las cclulas asesinas naturales (NK) poseen

propiedades citotoxicas frente a las cclulas
infectadas por virus
Dos Bias despucs dc 1111 .1 intcccoon

Ia Se dctcct .l11 cclu
actixaclas . Sc ha dclnostrado clue soon unas Lie Los priniipaICS cclulas efcct(n-as frente a lox herpcsx-irus, especiallnentc frente
al cironlegalolirus ;:(iM\''I . La aLISCntia o reduction dc la actilidad Lie las cclulas NK to aconrpaliada (ie fin aumento de la susceptibilidad frente .1 las inlccctones por CIMV, coma se obserea en
cl sindronlc de Chc(iiak-Higashi N en los stoics beige mutantes . No sc sabc con ccrteza clue moleculas dc la superfine dc las
I,IS NK
Receptores viricas de las cclulas hucspcd

I
virus
receptor
tipo de eel . infec .
virus de la
inmunodeficiencia
humana (vIH)
CD4
cclulas TH
CR2 (receptor del

virus de Epstein-Barr complemento
de tipo 2)
virus de la gripe A
glicoforina A
cclulas B
muchas cclulas
virus de la gastroenteritis
contagiosa
aminopeptidasa N,
CD13
enterocitos
rinovirus
ICAM-1
muchas cclulas
virus de la polio
receptor del virus de la

polio (superfamilia de
las inmunoglobulinas)
neuronas
Fig . 16 .2 . Los virus se Linen a las cclulas mediante receptores

especificos, to clue determina en parte clue tipo de cclulas resultan
infectadas .
Diferentes tipos de infec ion virica

infection initial
consecuencias
ejemplo
aguda
recuperacibn y
elimination del virus
latencia (virus no infec .) :
al reactivarse se
producen
nuevas particulas viricas
virus de la gripe,
rotavirus
virus de la varicelazoster, virus del
herpes simple
aguda
persistencia con
replicacion continua o
intermitente
virus de la hepatitis B,
virus de Epstein-Barr
crbnica
infeccidn lenta
persistente
enferm . d e CreutzfeldJakob, scrapie
aguda
Fig . 16.3 . Las infecciones viricas pueden scr agudas o crbnicas, y

producir consecuencias may diversas .
Intervenci6n de las celulas B y T en la defensa del huesped
celulas infectadas reconocen las celulas NK. Sin embargo, existc

una corrclaci6n inccrsa cntrc la cxprcsi6n do molcculas CPH do
close I v la actividad citotcixica NK . hate CS un tencinlcno intcrcsantc, Va quc sc sabe quc algunos Virus rcprimen la expresi6n Lie
las molcculas (TH dc clasc I, to yuc pucclc constituir una estrategia para escapar al rcconocimicnto porr parte de Las celulas T.
EI interferon .f actiVa las celulas NK V SUptrnC un oficaz sistema
part dirigir dichas CCIulaIS hacia [as 7Unas dc intccci(Sn v actiVarlas
alli . Las celulas NK ,oil tamhicn Into do los principles 111CChado
rcs de la citotoxicidad metliacla pcrr celulas F dependiente dc an
ticucrpos i ( AW1)A i .
INTERVENC16N DE LAS CELULAS B Y T

EN LA DEFENSA DEL HUESPED
La carencia do celulas T hace quo: cl Irttesped sea cxtremadamente
susceptible trcntc a Las infcccioncs viricas . Por cicmplo, la intcccion cutinca con cl Virus del herpes simple NHS) do ratones
con ausencia congcnita dc time i quc carecen do celulas T nra
duras I da lugar a Icsioncs con tcndencia a diseminarse, finalmcnte
el virus alcanza cl sistema ncrvioso central, provocando la nxtcrte tlel animal . La transterencia tit celulas T cspecificas cicl VHS
Bases moleculares de los efectos del interferon

celula infectada
per ell virus
celula no
infectada
production
de IFNoo/It
union del IFN

a la celula
no infectada
el IFN induce la sintesis de

2',5'-oligoadenilato
sintetasa
ticmpo Clospucs dc la infection es sufcicntc para quo los

ratones qucden protegiclos . A continuaci6n sc explicara el papel
yuc c1csempcflan las celulas 11 y T en la lucha contra las inteccioncs \iricas.
POCO
Los anticuerpos y el complemento pueden frenar

la diseminacion virica e impedir la reinfeccion
Los anticuerpos pueden neutralizar la infectividad

de los virus
AI it progresando la inlecciein, cl sistema inmunitario adaptatiVCr
(espccifico,l comienza a responder, V aparecen las celulas T citot6xicas, las celulas T colaboradoras V los anticuerpos antiVirus .
Esters anticuerpos constittlVen una do [as principalcs barrcras para
cVitar Ia transmisi6n ctel Virus cntrc las celulas N los tejidos, v son
especialtncnte importantes para evitar la discminaci6n por via son
guinea . En las supcrlicies mucosas se activa la producci6n dc IgA,
quc impidc las reinfcccioncs .
Se pucden gencrar anticuctpos trente a cualquier protcina virica que se cncucntre en la MULL infectada, aunquo para cl ctnttrol de la intccciim solo son importantcs aqucllos quc cstan diri
gidos contra glucoprotcinas cxprcsadas cn la supcrlicic dc los
Viriones o dc las celulas infectadas . La innttrnidad mccliacla por
anticuerpos pucclc set- do distintos tipos, cuvos mccanismos tans
hien son muy diVcrsos .
La dctensa trcntc a las particulas viricas librcs depcnde dc la
ncutralizaci6n dc la infcctividad, to yuc sc puedc conseguir do
ditcrentcs mancras (V. J~rf . 16 .5) . Es probable quc toclos esters mecanisnos tent an importancia in trivn, xa quo: la inycccicin tic anticuerpos monoclonales ncutralizantcs inhihc cficaztncntc la re
plicaci6n virica . Es cVidcnte quo : la presencia de anticuerpos
circulantes capaccs dc neutralizar of virus es un factor importantc para la prcNenci6n do las rcinteccioncs .
El complemento interviene en la neutralization
de algunos virus libres

El complemento tamhicn pucclc daitar la cubierta tic lors Virioncs,
prorceso quo sc dcncnnina vir6fsis . AIVunos Virus activ :ui dirccta
mcntc las vial clasica V alternativa del complemento> . Sin embargo, se crce clue el ccntnplemento no CS tine dc los principalcs mecanismos dc tlctensa frcntc a los Virus, Va quc los inc1i\idLIOS Coil
deficit del complctncttto no mucstran una prcdisposicion espc
vial a I :ts intcccioncs viricas graves .
protein cinasa
Efectos antiviricos de los anticuerpos
sintesis de trinucle6tidos
de adenina
fosforilaci6n e inactivation
de e1F-2
activaci6n de la endonucleasa
inhibition de la
sintesis proteica
diana
virus libre
degradation ARNm
virico
prevention de la
infection virica
Fig . 16.4 . La resistencia frente a los virus aparece a las pocas

horas de la estimulaci6n per parte del interferon, y dura entre uno
y dos dias .
I celulas
!infectadas per
el virus
agente
mecanismo
solamente
anticuerpo
bloqueo oe la union a la ca :ula,

bloqueo de la periettacion en la
celula, bloqueo de la
elimination de la cubierta virica
anticuerpo +
complemento
lesiones en la cubierta virica,

bloqueo receptores del virus
anticuerpo +
complemento
anticuerpo unido
a las celulas
infectadas
lisis de las celulas infectadas,

opsonizaci6n para la
fagocitosis de los virus
recubiertos o de las celulas
infectadas
citotoxicidad mediada per
celulas y dependiente de
anticuerpos per parte
de celulas NK, macr6fagos y
neutr6filos
Fig . 16.5 . Los anticuerpos neutralizan el virus o destruyen a las

celulas infectadas per el mismo .
inmunidad frente a los virus
Los anticuerpos movilizan al complemento

ylo a las celulas efectoras para clue destruyan
las celulas infectadas per virus
I .rn limcucipoos tambicn mm Cficaccs incCliadores tic la destruc
loin do las celulas infcctatfas por los tirus . PtlCdCn ;tctivar cl %istcnla del complemento, ciando lugar a la formation Lie complcios tic ataque a la membrane a la lisis tic [as celulas intcctadas
I, cap . 4 ) . Para Clue se produzca este feno rrictio es precise Clue la
Cantidad tic antigenos tlricos prescntes en la supcrficic tic la menl
bran a sea clcvads 1 aproximadanlcntc ; x 10"Cclula I . I'or CI Cotn
trario, ell cl ca%o tic ht ( ; :xiC l4 :\ son SufcicntCS 10' nutlcculas tic
IgG para que Ias celUlas NKNC unan a la celula infcctada v la tiestruvan . La unioin a las celulas rccubiertas de It G sc pr oxlucr :t
tra\cs de 1~c'!RlII i(11)16 ;~, v dichas celulas Son Cicstruidas ripidamcntc mctiiantc un mcc :uusnlo en cl Clue intersicnen l ;ts per
torinas (S.. cap . 10 ) . No cs tacil determiner que importancia tiene cads unot tic cstcts mccanismos in riro . Las I,ruchas n1 ;is
alncluventcs en favo t-de la imliortancia do la ( :\I(:1)A provicncn
tic cStudios solve cl ctccto protector de los anticuerpos nxtnotIonaICS no ncutralizantcs en los ratoncs . Aunciuc estos antiCucrpos no neutralizan al virus in PIP-0, S1 title ,Oil CdplCCS tic
prottcgcr a ratoncs con Cicficit tic (15 tits la inoculation tic grin
tics dosis tic virus . ( Fn CStOS CStUdlas SC Utilizan ratoncs con ticficit tic C5 para climinar los cfcctos tic Its componcntes tardios
del complemento .)
Resistencia frente a la infection cutanea por VHS

infection
con VHS
celulas CD4 + tratam . con
sensibilizadas con
anticuerpos
VHS
determination del
virus
en la piel
."__L~
_
sin tratamiento
sin tratamiento
+++
Fig . 16 .6 . Tanto las celulas T CD4' como los macrofagos y el IFN7

ejercen funciones protectoras en las infecciones Cutaneas por VHS .
Se obtuvieron celulas T CD4 - a partir de ratones infectadas con
VHS 8 dies antes . Se transfirieron a ratones singenicos con
infecciones cutaneas por VHS . Se trat6 a algunos de estos ratones
con anti-CR3 (para impedir la migration de los macrofagos hacia
las zonas infectadas) y a otros con anti-IFN7 (para bloquear la
activation de los macrofagos) ; un tercer grupo no fue tratado . Se
utilize otro grupo de ratones como control, infectandolos con VHS
pero sin transferides celulas T CD4' . A los 5 dias se determine la
cantidad de virus infectivo remanente. Los resultados demuestran
que los efectos protectores de las celulas T CD4' estan mediados
por los macrofagos y per el IFN7.
Las celulas T intervienen de varias formas

en la inmunidad frente a los virus
I .as ccltul .ts I cj(r(cn ciivCrs .)s ktin~i(rnc, Cn I,t ill nutnidad ti- CIItt .t
virus . I a n1avotria tic Ias rC,huCStas do :ultiCUcrpos So )II tinlo
dcpcndicntcs, v prCCis ;u1 la colahooraciotn tic celulas T ( :1)4' para
Clue sc produzca la CcnunutaCioin tic Claus v la maduracioin tic la
afinidad . Las celulas T (a)4' tanlhicn intcrvicncn en la a(ticaCion
tic Ias celulas 1 Citotto>xicas Cl)8 - , asi canto en Ia atun1ulacion VaC
tisacihn tic los macrofagos en las zonas Lie infection virica .
10S
celulas T citotoxicas CDS'

Fl principal Sistcnta tic C i"fanCia trcnte a los virus mcdiado por
CcIuLts T CS nit\ Cli(ai t, SClccrico . l,as celulas 'I Citot(ixiCas 0148'
rcstringidas por motleculas (TH tic class I sc concciaran en las
zonas ell Clue cxistc rcpliCaCion virica y destruven alas Milks illtcctadas . Practic ;mlctac tod ;ts 1 :1s celulas del organisnlo cxpresan
molcculas ( :PH tic claw I, pot to title estc mccanismo time gran
importancia a Ia hors tic rcconoccr y ticstruir Ias celulas intcctadas por virus.
Procesamiento y presentation de las proteinas viricas
PracliCanlcntc Cu .thpticr protcina t irict Imcdc wr prooCcsada en cl
citotplasma para tlar lut;;tr a peptitlos- yuc a CoIllitlkla(ion Soil
transportaclos bast, cl rcticttlo cndotplasmatico, dondc Sc asocian
con nlOICCUlas CPI 1 tic claw 1 . Este n1CCanismo CS muv titil para
CI tluespcd, ya Clue pertnitc a Ias celulas T rcconoccr ]as proteinas
expresadas en Ias primeras tries del ciclo tic replicacioin e iniciar
una rcspucsta citotoixica antes tic quo: sc prooduzcan nucvas particulas viricas . Por cictnplo, la rcaccioin innxulitaria finite al (A IV
murino mcdisda por celulas T csta dirigicia Contra la protcina
pp89, que aparccc muv temprano . Sc ha iticntificado cl epitopo
cotrrcspondicntc, yuc ha rCSUltado SCr un pcptidot nonamerico
prcscntado potr la n10IcCUla ('I'I 1 de class I l .'' . La inn1unizaCioin
tic ratoncs Coat Un ;t vacuna rccomhinantc (]Lie Centime pp89 Conficre una prottcccioin total Creme a Ias cntcrnlcclades pro\ocadas
por cl C\iV nntrino ; la dclccioin tic 1 .1 Secuencia tic :\1)N Clue
codifica cl notlalteptitlo anula cl clccto protector tic la protein, .
La inlportancia in riro tic lots mccanismos depcndicntcs tic
celulas T SC ha comprobado mctiiantc Ciivcrsos nlctocios :
" La transfcrcncia adoptive tic Subpolbl :ttiones tic celulas f espccificas o tic clones tic iclulas T a animalcs intcctadas, y la
subsiguicntC nlonitorizacion tic la climinacio'n tic los virus .
" La climinaci611 in rim tic ]as poblacioncs tic celulas T nlcdiantc
anticuerpos n1Un0CIOn,1ICS frcntc a ( :144 o ( :1)8 .
" La construcci6n tic ratoncs -dctcCtuttsos "" , ell Ion Clue se 11 ;111
eliminado tic la lines germinal genes como los tic ( :1)4, ( :1)8
o la P,-tnicroglohulina .
La capacidad para iniciar una respucsta ti-cnte a Ias infecciones viricas de estos ratoncs detectuosos yuc carecen de ciertas poblacioncs linfocitarias es un burn cicmplo tic ht multiplicidad do Caminos
tic que clisponc cl sistcnm inmunitario . Por cicnnplo, ante la
auscncia tic celulas T ( :1)8', Ias celulas 1' ( :l)4- u otros mccanismots soil capaccs tic cotnlpensar el cictccto v controlar la infection .
Las celulas T CD4' pueden ejercer importantes funciones
efectoras en las infecciones viricas
Las celulas I (144 son una tic Ias principalcs poblaciorncs tic celulas etcctoras que intervicnen en Ias rCSpucstas inmunitarias trcute ;t la jnlcccion de Ias supcrticics cpitclialcs por parte del
\'HS-I . En cstc trio Ios nlacr6tagos acudcn a la zona tic la infecci(tn tic la misma forma Clue en el case tic la hipersensihilitlad tic
tipo rctardado (v. cap . 26'), to clue time como conSCCUCncia un
aunlcnto tic la velctcidad tic eliminaciin del virus . Los macrofagos
dcsernpcnan un papcl importantc ell cstc Ictuimcnct (fill. ld .b) .
Las principalcs citocinas claw Clue intcr\icncn en cstc proccso son
cl IFN7, que actstt los monocitos, 1 . cl factor tic necrosis tumortl
(TNF) . TNF posee divcrsas propictiatics antiviricas ; soil parccidas
a Ias del IFNy, pero actuan a travcs tic vial ditcrciaes .
Estrategias para eludir las defensas inmunitarias
Esquema general : Defensas del huesped frente a las infecciones viricas
opsonizaci6n mediante Fcy

y receptores del
complemento de Ios
macrofagos
interferones
" inhibition de infection

de otras celulas
Fig. 16.7 . La penetration de los virus en las superficies mucosas es

inhibida poi las IgA. Tras la infection initial, el virus se puede
diseminar hacia otros tejidos a traves de las vias sanguineas . Los
interferones producidos poi las respuestas inmunitarias innata (IFN l
e IFNIi) y adaptativa (IFN,,) inducen resistencia frente al virus en las
celulas vecinas. Los anticuerpos tienen importancia en el control de

las particulas viricas libres, mientras que las celulas T y las
celulas NK destruyen eficazmente las celulas infectadas .
(CMCDA = citotoxicidad mediada poi celulas y dependiente de
anticuerpos.)
Celulas T citotoxicas CD4*
hi la intcccioin pcrr cl Virus dcl sarampi6n sc prcxiucen celulas T

citotuzicas (:1)4 yuC rrr~m~,ccn V destruVcn a las celulas portadoras dc naoleculas (TI I LiC claSC 11 quC SC Cncucntrcn inlcctadas
poi el Virus. Esto sugicrc yuC had pcptidos procedentes kid Virus
Lid sarampi6n yuC SC gcncran a traves dc las vias normalcs do
prcscntaci<in dc antigcnos (cs dccir, mcdiantc fagocitosis V
dmradaci('')n: V . cap. 9 i . Sin embargo, tanabicn sc han propucsto
que pucdcn cxistir otras vias en las que algttnas protcinas o peptidos pcnctren cn [as Vesiculas citoscilicas de class 11 mediante algun mccanismo dcsconOCidO.
En la fgttra 16.-sc inuestra un rcsumen do Ios mecanisntos
dc dcfCnsafrcntc a Ios Virus, V cn la ,/igrrra 16 .8 sc indica la cinetica dc la inducci6n de each uno dc cstos mccanismos .
Respuesta frente a una infection virica aguda tipica
respuesta
ESTRATEGIAS PARA ELUDIR

LAS DEFENSAS INMUNITARIAS
Los virus han dcsarrollado discrsas estrategias para cVitar scr rcconocidos poi Ios anticuerpos. La Variaci(')n antigcnica cs su sis
tema dctcnsiVo m:is eficaz . Consiste cn inducir la mutacicm dc
rcgiones prc~tcicas frcntc a ]as yuC nornaalnactttc cstan dirigidos
.
los anticuerpos. La Variation anti ;, cnica se observa en cl VI fi s cn
la
crfcrmcdad
boca-pit,
y
es
cl
motivo
dc
[as
modifiel Virus dc
caciones V dcriVas antigcnicas que se producer Cn CI Virus dc la
gripe ~fi,7 . 16 .9}. La inmunidad Immoral frcntc a estas enfcrntedadcs solo pcrsiste hasty que sc genera una nucVa ccpa dc Virus,
to qUC hacc dificil Conscguir s:lcunas eficaces que pucdcn actuar
a largo plazo .
Los anticuerpos pucdcn recubrir s. promm-cr la climinacion
dc antigcnos Viricos presents cn la nacmbrana plasmatica . Lstc
pucdc scr uno de Ios mccanismos que obliga a algunos Virus a infeCtar a sus hucSPCdCS do f6rnaa exclusivamcnte intracclular . Los
10
12-
14
16
18
tiempo desde la infection (dias)

Fig. 16.8 . Cinetica de las respuestas del huesped en el curso de
una respuesta frente a una infection virica aguda tipica . Tras una
infection virica aguda, poi ejemplo poi el virus de la gripe o poi un
herpesvirus, se pueden detectar en el torrente circulatorio y en los
tejidos infectados celulas NK e interferon . A continuation se
activan en los ganglios linfaticos locales o en el bazo las celulas T
citot6xicas y, finalmente, aparecen en suero anticuerpos
neutralizantes . Aunque a las dos o tres semanas se dejan de
detectar celulas T activadas, para ese momento ya se han formado
celulas T de memoria que persisten durante muchos anos .
Esquema general: Deriva y cambio antigenico en el virus de la gripe

cepas del virus de la gripe A
hemagk,tirtinri
nucleocapside
neuraminidasa w
A+PR8 1933-1946
tipo de
antigeno
A'SINGAPUR 1957-1967
A;'FMI 1947-1956
AMONG KONG 1968-
Fig. 16.9 . Los principales antigenos cle superficie del virus de la

gripe son la hemaglutinina y la neuraminidasa . La hemaglutinina
interviene en la union a las celulas, por to que los anticuerpos
frente a esta molecula ejercen un efecto protector . Los
anticuerpos frente a la neuraminidasa son mucho menos eficaces.
El virus de la gripe puede modificar su superficie ligeramente
(deriva antigenica) o de una forma mar radical (modification
antigenica) . Las modificaciones en la estructura de la
hemaglutinina hacen inutiles los anticuerpos previamente
existentes, por to que cuando se producers clan lugar a nuevas
epidemias de gripe. En el diagrama se muestran las cepas que pan
surgiclo como consecuencia de cambios antigenicos desde 1933 .
La nomenclatura oficial de los Ag del virus de la gripe se basa en el
tipo de hemaglutinina (H, H , etc .) y de neuraminidasa (N~, NZ, etc.)
que se expresan en la superficie del virion . Pese a que las nuevas
cepas reemplazan a las antiguas, los Ag internos no se modifican.
herpcsvirus f t"HS v C.MV humanol codifican gluurprotcinas Capaces dc uniru: al receptor del tr,gmcnto Fc do Fas It G . Est;t estrarc~ia v- rica pcxiria inrrrfcrir coil la tctiv;uicin dcl complemento v hloyuc ;u' cl etccto do los anticuerpos antivir-iCos .
Algunos virus I p . ej ., cl virus dc Epstrin-IBarr v . Ios adcnovirus i pcncen mecanisnt<ts dc defensa prcvitim trente al intertercin,
canto la prWuccicin do pcyttciuu trvttcts do AR\ clue compiten
hor la protein cinasa c inhihcn cn cicrta forma la acrivacicin do la
rnzinr,t . ()tros virus (p . cj ., adcnovirus v ('u1V'1 codifican protcin :ts capaces dc inhihir cl trutsiutrte dc Ias nutlcculas (:I'H dc
Claw I pasta la ntenilbrama. l;sta estrategia propctrcicma al virus
grander vcntajas, ya que elude el recctnctcimiento por pane dc
]as cclulas T uiorciWas.
:al;unos gents viricos codifican contpucsios hont<ilogos a Icn
receptetres dc [as citocinas, c incluso a Ias propias citocinas . Dc
forma
csta
]as iclulas intcctadas secrctan titrntas sc luhlcs dc Ios re
ceptcn'cs do I1 .-1 13,'I \I : c IF\y, y pucden altcrar la actividad local de rstas citocinas. El virus do I-:pstcin-Barr codifica un compuesut hctnuilogct dc II . 10 que prescnta una actividad in vitro
parccida .t la dc esta tiltima ciUxina . 'hodavia no sc conocc coil
detallc la intpcn'tancia yue rienrn in rirn estcn productcx de Ios
genes viricos .
En Ia iiqura 16 .IOse nwcstra un rcsumcn dc Ios ccnnpucstos
homcilogos dc ccnnpctnentes del sistenta inmunitario del huesped axlificados por cl virus .
/ INMUNOPATOLOGIA
Las respuestas frente a Ios antigenos viricos
pueden causar lesiones tisulares
Lesiones debidas a la formation de inmunocomplejos

LOS illmunmcOmtplejos puedm aparecer en 1(),, liquidm cc,rpm,t
les o en la superficie dc las cclulas v son cspecialmenre frcatentes
durantc las intccciones persistentes o crcinicas, como las yue producen cl V<'afl . o el virus dc la hepatitis R. En presenci ;t dc grander auttidacies dc antigenos de ctrigen viricm Iw :tnticucrpc,s no
Productos viricos que interfieren con las defensas del huesped

mecanismo
defensivo
virus
producto virico
VEB
EBERS(pequenosARN)
bloquea la activation de la protein cinasa
vacuna
homologo de e1F-2a
impide la fosforilacion de e1F-2u por parte de la

protein cinasa
vacuna
homologos de las proteinas de control

del complemento
bloquea la activation del complemento
VHS-1
gE,'gl
se une a Fey y bloquea su funcionamiento
mixomatosis
homologo del receptor de IFNy
compite por IFNy, bloquea su funcionamiento
virus fibromatosis Shope
homologo del receptor de TNF
compite por TNF, bloquea su funcionamiento
VEB
homologo de IL-10
reduce la actividad del IFNy
citomegalovirus murino
proteins temprana
impide el transporte de moleculas CPH cargadas con

peptidos
adenovirus
E3
interferon
complemento
citocinas
CPH de clase I
mecanismo
bloquea el transporte de las moleculas CPH pasta la

superficie
Fig. 16 .10. Los virus utilizan una gran cantidad de estrategias ingeniosas para eludir los mecanismos de defensa del huesped.
Inmunopatologia
Soft eficaces (auscncia do: acti\idad neutralizante 1 ; en csos casos
so:
forman inmunocomplcjos (life sc depositan en los rirloncs o cn
los \asos sanguiucos, ctl dondc pro\ocan respucstas inflarnatorias
clue ICsionan los tejidos, coma glcnnerulonctritis (\ . cap . 25) .
Urta consecurncia patcrl6gica porn fiCCUCIAC tic las intcracciorlCs coil antiCUCrpO% alltl\'irus no ricutrallzaincs cs Ia ingcsti6n
dl- los innuulOCCnrrpleios teas Su unicin a los recclitores de Fc do:
los nracrt~tagus, Itr yue: potencia la capacidad intccti\a dcl virus .
Este tcnlrnleno se obsrr\a en la intecci6n pt>r cl virus del dengue,
\- sc considcra Liner do: los nlccanismos sub\acentos a la ficbrc he
tnorra ,,ica \ al sindrontc do shock propios do: csta Cntcrnlcdad, en
'tn kluc sr produce una Itiperacti\acicin del sistcma del comple111i'1lti ~-
Lesiones tisulares mediadas por celulas T

FS prol\ahlc yuC Cn ttrdas las it1tCCCItrnCS \iriCas se produzcan ell
alguna nICdida ICSltrtres tisul :urs drhido .t la acti\idad do [as celulas'1' . Sin Cmhargo, Cn algunas OCasioncs Cstas ICSiOllCS I,ucdctl
see tlltr\ importantes, Ilcgando a prrr\()car la muerte del artinral .
El mcjor cjenlplo dl- cstc tenbrrtcno cs la rcspucsta fi-rntc al
VCJIL do las Mulls T citot6xicas cn cl sistcma ncr\ioso central
(\ .
16.11 i . AI ehrninar la, MUlas T cl animal no rnurre, to
yue indica quo: las lesiones cercbrales soft producidas por cstas
celulas, \ no por cl propio virus . En cl caso do hl hepatitis cr()niCa actin Iltuttana SC Ita prot,urst<r fin nlecanisrno parccido .
a.
Los virus pueden infectar a las celulas

del sistcma inmunitario
Algunos virus ip . cj ., cl VI H i intcctan diroctamcruc a Itrs limit
citos o a los rnacrotagos, dando lugar a ctcctos patogcnicos . Las
MULLS in In unoCCnl1pctrntCS ccnlstitu\cn 1111 Cntorno Csprcialrnonte favorable para la persistencia do: los \irus . C lalldo Ices ICtrcocitos sr encucrttran on cstado do: rrptrso pucdon alojar a los \-irus en una tirrrna no infCCCiosa ; mas adelante, Cuand\r las ccIUlns
intectadas so: acti\an cl \irus taml,icn SC pucdr reacti\ar y gcno-
Virus de la coriomeningitis linfocitaria (VCML) en ratones

VCML
celulas T de fin
ciclofosfamida adulto
inmunizado
r-
recien nacido
efecto
enfermedad
por inmunocomplcjos
muerte
infection
persistente
muerte
Los efectos del VCML dependen de la situaci6n
inmunitaria concreta . La infection de ratones recien nacidos (1)
provoca fin estado de portador crenico del virus y enfermedad por
inmunocomplcjos, clue se manifiesta en forma de
glomerulonefritis y vasculitis . La infection intracerebral de ratones
adultos (2) provoca la muerte, por una reaction en la clue estan
implicadas las celulas T, ya clue la inmunosupresi6n con
ciclofosfamida (3) da lugar a una infection persistente, pero sin
clue se produzca la muerte del animal . El efecto protectorn de la
ciclofosfamida puede see contrarrestado por celulas T procedentes
de fin animal inmunizado (4) .
ear nuC\as particulas \iricas con capacidad intecti\a . 1-:11 la t qu ra 16 .1? so: mucstran ejemplos de virus clue intectan a las Hulas B, las celulas T \ los nlacr6tagos .
El virus de inmunodeficiencia humana (VIH/ infecta
a las celulas CD4'
Id VIH, cl rctro\irtts yuC provoca cl SIDA, cs fin buen cjcntplo
do: muchas de las CLICSIIOr1CS contcrltadas crl srccioncs anterioros .
La intcccic'm por cl VI H so: caracteriza por fin prolongado pcriodo dl- latrncia, una rcspucsta innnrnitaria incficaz, las Ccnltinuas
ITtuttcirmes del virus, la aparicion de ICsiones nourolhgicas \ una
tcnccncia a infectar Las Cclulas proccdcntcs do la meciula bsca \ hrs
linfocitos f \ . Cap . 21 i .
EI VIH penctra en Lls celulas T tras la unicin CntrC una glucoprotcina \irica (gp120) \ ( :l)4 \ dotcrminados rrccptorcs do
quirniocinas ;CCR3 y C(AS~ . Este mccanisnlo taunbiin Ic sir\c
para prnctrar en los rnacr6tagos \' otras (TA . Ademas, la pc
nctracioSn en las celulas yuC prrsccn rrccptcrrcs dl- he so: pucdc \er
fa\orccida por la prcscncia do: antiCUCrpos, to clue sugicrc quo:
CXiStC una via altcrnati\a para pcnrtrar cn los fagocitos o fill nlecanismo yur Cstinurla la pcnctracion cuando la conccntraciim do
('l)4 cs baja .
A continuacioSn se produce fin pcriudo do: latrncia clinica do:
duracibn \ariahlc, pcro sirnlpre largo ; ell el :i0% do: h\s pacicntcs
la progrcsi6n hacia cl SIDA no SC produce antes do 10 anos .
Durantc cste prriodo do: latrncia CS posibIC yue CI VIII se ell
Cucntre integrado en el Al)N gen6mico del 1ll1CSpCCI en t6rnla do:
pro\irus, sin clue se produzcan terl(')IIICIIOS do: transcription . Hay
numrrosos tactorcs yuC pueden drscncadcnar la transcripcibn .
Sc ha ohser\ado in vitro yuC tanto cl TNF comp IL 6 prcnnuC\on la produccibn do particulas \iticas intecciosas a partir do: hncas
do: celulas l - intectadas . Este Ion('?r11CIIO f,uCdc toner inlportancia
in viro, \a gLIC los monocitos dc: his indi\iduos portaciores tic]
N'IH ticncicn a liberal- CantidadCS anornlallncntc grandcs tic cstas
citocinas ; es posiblr quo: se produzca fill ciclo do: liberaci\rn do:
FNI- c II .-6 clue conduzca a fin aunlcnto do la transcripcicin dcl
if-us (f%q . 10 . 13) . Esto podria dal- lugar a la infccci6n do: nue\as
MUlas, coil la consiguicntc librraci()n do alas cittrcinas . La producci6n do: \irus tarnhien so: \r aurnrntuia in vitro por otras ci
tocinas \' linfocinas, por los ntitbgcnos \ por los estcrcs dcl tier
hol . La Chrninacibn del \irus 110 CS posiblr dchido a \arias
razoncs, Cntrc la% clue se encucntran Su cstado tic latrncia, [as
rnutacioncs yuC Czpcrinlenta (clue dan lugar a una rapicia deri\a
antigenica ;i Y la progrcsi\a inmunodeficiencia .
Infecciones viricas de las celulas inmunocompetentes

linfocitos B
virus de Epstein-Bare
virus del herpes gamma murino
virus de la enfermedad infecciosa de la bursa
linfocitos T
virus linfotr6picos de celulas T humanas de

tipos 1 y 2
VIH
virus del sarampi6n
virus del herpes Saimiri
herpesvirus humano tipo 6
macr6fagos
virus Visna
VIH
virus de la lactato deshidrogenasa
citomegalovirus
Fig . 16.11 .
Fig . 16.12 . Algunos virus persisten indefinidamente en las

celulas inmunocompetentes. Esta infection puede dal- lugar
peri6dicamente a fendmenos patol6gicos, clue pueden provocar la
muerte de la celula (VIH), o una transformation clue conduce a una
neoplasia (virus de Epstein-Bare, HTLV-1) .
La infeccion virica puede provocar fenomenos

autoinmunitarios
l .rrs Virus puc,len dewn ::rdcrr .u- cnlrrmr~ia~ics :urtrrinntuitit .tri,ts

dc diVcrsas t'ortmts :
Infeccion de los linfocitos y los macrofagos por el VIH

infeccion y penetracion
latencia
activacion
de la transcripcion
Lesiones inducidas por el virus . l)urantc cl curse do algunas
inlcccioincs \-iricas Ic)s tcjidcis rrNultan danados, to yuc gcttora una

respucsta inflam :uririt a Iii
dc la coal qucdan al dcsctrhicr
to algunas dntigenrrs "uetdters-, tine pucdcn scr proccsados ~'
prcscntados al sistcnui innuinitario . Algunos cjcnlplrrs sim CI Vjrus Tlicilcr ( un picornaVirus 1111.16110 i \ la inlcccio'~n del sistcma
nerViirsri Can el Virus do la hepatitis inuring, en la yuc lo ,, constituVentes dc la miclina L la sustancia aislantc quc rccul)re los ix()
tics i actuan coma dianas para los anticticrpos y [as cclulas '1' .
Fenomenos de similitud molecular. Se produccn cuando la
sc :urn :ia dc una pn>trin:t

Cs hinncrkoga a la do una pro
tcina ,< 11ro pi a, la quc prm~rca la dcsaparici6n do la tolcrancia
inmunitaria trcntc a detcrininados autoantigenos V Cl consiguicnto ataquc contra tciidos propios por pane del sistcma ininunit :trio i\ . cap. 28). Atmque SC pucden discifiar sistcmas cxpcrintentales quc demucstran quc CSIC mecanismo CS posihle, en la
actualidad sc disponc dc n1M' POCas datas yuc indiqucn quc estos tcnrintcnos sc prcrduccn en las intcccioncs Viricas naturalcs .
~Que caracteristicas de los virus les permiten eludir

los mecanismos de defensa del huesped?
Fig. 16 .13. La glucoproteina gp120 de la superficie de los

viriones del VIH se une a las molecules CD4 de la membrana de los
linfocitos y penetra en ellos. El virus tamben puede penetrar en
los macrofagos, que expresan cantidades relativamente pequenas
de CD4, fenomeno que se puede ver favorecido por la union a los
receptores Fc a traves de una molecula de anticuerpo . El virus
permanece en estado de latencia, integrado en el ADN genomico
de la celula huesped, hasta que algun estimulo (p. ej ., citocinas)
provoca la activacion de la transcripcion . Los virus ensamblados
salen a traves de la membrana externa de las celulas T mediante
un proceso de gemacion o en las vacuolas intracitoplasmaticas de
los macrofagos, en las que se puede Ilegar a acumular una gran
cantidad de particulas con capacidad iinfectioa .
Un nino fue ingresado en el hospital debido a una

infeccion diseminada por un herpesvirus . ~Que
inmunoterapia se le deberia prescribir? ~Por clue?
Borden EG, Rosenzweig IB, Byrne GI Interferons from virus inhibitor
to modulator of amino acid and lipid metabolism . Interferon Res
1987 ;7 :591
Chisari FV, Ferrar C F-epatitis B virus immunopathogenesis- Annu Rev
Immunol 1995 ;13:29-60 .
Clements JE, Gidovin SL, Montelaro RC, et al. Antigenic variation in
lentiviral disease. Annu Rev Immunol 1988 ;6 139-59 .
Doherty PC, Allan W, Eichelberger M, et ai Roles of u./i1 and 1/6 T cell
subsets in viral immunity . Annu Rev lmmunol 1992 :10123-51 .
Doherty PC . Cell-mediated cytotoxicity . Cell 1993 :75:607 .
Gooding LR Virus proteins that counteract host immune defences .
Cell 1992 ;71 :5-7
Levy JA . Pathogenesis o+ human immunodeficiency virus infection .
Microbiol Rev 1993 ;57183-289 .
Mims CA . Interactions of viruses with the immune system Clin Exp

Immunol 1986,66,1-16 .
Nash AA, Cambouropoulos P. The immune response to herpes simplex
virus . Semin Virol 1993 :4 :181-6,
Oldstone MBA- Molecilar mimicry and autoimmune disease Cell
1987 ;50:819-20.
Ramsay AJ . A case for cytokines as effector molecules in the resolution
of virus infection. Immunol Today 1993,14155
Sissons JG, Oldstone MBA Antibody-mediated destruction of virusinfected cells. Adv Immunol 1980,31 :1 .
Smith GA . Virus strategies for evasion of the host response to infection
Trends Microbiol 1994 ;2.81-8.
Inmunidad frente a las bacterias

y los hongos
Los mecanismos de proteccion frente a una especie
bacteriana se pueden deducir a partir de la estructura del
organismo, especialmente de su pared celular, y sus
mecanismos de patogenicidad .
2 Los Ab neutralizantes pueden ser suficientes para
garantizar la proteccion cuando la patogenicidad del
organismo deriva solo de la produccion de una unica toxina
o molecula de adherencia .
Existen mecanismos de reconocimiento muy
antiguos filogeneticamente e inespecificos, que
permiten detectar estructuras bacterianas conservadas y
que pueden eliminar a la mayoria de las especies
bacterianas . Entre ellos se encttentran la fagocitosis, la
via alternativa del complemento y la liberacion de
citocinas .
El complemento puede destruir a algunas bacterias,
especialmente a aquellas cuya superficie externa esta
formada por una bicapa lipidica (es decir, a las bacterias
gramnegativas) .
0 Los fagocitos destruyen a la mayoria de las bacterias
mediante tin proceso clue consta de varias fases :
quimiotaxis, fijacion, ingestion y destruccion .
Los patogenos eficientes hall desarrollado una

sorprendente cantidad de sistemas con el fin de conseguir
eludir los efectos del complemento y de los fagocitos, asi
como para poder confundir a los mecanismos
dependientes de celulas T que activan los procesos de
fagocitosis .
Una liberacion excesiva de citocinas debido a la
presencia de microorganismos puede Ilegar a provocar
algunas sindromes inmunopatologicos, como, por
ejemplo, el shock por endotoxina o la reaccion de
Shwartzman .
Las lesiones tisulares inmunopatologicas cronicas
(como las que se producen en el curso de la tuberculosis)
probablemente son consecuencia de tin desequilibrio en la
secrecion de las diferentes citocinas, to que acaba
desencadenando procesos efectores inadecuados .
" La inmunidad frente a los hongos no se ha estudiado a
fondo, pero parece estar mediada por celulas y ser
parecida a la de las bacterias .
INMUNIDAD FRENTE A LAS BACTERIAS
Cm- wreharto-ium diplube'riac a . Vibrio choh rac soil ciciliplos

do organisnaos cxclusixanlentc toixicos, sin iapaciclad inxasixa .
( :ona1ctV su patogenicidad dcpcndc casi totaltncnte dc la protduc
cion dc toxinas, cs probable clue los anticucrpos ficnte a I ;1 toxi
na scan sulicicrucs para garantizar la innTtuliclad, auncluc talbicn pueden tenor importancia los anticucrpos que se Linen a las
bacterias c impidcn tic esa forma clue estas sc adllicran al cpitclio .
Sin embargo, can la naawria dc lots organismos imasims la
patogenicidad net dcpcndc cxclusixanlcntc de una mica toxina,
por lo clue el sistcnaa innaunitario debe estar ctpacitado para destruir a los propios orpnisnaon .
Los mecanismos do tictcrlsa adccuados fi -crac a una bacteria cotncreta dcprnden de la estructura do csta tiltima, \ por tanto dc los
mecanismos innntnitarios frente a los que sea sensible: y do
sus mecanismos tic patogenicidad .
Los mecanismos inmunitarios dependen

de la estructura de la superficie bacteriana
Hat, cuatro til,tt, hhmilmlcs dc pared celular bacteriana ;i, liq . 1-.1 !,
corresponldicntc, a lots siguicnies tipos tic bacterias :
" 13acterias granlpttsitius .
" Racteri,ts gr,anuacgativas .
" ,\licol,actcrias .
" Espirocluetas .
La bicapa lipidica cxtcrna dc los organismos grananc ;,ativos cs cspccialrnentc importantc, la clue suclc ser sensible a lots mecanismos capaccs tic lisar nacnabran,as, como cal conaplenlento deter
rninadas celulas citoto'Ixicas . Por cal contrario, para cicstruir cal rcsto
dc los tipos dc bacterias suck ser nccesaria la ingestion por parts dc
lots fagocitos .
l .a superficie extern, dc una bacteria tambicn pucdc cstar do
tada dc finabrias of flagclos, of cncontrarsc rccubicrta tic una capsula protectors . Estas estructuras pucdcn estorbar la labor dc los
fagocitos o del complcnlento, auncluc tanlbien SC I,ucdcn contcrtir can dianas do la rcspucsta do anticucrpos ; [as consecucncias
do cstos hcchos sc analizaran mss adclantc I;\ . pig . 234 ) .
Los mecanismos inmunitarios dependen

de los mecanismos bacterianos de patogenicidad
I .os dtts rxtrcnuu ticntnt tic] cspcctnt tic 11()5iblcs mecanismos

patogenlcos scan :
" Foxicidad sill invasion .
" Im ;isiun sin toxicidad (Aq. 1,-.2) .
" Sin embargo, la naaxoria dc las bacterias sc comportan dc una
forma intcrnacdia cntrc cstos cxtrcnuts, presentando propicdadcs imasixas r producicndo al mismo ticnapo algunas toxinas
o tactores dc discnainacion fcnzimas dcgradantcs tic lots tcjidos i clue actiran a nitrl local .
Las primeras lineas de defensa son mecanismos

antibacterianos que no precisan
el reconocimiento de tin antigeno
I . .u III inlcr .1, lint .u dc do tcns.l lie l itr .lni,nnt ircntc a las t).mcria~
Imtotcuas son mess barrcras yuc impidcn la cntrada tiel tnga
nisnlo o la instauracion dc la inicccioin . Asi, la picl y otras supcrticics epitcliales expuestas al nacdict externo posecn sistcnaas protcctorcs inespecificos o innatos que linlitan la entrad .1 tic los
organisnlos potencialnacntc incasicos it . Pa . 1 .1 j . l,a mayoria dc las
bacterias no soil capaccs tic atrax - tsar la picl intaeta . .~dcmas, Ices
acidos gratin clue produce dicha picl soil to~xicos para nauchos organismos . Dc hccho, la patogcnicidaci dc algunas ccpas csta dircctamcntc rclacionada corn sit capacidad para sobrcc is it can la picl .
Las superficie, cltiteliales sotn sonnctidas continu .ulacnte a deter
minacios procesos dc limpicza, conao> cal clue Ilea a cabo el sistcrna ciliar dc la tracluca of cal ctccto tic arrastrc tic la orina can los
conductos urinariots . 91ut ras bacterias soil tlestruidas por cal pH
acido tic] cstonaago a . do la s -agina . EI cpitclio x aginal sccrcta gluco')gcno, title es naetabolizado potr deternlinacias especics tic b;tcterias contensales yuc l1roducen acido lactico> . DC una lornla nlas
general, los organismos cotncnsalcs pucdcn cx- itar la imasiotn potr
parts dc organismots patotgenots mccliantc la produccion dc prottcinas antihacteriar1as dcn(nninadas colicinas . Por cllo, cuando la
flora normal sc alicra dcbido a )a administracion do antibionicos sc
pucdcn prcxfucir intcccioncs por Candida of Clostridium diffieile .
Fn la practica, sol :ualcntC una cantidad nlinirna tic lots otrganisnaots pat( igcnos chic nos rodcan amsigucn acccdcr a los tcjidos .
17
Inmunidad frente a las bacterias y los hongos
tcma inmunitario innato . Ha' numerosos componentes hactciianos que son rcconocidos sin ncccsidad do la intmcncicin do los
.
receptores espccificos de antigeno de Las celulas H t T. Este tipo
do rcconocinticnto csta hasado cn mccanismos do "'a1nlplio cspcctro, mu) antiguos filogeneticamentc, que aparccicron cn cl
La segunda linea de defensa depende

del reconocimiento de componentes bacterianos
muy frecuentes
t'nm cCZ y~lc 1()ti ~n ,misnurs hCnCIrMI Cn lirn tcjid<~s, Inicdcn scr
CUnlhatidOS cn prlmCr lugar mcdiantc ()tros componcntcs dcl sis-
Paredes celulares bacterianas

espiroquetas
micobacterias
gramnegativos
grampositivos
capsula o microcapsula*
- fimbrias o flagelos
LPS* en la
membrana
lipidica externa
glucolipidos*
acidos micolicos
lipoproteina
fib ral s
axiale s
externa
externa
lipoproteina
Flipoarabinomanano
Fig . 17 .1 . A to largo de la evolution han surgido diferentes

mecanismos inmunitarios para destruir la estructura de las paredes
bacterianas de los diferentes grupos de bacterias . Todos los tipos de
paredes constan de una membrana celular interna y de una pared
de peptidoglucano . Las bacterias gramnegativas poseen ademas
una bicapa lipidica externa a la que se encuentra amarrado el
lipopolisacarido (LIPS) . Las enzimas lisosomicas y la lisozima son
activas frente a la capa de peptidoglucano, mientras que las
proteinas cationicas y el complemento son eficaces contra la bicapa
lipidica externa de las bacterias gramnegativas. La pared bacteriana
compuesta de las micobacterias es extraordinariamente resistente, y
membrana
celular
peptidoglucano*
(mureina)
es probable que solo pueda ser destruida con la colaboracion de

enzimas internas de la propia bacteria . Algunas bacterias poseen
tambien fimbrias o flagelos, que pueden constituir dianas para los
anticuerpos . Otras poseen una capsula externa que las hate mas
resistentes frente a la fagocitosis y el complemento. Los
componentes marcados con un asterisco (*) poseen propiedades
adyuvantes, es decir, son reconocidos por el sistema inmunitario y
actuan como senales inespecificas que amplifican la actividad
inmunitaria.
Mecanismos inmunopatogenicos
Fig. 17 .2 . 1) Algunas bacterias provocan
enfermedades debido exclusivamente a la
production de una toxina (como,
Corynebacterium diphteriae o Clostridium
tetani) o a su capacidad para unirse a
superficies epiteliales, sin necesidad de que
invaden los tejidos del huesped (p . ej ., la
faringitis producida por estreptococos del
grupo A) . La inmunidad frente a este tipo de
organismos puede estar garantizada
mediante un unico Ab que sea capaz de
neutralizar ese mecanismo patogenico
esencial . 2) En el otro extremo se encuentran
los organismos que no son toxicos, sino que
causan las enfermedades invadiendo los
tejidos y, en algunas ocasiones, las celulas,
siendo debidas las lesiones principalmente a
la masa de organismos o a sus propiedades
inmunopatologicas (p . ej ., la lepra
lepromatosa) . Cuando los organismos
invaden las celulas solo pueden ser
destruidos y degradados mediante respuestas
inmunitarias mediadas por celulas.
3) Muchos organismos se encuentran en una
situation intermedia entre estos dos
toxina tinica
0
adherencia
al epitelio
invasion
capacidad
invasiva
y toxicidad
local
efectos sistemicos
extremos, presentando una cierta capacidad
invasiva asociada a una toxicidad local y a la
production de determinadas enzimas que
degradan la matriz extracelular
(p . ej ., Staphylococcus aureus, Clostridium

perfringens) . En estos casos, en Ios procesos
de resistencia intervienen tanto los Ab como
las respuestas mediadas por celulas .
Inmunidad frente a las bacterial
Las vial de reconocimiento bacteriano independientes

de linfocitos dan lugar a diversas consecuencias
Activacion del complemento a traves de la via alternativa
(v. cap. 4). Esta activacion puedc scr,ir part dcsu- uir .Il unl+>
curse, do Ia e,olucilm antes que Ias Cclulas'I V Ias inntunoglobu

linas cspccificas do antigcno, y yuc pcrmiten quc Ios componcntes bacterianos mas fi-ccucntcs descncadcncn dircctamcntc rcspuestas inmunitarias . Probablententc nulchos organisnlos, conto
Io% cocos no pathgcnos, son chminados de h,s tcjidos nlediantc
cstos mccanismos, sin ncccsidad do yuc sc produzca una respuesta inmunitaria adaptativa cspecifica . En la fiqura 174 sc
mucstran algunos do los componcntes bactcrianos que desencadcnan cstc tipo do rcspucstas, asi conic la naturaleza do dichas
respuestas . Es intercsantc cl 11CClto do quc la ~ , prueba Lie]
Linnllus-, que se emplea para detcctar Ia prcscncia do lipopolisacaridos ( ITS) contalninantcs en productos para utihzacj6nt Itumana, sc hasa en una do est;ts vial do rcconocimiento do un or
,anismo invcrtchrado . Limulus polrphrraus +; cl cangrcio do
hcrradura i produce fibrina en prcscncia do canticiaLiCS insignificantcs do LPS, con ht quc rccubrc al agcntc intcccioso portador
do ITS.
tipOs do bacterias, cspccialmcntc aquellas con una bicapa lipidi

ca emerna sensible a los contplejos liticos I:C5h-9i, CS Liccir, la ,,
bacterias gramnegativas. -I'ambicn da lugar a la Iil,cr:tcion do Ios

productos quimiotacticos ('3a y ( :5a . Estos induces la contracCio'in do la ntrlsculatura lira \ la dcsgranulacic'm do Io% mastocitos,
adcntas do atracr y activar a ION neutr()filos . La consiguicntc lihcracicin do histantina y do leucotricnos i.LTR,) auntcntl aun mas
la pcrmcahilitlad vascular liq. 1 7.-11 . l.,t opsoni/aci611 do las bacterias mctliantc la fijacicin do productos dcrivados do la cscisi(in
do C3 tamhicn cs inlportantc cn [as %ubsiguicntcs intcracciones
Con los fagocitos.
Quimiotaxis . Este fendmeno atrac m:is lagocitos hacia la zona

tic i+ltcccicin. PnCdC scr dchido a la activacion del cl,mplcntentr,
~+ A lin CfcCto5 grljlll1otaCtiCOS dlrectos do algunos produ,:(()s bac
iCl'Lln4 ri .
Mecanismo de accion del LPS . Ezlstc una contphCada via Ca_

l,az tic nCutrahzar cl ITS, pcro quc tamhicn pucdc pasarlo a los
reccptores hgados a la mcntbrana de Ices leuCOCitos \' l,osil,lcmcntc tamhicn do Ias cclulas endoteliales, activacoo las luncioncs
clcctoras adecuadas, segos sc nnlcstra cn la fiwwa 1-3. Se pucdcn reconocer otros componcntes microbianos conscrvados, yuc
sc mancjan del mismo nx,do.
Liberacion de citocinas a partir de los macrofagos. I .t rapid.t hhcraciun sic citocinas omlu, cl tactor tic necrosis tumoral I NF,~
r\ Ia intcrlcucina I 11, 1 ) .a partir de ION ntacrotagos induce la aCtiv;tCion sistcmica tic Ias cclulas fagociticas V laCilita su adhesion al
Efectos del LPS
J\
LBP
de LPS
LBP
bacterias
gramnegativas
particulas
lipoproteicas
neutralizaci6n
del LPS
LBP
CD14sLPS
via de activacion
celular
\tip
neutr6filo
transferencia
de LPS
activacion de la
respuesta de fase
aguda
higado
Fig. 17 .3 . El LPS liberado por las bacterias gramnegativas se use

con CD14 soluble (CD14s) y con particulas de lipoproteina en el
plasma . Estas interacciones son catalizadas por una proteina que
transfiere lipidos, tamhicn denominada proteina ligadora de LPS
o LBP. La union con la lipoproteina neutraliza al LPS, pero la union
con CD14s inicia la activacion celular, para to cual existe una
forma de CD14 como proteina de membrana ligada a GPI (CD14m)
en la superficie de los neutrdfilos y los macrofagos, de modo quc
activacion de cclulas
endoteliales
se puede transferir el LPS del complejo LPS-CD14s a esta forma de
membrana . Posteriormente el complejo LPS-CD14m, junto con
otros factores unidos a la membrana, transduce senales, quc
aumentan la expresion de las integrinas (moleculas de
adherencia) y facilita la liberaci6n de TNFu e IL-1, con la
consiguiente activacion de las cclulas endoteliales e inicio de la
respuesta de fase aguda a nivel hepatico, entre cuyos productos
se encuentra la propia LBP.
Mecanismos protectores en los que no intervienen celulas B ni T especificas de antigeno
histamine
aumento
de la permeabilidad
vascular
quimiotaxis
polianiones
lipoproteinas
acido lipoleicoico
lipoarabinomanano
lipopolisacarido
formil peptidos
muramil
peptidos
peptidoglucano
activacion
de los fagocitos
IL-12
TNF
adherencia
de los fagocitos
citocinas
,
activacion
del endotelio
Fig. 17 .4 . Algunos componentes muy frecuentes de las bacterias

son reconocidos por molecules sericas o por receptores celulares, to
que active la via alternativa del complemento (factores C3, B, D y P),
con la consiguiente liberacion de C3a y C5a; la activacion de los
neutrofilos, los macrofagos y las celulas NK ; la liberacion de
citocinas ; la desgranulacion de los mastocitos, que provoca tin
aumento del flujo sanguineo en la red capilar local; tin aumento de

la adherencia de las celulas y de la fibrina a las celulas endoteliales .
Estos mecanismos, junto con las lesiones tisulares producidas por
las bacterias, pueden activar el sistema de coagulation y
la formation de fibrina, con la consiguiente reduction de la
diseminacion bacteriana .
endo)teljo, con lo yue .uucnta CI dCCrso LIr Cstas celulas haCia CI

tcjido inflantado . Fambicn so: libcran micntbros dc una fsurtilia do
pcqucnos peptidos yuimioticticos denominaclos -quimiocinas,
quo: estinutlan la nto)ilidad global do I,ts celulas (s -. cap. S 1 .
logicamentc adios. La rcspucsta ficntc a till antigeno bacteriano imectado ell tbrlna pure, sin componentes bactcrianos con
propicdadcs id)ut .ultCS, SC puCde CollSIdCrar una situaCion arti
ficial que no) SC proxiUCC CH la naturaleza .
Liberation de citocinas a partir de las celulas asesinas naturales (NK) . ( :u .u111() IC cstinlulan Cclulas \l; ntliriIMs Coil
A
11 .-12 () T\F, sc 1)r()dUCC 1 .1 lil)rratio)n oic intcrtcroim
su )CZ, cstC p(lCde aCtiXar .t Ins macrOLagos . Fate )ja illdcl)Cn
dicntc dc celulas l pcrmitc csplicar la incsl)cr :ttl ;t rcsistcncia do Ion
stoics S( : 11) (illmunodcficicncia combinada grave, till defecto
tic la ntaduracicm tic los linfi)citos') frcntc a algunas infcccioncs,
C()ns) las producidas poor Nstrria monruaforicnrs .
Seleccion de la respuesta linfocitaria adecuada . I .os cont-act Mantes>

l)outCntcs
(IC la, f)aCtcriaS t . la Ill)CraCl)1lt prccoz dc ci
lo clilas soil Ios factorcs mas lml)ortalttcti c11 CStc .Itillccto) . (.dada
tipo) dc l)actcria CJCl-CC sus I)rillCil)a1CS cICCU)s adt Lit .uttes sollre ditcl'ClttCS CICmCntos CICI siStcnla inlnunitario). Fsto pucdc scr dcbido a quC Cn I)rinlCr lugar cstc sistcnta dcl)e <clasificar taxononticantcntC ,, al organisms), tic forma title I)uCda poncr en marclta las
lilncioncs cfccton -,is adccuaclas . La lil)craci()n tic citocinas per parte dc las bacterias tanthicn I)UCdC tencr importancia en esta fast de
decision, coma sC czl)lica m;is tictalladantcntc cn cl capitulo 11 .
Efectos adyuvantes . FI tcrntino adtu) .uttC proccdc del latin

ndirrr')7rc- , yuC yuICYC LICCir atudar. Las rcspucstts mcdiadas por
Cclulas 1 c 11, ti -Cnte a los antigcnos solubICS administracios expcrintcnttlntcntc Son nuis intensas Cu :utdo cstos antigcnos sc administran ntczclados con tontponcntcs bactehanos yuC acttian
coin)) ads- mantes . Fit la (i)lm-17 1,'.1 SC ntucstran(li)crsas sultan
CidS yuC I)OSCCI1 Csta 1)rc)l)iCLIdd . El ads u) .u)tc do laboratorio ntcjor conocido es el deno)minado) Lit tl\.utte ContpICto do hrcund,
qUC Col1SiStC en una suspension olcosa dc celulas inacti\adlS de
.11rcobarfcr*ixnt fubcri 111n~iS, t- (]tic SC utilize torlnando una mull
lion coil la solucicm atuosa do :uuigcno . Probablcntcntc cste
ctccto rcflcja cl hccho do clue Las rcspucstas innttutitarias CsPcCiticas dc antigcno hall Cvolucionado en till cntorno tisular yuC
contcnia prcviantentc estos componentcs bactcrlanos tarmaco
Seleccion de respuestas inadecuadas. AIgunc)S nticroorga

nisnWa l)uedell utiliiar Slls I)r()I)icdldC, adtmantes pare dirigir la
lCSI)ucsta iniminitaria cn una direction CCIuj)ocada. 1:s e)idente
yuc la csisrcncia do propicdades atl\ Ll\,uttO se dCl)C .1 till pl-()CCS()
atlaptatiso dcl hucsprti . Sin embargo, alg,unos microorganismos
1)uCLIClt utilizer este fenomeno pare alterar la inntunorregulaci(in,
inducicndo la aCtn-aCioll CIC una subpoblacii)n inadccuada do cclulas I cola boradoras Ti l I . La cxistcncia dc cstc fcnomcno sc ha
ticntostradu Cn till modclo de inleccio')n de ratones con cl protozoa)
parasite) Lcishmania major. Fn cstc modclo, la activacion tic las
CcluLts'FI12 conduce a la mucrtc del animal, micntras yue la acti\acion do las celulas htll conficrc protccciom total (v-. cap. 18i.
Cuando la lihcraci(in dc citocinas cs subita t . mask a sc pucdcn producir diterentcs sindromcs agudos
asOCIados a ICSiOlICS tiSUlareS, algunos dc: Ios CLINICS pucdcn rcSultar tatalcs .
Sindromes de shock.
Los anticuerpos proporcionan un mecanismo

protector especifico de antigeno
I .a importancia dc Las intcraccioncs cnlrc Lts bacterias ~ Ios :utticucrpos con resl)ccto a la protcccion c1cl huesped depends del
mecanismo do patogcnicidad. Esta claro quc los anticucrpos c1cscrni)Cnan un papcl CscnCial en las rcspttestas firntc a las toxinas
bactcrianas . \cutralizan la toxina difterica impidicndo quc SC una
:t sus ccltdas diana . Dc la misma forma pucdcn bloqucar toxinas
quc actitan a niscl local
cnzimas dcgradantCS dC la matrix C.x
tracclular f quc Sc Contportan como a,,cntcs promotorcs do la diseminaci(in i, as] conirr intertrrir cn la mersilidad unicndosc a Ios
flagclos .
Una funcion jmp0rtantC quC suck scr Ilcsada a cabo pcrr la
IgA de sccrccion ii IgAs, s . cap. 31 CS jmpccijr la uni(Sn cntrc las
bacterias t [as celulas epitcliales dc las supcrficics externas s- nulcosas. Por cjcniplo, los anticucrpos fircntc a las proteinas 41 do Ios
cstrcptOCOCOS CIcl gr- trpo A conficrcn innurnidad espccifica sic tipo
trcntc a la taringitis cstrcptococica . I'ambien cs probable quc al-
gunos anticucrpos dirigidos contra la superficie bacteriana scan

capaccs dc bluqucar dctcrntinadas tuncioncs cscncialcs dcl o>rganismo, C0111o la uni(in a CtlmpnCJt05 transportadorcs sic hjcrro o
la in gcstit'm dc nurricntns (fiq. 1,-.5).
Sin embargo, la funci6n mas importantc dc Ios anticucrpos
en las respuc,,tas inntunitarias frcntc a [as bacterias que not pro duccn toxinas cs dirigir al complemento para clue actuc contra
cllas. Incluso Ios organismos capaces dc rcsistir la %ta alternatixa
i innata ; \ . 111.1", adclantc ) suft- en Icsioncs inducidas por cl complownto cn presencia dc anticucrpos, o al mcnos quedan recubicrtas con producers dc C'3 quc tacilitan la tijacioin y la ingestion
pcrr parts dc Ios tagocitos ' ftgs. 1'.6 \ 1 -. :'}. Los antICUCI- 110S ciuc
lijan cl complemento con mas cficacia cn Ios scrcs humanos son
IgCil, IgCr3 C IvNI . ],as clascs dc inntunoglobtdinas quC I- CSCntan motor atinidad por Ios receptores tic Fc son IgUI C I"G3 .
Efectos de los Ab y el complemento sobre la velocidad

de eliminacion de bacterias virulentas de la sangre
supervi- 100 vencia
de las
bacterias 10
Funciones antibacterianas de los anticuerpos

anticuerpos frente
a las fimbrias,
los acidos
lipoteicoicos
y algunas capsulas
los Ab induces lesiones
mediadas por el
complem. en las
bicapas lipidicas
externas de bacterias
gramnegativas
bactenas no
recubiertas
inmunidad
innata
bacterias
recubiertas de
Ab en ratones
con deficit del
complemento
inmunidad
adaptativa
4~6
proliferacion
de organismos
los Ab bloquean
mecanis. de trans orte
receptores (p. ej .,
Payra lot compuestos
quelantes de hierro) -
~los Ab frente a las

proteinas M y
las capsulas
facilitan la opsonizacion
a traves de los receptoresi
de Fc y C3
los anticuerpos
evasion de celulas`
neutralizan los agentes
fagociticas
inmunorrepelentes
- i
los anticuerpos frente

alastoxinas
las neutralizan
los anticuerpos
neutralizan Ios factores
toxicas - , invasivas~
y enzimas de
diseminacion
(p . ej., hialuronidasa)
1
L-
bacterias _
Z recubiertas de
Ab ratones
horas
normales
on
Fig. 17 .6 . Las bacterias no recubiertas de anticuerpos son

fagocitadas con bastante lentitud (a no set que se trate de una
cepa concreta capaz de activar la via alternativa del complemento) ;
una vex recubiertas, la adherencia a los fagocitos aumenta
considerablemente . Esta adherencia es algo menos acusada en los
animales privados temporalmente de complemento.
Interacciones entre las bacterias y las celulas fagociticas
Fig. 17 .5 . En este diagrama se enumeran las fases del proceso de

invasion bacteriana (azul) y los efectos antibacterianos de los
anticuerpos (amarillo) en cada una de esas fases. Los anticuerpos
frente a las fimbrias, el acido lipoteicoico y algunas capsulas
impiden la union de la bacteria a las membranas de las celulas
huesped. Los anticuerpos induces lesiones mediadas por el
complemento en la bicapa lipidica externa de las bacterias
gramnegativas. Los anticuerpos bloquean directamente proteinas
de la superficie bacteriana encargadas de captar y transportar
hasta el interior de la bacteria moleculas beneficiosas para la
misma. Los anticuerpos frente a las proteinas M y las capsulas
opsonizan a las bacterias y facilitan su fagocitosis mediante
receptores de Fc y C3 . edemas pueden neutralizar los factores
bacterianos que interfieren con la quimiotaxis o con la fagocitosis .
Las toxinas bacteriana", pueden ser neutralizadas por anticuerpos,
al igual que los factores de diseminacion que facilitan la invasion
(p. ej ., destruyendo el tejido conjuntivo o la fibrina) .
bacteria
fagocito
C3b
iC3b
iC3b
MBP
anticuerpo
oligosacaridos
lectinas
I
i
-,;
CR1
~ CR3
p150 .95
C1gR
receptor de Fc
lectinas
oligosacaridos
Fig. 17 .7 . Existen diversas moleculas que facilitan la union de

los organismos a la membrana del fagocito . La ingestion y la
iniciacion de los mecanismo", destructores adecuados dependen
de la naturaleza exacta de la union. Observese que con la
excepcion del complemento, los anticuerpos y la proteina
fijadora de manosa (MBP), que son moleculas procedentes del
huesped que se unen a la superficie bacteriana, los demas
componentes son moleculas constitutivas de las propias
bacterias.
I11f11Ufliclad
frente a las bacterias y los hongos
Las bacterias patogenas pueden eludir los efectos

nocivos del complemento
All-'1111,1N cal,sulas baCtcrianas actic,ul nlu\ dchilmCntc la tja al
ICrn :IMA Llul . 1,78'} . Adcncas, LIS largas tadcnas lateralcs fantigc
nor () ) del ITS bactcrian(r pucdcn fijar ( .3t) a una distancia dc la
bicapa lipidica denlasiado grande coin( para Clue puccla pacer
d ;ciur alguno a Csta ultiml . De la misnla forma, los organismos
granlncgatisos con supcrticic lisa i hsschcrichia coli, Salmonella
spp., RscudontortIISSpp .) Sc trnCII al complcjo litico ( :Sb- ('9, pcro
sc dcsprcndcn rapidanlcrnc del nlisnlo .
( )tros organismos imitan los nlccanisnlos yuc inlpidcn la tiestruCCion tie las celulas del hucspcd por cl contplenlento . ( :uando
('311 SC unc a una superficic pucdc intcraccionar con cl factor B,
Formas de evitar lesiones mediadas por complemento

complemento
~;rn activacinr'r
: :iu : .urn : :a
pared celular
Alllllhhl~
] .is
La mayoria de las bacterias son destruidas

finalmente por los fagocitos
( .onto Sc ha indicado anterioornlentt . llgwn,ls hattcrias, s hre
todo gr;urtnc ,,atjsas, son dcstruidas djrCCtarllCntC por cl sistenl,I
tic] conlplcrncnto . Tanlhicn cxistcn datos yuc indican Clue algunos organismos, fundanlcntclntcntc granutcgatitos, hucdcn scr
cicstruidos por Cl nlcro Contact( Coil celulas NK, o inCILINO Coil
celulas 1 citot6xicas f 7 ( i . Probablenlentc, los mecanismos inductorcs dc la lisis dc nlenrbranas con yuc estate dotadas estas
celulas i\ . cap . I I 1 cjcrccn su &cto sohrc la bicapa lipidica cxTCr'na tie los organismos granlnegatn'os ell cstc proccso .
Sin embargo, La mayoria tie ]as bacterias son destrnrdas por
los fagocitos . Este proccso consta dc carias Eases (\ .. .hit. 1 .15) .
QuimiOtaxt's . L (s. t(-r ill><> mitC . 1 atteri ;uu s umxr t-ulct - Loth
Plic i yuc cs quinliotactico para Ios Icucocitosl, los productts del
conlplenlcnto corno (-:5a v las yuimiocinas \ citocinas libcradas a
nicC1 local atracn a I()s fag()ciros I\, cap . 51 .
capsula
ausencia de union
a la membrana
anlplificando~ aun nlas la acticacicin tic ( :3, o pucdC scr inactk-a(to por los tactores H o I . Parccc quo:
capsular quc conticncn
grantics cantidacics do acido sialico {tomo las mcnlhranas cclularcs clel hucspcd ;I pronnUCtcn csta intcraccion con H c I . Ncisscria
IIII'll inaitidis, li. coli KI' los cstrcptococos ciel grupo B rcsistcn
to% efectos del complemento dc Csta forma . La proteina 11
tic los cstreptococos del grupo A actua conlo aceptor del ftctor 11,
con to Clue SC potCnCia la disociation tic ( : ;1113 . Estas hacterias
tanlbien po5CCr1 url gen Clue codifica tma (:5a proteasa .
secreci6 , dcr proteinas

Clue acturir , :cmin ,;enuelos
1
d1&h~ -146- 14"
Fig . 17 .8. Las bacterias evitan los efectos nocivos del

complemento de diversas maneras . 1) Mediante una capsula o
cubierta externa Clue impide Clue se active el complemento . 2) La
superficie externa puede estar dispuesta de tae forma Clue los
receptores de complemento de los fagocitos no puedan acceder
al C3b fijado previamente . 3) Pueden expresar estructuras
superficiales Clue impiden la union a la membrana de los
complejos liticos (CAM) . 4) Pueden existir enzimas unidas a la
membrana capaces de degradar el complemento fijado o de
hater Clue se desprenda de la misma . 5) La membrana externa
puede see resistente a la insertion de los complejos liticos .
6) Pueden secretar proteinas Clue actuan como senuelos y hacen
Clue el complemento se deposite sobre ellas, y no sobre la
bacteria .
Union del fagocito al organismo. Esta CS una intcraccion impon - tante dr la yuc pucdc dcpcnder si ;t continuacjou se produce
la ingestion, si tiur :uttc la nlisllln se pollen en nlarcha Its [liecanisntos dcstl-uctilos . La union SC pucdc Cstableccr por medio dc
].Is SiguicntCS nroleculas :
" I,ectinas presentes ell el organismo, conlo por cjcnlplo la
Iectina fijadora de nlanosa dc las linlbrias dc E . coli.
" Lectinas presentes en el fagocito . p.n cste scntido soil cspc
cialntentc inlportantes Ices rcccptorcs tie] complenlrnto ( :R3 y
p150 .95, asi conlo la nlolecula rclacionlada I .NA-I ((antigeno
Icucorcitario flrncional 1, un ntediador do la adllcrcncia intercelularl, Clue prcscnta multiples puntos do union para ditcrcntes sustitucrCntes carbollidratados . Tocias estas nlolcculas sc
uncn a Ices P-glucanos o al ITS o endotoxina de las bacterias
granlnegatil as .
Conlpletnento dcpositado sobre el organismo nlccijantc la
via clasica (r la alternatica . Rccicnicrncntc sc ha dcscuhicrto
yuc Cl conlplcnlcnto tanlhien sc pucdc unir a la protcina tija
flora dc nlanano prcscntc ell CI sucro, Clue a su s -ez prcscnta
afinidad porr to ,, rcccptorcs tic ( .Iq .
Receptores de Fc sobre el fagocito, yuc SC uncn a los antiCuCrp(rs fijados a Las bacterias i t . .tiq . 17.,?) .
Inicio de la ingestion . l a uni()Il (let organisnlo a un receptor
dc la mcnthrana del ncacroftgor no sicnlhrC c0nt1CSd su ingcstj(in .
Por cjcmplo, las particular dc zinlosan (proccdcntcs tic let'adttras,l
sc: linen :1 los rnacrotagos a tralcs dc una region tipo Icctina pertencciente a ( :1(3 r capaz dc reconoccr glucanos, sicndo ingeridas a contjrlnacl(lrl, micntras Clue en cl caso dc los critrocitos re
cuNcrtos coil i( :3h no OCUrrC to n1ISnlo, aunyue I( .J11 tutlhien SC
unc a CR3 .
Inicio de la actividad antimicrobiana . AI igual Clue la union dc
un organisnlo a ton rcccptorcs tic nlcnlbrana no inlplica yuc sea ingerido, ,it ingestion t :ullpoco garantiza Clue se cicscncacicncn Io%
corrcspondientcs nlccanisntos cicstructorcs . Por cjenll)lo, losinia
pscudotubcrculosis induce Su propia ingestion, pcro cl producto
de tulo dc sus genCS nloniula las uila1CS gcncradas durantc la in
gcstioin dc tae forma yuc no sc inicia cl proccso dcstructito .
Inmunidad frente a las bacterial
Las celulas fagociticas estan dotadas de multiples

mecanismos antibacterianos
so
Unit tci qec un (trganisnut ha xido ill"Clid() 1101 - LM
ntctido a una seric etc proexsos yuc ficncn per objcto su liCSe'tlCCi(in .
Algunos mecanismos destructivos estan mediados
por el oxigeno
Compuestos reactivos del oxigeno (CRO). Fsta t i .t sC basa
cn una cnzirna prcscnte en la ntentbneta dc I(ts tagocit( title rcducc cl oxigeno (0 ~ a ani6n supcr(rxid(r C " (, ), un ('1() con
propicdadcs uixic;ts . A su s'ez, CI suprr<ixido genera otros ( :R()
(fq. 1'.9). Las celulas tic los pacicntes con cntcrntcdad grantdo
matosa cronica carecen dc cstc mccanisnto, por to yuC II() Soll Ca
paces dc dcstruir algunos microorganisntos i,`~ . ~!rl . 21 .16 ; . Ia cnfermcdatt sc caractcriza por la aparici6n do Icsicmcs intlamatorias
cronicas en las clue SC CnCUCntran implicados organismos piogcnos, corno los cstafilococcrs . En presencia do peroxidasa, csta via
condtlCC :t In produCCi(in tic COMPUCSCos toxicos parccidos a los
quc Contiene la Icjia I't1f 1 .'.91; por cllo los ntonocitos dc Ios inditiduos coil deficit dc miclopcrozidasa pueden prcscntar una ac-
tixidad antirnicrohi,uta rcducida . Los macrofagos tisularcs no conticncn peroxidasa, por to quc cn cllos no sc producer las rcacciones en las clue inter icnc csta cnzirna.
Compuestos reactivos del nitrogeno (CRN). :1 tras es dc csta
cia ~f(rf . 171f1 i sC gCncra oxido nitrico l \()1, yuc Cs t(ixlco para
Lis hactcrias . Ias celulas tum(rralcs . Para quc cstc mccanismo sc
aCtixe (iptimamcntc, los macrofagos dchcn SCI- cs6mul.tdos por
IF\y ell prcscncia dc T\F, sicndo este ultimo i( :rmpuCSt(t cl quc
dcscncidcna la reacci6n . Este pucdc scr cl mccanismo yuc permitC
a los rnacr6tagos merinos dcstruir las rnic(~bactchas, micntras yuc
rcsulta macho mas difiCil c(mseguir quc los macr(itagos humanos
produzcan cantidatics significatitas dc N() v para conscguirlo sc
ncccsitan n1UChos CSCimtrIOS, corno la cxl)osici()it a citocinas c cl
entrccruz:unicnto tic ('D23, un receptor de IgE . !siediante innttmohistoquimica SC pucdc cicmostrar tiuc a xcccs los macrofagos present" en locos inflamatorios humanos produccn la sintasa del oxido nitrico inducihlc \()Si), pcro prcscntan I isclcs nttlt
bajos dc tctrahidrohioptcrina, un cofactor Cscncial cn la lin'nttcion
(ic N().
Actividad antimicrobiana dependiente del oxigeno

1. independiente de peroxidasa
catalasa procedente
de los peroxisomas
Fig . 17 .9 . 1) Una enzima de la

membrana del fagosoma reduce el
oxigeno a anion superoxido ( "OZ ) . Este
anion puede dar lugar a radicales
hidroxilo (-OH), oxigeno singlete (Ag O,)
y peroxido de hidrogeno (H z0)todos
ellos potencialmente toxicos. La fusion
lisosomica no es necesaria para que se
produzcan estas reacciones, sino que
estas se producer espontaneamente
tras la formation del fagosoma .
2) Cuando se produce la fusion
lisosomica, la mieloperoxidasa puede
penetrar en el fagosoma . La
mieloperoxidasa (o en algunas
ocasiones la catalasa de los
peroxisomas) ejerce sus efectos sobre
los peroxidos en presencia de haluros
(sobre todo yoduro) . Como
consecuencia se generan mas agentes
oxidantes toxicos, corno los hipohaluros
(HI0, HCIO) .
La via del oxido nitrico

1
" E- ----L
IFNy4MML-
----L:
oxido nitrico
IONS con tetrahidrobiopter ni
TNF
Fig. 17 .10. La oxido nitrico sintetasa inducible (NOSi) cataliza la
reaction entre el oxigeno y el nitrogeno guanidinico de la
L-arginina, en la que se produce oxido nitrico, on producto toxico
para las bacterial y las celulas tumorales. La toxicidad puede
aumentar por las interacciones entre los productos de la
reduction de oxigeno, con formation de peroxinitritos . Para esta
reaction es necesario el cofactor tetrahidrobiopterina . El IWe
murino activa la via (1), y la sectrencia de reacciones es
desencadenada por el TNF (2). Los estimulos que determinan la
liberation de NO en los macrofagos humanos son mas
complicados y suelen implicar enlaces cruzados del CD23 de
membrana . En ocasiones los macrofagos humanos pueden
expresar NOSi, pero contienen escasa tetrahidrobiopterina, de
forma que una liberation maxima de NO puede exigir
interacciones con otros tipos celulares .
Inmunidad frente a las bacterias y los bongos
Los mecanismos destructivos independientes

del oxigeno tambien pueden ser importantes
PUC(IC que Catos mecanismos scan ntis inlpon - cantcs do to yuc SC
pcnso cn un principioe . Las cclulas prOCCdcntrs dC indisi(luos con
cnlernlCdad granulonlatosa croinica o dc pacicntcs con deficit dc
mieloperoxidasa son capaces de dCStl- tllr a IIILICha5 organismos,
aun(1uc Cstas CCIuLts no PLICCcn producir conlpucstos rcactisos
Mecanismos que intervienen en la destruccidn de las bacterias

2
pH
7,0
exposicion al anion
superoxido
durante
la fagocitosis
CRO
proteinas
cationicas
I
enzimas
lisosomicas
Fig. 17 .11. Durante el proceso de fagocitosis tiene lugar una
exposicion inmediata a compuestos reactivos del oxigeno

(CRO) (1), to cual a su vex provoca una elevation pasajera del pH,
periodo durante el cual las proteinas cationicas acttian con mayor
eficacia (2). AI reducirse mas tarde el pH, debido al bombeo de
iones H` hacia el interior del fagolisosoma, las enzimas
lisosomales con pH optimos bajos van siendo cada vez mas
eficaces . La lactoferrina forma complejos con el hierro libre,
pudiendo actuar tanto a pH alcalino como acido .
del oxigeno o) acidos Ilipollalosos, rCSpcctis anlentc . Partc dc csta

actin idad PUCCIC scr dcbida al NO, pCl-o ha% n1tlchos organismos
quc tambien son dcstruidos cn condiciones anacrohicas, to que
indica clue Cxistcn otros MCCanisnlos adicionaICS . Sc conoccn algunos Lie cllos .
Proteinas cationicas con propiedades antibidticas. Las detensilla, soil peptidos cationicos dc 30 ; ; .ullin(ricidos ricos cn
cisteina s, argjnina, que SC hall (iCtCCtad() cn nlacrolap,s dc conejo y cn polinl(erlulludcarcs ncutreifilos lulnlanols, cn los quc Constitus Cn CI 30-5W., de I:ts promnas que contiClICn los granulos . Dan
lugar a la formacion dc canales ionicos cn las hicapas lipidicas. Su
cfectis idad es maxima a pf 1 7,0, por to clue cs prohahle quc actucn
en Las fasts innlcdiatanlentc posteriolrCs a la tormacioin del fagolisosonla, antes de clue Su contenido se acidifique 1hq . 1711) . las
detcnsinas dcstrutcn organismos nluc di\crsos, entrc los quc SC
Cnc(rcntran .1tap1?rlocociusaun-rrs, Rscuduninnasaerarginosa, F. odi.
C;Yptococcus noi in-mans y el virus rccuhicrtoo del 11CI-PCS simple .
l .znthien exisicn protcinas cationicas con o tros pI I optinlos, como
la catCpsina G . la azurocidina, anlhas rclacionadas con la clastasa
s, actisas fi-cnte a bacterias grantnegativas ; su actividad antimicrohiana no time rclacicin AL una nom su actisi(ia(1 Cnzinl :itica .
Otros mecanismos antimicrobianos. 'bras la fusion lisos(inlica sc produce una clcvacion pasajcra del pH antes dc que sc produrca la acidification Idisnlinuci6n del pH' del contenido del
fagolisoson1a . FSto secede ell cl plaza dc 10-15 minutos . La den
truccion dc algunos organismos pucdc scr dcbida a la propia acidificaci6n, aungUC cs nlis probable quc cstc rclacionada con el
hajo pl I optimo dc algtmas MAIMS liSOSanIaICS . Cicrtos organismos granlpositis ols pueden scr (1CStl- Llid0S [101' la lisazilna, clue cs actisa f -cnte a la capa de pcptidoglucano Cspucsta en la superficic
do estos organismos . Sc ha propuesto que otras sustancias, como
la lactoferrina (producto do los polinlorfbnuclearcs ncutrofil(nl,
tanlhicn inters icncn ell los proccsos dcstructis -os . I .a lactoferrina Sc
Line al hierro c impide clue pucda scr captado por [as bacterias, in
CIUSO a pH acido .;por cllo la actisidad antibactcriana de los polimorfonuclcarcs dcsaparccc cuando Sc aportan grandcs cantidades
de hierro j . Fs posihlc clue tiara clue actucn toxios cstos mccanismos
sea prccisa la fusion l.igolisos(inlica (hqs . 1 .7.11 1,7.12) .
Los macrofagos en reposo pueden destruir

organismos, pero estos procesos destructivos
pueden ser potenciados, activandose nuevos
mecanismos tras ell proceso de estimulacion
La actnacte?n si producc tra` la cxpoKlcl(~Il .1 lets 1,roductoes fill

crohianos \ .1 Los hntiocinas prooicdcntcN dc Lls cclulas T. 1)e la
misnla lin - nla, la inactjs- acion quc Se obscrsa cuando las cclulas
Soil cultivadas durante una scnlana sc pucdc contrarrestar mediantc los agentes estinlulantcs adccuad0S lhq . 1 -. 13) .
Fig. 17 .12. Inhibition de la fusion de los lisosomas secundarios
con fagosomas repletos de levaduras mediante la adicion de

cloruro amonico . Se incubaron macrofagos peritoneales murinos
con naranja de acridina, clue se concentra en los lisosomas
secundarios . A continuation se anadio levadura de pan, clue en
la celula adopta forma de agujeros- . Normalmente los
lisosomas secundarios se fusionan con los fagosomas, con to
clue el naranja de acridina penetra en ellos y da lugar a una
fluorescencia verde, amarilla o anaranjada, segtin su
concentration (1) . Sin embargo, en presencia de cloruro
amonico la fusion no se produce, y los agujeros- permanecen
oscuros (2) . Este bloqueo de la fusion lisosomica puede ser
utilizado por M . tuberculosis y algunas leishmanias, clue
secretan amoniaco . Algunos polianiones, como el acido
poliglutamico o la suramina, producen este efecto . (Por gentileza
del Sr . R . Young y del Dr . P . D . Hart .)
Algunos productos microbianos pueden activar a los

macrofagos sin que sea necesario el reconocimiento
por parte de los linfocitos
Fsistcn dix - erues productos Inicrohianos clue pucden activar dircctanlenrc a los monocitos v los macrofagos, o activarlos indircctamcntc promoviendo la liberation dc citocinas por parte
dc cllos nlismos o cie Lts cclulas NK . A coil tinttaCioll, Cstas Cito
cinas actkan a los tagocitos . F.sto va sc comcnt6 antcriormente
lp g . 231 I, cuando se explic() cl reconocimiento de las bacterias
no dcpcndicntc dc fnlbcitos .
Las linfocinas activan aun mas los macrofagos
Para clue loos faL'ocitos sC acticcn toet .llnlente Sl1CICr1 SCI_ necesarias
las llrlf(1tlnaS que lihcran Ian cclulas I cn el cursor de las rcspucstas in vivo. La linfocina clue participa mas activamente en estc
proceso cs cl IFN-;- clue estjmula tanto los mccanismos destructi
vos dependicntcs dc oxigeno como los clue no to son . Tanlhicn
Funciones antibacterianas de los monocitos y macrofagos humanos

bacteria
celulas no
tratadas,
dial 0
cultivadas durante 7 dias

no tratadas
tratadas con IFN
:,n
destrucc .
no afectada
Salmonella typhirnuriurn
Listeria monocytogenes
destruccion
no
destrucc .
Legionella pneumophila
no destrucc . n o destrucc.
destruccion (este efecto no

es bloqueado par los
glucocorticoides)
Nocardia asteroides
destruccion
Icstr . .
Mycobacterium tuberculosis
Chlamydia psittaci
Chlamydia trachomatis
Chlamydia trachomatis
biovar .lymphogranuloma
venereum
destruccion (este efecto es

bloqueado por los glucocorticoides)i
variable (cierta inhibicion del
crecimiento; capacidad de destruccion
no
no
nula por las celulas de algunos
destruccion destrucc . donantes;
el 1,25-dihi(iroxicolecalciferol
es mas activo que el I FN-,, )
destruccion no destrucc.
destruccion
destruccion
destrucc .
no afectada
destruccion
no
destrucc .
destruccion
existcn datos yuc indicut yuc cn cstc proccso inters icncn IL-?, cl
tactor cstitnulantc do [as colonias dc granulocitos-ntacr()tagos
C;,\I-CSF}, I NF ~' otros citocinas . Coma sc cxpfcu con mas dc
tulle en el capituhi I(1, para yuc se icti(rn algunas funciones Cs
prccisa la colaboracion snare (arias citocinas .
Las linfocinas cjcrccn don ctcctos sohrc his fagocitos in viva :
los atracn \ los actisan . La impctrtancia rclati\a (1c CSC(tS don Ctec
ton dificrc scgtin cl tipo dc organismo intplicado . Asi, en la in
munidad trcntc a 1 .. ntouncYturirucs, yuc pucdc ser dcatruida canto por los monocitos corno por los ncutrotilos mcdiantc sun
mecanismos (icpendictaes dcl etxtgeno sits ncccsidad dc yuc estos
se N -can potenciade,s, cl efecto mas importantc es la itr.icchm de
las celulas hacia la lesion . Por cl contrario, cn cl caso dc .11 . trrGertlllosis, (111C so[res -is -c en cl scno dc lets ncurrofilos c Ion nt(r
nocitos, cl factor Cscncial es la actinaci()n dc las celulas .
Los macrofagos humanos y murinos son diferentes
EstC C s un hccho HIM - importantc, ca yuc nutdx,s dC le,s trabajos

CxPCtimcntalcs sc Ilc\ all .t cal,o utilizando ntacritfagos mttrin(ts . Las
micobactcrias son all mien cjcntplo para comprcndcr la colltplcjidad dc cstc aSuntO . El IFNy puede activar los macrofagos murillos
dc tal forma yuc dcstrtttan complctamcntc a las micohacterias .
Parccc yuc csto es debido a la .tcti\-acion dc la sia dcl (,xid(t nitrico . Sin ctrtbargo, los ctcctos dcl I FN-, sobrc los macrofagos humanos sc hmitan, cn cl mcjor dc his cases, a una ligcra inhibici(tll (1cl
crecimicuto dc .1-1. tuberculosis, Pudicndo dar lugar cn algunas oca
si(mcs a un crecimicnnt significatisatncntc nta\or. Est(e pucdc ser
cxplicad(e por las ditcrcncias cn ht produccion dc NO cntrc digersas cspecies, scgull sc Cxplic(i uttcs (\ . /UT. 1 .-.Ifll .
POr otra I,artC, Las celulas I)turtanas ticnui algunas propicdadcs
yuc net sc hall detectado en las Milks marinas . El IFN7 induce Cn
los macrofagos Itum :utos la Cxpresi(in dc una I-hictroxilasa yuc con
(icrtc :tl 2i hidr(exicctlccalciferol CN- itamina 1),1 circulantc inactjsvt
cn su nICtabolito actiso, CI 1,2,;-dihi(lroxicolccalciterol . Estc comPuCSto :tctisa los mecanismos antimicobactcrianos dc los macrofagos con mas eficacia yuc cl propio IFNy it . fin. 1-.131 .
Los patogenos eficaces hall desarrollado mecanismos
para evitar ser destruidas por los fagocitos
Coma la ma(oria do lets orgallismos son (lcstruidtrs tinalmcntc
por los fat ocitos, no cs s(a-prendente que los patogenos eficaces
Itatan (icsarrolla(1o un .t scrim dc mecanismos yuc ICs pcrntiten c(i
tar corrcr esta sucrte i \ . Ail. 1-.14i .
En esta tabla se muestra la

capacidad de los monocitos y los
macrofagos (procedentes de diversos
donantes) para destruir los organismos
que se indican . Estas celulas tienen
capacidad intrinseca para destruir machos
tipos de bacterias. Esta propiedad puede
desaparecer despues de una semana de
cultivo, pero casi siempre es posible
restaurarla mediante tratamiento con IFN-, .
Esta claro que esta linfocina activa
diversos mecanismos destructivos,
algunos de ellos inhibibles mediante
glucocorticoides y otros no . Otros
organismos solamente son destruidos tras
la activacibn mediada por linfocinas,
mientras que hay otros que no son
destruidos en ningbn caso . Estos hechos
tambien demuestran la complejidad de
estos mecanismos destructivos .
Fig . 17 .13 .
Los patogenos intracelulares se pueden

((esconder)) en celulas con propiedades
antimicrobianas
Las celulas infectadas pueden ser destruidas por celulas Tc

AIILinoS ()ncutismos sr Pucdcn dcs ;urdLtr cn cl illtcri(,r dc to
II(,(ite>s dcl Ilui'sPrd ]HC sC encucntren tl .titadt,s c, pl-CSCntCn
anomalias tnctahulicas, o pucdcn sitar su ntucrtc cscapando dcsdc cl tagosoma al citoplasnta, comet LYstrria mouncitr`l7ores. (IIIC to
consiguc liherando enzinras que re~mpcn la membrana dcl fagosonta . Otros organismos, coma :b1vtuhnctcrium h prac, pucdcn inducir stt propia ingestion por parts dc celulas yuc normaltncntc
no actiian coma tagocitos y ticncn csctsa capacidad antibacteriana . Los organjstn(ts ingeridos dc esta mancra ticncn yuc ser liherados de Cstas celulas para p(xICr ser capturad(ts p(tr los lagocitos
recien actin ados o ser cxpucstos a otros mecanismos bactericidas .
Las celulas'I ( son Capaccs dc Ilc\ar a cah() csta misi6n mediantc
la (lestrucci('m dc [as celulas infectadas . Por cjcmplo, cuando sc elimina cl gcn dc la P_-nticrogIobLilina dc forma yuc [as celulas '1'( :
no scan capaccs dc reconoccr [as moleculas C .PH dc class I, los stones adquieren una gt;ui Susceptibilidad trcntc a .11. tubercuoosis.
Estos hcche,s c(mcucrdan con la hipotcsis dc yuc las celulas -Icitotoxicas cicscmpenall Lilt IMItel eselleial en esters Procesos .
Las celulas T ; ei suelen ser citotoxicas y es posible
que destruyan celulas infectadas
C'na Bran pnthorci(in (1c celul .u T :oil rcccpU>rcs '1 '6 prolilrr .t Cn
prcsencia do alltit;cnos tMcterianos . AIgmtas suhpohlacioncs do
Cstas eclulas SC encuCntran Situa(fs en LIS supcrficiCS CpitChalcs
(( . cat) . 2 i . Por cllo, parsec prObabIC yuc (1CSCmI,Cticn :tlgiut papcl en ]as rcNpucsras trcntc a las int*CCCi(ntcs, uutquc aiin n(, se
sabc cual es . Suclcn posccr propicdadcs citot(-~sicus, por to que cs
posible yuc destruvan celulas infectadas .
Algunas celulas tisulares pueden expresar mecanismos
antimicrobianas
Algunas bacterias, omw ll. 14-1 It - , .tileie7cllel S'niuIIuttIhl shh . ins :isiv ;ts, Rickettsia 'v Clilamvdin, tamhicn I,uCdcn pcnctrar cn cc
lulus tisularcs ajenas al sistctna inntunitario . Canto se Ira indicad(t
.utteriorntcllte, cstas celulas pucdcn ser destruidas por ]as M11[as 1( . Por otra parte, la acti\'aci('~n tie los fibroblastos mc(liantc
IFNj pncdc inltihir CI CrCCimiCntO illtraCClular dc los organismos,
probablcmcntc mcciiantc mccallismos cn los yuC intCrxiene la Via
dcl No, yuc no cs cxclusis-a dc las celulas l gociticas .
Mecanismos elusivos de las bacterias
Fig. 17 .14. Las bacterias, especialmente aquellas que

sobreviven en el interior de ]as celulas, han desarrollado sistemas
para eludir los mecanismos destructivos mediados por fagocitos.
1) Algunas secretan repelentes o toxinas que inhiben la
quimiotaxis. 2) Otras poseen capsulas o cubiertas externas que
inhiben la union al fagocito . 3) Otras son ingeridas, pero liberan
factores que bloquean la initiation de los mecanismos
destructivos. Algunas, como M. tuberculosis, secretan moleculas
que impiden la fusion entre los lisosomas y el fagosoma tras la
fagocitosis . Tambien inhiben la bomba de protones, que acidifica
el fagosoma, de forma que no disminuye el pH . 4) Tambien
pueden secretar catalasa, que elimina el peroxido de hidrogeno.
5) Los organismos como M. leprae poseen cubiertas externas
muy resistentes . M. leprae esta recubierto de un glucolipido
fenolico que inactiva los radicales libres . 6) Las micobacterias
tambien liberan lipoarabinomanano, que impide que los
macrofagos respondan a los estimulos del IFNy . 7) Las celulas
infectadas tambien pueden perder su capacidad para presentar
antigenos. 8) Diversos organismos (p . ej ., M. leprae) pueden
escapar del fagosoma y reproducirse en el citoplasma .
Finalmente, hay organismos (p . ej ., M. tuberculosis) que pueden
destruir al propio fagocito .
Shock por endotoxina
00
71
LPS
"1
molecula
de adherencia
celular
potenciacionen
presencia de PAF
adherencia
a las celulas
endoteliales
agregacion
plaquetaria,
deposito de fibrina
"
quimiotaxis,
production de
superoxido,
desgranulacion
-
--
fibrina
---
"`~~
contraction
de la
musculatura
lisa
Fig. 17 .15. La liberacion excesiva de

citocinas, en muchas ocasiones
desencadenada por la endotoxina (LPS)
de las bacterias gramnegativas, puede
provocar coagulation intravascular
diseminada, con las consiguientes
anomalias de la coagulation,
alteraciones de la permeabilidad
vascular, difusion de liquidos hacia los
tejidos, hipotension, insuficiencia
circulatoria y necrosis hemorragica,
especialmente a nivel intestinal . Se
muestran algunos de los pasos mas
importantes de esta via a nivel celular.
Las citocinas TNF e IL-1 inducen la
expresion de moleculas de adherencia y
de tromboplastina tisular por las celulas
endoteliales . Estas provocan la
adherencia de las celulas circulantes y el
deposito de fibrina, respectivamente . El
factor activador de las plaquetas (PAF)
poteneia estos fenomenos. En los
modelos experimentales el shock puede
ser prevenido mediante la
administration de Ab neutralizantes
frente a TNF, y reducido en gran medida
mediante Ab frente a la tromboplastina o
inhibidores del PAF o de la production
de oxido nitrico. Las bacterias
grampositivas tambien pueden provocar
shock, por ejemplo cuando se produce
una liberacion masiva de citocinas tras
la exposition a superantigenos
(v . pag. siguiente) . IPDGF = factor
plaquetario de crecimiento Idel ingles
platelet-derived growth factor), que
producen tanto las plaquetas como el
endotelio .)
Las respuestas frente a las bacterias pueden dar

lugar a lesiones tisulares de origen inmunitario
La secreci6n excesiva de citocinas puede provocar
shock endot6xico
Fl shock endotto,sico, ihactcricinio,i al,arccC Cu,uttlot sc pi odIlCC

una littcracio n masita Lie citocinas, gcncralntcntc dchido a Ion producats hactchanos quc se lihcran L1uruttc lots Cpisudi0s Lie haCtC
rictnia. El producto hactcriano Lluc da lugar al shock cndott()\iCo
con ntas trecttcncia es la cndottoxina I ]TSi Lie ]as bacterias gramnegatk ;ts, si hicn la hactcricntia potr hactcrias grampositicas pucde descncadcnar un sindrontc parccido . Pucdcn aparcccr ditcrsos
sintomas LILIC sttponcn un pcligro para la tida Lie] pacicntc, cntrc
los qLIC SC Cncucntran fichrc, insuticiCncia Cil-CUlatotria, coal,ulaci6n intratascular tiiscminatla necrosis hcnutrrigiCa, yuc C(trt ducen finalrncntc a una insuficicncia multiorganica All, I--.15) .
La reacci6n de Shwartzman consiste en una serie de

lesiones tisulares inducidas por citocinas que aparecen
en las regiones inflamadas y en la que no intervienen
las celulas T
Shtc,trtvman othscrtoi quc cu :utdot SC in\CCtan onganisnun grant.

ncgatit o,s ell la picl do tin concjo t 24 horas dcspucs SC adntinistra
una SCgunda dosis, sc produce en diclta regicnt CutanCa un tcn6ntrno Lie necrosis licrilorrav
do Shwartzman . Tantbicn obSCrcci title dos imcccioncS por via intratcnosa scparadas cntre si potr 24 horas protvocan una rcaccion
sistcmica qLIC StlCIC Cc tnsistir en una in,ufiCiCnCia Cil-CUl:tton-i .1 t, una
necrosis bilateral de la cortcza renal . Sanarehi hahia obsenado

tamhicn estc tcnoimeno, potr to clue Csta rcacci611 sc denomtina en
la actualidad rcaccion sistentica Lie Shwartzman o Lie S,tnarelliSchttartzrnan . Estas rcacciotnes tamhicn pucdcn it acrnpariadas
de necrosis pancreitica, hipofisaria, suprarrenal of intestinal . Adcmas
SC proxIuCCn CoragulaCi6n intrat :tscular discrninada y trcnnhosis .
Ell la actuahdad sc conoccn ntuchos otros orgaltisntos yuc
"prcparan ,, la picl Lie la misma titrnta, cntrc los quc se CrICLICntr:ut
estrcptococos, micothactcrias, Hrtrmophiltts spp., corinchactcrias y
cl tutu Lie la Lacuna . FI contponcme actito Lie la intrcci()It intravcnctsa yuc desencadena la reacci6n cs la endotoxina f ITS i . En
los printcros estudios se implicoi al cndotclio, a la fibrina deposita.
da, a I,t aCUnrt1IaCicin t, d0granulaci6n Lie lots ncutr6filos t a Ias pla
quotas cn Ias Icsiotncs produCidas . Estot cs cicrto, pcro cn la actualidad sc sahe qLIC lots principales mediadores son TNF(j, IFNy,
I1 .-12 c II. 1 l t . cap. I 1 ) . I.a imeccio'in dirccta Lie TNFu en zonas
inflantadas f ntctiiantc la imcccioin prccia tic hactcrias i piot-oca tcnbntenots necroticos parecidots ; es probable clue cl FNFa intcCta
do cjcrza cl misnto etccto qLIC el qLIC Ilcga a tratcs Lie la circulacio'm
tras la administracion iutr tia intratenosa do una d0sis do ITS.
Este fenomeno cs cl motim del tipico esamenrt Itentorragico
qLIC aparccc en Ion nitios quc padcccn meningitis mcningoc6cica .
Cn primer episodic do bactericntia tla lugar a la formacioin Lie 111111
tiples puntos inflarnatorios yuc, en esc ntomcnto, todatia seta pcqucnos y no sc manificstan clinicantcntc, pcro soil cxtraordinariantcnte scnsiblcs a Ias citocinas . (atando sc produce un Segundo
cpisodio do hactcricntia do ntarorcs dintcnsioncs, I a Iihcraci6n tic
citocinas cs sufcicntc como para prat ()car necrosis en CSOS puntos .
El fenomeno de Koch consiste en una necrosis

mediada por celulas T clue aparece en las lesiones
provocadas por micobacterias y en las regiones
cutaneas sensibilizadas
Se trata tic unit respucsta nccrotica licme a Ciertots anm-,enos tie

Al . aria 1-otlosis quc file obscrt atla por printcra t-cz por Koch ell Cctb:tt ;ts tuberculosos (litt. 17.16i . l'ucdc cstar rclacionada tom la ticcross quc aparece tamhicn en [as Icsiones protpias de csta entertnedad . EstC Icno -mten0 CS dCNdct, al armors cn parte, a la
lihcraci6n do citocinas cn una region crt la qLIC cxistC un pr'ctCCSO
inflantatotrio mcdiado por celulas I 'l region tie hipersensibilidad Lie
tipot retardadct : t. cap. 26 1 . F;stas regiones soil cxtraordinarianicnte
sensiblcs a ]as ICSiOr1CS tisularCS inducidas por Ias citocinas, como

()CUrrc cn la rcacciont de Slntartztnan, solve todot cuaniot czistc si.
nTtiltancarnentc actinidad Lie las celulas Ti i 1 t Tit2 .
En la . hrzttra 1 .-.1-sC ntttcstra un Cjent[Ilo dustratito Lie Ias 1-c
laciones qLIC Czistcn Cnti-C I :t otturaleza Lie] organismo, la cntcrmedad, las Icsictncs inmunotpatoloigicas quc Sc pr0duccn e las respucstaS innmnitarias prc>tcctotr.u .
Nuevos aspectos de la inmunologia bacteriana

Los superantigenos act6an sin necesidad
de procesamiento y presentation previos
Fst,ts comltumcntis hactcr .ut(,s 11 .111 ' :do, ,icscollicrtos rcciCn

tcn)cnte, t sc dcnonainan asi porLiuc se Illicit dircctantcnte Ccs
door, sin proccsamicnto prc\io ;1 a kts regiones tariaitles Lie Ias
cadcnas ji f x'(1'1 do lots receptotres do antigeno Lie algtfas suhpoblacioncs Lie celulas 1, dando lugar a enlaces cruzados cntrc cstos
recc11tores y Ias moleculas (TH Lie Ias Cclulas presentadonts Lie
antigcnos f (a'A ;I (c . hit . 11 .15) . En ccnISCCUCncia, todas Ias Cclu
Ias T qLIC pctSCCrt CI pro dliCto gcnico \''/i adccuado sort actkadas,
sin necesiLiati Lie yuc Ios antigenos scan procesados \ prescnrados en f01-nta Lie pcptidots en lots surcos do l :ts molcculas (TH,
proceso sin cl cual not suck scr posiblc la acti\ icicin cic kts Cclulas h.
Sc h:tn encotntrado supcrantigenots do cstc tipo ell lets cstafiloco
Cots, cstrcptotCOCOS, rtticoplasntas \- otras cspccics . Not se sabc corn
ccrtcza aril es cl significadot Notlogico Lie cue sistenta Lie adaptaci6n Lie Ias hactcrias, pero unet Lie sus etcctcts othtios es la totziCidad
dC6tada tie la litICracio>n naasira Lie citocinas \ linfotcinas pro\ ocada
1101- I :t es6tttnLttiolrt sinnrltanCa tic una subpoohlaCiotn nuntcrosa do
celulas 1 . Parccc yuc ]as tosina% cstafilo cocicas qLIC loll lugar al
sindronte de[ shock t6xicot f FSS l-I, ctc . : dcl inglcs toxic shock,
Sh-Mbrottrr tn.Vilt} lCtuan tic cstt manCra .
Las proteinas del shock termico (proteinas del estres)

estan muy bien conservadas y constituyen importantes
dianas de las respuestas inmunitarias
Fuas proxcmas w cncuCntran ell todaS Ias celulas C11c.tri tas t 111-0
caritttas, Cn dondc dcscmpctian tunciomcs cscIlCiIIcs en cl cllsant
El fenomeno de Koch
inoculation
en la
extremidad '
trasera de un
cobaya de
Mycobacterium
tuberculosis
aparicion
de la lesion
tuberculosa ,
inyeccion
intradermica
de antigenos !
de
M. tuberculosis,
6-8 semanas
despues
aparici6n
de necrosis
en los dos
puntos de
inoculation
Fig. 17 .16. Robert Koch observ6 clue la inyeccion de

Mycobacterium tuberculosis o de Ag solubles procedentes de esc
mismo organismo en la piel de cobayas tuberculosos provoca una
lesion necr6tica tanto en el punto de inyeccion como en la lesion
tuberculosa original . Esto es debido, al menos en parte, a que las
reacciones de sensibilidad retardada frente a los Ag
micobacterianos pueden ser muy sensibles frente a la toxicidad de
las citocinas, como se observa tambien en el punto de inyeccion
de LPS en la reacci6n de Shwartzman . Estas citocinas se ptreden
liberar localmente en el punto de la inyeccion cutanea . En los seres
humanos clue padecen o ban padecido tuberculosis se observa
una reacci6n parecida . Las respuestas al mismo Ag en individuos
clue presentan pruebas cutaneas positivas por vacunaci6n
con BCG no suelen dar lugar a fen6menos necr6ticos.
Inmunidad en algunas infecciones bacterianas importantes

infection
patogenia
principales mecanismo,,
de defensa
Corynebacterium
diphteriae
faringitis no
invasiva ; toxina
anticuerpos
neutralizantes
Vibrio
cholera,
enteritis no
invasiva ;toxina
anticuerpos neutralizantes
y bloqueantes de la
adherencia
nasofaringe
~bacteriemia
-meningitis
~endotoxemia
destruction mediante
anticuerpos y complemento
litico ; opsonizacion y
fagocitosis
invasion local
y toxicidad
cutanea, etc .
opsonizacion mediante
anticuerpos y
complemento ; destruction
por parte de los fagocitos
Neisseria
nleningitidis
(gramnegativo)
Staphylococcus
aureus
(grampositivo)
Mycobacterium
tuberculosis
Mycobacterium
leprae
invasivo, provoca
inmunopatologia,
~toxico?
invasivo, ocupacion
de espacios y/o
inmunopatologia
~activacion de los
macrofagos mediante
citocinas procedentes
de las celulas T?
Fig. 17 .17. En esta tabla se muestran ejemplos de como es
posible predecir el mecanismo protector que se utilizara

conociendo el organismo infectante y el mecanismo de la
enfermedad .
hl .Ijc, plcganlicnto~ t transport, dc otras n101cculas . La cxprcsi(n dc

cstc tillo tic nlolcatlas aunicnta cuando las celulas son expucstas a
tcnlpcraturas supcrioi-cs a [as normalcs )o a taros tipos dc cstrcs ;l,
to clue t1CnTUcstra yue sail capaccs dc cstahjlizar la estructura tic
wras protcinas . Sots SCCuCncias dc ;uninoacidos cstan nrut hien
conscrtadas, v en la actualidad se ,ospcclia quc ] .Is protcinas del
,,honk termico t1acterianas pucden cstar rclacionadas con lots lcnol
mono,, autoinnutnitarios, dodo sit grail parecido con las protcinas
corrcspondicntcs tie origen humano . Parad6jicanientc, pc,,e a estc
parccido con las protcinas del hucspetl, parcce yue ]as protcinas del
shock termico dc origen bactcriano soil dianas importatitcs ell ],is
respuesta,, detcnsitas del hucsped trcntc a nntchoos organisntos illfCCCiOSOs . l)csde un pinto dc vista e\ -olutivo estc Iiedto no cs ilo,Cico, 1a yue Si CI hucspetl posec celulas T capaccs dc reconocer
ciertos cpitopos hien conscr\ados dc [as protcinas del shtick tcrmicol, C,tts celulas T Cstaran capacitadas para detector prictica
ntente cualtluicr pathgcno al clue sc cnti-cmen .
1lticosis stiperticiales : son producidas por unos Bongos donor

nlinados dcrtnatoofitos t. silo suclcn atectar a Ios contponcntcs
yucratinizado, c incrtes dc la picl, cl cahcll() y las wias .
:Mitosis subcutancas : tra, un traunratisn10, 10% 11(ngOS saprotiton 1uc(ien d .11- lu, .1rciulos
.1r a no>ciulos~
0 tilcrras ctYinicas en Ios tell
dos suhctltancos, cono en la cromomicosis, la csporotricosis t
cl micctonrt .
Mitosis respiratorias : los hongos saprofitots del suelo protiu
cen intccciones pulnionarcs sul)Clinic ;l, 1) agudas (quc no se
suelen discniinar l o lesiones granul(n1,luos;u, tonal, por ejemplo, la histoplasmosis o I ;t coccidioidomicosis .
" Candidiasis : ( :anfida albiran un organisnto conlcnsal inn
uhicuol causa intccciones supcrficiales (raranicnte sistcnticis)
tic la picl v tic las ntcnihranas nlucosas .
Parece quo la base de la resistencia
es la inmunidad mediada por celulas
1-1s intrcticnc, Cut.inC .t, hr0duCid .l, 1,((r 1u11g((, suelen ,Cr tIC t:(
ractcr autolinlitadoo, cstandoo luni,ld,I Lt rccuperacio ll coil ulla
ligera rcsi,,tencia a la rcinteccioin . Parece clue la resistencia quc
se ohscrva cs dchida a tin fcnonieno tie naturalcza cclular, to
clue los pacicntcs dcsarrollan hipcrscnsihjftlad dc tipo retardado
ftipo I\'} trcntc a los antigcnos tungicos, N la atucncia dc cstas
rcacciones se asocia coil infecciones dc caracter cr()nico . La inniunidad nlcdiada por celulas T tamhicn esta iniplicada en la resistencia frente a otras infecciones fiingicas, 1a quc en algunas
ocasiones dicha resistencia puccle set - transtcritia hor nledio de CCInlas T . Sc CITC quc [as celulas Tti lil,cran citocinas quc actilan a
Ion macrotagos para quc ticsti-Man Cl 11011,;0 Aff . 1 x.18) . En las
mitosis respiratorias se obscr\'a a Feces tin cspectro clinico parecidol al dc la lepra (v . cap . 26) . Las alteraciones fisiologicas que
protocan los tarntacos inmtut0sulprcsorcs c las dc la flora habitual yuc 1)1-01 ocan Ion antihioticos pucden predispoller a los inditidu()s frente a ] .is infecciones int ;ui,as polr Carulida . Estas
intccciones tamhicn son frecucntc,, en Ios pacicntcs con innutnoticficicncias (innuutoticficicncia conihinada grat-c, aplasia dc timo,
SIl)A, etc . I, to que indica yuc Cl sistcma innttuiitino es uno dc los
niccanisnios yuc nianticnc confinados a los hongos en las zonas
en que se alojan conic organisnios coniensales .
INMUNIDAD FRENTE A LOS HONGOS

Existen cuatro tipos de infection flingica
tie ,,11,0 rclatkamentc pono acCrca tie lots nict .misnion csactos de
la, rC,l,uC,t .1, innutnitaria, trentC a la, InICCtI(11C, fiingicas, hero
sc crcc yuc en to fimdantcntal son parccitlos a los yuc sc ohscr\ an
en les reacciones Irentc a Las intccciones hacterianas . Existcn olio
trot tipos difercntcs dc infecciones fiingicas bananas :
Fig. 17 .18 . Participation de las celulas T en las respuestas

inmunitarias frente a la cromomicosis . Cromomicosis
(mitosis subcutanea) con celulas fiingicas pigmentadas (c) en el

interior de celulas gigantes (gc) de la dermis de un paciente . La
zona esta rodeada por un infiltrado en el que predominan celulas
mononucleares . En la parte superior de la fotografia se observa la
capa basal de la epidermis (e) . Tincion hematoxilina/eosina, x400 .
(Por gentileza del profesor R . J . Hay .)
Inrnunidad frente a los hongos
Tambien esistcn datos quc indican yuc los polintorlunudeares ncutrdtilos intervienen en la defcnsa trente a algunas
mitosis rCSPiratoriaa, coma la mucormirosis (A9
. 1719,1 . Fs
posihlc yuc las protcinas catioSnicas jdctcnsinas : v. h g. 235h
cjcrz;ut una importalltc protcccicin frcntc a los hongos, ya quc
los fagocitos do los pacientes con defcctos cn las vial do rc-
NW
.r- o
st.-.
~
.
-9 l9F r :. "
v
r
I.
Y,
s4
~~ .
4 ed.
..
duccicin dcl oxigcno son capaccs do dcstruir las Icvaduras N las

hitas con una cfic ;tcia proSzima a la norntalidad JF`7 . 1 .2f11. Sin
cnilbargo, cn las rcaccioncs frcntc a C:rvptncoccussi sc activa la
via dcl ozido nitrico, por to yuc CS posihlc yuc cstc mcc.uusnto
tcnga importancia cn la dcfcnsa frcntc a otros muchos hrmgos.
Fig. 17 .19. Participaci6n de los neutr6filos en las

respuestas inmunitarias frente a la mucormirosis . Corte del
pulm6n de un paciente con mucormirosis (infection oportunista
que afecta a individuos inmunodeprimidos). La reacci6n
inflamatoria esta mediada casi totalmente por
polimorfonucleares neutr6filos que rodean a las hifas del hongo.
Esta enfermedad es especialmente frecuente en pacientes
neutropenicos . Tinci6n con plata, x400 . (Por gentileza del
profesor R. J. Hay.)
Destrucci6n de hongos por monocitos y macrofagos

procedencia de los monocitos/macrofagos
organismo
normal
enfermedad
deficit de
granulomatosa
mieloperoxidasa
cronica
Candida
destrucci6n destrucc . a veces
Candida
parapsilosis
destrucci6n
no destrucci6n
desconocido
Criptococcus
neoformans
destrucci6n
desconocido
destrucci6n
Conidios de
Aspergillus
fumigatus
destrucci6n
destrucci6n
desconocido
Hifas de
Aspergillus
fumigatus
destrucci6n
destrucci6n
desconocido
albicans
destrucc, a veces
~De clue mecanismos antimicrobianos distintos

disponen los fagocitos?
~Que papel desempena la gran cantidad de flora
intestinal en las enfermedades inmunitarias?
~C6mo pueden alterar las bacterias los procesos
celulares de los fagocitos para evitar ser destruidas
una vez que han sido ingeridas? Ponga ejemplos de

estas tecnicas de evasion .
Fig. 17 .20. Muchos hongos son destruidos por los monocitos o

los macrofagos . Las celulas procedentes de pacientes con
enfermedad granulomatosa cronica o con deficit de
mieloperoxidasa tambien son capaces de destruir a los hongos, to
que indica que en este proceso intervienen mecanismos
independientes del oxigeno.
" ~Como se puede determinar que papel desempenan

el complemento y los fagocitos en la destrucci6n de
los diferentes microorganismos? ZQue tecnicas
geneticas o moleculares se pueden utilizar para
descifrar los sistemas que permiten a dichos
organismos eludir estos mecanismos efectores?

" ~Que papel desempenan las citocinas en la activacion
de los macrofagos que conduce a la destruction de
las bacterias fagocitadas? ~Beneficia siempre al
huesped esta activacion?
General
F-itr
IV, Delves PJ, (ed)
Encyclopedia of Immunology . London :
%+cndernic P"ess, 1992_ (See numerous entries under names of individual fungi and bacteria .)
Bacteria,
Buck CM, Leventhal JP, et al. Nonoxidative microbicidal

actr,i,y in normal r~~rnan~ alveolar and peritoneal macrophages
Infect lmmun 1987 ;55 1635-40.
Cater::)
JR,
Cohen IR, Young DB Autoimmunity, microbial im-Yiunity and the immunological homunculus . lmmunol Today 1991,12:105-10.
Falkow S, Isberg RR, Portnoy DA . The interaction of bacteria with mammalian cells. Annu Rev Cell Biol 1992 ;8 333-63 .
Heeg K, Miethke T, Wagner H. Superantigen-mediated lethal shock:

the functional state of ligand- reactive T cells. Curr Top Microbiol
lmmunol 1996 ; 216:83-100.
Henderson B, Poole S, Wilson M Bacterial modulins : a novel class of
virulence factors which cause host tissue pathology by inducing cy-
tokine synthesis Microbiol Rev 1996 ; 60 316-41

Jones B, Pascopella L, Falkow S ~_: r4r, c,' n-ic robes into the host :
using M cells to break the mucosa barrier . Curr Opin lmmunol
1995,7 : 474-78 .
Kagan BL, Ganz T, Lehrer RI Defensins : a family of antimicrobial and
cytotoxic peptides . Toxicology 1994,87131-49 .
Kaufmann SH, Immunity to intracellular bacteria . Annu Rev Immunol

1993,11 29-63.
Levy 0 Antibiotic proteins of polymorphonuclear leukocytes . Eur J
Haernatol 1996,56 263-77,
Moffitt MC, Frank MM . Complernent resistance in microbes . Springer
Semin Immunopathol 1994,15327-44.
Moors MA, Portnoy DA. Identification of bacterial genes that contribute to survival and growth in an intracellular environment . Trends
Microbrol 1995 :3 83-5

Ofek I, Goldhar J, Keisan Y, et al. Nonopsonic Phagocytosis of microorganisms Annu Rev Microbiol 1995,49:239-76
Orme I, Flynn JL, Bloom BR . The role of CD8+ T cells in immunity to

tuberculosis, Trends Microbiol 1993 ;1131:77-8.
Rietschel ET, Brade H, Hoist 0, et al. Bacterial endotoxin Chemical

constitution, biological recognition, host response, and immunological detoxification Curr Top Microbiol lmmunol 1996 ;21639-81
Rook GAW, Hernandez-Pando R The pathogenesis of tuberculosis .
Annu Rev Microbiol 1996,50259-84 .
Rothstein JL, Schreiber H. Synergy between tumour -~ecrosis factor

and bacterial products causes haemorrhagic necrosis and lethal
shock in normal mice Proc Natl Acad Sci USA 1988,85 607-11 .
Thiel S. Mannan-binding protein, a complement activating animal lectrn
Immunopharmacology 1992 ;24 91-9

Ulevitch RJ, Tobias PS . Receptor-dependent mechanisms of cell stimulation by bacterial endotoxin . Annu Rev lmmunol 1995;13:437 .
Vouldoukis I, Riveros-Moreno V, Dugas B, et al. The killing of

Leishmania major by human macrophages is mediated by nitric oxi-
de induced after ligation of the Fc epsilon RII/CD23 surface antigen . Proc Natl Acad Sci U S A 1995 ;927804-8.
Yamamura M, Uyemura K, Deans RJ, et al. Defining protective responses to pathogens : cytokine profiles in leprosy lesions . Science
1991,254277-9,
Yu B, Wright SD Catalytic properties of Itpopolysaccharide (LPS) binding protein Transfer of LPS to soluble CD14 . J Biol Chem
1996,271 4100-5 .
Hongos
,lone, HE
Immune response and host resistance of humans to dermatophyte infection . J Am Acad Dermatoi 1993 ;28 12-18.
Leibovici V, Evron R, Axe ro,'. O, et al. Imbalance of immt,ne responses
in patients with chronic and widespread fungal skin infection. Clin
Exp Dermatoi 199520 390-4.
Levitz SM . Overvie,v c:f nost defenses in fungal infections . Clin Infect

Dis 1992 ;14 S37-42 .
Murphy JW Mechanisms of natural resistance to human pathogenic
fungi Annu Rev Microbiol 1991 ;45 509-38
Inmunidad frente a los protozoos

y los helmintos
Los parasitos infectan a muchos millones de
personas . Suelen ser especificos de tin huesped
determinado, y la mayoria de ellos causa infecciones de tipo
cronico . Muchos son diseminados a traves de vectores
invertebrados y presentan complejos ciclos vitales . Sus
antigenos varian en cada una de las fases de estos ciclos .
La resistencia del huesped depende de diversos
mecanismos . Las celulas efectoras como los macrofagos,
los neutrbfilos, los eosinofilos y las plaquetas pueden matar
protozoos y helmintos . Estas celulas secretan moleculas
citotoxicas, como radicales reactivos de oxigeno y oxido
nitrico . La eficacia de todas ellas aumenta tras ser
estimuladas por citocinas .
Las celulas T son esenciales en las respuestas
inmunitarias frente a estos organismos . Los anticuerpos,
solos o actuando conjuntamente con el complemento, son
eficaces frente a los parasitos extracelulares . Potencian
tambien la actividad fagocitica y citotoxica de las celulas
efectoras y pueden evitar la invasion de otras celulas .
Los parasitos eluden las respuestas inmunitarias del

huesped de diversas formas . Algunos sacan provecho de
estas respuestas, aunque la mayoria de ellos interfiere en
las mismas .
N Las infecciones par helmintos estan tipicamente
asociadas a tin aumento en el ntimero de eosinofilos y en la
concentracibn de IgE circulante . Tanto las respuestas TO
como las TH2 desempenan tin papel en la respuesta
inmunitaria . Las celulas TH2 son necesarias para la
elimination de los helmintos intestinales . Los mastocitos
interaccionan con los eosinofilos .
M Tanto las celulas T CD4' como CD8' pueden ser
necesarias para la respuesta defensiva . Las celulas TH1
confieren protection frente a los protozoos intracelulares
mediante la secretion de IFNy, que activa los macrofagos .
" Las infecciones parasitarias suelen it acompanadas de altas
concentraciones de anticuerpos inespecificos, esplenomegalia
y hepatomegalia . Las celulas T son las causantes de muchos de
los fenomenos inmunopatologicos que se producen .
Las infecciones parasitarias cicscncadcnan una scric tic tnccanismos do dclcnsa inmunitaria caractcristicos, unos mcdiados
por anticuerpos v otras por celulas . La cticacia tic cada unto dc
cstos tipos tic respuesta (Icpcntlc del parasito implicado v do la
face tic la intcccicin . En cstc capitulo sc cstudian Icts principios
gcnrralcs tic la inrmmidad Ircntc a las infcccicrncs parasitarias,
hacienda hincapic ell algunas tic las illfcccioncs lurnt :utas ntas
intportantcs, que pucdcn atcctar al huesped dc disersas Iisrrnas
/tit . 1,8.1) .
Los protozoos parasitos pucdcn visit ell el intestino i anteNo, en la sangre itripanosomas africanos), ell cl interior dc los
critrocitos ;` Plasmodium spp .l, cn los macrcitagos i; Lrishmania
spp ., 7aroplasma gondiil, cn cl higado o cl bazo Y Lcishmauitt spp .
o ell los mtisculos LTrrpanosomtt irrtcih . Entrc los helmintos parasitos que intcctan al hombre sc cncucntran los trcmatodo, o
dUClas (csquistosontasj, lot, ccstodos alas tcnias) t, los ncntatodos
o ncntatchnintos i Trichinella spiralis, las uneinarias, los a .siurcts,
Asraris spp . v ]as filarias l . Las tcnias \- las uncinarias adultas s is cn
cn cl intcstino, los csquistosontas adultas en los VASOS sanguincos,
ell los vasos linfiticos (AR
. 18.2,) . Es
t algunas filarias, por cjcntplo,
las
consecuencias
patolovicas producidas pucdcn ser
ctidcntc que
nun discrsas .
muchos helmintos parasitos prcscntan ciclos \italcs complicados, a to largo dc los cuales migran a tra\cs tic discrsos
brganos del IlLiespcd, ticsarrollandosc cada una tie Ian titrntts
del parasito cn tcjidos ditcrcntcs hasta que Ilegan al lugar en
dondc nraduran cictinitk-amcntc y qucdan alojados para cl rcsto do sit cida l_f q. 18 .3) . 1-as larsas do las uncinarias tic los
csquistosomas imadcn directantcntc a sus hucspcdcs a traces
do la picl ; las tcnias, lot osiuros v los ascaris pcnctran por sia
oral, v las flarias son transmitidas tic
indisiduo a auto a
inscctct sector. La mayoria dc los protozoos tam
traces dc
bicn son transmitidas por till inscctct \ -cctor, con la esccp:icm
dc 7bxoplasma, Giardia y los amebas, que sin transmitidas
por via oral . En concrcto, los parasitos del paludismo y
Lcishmania nom discminados por mosquitos, los tripanosomas
por moscas tsetse y 1 . c ruzi pctr chinclics triatctmidas . La gran
ditcrsidad tic sistcntas tic transrnisitin cs otro obstaculo para la
ill nnmiiacicin .
CARACTERISTICAS DE LAS INFECCIONES

PARASITARIAS
1111
till
Existe una gran cantidad de seres humanos

infectados por parasitos
Las irtlcccicmcs h .trasit .tri .n Lcm,titmrn till prohlcma mcdiot dc
gran importancia, espccialmcntc ell los paiscs tropicalcs ffic] . 1,1' .1) .
I'or cjcntplo, cl paludisnut prctsoc .t cnirc I \' 2 millones do I:illccimicntos anualcs . La tcrccra partc dc la poblacion mundial cst
inlcctada coon hchnintcts intcstinalcs ; la grasedad dc la cntcrmcdad
dcpendc dc la cantidad tic parasitos hrcscntcs ell cl pacictric, pcro
ell Ias llinos induso pcqucf ss cantidadcs dc parasitos pueden pro
vocal, anornalias del crccimicnto v del desarrctllo mental . La anemia s. I :t tiesnutricion son otras de las secuclas dc Lis cntcrmcdadcs parasitarias .
Las infecciones parasitarias presentan ciertas
caracteristicas comunes
Los proton~ t, los liclmintc~s parasitos mm tic till tamano cctnsidcrablentcntc ntasor que las bacteri ;ts V los s ires ffiq. 18.4), por to
que pctscen una manor uvicdad v cantidad tic antigcnos . Algunas espccics son capaccs do modificar sus antigcnos de supcrficic ntcdiantc
till tcn(intcno clenantinado sariacicin anti,enica . 1,(),, parasitos title
prcscntan ciclos sitalcs contplejos pucdcn csprcsar tictcrminados
antigcnos solarnentc ell una do las fases dc sot ticsarrollo, to que da
lugar a la csistcncia dc respuestas espccificas dc tase . Asi, I :t cubier
to protcica dc los csporozoitos i tase inlcctis a del parasito del paludismo que transmitcn los mosquitos) induce la producci6n dc unos
anticuerpos que no prcscntan rcactividad frente a la rise critrocitaria ; T spiralis tambien prewnta ditcrcntcs antigcnos tic supcrficic
en las distintas fasts tic sit cido vital .
Los protozoon tie till tamano sufcicntcntcrttc pequcri() corn()
para s is ir ell cl interior dc los celulas humanas hall desarrolladct a
to largo dc la 0011,16611 sistcntas cspeciales para pcnctrar en diclras
celulas . El tncrozoitct, la fitrina imasiva do la Ease sanguinca del parasitc> Lie] paludismo, sc line a tictcrrninados rcceptorcs tic la supcrficic del critrocito \- utiliza tin organulo especial para pcnctrar
en la celula . Lrishmania spp . sail parasitos tic los macrofagos que
SC Linen a los rcccptorcs del cornplcmcnto para inducir sot propia
18
Inmunidad frente a los protozoos y los helmintos
Infecciones parasitarias humanas importantes
protozoos
Protozoos
Plasmodium vivax
Plasmodium falciparum
Plasmodium ovale
Plasmodium malariae
paludismo
Leishmania tropics
Leishmania donovani
Leishmania braziliensis
Trypanosoma rhodesiense
Trypanosoma gambiense
ulcers tropical,
leishkala azar,
maniasis ; espundia
-J
lenfermedad
de'sucrto
enfermedad
de Chagas
Trypanosoma cruzi
Helmintos
Trenlatodos (duelas)
Schistosoma mansoni
Schistosoma haematobium
Schistosoma japonicum
esquistosomiasis
Cestodos (tenias)
teniasis
Trichuris trichura
(tricocefalo)
tricuriasis
Ascaris lumbricoides
ascariasis
Trichinella spiralis
triquinosis
=~1
helmintos
SNC
asma
ondii
ToxoplyEntarnhisto oeba
ytica
Trypanosoma spp.
Plasmofalci dium
arum
piel
Leishmano spp.
corazdn
Entarnoeba
histolytica
LefshrimnO spp,
intestino
Nematodos i;nematelmintos)
Ancylostoma duodenale
Necator americanus
Organos en quc se alojan determinados parasitos
f ntamoeba
histolytica
LGixdia larnblia
Plasmodium spp.
Trypanosoma spp.
piel
Oncltocer-ca
I volvuhrs
musculo
Trichinella spiralis
pulmones
larvas de
nematodos,
larvas de
esquistosomas
ejemplares adultos
de Schistosoma
mansonl
intestino
Ascarls, TrrchUfls,
uncmanas,
tenias
aiemplates adultos
(1(' .Sr ::hi tosorna
h,lC~7tlfu6rr~~
fi arias
uncinariasis
Fig. 18 .2 . Lugares de infeccion de parasitos importantes en medicina.
Wuchereria bancrofti
Brugia malayi
Dipetalonema perstans
filariasis
linfatica
nlisnla forma, la tcnia porcina tambicn cs capaz do infcctar a Ices

SCI- CS hlllllalloti .
Onchocerca volvulus
ceguera
del rio
La resistencia del huesped frente a los parasitos

puede sec de origen genetico
0
1
10 100 1.000
millones de personas infectadas
(escala logaritmica)
Fig. 18 .1 . Segbn datos de la Organizacion Mundial de la Salud
(1993) .
ingestion Estos parasitols tambicn pucdcn penetrar en la Cclttla

.
utilizantio el receptor tic manosa lucosa dc la superficie dc los
macrotagos .
La mayoria de los parasitos son especificos

de un huesped determinado
p,or3sit(IS SC hail atiaptadO a sun IIIICSpCdcs .l III Llrf;rr tic nlido anon de 001116611, por to quc nlucstran HIM notable
CSIlccifiCitiati Cn estc scntido . Pclr cjcmplo, los parasitos tic] palutiisnul dc Las at'CS, los roedorcs cl leis scrcs hunlatlols solo sc pucLICtl Inultiplicar en su huesped co>rrespolkiicntc . Esisten algunas
csccpciomcs :l csta nor-ma general : por cjcnlplo, el prot()Zoel pa
rasito 'lieveplasrrea goudii cs capaz de imadir
multipliCarsc en
todas las Mulas COIL ntiCICO Cic los naanliferos, asi conlo en loss
critrocitos innladuros do cstos, cn Culti\OS do celuhs dc inseQes
h en los eritrocitos nuclcados dc Ian atrS \ tic IOS peces . IBC la
I .0s
IlolttCS
I ,t rcsistencia frcntc a la intccciom parasitalia tic cad.l intiititjurl Cs

\ariable, s, CS IlclsiIIIC yuc kICPCnda dc cicrtos genes relaciomados
roil las respuestas innlunitarias . Hah algunas cepas dc ratones i l.
LIctcrnlinatiOS scrcs hunl :ulcls quc, dcbiti(I a los genes C'PH yuc
posecn, prescntan una rcducida Caj)aCitiaci do sintcsis de antiCuerpos f-entc a Ices csporoz(l1to s PaliltiiCos, hOryuC SIIS CcluLls T
no se Ilegan a sensibilizan Dc la nlisma tolrnla, cxistcn ciertos antigcnos HI .A quc parccc gLIC confiCYCn proltcccion fi-cntc al palutlismo grasc l . que son especialmente prclalentcs en Ices hahitantcs dc Atrica occidental, pero raros cn los inclit- iduos dc raza
Hanca .
Los genes ijciio,, al ( .PH tambicn pucdcn scr importantes:
La susccptibifdad do los ratoncs a la infeccion con Lcishmania dunovani l . coil otros Parasit(ls dependc de un iuliCO gen
tionlimante yuc controls la actinacion tic loss macrotagos
\ . cap. I I i .
Los tncrozoitos (Id parasito paltidico Plasmodium tirax pc
nctran en las cclulas udljzandO como receptor una sustlncia dc
grupo sanguinco especial quc se CIICuCIltra SObrc la superfiCiC
dc Ices critrocitos, cl antigenol Dufk -. Existen indiliduos Aii
canon quc carcccn (Ic cstc Antigeno f probablcnlcntc (Ichitiol a
la presioin sclectis a ), por to quc son totalmentc resistentes a la
infeccion corn cstc parasite .
Fn la mahoria dc las intccciomcs pclr llclnlintoS una cantidad relatiumentc pcqucfla cic inditiduOS es portaLiora tic cantidades
cnornles tie parasitos, hero esto no implica que CSt(lS intiit iduO%
Caracteristicas de las infecciones parasitarias
Helmintos parasitos de los seres humanos

parAsito y
enfermedad
Ascrm
4,
tiempo de
vida (anos)
huevos o larvas
producidas diariamente
por un ejemplar adulto
modo de
transmision
intestino +sw,grpulm-traquea-+f~,rirge
rhri c 1,r
rernatodo r
1-2
via de migration
de las larvas
-200 .000
alojamiento
definitivo de los
adultos
. art-Iiirodelgado
Trichuris trichura,
tricocefalo
1-2
Ancylostoma duodenale,
uncinaria
2-3
10 .000-20.000
enetracion cutanea de
Parvas que viven en el
suelo
sangre -i pulmon -r
traquea-faringe
3-5
100-300
penetration cutanea de
larvas procedentes de
un caracol acuatico
sangre-pulmonsangre
- vena porta hepatica
Schistosoma haematobium,
duela vesical
3-5
500-3.000
penetration cutanea de
larvas procedentes de
un caracol acuatico
sangre rpulm6n ~
sangre
. venas de la vejiga
urinaria
Wuchereria bancrofti,
filaria
3-5
Onchocerca volvulus,
ceguera de los rios
8-10
Schistosoma mansoni,
bilharzia
ingestion de huevos
1 .600
intestino
picadura de mosquito
sangre
picadura de la mosca
negra
piel
- ciego
- intestino
, vasos linfaticos
' tejido subcutaneo
Fig. 18.3 . Longevidad, fertilidad y vias de migracidn de helmintos qua parasitan a los seres humanos .
prcscntcn mcnor rcsistcncia por razoncs 4cilcticas . Las imcstigacioncs accrca Lid comportanlicnto hunlano indican yuc incluu1 en ctnnunitiatics mut hcyurtias cl rirsgo de infeccicin de los in
ditidLIOS CS nun- tariablc, debido a ditcrencias en la exposicicin a
los partsitos imasicos .
Comparacion de los tamanos de diversos parasitos
helmintos
a simple
vista
Muchas infecciones parasitarias son de caracter

cronico
\I P.nisitci n IC jntcIrcs.1 t)lle MI hllcspcd nutcra, .11 mcncrs 11 .Na
ciuc It() 11asa ascguratict stt transtcrcncia a otrcl incii\itiuo . El tip0
tic rcspucsta inmtulitaria sc ca m0Lilficanti0 a I0 largcl Licl [1011110 cn
cl curso tic una intcccicin cr6niCA, t dei)cntic do 1 .1 f,rcscnii.t Lit :u1tigenos circulantcs, do la pcrsistcncia do la cstinittlacicrn antigcnica
1 tic la titrmacicin de innnuu>ccmlplejcrx i ;fuf. i,S. .~ i . t`.s trecllente la
apalicion tit ill nuulxrsuhrcsjcrn \ tcncnrlcru" inmunh.~ttrl,~ ;~,iccrs .
La defensa del huesped depende de una serie

de mecanismos efectores del sistema inmunitario
I- .I dcsarr0110 tic la jnnrtu10,1(1 CS tut proccscl c0n11)lcjo yuc sur~c
tic I :is intcraccicmcs cntrc ntucllos tipos tic cclulas tftcrclucs .t Ilr
largo Lit tin cicrto pcriodo de ticnlpo. Los ctcctas SC SUCICn pro
ducir a nitcl Icrc .11, pudicndrl cstar presenter en Ias regicmes en
yue SC prerduce la t1- Sp1ICSL1 innlunit.u-ia nlt]CIION tipcls de cclulas,
catia una de Ias tu .11es c> ~ahaz Lie secrCLu- tarjcls nletiiatietres .
,Victrt;is, I()s hroccscrs yuc intcnicncn cn cl ccnttnrl LIC I ;t n1tlltj-
larva de filaria
larva de
vsquist')ss,ma
microscopio
optico
amebas, Leishmania,
tripanosomas
protozoos
microscopio
electronico
metros
Fig. 18 .4 . Comparacion de los tamanos de diversos parasitos .
Fig. 18 .5 . Deposito de inmunocomplejos en el sindrome

nefrotico de la fiebre cuartana . Microfotografia de
fluorescencia a bajo aumento de un glomerulo renal obtenido
mediante biopsia a partir de un nino nigeriano con este sindrome .
Los individuos infectados con Plasmodium malariae pueden
desarrollar glomerulonefritis como consecuencia del depdsito de
inmunocomplejos. El torte se tino con anticuerpos anti-IgG
humana conjugados con isotiocianato de fluoresceina, y en el se
aprecia un deposito granular de inmunoglobulinas a to largo de
todas las asas capilares glomerulares. (Por gentileza del
Dr . V. HOUba .)
Inmunidad frente a los protozoon y los helmintos
plicaci('rn dc Lin panisito cn cl scno do tin it disidu(r infcctado puccicn scr clitcrcntcs do aqucll()s quo ticncn caatno objctis- o impcdir
nuo\as intcccioncs . En alg inas infccci(nrcs p(rr liclntintos sc pr( r
duct till proccso dc inmuniclad concomitants>, cs dccir, una situacion cn yuC, pest ;a quc la intccci()ti initial n( a sc consiguc crradicar, cl hucspcd adquicrc rcsistcncia \' no Puctic scr intcctado
p()r nuc\()s cicniplarcs tic] liclminto .
Fit gcncral, his antiatcrpos son ncccsarios pure climinar a jos
parasitos cxtracclularcs contcnidos cn la sangrc (Arf. 18.b ;~, cl intcstin(r t . cn otros liquicios tisularcs ; para climinar Ion par ;isit(rs intracclularcs soil ncccsatias las rcspucstas mcdiadas por cclulas . Sin embargo, CI 6110 dC rcspucsta man aciccuado dcpcncic Lid harasito
intectantc . Por cjcmplo, los anticucrpos, solos o cn prcscncia tic
t(rMPlenaent(), pucdell pro\ocar ICsionCS a algunos parasitos extra
cclularcs, pcro son man cficatcs cuando acttian cn conjunciiun :()It
cclulas ctcctoras . Congo sc lia indicado antcri(rrnrcntc, cn una misnia infection sc pucdcn acti\ar divcrsos mccanismos ctcctoras, scgina la last tie desarrollo en LJHC sc cncucntrc cl parasito . Asi, en cl
paludismo los anticucrpos fi-cntc a las tonnas cxtracclularcs impicicn
yuc cstas im :ulan nticus cclulas, micntras quc Las respucstas nacChadas por cclulas C\itan la e\oluci(in laatia la fast hepatiCA cn Cl
setur do los licpatocitos . La innttiniciad protmora ti-cntc al p .iludistn(a no dcpcndc cxclusi\anacntc do la Prcscntia dC ;utticucrp()S,
pudicndo scr inclucida incluso cn auscntia (IC CStos . Est(r sc Ira dcmostrado mcdiantc la inoculation dc csp()r()r()it(rs dcl paludismo Cn
ratoncs inmunizaCIos Colt S111mom-11a tvphimurium naanipulacla gcncticaincntc, cn la quc se 1a,abia intrOdurido 1111 gcn yuc COdifiCa till
:intigcno do: supcrfcic cic dicho cspor(rzofro . Atuiquc los ratoncs no
sintctizaron anticucrpos cspccificos, rcsultaron scr innauncs frCntC
al parasito .
MECANISMOS EFECTORES
I'ara conscguir cstablccersc, y antes do quc sc produzcan las
rcaccioncs ininunitarias cspccificas dcl liucsped, Icrs parasitos dcbcn supcrar prinicro los mccanismos tic dctcnsa prccxistcntcs . El
complcmcnto dcscmlicna till papcl inaportantc cn cstc scntido,
\a yuc cxistcn \arios parasitos yuc Iusccn tn(rlcculas cic supcrficic capaces cic acti\ar la via altcrnatisa, conio las larval infccti\as
v Icrs cjcniplarcs adult(,s dc T'ichinc1ht spiralis \ las estiuistos()mulas tic Scl11t10ioma Ji1im(ol11 .
La primera linea de defensa esta formada

por los macrofagos, los neutrofjlos, los eosinofilos
y las plaquetas
I (,s .mtioicrp()s \ Las citocinas producidos cn las rcspucstas CsJ , C

cificas a I(rs antigcnos parasitarios potcncian la acti\idad antipara
sitaria tic cstas cclulas ctcctoras . Sin ciribargo, los macrofagos tisttlarcs, Its monocitos y los granul()cito% posccn una cicrta
acti\idad intrinwca incluso Cn auscncia de una Cstinrtrlati(in prC\ia . La pucrta do cntrada clel Parasito CS tin factor do Bran im
p(rrtancia ; por cjcmplo :
" Las ccrcarias cic S. manstmi pcnctran a tra\cs cic la picl . La climinacitin experimental do Ion macrofagos, los neutrofilos t. Ion
cosinofilos cutancos tic los ratoncs provoca till auntcnto tic la
susccptibilidad Ircntc a la infection .
" I ors tripanosomas t . Ion parasitos dcl Paludismo pcnctran cn la
sangrc r son clinainados tic la misma por Las tclulas lagociticas
dcl lrazo y cicl higado .
" AI c(rmparar \arias ccpas do ratoncs coil dig-crSOS tictcttos inmunitarios con rcspccto a sit rcsistcncia f-cntc a la infection
pot- 'I rrpamcuma r1wdcsicnse, sc obscrta quc Icrs tripanoeontas
africanos soil dcstruidos por Ion macrofagos . Fri fasts mas aunz ;tdas do la intccci(')n, cuand(r los parasitos sc Cncucntran opsonizados con antiutcrPOS \ CI componcntc Cab dcl comple
memo, Ion macrofagos lacpaticos los capturan alit fills
rapicianacntc .
AntCS t1C actuar c(nno ccluhas prescntacioras dc antigcnos iniciado

ran do la rcspucsta innaauaitaria, Ion iliac rotagos actiran c(mao cclulas
ctcctoras, inhibicndo la multiplicacitin cic Ion parasitos o incluso dcstru\cndolos . Adcnias, wcrct ii nukculas quc rcgulan la rcspucsta
intlamatoria . Algunas do cstas molcculas ~ I1 .-1, 11,-12, TNF(u \ 1()s
factores cstimulantcs dc col(mias, t: SF) potcncian la rcspucsta inmunitaria al actiaar otras Milks o indutir su prolitcracilrn . Fs postblc quc otras molcculas, comp 11, 10, 11 . 12, las pr()staglandinas o
I GIT, posc ;ua prOpicci ;utcs antiinllantatoriaS C innttua0SUPrcsoras .
Los macrofagos pueden destruir parasitos

extracelulares
Ia ta,()cit(rsis p(rr 11,11- tc cic 1(rs naacniLt~;(~> r(mstitutc till 111111()l

1,1111C nu'c .uiismo CIC dctcnsa dente a los parasitos do mcnor tamaiio, sin embargo, cstas cclulas tambicn sccrctan nrtichos tactorcs
cit((t(ixicos,1o gttc Its pcrmitc dcstruir parasitos sin ncccsidad do in
gcrirlos . ( :uando 10% macr(Sfag)s soil acti\ados por Lis citocinas soil
cap,accc tic dcstruir canto pcqucfos parasitos extracelulares, tome
Ins fasts critrocitarits dcl parasito paltidico, cotno otras tic mayor tatnatio, coma las lar\as dc I()s csquistirsomas .
Los macrofagos tanabicn sc pucdcn comportar corrio cclulas
ascsinas mcdianto los mccanismos tic citotoxicidad mcdiada potcclulas a. dcpcndicntc tic anticttcrpos ~~C\iCl)Al ; Por cjcmplo,
]as ItCi C 191-: cspccificas aunaontan su capacidad tic cicstrutcion do
csquistosomulas . Tanabicn son capaccs do sccrctar citocinas omua
TNFu c 11,-1, yuc intcraccionan con otros tiiurs dC cclulas ; por
cjcmplo, pucdcn indutir la rcsistcncia tic los Itcpat()cit(rs frcntc a
los parasitos dcl paluciismo .
1 .()s map'ofagos y los gr ;utulocitos producctt c()n1pucstos
rCatti\os do oxfgcno i CRO ) tras la fagocitosis do algunos par;isi
ton, conio, pin- cjetriplo, % : cruai, 1. rtarldii, Lcishmanin spp. t . los
parasitos paliidic(rs ; las filarias \ Icrs esquistosomas tanibicn pronmc\cn cl cstallido rcspirat(u-io . Cuanci() Ion macr(ifagm soil activatios cog cittrcinas libcrua cantidadcs tic super()xido y pcriixido
dc laicirogcno supcriorcs a las cquc libcran los nttcrtitagos rcsidentes n0rmalcs, \icndosc cstinrtilados runbicn 1()s mccanisnaos
dcstructorcs no dcpcntiicntcs dC oxigcno .
FI oxitto nitrico ii N()1, Lilt prodUCto dcl nictabolisnao dc la
i -arginina, Cs una potcntc toxina no depcnClicntc clC oxigcno . Ian
citocinas IFN j ~ TNFu cstimulan sit sintcsis por parts cic los nia
crotagos, sientlo CstC CfCCto maS intCnSU ttiando ] .is don ciloclnas
actiian conjuntanicntc . Las cclulas cndotchalcs tambicn pucdcn
producir ()xitio nitrico . EStC iomp11CSt0 tirrma parts tic Ion niccanismos tic rcsistcncia ti-cntc a la Icishmaniasis, csquistostaniasis
v paludismo, Y pr(rbablcnicntc cs inip(wtantc para cl control dc ha
Fig . 18.6 . Pareja de esquistosomas adultos en los vasos

sanguineos mesentericos . Aunque muy expuestos a los
efectores inmunitarios, son rnuy resistentes y los esquistosomas
adultos pueden sobrevivir 3-5 anos. (Por gentileza del Dr . Alison
Agnew.)
Mecanismos efectores
ma\on-ia de ] .is intcccioncs parasitarias l/iq. 18 . ,') . Pcrr cjcmplo, 1 a

resistencia innata frcntc a la inteccion por Ttiondii, dc la quo:
carecen las indi\IC1ucrs inmunodcprintidos, parcce set- dchida a Icr
inhibicioin dc Icr nTttltiplicaciin de Ices parasitos a tra\cs de un mccanismo no dcpcndicntc dc oxigcno .
La activacion de los macrofagos
es una de las caracteristicas de las fases iniciales
de la infeccion
Poo) ticmp() despucs dc la intcccion sc produce una estinmh
dun dc las lunciuncs ctecron- as do los nracrcitagos . Aunclue para su
actiacion cspccifica soil prccisas las citcrxinas sccrctadas por ]as
cc-'I' (p . cj ., IF\ ;i, G\1-( ;SF, II . 3 c IIAh, tarnhicn pueden
ser actiados a tra\cs do \ Las no dcpcndicntes de cclulas I', wino,
por cicntplo :
" Las cclulas \h sccrctan ll~Ny ctrand() son cstinttfadas par la
It. 12 producida por los macrofagos .
" Los naacroifagos sccrctan T\Fu coil) rcsptrcsta a la prcscncia
do algunos productos de origen parasitario i;p . cj ., lo ." antigenos ti)sti)lipidicos de los Par;isitos palu(icos V algunos anti
gcnos dc T hrucei), a Sir \cz, cstc T\Fox cstinurla a otros macroifagcn .
Aunyuc cxistcn otras cclulas yuc tambicn sccrctan T\Fu, los
macrcifagos actiados son la principal fucntc dc csta ntolccula,
que CS necesaria para Clue sc inicicn las rcspucstas protcctoras
adccuadas frcntc a cii crsas cspccics do protozoos I; p . ci .,
Leishrnania spp . } \- 1lclmintos . Asi, TNFu cstinurla los maa- otav0s, Icx eosin(ifilos \ las playuctas para que cicstrtwan las lar\as de
S. rnausoni, ctccto yuc NC \c POtcnciado ell prcscncia do IFNy .
Ohscr\ese que, ademas dc sus ctcctos I)eneficiosos, TNFct
tambicn pueden teller ctcctos pcrjudicialcs crt cl lurcspcd intectado, dcpcndicndo dc la cantidad que sc produzca del ntisnto \
dc si Cl campucsto cirurld librcincntc o sc cncucntra confnad()
localntcntc . Las ccmcentracioncs scricas do cstc producto) sc
corrclacionan cn la malaria por talciparum con la gra\cdad dc la
cntcrmcdad . I .a administraciun de - I'\Fu ejcrce un ctccto curati\o sobrc una ccpa dc ratoncs susccptiblcs infccttdos coil Y. chrrEfecto toxico del NO sobre Leishmania in vitro
200
concentracidn
de nitrito
en el medio
(Pmoles)
TNF (Uiml)
Los datos de esta figura demuestran clue la destruccidn

de Leishmania major Por parte de los macrofagos activados
presenta correlacibn con la liberacion de oxido nitrico . Los
macrofagos cultivados son activados Por el TNFu recombinante de
forma dependiente de la dosis, observandose clue a las dosis mas
elevadas la supervivencia de los parasitos se reduce hasta
aproximadamente un tercio de la observada en los cultivos de
control . AI mismo tiempo aumenta la cantidad de NO liberado, clue
se determina midiendo la concentracidn de nitrito en el medio de
cultivo . Cuando existen circunstancias clue interfieren con la
sintesis de NO los parasitos sobreviven . (Segun los datos de Liew
ycols., Immunol1990 ;71 :556 .)
Fig . 18 .7 .
haudi, un parasito paludico propio dc los rocdores, inieniras que

cn hs mismas condicioncs pro\oca la mucrtc dc las ccpas gcncticanacntc rcsistentcs . Es probable yuc cstas ciltimas cepas scan capaccs de producir canticlacics sufcicntcs dc T\F(t como para
controlar la multiplicacioin dcl parasito, por to yuc uralquicr call
tidad adicional da lugar a ctcctos tuxicos .
Los neutrofilos pueden destruir parasitos grandes
y pequenos
I os ncutrofilon tam Ncn p)sccn Lt` pr( )picdadcs Clict( )r as clue nibs
tran los macr(fagos . IA)s nctttrofilos soil cclulas dc naturaleza fa"ocitira, c . pueden dcstruir a los par;isitos ttnto poi mccanismos
dcpcndicntes dc oxigcno como por mccanismos indcpcndicntcs
del inismo, cntrc los que SC cncucntr:a Cl us0o nitrico . El estallicio
rcspiratorio dc Ios ncutrufilos cs m ;is intcnso yuc cl dc los inacru
Lagos, ~' sus granulOs do sccrccicin conticnen proteinas altantcntc
citcxe)xicas (\ . Call . 31 . Pucdcn ser :tcti .ldo,, por citcrcinas como
IFN-i, TNFa. c . Gal ( :SF . I .a (icstruccil)n cxtracclular mcdiada por
netrtrcifilos sc -Ilcxa a caho mcciiantc la produccicm do H,() nticntras clue los parasitos ingcridos srn) dCStrUidoN intracclul :u'n)cntc
por Ion cornponcntcs clue conticru) l0S grauulo)s- I .as netrtrofilox SC
acunnrlan cn ] .is rc`,ioncs inflamadas intcctadas por los parasitos,
do)nde cs probable clue se encargucn dc climinar los parasitos liherad0s tras la dcstrUCClun dc Ias cclulas . Al igual yuc Ios macro')ta
COs, Ion ncutrofilos posccn rcccptorcs de Fc v dcl contplcmcnto,
por to clue Pucdcn intcr\cnir cn rcaccioncs citotoixicas dcpcndicntcs do anticucrpos, como, por cicmplo, la dcstruccic'm dc lan-as dc
S . mansoui . En cstc sentido Pucdcn toner mayor podcr destructor
yuc los cosinoifilos fi- cntc a \arias cspccics de ncmatcxlos, incluida
T Spirrrli.a, aunyuc la cficacia rclatia dc antbos tipos dc cclula dcpcndc del isotipo \ la cspccificidad del anticrrcgao .
Los eosinofilos estan tipicamente asociados
a las infecciones por helmintos
Sc I)a sugcrido yuc las co)sinc)lilo)s c)()1HO()narcm 1:0111o smcnla dc
detcnsa especilico f-cnte a las fases tisularcs de ayucllos parasitos
cu\O excesi\o tarttafio impidc yuc pucclan ser tagocitados, \ yuc
[as rcaccioncs dc Ion mastocitos depcndicntes de It F. has e\olucionado para atracr a los eo)sinoifilas liacia cl parasito \ cstinaular
sus propiccladcs antiparasitarias .
La intpc)rtancia in viro do estas cclulas ctcctoras ha yucclado
denu)strada claramcntc mcdiantc cxpcrin)cntos Ilc\ :tdcs a cabs)
con) antistrcros trentc a los ccsinufilos . Los ratoncs intectaclos coil
T spiralis\ tratados con dicho) :urtisucro cicsarrollan mas cluistcs
muscularcs que los ratoncs dc control : cn auscnci 1 dc cosinofilos
los ratoncs no) son) capaccs do climinar los helmintos, por lc) yuc los
cnquistan para rcducir al minimo sus ctcctos noci\os .
Sin embargo, 1os ultintcrs cstudicn has demostrado clue aunyuc nYtichas \TCC9 los cosinotilas a\udan al hucspcd cn su lucha
contra la intcccion por I)cln)intos, cspccialmcntc impiciicndo su
migracicin a tra\cs dc Icrs tcjidos, csto no sicmprc cs asi . Por cicnl
ploy, la rcspucstd innrtrnitaria ti- cntc a S . mansoni dc ratomcs pri\ac1os do coninoifilos es normal, \ la cantidad dc parasitos ncccsaria
para cstablcccr una intcccion Pcrr tcnias tampoco sc \e rcducida .
Los eosinofilos destruyen a los helmintos
mediante mecanismos dependientes
e independientes de oxigeno
Los c(uin(dfo)s ]toy posccn propic(lado tagociticas tall aCllSdd'ls
c01110 los ncutro)filon . Las pcrturhacioncs dc la supcrficic do su
Sir acti\idad sc \c cstimcmhrana induccn Sit desgranulaciin, \
nurlacia por citcrcinas como I'NFu \ GalA'SF . Sin cinhargo, la
ma\on- ia tic sus ctcctos SC cncucntran bajo cl control do mccanismos cspccificos dc antigeno. Asi, Sir uni(Sn in vitro a hr\as dc hclmintas r- ccuNcr'tas con IgF cr Ig(i Ill . cj ., S. 1rnrtnsoni \ Y : spiralis)
cstimula la Ithcracioin del contcnido dc sus granulos Noble la sn
perficic dc los parasitos . Las Iesiones de las csquistos(mnrlas pueden ser causacias por la protcina basica principal i aiBP i del nuclco
~murlidad frerlte a Ios protwoos y Ios helm intos
Fig . 18 .8 . Destrucci6n de las larvas de esquistosoma pot los eosin6filos . Los eosin6filos se pueden adherir a las esquistosomulas y
destruirlas . Las lesiones se deben a la desgranulacion de los eosin6filos y a la liberation del contenido de sus granulos sobre la superficie
del helminto . En estas microfotografias electr6nicas se observe la adhesion de los eosin6filos y la desgranulaci6n sobre la superficie de la
larva del helminto 11), y dos fases diferentes de la rotura del tegumento del helminto y de la migraci6n de los eosin6filos a travds de las
lesiones l2 y 31 . IPor gentileza del Dr . D . McLaren .l
cristaloidc de los ronino')filos . .1131) nor es cspecifica tireme .1 ninguna
diana en concrcto, pcror conlo yuctia cotnfinada en cl reducido espaciot c\istcntc crurc cl cosir16filo \ cl csyuistos<nna, apcnas produce ctectos nocitos sobre Ias celulas sccinas del hucspcd .
Los eosin6filos y los mastocitos acttian

coordinadamente
I . .t destrmtiorn tic I,n I'll t .ts (it , .1 . marrsoui por p .(rtc (le I()s ct)si
noitil,rs sc tr I)otcirt1 .rd .1 por los pro)ductor% tic los nlastorcitos, hahirndow- obscnado to ritr-o que lots cosinoifilos pr(cedcntcs do
pacictncs con csquistononniasis soil mas eficaces ell estc aspccto
Line lox de los indi%iduots normalcs . Loss antigenos liberados pro
~ocan la tlcsgrartulaciom tic los ntastorcitors dcpcndicnte tic IgE .1
nit,cl local, asi colnor la lit)craci(Sn tic mcdiadorcs . Estos atracn scIcctisanlcnte a lots cosinofilos hacia la zone tic infection \ potencian su actividad . \las tardc, cicrtots protductos tic lots corsin()filcx
bloyuean la actitidad tic lots nlastorcito)s . Se ha dcnurstrado que
cstos nucanismo s etectores sc pUc(1cn protducir in riro en lots rno
nos, cn lots yuc la (ICstrUCCI()rl tie lots esyuistosonlds esta relacioln .r(1a ,rrn 1 .1 t .untulacirm tit cossiilortiLrs i,liq. 18 .S ; .
Las plaquetas pueden destruir muchos tipos

de parasitos
F.ntrc Irrs parasitrrs (Iuc pucticn scr atatad(rs por Ias playuctas sc
cucuentran Lu lar\ JS tic tluclas, T- rloudii v T cruzi . AI igual yuc
OCUI'r'e Coil otras cclulas efectoras, str actl)'Itiad clt()to\lca se to
Ixrtcnciada ell prcscncia tie citocinas i1) . cj ., IF\-+ t I NFu ) . Las
phqucta% tie rata\ infectadas toll S. rnausoui adquicrcn actividad
trout a Ias lamas cuando aparccen en el suero Ias proteinas do
talc aguda, antes tic yuc Ias concentraciones tie antictlerpos sc
hagan detectahles . Las playuctas normacs se actitan tras scr incub.tdas ell sueros tic este tipo . AI ig,ual yuc los nrlcrotagos 1 . otras
cclul,ls ctectoras, Ias playuctas potsccn rcccptorcs tic Fcl: ell la su
pcrticic tic su ruclnbrana, yuc Ics pertniten intervcnir en rcacciones citoui\icas depcrldicntes do anticucrpo nlcdiadas potr IgE .
LAS CELULAS T SON ESENCIALES

PARA DESARROLLAR LA INMUNIDAD
En la mal oria tic Ias intcccioncs parasitarias es po%iblr contcrir rcsistcncia c\pcrinlcntalnlcntc mcdi .utte la transtercncia tie celulas
csplrnicas procedcrucs tic animalcs innlunizatios, esl)ccialmente
cclulas T . El papcl tic Ias celulas T tanthicn yucdA denlostrado
port cl hccllo tic title lots ratones atimicos c) 1)risados tic celulas T
no sohrccivcn trots I ;1 infeccio'm colt protoz(xts conur 1 : rruzi o

P yoilii, quo: en condicioncs nornulcs not son Ictalcs, :lsi conlo
por la incapacidad de Ias rates priudas de cclulas'I pare c\pulsar
.11 parasito intestinal Nippostrour~shrs by-asilirusis (/iq. 18.9) . Sin
embargo, en algunas ocasio)ncs la transfercncia tic crlulas T pro
ccticrucs tic animalcs inlectadon tic titrrma aguda pucdc suprimir
Ias respucstas protectoras \ prmocar la nlucrtc tic lots receptorcs .
Fsto) es tichido a Line estas celulas I secretan 11, -4 c I I .-10, quo: IIIhibcn la production t . la actitidad del IFN7 necesario pare actisar
lots nlacrofagos t . clinlinar cl parasito .
El papel (luc desenlpcnan Ias citocinas en Ias intcccioncs parasit .lrias ha silo tictiucido nlctliame la administration tic cstos conlI)ucsto)s a aninulcs intectados, or mctliantc su elimination coil ,ul
ticucrpos monoclonalcs . Fri la actualidad se cstan obteniendo
rulesos datos mctliantc el cstudio tic ditersas intccciones en ratones transgenicos corn respecto a una citocina dctcrrninada, asi conlo
a partir de raones en Ios yuc se ha clinlinado cl gcn tic alguna cit(rcirla (ratours ^dtktuosos-l . Estors datos indican yuc muchas
citocinas no s6lo cstimulan la capacidad citotoisica of citostatica de
Ias crlulas ctectoras, sino yuc tambien actuan corn() factorcs
tic crccimicnto title multiplican cl nurnero tic crlulas etectoras .
Asi, la nlonocito%is r la csplcnomegalia tipica del paludisnlo, yuc
cs dcbida al gran aunlcnto del numcro tic crlulas yuc conticnc cl
bozo, son ten()mcnos dcpendientes tic crlulas f . ()trots cjcnlplos
s(tn la acunurlacioin tic macroStagos en lots gralxrlomas quo: se for111 .111 en CI higad() en el CUrso Lie Ias rsquistosomiasis, la tipica
cosinofilia do Ias intcccioncs potr hcllnintos \ la acurnulacion tic
cosinofilos 1. mastocitos en la nurcosl intestinal en Ias intcccioncs
ga%trosintestinalcs port hchnintos . Los mastocitos y Ion eosin6filos
mucorsales, tie lots quo: dependc la c\olucion tic algunas intcccioncs
lulr hclnlintos, prolitcran conlo rcspucsta a Ios productos de Ias
crlulas T : IL-3 y GM-( :SF, c 11 . 5, respectiranlcrue .
Sin embargo), un aunlcnto dcl nunlcro do crlulas tanlbicn
puctir scr pcrjudicial para cl htrcycd . Asi, la administration tic
11 . 3 a ratonc% intectados coal 1xishmauia majorpucdc ewccrbar
la infection a nisei local \ pr(nocar un aunlcnto tic la discminaci6n tic los parasitos, prohablcmcntc debido a la protliteracion tic
lots prccursores tic la mcdula ()sea en quo: si)en Ion parasitos .
Para la defensa frente a algunos parasitos son

necesarias tanto [as celulas T CD4' como las CD8`
Id rpo tic cclula I cncargatla (ir O W11111,11 uir .t intcC :iorn (Irpen
tic ticl tipo tic parasitos y do I .1 fast tic la inicccio)n, asr co)nto de Ias
citocinas quo: proxluccn . 1'or cjcnlplo, tanto ]as celulas T ('1)4'
cotro Ias ('1)8' ciercen efcctos prortcctores ell ditcrcnics fases tic
Las celulas T son esenciales para desarrollar la inmunidad
Infecciones parasitarias en ratones privados de celulas T

Fig. 18.9 . En los dos primeros grificos se
muestra el aumento del numero de
protozoos sanguineos (parasitemia)
despues de la infeccion . 1) Trypanosoma
cruzi se multiplica mas ripido (dando lugar
a una parasitemia fatal) en los ratones clue
pan sido sometidos a timectomia e
irradiados para eliminar las celulas T
(Thym x) . En los normales los parasitos
desaparecen de la sangre transcurridos
16 dias . La reconstitution de los ratones
privados de celulas T con celulas T
procedentes de ratones inmunizados
(T inmunes) restaura la capacidad para
controlar la parasitemia . Se administraron
celulas hepaticas fetales a ambos grupos de
ratones timectomizados para restaurar las
funciones hematopoyeticas esenciales .
2) Plasmodium yoelii provoca una infeccion
autolimitada en ratones normales, siendo
eliminados los parasitos de la circulation en
el plazo de 20 dias . En los atimicos los
parasitos se multiplican indefinidamente,
provocando la muerte del raton al cabo de
unos 30 dias . 3) En este grafico se
representa la intensidad de elimination del
nematodo intestinal Nippostrongylus
brasiliensis del intestino de ratas en funcion
parasitos/
mm,
de sangre
parasitemia
( .)
T. cruzi
huevos/g
de heces
10' ,
P. yoelii
100
2 rr
N. brasiliensis
'r I",
w,Lil
3 . rtiyrr r
ft'r.res
---101 1 11111
0
10
20
30
1
dias tras la infeccion
10' -
02
10"
Las celulas T CD4' actuan de diferente manera

segun el tipo de infeccion
Las eclulas l c((lahorad((ras pucdcn 1\crtcncccr a d(,s suhp(()la
dunes ditcrcntcs, 1 I r 1 c I- tit i \ . cap. 9j . En ],is fasts iniciales tic
una infecci(rnr cs posiblc cncontrar una mczcla tic las dos tipos
tic
eclulas ; el equilihrio cntrc amhas se pucde m(uiificar scgun cl
tiempo o la edad, \ Nude inclinarsc hacia una do ellas cuando Im
cntermcdad pcrsistc durantC un pcriotio prolongatio tic tiempo .
Las citocinas tic las eclulas Tti I \ Ti 12 son mutuamcntc antag,onist.ts, por to que 1 .1 C\ 01116611 tic In cnfcrnxciad dcpcndcr:i tic la
suhpohlacibn tic celulas T que predomine fnalmente (cst(r dc
pcndc cn grail mctiida dcl tips tic par.isito implicado, c cn algunas ocasiones puctic ser impredccihle i. (~(ntno la importancia re-
20
30
dias tras la inferokin
del tiempo transcurrido desde la infeccion .

En las normales todos los helmintos hall
sido expulsados a los 13 dials, de acuerdo
con el numero de huevos detectados en las
la intecci(in par Plasmodium : las celulas L CD4` inter\icnen en la

rcspucsta inmunitaria f-cntc a la fast sanguinca de P. roclii, nticntras que en la fast hepatica tic la intcccidn por P be~,Ihci sail [ .Is eclulas T ( :1)8' I :ts que cjcrcen cl ctecto protector. El efccto tic las
eclulas CD8' cs dohle: par una parte sccrctan IFNt, que inhihc
la multiplicaci(in tic los parasitos cn los hcpatocitos, y por otra
destruycn los hcp:aucitos intcctados . Los hcpatocitos cxpresan
moleurlas (fH tic close I, pero no Lie close 11, por to que Las ce
lulus CD4- no los pucden rcconocer \ no Soil estirnLrladas tiara
que prodtucan IF\y . [)c la misma ti\rnra, Las eclulas ( ;F)8' no
afectan a 1(rs parasitOS dtrrante la fase sanguinca p(~rquc los critrocitos n( r expresan malecul:ts C.PH tic close 1 .
Lm rcspucsta inmunitaria trcntc a 7: crud no dcpcndc exclu
si\-amcntc Lie ]as cclrrlas T ('I)4'
(;118', sine que tamhicn in
teniencn en clia ]as eclulas NK lus anticucrpos, Csta mismo
(xurre en la rcspucsta inmunitaria frcnte a T rfuudii. Sc ha compruhado c\pcrimcntmlmcntc yuc las eclulas ( :1)8' conficren protccci(in a los ratones prixadas Lie celulas T ( :1)4' mcdiantc l :r
produccibn do IFNy \ cl ctect(r citot(ixico yuc cjcrccn sabre I((s
inacriitagos intectatios. Las eclulas NKesurtttrladas por II .-1 2 pr(rccdcntc tic los mact-6tagos constituycn otra tircruc tic IFNy. Las
intecciones cr61licas \an asociadas a una rctfuccilm tic Ia pr()duccibn tic IFN(j. Pucdc que estc sea cl motixo tic la alta incidcncia
de toxoplasmosis ell los pacientes coil SIDA, que disponen de
pocas celulas CD4` .
10
t
0
12
16
dias teas la
heces. Para que se produzca esta expulsion

es precisa la presencia de celulas T, ya que
en las ratas atimicas la infeccion intestinal
se cronifica.
lati\a de las eclulas Ti iI \ TH2 suds ser ditererae cn las di .stintas

infccciones causadas por protozoos, \. en algunas ocasi(nies tambien en ]as debidas a helmintos, cs ncccsario estudiar coda caso por
scparado . i En cl capitulo I I sc explica yuc citocinas son producidas por cstas suhpohlaciones \, cull es su Impel Llcruro Licl siste
ma inmrmitari(~ . i
En las reacciones inmunitarias frente al paludismo
intervienen tanto las celulas TO como las TH2
Las celulas 11I I actiian durantc la tasc hepatica del paludismo: la
administraci(Sn dirccta do IFNy (una citocina Fr l I ) a chimpanccs
intectacios con esporozoitos tie Plasmodium vivax reduce la p.rr,tsitcmia . ALICmaS, la capacidad tic los ratones inmunizados para
resister la cxposicidn a los csp(rrozoitos tic 1'. bergbei pucdc ser
contrarrcstada nictfantc la administrtcion de anticucrpos frcnte a
11 2 Ny . Las celulas T112 suclerl colaborar en la pr(xlucci(m do anticucrpos que :fumentall la cshecificitiad tic la rcacci('m inmunitaria. Por ejcmplo, la climinaci('m tic los parasitos paltidicos durante la tasc critrocitaria sc produce en c1 hazo por nacdio tic MILLas
ctcci(was acti\atias \ citotoxicidad dcpcndicnte tie anticucrpos.
fart que la inntunidad sc mantcnga cs ncccsario que CI hazo permanczca intacto, aunque modificado .
La subpoblacion TO potencia las respuestas defensivas
frente a los protozoos intracelulares
El 11-N-, acti\a a I((s nttcrotagos para clue destruyan a I((, proto/o(nque \-i\en ell su interior, como 1. . major-, 71 cruzi v T.,golidii
(Iigs. 18.10 t 1(8.11) . Tamhicn potcncia las respuestas efectoras
trente a otros parasitos. Los ctectos del IFNy sc han quest(( c1cgantcmcntc tic manificsto cn cicrtos cstudios Ilcxados a cabo con
lxisbmauia, en los que SC ha demostrado que Las ccpas rcsistenres Lie ratones infpidcn cl dcsarrollo Lie ]as Icsioncs cutancas inLlucidas por 1.. nu2jor mcdiantc la producci('in do IF_ \y f una cit(r
cina 7 I i 1 ) . En los ratones semibles, cn los clue la entermcdad cs
tic
caractcr progrcsi\o, prcdominan las celulas Ti 12, la sccrcci(in
por partc tic CStaS celulas tic IIA inhihc la producci(in tic Il Nlj.
La administraci(in de anticucrpos frcnte a IIA produce un ctccto curate\ o, \-a yuc reduce la actixidad T112 con la consiguicntc cxpansi(in tic 1 t suhpohlacilm '1 'l 11 . La administracidn tic I Fvy rc-
Efecto protector del IFN,,

parasitos
1 " 1T)"ml
de sangre
15-
04
(
!l11111i,
2
>r
dias despues de la infeccion
14
~,,.
i ~~. .
. I1~! s
Fig. 18 .10. Inhibition de la multiplication de los parasitos

en macrofagos tratados con citocinas. Se trataron
macrofagos peritoneales de ratones BALBr'c infectados 72 horas
antes con 10' amastigotes de Leishmania donovani con el
sobrenadante de un cultivo de celulas T activadas (clue contenia
citocinas) o con on sobrenadante de control . Una vez cultivadas,
las celulas tratadas con citocinas no contienen parasitos 11),
mientras que los macrofagos no tratados siguen albergando a
muchos parasitos (2) . En estudios posteriores en los que se utiliz6
IFN-( recombinante y anticuerpos monoclonales frente a IFNt se
demostro que la inhibition del crecimiento de los parasitos esta
mediada por esta citocina . (Por gentileza del Dr . H. Murray, con
autorizaci6n de J Immunol 1982 ;129 :344-357, American
Association of Immunologists.)
combinante a los ratones susccptiblcs not cs suficicntc para cur,trlcts, to yue indica que su susccptibilidad cs dcbida al cxccso
dc actisidad T112, \ not a un defccto dc actisidad 'fill . IL-12
(protducida por los ntacr(Stagos y las celulas 11) protniuc\c cl ere
cirnicnto dc las Cclula% - fill actkadas v dc Las celulas \h, asi
comet la sintesis de una scrie dc citocinas anti-Leishmania . canto
csta citocina canto c:l IFN~, suprintcn cl desarrollo dc Lis cclulas T112 t prcxiuccn un etccto curatn o cuando sc adininistrall a
ratones susceptible% cn [as primeras Cases del protceset inlcccioso .
En Icts serer IttrndIlttS la Icishmaniasis cutanea ditusa v la Irish
mania%is s isccral prctgrcsixa sc caractcrizan por la cscasa produc.
cion do Il Ny ~ por cl auntento dc la cxprcsicin dc IL-10, la citocina asociada a [as celulas FH2 yuc inhibc la prolitcracioin s . cl
funcionamicnto dc ]as celulas 11 I1 . IL-4 inhihe la acticidad dc lots
monocitos huntanos tircntc a L. donovani inducida por cl I FN ; in
vitra (Jiq . 18 .12) . Fsttrs hallazgos sugicren yuc tai \c/. sea posillic
utilizar ll
.-12 colno tratalnicntot para la leisltntaniasis cronica,
sicmprc yuc SC ncutralicc simultancanentc la actixidad de Lis ci
tocinas antagctnistas, 11 .-4, I1 .-10 v IY ;F(l .
En las infecciones por helmintos son importantes
tanto las celulas TO como las TH2
Las rcsj)tlestas innttutitarias fente a I,u intrcciontc, l?otr IIClnllntos
sc caracterizan por la titration dc Lu conciitraciones dc IgE y
por la cosinotilia, Y dcpcnden dc las citocinas secretadas por las
celulas TH2 . Sin embargo, las aportacioncs rclatisas dc las subpoblacioncsFit 1 v TH2 en ]as rcepucstas illmunitarias fircntc a
cstos parasitos sigucn sin cstar clams . Para complicar aun m:is
esta cucstio n, ],is rcspucstas cn los ratones v cn ]as rata% son (lifcrcntcs a lax clue sc protduccn cn los scrcs humanos, al ntcnos cn
cl caso dc la esyuistosolniasis : parecc clue cn los scrcs humallos los
ctcctos dc las celulas T112 son importantcs, to yuc la resistencia
frcntc a la rcillteccicill despucs del tratamicnto tarmacologico csta
directamcntc rclaciotnada con la production dc IgE. Potr cl con-
Fig. 18 .11 . Efecto de la administration de la citocina IFN7,

producto de las celulas T, en la infeccion aguda per Trypanosoma
cruzi. En esta cepa de ratones los parasitos se suelen multiplicar y
provocan la muerte del huesped en unas 3 semanas. AI
administrar IFNy recombinante de rat6n la multiplicaci6n queda
bajo control, siendo finalmente erradicados .
Funciones de [as celulas TO y TH2 en la infeccion por Leishmania
activation de los
macrofagos, curacion
ausencia de activation de
macrofagos, enfermedad
progresiva
Fig. 18 .12. Desarrollo de la respuesta inmunitaria frente a la

infeccion por Leishmania. En la figura se muestran las citocinas
que secretan las diferentes poblaciones de celulas T y sus efectos
sobre la evolution de la enfermedad . Observese que IL-12, que
tambien es producida por las celulas B, ademas de promover el
crecimiento de las celulas TO tambien promueve el de las
celulas NK, que constituyen otra fuente de IFNy, la citocina clave
para conseguir eliminar el parasito .
trario, para inducir inmuniclad nicdiantc una s-acuna en Icts stones son necesarias ]as celulas TI I l ' la prcsencia dc IF\' mientras yuc las celulas TH2 estan rclacionadas con fenoimenos in
III unctPatolcigiccts inducidos por lots huccos del parasito . La
conntutaciotn hacia una r01xlcstt h112 cs protnovida por lots propios huetos .
El patron dc production dc citocinas pucdc scr dilercntc en
los hucspcdcs intccrados \ cn lots s aalnados . Por cjcmplo, en Icts
rttoncs intcctados con S. mansoni prcdominan las celulas TH2
protductotras do IL 5 . Pctr cl contrario, cn los ratones yuc hall
sido innlunizades [as conccntracioncs dc IgE. y cl nunacro do

rosinofilos soil bajos, \ preclonlinan las celulas 'l'111 . La secrecioSn dc IF\y poor parts dc Isis celulas I'H I actna las celulas efectoras clue destruyen las lanais de la tale pulmonar nxdiantc la
prodUcci611 dc cixido nitrico . Sin embargo, cuando los laclnaintos
adultos empiczan a producer 11uCYUS se libcra un antigeno solu
tile procedentc dc cstos I1uC\'o1s clue s6lo cjcrcc sus efectos score
los stones susceptiblcs . Este antigeno inhibe cl tunciomanlicnto
dc las cclulas Tit I, reduce las conccntracioncs tic IFNY y estimula la producciim dc l l .- ; por parts dc las celulas ht 12 .
1-:n alt unas inicccioncs parasitarias cl sistcnaa innlunitario no
es capaz de erradicar complctanlente cl parasito, porn trata sic
aislar al organismo con Molds inflamatorias . El organismo del
hucsped rcacciona trcntc a los antigcnos libcrados localnacntc,
con la consiguicntc cstirnulacioin dc la libcracion dc citocinas quc
atraen celulas bade csa region . Estc fcnonlcno sc ha ebscn ado cn
ratones vacunados con ccrcarias dc csquistosonaas atenuados n1c-
diantc radiacion . Las celulas intlantatorias, sabre todo lintoci

tos Ti 11, cnlpiczan a rodcar la larva en el pulnlon en las prime
ras 24 horas postcriorcs a la inoculaci6n intra%enosa del get-men
lfioT. 18 .13j, clitando dc este naoxlo la emigraci61l laacia las zones
cn las quc madura a adulto . ()fro cjcnlplo de rcaccioin organica
nacdiantc tabicacion del parasite cs cl granulomaa frcntc a csquis
tesonla a nivel hcpatico . Esta reaccio n CS una respuesta crimica
mediada por celulas trcnte a los antigcnos solublcs libcrados por
los hucc- es atrapados ;1 nivcI l1epatico . l.os macrbtagos se acumulan s- liberan facto>res fibrogcnicos, quc estinazrlan la forntacion dc
tcjido grululonlatoso v, cn ultimo ternlino, fibroso . _lunquc csta
reaccion puccie sec beneficiosa para el hucsped, ya quo protege al
1ligado dc las toxinas clue sccretan los huclos, tambien pucdc scr
una importante fucnte de tenomcnos patologicos, clue pucdc Ilegar a presocar alteracioncs hepaticas cstructurales y funcionalcs
irrcccrsiblcs . En auscncia dc celulas T no sc forman granulon1as
ni sc produce la subsiguicnte cncapsulaciim fibr6tica .
Fig . 18 .13 . Microfotograffas de pulm6n de raton en las clue

se reconocen zones pulmonares alrededor de
esquistos6mulas migratorias de Schistosoma mansoni. Se
administraron esquistosomulas pulmonares por via intravenosa ; en
la imagen 1 se observan las larvas inyectadas a las 24 h en el raton
virgen y en la 2 se observa clue, en ratones protegidos mediante
vacunacion con cercarias atenuadas mediante radiacion, se
observan celulas inflamatorias en las primeras 24 h . Las
fotografias 3-6 muestran el desarrollo secuencial de los focos a los
2, 4, 8 y 12 Bias de la exposicion . Los lavados broncoalveolares y los

estudios de inmunocitoquimica ban demostrado clue el principal
componente de los infiltrados pulmonares son linfocitos CD4' . La
principal citocina producida por estas celulas es el IFN( y en el tejido
pulmonar completo se induce ARNm de IFN,,, to clue permite deducir
clue la respuesta protectora es de tipo TH1 . (Por gentileza del
Dr . Lesley Smythies con autorizacion de Parasite Immunol 1996;
18 :359-369 .)
Inmunidad frente a los protozoon y los helmintos
Los mecanismos clue sc actin an dcpcndcn dc la zona anato

mica yuc OCttPC CI parasito, comer Cl intestino 11). cj ., 7i-irhlrristr-iclnrra ) o los tcjidos (p . cj ., Onchortrca volrulus), \ dc la fast dcl
ciclo \- ital cn quc sc cncucutrc a p . ej ., lars as dc csquistosonta en
los pulnaoncs V helmintos adultos en las \cnas) .
Las celulas TH son esenciales para la elimination
de los helmintos intestinales
Sc ha co~mprohado cycrinacnttlnacntc yuc Ion electors tic has cc
lulas'1'ta2 son inaporrtantcs cn la,, intcccioncs intcstinalcs por hcl
naintos. Por ejcnaplo, lors rat(rncs, yuc normalnacntc son rcsistcntes trcntc a ]as intcccioncs por parts do los triCOCCfalos merinos,
desarrollan tum intcccion pcrsistentc cuando sc ncutraliza la citocirca I1_ 4 f una citocina Ti 12 ~ . Por cl contrario, los stones scnsiblcs expulsan los ltucsos cuando sc proartuexe la actjsidad dc
IIA naediantc la administracio n dc anticuerpos neutralizantcs
ti -cntc a Il~N-, . Dc la nusnaa t<rrnaa, la adrninistracion dc f1 .-12 a ratas infcctacias rccicntcnacntc con cl laelnainto intestinal N. hrasilicnsis cstinaula la Producci()n dc IFN,v, con to quc sc rctrasa la
expulsion de los parasitos. IL-12 actua inhihiendo la production
do las citocinas'1 - tt2, cspecialnacntc IL-4 c IL-5, por to yuc inhibc la produtcjon do It l-: la hipcrtrofia dc los m;tstocitos intcstinalcs, funUOnCS do II=4, asi como cl dcsarrollo dc la cosinofilia,
quc cs uno dc los ctcctos yuc provoca IL-5 .
Fn el proccso dc expulsiina dc los helmintos intcrvicncn loss
mastocitos (ic la mucosa quc inducen las tclulas'I actiVadas por
Cl antigcno . Sun productos estimulan la actisiclad tic orros pro
cesos ctcctorcs, intcraccionan con los cosinofilos \ acclcran la expulsion dc los parasitos !/iq . IsY.14j . Los grinulos citoplasna ;iticos
de los mastocitos conticncn dixersos mediadores sintetizados prc-
siamcntc (\ . cap. 23 i . l:urahicn constitu)cn tuna tuentc dc tnuchas

citocinas difcrentes, cture I ;as yuc SC cncucntran II .-3, IIA, GhlC .SF y I'Nh(, asi como de una protcasa . Prosocan modificaciones tic la pernacabilidad intestinal \ la descanaacion del epitelio, to
clue tambicn puccic scr util para cxpulsar At unos prottovours pa
rdsitos . Eli ]as intcccioncs intcstinalcs pcrr ncmatoclos las cclulas
caliciformes rccubren con moco a los Itehnintos justo antes tic su
expulsion . Sc sabc quc csta respuesta es especifica, porcluc solo se
prociucc cn aninaalcs inrnunizados . La nnrdificaci(in dc la pcrnacabilidad tic la mucosa inducida por los mediadorcs libcrados
pcrr I(>s n)aistocit(rs hernaite yuc Cl conaplcnacnto \ l0S anticuerpos
scricos scan secrctados haci ;t la luz intestinal . Fs posiblc quc cstos nacdiadorcs tambicn cjcrzan algirn ctccto sobrc la rantsculatura
lira intestinal (IUC flCllitC Ia expulsion dcl parasitos naccliantc mocimicnt(n pcri,r,iltic()s-
Los parasitos inducen la production inespecifica

y especifica de anticuerpos
t:n CI curs() tic nauCIMs intcccioncs I,,ar ;ISIUarias NC isrodutc una

III lrcr -~.unnr,t"-l()bulincmia inespecifica, debida probablemente a
sustanci ;as libcradas pcrr los parasitos clue actuan como naitogenos
do [as cclulas 11 . Las concentracioncs totalcs tic innaunoglobulinas son altas: cn la tripanosonaiasis N cn cl paludisnao sc clcxan las
cic 1;.:11, naicntras quc las dc IgG for laaCCn cn CI Iriluclisnao N cn
la Icishnaaniasis sisccral . I a inaportancia rclatica dc las rcspucstas
dcpcndicntcs c indcpcndicntcs dc anticuerpos es ditcrente segun
cl tipo dc infcccicin (.tilt. 18.1 .5). Fn la tzirtra 18.16 sc mucstra
un resunacn dc los mecanismos yuc utilizan Ion anticuerpos espccificos para controlar ]as intcccioncs parasitarias, yuc son Ion
sit;uicntcs :
Procesos implicados en la expulsion de nematodos intestinales

Fig. 18 .14. La expulsion de algunos
nematodos intestinales se produce
espontaneamente a las pocas semanas de
la infection primaria . Parece clue esta
expulsion se produce on dos Eases, y clue
se consigue mediante una combination de
mecanismos dependientes e
independientes de celulas T. 1) Las celulas T
(principalmente TH2) responden a los Ag
parasitarios e inducen a) la sintesis de Ab
por parte de las celulas B clue han
proliferado previamente como respuesta a
IL-4 e IL-5; b) la proliferation de los
mastocitos de la mucosa, como respuesta
a IL-3, IL-4, IL-9 e IL-10, y c) la hiperplasia
de las celulas caliciformes del epitelio
intestinal, clue secretan moco . Los
helmintos son danados por la action
coordinada de los Ab y los productos de
los mastocitos sensibilizados por las IgE,
clue se desgranulan tras establecer
contacto con el Ag y liberan histamina,
mediador clue aumenta la permeabilidad
del epitelio intestinal . Estos procesos no
son suficientes para eliminar los
helmintos. 2) Los macrofagos secretan
moleculas inflamatorias inespecificas
como TNF e IL-1, clue colaboran en la
induction de la proliferation de las celulas
caliciformes e incrementan la production
de moco . Este moco recubre a los
parasitos y provoca su expulsion . El
ntimero de celulas caliciformes en el
epitelio del yeyuno y la secretion de moco
aumentan de forma directamente
proportional a la cantidad total de
procesos especificos
'p,1 procesos inflamatorios
dependientes de celulas T
inespecificos ;
p. ej ., TNF, IL-1
1
estimulacion de la
proliferation de
celulas caliciformes
luz
intestinal
epitelio
intestinal
lesiones metabolicas
aumento
de la secretion
` de moco . - expulsion
m
helminto danado
parasitos presente . Las celulas T efectoras

especificas de Ag son generadas en las
primeras fases de la infection, y el paso
clue limita la velocidad de la reaction es el
inicio del ataque por parte de los Ab . La
importancia relativa de todos estos

mecanismos depende del tipo de
nematodo implicado.
Importancia relativa de las respuestas dependientes e independientes de anticuerpos en las infecciones por protozoon
dependiente de anticuerpos
parasito y habitat
importancia
lisis pot parte del

complemento, que tambien
los opsoniza para la
fagocitosis
T. brucei,
libre en sangre
Plasmodium,
interior de los
eritrocitos
mecanismo
40
independiente de anticuerpos
sistemas de
evasion
importancia
variacion
antigenica
fase hepatica
bloqueo de la invasion,
opsonizacion para la
fagocitosis
intracelular;
variacion
antigenica
control de la diseminacion
en la fase aguda de la
infection, sensibilizacion
para la CMCDA
intracelular
(fase
cronica)
control de la diseminacion
intracelular
++++
Fig. 18.15. En esta tabla se compara la importancia relativa de las

don respuestas inmunitarias, los mecanismos que intervienen en
las mismas y, en el caso de los Ab, los sistemas de que dispone el
parasito para eludir sus efectos . Los Ab son un componente
esencial de la respuesta inmunitaria frente a los parasitos que
viven en el torrente circulatorio, como los tripanosomas africanos
y los parasitos paludicos, mientras que la inmunidad celular es
man activa frente a los parasitos tisulares, como Leishmania.
Los Ab pueden danar directamente a los parasitos, promover su
fagocitosis, activar el complemento o impedir su entrada en celulas
no infectadas del huesped, limitando de esa forma su
mecanismo
fase sanguinea
citocinas
activacion de los
macrofagos
activacion de los
macrofagos
mediante IFNt y
TNFa; destruction
mediante NO y
metabolitos del
oxigeno
diseminacion . Una vez que el parasito penetra en las celulas queda

a salvo de los efectos de los Ab . Tanto Trypanosoma cruzi como
Leishmania son sensibles a los metabolitos del oxigeno que se
liberan en el estallido respiratorio de los macrofagos, asi como
frente al oxido nitrico. El tratamiento de los macrofagos con
citocinas aumenta la liberation de estos productos y reduce la
penetracidn y la supervivencia de los parasitos. Los parasitos
paludicos pueden ser destruidos por sustancias secretadas por los
macrdfagos activacos, como el perdxido de hidrogeno y otros
factores citotoxicos, incluso cuando se encuentran en el interior de
los eritrocitos .
Mecanismos mediante los que controlan algunas infecciones parasitarias los anticuerpos especificos
parasito
esporozoitos de Plasmodium,
helmintos intestinales,
tripanosomas
esporozoitos y merozoitos de
Plasmodium, Trypanosoma
cruzi, Toxoplasma gondii
3
proteina
del complemento
esquistosomas,
Trichinella spiralis,
larvas de filarias
Plasmodium,
tripanosomas
4
mecanismo
larva del helminto
efecto
lesiones directas o lisis

mediada por el complemento
impide la diseminacion
mediante la neutralization del
punto de union, impide la fuga
de la vacuola lisosomal,
impide la inhibition de la
fusion lisosomal
Fig. 18 .16. 1) Daho directo. Los Ab activan la via clasica del

complemento, provocando lesiones en la membrana del
parasite e incrementando su susceptibilidad frente a otros
mediadores .
2) Neutralization . Los parasitos como Plasmodium spp. se
diseminan a otras celulas mediante la union a receptores
especificos; el bloqueo de los puntos de union del merozoito con Ab
impide su union a los receptores de la superficie eritrocitaria, por to
que interrumpe el proceso de multiplicacidn .
estimulacion de
la fagocitosis
citotoxicidad mediada
por celulas y
dependiente de
anticuerpos (CMCDA)
3) Estimulaci6n de la fagocitosis . El componente C3b del

complemento depositado sobre la membrana del parasito to
opsoniza y facilita su fagocitosis por parte de las celulas poseedoras
de receptores de C3b (p . ej ., los macrofagos) . Los macrofagos
tambien poseen receptores de Fc .
4) Los eosinofilos, los neutrofilos, las plaquetas y los macrofagos
presentan propiedades citotoxicas frente a algunos parasitos
cuando estos se encuentran recubiertos de Ab (CMCDA). Esta
reaction se ve potenciada en presenca de complemento.
Irmunidad frente a los protozoos y los helmintos
I .()s anticuerpo), pucdrn actuar dircctantenic sobre Ios protozoos t danarlos, ,a sea por si u)lo)s o) mcdiantc la activation
del complcntcnto (kl. 18.1 .-') .
Los 1nticucrpo)s pucdrn ncutralizar directamcnte .t un par .isito) impidiendo su union a 11s cdulas no intectadas del hucspcd, coma) ocurrc cn cl caso do Plasmodium ,pp ., cuyos mcrozojtos penetran en Ios critrocitos ntCCliantc un receptor
especial : esta penetration pucdc set- inhibida mcdiantc anti
cucrpos especificos (fry . 18.18') . Los anticuct -pos tambirn puC
den impedir 11 discminaci(m del parisito, CUIIte ocurre, pun'
ciemplo, cn la fasc aguda do la infcccion por 7 : cruzi .
IA)s ;ulticucrPOS pucdrn cstin)ular la fagocitosis por parts do
. ,.
lo, nlltreflg(), . 1. .t t,t L,ellll,l,
t, dlln nl,t Inten 1 Cn l Ie,lW
do: complcntettto . Estos efcctos cstin mcdiados por los rcccp
[ewes de Fc ~' C3 de Ios macroitagos, CUM nt1111CI"e pucdc' 1u
mentor c()nt() consccucncia do la icti\aci()n do: estas cclulas .
I .(), anticuerpos tambicn intcr)iencn en la, rcaccioncs do: citotoxicidad mcdiada po)r cclulas \- depcndicntc do anticucrpo)s, coo las quc so: proxiuccn cn las intcccioncs por 7 : cruzi,
7 : spiralis, S. nmnsoni )' fillrias . I -is Milk ,, citoto)xicts cone) l(),
ntacrofagos, Ios ncutrofilos \ los cosin(Ailon ,e adhicrcn :t Ios
hclmintos rccubicrtos prcrjanacntc do: anticuerpos mcdiantc
sus rcccptores de Fc v ('3, v Ilcvan a Cabo un proccso do: cxocitosis sobre la utperficic del parisito .
LO, di,tintos isotipos do anticucrI)os pucdrn dar lugar a efcctos
difcremes . ( :omo sc ha indicado antcriormcme, 11s IgF. c,pccific,ts dcl parasite) do: Ios individue, inlectadv), con c,Cluisrr),onnls
u)nficrcn rcsistoncia a 1,1 intcccio)n, oxistiend() un1 relacii n inccrsa cntrc la concentrlciein sanguinca do: dichas IgF c 1,1 prc)Imbilidad do: rvinfcccio)n . Parece Clue IgG4 bloquca los etccto)s de las
IgF ; la reinfeccioin CS mas probable en l()s nines, ell N)s Clue
las conccntracioncs do: I , G4 mm Inas clccldas . Se crcc Clue hard
quc se dcsarr()Ilc 11 inmunidad c, neceslri1 1111 .1 C011111LM16611 ell
trc 1-G4 c IgE, quo: se produce al it a, anzando 11 cdad, las nt,ixim,ts tasas de inlcxcion se obscrvan cntre lo ,, 10 s . Ios 14 anus de
clod, nu)mcnto cn Clue la concrntracion do: lVG4 cs mas clcvada .
En mochas intccrioncs no CS f:icil di,tinguir las rcspucstas do
quo: ambas act6an de fbrtipo cclular do: l .ts do tip() humoral,
nrt coordinada en la lucha contra cl parasite . Esto queda refle
jado) en la riijara 18 .19, en la Clue so eltumeran las rcacciones
inmunitanas quo: so l)UCLIcn producir frente a las 11n - 1s do esquistosoma .
MECANISMOS DE EVASION
Para quo: una intcccioin parasitaria tenga exito es imprescindihlc
Clue Ios parasites cludsn, 11 menus parcialmcmc, Ios efcctos do: 11s
rcspucstas inntunitari 1s del Itatisped, Ios parasites ban desarro
Ilado muclm, li)rmas do conscguirlo . Has dlgunW Clue Ilegan a
utilizar las cclul :u n101CCtIl,ts dcl sistcma inmunitario del huc,ped plra su propio prmcclu) : 1xishmania, al utilizar Ios rcceptores del complcmento para penetrar en Ios macr()tagos, intpide
quc SC inicio Cl e,rtllido respiratorl -io V evitd la destrucci(r)n inducida por Ios productos toxicos Clue se producer en Cl mismo .
Peso .tl Impel protector Clue descmpena en la, rcspucstas ti-cnto a machos parasites, cl T\F(j. del hue,pcd cstimula 11 produccioin do hucvos por parts do Ios eientplarcs adultos de S. nutnconi, micntras Clue 7 : brucci utiliza cl IF\7 conto factor de
crccinticnto .
Los parasites pueden resistir los efcctos
destructivos del complemento
En cl cam) do Lcishmauia cud rcst,tcncia c .ri ro)rrcLicio)nada con
sit )irulcncia . 1 . . trnpica, Clue CS do,truida colt Luilidad por Cl
contlplcmcnto, prm-oca Icsionc, cut.incas k)talizada, \ autolimiEfectos de los anticuerpos sobre los parasites pallidicos
parasites/
mm,
( .10 3 )
12
crecimiento
de los parasitos,'H,
rpm
(x10 I
trr- fo " rntns
4
Fig . 18 .17 . Efecto directo de los anticuerpos
especificos sobre los esporozoitos de los parasites
paludicos . En estas microfotografias electronicas de barrido se
observa un esporozoito de Plasmodium berghei, agente causal
del paludismo murino, antes (1) y despuds (2) de ser incubado
en suero inmune . La superficie del esporozoito resulta danada
por los Ab, Clue perturban la membrana externa e inducen la
perdida de liquidos . Los Ab especificos ejercen un efecto
protector frente a la infection per Plasmodium spp . en varias
fases extracelulares de su ciclo vital . Los Ab implicados son
especificos de coda fase . (Per gentileza del
Dr . R . Nussenzweig .)
dias
12
8
16
24
horas de cultivo
Fig . 18 .18 . 1) La transferencia de ;r-globulina de adultos

inmunizados a un nine infectado con Plasmodium falciparum
provoco una brusca reduction de la parasiternia . Los anticuerpos
especificos actuan sobre la fase de merozoito del ciclo vital del
parasite, impidiendo la iniciacion de nuevos ciclos de
multiplication en la sangre . El desarrollo de gametocitos a partir
de las formas intracelulares preexistentes no se ve afectado .
2) La presencia de suero inmune interrumpe el aumento del
numcro de parasites en un cultivo de P. knowlesi (un parasite
paludico de los monos), segun la velocidad de incorporation de
3 H-leucina . La multiplication queda interrumpida en la fase
inmediatamente posterior a la ruptura del esquizonte, al impedir a
Ios merozoitos liberados infectar nuevos eritrocitos . La actividad
inhibidora del suero inmune puede ser reducida mediante la
absorcion previa de los anticuerpos especificos con esquizontes
libres .
Mecanismos de evasion
Was, mientras quc L. douoraui, quc cs dicz \-cccs man rcsistcnte frcntc al conlplemento, sc disemina por las s-isccras s- da lugar
a una enlirmedad quc mochas srces resulta fatal .
Los mccanismos quc utifzan los parasitos para resistir I(^ cfcctos dc] complentcnto son dis'crsos. La cuhicrta superficial Lie lipofbstoglicano do L . major actin a cl complcmcnto, pcro a continuacicSn cl conlplejo sc dcsprcndc, por to quc cl panisito cs ita la lisis .
Los tripomastigotcs do 'l : rrrrzi posccn una glucoproteina do superficie con una actinidad parecida a la dcl factor acdcrador de la
degradacitin (DAF), quc 161143 IaS rcaccioncs cjcl ctaI1l)1cnIento
i;1 . cap. 4 ~ . La rcsistencia quc N an IdquiricndO las csquistostnnulas
al it madulando csta rclacionada ion la progrcsis'a aparicion do

una mo Iccula do superficie quc ttmhicn sc p trccc :11 DAF.
Los parasitos intracelulares evitan ser destruidos
de diversas formas
Los 1~,1r,isil~~s dur Been CI'. CI intcritn- dc h)s m.tcn~tat;l~s 11 .111 do
sarr"11ad11 diccrsos sistcntts part csitar ser destruidos p1~r 1os me
taholitos dcl osigcno s. las enzimas liulsomalcs iti?s. 18 .21) c
18.?1) . 1' goudii pcnctra en los macrofagos mcdiantc U11 .1
18.21), asi csita quc SC dCSCncadcnc cl estallidcl
lagocitica
rcspiratorio ; Leishmanin hcnetra unicndolsc a Ion receptores del
\ r ll
Posibles respuestas efectoras frente a las esquistos6mulas
no
Fig. 18 .19. En este diagrama se

muestran los diversos mecanismos
efectores que se conocen que danan a
los esquistosomas in vitro. El
complemento dana a los helmintos por
si solo (1) o en colaboracion con Ab 12).
Las celulas TO pueden actuar
directamente inhibiendo el crecimiento
de las larvas en los pulmones (3). El
anticuerpo sensibiliza a los neutrofilos (4),
a los macrofagos (5), a las plaquetas (6)
y a los eosinofilos (7) para la
citotoxicidad por celulas mediada por
anticuerpos . Probablemente los
neutrofilos y los macrofagos liberan
metabolitos toxicos del oxigeno y del
nitrogeno, mientras que los eosinofilos
provocan lesiones en el tegumento del
parasito mediante la liberacion de la
proteina basica principal . La respuesta
se ve potenciada por las citocinas (p . ej .,
TNFO . Los Ab IgE son importantes tanto
para sensibilizar a los eosinofilos como a
los mastocitos locales, liberando estos
ultimos diversos mediadores entre los
clue se encuentran algunos activadores
de los eosinofilos.
ailtir;~nns parasitarios
anticuerpos
IgG IgE
Los diferentes sistemas mediante los que los protozoos que se multiplican
en los macrofagos consiguen evitar ser digeridos por las enzimas lisosomales
Fig. 18 .20. Toxoplasma gondii. Los
parasitos vivos recubiertos con laminina del
huesped penetran activamente en las
celulas dentro de una vacuola unida a la
membrana, tras unirse a un miembro de la
familia de receptores de las integrinas que
aparece en la superficie de los macrofagos .
Como estas vacuolas no se fusionan con los
lisosomas, de esta forma eluden el ataque
enzimatico . Sin embargo, los parasitos
muertos son ingeridos mediante fagocitosis
normal (por interaccion con los receptores
de Fc del macrofago, cuando los parasitos
estan recubiertos de Ab) y quedan
confinados en un fagosoma que si que se
fusiona con los lisosomas, siendo
destruidos por las enzimas que contienen
estos ultimos.
Trypanosoma cruzi. La supervivencia
de estos parasitos depende de su grado de
desarrollo ; los tripomastigotes escapan del
fagosoma y se multiplican en el citoplasma,
mientras que los epimastigotes no son
capaces de escapar y son destruidos. La
cantidad de parasitos que se encuentran en
el citoplasma se reduce cuando los
macrdfagos estan activados.
Trypanosoma cruzi
Leishmania
1 . parasito muerto en el
interior de un
fagosoma ; fusion con
los lisosomas
1 . parasito destruido
en el interior del
fagosoma tras la fusion
con Ins lisosomas
2. parasito vivo en
un endosoma ; ausencia
de fusion con los
lisosomas
2 . el parasito escapa del

fagosoma y se
multiplica libremente en
el citoplasma
1 . los parasitos resisten

las enzimas lisosomales
y se dividen en el
interior
del fagosoma
Toxoplasma gondii
Leishmania spp. Estos parasitos se

multiplican en el interior del fagosoma y
poseen una proteasa de superficie que
impide su digestion . Con macrofagos
activados previamente se reduce el ntimero

de parasitos que consiguen penetrar en la
celula y la supervivencia de los que to
logran .
c(mtplentento, con to quc logra cl naisnao obictiso . Adcnaas,

Leishmania spp . poscc cnzimas clue inhibcn cl cstallido rcspirat(n-io, supcr('>sido dismutasa yuC Ic prorcgc frcntc a los radicalcs
de oxigcno. Sc pucdc demostrar clue la vacuola cn la quc sohrcvis-cn las lxishrnanias cs do naturaleza lisos(imica (tier. 18 .22),
pero los parasitos half des:u-roll:ai(> mccanismos que Ics protegxn
trcntc a los atayucs cnrimaticos . l .a Cubicrta Lie lipof(rsfogl1Cano
{ LI'(i I yuc dcpura los metabolitos del oxigcno a, protege a Ios organisntos kctac a los ;atayucs enzimaticos . Tambicn 1IOSCC Una
glUC(~protcina, Gp63 f/iq. 18.?3), yuc inhibc las cnzinaas dc los
lis(rsomas dc los naacrotagos. Adenads, Lcislrenania spp. pucdc rc
primir la expresion dc I as ntolecu[ .IS( 'I'I I dc Clasc 11 en Irrs m;aSir

crotagos a los (life parasita, rcducicndo
Capacidad para Cstirrtttlar a ]as Cclulas 1't i . I'csc a todo, cstos mccanismos dc crasi(in
no son tan cfiCaCCS Cuando los Ituespcdcs cstan innttuaizados.
Los parasitos extracelulares se pueden disfrazar
1J)s I "ardsit(" yuc s()n cttscCp611ICS a I()s :ulticuCrp(n CÌ)CCtficos

Itut (1C~arn(Iladc~ ditcrcntCS ~uuntas h.tr:t Ccit ;u sus CtccL((s . Los
tripanosonias ati-icanos cxpcrinacntan cl Icnonacno dc satiation
antigcnica : la nao1CCUla de la quc cshi C(tmpuesta Sit cubicrta externa, la gluC(pr(ateina s ariable dc superficie (VSG, del inglis rariah(csurfitccghcop) ,uteinl, se nuxiifica s protcgc a la membrana
supCrtiCial subsaCCntC Lie los atayucs Lie los mccanismos dc
dctcnsa dcl huesped . ( :ada generation Lie parasitos cs antigcnicantcntc ditercntc a has antcricn- cs (Airs. 18 .?-1 s 18.?S) . Algunos
Dos antigenos de superficie de
proteina Gp633
Leishmania
lipofosfoglicano
Fig. 18 .21 . Microfotografia electronica de la invasion de

una celula huesped por Toxoplasma gondii. Durante la
invasion el parasito forma una union estrecha con la membrana de
la celula huesped (flecha) y modifica el fagosoma recien formado
para impedir la consiguiente fusion del lisosoma . (Por gentileza del
la Dra. Judith Smith.)
P)
ii - . ,T
Fig. 18 .22. La vacuola de Leishmania es de naturaleza

lisosomica . 1) Inmunofluorescencia de macrofagos murinos
infectados por Leishmania mexicana tenidos con on anticuerpo
frente a tubulina marcado con rodamina para demostrar el
parasito (tenido rojo,iamarillo) y on anticuerpo monoclonal que
reacciona con el marcador endosomicoilisosomico tardio
(LAMP-1) marcado con fluoresceina (tenido en verde) .
2) Microfotografia electronica de un macrofago murino infectado
por Leishmania mexicana tenido con anticuerpo anti-catepsina D
marcado con oro, que demuestra la proteinasa aspartica
lisosomal en la vacuola de Leishmania . (Por gentileza del
Dr . David Russell .)
, u 'a
., ,w 1
Fig. 18 .23. Representation esquematica de dos antigenos de

superficie de Leishmania amarrados a la membrana mediante
sus colas de fosfatidilinositol (colas GPI) .
1) Este antigeno proteico, gp63, es una proteasa . La de
L . mexicana se one al complemento, con la colaboracion del
lipofosfoglicano (LPG). Esto permite al promastigote penetrar en
el macrofago uniendose a los receptores de C3 .
2) Este antigeno fosfolipidico es un lipofosfoglicano que confiere
resistencia frente a la lisis mediada por el complemento.
El de L . major se une a C3b, el tercer componente del
complemento, permitiendo al promastigote penetrar tras unirse
al receptor del complemento CR1. Los anticuerpos frente a
ambos antigenos confieren protection frente a la leishmaniasis
cutanea murina .
Observese que muchas de las proteinas de las cubiertas de los
parasitos, como la glucoproteina variable de superficie (VSG) de
T. brucei, se encuentran unidas a la superficie de la membrana
mediante una cola GPI .
antigcnos dc los parasitos paludicos tambicn cxpcrimcntan %- ariaci6n antigenica .

()tros parasitos, coma los csquistosornas, recubren su superficic con antigcnos Lid Itucspcd, dc tal tbrma quc cstc ultimo no
cs capaz dc distinguirlos dc: sus propi(>s tcjidos . Las esquistostintulas cultisadas en un medio yuc c(~ntenga sucro humano \ critrocit(~s pucdcn adyuirir molcculas dc supcrficie quc c(mticncn
los (lcterminantcs A, 11 y H do los grup(rs sanguucos. lambien
pucdcn adyuirir molcculas ( ;p1 L Sin embargo, las esyuistos(')mulas culticadas ell un medio cxcnto de molcculas del hucspcd
tambien pucdcn dcsarrollar resistcncia frcntc ,t I()s anticucrpos y
cl complcmento, conu> sc ha ntencionado anteriormente .
Algunos parasitos extracelulares se esconden

para evitar los mecanismos inmunitarios
de defensa
Fig. 18.24. Variaciones antigenicas en los tripanosomas . El

marcaje mediante inmunofluorescencia de los tripanosomas con
un anticuerpo monoclonal especifico para el antigeno de tipo
variable (1). En la imagen 2 se observa el mismo cameo on el que
los nucleos y cinetoplastos se has tenido con el colorante que se
use al ADN . Solo algunos parasitos expresan el antigeno variable
concreto, mientras que otros expresan otros tipos antigenicos .
(Par gentileza del Dr . Mike Turner.)
~I~nna, ('vhccics (lc hr(rim[(((w )~ . cj , Lr! ;rrtr ;rri!', 1li~fu ;'v' .fr'iTS v W
hclmint(rs ih . cj ., I. spiralisY tin- nrut yujstcs I , rotcrt(xcti, mientras
yuc los cjcmplarcs adultos de l) . volrfdus quc parasitan la picl induces ht t6rtnacion do n(idulos de colagcno por parte Lid Itucsped,
yuc los r(rdcan y. protcgcn . Los ncmatodos intcstinalcs \ ]as tcnias
se encucntran a sako de muchos dc los sistcmas (1c (lefcnsa del
111rcshc(I scncillamcntc I,(Wyuc Nc cn :ucittnui cn Cl intcstin() .
Algunos parasitos extracelulares son capaces

de resistir los ataques del sistema inmunitario
Entry I(n har.isit((s cxistcn numcrW()s cjcmplos dc cstratcgas

scnAlas dc (lctcnsa, I,asadas simplcnicntc cn la proteccion tisica :
I()s ncnratodos posccn una grucsa cuticula cxtracclular yuc los
Variation antigenica en los tripanosomas africanos

numero
de tripanosomas
1 " 10')/m m'
de sangre
titulo de i
anticuerpos
15
proportion
relativa
de variantes
(o)
infeccion par la
mosca tsetse
100
50
10
5
V
semanas
tripanosomas,/
ml de sangre
Fig. 18 .25. Las infecciones por tripanosomas pueden persistir

durante meses, dando lugar a oleadas sucesivas de parasitemia .
En el grafico 1 se muestran las fluctuaciones de parasitemia en un
paciente con enfermedad del sueno. Aunque la infeccion fue
iniciada por un unico parasito, en cada oleada aparece una
poblacion de parasitos antigenicamente diferente de las demas
(a, b, c, d) ; los Ab frente a cualquiera de las variantes de las oleadas
anteriores no confieren protection frente a la variante que aparece
en un oleada determinada. Existe una fuerte tendencia a que las
variantes aparezcan en el mismo orden en diferentes huespedes. La
variation no se produce en animales inmunodeprimidos les decir,
animales tratados de tal forma que queden privados de algunas de
sus funciones inmunitarias) .
I 106
I-:
4
6
8
10
dias despues de la infeccion
En el 2 se muestra la production de Ab frente a Trypanosoma brucei

en funcion del tiempo por parte de un conejo que habia sufrido una
picadura de una mosca tsetse . Los Ab frente a cads una de las
variantes sucesivas se produces al poco tiempo de la aparicion de la
nueva variante, y alcanzan rapidamente una concentration maxima
estable . La presencia de estos Ab induce la variation antigenica del
parasito .
En el 3 se muestra la cinetica de un ciclo de variation antigenica . Se
infecto a una rata con una poblacion homogenea de una variante (a)
de T. brucei. La segunda oleada de parasitemia se produce al
aparecer la nueva variante (b), que se convierte en la predominante .
Fig. 18 .26 . Microfotografia electronica de una larva infecciosa de

Toxocara canis, en la que se muestra la cubierta de superficie (Sc)
unida con ferritina cationizada (CF) por encima de la
epicuticula (Ep) . Las larvas se fijaron con glutaraldehido y tetroxido
de osmio antes de su procesamiento para la microfotografia
electronica . (Por gentileza del Profesor Rick Maizels con
autorizacion de Exp Parasitol 1992;75 :72-86.)
protcge fi-eme a Las agresioncs toxicas (_fi,7 . 18.26) ; Cl tegurrtenta

de los csquistosomas se engrosa durautc cl proceso de n)adura
cion, proporcionando una protcccion parccida ; la Cubicrta supcrficial do muchos ncmatodos sc puedc dcsprender dcspucs dcl
Aayuc innumitario; las tenit, impidcn cl ataquc actis- amente me
diante la sccreci()n de tin inhibidor de la elastasa, que anula Sit capacidad para atracr ncutr()fil()s .
Muchos helmintos parasitos ban dcsarrollado ntetodos para
rcsistir cl estallido rcspiratorio . Por ejemplo, Cuando las filarias
SC enCUCntran en los \asos linf.iticos sccrctan una glutation per
oxidasa do superficie, los csquistosontas posecn glutation
S-transtcrasas do superficie N Ourborcrra sccrcta supcr()xido dismutasa . :1lgunos ncm :uodos c trematodos han dcsarrollado tin
clcgante sistema para inacti\-ar los anticuerpos, ntcdiante la secrcci(in de proteasas +IC cscindCn las innrunoglobulinas scparando cl fi- agrncnto FC .
La mayoria de los parasitos interfieren

en las respuestas inmunitarias
1..1 illnt(utosuPrcsi(in CS una dr lay c,u- .(rtrrutiC.u Lllli\CrNalcS dc 1,1s

infecciones parasitarias i;fiq . 18.3 .-), t- atectt tanto a l :ts respuestas
Interferencias que provocan los Ag libres secretados por protozoos o helmintos en las respuestas inmunitarias del huesped
antigenos liberates per el parasite
1 . bloqueo de
los anticuerpos
2 . bloqueo de las
celulas efectoras
3. induction de tolerancia
en las celulas T y B
4. activation policlonal (distraction

del sistema inmunitario)
receptor de
~to-enos
/-~~--,
macrofago
activado
CCILJI,l aseSlrla
(CMCDAi
5 . inhibition
de la respuesta
inflamatoria
'
.11 .
agotamiento
clonal
bloqueo elimination
de las
clonal
celulas
productoras
de
anticuerpo
Fig. 18 .27 . Los antigenos fibres pueden :

1) Combinarse con anticuerpos y evitar que estos alcancen a los
parasitos. Se tree que la glucoproteina variable de superficie de
Trypanosoma brucei y los antigenos solubles tie Plasmodium
falciparum, que tambien son polimorficos y contienen secuencias
repetidas de aminoacidos, actuan como cortinas de humo o
senuelos .
2) Bloquear a las celulas efectoras, ya sea directamente o en
forma de inmunocomplejos. Per ejemplo, los complejos
circulantes son capaces de inhibir los efectos de las celulas
citotoxicas activadas frente a Schistosoma mansoni.
3) Inducir la tolerancia de las celulas T o B, probablemente
mediante el bloqueo de las celulas productoras de anticuerpo o
B!f
artiwc;cn
- " Iul~. T
supresora
.FL
prostaglandinas IL-10, V TGFj3
fi, z~
mediante la elimination de los linfocitos especificos de antigenos

tin
maduros en
proceso de agotamiento clonal .
4) Provocar la activation policlonal . La mayoria de los productos
parasitarios se comportan como mitogenos frente a las celulas B
o T, to que da lugar a las alias concentraciones sericas de IgM
(e IgG) inespecifica que se suelen observar en las infecciones
parasitarias . Cuando esta activation es prolongada se pueden
Ilegar a producir anomahas de las celulas B, el agotamiento de los
linfocitos B especificos de antigenos y la consecuente
inmunodepresion.
5) Activar las celulas T, especialmente [as TH2, los macrofagos o
ambas, con liberation de moleculas inmunosupresoras .
Consecuencias inmunopatologicas de las infecciones parasitarias
huntoralcs conno a ]as celulares . Aunclue algunos parasitos puedcn

prototcar anontalias dc Ias celulas o tcjidos lintoidcs de una forma
directa (p . cj ., las lar\as rccicn nacidas dc T. spiralis, clue secretan
Lilt factor soluble lintocitoteixicoj, gran parts de la supresionn sucle set dehicia a intcrterencias con cl hlncionarnicnto dc los ina
cr6tagos . La capacidad tlrncional dc cstas cclulas pucdc clucciar
desbordada por la Bran cantidad dc antigcno librc, to clue muchos hchnintos sccrctan cnormes cantidadcs CIc polisacaridos N
glucocotnjugados quc intcrficren con cl proccsanticnto de los antigcnos. Se Ita comprobado claraincnte quc Ios ntacroifagos de
ratones infcctados con csquistosontts net son capaccs sic presentar Ios antigcnos coil cficacia . Dc la misma forma, la prcscntacicin de antigcnos no es correcta en Ios ratoncs intectados ion
tripanosontas atricanos, la sccrccioin do lI.-I sc cncuentra rc
ducida . En cl paludi,nto Ios macr6tagos acumulan cl pigntcnto
hcntozoina, un producto do la dcgradaci6n dc la hcmoglobina
clue interficre ell nrtrchas do sus tirnciones . !xiuchos productos
parasitarios cstinttrhut la produccioin dc prostaglandinas v otras
MOIeculas suprcsoras por parts de Ios macrotagos, quc asuntcn cl
control dc las rcacciones intlantatorias . Es notable cl hccho dc
clue las propias filarias y tcnias secretan prostaglandinas capaccs
dc suprimir las rcspucstas inflarnatorias .
La libcraci611 dc cnorntcs cantidadcs dc antigcnos parasitatios
solublcs pucdc pro \ocar anontalias dc hts rcspucstas del huesped
rncdiantc un proceso dcnorninado distracci6n inmunitaria . Asi, sc
crec clue Ios antigcnos solublcs (antigcnos S o tcrmocstablcs i dc
I' fdriparum saturan Ios anticuerpcts circulantcs, constituvcndo
una acortina dc ITtrnio quc intpidc clue dichos anticucrpos al
canccn [as celulas parasitarias . Muchos dc los antigenos dc sirpcrficic clue se hbcran son forntas solublcs dc molcculas clue sc
cncucntran arnarradas a la supcrficic del parasito por una cola
GPI, corno la VSG dc T. brucei, cl LPG o -factor cxcrctado~, de
Ixisbmania (/ira. 18.?3) r divcrsos antigcnos dc supcrficic dc las
csquistos6rnulas . Estos antigcnos son liticrados por la icci()il dc
fostolipasas especificas dc fosfatidilinositol dc origen end6geno .
1 .1 supresi6n especifica de antigeno tartnbicn es posible, resultando atccttda la hipersensibilidad do fipo rctudado . Esta supresion
pucdc set sclectisa V atcctar sctlantente a una de ]as subpoblaciones
dc cclulas T Cll4', coil lot quc sc altcra el cduilibrio cntrc Ion linfocitos'fH 1 t . T112 do forma bcneficiosa para cl parasito . En cl caso
de la Icishm:utiasis, cuando sc cultic an cclulas T dc pacicntcs inlet
tados coil L. donorrani cn prcscilcia dc antigcnos cspccificos, ciichas
cclulas dcjan de secrctar II .-2 c IFN7 . La producci6n dc 11 .-I y la
expresi6n dc rtnolcculas ( .PH LIc claw II tanibicn sc s-c rcducida,
aurncntando por cl contrario la sccreci6n dc prostaglandin as . Estos
pacientes esolt16ctrra11 taxorabicnxntc tras un n-atanticnto coil ITN7
asociado a antinionio pentatalentc . 1)c la nusina fin- nta, cn la filartasis las celulas I'H I no prolitcran corno respucsta a los antigcnos
especificos, auncluc las rcspucstas dc anticucrpos no resultan atccradas . De hccho, Ios p,tcirntcs infictadon con grancics cantidadcs dc
filarias o esquistirsrmtas pressman altas concentntcioncs dc IgG4,
clue bloquca las rcspucstas dctcnsitas mcciiadas por IgF . En la csquistosomiasis Ios anticucrlxOs Igr i c It G2 frcntc a algunos Itidratos etc carhono dc origen parasitario inhibcn las funciontcs cito
t6xicas dc Ios granulocitos, \ Sit conccntracion prcscnta una
corrclacioin directa corn la susceptibilidad frcntc a la rcinteccion .
En algturts inteccioncs por protozoos, corno cl paludismo, la
trip;utosontiasis africana y la cntcrnicdad dc Chagas, se protducc
una cantidad insuficicntc de IL 2, otra citocina quc sccrctan Ios
linfocitos T111 en talc dc proldcraci6n . Parccc quc ell Ios ratones
infcctados ltor 7 : cruZi un producto dcl parasito intcrficrc cn la
cxprcsioin del receptor dc IL-2, dc tal forma clue ]a ill\recci(')tl dc
esta citocina induce la sintcsis del receptor, con lo clue sc recobra
la actitidad dc las cclulas T colaboradrtras, se sintctizan matorcs
cantictaclcs dc I,'xl c IgG, se reduce la parasitcntia t. aurnenta Cl
tieinpo dc supert- isencia .
611 la ligura 1,S .2Ssc 11ttrcstra un rcsu11ten kit algunos dc Ios
ntecanisntots Lie ccasioin quc sC 11,111 ntencionadri .
N-
CONSECUENCIAS INMUNOPATOLOGICAS
DE LAS INFECCIONES PARASITARIAS
Adernas dc los efectos destructit os directos quc cjcrcen algunos
parasitos o sus productos sobre los tcjidos del huesped, en nn1chas ocasioncs I :ts propias rcspucstas inntunitarias ticncn consecucncias patol6gicas . I-:n cl paludismo, la tripanosonnasis africa
na v la Icisltmaniasis visceral cl u1ntento del nunicro y dc la
actn idad dc los macr6fagos y de los linfocitos en cl higado y cn
ci bazo pro\ oca un auntcnto del tarnano dc cstos 6rganos . Grail
parts dc Ios fencimenos patoloigicos quc sc produccn ell la esquistosontiasis son dchidos a los granulornas dcpcndientes de celulas 'I' clue SC forman alredcdor dc los Inievos del parasito cn cl
hit ado del huesped . Las cspcctacularcs lltcracio ilcs title sc otbscrsan en Ios individuos con clctantiasis son debidas probablen+cntc a rcspucstas inmunopatologicas frcntc a las filarias quc in
laden Ios \ asps linfiticos . La torntaci611 dc inntunoccnrtplcjos c:s
Algunos de los mecanismos mediante los clue

los parasitos eluden las defensas del huesped
parasito
T
F,
pa+oso,+a
habitat
t rii~ntP
principal
mecan . efector
del huesped
'I"11,
r :
.,t,
sistema de
evasion
:rrneaCi~-
brucei
sanguineo
complemento
antigenica
Plasmodium
spp .
hepatocitos,
eritrocitos
anticuerpo
CD8', citocinas
intracelular,
variation
antigenica
Toxoplasma
gondii
macrofagos
metabolitos del
0 2, N0, enzimas
lisosomales
incapacidad para
iniciar la respuesta,
inhibition de la
fusion de
lisosomas
muchas
celulas
metabolitos del
0 2, N0, enzimas
lisosomales
escapa hacia el
citoplasma,
evitando la
digestion
Leishmania
macrofagos
metabolitos
del 0, N0,
enzimas
lisosomales
Trichinella
spiralis
intestino,
sangre,
musculos
celulas
mieloides,
anticucrpos +
complemento
Schistosoma
mansoni
piel, sangre,
pulmones,
vena porta
celulas
mieloides,
anticucrpos +
complemento
adquisicion de
antigcnos del
huesped,
bloqueo
mediante Ab,
Ag solublcs e
inmunocomplejos,
antioxidantes
Wuchereria
vasos
linfaticos
celulas
mieloides,
anticucrpos +
complemento
gruesa cuticula
extracelular,
antioxidantes
Trypanosoma
cruzi
bancrofti
Ios
inhibition del
estallido
respiratorio e
inactivation de
los productos
del mismo, evita
la digestion
formation de
quistes
musculares,
production de
DAF
Fig . 18.28. Resumen de los diversos sistemas clue ban

desarrollado los parasitos para eludir los mecanismos de defensa
del huesped . DAF = factor acelerador de la degradation (del ingles
decay accelerating factor) (v . cap . 4) .
frecuentc ; cstos sc pucden dcpo,sitar en los rir5ones, conto en cl

cast) del sindronte netrcitico dc la fiehre cuartana, o dal lugar a
otras altcracioncs patolcigicas . Poor cjcmplo, sc ban oietcctado in
III unoglohtdinas unidas a tcjidors cn lo ,, musculos dc ratoncs
infectador, coil tripanosomas africanos v en cl plcxo coroidco dc
stones coil paludisnio .
Las lgE yuc SC produccn en las intecciones por laelnaintoos
pucden pro\ ocar gras -es consecuencias en Cl lurcspcd, dchitior a la
liberacioin dc los ntcdiaciorcs dc los mastocitos . 1 .a rotura dc tin
yuistc hidatidico pucdc provocar un shock anafilactico . En las
infcccioncs por 7ir.vorar-a canis sc producen rcaccioncs dc tipo
asnaatico, clue tanabicn pucden aparcccr en la eosinofilia pulntonar tropical en cl monaento en quc las filarias migran .1 tra\'cs de
los pulnaottes .
Sc laan dctcctado autoanticucrpo>s trcnte a los eritrocitos, los
linfocitos Y cl A1)N, yuc prohahlcnacntc sc produccn et)rno consccucncia dc la actisaci611 policlonal ip . cj ., cn la tripanosonaiasis
y ell cl paludismo) . Los anticucrpos trcnte al parasito pucden
prcsentar rcaccioncs crttzadas con los tcjidos del lurcspcd . Por
cjcmplo, en la entermcdad dc Chagas pucden apareccr cardiomiopatia crcinice, csotagomcgalia y nacgacolon, dchido a los ctcc
tots urtoinnTttnitai-ios clue cjcrcen Ios anticuerpos trcnte a 7' Cra_i so,hrc los gangglios ncr\iosos . Dc la misnta tbrma, O. nolrrrlru,
Cl acente causal dc la cegucra del rio, POSee un antigeno yuc hrescnta rcacciones cruzacias con una protcina dc la retina .
La produccitin excesiva dc algunas citoiinas pucdc scr la call
sa de algunas de las manitestacio,nes dc 1a entermcdad . Asi, la tic
bre, la anemia, la diarrea v las altcracioncs pulnaonarcs yuc Sc ohell
scr\' :ui
cl paludismo ag,udo se parecen 11auClto a los sintonaas do
la endotorxernia,
prohahlcnacntc tambicn cstan mediados pot
cl I NFtx . 1 ;a notable caqucxia del ganado coil tripanosomiasis
tanthicn pucdc cstar nardiada [,or cl TNFa . Adcnms, los cfcctos
Set
Ixuo>Iogico~s pucden
- dcbidos a la combinaci611 de diacrsos mccanismos innurnitarios; por cjcmplo, sc tree yuc csto cs to quc
ocurre cn cl cast) dc la anemia propia tic] paludismo (fio. 18.29) .
Finalmentc, cs probable quc la innttutosupresitin inespecifica, yuc cs nun' ti-CCUCntC ell los indi% iduors Coil intcccicnacs parasitarias, sea la causa dc clue cstos pacicntcs scan cspecialmentc
susccptihles a la% intecciontes bacterianas y viricas (p . ej ., el sarampioin) . Tambicn pucdc scr cl rt1OtlVO do la asociacitin cxistcn
tc cntrc Cl llnfonaa de 13urkitt \ cl paludismo.
VACUNAS
En \ctcrinaria se ban utilizador tom cxito alr"unas Lacunas consistent" en parisitos s-icos atcnuador, Sin embargo, hasty cl naar11acnto no cxiste ninguna tiara trso lurmano, aunquc se dedican
grancics csfucrzos al dcsarrollo tic lacunas trcnte al paludismo a.
la csyuistosonaiasis, principalmcntc . Sc cstan Ileundo a caho a ariors CnSaVOS clinicos do \- minas trcnte a la prinicra dc estas cnfcrmedadcs, quc cstan basadas ell dctcrnainadas c(111ablnaCiOlIC, do
pcptidtrs clue se crcc yuc I)ucoicn conterir hrtteccioin . 1,111 Cl c.tpitulo 19 sc cstudiara cste tcnrt coil nays dctallc .
Posibles causas de la aparicion de anemia en el paludismo

celulas madre
de la mgdula osea
eritrocitos
leucocitos
' MADRE
autoanticuerpos frente a los eritrocitos
Fig. 18 .29. El numero de eritrocitos clue se destruyen en el

paludismo es mayor del clue cabria esperar de acuerdo con el
numero de celulas infectadas . Ademas de los clue se destruyen
por lisis en el momento de la liberation del esquizonte (1), es
probable clue existan mecanismos inmunopatoldgicos clue esten
relacionados con la anemia . Los Ag parasitarios, o los
inmunocomplejos clue contienen Ag parasitarios, se pueden unir
a eritrocitos no infectados y acelerar su destruction por parse de
las celulas de la estirpe macroifago/monocito del bazo y del
higado (2). Tambien se detectan pequenas cantidades de Ab
frente a eritrocitos normales, clue aceleran su destruction (3) . El
TNFu liberado como respuesta a la infection inhibe el desarrollo
de los eritrocitos a partir de las celulas madre de la medula
dsea y modifica la cinetica del proceso de renovation de
eritrocitos (4).
Vacunas
Parece que los parasitos estan bien adaptados a la

existencia en el seno de su huesped . ~Que datos
indican que se producen respuestas inmunitarias
eficaces frente a ellos?
~En que se diferencian los mecanismos de defensa
de un huesped virgen y de uno que ha sido
inmunizado previamente?
~Que significa inmunidad especifica de fase y a
que es debida?
~Que papel desempenan las celulas T? ~Como
pueden inducir una exacerbaci6n de una infeccion?
~Como intervienen en la expulsion de los helmintos
parasitos del intestino?
~Como afectan TNFcu e IFNy a la supervivencia de los

parasitos?
" ~En que se diferencian los mecanismos defensivos
frente a los parasitos intracelulares y extracelulares?
ZComo pueden evitar los protozoos que viven en el
interior de los macrofagos ser destruidos
enzimaticamente o mediante moleculas citotoxicas?
~Como eluden las respuestas inmunitarias los
parasitos que viven en la sangre o en los liquidos
corporales en forma libre?
~Que fenomenos inmunopatologicos provocan los
parasitos?
Butterworth AE, Human Immunit, to schistosomes : some
questions . Parasitol Today 1994 ;10 .318-9 .
Clark IA and Rockett KA . Nitric oxide and parasitic disease . Adv
Parasitol 1996,37 1-58 .
Maizels RM, Bunn ,, DAP, Selkirk ME, et al. Immunological modulation and evasio-i by helminth parasites in human populations .
Nature 1993,365 797-804
Reiner SL, Locks,ey RM, The regulation of immunity to Leishmania
major Anou Rev Immunol 1995,13 :51-177 .
Russell DG . Leishmania and Mycobacteriunx Stowaways in the en

dosomal network_ Trends Cell Biology 1995,5125-128.
Internet addresses : There are various newsgroups on the Net, although not all dedicated to immunology They can be accessed
by exploring keywords . There are several discussion groups operating through the bionet e .g, http :/www/bio .net, Parasitology
Mail Newsgroup .
Vacu nacion
La inmunizacidn inespecifica, como, por ejemplo, la
administracion de citocinas, puede ser 6til en
orcunstancias en que se desea inducir una amplificaci6n
general de la actividad inmunitaria .
Los adyuvantes, sustancias que estimulan la producci6n
de Ab, suelen ser necesarios cuando se utilizan vacunas
inactivadas .
La tecnologia del ADN recombinants, sera
probablemente la base de las vacunas del futuro .
La inmunidad adaptativa y la capacidad de los
linfocitos para recorder los antigenos de un
organismo pat6geno son el fundamento de la
vacunaci6n .
1,1 wcunaciim Cs la aplicaci6n nlcior co)nocida L this alas csito) 11,1

ohtcnido do Icrs principio)s innttuurl0i,iCOS :1 1.1 %Alud humane . 1d
nornhre tie la pnnlcra Lacuna prorccdc del Liru% tic la \Ktu1a +t) taccinia i, una Cntcrnlctiad que atccta .11 ganador hmino . Icnncr tuc cl
prinlcro) que la utiliz(), hace alx)ra uno s ?Ol) ano)s . Sus trabait)s
CortstituLcron CI primer intrnto dclihcrado tie I,rC\Cnir una Cnler
nlcdad infecciosa ~, la \- irucla ;, sc Ilcvaron a cah) en una epoca cn
quC k dc%conocia twalnicntc la naturalcza do h)s virus ; c do t(rtl()%
h dcnlas agcntcs intecciorsors i t . tic lo% procc%t )s mmutnt,tm)s .
fransCUrricrorn I(Nl .tii()sIlastALiuePASCCtlrCnuncio)CI11rincil)ior
general cn quo: sc has, la LaCUnaCioul : CS I)OS1111C utilizer I1rCllatatto)s
do nucrobios nlodilicatios pare pr(rtiucir un increnlcnto tic la rcsistrnci .t inmunitaria Ircntc al aitcntc Lirulcnto intactor . 1-as nledula%
c%pinalc% desccada% tie condos intcctath)% con ell Liru% de la rabia t Icrs bacil()s del carhuno) sonlcti(h)s .1 CalCntanliCnto) title prcpart)
Pasteur fucron ION Wrtiatleros predcccsorcs do las vacunas actual",
nltcntras quo: la linca iniciada per) icnner con virus tic la Lacuna pro
ccdentes de aninlalcs I dletcroilogt)%- I no ha tenido continuidad .
Pasteur tanlp(Ko tcnia un cont)cimicnto claro) tic la mcnloria
inmunitaria ni tic las firncioncs tic l()% linf)citos, c tcndria quC transcurrir mrtiio sight mas pare quC CS10% tcn6n1enors sc Ilcgascn a corm
premier. Finalmentc, ci tnecanisnto tie la vacunacit)n qucdo,clam
.
too) al Crutnciar Burnet la teoria tic ht %clcccioSn clonal i 195 ;' ) \ A Wr
dc+Cut)icrtos to ,, linti)citos'I c B + 1965+ . El antigcno o antigenos
contcnidos cn un .1 Lacuna induccn la expansion clonal tic las celulas T v/o B cs[WifiCas, dando lugar .1 la ti )rmacio )n tie Un.t pohlacii)n
tie cclulas de mcnlo)ria . F tes induccn una rcspucsta inmunitaria se
Cundatia cuand() sc 11rcrdUCC una nucla c\posicioln al nlisnur .11111
V,Cno , () antigenos,, this cs ntas rallida y cficaz quo: la rcsl'UCSta prin1 .1na normal . Ia rcSj)UC%ta primaria suds ser dcnla%iad() lent, corn()
1 .191 .
pare cvitar que No: tics,lrrolle una cntcrrnedad graLc
Por tanto, en Ia LaCUnacicin csta inlplicada la innlUnidad adaptativa, \ cl arts do tabricar una Lacuna consists cn obtener pre
parados antigenicos tic] patogcno quC :
" Sc pucdan adtninistrar con scguridad .
" Induztan Cl tip() tie inmttnitiad .afccuado .
" Scan ascquillICS pare la poblacio)n a la que Cstan dcstinados .
SC Iran Ccnascguido brillantes cxitos cn cste sentido pare Larias cntcrntcdadcs, pert) had otras pare la% quo: no sc ha logrado obtcncr
vacuna alguna . En cstc capitulo sc analizan la% razoncs por las quC
esto ocurre .
ANTIGENOS UTILIZADOS COMO VACUNAS

El tilx) de antigen( que sc utilize Cn una Lacuna dcllcnde do n1uChos factors,% . 1?n general, cuantos m :is antigenos del microhio
contenga unit Lacuna mayor sera sit actiLidad, y los organisnlos Li
" Existen numerosos preparados antigenicos que se

utilizan como vacunas, desde organismos completos hasta
peptidos y azucares simples .
Las vacunas vivas y las vacunas inactivadas
presentan importantes diferencias entre si, siendo
generalmente mas eficaces las primeras .
La inmunizacitin active se denomina vacunaci6n .
" La inmunizacion pasiva, es decir, la administraci6n
directa de anticuerpos, sigue utilizandose en determinadas
circunstancias, como por ejemplo cuando existe toxina
tetanica circulante .
LOS SUCIctt Net- matt ctjCaCcs t1uC Ic,s inartit'ados +; r. 111.1.% 'It ielantc i .
Son cwcpcioncs a csta rcglt las cnlcrtncdatics en Lis this la call
sa principal do los tcnomrncr% pato)logicor% c% una to>ina . En cstc
CaNO la t,tCUna PuCLIC con%istir cn la pnrpia toxin, . t)tror tips) tie
Lacunas st)n agUCII .1s en 1 .1s quC Ios antigenos microrhianos scnl
cxprcsados por otro) Ii1)() tic Cclulas, this aCtuan Ctrm() \-cctor.
Fn 1,1 futtrra 1 01.1 sc mucstran lors principales prcparados alltigenico)s tic lo% que No: dislxnlc actualnlcntc .
Principales preparados antigenicos

tipo de Ag
ejemplo: de vacunas
naturales
organismos
vivos
organismos
intactos
inactivadas
fragmentos
subcelulares
vacuna Ipara la oirLWla)
bacilo del raton campestre

(pare la TB, hist6rico)
atenuados
'poliomielitis (Sabin ; vacuna

oral de la poliomielitis)
'sarampi6n, 'parotiditis,
"rubeola
fiebre amarilla 17D,
varicela-zoster (herpes
humano de tipo 3) .
'BCG (pare la TB)
virus
"poliomielitis (Salk), rabia,

gripe, hepatitis A, ffus
bacterial
'tos ferina, fiebre tifoidea,

c6lera, peste
polisacaridos
capsulares
neumococo
meningococo
antigenos de superficie
"hepatitis B
toxoides
Haemophilus influenzae
"t6tanos, 'difteria
clonaci6n y
expresi6n de genes
'hepatitis B (procedente
de levaduras)
obtenidos
mediante
t6cnicas de
genes expresados
ADN
en vectores
recombinants,
ADN puro
experimental
antiidiotipos
experimental
experimental
tadministradas sistematicamente en la mayoria de los paises

Fig . 19 .1 . Hay ur, gran
utilizan como vacuna,
numero de preparados antigenicos que se
19
Las vacunas vivas pueden estar compuestas

de organismos naturales o atenuados
Las vacunas vivas naturales han sido muy poco utilizadas
1-.~ ui :ir(~ (n anisnur t(rnlhlrtanh-ntr it,ttur,tl CIUC Ita sido utilizadu
g I,acilO dc. (Jn1cttc Gucrin i, n1ttcl1ut incnos tirulcina

s. yuc conficrc una cicrta protcccion frcntc a la I R . Los cxitos n1,is
notahlcs NC hall CO IISC~Uliclo coil s irus, sicndo cl prinlcro dc cllos la
ohtcnci(on do la tel,,1 171) tic] irus do la ficbre amarilla medi :uuc
pales cn ratoncs cnlbrioncs do p(tllo r 1937 1, al tiuc siouicron la
obtcnci( ,m nlctliantc inctodos parccidos dc cepas atcnuadas dc los
Xirus dc la poli(tmiclitis, cl sarainpion, la parotiditis y la rubella
ffa . 19 .2}. La eficacia do cstas lt1Utltls cuatro lacunas qucda dcnlostratia por la disnlinucion dc la incidencia dc las cuatro cntcrtnctiatics cn las dos o trcs tiltinlas dccadas (ip. 19.3') .
Co111O B('(i
cotlh, c ;tcuna Ita sido cl tires tic la \- actma. Sin embargo, so: han
Ilc\ado a cabo cnsayos cn nifios con rotat-irus bovinos v do si
nlios; antiguanlente se utilize bastantc CI bacilo tic] raton canlpcstrc pare la t-acunacion contra la tuberculosis CHI I Ven ()6cnte
(\Icdio V C11 I(usia sc practican innuulizucicmcs trcntc a Ixisbtuauirt
utilizando ccpas proccdcntes dc casos lc\cs. Es posiblc yuc en CI
futuro se dCSCUbra alguna lacuna hcter(iloga tficaz, lure, I(>s pr(hlcnlas dc sc`;uridad yuc plantcaria scrian considcrablcs .
La atenuaci6n se puede inducir mediante mutaciones .

;Luc signihCad() timCCl tCrtttltt0 -~n1(tdificdd(( " ? I-ts 111(xiifica-
Las vacunas vivas atenuadas han sido extremadamente

6tiles
cioncs cychnlcntadas p(~r los priincr(ts (trgaoisnt(n ;ucnuados

consistian cn una scric do nttitaci(tncs alcatctrias inducidas por cl
crccinlicnto cn condicioncs no optinlas, durantc cl quc los organisnlos Iran controlaclos y scleccionados continuamcntc pare \ -crificar la consenaci('m dc los antigcn(ts dcscados s la pcrdida tic
sirtilencia. Estc tcdioso procedinliento sc Ila den(rnlinado acertadanlciltc ~ , rulcta gcnctica~- . ( :uando so: hizo posihlc sccucnciar
I(ts ~ cn(mlas do los \-irus, sc comprobe yuc los rcstdtatios crap
sunlanlcnte ditcrs(ts . Un clam cjcnlplo son las ditcrcncias cxjstentcs cntrc los tres tipos dc lacuna \it,t CSabin i dc la polionliclitis . La lacuna tic la polionliclitis do tipo I conticnc 57 nltitaciones, \ casi nunca SC 11 :7 obscn-ado una rc\-crsion al tipo sal\ajc
(cs dccir, una recuhcracion tic la sirulcncial, tnicntras Clue la scgttridad dc la% lacunas dc tipo 2 y 3 dcpcndc solatncntc do dos
mutaciones Clare. En estos dots tiltint(ts tipos dc lacuna se hall
obscruclo c(m frcatcncia rcscrsioncs al tipo sahajc, algunas de las
cualcs han dado lugar a brotcs dc paralisis poliomiclitica . Uno do
cstos br(rtcs sc produjo cn Succia, c indujo a Ias autoridadcs sanitari .l s a rctirar la vacuna vita \ a c(mlctlzar a utilizer la in :tcti\ada l, Salk ; s. n1 ; s adclante 1 . l'na scntaja de la s- acuna visa es yuc en
nttrchas partcs do Estados Unitlos cl sires atcnuado ha colonizado los dcp(')sitos dc ague en los quc antes sisia CI sires de tipo
sals- ajc, to C1ttC sin dude conficrc protcccion ;1 algunos inditiduos
yuc no han sido cacunados run hucn cjcnlplo dc -innlunidad de
tic la conwnidad-l . ('on la sotisticada tccilologia dcl A1)N rcconl6in,uuc disponiblc cn la actualidad, parccc probable yuc cn
cl futuro Las \-acunas atcttuadas, tauto bactcrianas como viricas,
contcndran nlutaci(tncs diri,,idas, s . n(~ alcatorias .
I a cstratcgia ntis utilvad;l ha sid() atrurri7run l,,It(r,clt(( Ituntuht,

con (d,jct(t do rcducir su tirulencia sin yuc Cic"parelCan I()s anti
gcnos tiCSCatio, . I-:I primer Iogro cn cstc sciaido fuc la obtcncion
p((r partc tic C'almcttc y G icrin do HIM CCho atcnuada tlc
111vobtlcttvium tuht-rculocistic (nigcn I,()t -in(t O1 . bovi~i, incdiantc
cl cultivo in ritrodur :uttc 13 .1110S{ 19(18-1921 i de la ccpa original,
yuc sc tcrmin() transfitrnlando cn la tCpa cono6da actttaln1cntc
Vacunas vivas atenuadas

enfermedad
prelim
observaciones
tipoa
III',
sarampi6n
virus
bacterias
r2tier I -r r---ones;
31,
tamhicn hay vacu-ia-na~tivaoa
eficacia del 80%
parotiditis
rubeola
actualmente a ambos sexos
fiebre amarilla
estable desde 1937
varicela-zoster
principalmente an leucemias
hepatitis A
existe tambien una vacuna inactivada
tuberculosis
estable desde 1921 ; tambien confiere

una cierta protecci6n frente a la lepra
Las vacunas inactivadas estan compuestas

de organismos intactos, pero muertos
Fig. 19 .2 . Se dispone de vacunas atenuadas para muchas

infecciones, aunque no para todas. En general, ha resultado mas
facil atenuar virus que bacterias .
Estas vacunas milt la tcrsi(in m(tdcrim tic las lacunas utactic,hiA1 tic
1'aStcttr quc SC 11,111 nlcnci(mado antcri(n- nlcnte . Algunas soil nim,
cficaccs rla tic la rabia s . la tic la poliomiclitis tic Salki, otras solo
inodcradanlcntc is ficbrc tihyidca, celcra s . gripe ) \ czistcn algullas
Efecto de la vacunaci6n sobre la incidencia de las enfermedades viricas

nbmero
de casos
(miles)
40
30
poliomielifs
sarampion
rubeola
70
60
70 60-
50
50-
20 -
40
40-
to-
30
30 -
20
20-
10
10-
0
1950
t - ..
1960
1970
1980
1950
1960
1970
1980
0-
parotiditis
1950
1960
1970
1980
1950
Fig. 19 .3 . La introducci6n de las vacunas ha provocado espectaculares tendencies a la baja en la incidencia de diversas enfermedades
viricas en Estados Unidos desde el momento en que aparecieron (flechas).
Antigenos utilizados como vacunas
cuta cficacia csti cn entrcdicho ipcstc Y tintsi o quc son poten

cialnlcntc tiixicas l(tos tcrina I . En la /irftrm 19 .-1 se cinimcran I,1,
principales s :uUIUS inactivadas quc SC utiliz :u1 cn la ictitalidad.
Se tree yue algtmas de ellas saran sttstituidas e11 cl fi.tturo por vcrsionCs atenuadas mas eficaces ; en cstc scntido se cncucntran cspeci:tlntente avanzadas las invcstigaciones sobre vacunas para Ia
rabia ~, mcdiante tccnicas do ingrnicria gcnctica, para la ficl,rc
ffoidea \ cl c6lcra .
Las toxinas inactivadas y los toxoides

son las vacunas bacterianas mas eficaces
I as vacunas h.lctcrmn .ts nms rotates

tCt,tncrs dittcria ; Elf. 19_iy
cstan ccnt1pucstas do C\<lttrxjnas inactivadas I ;}u7 . 19 .6 ; \, cn principio, cstc mismo cntbyuc queue scr ;1plicable a otras djvcrsas in
tccc1tn1cs .
rcccn do Capacjdad ill mt111ogenica . Esto es prlsible porquc la 111,1yor parts do la pobl icitin ha sido Vacttnada dente al tctanos, pctlo quc posecn Milks T do mcnloria quc rcconoccn la toxina .
Sin embargo, cs pretcrible utilizar como portador una pnxcina
dcl of;t;anism<1 frcntC al cual W dirk c la \ Kunaci()n i ncumococo,
haluvlisnu r, ct,~ . i .
Los fragmentos subcelulares y los antigenos de

superficie constituyen vacunas seguras y eficaces
I as primes" cstructuras quc rccunoCC cl sjsrcma Ill munjtarjr I C1

la mav oria do Ios organismo, son los anti,cnos do supcrficic, cs
pccialmentc en cl trio do ]as MULLS 11 v los anticucrluls . Los antigcnos do supcrficic constittlWil una sacu11a scgura x cficiz trcntc a los or ;ganismos quc pucvicn scr controlados mccliantc una
El toxoide tetanico puede ser utilizado como portador

para otras vacunas
El toxoide tetanico time otra aplicacion : Crmu1 -po rtado l- para
Eficacia de la inmunizacion frente a la difteria
WCU11a5 COnSiStClItCS ctl pcgticfos l,cptidos ytic por si solos ca-
Vacunas inactivadas (organismos completos)

enfermedad
virus
bacterias
observaciones
poliormelllis
elegida en Escandinavia ; segura en

individuos inmunodeprimidos
rabia
puede ser administrada despues de

la exposition, asociada a antisuero pasivo
gripe
especifica de cada cepa
hepatitis A
tambien se dispone de vacuna atenuada
tosferina
puede provocarlesiones cerebrales

(cuestion polemical
fiebre tifoidea
confiere sobre un 70% de protection
colera
dudosa
paste
solo protection a corto plazo
fiebre Q
buena protection
protection . ; puede ser combinada

con subunidades de la toxina
Fig. 19.4 . Principales vacunas inactivadas de organismos completos.
Fig. 19 .5 . Las declaraciones anuales de casos de difteria

CfeMUeStran la gran eficacia de las vacunas basadas en toxinas
inactivadas : el ntimero de casos se redujo espectacularmente a raiz
de la introduction de la vacunacion en 1940 . (Por gentileza dal
profesor J . R. Pattison, cap. 26, en J. Brostoff y cols ., ads., Clinical
Immunology, Londres: Mosby, 1991 .)
Vacunas basadas en fragmentos microbianos subcelulares

organismo
ti'eisse "is
Vacunas basadas en toxinas

organismo
vacuna
i;~oc .~ ",dr, :rr
Ieljn,
Corynebacterium
diphteriae
observaciones
'?
toxina inactivada
(formol)
l-re :Ip . - -''n ,, urw -,

recr-rdo cada 10 wins
III I,,~
se suele administrar junto

con tetanos
bacterias
r,r1 1
observaciones
!Mrs
yrupzII
A , C:.
no proleye frente
al grupo B
Streptococcus
pneumoniae
84 serotipos ; las vacunas

contienen al menos 23 de ellos
Haemophilus
vac. de polisacaridos han de estar

conjugadas con Line proteina
portadora
influenzae B
VI cholerae
toxina, subunidad B
a.v . combinada con organismos

completos inactivados
Neisseria gonorrhoeae
poco eficaz
Clostridium
perfringens
toxina inactivada
(formol)
ovejas recien nacidas
Cscherichia coli
veterinaria
virus de la hepatitis B
>95I de protection
Fig. 19 .6 . Principales vacunas basadas en toxinas. Observese qua

no existen vacunas frente a las numerosas exotoxinas
estafilococicas y estreptococicas, ni frente a endotoxinas
bacterianas como los lipopolisacaridos .
virus
Fig. 19.7 . Principales vacunas basadas en fragmentos

microbianos subcelulares .
Vacunacion
rapi(ia respucsta do: anticucrpos 1fir1 . 19 .-i . Los niaNorcs cxitos

cn estc sentido sc hall conseguido coal las bacterias encapsuladas, cuyos polisacaridos capsularcs sc pucdcn obtcncr cn cantidadcs industriales, N coil el virus do la hepatitis B, quo: time la intrccuentC caractcristica do: producir cn exceso [as naoleculas de
las Clue so: cornponc su cubicrta cxtcrna (HBs) .
Cuando el antigeno original no as adecuado

se podrian utilizar las vacunas antiidiotipo
Fstc CS cl tinico tipor do s -acuna quc ha surgidcr conger antic

cucncia do: razonamicntos purangcntc inngunologicos . Su fiugdanacnto cs la utilizacion do la tccnologia de los utticucrpos
ngonoclonales (Abm) para obtcncr grandcs cantidades de un ata-
Es posible obtener pequenos antigenos

mediante sintesis o clonacion genica
Hat alg,unos casos cn clue ull pcqucncr peptide pucdc conatcrir

proteccion i aunquc ester no SICmpre cs asi i ; cuando existe un
peptido do cstc tipo, Intcdc scr ngas cctntodo ohtcnerlo por sintesis o ngediantr la clentacicin de su correspondiente gen ell un
vector do: exprcsion adecuado . Este sistcnia ha (lado cxcclcntcs rcsultados en el caso del ;antigeno I IBs, clue SC lea clonado en lcvaduras y ha dcsplazado a la vacuna Fills do prinacra gcncracicin,
clue so: obtcnia a partir do la sangrc do inclisiduos portaclores del
VHB ngediante tug laborioso procedingicnto ; adcmas, cl prceio
dc la racuna sc ha reducido .
Una caractcristica intcresante do: cste sistcnaa es clue se puedcn af adir llucs -as sccucncias ; por cjcngplcr, SC pucdcn cornhillar
do: diversas nganeras epitopos sclcccionados do: eclulas B y T para
clue la respucsta inngunitaria resultantc sea optima . Es importante teller presente yuc ngicntras clue las celulas 11 reconercen la firr.
m a tridimensional dc Icrs antigcnos, las celulas I rcconocen
secueuciasUncorks dc anginoacidos i v . cap . 9l . Pcrr tanto, Icrs pcptidos .se pucdcn compc~rtar e(nlto epitopos para las celulas h, pero
no pucdcn singular taciltncntc los epitopos discontinttos quo: rcconcrccn ]as celulas B . Incluso en cl caso cn clue ull deterngin :ugte de celulas B sea lineal, los anticucrpos clue se producer frcnte
al peptide librc, quo: csta dotado do: f1cxihilidad, no SC uncn a la
sccuencia tan fuertcngentc comp cuatgdo dicha secucncia tornga
parts do: la cstructura rigida de la niolecula proteica original .
Obtencion de un virus de la vacuna recombinante capaz

de expresar un gen ajeno
secuenciasa ri-,,s
de la TK del~
vacu " ia
OOON de la
,yen
vector de
ajeno
transferencia
ir .a
recombinaci6n
homologa
vivo
celula
de mamifero
aescendencia
v rica (tipo
salvaje y
recombinantes
con el gen
ajeno)
caps
de agarosa
En el futuro las vacunas consistiran en genes

y vectores clue produciran el antigeno in situ
()tra posibilidad do la clcngacion genica cs introducir el gen adecuado en ull sector, imcctarlo al pacicntc y dcjar Clue cl vector se
repliquc V cxprcsc cl gen, con to yuc se produciran grandcs cantida(ics dcl antigeno in situ
19.81 . Sc ha sugcrido quc Cl virus dc la vacuna podria scr ull sector adecuado, pcsc a su ocasional toxicidad . Un argungcnto ell contra do: csta posibilidad cs
clue muchos in(iiriduos son inngatnes a dicha virus, por to clue to
climinarian ion dcrnasiada rapidcz . (longo altcrnatisa se lean propuestcr practicangctttc todas las vacunas siricas atcnuadas .
()tra posibilidad CS utilizar conga vectores lacunas bacteria
naS atcnuaclas . La B(;(* parccc of candidate rnas adecuado, ya
clue segiug los cilculos yuc sc hall rcalizado su gcnonla time el tangatie suficiente para albergar genes procedcntes do: todas Icrs organismos para los clue se prctenda claborar Una vacuna . Tanabicn
so: conoce una scric do: salmonelas mutantcs quc pucdcn set ad
ministradas pcrr via oral c induccn una respucsta innattnitaria ell
los tejidos linfiridcs intcstinalcs antes do scr clirninadas, esters organismos scri:ug idoneos para inducir inmunidad a nivcl intestinal,
un objctivo tnua perseguido dado Clue las enfcrmedades diarrcicas infantilcs son Ia principal cause do: ngortalidad a nigcl nutndial .
()tra srntaja do cstc sistenga es Clue los organismos atenuados
pucdcn scr ingcridos por Icrs nlacrofagos y trail sportados a otras
zones del org :uaistno, corn lo clue induccn una respucsta inmunitaria sisternica .
Una innosaci(in todavia mas rccicnte cs la inveccion intramuscular do: ADN1 pero acoplado a un prornotor adecuado .
Sorprendcntcngentc csto confierc al indis iducr una gran inllutnj
dad, tanto de naturalcza Immoral Cemo celular, sin clue so: hayan
detectado fenonicnos do: tolerancia debidos a la tirente potencialmcntc ifmitada do antigeno ajeno . Existe un tremendo intcres y actisidad cn cstc nucxo campo y sc cspcran pr()xingos cnsa\eos con una vacuna para la gripe .
irus
la vacuna
ie
- bUDR
places de virus de tipo

salvaje y recombinantes
+ bUDR
cape de
celulas exentas
de TK y
descendencia
virica
places recombinantes
Fig . 19 .8 . Se pueden obtener virus de la vacuna recombinantes

clue expresen un gen ajeno . Este gen se inserta en el gen de la
timidin cinasa (TK) del virus, para poder distinguir las places
formadas par los virus recombinantes de las de tipo salvaje . El
virus utiliza la TK para asimilar la timidina clue contiene el media
de cultivo o la clue se encuentra en el interior de la celula para scr
utilizada en la sintesis del ADN ; el virus recombinante no
produce TK, porque el gen correspondiente ha sido seccionado en
dos panes, par to clue debe utilizar la via alternativa de sintesis de
timidina . La replicacion de los virus de tipo salvaje queda
interrumpida en presencia de bromodeoxiuridina (bUDR), un
compuesto analogo a la timidina clue bloquea la sintesis del ADN
cuando se incorpora al mismo, mientras clue el virus recombinante
se sigue replicando, debido a clue utilize timidina sintetizada de
novo . La monocapa celular debe estar exenta de TK, con el fin de
clue el virus recombinante no pueda utilizar la TK de las celulas
para asimilar bUDR . (Par gentileza del Dr . D . J . Rowlands, cap . 26,
en J . Brostoff y cots ., eds ., Clinical Immunology, Londres : Mosby,
1991 .)
Eficacia de las vacunas
tiidiotipo I;anti-Id) tircnte a la region V fidiotipol de un anti i , dcmostr.ld.1

,
w ora hma suit
Frc is
cuyu uyv.a ~ aF,m_ui,axi F,ro tW
n1cr1tc. Cuandrl sc cscogc cl anti-Id corrccto, este prcscnta una
forma tridimensional p:uccida al antigeno inmunizantc original,
por to yuc pucdc ser utilizado ell su lugar Ifij. 19 .91. Aunquc
csta posibilidad ha sido pucsta en duda por algunos im estigado
rcs, clue la considcran inmunrrlogia dc tertulias,, , si quc podria
noes
tenor urilidad en los casos ell quc cl antigeno original
adccuado dcbido a su talta dc inmunogcnicidad. Este cs cl caso de
los polisacaridos s' de la region del lipido A de la cnclo ttaxina bacteriana ~;LPS ;) . La ventaja dc los Abet es clue al scr proteinas inducirian menloria, al contrario dc to clue secede nornlalnlcntc
con los polisacaridos V Ios lipidos .
EFICACIA DE LAS VACUNAS

ha ohcio yuc para clue una vacuna se aprucbe y conlcrcialice debc
scr eficaz, v csta cficacia sc rcxisa periodicanlente para coda va
tuna . La e6cacia depende dc n1LICI1<lS tactorcs. Una vacuna eficaz
dcbc :
" Inducir el tipo de inmunidad adecuado : anticuerpos en CI
caso dc toxinas v org:uaisnlos cxtracclularcs como Streptococcus
pueuruoniac; inmunidad celular frente a los organisnlos intracclularcs como cl hacilo de la tuberculosis . (uando no sc sabc
con certcza coal cs la rcspucsta mas adccuada i p . cj ., cn CI caso
del paludismo ), cl discio do una vacuna eficaz rcsulta mas cotnplic.tdo .
Utilizacion de anticuerpos antiidiotipo como vacunas
Las vacunas vivas suelen ser mas eficaces

quo las inactivadas
Ld induccitin do una inmunidad adccuada dcpcndc dc la` pr()
picdades del antigeno . Las vacunas xixas tienen la Bran xentaja
dc quc proporcionan un estimulo antigenico crcciciitc clue
se pucdc prolongar durantc dins o semanas, ), clue cse estin1ulo se
produce en la region adccuada I:lo clue es espccialmentc jmportantc cn la practica cuando csta inlplicada la inmunidad nlucosa1l
{v. ftK. 19 .1(1). Las vacunas vivas SUCICn scr Ins clue conticncn ma vor niimero de antigenos microhianos . Las vacunas inactivadas
prcscntan otros inconvcnicntcs : son indcpcndicntcs dc las ccluI .cs T v de la restricci611 por el conlplcjo principal dc histoconlpatibilidad (('1'11 ; v . cap . I I'1. Los polisacaridos son antigcntrs
tipicamcntc indcpcndicntcs dc cclulas T, va yuc no SC Linen al
( :PH v, por tanto, no inmunidan a cstas cclulas . La cstratcgia utilizada actualnlcutc para inducir mcmoria CS unirlos a tuna protcina portadora cstandar, cono cl tosoide tetinico (\ . pag. 268),
o a una protcina del organisnlo inmunizantc, como la protcina dc
Respuestas de anticuerpos frente a las vacunas viva e inactivada de la poliomielitis

valor 512
reciproco
del titulo de
Ab frente al
virus de la
polio
antigeno
el antigeno
puedesei
determinante
una proteine,
antigenico
un hidrato de
carbono, etc.
Ser estable durantc cl periodo dc altnacenatnicnto : esto Cs

esF,ccialincnte imF,ortante en el caso do las xacunas vivas, clue
generalmcntc sc dchen conservar reti -igeradas, es dccir, dcl,c
cxistir una ,cadciia dc trio,, inintcirrun1pida dcsdc cl tabricante llasta CI punto dc administraci6n, to que no sicanprc rcsulta
sencillo" Ser suficientenacnte inmunogenica : en el caso dc las xacunas
inactivadas suclc scr ncccsario potenciar su innninogcnicidad
corn un adt'rtrante i v . m:is adclante ) .
s? se ecclor, a
PI Ail con
mayor
afinidad
unizacinrl idiotipo por el Ag
inmunizantc,
ratones
1
y se obtiene el
correspon
diente Ab
monoclonal
anticuerpos antiidiotipo
frente al idiotipo 1
J
77! ~
antiidiotipo 1
nar , iii ! '~I r1q
vacuna
antiidiotipo 1 lit-rr r' " e rle
r-
segundos Ab
estudiados para
sirnilitud con el
Ag original
;Vi
rechazado
Fig. 19 .9 . La tecnologia de anticuerpos monoclonales y el

descubrimiento de la i,red idiotipica (v . cap. 13) permite en la
actualidad utilizar las inmunoglobulinas como osustitutosrr de los
antigenos . En el caso de antigenos lipidicos o de hidratos de
carbono es posible construir una ((copia- proteica del antigeno que
presenta ciertas ventajas como vacuna.
vacunacion
--- inact. v . parent .
-viva por via oral
IgG serica
- IgM serica
- IgA serica
- IgAs nasal
- IgAs duodenal
--- IgA nasal y
duodenal
Fig. 19 .10. Respuesta de anticuerpos frente a la vacuna viva

atenuada de la poliomielitis administrada por via oral (linens
continual) y frente a la vacuna inactivada de la poliomielitis
administrada por via intramuscular (lineas discontinuas) . La
vacuna viva induce la produccion de IgA de secreci6n (IgAs),
ademas de anticuerpos sericos . Como la IgAs es la
inmunoglobulina que produce el sistema de tejidos linfoides
asociados a la mucosa (TLAM; v. cap. 3), la vacuna viva confiere
proteccibn en la misma puerta de entrada del virus, la mucosa
gastrointestinal . (Por gentileza del profesor J. R. Pattison, cap. 26,
en J . Brostoff y cols ., eds., Clinical Immunology, Londres: Mosby,
1991 .)
Vacunacion
la nicnibrana extern, dc los neumococos, Hncsrophillu, etc. La

rcstriccion ('1111 atecta a pcyuchos pcptidos dc cntrc 10 a. 20 anlinolacidos, \ sc ntanificsta cn tin-nia de , atiscncia do rcspucstt dc
(xigcn gcnctico-, as quo: Ios pcptidos solanacntc SC uncn :t dctcrnainadas inolcculas CPI I . Probablemcntc csto cs nlas tcoirico yuc
real, a a que cl tamano do la maa aria dc Isis Vacunas Cs considerabletnentC superior . \i siyuicra la s aCt1na m;is efiCaz Induce inn1u
indad Cn tod(1s Ios jndj\ iduos; poor c jcniplo, tin ;'%, do las personas
a las yuc sc admjtustra cl tratamicnt(o complcto de la vacuna de la
hepatitis 11 no dcsarrollan inniuni(iad .
SEGURIDAD DE LAS VACUNAS

Aunyuc en cl pasado 1:1 seguridad dC las lacunas no tits Una dC las
CUCSticntcs priolritarias, cn la actualidad Cs ono dc los aspectos al
quc m;is intportancia sc da . Por SUpucsto, CI tcrmino seguriciad cs
relativo, va yuc un ligcro dolor () inllaLrlacion cn cl Puntol dc inacccioin o una ficbrc Ic\c se consideran aceptables, aunyue los pacicntes (' hostigados por Ios abogados protcsionalcs h cad, s cz ticnden a presentar naas denuncias con lines lucrati\- os . Esto no Cs
,orprencicntC si se time Cn cuenta yuc, al contrario que loos antihititic(1s V IttuC11(rs onroos farinacos, las lacunas sc administran a
indisiduols que pre\ iantcntc disti-utan de un mien Cstadol (ic salad.
Las connplicacioncs graves pucden scr dcbidas a factorcs rcla
cionados con la sacuna o con cl pacicntc hhe. 19.111 . Las 1 acunas
pucden cstar contantinadas coil protcinas o toxinas nocixas, oo jncltiso corn xirtrs silos. Las 1:teun.ts inacti\-.t1as pucden no liaber
silo inactisadas totalnicntc, tnicntras que Ids racunas atenuadas
pucden prcscntar rca crsioncs al tipo sah ajc. I :.I pacicntc pucdc scr
hipcrscnsiblc a cantidadcs nlinintas do protcinas contantinantcs o
pucdc cstar inrnunodcprinndo, cn CUco caso ctralgtder lacuna
sis .t Csti coontraindicada .
Problemas de seguridad de las vacunas

tipo de
vacuna
vacunas
atenuadas
vacunas
inactivadas
posibles problemas
de seguridad
ejemplos
reversion al ti ; n
"p- 1,11 me1-" lo I,

pol~ ;m'i(" I .lis tipos 2 ;.3
enfermedades graves an
pacientes inmunodeprimidos
vacuna, BCG,
sarampi6n
infection persistente
varicela-zoster
hipersensibilidad a los
antigenos viricos
sarampi6n
hipersensibilidad a tos
antigenos del huevo
sarampi6n, parotiditis
vacuna no inactivada
antiguam . accidentes
con la poliomielitis
contamination con levaduras
hepatitis B
contamination con virus

animates
poliomielitis
contamination con
endotoxina
Los ferina
Fig. 19.11. Los problemas de seguridad que pueden surgir a la

hora de administrar vacunas hacen necesaria la vigilancia continua
de los procedimientos de production y administration .
COSTE DE LA VACUNACION
Aunquc la s acunaci(in cs sin du(ia alt una cl tratainicnto con mcjor rclacion caste eficacia (ic [as entcrinedadcs intcCCioSas, las \,curies pucden scguir sicndo dcrtttsiado caras para Las personas a has
yuc estan destltladas . Un buen cjetnplo es la hepatitis 13 ; la sacunaenin do una persona ntediantc la lacuna obtetuda por clollaci(Sn gcnica cucsta onus 80 doilarcs, costc yuc n(1 SC pucciC pcrinitir cl 90`"f do la poblacioin niundial . En cl otro c\rrcnlo sc
cncucntra la IWCi, que CUCStt s(11anlCntC Ur10S cuantos ccttta\os
por dosis . ;Dada la baja rcntabilidad dc [as SaCturts cn connparaci(in coil los anrihioiticon, drbcnuls agradCCCr quc todavia qucdcn alg,ttnols fabricantcs dispucstos a producirlas!
VACUNAS DE LAS QUE SE DISPONE

EN LA ACTUALIDAD
Las vacunas que se utilizan en la actualidad
presentan una eficacia variable
Fn la 6111Ylt 19.12 sc cnunlcr.a11 Las cacun:u yuc Sc urilji,ln'ic tcn n1a rutinaria en la actualidad . (;uatro dc cllas i polio, saranipio;nparotiditis \ rubcoolal son ran cficaccs quc sc prctcndc quo: cstas
cnlrrnlcdadcs quccicit crradicadas a prirlCipjos ICI siglo XXl . Esto
constituiria un logro cxtraordinario, 1a yuc Ios inodclos matcm:iticols dc sinttt1Aciom indican quc se trata dc objctisos inas -diticilcs~ , yuc la cirucla. Sin embargo, cxisten ultras lacunas yuc Cs
nicno, probable yuc sir\- an par, crradicar las corrcsp(mdicntcs
CntcrrnedadCN, dcbidol a Lts sigujentes razoncs:
" El estado de portador : la crradicacio n do la hepatitis 11 scria un
cxito cxtraordimarioo, pero par, do scr-ia prcciso crradicar cl cstado de polrtador, cspecialincnte cn Asia oriental, en donde la
sia dc transitlisioin nias habitual cs do nlacirc a hijo .
;prcscnta grandcs
;(
" La eficacia insuficiente : la eficacia do la B(
sdriacioncs cntrc lots ditcrcntcs paiscs (la incidencia dc la tuberculosis sa Cn aumcnro, CspCCialrnCnte Cn IOS PaCiC1ltCS Coil
SIDA'l, inienrras quo: la 1'aCUna do la lox ferina SG1o protege a lit)
?0`%, dc los indjs-iduos sacunados .
" Efectos sccundarios: sc sospccha yuC la xacuna do la toss tcrina da lugar .t ctectos sccundarios, lo yuc rctrac a la poblaciun
ante la sacunaci(in .
" Forntas de vida fibre y hucspedes anitnales: cs probable yuc
las tiornlas do s ida hbrc dcl agente dcl tctanos sohres ixan indcfiniciinicnte, s, tarnpocoo sera posible crradicar Isis enterrnedadcs cn yuC cxjste un IutcshCLI annual, coornoo la ficbrc anaarilla.
Vacunas de
enfermedad
use generalizado
vacuna
t6tanos
toxoide
difteria
toxoide
tos ferina
organ. compl. inactiv.
poliomielitis
inactivada (Salk) o
atenuada (Sabin)
sarampi6n
parotiditis
atenuada
rubeola
Haernophilus
polisacarido
observaciones
administradas conjuntamente
en 3 dosis entre los 2 y los
6 meses de edad; dosis de
recuerdo de las del tetanus
y la difteria cad, 10 anus
administradas conjuntamente
(,triple virican) a los
12-18 meses de edad
nueva; puede que se some a
las anteriores
Fig. 19 .12. Vacunas que se administran en la actualidad de forma

generalizada, siempre que sea posible .
Vacunas de las quo se dispone en la actualidad
Uno de Ios prohlelnas yuc sc pl :ultearan en cl tilturo sera Coalcienciar a la 11o111acion do la 11rcrsidad (IC \acunarsr fronts .t en
fernlrdadcs yuc pareccra quc estan dcsaparcciciiio . ()trot prohlcnla sera yuc .11 irsc rcoiucicndo cl rcscr\orio dr la cnternledad,
los casos tendcran a aparcccr a cdadcs nlas a\arlzadas, to yttc ell
rnferriicdadcs conlo cl saranipion Y la rubcola da lugar a conscltlCllCiaS elt111CaS Illas Qra\Cs .
La administration de algunas vacunas solo esta
indicada en determinados grupos de individuos
Flt los paiscs dcsarrofados curl cs cicrt(1 para la B( G s la ~actiil.l
dc la hepatitis 11, \ Ira\ alvtulas yuc rn cualyuier ca"() Cstan ticsti-
nadas a poblaciones selecciomadas i(iajrros, personal do cnfrrmeria, ancianos, rte . ; tiq . 9.1 _, y . Esto pucdc scr dchidu a rcstriceionea geograficas { p. cj ., la fchrr amarilla ! o a la poca hrccucncia
de exposicion 11), ej ., la rabia i, nlicmras yuc ell otl-OS casos es dr
hido a la iinposibilidad do prrxiucir las camidadcs dc \acuna nCccsarias para cul1rir la dcnlanda . Por cjcinplo, coda c1lidcnlia dc
gripe rsti causada por una cepa dilcreme, por to title cad:t \ez es
neccsaria una nuc\a vacuna . lira vacuna Clue these cficaz trcntc a
todas las crpas del virus de la gripe scria extrrtnadanlrnte tail ; sin
embargo, drsgraciadanlcntc, tanto la llcnlaglutinina lrallrl la ncuranlinidasa, quo: son los coinpolrtncs dc la cuhicrta cztcrna del virus \ los antigcnos dc Ices yuc depends la rficacia do la vacuna, \ahall CUIlt1Iltl :l111CI11C .
Hay vacunas para enfermedades parasitarias

y para algunas otras infecciones
quo se encuentran en Ease experimental
1- 11 Ll .lctu .llid,ld a r~t .in I'r3li/All .j(r 't .uxlcs C>iLICfl(), [),Ml (Ir
sarr()liar vacunas bents a LIS prillcip .11cs intccciomcs tropicalcs por
protozoon \ hclmintos . Sin cinbar ,cl, ningulla do [as \actnlas obtenitias so: utiliza aun sic tiwlna rutillaria, \ ha\ cicrtos ill\cstiga
dores yuc afirnlan ytrr Cstr1 110 Sera pr>sjl11C nunca, \a yuc cstas cnternlcd:ldrs no induccn una innnlnidad eficaz \ cs ilnposihle
supcrar a la naturalcza- . Pew a to(dr1, Iris cxhausti\os CStUdiOS
Ile\ados a caho coal :ulintiles de cxpcrinlrntacio il hall deniostra
do yuc cs pcrtecta11lcntc posiblc dcsarrollar vacunas para cl paludisnlo, la Icisllnlaniasis \ la csyttistosollliasin, \ tanlbicn se ha ohtcnidtr 1.111 .1 \31cttlla con cicrta cficacia bents a la hahcsiosis canina .
Fn rl easel del ganado, Ills \ctcrinarios Ilc\arl decadas utilizaodo

(111 .1 \acuna para Ios helnlintos pullnorrlarcs quo: parasitan a cstos
aninlalcs .
Sin clnhargo, cs posihlr quo: las jntrccioncs parasitarias hu
Inallas Sean cspccialnlentr dlfieiICS sic ahordar, en parts prlr las
caractcristicas polimorficas \ rapidainctuc canlbiamcs dc ntttchos
aimI ,cilos parasitarios . Poor cjrnlplo, nillgluul de Ills Il1rxIClos aninlalcs dCl paludisnlor nlucstra una \anacion arlngcnica tan intro
Na cr)nl(r I'Irisrundirtnf t~Icitparrrne, cl protonoo quc causa la fichre
tcrciana maliena en los sires IuI1na11os . 1)C la nlislAl filrnla, resulta
nlllcho alas ticil intntlnizar a la% ratas frentc a la csyuistosoaniasis
quo: a moos anintiles, incluidos protlahlenlcntc Ices sores Inlnra
nos. Parts dc Ion prrlhlcnlas soil LIchiLIcls a yuc cstos par.isitos rlol
Sc alojaii cn cl lahoratorio cn Sit lulcsprd natural .
Sc hall puhlicado los rcSUltados de \ariols cnsayos chnicos dc
\acunas tremc al paludisino, enlpleando anngcnos do las tbrnlas
hepatica o sanguine,, coal un cxito solo nlodrrado. El paludisnlo
prrscllta I :1 particularidad do yuc cl ciclo \ital del panisito obese
di\crsas dianas para la \acunacioin {tiq . 19,14h . Un cnsavo clinico
Ilc\ado a Caho ell Vcncrucla Coil Icishnlanias inactj\adas comllinadas con 13CG ha deinostrado yUC al 111CI10S Cl 90'"i, do la pobla
cion queda protegida teas la adnlinistracion do la sacurra .
ttn prohlcnla yuc plantcan estas cnfcrnlcdades parasitarias
cronicas cs la aparicion dc lenrmlenos innttulopatolilgicors . folr
ejcnlplo, los simoinas de la infection pole '1 i_ypaunsontn o-nei (cn
Estrategias de desarrollo de vacunas antipaltidicas

faille
estrategia
esporozoitos
vatuna a base de esporozoitos

para inducir la production de
anticuerpos bloqueadores ; ya
se ban Ilevado a cabo estudios
de campo en seres humanos
fase hepatica
vacuna a base de esporozoitos

para inducir inmunidad celular
frente a la fase hepatica
merozoitos
vacuna de merozoitos
(-antigeno) pa ra inducir la
production de anticuerpos
bloqueadores
Vacunas limitadas a ciertos grupos

enfermedad
tuberculosis
vacuna
BCG
grupos a los quo se administra
'
r
Remo Unidu 10-14 anos
EE .UU .: solo a grupos de riesgo
hepatitis B
Ag de superficie
grupos de riesgo (medicos,

personal de enfermeria, etc.)
ADVP ; varones homosexuales ;
individuos en contacto con
portadores
rabia
inactivada
grupos de riesgo (trabajan con

animales) ; tras la exposition
meningitis, fiebre
amarilla, fiebre
tifoidea, colera,
hepatitis A
polisacarido,
atenuada, inactivada,
mutante,
inactivada/atenuada
viajeros
gripe
inactivada
grupos de riesgo; ancianos
neumoma
neumococica
polisacarido
ancianos
varicela-zoster
atenuada
nihos con leucemia
Fig. 19 .13. Vacunas que solo se administran hoy a grupos seleccionados.
vacuna de formas de la fase

asexual (Ag) para inducir otras
respuestas frente a la fase
eritrocitaria y a los productos
toxicos (vacuna
r(antienfermedad,,)
gametocitos
vacunas pare interrurnpir
lasfasessexuales(vacuna
~rbloqueadora de la
transmisiomr)
Fig. 19 .14. En la actualidad se investigan diferentes tipos de

vacunas para el paludismo, debido a la complejidad del ciclo vital
del parasito y de las reacciones inmunitarias frente al mismo.
Vacunacion
ternxdati dc ('hagasj son e1chidos cn gran nlcdida a proccsos innitlnitarios {cs c1ccir, aut(linlnunidadi . Un caso parccido dcntro
CIrl nlund(l bacteriano CS la Icpra, en l a quc lox sintonlas son debld(n t la ~` aparcntc ) hipcrrcacti\ idad dc lax cclulas TH 1 o TI 12 .
('na \acuna quc p(ltenciase lax reacciones ininulutarias sin clink
nar cl agentc patdgcno podria agras ar lox sintonlas. ()tro cjcnlplo dc csra dcsagradahlc posibilidad cs cl dengue, cn cl quc cicrtos anticucrpos 111\01 -ecen la intecciiin al perinitir a Ios sires
pcnetrar cn lax cclulas tras unirse a lox rcccptores dc Fc . En un
modclo experimental de lacuna antipalitdica bloqucadora de la
discnlinaci(in tamhien se Ila obscnado la aparici(in dc anticucrpos que potencian la infecci6n .
Otras vacunas experimentales
I :\i,tcn otras lacunae siricas \ bactcrianas quc tamhie) se Cncucntr .In t()dasia en tale de exl)c6nlcntacion itoxina dcl c6lcra,
J'hIllrlla atenuada, ccpas <" infantilcs- dc rotes irus, glucoprotcilia
dc sttpcrfcic Lid sires dc Epstcin-Barr) .
Existen muchas enfermedades

para las que no se dispone de vacuna alguna
I I list .( dc enfcrnledades intccciosas graces part lax que aun n() se

disp(nlc CIc \- acunas sigue sicndo min cstcnsa i_/ia. 1Q
.EstaN
.15)
cntcrincdades, con el virus dc la in Ill LHIOdclicicncia hunlana
I VI H I a la cabeca, constitttyen uno do lox principales retos tie
imcstigaci(in \ desarrollo pare la pr6xinla (iccada.
Principales enfermedades para lax que no se dispone de vacuna
enfermedad
virus
variation antigenica ;
Zinmunosupresion?
herpesvirus
,peligro de reactivacion? ipero la vacuna para

el virus de la varicela-zoster parece segura)
adenovirus,
rinovirus
multiplicidad de serotipos
estafilococos
estreptococos, grupo A
bacterial
Mycobacterium
leprae
Treponema
pallidum (sifilis)
Chlamydia
hongos
Candida
Pneumocystis
paludismo
protozoos
helmintos
problemas
VIH
lax primeras vacunas no resultaron

ser eficaces (era preferible at
tratamiento con antibioticos)
(la BCG confiere una cierta protection)
ADYUVANTES
El cl curso dc lox trabajos Ilc\ ados a cabo cn la dccada dc 192(1
con objeto dc producir sucr()s aniniales para sit administracibn a
sercs humanos se obscrs (i quc detcrininadas sustancias, especial
nlente lax sales dc aluminio, cstinrtIlah;ul notablerncnte la producciun dc anticucrpos cuando sc anachan al antigeno o sc cmulsihcaban con el Inismo, cs decir, acttian como adwrhautcs. El
hidr6xid() dc aluminio siVuc siendo tl1LIC utilizadol, por ejenlplo
asociado a lox toxoides dc la difteria \ dc] tctanos . En la actualidad, sic ha tratado dc dcsarrollar mejores adws- antes a la [it/ de
lox IItICVos conocimientos iccrca tic lox proccsos dc cstimulacibn
lintilcit;u-i ;t v gcneraci6n de inclnoria, cspecialnlente en to rclativo a I :ls rcspucstas mediadas por cclulas T. Ell la firfrrl-a 19.16 sc
cntinicran estos aril u\ - antcs, per() es preciso insisrir en quc Inn
_911110 dc lox nues()s adsvsantcs ha side autorizado aiin pare ser
utilizado en Sercs hunlallos.
Los adyuvantes concentran el antigeno

en lox lugares adecuados o inducen la liberacion
de citocinas
PJYCcr (Ilk' I()s ctcctos tIe I()s tthutdntcs NC debCII tiln(i,Irllent ;Ilmcntc a d()s nlccalusmos: la concclnracion t1cl antigeno cn lox Ingares en quc se produce la exposici(in de lox fntocitos al misino
l ; clecto dcpot,~) s . la inducci(m dc citocinas regtdadoras del tunci(manlicuto fnfbcitario . Sc crcc quc cl cfccto dc lax sales dc aluminio es de tipo depot, al inducir la ti,rnlaci()Il tie pequcfios granulomas en lox quc qucda rctenido el antigeno . En la actualidad
sc Ilan dcsirrollado nucos sistemas, conic) lox liposonlas l. lox
conIPlejos inmunocstinltrlantcs i ('()M IE ), gtte consigucn cl nlisIllo objetlvo al garanti7ar quc Ios antigenos que conticllell son
transportados hastt lax cclulas presentadoras dc antigenos . Los
productos bacterianos conlo lax paredes cclulares dc lax tnico-
Adyuvantes
tipo de
adyuvante
sales
inorganicas
no se conoce la forma de inducir

eficazmente inmunidad
hidroxido de aluminio
(algeldrato)
fosfato de aluminio
gran variation antigenica ;

inmunopatologia; autoinmunidad
(ensayos clinicos prometedores)
esquistosomiasis
(ensayos prometedores en animales)
oncocercosis
no se conoce la forma de inducir

eficazmente inmunidad
Fig. 19.15. Existen enfermedades infecciosas graves para lax que

no se dispone de ninguna vacuna . El problema mas frecuente es el
desconocimiento de la forma de inducir una inmunidad eficaz .
hidroxido de berilio
liposomas*
COMIE*
sistemas de
administracion
polimeros bloqueadores
formulaciones de
liberacion retardada*
BCG
variation antigenica
tripanosomiasis :
enferm . del sueho y
de Chagas ;
leishmaniasis
experimental*
o demasiado tdxicos
pare humanost
fosfato de calcio
no se conoce forma de inducir

eficaz inmunidad
lax primeras vacunas ineficaces
utilizado
rutinariamente on
seres humanos
productos
bacterianos
mediadores
naturales
(citocinas)
Bordetella pertussis
(con toxoides
diftr:rico y tetanico)
Mycobacterium bovis y
aceite' (adyuvante
completo de Freund'l
muramil dipeptido IMDP`)

IL-1
IL-2
IL-12
IFNy
Fig. 19 .16. Existen diversas sustancias de origen exogeno y

endogeno que pueden actuar como adyuvantes, pero en la
practice clinica solamente se utilizan las sales de aluminio y calcio
y Bordetella pertussis .
Vacunacion frente al cancer
bactcrias, la cndotoxina, etc ., probablenxiuc actuan cstinutlando

la produccion de las citocinas adecuadas . Fsta tcoria SC sustcnta en
el licclio dc yue ]as propias citocinas son buenos adyutantes, especialnlcntc cuando sc encucntran unidas dircctamentc al antigcno . Las citocinas pucdcn ser num utiles en pacicntes innlunodcprinridos Iv . f~9 . 19.IR), clue no sucicn responder a la
administracion dc Las Lacunas com cncionales . Se tree clue tambicn
pucdcn servir para dirigir la rcspuesta innlunitaria en la direcci('>n
descacia f p . cj ., en las entcrmedades en clue se prctcnc1c yue solo
sc produzca una respucsta TH I o Ti 12 j .
INMUNIZACION PASIVA
Aunyuc en la mayoria dc los casos ha silo sustittfcla pot- los alltibioticos, la inyccci(in de anticuerpos para cl tratamiento dc Las
infecciones todavia time :tlgunas aplicaciones ell la actualidad
i_/iq. 19.1 '} . PtiCCIC Ilcgar a saltar tides en los casos ell yue existen
toxinas circulantes (p . ei ., tetanus, difreria, morclccluras de scrPiente1 o cuando son precisos titulos cletados dc till Illticuerpo
especifico . Fstos anticarerpos se sucicn obtener a partir dc caballos,
aunque en algunos ocasiones tambicn se utilizan los clue proccdcli
de pacicntes clue hall padccido la enfernlcctad t sc hall recuperado . En cl otro extrenlo se encucntran las niezclas dc intntn1oglobulillas humanas nornlalcs, yue sucicn convener stificicntes anticuerpos frentc a las intcccioncs mas trecucntes como para yue
una dosis dc 1(l0-400 ing de IgG protcja durantc till rocs a los pacicntcs coil hipoganunaglobulincniia . fare claborar cacia una de
estas nlezclas se utiliza stiero dc mas dc 1 .000 donantcs, quc debe
ser analizado prcvianlcnte para detectar la prescncia dc VII i 1 . dc
los virus de las hepatitis B y C .
Aunyuc Id utilizacion de anticuerpos monoclonalcs cspccificos
es atractiw desde till punto Lie vista tc()rico, todavia no se Ila coil
Sit
principal
Set' uido clue supcre a los mctoctos traclicionales, t
aplicacion ell cl campo dc I:ts enternledacics intccci()',,1s sigue estando limitacla al diagnostico dc las mismos . Esta situacicin puede
cambiar cuando sc obtengan mas facilmcntc t t a menor precio')
anticuerpos monoclonalcs hunianos, to sea mediante cultivo celular o ingenicria protcica ~ t . cap . 29 ;1 .
enfermedad
proced. de los Ab
4luchos dc los ccnrrpuestos clue actuan comp adtutantes para las

\acunas SC 11 .111 adnlinistrado tambicn como agente Linico, ell till
intento dc anlpliticar la actividad ininunitaria general (;lio. 19.M .
Los nlejorcs resultados se hall obtenido con citocinas, sicndo cl
interferon u (IFNu1 cl mas utilizado de cllas, funcianicntalnicn
tc debido a sus propiedades antiviricas (y antiturnoralcs en algunos casos ; \ . mas adclantc 1 . cap . 20 ;) . Probablcmcntc cl ctccto
clinico ntis espectacular dc una citocina es cl clue ejcrcc cl tactor
estimulantc dc [as colonies dc granul(xitos ( G CSF 1, quc cs capaz
dc reactivar la nl dula osea despues dc los tratamicntos antitumorales, curl cl consiguicnte bcncficio coil respecto a ]as hemorragias ' ]as infecciones .
Finalmente, en los proccsos intlamatorios grates o cronicos Sc
pucdcn utilizar inhihidorcs dc citocinas . En cstc scntido son till
Ics ditcrsos inhihidorcs del factor dc necrosis tumoral i'I NF'1 t
dc la interleucina I (IL-1 , clue se hall aplicado en casos dc artritis reunlatoide 1 . icon mas polcnlica i en cl shock scptico provocad(1 poi organismos granlncgativos v en cl paludisnlo grate .
Esperemos yue en pocos anus se hate aclarado la tarnracologia
clinica de las citocinas t sus inhihidorcs, dc tai forma clue estos
nlensajeros IIIOICCUI :lres del sistenla inmunitario Pucclan ser explotados en toclas sus tacctas, al igual yue 11 .1 sucedido con la to
cunacion, yue aprotccha las propiedades de los lintocitos .
VACUNACION FRENTE AL CANCER

La idea Lie cstimular incspccificanlcntc CI sistcma inrntulitario para
quc dcstruta los tumorcs sc rcnlonta hasta pace cast till siglo, c(m
los trabajos dc Colcv, quc utiliz6 con cicrto exito filtrad(n do cultivos bactcrianos ctivo mecanismo dc acci(m probablcincntc collsistia en la induction c1c citocinas como cl TNF t cl IFN . Sin rill
hargo, los intcntos para conseguir estos mismos rcsultaclos coil
citocinas puriticadas it otros ill nninocstimulantcs (p . ej ., BCG1
Inmunoterapia inespecifica
procedencia
Inmunizacion pasiva
enfermedad
INMUNOTERAPIA INESPECIFICA
indicacidn
microbiana
ì t adrs :,, -tJtv,s
utilizada pot Coley 1;1909 para el

tratamiento de los tdrnores
BCG
cierta actividad frente a tumorcs
oacterianus
IFNu
gangrena gaseosa
caballo
botulismo
- tras la exposition
mordeduras de serpente
picaduras de escorpion
rabia
humane
tras la exposition
(mas vacunacion)
hepatitis B
humana
mezcla de
inmunoglobulinas
humanas
tras la exposition
hepatitis A
sarampion
profilaxis (viajeros)
tras la exposition
Fig. 19 .17. Aunque en la actualidad no se utilize tanto como hate
50 anos, la inyeccion de anticuerpos especificos sigue siendo tin

tratamiento clue puede salvar vidas en determinadas situaciones.
citocinas
observaciones
eficaz en las infecciones cronicas :

hepatitis B
hepatitis C
herpes zoster
papilomas
profilaxis frente al resfriado
comtin (y frente a algunos
tumorcs)
IFNy
eficaz en algunos casos de :

enfermedad granulomatosa
cronica, lepra lepromatosa,
leishmaniasis (cutanea)
IL-2
leishmaniasis (cutanea)
G-CSF
recuperation de la medula osea

tras farmacos citotoxicos
antagonistas del TNF shock scptico

inhibidores
de citocinas antagonistas de IL-1 ~paludismo grave (cerebral)?
IL-10
Fig. 19 .18. En determinadas circunstancias, la estimulacion
o inhibition inespecifica de ciertos componentes del sistema

inmunitario puede ser beneficiosa .
Vacunacion
solo han tenid<r cxitrr para una peyueria scric do tumowes, y ell la
,tctuAidad los principalcs cstiicrzos sc centran cn la induccion do
inmtrnidad CcI)cci/ica (igual clue ell cl caso do los inicrobiosi, sa
yuc SC ha crrmprcrhado quc ell Agtnrts Oc :tsi0nes 10" tumorcs son
rcchazados como si sc tratasc do injcrtos aicnos . Este tcnta sc cstudiara con mas dctallc ell Cl capitulo 20 .
VACUNAS ANTICONCEPTIVAS
En principio, cs posiblc intcrrumpir la conccpcioin y la implantacicill mcdiantc la induccic'm de inmunidad trcntc a di\crsas hormonas del cmharazo . t .a diana coil la quc sc lian obtenido los
ntcjorcs rcsultados cs la gonadotropina coriunica hunwna I Il(
del inglcs huntau chorionic itouariotropin i, una luormona cmbrionaria especifica encargada del mantrnimiento del cucrpo IUCCO .
f.a s s acunas trcntc a la cadcna 13 do la h('(i acopladas a los tosoides ictainico o diticriccr son anticonccptiros nitn clicaccs cn los babuinos \, crmur sc ha comprobado mas rccicntcmentc, cn los scrcs humanos . Hn cl ensayo clinico clue sc ha Ilc\-ado a caho cn
scrcs humanos la intcrtilidad rcsultri scr pasajcra, \ no sc produ
jeron ctcctos secundarios intportantes . Estd clam quc este CS Lilt
nucso sistcina do control do la natalidad, aunquc habr:i clue teller
cn cucnta tantbicn todas las implicaciones culturalcs \ cticas yuc
Ilc\ -a consign.
~Por clue no se han desarrollado vacunas

atenuadas frente a todos los virus y bacterias?
Una vacuna no puede superar a la naturaleza .
~Es esta afirmacion excesivamente pesimista?
((No es probable clue se repita el exito obtenido con
la viruela. ZEs cierta esta afirmacion?
" ZSustituiran en algtin momento las vacunas a los
antibioticos?
" ~Que es el BCG : una vacuna, un adyuvante o un
estimulante inespecifico?
4Por clue podria provocar mas problemas clue
beneficios una vacuna frente a los helmintos?
~De clue maneras, aparte del estudio de su reaccion
con los anticuerpos, se pueden identificar los
antigenos adecuados para ser utilizados como
vacunas?
HMSO Immunisation against Infectious Diseases London . 1988.
Hoffman SL, ed . Malaria Vaccine Development Washington, DC ASM
Press, 1996 .
Mims CA, Playfair JHL, Roitt IM, Wakelin D, VII ar",s R . Vaccination. In,
Medicai Microbiology London Mosby, 1993
Modern Vaccines . London : Edward Arnold, 1990

Brown F, Dougan G, Hoey EM, Martin SJ, Rima BK, Trudgett A Vaccine
Design . Chichester John Wiley & Sons : 1993
Inmunologia tumoral
" El proceso de vigilancia inmunitaria impide el
desarrollo de la mayoria de los tumores al destruir
precozmente las celulas anormales mediante mecanismos
inmunitarios .
" Probablemente el sistema de vigilancia inmunitario
actda frente a los virus y no frente a los propios
tumores . Esto queda demostrado poi el hecho de que, si
bien la incidencia de tumores en individuos
inmunodeprimidos es mayor de to normal, el aumento mas
espectacular de esta incidencia se da en los tumores
relacionados con virus oncogenicos .
" Los antigenos relacionados con los tumores inducen
respuestas inmunitarias ; estos antigenos pueden ser
codificados por on virus o pueden ser productos anomalos
o expresados en cantidades excesivas de los genes del
propio huesped .
EL TUMOR COMO TEJIDO INJERTADO

Dcsdc hacc nauclao ticmpo se ha sospechado clue los tuniores soil
capaces dc inducir rcspucstas innaunirarias . A principios de siglo
Paul Ehrlich sugiric'r yuc Icn SCI-CS huna:uaos I,osrian una gran tanfdad dc gcrnacncs abcrrantcs- I tunaorcs,i, yuc podian pro%ocar
ctcctos dcstruttiyos Si no Iran contrarrcstados continuuniCntc por
el sistema inmunitario . Esta afirnracion feyoi a corntsiderar a Ices to
mores conao analogos do tcjidos injertados, capaces do ser reconocidos por el sistema inmunitario . Pcsr cllo, sc Ilcyaron a cabo intcntess par, climinarlos nacctiantc la estinrtrlacion (IC dicho sistema .
Algunas obscryacioncs, conao la rcgrcsicin dc tumores tras la ad
niinistracion de yacunas bacterianus I toxin, dc CAcy l o do forma
espontanca, sc consideraron pruebas yuc demostraban la cxisTencia dc una rcspucsta inmunitaria cficaz .
En las prinicras dccadas de este siglo los cientificos conicnzaron a imestigar la innatuaidad tumoral, v obscryaron yuc los tuittores trasplantados suCICn ezpcrinicntar una rcgrcsion, lei yuc
Ios Ilcao a proponcr clue ctcctiyamcntc sc producian rcstuacstas
innaunit :u- ias frcntc a ellos . Sin embargo, mLTCltos dc estos traba
jos pioneros cayeron en descrcdito cuando se comprobci clue esta
rcgrcsicn podia ser debida sencillamcnte a la incornpatibilidad
gcnetica cntrc cl lurcshcd a. Cl tumor. En Ios afaos clue S1,91110-011 a
la scgunda gucrra nrtrndial SC cibtuyicron cepas dc rocdorcs cndoganticas hornogcncas gencticantentc, clue hicicron posible cl
estudio de las rcspucstas inmunitarias frcntc a Ios tumores en aniniales . Entrc cstos cstudios destacan los Ileyados a cabo por
Burnett y Thomas clue, basantlose cn cl conccpto dc Ehrlich dc
la cxistcncia dc rcspucstas inmunitarias frcntc a " <gcrnicncs
abcrrantcs, desarrollanm la teoriu dc la vigilancia innaunitaria .
VIGILANCIA INMUNITARIA
La vigilancia inmunitaria es especialmente cficaz
frente a los virus y no frente a las celulas
tumorales
Burnctt " , l honaas prcspusicrosn yuc cl sistema inmunitarios yigila
continuumcntc cl organismo cn buSt1 cic celulas anornralcs, que
son dcstruidas cn caso dc ser localizadas . Por tanto, se pcnsci
que la rcspucsta inmunitaria frcntc a LIT) tumor constituyc un
acontccirnicnto prccoz, yuc da lugar a la dcstruccicm cic la naayoria dc los tumores antes dc clue SC naanificstcn clinicamcntc .
Tainbicn sc propuso clue cl sistema inmunitario dcscnapeiaa un
papcl iniportantc al rcdtrcir la yclocidad dc crccinaicnto ), prorim-cr la rcgrcsicin do tumores consolidados . Estas supcisiciones SC
basaban en diccrsas obscryacioncs :
" Los antigenos de diferenciacion gtre expresan los

tumores pueden ser detectados mediante anticuerpos
monoclonales . Aunque estos antigenos no son exclusivos
de las celulas tumorales, son utiles para el diagnostico y
pueden constituir dianas para tratamientos basados en
anticuerpos .
" La inmunoterapia pasiva con anticuerpos
monoclonales puede Ilegar a ser una tecnica prometedora
si se consigue dirigir dichos Ab contra un unico tipo celulas
y si se logra evitar el problem, de la baja penetracion de
estos Ab en las masas tumorales .
" La inmunoterapia mediante inmunizacion activa
o mediante la transferencia pasiva de celulas es en la
actualidad una tecnica experimental . Las citocinas
presentan actividad frente a algunos tipos de tumores .
" t,s datos obtenidos cn autopsias sugicrcn yuc lam\' rnuclaos

tuna+arcs clue no sc llcgan a manilcstar clinicanaente .
" Muchos tumores contiencn infiltrados linfoidcs, to clue puede
tonstituir un signo dc bucn pronostico en algunos cases .
" En Agunos ocasioncs se produce la rcgrcsicin espontanca dc algunos tumores .
" Los tumores soil rnas trcCnCTttCS durantc cl pcriodo neonatal y
en los ancianos, fascs de la \ida cn clue Cl sistema inmunitario
es menos cficaz .
" I .os indiyiducrs innatrnoticprimidos ticnden a prcscntar mayor
incidencia tic tumores .
Aunque tondos cstos datos parecen apoyar consistentenaentc estas
tcorias, al analizarlos nias cuidadosainente se percibe clue: una dc
las obscryacioncs mas contundcntc i; la asociacioin cntrc inmunodePrcsion c inci(Ienciai de tumores') se pucdc prcstar a otras interpretacioncs . La mayor partc dc los datos procedc del estudio
dc rcceptorcs dc trasplantes renalcs, algunos tic Icn comics fan
sido somctidos a scguimicnto durantc mss do 20 arias . Esta poblation innnutodeprimida present, una clesada inciticncia dc di\crsos tipos dc tunauircs, en morellos dc l0S Wales SC lam dcnrcistrado la implicaciisn dc dctcrminacios virus I_ft9. 20.11 . Sin
embargo, tambicn cxistc Tina difercncia significatixa, aunquc pc
yucna, en Cl ricsgo dc padecer otros tipos de cancer en Ios yuc no
sc ha conscguido tlcnaostrar la particil)acicin dc nin~gun minis .
Esto sugicre que cs probable yuc las rcspucstas inmunitarias scan
especiahncntc importantcs para cyitar la disc in inacion dc virus
potencialrnentc oncogcnicos, micntras clue la eficacia tie la
lancia cjcrcida sobrc otro tipo dc tumores cs rclativamcntc baja .
Sc sabe coil ccrtcza clue Ios scrcs Intnaanos normalcs gtrc rcsuttan
intcctados con el virus de I ::pstcin Barr i VLB I sc ceinyierten en
portadores durantc cl resto do su s ida, mostrando una cncrgica
rcslnrcsta dc celulas T citotoxicas i' To ~ fi -cntc al virus . Aticmas, sc
ha dcmostrado yuc cn Ios individuos inrrttrncidcprimitJos SC produce un aunaentci de la replicacion del virus s . de la concentracion
dc particulas yiricas cn la,, ,ccrccioncs . Qucda claro, por tanto,
clue cn condicioncs noirmalcs cl sistema inmunitario cs capaz dc
redutir la rcplitacioin yirica I ;/iq. 211 .2x .
Los dates obtcnidos a partir dc cxpcrimcntos coil aninialcs
apcman la idea tic yuc la vigilancia innaunitaria se cjcrcc principalincntc sobrc Ios virus y no sobrc Ios propios tunacn- Cs . En cstudios llc\.idoss a cabo coil ratoncs atimicois o inniunoticprintidois mediante la administracioin dc sucro antilinfocitico, not sc ha
obscryado aumento alguno dc la inciticncia general dc tumores .
Sin embargo, una alt, proporcicin do ratoncs dcsarrollci tumores
causados por el virus del polioma dc ADl\ pequcfio, clue s0hs
proyoca tumores cn aninialcs norinales en muy raras ocasioncs .
Esto no implica clue no sc produzca una rcspucsta innttrnitaria
Inmunologia tumoral
Resumen : Virus inductores de tumores e inmunodeficiencia
Funciones del VEB en la generation de tumores
causa de la
inmunodeficiencia
tipos de tumor
habituales
virus implicados
inmunidad frente al VEB en individuos normales
inr,ur.odeficiencia
hereditaria
linfoma
VEB
linfoma
VEB
cancer cervical
virus del papiloma
cancer de piel
probablemente
virus del papiloma
cancer hepatico
virus de la
hepatitis B
sarcoma de Kaposi
virus herpes 8
paludismo
linfoma de Burkitt
VEB
autoinmunidad
linfoma
VEB
inmunosupresion
para trasplantes de
organos o debida
al SIDA
destruction
de celulas B
I infectadas
~inacion devirus
extracelulares
Fig . 20 .1 . En todos los tipos de inmunodepresion el mayor

aumento en la incidencia de tumores se produce en aquellos clue
afectan al sistema linfoide . El virus de Epstein-Barr (VEB) esta
implicado en muchos de ellos . La mayor parte de los individuos
adultos son portadores de este virus durante toda la vida, sin que
se produzca ningun efecto nocivo . La incidencia de la mayoria de
canceres epiteliales, que no parecen estar asociados con ningtin
virus, no es mayor en los pacientes inmunodeprimidos.
inmunosupresi6n y VEB
trcme a la mayoria dc los tumores, pcro sugicrc que ell la mayoria dc los trios esta respuesta se produce demasiado tarde yresulta ineficaz .
Los antigenos tumorales pueden ser detectados

por las celulas inmunitarias o por los anticuerpos
Se CUn0CCn CSCaSOS tumores humanoS prosocados pot' virus

i-iiii . ?0 .3 ;, pcs-0 algunos dc ellos, comp cl cancer hepatico o cl
ccrs ical, son la causa dc una cles ado mortalidad a niN, cl tnundial .
Los antigenos \iricos pueden ser una dc Ios dianas dc las respuestas inmunitarias, pcro tambien existen datos clue indicall clue
cn la mayoria dc los tumores, si no en todos, tic produccn disersas altcracioncs gcneticas I nnttacitin, ampliticacifin gcnica, dclcci6n o translocaci6n cromosomica} . Algcmas dc cstas alteracioncs
inducen la c .xpresi()n de nwleculas anormales en ]as celulas tumorales, mientras quo: otras don lugar a la expresic5n de una cantidad excesis a de molcculas normales . Estas alteraciones pueden
ser detectadas analizando dircctantcntc las respucstas inunutitarias del huesped o dc forma experimental, inmunizando delibcradamente con el tumor a animales dc otras especies .
ANTIGENOS ASOCIADOS
A LOS TUMORES QUE DETECTAN
LAS CELULAS INMUNITARIAS
Los antigenos CnmoraICS so: cicscubricron mediante experimcntos de trasplantc . Al injcrtar un tumor a un animal inmunizado
pre\ iamente con celulas inactis adas obtenidas a partir dc ese mismo tumor, se observa que el animal cs re .sistente trcnte a dicho
injerto . Esta resistencia frcntc a Ios tumores, quo: como sc demostro mas tardc est.i mcdiada pen- celulas del sistcma inmunitario, csta dirigida frente a antigenos dc trasplantc asociados a tumores fA - I'AT1 de dos tipos . Los primeros son antigenos clue
comparten muth0S tumores (antigenos T), incluso aunque el tejido original sea diterentc . Los segundos son antigenos cspecificos de coda tumor i antigenos dc trasplantc especiticos dc tumor;
AI- E'f 1 . Un tumor puede expresar Si tttultaneamente antbos tipos tie antigenos .
ausenci " e respuesta

frente al antigeno
replication
del virus e
infection
el efecto mitogenico del

virus proliferation de
celulas B normales
translocacion
cromosomica crea
tumor de celulas B
Fig . 20 .2 . En los individuos normales el VEB infecta a los

linfocitos B, pero las celulas Tc y los anticuerpos eliminan las
celulas infectadas y los virus e impiden clue la infection se
disemine . En los individuos inmunodeprimidos, asi como en
algunos sometidos a tratamiento con ciclosporina, un agente
inmunosupresor, el virus se replica e infecta mas celulas B . El virus
acttia como mitogeno para estas celulas, de tal forma clue las
celulas B infectadas de un individuo inmunodeprimido tienden a
proliferar mas rapidamente de to normal . En ese momento se
puede producer una transformation maligna debido a una
translocacion cromosomica en las celulas B infectadas .
Los antigenos tumorales compartidos

son de origen virico
Estos antigenos apar~:crn en tum<Wrs inducidcn p()r \irus conut

el del polioma dc AI)v pcqueno o el S\'40, que son oncogcnicos para los animales tic experimentation, y Ios ~ - irus del papiloma humano, que estan asociados con el cancer cervical . EstoS sirus codifican antigenos T (tuntoralesj que comparten con otros
virus del mismo grupo . Los antigenos T son proteinas nucleares
clue dcsempenan un papel en el mantenimiento del estado transforntado i canccroso i .
Los virus oncogcnicos AR\ prosocan lCUCCmias y sarcomas
en animales, v se lea descubierto al menus un virus dc la leucemia
humana +H'1'l .\'-1 ;_hrf. ?0_i1 . la progcnic tic CSt05 virus abandona )as celulas infectadas por gemacitin, siendo posible detcctar
la glucoprotcina dc la cubicrta virico sobre la membrana celular
dc dichas celulas . Los antigenos clue comparten Ios virus oncogcnicos A1)\ y ARN inducen energica .s respuestas humorales s .
celulares, que pueden ejercer una cierta protection frente al tu-
Antigenos asociados a los tumores que detectan las celulas inmunitarias
rnor. (,onto todos Ios nnnorcs provocados por scr virus oncogcitico detcrtninado connpartcn tin mismo antigcno, los ratoncs cndogarnicos inmunizados iediante, por ejennplo, inveccioncs reperidas de celulas tumorales inducidas por el virus SV40, recliazan
cualyuier otro tumor indncido por (ilclno virus, pero siguen sicn(1o susccptiblcs a los tumores inducidos por cl virus del polioma .
En algunas cepas de ratoncs se acti%an rcgularntcntc virus oncogenicos ARN endtigcnos, dando lugar a till proceso Icucetnico .
En otros, la administracion de productos yuimicos canccrigcnos
promca la expresi(in de antigcnos siricos en Ios ttunores resultantes y la producci(in de virus Lie la ICUCetntla inurina f VLMU) con capacidad infecti(a . I~stos tumores expresan antigcnos ntmorales
muy frccucrtcs, asi coma antigcnos especificos tie tumor, conno se
cxplica nnls adclantc . Sin cnil,argo, [as ITSPLICStas ininunital-ias frcnte a los virus ARN endtigcnos son dcbilcs, probablcnncntc debido
a tin lenbnncno tie tolerancia innuntitaria IN . cap . 14i .
Los antigcnos especificos de tin tumor aparecen
debido a alteraciones de los genes de las celulas
tumorales o a una expresion anomala de los
mismos
I .(n lnri ,gcnos especificos tic till tumor s(m aquellos yue son capa,c, do proyocar una I -espucsta intnunitaria tras la inycccior do celulas de dicho tumor cuando cl aunitnal receptor ha sido innrtunizado prcyiannentc con CSC nnisnu) tumor (ful. 2(1.4) . Estos antigcnos
se detectaron por prinnera s ez ell Cl curso de estudios consistentes
cn inducir tunnorcs cn ratoncs crdogannicos con productos quinnicos canccrigcnos, y cn la actualidad sc Ira dcscifrado su naturalcza
nnediantc los experinnentos clue se cicscril,cn a CotntInLIacl6n .
Se CXPIISO in t40-o till tumor trasplantablc i cs door, poco inInunogcnicol de till raton endogunic(~ t tin agente coil potentes
propiedades nuttagclticas . Dc esta forma se pr(xiujeron subclones
de celulas tumorales nuttantes, algunos de los cuales carecian tic la
capacidad para crccer in riro a no scr que se innplantasen grandcs
cantidacies de celulas . Esto signifca yue los inutantes habian adyuirido inis ilnnunogenicidad Line la tine poseia cl tumor original .
Se utiliz6 uno de CstOS clones modificados, dcnonninados colccticantente clones tumor ncgatiyos (turn-), para innr(inizar a ratoncs
geneticamente idcnticos . 1)e csta forma se obtuyicron celulas Tc
capaces de dcstruir solannentc las celulas tumorales utilizadas para
la inmunizacidn, pero no la linca tumoral original in otras yariantes tum-1iR. 20.S1 . A continuaci(in SC utilizaron cstas celulas l'(
comp sondas para dctectar la prcscncia de antigcno tumoral mutado durante el proceso tie cloraci61l molecular del gcn del antigcno tumoral . Finalmcnte, sc detect() \- sccucnci() CI ger nrutante
que codificaba el antigcno tumoral i; cl gcn tuns 1 . Al connparar estc
g,en con el gcn Inonn6logo del tumor original se obserxi') Line sus
productos silo se diferenciaban cn tin anninoicido . A continua
ci(in sc cicnnostr(i fbrmalmcntc que csta nnut:tdlm daba lugar al
antigero in In unogenico que reconocian las celulas T : se incubaron
celulas del tumor original en prcscncia de tin peptido de 10 antin(ricidos que contcnia la sccuercia tuns-, V SC obscrv(i que estos
celulas podian scr dcstruidas p(A' las celulas'1'( mcncionadas antcriornnente ; sin embargo, esto no ocurria cuando cstas mismas celulas se incubaban en prcscncia de tin peptido que c(nntenia la secuencia no mutada l,hN. 2(1.6) . Si se tiCnC en enema Line las celulas
T( cstan sonnctidas a restricci(in ('PH tic claw 1, cabs suponer
clue la protvina cspecifica del tumor es procesada en el interior de
la celula, dando lugar a tin peptido yue se asocia con las moleculas (TH de claw I s . es transportad(~ pasta la superIicic cclular.
En otros casos Ios genes de Ios artll;CrUS tumorales procedentcs Lie otras yariantcs turn- rcsultaron scr idcnticos a los genes del
Virus y tumores humanos

tumor
virus
cancer hepatico
hepatitis B
cancer cervical
virus del papiloma humano!

(HPV 16, 18 y otros)
linfoma de Burkitt y otros linfomas en

individuos inmunodeprimidos
VEB
cancer nasofaringeo
VEB
Ieucemia de celulas T de los adultos
virus de la Ieucemia T
humana I (HTLV-1)
Fig . 20 .3 . El VEB se asocia al linfoma de Burkitt en Africa y al

cancer nasofaringeo en China, to clue sugiere clue para que existan
los tumores son precisos ciertos cofactores, ambientales o
geneticos . La Ieucemia de celulas T de los adultos es propia de
Jap6n y los paises caribenos .
Demostracion de la existencia de antigenos especificos de tumor en tumores inducidos mediante productos quimicos
inyeccidn de tin preparado
de celulas tumorales
en tin nuevo Won
extirpation del
tumor en crecimiento
exposici6n
al mismo tumor
extirpation del tumor

en crecimiento
exposici6n a tin
tumor diferente
~,"'
ausencia de crecimiento
del tumor
inyeccion
agent, :
cancerigeno
- d"
"_L-~
extirpation del tumor
inyeccidn de tin preparado

de celulas tumorales
en tin nuevo rat6n
crecimiento
del tumor
preparation
de las celulas tumorales
Fig . 20 .4. Se indujo la apaticion de tumores en ratones mediante la
inyeccidn de tin producto quimico cancerigeno (metilcolantreno) . Se
inyectaron poll via subcutanea celulas tumorales de estos ratones en
ratones geneticamente idcnticos . A continuation, se extirparon
quir6rgicamente los tumores en crecimiento . Los ratones a los clue
se expuso al mismo tumor to rechazaron, pero no asi aquellos a los

clue se expuso a tin tumor diferente (indncido con el mismo agente
cancerigeno) . La capacidad para rechazar el tumor result6 scr
transferible mediante celulas linfoides .
Inmunologia tumoral
Especificidad de celulas Tc frente a peptidos del Ag tumoral
Especificidad de la inmunidad tumoral

celulas tumorales
originales
inyeccion
crecimiento del tumor
celula tumoral original
variante turn-
-e~
peptido sintetico del

tumor original
celulas tumorales
mutadas tum-
inyeccion
eel . citotoxica
especifica de tum-
ausencia de crecimiento
del tumor
Cclulas
del
bazo
tipo de celula tumoral
efecto de las celulas del bazo sobre el tumor
tumor original
ausencia de efectos
variante turn-
citotoxicidad
Fig. 20 .5. Se muestran el procedimiento de production de una

variante tumoral altamente inmunogenica (turn-) y de las
correspondientes celulas Tc en ratones DBA2 . Tras la induction de
mutaciones en las celulas tumorales originales, se obtuvieron
diversos subclones, algunos de los cuales habian perdido la
capacidad para crecer en ratones DBA2 . Las celulas Tc del bazo de
ratones a los que se inyectaron estas celulas turn- fueron capaces
de destruir estas celulas turn- in vitro, pero no el tumor original .
tumor original . 1?star sariantes tom- sc ditcrcnciaban clrl tumor oxiginal en yuc la exprcsioin del antigcno era InuCitu mss intcnsa. Has
datos clue indican Claramcnte clue existen rcspucstas sonutidas a

rcstriccicSn dc class II, al mcnos en los tumores hurnanos, pcro> se
Babe nun' pocu accrca dc los antigenos tumorales que son reconoCidos Cttando se cnCtrentran asociados a mulcculas ( TH de class 11 .
ANTIGENOS ASOCIADOS A LOS TUMORES

QUE DETECTAN LOS ANTICUERPOS
Existen pocos antigenos exclusivos de los tumores
CC. It,tit rCalizado grandc~ cshrcrzos para dcscuhrir anngenos cx

dusk'JmCnte 1tlrnoraiCS, \a sea en Cl SUCra del Inrcspcd portador
del tUmar f tipiliCaCi(')lt autologa) o cn cl sucro dc animalcs inmunizados can elcmentos tunurralcs ftipificacion Itctcrologa} .
Los trabajos mss rccicntcs se has hasador cn la trtilizacion do ailtiCUcrpos ntonuclonalcs obtcnidos a partir dc Cclulas 13 autcilogas
o hctcrtilogas . Aunquc existcn mUS' pocos datos yuc asalcn la
cxistencia dc m0ICCUlas exprcsadas cXClusicamcntc Ix>r celulas tumoralcs, sc hart detectader di\'ersos tipos dc antigenos asociados dc
una u otra fn-ma cart los tumores.
Los sueros obtenidos a partir de pacientes con

tumores reaccionan con antigenos distribuidos
muy ampliamente
la sucro proccdcntc dc pacicntes Corn tumores, .tsi Ccntlor Icrs :Utti
cucrpors monoclonalcs obtcnidos a partir dc los mismos, rcacciorna

can antigenos que SC cnCUCntran :unpliamente distribuidos en la
supcrficic o, m,is frecucnicntcnte, en cl interior dc Cclulas ncn- maIcs \' tumorales . Los antictrerpos suclcn scr dc close Ig4f, por fo
que sU afinidad cs baja . Tambien Cs posiblc obtencr anticucrpus
monoclonalcs parcCidox nirdiantc la inmortalizacioin tic Cclulas It
peptido sintetico
del tumor mutante
celulas recubiertas
con el peptido
original sobreviven
eels . recubiertas con

el peptido mutante
son destruidas
Fig. 20 .8. Se obtuvieron celulas Tc de un raton inmunizado con

una variante tumoral turn-, clue fueron capaces de destruir in vitro
a celulas tumorales recubiertas con un peptido correspondiente a
la secuencia del gen turn-, pero no a las celulas recubiertas con un
peptido homologo del tumor original . Los dos peptidos se
diferencian en un tinico aminoacido .
proccdentcs dc indis iduos norntalcs. Estos anticucrpos son capacn

dc dctcctar autoantigcnus, y su importancia cn las rcspucstas dcl
hucspcd frente a los tumores i si es que la times ) no csta clara.
Los tumores pueden expresar antigenos

de diferenciacion normales que presentan una
distribution restringida en las celulas normales
I . .t ma\crria do 1,11 cClttl .t~ tt1trt(n .tliti un ,1r11C n.iICntcs do Him tini
C.t celula, clue pUCdC sCL do 1111 tipo LCIatkamCHIC I,o(o abundante . pcrr tanto, las Ccluhts tumorales pucdcn exprcsar antigenos que
en Co>ndiciorncs norrrnales sc cnCUCntr ;ut prcscntCS en un nirmeru
mu reducido dc celulas . El antigcnu dc lu Icucemia linfirHastira
aguda connin iCALLA, del inglcs common acute Ivnrpholrlastic
leukaemia antigen, o CI)I0~ es tin eicmplo dc cstc tipo i;iirf . 30.-i.
Otros son los antigenos oncofctalcs, yuc son antigenos dc difcrenciacion que se expresan nurntalncntc durantc cl desarrollo tietal, pero no cn cl curse dc la c ids adults i or se cxprcsan en CantidacICS mLIC pcyucnas h . Entrc ellos sc encucntran la a-fetoprotcina
fAFP), producida pcrr las celulas canccrosas hepaticas, ~- Cl anti_
gcno carcinoembriunariu (CEA, del inglcs carcinocrnhrvonicautir7en), clue cs producida pcrr las Cclulas canCCrusas del colon Y dc
otrus tcjidos cpitclialcs .
Los antigenos normales clue se expresan

en los tumores se pueden encontrar modificados
mediante glucosilacion
E:I pr0Ceso dC glucorsiktci,n SC C)CUCntra altcrado ctt nuIClsor, to

mores . Eaton pucdc dar lugar a la cxprcsioin dc nuc\'os Cpitopon
hidrocarbonadors, Coma Cl antigeno dc Thornscn-Friccicnrcich,
un disacaridu clue se suck mantcncr OCtslto en I :u Cclulas normaIcs. - fambicn pucdcn apareccr grUPOS sanguincors al,crrantcs . Las
altcracioncs dc la glucosilaciorn pucdcn poser al dCSCUblerto epi
tupos protcicos que no suclcn scr dctcctables cn [as celulas normales. I'or ejcntplo, had IIIUClras Cclulas cpitclialcs clue produccil
mucinas cpitclialcs polimorticaN . Sc trata dc glucoprotcinas dc
alto peso molecular con un nucleu peptidico repetitko rCCUbicrto dc cadcnas lateraICS tic hidrato tic carbono. I'.n los tumores
cpitclialcs SC Inrcdc dctcctar un nucco cpitopo corrcspondiente
a la cstructura rcpetitisa del niIClco .
Respuestas inmunitarias humanas frente a los tumores y mecanismos de evasion
RESPUESTAS INMUNITARIAS HUMANAS

FRENTE A LOS TUMORES
Y MECANISMOS DE EVASION
La mayoria de los tumores tienen infiltrados
linfoides
histo~h~,ic( dc Irn tunicwcs Itwnancx 11.111 dctnostrado yuc la nta*N'ona do cllos conticrun un impl)rtante infiltrado
dc cclulas infanlatonas (,Ji. ?0.X). En dicho infiltrado suclen pre
dominar Ios linfocitos N los macr(ifagos_ si bicn tanlbicn sc pucdcn
dctcctar otros tipos dc cclulas, cone) cclulas dendriticas, granu-
Expresion del CALLA en cclulas normales y linfomas

CALLA -
_______
IgMs
locitos y mastocitos . I.a utilizaci6n dc anticuerpos monocl(nlalcs

I: Abn1) para idcntificar los subtipos dc cclulas linfoidcs ha sers jdo
para fevar a cabo analisis rmis minuciosos tic las cclulas quc sc en
Cucntran prescntcs en Cstos tumores (fq. ?0 .9i. 1)c csta forma se
ha dctectado la prcscncia dc la nmvoria dc Ios subtil)os importantes de linfocitos gtte sc conocen .
l ambien cs posiblc comprobar cl cstado hrncional do cstas
cclulas mcdiantc la utilizacion dc Abrn cspccificos dc Ios rcceptorcs dc intcrlcucina 2 (IL-2 ; ), molcculas ('1'11 do chase 11 \- otros
marcadores dc actjsaci6n . Sin embargo, no SC ha Cr)11seguido estthlcccr asociacioncs bicn dcfinidas entrc la prescncia tir deter
minados subtipos dc cclulas lintoides s' CI pronostico dc Ios paCiC11tCS Ctm CSnccr. Esto poetic scr dcbido a quc solamcntc una
pcyuciia proporcirin dc ]as cclulas quc sc obscrxan sort atraidas dc
forma cspccifica hacia cl tumor. Btas dificultatics dc interprctaCi6n 11,111 prom()\ ido los eSCUdiOS in ritro sobrc cl hrncitmvilicnto tic cstos linfocitos infiltrantes dc tumores. 1.os rCsultadcls dC estos estudios se analizan en la pr6xima sccciinl .
Los cultivos mixtos de linfocitos y cclulas

tumorales demuestran la existencia de respuestas
antitumorales in vitro
Col
precursor
hematopoyetico
precursor
hemato p oyetico
desarrollo de la celula B
precursora (linfoblasto)
celula B
madura
CALLA
Precursor de las
cclulas B
leuccmicas
Ios linfoblastos proliferan,

Pero no maduran
Fig. 20 .7 . t) CALLA solo es expresado normalmente en Ios

precursores de las cclulas B o linfoblastos, quc constituyen menos
del t6 del numero total de cclulas de la medusa osea . 2) La
cantidad de CALLA aumenta en gran medida en la forma man
frecuente de leucemia infantil .
Fig. 20 .8 . Reacci6n inmunitaria frente a un carcinoma de

mama . En esta seccion se observa un tumor rodeado por un
intenso infiltrado de cclulas mononucleares. Este proceso
inflamatorio sugiere quc es posible quc los tumores sean
reconocidos por las cclulas del sistcma inmunitario, y quc estas
cclulas tengan capacidad para reducir la velocidad de crecimiento
del tumor o para destruir cclulas tumorales . Tincion
hematoxilina/eosina .
DCx1r .lui ~C &Stu1"r6i tltrC 1 .1s rCS11nrstas dC hl tcIul .r~ I

aboraduras 1-II! Csdululada, PrCc1dmcntC hrn nn anli~Cno
pucdcn ser rcproducidas in vitro xols icndo a Cstimularlas con CI
misnlo antigcno, sc han empezado a lres ar a cabo cxpcrinlcntos
cn Ios yuc SC Cstina1)lan lintocitos dc pacicntcs con cclulas tumorales inactisadas mctiiantc CI cultivo mixto dc dichos lint6citos s
cclulas tun1oralcs (('EMI:h) (,/iq. ?0.10), con obicto dc dctcrnli11ar
si CI sistcma innlunitaric) dcl pacicntc cs capaz dc reaccionar frentc al tumor. l .ON hntoCit0 S SC pucdcn obtcncr a partir dc sangre
pcritcrica, tic Ios ganghos fnfiticcrs yuc drcnan la region cn quc
se C11000ntra CI tumcn- 0 LICI propio nrnlor (CUando Sc obticncn dc
Csta ir16uta nlancra, Ios lintocitos sc dcnominan lintocitos infiltradc)s Cn CI tumors .
El (AIL1 pucdc cstimular a las cclulas Tli (('1)4") para quc
prolitcrcn s SCCrctcn Cittkinas cfcctoras, pert) en CSCUS Cultis'os tanabicn se gencran cclulas T( f ('1)8- j, sicndo posiblc me(lir su actin i
dad citotoSxica mediante la pruct)a dc liberaci6n de ^ :('r
f vj~q. 2'9.26) . Las CclUlaS T( tanlbicn SC pucdcn obtcncr median
tc cultiso cn prcscncia dc I1 .-2, quc prosoca la expansion tic Cualquicr Cclula CfcCtcn -a gcnrratia in riru. Es nccrs.lrio distinguir la actisidad dc lascclulas Tc dc la dc las cclulas aSC81na5 Ilaturalcs (; \K,i,
to quc CS posiblc Ni se estudian Ios cfcctos dc [as poblacioncs fnti)citarias Cxpul(fdas SObrC las cclulas diana dc rcfcrcncia adccuadas .
Fig. 20.9 . Celulas T CD4' y CD8' on un carcinoma de mama.

Las cclulas CD4' y CD8- se detectaron mediante la tecnica
inmunologica de la fosfatasa alcalina (tincion rosa) utilizando Ab
monoclonales . Los cortes se han tenido tambien con hematoxilina
como colorante de contraste. Rodeando al tumor se observan
cclulas CD4 (arriba) y CD8 (abajo), estas ultimas en menor cantidad,
pero apenas hay linfocitos en el seno del propio tumor.
Inmunologia tumoral
Cultivo mixto de linfocitos y celulas tumorales (CMLT)
celulas tumorales
inactiv. del paciente
paciente
linfocitos
del paciente
cultivo conjunto durante una'

semana ; a continuation
separar los linfocitos
determinacion de
citotoxicidad mediantc
pruebas de liberation
de isotopos
'deterrninac, de capacidad
Ilde proliferac . mediantc la
prueba de incorporac . de
-IF-timidina
Fig. 20 .10. Se cultivan conjuntamente linfocitos obtenidos de

sangre periferica, de ganglios linfaticos locales o del propio
tumor con celulas tumorales autologas, inactivadas previamente
mediante irradiation con rayos X o tratamiento con mitomicina C.
Despues de un cierto tiempo de cultivo, se puede
determinar la capacidad de proliferacidn de los linfocitos
mediante la prueba de incorporation de 'H-timidina (presente en
el medio de cultivo) . Tambien se puede estudiar su capacidad
para lisar celulas diana mediante pruebas de liberaci6n de
isbtopos .
En los CMLT se generan celulas T

con muchas especificidades diferentes
I,a CNI,cCillCidad dc LIN kcluh. 1 II \ It yuc NC 'Cncl-.tn sell p:uCcidas, nYticstran di,- cisos patroncs dc rvacti\idad trcntc a distin
tas dianas en coda uuo C1c los ditcrcntes pacicincs
10 .11) .
" En ainbos casos una ininoria dc [as celulas - I' chrnadas son espccificas del tumor autc'')Iol;o .
" Algunos clones rcaccionan con el tumor autoilogo y coil todos
o con parts do los tcjidos autoiIOgos in\cstigados .
" Algunos clones Inucstran rcacticidad coil cl tumor autcilogo a.
Coil .1gunos tumorcs do origcn alogenico .
" I.as celulas rcstantes nuiestran rcacti,idad frcnte a dianas tuniorralcs inua di,crsas .
SC hall dCtectado celulas 'h antitunaoralcs espccificas en pacicntcs
con di,-crsos tipos dc tumorcs hunaanos . El inclanonia parcce set
CSI,CCialinCntC innrtuaogcruco, V SC lean identificado di,- Crsas moleculas diana mediantc la estratcgia descrita para Ios ATET naurinos. Entrc ]as mrrleculas diana Lie las Cclulas Tr sc cncucntran los
antigcnos del melanoma ,ÀGIME), quc son expresados en una
pcgLICna cantidad do celulas norinales, v la tirosinasa, una Cnzinaa
quc cxpresan las celulas productoras de pigincnto . Los genes C1c
los AGNIE a, do la tirosinasa de Ids celulas tunaorra1CS nor nnrcstran
nrtrtaCi(Sn alguna . Tanabicn sc hall obscr,ado en pacicntcs Innnanors Con tumorcs respuCStas Creme a la proteins del oncogen 1-as
Inutado v frcnte a p53, el producto del gen supresor do tumorcs.
El tercer tipo dc clan w ha obrenjdo a partr dC PaCiClItCS Coil
cancer do inarna y de o\ a6o . E\istcn datos rccicntcs quc indican quc
Cste tipo dc clones puede responder dc forma espccifica pero no resMni~ida al pcpfido rcpctifi, o del nLICICO do la nurcina. Toda,ia no esta
claro si dicho pcptido cs prcscntador pore niolcculas ( :PH o dc alguna otra IOrnia I ;p . ci ., actuando comer superanngcno ). I.as Cclulas quc
responder frcnte a la nnICina puedcn scr Ti 1 o Tr (CD4 - o CD8' ) .
No sc sabc quc iniportancia pucden teller in r , iro estos respuestas citotirxicas dctcctadas in virr-o. I .o cierto es quc ell CStr dios llesados a cabo en aninaales dc experinacntacion sc ha Cormprobado quc ]as celulas citoliticas antitumorales clonadas pucden
prOSoCar una rc-rcsioin sic Ios tumorcs.
Los tumores utilizan diversos mecanismos para

eludir las respuestas inmunitarias
Tipos de respuestas quc se observan en los CMLT
celula
diana
diana NK
linfocitos quc responden

Tc
Tc
cels .citotoxicasespec.
celulas
especificos autorreacti- del tumor y no sometidas
NK del tumor
vos
a restriction CPH
celulas T
-
tumor
alogenico
eel . autbloga
normal
eel. autbloga
tumoral
Fig. 20.11 . Se analizaron linfocitos obtenidos en CMLT mediante

la prueba de liberation de "Cr a partir de diversas celulas
tumorales y no tumorales. La destruccidn de las celulas se detects
por la liberation del isotopo en el sobrenadante del cultivo . Los
patrones de especificidad son diferentes segun el paciente del quc
procedan los linfocitos : algunos de estos linfocitos solo son
capaces de lisar celulas tumorales aut6logas, mientras quc otros
lisan inespecificamente cualquier tipo de celula diana. Este ultimo
efecto puede see debido a las celulas NK o a las celulas T
activadas. Las celulas T CD4' y CD8' se comportan de forma
parecida, y ambas muestran la misma variabilidad de respuestas .
(onus loN tumorcs csponitancos son Cal,accs dc crcccr \ proococar

la nxICrtC del Iniespcd, es c, ideate quc nuIChos de cllos Consiguen
clUdir las rcsl,ucstas inmunitarias del inisinor . Sc lion propucsto
nurltitud dc nrccanisnaos . El m,is Ob,'io Cs la auscncia dC innatuaogenicidad por parts del tumor. fuctic quc esto no sea debidO a la
auscncia do antigenos tumoralcs potcncialcs, sino a la cscast cficacia
comp prcscntadoras CIC antigcixrs (CV1) dc ]as celulas tumoralcs.
La induction dc respuestas inmunitarias requicrc scnalcs cocstiInulantes. quc puedcn scr Cmitidas hen' nao1CCUlas dC la SuPCrficie
cclular er por las citocinas quc sccrctan Ias CI'A . Ell la actualidad se
sabc Line la naorlccula B;', yuc porsren ],Is CI'A espetializ ;nias, es
un COCStj1ntrhuuC cscncial quc act6a unicndose al receptor CD28
dc la superficie dc ] .is cclulas T (v. cap. 9) . Sc ha comprobado cxpcrinacinalincntc quc la prcscntacirin do los complcjos tornados
por las molcculas ( .PH a . Ios pcptidos antigcniCOS a los reccptorcs
do las cclutaS T en auscncia del CtcCto COCStinnlante de Bi puede
dar lugar a tcnoinacnos de anergia. Desdc hacc ticnapo sc she Line
los pacicntcs canccrosos rnucstran una rcspucsta innrrinitaria deprimida . Rccicntenacnte se ha dcnaostrado quc Ion linfocitos dc sangrc pcritcrica sic los pacicntcs canccroscis prcscntan anomalias en
la transdUCCioill dc las scnalcs T; en algunos ocasioncs los lintircitors quc infiltran los tumorcs sc cncucntran ell Cstado ancrgico .
Adenias, si las celulas turnorales carcccn Cic morleCUlas ( .PH do class 11, las CelUlaS Tti no podran responder hasta yuc Icts celulas CPA
CSPCCializadas nO pr"OCCSCn los antigcnos tumoralcs (fig. 3(1.11) .
Las celulas tumoralcs tainbien puedcn carecer de otras molcCUlas neccsarias para la fijacicin dc los lintircitos, como I .EA-1 .
LEA 3 o ICAM- I Ix'. Cap. 5 h' o pucden Cxpresar nu)IcCtil .ts Comer
las mucinas, quc inapiden diclta fij,tCiOll . hanabien puedcn secre-
Inmunodiagnostico
tar citocinas innaarrnasupresoras como TGF(3. t-n naccauisnao dc

caasicin espccialmcntc importante es la desaparicirin dc los anti
genus CPH, clue inapiclc quc se prcsentcn los pcptidos dericados
de los antigens tumorales . Mas Lie] SOW dc las rclulas tumorales
picrdcn inc r to nix, de los alclos ('PH dc clase I, \ has Agunos casos cn quc no sc cspresa ninguna molccula cie claw I
20.13) .
INMUNODIACNOSTICO
Aunque ezisten pocas molcculas yuc scan czclusi\- as dc las ccluI :ts tunuaralcs, lus :uatictrcrpos dente a molcculas rclacionadas cotta
Ins tumores pueden set- nau* tttiles para cl diagncistico dc los tumores, ca yuc pernaiten dctcctar los aunaentos de la cantidad Lie
tin antigcno por cncinaa dc los \-alores de referencia o sit prescn
cia en lugarcs no habitualcs . Por cllo, el hecho de clue till antigcno no sea especitico de tin tumor no inaplica clue no sc puccia utilizar como herramienta diagn()stica .
In vivo. Los anticucrpos inarcados radiactisantcruc a, dirigidos

contra molcculas relacionaclas con tumores sc hall utilizado como
tecnica diagndstica ifijl. 20 .141, pero este mctodo no suele sups
rar In scnsihilidad dc los nactodos mocicrnos do tomogratia
coiliputaclorizada CIV) o resonancia naagnetica (RIM i . Acicmas, la
innttuaoganamagratia time cl incomeniente dc clue CS IlCcc,.,,irio
marcar radiactis anacntc los anticucrpos utilizacios para cada pa
cicnte poco ticmpo antes dc Ilerar a cabo la prucba, v do clue depenclicndo del tipo de tunatn- a detectar se hall dc utilizar ditcrcntcs anticucrpos . El dcsarrollo dc fragmentos rcconabinantes
dc anticucrpos dc alta afinidad puede naciorar la scnsihilidad de la
innauuaog:uaaanagratia en ca tirturo .
In vitro. LOS antictterpos son irtilcs para dcterminar la naturalcza
dr la cclula original cn los tumores inditerenciados ffiq. 20.1 i1, asi
como para detectar micromctastasis en la mcdula ()sea, en el liquido ccf;llorragtlidco, en lo, cirganos hntirides a . en otras localizacioncs f_/iq . 20.1(r'L'Fambicn se disponc dc innuttaoanalisis para
Presentation de antigenos tumorales a las celulas del sistema inmunitario

3
CD8
Tc citocinas j
anergia
CD28 I
activation de las celulas Tc y Tii
Fig. 20 .13. Tejido mamario canceroso clue presenta

reactividad frente a tin anticuerpo monoclonal dirigido
contra tin determinante monomorfico de los antigenos CPH
de clase I . Solo hall quedado teniclas las celulas del estroma (en
color marron), ya clue las celulas epiteliales malignas no expresan
los antigenos CPH de clase I normales . Esto ocurre en
aproximadamente el 50% de los canceres humanos. Algunos
tumores pueden expresar molcculas de clase II anormales .
ITecnica de la inmunoperoxidasa indirecta, contrastada con
hematoxilina .)
Fig. 20 .12. Un antigeno tumoral puede

ser presentado a las celulas T de diversas
maneras. 1) Directamente y en ausencia
de la coestinaulacion precisa, dando lugar
a fenbmenos de anergia. 2) Directamente
por parte de on tumor clue expresa
molcculas coestimulantes, dando lugar a
la activation de las celulas Tc .
3) Directamente por parte de las celulas
tumorales e indirectamente por pane de
CPA especializadas, dando lugar a la
activation de las celulas Tc y TH .
Fig. 20 .14. Radiografia de torax e inmunogammagrafia

tomografica de tin paciente con carcinoma de colon y
metastasis pulmonares y hepaticas. El anticuerpo
monoclonal YPC2 ;'12 .1, especifico de las celulas colorrectales
cancerosas humanas, se Line al CEA. (Reacciona con una
glucoproteina de 180 kdal .) El anticuerpo fue marcado
radiactivamente con I'll e inyectado por via intravenosa . La
gammagrafia se Ilevo a cabo 48 horas despues. La imagen se
obtuvo mediante tin procedimiento sustractivo clue elimina las
interferencias debidas al anticuerpo circulante en la sangre . (Por
gentileza del profesor K. Sikora .)
Inmunologia tumoral
la determinacion en suero tic di%crsas mo lcculas asoociadas a tumores. Entre cllas sc cncucntran cl (TA N la AFR I .a larsencia tic
coonccrnraciones clctaths tic cstas moolcculas pucdc tcncr valor
diagnostico, llcroo ninguna tic las dos csta asoociada a un unico tipo
tic tumor, llor for que su lsrincipal utilidad %title scr cl seguimicntoo del tratamiento f hq. 311.1 'I .
INMUNOTERAPIA
La inmunoterapia se utiliza poco an la actualidad
Fig. 20 .15. Identification de la celula original de un tumor

indiferenciado . El estudio histologico convencional de una
tiirrpsia de este tumor 11) revc" lo una caps de celulas tumorales no
diferenciadas imposibles de identificar . A tenir el tumor con el
metodo de la inmunoperoxidasa indirecta 12) utilizando un Ab
frente a CD45 (el Ag leucocitario comun) se comprobo que la
section era intensamente positiva frente al mismo, de to que se
dedujo que se trataba de un linfoma.
Fig. 20 .16. Deteccidn de micrometastasis mediante un Ab

monoclonal . En la figura se muestra una impronta de las celulas
de un ganglin linfatico localizado en el territorio de drenaje de un
carcinoma. El torte esta tenido mediante el metodo inmunologico
de la fosfatasa alcalina, utilizando un Ab frente a la citoqueratina .
Las celulas del carcinoma expresan citoqueratinas, pudiendo
observarse una celula tumoral de gran tamano tehida de rosa . Las
celulas tumorales aisladas, como la de esta muestra de ganglio,
pasan desapercibidas con facilidad cuando se realiza un examen
citologico convencional .
I .r 11rn1tnultcrapi .t IC ccnncitic~ .1 (1111U .1 1mtrclur ticntlloo, pcror

Lt :rctualid,Id LAsi nunt,o cs cl tratamicnto de cleccio'rn . Sc put
tic aplicar tic forma activa oo llasixa, csllccitica o incspecihca o incluso combinada- I:n la . /iqura 30.18 sc cnunlcran [as posibilidades tic las que sc disponc cn la actualidad .
CH
La inmunoterapia activa
sigue siendo principalmente experimental
Inmunizacion especiica actva. Este mtu'doo sc 11,113 to la 11 h1 :

zacio')n do celulas tunlooralcs mactisadas, \ ha tcnido, un c1crto cxi
to en anjntalcs Lie cxpcrintcnt,1cjcm ir1111urIiL,K1os a11tcs tic la exllosicicin al tunloor . l,os intentors de inducir la regrcsion tic Willow,
consolidadoos han dada pcores rcstdtadoos . Aunquc sc ha trabdiado
tic
inicnsanlcntc corn objeto tic aunlcntar la innurnogenicidad
la%
celulas tttt1IOI- alC% qiq. 30.14), la maxo'i,1 tic lots rnctoxlos utilizados
tiara cllo han sido do tilloo cntl,irico . Reciciacnlcnic sc han cm
hrcldidoo trahajon hasados cn cstratcgjas m,is rationales, tras cl des
:tthrimrenioo tic tluc Io% t'hltcrlltn tic las celulas I soon llrcscntados
poor nlolcculas ( I'H \ tic yuc la induction tic ] .is rcsllttcstas innlunitari,ts dcllcndc tic la llrescncia tic tactoorcs cocstimulantcs .
tic
Sc ha ticnlorstrado yuc la transfcccioln .1 celulas tumorales
loos genes do la n1olecul.1 ttrCStlrltulaltte Iii oo tic citocinas comp
ll .2, HA, cl interferon -, i I l : \'/ l o cl tactor cstinntlantc tic las coloonias tic grantilocitos/matrootagos I (;M ( .SF l, aunlcnta cn gran
nlcdida su inrnunogcnicidad cn cxpcrimentos do llrotcccion tic
aninialcs Ircnic a tun1orrcs . Dc la misrna forma, sc ha contscguido
tluc las celulas fo rechaccn tumorcs exlscrimcntalcs mediante la
innttrnizacioin corn epitorpors 11cl)tidicors tlcfinidtx a%oociados a no
ccdosos adt mantes . 7anthicn sc pucdc inmunizar dircctanlcntc a
lo>s aninmIcs coon Ah\ coonstruitios tie t:11 forma yuc corditiyuen
antigenos tumorales y cocstimulantcs, coon lo yuc sc ctitan Ion
Monitorizacion del CEA en suero en el carcinoma de colon

xtirpacton quirtirgica
del Omer de colon
Resumen: Inmunoterapia tumoral
detection clinics de
metastasis hepaticas
CEA 1.000
(ng/ml)
activa
100
10
pasiva
0
_ concentration normal
100
200
300
400
tiempo Idiasi
Fig. 20.17. Relation entre la concentracirin serica de CEAy la evolution

clinics en un paciente con carcinoma de colon. La concentration de CEA
es elevada en la presentation y se reduce marcadamente tras la cirugia.
Bastante antes de la detection clinics de metastasis, se vuelve a observar
un aumento de la concentration de CEA.
inespecifica
BCG, Corynebacterium parvum,

levamisol
,specifics
vacunas preventivas de celulas

tumorales, extractor celulares,
antigenos purificados o
recombinantes, idiotipos
inespecifica
celulas LAK, citocinas
especMica
anticuerpos solos o asociados con

farmacos, profarmacos, toxinas o
radioisotopos,
,,nticuerpos biespecificos,
I"olasT
combinada
celulas LAK y anticuerpos biespecificos
Fig. 20 .18. Es probable que los agentes inespecificos amplifiquen

los mecanismos inmunitarios especificos e inespecificos mediante
la liberation de citocinas . Tambien se pueden dirigir las celulas
hacia el tumor mediante la administration de citocinas o celulas
fp . ej ., celulas asesinas activadas con linfocinas, LAK) solas o
asociadas con Ab biespecificos Iv . pig. 282) .
Inmunoterapia
Resumen : Inmunoterapia especifica activa para potenciar las respuestas del hu6sped
1. infection virica
2. haptenizaci6n
3. transfecci6n de genes de B7 o de citocinas

genes de citocinas
GM-CSF
problemas debidos a la rcstriccicin gcnctica (pie aparcccn cuando
se urilizan las propias celulas tumorales . Aunquc todos cstos mctodos pucdcn protcger a los animalcs fi -cntc a las sutniguicntcs
cuposiiioncs al turner, Sit utilidad para el tratarnicnto de turnores
consolidad(rs cs ntLIClto rncnor, y existen 1111, pocos datos acer(a dc inrnuniiaci(,nes especificas activas Ilecadas a cabo ion cxito en scrcs humanos.
Estimulaci6n inespecifica de las respuestas inmunitarias .
1',11-a ell( r sC hall utllicado agcntcs HIM ~h\Crs()s i - /tit . _'0.2111 . I. .t
maVona dc ltn iiacntos IIcVadr~s t iah() en scrcs I,uman()s l,()t Via
sistentica no 11,111 ICnido 1111 CXito IlamatiVo, pert Si yuc SC hall
ConSCguido regrcsiones dc melanomas mc(iiantc I,1 administra66n do B( .G ell la propia lesion, asi come bucnos resultados tras
la innnrnizdCiOn inespecifica local con 13CG en pacientcs con to
mores Vesicales .
Inmunizaci6n frente a los virus oncogenicos . ( .()mo cada
VCZ hay ntas prucl)as yuC dCIIILICStr'art Lt intl,liCaCi(nt t1C dlgun(rs
Inmunoterapia inespecifica activa : modificadores

de las respuestas biol6gicas (MRB)
tipo de MBR
ejemplos
efecto principal
productos
bacterianos
BCG, C, pe~vam,
murarnil dipeptido,
dimicolato de trehalosa
arti~dclor : de los
moleculas
sinteticas
copolimero de pirano,
EVM, poli I :C,
pirimidinas
inducci6n de la
producci6n de IFN
citocinas
IFN(,, IFNl1, IFN7,

IL-2, TNF
activac . de macr6fagos
y las celulas NK
hormonas
timosina, timulina,
timopoyetina
modulaci6n del
funcionam. de
las celulas T
rnacrofagos y
las celulas NK
Fig. 20 .20 . Los modificadores de las respuestas biol6gicas (MRB)

se utilizan para potenciar las respuestas inmunitarias frente a los
turnores, y se pueden clasificar en cuatro categorias . A grandes
rasgos, los productos bacterianos ejercen efectos adyuvantes
sobre los macr6fagos (v . caps . 17 y 19); diversos polimeros,
nucleotides y polinucle6tidos inducen la sintesis y liberation de
IFN; las citocinas administradas directamente ejercen sus efectos
sobre los macr6fagos y las celulas NK; y diversas hormonas, entre
las quc se encuentran [as hormonas de origen timico, son capaces
de estimular a las celulas T. (EVM = eter divinilico del anhidrido
maleico ; TNF = factor de necrosis tumoral; poli I :C = ecido
poliinosinico-policitidilico.)
Fig. 20.19. 1 y 2. La vacunaci6n frente a

los turnores se viene estudiando desde
hate machos anos, utilizando metodos
empiricos con objeto de aumentar la
inmunogenicidad de las celulas tumorales.
3. Mas recientemente se hall introducido
en las celulas tumorales moleculas
come 67 o citocinas mediante transfecci6n
de ADN, que se sabe que act6an come
importantes agentes coestimulantes en la
induccien de las respuestas inmunitarias .
Una vez activadas, las celulas T que hall
establecido previamente contacto con el
tumor pueden atacar directamente a las
celulas tumorales originates, al no
necesitar ya las correspondientes
moleculas coestimulantes .
Virus ell dcterrninados tipos do cancer dc IOS SCrCS humanos, tint

de Its sistcmas mas pr(nttctcdorcs para conscgtrir una inmtmizaci6n activa pucde ser prcVenir la intecciirn per partc dc estos
agentes p(rtcncialmente oncogcnicos. No iabr dada dc clue la
incidencia dc hcpatocarcinoma primario se reduCiria si se Consiell
('uicsc inmtmizar
masa a la poblaci6n frcntc al virus dc la hepatitis B . Es posiblc yuC ell Cl tirturo SC IICguC a i1111tttrlizar ;t las
poblacioncs yuC prcscntui mayor ricsgo dc infection per los Virus del papiloma, el I ITIA'-I o cl VF,B .
La inmunoterapia pasiva con Abm puede ser

interesante, pero presenta ciertas limitaciones
l ()s printcros intcntos dc aplicacion dC Lt ill nurnotcntpia I, :tsiVa

Cr,n IlltisuCrus l,oliCIcnra1CS 116 tus icrc,n apcnas csito, dcbido ;t
las difiCUltades para obtener antisucr(rs dc alto titulo \ cspccifici
dad . Estos problerrtas se pucdcn solucionar mcdiante la obtenciun
dc anticuerpos nuax)Clonales. Aunquc todaVia It() SC ha dCSCUbicrto ninglin antigeno yuc sea totalntentc caclusiVo dc tin tumor
y 'I .
Icon la excepci6n dc Its idi(rtip(rs de las celulas B
ell lo-, tin
hmlas ;i, algunos antigcnos se espresan ell m1Vorcs Cantidatics en
tictCrminadas celulas Ttrrnor'aICS, sicndo dcsl,rccial,lcs o tolcral,lcs
los ctcct(rs nociVos clue pucdcn pro\ocar los Abrn sol,rC las celulas corporalcs normalcs quC cxprcscn cl rnisrno anti`;cno, per to
. hrs an
quC ell principi(> Cs IaCtibIC tin tratamicnto dc cstc tip(
ticucrpos numoclonales sc pucdcn administrar solos o asociad(rs
a Eirmacos, protarmacos, tosinas, citocinas o isoropos Ifill . 20.211 .
Sin cmbar,;o, cxistcn cicrtas fmitacioncs con rcspccto a Is utilizaci(in tCral,cutica dc anticuerpos, yuC sc C11trntcran a ContinuaCi(nt.
La penetraci6n de los anticuerpos en las grandes tnasas tumorales no suele ser buena: en principio, esta dificultad po-
dria ser strl,Cntda utilizando moleculas mas pcyucrias yuc manttnicscn la cspeciticidad dC uni(rrt con CI antigcno, CUrtto
fragmentos Fab' o anticuerpos con tin solo d(rmini(r obtcni
dos mcdiante ingcnicria genetica . Otra posibilidad scna dirigir
Its anticuerpos hacia cl cndotcho dc t(ts Vases sanguincos yuc
irrigan cl tu111(n-.
" Los anticuerpos se uut'en a otras celulas: los anticuerpos sc

pucdcn unir cspccifcamente a cualyuicr celula normal clue Cs
prcse el misrn(r antigen( r yuc cl tunurr, (r incspeciticamentc a
celulas (luc poscan reccptores tie Fc () moleculas capaics dc
unirse a Its hidratos do Cal-1-10110 tic las illnnrn(rglobulinas . I .a
modification de las moleculas tic anticucrpo mcdiante tealicas
yuimiras o dc ingcnicria gcnctica l,odria soluCi(niar l,arcialntente estos problcrnas . Sc podria C(nISCguir una rnejor discrirninacion entrc las celulas tunurralcs V las n(rrmaics mcdiante la
utilizaCi(in tie 1111 anticucrpo bifunCional dirig,ido frcntc a dos
antigcnos clue s61o aparczcan C(mjuntanacntc en las Cclulas tumorales, pert yuC en la-, CCIuIAN 11(11-111,110 SC CnCUCntrCn sicntprc p(rr separad(r .
Inmunologia tumoral
nuclcarcs tic sangre pcrifcrica inun .ula, cstas cclulas .l(itluicrcll una
alta citotoxicidad frente a diyersas lianas tunl0rales, nlurchas tic las

cualcs soil rc%1stcntcs a la,. cclulas \F rccicn cxtraidas y no sonletidas al tratamento mencionado . AI imectar estas celulas a%c%inas actiy .uias con lintocinas (cclulas L-1I;1, %c hall obtenido algunos resuhados alentadore% tanto en animalcs como en sores
hunranos, CSPccialnlente cuando sc administra sunultaneanlcnte
IL-2 . Sin embargo, los rcsultados de los cn%ayos clinicos controlados no hail silo tan bucno %, ~ Cl tratamicnto cs hastantc to)\ic()
debido a la adnunistraci(in tic 11 .-2 . Parecc Probable yuc 110cas
tic las cclulas imcctada% alcanccn el tumor, por to quo: cstr pucdc
set cl motif -o tic Ices malos rcsultados . Para %olucionar el problcttla sc hall utilirado Abrn bituncionales . En cllos, uno de los Pull
Los de tuli(in cs cspecifico tic algtana molccula tic la celula tunloral y cl otro tic tnarcadorrs supcrficiales do las cclulas ctcctoras,
como ( :E)3 en cl cast) de ccIUIJS T( o CD16 cn el cast) tic Mulas \K. En tcoria, cstos anticuerpos debcrian dirigir a las cclulas
LAK tlacia cl tumor . Aunqur csta estrategia Ila demostrado set
eficaz to I'ttro, sit eficacia in vivo no esta tail clara .
Las cclulas - f extraidas de la regi()n U111101-al tambien pueden
tic
ser cultiyadas in ritro cn prcscncia tic IL-2 e inycctadas
nuevo .
casos,
mucstran
relativa
c%pc
Ell dctcrrninatios
las cclulas T
una
cificidad por cl tumor dcl quo hall silo obtenidas . Eli Io% mode
los animals% %c ha dcmo%trado sin duda alguna gttc [as celula, T
citotcixicas cshecificas del tumor pueden pr(lyo)car una rrgrcsion
e%pcctacular dc[ Inismo . La toxicidad f-ctuc al tumor tie cstos ]into citos infiltralncs sc pucdc potcnciar mediante la transtcccidn tic
genes quo codifqucn citocinas . Sin embargo, la cticacia real
tic cstos ructoxios ell los sores humano% no ha %ido dcnlostrada . En
cl cast)) de pacicntes humano)% clue Ilan cicsarrollado un linti)ma
despite% de un trasplante do nlcdtlla ()%ca, sc Ilan cultiyado in ritro grandcs cantidatics do celulas T cspecifcas dcl VEB y se les
Iran inpectado a continuaciom . Dc esta torlna %c ha conseguido
yue los tumorrs renutan . En cste cast) pas lianas son los potcntcs
antigenos yiricos del VEB, pcro auncluc Ion rcsultados son pronletedorcs ails no %c sabc si c%ta c%tratcgia tcndra alguna utilidad
frente a los tuntorcs cpitcliales mar conuttles .
Modificacion terapeutica de los anticuerpos monoclonales
Purificacidn in vitro de medula osea infiltrada por celulas tumorales
" Los anticuerpos son inmunogcnicos : pclr tantO, Pueden ser

atacado(s P((r cl sistcnla innlulutario~ . Hasta Ion anticuerpos
tluinlcr1 :(s o humanizado)s pueden inducir una rcsptlesta in
nulnitaria trcntc a sit idiotipo . 1-;ue problcnla Podria Net solo
cionadt) utilizando ditercntcs Abm cn cada ciclo del tr:ua
Iniellto .
Peso a estas dificultades, se hall ()1)tcnido algunon rcsultados alcntadores . Se Ila Ilct ado a callo Lift c%tudio alcatorio ell cl quo: so:
Ilan utilizado Abut para cl tratalnicntol del cancer tic colon tra% la
cxtirpaci()ii quirurgica del tumor prinlario . Fit c%tc cast) cl tratamicnto iba dirigido contra las nucroanctastasis, corn lo quo no cxistia cl Problona tic la penctracio)n tic Ices anticuerpos en [as grantics nrlsas tunl(Irales . La superviccncia file signifcativanlente
mayor en cl grupo( tratado . Dc la nusnla forma, I()s anticuerpos
anti-celula B rnarcados radiactiyatncnte son prontctcdorc% Para cl
tratamicnto tic Ios linhmnas rcsi%trntes a Ion tratanucntos coilycttcionalcs .
Los anticuerpos tartlbicn I)uctlon ser utilizad(n in ritro para
eliminar ]as cclulas tumorales tic la medula ()sea tiestlnatia a set .
aut(urasplantada
20 .221, o) Para eliminar las cclulas - 1- y pre
yollir la rcaccioin injerto contra huc%ped en los tra%plantcs alogc
niio% de medula !)sea .
Rccietucruentc se hall tabricado biblioteca% ton los genes tic
la rcgi()n variable tic los anticuerpos human(% a Partir de tag()%
filalncntosos recombinantcs, title mucstran anticuerpos en sit
%uPcrficie y en la actualidad so: Pueden elegir anticuerpos de alts
afinidad para un antigen() dctcrminado en csta% bibliotecas tic to
gels . Este nlctenio ha pernutido ya producir anticuerpos frente .t
machos antigcnos tic supcrficic y Parecc clue Ota tccnologia per
Initira la produccio)n tic una scgunda gcneracio)n tic anticuerpos
tcrapeuticos ti-clnc a pas Inolcculas a%ociadas al tumor.
La eficacia de la inmunoterapia pasiva

con linfocitos no esta clara
( uando se cultican in ritro y cn Prcsin :ia do II . 2 :clulas nurll()
tratam . con Ab frente L

alas celulas tumoralesF
profarmaco
Ab quimericos obtenido% mediante ingenieria

genetica adosando un fragmento Fc humano a un fragmento Fab'2
murino, para reducir el riesgo de una respuesta inmunitaria frente
al Abm . Ademas, el fragmento Fc humano activa los mecanismos
efectores humanos . Tambien se pueden adosar otras molecular a
los Abm para dirigirlos contra pas cclulas tumorales. Entre ellas se
encuentran toxinas (2), farmacos citotoxicos o enzimas capaces de
activar profarmaco% (3) e isotopos radiactivos (4) .
Fig . 20 .21 . 1)
Las celulas tumorales contenidas en la medula osea

pueden ser eliminadas mediante Abm y complemento, conjugados
de anticuerpo y toxina o anticuerpos unidos a particular
magneticas . La medula osea purificada se almacena mientras el
paciente es sometido a un intenso tratamicnto quimioterapeutico y
radioterapeutico . A continuacion, la medula osea se vuelve a
inyectar en el paciente . Mediante este tratamiento se hall obtenido
resultados alentadores en algunos pacicntes con leucemias y
linfomas clue no responden frente a los tratamientos
convencionales .
Fig . 20 .22 .
Inmunoterapia
La inmunoterapia pasiva con citocinas

puede provocar la regresion de los tumores
CitttCin :u sc Irui Clonadrt, Cspres :uict X utilvado tiara cl

tratamicntct dc tuinorcs . En la ii _1 0.2 3 sc nurcstran datcrs
sohrc algunos do [as yuC ntas SC han ut1lizado hasta la fcclta . I .os
rcsultados obtenidos hasty cl nionicnto hall sido discrctos, aunquc CI IF\u I,uCdc inciucir rCmisiones prolcn1gadas tic una Cnfermcdad poco ti- cCUCntC, la Icuccntia dc cclULIS I,cluclas, v la
I1 .-2 Cs eficaz cn detcrininados niclanontas \. carcinomas rcnales .
Tamhicn sc han obtenido rcsultados alcntadctrcs cn CI tratamicntct
dC los tLIn101- CS ocaricos intrapcritoncalcs con IFNt s- I Nll~u . Sin
.MuCIMS
cnthargo, cs posible gLIC Irasta cl ntomcnto las citocinas sc ha\ an

utilizado Lic forma inadecuada . C;cncralmcntc sc han adntinistrado scgiut las rnismas pautas yuC Icts flirmacos citotcizicos, cs
ciccir, a Las ntaxinias dosis tolcraihlcs . RCcicntcntcntr sc han obtcnido datos acerca c1c los canccres tic cabeza c cuCIlo yuC sugicrcn yuc dosis mcnctrcs pucdcn scr igual o induso ntas cficaccs .
Adenuis, al scr ad ministraclas dc csta mantra, [as citocinas prescntan etcctos sccundarios mas leses .
AIL ,unas citocinas sc Cstan utilizando con cxito como tratainicnto dc apo~o . hor cjentplo, los taCtores estintulantcs Lic ]as
colonias pucdcn acortar cl period( do aplasia despucs de un
trasplante do mcdula 6sca o un tratamicnto citot6zico, N, la eritropc~\ctina cs Call para cl tratamicntct dc la ancinia .
Tratamiento de los tumores con citocinas

citocina
IFNrr
tipo de tumor y
resultados
efectos de la citocina y
posibles mecanismos
antitumorales
rnn is , :,r -. :- Lrv I : ;ny i 1 ~ ; i:h . ;i

leucemia de celulas pilosas
posible ere- : :: tiatetic , ,i ~br!" v,

turn("
ligeros efectos an algunos

carcinomas
IFN-1
no eficar por via sistemica,

remisiones del carcinoma
ovarico intraperitoneal
aumento de la expresion de
molecular CPH de clase I,
citostasis
aumento de la expresion) de
mole : :ulas CPH de clases I y II,
iiti :ac on de los macrofagos y de
las cc .t.las Tc, citostasis
IL-2
remisiones en el cancer
renal y en el melanoma
activation y proliferation de
las celulas T, activation de las
celulas INK
TNFa
puede reducir la ascitis

maligna
~aumento de la adherencia
celular al tumor?, activation de
los macrofagos y los linfocitos
Fig . 20.23 . La mayoria de las citocinas se ha administrado

sistemicarnente a altar dosis. En la mayoria de los casos no se
conoce el mecanismo del efecto antitumoral . El IFN y el TNFu
acttian como citostaticos in vitro frente a algunos celulas
tumorales, pero todos los efectos que se observan in vivo pueden
ser indirectos, ya que muchas citocinas inducen la produccidn de
otras (cascada de las citocinas) . El que algunos pacientes tratados
con IL-2 padezcan una tiroiditis autoinmunitaria transitoria
demuestra que la administracidn de citocinas potencia realmente
las respuestas inmunitarias.
Existen datos que indican que en muchos pacientes

se produce una reaction inmunitaria del huesped
frente a los antigenos asociados a los tumores . Sin
embargo, la mayoria de los canceres crece y
provoca la muerte del huesped cuando no son
tratados . 4Como se puede explicar esta paradoja?
0 La inmunologia tumoral se suele considerar una
disciplina independiente del rest( de la

inmunologia . ZExisten realmente caracteristicas
especiales de las respuestas inmunitarias frente a
los tumores que justifiquen este hecho?
A to largo de los ultimos 100 anos se ha intentado

aplicar tratamientos inmunoterapeuticos para el
cancer. ~Por que se han obtenido hasta ahora tan
pocos exitos y que posibilidades hay de que se
obtengan mejores resultados en el futuro?
La inmunizacion profilactica frente a las

enfermedades infecciosas ha sido una herramienta
muy eficaz . 4Sera esta la principal aportacion de la
inmunologia a la oncologia?
Boon T, Cerottini J-C, Van den Eynde B, et al. Tumour antigens recognised by T lymphocytes . Annu Rev Irnaiurol 1994 ;12 :
337-66 .
Franks LM, Teich N . Introduction to the Cellular and Ivlcrec,ar
Biology of Cancer. Oxford Oxford University Press, 1991
de Kruif J, van der Vuurst de Vries A-R, Cilenti L, et al. T New on recombinant human antibodies Immunol Today 1996 ;17 453-55
Kedar E, Klein E . Cancer immunotherapy. are the results discouraging?
Can they be improved? Adv Cancer Res 1992 ;59245-94
Pardoll DM . New strategies for enhancing the irrmunogeniclty of
tumours . Curr Opin Immunol 1993 ;5 :719-25Rlethmuller G, Schneider-Gadicke E, Schlimok G, et al. German
Cancer Aid 17-1 A Study Group . Randomised trial of monoclonal
antibody for adjuva ,i! th i~t ::y c" resected Dukes' C colorectal
carcinoma Lancet 1994 :343 11 77-83,
Shell AGR . Development of malignancy following renal

transplantation in Australia and New Zealand . Transplant Proc
199224 275-79.
Soussi T The humoural response to the tumour-suppressor
gene-product p53 in human cancer implications for diagnosis
and therapy- Ir,mtinol Today 1996 ;17 :353-56 .
Sulitzeanu D- Imm,lncs,ippressive factors in human cancer_ Adv
Cancer Res1993,60 247-62 .
Vlasveld LT, Rankir Elvl Recombinant interieukin-2 : basic and
clinical aspects . Cari Treat Rev 1994,M275-311
Zier K, Gansbacher B, Salvadori S . Preventing abnormalities in signal
transduction of T cells in cancer the promise of cytokine gene
therapy . Immunol Today 1996,1739-45,
Inmunodeficiencia
Las respuestas defectuosas de Ab tienen como
consecuencia una mayor susceptibilidad frente a las infecciones
piogenicas, y son debidas a anomalias en el funcionamiento de
las celulas B, como en la agammaglobulinemia ligada al
cromosoma X, o a la incapacidad de las celulas T para transmitir
las sehales adecuadas a las celulas B, como ocurre en el
sindrome de hiperinmunoglobulinemia IgM, en la
inmunodeficiencia variable comun IIVC) y en la
h1pogammaglobulinemia transitoria de la infancia .
Los defectos on la inmunidad mediada por celulas
din como resultado una mayor susceptibilidad frente a las
infecciones oportunistas, y son debidos a anomalias en el
funcionamiento de las celulas T, como ocurre en la
inmunodeficiencia combinada grave (SCID, del ingles
severe combined immunodeficiency), en el deficit de
moleculas CPH de clase II, en la ataxia-telangiectasia y en
los sindromes de Wiskott-Aldrich y de DiGeorge .
Los deficit hereditarios de componentes del
complemento son caracteristicos de una serie de
sindromes clinicos ; el mas frecuente de ellos es el deficit de
inhibidor de C1, Clue tiene como consecuencia el
angioedema hereditario .
Las ill munodeticicncias SC dchcn a Li ausencia o al funcionamiento anormal do uno o mss elcmcntos del sistcma innlunitario . Las inntunodefciencias espccifcas se caractcrizan poor
anotnalias dc l :ts celulas T o 11, los principalcs compooncntcs del
sistcma inmunitario adaptatiVO . L :u innrtutoodcficicncia, incspecificas atcctan a ctcntcntos como cl complemento o los fagocitos,
quc desenlpenan kin h :t1xCl incspecifiCo en las rcshucstas inntuni
tarias . Las inntunodcliciencias primarias soil dchiclas a delcctos illtrinsccos dc ]as celulas quc integran el sistcma inmunitario, y en
la nrtVoria dc los trios aparcccn como consecuencia do anontalias geneticas .
I .as Ill nrtulodeficicncias bacon a los pacicntcs nads susccptibles
frcntc a Ias intcccioncs . A grandcs rasgos, [as intcccioncs quc con
trace los pacicntcs inmunodeprimidos SC Intcdcn diVidir en dos
catcgorias . Los pacicntcs con cictcctos de las inmunoglobulinas,
Las proteina, del cooaatplemento o Icos 1 .tgocitos son n1kiV suscehtibles a las intcccioncs rccurrcntcs causadas por bacterias cncap
suladas, como Hrtenrophilus in rlucuzai, ftTiptuiociits puireiuoniai
Stapln , loioccusannus. Estas intcccioncs sc dcnominan piogenicas, porquc las bacterias induccn la t6rmacioon dc pus . Por cl contrario, loos pacicntcs coil cictcctoos dc la innrttniciad cclular, CS dccir, dc I :ts celulas 'f, skiClen contracr graVcs intcccioncs (quo:
pucclen rcsultar fatales) por microorranistnos antbicntalcs do distribucion nnlV amplia, ti'cntc a los quc loos indiViduoos nornaales
dcsarrollan rapiciantcntc rcsistcncia . Poor olio, cstas intcccioncs Sc
dcnominan oportunistas ; cntrc los microorganismos oportunis
US SC encuentran las leVaduras V algunoS Virus nIUV eontuncs,
como cl tic la Variccla .
ANOMALIAS DE LAS CELULAS B

Los pacicntcs con los dctcctos rims habitualcs dc [as celulas B
cast . 21 .1) prcscntan intcccioncs piogenicas rccurrcntcs, como
ncumentias, colitis media s . sinusitis . Cu :utc1o estoos pacicntcs no
son tratadoos, dcsarrollan una cntcrmcdad pulmonar obstructita grave Lbronquicctasia) debido a las ncumonias rccurrcntcs,
quc Sc caractcriza poor la rcduccio>n tic I :t clasticidad de las Vias
across .
rimaria
Los deficit hereditarios del complemento Clue

afectan bien a los ultimos componentes de la cascada
(C5, C6, C7 y C8) o bien a las proteinas de la via
alternativa (factor H, factor I y properdina) provocan una
extraordinaria susceptibilidad frente a dos especies de
bacterias del genero Neisseria, N. gonorrhoeae y
N. meningitidis .
" Los defectos an la via de reduction del oxigeno an

los fagocitos, debidos a la incapacidad de estas celulas
para ensamblar la NADPH oxidasa y producir peroxido de
hidrogeno y radicales de oxigeno anti bacteria nos, son la
causa de la enfermedad granulomatosa cronica . La
persistencia de productos bacterianos en los fagocitos
conduce a la formation de abscesos o granulomas, segue el
patogeno de Clue se trate .
Los defectos de la adherencia leucocitaria Ilevan
asociada una leucocitosis persistente, ya Clue las integrinas
defectuosas de las celulas fagociticas impiden Clue dichas
celulas puedan migrar desde el torrente sanguineo hasta los
tejidos a traves del endotelio vascular.
En la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X

(ALX) existe kin defecto en las primeras fases
de maduracion de las celulas B
EI h .tr .t .{mutt dc loo . dclc :ton dc 1 .1s cclttlas 1 ; CS la aganuna;"lobu
lincmia ligada al :roonuosnn .t \ . h.sta titc la printcra imnunoodch
ciencia quo: se Ilcgo a comprcnder coil cicrto detallc ; el dctecto
stttt\ .lCcntc SC cotlocc desde 1952 . Los Varones afectados carccen
total o casi totalntcntc dc celuLts B ell la sangre y ell los tejidos lintitidcs ; ell contsecucncia, skis g,ang,lioS hntaticos soil nrtn' pcquciioos
y cstan desprovistos dc amigdalas . En el suero no SC SUCICn detcctar IgA, IgM, Ig( ; ni I~gE, V silo posccn pcqucnas cantici :ufcs
dc IgG I nacnos dc 1011 mg c1l ) . A lot largo do los 6-12 printeros
roosts do \-ida so: cncucturan protegidos frcntc :a las intcccioncs
poor Lis IgG matcrnas transtcridas a traces ciic la placenta durantc 1 .1
Vid :t foil . :AI irsc at otando csta rcscr\a dc 1
tadoos etnpiczan a contracr intcccioncs piogenicas recurrences . Ski
estacioo do s .tlud SC puCCIC mantcncr cstable mcdiantc: la administracicin por via intraVCnosa de grandcs dosis dc gammaglobuhnas .
El gcn ALA sc encucntra situado en cl brazo largo del cro
mosoma X i,fq. -1 1.2). En csta zona sc cucuentran tambien lox genes Clue proVOcan nutchas oxras inmunodeficiencias lacrcclitarias,
por to quc ski cstudio sirVe para cstablcccr kin diagnostico prom
tail . Rccictucmcntc so: ha icicntificado el ~-cn cictcctuoso do la AI .\,
clue codifica una tirosin cinasa citoplasmdtica do las celulas B i; btk'I
pertenccicntc a la tamilia dc oncogencs tn. Toxfaw no se contprcrtcIc Hen quc Impel desempeira esta cnzinaa en la maduracicin
do Las celulas B, pcroo cs oobVio Clue dicho papcl cs cscncial en cstr
proccso . La medula ()sca dc Ios pacicntcs con ALX ccnticnc una
cantidad normal dc celulas pro-B, pcro cstas celulas no Inteden
madurar V dar lugar a celulas 11 dCNdoo a Ids n1tttac1UnCS en cl
gcn htk 1_ha. 21 .3).
Z1.
En el deficit de subclases IgA e IgG se producers

anomalias en la diferenciacion final de las celulas B
El clclicit dc IgA CS la innumoxicficicn :i :t iris lrc :ucittc 1'11n ~ dc
cada ,''011 indiViducts clc rata blanc:t Prcscnta cstc dclcctoo, quc sin
embargo solo atcctd ell mu\ rams ocasioones a los indiViduos pertcnccicntcs a otros grupos etnicos . Los pacicntcs con deficit clc
21
Inmunodeficiencia primaria
Inmunodeficiencias primarias de celulas B
Inmunodeficiencias ligadas al cromosoma X
agammaglobulinemia ligada al cromosoma X

deficit de IgA
enfermedad granulomatosa cronica (EGC) ligada
al cromosoma X
sindrome de Wiskott-Aldrich (SWA)
deficit de una subclase de IgG

inmunodeficiencia con exceso de IgM
inmunodeficiencia variable comun
inmunodeficiencia combinada grave (SCID) ligada

al cromosoma X
hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia
agammaglobulinemia ligada al cromosoma X

(ALX)
Fig. 21 .1 . Los defectos de las celulas B van desde un inicio tardio
de la produccion normal de inmunoglobulinas, pasando par los

deficit de un unico isotipo, hasta la agammaglobulinemia ligada al
cromosoma X, en la que los varones afectados carecen de
celulas B e inmunoglobulinas sericas .
IgA ticnticn a cicsarrollar enterntedades poor inntttnocontplejos

f hipcrscnsihilidad do: tipo III ) . Aproximadantcnte cl 20"i, tic lots indi\iduos ion deficit do IgA carecen tanthicn tic IgG2 e 1`
;G4, poor
to title son nun- susceptil,les frcntc a las intcccioncs piogcnicas . hi
los scrcs Itttntantts, la matoria do: los anticucrpos ti-cnte a los polisac ;iridos capsul,urs do Las bactcrias pio,genicas son do la subclass IgG2 ; cl deficit aislado de IgG2 tatnltien da lugtr a intcccioncs
piotgcnicas rccurrcntcs . I .os indisiduots coil deficit do: IgG3 csclusi\antcnto tantbien son susccptiblcs a cstas intcccioncs, por
rd/ones que atin net se cotnprcnticn ntut ken . Fstos deficit do:
detcrntinadas clases y suhclases de innutttotglohufnas Soil CICIMCIOS
a defectos en la difercnciacioin final de las celulas B (t . fiq. ?1 .31 .
En la inmunodeficiencia con exceso de 19M (HIGM)
no se produce la conmutacion entre isotipos
de inmunoglobulinas
l \Mr utt tilxt Itc~uliar fir 11111111110110'10k 11':1J que se caracteriza
hr,r cl dclicit tic I,,h c IgA ell prcscncia tic g,randcs cantidades
(ntas do 2(111 tngdl} do: IgM policlonal . Los inditiduos afectados
son susccptiblcs a ] .is intcccioncs piogcnicas t . dcl,en scr tratacios
con ganunag lohulints
: idntinistr.idaN poll sty intras-enosa . Iicndrn
;t producir autoautticucrptts de claw Ig~l trcntc a sus propiots ncutr(zfihts, plaquctas v taros elententtts Sanguinrots, asi cones ti- cntc
a antigcncts tisularcs, con to quo: la innttnocicficicncia sc contplica
coil la aparicittn do: entcrmcdatics autoinntunitarias . LOS tcjidos,
csl , cci ;ilmcntc Ios dal tractct gastrointestinal, qurcian infiltratlos
con celulas productoras tic 1g,M h/iq . 21 .-1) . En la HIGM Ids celulas R nit pucdcn connTtttar cntre la sintcsis tie las innnutoglohatlinas tic claw IgM \' Lis tic claw IgG, IgA o IgF, antic ocurre normalntcntc ell of curso de la ntaduraci(n do: las celulas 11, Fn las
celulas B nonntalcs Cstt Ctttttttnttteiott cs inducida por dos Eictorcs : ht uni(tn tie 11 .-4 al receptor de 11, 4 de las celulas B t. la union
tic la molecula CI)40 tic la supcrficie do: las celulas B al ligando tic
('1)40 presents en la supcrficie do: [as celulas T actitadas . En cl
70 % tie h,s casos la HIGM sc hcrcda con caractcr rccesit'o ligada
al cromosoma X, siettdo dehida ell este caso a nnttaciones en el ligando do ( :I)40, cuyo gel se cncucntra situado precisantente en
cl Ittazo largo do dicho cromosoma X .
En la inmunodeficiencia variable comun (IVC)
existen defectos en la transmision de scnales
desde las celulas T a las celulas B
Lots itulitidutis Loin IVC cics,u-rollan ttna ag:unnrtglotttulinrmi ;t dt1quirida dur :uttc I ;t scgunda o tcrcera decadas tic su t ida, of incluso
afro m :is tarde . La enfcrntedad atccta por igual .t anthos SCXOS t su
causa no sc conocc, pero pucde cstar rclacionada coil [a inteccliOll
por cl s-irus de Fpstcin-Barr NEB) . ;1l igual que lots pacioitcs coil
inmunodeficiencia con exceso de IgM ligada

iim al cromosoma X
Fig. 21 .2 . Los genes causantes de mochas inmttnodeficiencias se
encuentran situados en el cromosoma X . En todas estas

enfermedades se hall identificado los correspond ientes defectos
geneticos . (Adaptado de J . Schwaber y F . S . Rosen,
X chromosome linked immunodeficiency . Immunodeficiency Rev
1990;2 ;235 .)
AI X, Ios pacicntcs con IV(' son nnnv susceptibles a las intcccioncs

por organismos pio,;cnicos, A canto a ]as producidas por cl pro
tozoo intestinal Giardia landilia (;Ji,R . ?1 ..51, que prot-oca una intensa diarrca . La mayoria do los pacicntcs con IVG, I(SO'%) posccn
celulas B inntatturas que no ejercon sus tunciones corrcctantcntc .
Sin embargo, estas celulas li no son defectuosas, sino que no re
ciben las scnales idecuadas proccdcntes Lie [ .is cclullsT . No so: 11.1
conscguido aclarar todat is cua1es Soil los defectos que prescntan las
celulas'1' do his inditiduos coil IVC . Los pacicntcs coil IV(, dclxn
scr tratados con inmunoglobulinas intratenosas para protcgerlos
trentc a las intcccioncs piogcnicas recurrcntcs . La ntatoria do: los
pacicntcs drsarrollan enfcrntcdades autOinntunitarias, especial
mcntc anemia perniciosa, :tunquc cl ntotit'o se dCsCortoCC . I .aIVC
no CS tie naturalcza hcrcditaria, pcro SC suck cncontrar asociada a
los haplotipos ('l'1 I I II .A 118 N HLA-DR3 .
En la hipogammaglobulinemia transitoria
de la infancia se retrasa el momento
an que comienza la sintesis de 19G
( :onus sc Irt inditadot cn la garrrw '1-+, Icts Iactantcs rstan protegithts iniiialtncntc por Las IgG do ongen m ;ttcrno . Estas IgG se
dcgrad :ut progresi%-antentc, sicndo su vida media do: tntos 30 Bias .
bits lact :uttcs nornrales conticnzan a sintctizar sus propias IgG a Icts
ores nteses dc edad, aunque hasta cl scgundo ano do: tidy no se
produces cantidades suficientes do: anticuctpos especificos do: lot,
polisacaridos capsularcs bactcrianos . En :algunos niitos la sintcsis
normal tic IgG ; sc pucde retrasar hasty los 36 ntescs, y hasty entonces csos niitos soil altantentr suscoptibles frente a has intcccio .
nes piogcnicas . Las celulas B do: cstos niitos son nttrntalcs, pero
parece que ]as celulas T CD4` not Ics prestan la atuda necesaria
para producir anticucrpos .
ANOMALIAS DE LAS CELULAS T
En la /utura 21 .0 se ntttestran [as principales anornalias do: las celulas T. Los pacicntcs que carecen do: has mismas, o aquellos cot los
que su tunciotnanticnto cs anorntal, son susccptiblcs a las infeccioncs opttrtunistas . Canto ell los scrcs huntanos el burn tun-
Anomalias de las celulas T
Maduracion de las celulas B en las inmunodeficiencias ligadas al cromosoma X

enfermedad
agammaglobulinemia
Iigada al
cromosoma X
(ALX)
celula
pre-B
inmunodeficiencia
con exceso
de IgM
deficit de IgA
il
Fig. 21 .3 . En la ALX los ninos varones afectados carecen de

celulas B e inmunoglobulinas sericas, con la excepcion de pequenas
cantidades de IgG de origen materno. En el deficit de IgA las
celulas B productoras de IgA y, en algunos casos, las productoras de
IgG2 e IgG4 no se consiguen diferenciar totalmente y dar lugar a
_
Za
411111111,
i
10
04%
~.
aL.0
inmunodeficiencia
variable
comun
*-
11
celulas plasmaticas. Los individuos con inmunodeficiencia con

exceso de IgM carecen de IgG e IgA. En la IVC las celulas B de la
mayoria de los isotipos no son capaces de diferenciarse y dar lugar
a celulas plasmaticas.
Ao,&.
Fig. 21 .4. Vesicula biliar de un paciente con

inmunodeficiencia con exceso de IgM . La submucosa esta
repleta de celulas Cuyo citoplasma tine de color rosado y que
presentan un nucleo excentrico . Estas celulas estan sintetizando y
secretando IgM activamente.
Fig. 21 .5 . Giardia lamblia. En esta figura se observan

innumerables parasitos del genero Giardia creciendo sobre la
mucosa del yeyuno de un paciente con IVC.
CioOn:unionto Lie Isis Cclulas R depends ell gru11 n11CdiC1a Lie has cc
hulas l, has anorrnali .1s do cstas tiltinus originan tamhicn
11a
inmunodeficiencia sic L1I)o 111u111101-al
;dicho do otra tornla, has
anoOtnahas do has CcIUlas T clan lugar a una illnlunodcficicnCia
ell
conihinada
la Clue rcsUltan atectadas tanto la inmunitlad hun11oral COMLO la cclular,
En la inmunodeficiencia combinada grave (SCID,

del ingles severe combined immunodeficiency)
existe deficit de linfocitos y falta de desarrollo
del timo
I .) anomralia l1Cr- CditM- I,1 do la inn1unid .ld cClul.11 - mas gratr Cs la

tIuC I".1dCCCn lo>s niitos coil SCID, clue contraen infrccioncs rccurrcntes dCSdC Cl nlomsnto Lie Su nacin11ientoO al contrario Lie to
qus OCUrrC ell los nif1oS cum AI \'i . Estos ninos suelen desarrollar
diarrcas prolungadas prolocacias por rotalirus o por intccciones
hacteriaoas Lie] tracto gastrointestinal, asi coma ncumomias, qus
nluchas 1-cCcs c%lan C.1usadas Iu)r cl protozoo Prrcumurrstis Carl
.irJtr . La 11hICLta lCCadLIra Candida aficanscrccc corn tacilidad ell su
hoca u ell su I)iCl (,tr
. 21 .-1. ('uando sc Ice caCLUM scm organisn11on
vims, co)nio cl virus Lie la polio o) cl hacilo Lie C,1Jn11cttc-Gucrin
(; B(YG ; utilizado para la ill nnnlizaCic'm frcntc a la tut)ct-CUlcnisl, ticsarrollan infecciOncs progrcsilas por cstos organisnuOs hahitualtnente inocuos, clue Ies coOnd11CCn ,1 la MIMIC . I .a S(ID Cs incorrnp .1tit)IC Con la )ida, 1 lox ninas lteCtddOS SUCICn nlorir ell Cl
Inmunodeficiencias primarias de celulas T

inmunodeficiencia combinada grave
deficit de adenosina desaminasa
deficit de nucledsido de purina fosforilasa
deficit de moleculas CPH de chase II
sindrome de DiGeorge
sindrorne Lie's%' - sk,ttAldrich

Fig. 21 .6 . Existen mochas causas diferentes Clue pueden provocar
anomalias de has celulas T, desde la ausencia de linfocitos hasta los
deficit enzimaticos, pasando por el deficit de moleculas CPH. En
todos los casos el funcionamiento de has celulas es anormal, to Clue
conduce a una inmunodeficiencia combinada de has celulas T y B.
Fig . 21 .7 . Candida afbicans en la boca de un paciente con

SCID . Este organismo crece sin problemas ell la boca y en la piel
de los pacientes con SCID .
CLIL-SLR Lie los doe prinicros anoOs de t ida, .1 no scr qus CI L1cfCCto sea
corr"idcO nlediante 1111 trasl)I:urtc Lie MCCIula 0%e,1. (:uandoO sc procede a tin trasplante de este tipo, los niios sc conlierten ell quin11cras lintucitarias N- pucdcn so Ot)rc) i1 it * 110 ,11- Una 1 ida nornwl .
Los niios scm SCI l) posccn mtrl poCos linfocitos sanguincos
i mcno', de 3 .000/11111) . Su tcjido linti)idc tamhicn caress dc cllos o
eontiCnC 11)u1 paws . EI time prcscnta aspccto fetal i_I?iT . ?1AI \'
solo conticnC has cclulas endodernlicas Lie] cstrorna procedentes Lie
la tcrccra c cuarta holsa taringca . IAS cclulas madre lintuidcs, qus
ell Icn ,,crcs lurnlanos suclcn coloniz.1r cl tinlo a has scis scmanas do
.
gcstaciLm i1 . cap. 12 I, no) Ilegan :a aparecer, por to clue cl time no
sc coil\icrtc ell un org,1no linfuidc .
ell
La S(ID cs nias frecucntc
los varoncs clue ell his nifias
i 3:11, )a qus teas del ;0`"G sic Ios Casos sc)n dcl)idos a un dcfcctu
Lie un gcn pertcnccicnte al crcu1111osontta \. El gcn detectuoso Co)
dificl la cadcna t Lie[ receptor tic II . 2 . Esta cadcna 7 tamhicn for
Ina parts do los rCCCptorcs Lie 11A, 7, 11 1' 15 . El factor 1nas dcCisi\o ell la nladuracion Lie los linfocitos l es la union de I1,-7
coil su receptor. E.n Ct7nSCCUCnCia, has Milks madre linfoides no
Soil caj)aCCS sic rccihir una scric dc sefidICS ncccsarias tiara qus
crczcan t tnadurcn . El IYSTO do Icn c.11so>s de SCI) soil dclnidos t
genes reccst\ os Situados ell otros cromosonlas . La tnitad de cstos
casos son dchidos a un deficit gcnetico Lie adenosina desanlinasa
fADA) o tic nuclc6sido) do Purina tiOsturilasa { P\ I', Lie] inglcs perm nuchrrtide phruphorylasc1 . 1:.1 delicit Lie estas cnzirnas dcgradantcs do has purinas I,rolOCJ la acurnul ICioOn Lic nictaholitos qus
rcsultan t6xiCO)s l),1r,1 Ids MULLS madre lintuidcs, principalmcntc
dAll) 1 dGl"P fjin . 21 .91 . Estos n)ctaholito)s inhihcn 1 :1 cnzinla
rihonuclco~tido) rcductasa, ncccsari :t para la sintcsis do Al)\ 1, por
tanto, pan la rcl)licacioOn cclular. Como todas has CcluL11s de los
rnarnitcros conticnen A1)A ,v PIP not parsec logico clue cstos detecton alcctcn solan11entc a Icn linfocitos . Parcce clue la razon dc Cstc
tcnomcno cs cl deficit rclati)-o tic 5'-nuClcotiLiasa propio do has
MULLS lintuidcs ; ell otras cclulas, csta ctuinia contrarrcsta cl deficit do: .11) .-1 L1 PNP 1 cvita la actrmulaci6n do: LlAMP 1- d( ;,\91).
hl tratanlicnto tic CICCCioSn tiara la SCID cs CI traSI)I:tntc tic
mcdula ()sea a partir tic un donantc toOt,1ln11cnte histoconlpatihlc,
gencraln11cntc un 1lertnano satio. Aprminiadamcntc cl 70";, de los
pacicntcs carcccn de tin 111crnianoO 11istoconnpatihlc, ell Cu\o caso
SC suck trasplantar mcdula ()sea dC UnO do 10S I) :uIrcs, clue al 111CnoOs prcscnta un haplotipo identico, hahiendosr ohtcnicio cxito
nlediantc estc sistcnia ell algunas ocasiomes . Recicntenlcntc sc
11,111 ohtcnido h11Cn0S rCSUltaCIos transtcctando lintucitcn del pacicntc con deficit de AI)A cum un Lrctor rctrooirico ell cl clue se
hatua inscrtacio prelian11cnte CI gcn de la enzinla . Este ha sido el
primer , trat .nnicnto gcnico- clue SC 111 .1 CcutSCguido Ilc\ar a caho
con exito.
Fig. 21 .8. Ell timo en la SCID . Observese Clue el estroma timico

no ha sido colonizado por celulas linfoides y Clue no se observan
corpbsculos de Hassall. La glandula presenta el aspecto
caracteristico de un timo de origen fetal .
Posible papel del deficit de ADA y PNP en la SCID

desoxiinosinal l
guanina~
deficit
de PNP
deficit
de ADA
desoxiadenosin .T
desoxiguanosinaII
dGMPT
dGDPT
dGTP ^
inhibicion de la
ribonucleotido reductasa
inhibicion de la sintesis de
ADN y de la replicacion celular
Fig. 21 .9. Se cree que los deficit de ADA y PNP inducen la
acumulacion de dATP y dGTP, respectivamente . Estos dos
metabolitos son potentes inhibidores de la ribonucleotido
reductasa, una enzima esencial para la sintesis del ADN .
El deficit de moleculas CPH de claw 11

va asociado a tin deficit de celulas TH
I .;t incapacidad para cspresar nu)Icculas ( .PH Lie clasc II en Ias
celulas hrc,cmadoras do antigcno f macrofagos V celulas 11 i CS U11.1
entcrn)CLlad licrcditaria title sc transmite con caracter autosomico
recesico, v no L - a ligada al locus CPH situado en el brazo corto del
cromosoma 6. l .os nitios atcctados padcccn intccciones rccurrcntes, especialmcntc del tracto gastrointestinal . ( :onto cl dcsarrollo
de Ids celulas Tit CD4' icelulas T colaboradorasl dependc dc la
sclecci(in positjca dc Ias molcculas ( .PH tic class 11 ell cl tinto
IL . cap . 121, los nitios con deficit tic cstas nurleculas prescntan
tanibien tin deficit sinnrluineo dc celulas TH ( :1)4' . A Sit scz, la
.tusencia Lie cstas celtrLs prox-oca till deficit dc anticucrpos . I?1 deficit tic morlcculas ('I'H sic claw 11 sc produce como comsccucncia
do dctcct()N en Lis protcinas promotoras clue SC uncn a la region 5'
no codificaciora dc los genes ('PI I dc claw 11 .
El sindrome de DiGeorge se debe a tin defecto
en la embriogenesis del timo
( :unto se It ;t scfialado I,rc\iamcntc, cl cpitclior timicO w dcsarro Ila a partir de la sczta semana Lie , CStaci()n prorcedc emhriol(igicamente do la terccra \, cuarta balsa faringca . Posteriorntcntc
este armazcin cndodcrntico es corlomizado por celulas madrc ]in
foidcs, quo se tcrininan comL irtiendo ell celulas T. Las gl :indulas
paratiroidcas prorccdcn tic Ias mismas cstructuras embrionarias . EI
sindrome dc I)iGcorge CS Llebido) ;t tin detecto congcnit() Lie los
organos quo sc originan ;t partir de la tCrCCra \. L uarta balsa la
ringca . La ntagnittrd Lie] deficit Lie celulas T cs Lariahle, depcndiendo del grado Lie atectacion Lie] tinto . Los pacicntcs con sin-
C1rcnuc dc I)i(icorge prcsrntan rasgos tacialcs caractcristicos

L_hlf. 21 .10), cornsistcntcs ell una separacion csccsi\ .t dc los Of(),,
ihipertclorisnto), una posicicin anorrmalinente baja dc los pabcIlones auricularcs v till aco)rtainiento) del surco subnasal del labia
superior . T:unbicn prescntan maltiwmacioncs congenitas del corazcin o del ca\ado( .)o(riit0, asi como una tctania neonatal dcbi
do) ;t la h1POplasia 0 .)pl ;)sia Lie Ids (LinL1ulaN paratiroideas .
En la ataxia-telangiectasia hereditaria (AT)
existen desperfectos cromosomicos que afectan
a los genes de los TCR y de las inmunoglobulinas
I . .) AI c, una cnfermeciad licrcclitaria clue sc tr.)nsmiti Lo)n Lar,ictcr autosontico rcccsim . Los nines Mcktado)s Lrmicnzan a
caminar Lie forma titubeantc catasial aprosimadamcntC a los
18 nicscs do clad . Cuandor cumplcn imos scis anus con)icnzan a
aparcccr en sus ojos \- en su picl capilarcs diIatadOS i tclangiecta
sial . La A I' L- a asoeiada a tin grado Lariable Lie deficit de celulas T.
Aproximaclamcntc cl 10"i, de ION pacicntcs Lm Al tamhicn prescntan deficit Lie IgA, y algunos dc ell() ,, tamhicn Lie Ig(i2 c lg( ;4 .
to niuTrero \ la capacidad iltncional Lie [as celulas 7 circulames estan ntarcadan)ente rCLiucidos, con la consi,;uicntc e1eprcsio'~n de Lt
respucsta mmunol6gica mcdiacla por celulas. Estos pacicntcs coiltracn grarcs inteccioncs dc los senos paranasales v los pulmoncs .
En sus celulas se oobscrs'an dcspcrfectos cromoso')micos, general
memo en los cromosomas 7 v 14, en los lugarcs en Clue sc en
CtiCIM- an situado % los gcncs quo codlfiCan los TCR s, Ias cadenaN
pesadas Lie [as inmtmoglobulinas . Los pacicntcs cam AT, asi como
sus celulas in vitro, son ntut sensible,, a Ias radiacioncs ionizantcs .
El gcn cicfcctivo en I :t A'1' cc)difica una prereina im1,liCAL1a en la reparacioin tic Ias rottiras tic la dorlilc tadcna Lie AI)\ .
En el sindrome de Wiskott-Aldrich (SWA)
existen anomalias de las celulas T y se detectan
concentraciones anormales de inmunoglobulinas
fa N\\' :\ es una ininunodeficicncia ligad .t .)I cr(mlOsonra \ . I as
pLaquctas do Ion varoncs afcctados corn pecjuctl,ts, prcsrntan ti)rmas anormalcs \ su c(aiccntracio)ll es nras baja de to normal
(trombocitopcnia) . Los ninor% corn S\\'A dcsarrollan tin ,_'race ecccnta, asi como inteccioncs piogcnicas s . oportunistas . Ias coil
centraciones sericas Lie I .qA c IgE sc cncucntran auntentadas, Ias
dc IgG son normalcs L . Ias dc Ig .NI bajas . El flincionamicnto Lie
Lis celulas T no cs corrccto, v cstas anomalias dc la innnmidad cclular se san agrtrando corn cl Paso del ticmpo . Lts celulas I , prescntan till aspecto anorrmal y caracteristico cuando se obscrsan
mcdiantc nticroscopia clectr(Snica, Llcbido a tin dclecu) tic] cito)
csqucletO . I'll MI supcrficic cclular se ohsersan mono,, microLe-
Fig . 21 .10. Sindrome de DiGeorge . Gran separacion entre los

ojos, posicion caida de los pabellones auriculares y surco subnasal
acortado del labia superior . Tambien puede haber anomalias
cardiovasculares congenitas .
IIosidadcs que ell las cclulas T normalcs . 1)urantc la colaboracion

do las celulas R x t para tormar anticucrpos, Cl citoesyueleto dc
I :ts cdulas T sc rcoricnta 1 . polariza ltacia Ian cclulas B, pcro csta
ntlldificacion no sc produce ell cl sindronte dc Wiskott-Aldrich 1.
sc traduce en una falta de colaboraci61l cntre Ins cclulas innlunitarlas .
DEFECTOS DE LAS PROTEINAS

DEL COMPLEMENTO
En cl capitulo 4 sc 11.111 CStUdlado las proteinas del complemento
t . sus interacciones con Cl ,1'4011.1 inntunitario . En 1os sores 11umanos sc conoccn deficit dc practicanlcntc todas las protcinas del
conlplcnlcnto 1;/ia . 31 .11 y, habiendo sido 11111 u61CS CSCas anontalias para comprendcr cl tuncionamiento dc didlo ,istenla .
Defectos que afectan a la eliminacion

de inmunocomplejos, la inflamacion, la fagocitosis
y la bacteriolisis
Los indixidtION r()n dL-fjcit do Iris ccqml , ()11cn1cs dc I,1. \1a dasic .l
del complcntcnto~ i;( :lq, ( :1 r, ( :Is, (14 \ . ('2 i prcscman una tell
dencia a dcsarrollar enfcrntcdades mcdiadas por inntunocomplcjos, comp cl lupus critcntntoso sistcinico . Estc hccho confirnta la
intportancia dc la via clasica cn la climinacil`m dc innttrnocontplcjos . Los deficit do (:3, cl factor H o cl factor 1 promcall una alta
susceptihilidad frcnte a las intccciones piogenicas, lo que Cs I6gl
co Si se time en cucnta Cl papcl crucial yue dcsentpefta ( :3 en 1 ;1
opsonizacion tic Ins bacteria' piogcnicas . Los deficit de los cony
ponctacs finales dc la via 1; C5, ( :6, ('- CS) t. ION dc los contponcnics dc la t is altcrnatit a i cl factor 1) 1_ la pr( pcrdina i prm ocan
una notable susceptibilidad fircntc a ]as infcccioncs causadas por
Deficit geneticos del complemento humano

grupo
tipo
deficit
Clq
deficit de
inmunocomplejos
AR
modo de
transmision
AD
C1s, o C1r+C1s
C2
LX
don cspccics pat(igcnas del gcncro \'cisscria : 's' . rtott0rrhncai \.

\' . mcuinr1itidis. Esto dcntucstra clarantcntc la importancia dc
la via altcrnatisa x dc ION contplcjos ntacromolccularcs do ataque
a la ntcntbrana cn la bactericiljsis do ION organisntos pcrtcnccicntcs a cstc gencro .
Todos estos deficit ~~cncticos de componentcs del conlplementcl sc heredan con c :uactcr autosomico recesit- o, excepto Cl
deficit dc propcrdina, yuc SC transmitc dc tilrnta rcccsita 1, lit, do
al crontosoma X, \ cl dclicit del inhibidor dc ( :I, Clue sc transmitc con caractcr arnOmnnicc, dGmtinantc .
El edema angioneurotico hereditario (EAH)

se debe al deficit del inhibidor de C1
Dcsdc un I'uIHO tic cistt clinicr~, Cl (icticit MAN in1l u - t .ultC do

los contp,nlcntcs del c(nnplcmcnto cs cl del inhibidor de (I .
I .a funci(in do esta molccula c' disociar cl componcntc ( :1 actitado, ntcdiantc su union I ( :1 r,( IN_ 1 :.l deficit prosoca una Ontermcdad bicn conocida, cl cdcma~angioncurcitico hereditario
i EAH } 1611 . 31 .13 ;1, que se transmits cent caracrer autosomico
dominants . Los pacicntcs cOn EAH prcscntan cpisodios rccurrcntcs dc hinchazon circunscrita a dctcrminadas rcgioncs
corporalcs iangiocdcnta'~ . (uando cl edema afccta al intcstino se
producer dolorcs alldominalcs insoportablcs s(imiros profmos .
POr Cl c(nttrario, cuando atccta al tracto rcspiratono superior
ION pacicntcs sc pucdcn 11cgar a asfixiar dcbido a la obstruccion
do ]as xias acreas . I'or cllo, cl angiocdcnla do las sias rcspiratoria' supcriorcs constitln c una urgencia mcdica que exigc la aplicaci(in innlcdiata dc ntcdida, cncantinadas a garantizar una rcspiraci(in normal .
FA inhibidor do ('I nu inltihc unicalncnte 1 .1 tia clasica del
contplcmcnto, Sinn tnntbicn clcnlentos rclaci(ntados dc los sistcmas (1c las cininas, la plnsntina t . la COat;u1 .1ci6n . El edema cs pro
\ocado por don Itcptidos yuc sc gcncran por la activacion descontrolada dc ]ON si,tOnras del contplcntcnto c tic c(tntacto : un
pcptido Clue a produce en la actinaeion do ( :?, denominado cinina ( :2, y la bradicinina, que se genera cu :uldo se actka la \ja dc
contacto iji4 . 31 .13} . Estos pcptidos cjcrccn sus efeCtos solve las
Vcnulas poscapilarcs, pro\ocando la contraccion do las ccIuLts en
dotcliales que, ell ccnl,ccucneia, dcj ;ul ranuras abicrtas Clue permitcn la cxtrasasaci6n del plasma i,`1.. cap .
Existcn dots tornlas gcncticas dc E .-1H . En la forma dc tipo 1
cl gOn del inhibidor dc (' I cs detcctul~srr \ no se Ilega a transcribir. En la tirl- nta do tipo l l c1 gcn CorttiCl1C nrt1tacilmcs plmttules,
111 que du lugar a 1 ;1 sintcsis dc molcculas dcfcctuosas . Esta distinci(in c' importantc, ra yuc la cntcrntcdad do til, o II no pucde
C4
II
angioedema
inhibidor de C1
III
infecciones
piogenicas
recurrentes
factor H
asintomatico
C9
Fig. 21 .11 . Deficit geneticos del complemento humano .
(AR = fenotipicamente autosomico recesivo; AD = autosomico

dominante ; LX = recesivo ligado a X .)
Fig. 21 .12 . Edema angioneurdtico hereditario. En esta
fotografia se muestra la hinchazon localizada y transitoria Clue se

produce en esta enfermedad .
Defectos de los fagocitos
scr diagnosticada solantente mcdiante la determination cuantitatita tic la conccntraci6n del inhibidor tic (:1 . Poi- cl contrario,
se debt determinar simultancamentc la concentration tic (A .
tic los paEsta ultinta sictnpre sc cncucntra rcducida en CI suero
cientes con EAH, to clue Cl C1 activado, clue no esta sujeto a inhibicicin, to dcstruse continuarnente .
El deficit del inhibidor tic ( I sc pucdc adquirir en tries as anzadas de la silo . En algunos tic CstOS casos SC ha dctectado la
prescncia tic dutoanticuerpos trente al ntismct . En otros, eaiste
una proliferaci6n monoclonal Lie celulas 11, corno octtrrc cn la
ICUCCtlna linftcitica cronica, cl ntielonta multiple o el lintirnta tic
celulas B . Esters pacientcs sintetizan antfctiotipos f ente a las inmunoglobulinas producidas cn ezceso, las interacciones idiotipo-anriidiotipo prococan, por razones quc no SC conocen, consumo tic C1, C=1, C2 v del inhibidor de C1, sin clue se Ileguc
a formar una C3 comertasa activa (clue daria lugar al dcpcisito
tic C3 t , a la elintinacion tic los complejos tbrmados por cl complemento I .
DEFECTOS DE LOS FAGOCITOS
Las celulas tagociticas lpolimortimuclcares y celulas tic estirpe
monocito/macr(Aago) son importantes para la detensa del huespcd finite a las bactcrias piogenicas y otros organismos intracc-
Patogenesis del edema angioneurotico hereditario
lularcs. Cuando la cantidad de leucocitos polintortonuclearcs es

nrtn interior a to normal (neutropcnta) se producer graves infeccioncs bactcrianas . Eaisten cios clcfectos gcneticos tic los fagocitos con importancia chnica, yuc suclcn dar lugar a graves
intcccioncs t. yuc mochas %coos condUCCtt a la ntucrtc : la entcrmcdad granulontatosa cronica _y cl dcfccto tic adltcrcncia ICUCO
citaria .
La enfermedad granulomatosa cr6nica (EGC)
se debe a un defecto en la via de reducci6n
del oxigeno
I,()s p.tcicnics corn FC;( . posecn una NAI)PH osidasa dctcctuk) sa, yuc net cs capaz de catalizar la reaccicin tic transtitrntacion del
() : cn " (), scgtin la rcacci6n :
NAI)PIl - 2(),
> NA1)P' + 2 " (), + H'
Por ello, sus fagocitos no son capaces tic prcrducir anion superosidcr r " (-) ; 1 ni perosido de hidrcigeno tras la ingestion do microctrganismos, por to clue no pucdcn dcstruir con tacilidad ]as
bactcrias u hongos tagocitados, rspccialmcntc aqL1CIlos clue
producer c :ualasa i s . cap . 1 /7 ) . En cartsecucncia, los rnicroor
ganisnws sobret'isen rn el sera tic Ios fagocitos tic Icts pacientcs corn EGC . Esto da lugar a una rcspucsta celular frcntc a los
antigcnos microbianos clue pcrsistcn en cl interior do las celulas, con Id consiguiCIAC tornrtcion tic gr .tnulontas . Los ninos
con EGC desarrollan neuntonias, infecciones tic Ios ganglios
lintaticos i lintadenitis i absccsos cutaneos, hepaticas en otros
s isceras .
El diagnhstico tic la 1-:( ;( : se basa cn la incapacidad Lie Ios fagocitos actisados para rcducir cl colorante nitroazul tic tctrazolio (NAT ;) . Este colorante, trail sparente \ tic color antarillo pali
do, pcnctra en Ios fagocitos al tnistno ticntpo clue [as particulas
ingeridas . EI NA'l accpta un H t, se reduce canto consccucncia tic
la osidacion tic] NAI)PH, dando lugar a un precipitado tic color
s ioleta oscuro ; csta reaccicin no se produce en Ios tagocitos do Ios
pacientcs coil EGC Ififirf . 21 .141 .
La reaccii>n clue cataliza la \AI)PII oxiciasa es compleja, estandct compucsta la enzinta tic rniiltiplcs subunidades . La tncmbrana do Ios fagocitos cn rcposo conticnc tut citocrorno cspecifico tic cstas celulas, cl citocronto h, ; h, . Este Csta contpuesto de
dos cadenas, una tic 91 kdal codificada por un gen del brazo cctrto del crontosonra X, N , otra do 22 kdal cociificada por un gen situadet cn cl crontosonta 16 . I)urante el proceso tic tagocitosis sc
fosf trilan % -arias protcinas citos(Slicas, clue a cetntinuaci6n se ties-
2
Fig . 21 .13 . El inhibidor de C1 interviene en la inactivation de
elementos de los sistemas de la coagulacidn, las cininas, la
plasmina y el complemento, clue se pueden poner en
funcionamiento tras la activation superficial del factor XII (factor
de Hageman) . Los pasos en los clue interviene el inhibidor C1 se
muestran en color rojo . La activation no controlada de estas vias
da lugar a la formation de bradicinina y de la cinina C2, moleculas
clue inducen la formation de edemas .
Fig . 21 .14 . Prueba del nitroazul de tetrazolio (NAT).

Izquierda : En los polimorfonucleares y monocitos normales la
tagocitosis induce la production de compuestos reactivos de
oxigeno (CRO), y el NAT amarillo se convierte en formazan, de
color violeta azulado . 1) Los pacientes con EGC no producer CRO,
por to clue el colorante conserva su color amarillo (2) . (Por
gentileza del profesor A . R . Hayward.)
plazas IL1Sr11 In nlcnlhr .ula \' SC uncn al cit()cronlo h ;>n . EI complejo tbrinado prcscnta actixidad cnzini .itica NADPI I oxidasa, \cataliza L1 rcaccion en la (Iuc cl NADPH sc oxida v acti\a la pr()
dUtlloll tic Iadicalrs tic oxigcno ifo. 21 .15) . La ~brnla Inas frccuctltc tic F( ;( : cs la ligada al cronlosoma X, Clue sc det)c a un ticfict(1 tic la caticn :l do 91 kdal del citocromo hhxisten ot ras
tres liWnl ;u tic E( ;( : yuc se tr,ulsnliten con Canisterult(n()nllc()
rcccsi\(), debidas ;1 docctos ell 111 cadcna dc 22 kdal del citocro
No I,- , () a detcctos tic p47+"'' , \-/() p67;"', otras d()s proteinas citos()licas Clue Ii)rnlan parts del c()mplcio enzinl .itico ,` poor es la
ahrc\ -iatura do ()xidasa fagocitica, ell ingles plurgon-tic oridnsc ) .
El defecto de adherencia leucocitaria (DAL)

se debe a anomalias en el gen de la integrina
Id
& 1 .1 ]nrnlt)r:u111 de I()s f,lg()cit()s yue sc Line .11
Ik,ci)l(It-
NADPH oxidasa y sus componentes

estado inactivo
estado activo
n
.;hi
I)rcscntc ell la superficie tic los nlicrourganisnu)s ops0niz11dos CS

csencial para la ingesti()n dc Isis hactcrias por parts dc dichos fagocitos . Los pacientes coil DAL careccn dc este receptor, una
intcgrina dcn()Ininada receptor dc complclncnto 3 1(161, por
to yue contr ;len gra\cs inteccioncs hactcrianas, especiallnentc en
la hoca \ en el tracto gastrointestinal .
(R3 csta compucsto tic dos cadenas polipcpti(fic .ls : LiIYa to
ticna u dc 165 kcial ~ ( 1)111) i \una caticn ;l I3 tic 95 kd .ll (', I) I S ) .
En cl LAD exists un tictccto gcnctic() de la cadcna 13, c()dificada
por un gen del cronlt)sonla 21 . Fxisten otras don integrinas tic naturalcza protcica quc c(lnpartcn la misnla cadcna ji, en concrcto cl anrigcno funci()nal Icucocitario (I .FA-I1 \ p150 .95
(\'. cap . 5 I . Aunyuc each una do cllas posse una cadcna u propia
I l a \- ( :1)1 I c, rcspccti\ anlcntc ) . los pacientes con I)AI . tanl
hicn carecen de cstas protcinas . I .F.A I ejercc inlportantes funcioncs rclacionadas con la adherencia cclular, al intcraccionar con
la nlt)Iccula tic adherencia intercclular 1 i I( :A11-I ) presents en la
supcrhcic do
cclular cndotchalcs \ ell otras mcnlhrana.s cell
larcs . ()chid() al deficit tic I .FA-I, los tag()citos d1, los pacientes
con DAL no sc puedcn fijar al cndotcho \;lscular, p(n- to yuc no
pueticn abandonar cl torrents circulatorio \- dirigirse 11116,1 las regi(nles intcctadas . 1'or ell(), en Lu Icsi()ncs dc Ios pacientes C()I11
LAD n() sc pucdc 1`61- 111111, pus ; ('sit) permits discnlinarsc r,ipida111clltc a dl\crsas hactcri :is Ill\'as()Ias .
i (a)
] .is
Los varones con agammaglobulinemia ligada al

cromosoma X presentan unas caracteristicas chnicas
Clue no permiten distinguirlos de los Clue padecen
deficit hereditario del tercer componente del
complemento (C3), siendo ambos grupos de
pacientes may susceptibles a las infecciones
piogenicas . Explique este fenomeno .
Los pacientes con deficit de molecular CPH de clase II
Fig . 21 .15 . Nuestros conocimientos actuates sobre la NADPH

oxicfasa sugieren Clue cuando no se encuentra activada algunos
de sus componentes se encuentran situados sobre la membrana
(citocromo b 55H y tat vez rap-1), mientras Clue otros son
citosolicos (p47F"', p67P^^, el componente N Clue se Line al
NADPH y un posible cuarto componente, denominado (u) . Tras
los estimulos inducidos por la fagocitosis, los componentes
citosolicos se asocian y se desplazan hacia la membrana, (ln
acontecimiento Clue probablemente depende de la fosforilacion (P)
de p4711"1" . Una vez Clue los componentes citosolicos se Linen a
los de la membrana, la oxidasa adquiere capacidad catalitica y
p47)'h^^ es fosforilado de nuevo . En cada una de las diferentes
formas de EGC existen distintos defectos en los genes Clue
codifican los diversos componentes de esta oxidasa .
(Adaptado de R . M . Smit y J . T. Curnutte . Blood 1991 ;77(4) :
673-86, con autorizacion .)
clase I . ZDe clue subpoblacion de celulas T careceran

estos tiltimos pacientes?
Los pacientes con deficit de los primeros
componentes del complemento (C1, C2, C4 e
inhibidor de C1) no son especialmente susceptibles a
las infecciones piogenicas, al contrario Clue los Clue
presentan deficit de C3 . Explique este fenomeno .
carecen de celulas T CD4' . Se has descrito algunos

casos de pacientes con deficit de molecular CPH de
Conley ME . Molecular anproacnes to analysis of X-linked immunodeficiencies, Anti Rev Inlmunol 1992,10 215,
Curnutte JT, Orkin SH, Dinauer MC . Generic disorders of phagocyte function. In Stamatoyannopoulos G, Nienhuis AW, Maierus PW, Varmus
H (eds) The Molecular Basis of Blood Diseases Philadelphia: PA
Saunders ;1994A43
Rosen FS, Cooper f., , -RJP The primary immunodeficiencies
1
N Engl J Med l ':+_ 333-1 .'
Rosen FS, Seligman M .(eds) Imrnunodeficiencies- Switzerland- Harwood

Academic Publishers GmbH, 1993
Von Andrian UH, Berger EM, Chambers JD, et al In vivo behaviour of neutrophils from two patients with diFir - - t irh~- - ed leukocyte adhesion
deficiency syndromes . J Clip Invest 199 .,91 2893
Inmunodeficiencia secundaria
" Los farmacos inmunomoduladores pueden hater
disminuir en gran medida las funciones
inmunitarias .
" Los esteroides afectan los desplazamientos celulares,
determinan leucopenia e inhiben la sintesis de
citocinas .
" La ciclofosfamida, la azatioprina y el mofetil
micofenolato actual directamente sobre el ADN o su
sintesis .
" La malnutrition cal6rico-proteica tiene graves
consecuencias sobre el tejido linfoide y la inmunidad
mediada por celulas.
" Las deficiencias en algunos nutrientes, como tint,
selenio, sobre, hierro, vitaminas A, B6 y folatos, afectan la
funci6n inmunitaria .
" La nutrition y la dieta constituyen unas novedosas armas

para disminuir las enfermedades y las muertes producidas
por las infecciones.
" El SIDA es producido por el virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH), un virus ARN de doble cadena que se une
con CD4.
" Una disminuci6n importante de CD4 se puede producir
mediante diversos mecanismos, con la consiguiente
alteraci6n en la inmunidad celular y muerte por infecciones
oportunistas .
" El tratamiento combinado con inhibidores de la
transcriptasa inversa y de las proteasas obtiene un exito
terapeutico razonable, pero con un elevado coste.
" Todavia n4 se han identificado vacunas utiles .
II INMUNODEFICIENCIA PRODUCIDA
POR FARMACOS
gad, cn cl numcro dc cosincifilos circulantes tr s cl tratamiento c%

teroidco, to Clue contrast.t tern la noutrofilia prOClucid t .
Fit la ultinla dccada sc han producido notables asances cn la

comprcnsion tic la regulacicin del sistenla innutnitario t . del posiblc cCcto dc los tarnlacos sobre cl mismo, Clctcrmin.ulo tanto
innuurcxlcficicncias cOlrltr ;utnlontor do stt :tcti\iC1dd . En cstc capitulor sc analiian lo>s farmacors cmplcado~s cot inmunortcrapia sir
t6llica .
Efectos sobre la funcion celular

l .a tctic,tcicin 1 . hnrlitCr ., .iom lii L,s cel,tl ;ls'I'sC
Corticosteroides
I-'I ~i ,tcma inn,ui,itarior sc rcgula mediante al mcnos cuatro nlc;ani,rnar' IUnd .,mrnt .lics ; hormonal jglucocorticoidcsI, cl sistc
ma LIc citocinas I incluidas las intcrlcucinas V C1 interferon i, la red
dc concxioncs I las rcspucstas dc tipo idiotipo-antiidiotipo'~ c los
antigcnos. Los glucorcorrticoridc,, corn Icrs nurduladorrcs naturalcs
del sistema innlunittlrior mat potcntcs, tom impcrrtantcs cfcctos
sobre la mayoria dc Icrs nicelcs t . tic los clertlcntos del mismo.
Adcmas dc una accicin hormonal dirccta sobre Is mm -ilidad v tuncion dc las celulas inmunitarias, Ions tortiCoStC1"oldCS ticncn una
notable itltlucncia sobre la sintosis .1e citocinas, con Cl ecnlsiguicnte etecto indirccto-r a ni\cl innlunitarior.
: inhibc port lots Cs

tcroidcs, yuc haccn tltic nor rc,pmdan a II,-l, impidicndo Cli coil
sccucncia yuc sinteticcn I1 .-2 . Los corrticostcroides inhiben Lts fases inicialcs dc In nladuntcion (IC las CCIUlas 11, bloyucando la
tuncioin dc loos nlornorciters, las celulas T, pero cjcrcen cscasos etcctcrs sobre las celulas 11 maduras. Sin ctnbaraor, tras la administra
cion prolonggada tic closis altar, sc prOCiucc~una diSCrCTa oiisnlinu
6611 do earl, isotipo dc innrtmoglcrhulina.
Icrs ccrrticorsteroides inhiben 1 .1 prorLluccion tie II .-1 c F\1~
Pot- lox nlonocitos is . rnas adclantc h, pent no bloqucan cl cfcctor
de las citocinas sobre la fag,ocitosis, sing Clue la tar oreccn . Dc cstc
louder, la administration do dosis hajas dc corticostcroidcs pucdc
aunlentar la union del IFNh; y la consiguiente exprcsicrn do las
molccul .v, I ILA-DR 1 . rccoptorrcs Fc . Sin embargo, la thncion do
los polint<rfos Cs rcsistcntc a los nivclcs de cstcroridc,, quc sc put
den consegttir port' tnctordos ttrnaacohrgicus, segtin estudiers ,cr
tire la quinliotaxis, la tagcrcitosis s . la citortoxicidad .
Efecto sobre la movilidad celular
1,1 1dnlinistracicin LIc C(N'tlcorStCrlridCS, incluso ell pcqucf as cantttlaClos, comer las ci1111ICatlas
conlsoguir conccntracioncs fisioloigiC:ls cn Icrs pacicnics adrenclectcrtnizadors, produce canlbiors
sorprendentcs en las pohlacioncs lCttlorCltaria ., . 1=.stos etcctox s ari;ul
en funcicin del tipo celular i /iq. 22. 1 i .
El tratamicnto cstcrcridco produce 11Hj01'Itlrp0llll tll't tt1.111te, maxima a Lls 4-6 h' Clue sc nornlaliia en 24 h. Las celulas T
se afectan mar Clue la,, 11 y, dentro dc Los prinleras, eras cl subtipo (,1)4 quo: cl (:1)8 . LOS CSttlCliOS cxperinlcntales sugieren
quc cstas celulas SC rcdistribuVcn hacia la nlcdula ()sea v cl
bazo .
EI trat :uniento estcroidco tambicn produce mouocimpruia,
m s notable a las ? h Clue SC recupera on general a las 24 11 ; sill
embargo, a ditcrcncia tic to Clue SUCCCie con otras pobfacioncs cclulares, [as closis repcticlas di arianlcntc no proxiucctl ciclos repctidos dc dcplcci6n .
La noltru/ililt cs una caractcristica del tratamicnto colt corti.
costeroidcs 1 so dcbe, cn parts, a la liberacic',n dc celulas nraduras
almaccnadas ell la mcclula osca y, en parts, a la reduction del nunlcro do celulas yuc abandonan la Circulation. Sin cnlb :u-o, en los
inditiduors norrnlalcs sc produce una rcdHCci6n rapid, proton
Efectos de los glucocorticoides sobre los leucocitos circulantes
horas despues de la inyecci6n

tipo celular
24
neutr6filos
4.000
10 .000
4.000
linfocitos
2.000
500
2.000
eosin6filos
400
100
400
monocitos
300
50
300
bas6filos
100
100
Fig. 22 .1 . Efecto de una dosis de glucocorticoides 140 mg/kg),

administrados en el momento 0, sobre la cantidad de leucocitos
humanos circulantes (por mm') .
Efecto sobre la sintesis de citocinas
Sc It :t ticmostrado) in t irr yuc la sintcsis tic citocinas se inhibc por

la, omcentracioncs farmacoologltas \ fisiol6gicas Lie corticosteroities, pero su tUnU6n SC atecta po)co . RcSUlta sorprencicnte que
sc ha dcmostrado una mcnor produccion tic IL-I, 2, 3, 6 y Ifl,
TNFu c IFN-p tras la administraci6n tic cstcroides in viva . Pucdcn
estar implicatios ditcrsos mccanismos : I ) union a posiblcs clcmentos que respondcn a glucocorticoides en la region pro)mtno)ra
tic ILLS genes tic las citocinas (: IL 4, 6 t 10 j ; 2) union directa, que
antagonize a los factorcs actitadores tic la transcripci6n, Lie 11, 2,
IL-8 ~- TNFu, o 3) acclcraci6n tic la rotura del ARNrn
i,IL-I c 11 .-31 . Las principles consecucncias tic cstos procesos
son la inhibicicin tic la activaci6n tic las celulas T, coil al'ectacion
similar tic Ids celulas TH I t Ti 12, c inhibicicin tie] sistema monocito) ;''rnacro)t .i~ito) .
Ciclofosfamida
I .,t cick)hrsL11rrida pcrtcnerc, tumor ram el tk,r .imlsntil, :rl i;r- Uhc)
tic tarm,tco)s innrtmcrm<xiuladoorc,, yuc atttian mcdiante Aquila
cicn conalcntc tic otras molccula .s . La ciclotostamicla no disponc
tic actitidad alquilantc propia, pero machos tic sus
metabolitos
son actit -c)s c coda una) tic cllos prcscnta dos sitios actitos yuc
Pucdcn protocar enlaces cruzados entre las cadenas del ADN,
intcrfirientlo coal la scparaci6n tic las mismas durance la reproducci6n . Su principal ctccto adverso es la toxicidad modular, clue
hacc obligatorio controlar la Icucopenia .
Efecto sobre el sistema inmunitario
I a cirlofosfamida atecta funti .tntcntalmentc al ntirncro v funcion

tic Ions linfocitos, sc)hrc to)dor desPucs tic un tratamicnto con bajas dosis orales diaries, mientras que cl nunicro tic polimorfonuclcares puedc perntancccr rclativamente constants . El tratamicnto con dosis bajas orales pucdc afectar mas las respucstas
mediaclas por celulas c Cl tratamicnto con cmholadas intermitcntcs atecta Inds la produccion tic anticucrpos . Tanto en hu
manos comor en animates tic experimentaci6n, una cmbolada de
baja closis ( 611(1 rng/tn=) dctcrmina la rcducci6n tic los lint' rcitos B, ntas yuc tie Ios T y, dentro tic cstos ultimos, atecta teas a
los CD8 quo a Ios (11)4 ; ,in embargo, cuando se administran
dosis mas altas, sc atcctan todos It)F t1pos telularcs tic una forma
parecida . Los estudios experimcntales ban demostrado que este
ctccto diferencial cic la depleci()n tic (:D8 coil dosis bajas permits
Cl aumcnto parad6jico tic algunas funciones controladas por
CD8, coma la produccion tic anticucrpos . En humartos todavia
no esta claro si ]as dosis hajas tic ciclofostamida tienen la misma
importancia clinica .
( ;ono la ciclofoslatnida inflate tanto sobre la hrncion tic las
celulas I3 coma 1', resulta eficaz para controlar tanto las respucstas inmunitarias mcdiadas por anticucrpos coma por celulas cn
animates tic expcrimcntaci6n y en Ixunanos, por to yuc su utili
dad principal cs en cl tratamicnto tic la entermctiad por anticucrpos y cn cl rechazo tic injcrtos .
Azatioprina
Fstc tarm .tco, quo in viva se transforma con rapidez, mcdiante
mccanisnuos no enzimiticos, en 6-ntercaptopurina, actua, tras su
tnetabolismo a acido tioinosinico, mcdiante la inhibicicin competitita del metabolistno tic las purinas e incorporandose al
ADN coma base talsa, tic forma yuc su etecto principal es sobre
la sintcsis tic ADN . A ditcrcncia tic la ciclotbstamida, clue rcsulta
citot6xica, la azatioprina sc considera cltostatico, ya yuc solo
act6a sobre las celulas cn ditisi6n, consiguicndo un ctccto
m :ixill)o cuando se administra poco dcspucs Lie 1111 estimulo antigenico . El alopurinol, quo inhibc la cantina oxidasa, cuadriplica la dosis eficaz tie azatioprina, tic forma quo cuando el
alopurinol resulta fundamental a Intel tlinico Icomo en cl tratamicnto tic la gotaj, sc debc rcciutir la dosis tic azatioprina cn
un 25%,
I .a azatioprina cs un inmunosupresor mtxicrado y consiguc una

rcduttioin discreta tarno del n amcro tic celulas 13 corno T tras el
tratamicnto prolongado cell dosis 2- mg/kg/dia . farces que su
tt$t),uprinte tic forma especifica la actitidad dc las celulas asesinas N NK, mientras quo la innutnidad Immoral y la hipcrscnsibilidad rctardada no se atcctan con las closis titiles en clinica, a pesar tic la mcnor respucsta frcntc a los mitoigcnos tic los linfocitos
obtenidos en pacierttes tratados con estc tarmaco .
Mofetil micofenolato
I .stc f :irnt :t0) sc dcsarr()Ilo'r para actuar de forma sclectita sobre la
trio final do la sirucsi, tic purinas, empleando unit tie utilizada
tic forma especifica por los linfocitos que proliferan tras un estimu1o antigenico . Por canto, cstc f3rmaco no inlube, a ditcrencia
tic los analogos tic los nucle6sidos, coma la azatioprina, las enzimas tic reparaci6n tic ADN in sc incorpora comp analogos talsos tic las purinas al ADN . El micofenolato se hitiroliza cell rapidcz in viva ell su mctabolito actito, cl acido micotenolico .
El In ico)tcn()lato) t)h)yuca las respucstas prolifcratitas tanto tic ]as
celulas h coma) - t a (dosis yuc parecen carecer tic efccto sobre

otros tipos celulares . Tambicn inhibe la glucosilacion tic las tnoleculas tic adhcrcncia implicadas en la tnotilidad tic los leucocitos sobre las celulas endotehales, lunitando la amplificaci6n tic
]as lesioncs inflamatorias .
Metotrexato
1-arc Lir - maco, analogo estructural del acido f6lico, bloquea las
cias sitrtcticas dependicntes del acido t6lico fundamentales en la
sintcsis del ADN .
Vario)s articulos dcstacaro)n la rcdutcicin tic la sintesis tic innw

n()globulin.ts, roll una notable disminuci6n tic todos los isotipos
tic las mismas a los 3 mcscs tic tratamicnto . No sc hall obscrvado cambios constantes en los subtipos tic celulas -F ni a corto ni
a largo plazo, iii tampoco cn la funcioin del sistema monocito/macrotagico . Sin embargo, la inhibicicin tic la dihidrofolato
rcductasa implicada en la sintesis tic purinas hhcra adcnosina, un
potcnte inhibidor tic los Icucocitos polimortonuclcarcs activaLioS, to quo data al mctotrcxato tic capacidad antiinflamatoria .
Otros cfectos tic estc tarmaco sobre la infamacion pueden tenir
ntediados por su etecto inhibidor del metabolismo del acido araquid6nico, aunquc otras fltnciones antiinllamatorias, indicadas
por la rapida disrninuti(in tic los indices tic actitidad intlamatoria, coma la proteina C rcactiva f PCR) o la velocidad tic sedimcntaci(in eritrocitaria A'SG), disminuyen en periodos demasiado cortos coma para dcberse a una firn66n sohrc la htncitm tic
las Cclul .ts inmunitarias () la sintcsis tie innturn) lo)hulinas .
Ciclosporina, tacrolimo (FK506) y rapamicina
Estcn tres farnlao)s tienen coruplicada, .utio)nrs s<rbrc la trans
misicin tic senates a las celulas 1 t, 1)or canto), Sore su tiutcitin .
Todos sc uncn con un tipo tic protcinas citoplasmaticas Idenominadas inntunofilillas), con actitidad pcptidil prolil isomerasa
+rotanrtsa), a ]as yuc inhiben . Se picnsa que las inmunofilinas resultan cscnciales en la transmisi6n tic senates desde la superficic
cclular hacia el micleo .
La ciclosporina se line a una familia tic innumofilinas, las ciclofilinas, mientras yuc cl tacrolimo y la rapamicina sc ligan a
las protein :ts yuc Linen FK. El complejo ciclosporina-ciclofilina
actit,a a una fosfatasa tic scrina-ticonina dcnominada calcineurina ; cl complejo rapamicina proteina ligadora tic FK active una
tie distinta . Tanto la ciclosporina coma cl tacrolimo inhiben
las vies tic transduecicin tic scnales, que aumernan tic forma caractcristica el calcio libre intracclular, inhibiendo la actitacion
Respuestas inmunitarias y nutricion
transcripcional de las citocinas v tic otros genes fundanlcntalcs

tic las celulas T. La rapamicina
para la prolitcracion v acttxidaJ
bloquea la prolitcraci(on tic las celulas T mccliantc tin mccanisnlo
tic
distinto, la inhibition tic las vial tic transduccion dcpcndicntcs
IL-2, quc tuncionan de forma indcpendicntc Lie la concentration
tic los genes tic las citocinas
tic calcio, sin afcctar la transcription
Efecto sabre el sistema inmunitario
La ciclosporina tierce tin potentc ctcct(( inhihitorio sabre las fltic la proliteracion de las celulas T inducida par las
SO inicialcs
reacciones mixtas tic lintclcitos, la concaxalina A o la fitohcmaelutinina v adcmas actua sobt-e las celulas 11, inhibicndo las rcs11LrCStaS prolitcraisas c(lntrolaclas pclr antiglobldinas, sin modi
ficar las dctcrminadas par la cstinlulaci(in con Itpopcllisacaricios,
tic antigenos pclr los nl()nocitamhicn sc atccta la prcscntaci()n
tos 1 . las celulas do Langerhans . En rcsumen, la ciclospowina atecta principalmente a la, celulas - F, aunyuc se exticnde a otras cclula, innumitarias . Se picnsa Clue cl tacrolim(~ actim lie una tilrnla
similar a la ciclosperr-ina, aunyuc se tine a una tnnlitnofilina dis
tinta. Sin embargo, la rapamicina tamhicn actita sobre celulas
no hcnlatopoycticas, inhibicndo par cjcmplo la prolifcracilrl del
nlirsculo lisp vascular tras las Icsioncs pclr sonda con bal(in, ctcc
to que puedc resultar Litil para inlpcdir la recstcnosis tras la antic
las
vioplastia . adenlas, este tarmaco inhibc la prcllitcracicin
Clue
el
tacrolimo
o
la
ciclosporina,
celulas T en fasts mas tardias
tic filrma conjunta con estos tarmapar lo Clue puedc set- usado
cos o corno altcrnatixa a los mismos cn trios retractarios al tratarllietlt(1 .
I/ RESPUESTAS INMUNITARIAS
Y NUTRICION
Dcsdc antigucl SC conocc la relation cntrc la nutricion y la rcsistencia a las intecciones mcdiante as(ciacion histo-ica entrc la pests 1, cl hambrc, obscnaciones clinicas c datos cpidcnliol6gicos .
En general, las dcficicncias nutriciclnales Sc rclacionan coil alts
racioncs cn la rcspucsta inmunitaria, con atcctacion fiulctanlcntal
tic
tic la misma: la innlunida(i mcdiada par celucinco aspectos
las, la tiuuicin tagocitica, cl complcmcnto, Ios anticucrpos sccl-etorcs 1. la production Lie citocinas. La intranutricim se considctic inmuncxicticicncia en todo cl nnmdo .
ra la causa m:is frccucntc
Los paises porn tasorecidos a nivcl cconomico prcsctltatl

tic deficiCrlllaS nutricionalcs, junta con
una nlavor pres'alcncia
los sectorcs sociales cmpohrccidos tic Ios paises industrtalizadcls . Ademas, muchos indixiducls prescntan l1teraCicnles nutricicnrales sccundarias a otros crlfernlcciades, comer cancer,
netropatia cronica, qucmaduras, traumatismos multiples e intecci(lnes crconicas . Aunyuc result, paraclojico, tanto la obcsidad
C(ltllo una in,,cst:l cxccsisa sc asocian con una manor rcspucsta
inmunitaria .
Malnutrition e infection
St
I a intccci(n1 \ I,1 nldlnutricicin SC SUCIC11 agr:n ar cntre . Sin cmbargcl, 1 .1 malnutrition no atccta igual a todas ]as intcccioncs ; ell
algunos casos cl CHI-SO cs'oluti\o V cl dcsctllacc sc afecta do tornm
ncgati\ a pclr la malnutrition, coma en la ncumonia, la diarrca. cl
.
sarampion V la tlllCl_CUlOSiS ; en otros casos i tctanos 1 cncclalitis
.
s iral i la atectacion es nlininla 1 en ott-as (gripe c intcccicon pot- cl
virus tic la ill n1xtnodefcicncia human, i cl elect(, cs m(xicrado .
Multiples tactorcs predisponcn al desarrollo tic intcccioncs
cn cl pacicntc nralnutrido, incluido la mala hivicnc, la cclntaminacion del aqua c cl alinlcnto, la falta tic :(mocimiciltos nutrio(m,lles \ sanitari((s, rl :uraltahctisnl() 1 . Cl l1 :IClnarlllint(( .
Tejidos linfoides
I ((s tcjid(,s lintilidcs rcstiltarl cspeci,llnlcntc s ulncrablrs :1 I((s

tic 1:1 ntllnutrici(on . La nlagnitud s . `;rasedad
CICCILO pcrniciclscls
tic la disfuncion lintoidc producida p(lr malnutricicin depende tic
tic prcllitcracicin cclular, la cansarios factorcs, conlo la sclocidad
tic
tidad y vclocidad do la sintcsis protcica y la importancia
la nutricion del indisiduo cn las sias mctabolicas criticas .
Nlumcrosas crlzinlas inlplicacias cn los pr(lcesos inmtlnitarios lie
ccsitan tine, llicrro, vitamina 110 s. otros micrcnlutrientc, para
podcr funcionar.
La atl-ofia lintoidc es una caractcristicl mortilhogica llamati\a en la rnalruttricion . El tinlo cs tin barornctro sensible dcl CS
tado nutritional en nit1clS pequenos, t' se ha denominado a la
marcada disminucion del tanlano y cl peso del misrm) en pacientcs malnutridos coma -timcctonlia nutricional, A niscl his_
toleigico, la arquitectura lobulillar aparecc mar definida, con per
.
dida do la ciclimitacic'ln corticcmudular s reduction cn cl nunlcro
tic tatic celulas linfoicics . Los c(n- ptisculos tic Hassall aunlcntan
rn :lrio mucstrul aspccto degencrativo, pudicndo llcgar a calcihcarse . Sc ohscna atrofia cn ]as zonas pcrilrteriolarcs dc[ hazo
dcpcndicntcs tier until ell la zona paracortical de Ios gangglios
lintaticos .
Malnutrition calorico-proteica (MCP)
Ciclosporina, tacrolimo y rapamicina

ciclosporina
secretion de linfocinas
(IL-2, IL-3, IL-4, IL-6,
tacrolimo
rapamicina
-o
GM-CSF, IFN-,,)
expresidn del
receptor de IL-2
inhibition de la
respuesta frente a
IL-2
Fig. 22 .2 . Efectos diferentes de las inmunofilinas ciclosporina,

tacrolimo y rapamicina sobre la actividad de las citocinas .
LA malnutrici(m nu(dcr,lda 'grass sc asocia :()rl una rcdlrccion

significatis -a cn I ., innwnidad mcdiacia pclr tcluhs, yuc sc tradutin
ce cn una ciisminucion del ninnero de linfocitos 1
32 .3'1 . Los cxperinlcnt((s tic
ntcnor cclcicntc
tic las celulas T
c(rcultiV(1 LICt11LICStrarl una rcduccion en la asuda
celulas
B,
con
disnlinuci(Sn
Lie
la rcspucsta
disponihlc para las
tic
prolitcrtttsa trcnte a mitogcnos tic los linflcitos . La inmadurcz
traduce
en
una
manor
actisidad
de
la
]as celulas T circulantes se
dcsoxinuclc()tidil transtcrasa leucocitaria . l'na nlcnor actividad
tic tinurlina puedc estar rclaci(1nada con las alteraciclnes en el nutic ]as cclulas T. Tanlhien se observa una nictncrcl l la actis idad
nor produccicin de IgA secretor cn rcspucsta a los antigcnos tic
lacunas ti-ccuentes, gtic puedc contribuir a la mas'clr incidcncia
tic intcccioncs nlucosas .
La tagocitosis tamhicn sc atecta par la NICP. Disminuve la
tic \arias prom nas
opsonizacicon, solve todo par la disminucion
.
del complcmcnto: (',3, (: ; 1 factcn- B. Aunyue la capacidad Lie
ingevir micr(xrrganismos esti intact, en la ;1\1('I~ se alter, la ca
pacidad tic Ills tagocitos tic dcstruir I(u en'g :urismos intracelularcs .
tic cicrtas citocinas, coma
Tambien sc reduce la production
II .-2 y I'\F .
Subtipos de linfocitos
porcentaje
50
40
30
20 10
0
CD4
C1),~
[_-]bien alimentados M malnutridos

Fig . 22 .3 . Subtipos de linfocitos en los ninos con malnutricion
calorico-proteica frente a controles bien alimentados . (De Chandra
RK, Clin Exp Immunol 1983 ;51 :126-131, con autorizacion .)
La 11t,lnutrici(in tamhicn atccta los mccanismos dc la innurnidad innata . La produccion dc IiSO/inla disn,inu\e discrctatnente . En IOS sujetos 111.1Inuthdos se mlen m :is bacterias a las cc
lulas cllitcliales 1 . sc ahcra la curaci(in tic las lmidas . Existcn pocos
datos acerca tic la calidad 1 . la cantidad tic moctl producido ell c asos do ,\i(T.
Nutrientes individuales
Sc It1 dcnl-trad(i .1111p1iam1cntc cl importantc cfccto tic la dcpri% .1ti(H) tic r - itt ; s()1,rc la', rcshucstas innnlnitarias . Sc I1r(xlttcc una
disnlinucitnl en 1,1 I,ipcrscnsihilidad cutinca do tip( 1 retardado,
disn,inu\c11 I(1s cocicntes ( :1)4'/ ('I)S' 1. se obscr\a disfitncion tic
las cclttlas T. Un dato sorprendcnte \ patogn(aminico dc la deficicncia dc cint cs la reducci()n tic 1,1 acti\idad tic la tinudina se
rica, tin nonopolipeptido quc conticnc chic conlo parts integral
dc su n1olecula .
FI bicr-tro cs till arena do dohlc filo, \a yuc la nr,1\(1r parts tic
los microorganisnuls la ncccsitan pa ra crcccr t . las cniimas
dcpcntlicntcs dc hicrr(i rcsultan titntianlcntalcs en ]as fllntl(1n('N
tic los tagocitos 1 . los linfocitos, tic mod( yuc la dcficicncia tic
hicrro se asocia con una menor capacidad tic ION neutr(')hlos para
chminar a las bactcrias y los bongos, 1111 .1 mcnor rcspucsta linfocitari .1 a los mit(igenos V los alltigc11os V Ac1-acion tic la fitncidn
dc las cclulas Nh .
EI prlr'uio ,. cl cobrr tamhicn rcsultan esenciales en las rcspucstas ill n111nitarias . Una rccicntc obscrvacion indica quc los
\irus pucden mutar 1 . mostrv' nla\or \irulencia en I(1S pacicntes
n1alntttridos a las quc intcctan . LOS \irus ( ;oxsackic recupcrados
do ratoncs con dcficicncia do sclcnio causaban tin ma\or danr,
nliotardico \ sc rcconocicron scis ditcrcncias ell los 11udc(1ti
dos entre ]a% cepas tic \irus i\irulcntOS introducidrls en los animalcs \ lac ccpas rccupcradas ell I((s pacicntcs coil ticlicicilcia
do sclcnio .
La CietlciClICla do ritrtmiua A altcra la cstructura cpitchal,
producicndo nlctaplasia \ una mayor union dc [as bactcrias .
Sc obscr\a unit rcducti(in en el nunlcro tic cicrtos subtiPos
linfocitarios \ do ]as respucstas frcntc a mitogenos . Las deli
cicncias tic 1 " itamiua 13, \ fidatu rcduccn la inn111nidad nlcdiada por cclulas, sohrc todo las rcspucstas prolifcrati\as do los
linfocitos .
Obesidad e ingesta excesiva de nutrientes

Los sujctos animalcs ()hc,,s n1ucstran ahcrati(>ncs ell \arias respuestau innTtulitarias, intluitla la citotosicidad, la acti\idad NK\
la capacidad dc los fagocitos do nratar las bacterias los h(nlgos
ingcridos . Fstas altcracioncs innlttnologicas sc pucticn producir
pot- las modificaci(mes en los ni\cles de cicrtos micronutriclltes,
lipidos \ horn,onas .
La administracion do una cantidad modcrada do cicrtos nutrientes fllcilita cictcrminatios aspcctos dc las respuestas innutnitarias, sohrc todo la innlunidad ntcdiada por cclulas . Estos
nutricntcs s(n) la \itanlina F:, la sitamina A, cl cint \ cl sclcnio .
Sin embargo, ell la 111 :1\oria dc los casos, existe tin limits tic ingcsta maximo por encin,a c1cl cual sc altcran las rcspucstas
in111unitarias .
Implicaciones clinicas
Sc 11 :,11 ticscrito nuc\as iuniIIlIidadcs de itttcr\snti()n nutricional
para la prc\cnci(in tant(> hrimaria como sccundaria en grupos tic
alto ricsgo . Los pacicntcs hospitalvados malnutridos prcsentan
nla\or ricsgo dc it,tcccioncs op(~rtunistas complit:uias, purr las
6Grnutlas do afnlentacion cnriquccidas ell nutricntcs cstimulan
la innlunidad y rcduccn cl ricsgo dc complicaciones, como sepsis \ mala curaci(Sn tic las 1lcridas . En Itu ancian()s, una catisa do
enfcrnlcdad fi-ccucntc cs la inlccci()n rcspiratoria y la adnlinistraci()Il tic una cantidad m(xicrada de nlicrontitricntcs suplen,cnta
rios n,cjoran ]as rcspucstas innunlitarias 1 . rcduccn la incidcncia do
infcccioncs respiratorias \ cl use do antibiriticru . Adcn, s, las rcspucstas innlunitarias pos\acunaci(i11 son n,ejorcs ell los pacicntcs
a ION yuc se atiministran NUI)IC111entos nutrici(males quc en ION
contr(11cs no tratatios .
SIDA
FI \irus do 1,1 i11nttu,odcficicnt1 .1 ilun1a11a i\ IH tausa tili) .A s sc
transmits por \ is sexual, ell sangre o hcnloderit -ados , por \ia
pcrinatal . Exisren dos \ariantes fundamcmalcs, cl VIH-I 1 . cl
VIH-2 . LI VIH-2 cs endcmico ell Africa dcl cstc \ parsec scr
r11CnOS patogenico .
M :is dcl 80'%~ tic ]as personas inlcctadas por cl VIH \i\en en
paises en \has dc ticsarrollo y sc suck discn,inar por contacto
sexual f 711'%, vaginal ; 10'"x( anal i . La ()rganizacion 4lundial do la
Salad iOi\1S'i cstinla quc, ell cl ano 2000, habr:i tin total acunlulado dc infcctatios dc 30 milloncs, till 996 do los CtiACS cstar n ell paices en cicsarrollo, 1 . cada ano moriran 2 milloncs do
personas por SIDA .
El virus
F.I VII I cs till \- irus ARN do cadcna dohlc, dc 1011-120 11111 do
di nlctro (fig. 2? .4) . Su cstructura gcnetica basica consta dc gcnes ttnrl (protcina del core), pal (polin,crasa/transcriptasa in\crsa} , rttr (protcinas dc la cubicrta ; . ()tros genes adicionales
rcgulan la sintcsis do ]as protcinas \- iralss . El antigcno ( :D4 cs
cl receptor dcl virus 1. aparecc n en los linfocitos I (a)4' 1 . en cclulas do cstirpc monocito/macrofagica . La gp120 \iral se lip
al ( :I)4, pcro los corrcccptorcs de Ias quin,iocinas cstan in1plicados en la consiguiente fusion c internaliraci(in mediadas
por I;I'41 .
Disfuncion inmunitaria
tic hr((dutc 1111 .1 gr:t11 disti111cion inrmmitaria, coil (Icprcsi(')tl ell
meth() dc tin ambicntc tic acti\acion inmtinitaria, quc dcri\:t tic
I(1s elcctos directos tic] VI I I \ dc la ticlllscilln \ alteraci(in Iiu1cional do las cclulas T (l)4 - a I(, Largo dcl ticnlpo, yuc constitu
\c la Atcraci(in primaria . No se sabc Hen como dcstru\c el VIH
a sus cclulas diana, aunquc SC I,an propucst(1 di\ersos ntecanismos, induida la acumulacion dc ARN \ A1)N 11(1 imcgrado ell cl
citoplasnra cslular \ la union intracchdar tic ( :1)4 \ gp 1 2f1 . Las cc
SIDA
Virus de la inmudeficiencia humana y
proteina
transmembrana
.. v
gp41
gp12o' .
ski
ciclo vital
transcriptasa
reversal
internalizaci6n y perdida
de la cubierta
rlt-):' Ynn
proteina del
huesped
ARN del VIH-1
de cadena unica
bicapa
lipidica
proteina de
la matriz
p17u , y
integration al
genorna del
huesped
genoma del
huesped
Fig. 22 .4 . Despues de perder ski cubierta, la transcripci6n inversa

del ARN viral determina la production de ADN de doble cadena,
que se inserta en el genoma del huesped en forma de provirus
del VIH gracias a una enzima de tipo integrasa codificada por el
virus. La activaci6n celular determina la transcription y production
del ARNm viral, con la production y reunion de las proteinas
lulas intcctatias sc pucdcn unir con ()tras no inlcctadas a traVes tic

citlaces ( : l) 4- gpi 2t1, con tirrmacion tic sincitios v celulas multi
nuclcadas . El q) 120 unidO a la sul)Crficic do las celulas T ('I)4'
nu intcctadas tall)bien la', ConViCrtc cn Vulllcral)Ics a la Cit(xoxicidad mctiiatia por celulas dcpcndicntc dc anticucrpos, micntras
que las celulas intcctadas pucdcn scr climinadas p(>r las celulas T
citoto\icas cspecificas para gp120. Las proteinas del VIH pucdctt contportarsc Como supcranti;-cnos, to yuc tictermina una
antplia Cspallsi<in \ una del)Ieci(')it tnasiVa tic las celulas . Adentas,
cl VIH puctc inducir ap()ptosis tic ]as celulas -I' V la gcnrtci(in
tic los Virus puctic pro\ocar kill cicbilitamicnt(r de I.t mcntbrana
con la ConaiguicntC lisis .
El cspcctro tic la disfunci('m inntunitaria sc caractcriza p((r la
dcplccion tic los lintocitos T (:1)4' V una mcnor rcspttcsta trcntc .a los antigenos, ntitogcnos, alo:utti ,cnos V anticucrpos antiC1)3, Colt una ntcn()r pr()ducciint tic I1 .-2 V otras iltcracioncs ell
la l)roduccil>n de Cit()Cillas . AI final, SC piCrdcn las rcSpucstts do
las celulas T CitotOxicas cspccificas para cl VIH V algunas titnciones tic ]as celulas prcscntatioras tic antigcno . Aumcntan las Cclulas f (1)S' acti)adas c inactiVas, Ios niVclcs de X32 inicr(rgl()bulina ) . neoptcrina cn sucro, la acti\acilm policlonal tic las celulas ll,
sicndo diCItas celulas K rctraCtarias a los actiV:ttiorCS do CCl(llas h
provirus
del VIH-1
activation
celular
procesamiento y
transporte del ARN
''Jfv'i1'ff~Ifvl'l'iS
transcripci6n
proviral
estructurales . Se producers virus VIH libres mediante gemacion

viral a partir de las celulas del huesped, tras to cual se producers
nuevas particulas de virus maduro mediante la rotura interna de
una gran proteina precursora para liberar las pecluenas proteinas
del core .
illdcl)endiclltCS tic las CclUlas l, ). t:uttbiell auntCnt;u) IOS atrtoutticuerPos N- los inntullOCOntl)lejos .
1Ars rrt()dcl()S tic[ Virus en plasma y tic rcspucsta tic IaS Celulas'1' ( 1)+' frentc al tratamicnto anti\ it. al indican que la scntiVida media del Virus V las Cclulas infectadas en la circulation cs
tic
mcnor
2 dins . Sc libcran 10-10"' Virus tic ]as celulas infcC.
tadas s cacia dia se inlectan V nuteren kin ntimero similar tic celulas llucVas .
Historia natural
[ .a intccci()n hnnicra por VIH sc puctic asociar con una cntcr
mcclad tr,Ursit((rra harrcida a una fiCI)rC glandular, con ntalcstar,

d()lores nuISCUlurcs, tUlt1CIaCC1()n tic los ganglion lintaticos, dolor
tic garganta v exantcma . Sc produce una cIcpIcci()n transitoria tic
los lliVClcs tic celulas T (1)4' en la peritcria, con cxpansi6n tic ]as
Cclulas T ( :1)8' V aumcnto tic IoS lliVelcs plasntdticos tic VIH
(firl . 22 .5) . En 2 a 6 scntanas aparcccn anticucrpos frenic a las
tic
pr(rtcinas del core V
la superficic mcdiantc estudios tic inmullocnsdVO cnzimatico . SC produce una ittlccci6nt Cl-(mica sin elltcrntcd.ttl, IM -0 kin 33"i( tic los pacicntcs prcsCntall tumctacci(>ll tic
I((s gallgli(rs lintatic((s. Cll 50''i' tic los pacicntcs infectados dcs,Ur(dlall SIDA en y 10 aii()s .
297
"munodeficiencia secundaria
Fat taws postcriores do la infecci6n, 1,c produccn sintonaas

con%tltucionalc% Incspeclflcos, como ochre, sudoraci6n nocturna, diarrea a pcrdida de peso, junto con cntermcdatics -menorcs .., quC afectan ,()hrc t()do a la picl y las mucosas, cntre las que
1,c inclu\cn la candidiasis oral 1lntlguct !, Cl herpes, las Infcccloncs
anogcnitales rccidicantes por herpes simple y . disersas intecciones cutancas . Estas cntcrincdadcs suclen anteccdcr al dcsarrollo
do intecci()ncs turnorcs oportunistas gr,ncs, que c(nlstituacn cl
SI1)A cuando cl recucnto tic cclulas T ('1)4' e1, interior a 200/al
>Z . .S1 .
El sarcoma do I;aposi, un tumor inultit6cal originado en las
celulas cndotchalcs i_~q . ii.b), e1, el nt.is trccuente y sucle afectar
anyliarnentc a la picl, 1,11, mucosas, [as aisccras (intcstino a . pulmoncsi y I()1, ganglion lintaticos . La infccci6n por virus herpes
lulnlan() 8 NIMS) 1,c asocia con la aparici6n do tunaores .
Tamhicn 1,c I)ucdcn pr()ducir linfmaas tic cclulas 13, yuc atcctan
al cncctalo, .11 tuber digcstiso y a la nacdula osea .
La mayor parte do la% inteccioncs oportunistas 1,c pr(Klucen
por reactitaci()n de organislnos latcntes en cl hucsped y, en :tlgunos cas()s, por organismos ubicuos a Ion (luc 1,c csta cxpuesto
continuanacntc . Rcsulta diticil diagnosticarlos 1, cl tratamicnto
suck suprimirlos en lugar tic crradicarlos, sicndo trecucntcs las recidicas, I() que liacc necesari() un tratalniento continuado o do
mantenimicnto con tarmac()% no eXcnt(n do clectos sccundarios .
Se suclen afectar trcs sistcmas organic()% hlndanacntallnente :
cl sistenaa rcspiratorio, cl who digestito y el sistcnaa nenioso .
Es trccucntc la ncunaonia, causada cn la manor parts do los casos
por Pricurrtoiwts car -inrr
??.b), aunquc tamhicn 1,c producen inteccioncs bactcrianas, por Jlrcnlreti 1.crium trsbe rculosis, o
por h()ng()s . La intecci6n por candida suclc producir dificultad cn
la dcgluciain, pero tamhicn citonlegalMirus puede I)r(aiucir ill-
ccras csofagicas . Los protoz(u)s 1 crVptosporidirnrr t. microsp()ri

diosl son los pat()genos que con mas tircuencia se aislan cn I()1,
pacientes con diarrea y pcrdida tic peso iaie . ??.b), aunquc tamhicn se pucden cncontrar hactcrias entcricas c()nao Salmonr11a y.
t .'a nr pyloha rtcr .
Las conaplicaciones ncur()I(ipgicas del Sll)A sc deben al &cto directo por VI H, a intecci()ncs oportunistas o linfbma . l a dcmencia rclacionada coil cl SI l):\ atectaha antes al 10-40% do los
pacientes con naanitestacionc% do SIDA, pero la utilizaci6n do
iratamicnt()s antisirales 111.11, clicaCCS 11 .1 reducida 1,u incidencia .
tamhicn se produce atectaci(m (1c la nacdul,a espinal V ncuropatia ilcriferica . La tosoplasmosis, una infcccion por prot()z0(n,
produce quisics ccrebrales \ deficit ncurologico i,l~f. i2A .
CrYlrtricewcus neo/in-mans e1, un laongo clue produce meningitis .
El citontcgal()s iron pucdc pr()(iucir intlamaci(m rrtiniana, dcl encctalo t. do la nacciula espinal, .1si como tic las raises nersiosas, y .
JO
cl polionaacirus (virus
infccta a los ofg(nlcndrocitos del encctalo, determinando una enfcrnacdad dcsnaiclinizante rapidamcnte mortal, la Icucocncctalopatia multiti)cal progrcsica,
Tratannientos antivirales
I i) I')S_ , -mt,rii() la wiliia :i(na de ziclovudina IAZhi como
I pmtxr
do I(, nu,1 :widos inhibidor de la transcriptasa insrrsa i, Nit 11, del inglcs nurlcosidt anab)vui rcrcrsi transrriptasc inhibituri en cl tratamicnto do la intecci6n por VIH .
1)esde entonccs se ban producido notables asances, con cl ticsarrollo do otros \RTI v tamhicn do inhihidores do la transcriptasa imersa no nucle(isid()s i NNRTI ) c inhibidorcs do las
protcasas 1
'? .4 1 .
la mon()tcrapia con Ad()\ udina cn pacientes coil critcrincdad
atanzada reduce la naortalidad a c()rto plate) 1, , la progrcsi(m (1c la
Historia natural del VIH

recuento de
linfocitos T CD4'
(celulas/mm')
1 .200
1,100
1 .000
900
800
sindrome agudo por VIH

diseminacion extensa del virus
siembra de los 6rganos linfoides
100
viremia plasmatica
Icopias de
ARNiml x 10')
latencia clinica
75
700
0_e
600
500
50
400
300
25
200
100
0
anon
10
11
Fig. 22 .5 . Curso tipico de la infeccion por VIH, por gentileza del Dr . A . S . Fauci, IModificado con autorizacidn de Pantaleo G, Graziosi C,
N Engl J Med 1993 ;328:327-35 .)
SIDA
cnternledad . En las fasts iniciales dc la inteccicin, se obticnc un

beneticio clinico escaso v transitorio, sin mejorar Ia supcrsi\encia .
Por eso se emplcan conlbinaciones dc dos o mas farnlacos, para
tratar Lie aunlentar la eficacia por los cfectos sinergistas o aditia os
de los naismos, tratando al ticmpo dc retrasar la aparicicin dc re
sistencias al disminuir la cclocidad de aparicicin dc mutaciones
del gen R't o tratando dc conterir mutaciones Lluc pucdcn relertir las resistencias o conseguir virus menos conlpctcntes . La
combinaci6n dc dos NRTI reduce la \clocidad dc pro~grcsic ;n .1
SIDA a . la mucrtc en un 409) mas dc I a ; anos comparada con
la n1onotcrapia . Las combinacioncs dc NRTI c inhihidorcs dc
las protcasas tambicn ban denlostrado scr wiles a nip cl clinico . La
conabinacion de multiples NRC1, NNRTl c inhibidorcs de Ix-,
proteasas consiguc prometedores electos antivirales, adcnlis de

un aunlento inapresionante a corto plazo Lie ]as cifi-as dc cclulas
T CI)4', que puede SCI. util a ni\el cluaico .
TOxlaaia no csta claro cuando sc debt cnlpczar cl tratimien
to, aunque la mayoria dc los medicos actuan cnanlio las cifras dc
( .D4 oscilan rcpctidamcnte entrc 200 \ . 400,r 1111 1 . en todos los
pacicntcs sintonlaticos . Los ni\cles dc ARN del ~'IH cn sucro
tambicn influvcn sobre esta dccisicin . El CoStC incluso de Is 1110
noterapia rcsulta prolaibitis o para la mayor parte de los paiscs cn
desarrollo . Como hasta el nlonlento no Sc disponc dc cacuna ni
dc trattmicnto curati\o, nuestra principal arnla cn la actualidad
.
cs Li prca cnci6n mcdiantc education sanitaria a control dc la in
Iccci~in .
Fig . 22 .8. Caracteristicas frecuentes del SIDA . 1) Multiples

lesiones de sarcoma de Kaposi en el torax y abdomen .
2) Radiografia de torax de un paciente con neumonia por
Pneumocystis carinii, con un patron interstitial bilateral . 3) Biopsia
del intestino delgado de un paciente con diarrea por
Cryptosporidium, que muestra formas intermedias de
criptosporidios (pequenos puntos rosas) en la superficie mucosa .
4) Tomografia computadorizada (TC) del craneo de un paciente
con toxoplasmosis cerebral . El paciente tenia antecedentes

de convulsiones y debilidad del brazo y pierna izquierdos . La
inyeccion de contraste demostro presencia de una lesion anillada
que se reforzaba con contraste en el hemisferio derecho, rodeada
de edema (area oscura) .
~Por que son inmunosupresores los farmacos

antimitoticos?
4Esperaria que los efectos de la ciclosporina y la
rapamicina fueran aditivos, no aditivos o sinergistas?
0 Si fuera dirigente de un pais en vias de desarrollo con
un presupuesto limitado, Zcuales serian sus
prioridades de gasto para reducir las enfermedades
infecciosas?
~Cuales son las consecuencias de las rapidas
mutaciones de los virus ARN como el VIH?
Suponiendo que se pudiera transfectar las celulas

con nucleotidos sin sentido combinados con el
ARNm de las proteinas reguladoras del VIH, Zque
celulas emplearia como diana para conseguir el
maximo beneficio para el paciente?
~Que nutrientes consiguen mejorar la inmunidad,
administrados en pequenas cantidades?
4Cuales son los cambios mas habituales en el

sistema inmunitario en situaciones de malnutricion
calorico-proteica?
0 Si Listed cuidara de pacientes criticos y ancianos,
que estrategia nutricional podria mejorar su salud y
reducir el riesgo de infecciones?
Chandra RK led) Nutrition and Immunology St John's, NF, Canada

ARTS Biomedical : 1992
Chandra RK Nutrition, immunity and infection Proc Natl Acad So USA
1996,93,14304-307 .
Chandra RK Graying of the immune system Cr :-I

improve immunity m the elderly? JAMA 199 ',
supplements
277 1n98-99,
Gershwin ME, Beach RS, Hurley LS

Academic Press; 1984
Nutrition and Immunity.
New Yorl
Hiperse nsibilidad de tipo I

En los individuos atopicos/alergicos se produce IgE tras el
contacto con cantidades muy pequenas de alergenos
ambientales inocuos (polen, escarnas de origen animal o
acaros domesticosl .
Las IgE se unen a los mastocitos a traves de receptores
especificos (FCt :RI) . La interaccion entre las IgE fijadas a los
mastocitos y el alergeno induce la liberacion de los
mediadores que contiene el mastocito (autacoides, citocinas),
que son los que clan lugar a los sintomas clinicos de la alergia .
Algunos ejemplos tipicos de reacciones alergicas son la
fiebre del heno, el asma, el eccema atopico, la alergia a los
farmacos y la anafilaxis . Entre los tratamientos para estas
reacciones se encuentran los antihistaminicos, los
broncodilatadores, la adrenalina, los corticosteroides y la
inmunoterapia especifica .
I I tcrrninu hipcrsensibilidad SC apIICd ;t ht's situacio)nrs cn la, yuc

SC prordtICC un ;t respuesta inmunitaria atlaplatna esagcracla t, in
adccuada . Las reacciones tic hipcrSCnsibilidad Son COnuCCUCncia del
m,11 :()trtp()rt .utticnto dc rcspucstts innntnitarias normalmcntc bc.
ncfiiioosas, c a cC :cs I1Cg;ut a prMoc;u - rcacciuncs inflamaro)rias \ Icsi(ntes tisulares . Estu rea:tio)ncs puckIen set proaftrCidJs 1101- tnttJtors .lg; los agcntes con :apa Jdad pact pro\oCar hipCrSCnsibilid;tl
>nn dilcrctucs en Cada intjn iduo . I _ ;t IlipCI-sClINillilitiad 110 SC 111,111i

fiesta tras la prinicra cslxnicion it :\g, Sino title suclc apareccr tras
un ContaCto posterior . ( ox)ntbs \ bell oiCsCrihiCn)n :uMro) reaccioncs tic hipcrscnsibilidad I tipos 1, 11, I I l N 1\ l, pcro cn algunas ocaSioncs en la practica estas catcgurias se superponen unas coil otras.
Los trcs printcros tipo )s tic rcaccioin cstan mctiiatlos por anticucrpos;
.
ell CI Warto) tipo Intel icnCn hts :ClUla', T s lox nlaCroit .t,os.
I-ts rcacci(nCS 11C IIi)CrSCnSihiIidad do tip() 1 Linntccliatai sc
lv-ordu :Cn :u :tndo SC dCSCnC .tdcna un ;t rCShucata do IgE. contra
;tgcntcs ambientales inocuos, como cl polen, Ion .team)" del pins()
tiomcsticu o les cscarnas cutancas dc animalcS . La consiguiente li
bcraci(m dc mctiiaclorcs con actin idad farmacologi :;t por parte tic
lus ntusto)ciros Scnsibilizados pon laS lgF prodUCC una rcaccion in-
Los estudios epidemiologicos en grupos familiares,

especialmente los de concordancia entre gemelos, han
demostrado que la produccion de IgE es debida a una
predisposicion genetica a la induccion de respuestas
inmunitarias cle tipo TH2/IL-4 ante la presencia de alergenos.
Los factores ambientales (grado de exposicion al alergeno,
infecciones viricas o contaminacion ambiental) modifican y
determinan la intensidad de respuestas de IgE y de sintomas
clinicos .
" Ell origen evolutivo de la IgE puede estar relacionado
con la defensa frente a los helmintos parasitos. Su
produccion como respuesta a los alergenos da lugar a
reacciones alergicas, que se pueden considerar un
lamentable efecto secundario de la activiclad normal de estas
moleculas .
llamatoria a,, uda, yuc da lug;tr a Suu(ntas Co)nto CI asnm () Lt rinitis.

Las rcac :ioncs tic ItilurSCnsibilidatf tic til)() 11, o) cit(no\iCa
dcpcntjicnte dc anticuerpos, sc prOdUCen :uando un Ah, -'CncralrncntC IvG, Sc unc a A, propio)s o) ajcno s situados SubrC Su
perljcics :clularcs, :on la Cortsit:uientc Artisa :ion tic Icos tagocitos,
LIS celulas aSCSinas o) la lists tnrtilada pur CI C0ntplentcnto)
is, cal, . 24, . Las rcaccio)ncs tic luhCrscnsibilidad dc tipor III aparcccn cuando sc prudu:Cn grantics cantidatics de inntuno)cornplcjos o cuando cl sistCma reticulocndutclial no es capaz tie Clintin ;tr loo quc hat a prCSCntCS . I() (]Lie da I agar a reacciones dcl tipo
tic la cnlcrmrtiad del sucro i s. cap . 25 ) . I as manitcstaciuncs nras
gra\cs de la hipersensibilidad dc tip() IV o) hipcrscnsibilidad tie
tipo) rctartfado i HTR I w produccn Si algun()s antigc nos i p. cj ., Ion
tic los ha :ilus dc la tubcrculosis) gUCtl;ut atrapado. en IOS mau'0tagos \ It() puCCiCn set destruidOS . (onto Co)n"CLUC11Cia SC produ
:C una Cstirrtttlacion tic LIN CCIUIaS l, title prOdu:cn CitOcinaS me
diatioras tic una antplia ganta tic fcnoimcnos inflamau)rio)s . ()trots
aspcctos tic ] .is rcaccio)ncs H'I R son ci rccltazo do trasplantcs \ la
ticrnruitis alert ica por contacto (s . cap. 26 . Los cuatro tip( tic rc
aCCioncs tic ItipcrscnSibilidad Sc rcsumcn en la J aurri 2.,. 1 i.
Resumen: Los cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad

tipo I
al%" r;~err-
antigeno (1e
tipo III
tipo 11
a siip(rrticic
celular
dcy;(aito u ;e
nntunu
complejos -_
;,
celula
~', dianal
go -
tip0 IV
f,
C`
efecto cltotoxlco
-if ItI~-' . . ~.f0?I
desgranulacion de los mastocitos

y liberacion de mediadores
I sin meo ad ; : per el complemento
')
Fig. 23 .1 . Existen cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad.

Tipo I : Los mastocitos se unen a las IgE mediante sun receptores
de Fc Cuando se produce la exposicion al Ag las IgE se
entrecruzan, induciendo la desgranulacion y la liberacion de los
mediadores que provocan las reacciones alergicas . Tipo 11 : Los Ab
son especificos de Ag de las celulas del propio individuo (celulas
diana) o de Ag ajenos, como eritrocitos transfundidos. Esto puede
provocar efectos citotoxicos por parte de las celulas asesinas o la
lisis mediada por el complemento. Tipo III: En primer lugar se
vaso
sanguineo
macrofago activado
produce on deposito de inmunocomplejos sobre los tejidos .

A continuacion, se activa el complemento y los
polimorfonucleares son atraidos hacia el lugar en donde se ha
producido dicho deposito, provocando lesiones tisulares e
inflamacion . Tipo IV : Las celulas T sensibilizadas previamente por
un Ag liberan linfocinas cuando son expuestas de nuevo al mismo
antigeno . Estas citocinas provocan reacciones inflamatorias y
activan y atraen a los macrofagos, que a su vez liberan man
mediadores inflamatorias.
23
Hipersensibilidad de tipo I
HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA DE TWO I

La hiperscnsibilidai de tipo I sc caracteriza por una reacci(in alcr(,ica i, .hq . 23 .21 clue aparece innaediatanicntc despucs Lie la cxposici(in a un antigcno, quc se dcnornina alergeno . El tcrnaino alcr
gia file aCUiaado cn 1900 por Von fircluct, significa ,rcactiviciacl
an<ina,ala del huespeci ante cl C(ntacto coil Lill , as
habia silo expuesto pros- iantcntc . Von PirquCt no CstabICCi() limitacion aleuna accrca del tipo dc rcspucsta innttrnitaria clue Sc
produce cn cl Itucspe(i . I.a asociaci(')ii entre , .alergia- c hipcrscnSihilidad (3,e tipO I Cs 111
.1', FCCICntC .
Atopia : un termino muy amplio clue abarca

el asma, los eccemas, la fiebre del heno
y la alergia a los alimentos
El tcrmino atopia- tire utfizadO por printcra ccz en 1923, por

(cxa \- ( cx(kc para cicscribir las prcscntaiioncs clinicas dc ]as
rcaicicates Cic hipcrscrtsibiliciad (3,c tipo I, entre I;ts clue se enCuCntran cl asma, los eccemas, la fichre del heno, la urticaria s las
alergias a los alirrcntos . Estos lenointcnos se suelcn prodUCir en
indisjduos con anteccdcntes tamiliarcs do cstos trastornos o do
otros sintilarcs ; acicrnas, cstos pacicrites mucstran rcaccioncs cuLie
tancas innacdiatas dc hinchazon y critcma tras la inycCcion
alergeno', anibientales Cctnnutes.
1 lace va ntttcho ticntpo quc se sugirio clue ill anafilaxis cic los
anintalcs, cicscubicrta por Porticr y Richct en 1902, cstaha rclaciOnacfa con la fichre dcl heno ~' cl asma dc los scrcs hunranos,
pero tanthicn se obscrxci quC mientras clue cl 90 9 0 dc los anintalcs prodUcian antiCUerpos precipitantes tras la inscccion de protcinas o toxinas ajcnas, solantcntC Lin 10-20% do la poblaci(in Inirnana clueciaba sensibilizacla tras la exposicion a un alergeno
Suspcndicio cn cl airs . ()tra diterencia importantc cs quC ha alcr
gia Ituntana prcscnta un importante componcntc lict-cclitario, Clue
no sc obscrro (cn aquellos moritcntos1 cn los tcnontcnos attafiI icticos jnducidos en anintalcs. Por tanto, en un printer rttontento sc pens( clue [as i-caccioncs alert
pia hurnana Iran fcncimcnos difercntcs .
La alergia esta mediada por las IgE
L;t prirncra dcsiripci(m lief mc-miser, dc ias rcaccioncs alergicas tits

prcsentada por Prausniti s Kiistncr cn 1921 . Estos inxcstigaclorcs
Fig. 23 .2 . Respuesta anafilactica al veneno de abeja . -,reaccion inmediata es un excelente ejemplo de una reaccion Lie
hipersensibilidad de tipo I debida a la liberacion de mediadores
con actividad farmacologica por los mastocitos, entre los clue se
encuentra la histamina . Se aprecia una reaccion localizada frente a
una picadura facial . Cuando el alergeno es inyectado en lugar de
scr inhalado, la reaccion puede desembocar en un proccso
anafilactico generalizado e incluso provocar la muerte . Esta
reaccion puede agravarse por la melitina clue contiene el veneno
de abeia, clue estimula tambien a los mastocitos mediante
mecanismos no inmcrnitarios.
cxtrajcron suero dc Kiistncr i quC era alergico al pcscado l to inscctaron cn la picl dc Prausnitz. AI imccrar m;is tardc uuigcnos dc
pescado en la region scnsihilizada, SC prOClujo innae(iiaGUcntC una
reaccion de hinchazon s critcma. ( Esic cxpcriincttto cs parccid(r a
la prucha cic anafilaxis cutanca pasis a I A(a' J, quc se utiliza para detectar la produccion de IgE: cn anintalcs de cxperimcntaciom.h
PraUSnllL Kiistncr i,nrl,usierOn la cxistcncia dC una <" rcagina atoLie I(n in(lici(iuO, alcr,,icos. Unos -1 anos nals
pica- en Cl SuerO
tardc, Ishizaka \ coos . aislaron csta , rcagina ito pica ,, y dcntostrtron
quc se trataba (3,c una rnr0a iIASC cic inntunoglc(hulina, la IgE.
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo I

se producen tras la estimulacion de los mastocitos
sensibilizados con IgE por pane del alergeno
Las rracci~ncs -u .actcrmicts dc la laihcrsrnsibilidad dc tih() I sc

Ill OdUCCn COntO C(H1SCLUCIlCid do la Csrintttladon CspCCtfca cic lus
mastocitos scnsihilizaclos con IgE por parte de Lilt alergeno .
Los mastocitos libcran ntcdiadotrcs coil acti\iciad tarmacolcigica
quc clan lugar a las rcspucst:as inflantatorias tipicas Lie cstas rcac
clones de hipcrsensihiliciad i /irf. 2,;.31.

Recicntctncntc sc han 11c\-ado a cabo importatnes expcriLine
mentos Clue Iran denlOSCr'ad0
en Cl proccso de actis-acion dc
k>S masarCitos medi ;uio por It E- sc libcran tarnbicn diccrsas Ci
tocirms multifunci(nales . IL-3, c It. -4 pucden cjercer importantes CfCCtos autOCrinos sobre el propio mastocito \', ell colaboraejon con (atlas citocinas, pucden facilitar la produccicin do IgE
por parts dc ]as celulas B . Adcmas, cxistcn dis crsas citocinas, entrc las quC SC CncuCruran IL-5 v los productos do las fantilias gcnicas Cic IL-8 c IL 9, Clue pucden scr intportantes cn los proccsos quinti(aniCtiCOS V en la actixacioin do las celulas inflarnatorias cn
la zona do la reaccjon alcrgica . Sin embargo, no has quc olsidar
clue cl papcl exact(, quc dewnipenan in rir(r ] .is citcacinas procecicntCs tic ION rtl;1NIOCilos no SC c011000 t0das la,
INMUNOGLOBULINA E
l'na xez quC un alergeno establece CcntaCto Coil una supcrficic
ntucosa sc produce una complcja scrie de acontccinticntos quc fin;tlmentC tienC Corm() resultado la prcxiUCCion (3,e IgE. I a rcspucsta
de IgE cs un acontccimicnto local quc SC Pr(xiUCC cxClusixanacnte en el punter cn quC CI :alergeno penctra cn cl organismo, es decir, en las supcrficics rnucosas y o ell los ganglios linfaticos locales. 1'ara yuC las celulas R l,roxiuzcan It E cs precisa la prcsentacion
del alergeno por parte dc las celulas presentadoras dc antigenos
'CPA!, asi conto la colaboracion cinrc las celulas B s las celuhs Ttr2 is- .l?rf. ?3,.31 . Las I'", pr(xiucidas a niscl local scnsibilizan
en printer Ittgar a los mastocitos localizados en csd zona ; la IgE
~gsobrante pasa a la circulaci()n V SC Line a los receptores espccifiCos Lie los basofilos circulantcs y do los mastocitos tisularcs quC se
rncucntran distril,uidos a to largo dc t(ado cl organismo.
l'na caractcristica importante do [as IgE CS Su alta alinidad dc
union a trascs de sus ciorninios Fc a los mastocitos s' a los bas(ifilos. Asi, aunquc la sernisida cic la IgE librc en suero cs solo cic
unOS pocos dias, los mastocitos pucden clucdar sensihilizados por
la IgE durante ntescs cichiclo a la alta atjnidad dc union cntrc csta
s ell receptor Fct:R1, clue exita la ciegraciacicin tie cstas inrnunoglobulinas peat' parte Lie Lis proteasas scricas i cl receptor FcrR11
prcscnta una afinidad mucho mas haja por las IgE 1 . Todo csto file
dcntostradu clcgamemcnte en leas experintentos pioncros Lie
Stanscorth . Para ello scnsibilizo docc puntos cutlneos ditcrcn
tes cic sit propio hrazo coil suero atopico. A Continuacion expuso cacia scinana uno dc estos puntos al antigcno correspondientc, cfurantc trcs nacscs. En cada una cic cstas cxp(asiciones, incluicla
la itltinaa, Sc produjO inntcdiatantcntc una reaccion do hinchazon s' critcma, coil to quc qucdoi dcmostraclo clue trcs ntescs dcspucs de la scnsihilizacion tociasia clucdaba una canticiad intporLie
tantc
IgE unida a IOs mastocitos cutancos rcgionalcs .
Inmunoglobulina E
Resumen : Inducci6n y mecanismos efectores de las reacciones de hipersensibilidad de tipo I
CPA 1
efectos farmacoldgicos
vasos sanguineos, vias
aereas, etc .
infiltration y acumulaci6n
celular
(v . figs. 23.14 y 23.20)
-, procesamiento
, - - y presentation
efectos clinicos
fiebre del hero
asma
GM-CSF, TNFa,
nrtivnri6n ~!n Ins
eUaS inf1B Tiab ;rias
IFN-1
presentation de antigenos
f
' production de IgE L '
1
I
activation
de los
mastocitos
Fig . 23.3. Los Ag ambientales inocuos (alergenos) penetran en el

organismo a travel de las superficies mucosas y son ingeridos por
las celulas presentadoras de Ag (CPA) locales, que los procesan y
los presentan a las celulas TH . Las celulas TH2 secretan citocinas que
inducen la proliferation de las celulas B y promueven el inicio de
una respuesta de IgE especifica del alergeno . Las IgE se Linen a los
receptores de Fee (FCERl) de los mastocitos, y estos ultimos quedan
sensibilizados . Cuando el alergeno contacta posteriormente con los
mastocitos sensibilizados se produce el entrecruzamiento de las IgE
En las enfermedades alergicas las

concentraciones de IgE se encuentran elevadas
Las omcentraciones do Igl, en Ios pacicntes ton entcrmctiades
alergicas suclcn SCr altar, V .11111 mil en Ios yuc h,idcecn intecciones parasitarias . Cuando sc cxamina a
o adultos pant comprobar si padccen alguna Cntcrmetiad ate'~pica, una concentracidn
eletada tic IgE pucde scrvir para oricntar el diagndstico, aunquc
una concentracidn normal no CXCluvc la presencia tic atopia
ifiq . 2.i .4) . Hay que tenor presente que una dctcrminacicin tic IgF.
aislada no sirvc para cstablecer kill diagndstico tic alcrgia, va yuc
existen factorcs gcneticos v ambientales que tambien dcscmpcnan kin papel importante en la exprcsi<in de los sintomas clinicos .
I'm a todo, es muv probable quc kin pacicnte con una concen
tracidn mud- clevada tic IgE en cl clue sc hava CXCluitfo la presencia tic una infcccicin parasitaria padezca una enfermedad alcrgica .
Cuando se Ilcvan a cabo prucbas cutancas en grupcrs nunterosos, el numero tic resultados positivos cs muv superior al de in
ditiduos que presentan sintomas alergicos . En kin estudio recientc Ilcvado a cabo con kin grupo tic 5 .000 individuos clcgidos
aleatoriamentc sc ha comprohado que kin 30%, tic cllos prcscntaha
reacciones cutaneas positivas fi-ente a uno o mar alergenos CUmU nes . Por tanto, estos individuos producen IgE: especifica, pero carecen tic algun factor (factor X, \ . ./iq. 23.2?) ncccsa6o para que se
descncadcnc la esprcsion tic Ion sinttimas clinicos tic la atopia .
La production de IgE esta sometida al control
de las celulas T colaboradoras
En los estudios mas antiguos ya se sugirio que ciertas
celulas T asupresoras ejercian una funcidn reguladora
Los estudios Ilevados a cabo por I acia \ co k . a principios tic la detada tic 1970 dcmostraron la importancia do ]as celulas 1 cn cl
control tic la produccidn do IgE . Los animalcs inrmmizados coil
liberation de mediadores
efectos clinicos
unidas a ski superficie, to que induce on aumento de la

concentracidn de calcio (Ca z , ) intracelular que desencadena la
liberation de mediadores almacenados, como la histamina y las
proteasas, y la sintesis de otros mediadores lipidicos, como los
leucotrienos y las prostaglandinas. Estos autacoides clan lugar a los
sintomas clinicos de la alergia .
En la desgranulaci6n de los mastocitos se liberan tambien
citocinas, que pueden potenciar la respuesta inflamatoria y la
production de IgE .
cl antigeno I)N1'-Ascar-is(con Bordcte11a pe)-tussiscomtr advuvante) mostraron kin aumento tic los titulos tic IgE quc alCanzaha ski
valor maximo entrc cinco y diez dias despucs tic la exlxrsicion, volviendo la concentracidn a la normalidad al cabo tic scis semanas .
Cuando se timcctomizaba o irradiaba previamcntc a los animates,
la respuestt de It E era nuis intcnsa v prolongada . Ademds, si durantc cstc pcriodo de prociucciixt potcnciada do IgE: sc administraba a los animalcs timectomizados timocitos o celulas tic bazo
procecientes de animalcs expuestos previamcnte a Ascaris, la produccion de IgE se intcrrumpia (/!q . 23.51 . Estos hechos Its Ilevaron
a proponcr clue la SUpresicin tic la respuesta tic IgE era debida a I,t
actividad de determinadas celulas T suprcsoras presenter en la poblacitin tic celulas transferidas, una actit idad yuc habia sido anulada
pre\iamentc mcdiantc la timectomia o la irradiacidn . Las concentracioncs tic IgG e IgM no sc modificaban tras la transfcrcncia cclular, to clue ticmostraba quc las rcspL1CStas tic IgE Bran especialnrente sensibles a los efectos tic las prcsuntas celulas T suprcsoras .
Otros experimcntos hall demostrado quc la timectomia en
el momento del nacimicnto anula totalntcnte la capacidad tic las
ratas para producir IgE especifica tic 1)\ f-Ascaris, to que indica
clue para la induccidn tic una respuesta tic IgF: son necesarias I,ts
celulas TH . Tantbien se ha sugerido quc en determinadas situacioncs clinical cxiste una asociaci6n entrc los rccucntos bajos tic
Celuhts T supresoras v [as concentracioncs clevadas tic IgE, lo clue
indica quc en Ios sores Irumanos cxistc kin cicrto control tic la
produccidn tic IgE por partc tic ]JS celulas T .
El efecto supresor esta mediado por las celulas TH1
En la actualidad sc sahc quc Ias CCIUIas cncargacias tic la regulacidn
tic la produccidn tic IgE que observd Tada pcrttnecen a determinadas subpublacitmcs tic Cclulas TH que prodUCcn perfiles tic citocinas definidos . En la fcqura 23.6sc mucstran tic forma simpli-
Concentraciones de IgE y enfermedad atopica

100 -
IgE serica
total (UI/ml) 10 .000
w
1 .000
T
1
80
60
i.
i
40
100
20
10
0valores
normales
-- :60
fiebre
del heno
rinitis
alergica
asma
60-200
200-450
poblacion general
450
IgE serica
(U l'' m1)
Fig. 23 .4 . 1) La concentration serica de IgE (que viene a sec de

unas 100 Ullml) es 105 veces menor clue la de IgG
(aproximadamente 10 mg/ml), y supone menos del 0,001% de la de
las inmunoglobulinas totales . Las concentraciones en los individuos
atopicos tienden a ser elevadas, especialmente en el eccema atopica
ficada los mccanismos celularcs s. moleculares implicacios en este
proccso dc regulation . t)bscrvcsc yuc cl pcrfil de citocinas yuc
prodLICCn ]as cclulas Trt2 i IL-3, 4, S, 9, 13 ;1 csta coclificado cn
un Conjunto dC genes que en los sores humanos se entuentra si
tuado en cl cromosoma 5 v en los ratones en el cromosonaa 13 .
Control de las celulas T sabre las respuestas de IgE: primeros estudios

tratam . previo
A control
B timectomia
C timectomia
eel. T supresoras
IgE
especifica
(unidades 6arbitrarias)
4
2
0-1
individuos atopicos
eccema
atopica
4
5
semanas
Fig. 23 .5 . Las respuestas de IgE estan sometidas al control tanto de

las celulas T colaboradoras (TH) coma de las celulas T supresoras (Ts) .
Se utilizaron tres grupos de ratas: un grupo de control (A), que no
recibio tratamiento alguno durante la semana previa a la exposition
antigenica, y otros dos grupos que fueron timectomizados
previamente IB y C) . Tras el estimulo antigenica se determinaron a
intervalos regulares las respuestas de IgE. La concentration de IgE
especifica de los controles aumento transitoriamente despues de la
exposition al Ag . La timectomia (o la irradiation) da lugar a una
respuesta prolongada (B), que puede sec contrarrestada mediante la
administration de celulas de bazo sensibilizadas frente al Ag, entre las
clue se encuentran celulas T supresoras (C) . En ratas timectomizadas al
nacimiento no hay respuestas de IgE; asi, la presencia de celulas T es
csencial para clue se produzcan dachas respuestas .
(1 UI = 2 ng). 2) Cuanto mayor es la concentration de IgE menor es

el porcentaje de la poblacion, pero mayor la probabilidad de
padecer atopia . Cuando las concentraciones son superiores a
450 UI/ml la mayoria de los individuos son atopicos .
F.n esperinacntos con ratoncs sc ha dem(astrado cl papel csencial (put (icsempcnan cstas citocinas in vivo . - Fanto la administraCi()Il CIC antiCUcrpos frcntc a IIA coma la adnajnistracion dc
IFNy prodUCCn unu inhibition do las respuestas de IgE . Adenaas,
I()s ratones transgcnic(as h(maocigotos con respecto a unu rnutaCi(in quC inaCtica Cl gcn dC 11 .-4 no sort capaccs dc prociucir lgF:
Cuando son intectados con ncrnatodos . l .a administration dc
IFNu f yuc product rnCnos CtCCtos SCCUndarios quC CI IFNy l a los
pacicntes con sindronre do laipcrinurtu1oglobulincn1ia E tambicn
induce una rcduccirm dc las c(mcentraci(mcs scricas dc IgE.
I ,Oda\ia no se conocen los mecanismos mcdiantc los cuales IIr4
C 11 .-13 111(IUCCn la coil mutaci(in quc Ilcs -a a la production dc
IgE Ixar partc do ]as CcIUlas B .
Es notable cl laccho dc gtrc las cclulas 1) 12 tambicn protiucen
11. 5;, que pronure\'C la sintesis y la secrccicin de Ii,,-1 par parte tie las
cclulas 11, ademas de ser csencial para cl dcsarrollo \ la supcrsicencia de los cosin(')filos cn las z(naas dc inflamacion . Esta pucdc ser la
razcin tic la tipica asociacion yuc csistC cntrc la cosinofilia \ las
reacciones alcrgicas mcdi:uias par IgE (s . tambicnfua( . 23.20-23.221 .
No cabe ducla de clue la alteration dcl perfil dc citocinas producidas o cic sus etectos pucdc constituir en cl firturo una cstratcgia util
para cl tratamicnto dc ]as cntcrmcciacics mCcliadas par IgE.
GENETICA DE LAS RESPUESTAS

ALERGICAS HUMANAS
(;icrtos cstudios Ilcrados a cabo to la deCacia cic 1920 clcmostraron clue los indis iduos Cua OS haclrcs son alcr;gicos ticncn rnds tendencia :a padecer alergia quC aquCllos cusps padres n(~ to son. DC
hccho, Ni tanto cl padre c(rm(r la madre son alcrgicos, la probabilidad dc quC tut hijo strso to sea Cs superior al SOW; 1nCluso sicndolo solo ono dc cllos, la probabiliclad cs cic ilrcdcdor dcl 30", 1,
Por canto, los anteccderucs alcrgicos dc los padres Constitu\'en un
factor dc riesgo para la atopia . Sin embargo, los estudios en genaelos han demostrado clue los factores gcneticos no esplican par
complcto cl cicsarrollo LIe la cntermedad atopica i_/iq . ?3 . ") .
t)bscrsrsc quo: tambicn C\istC una scric tic tactorcs no gtnClj cos clue desenapc.ua un papcl nt(n inrportantc cn cstas rcacciones,
Genetica de las respuestas alergicas humanas
como cl grado dc exposition al alcrgcno, cl cstado de nutrition

del indisiduo y la presencia dc infecci(mes cronicas sub\acentcs o
de intcccioncs viricas agudas . En Cuanto al grado do csposici(in,
cada indiriduo so %c Czpucsto anualtncntc a aproximad:uttcntc
1 ug dc polcnes suspcndidos en el airc . No deja dc resultar sorprendcnto quc alrcdcdor dc un 30"i . de la poblacihn presentc rcsPuestas frcntc a estas dosis cstraordinariamente bajas dc alcrgeno .
Los nteranisnurs genctico~s regulan tres aspcctos do lax rcspucstas alcrgicas :
" La conccntracirm total do IgE.
" Las respuestas cspeciticas :t lox alergenos.
" La Itiperrcact(sidad generalizada .
La concentracion total de IgE depende de factores

geneticos
LI Cstudio~ (Ir gruh<rs tamiliares c LiC luTntutos ,cmClrr, Ira .ICnu~str.ul(r sin dada al-una quc lax CUnCCntr'3CionCS tOtalCS dc IgE
\icucn tictcrminadas por factores geneticos. ('omo lax Cclu
lax Ti 1 2 \ lax citocinas quo i)roduccn Cstas celulas prrrrrrue\ Cn lax
rcSI,LICStas do: IRE, en un principio n( r carccia dc Ibgica buscar
una rclaci(in entrc lox marcadorcs geneticos del , grullo de genes
do: la citocina IIA~, s . la concentracion dc Igl-: total s, espccifica .
Este estudio fire Ilesado a crbo por David Marsh c cots ., quc tollfirmaron quC CtcCticamCnto Cxistia una relaci()n dc este tipo .
1)cmostraron Clue IL-4 y,,,o cl prOCluCto (IC otro gen do csta mis-
Resumen : Control ejercido por lax citocinas sobre lax respuestas de IgE
fundamentalmente
presentacion
de antigenos
fundamentalrnente
presentacion
de alergenos
(
THO ) ;)
IL-4
IL-13
Fig. 23 .6 . Las citocinas presentes son

lax que determinan que tipo de
subpoblacion de celulas T se generara a
partir de lax celulas THO y, en
consecuencia, como se comportaran lax
celulas B. Asi, el predominio de IL-4
e IL-13 favorece el desarrollo de las
celulas TH2 y la conmutaci6n de
lax celulas B para producir IgE . La
production de IL-10 por parte de lax
celulas TH2 inhibe lax respuestas de
lax celulas TO a traves de su efecto
sobre lax CPA, y mantiene y potencia
la respuesta TH2 . Por tanto, [as
respuestas TH2 promueven la
production de IgE ante la presencia de
alergenos. Por el contrario, lax
respuestas TO frente a antigenos
convencionales como el toxoide tetanico
se ven favorecidas por la production de
IFNy e IL-2, que ademas inhiben el
desarrollo de lax celulas TH2. Las
respuestas TO promueven la
production de IgG2a y la inmunidad
mediada por celulas T.
Herencia y factores ambientales en la atopia

antecedentes familiares y riesgo de atopia
ninos 50
con atopia
1 0 1
concordancia entre gemelos resp. a enferm . atopicas

concordancia
(ol
40
n. de parejas estudiadas
2,869
5-039
MC
BC
30
50
20
ninguno uno ambos

numero de progenitores
con antecedentes de alergia
Fig. 23 .7 . 1) En lox individuos alergicos

suelen existir claros antecedentes
familiares de atopia . En estudios Ilevados
a cabo con un gran numero de pacientes
se ha confirmado que cuantos mas
antecedentes familiares de atopia existan
mayor es el riesgo de que Lin individuo
padezca esta enfermedad . 2) La
concordancia con respecto a lax
enfermedades atopicas entre gemelos
bicig6ticos (BC; no identicos) es
ligeramente mayor que la que se observa
en la poblacion general
(aproximadamente un 30%) . Sin
embargo, la concordancia entre gemelos
monocigoticos (MC; identicos) es
bastante inferior al 100% que cabria
esperar si el genotipo fuese el unico
factor determinante del desarrollo de
atopia . Estos dos hallazgos sugieren que
para que se exprese una enfermedad
at6pica son tan importantes los factores
geneticos como lox ambientales .
ma region del cromosonta _; rcgulan la conccntracion total dc

IgE pcro no la dc IgF. cspccifical . Rcsulta intcrcsantc quc 011-as
rcgiones del cromosoma 5q tambicn intcrsienen en la regulaci(')il do la hipcrrcactisidad hronquial' cl control Lie] gcn dc los
rcccptorcs adrcncrgic(rs do tipo (32 . Adams, sc ha Iocalizado otro
posible rnarcador relaci(mado con Cl aSnla r la sensibilidad atopica
cn cl cr(mursoma I I q .1 .,, marcador quc parccc rclacionado con
cl polimorfismo dc la cadcna [i del FcrRI .
LOS GENES QUE CONTROLAN LAS

RESPUESTAS ESPECIFICAS FRENTE A
LOS ALERGENOS ESTAN LIGADOS AL HLA
I'arCCC (]tic Ios I,rincilrtlcs tact((rcs ]tic c(mtr()Ian las respucstas cspccificas dc IgE estan codificados por Ios genes dc la rcspucsta in
munitaria I RI } hgados al H I .A . Esto cs csPccialntcntc cicrto en cl
caso dc exhosicioncs a dosis n1LIC hajas dc alergcno, y espccialrnente cn las respucstas rrentc a deterntinantcs secundarios de
hajo peso molecular . Por ejcmplo, naas del 90'%, do los indis iduos
quc prcscntan respucstas dc IgE trcntc al aicrgcno Amb it V
i5 kdal ) do la ambrosia posccn cl haplotipo I ILA D\%2 i_hq. 23A .
Sin embargo, no sc c<nurcc inn guna asociacion con cl HI .A ell los
indiciduos yuc rcslxnuicn ul alergeno Amb a 1 138 kdal ;, nras
abundantc y de rnavor tarnano .
La asociacion cs mas intcnsa cn cl caso dc Itrs anticucrpos
IgE . ]as pruehas cutancas de hiperscnsibilidad innxdi ; ta quc
para I(rs anticucrp(>s IgG . Sin cnilbargo, tras la hiposcnsibilizacion a la ambrosia solo los indis iduos I II,A 1)ss -2 4111b a V" prcscntan pumas respucstas de IgG, to quc dcmucstra yuc la LCs
InICSU inmunitaria trcnte a Arab a V no dcpcndc solantcntc dc las
IgE, sino quc cn clla pucdcn intcncnir tambicn (eras Ch1SC5 de inmunoglohulinas .
Fin:tlmentc, rxistc un manor grado dc fit amicnto a HLA
cuartc1o Cl jndisiduo prcscnta concentraciones hajas do IgE . Por
cjcntplo, entre los pacicntcs alergicos a la ambrosia solo into do
cada scis rcspondc al clctcrminarnc sccundario Arm a I11 . El 90',(,
dc Ios pacicntcs Amb it III' con coil cell traciones hajas do IgE
total poscc cl haplotipo I I LA-A2 (J a . 2.,' .91 . Cuando las conccntraci(ncs dc It E son masorcs csta asociacion HLA no cxiste .
nombre
antiguo
peso mol. asociacion

Idaltons)
principal
Sc dice quc un IMIICIIIC hrr~rnt .i hihcrrc .tctisidad gcncraliiada

cuando( sus prucbas cutancas son positisas trentc a una amplia
gama do antigcnos . Sc hail Ilc\'ado a cab() estudios quc hail dcmostrado quc cstos pacientes posccn Ions haplotipos HLA-B8 y
H I .A-Dss 3 con rnucha 111 .1\ or frccucncia quc los indis iduos norrn:ilcs, pcro carccen dc H I,A-A I .
Tarnbicn sc aprccia un fenomcno do hipcrreactividad en
Ios indisiduos (luc produccn anticuerp(~s Igl . frentc a la ambrosia, consistcntc ell quc los quc posccn HI .A-B8 prcscntan
mas ores titulos de anticuerpos \ concentraciones superiores dc
IgE total .
HI .A 138 tarnbien esta cstrcchanicntc asociado con otras fornras de , hipcracticidad>, inmunitaria, conto, por ejernplo, las cnfcrmc(ladcs autoinmunitarias . Esto sugicre quc HI,A-B8 pucdc
cstar ligado a los genes clue controlan la actis-idad supresora dc las
cclulas "hen las respucstas inmunitarias, s a clue sc crce clue la disrninucion dc la actisiclad suprcsora csta rclacionada con las cnfermedacics autoinrnunitarias \ con las respucstas dc IgE .
Atopia : concentraciones de IgE y tipo HLA

numero de 25
pacientes
alergicos
a Amb a III 20
15
10
5
0
valor
de p
50
Ambrosia
spp . (ambrosia)
Amb a I
Amb a III
Amb a VI
AmbaV
Amb tV
AgE
Ra3
Rah
Ra5
Ra5G
37 .800
12 .300
11 .500
5 .000
4 .400
ninguno
A2
DR5
DR2IDw2
DR2!Dw2
0,01
<10'
<10 ,
<10'
Rye I
Rye 11
Rye 111
27 .000
11 .000
11 .000
Dr3%Dw3
Dr3,'Dw3
Dr31Dw3
<10'
<10 3
<10'
Lolium
spp . (ballico)
Lol p I
Lol p 11
Lol p III
30
100
300
1 .000
3 .000
IgE (Ulimli
pacientes 100
con
HLA-A2
(o) 75
Alergenos y asociaciones HLA

nombre
sistematico
La hiperreactividad generalizada y la especifica

estan ligadas al HLA
Fig . 23 .8 . Asociacion entre el HLA y las respucstas de IgE frente a

la ambrosia y el ballico . (Por gentileza del Dr . D . Marsh .)
A!. .t?
;1
II I
25
0
2
cuartiles del titulo de IgE
Fig . 23 .9 . 1) GrAfico en clue se muestra el numero de pacientes

alergicos a la ambrosia (Amb a III') para cada concentration
de IgE ; se pan senalado en diferentes colores los cuartiles de la
distribution . 2) Grafico en clue se muestra el porcentaje de
pacientes clue poseen HLA-A2 para cada uno de los cuartiles. En
este caso estan incluidos tanto los individuos Amb a III' como
Amb a III-. Da la impresion de clue la probabilidad de clue una
persona sea sensible a Amb a III es mayor cuando posee HLA-A2 .
Esta asociacion es mas acusada (es decir, el ligamiento es mayor)
cuando las concentraciones de IgE son bajas . El 47% de la
poblacion posee HLA-A2 .
mastocitos
MASTOCITOS
Sc sahc dcxlc hate ticntpo yuc Ion mastocitos dc las distintas cspccics presentan ciertas ditcrencias ntortblogicas. Estas ditcrcnci,ts no atectan solamcntc a la tbrnm en yuc se titicn las cclulas y
a la estructura cstcrna tic sus granulos, sin( tamhicn ,tl mccanismo c\acto del pr(Kcso dc tlcsgranulaci(in . Esta ultima atirmacio'fn
pucdc scr demostrada tauuisamcrnc ; cn los scres humanos las
ntcnthranas (life ronlcan a loos granulos dc los mastocitos se tusioo
nan antes dc la CV)citoosis C\(Kitosis :ontjunta(, nticntras yuc en
[as ratas cada granular is ;\hulsad0 indi\idualntcntc i_liq. 23 ./(11.
/ .ors ntast0Cn(cs SC disidcn Of dots catcgorrias scgun su tiistri.
bucion tisular, la li,rma cn clue sc linen s las prowasas tliic Coil
tiencn ; mastocitos del trjido conjuntico I ( I \IC, tic] ingles
crmnccth ,c tissrlc mast cells) I mastocitos de Inucosas ( JI\1C, del
23.12) .
inglcs 11111G1S111 mast calls) (figs . 23 .11
'tamhicn csistcn ditercncias elf las rcspucstas dc estas doss
subpohlaciomcs tic mastorcitors a los tarmacos yuc induces la dcs
granulation iomo~fbros del ( :a=- , cl contpuestoo -18/80, etc. ) oo
inltihcn la lihcration tic histamina Icromtoglicato de soalio) .
La clasificacion de los mastocitos se basa

en su localization y en su morfologia
L(rs ( TIM( sc' rncueiur.t n en la m,twnia de I((s tejid(n, :onixn

.(Ir:.ir.ion- dC ](IN \,ts(), s.ur;uin0rs . Aunyt1c los CI'\R
yuc SC rncuctur,ut cn tftcrctncs lugarcs prcsctnan proopicdades
parecidas, la morti(logia general dc Ion (.TAIL pcritonc ;tles V cu
cantos, par cjcntplo, pUCCIC difcrir kmantc en cuanto al nutncror
1 tarnano dc %if% granulos, la imcmiclad con yuc se linen N sits
fl-.111d, (st
pro>pictladcs tarmaco(logicas (c. figs. 23 .11 y ?3.121 . La distrihuci(m dc loos \1\1( : cs ditcrcme ; cn I(rs sercshunt,utos [as tnasores
concentraciones do los mismos sc hallan en la mucosa del intcstino meclio \ cn loos pultnomcs .
En cl cursor tic ]as inteccioncs parasitarias 11). cj ., ratas intectadas coil Nippuslrouuzvltrs brasilicusis) czistc fill Bran aumctYto
del nuntcro dc \I\IC. prcscntes elf la mucosa intestinal . Este
aurnentoo tamhicn sc obscrca en la cntcrmcdad (1c Croltn \ cn la
colitis ulccrosa . l)c la misma turma, sc (rhscrsa fin auntctno del
nuntcro dc ( :1 \t(' cn los espacion sinon Tales dc los pacicincs coil
artritis reumatoidc . Sin embargo, no sc sabe con cxactitud yuc
funciomcs dcsctnpenan los mastocitos en estas entcrmethdcs .
Se ha sugeridoo clue lots prccursorcs dc lots \I\1C prooceclcn
dc I(>s ganglion linlaticors ntcscntcrico,s clue drcnall Cl intestino,
II clue migran hasta el a trascs tic] omducto toracico . Esta :laro
clue la prolitcraciom dc ION \I\1(' en Cl cursor tic una intcccion
parasitaria csta inducida poor las lintiocinas II--3 c IIA prorducidas
par las cclulas T. Lots CIAW crcccn cn los cultisos dc capas dc
tihro~hlaston sin Line sea ncccsaria la coolahoraciun dc las cclulas 1
ni dc tactorcs dcri\'ados tic las mismas .
Rccicntentcnic sc lian ohtenido dates yuc indican title lo"
\1\I( \ los CI \I( proccden de una mw-ma cclula precursorra,
yuc sl1 tenotipo final dcpcndc dc tacto~rrs prcscmes cn cl nncroramhicnic cn yuc sc dcsarroollan .
Los granulos de los CTMC y los MMC contienen

proteasas caracteristicas
Rccictnctnctuc sc Im clonado v sccucnciado una scric dc hr((tcas,ts dc I(rs grinul0s dc Ios mastocitos . I)os dc (alas, la triptasa \ la
Fig . 23 .10. Microfotografias

electronicas de mastocitos de rata .
1) Mastocito peritoneal de rata irttacto,

cuya membrana celular recubre
estrechamente sus granulos.
Microfotografia electronica de barrido,
1.500 . 2) Mastocito peritoneal de rata
durance el proceso de desgranulacion
inducido mediante incubation en
presencia de anti-IgE durante
30 segundos . Microfotografia electronica
de barrido, 0,500. (Par gentileza del
Dr . T. S. C. Orr.) 3) Mastocito peritoneal
de rata en el que se observan los
granulos electrondensos . 4) Formation
de vacuolas y exocitosis del contenido
de los granulos tras la incubation con
anti-IgE . Microfotografias electronicas
de transmision, =2 .700 . (Por gentileza
del Dr. D. Lawson .)
Wit
Diferencias entre las poblaciones de mastocitos (I)
localizaci6n in vivo
tiempo de vida
mastocitos
de mucosas
mastocitos del
tejido conjuntivo
intestino y pulm6n
ubicuos
<40 dias (?)
>40 dias (?)
dependencia de eels . T
nbmero de receptores
FCr:
25 x 105
3 x 10
contenido de
histamina
IgE citoplasmatica
principales
metabolitos del AA;
relaci6n LTC, :PGD,
25:1
1 :40
sulfato de
condroitina
heparina
inhibici6n de la
liberaci6n de
histamina por CGS y
la teofilina
proteoglicano
principal
Fig. 23 .11 . Existen al menos dos subpoblaciones de mastocitos,

los mastocitos de mucosas (MMC) y los mastocitos del telido
conjuntivo (CTMC) . Las diferencias morfol6gicas y farmacol6gicas
que existen entre ellos sugieren que deben ejercer diferentes
funciones in vivo . Los MMC estan relacionados con las
infecciones por helmintos parasitos y, probablemente, con las
reacciones alergicas . Los MMC son mas pequenos que los CTMC,
su vida es mats corta, dependen de celulas T, poseen mas
receptores Fc, y contienen IgE intracitoplasmatica . Los granulos
de ambos tipos de celulas contienen histamina y serotonina; el
mayor contenido de histamina de los CTMC puede ser debido a
que sus granulos son mas numerosos. Ambos tipos de celulas
producen importantes metabolitos del acido araquid6nico (AA)
(leucotrienos y prostaglandinas), aunque en diferentes cantidades .
Por ejemplo, la relaci6n entre la producci6n de leucotrieno LTC, y
prostaglandina PGD' en los MMC es de 1 :25, mientras que en los
CTMC es de 1 :40. Los efectos de los farmacos sobre la
desgranulaci6n son diferentes en los dos tipos de celulas . El
cromoglicato de sodio (CGS) y la teofilina inhiben la liberaci6n de
histamina por parte de los CTMC, pero no por parte de los MMC.
(Esto puede tener importancia en el tratamiento del asma .)
Obs6rvese que machos de estos datos provienen de estudios
realizados con roedores, por to que pueden no ser extrapolables a
los seres humanos.
Diferencias entre las poblaciones de mastocitos (II)

tipo de celula
MC. (MMC)
MC,, : (CTMC)
bas6filo
localizaci6n
cantidad por celula (pg)

triptasa
quimasa
pulm6n y cavidad
nasal, mucosa
intestinal
10
<0,04
piel, vasos sanguineos,

submucosa intestinal
35
4,5
0,04
<0,04
circulaci6n
quilltasa, hall scryido para do linftar airn nias [as subpoblacioncs

dc ljlaStOCitOS
23 .12l .
Estas proteasas ticncn iniportancia clinica, va yuc la triptasa

PUCdC hr()\OCar ItipcrLCaCtisidad N-cmytiial V la gLIinlasa CstinTtlla la sccrccion hronquial dC nxrco {dos dc Ios signos Caractcristi
Cos dcl asnta; \' . hv. 23.21)). Adcnias, anibas proeasas pueden degradar al pcptido intestinal yasoaCtiyo (\"l l', dcl ill glcs r SoIlCtire
intestinal pcptidc;~, tin indLICtor :IC la rclajaci6n do la nurSCUlatura brongtiial . Por Sit parts, la triptasa Cs tut potcntc factor dc crccinticnto dc los fbroblastos, lo que PuCLIC SCr CI ntotiyo dc la
asociacio'm c\i,tcntr cntrc la actiyacj()ll sic Ios mastocitos y la fihrosis .
Estudios clinicos de los mastocitos en el asma

y en la fiebre del hello
En 1111 .1 SCrie dC Cstudio, tJjni0)s Ilr(,~(i s a :aho rc :jClltcllTCntC SC

ha dClnOStrado titie CI cpitclio nasal dc los pacicntcs con ficbrc dcl
hen(, sc cncucntra infiltrado por mastocitos durantc la cpoca do
la polinizaci6n, pcro no en otros monicntos. De la misnia lorma,
sc ha obscryador tin niinicro anornialnicntc clcyado dc niastocitos ;yuc no hall sido clasificados ;l cn cl layado broncoalvcolar dc
los indisidttos asmaticos .
('01110 la SUpcrficic dc la nuICOSa bronqui.1l cs cl primer lug.1r
dc contacto con los alcrgcnos inlialados, las intcracc6mcs cntrc hos
Fig. 23 .12. La triptasa es tin tetramero de 134 kdal que puede

suponer hasta el 25% del contenido proteico de los mastocitos .
La quimasa es tin mon6mero de 30 kdal . Las proporciones
relativas de estas proteasas en los mastocitos permite dividir a
estos 61timos en mastocitos MC T y MCT,_, que presentan
diferentes distribuciones tisulares . Los bas6filos contienen
cantidades may pequenas de ambas proteasas. (Los subindices T
y Tc indican el contenido de triptasa y quimasa de las respectivas
celulas .)
mastocitos superficialcs t . estos alcrgenos loran lugar a la liberaci6n

dc ntediadorcs, y cry colISCCUCnda a till aumento dc la pcrntcabilidad dc la mucosa trcnte al alcrgcno . Esto conducira a sit VCZ .1 tin
incrcntento tic la liberaci6n dc ntediadores por parts dc los nt :tstocitos submuCOSOS y a la Consiguicntc antplificaci6n sic los sinto
ntaS ClIniCcrti . La nlae-nitud dc la desgranulaci6n pucdc ser detcrminada nicdiantc la mcdida dc la conccntraciom scrica dc triptasa .
EstC :onthucsto Cs till indicador dc la desgranulaci6n dc los mastocitos nicior yuc la histamina, debido a Sit mayor cstabilidad.
Los farmacos que ejercen sus efectos sobre los mastocitos

pueden provocar importantes efectos clinicos
Ulla ntcjo~r :omprcllsio'rn dc I .t naturalcza dc csto~s mastocitos

bromcoabcolarcs superficialcs * dc sits rcsl,ticstas fi- cntc .t lox tarntacos antialcrgicos scria sic grall utilidad tcrapcutica. Por cicniplo,
cn ]as ratas infcctadas coil cl ncmatodo parisito Nippustrrotrgrllls
brrasihcnsis, los NIN1(' aiurntilaclo s Cn cl intestine desaparcccn rapidanicntc tras la administraci6n dc corticostcroidcs .
Fs intcrcsaiitc cl Itccho dc yuc la administraci6n local do corticosteroicics tambicn suprintc cl incrc mcnto dcl nunicro do nrtstocitos nasalcs gLIC sc obscrya cn Ios pacicntcs coil fichrc dcl hcno
durantc la cpoca tic la polinizaciom . El mccanisnio do csta suprcsi6n no csta claro, pcro sc sabc yuc lox corticostcroitics inliibcn la prodLICCi6n LIC citocinas pcrr parts dc las Cclulas l'H, ill
tluidas [as citecinas IL-3 c It . 4, yuc actuan conto factores de

crecimicnto para ION mastocitos.
El ctccte de los tarmacos sohrc la desgranulacion dc ION mastocitos cs do gran importancia, tanto dcsdc un punto do vista
tuncional conlo chnico . En la rata, cl cronloglicato dc sodio \' la
tcoilina inhihcn la libcracion dc histamina a partir de 1()s G1'11("
pcro no do ION
Dada la hctcrogoncidad dc I(n mastocitos
y las ditcrencias cxistcntcs cntrc distintas csl.ccics, cstos rosulta
dos 11(1 Ilucdcn set, extrapolad0r% a ION sores hunlanos . I'd dcsarro
Ilo do l111cas cclularcs purae " do nlastocitcrs lauma11()s scria un
logro cic ;,ran trasccndcncia tiara cl cstudio cic las cnfcrtncdadcs
alcrgicas de Ios scrcs hunlanos .
Las IgE se unen tambien a otros tipos de celulas
inmunitarias
.
I .(rs cesinofilos t ],IN placluctas twrnrllcs prcs.cntan HIM 11111\001, ciION
esquistosonlas, cu ;u1
IO10t\icidatl hacia cicrtos parasites, conao
do son scnsibilizaclas con IgE . Adcnlas, en Ios pacicntcs alcrgic()s
cstas cclulas I,ucdcn scr sensibilizadas per Ios intnunoconlplcjos
Es posiblc yuc cstas cclulas (c
ciriul,tntcs quo: centcngan IgF
, :.. ES
.11,611 p,lpel en [as rcspuestas alcrgicas, s-a yue :unbar
.
conticncn discrsos nlcchadorcs t protci11as inflanlatorias capaces
Las
rcacciones
alcrgicas
. Rccicntcnlente, se 11 ;111 oh
dc exaccrbar
tcnido dates yuc dctnucstran clue Ios Ceslta(1tIIOS, nlacrotagos,

playuctas ccIUlas do I .angcrhans cxprcsan rcccptorcs cic IgE
tanto tic baja c(mxr dc alta atinitlad 1`Pp. ?3 .1 .1).
Es intcresantc cl 1leclto dc clue Las cclulas tic Langerhans de
la piel dc pacicntcs con cccenaa atcipico presentul IgE unida a
su superficic, yue I)ut:de cjcrcor alguna tuncilrn a la 11()ra tic pre-
scntar cl anti-cno/alemcne a las cclulas T clue infiltran la picl,

dando lugar dc csa forma a las tipicas rcaccioncs inflanlatorias
cutancas. Est:vs cclulas dc I.angcrltans fijaderas tic IgE no sc do
ill en indi\ iduos atotpjcos Sill CCCCIII'l .
tcct .ul ell la picl normal
La desgranulacion de los mastocitos puede ser
inducida de diversas maneras
Una \ci yuc L1s IgF. sc unci : a 1011 rcccl,t(lrcs t
Rl dc 1- 111a"
tocit00s (r do Ios bas()tll(>s, SC pucdc Pruducir la dcsgranulacidn
do ION nlismos mediante Cl entrecru/Anuente do dichas IgE. Este
Poole scr inducid(1 1101- Cl alcrgcno o Ixrr otras molcculas, v da lugar ;t la ngregacion cic Ios receptcrrCN VCs. (:01110 CenSCCLICnCi ;a, se
produce un Hujo CIc iones calcio llacia Cl interior (IC la cclula yuc
dcsrncadcna la desgranulacion .
La c1cs-ranulaci(in Sc puccic inciucir tambien niccliantc sistcrnas yuc cntrccruccn dircctamcntc ION rcccptorcs i.fp . 21 .141 . Po r
cjcnlplo, las Icctinas c(1mo la PHA o ht ('en,-\ pucdcn cntrccru
zar Ins IgF mediante su union a Ios gropes glucidices do la rc-
gicin Fc . Este IYttcde ser Cl motiso do la urticaria yuc proloc ;ul las
ticsas ell AV ltnOS indi\- iduos, to yuc CstOS frUtOS conticnen granLICS cantidadcs (ic ICctlnas .
Existen otras c(rtnPuestes quo induccn la Ciesgranulacicin dc
les monocitos con Bran eticacia . Entre cllos, ION yuc probable
nlonto tiCt1Cn naas imp0artancia ill riroson algunos de Ios pr(xiuctos cic la actisacicin del complctncnto, concrctanlentc (:3a \ (:5a.
Estas anatiilotoxinas atcctan t:urnbicn a mochas etras cclulas, cntrc
Las quo: SC cncucntran Ios ncutrofilos, [as playuotas \ ION tnacrota
t;es. ()tI-OS c(rrnpuestes yuc pucdcn actinar dircctamcntc a ION mastocit(rs ,Oil Ios ionoforos cic calcio, la nlclitina, cl compucste 48/80
.
s_ algunos tarmacos, cona,r la ACTH sintetica, la codcina 1 la nlorfina . "Dodos cllos actisan ;a Ios mastocitos al pcrmitir la cntracia en
la cclula de iones calci(>. Las rcspuestas anafilacticas inducidas por
cstos agctacs son identicas a las yuc so: ebscrtan en las rcaccioncs
nlcdiadas por IgF:, aunyuc, lurr supucsto, actUan mediante n1ccanis1110s incicpcndicntcs de ends inntlnl(,,IOhulinas .
En el proceso de desgranulacion se liberan los
mediadores almacenados y se induce la sintesis de
nuevos compuestos derivados del acido araquidonico
I ..a pcnctraci'in dc 1((itcs c;alci(r ell krs masteiitols inducida Ix,r CI an
t1gono ticitc d(rs c(msocucncias principalcs . En primer lugar, sc
produce la cxocitosis del contenido cic ION granulos V la CUnSiguiente lihcracic'tn cic Ios mcdiadorcs almacenados en ellos, cntrc
les yuc SC encucntra la histamina, yue cs el nias importante tic es
ton mcdiadorcs en Ios sores hunlanos . En scgundo lugar, sc indtt
cc la sintesis dc mesas mediadorcs dori\ados ctel acido araquid()nico, ccnlcretanacntc prostaglandinas \ lcucotricnos, clue cici -ccii
ctcctos dircctos sohrc ION tcjidos a ni\cl 1()cal . 1111 cl pulnlon induces inmeciatanlcntc hroncoconstricci(in, edema tic la 11utcosa c
1lipcrsccrocion nutcosa, prosocande asma (r, fqs. ? .;.1-1 1, ?3 .?0) .
C1da acz se time m;is ccrtcza tic clue las distintas p()blaciones de nlasulciteu prexlucen ditcrcntcs pertiles dc nlcdiadercs tie
nuc\ a sintesis . Por cjcnlplo, Ios antihistaminicos prcscntan eficacia cl nica en la rinitis \ en la urticaria, pcro no en cl asma, en
dOndC ION Icucetrien0s dcsenlpcnan un Lapel protninente .
I,es t.irnlaces pucdcn bloyucar la liberacion de ntccliaciorcs
mediante cl aumcnto do Las cencentraciencs intracclularcs dc
AMPC i p. cj ., la isoprcnalina, clue estimula les rcccptorcs [i adre
ncrgicos) o inlpidicndo la cscisi()n dc dicho ADiPc por partc dc
la ti(stildicstcrasa I P . cj ., la tcofilina) . No sc c0nlocc bicn cl mecanistne dc icci()t1 del crenloglicato cic sedio, yuc inlpidc la libcraci(Sn dc histamina a partir dc ION mastocitos, pCro pucdc Cstar rclacienacio con la inhibici611 de la penetracion do calcio yue
induce cl antigeno,
puedc atcctar tambien a la litleracion dc
nlcthadorcs por parts do otras cclulas .
Resumen : Union de la IgE a otras celulas distintas de Ios mastocitos y los basofilos
receptores
alas B
Fcr:Rlla
celulas T
FceRllb
observaciones
celulas
celulas B macrofagos
r.,.
/I
eosinofilos
laquetasU-JS i
celulas
de Langerhans
celulas dendriticas
foliculares
expresado en las cciulas B normales ;

actua conlo prornotor del crecimiento
celular y de la adherencia
inducido en celulas normales

por IL-4 ; expresado cie forma
habitual por algunas celulas B y T,
monocitos y eosinofilos ; las
celulas de Langerhans y las celulas
dendriticas foliculares tambien
pueden expresar FcrRl
Fig. 23 .13. Los receptores FccRl de los

mastocitos y los basofilos presenten una
afinidad macho mayor por la IgE quo los
receptores de estas inmunoglobulinas
presentes en otras celulas (Fcr:Rll) . Las
celulas B normales expresan de forma
constitutiva FCr:Rlla mientras quo IL-4
induce la expresion de Fc+:Rllb en otros
tipos de celulas . Las celulas T, las
celulas B, los monocitos y los macrofagos
expresan Fa :Rllb, al igual quo las celulas
de Langerhans de la piel . Las celulas de
Langerhans, los macrofagos, las playuctas
y los eosinofilos tambien pueden expresar
el receptor de alta afinidad Fcr:Rl.
Resumen : Activation de los mastocitos y efectos fisiologicos de los mediadores que producen
agentes quimiotacticos
citocinas,
p. ej ., IL-5,
TNFa, IL-8
estimulacion de los mastocitos

a traves de su receptor FceRl
neutrofilos,
eosinofilos,
basofilos
-_
LTB,, PAF
ionoforos
de calcio,
compuesto 48/80,
melitina
basofilos
activadores
histamina
productos
farmacoldgicos
PAF
codeina,
morfina,
\
ACTH
sintetica
enzima proteolitica ;
active C3
cininogenasa
cininas
vasodilatation " ederna
PG D,
LTC,, LTD,
Pruebas de puncion cutanea .
I S curioso quc la Prucba de
I,uncion Cut .inCd, quC CS un(r dC I(rs mctodos diagnosticos nt:is

scncillos pare detecmr los lcnontenos alcrgicos, ilustrc tin Lien
la innumopatologia do cstc til)O dc rcaccionts .Ia Prucba Cut:i
nee clasica Para la atopia es la reaction innICLhata do hinchazon
N critema, cn la quc cl altrgcno introducido cn ht picl induce la
lihCr:ui('m (IC IOS mediadores almacenados; Cstos mediadores prosocan till aununto do la pcrntcabilidad ISCUlar, edema local Y
prurito (Jiq. 23.15) . Las I,rurbas cutaneas suclcn Prcscntar una
bUCna corrclacilm con la prucba do radioalcrgoabsorcion { RAS'h,
dcl inglcs radioalh rgosorbcnt assat) pare IgE cspccifica cn sucro,
asi conur con las Pruebas de pr(nocacion en la regicin afcaada
(p . ci ., la exposition do la mucosa nasal () bronquial al alcrgcno) .
I_ ;t rCSI,uCSta tardia que sc product dcsl,ucs LiC la PI - 11C113 cut:utta
no Se sude obscrvar, va que rare vez sc busca. (:uando aparece,
Sc trata do till abult.tmitnto cutanco doloroso, pero no pruriginUSO .
El hccho do quc los pacic(ttcs con divcrsas cnfcrmedadcs :ui>picas ntucstrcn la reaction cLisict do hinchazon v critcma dtspt S do LIS prutbas Llc puncion cutanea denuICstra quc cxistc
1gF unida a I(rs mastocitos do la pid, aunquc ,stir sintomas scan
ILlSACS () bnmquialts . Sin tmbargo, cxistc una Pcqucn ;t propor-
microtrombos
triptasa
histamina
anafilotoxinas
REACCIQNES CUTANEAS
agentes espasmogenicos
C3a y C5a
Fig. 23 .14. La activation de mastocitos puede ser inducida por

estimulos inmunitarios que entrecruzan los receptores Fce, asi como
por anafilotoxinas y secretagogos (p . ej ., el compuesto 48/80, la
melitina, el ionoforo de calcio A23187) . Algunos farmacos, como la
codeina, la morfina y la ACTH sintetica, ejercen una action directa
sobre los mastocitos . El acontecimiento fundamental que
desencadena la desgranulacion es tin flujo de iones calcio hacia el
interior celular, que induce la formation de microtubulos y el
desplazamiento de los granulos hasta la superficie, donde se
fusionan con la membrana plasmatica y liberan los mediadores
almacenados que contienen. Los cambios que experimenta la
membrane plasmatica, junto con la activation de la fosfolipasa A.,
inducen la liberation de acido araquidonico ; este puede ser
metabolizado por la lipooxigenasa o por la ciclooxigenasa, segun el
mastocito. Entre los metabolitos lipidicos sintetizados se encuentran
las prostaglandinas IPGD,) y los tromboxanos, producidos por la via
de la ciclooxigenasa, y los leucotrienos (LTC,, LTD,, y LTB,, con
propiedades quimiotacticas), producidos por la via de la
lipooxigenasa.
Los mediadores lipidicos almacenados en los granulos y los
mediadores lipidicos de nueva sintesis ejercen fundamentalmente
tres acciones .
vasodilatation y
aumento de permeab.
vascular
contraction de la
musculature lisa bronquial
edema de la mucosa,
secretion de moco
Agentes quimiotacticos : Diversas celulas son atraidas hacia la

region de activation de los mastocitos, especialmente eosinofilos,
neutrofilos y celulas mononucleares, entre las que se encuentran
incluidos los linfocitos . Ademas, datos recientes indican que algunas
de las citocinas almacenados y liberadas durante la desgranulacion de
los mastocitos tambibn ejercen efectos quimiotacticos sobre las
celulas inflamatorias .
Activadores de la inflamacion: Pueden provocar vasodilatation,
edema y microtrombos ; en este ultimo efecto tambien interviene el
factor activador de las plaquetas (PAF). Todo ello conduce a la
aparicion de lesiones tisulares locales . La triptasa, la principal
proteasa neutra de los mastocitos pulmonares humanos, puede
activar C3 directamente, funcion inhibida por la heparina . Tambien
se liberan cininogenasas, que producen cininas a partir de los
cininogenos y afectan a los pequenos vasos sanguineos, to que
exacerba atin mas el proceso inflamatorio .
Actividad espasmogenica : Estos mediadores ejercen tin efecto
directo sobre la musculature lisa de los bronquios, pero es posible
que tambien aumenten las secreciones mucosas, obstruyendo estas
was aereas.
Reacciones cutaneas inmediatas y tardias

reaction tardia
(a las 5 horas)
reaction inmediata
(a los 20 minutos)
1 :10
1 :100
1 :1 .000
1 :10.000
Fig. 23 .15. Pruebas cutaneas realizadas 5 horas (izq .) y

20 rninutos (dcha .) antes de obtener la fotografia . En las Pruebas
de la derecha se observa el tipico punto final de una reaction
inmediata (de tipo I) de habon y eritema. A las 5 horas se aprecia
claramente la fase tardia de la reaction cutanea (izq .),
especialmente cuando ha ido precedida de una intense respuesta
inmediata. Los numeros indican las diluciones del extracto
alergenico .
Reaccjones bronqujales
ci(Sn do paticntes con sintomas clams de, por cjentplo, rinitis

alcrgica, c ut as pruebas c utanea% s, RAS I' son ncgatit os . PCSC a 1 .1
auscncia tic IgE ett la picl y en cl sucro, estos pacientcs si title
presentan una rcspuesta tic IgE a ni%cl tic la mucosa local . F%to
tic manific%to ntcdiantc pruchas tic pro%ocacion
Sc puedc goner
nasalcs o midicndo tnediantc BAST la IgE especitica directamcnte en ]as secreciones nasalcs . Si se estimulan in vitro linfiwitos tic estos pacientcs toil cl alergeno co~rrespomdictue, se produce una transformation tic Ion linf6ciuos c, %c proulucen citocina%,
to yuc indica yuc sots tdula%'I' son :apace% tie responder al alcr
gcno . Esto no implica clue Ios fcn()mcno% tie hipersensibilidad
retardada intcrrengan dircctatncnte en las manitcstacioncs tie la
cnfermcclad . Sin embargo, si yuc indica la prcsencia en cstos pacientcs tic cclulas TI12 espccificas del alergeno, yuc puedcn colalxtrar en la rcspuesta tic IgE .
La prueba de parchc cutaneo . En la prucha tic parchc cuta-
neo sc aplica cl alergeno, s(,hrc una region de picl "" normal" ligc-
ramente crosionada prcsiamcntc . Por cjcmplo, la pructia tic parchc cs positita ante cl alergeno tic los acaros tic] polio dorntc%tico en los pacientcs con ccccnta atopico (/!q . 23 .161, yuc poscen
antitucrixrs IgE trentc a dichm acarm ( /!q . 2 .3. /'I . Es intcrc%an
to cl hccho tie title una cicrta proporci(')ii tic pacientc% tom rinitjs alcrgita cichida a los acaros tic polio domcstico l;firf . 2.3 .11)
tamhicn presentan prucbas tie parchc positita% coil infiltration
tic hasofilos Ircnte a di:1ur alergeno, for LItlC sugicre yuc csta in
filtration no cs cspcofica dcl ccccnta atopico .
(ùando~ %c describior onginalmentr la rca :cion cutanca tardia,
se pcn%o title cl mccanisnu> podia ser cl tic una rcaccio'nt tic ttiperecnsibilidad tic tipo III Lmcdiada poir inntunocomplcjosl tic
bide a la precipitacio'~n tic antictterpos IL',( ;, :onto la clue se produce cn la aspergilosis hromroopulmonar. Sin embargo, casi nunca
sc hail deteitatio anticucrpos prccipitanics cn csta talc tardia tic
la reaction, v [as imc%tigacionc% lxtstchorc% hail confirtnado title la
rcspuesta tardia es depcndicnte tic IgE .
REACCIONES BRONQUIALES
Fig. 23 .16. Aspecto de un eccema atopico on la mano de
un nino al6rgico al arroz y a los huevos .
Las reaccioncs broncluialc% a los alergeno% tamhicn consi%ten en

una rcspuesta inmethata v una tardia Iiq . 23. 10) . El cronu~glicato tic sodio cs un tratanurnto rnut' cficaz part cl asma alcrgica y
suprintc Canto la, reaction inmcdiata contor la tardia yuc sc pro
duccn dcspuc% tic la c\porsi :iont bronyuial al alergeno . Esto implica clue cl dc%arrolloo tic la reaction pulntomar tardia tamhicn
depcndc tic la interac :iom initial cntrc cl alergeno, la IgF \ Io%
mastocito% ; cl cromoglicato tic sodio inhibc la tlcsgrattttlaciont tic
los mastotitos c impidc clue sc produican tcxios los aconteci
micntos posteriorrcs . Si lors pacientcs son tratados ton c(rrtjcosteroides or coil inhithidorcs tic prostaglandina %intctasa antes tie la
exposition al alergeno, solo u anulan las reacciones tardia%, nticntras clue la rcspuesta initial no cxpcnmcnta pricticamcntc moxlificacioncs . Esto sugicrc clue en las reaccioncs tardia% intcnicnctt
los mctabolito% del acido aracluidonjco yuc produccn los mastor
citos, cs decor, las prostaglandinas _s' los leucotricnos (s'. jiq. 23. I4) .
la mavoria tic los asmaticos coil obstrutejon rcscr,ible de
las ties acrcas ntcjoran tra% cl tratanticnto~ coil cortico %tcroides
adminjstrado % por via inhalatoria, clue rccfucen la infiltration tic
tdulas inflamatorias clue sc produce en los bronyuio% especialmcntc durantc la fast tardia tic la reaccio'm (,/ia . 23 .211) .
SkILIO
Fig . 23 .17 . Pruebas de parchc cutaneo en un paciente con

eccema atopico, Ilevadas a cabo utilizando antigeno
purificado de bcaro de polvo domestico (Dermatophagoides
pteronyssinus) . 1) Se elimina la queratina de una region no
afectada mediante una ligera abrasion y se fija el extracto sobre la
piel, donde debe permanecer 48 horas antes de examinar los
resultados . Las lesiones que aparecen son de tipo eccematoso,
y microscopicamente se detecta la presencia de eosinofilos y
basofilos . 2) Control de solution saline . (Por gentileza del
Dr . E . B. Mitchell .)
Fig . 23 .18 . Acaro de polvo domdstico : un alergeno

importante. Microfotografia electronica en la que se observe
Dermatophagoides pteronyssinus, junto a un deposito de
excrementos fecales (abajo a la derecha) . Tambien se muestran
granos biconcavos de polen (arriba a la derechal pare comparar el
tamano . El principal alergeno son los excrementos fecales que
quedan suspendidos en el aire y penetran en los pulmones, y no el
propio bcaro . (Por gentileza del Dr . R. Tovey.)
Hinersensibilidad de tipo I
Reacciones bronquiales inmediata y tardia

ratamiento previ-I
1. ninguno
2. cromoglicato
rip sodio
alergeno'
Fastocito
histurnina
3. indometacina,
esteroides
_
ieucotrienos
y
prostaglandinas
CGS
indometacina
y esteroides
10
FEV
12
16
horas
Fig. 23 .19. En este grafico se representa el volumen espiratorio

forzado (FEV), un parametro que sirve para analizar el
funcionamiento pulmonar, en tres grupos de individuos antes y
varias horas despues de la provocation bronquial con un alergeno .
En el grupo decontrol (grupo 1) se produce una
broncoconstriccion bifasica (initial y tardia) . La reaction initial
dura aproximadamente una hora y va seguida de una reacci6n
tardia (RT) que dura varias horas. Se tree que en los seres
humanos el mediador principal de la reaction es la histamina
liberada en la desgranulacion de los mastocitos . Los otros dos
grupos fueron sometidos a dos tratarnientos previos diferentes. El
grupo 2 fue tratado con cromoglicato de sodio (CGS), que inhibe la
desgranulacion de los mastocitos y parece impedir tanto la
reaction inmediata como la tardia . El grupo 3 fue tratado
previamente con indometacina o con corticosteroides, que
bloquean las vias metab6licas del acido araquidonico e inhiben la
reaction tardia, pero no la inmediata. Esto implica que en la fase
tardia de la reacci6n intervienen los ieucotrienos y las
prostaglandinas . Aunque el tratamiento prolongado con esteroides
puede suavizar la reacci6n inmediata, la RT queda totalmente
suprimida. En muchas ocasiones, el tratamiento de primera linea
para los asmaticos son los corticosteroides administrados por via
inhalatoria, que reducen la infiltration de celulas inflamatorias .
Esto sugiere que la RT y sus secuelas son de gran importancia en
el asma cronica.
Resumen: Respuestas inflamatorias en los bronquios de los pacientes asmaticos
section transversal
de un bronquio
factores
LTB,,
PAF,
citocinas
F- RI
'
"
* .
histamina
liberac. de
mediadores
.
"
enzimas
lisosomales
microtrombos
complemento, proteina basica

prostaglandinas
principal
i
hiperreactividad
bronquial
ag . espasmogen .
histamina,
LT,
PG,
PAF
normal a broncoconstriccion
(respuesta inmediata)
Fig. 23 .20. Entre los mediadores de los mastocitos figuran

factores quimiotacticos y espasmogenicos . Estos ultimos inducen
una broncoconstriccion inmediata, aumentan la permeabilidad de
los pequenos vasos y provocan edema y migration celular . Los
factores quimiotacticos y las citocinas (GM-CSF, IL-5, TNF(t)
promueven la acumulacion activa de neutrofilos (1), bas6filos (2),
eosinofilos (3), rnacrofagos (4) y plaquetas (5). A su vez, la
production de moleculas inflamatorias par parte de estas celulas
infiltradas provoca la fase tardia de la respuesta y el proceso
infiltration celular ~reaccion tardia

y respuesta inflamatoria cronica)
inflamatorio cronico tipico del asma . El asma subaguda o cronica es

el resultado de los efectos de muchos factores diferentes, entre los
que se hallan la hipersecrecion de moco (M), la hipertrofia de la
musculatura lisa (SM) y la infiltration celular (CI), clue va
acompanada de hiperreactividad bronquial. Ademas, el tratamiento
con corticosteroides reduce la infiltration celular y tambien la
production de oxido nitrico (NO) .
Reacciones bronquiales
Los mastocitos broncoalveolares son importantes

en las reacciones asmaticas
l a III/ bronquill tic los pacientcs cLm asma (Lmticnc nris nlast~r
citt~s dc lo normal . Estas cclulas ruin situadas dc nlancra prn- ilegtlda para intcraccionar con los alcrgenos inllalados e iniciar la"
rcspucstas tic IgF cn los pulnloncs. E:l analisis tic cstas CeILdas Yob
tenicias mediantc las adcl broncoals color I L11A j rcs cla clue se dcsgranttlan Coil tacifdad, coma to LICI11UCStra cl alto contcrudo dc
mediadores quc colnticne cl Iiquidol dc I .M . Es probable quc Cstas cclulas sean la diana principal del tarnlaco antiasmatico cro
mogficato dc sodio, y pucdc clue tambicn dc otros farnlacos como
la ciclosporina . Son cclulas facilcs dc inhibir, ell comparacion con
La lihcracion de pcptidos dc origcn neuronal, conlo cl I'll', la

sustancia 1' v cl pcpticlo rclaciomado con cl gcn do la calcitonina
I CGRP, del inglcs calcitoniu acne related peptide's potencia s, di
tundc 1 :1 respucsta inflamatoria Cxistentc, Coil to quc SC Cxaccrba
la hilxrrcactnidad bronquial .
Mediadores de los eosinofilos

citocinas
IL-3 :L-5 .
GM-CSF, TGF,,
las clue se ohticncn a partir del parcnquinla pulnlonar i fiq. 2.) . M.

Acicinas, datos obtcnidos rccicntcnlcntc inclican clue CI suhtipo
prcdominante de cclulas 1 ell CI I .BA dc los pacientcs asnlaticos
es cl Ttl2, to quc sugierc quc las respucstas i111111.1nitarias clue SC
prodUCCn en cl puln1on asinatico son do naturalcra alirgica y Cstan asociadas a la produccioln tic Igl:: . l'ambicn cxistc una importantc infiltracion CClular ell la nntcosa bronquial, clue probable
nlcnte contribusr a quc la cntcrinccfad sc 11aga cronica .
Existen otros factores implicados en el asma

cr6nica
Hat n1uCho'Lht(~s yuC indic,ln ynC la infiltracio ll

dc cclulas inflantitorias cicscnlpciia un papel crucial cn la tasc tar.
dia dc estas rcacciLlnes . En concrcto, cl LBA 1 la n)uCOSa hronquial do cstos pacientcs conticncn una grail canticiad Lie eosinofilos durantc la talc tardia do las rcaccioncs asinaticas (pcro no
durantc la fast innlcciiata > . La I I .-S clue liberan las cclulas Ti 12 y
los nlastocitos poscc propicdaclcs yuinliotaCticas pare IL1s cclsin(Sfilos s, estinntla la liberacion dc mediadores c citocinas pox- parts
dc cstas mismas cclulas l_liq . ?x .21) . I .os cosinotilos provocan Icsiones cn el cpitclio rcspiratorio al liberal- deterininadas proteinas
basicas quc conticncn sus grantilos ifiq . 23.221 . FStO pu(:dc tacilitar la penetraci6n dc los alcrgcnos v el acceso dc los nlediadorcs intlanlatorios a Las tcrnlinaciomcs nct- iosas atcrcntcs, prLlxocandLl brtmcoconstricci6n a trascs dc las s'ias axcinicas rctlejas .
Eosinofilos.
Fig. 23 .22 . Localizaci6n de la MBP an all pulm6n de un

paciente con asma grave. 1) El epitelio respiratorio muestra una
considerable infiltracion de eosinofilos en la submucosa y un
grupo de celulas epiteliales que se ha desprendido y aparece
situado en la luz bronquial (flecha), junto a un deposito de hollin
con aspecto de ~ cordon . Tincion RE . 2) Mismo corte tenido para
revelar la proteina basica principal (MBP); la IF indica que se
mediad . de nueva sintesis derivad .

de componentes de membrana
proteinas basicas en los grsnulos
proteins basica prlr~ ; :gpal +N16'i

proteina cati6nica de eosinofilos
(ECP)
neurotoxina de los eosinofilos (EDNI

Iperoxidasa de los eosinofilos (EPO)
1.
LTC,, LTD,,
factor aclivaanr de [as plaquetas

I PAF )
15-HETE
I prostaglandina E IPGEI
Fig. 23 .21 . La desgranulacion de los eosinofilos puede ser

desencadenada por los alergenos a troves de las IgE unidas a los
receptores FCr;RI o FCi:Rll o por mediadores solubles, como el PAF
y el LTB'. Los eosinofilos liberan citocinas con actividad
inflamatoria y mediadores de nueva sintesis derivados de
componentes de la membrana . Liberan tambien las proteinas
basicas que contienen sus grsnulos, que son altamente citotoxicas
y provocan las lesiones de las celulas epiteliales que aparecen en
el asma cronica.
encuentra en los eosindfilos infiltrados . Tambien se observan

depositos de MBP en ]as celulas epiteliales descamadas de la
superficie luminal. 3) Un corte de control tenido con suero normal
de conejo ; no se tinen los eosinofilos ni el tejido bronquial, pero el
deposito de hollin se tine ligeramente de forma inespecifica . (Por
gentileza del Dr . G. Gleich, en J Allergy Clin Immunol 1982 ;
70 :160-69, con autorizacion .)
Hiperreactividadbronquial. El asma esta relacionado coil Una
IIij"Crrc .ICticidad br((ityuial trentc a 1 .1 histamina . Irentc a estinttil(>s no ( cspcoficos, Co mio cl airc trio sy cl \ apor kit aqua . Asi, los
individuos norniales dcsarrollan asma tras la inlialaci(n dc 10 ng
dc hist :unina, mientras yuc en cl caso dc pacientes asin :iticos stn
suficientCS 0,S ng o inCluSo menos. El conccpto do quc csta Iupcrrcactisidac1 CS ConsecuenCia do una cxposicion cr()nica al alergcno csta solidamcntc apoyado pot- las obscrs acioncs dc PlattsMills, quc Iles() a Cabo un experimento consistente en alejar a
pacicntcs asmaticos de stir do>niicilios (y, por unto, Lie Ios acaros
de poli o domesticoI ingrcsandolos cn zonas limpias dc tin hos
pital durantc trcs ruses. Transcurrido cstc ticmpo, la hipcrreac
tiridad frentc a la histairtina sc habia rcduCiC1o cn gran nlc(iida o
inCluM) habia cicsaparecidor la entcrinedad asntatica tambien cxpcrimcnroo una notable nicjoria .
bxido nitrico . l . ;t forma inducible de ciziclo nitrico sintctasa
I NOSi 1 cataliza la tormacion do cixiclo nitrico (NO I cn IIIUCIt1S

celulas csrinniladas con citocinas. Rccicntcmente sc ban detec
tado altas concentraciones (ic esta enzima en el cpitclio bronquial dc pacicntcs asmaticos, pcro not en cl dc individuos Sill ISIIla
23 .23i . EI NO que produce \()Si SC pucdc Cuantificar cn cl
airs cspirado por los pacicntcs asinaticos no tratados ; su conccntracicin sc reduce considcrablcmcntc cuando sc apfca un trata
micnto con corticostcroidcs adininistrados por Nia inlialatoria
(h(/. l3 .?3;), Line se sabc quc rcgulan ncgatis'amcnte la Cxl)rcsi(in
dc las citocinas v do \()Si . Estas obscrvacioncs sugiercn quc
El oxido nitrico (NO) en el asma
cl N( ) puedc dcscmpcnar algiin papcl cn la pato,,Cncsis del asma,

yuc la detcrininacioin cicl No cSpirado pucdc ser iitil para cl
diagnostico, cl seguinticnto s- cl trat ;unicnto .
FACTORES QUE INFLUYEN

EN EL DESARROLLO DE LA ALERGIA
Adenias dc la predispotsicion gcnctica a la alergia yuc \a Demos
comcntacio, en la actualidad se conoccn otros t'actores yue tam
bicn pucdcn scr intportantes cn su (Icsarrollo, y yuc SC analizan
a Contlnuacion .
El deficit de celulas T esta relacionado

con la atopia
Existcn hastantc, dat(o, Line indican yuc las cclula~ - 1 - uitcrcicncn

tanto cn cl desarrollo onto cn la suprcsion dc las rcspucstas tic
IgE (\ .jigs. ?.i. ~- ?,,(i1 . Esto Ilcs- o ell un principio a superir Line
la ctiologia dc la atopia podia consistir cn algiui dctccto dc las celulas l_, y en concrcto dc las "" celulas T Supresoras- . 1)c hccho, sc
ha dcmostrado quc los pacicntcs con eccema poseen bajas Cantidades dc celulas suprcs(iras (a8' (/ (z . 33 .?4j . Adcmas, las rcspuestas dc ] .IS celulas l trente a los mit(igenos son mcnos intensas
en los paciciacs con atopia grasC fes dccir, los que presenraI ecccntaj . Esta rcduCCi('m do las rcSpucstas do las celulas T in vitro
prew'nta corrclacion coil la rcduccion dc la inmunidad mcdiada
poor Cclulas, to Line se I,ucdc rcilejar in vivo en forma tie una disminucio'm dc IaS respucstts Cutincas dc hipcrscnsibilidad retardacia .
Hasta hacc poco ticmpo o no sc labia si cstc deficit dc cclulas T
CS una do las Causal o una tic las C(n)SCCUCncias dc la entcrmedad
at(ipica . Sin embargo, en la actualidad sc disponc dc datos quc in
dican yuc czistc una rclaci(in causal cntre cl deficit dc celulas T
s' la atopia, aunquc solo para cl caso dc lactantes iliiliciitidos coil
bibcroncs . S(uxhill y cols . ban cicniostrado Line la incidencia tic
eccema cn los ninos se reduCC cuandoi son alimcntados direct:mcntc por la macirc, t cn los trahajos do otros grupos Sc ha oil
scrs - adot una rclacion cntrc la alintcntacion con bibcroncs do IcCltc Lie s aCa, la rcduCCi(')II do la canticlad dc celulas T rcguladoras
pertcnccicntes a detcrininadas subpotblacioncs v cl aumcino do las
Las celulas T en la atopia
no atopicos
'atdpicos leves
(rinitis
y asmai
eccema
atopico grave
control
asmaticos asmaticos
no tratados tratados
Fig. 23 .23. 1) Biopsia de un individuo asmatico . Intensa tincion

especifica de NOSi en el epitelio bronquial, con lesiones en
algunas zonas. 2) En el asma leve no tratada es frecuente que el
aire espirado contenga cantidades de NO superiores a las de los
individuos de control . Por el contrario, en el asma tratada con
corticosteroides las concentraciones de NO son parecidas a las de
los individuos normales . (Por gentileza del Dr . David Springall .)
25
celulas CD8`
50
75
100
porcentaje de linfocitos totales

celulas CD3'
Fig. 23 .24. AI contrario que los pacientes con rinitis o asma, los
que padecen eccema atopico grave poseen un ntimero reducido de
celulas T CD3', que se debe fundamentalmente a la reduction del
ntimero de celulas T CD8' detectables mediante tincion . Se tree
que entre estas celulas existe una poblacion ((supresora,,, y la
disminucion del numero de celulas circulantes de este tipo esta
relacionada con las grandes concentraciones sericas de IgE que se
suelen detectar en los pacientes con eccema atopico .
El concepto de alergia por desbordamiento
concentraciones dc IgE ( /iq. 2,3 .25j . Sin embargo, no se sabc coil

certeza si la alinlentaci6n con biberones atecta al n6tnero de celulas T. Es exidcnte yuc existen otros tactores ambicntalcs yuc
tambicn son importantes en la exprcsion de lots trastornos alcrgicos .
Tantbicn cs preciso aclarar que relaci()n exacta existe entre
Ias difcrcncias en cl ntimcrot dc celulas T supresoras yuc se obsersaron en los prinleros estudios y la inlportancia dcl equilibrio
Till/TH2, conocida recicntcnlente .
Los contaminantes ambientales aumentan
la produccion de IgE especifica
Los contaminantcs anlbicntalcs otw(~ cl di(ixido dc aiutic, lit"

(ixidos de nitrogen(), las particulas cxpulsadas por Icts nuttorcs
diesel v [as ccntcas suspcndidas pucdcn proxocar :utmcntos do la
pcrmcabilidad dc la mucosa y taxorecer la penctraci6n dc los alergenos y las rcspucstas dc IgF . Las particulas expulsadas por los
motores diesel i, PEMD ) pucdcn actuar comp potentes adxvxan23 .2V Su dianlctro es me nor dc
tes en la produccion dc IgF;
1 Pill, por to que cluedan suspendidas cn el acre dc Ins zonas con
tarninadas v pucdcn scr inllaladas . La concentration en el acre
urbano xienc a scr dc 2 ug/n1', pcro puedc Ilegar a alcanzar
30 ug/'m' ell las calles mas transitacias v hasta 500 ug/m' cn horas clue cl trifico es tnas intenso . La administration conjunta dc
PEMD x, un alergcno por via intranasal induce un acusado
aumcnto dc la produccion de IgE especifica . Estc etecto acfwcante se obserxa incluso cuando las dosis cfe antigeno a Ias yuc sc
cxpone el indjxiduo son bajas, del tnisnlo ordcn de las yuc cabs
espera " encontrar en el ambiente .
El aumcnto de la incidencia dc rinitis alergica y asma en las
tiltimas tres decadas prcscnta una correlacion dirccta con cl
Efecto de alimentacion con biberones sobre eel. T y concentraciones de IgE
IgE 20
serica
EL CONCEPTO DE ALERGIA
POR DESBORDAMIENTO
Es exidcnte yuc Ios proccsos alcrpicos sc produce)) COtll(t c(YnSC
cucncia dc una scric dc tactores . La hip()tesis dc la alcrgia por tic"
bordamienro sutncre que los sintonnas dinicos dc la alcrgia s( )lo Sc
tnanificstan cuando sc supcra un cicrto nixcl dc actixidad innlunitaria ~`_/iq_ 23 .2,-} . Esto dcpcndc dc una scric dc condicioncs,
como el grado dc exposicioin al alergcno, la predisposition genetica x . la tcndcncia a sintetizar IgE, asi como dc carets tactores,
como la cxistcncia dc infcccioncs xiricas del tracto respiratorio superior, la participacibn rclatixa dc las tcltdas Ti ii/TH2 en la rcspucsta inntunitaria c cl deficit transitorio do IgA . El aumcnto dc
la prcxalcncia dc la alcrgia sc ha atribuido a la contamination ambicntal, yuc cn la actualidad cs otro factor yuc dcbc scr considcrado dentro del concepto de alcrgia por desbordamiento .
Efecto de los agentes contaminantes sobre las respuestas de IgE

OA (0,25 pg) + PEMD
alimentacion
materna
alimentacion
con biberon
aumcnto dc la contaminacio n ambicntal V la utilizacion dc tnct

torts diesel . I'or tanto, cs probable yuc Icts contaminantcs alnbientales estcn taxorcciclIClo [as rcspuest :ts do IgE, coil Cl Cor1Si guiente aumcnto dc las cntcrmcdadcs alcrgicas . Obscrx ese clue Cl
tatnaflo dc las unidac(cs tamiliarcs tambicn prcscnta una cicrta
rclacion con la incidencia dc la alcrgia, ya que los primogenitos
prcscntan mayor tcndcncia ,t xcrsc afectados .
El cfccto del tabaco parccc scr dcpcndicntc do la dosis, clandot lugar a una estimulacion dc la sintesis dc IgF, cuando cl coil
sumo cs bajo x suprinticndola atando CS clcs'ado . Los funtadorcs
actixos mucstran una inlportantc rcduccio~n do ],is rcspucstas innxtnitarias ti -cntc a Ios antigcnos inllalados ; la inltalaci(in plsic -a dc
Innno dc tabaco puedc aunlentar cl ricsgo dc asnla en los ninos .
titulo de 10 .240
anticuerpos
IgE
(prueba de
anafilaxis
cutanea
pasiva)
(OLIMI)
2,5 -
12 0
- cantidad baja de celulas T
12
edad (meses)
cantidad normal de celulas T
Efecto de la alimentacion con biberones sobre las

celulas T y las IgE . En un estudio en ninos con bajas cantidades
de celulas T circulantes, los que habian sido alimentados con
biberones de leche de vaca mostraban concentraciones sericas
de IgE mas elevadas que los que habian sido alimentados por su
madre . Estos ultimos presentaban concentraciones sericas de IgE
parecidas a las de los ninos con una cantidad normal de celulas T,
alimentados de manera natural o artificial . Esto indica que
la alimentacion y el numero de celulas T afectan a las
concentraciones de IgE, y sugiere que la atopia puede relacionarse
con un defecto de las celulas T asociado a factores ambientales
(alimentacion con biberones) .
Fig . 23 .25 .
semanas tras la inmunizacion

0,25 Ng
de OA sola
0.25 Ftg
de OA + 1 Ng de PEMD
- 0,25 pg de OA + 5 pg de PEMD
- 0,25 pg de OA + 25 pg de PEMD
Efectos de los agentes contaminantes, concretamente de

las particulas expulsadas por los motores diesel (PEMD), sobre las
respuestas de IgE anti-ovoalbdmina en los ratones . AI inmunizar
ratones con ovoalbbmina (OA) por via intranasal, hay dos maximos en
la concentration de Ab IgE a las 5 y a las 8 semanas de la
inmunizacion ; estos Ab desaparecen despues . Si se administran PEMD
al mismo tiempo que la OA, hay un aumcnto de la (IgEl dependiente
de la dosis de PEMD, que persiste tras interrumpir el alergcno. De ello
se deduce que las PEMD son buenos adyuvantes para la produccion
de IgE, y que pueden motivar el aumcnto de la incidencia de alergia de
los ultimos anos . (Por gentileza del Dr . S . Takafuji, de J Allergy Clin
Immunol 1987 ;79:639-45, con autorizaci6n .)
Fig . 23.26 .
HIPOSENSIBILIZACION
ell
El tratanliennt tic hiposcnsibilizacion consists
im ,cctar dosis
crccicntcs del alergeno . :lunyuc ell nutch:u ocasioncs sr hrt>ducc
una nlcjoria clinica, no sc conocc cl mecanisnto o mccanismos
Clue la hrtnocan . Tras c'I tratamiento sc produce un aL1l1lCl1tO tic 1,11,
concentracioncs scricas dc IgG osllccifica tic] :uttigenet, asi CUtt10
dc la actividad tic his celulas T supresoras, mientras yuc las con
ccntracioncs tic IgE sc tiendcn a rcducir f. lirf . ?3 .?Ry ; Sill c1lit-tarp),
en la ntavotria tic los casos no sc otbscrca unit corrclacion clam entre cstos llallazgos y la nteioria clinica ticl pacicntc . Sc ha ticntostrado clue las celulas T supresoras especifica% del :ilcrgcno prolitcran en hts pacientes alcrgicos ;t la ambrosia sontctidos coon c\ito .11
proccciimicnto tic hiposensibilizaciom csto queue acarrcar una Sc
ric do COIINCCLICnclaS, cor11et la sullrcsiiin tic Itts rcshucstas tic Igl:
Y do la acumulaciom dc ntastttcitos inducida por Ias celulas T.
(:onto en ettros casos, csto pucdc scr debido a la CUttlltut.lCiUtt
dC,dC una respucsta T112 frentc :tl alergeno a una resllttesta 1'ti I .
En cl caso dc los individuos alcrgictts al vencno dc abcja cn los yuc
Sc induce la produccitin tle Ig( ; mcdiantc un proceso tic hiposcnsibilizaci6n, csiste una bucna correlacitm entre las concentr;tcioncs sanguincas do anticucrlxts bloqucatiorcs lg( ; espccificos
del %menu y la proteccioin clinica Irento a la :ut:tfilaxis.
La estructura de un alergeno puede scr

modificada para inducir tolerancia
En inrestig.tcitttlc, rttitntcs accrc.t tic I ;t c,rrucrur.t Cl( 1()C At r

gettos SC ha den1ostr:1do quc CS posilllc idctttificar los chitopos
quc reconocen las celulas l' mcciiantc Cl estudio tic la llrolifer :tcioin in vitro do los lintocitos . I-os tratanlicntos inntuncttcral1cuticos Ilcvados a cabo corn pcptidos obtcniclos de esta mantra in
ducen tolerancia en Las celulas T, v es llosiblc yuc puccian setutilizacios clinictnlcntc . Otra forma do controlar las rcshucstas
dc IgE: en los ratotncs cs ht utilizacitin tic Acrgcnets ntttdificados
mcdiantc glut :u- Addlidot, Clue induces la connnttacitin Intro las
Alergia por desbordamiento en el scr humano : hipotesis
sintomas
clinicos/
respuesta
de IgE
individuo con respuest .a lye ititensa + X
t"CYI)LICSLIS Ti j2 'fool, comrirticndet, lletr tanto, la resllitcsta dc

anticucrpots IgE -cn una respucsta [g(i2a i~._hrr . 23A. I'll aillbos
casos SC rcducc la produccitin dc IL-<l. Las hosibilithdcs do estos
tiPos tic inntunotcrahia especifica basadots ell alcrgcnos modificadets para el tr :u :unicnto tic SCI-CS Inu11.uitts tttdalfa est:i por 1cr.
En la ciccada dc 1950 t a SC utilizaron alcmcnos modificados pa
recidos i clue sc denctntinaron alergoides) con un cicrtot csito.
La inducci6n de tolerancia suprime las respuestas

de IgE sin eliminar las celulas B productoras
de esta inmunoglobulina
E:n la actu,llidad rsi ,ten ahuntiantc, I"rttcl"ati, e'lltcnid.t, ntr,ii,tn

tc c\l1crintcntets i(111 anin1J1Cs, yuc dcnutcstr:ut la e\istcncia tic CClulus E supresoras tic Vitia nnn larga y de celulas B dc mcmoria
productoras tic IgE rcsistcntcs a Las radiacioncs I cs dccir, clue 110
ell
SC diVidcn1 . Pcn-cjctnplo,
las rata% t, ratoncs tutrntalcs la inlta
lacion rcheticia tic tin antigeno (ovoalbuntinal induce tolerancia,
qucd .utdo sullrintitlas LAS ITSPuCSLIS do IgE.
1 Ietlt v cols . Iran ticntostrado clue las celulas Igl: de ntctnoria
t . ],is celulas plasnt :iticas prexluctoras dc IgE tic los anintalcs clue
prcscntan rcsltttestas Igl . intcnsas son muv rcsistcntcs trcntc a los
clcctos tic las cclults l' supresoras cspcciticas dc oloalbuinina, por
lo clue Ias resllucst:ts tie IgE: dc estos aninlalcs f-cnte a estc alergeno net sc ten alcctadas htn- la prescncia tic ClICllaS CclUlaS T. Sill
embargo, la administraciotn do ostas celulas T suprcsttras a estos
misntos aninmlcs cuando tttdavia no pan silo inmunizaclos impide Cl inicio tic las correslltn1dicntes respuestas dc IgE ti- entc a la
ovoalbiunina . Estas obscrcacioncs son nlus intportantcs, t a clue cn
los scrcs huntanos la Aergja SC sucle diagnosticar cuando cl individuo 1a ha sidot scnsibilizado; cstc lluodc scr CA ntotno tic los trat :tsos tluo so: producen algunas \cccs al aplicar I :ts tccnicas dc hiposensibilizacitin . Una mejor contprensitin del mccanistno o
mccanismos tic pcrsistencia tic cstas celulas Bt : do larga vida scria
tic Bran utilidad para disef ar los tr tamicntos del titturo; poor cicnr
plo, cs llosiblc yuc cstas celulas pcrsistan debido a la prescntacion
C(HtlltlUa do alergeno por parts do [as celulas dcndriticas o mcdiantc algun sistenla en cl yuc este intplicada una red idiotipica .
Otra obscrvacicin intercs .intc del ;grupo dc Holt cs clue-la in1lalacitin dc sustancias nods as i 6sido nitrico tt histamina) antes de
la inltalaci6n del antigen() induce cncrgicas rcshucstas tic It E en
Efectos del tratamiento de hiposensibilizaci6n
~,alergia
desbordarniento~ ,
medida
de la
actividad
tiempo
Fig. 23 .27. Los individuos clue responden debilmente a los
alergenos pueden experimentar una respuesta transitoria de IgE
tras la exposici6n a uno de ellos, pero dicha respuesta es
controlada rapidamente por las celulas T supresoras y/o por una
conmutaci6n desde una respucsta Trr2 a una TH1 . Por el contrario,
en los individuos clue responden intensamente la produccitin de
IgE en prescncia del alergeno es mucho mayor, pero los sintomas
clinicos no se manifiestan mientras no se alcance un cierto umbral
de desbordamiento . El nivel de este umbral depende de la
prescncia de otros factores (X), como infecciones viricas del tracto
respiratorio superior, deficit transitorio de IgA o reducci6n de la
actividad de las celulas T supresoras, clue incrementan la
produccitin de IgE y originan el desarrollo de los sintomas clinicos .
Sin factor X, es posible clue los individuos clue responden
intensamente no presenten sintomas clinicos despues de un corto
periodo de exposici6n al alergeno, pero estos sintomas pueden
aparecer cuando la exposici6n es prolongada o en prescncia del
factor X.
tiempo
Fig. 23 .28. El tratamiento de hiposensibilizaci6n clasico consiste
en inyectar repetidamente dosis crecientes del alergeno . Ello
provoca un aumento de la [IgGl especifica del Ag y una reduction
de la IgE especifica del mismo. Desde hate tiempo se supone clue
esto es debido a un aumento de la actividad de las celulas T
supresoras, clue se refleja in vitro en una reducci6n de la
transformation linfocitaria (TL) inducida por el Ag . En la actualidad
se sabe clue tambien puede scr debido a una modificacibn del
equilibrio TH1fTH2 de la respuesta inmunitaria frente al alergeno.
Efectos beneficiosos de la IgE
aninnalcs quc en principio rcspondcn solo ligcranncntc, to que rc

lucrza la tcorfa to cxpucsta tic la influencia de Ios tactores anthicntalcs ell Lis rcspucstas do IgF .
EFECTOS BENEFICIOSOS DE LA IgE

Ante la grain cantidad de dcstentajas olue suponen [as resilucstas
do IgE trente a alergcnos anthientalcs inocuos, cabs haecrse ht
siguientc prcgunta : ;pcrr quc ban cscducionadrr hasta nucstros
Bias Ios anticuerpos tic lose IgE%
Sc ha pcnsado durantc mucho ticmllo Clue ]as IgE 0o11,1160naron para cjcrccr trna firnci6n dctensita cn Ias intcccioncs poi
Inchnintos parasites, Ios mccanismos clue intenicncn en estos
proccsos sc nurcstran cn la liqura 1R .y. Los Inclrnintos parasito,s
quc sc alojan cn cl intestino liberan antigenos quc cstinnrlan cspectaculares respucstas tie IL,h. i, \ ' de IgCi i en Ios tejidos lintoidcs
intcstinales i FLAN1l . I .os mastocitos clue maduran cn cl FLANI
sort sensibilizados corn IgE migran hasta la mucosa intestinal,
drmdc cstablc(:cn contacto Con Iris antigcnos del hclminto v

SC dcsgranulan, lltlCrando mctliadorcs quc urmcntut la I)crnncabilitlad vascular y atracn hacia csa zone a Ias cclulas inflantato
rias, cntre Ias quc se encucntr ;ul Iris crrsinritilrts- Adentas, Ias IgF:
prtxlucidas en Irts ganglions lintaticos scnsihilizan al parasito para
quc Pucda scr atacado prtr Ios cosinotiilos, quo: posccn rcccptorcs
LIcl dominio Fc tic Ias IgE . En la region intcctada pcnctran tam
Neil ntolcculas del complententor c Ig(-; espccificas tic] helnninto,
dcbido al aumcnto tic la pcrnacahilidad vascular inducido poi
mediadorcs como la histamine . Al ntisrno ticnnpo sc produce un
aumcnto tic la produccion tic morn poi parts de Ias cclulas call
cit'Ormcs do la nlucrns .t . 'F0dos cstrn> ntccanisnnos actuan conjoin
ii \ tiCncn cr>nto etnnSCCUCrtcla la induction CIc IC%iorlC% cn
cl par.isito \ finalrncntc su expulsion .
(lomo aproximadamcntc un tcrcio do la pohlacion nuutdial
prcscnta intcccioncs poi hclrnintos, Itucdc quc esta ace la pre
skin c\olutita tluc originr~ cl dcsarrr>Ilo do ]as inntunorglobulinaa
do class IgE, sicndo Ias alergias un lamentable etccto sccundario tic
cstc a\ancc c-oluti\-o .
Las celulas TH2 (y Ias citocinas que producen) son el

factor mas importante en el desarrollo de Ias alergias .
ZEs cierta esta afirmaci6n?
~C6mo se puede determiner la importancia relativa

de Ios factores geneticos y ambientales en el
desarrollo de la alergia?
~Cuales serian en su opini6n Ias estrategias mas

acertadas para desarrollar nuevos tratamientos
contra Ias alergias?
~Por que ha aumentado la incidencia de Ias alergias

en la poblaci6n hasta un 30%, cuando en 1900 era
solamente del 1-2%?
~C6mo se puede bloquear especificamente la fase

tardfa de Ias reacciones alergicas pulmonares? ~Que
efectos tiene este bloqueo sobre Ias respuestas
asmaticas?
~Es el asma alergico un verdadero ejemplo de

hipersensibilidad de tipo retardado a nivel pulmonar?
Beaven MA, Metzger H Sigral transduction by Fc receptors : the Fcl:RI
case Immunol Today 1993,14222-6
Bruynzeel-Koomen C, Wither D, Toonstra J, et a! The presence of IgE
molecules on epidermal Langema ,ts' eel s in patients with atopic
dermatitis Arch Derrnatol Res 1986,278 199-205
Coca AF, Cooke RA . On the classificat on of -he phenomenon of hypersensitiveness . J Immunol 1923 ;8 :163 .
Cooke RA, Vender-Veer A . Human sensitization . J Immunol 1916 ;1 :201
de Vries JE . Novel fundamental approaches to intervening in IgE-n,ediated allergic diseases . J Invest Derrnatol 1994,102 :141-4 .
Gah 5- blew concepts abou, the mast cell % Engl J Med
1993 328 257-65 .
Geha RF Regulation of IgE synthesis in humans o Aiiergy Cin Immunol
1992,90143-50,
Gordon J CD23 novel disease marker with a split personality . Clin Exp
Immunol 1991 ;86 :356-9Gordon JR, Burd PR, Galli SJ . Mast cells as a source of multifunctional
cytokines . Immunol Today 1990 ;11458-64
Juto P . Elevated serum immunoglobulin E in T cell deficient infants fed
cow's milk . J Allergy Clin Immunol 1980,66 402
Kaliner MA The late-phase reaction and its cli-iical implications . Hosp
Prat 1987,15(Oct) :73-83 .
Kharitonov SA, Yates D, Robbins RA, et al. Increased nitric oxide in
exhaled air of asthmatic patients Lancet 1994 :343 :133-5 .
Marsh DG, Neely JD, Breazeale DR, et a+ Linkage analysis of IL-4 and
t ~til se , un- n-munoglobuother chromosome 5931 1 r j[ ., lin E concert,a-ic-ic, Science 1':i' i - 264
-2-6 .
Miller JS, Schwartz LB Human mast cell proteases and mast cell heterogeneity Curr Open Immunol 1989 ;1 637-42
Montfort S, Robinson HC, Holgate ST. The bronchial epithelium as a target for inflammatory attack in asthma . Clin Exp Irtrnunol
1992 ;22 :511-20 .
O'Hehir RE, Lamb JR, Strategies for modulating immunoglobulin E
synthesis Clin Exp Allergy 1992,227-10 .
Prausnitz C, Kiistner H . In : Gell PG-1, Coombes RRA (eds)- Clinical
Aspects of Immunology. Oxford : Blackwell Scientific Publications,
1962 :808-16 (Appendix) .
Romagnani S . Human TH1 and TH2 subsets : Regulation of differentiation and role in protection and immunopathology . Int Arch Allergy
Immunol 1992 ;98 279-85 .
Sedgwick JD, Holt PG . Induction of IgE-secreting cells in the lymphatic drainage of the lungs of rats following passive antigen inhalation
lot Arch A!!ergy Appl Immunol 1986,79:329-31 .
Shau-Ku H, Marsh DG . Genetics of allergy . Ann Allergy,
1993 ;70 3 : 7-58 .
Spry CJF, Kay AB, Gleich GJ . Eosinophils 1992 . Irtmuno! Today
1992 ;13384-7 .
Sutton BJ . Gould HJ . The human IgE network . Nature 1993,366 , ;2 1-8
Takafujl S, Suzukki S, Kolzumi K, etaf Diesel-exhaust particulates inoculated by the intranasal route have adjuvart activity for IgE production in mice . J Allergy Cho Immunol 1987,79 639-45 .
Wide L, Bennich H, Johansson SGO . Diagnosis of allergy by an in vitro
test for allergen antibodies- Lancet 1967ii :1105 .
Hiperse nsibilidad de tipo II

Las reacciones de hipersensibilidad de tipo II son
debidas a anticuerpos IgG o IgM especificos frente a
antigenos presentes en la superficie de las celulas o en la
matriz extracelular. Tambien se pueden producir anticuerpos
frente a componentes intracelulares . Estos no suelen dar
lugar a efectos patol6gicos, aunque pueden resultar 6tiles
como herramientas diagn6sticas .
Las reacciones transfusionales frente a los eritrocitos
se deben a anticuerpos especificos de los antigenos de los
grupos sanguineos, que se pueden formar
espontaneamente o ser inducidos por un contacto previo
con tejidos o sangre incompatible durante procedimientos
de trasplante o transfusi6n, asi como durante el embarazo .
Las reacciones dc hipCrsensihiliclad tic tip)) II Cst .i n Irtctliadas

por anticucrpos Ig(i c lg)Nl quC SC Unen tic forma CspccitiCl :t tic
tcrminadaS celulas o tcjidos . Por tanto, Stil() afeetalt a aqucllas CC
lulas o tcjidos que poscan Ios anti,Cnos atiCCUatlos . F.n gCncral,
Iou :uttiCU(:rpts dirigidos Contra antigenos dC la superficie cclular surlCn ser parogcniccs, nricntras qur Irx dinggiclos Contra III
11"C1101 intr :uClul :u- CS nt) . PoI - tanto, la ditcrcncia cntrc Ias rcac
Jones dc hipcrsensibilidad tic tips) I I \ Ias tic tipo III es que en
cstas tiltimas los anticuerpos Soil CspCCitiCos do antigenos disucltos cn cl sucrt), coil lo, quC sC u)ntbjnan \ .1,111 lugar a innnrrn)CtnrrplcjoS CiI*CUlantCS . En CStC ultimo tipo tiC rCaCCioncs Lts
Icsioncs sc prodUCCn cuando to,, inmunocomplcjos sc clcpositan
dc forma no cspcCitica sobrc dctcrminados tcjittos -/'u urgan()s
\. Cap . 2 :5) ', .
" Los anticuerpos provocan lesiones celulares y tisulares al

activar el complemento y al unirse a celulas efectoras con
receptores de Fc;, a las que activan .
" La enfermedad hemolftica del recien nacido se
produce cuando atraviesan la placenta anticuerpos
maternos especificos de los antigenos de grupo sanguineo
del feto, que destruyen los eritrocitos de este ultimo .
Las lesiones tisulares pueden ser producidas por
anticuerpos frente a membranas basales, moleculas de
adherencia intercelular o receptores . Los efectos
patol6gicos dependen de [as moleculas y tejidos contra los
que vayan dirigidos los anticuerpos .
na \ tutalmcntc activadas, las celulas efectoras pucdCn prc)\ocarC))nsiticrabICS lCSio11CS tistfarcs

cap . 10
Los cfi\- crsos isotipos do anticuerpo induccn cstc tipo do
reacciones cn diterente rnedida, SCg6n "It CapaCiddd para unirse .t
( ;l q t) interacCionar coil to ,, receptores dc Fc tic Los CClulas CfCctoras . Los fragmcntos dcl complcrnento o ] .is Ig(i pueden actuar
cortno opsoninas unicrulosc a Ios tcjidos dcl hucspcci o a Ios micrtx)rganismos, ingiriendo dc%pucs Ios tag,0CitoS csras partICULts
opsomizadas . Las opsoninas ru) solamcntc potcncian los cfcctos
ticstruCtorcs dc h)s fagocitos mctiianrc la cstinwlaciint dC Su ac
ti\ Aid lisosomica \ sit capacidad prodUCtora dc ComplICStos
rCacti\os dC oxigcno, sins) quo: tantbicn atnnCnta11 su capacidad
1,3r,1 prt)tlucir Icsiomrs inmun))p,u))higicas cn Ias r-Caccioncs tic
hipcrsensibilidad tic tip)) II ~`/q. 24 .i1 . Por cjctnplo, Ios ncutr))
filo)s Lid liquids) sinmial tic un pacicntc con artritjs rcUntatoidC
MECANISMOS PATOGENICOS
En la hipcrscnsihilidad tic tips) 11 Ios anticuerpos frcntc a antigenos situados cn supcrficics celularcs o sobre tcjidos intcraccion :m
con CI ComplCmento \ Con una Seric tie MtIlas efectoras \ pr))\ocan daf os cn [as celulas liana i)ltr . 24.11 .
Loa \ez que CI anticuerpo) SC unC a la superficie dc ht cclula
o tcjitio, puede tijar \ aCti\ar Cl ComponCntC ( :1 kiCl ComplcItICnIo Las Co11SCCLICncias dc esta actl\acion soil las slgulcntcs
\-. cap 41 :
" I .os trtgntentos del complemento i; ( : 3a \ ('5a'1 pro)ducidos tras
la :tcti\aCio)n atracn hacia la iona :t rnacrr)lagos \ polimon-tonudeares, \ cstimulan :t Its ntastoCitos \' ,t IoS basofilos para quC
protiLIZCan moleculas quC atracn y actn- an a otras CelUlds CfCC
toras i, \ . Cap . 101La aiti\acic)n tic la via clasica clcl contplcrncnto v dcl buds tic
arttplificacioin clan lugar al dcpoisito dc (3h, C3bi V ( :3d sohrc
la mcmhrana dc la Cclula diana .
I ras la acti\aci6n dc I,t \ia cl :isica cicl complemento \ dc la via
litica so: ti)rman complcios dc atagLIC a la ntcrnbrana (15h-9,
quC SC inscrtan Cn la mcmhrana dc la MULL liana .
Las celulas efectoras cn CStC Cast) Ic)s m3Croifagos, Ios ncutri)filos, Ios Cosi11oifilos \ las Cclulas ti Idcl invlcs killer, ascsinasI) sc
uncn al ComplCjo antigcno anticuerpo mediantc sus receptores
dc Fc, o a ( :3h, C3bi o C3d ntediante sus receptores dc C3
24.2 \' cap . 51 . La uni6n kiCl antiCUcrpot a his receptores dc
Fc Cstinurla . l a produccibn dc cantidadcs adicionales dc Ieucotricnos \ prostaglandinas por parts dc los fagocitos; estas moleculas
inter\icnen cn Ias rcspucstas intlamatorias (\. cap . 5) . Las qui
miocinas N Ias moleculas cluimiotacticas, cntre Ias quC se CnCUentran CSa, CI Icucotricno B, f LTI', ) 1 \ Ios pcptidos dcrivados do
la fibrina, tambicn pueden acti\ar a ],is celulas clue aCUden hacia la
zona dc la rcacciun . Una \CZ Unitias firmCnTCntc a SUN C%IUlas dia
Citotoxicidad dependiente de anticuerpos

anticuerpo
IgG
IgM e IgG
C1I q
C3 activado j
via clasica
via litica
celulas efectoras
lesiones de la membrana
Fig. 24 .1 . Todas Ias (.Clulos ufectoras Icelula,. K, p'aquetas,
neutr6filos, eosinofilos y fagocitos roononudeares) poseen

receptores de Fc, mediante los que se unen a los anticuerpos
fijados sobre los tejidos diana . La activaci6n del componente C3
del complemento puede inducir directamente la lisis de las celulas
diana, pero ademas permite que las celulas fagociticas se unan a
sus lianas a traves de sus receptores de C3 b, C3bi o Cad, uni6n
que activa a estas celulas efectoras .
24
Hipersensibilidad de tipo II
[as razoncs cs yuc n( r czistcn dos tipos (IC Cclula yuc prcscntcn
cxactamcnte la misnia susccptil,ilitlad trcntc a un .t Mull Ctectora dctcrminada . ESta SUSCCJ,tihihdad dcpcndc do la cantitlad dc
antigcno cxprcsado sabre la superficie tic la cclula diana N de la
catracidad intrinseca dc las ditcrentes cclulas diana para resistir
Lt . agrCsi(incs. I'or Cjctttplo, tin critrocito puede scr lisado cuancio sc fija a sit nicnibrana una irnica nitrlecula con actividad (:5
produtcn m:is superoxido al scr cstirnulados clue JOS ncutr(itilos

circulantcs tic Csc niisnio pacicnte . Se crce title esto cs dehido a
la icti%aci()n dc Ios ncutr(rfilos en la articulaci('m afcetada, nit
diana por innitrm~t(~rnplcjos o por tragnicntos tic componcntes
dCl C0>n1PICn)ento .
Los niccanismos clue utilizan las celulas etectoras ell las reaCcioncs tic hipcrsensibilidad dc tipo II para provocar Icsioncs en
sus cclulas diana son parccidos a JOS yuC utiliz :ui para atacar a Ios
agcntcs patogenos habituales i_jiq . ?4.4'l . Asi, Ios p;ucigcnos quC
no son rcsistcntcs a las agrcsioncs tagociticas son destruidos en cl
interior de Ios tagolisosonias por la acci61l conjunta de metaholitos dcl oxigcno, radicaics, ioncs, enzinias, nioditicicioncs
dcl pH v otros tactorcs quC intcrficrcn en su nictabolisnto .
(:uantio la diana es demasiado grancic conio para podcr scr to
gocitada sc recurre a la cxocitosis, cs dccir, ht libcraciini dcl t(mtenltio do Ios granulos v dc Ios lisosonias cn LIS proximidadcs tic
. 24.4'1 . Fn algtuias oca
.7
un objctivo scnsihilizado prev -ianicntc (f
sioncs, coma, por cjcniplo, en [as rcaccioncs tic Ios cosinotilos
trcntc a Ios esyuistosonias fv . cap. 18 ;, la csocitosis dcl contcnido tic los granulos cs hcncficiosa para cl Inrisped ; pcro cuando CI
objctivo son tcjidos del propio htrespcd scnsibilizados I,rcvia
nicrtte con anticuerpos, Ios efectos son nocivos ijuf. 24 .5).
Los anticuerpos tanibicn induccn Itipcrscnsibilidad al tacilitar
la union dC las cclulas K con Ios tcjidos diana. La niai aria dc las
ululas K pcrtcncccn a la subpoblaci(m dc linfocitos granulosos
grantics, V Se unCn a Ios anticuerpos mcdiantc receptores tic Fc dc
alta afinidad . Se ha coniprobado clue las cclulas K son citotoixitas
in vitro trcntc :t diversos tipos dc cclulas, v parccc quC utilizan
principalnictue las citocinas y la cxocitosis do grinul()s. Sin Cnibarg,o, no cs tacil dctcrniinar hasta Clue punto inter\ icncn las cclulas K ell hts rcaccionics do hipersensihilidad dc tipo Ii . Una do
comertasa, micntras yuc ell la niavoria de las cclulas i(ni r1UtICO

son ncccsarias nitrcli;ts nias molcCUlas tic Cstc tipo .
En cl rcsto dc cstc tapitulo sc analizan algunas cnterniedadcs
en ]as yuc SC crcc quC la destruction dc las cclulas diana o IaS Icsioncs ill niunop ;itolcS6cas son dcbidas ell gran nicdida a rcaccionCS dC Itipersensihilidad dc tipo II .
REACCIONES FRENTE A LAS CELULAS

SANGUINEAS Y LAS PLAQUETAS
Uno dc Ios cicniplos niis claros tic una rcacci(in dc tip( r II son hs
respuestas frentr a Ios critrotitos . Estas ticnen consccucncias imp(n- tantcs en Ios siguicntcs Casos:
" Incompatihilidad en I :is transtusioncs sanguincas, Cn las yuC
cl receptor Sc scnsibiliza frentr a Ios antigenos dc to superficie
dc Ios critrocitos dcl donante .
Lnlernictiad Iicniolitica dcl rccien nacido, cn la title la niadrc ha
sido scnsibilizada prcvianicntc trcntc a Ios critrocitos tcttlcs.
Anemia" Iicnrolititas autointnunitarias, en las yuC cl paCiente se
still, pr(rPios Critrocjtos.
scnsihiliza Ircntc ,t
Las rcaccioncs trcntc a las playuetas pucdcn dar lugar a tromhocit(rpenia, micntras yuC las rcacciones frentr a Ios ncutrcifilos N' los
linfircitos sc ban rclacionado con cl lupus critcniatoso sistcniico .
Mecanismos citotoxicos de tipo II

fosfolipasa A,
fagocito
estimulaci(in mediante
el entrecruzamiento de
los receptores de Fc
prosiaglandinas,
leucotrienos
i
ceptor
~lee Fc n
receptor de C3
el anticuerpo fijado
activa el complemento ,
(via clasica)
v
, 1
g
8nfl- enosde membrana
complejodeataque~
a la membrana
C3b C3d
celula diana
P'
via litica
del
complemento
dML
Fig. 24.2 . Los Ab unidos a los Ag de la

superficie de las celulas diana opsonizan
a estas tiltimas de tal forma clue las
convierten en objetivos para los fagocitos.
El entrecruzamiento de los receptores
de Fc del fagocito : activa un complejo de
membrana con actividad oxidasa, clue
origina producci6n de radicales de
oxigeno; induce un incremento de la
fosforilaci6n proteica y, por tanto, de la
actividad celular, y aumenta la liberacidn
de acido araquid6nico a partir de los
fosfolipidos de membrana (catalizada por
la fosfolipasa
. Los inmunocomplejos
Ad
inducen el deposito del componente C3b
del complemento, clue tambien puede
interaccionar con receptores de los
fagocitos. La activacidn de la via litica da
lugar al ensamblaje de complejos de
ataque a la membrana (CAM) a partir
de C5-C9.
Activation de los neutrdfilos

funcidn
del neutr6filo
activador
IgG
C3
IgG + C3
metabolismo
del oxigeno
+-++
liberation de
enzimas lisosdmicas
++++
quimiotaxis
fagocitosis
++++
C5a
C5b67
IgA
adherencia
Fig. 24 .3 . Los neutrdfilos son activados por inmunocomplejos
We IgG o IgA) y por los componentes activados del complemento.
Cada niediador posee su propio espectro de actividad . La
activation de C3 (clue puede originar C3b, C3bi o C3d, segbn la
madurez de las celulas implicadas) y la activacidn mediante las IgG
se potencian mutuamente . La actuacidn conjunta de estos dos
factores transmite a las celulas senales intensas .
Reacciones frente a las celulas sanguineas y las plaquetas
Las reacciones transfusionales se producen

cuando tin receptor posee anticuerpos capaces
de reaccionar con los eritrocitos del donante
I laq .t cl +nwncntrr w Imn idr~~titic .t(i(~ cn I()s sere, hi+m,an(), m:is

do 2(1 sistcmas cic grupo sanguinc(~, title clan lugar .t m.is do
2011 \ariantcs gcncticas dc anti~(cnos critrocitarios . Un sistcma
dc grupo sanguinCO CcnsistC ell, ull I(ICL+s gcnico yuc coditiC.a till
antigen( do la supcrficic (ic las celulas s;utguincas igencr :tlmcntc do los eritrocitos, aunyuC no sicmprC 1 . En each uno dc los sistcmas Puccic habcr clos o mas tenotipos. Por cjcnaplo, cn cl
sistcma AB() cxistcn cuatro tenc~tip(~s + :1, B, AB \ () ;, \ I)or tall
to son posiblcs cuatro grupos sanguineos . Un indicidtuo con till
determinado grul,o sanguinco es capaz c1c reconoccr Ios eritrocitos yue lioscan antigenos do grulpo sancuinco 110gcnicos (CS
dccir, ajenosj,) prociucira antiCUcrpos contra cllos. Sin embargo,
en cl caso dc algunos antigenos de grupo s:uaguillCO CSLOS alltiCuerpos tambicn pueden scr pr(rducici(~s dc torma I'naturak, cs
dccir, sin necesiciaci cic sensibilizaciein lirecia mediante eritrocitos
cxtrarios +, v mas adclantc 1 . La transfusi6n Lie eritrocitos alogcnicos :a tin indisiduO clue hosca anticuerpos ti -ente a cllOS pucdC
originar la destruccirm dc Isis critr(~cit(rs transfundid(rs Y la ape
rici(Sn cic Ios sintomas dc una , rcaccioSn transfusional ., . Algunos
do Ios sistemas dc grupO san;'uinCO (1). cj ., ABU v Rhesus )se caractcrizan poryue sus antl.Icnos soil inmull(igcnos rcl :uis ;unCntc
Potentes ; estOS antigenos suCICn dar lugar a la tiarmaciun de an
ticuerpos con mas frccucncia clue otros. Cuando se pretcnde Ilcvar a caho una transtusi6n sangumcd, cs importantc ascgurarsc dc
Mecanismos de lesion
acci6n antimicrobiana normal
rece(7t':f
iI-.
yuc Ios tipos de sangrc del rCCCptor Nr dCl donante son c<mipati
blCS ion rCSPCCto a CStOS l;ruPos sanguineos prjncipalcs; en caso
contrario se pueden producir reacciones transtitsionales . Algunos
de los principalcs grupos sanguinc(rs yuc SC COIIOCCn cn Ios scrcs
humanos sc cnumcran en la /uqura 24 .6 .
El sistema ABO. Este sistema dc grupo sanguinCO Cs tic Bran
importancia . I .os cpitopos intplicados aparecen en nttrchas otras
celulas apartc dc Ices eritrocitos, y forman I,artc de los sustitu
acme, gltrcidiCOS dc cictcrminadas 41LICOprotCilla.S . I .a CstruCtura
de cstos hidratos do carbono, asi como la do Ios yuc dctcrininan
Fig. 24 .5 . Fagocito atacando una membrane basal. En esta

microfotografia electronica se observa tin neutrofilo (N) y tres
monocitos (M) unidos a tin capilar de una membrane basal (B) de
rinon de conejo recubierta de anticuerpos anti-membrane basal .
P = podocito . .3 .500 . (Por gentileza del profesor G. A. Andres .)
F :'
.
011
receptor de C3
1 . adherencia microbio
de los
neutrofilos
Los cinco sistemas mas importantes de grupos sanguineos

relacionados con las reacciones transfusionales
2. fagocitosis
3. fusion lisosomica
reaction de hipersensibilidad de tipo II
de los neutrofilos
II .
frustrada,,
III . liberation de
enzimas al espacio
extracelular
Fig. 24 .4 . Las lesiones producidas por los neutrofilos se deben a

la puesta en funcionamiento de sus mecanismos antibacterianos
normales (1) Los neutrofilos se Linen a los microbios mediante sus
receptores de Fc y C3 (2). Despues el microbio es fagocitado y
destruido mediante la fusion de los lisosomas, que da lugar al
fagolisosoma (3). En las reacciones de hipersensibilidad de tipo II
las celulas del huesped pueden ser fagocitadas de forma parecida,
pero cuando la diana es muy grande, como en el caso de una
membrana basal (I), los neutrofilos no pueden fagocitarla (11). En
esos casos liberan el contenido de sus lisosomas, danando a las
celulas vecinas (III) .
sistema
loci genico
antigenos
ABO
A,Bo0
Rhesus
2 loci
estrechamente
ligados; antigeno
principal = RhD
Kell
frecuencia de
los fenotipos
A
B
AB
0
42%
8%
3%
47%
Coc
Dod
Eoe
RhD'
RhD-
85%
15%
Ko k
K
k
9%
91%
Duffy
Fya, Fyb o
Fy
Fy'Fyb
Fy'
Fy b
Fy
46%
20%
34%
0,1%
MN
MoN
MM
MN
NN
28%
50%
22%
Fig. 24.6 . No todos los grupos sanguineos presentan la misma

potencia antigenica en las reacciones transfusionales: RhD provoca
una reaction mas intense en los pacientes incompatibles que otros
antigenos Rhesus ; Fy' es mas antigenico que Fy b. Las frecuencias
tabuladas se refleren a pohlariones de raza blanca ; en otras razas
las frecuencias son difetentes .
CI sistcma dC grupo sanguinco dc Lcstis, depends dc Ios genes

quC CodifiC :u1 las cnzinlas quc transficrcn los azitcarcs tcrnlinalcs
al csquelcto dc la molecula dC llidrato dc carbono (fuf . 24 . -) . 1 ,t
m:1coria tiC hts individut~s dcsarrollan :tntiCUcrpos fircntc a los intigCnos Alit) AogcniCOS aunque no haaan sido c.xpuestos a critrocitos extrat5o>s, esta sensibilizaci6n se dche nl contacto Coil epi
topos identicos quc CasualmcntC cxpresan do forma rutinaria una
Bran cantidad dc microorganismos. Pctr Canto, Icts anticucrpos
frentc a los antigenos AB() son extrutrdinariamcntc trccucntes,
let gttc lace espccialtncnic inapotrt :uate la terificaci6n dc los grupos tic] donantc . Lid receptor antes dc Ite\'ar :i cibo una transfitsio>n Sanguinca. Sin embargo, todo cl mundo pucdc tolerar cl
antigeno 0, por to quC Ios indi\- iduos con CstC tipo tie sangrc se
ctnsidcran donantes unitcrsalcs para cl sistcma AIM.
El sistcma Rhesus . Este sistcma tambien cs into importantc, t:i

quc t()ttst1tU\C la principal causa dc cntcrmcdad 1lemolitica del
rccit n n .acid() i I .l IRN1 . lots antigenos Rhesus son protcinas dc
,',U kohl asociadas coil Ia mcnabrana, quc sc exprcsan cn cantidad
naodCrada ell la SupcrfiCiC critrocitaria . Los antigenos cstan coxiiticados cn dos genes estrechanlente ligados, Rill) 'v WiCcEc, Coil
una homttl()gia del 92%. El mas importantc dc cllos cs cl locus
Rlicsus t), tichidot a sit clet'ada innuu1ogcnicidad, pcro cn los pacicntcs Rill) cstc lochs falta por complcto . El locus RtiCcEc codific:1 una tnttlccula quc cxprcsa los cpitopos RIW/C a, Blab./c.
Reacciones clue dan lugar a los grupos sanguineos ABO
oligosacarido
precursor
Sistemas de grupos sanguineos secundarios . Los cpitopos
dcl sistcma MN he-man parts dc la region glucosilada del extrenut amino dC Ia UIict,hrr- ina A, una glucoprotcina qUC SC CnCucntra presents en la supcrficie dc h-ts eritrt>citos . La antigenicidad cs dcbida a polimortismos cn los aminoacidos I v 5 . Los
.uatigenos del sistcma Ss, rclacionado con cl anterior, fornlan partc dc to glicotarina B. En la figtrrtt 24.8 se cnumeran las relacitr
ties cxistcntcs ctitre grupos sanguineos V protcinas Sit crficialcs dc
Its critrocitos . Las rcaccit mss transtitsionalcs dcbidas a cstos grttpos sanguineos secundarios stn poct> treinCaltCS, a no set quc sc
administren a un indiciduo multiples transfusiones sanguineas .
AI igual clue cn cl cast, tic los grupos sanguineos principales, cl
ricsgo sc pucdc rcducir A nainitno rcalizando las prucbas cruzadas adCCUadas con sangrc del donantc Y del receptor.
Pruebas cruzadas . El objeti\o dc las prucbas cruzatias cs ga-
rantirar quc la saingrc ticl receptor no contienc anticucrpos Capaccs dc rC .acci<,nar coil Ios critrocitos transtinadidos (del donantc i v ticstruirlos . Pear ejetnplo, los anticucrpos frente a los
antigenos ticl sistcma AB() inducen la at lutinaci(in de [as Celulas
incompatibles, sicndo la rcacci6n \isible a simple tista. Los sistcmas do grupos sanguineos secundarios dan lugar a reacciones
naas CichiICS, quC a aCCCS solamentC CS pttsible detcctar inediante
to pructha indirccta dc Coombs (c. /ia. 24 .12) . (:uando sc transtitndc sangrc cntcra al indit iduo, tanlhicn cs ncccsario cornprobar quC cl sucro del donantc no conticnc antiCUCrpos trcntc a
los critrocitos del receptor. Sin embargo, la transtusi6n dc sangre
cntcra no cs una practica habitual ; la nrayor parte de la sangrc donada sc scpara en sus traccioncs celuhr v scrica, clue despues son
utilizadas indcpcndicntctnentc .
En las reacciones transfusionales se produce

la destruccidn masiva de los critrocitos del huesped
La transtitsioin dc critrocitos a un receptor quC pOSca antiCUCrpos

trcntc a esas celulas pro\oca una reaccio'm innac(liata . Rapidamentc
antigeno H
Antigenos eritrocitarios de grupos sanguineos
? Gal :, (Gal)
NAG tGal j NAGA
Fu j amigeno,
o
antigeno A ~Fua
grupo sanguineo
(fenotipo)
genotipos
antigenos anticucrpos sericos

frente a ABO
AA, AO
BB, BO
anti-A
AB
AB
AyB
ninguno
00
anti-A y anti-B
anti-B
Fig. 24.7 . Formacion de los grupos sanguineos ABO. La enzima

producida por el gee H transfiere una molecula de fucosa (Fuc) a la
galactosa (Gal) terminal del oligosacarido precursor.
A continuacidn, los individuos clue poseen el gen A anaden una
molecula de N-acetilgalactosamina (NAGA) a esta molecula
de galactosa; los clue poseen el gen B anaden otra molecula de
galactosa, dando lugar a los antigenos A y B, respectivamente .
Los individuos con ambos genes sintetizan ambos tipos de Ag .
En la tabla se muestran los genotipos y los antigenos del sistcma
ABC. La mayor parte de los individuos sintetizan anticucrpos
naturales frente a los antigenos de los clue carecen.
(NAG = N-acetilglucosamina.)
glucoproteina de superficie
de los critrocitos
grupos sang .
expresados
n. de epitopos
por celula
proteina de transporte anionico
ABO, li
10,
glicoforina A
MN
106
transportador de glucosa
ABO, li
Mr 45.000-100 .000
ABO
Mr 30.000
ABO, Rh
1,2 x 105
glicoforina B
glicoforinas C y D
DAF (factor acel . de degradac .)
N, Ss
Gerbich (Ge)
Cromer
2,5 x
10 ,
Kell (93 kdal)
Kell
3.000-6 .000
CD44 180 kdal)

Fg (40 kdal)
luterana (78 y 85 kdal)
Ina/Inh
Fg
luterana
105
105
<10.000
3.000-6 .000
12 .000
1 .500-4 .000
Fig. 24 .8. Los epitopos de los grupos sanguineos de naturaleza

glucidica, como los ABO y los li (expresado en el precursor del
polisacarido ABO), pueden aparecer en mochas proteinas
diferentes, incluidos los Ag Rh . Algunos Ag, como los Rhesus o los
Cromer, son protcinas, por to clue sus cpitopos solamente
aparecen en un tipo de molecula . En general, los grupos
sanguineos mas importantes aparecen en los critrocitos en
grandes cantidades, proporcionando una gran cantidad de dianas
para la lisis mediada por el complemento o para la eliminacion
mediada por receptores de Fc .
apareccn ficbrc, hipotcusidn, n :iuscas X scSmitos, asi conlo dolorcs

cn la cspalda s . cn cl toirax . La t;ra\cdad de la rcacci(in dependc dc
la class dc los anticuerpos inlplicados y dc su ctntidad .
Los anticuerpos frcnte a Ios anti"ends LIcl sistema AB() suclcn set dc class IgM, por to yuc induces aglutinaciOll, :tail aciOll
del complcmcnto s, hcnu,lisis intralascular.
La respuesta a otro,s grupos sanguincos cs dc tipo IgG, y no
da lugar a una aglutinaciun tan intcnsa COI110 cuando intersicncn anticuerpos dc class Ig4l . L.I S celulas scnsibilizadas con IgG
suclcn set ingcridas por los tagocitcrs csplcnicos v Ilepaticos, tun
que en l :ts rcaccioncs nlas graves sc puede producir lisis mcdiada
por cl complcmcnto . Esto pucde conducir a un shock circulator
rio, t. la libcracioin del contcnido LIc Ios critrocitcls pucdc (far lugar a una necrosis ttlbtlIar aguda ell Ios riliclnes . Estas rcaccioncs
transhlsionlalcs agudas se SuCICII producir en indi\ iduos quc no es
tab :n sensibilizados pre\ianlcnte, l. suclcn aparecer transcurridos
dias o scnlanas desdc la transfusion, cuando sc cmpiczan a sintctizar anticuerpos frentc a ]as celulas cxtranas . l .as COnsccucncias
chnicas pucdcn set cl dcsarrollo do anemia o dc ictcricia .
Tainbien se pueden producir reacciones transtilsiolnalcs Irerl
to a crircrs conlponentes sanggtlincos, aunque sus crntsecucncias
no suclcn scr tan graces conto cn cl caso dc Ios eritrocitos .
El rechazo hiperagudo de trasplantes esta relacionado
con las reacciones transfusionales
El rechazo hipcr .lgud dc un trasplantc se produce cu,tul,h, el receptor del trasplantc poser prcviamcntc anticuerpos ti- cntC al tcjido inicrtado . Solo sc produce en tcjidos quc son rcs- ascularizados directarncutc dcspues del trasplante, conlo, pclr ejenlplo, Ios
rifoncs . Las rcaccioncs de rechazo, nlas grascs dc estc tipo, sc dc
bell :t Ios antigcnors del sistema AB() quc expresan Its celulas rcnales . Las Icsiones sc proxiuccn poll' la action dc Ices anticuerpos
t. la actiucion del complclncnto cn Ios s asos sanguinccls, Coll Cl
consiguientc Hujo dc ICUCOCitOS s . playuctas Ilacia la zcrna l . su

suhsiguientc actisacioin . Sin embargo, en la actualidad sc rcalizan pruchas cruzadas cntre el donante y el receptor part dctectar incompatibilidadcs ABt), por to yuc cstc tipo do rcaccioncs cs
Il11IC pOCO fl-CCLIClltC . LOS 111tiCtlcrpos fl"entc a otros antigcnos
del injcrtc, ip . Cj ., Ids Il1cr1CCUlds CPHj inducidos por un trasplante prcviol tambicn pucoicn dar higar a rcaccioncs sic cstc tips, .
La enfermedad hemolitica del recien nacido

se debe a anticuerpos IgG de procedencia materna
que reaccionan in utero con los eritrocitos del feto
la entcrmcdad hemolitica del recien nacido i EH RN ? aparccc cuando la nladrc ll :t side, scnsillilizada prc\iamcntc dente a Ices antigcnos
dc los critrocitos del tcto l. silltctiza :lnticucrpos IgG ti-entc a ellos .
Fatcls :ult1Cucrpon atrasiesan la placenta o. reaccionan con Ios eritrocitos tetales, pros ocando su dcstrLICCit111 r /its . 34.9 s' ?4.101 . El
antigeno implicado con mas frecucncia cs cl Rhesus 1) ( Kill) ) .
El pch,ro do FHRN surge cuandcl unit nladrc lth scnsibilizada prc\ialncntc Ircntc al :uttigcno JUL qucda cnlbarazada dc
un letol Rh' . La scnsibilizaciun de la madre Rh trcntc a Ices critrocitox Ith' se suele producir dtllalltC Cl parto de sit primer hijo
Rh', dcbido a la transtercncia dc critrocitcls tctalcs al sistema circulatorio ntaterno a teases dc la placenta, yuc a continuation son
rcconocidos por Cl sistema inmunitario, de la madre . 1'c,r tanto, cl
primer hijo incompatible no slide resultar atectadcl, micntras que
Ion siguicntes hijos sail tcnicndo cada scz macor prohabilidad do
padcccr la cntcnncdad, sa yuc en each nucs o cnilarazo la madrc
woke a set scnsihilizada dc nucso .
Tanlbien SC pucdc producir EHR\ dcbido a otros grupos sanguincos, siendo cl Segundol cut orgen dc tirecuencia el antigeno K
del sistema hell . Las rcaccioncs dcbidas a este ultirtto soil nlucho
I11CI10S ti-ecucntes que LIS dchidas a Kill), va yuc la prcl -alcncia del
:ultigcno K (9'!s,} s. su antigcnicidad son nulcl,cl ntcnorcs .
Enfermedad hemolitica del recien nacido

primer parto
periodo posparto
sucesivos embarazos
feto RhD'
Fig . 24 .9 . Algunos eritrocitos de los

fetos Rhesus' (RhD') se introduces en el
sistema circulatorio de la madre,
generalmente durante el parto. En
consecuencia, despues del parto induces
la production de anticuerpos anti-Rh de
clase IgG . En los siguientes embarazos
estos anticuerpos IgG atraviesan la
placenta y penetran en el sistema
circulatorio fetal (las IgM no pueden
atravesar la placenta) . Si el feto es
incompatible, estos anticuerpos
destruyen sus eritrocitos .
Fig . 24 .10 . Recien nacido con EHRN . Marcado aumento del

tamano del higado y del bazo debido a la destruction de los
eritrocitos inducida por los Ab antieritrocito de origen materno qua
hall penetrado en el sistema circulatorio fetal . Existe una
concentration anormalmente elevada de bilirrubina (producto de
la degradacibn de la hemoglobina) . Las petequias hemorragicas
de la cart se deben a anomalias del funcionamiento de las
plaquetas . El Ag implicado con frecuencia es RhD . (Por gentileza
del Dr . K . Sloper .)
Sc ,abc clue cl ricsgo do El IRN ciebido a inconlpatibiliciad

RIICSUS CS mcnol" Cuando el padre pertencce a un grupo A13()
ditcrcntc dcl do la madre. Esta obscr)acicin sugicrc quc las nla
tires Rll yuc SC enCUCntran Cn didla situation dcstru)cn alas r,ipidanicntc has ccltllaS Rh' yuc perlCr1CCCn a un grupo .All() ditcrciitC . Ell conscctrcllcla, los critrocitos tctaics no ticncti ticnlpO LIC
scnsibilizar cl si,tcnla innlunitario lnatcrno trcntc al antigc
no RA)
. Estc cc~ncepto cc~ndujc~ al cicsarrcdlo do la profilasis
frcntc a la incompatibilidad Rhesus ; para ello sc adnlinistran a
[as madrcs 10 anticucrpos anti-101) inmediatanlentc despucs
dcl nacimicnto do un nino Rh , para ccitar yuc los critrocitos
RIC tctalcs l)ucclan inducir la sensibilizacion. Por cstc proccclimicnto se ha Ccnlseguido reducir notal)lenlcntc la incidencia de
El IRN debdoa a incompatibilidad Rhesus
24 .11 ;.
ticucrpcn suclcn it dirigidt)s Contra antigenos critrocitarios o innituloconlplcios adsorbidos sohre la sul)crficic do los critrocitos.
La prucha indirecta de la .uttiglobulina tanlhicn sc utiliza para
dctectar la prcsencia de anticucrpos sohre los critrocitos cuando
Sc sospCClla yuc czistc una reaction transfusional o EHR\
i% . nl s arriha ) . Las ancnlias hcnloliticas autoinnitlnitarias pttc
den scr do trcs tipos, acgtin Nil agents Causal :
" Autoanticucrptx calicntcs, quc rcaccionan con cl antigeno a
37'V" Autoanticucrpcts trios, yuc sulo son CapaCes do rcaccionar coil
cl antigcno a tcmpcraturas intcriorcs a l7
" AntiCt :Crl "()~~ i)roduuc1os dchido .t rcspucstas alcrgicas a tier
tots 1,11
11
Los autoanticuerpos calientes aceleran el proceso
de renovation de los eritrocitos
Lo', ;ttltoantI000I-j)oS CalicilICS NUCICH It'
.l 1111111C
nos dcl sistenla Rhesus, entrc lo% (Iuc SC ilIClu) - cn dCtClllllllalltCS
do los loci RAW c RhE, acicmas do Rhl) . SC ditcrcncian do los
anticucrpos quc aparcccn cn Lis rcaccioncs tr;ulshisionalcs en quc
parccc gtrc son capaces do rcaccicmar con sarios cpitopos .
Tanlbicn se conocen autoanticucrpos calicntes trcntc a cnros antigCnos do grupo sanguinCO, atlnquc son poco frcCUCratCS. La
ma)- cnia do cstas ancnuas henu)liticas scan do ctiologi;t drsccnxrcida, pcro algultas Catan asociadas con otras entcrnlcdades
;uttoinnuulitarias . Sc tree gtle en la mahoria do los casos la ane-
Las anemias hemoliticas autoinmunitarias

surgen como enfermedades autoinmunitarias
espontaneas o pueden serdesencadenadas
por reacciones frente a farmacos
En Ln ;ulcnlids IlcnlolitiC:tN dUto~illilttlllit,11-las ranlblcn sr hrtxiuCCn

redcciones csl)cnlt.incis trcntc a antigenos do grui)o sanguinco, cn
Las quc Ices pacicntes producer anticucrpos trcntc a sus propios
critrocitos. Sc dchc sospcchar la existcncia do anemia licmolitica
autoinnlunitaria Cn un l)acicnte Ctlalldo la prIlCha indirecta tic la
antiglohuhna cs positica (Jill . 24.12; ; csta prucha dctccta la l)rcsenCia do anticucrpos sohre los critrocitos dcl pacicnte . Estos in-
Profilaxis frente a los antigenos Rhesus

1 . sensibilizacion
2 . ausencia de sensibilizacion
anti-D
enfermedad hemolitica del reci6n nacido
fallecimientos
por cada 1 .000
nacidos vivos
Fig. 24 .11 . 1) En ausencia de profilaxis
inirOCluc do profilaxis
ftentr a los
1950
1960
ano
ACJ RhP
.SUS
1970
1980
los eritrocitos Rh' penetran en el sistema

circulatorio de la madre Rh - y la
sensibilizan frente a los antigenos Rh .
2) Si se inyectan anticucrpos anti-Rh
(anti-D) inmediatamente despucs del
parto, se eliminan los eritrocitos Rh', por
to clue la madre no es sensibilizada. La
incidencia de fallecimientos debidos a
EHRN durante el periodo 1950-1966 se
redujo debido a la mejora en los ctlidados
prestados a los pacientes. Sin embargo,
esta reduction de la incidencia se acentu6
a partir de 1969 cuando se introdujo la
profilaxis frente al antigeno Rhesus .
Prueba indirecta de la antiglobulina

ausencia de aglutinacidn
aglutinacion
anticuerpo
eritrocito
Fig . 24 .12 . Esta prueba, denominada tambicn prueba de Coombs,
se utiliza para dctectar anticucrpos sobre la superficie de los

eritrocitos del paciente . En prcsencia de anticucrpos se produce una
Ig 1116-110mana
aglutinacion de los eritrocitos al anadir anticucrpos frente a

inmunoglobulina humana . En ausencia de anticucrpos dicha
aglutinacion no se produce.
mia cs consccucncia dc tina rcnovacion acclcrada dc Ios eritrocitos por partc dc los macrofagos csplenicos, sin gtic interscngan
tenomcnos liticos mcdiados por cl complcnicnto .
Los autoanticuerpos frios provocan la lisis
de los eritrocitos mediante la fijacion del complemento

I.c)s Hullos dC :luloan tiCUcrpos trrtlS SucICrr scr neat ()rcs yuc los (IC
autrlanticucrpols calicntes . FSlt~s Jutcr,tmicuerpo~s Son dc cla

se IgM c fijan con nrticha cficacia cl complcnlcino . Iran la nlatoria do los easels soil cspCCificos del Sistenla Lie grupo SnnguinCO Ii .
Los cpitclpos I c i soil cxprcsador cn los polisacaridos prcCUrsc1res dc Lcrs epito~pols de:l sistcnla
,Oil C0 IISCellerlCla dc la
glucclsilacioin incompleta dc la cstructura glucidica central .
La rcaccicin do los antiarcrpOS Con los eritrocitos se prOdtICc
en la cirCUlaCIOn pcritcrica Ccspccialnlcnte durantc Jos nlcses dc
insicrno), cn dondc la tcnlpcratura cn JOS bucks dc capilarcs cutancos puede scr interior .1 30 A' . En los casos iris gras es se puc
de producir necrosis pcritcrica, debido a la agregacion dc los eritrocitos a la fornlacioin dc microtror11hos cn Ios pcquchos casos
conlo consecucncia do la dCStI-LIct i()n dc Cdulas pcritcricas nacdiada por cl co>nlplemento. Por tanto, la grat cdad dc la anemia es
dircctatnerttc proporcional a la actividad del complenlcnto en cl
stiero del pacicnte . ( En CstC prOCCSO no SC prOduCC clinlinacicin
dc celulas mcciiada por Fc en cl haze ni cn cl higado, ya que en
estos cirganos la tenlpcratura es dcmasiado coos ada N los eritrocitos no Sc uncn a Ios anticuerpos .)
Las anemia% hcnloliticas debicias a autoanticuerpos frios son
propias do indi\iduOS de cdad alanzada . No sc conocc su causa,
pcro cs notable cl hccho dc que la clonalidad de Ios autoanti-
Las reacciones frente a otras celulas sanguineas

estan asociadas con el lupus eritematoso
sistemico y la trombocitopenia
Anticuerpos frente a los neutrofilos y los linfocitos . 1 ~ .
.1ut(),ulticucrpors frente a Icrs ncutr()til()s +, 6a . 2-1.1-1Y som rcrLIaLiC-
r,u11cnte cspecificos do tcjido ; sc uncn Cxclusis :trllentr ,1 Ion net

trofilos . fPor cl contrario, los anticuerpos fi'cntc a los antigenos
del sistcnla .AI;<) son nlut inespecifico s, va yuc CStOS antigCllOS SC
cncucntran cn Ios eritrocitos, cl rincin, Las gl :indulas salitalcS v
muChos OtrOS tcjidos.) En CI lupus Crircrnatoso sistcmico i I .I`,S)
sc dctcctan anticuerpos trcntc a JOS ncutrofi1OS 1 . los IintoCitols,
pcrcl parece quc no intersicncn dc forma significatixa en la patogcncsis dc la cntermedad, probablcnlcnte porquc CStaS Milks
sc cicsllaccn rapidanlcntc do los anticuerpos quc sc tirlerl a Su
superficie .
Anticuerpos frente a las plaquetas . Lets antICLICrPOS trentC a

las plaductas w cictectan aprolxirnadamente en el 70"6 dc loos caSOS tic ptirpur:1 tr0n1l1OCitopeniCa idic>Iritica, una etltermedad en
Reacciones frente a los eritrocitos inducidas por farmacos: formas

en quo el tratamiento farmacologico puede producir efectos nocivos
lisis
Cucrpos quC sc prodLICCn cs niu1 limitada, to quc indica quc cn

cl proceso scilo inters ICnCn unus pOCOS clones autorreacti\os . Sill
enillurger, se h:111 dctectadO algumls CaSOS secund iriols a intcccio
nes por alvcoplasma pnrumouiae-, en este easel la cnicrmedad es de
tipo agudo, dc corta duracicin y Jos antiCUcrpos soil dc naturalcz:t policlonal . Sc crec quc casos casos son dcbidos a antigcnos
bactcrianos quc presenten reacciones cruzacias con otro% presentes en los eritrocitos, prociuCicndose 1111 tc[16111010 Lie .111111,16611
temporal Lie la tolerancia i \ . Cap . 28 ) .
Cab
CR1
C3b??
~
Las reacciones frente a componentes sanguineos
;, .', lizis
inducidas por farmacos pueden ser debidas

a la adsorcion de anticuerpos especificos del farmaco
sobre las celulas o a la supresion de la autotolerancia
Los f1irnracos i;() sus nletabOlito,s S pucdcn prmocar reacciones dc

hipersensibilidad tircntC ,1 1,1s CCItiL1s s:u1guineas, incluidors los cri
trocitos t. [as plaquetas. Estas reacciones se pueticn producir de
trcs mancras ditcrcntcs +.l. 24 .13) :
" Union Lie] firnlaco a las celulas sanguineas 1 . produCCiein dc
anticuerpos trcntc al misnxr . En este case, para quc SC produ/ca la rcaccicin es ncccsaria la prescncia simultanca dc farnlaco 1 . dc antiCUCrpos . Este tcnoinlcno fire descrito por pripresent()
nlcra srz poor Ackrotd, al (]tic SC IC
tut case dc
purpura trombocito penica (destrLICCical dc plaquetas qUC Coil
tit1CC ,1 till cumcnla purpurcoi tras la administracicin del farmaco Scdornlid . Sc hall descrito casos Lie anemia 11en1olitiCa
tras la administracic'm dc farmacos 111111 LiixcrSOS, Cntre Icrs yuc
se CnCUCntran la pcifcilina, la quinina \ las sultamidas . Estas
reacciones soil po~co freCtierltCS .
Adsorcion dc innlunOCOnlplejos fiarntaco-anticucrpo sobre la
nlcnlbrana celular dc los eritrocitos. Las lesiones que se pro
tilICen Cstan n1CCiiadas POI' C1 COMPICII)CIltO .
" IndUCCiOll do una rcaccicin alcrgiCa trcntc .11 t3rmaco, con la
produccion dc autOantiCUcrpos trcntc a los eritrocitos del pacientc ; csta rcaccion sc obscr\ a cn el 0,3", i', dc los pacientes :t [ON
yuc se administra (1-n1Ctildolpa . Los anticuerpos proxlucidos en
cstc case soil parccidos a Ios quc sc Lictcctan cn los pacicntcs
con autoantICUCrpos CalicntCS . Sin embargo, la cntcrnlcciad rcnlitc al poco ticnlpol do la intcrrupcicin del tratamicntcl .
lisis
0 farmacor'metabolito
A antigeno eritrocitario
Fig. 24 .13. Existen tres mecanismos per los que tin tratamiento
farmacologico puede provocar efectos nocivos. 1) Adsorcion del
farmaco a las membranas celulares . Los Ab frente al farmaco se
unen a la celula y fijan el complemento, que lisa dicha cblula .
2) Adsorcion de inmunocomplejos farmaco-Ab sobre la superficie
del eritrocito . Esto puede ocurrir a traves del receptor de Fc, pero
es mas frecuente que ocurra a traves del receptor CR3 de C3b. Las
lesiones liticas producidas estan mediadas por el complemento.
3) Supresion de la autotolerancia inducida per el farmaco,
probablemente tras su adsorcion a la superficie de las celulas y la
estimulacion de las celulas T colaboradoras (TH) . Se forman Ab
frente a otros Ag de grupo sanguineo presentes en la superficie
celular .
Observese que en los casos 1 y 2 es precisa la presencia del
farmaco para que se produzca el efecto nocivo, mientras que en el
case 3 las celulas son destruidas esten unidas o no al farmaco
inductor .
la yuc his plaquctas son climinadas dc la circulation por los maCrotago)s espli-nitos a una c-clocidad superior 11 .1 normal . Esta climinacicin se produce a traces de los rcceptores dc akilict-ciicia I'll
nttutitaria Lie dichos macrofagos .
La cnt%rmcdad Suclc aparcccr dCSptrcs do una intcCci6n bactcriana o virica, aunquc tambicn sc pucdc prcscntar asociada a
cntcrnteclades auto)inntunitarias corn( cl LES . Algunas ceccs sc
detectan en cl LES anticucrpos trentc a Cardiolillilld, una molccula
clue tambicn sc encucntra prescntc en las plaquctas. Los autoarticucrpos trcntC a cardiolipina y otro)s li)stifil)idcn pucdcn inhibir
ciertas taws dcl proccso tic coagulacidn )antico)agulan(C ltpicc)),
~' ell algurnts casos l)uCCICr cstar rclacionados coil tcn6mcnos dc
trombosis cellos, 1, abort( recurrcntc . La trom[locirope 11ia tart
NCH lnrede set- inducida por 1 .irmacos, dc aCUcrL1o con los r11ISLit0S
mccanisntos yuc SC haul indicado en la fclura ?4 .1-a .
REACCIONES FRENTE A ANTIGENOS

TISULARES
Eaistcn una scric dc cnfcrnlcciadcs autoinnnutitarias en Las guc se
produccn Icsiones innlunopatol6gicas por 1.1 action Lie anticucrpos
dirigidos contra antigcnos tisularcs, quo dan lugar a rcaccioncs do
hipcrsensibilidad dc tipo 11 . Los antigcnos son cxtracclul .ires, t.
pueden scar espresaclos en protcinas cstructuralcs c) ell la Strpcrficic
Lie cclulas. A co)ntinuaCi()n sc dcscril)cn algunas dc cstas enfcrmc
dadcs i sindromc Lie Go)cxip,sturc, pcnfigo t. miastenia grace ) .
En general, sc detectan autc),uttiCucrllos ti- cllte a deterntinados
tipos Lie cclulas, PCro en Csto)s casos los antigcnos son intraCe1ularcs . no) sc sabc last, quo punt() SC CncuCntran intplicados los
mecanisnu)s dc tips) II . Probablcmcntc en estas sittracio)ncs time
rtas importancia patol6gica el rcconocimicnto Lie] autoantigcrlo
por parts c1c las Ccltrlas'C, nticntras quo los autoantiCucrpos solanlcnic cicscntpcnan un l'afcl SCCtrndario .
En el sindrome de Goodpasture los anticucrpos

frente a las membranas basales producer nefritis
I Ir ulr _icrtc) nuntcro L1c pacicntcs coil nctritis sc Llctcctan anti-
cucrpos Ircntc a una 9lLICc)protCIlla do la nICntbrana basal glonlcrular. Fstos anticucrpos suCICrt scr do dasc IgG N, al ntcnos en cl
Fig. 24 .14. En el LES se detectan Ab frente a los

neutrofilos, como demuestra la inmunofluorescencia clue
presentan estos neutrofilos normales . ;Se expusieron
neutrofilos normales a Suero de un paciente tort LES y, a
continuation, a Ab anti Fab' human( marcados con una sustancia
fluorescent( . En la microfotografia se aprecia claramente la
presencia de Ab anti-neutrofilo .) Las reacciones transfusionales
agudas frente a los neutrofilos pueden provocar fiebre,
probablemente debido a los pirogenos liberados a partir de los
neutrofilos destruidos . Esto indica clue los anticucrpos antineutrofilo pueden danar a estas cclulas, aunque no se sabe clue
importancia puede tener este fenomeno en la patogenesis del LES .
(Reproducido con autorizacion de J Clin Inv 1979 :64 :902-12 .)
. W6 dc los pacicntcs, sort capaces dc fijar cl complcmento. La en

;
tcrrlCLiad suck Conducir a una grasr necrosis glontcruhu- , coil dcposito sic fibrin, .
La asociacicin entrc cstc tipo c1c nctritis \ Las liernorragias pill
monares fire obsen acia por printer, s cz por Goodpasture i ell CUCO
honor sc ha clenominado cl sindro)nic ) . Aunquc los sintcnnas pulmonares no aparcccr ell todos los pacicntcs, la asociacio5n cntrc has
lCSI()nes pulnton:u-CS t . r"Cr1aIC5 SC dcbc a clue estos tejidos comic
Lien autoantigenos gLIC presentan rcacciones cruzadas .
Se hall desarrollaclo saric)s mcxlclos anintales Lie] sindronte dc
Goodpasture . Ell la nctritis inducida po)rsucro nctrotosico ~ glonlerulonetritis Lie Masugi y Se imect:ut en ruas o Colic jcn anti
eLrcrpos Itctcrologos ti-cntc :t la mcmbrana basal glonneruldr . LOS
;urticucrpo)s imcct .iLlcn sc Llcpositan sobrc las mcnlbranas bas,
ICs, t, a continuacion sc dcpositan sobrc los mismos anticucrpos
del IuICSPCLi especifico)s del anticucrpo imectaclo ; corn( conseCuCnCia sc desrrcadcna una nctritis ,gild, . to dcs;trrollo dc nctritis t, proteinuria cs Licbido a la acunTtrl,Ciun Lie neutrofilos, glrc sc
Linen a Lis nicntbranas mediantc ntccanismos c1cpcndicntcs c indcpcndicntcs Lie] complement() . fambin se pucdcn indLICir Icsioncs parccidas mcdiantc la innlunizacioin con nicntbranas basaICs dc (riven Itctcrologo i ntociclo Lie StCbla'1 .
FAistc otro model( animal i nctritis dc He\ ntann) guc Crud,
la glonlcruloncfritis mcntbranosa Ittrmana, t. quo SC has, ell la
produCCiont Lie antiCucrpos trCntC a una proteina quo SC cncucn
tra en cl bordc en ccpillo Lie la% cclulas cpiteliales glontcrularcs. Ell
cstc model( las Icsioncs son mccliadas principaln1entc por cl coil
plemento, ca yuc .11 inactil at- cstc sistema desaparecen Bran parts
do Ios sintornas.
El pcnfigo es provocado por autoanticuerpos

frente a una molccula de adherencia intercelular
EI pCltf1~)~ Cs una grass cntcrmedad anlpcdlosa Lie la picl c dc las

mcmbranas n111COS ;M I .os pacicntcs posccn autoantitucrl)os frente
;t la desrnoglcina-n, una Lie I,ts proteinas dc los desmosontas, quo
son las estructuras cnc,u-adas dc mantcner ullidas cntrc si las Milks
cpidcrmicas i:hq. 24. 15).
ar1tlCLICt-p0S indLICcn la separacibn dc
cstas cclulas t, clan lugar a lCsiOIICS ell la epidermis. I:a cntcrntcdad
sc ha corrclacionacio coil la incidcncia do anticucrpos dc tip( IgG4
Contra una harts distinta de la niolccula. Id pintigo I'uarda una cs-
rlg . Lt . I'-
Li . , .i L e~y, . - :,I)"r,e,, du("diiri,u- II)--,
III
las uniones intercelulares de las cclulas epidermicas

mediante inmunofluorescencia . El antigen( es un component(
de los desmosomas clue intervienen en la union intercelular .
Inmunofluorescencia de piel humana tenida con anti-IgA . IPor
gentileza del Dr . Mirakian y del Sr . P. CollinO
Reacciones frente a antigenos tisulares

trecha rclacion ion tin haplotipo infrecucnte tic FILA DR4
(; DRB I *0402) ysc ha ticmostrado yuc csta molecttla prcsctita till
peptido tic la (icsmoglcina-3, a ditcrcncia tic ott-OS subtipos tic
HI .A-DR4, to (life confirma quo: se (rata tic till claro cjcml)lo
tic cntermcdad autoinmunitaria por mccanisnu) tic tipo II .
La miastenia grave y el sindrome de LambertEaton se deben a anticuerpos quc reducen

la disponibilidad de acetilcolina en las placas
motoras terminales
1,1 naiasicnia gra(c, till trastorn(t yuc SC c,tractctiza POI- una Bran
tic
dchifdad muscular, es provocada por la prescncia
anticuerpos
frcntc a los rcccptorcs tic acetilcolina tic la supcrlicic tic las nacnr
branas muscularcs . I .e)% rcccptorcs de acetilcolina estan situados ell
las placas motoras tcrminalcs quc coticctan a las neuronas con ]as
fibras nutscularcs. La transmisi6n tic imptrlsos dcsdc el ncrvio al
ell
nIIISCttIO se produce mediante la liberacitin tic acetilcolina
cl cxtic
sit
tremo terminal
la ncurona y
dii rsi(in a tras cs tic la taenditiura
tic
yuc separa a csta ialtima
la fibra nnrscular.
En tin principio sc obscrvo yuc la inntttnizaci(in tic animalcs
tic
experimentaci6n con receptores tic acetilcolina induce una
debilidad muscular nrtn parccida a la miastcnia humana . Esto
strgirio yuc en la cntcrmcdad lurmana podrian intcrscnir anticttcrpcts f ente a acetilcolina . Mediantc el analisis del defecto presente en los t116SCUIOS miastcnicos se comprob(') yuc no cxistcn
anomahas en la sintesis tic acetilcolina, y quc este mediador es
secretado normalmcntc conic( respucsta a los inapulsos ncrsio-
sos; parece, por tanto, que cl problema consiste en yuc la acetilcolina liberada net induce la (iespolarizaei6n nnrscular como debicra +_/iq . ?4 .16) .
Fn cl examen tic las placas ncttr(xrtuscularcs tcrminalcs mediantc tecnicas inmtinoquimicas sc hall dctcctado ell los plicgucs
postsinajYticos muscularcs Ig(; s . las protcinas ticl complement() C3 a . C9 thti . ?4 .1,?i . (Mar tardc sc hall obtenido nucsas
prucbas yuc dcnurestran cl papcl patogcnctiCt tic 1,1% IgG ell csta
cntcrntcdad, al dcscubrirse quc los ninos con ntadrcs miastenicas
prcscnt:ua una dcbihdad nnrscular transitoria despucs del nacimient(). Este hallazgo cs importantc, ca title sc sabc quc las IgG
atrax-icsan la placenta \ pcnctran cn cl torrcntc sanguinco del
teto . ) Sc crcc title las IgG N, cl complcnacnto actuan tic dos mancras: aumcntall la cclocidad tic rcnosaci(fn tic los rcccptorcs tic
acetilcolina x bloyucan parcialmcnte la union tic este mediador al
receptor. La infiltracion cclular do [as placas tcrminalcs miastcnicas cs fill tcnftmcn(t poco ti -ccucnte, por It) (life sc crec quc en cl
proccso patogcnctico no intcr\icncn cclulas ctcctoras .
El sindrome tic 1 ambcrt-baton CS tin trastorno parccido, en
cl yuc la dcbilidad muscular sc debc a una fbcraci(in tictccttxxa
tic acetilcolina (a partir tic las ncuronas . Cuando se transfundc
suero o IgG tic pacientcs con el sindrome tic I.ambcrt-Fat(tn a ra
tones tambicn sc transficrc la enfermedad, to quc indica (life esta
tiltima CSta mcdiada por autoanticucrpos . Los autttanticucrpos
tic los canales tic calcio
Sc dirigen frentc a los conaponentcs
controlatios p(tr xoltajc o contra la protcina sinaptotagmina tic la \cs cula sinaptica, parccicnd(t quc las ditcrcncias ell cl sindrome
Miastenia grave
impulso nervioso normal
miastenico
anticuerpos anti-ACh
acetilcolina
~~
pliegues postslnapticos
fibra muscular
receptor
de acetilcolina
receptor
de acetilcolina
Fig. 24.16. Normalmente los impulsos nerviosos quc recorren las

neuronas Ilegan a la placa motora terminal e inclucen la liberation
de acetilcolina AM . Este mediador atraviesa la hendidura
neuromuscular, se tine a los receptores de ACh muscularcs y
provoca la apertura de canales ionicos presentes en la membrana
de las celulas muscularcs, to quc desencadena la contraction
muscular . En la miastenia grave los autoanticuerpos frente a los
receptores bloquean la union de ACh. Por tanto, los efectos
inducidos por las vesicular liberadas se ven reducidos, y el
mirsculo puede Ilegar a adquirir una gran debiliclad . Probablemente
este es uno de los factores quc clan lugar a la enfermedad .
Fig. 24 .17. Microfotografias electronicas an las qua se observa

la presencia de autoAb IgG (1) y del componente C9 del
complemento (2) an las places motoras terminales de
pacientes con miastenia grave. En la microfotografia superior se
ven depositos aislados de IgG (G) sobre la membrana postsinaptica (P).
=13.000 . En la inferior se observa C9 (C) sobre la region postsinaptica,
despojada de la termination nerviosa ; se observan depositos de
residuos y pliegues en proccso de degeneration (D). La reaction que
presentan estos residuos indica quc contienen grandes canticlades
de C9. M = fibra muscular . x9 .000 . (Por gentileza del Dr . A. G. Engel .)
327
"hedCCen al tipo dC diaM :uuigcniCa \ ;31 titulo dC anticucrpos

proscnte . Fstas dos cntermedades sort cjcmplos do: casos en quC
la pi- cscncia de autoranticucrpos trcnte a till receptor bloogttca Cl
tirnCioonanticnto del mismo . Sill cillbal-L
dadcs ell las quo: lus autuantiCUCrpus CjcrCCn CI CIeCto Cuntrario ;
put Cjemplo, en Ilguutos tipos do: enternmdadcs tiroideas :uttoinmttnitarias los anticuCrIoos ti- cnte al receptor do FS1I i; heorntona C .(ItnttlatttC tlel tirooidCs I Cntul :ul Ios CteCtoos de CSLI hoi- moam,
hurcnOXILIc) la 116\id,td tircoidCl I:\-cJl', 2-
induCicndoo en algunos casos la apcoptosis . Aunquc toda%ia sc discutc la importancia relatisa do: los anticucrpos ell la genesis do:
las ICSiOlICS CClularcs, su prcwncia constituse till btiCJI ntarcador
do: la cnfermedad .'\a quo: sc suelen detcctar antes sic quc sc Prodti6C8tt las Icsioncs innuutopatologicas .
y
Los autoanticuerpos frente a antigenos tisulares

no provocan siempre una reaccion
de hipersensibilidad de tipo II
unquc tc Cconoccn HIM gr :ut Carttid .t d do ttrtoantiCHerpon Clue

re7CCiondn colt anti cnco~ tisularc,, n111CIUS \'CCCS no Csts claro
quc prOcoxiUCn lCsioncs tiSULtrcs u totrtos ton()nICnOS P :ttuldgicos
in rino. Poor Cjemplo, aungLIC en Cl Sucro do algunos pacicntes
diabcticos cs posible dctcctar in t4tro atitoanticucrpos f-cnte a Las
cclulas tie lo" islotcs pancreiticus f fiti. 24.18'1, se crce quo: la orator
parts do: his lCSiOnCS ill nrttnopatoliogicas quo: se obecr\ an ell la (Iiabctcs autoinmunitatia stn prococadas put celulas '1' :urtorrcactis as .
I Iasta base porno tictnpo sc crcia quC los :tuttrtntiCucrpos
trcntc a atttigcnos intracelularcs no solian producir patoloogia porquc too poodrian alcanzar su antigcno ell una ccLttla \ica . Sin Cm
bargo, parccc quc :ut6CUCrpos coma anti-RN I' \ . anti Af)N [)LieLicit alcanzar cl nuCICO cclular y modular la titnci6n COular,
" ~Que sistemas efectores inmunitarios se activan en el

curso de las reacciones de hipersensibilidad de tipo II?
~Que suerte correrian los eritrocitos alogenicos
transfundidos a tin individuo con deficit absoluto del
componente C5 del complemento en la primera
transfusion y en transfusiones sucesivas?
ti' 40wib
.
t
A
VA
11
3. "
1
r! ~Oh
Fig . 24 .18 . Autoanticuerpos frente a las celulas de los

islotes . En la diabetes mellitus se detectan autoAb frente al
pancreas mediante inmunofluorescencia . Estos Ab son utiles para
el diagn6stico, y es posible que desempenen algun papel en el
proceso patol6gico . (Por gentileza del Dr . B . Dean .)
~Por que suelen producir reacciones patologicas los

anticuerpos dirigidos frente a antigenos situados
sobre superficies celulares, mientras que los dirigidos
contra antigenos intracelulares no?
~Por que solo se produce EHRN en una de cada
20 parejas madre-hijo en que existe incompatibilidad
Rhesus?
Alarcon-Segovia D, Ruiz-Arguelles A, Llorente L . Broken dogma
penetrat on of autoantibodies into living cells . Immunol . Today
1996 ;17163-4,
Anstee DJ Blood group active substances of the human red blood cell .
Vox Sang 1990 ;581
Bhol K, Nataraian K, Nagarwalla N, et al. Correlation of peptide
specificity and IgG subclass ~ :Ith pathogenic and non-pathogenic
auto-antibodies in pemphigus vulgaris : a model for autoimmunrty .
Pros Nat Acad Sci USA 1995,92 5239-43 .
Bloy C, Blanchard D, Lambin P, et :i+ (raractenzation of the D, C, E and
G antigens of the Rh blood grc-,gyp system with human monoclonal
antibodies, Mol lmmunol 1988,25 926-30 .
Druet P, Glotz D . Experimental autoimmune nephropathies, induction
and regulation . Adv Nephrol 1984 ;113 .115
Hughes-Jones NC . Monoclonal antibodies as potential blood-typing
reagents . Intmunol Today 1987,9 :68 .
Le van Kim C, Mauro I, Cherif-Zahar B, et al Molecular cloning and primary
structure of the human blood group RhD polypeptide Proc Nat Acad Sci
USA 1992:89 :'0925-29 .
Ki ,r: %1_ E1-~od group antigens on human erythrocytes - distribution,

and possible functions . Biochim Biophys . Acta 1994;
1197 1-1 , 14 .
r , P, f .-,%som-Davis J Immunopathology of the Lambert Eaton
,try stht:nic syndrome . Springer Semrn in lmmunoparhol
19951173-15 .
Lindstrom J Immunobiology of myasthenia gravis, experimental autoimmune myasthenia gravis and Lambert-Eaton syndrome . Annu Rev
Immunol 1985 ;3 :109-31 .
Mauro I, Colin Y, Chenif-Zahar B,et al. Molecular genetic basis of ;he
human rRhesus blood group system . Nature - Genet 1993 ;5:62-5
Naparstek Y, Plotz PH . The role of autoantibodies in autoimmune
disease Annu Rev Immunol 1993,11 :79-104 .
Race R, Sanger R Blood Groups in rLlan 6th edn, Oxford Blackwel'
Scientific Publications, 1975 .
Yamamoto F-I, Clausen H, White T, et al. Male-r,la , ge , tetic basis of
the histo-blood group ABO system . Nature '990,345
~
,229 .
Hipersensibilidad d e tipo III

Siempre que un anticuerpo se encuentra con un
antigeno se forman inmunocomplejos, que son
eliminados por el sistema fagocitico mononuclear tras la
activation del complemento.
La persistencia del antigeno en las infecciones
prolongadas o en las enfermedades autoinmunitarias puede
dar lugar a enfermedades mediadas por inmunocomplejos .
Los inmunocomplejos se pueden formar en el sistema
circulatorio, dando lugar a enfermedades sistemicas, o en
regiones concretas como los pulmones .
El complemento interviene en la rotura de los enlaces
antigeno-anticuerpo e induce la disolucion de los
inmunocomplejos.
Sicntprc que un anticuerp() Se C1lCUCntr.1 Con tut antigctw Sc titrntan inntun()C()ntplej()s, ytic gcncralntcntc sons Clintina(1()s clicartncntc por el sistema fagociticO mononuclear, hero quc cn alpunas
ocasiones pcrsistcn t Sr pucdcn Ilcgar a Cicltositar cn dit crsots teji
dots . ()rganors . (,Uarttiot CSt0 OCUITC SC I)uCCICn hrOCiuCir CfcCtots
nook(), mcdiadots potr cl contplentcnto \ p()r Cclul.ts CfcCton-as, V Ion
fcn(ntcnos p;ttotl()gic(ts as()Ciad(ts Sc Cicn(tminan rcaccion1Cs LIC hiPcrscnsibilid .t d dc till() III of cntcrntc(lacics porr inmun(tC(nnhlcjo,s .
La zona cn quo: sc (Icpositan lots innwn()complcj()s dchcndc cn
1),11 -tc tic la localizacion dcl anttgcno cn I()s tclidot,s, a,sl Cons() dc I,t
tin-In,t Cn quC %C dcpotsitan los itunun0C(nnItlejOS Cil-CUlantCS .
TIPOS DE ENFERMEDADES
POR INMUNOCOMPLEJOS
Los eritrocitos de los primates poseen un receptor

de C3 b, y ejercen la importante funcion de transportar los
inmunocomplejos asociados a componentes del
complemento hasta el bazo, en donde son eliminados .
Los deficit del complemento dan IUgar a la formation de
grandes inmunocomplejos, relativamente insolubles, que se
depositan en los tejidos.
Los antigenos con carga cationica tienden a unirse a
los tejidos, especialmente a los glomerulos, por to cue
inducen el deposito de inmunocomplejos en el rinon .
Los factores qua aumentan la permeabilidad de los
vasos sanguineos favorecen el deposito de
inmunocornplejos en los tejidos.
Los tres tipos de enfermedad por inmunocomplejos

causa
antigeno
lugar de deposito de
inmunocomplejos
infeccion
persistente
antiyenos
microbianos
organols} infectodoi;s},
rinon
autoinmunidad
autoantigenos
rmones, articulacarterias, piel
inhalation de
antiyenos
Ag de mohos,
vegetales o animales
pulmdn
Fig. 25 .1 . En esta tabla se muestra la procedencia del antigeno y

Ins organos que resultan afectados con mas frecuencia .
CntcrnlC(iadCS (ICING,)" .t la titrmacioin dc ill nwn)COttnI,lcjos

pUCCIen Ciit idir :t gr.uuies r%tsg()s C11 tres grub(),: las C:tUS.tt11,
Itor la prescnCta .ic una infeccion I,crsistCntt, las dChidas ,t cntcrIncdadcs autotinntunitarias y Ias pros,-oc :uias por inhalation Cic hroduCUts :uttigcnicots I_fio. 35 .11 .
LAS
SC
Infection persistente . I ()' OCCt(tS Contbinad()S CIC Un .t intccCion },Cr>istCIUC Colt una C:unit{ :td rclatis :unCrttc hCgticna dc orga
nisnt()s intCCti\OS \ una rCSI,UCSta CIC antiCUerpOS CIchil oian lugar a
la turmaCion cromica CIC itununOCOanItlejOS, quC SC huCCICn IlCgar
a dcpusitar cn Ion tejidos i_/iq . 35.31 . Entrc LIS Cnfcrn1Cd.uiCS COtn
esta ctiotl()gia SC ClICUCntran la ICpr ;l, CI haludisnio, cl dcn;uc, la hepatitis tiriea \ la C1lCiOCarCiitis intcCCiotsa p(tr CStafil()C()COS .
I:.
Enfermedades autoinmunitarias . La cntcrntcdad h(a- innrtl-
:u~C(unhlCjo,s cs una c,nthlit,iCion hahitual dc las cntcrlncdadcs

iuu,inmunitarias, Cn las quC la hr(Ouccioin Continua dc autoanti
Cucrlxts dente a un :utn>anti('cno Ch lug:tr a la fort tlCioSn dC innttut000ntplcjos Clur :uttc largos pcnodos tic ticntpo . AI it
auntcntando Ia conccntracion s:utguinca dC innutIIOCOmhlcjos,

los sistema, cncargadots dc Sit clintitMCiitn i I :tgOCitOS ntononuCICarcs-critrocitos \ COntplcntcntot I rcsultan dcsbotrdadots, \ lots comIPICjOS Se dehositan cn los tejidos (fea . 35 .3) . I : ntrc las entcrntedadcs con csta ctiologia se cncucntlan la artritis rcunratotidc, cl lupus
critcntatoso sistcntico i LESI c la polimiositis .
Inhalation de productos antigenicos. La cspotsicion a antigrno,s cstrinseco,s hucdc Gar Iti .tr a la titrmaciotn dc inntunOonplcjos S()ItrC Ill? suj" CrtlClC1 O,rh(IrtICS. f.StC Cs Cl tip( tic
reaccio~n que sc ()hscr\a en Iota I,ulntoa1CS tr:ts la inh.ttadon rel,Ctid.t de product(), antigcnicos pr()CCdCntes dc ntoltos, \-c ,ctalcs (,
Fig. 25 .2 . Detection mediante inmunofluorescencia de la

presencia de inmunocomplejos (IC) en las enfermedades
infecciosas. Comes sucesivos do la arteria renal de un paciente
con infeccion cronica por el virus de la hepatitis B (VHBI tenidos con
Ab marcados con fluoresceina frente a un Ag del virus de la
hepatitis B (1) y con Ab anti-IgM marcados con rodamina (2). Se
observa la presencia tanto de Ag como de Ab en la intima y la
media de la pared arterial, to que indica que en estos lugares
existen deposito, de IC . Tambien se detectan IgG y C3, con la
misma distribution . (Por gentileza del Dr. A. Nowoslawski .)
329
Hipersensibilidad de tipo III
aninaalcs . Algunos cjcrnplos son cl pulnuSn del granjero s cl pulmun del cuidador de pajaros, entcrrnedaxics en [as quc se dctCC
to la presencia dc anticucrpos t IrCUIatttes fi-entC a hon`;os actinomicctrrs i,gUC Contienc Ia paja mohosal o antigcnos do paloma,
respectis anacnte . Ambas entcrmcciacics son formas ditercntcs dc
ahcolitis alergica extrinseca, y solo aparcccn tras una exposicitin
rcpetida al antigeno . i()bservesc clue los anticucrpos inducidos
por cstos antigcnos son fundamcrualrncntc dc claw IgG, v no
de class IgE, como cn cl caso dc ]as rcaccioncs do laipcrsensjbilidad dc tipo 1 . ) ( - uando sc a ttCIVC a inhalar cl antigcno sc torman
Fig . 25 .3 . Detection mediante inmunofluorescencia de la

presencia de inmunocomplejos en las enfermedades
autoinmunitarias . Cortes renales en el lupus eriternatoso
sisternico lhipersensibilidad de tipo III (1)1 . y en el sindrome de
Goodpasture lhipersensibilidad de tipo II (2)1 . En ambos casos
los Ab se detectaron con anti-IgG fluorescente . Los IC formados
en el torrente circulatorio y depositados en el rinon din lugar a
depositos ~, grumosos)) irregulares caracteristicos (1) . Los Ab frente
a la membrana basal quc se producen en el sindrome de
Goodpasture forman una caps continua sobre la membrana basal
glomerular . (Pot gentileza del Dr . S . Thiru .)
innaunoconaplejos en los ahcolos, clue prosocan proccsos infa

matcnios t . fibrosis l./in. 2.5 .4'1 . EI 90','6 tic los pacientes coil pUIm(')1l
del granjero posccn anticucrpos precipitantes ti-cnte a antigcnos
dc actjnomicctos . Sin embargo, CSt05 anticucrpos rartahicn aparcccn cn cl sucro dc algunos indit iduos sanos, N algunos pacicntcs coil la enterntctlad carccen dc cllos, por to quc sc Crcc quc
esistcn otros factorcs implicados en esta cnternaedad, como Ias
rcaccioncs tic hipersensibilidad de tipo IV .
MECANISMOS DE LAS REACCIONES

DE HIPERSENSIBILIDAD DE TWO III
Los inmunocomplejos son capaces dc dcscncadenar discrsos proccsos intlamatorios :
" Interaccionan coil cl sisteni a del complernento, dando lugar a
la fornaacicin tic ('3a Y ( - 5a I anafilotosinas) . Estos tragmcntos
del CoMPICmCmo intluCCn Ia hbcraci(in tic aminas sasoactitas
I mfrs las quc sC CncuCntran la histarnina v Ia 5-hidrositriptanainal \ factors% quinuotacticos a partir do los mastocitos ylos bas(ltilos . ('Sa tanabien posse propicdadcs quimjotacticas
intrinsccas Ircntc a los basdfilos, Ios cosinofilos v los ncutrcifilos .
" Estinurlan a los naacrotagos para quc lihcrcn citocinas, cspccialnaentc TNFa c IL 1, quc soil mediadores tnuV importantcs en los proccsos inflatnatorios .
" Los innntnocomplejos Interaccionan directanaente con los baslifilos s . [as plaquctas j nacdiantc sus receptores dc Fc) C induccn la libcracion dc aminas s-asoactia -as +,/irf . 25.51 .
Las aminas s asoactis as lihcracias por ]as plaquctas, los bas6filos N
los rnastocitos prococan la rCtraCCicin tic ]as cclulas cndotehalcs,
coil to quc aunacnta la pcrnacabilidad s - ascular \ sc dcpositan
inmunocomplejos sobrc las parcdes dc los aasos sanguinCOS
i~/irf . 25 .6) . Estos depirsitos dc innntnocontpleios induccn la prodttccicin dc mas (13a v ( :5a .
Adern,is, ]as plaquctas se agrcgan sobre cl colugeno quc quet1a al cicscubierto cn la menahrana basal del \ aso, establecicndo intcraccioncs con los dominios Fc dc los inmunocomplejos depositados ; csto da lugar a la formation do naicrotronabos . Las
plaquctas agrvgadas prodUCCn mas aminas tasodCtisas V estjnaulan la prodUCCion do m :is (:3a V ('5a . ( Las plaquctas tarnhicii soil
una fuctttc importante dc tactorcs dc crccinaiento, quc pucdcn in-
Alveolitis alergica extrinseca
acumulacion
de cclulas,
inflamacion
2 y fibrosis
Fig . 25 .4 . Cuando un individuo sensibilizado inhala Ag fungicos y
estos alcanzan sus pulmones, se forman inmunocomplejos en los
alveolos (2) . La fijacion del complemento da lugar a la
acumulacion de cclulas, a un proceso inflamatorio y a fibrosis . En
el examen histologico de un pulmon con alveolitis alergica
extrinseca (1) se aprecian zonas de consolidation, quc son

consecuencia de la acumulacion de cclulas . Los Ab precipitantes
en el suero de un paciente con la enfermedad del pulmon del
cuidador de pajaros IP; 3) son especificos de un Ag del bongo
Micropolyspora faeni.
Modelos experimentales de enfermedades mediadas por inmunocomplejos
Deposito de IC en las paredes de los vasos sanguineos (1)
Deposito de IC en las paredes de los vasos sanguineos (11)
Fig . 25 .5 . Los inmunocomplejos (IC) interaccionan con el

complemento y clan lugar a la formation de C3a y C5a, que a su vez
estimulan la liberation de aminas vasoactivas por los basofilos.
Los IC tambien ejercen un efecto directo sobre los basofilos y las
plaquetas (en los seres humanos), induciendo tambien la liberation
de estas aminas vasoactivas . Las aminas liberadas (p . ej .,
histamina, 5-hidroxitriptamina) provocan la retraction de las celulas
endoteliales, con aumento de la permeabilidad vascular.
Fig . 25 .6 . El aumento de la permeabilidad vascular permite a los

inmunocomplejos depositarse sobre la pared del vaso sanguineo .
Esto induce la agregacion de las plaquetas y la activation del
complemento . Las plaquetas agregadas forman microtrombos
sobre el colageno que queda al descubierto en la membrana basal
del endotelio . Los neutrdfilos son atraidos hacia la zona por
determinados productos del complemento, pero no son capaces
de ingerir los complejos . Por ello, liberan sus enzimas lisosdmicas
mediante exocitosis y danan atin mas la pared del vaso
sanguineo .
tervenir en la proliferaci611 celular Lluc sc obscrsa cn las enfermedades por innuuuocomplCjOS, ccnno la glontcrulonetritis N - la
artritis rcutnatOidC .?
Los polinlorfonudcarcs son atraidos hacia la zona por los cstimulos quimiotacticos dc ('5a . L-na scz alli tratan dc tagocitar los
intmmocotnpicios depositados, pero no to logran dcbido a clue
estas inmunocomplejos se encucntran unidos a la pared del sraso .
En COnSCCnencla, liberan sus enzimas lisostinticas mediante exoCitosis ell Cl punto de ciepdsito (fia . ?5.6i . Cuando estas enzimas
lisos6micas son libcradas cn cl torrentc circulatorio no suclcn in
ducir procesos intlaniatorios, sa que son ncutralizadas rapidamentc por enzimas inlubidoras scricas . Sin embargo, si el fagocito
cstablece un contacto intimo con los complejos dcpositaclos cn cl
tcjido, unicndosc a sus cicnninios Fc, los inhibiclorcs scricos no
pueden penetrar en cl espacio clue los scpara, y las enzimas liberadas pueden prococar lesioncs en los tcjidos circunclantcs .
MODELOS EXPERIMENTALES
DE ENFERMEDADES MEDIADAS
POR INMUNOCOMPLEJOS
Sc disponc dc modclos ezpcrimcntalcs para cad a uno dc los tres
tipos principales de enfermedadcs POI- inntunOCOmplcjos que se
halt ntcncionado :
" La enfermcclad del suero, quC sc provoca mcdi :ultc imcccio
ncs dc antigenos ajenos, ctnula los cfcctos de una infection
pcrsistcntc .
" Leis ratoncs NLB, NGW son un modclo adecuado dc autojnmuniciad .

" La reaction dc Artltus cs un cjcntplo Lie lesioncs locales prosocadas l,Ln- un antigeno cxtrinscco .
Sc debt scr cauto al intcrprerar los cspcrjmcntos llcsados a cabo
en anintales, ya clue los e6trocitos Lie hrs roeclores s, los coneios carecen del receptor do C .3 ti (denonfnado CRI l, al que se unen rapidamcntc los inmun0contplejos quC 11,111 fijado cl complcntcnto .
Los critrocitos dc los primates si clue posecn cstc receptor .
La enfermedad del suero se puede inducir
mediante la inyeccion de grandes cantidades
de antigenos ajenos
1-:11 I .t cntcrmcdad del stick) los inmun()CLnplCj()s :il'CLII .uitCs SC
dcpositan sobrc las paredes de los vasos sanguinCO, \ sot-)re los tcjidos, dando lugar a un aumento Lie la permeabilidad vascular y,
en consecuencia, a enfcrmedades infantatorias como la glomerulonetritis o la artritis .
En la era preantibititica la cniermedad del suero era una cony
plicacion habitual de la scrotcrapia, clue consistia cn la administracion dc grutcies dosis dc anticuerpos para cl tratamiento de en
tertnedades como la ditteria . Se solia utilizar suero antidifterico
do caballo, . . alt unos individuos producian antictterpos frcntc a
las protcinas cquinas .
En la actuslidad la Cnfermcdad del suero sc sucle cstudiar cn
concjos a los clue se administran invccciones intrasrCnosas dc una
331 ,
I,rrrtcina solub1C ajcna, comp Abunlina tic suero hos-ino i ASB ;l,
AI taho tic una senlana SC fornran anticuerpos yuc pawn a la tirculati()Il v SC tmCn a Sus correspondientes antigenos . (don)(t la
reaction se prrtdUCC Cn prcscttcia tic cxccso tic antigeno, CI tan1ano tic los innltuloconlplejrts 1-CSUltantcs CS pcyucrio
-'5 . -) .
Estos I)cquctios innrtuloconlPICjtts NAM clinlinados plus Icntaincnte por cl Sistcnla tagcttitito ntmrmuclcar, por to que persisten en la cirttlIatlon . La titrnlacirin tic Iris inmunocomplejos s'a
tic
scguida
un brUSCO (ICSCCnsc1 tic la crtncentracion total do tom
111cnicntct hcnlolitico; Icts signos clinicos yuc sc ohscrvan cn Ill cn
tcrnleciad (Ad Sttcro soil debjdos ;il dclulsito tic acun1ttlrts do ctnT1
plcjtts antigcno-antittlerprt
a la fornlaci(tn tic ( ;,3, sobrc la
tnernbrana basal glonlcrular ~; MBG'h 1, la pared tic kts \ asos s;u1guinctts tic pcquctio talibl-C . ( :uando SC fi1r111an alas anticuerpos
s, cstos clnpiczan a cstar cn cxccso, cl tanlano tic los inn1uno
conlplcjos aunlcnta, por Itt yuC Scn1 ChnlinatJttS ton n1 .1 tn- cficacia 1. los sintomas cicsaparcccn . Tanlhicn sc puCCIC intiucir una
enfermedad do tipo ci -cinico mcdiantc la imcccicin diaria tic antigcno .
La inyeccion de un antigeno en la piel de animates

sensibilizados previamente da lugar
a una reaction de Arthus
I .1 ri,tttir>I1 tic Al-1111A, C~ tic til" 1) 10C,111/ado, \ ,ifccta a Irrs t,lsrn
N/B NAW pntriuien Tina sCric tic

autctanticucrp~ts i :ulticritr()tito, ;uuinutlcarcs, anti-.Al)N v anti.
S111 1 1 padCCCll una enfermedad por innltuloconnplcjos nun- prrccicia al I .ES humano . Estos ratcn,Cs no prcscntan sintomas clitic
nicos al naccr, hero a los 2-3 nleses
cida dcsarrollan anemia
11cniolitica . Las pruchas para detectar anticttcrprts antieritrctcitarios i prucba tic Coonlhs i, anticuerpos antinudcarcs, cclulas
111l1jcas C inn1un()CCtnlPICjos tl1-tulantCS son positjcas, y sc ohscrcan cicpcisitos tic innnulocomplejos cn los glonlcrttlos s' cn cl
plc.s o coroidco . La cntcrnlcdad es macho nlas flcn-ida cn las
tic
11cnibras, quo: mucrcn a los pocos nleses tic la aparicilin
I( )s
ejnto111as (f`7
.25 .8) .
sa11àujncrrs tic pcquen() calibre t a Itn tcjidos circtuldantcs; normalnlcntc suck ser inducida cn la picl .
I'ara cl1o, sc ininuniza repctidanlcntc a un animal hasty yuc SC
tic
detcctc una cantitidd tonSIdCrab1C
anticuerpos scricos i princj
pn1nlCntC I'G i . ( :uando so: jm ccta a continuation pttr s is stlbCUti
nca o intradcrlnica cl antigcnct, SC I,r(xiuci una rcacticin Cn CI puntic
to
imcccion, qUC en n1nt11aS orasioncs to atctnlpallada tic un
inrenso edema d1- henun-ragias, scgiul 1a cantidati t1c
go: lo jn
t-cctado . 1.:1 reaction alcanza x11 inazinla intcnsidad a las 4 1011oras,
dcspucs cnlpicza a ticsaparccer \ apcnas es perceptible ;1 las 48 [it)ras tic la imcccicin f/icq . 2 .5.9) . ~kdialltC Cstudios de inn1t111ofluorescencia se 11a detnotstrado yuc cl dcllosito initial tic antigeno, anticucr-pos s . ccnnplenlento stabrc la pared tie] caret U segtlida tic un :i
infiltration pctr ncutrofilos tic la agrrgaiicm intracas ill;u-dC plat
quotas t/iq . 25 .10'1. Esta al"rcgacion playuctaria pucdc prococar
oclusioncs sascularcs c intlusct necrosis cn los casos teas gralcs .
I ranscurridas 24-48 floras, los nCUtroifilos soil sustituidos por cclulas
n1cn1onucIcares, y finalinente aparecen algunas cclulas plasnlaticas .
La actinacitin ticl conlpicnlcnto, 1 a %ca por la cia clasica o por
la s'ia altcrnatil- a, CS cscncial tiara yuc sc prociuzca la reaction tic
Arthus . Lit auscncia tic colnplclnento Ion ncutrofilos no son atrai
tic
dos llacia CI Ittgar
la imCtti()I1, Y la itnica reaction yuc SC ohscr a cs un ligcro edema.
EI I'NEo potcncia tic ditcrsas mantras las rcspuCStas inmunitarias nlccliadas 1101- cclulas c ~ . tap. 101 . F
..] tratanlicnto con :antiturrpcts 6i- cntc a FNF IntcdC rctiucir Id intcnsidad tic las rcac
ciones tic Artllus. Tanlhicn sc 11a Sugcrido quo: cl anti-TNI : pttedc
tic
scr util para cl tratanliento
la artritis rcunlatoidC .
La relation Cntrc las tanticiadCS ti c antigen() anticuerpo est:i
dircctanlcntc rclacionacia coil la intcnsidad tic la reaction . Los
illnxtnoconlplcjos yuc so: 601-111;111 tuando cxistc cxccso tic anti-
Curso temporal de la enfermedad del suero experimental
Enfermedad autoinmunitaria de los ratones NZB/NZW
La enfermedad por inmunocomplejos

de los ratones NZB/NZW es debida a fenomenos
autoinmunitarios
l irs rat(),rcs luhrid,)s 1
suero
xenogenico
rodeAg
remanente
en sangre
antiq,nc:
nefritis
y arteritis
a
z
t :aal
inrnunocomplejo
an!lge "lu
fibre
anticuerfx>
libre
7
0
dlas
Fig. 25 .7 . Tras la inyeccion de un suero xenogenico se produce
un periodo de latencia de unos cinco dias, en el que en el suero
solo se detecta antigeno libre. Transcurrido este tiempo, se
producen anticuerpos frente a las proteinas ajenas, con la
consiguiente formation de inmunocomplejos sericos ; esta es la
fase en la que aparecen los sintomas de nefritis y arteritis . AI
principio existe un exceso de antigeno, y se forman
inmunocomplejos de pequeno tamano ; segun va aumentando el
titulo de anticuerpos, los complejos que se forman van siendo
mayores, y se depositan y son eliminados posteriormente . En esta
fase desaparecen los sintomas .
inmunocomplejos renales
anticuerpos antinucleares
10
12
meses de edad
-proteinuria
-Ab frente a los eritrocitos
Fig. 25 .8 . Evolution de la enfermedad autoinmunitaria de los

ratones NZBiNZW hembra con el tiempo . La incidencia indica el
porcentaje de ratones que presenta cada una de las
caracteristicas estudiadas . Los IC se detectaron mediante
inmunofluorescencia de tortes de rinon. Los Ab antinucleares
fueron detectados en suero mediante inmunofluorescencia
indirecta . La proteinuria indica el grado de deterioro renal. Los
auto-Ab frente a los eritrocitos aparecen en fases tardias, y no
suelen presentar correlation con la patologia renal. La
enfermedad autoinmunitaria en los ratones macho se produce
unos tres meses mar tarde.
Persistencia de los inmunocomplejos
geno o do :uttjCucrpo sun ntucltu n1Cn0S tri\icos clue los quc

fbrman cuandu Las cantidadcs son cyuintrrlccularcs .
SC
PERSISTENCIA
DE LOS INMUNOCOMPLEJOS
Los inmunocomplejos suelen ser eliminados
por el sistema fagocitico mononuclear
Ir .u is .tcti~acirin clel crnrnplemcntrr, Irrs inmunrrannPlcjr , s sera

~~p :cmvadrn ;un ( "F) c climinadus purcl sistcma fagocitico mononuclear, cshcctalntentc en CI higadr~ \ cn cl barn . La climinadcin se produce mediante la unicin al receptor do (3b, ricnuntinado (Itl ; cn Ins primates, la nmsorm dc las mulcculas dc
receptor dc (3b SC cncucntran situadas cn Irrs eritrucitos . i Los
Fig. 25 .9 . Aspecto de las tree reacciones cutaneas mas

importantes . Las reacciones de hipersensibilidad de tipo 111)
provocan un notable abultamiento de 5-7 mm de diametro en el
plazo de 15 minutos, que presenta un borde bien definido . Las
reacciones tie Arthus (hipersensibilidad de tipo III, 2) aparecen a
dcmas animalcs carccen dc rcccptorcs critrocitarius dc (;3b, prrr

lo clue dcl,cttdcn csclusi\amcntc dc Ios rcccptorcs do C ;b dc Lis
playuctas. i Cada critrocitu poscc unos 700 reccptrrres, \ su clictcia cs manor cuandu onus cuantos dc cllus sc cncucntran a,,ru
pados cntre si, ya yuc dc csa forma aumcnta la l\idcz do uuirrn
con Iris immulocumplcios dc gran tantaitu . (RI SC tmc con litcilidad a Irn innlunocumplcjus yuc 11,111 lijado CI cuntplemcnto,
como sc ha demostrado ell cxperimcntos Ilc\adrrs a cabo con anintales despro\istos dc complemcntu (. jilt . ?~ 11 ; .
Los eritrucitus de los prjm ;ttcs centstituscn 1111 sjstcma de regulacirin, al unirse a Irrs complejos que han fijadu Cl cumplemento
~. clintinarlos del plasma . El llujrr laminar clue csistc cn los r:tsos
dc pcclucnrr calibre hcrmite a Ir,s critrocitos manteitersc cn cl
ccntro del \'asu, clucdando rodeados hex- cl flujo de plasma . Dc
csta l'rrma solarncntc cl plasma establccc contacto con las pare
las 5-12 horas de la exposici ,-m, -m

(50 mm o mas) y su borde no esta tan bien definido . Las
reacciones de hipersensibilidad de tipo IV (retardada) dan lugar a
una lesion rojiza con induracion a las 24-48 horas, de unos 5 mm
de diametro (3).
1h[
.,
.-
La reaccion de Arthus
quimiotaxis
de los
rWutr0files
Fig. 25 .10. El antigeno inyectado por

via intradermica se one a los anticuerpos
especificos presentes en la sangre, dando
lugar a la formation de
inmunocomplejos. Estos complejos
activan el cumplemento y ejercen ciertos
efectos sobre las plaquetas, liberandose
como resultado de ello aminas
vasoactivas . Los inmunocomplejos
tambien inducen la liberation tie TNF
e IL-1 por parte de los macrofagos (no
mostrado en la figural . Los fragmentos
C3a y C5a del cumplemento inducen la
desgranulacion de los mastocitos y
atraen a los neutrofilos hacia el tejido
afectado . Los productos de los
mastocitos, entre los que se encuentran
la histamina y los leucotrienos, aumentan
el flujo sanguineo y la permeabilidad
vascular . La reaccion inflamatoria es
potenciada por las enzimas lisosomicas
liberadas por los polimorfonucleares .
Ademas, el C3b que se deposita sobre los
complejos los opsoniza y facilita su
fagocitosis . La reaccion de Arthus se
produce en pacientes con anticuerpos
precipitantes, como aquellos con
alveolitis alergica extrinseca relacionada
con la enfermedad del pulmon del
granjero .
dcs Lie lo)S cases IJirt . ?i.12) . LOS eritrocitos solo cntran en Contacto) con estos paredes en lo)s sinusoidcs del higado 1 . del bazo o)
en las zonas de turhulencia .
1 .0% intllunocOnIPlejcn son transportadon hasta cl lugado c
el bazo, en dondc son capturados por lo)S nlacroifagos ijos dc
esos tcjidos I`/iq. ?5 .131 . I'M cstc proceso se elinlina tamhicn la
macoria dc CRI, po)r h) quc cuando la tornlaci6n dc innutno
complcios es conltinua, el nulncro de reccptores se va rcducen
do progrcsicamcnic, altcrando el funcionamicnto normal del sis
tcnla Lie climinaCioin do ill nlunoconIPICjo)s . I'or ejcnlplo, Ios
pacicntcs coil LES pucdcn tenor solo la mittd Lie rcccptorcs quc
tin indiciduo normal .
l .on compIcion tamhicn K puetien dcsprcndcr dc JOs eritrocitos circulantes por la action clviniAtica del factor 1, quc cscin
dc ('31) y dcja tin llcquctio fragnlcnto (('3dlz I unido al receptor
CRI tic la nlcnlhrana celular. ,A continuation, Ios conlplcios soluhlcs dcsprendition star eliminados lx)r I,1s cclulas tagociticas quc
poseen reccptorcs del dominio Fc dc Lu Ig( ; (ftp. 3i .1 .i1 .
El complemento facilita la disolucion
de los inmunocomplejos
I)csdc Ion trahajon tic I lcildcrhtrgcr en 1 .1 dccada dc 1930 accrca
dc la Curca de la prccipitina, sc sake quc cl complemento retrasa la
prccipitacion dc IOs innlunOCOnlplejos, aunque durante algtin
ticnlpo no se dio importancia a este hallazgo . La capacidad para
mantener Ios innumocomplcion en forma soluble cs una timcitin de
la via clasica del complrtncnto . I .os comlx)nentcs del complemento
rcducen cl nunlcro de epitopon a Ios quc so : pueden unir Ios anticcierlx)s (cs decir, rcducen la calcncia del antigcnoi mccli ;ulte su inscrci()n cn la red del complejo, dando lugar a inmunocomplejos dc
Efectos de la ausencia del complemento sobre el destino
de los inmunocomplejos
inmunocomplejos
quc
permanecen
en la
circulation
t%)
mcnor tanl :ulo c, po)r tanto, solubles . Estos complejos aSl)CLILiOS a

componcntcs del complenlento se linen rapldallictlte al receptor do
('3b ICR11 dc Ion eritrocitos tic Ion primates .
El complemento pucdc inducir la disolucioin dc Ios compic)os
quc 11,111 prccipitado prccianlcntc a traces Lie la via altern :uica
(/in. 35 .1-1). P; recc quc la diSOIUCi()t1 s< produce dchjdo a la insertion
de Ios tiragnlcntos ('31) c ('3d Licl complemento) en Ios complejos .
Es l,tnihle quc en los indisiduo s nortnalcs se estcn dclx-)sitando continuanlcine inmunocomplejos, quc serian eliminados
nledianiC Liisoluci6n . En caso de title esto litcra cierto, cstc proceso prewntana anonlalias en ion haCICntes coal dCtctto5 del con1plemcnto~, to yue protocana tin Ll(7lscisito coaltinuo dc intnunocotnpIcio)s . 1)e llecho, se hart Licicctado dctccto)s en cl pro o:cso
dc disolucion en cl suero do paciclucs coil cntcrmedades sistemicas tnctfiadas por innutnocompIcios, pero no) se salx coil Certeza si estc detccto cs dc naturaleza primaria o) sccundaria .
El deficit del complemento altera el proceso
de elimination de inmunocomplejos
En los pacicntcs con Rajas conccntracio)ncs tic I) )s umll,)nclucs
dc la via clasica ticl omlplcnlcnto, lo)s mtnunoconlplejos no sc
unrtl hicn a Ios eritrocitos . El Licticit dc complemento sc puedc
deber al agotainiento de sus componcntcs dchido) a una cnfermedad po)r ill nuuIOCOnlplejos o t algtin trastorno hcreditario,
Como cl Licticit dc ('? . Cahria espcrar yue la consccuencia de estos detectos tuese la acunlulaci6n dc inmunocomplejos circulantcs, pcro de hccho Ocurrc to contrario N , Ios conlplcios dcsaparccen rapidamente dc la circulacion . Estos complcios quc no sc
encuentran unidos a eritrocitos som capturados rapidamente por
cl higado Ipcro no la)r cl bazo)i 1 . a continuacioin son hhrrados,
dCPosit .inC1OSC en la picl, Ios rillones y Ios musculos, dondc pucden dar lugar a rcaccioncs inflanlatorias (/iq . 35.15) .
La intitsi6n dc plasma fresco) corn conlplenlcnto hacc quc el
proceso Lie eliminaci()n dc conlplejos s-uclsa t la nornlalidad, to
quc dcnulcstra la importancia del complenlcnto en este proceso .
La incapacidad del hazo para capturar Ios innunloco11hlcjos no
scilo da lugar a cntcrmedades POI - ittttltulOCOtnplejOS, situ) quc
tamhicn puede atectar ti torma importantr al desarrollo tic las
Funciones de eritrocitos en enfermedades por IC
pared del vaso
plasma
inmunocomplejos
unidos a
eritrocitos
complemento normal - ausencia de complemento

Fig . 25 .11 . Se inyectaron inmunocomplejos (ICI en forma de bolo
en el sistema circulatorio de tin primate . En los animates qua
poseian tin sistema del complemento normal los IC se unieron
rapidamente a los receptores CR1 de los eritrocitos. Por el
contrario, en los animates quc habian sido desprovistos del
sistema del complemento mediante tratamiento con factor de
veneno de cobra, los IC apenas se unieron a los eritrocitos .
Paradojicamente, la elimination de los IC es mas rapida en los
animales carentes de complemento, ya qua estos complejos an
lugar de ser eliminados por el bazo se depositan en los tejidos .
(Segun datos de Waxman y cots ., 1984 .)
2:0
.06 A&V411111PIPMW
Fig . 25 .12 . La sangre atraviesa los vasos sanguineos mediante

tin flujo laminar, an el quc los eritrocitos permanecen en el centro
del vaso, a su alrededor fluyen los leucocitos y unicamente
establecen contacto con las paredes el plasma . Los IC unidos a los
eritrocitos a traves de CR1 (1) se mantienen alejados de las
paredes del vaso . Las anomalias del complemento impiden la
union entre los eritrocitos y los IC, y los IC si establecen contacto
con las parades de los vasos (2) .
respucstas inntunitarias adceuadas . Esto es debido ;a yuc cl bazo

dcsempeita un papcl escncial en el procesamicnto de antigenos N
cn Ia induction tic I .is rcspuestas inmunitarias (s . cap. 3) .
El tamano de los inmunocomplejos influye en el proceso

de deposito de los mismos
Disoluci6n de los IC mediada por el complemento

disolucion 100
de los inmunocomplejos (%)
suero fresco
Ell
Soil Cj illj i
general, IOS ill mtulotcnnl'lcj()s do masrn- tamano
tic un0S pocos rt1irtutOS, micntras
lurr
el
plazo
nados
cl hi;-ado en
tic
que los complejos m:is pcqucnos cirrulan durtntc periodos
prolongados
l
lirf.
?S.16)
.
Esto
es
debido
a
yuc
los
inficmpo ntas
nmnocontplejos tic may or tamano lijan el complemento con mas
cficacia, por to yuc SC until ntcior a los eritrocitos. Adentis, los
tic
complejos
manor tamano son lihcrados m.is Icntantente de
los eritrocitos por la :tccicin dcl factor 1 . l'or tanto, cualquicr factic IOs inmunocomplejos afcctara
tor quc iutlu'a en cl tamano
elimination
de los mismos . i, Sc ha sugeritambicn al proceso tic
tic
do que los defectos gencticos que fawreccn la production
tic baja atinidad podrian dar IUgar a la tirrnraci<in
anticuerpos
de inmunocomplejos m:is pequenos y, por tanto, :t enlcrmedades
por inmunOCOMPIcjOSj . La maduracion por afinidad dcpendc
tic la selection tic ]as cclulas B
do una nrtrtaci m somatica cficaz y
tic la union dcl antigeno . Este
centros
germinales
d"puts
en los
proceso sc rcaliza de un modo mucho mas eficaz cuandc~ las cclulas K son estinwladas pen- :uirjgcnos O innttrnocomplcjos rc-
50
vestidos por complemento . Los pacientcs con deticicncias dcl

complemento resultan cspccialmente susccptihles tic dcsarrollar
enferntedades por inmunocomplejos' - c\isten O idcncias recien
tic los ntec :ulismos yuc cxplican este lie
ten quc indican yuc 11110
tic los complejos antigcnicos por Icx
cho cs la ntala idcntificaciom
centros gcrminalcs, quc impidcn la maduracion por afinidad . I,os
tic
baja afinidad
anticucrpos ticntc a Icx autoantigcnos pucdcn ser
reconocer
SOlamentC
unos
pocos
epitopos
en
each
molcctrla do
y
tic pc
antigen0 . En consctucncja, se lorman inmunocomplejos
qucfio tamano y IOs periodos de chininaci6n soil largos, ya (-]tic
no cs posihlc la tormati<'~n do grandcs rcdcs entrccruzadas .
suero inactivado
terrnicamente
10
20
minutos
Fig. 25.14. El complemento puede inducir la disolucion de

inmunocomplejos (IC) precipitados in vitro. AI anadir suero fresco
que contiene complemento activo a los IC insolubles, estos se
disuelven al cabo de unos 15 minutos a 37 C. Algunos de los
complejos no se Ilegan a disolver . El suero calentado previamente
(56 C durante 30 minutos) carece de complemento activo y no es
capaz de inducir la disolucion de los IC . La disolucion de los
complejos se produce debido a la insertion de los componentes
C3b y C3d del complemento en el IC, que provoca la rotura de
algunos enlaces Ag-Ab. Los complejos artificiales unidos
mediante enlaces covalentes no se disuelven en presencia de
complemento.
Transporte y eliminacidn de inmunocomplejos

inmunocomplejos
complemento
Efminaci6n de los inmunocomplejos en el higado
inmunocomplejos
unidos a
los eritrocitos
infusi6n de
inmunocomplejos
marcados
Ifactorl
dissoluci6n
inmunocomplejos unidos
a los eritrocitos
macr6fagos
hepaticos
(celulas de
1 Kupffer) _-/ r--
60
- sangre arterial
vena renal
120
180
- vena porta
- vena hepatica
360
240
300
tiempo (segundos)
Fig. 25 .13. Se inyectaron complejos ' 25 1-ASB'anti-ASB en un

primate a to largo de un periodo de 120 segundos . Se extrajeron
muestras de las venas renal, porta y hepatica, y se determin6 la
cantidad de inmunocomplejos unidos a los eritrocitos mediante la
medida de la radiactividad . La concentration de complejos en la
vena renal y porta result6 ser parecida a la observada en sangre
arterial . Sin embargo, la sangre obtenida a partir de la vena
hepatica apenas contenia inmunocomplejos, to que indica que
basta con que los eritrocitos atraviesen una vez el higado para que
los complejos unidos a los mismos sean eliminados . (Seg6n datos
de Cornacoff y cols ., 1983 .)
Fig. 25 .15. En los primates los IC se unen a los receptores CR1

de los eritrocitos y Ilegan al higado, donde son eliminados por
los macr6fagos hepaticos. Los complejos que se desprenden
de los eritrocitos por la action del factor I son capturados por
celulas con receptores de Fc y del complemento (tambien se
encuentran los macr6fagos) . La disolucion de los grandes IC
mediada por el complemento da lugar a pequenos complejos
solubles, que pueden ser capturados directamente por los
macr6fagos tisulares .
Hpersensibilidad de tipo III
La clase de inmunoglobulina influye en la velocidad

de eliminacion de los inmunocomplejos
Sc hall obscrlatio notables ditcrcn :i .1s cn la elinlina :ttul de Icn
ill nluncuonnl,lcjt,s ,cgiin 1 .1 CLI,C :IC innrtu10glohulina tluC Co11
tcngan . I .t,s Ctmlplcjtn yuc ctmtiencn IgG sc uncn a ht, critrocittn t- son chnlmadtn gradualmentc tic la :irculacicm, micntras
yuc h1s coinplcjs,s yuc Ctm1ICHCn It;A nt, u uncn llicn .1 Icn rritrt,citos, sins, yuc ticsaparetell ripidanlcntc tic la circulation ticpccsitantlo,e cn I()s ritioncs, Ic pu1r11c1t,cs V cl ccrcbro .
Los defectos de los fagocitos prolongan of tiempo
de persistencia de los inmunocomplejos
Ell con:licit,nes nor- 111,11c", It,s ill nurnc,ct,1n111Cjt t,l,stnlii .nlt,s stm
clinlulados pttr cl sistcnla tagt,crtico n1tmonudcar, tirndanlcntalnlcnte cn cl higado % cn cl bait, . Sin ctnbargo, cuandt, csi tcn
strands" : .lnlidadcs do ill nlunt,ctmlplcjcls, cl sistenla lagocitico
int,ntnlticlcar pucdc ytictlar dc:shc,rdadc,, coon cl ccmsiguicntc
.1un1cnte, tic la Ctn1centra :itnl tic amihlcjtrs circulantcs s del ticptnitt, tic It,s misnu,s cn Ios glonlcrult,s t Cn otras /imas [.it al
gums clca%icmc, so: ha tictcctado un mat tuncionanucnto do: Icn
tagclcitos nltlnonucicarc% cn las cnicrmcdadcs humanas por innlunc,conlplcjcls, aunciuc csto pucdc scr una con%ccucncia dc la
st,lnccarga tic trabajo dc Icts mismos 1 nor un dctcctc, prinlario .
Los sustituyentes glucidicos de los anticuerpos influyen
en el proceso de eliminacion de los inmunocomplejos
No: Ita ticnlt,str .tcit, yuc lcn to 111)()s glucidi :t,s adosadtr, .t las nlolcculas de las innuuloglohulin .ts ssm inllu,rtantc, para ytit d proccst, do climinacitm tic Io% inrnum,c(nnplejos Ix)r parts tic la, celulas
tagcwiticas puctia scr Ilccado a caho coil cticacia . En algunas cnicr
n1CclaLIC,11sa- innuultntnnlllejt,s, comic, la aruitis rcunlau this, sr hall
doectacio anotnlalias cn cslos grupos glucidiicx, yue not 11.1 11 sins,
agrasar cl pr(Kcsc) patoklgictt . l .c n oligostc .i6C1os (ICI t1tnt1itliO Fc dc
las innumoghdlulinas carcccn tic la gal .uttly terminal habitual, h1
this tacilita ,u unison al factor reunlatoitic . Itccicnivmentc sc ha denutstrado quo la protcina lijaciora dc nlamlnt, ,c unc a las molccuIas de galactc,sa tie las IgG c induce la aclil a : ion dcl :tutll)lcnlento .
DEPOSITO DE INMUNOCOMPLEJOS
EN LOS TEJIDOS
Lo,, innnnu,conlplejt,s pucticn pcrsistir en la circulacicm durante
pcriodt,s prt11ongadtn tic ticnlpo . Sin cnlbargo, %tt mcra prexn
cia lit) c, nu,tnt, suficicntc como para yue se prtaiuzcan etccto%
nc,cilt,s ; Isn problcnlas aparcccn cuando Io% innnrnoconlplcjtn
so: cnlpician a dcp)sitar cn Is,s tcjidos .
Hat tits cuestitmcs in1portantc% a analizar Coil rc,pecto al
dcp6sit0 tic ill tlttnu,amlpICjt: ctt 10% tCjidcn :
" :I'or yuc se dcpt itan It,s ill nxnlt,rtmlp]Cjos?
" ;l'or yuc inucstran Itn ill nttu1o1:t,1111,ICjos afinitiad hc,r dctcr
nlinadt,s tejidos cn Cicrtas crltcrnlctlacics?
Probablemente el estimulo mas importante para el
deposito de inmunocomplejos as el aumento
de la permeabilidad vascular
\Irdixttr c " ~iid :,x IIt N .t .h- ,t :,tt " i c ii minialcN sir c spcrinlcnt .t
:ita1 so: lt .t tlcnx,str .tti this tictcrrnmatias stntancias mcrtcs, onnt~
cl carbono coloidal, ,c tlcisositan cn
parcdc% dc Icn \ asps san
guincsn tras la administration tic urstancias,ast,aCtitas, conlo la
histamina c1 la scrotonina . Los inmnru,conlplejos circulantes sc
c1cpositan tic tilrnla :ulalo,ga tras la administration tic sustancias
yuc induccn la liberacitin do I :ts aminas tasotctnac tic Icn masts,
citos (cntrc las yue ,c cncucntra la hi%taminal . FI tratamicntcr
previo Coin :ultihistanlinicos inhibc csic tcnonlcncr .
En Ciertcts CSttrtiit15 so,bl-C la entcrnlcdad c\pcrimental por in
Ill u1t,ctmiI,lCj0s Cn ctnlej0s sC ha ticnlt,strado (lilt: 1 .1 administra
o
] .is
Efectos de un antagonista de las aminas vasoactivas

en las enfermedades por inmunocomplejos
proliferaciorr
del endotelio
arterial
Eliminaci6n de IC por los fagocitos mononucleares

corazon
complejos
subendo
teliales
necrosis de
la media
arterial
rniocarditis
poll-
25
50
tiempo ihorasl
Fig . 25 .16 . Los IC grandes son eliminados mas rapidamente

porque se presentan ante las celulas reticuloendoteliales
portadoras de receptores de Fc como una red de IgG-Fc, to que
aumenta su avidez de union con dichas celulas . Ademas, fijan el
complemento con mayor eficacia que los pequefios .
infiltration
de neotrcifilos
0
20
40
60
80
100
0 no tratados
incidencia de lesiones Ml
F>" desprovistos de plaquetas
tratados con inhibidores de las aminas vasoactivas
Fig . 25 .17 . Se indujo la enfermedad del suero en ratones
mediante una unica inyeccion de albitmina de suero bovino. Los
animates se dividieron en tres grupos : no tratados, sin plaquetas y
tratados con antagonistas de las aminas vasoactivas . Se determine
la incidencia de lesiones cardiacas y pulmonares debidas a la
enfermedad del suero . El tratamiento farmacologico redujo
considerablemente los signos de la enfermedad, al disminuir la
permeabilidad vascular y reducir de esa forma al minimo el
deposito de IC .
Deposito de inmunocomplejos en los tejidos
ciim :a largo plaro dc antagonistas tic la, aminas yasoactiyas, como

la cloricniramina o la metisergida, reduce considcralslenicnte cl
deposito tic inmunoconiplcj()s lAq. 25 .171 . Adcnias, cs atin m:is
iniportante cl liccho i;dcsdc cl lpunto tic vista dc la pt- c\ cncioin
do la cntcrrnctlad i dc tiuc Ios ratoncs NZli ;i'\Z\V jhyencs tratados tom nretisrrgida ticsarrollan ntenots Icsioncs renales quc Ios ra
tones de control ;fist . 25 .18'j,

El aurncnto dc la pernicahilidad yastular pucdc scr inducido
mctiiantc diycrsols mccanismos tic inip(mtancia yariahlc, scuiin
cull sea la entcrinedad cxistentc \ la especie animal implicatia .
Esta uriabilidad hacc yuc la intcrprctacion tic los rcsuludos oib
tenido(, cn alguno, nIOdcl(), animalcs sea diticil . Sin embargo), cl
complcmcnto, los nlasto(citois, los hasofilos y las plaquctas Lichen
set' sicml,rc considcradors fucnies potcncialcs de aminas yasoacti-
dente es la artritis rcumatoidc, cn domde Ios factorcs rcumatoidcs

IgG anti-l-( ; sc li>rinan cn cl interior dc la cayidad sinmial ; a
coriltinu.ICion csios anticucrpos sc combinan cntrc si v dcscnca(icnan la rc .i-coin inflamatomia .
El lugar de deposito de los inmunocomplejos

depende en parte del tamano del complejo
L'n cjcinl, l() (lart) cs cl ritu'In: I,ts inniuiio(c(mylcj((s tic I .Imano

pcqucfuo prtctien atraycs .u I .I iiictnhr .Itla halal Ioimcrular V SC ticpo,itan cn la lurch cpitclial tic dicha mcmhrana ; los inniuno
tomplcjos dc nlay()r tamaiur no pucticn atra\csarla, por I(i yuc se
SLiCICII acunuilar entrc Cl endtttclio \ ht nienihrana halal () Cl mc-
\as en tualquicr especie animal .
El deposito de inmunocomplejos es mas probable

cuando la presion arterial es elevada
o cuando existen turbulencias
cti I((s capilarcs glomcrula

\lutha, nLtcrt nn()]C, LILT,
rcs, cn Ios quc la prcsioin sangumca cs aprmimadamcnte cuatr()
teas mayor clue cn cl rcsto do los capilarcs (/iq .25.1o9,1 . Cuando
sc reduce la presi(m sanguinca glontcrular tic III) ctlnej() mctiiantc la constriccitrn partial tic la arteria renal o mctiiantc la lig.tdura dcl ureter, cl delshsito tic innrtmoconIIplejos tamhicn sc rcdu
cc . I'or cl contrario, Si SC :umicnta la prcsion sanguinca glotlcrular
incdiante la induccioin artificial do hipcrtcnsion, cl deposito do
inntimotomplcjos aunicnta, ctm1o dcnttICSti'a cl IIcclio de la apariciln tic sintonras dc la cntcrntetiad tic[ ,t]er(). En otras regioncs
corporalcs, [,is Icsioncs m;is inlportantcs sc prolduccn cn zomas tic
flujo turhulcntol . Estc CS pr0hio tic las turyas y bifimcationcs tic las
arterial, asi como tic ticterininadois hltros yasculares, conxi cl
pie\o coroidco I. Cl cuer[1o cili ;u' tic] gloho ocular.
La afinidad de los antigenos por tejidos

especificos puede dirigir a los inmunocomplejos
hacia determinadas zonas
La Ilihcriciisitin ,(rirrial .a nitcl [((cal pcrmite c\plicar por yuc Ios
inmtnt00nnplej()s tiCilticn a ticpositarsc cn cicrtos organos, llcr((

no pair yuc ell algunas cntcrniedadcs Its inmtinoconiplcjos sc
drpo(sitan cn or ganos cspccilicoi% . E:n cl I .FS se Produce un COInsidcrahlc deposito tic complcjts cn Ios rifioncs, micntras yuc tit
la artritis rcuntatoidc no, cn cstc ultimo caso, aunquc Its innnintitoml,lcjt,s circulantcs son ahundantes, cstos ticndcn a dclaisitarsc cn ],is articulaciomcs .
Es posil,lc yuc cl antigen( Clue tilrma part( tie Ios cotmplejos
conficra csl,ccificidad do ()rgano, y sc lie dcsarrollado, un nloxiclo
quc denuicstra c(nmnccntcmcnte cstc heels( . En este model( st
administra endoltol\ina a ratoncs, to yuc induce Icsioncs cclularcs
y la liberation tic AI)\, yuc a contirtuacitn se Line a las IIICIII
branas basalcs glonicrUlarCs sanas. I .a attiyati<in politlonal do [as
cdulas B da lugar dcspucs I la fin-madoin tic .uuicucrpos anti-Al)\ .
yuc SC uncn al ADN fijado fimmando ininun(womlplcjos a niycl I()
cal i_6ir . 25 .2111 . l,a production dc tactoir rcumatoidc ( Ip\t i anti
IgG da lugar a la filrinacio'n do mil innTtmotonllilejos iu situ . Fs
posil,lc yuc cn otras entcrinetiaccs tamhicn cxistan antigenos yuc
prescmcn afinidad por dctcrminados organots .
La carga del antigcno y del :uuicucrpti tamhicn pucdc tcncr
importancia cn tictcrminadas sitttaciones . I'or ciemplo, c\istc una
alta probthilidad do yuc Its antigen,, y Ios antictrcrpos cargados
positi\aincnte se dcl,tsitcn solve la nicmhrana halal ;IIonicrular,
yuc csti cargatia ncgatiyanuntr. I :I grad( dc glucosilacitin tamhicn influyc CIA cl destino dc los inmunocomplejos yuc conticncn
antigenos gluc((pnrtcitos, ya yuc Cl rectnIOcimicntO tic las molctulas dc aziicar actin cicrtos mccanisnios do climinaci(In, como,
poir ejcmplo, cl dependicntc do la promna fijadora del manano .
En tictcrininaclas cntcrmctiatics los anticucrpos y los antigenos sc proxiucen cn cl scno tic) organ( atccudtl . I-:I caso mil ct i-
Efectos de la metisergida, un antagonista de las aminas

vasoactivas, sobre las lesiones renales
iniensidad de 3
la proteinuria
2
Fig . 25 .18 . Se determinaron las lesiones renales en ratones
NZB,'NZW en cinco meses mediante la proteinuria . Los animales

no tratados desarrollaron una intense proteinuria; esto no ocurrio
en los tratados con metisergida, que inhibe la production de la
amina vasoactiva 5-hidroxitriptamina, que bloquea una serie de
acontecimientos inflamatorios como el deposito de IC, la
infiltration de neutrofilos en las paredes capilares y la proliferacidn
del endotelio, que provocan fendmenos patologicos a nivel renal.
Factores hemodinamicos que afectan al deposito de IC

glomerulo renal
t
arteries
iedentP tir Ir. ;,'tt:rid renal
capsule de Bowman
,- hipertension
1 a la vena renal
Fig . 25 .19 . Entre los factores que favorecen el deposito de IC se
encuentran los procesos de filtration y las presiones arteriales

elevadas, fenomenos que coexisten durante la formation del
ultrafiltrado en los glomerulo, renales (1) . Las turbulencias en las
curves o en las bifurcaciones de las arteries (2) tambien favorecen
el deposito de IC .
-lipersensibilidad de tipo III
Union de antigenos a los tejidos con formacion

de inmunocomplejos a nivel local
Deposito de inmunocomplejos en el rifion
MBG
c6lula epitelial (podocito) del glom6rulo

Fig . 25 .20 . AI inyectar endotoxina en ratones se produce un
aumento de la permeabilidad vascular y se induces lesiones
celulares y la liberacion de ADN . Este ADN se puede
depositar 11) sobre el col6geno de las membranes basales
glomerulares (MBG) del rinon . La endotoxina tambien induce
una proliferacion policlonal de las celulas B, algunas de las
cuales produces autoanticuerpos como anti-ADN o anti-IgG
(estos ultimos denominados factores reumatoides IFRI) . A
continuacion, los anticuerpos anti-ADN se pueden unir al ADN
depositado dando lugar a la formacion de inmunocomplejos a
nivel local (2) . Los FR presentan baja afinidad por las IgG
monomericas, se unen con gran avidez a los complejos
ADN-anti-ADN 13) . Esto da lugar a la formacion in situ de mis
inmunocomplejos .
sangio lfiq. 35 .311 . El tarnafur de los inrnunocontplcjos dcpcndc

de la salencia del antigen() del titulo yafinidad del anticuerpo .
La clase de inmunoglobulina que forma parte

del inmunocomplejo tambien influye en la manera
en que se deposita
ADN ,11ic ,C tict : :t .ut ell CI I I'stn dc d .t

I c,ti .uw :lirrl " ~
,e, , suhdascs muc ditcrciltcs segue la cdad % cl %C\() dcl Pa
cientc . Dc la ntisnta tirrnla, ,t to larger del desarrollo de los ratones V'/,li/\7.11' sc prordUCC una conrnutacion tic la class tie
innltrnoglobulina, clue al principio es predorllinantenlente IgM c
dcspucs pasa a scr IgC,2a . Fsta connurta :ioin sc proxfucc antes en
la% llcntbras que ell los ntacltcls, \ coincide ell cl tictnpo iom la
aparicion do la cntcrmedad renal, to que dcinucstra que la class
de anticuerpos cjcrce cierta influcncia sobre cl tlcpoisito tic Icrs
innlull : 111PICt 1 Cn Io,s ICll,f , ' - tilt 2~ 22
DETECCION DE LOS INMUNOCOMPLEJOS

Los inmunocomplejos depositados se pueden
visualizar mediante inmunofluorescencia
I I ,itk, idontco, pant tictect .u lo,s contl,lejo,s es cl o,rgano atictado .

I n mucstr.ts tic [C) i .io, NC I'kIc,1CII es .unin,11- mediante inmun011uo-
Fig . 25 .21 . La zone del rinon donde se depositan los

inmunocomplejos circulantes depende del tamano de estos
ultimos . Los grandes complejos se depositan sobre la
membrana basal glomerular, mientras que los m6s pequenos la
atraviesan y se depositan sobre la superficie epitelial del
glomerulo .
rcscencia llara detectar la prcscncia do innttutoglodutlinas %, ions

plementor . l a contlx,sicioin tic lots inntunocorntplcjo,s, su aspccto % Ia
rcgioin concrcta tic tcjido atcctada prolwrionan imlurrtantc intbrmacioin accrca do la grawdad % cl pronostico de la enicrrnedad . I'or
cjcrnplo, cl pron6stico tic los llacicntcs corn glonlcrulonctiitis Incinbranosa ell los qUC sc obscrsan dclltisitos suhepitclialcc de Igt ; Continuos s. grtnulosrn cs rnalo . 1'or cl contrario, cl proatostico do aquc
Ilos cn Icrs qUC los inmunocomplejos cstan Iocalvados .t ni%cl
ntcsangial cs much( ntcjor. all, todos lo, . :0mlllcjos que sc uncn a
los tejidos flan lugar .t una rcac:ioin intlantatoria-, prr cjcmplo, ell cl
LES ce suclcn detectar contplcjo n ell las hio,psias cutancas obtcnidas
ell regioncs ell las title la picl prescnta un aspccto normal, asi
Como ell I .s htcnidas ell las rcgio,ne, ell title la picl csta inthmada .
Pruebas analiticas para detectar

inmunocomplejos circulantes
I o,s inlmmo,co,mplejo,s circulantes ol:ulmn do,s cntpartinucnto,s
dI1C rrnt : s I, ucticn rstar unith,s a Ion critror<itos o litlrcs ell cl plasnt,t . 1A co,mplejo,s unidos .t k,s critnmtos ticndcn a producir
nlcnos clcctos nocivos, llor for que la oictcrnlinacioin que ticnc
ntas intcrcs cs la de los complejos librcs . F.s preciso obsenar tic
tcrminadas prccauciones cn cl ntontcnto do ohtcncion tic la
rnuestra, sVa Clue los complejos fijados pucticn set libcrados port el
factor I durantc cl prolccso do coagulacioin . pare que Icn rcsultados obtcniclos seen c\actos, sc dcbcn separar rapidanicntc loo critroeiton del plasma, con o,hjcto tic ccitar la libcracioin de lots illntunoconiplcjos unitios a Ion critrocitors .
Uno tic Ios nlctodos utilitados pare detectar las IgG de alto
peso molecular, en el que csta basado uno do lox sistemas que sc
Detecci6n de los inmunocomplejos
Clases de Ab en la enfermedades por IC
porcentaje de 60
union
total al 50
AON en
cads 40
clase
30
aparici6n de
la nefritis
hembras
suero problema
adici6n de PEG al
suero problema para
precipitar
CA1
20 -
Determinaci6n de inmunocomplejos mediante

la utilizacion de polietilenglicol (PEG)
IgG2a
10
60
machos
el sobrenadante
contiene IgG libre
rI b1
50
40
30 -
el precipitado contiene
complejos de IgG, clue
son lavados en PEG,
redisueltos y
cuantificados
igC2 ;;
20
10
0-
144
18
25
27
29
33 35 37
edad (semanas)
Fig. 25.22. En los ratones NZB?NZW la enfermedad por IC surge

espontaneamente, tras una conmutacion de clase de Ig entre IgM
e IgG2a en las fases tempranas del desarrollo . Se muestran las
proporciones de Ab anti-ADN de los isotipos IgM e IgG2a en los
machos y en las hembras. Tanto la conmutacion de clases como el
desarrollo de la enfermedad renal fatal se producen antes en las
hembras clue en los machos de esta ceps .
encucntran en cl ntercado, consists en prccipitar los inmunO

complejos con polietilenglicol ( PEG) y mcdir la IgG precipitada
i
LhR . 2 .i.23 i .
Para la determinacion LIC la concentracion Lle inmunocomplejos circulantcs sc Suck apro\Cchar sit afinidad por el componcntc
C:Iq del compicntemo . utilizando (Iq marcado radiactisantcn
tc o cn fasc soilida I ;CIq unidor a un soportc solido) i .fllf . 3-1.3-1) .
Tantbicn se pueden utili/ar otros rccCpurres para capturar y
Cuantiticar los inmtinocomplcjos, conic cl receptor Lie C :3 dc las
celulas RAJI Tuna Ijnca de Cclttlas I3 tumorales ;l o cl receptor do
FC de las plaquctas.
Sin embargo, se debe scr canto al intcri)retar los resultados do
la detcrininacion dC ill mtm000mplcjos en pacientcs con cntcrmedadcs autoinnutnitarias, ra quC CstOS paciCntCS puCdCtt POSCCI- anticucrpos ti- Cnte a comporncntes del propio sistcma de determinaci6n . Por ejemplo, en cl ITS los pacicntes prenlucen anticuerpos
frente a los lintocitos t. cl Al)\, quC SC tmett a las C lULts RAIL c
dan resultados falsamcntc positi\OS en CI analisis dC innrtmOCOmplejos . Dc la misma tornra, se han dciectado anticuerpos anti-CI q
en una scric de cntcrincd.uics del tcjido conjuntiso (CIq prcscnta una cstrLICtura parecida a la del colagcno), to yuC horde ciar Ill
gar a talsos positis os en Lis detcrnainaciones en gLIC SC utiliza C. Iq.
En todas cstas cicterminacioncs Cs importantc s crilicar quC to
clue parcce un ill nrtm000mpleiO prcscnta do liccho un peso molccular m;is clesado clue [as Ig(i monorm ricas . Finalmcntc has quc
senalar clue la rsalu .tiioat dCl sit nificado dc la prcscncia de inn LI
nocomplejos circulantcs es atin mas dclicada clue 1 .1 intcrpretacitin
de la presencia dc inmunocomplejos en Icrs tcjidos . Muchos inmunocomplejos circulantcs no son datunos. l as Icsioncs solo apareccn cuando cstos complejos sc dcpositan cn los tcjidos .
Fig. 25 .23. Se anade polietilenglicol lPEG) al suero problema

clue contiene inmunocomplejos de IgG e IgG monomerica . Los
complejos precipitan selectivamente a trna concentracion de PEG
del 2% ; por el contrario, los anticuerpos libres permanecen
disueltos a esta concentracion . A continuacion se centrifuga el
tubo de ensayo y los complejos sedimentan en el fondo del
mismo. Se elimina el sobrenadante clue contiene el anticuerpo
libre y, finalmente, se lava y se redisuelve el precipitado, con to
clue es posible determinar la cantidad de IgG clue forma parte de
los complejos (p . ej ., mediante inmunodifusi6n radial sencilla,
nefelometria o radioinmunoanalisis) .
Radioinmunoanalisis de inmunocomplejos
Fig. 25 .24. Radioinmunoanalisis de tipo (4sandwich,, para la

determinaci6n de inmunocomplejos, basado en la utilizacion
de Clq.
1) Se one C1q a un soporte s6lido inerte, generalmente un tubo o
placa de poliestireno .
2) Se anade el suero clue contiene los complejos. Estos se Linen
al C1q presente en la fase sdlida a traves del conjunto de dominios
Fc clue poseen .
3) Se anaden anticuerpos anti-IgG marcados radiactivamente . A
continuacion se mide mediante un contador gamma la
radiactividad retenida en la fase s6lida despues del lavado,
a partir de la coal se puede calcular la cantidad de complejo
unido a C1q.
~Que factores tienden a inducir la persistencia de los

inmunocomplejos?
" 4Por que se depositan los inmunocomplejos en
algunos organos y en otros no?
4Que manipulaciones novedosas del sistema
inmunitario podrian set utilizadas para el tratamiento
de las enfermedades por inmunocomplejos?
~Es beneficiosa o nociva para los pacientes la

activacion de complemento por parte de los
inmunocomplejos?
~Como influye la clase de anticuerpo en el destino
final de los inmunocomplejos?
" 4Por que es dificil la determinacion de
inmunocomplejos en el laboratorio?
Agnello V 'rr " rr,-,e complex assays in rheumatic diseases . Hum
Patho; 11P,.314 3',3-9
Arthus M
ors repetees de serum de cheval chez le lapin . C R
Seances Soc Biol Filrales 1903,55 817
Birmingham, DJ . Herbert LA, Co s o FG, et al . Immune complex erythr-i 'r ;;lement receptor nteractions in vrvoduring induction
of glorWrulonephritis in non-human primates . J Lab Clin Med
1990.116242-52 .
Boackle 5 . : Holier VM, Karp DR . CD21 augments antigen presentation in immune individuals Eur J Immunol 1997,27 :122-29 .
Cornacoff JB, Hebert LA, Smead WL, Vanaman ME . Birmingham DJ,
Waxman FJ . Primate erythrocyte immune complex clearing mechanism . J Chn Invest 1983 ;71 :236-47 .
Czop J, Nussenzweig V . Studies on the mechanism of solubilisation
of immune precipitates by serum . J Exp Med '9 7 6 143 615-30 .
Daves KA, Erlendsson K, Beynon HLC, er al Spienic uptake of immune complexes in man is complement-dependent . J Immunol
1993,1513866-73 .
Davies K ,% r" " i-3 V, Stewart S, et al. A study of it . . . ' --rune complex forr idtiLn and clearing in man . J Immuno+ 1 1 1!! 144 4613-20 .
Davies KA, Schifferli JA, Walport MJ . Complemr r -1efi,i , ncy and
immune complex diseases- Springer Seminars )n !, -- : .: " opathology
1994,15 397-416 .
Dixon FJ, Joseph D, Feldman JD, et al Experimental glomerulonephritis the pathogenesis of a laboratory model resembling the
specir,. "
`
human glomerulonephritrs . J Exp Med
1961,113 ,-199-919
Dixon FJ
JJ, Weigle W0, et al Pathogenesis of serum sicknex- 4 ,
"a ".hol1%8 :6518-28 .
Emlen V1r, Car , R ii i -- CG, Mechanism of transfer of immune
complexes '[-[,
: blood cell CR1 to monocytes . Chn Exp
Immunol 191=1:- 89
I
Frnbloo- 7)S ' . -. . . , :)B, Harford JB, et al, Influence of antigen
or, ~' 1r11,i,- ,
behaviour in mice . J Clin Invest
1981,68 14-24 .
Heidelbe , . ;- M Ouart~'a " ,.~. emical studies on complement or
alexia . ,"
'Ted 1941,73 6h1-709 .
Inman RD, Immune complexes in SLE . Chn Rheum Drs 1982 8 ,19-62 .
,1
i- :x
Johnston A, Auda GR, Kerr MA, et al D sorimary antigen

antibody bonds is essential for compler,er - -~- r cited solubilization
of immune complexes . Mol Immunol 1992 ;29659-65
Kijlstra H . van Es LA 1)ana MR The role of complement in the binding
and degradat o
- , -unoglobulin aggregates by macrophages J
Immunol1979,123 288-93 .
Lachmann PJ . Complement deficiency and trot c .rh ; -1 " ~osis of autoimmune complex disease Chem Immune, - 1-,i 49 2 :5-263
Lucisano Valim M, Lachmann PJ . The effects :
ii r---, sotype and
antigenic epitope density on the complement-fixing activity of immune complexes : a systematic study using chimaeric anti-NIP antibodies with human Fc regions . Chn Exp Immunol 1991 .84 1-8
Miller GW, Nussenzweig V A new complement function solub,lization of antigen-antibody aggregates Proc Natl Acad Scr
1975,72418-22 .
Oiao J-H, Castellani LW, Fishbein MC, et al Immune-complex-mediated vasculitis increases coronary artery lipid accumulation in autoimmune-prone MRL mice Arteriosclerosis Thromb 1993,13 932-43
Schrffe , l- .1A No YC, Peters DK The role of complement and its recept < < i-, elimination of immune complexes . N Engl J Med
1986 :315 188 95
Takata
-, , *1 ruiita T Interaction of C3 with antigen-antibody
-ss of solubilisation of immune precipitates J
con i> -+-- i Immunol 11,132 ?531-7
TheofilopoWo= ' . on FJ The biology and detection of immune
complexes - .
-until 1979 ;28 89-220 .
Warren JS, Yabro't ilR, Remick DG, et al Tumour necrosis factor participates in the pathogenesis of acute immune complex alveolitis in
the rat J Chn Invest 1989 84 1 873-82
Waxman FJ, Hebert LE, Co , n,, :off JB, et al. Complement depletion accelerates the clearance of immune complexes from the circulation of
primates . J Clin Invest 1984,74 :1329-40 .
Whaley K Complement and immune complex diseases In Whaley K
led) Complement in Health and Disease Lancaster MTP Press Ltd,
1987,
Williams RC- Immune Complexes in Clinical and Experimental
Medicine Massachusetts Harvard University Press, 1980
World Health Organization Scientific Group Technical Report 606. The
Role of Immune Complexes in Disease Geneva WHO . 1977
r
-"
Hipersensibilidad de tipo IV
" Existen tres tipos de hipersensibilidad de tipo IV : por
contacto . de tipo tuberculinico y granulomatosa.
" Las celulas de Langerhans capturan y procesan los haptenos
aplicacos sobre la pie), para presentarlos a las celulas T
especificas de antigeno .
" Las citocinas producidas por las celulas
inmunocompetentes de la piel (p . ej . . queratinocitos,
celulas de Langerhans cdltllas TI atraen a las celulas T no
esoacificas de antigeno, asi como a los macrofagos .
" Las reacciones de hipersensibilidad de tipo tuberculinico se
utilizan para comprobar si ha existido una exposition previa a
diversos agentes infecciosos.
.
Scgijll la clasiticacj(nl tic ( :(x)n1bs 1 tic]], oats rcaccioncs tic Ilipcrscnsibilidad tic tip() 1\' ~ rctarda cia ) tardan alas do 12 horas cn ma
.
nitcstarse, l cn colas (stall inJIllicadas re .ccioncs illIllullitarlas Ille diadas por cclulas, sin illtcrlcllcio'n al ;'una dc ],is rcaccioncs
Ilunloralcs. Sin cnlbaargo, cn la actualidad ac sabc (Iuc hay otnu
rcaccioncs do Ilipcrscllsihili(taad yuc tanlbicn pucticn cncajar (1cn
tro dc csta dcfinicion . POr cjcnlplo, la fast tarthA sic [as rcaccioncs
Incdiadas Pot IgF. S C ))cock nlanifestalr IIASta 12-_'4 floras dcspucs

dcl contacto coon cl alcrgcnol. Aunquc cl mccanisnlo titndanlcntal
dc csta rcaccicin csta mcdiado por Ias I ;-E, cn cola tanlbicn intcrticncn la's cclulas'f C01,11101 - adorats, to ]tic con1plicn alull nlas el
panorama . I la \ horas rcaccioncs (coin() la reaccion dc hipcrscnsibilidad dc joncs-,\lot(, yuc pucdc (Itic sea analogy a las rcaccio
ncs de Ios haSOtilos cutancc)s dc los cobasasl yuc antiguan1cnte tanlhicn sc consicicraron rcaccioncs dc hipcrsensibilidad tic
tip() IV, altlllytiC sus n1ccanismcn 1. su illlpOrtancia clinics todalia
no hall side) aClaara(1os: cn cstc capitulo no o sc cobcra a haccr noon
cirnl :a cstas re.tccionlcs .
.-11 contrario dc I() yuc ocurrc cn otras ti)rnras dc hil,crscnsibilidad, la hipcrscnsillilidad tic tip() IV no pucdc scr transtcrida dc
tin allinlal e toll'() nlc(iiantc la trallslcrcncia tic sucro, sin() yuc Cs
necesari(o tr,ulstcrir cclulas 'L co)IabOradoorals Cool I cn cl rat6n ) .
Es obs-io (111C cstc tip() dc hipcrscnsihilicfad cst.i rclacionado con
Ion proccsos illnlunitarios pr()tcctorcs dcpcndicntcs dc cclulas l',
pcro, sin cnlbargo, allnhos tcnomcnos no sicnaprc 1 -an nsociad(n:
Cll algunas Ocasi(ollcs It() czjstc UIM co)rrclacio)n total clltrc la Ili1wrscnsibilidad dc tipo IV \ la innlttnidad protcctora . Las cclu
Las l- yuc (1,111 lugar a lau rcspucstas sir tipo retardado ticncn yuc
labor silo scnsibilizacias prcl- ianlcntc por csposicion al antigcllo,
v sit nlision cs atracr cclulas dc otros tipos Iracia la zona (ic la
reaccion .
I lay trcs rcaccioncs dc hipersensibilidad (IC til)o R' i /ir) . 26 .11.
.
La hipcrscnsibilidad po)r contacto 1 la (ic till() tuberculinico sc
la%
72
horas
postcriolrcs ;a la cxposicion
manificstan durantc
al Ag . Las rcaccioncs do tipo granulonlatoso tarcian tout 21 l
28 dills ell Illanlfestarsc ; los granul(nllas tic tormatl cool() collsc cucncia tic la agrcgacio)n v prolitcracion (Ic los nlacr(Aagos, y la
rcaccion sc pucdc prolongar varias scnlaanas . En cuanto a sit inlportancia chnicaa, esta cs sin du(la lay rcaccicin nlas gralc (ic Ilipcrscnsitlilidad dc tipo I\'. 'bras la cxposici6n .1 till Ag puccic producir alas do till tip() dc reaccion ; Ias discrsas rcaccionhes sc
pucdcn so1lapar unas coil otras.

Los trcs tipos dc hipcrscnsibilidad retardada sc ditcrcnciar(n
scgun la rcaccicin quo sc product ail aplicar cl :1g s()brc la picl
(adnlinistraaci(')n cpicutaancal o imcctaa- por lja intraticrmica. En
los aminlalcs, la nlagnitud (ic la respuesta SC suck cictcrnlinar nli
dicndo cl cngrosamicnto) producido cn la picl . Esta respuesta
pucdc acompanaarsc dc un,1 scric tic rcaccioncs innlltnitarials sistcllllc'.is .
" En las reacciones granulomatosas existe tin equilibrio entre

los efectos protectores del sistema inmunitario y las lesiones
fisulares que producen las reacciones de las celulas T frente a
los antigenos insolubles . Un buen ejemplo de este tipo de
reacci6n es la lepra tuberculoide .
" La persistencia del antigeno induce la transformation de los
macrofagos en celulas epitelioides, que se fusionan entre si y
dan lugar a celulas gigantes La respuesta patologica global se
denomina reaccion granulomatosa, y provoca lesiones tisulares.
" La formation de granulomas se inicia cuando las celulas T
activan a los macrofagos, y para que se produzcan es precisa la
presencia de TNF.
HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTO

La hipcrscnsibilidad por contacto sc caractcriza Ilor una rcaccicin
ccccnl .ltosa cn la /cola en yuc SC Ilroducr conttact) Coil till Acrgcno +h!r 26 .2'1 . Suclc aparcccr tras cl contacto coil agcntcs colllo
cl niqucl, loos cromatos, los acclerad()rcs do la polinlcrizaacion tic
Ins gonlas c cl pcnta oiccacatccol I; colllponcntc do la I11edl'd s cnc
Los tres tipos de
hipersensibilidad de tipo retardado
reaccion retardada
tiempo maximo de reaccion
por corltawto
48-77 horns
tuberculinica
48-72 horas
granulomatosa
21-28 dias
Fig. 26 .1 . Las reacciones de hipersensibilidad por contacto y ]as

de tipo tuberculinico presentan tin curso temporal parecido, y su
intensidad es maxima a las 48-72 horas. En determinadas
circunstancias (p . ej ., ante Ag insolubles) tambien se pueden
producir reacciones granulomatosas, a los 21-28 dins de la
exposition (p . ej ., pruebas cutaneas para lepra) .
Fig. 26 .2 . Las lesiones inducidas por las reacciones de

hipersensibilidad por contacto an tin caso clinico y en una
prueba de parche . 1) Eccema on la inuneca debido a la
sensibilidad irerlte al niquel que contiene la hebilla del reloi. 2) La
sospecha de alergia se puede contirrnar mediante la aplicacion de
los posibles alergenos, a concentraciones adecuadas y en los
vehiculos apropiados, sobre la zona superior de la espalda del
paciente (prueba del parche). Las reacciones positivas dan lugar a
tin eccema localizado en el punto de aplicacion, 2-4 dias despues
de la misma .
26
nosy 1 . hl coltlacto Colt agentes irritantes Line provocan Icsloncs

Cutancas mccliantc nlecanismos t6xicon no rclacionados con la
1liperscnsibilidad pucdc dar lugar a cccenlas . Aunque las rca :cioncs inicialcs diheren, Ices aCo~tltCCnttic1ll0s innlunitariots +IC SC
produces tras cl contacto con agcntcs irritantes v coil alergenos
soil parccidos .
Las regioncs con acti\idad inmunitaria tic los agcntcs cnumerados antcriorlnentc sc dcnominan haptcnos . Los. haptcnos,
.11-CS
C11VOS PCSOS n1010001
SUCIC11 scr inleriotrcs a 1 kdal, son
dctnasiado pcqucnos conut para posccr inmunogcnicidad intrinscCa . Pcnetran cn la epidermis sc conjugan cost protrinas atrporalcs, generalnlentc tic forma co\ alcnte . l a potcncia xensibiliiadora tic un hapteno no pucde ser prediclta coon fiabilidad
atendiendo tinicamente a su estructura quinlica, aunquc cxiste
una cicrta cotrrclaci6n mire 01 nanlcro tic haptcnos unidos al
transportatiotr N la capacidad tic la nlolccula para pcnctrar cn la
picl . Adcnus, algunos agcntcs indUCtotrcs tic alcrgia por cotntai to poscen Carbonos unidos por dobles enlaces, por lot que sc o\idan con tacilidad . Algunos haptcnos, conto cl dinitroclorolxnccno i I)\('1 ;1, sensibilizan pricticantcntc a totdos Ios indi\iduos,
por to gtlc puccicn scr utiliiados para cotntprotbar cl titncionan1i0nto tic lots Con1PoncntCS CClulares dcl sistcnia inntunitariot . EI
I)\CB aplicado por \ia CpitLltanca sc uno a Ion grupos -\H, de
la% lisinas tic las protcinas cpjdcrlnicas .
Las celulas de Langerhans y los queratinocitos

desempetnan funciones esenciales
en la hipersensibilidad por contacto
Las celulas de Langerhans son las principales celulas

presentadoras de antigenos
La Itiperscnsihilid .t d por contact() cs cscn :ialmcntc una rcaction
cpitierinica, % Lis celulas dentintica% de Langgerhans de la rrgiun
suprabasal tic la epidermis soil las principales celulas prcscntadoras de antigenos (CPA) quc intervicncn en cstas rcacciones
. ?h .3) . 1 .,is celulas de Langerhans procedcn tic la inedula 6sca
l-/?it
\ exprcsan CD 1, antigenos CPI I tic clasc II \ reccptorcs tic sitpcrticic tic Fc \ dcl complenictm) +~ . cap . 21 . \Icdiantc microscoopia clectronica sc obscr\ - ,1 tiuc posccn lon ticnontinados gra
nulos tic Birheck, unos organulos procedcntes de la nlcnlbrana
celular espccitiCOS tic cstas Ccltdas . Las celulas do Langerhans
soil inacti\atias por los ra\os ultra\iolcta 11, quo poor tanto pucticn
anular o atcnuar lots etcctos tic la hipersensibilidad por contacto .
1 .1% Celulas tic Lanverlians sc contportan in ritro coma (PA,
\ son alas Cticaccs Cn CSIC SCntitiO yuC Ion ntonocitos . Silt en1bargo, no sc conoccn los mccanismos qUC utilivan las celulas de
Langerhans para proccsar logs antigenos . F% lutsiblc que cstos se
unan a las moleculas C .PH tic claw 11 \ scan ingcridos mediante
endocitosis dcpcndientc de receptorcs, tic acuerdo ion un me
canislno en cl quc tatnbicn intcrsendnan los granulos de Birixck .
\1
Fase de sensibilizacion de hipersensibilidad por contacto

complejo
hapteno-portador
L
hapteno
epidermis
Fig . 26.3 . C61ulas de Langerhans. 1) Estas celulas dendriticas

constituyen el 3% del numero total de c6lulas de la epidermis .
Expresan diversos marcadores de superficie que permiten
visualizarlas . En este caso pertenecen a una secci6n de piel normal
y se has ter)ido mediante un anticuerpo monoclonal que reacciona
con el antigeno CD1 (como colorante de contraste se ha utilizado
haemalum de Mayer) . L . c6lula de Langerhans, K = queratinocito .
.312 .
2) Microfotografia electr6nica de una c6lula de Langerhans con
uno de los caracteristicos ~igrAinulos de Birbeck)> . Este org6nulo es
una estructura plana con unas estrias centrales claramente visibles
y que muchas veces presenta una prolongaci6n tipo flictena en
uno de sus extremos. x 132 .000 .
Fig . 26.4. El hapteno da lugar a un complejo hapteno-portador en

la epidermis . Las c6lulas de Langerhans ingieren el antigeno y
migran a traves de los vasos linfaticos aferentes hasta las regiones
paracorticales de los ganglios linfaticos locales, en donde adoptan
la forma de c6lulas interdigitantes y presentan el antigeno a las
celulas T CDC .
Hipersensibilidad por contacto
Los queratinocitos producen una serie

de citocinas quc desempenan importantes
funciones en las respuestas de hipersensibilidad
por contacto
tlucratinocitors contfcrcn a I .i rpidcrmis integridad estructural

dcsemhcnan kin papcl cscncial ell Icrs Icn6mcnos inmunitarios
quc sc producen en la mjsma. Pueden exprcsar solve ski mcmhr; na cclular molecules ('PH de class II c I(`.N I-1 . Adcrnas lihcran
citocinas, cntrc las que se encucntran 11, l, [l .-3, ll .-6, IL 8,
.
GM-(S[ ; , '1'NFu, TGFu s TGFj3. 11, 3 pucdc :tctir ;tr has celulas
do [ant,gcrlrrns, actuar comp ,gems quitniotactico \ cocstinutlantc do las respuestas prolitcratisas do los mastocitos e inducir la sc10 \r'l*GFj3i, clue
crcciiin dc citocinas inmtmostiptesoras I p . cj ., 11,
tcn(imcnos
tic ancrla
respucsta
innlunitarja
den
lugar
a
atclliian
gia clonal {auscncia de respucsta inmunitaria) dc Ins cclulas Ti 11 .
1 .()S yucratinocitcrs pucticn set actisadors mcdiante disersos estintulos, cntrc los quc sc cncucntran Icrs alergcnos v Icrs agentcs irritantes. Una sez activados, producen citocinas jnnttm(restinutlantcs
como T\Fu v GNl-(:SF, quc activan a ski vez a Las cclulas dc
1<ingerhans. Algtmos antigcnos, como cl urusiol dc la hiccira vcncttoN1, l"urdrn nuiucir Ii irCCt.unsnts la producci()n tic l \'Foc c 11, 8.
IArs
Las reacciones de hipersensibilidad por contacto

constan de dos fases: la de sensibilizaci6n
y la de respuesta
La sensibilizacion induce el desarroHo de una poblacidn
de celulas T de memoria
La sensibilizacioin cs kill proccso tic 10 14 dias dc duratto n cn los

scrcs huntanos . Un :t vcz quc se absorbe Cl hapteno, CHIC se cony
bina con una protcilla \ ca illgcrido port las cclulas dc Langerhans
do la epidermis, quc ahandornan la z(nta \ ntigran a travcs tic Icrs
vasos linfaticos atcrentes cn forma dc celulas camutladas llasta las
rcgioncs paracorticales tic Icrs g:mglios IinEaticos rc,;iomalcs. Una
szz alli, pressman Ios conjugadors hapteno-proteina prorccsados
(asociados a molecules C'PH de close 11) a los lintbcitos CD4',

clando lugar a una I,ohlaciun dc cclulas T ('D4' dc tnemoria
fin. 26 .-11 . I,os CstkidloS Ilcs'ados a caho cn SCI-CS Irttnulos utilizando 1)NCB dcnmestran que cl factor claw cn 11 sensihilizacioin es la
dosis do hapteno por unidad tic suhcrficie cutanca, y no la dosis
total tic hapteno ni la superficic cut :%nca total expuesta al misrno .
En la fase de respuesta acuden hacia la zona

afectada linfocitos CD4' y monocitos
I .a aplicacioin dc kin alcrsgeno skiCIC inducir en Cl blaze, dc tunas

pocas horns una ligcra rcducci(in dcl nitmero tic cclulas dc
Langerhans tic la epidermis . A continuaci6n se Iles a a sabot la prescnracioin dcl antigeno en la propia picl v cn Ios ganglions 1 i 11 fatjcos .
Al poco tiempo del contacto con cl alcrgcno . los mastocitos sc
dcsgranulan s . lihcran citocinas . La scircciun tic - 1'Vl u c II .-1 por
parts tic di\crsos tipos dc cclulas, pero especialmcntc por los tna
cr6tagos, induce la cxl,rcsi()n de nunlcculas de acilicrcncia en las cc
lulas cndotclialcs . Estas citocinas lihcradas .t nisel local gcncran
kill gradients quc atrac a las cclulas rnononudcarcs liacia la zone
de uni(in crate la dermis \ la epidermis \ hacia la propia epidermis .
En la-Iirtrrra 26-i sc mucstra kill csquema do la talc do rcspucsta tic
las reacciones de hilicrsensibilidad por contacto .
l,a primrra altcraci(in histokigica, quc aparccc al cabo tic 48 horns, cs la concentracio n tic cclulas ntonnonucleares alrcdcdor
do Icrs ancxos dc la picl N dc Icrs \ asos sarguineos, con la subsiguicnte infiltraci6n tic la epidermis . Transcurridas 48 horns Icrs
nrtcrotagos hall incadido la dermis' la epidermis . El niurncror dc
celulas infiltradas ell la dertnis y en la epidermis alcattza ski valor
maxinur a las 48-72 Itoras i f!q. ?6 .61. I .a mavotia dc Icrs lintocitos
infiltrados son ( :1)4', aungtrc tamhicn SC tiCtectan algunos ( :l)8 -.
l .a proporcion tic cclttLIS pcrtcnccicntcs a kin mismo clon Icclu

[as F ( :I)4' cspecificas dc anti,cnonl cs interior al l"f, Es dccir, cl
ntccanistno principal dc atracciorn dc cclulas T hacia la zone do
rcaccio'rn nor cs dclrcndicnte dcl antit,cno.
La fase de respuesta de la hipersensibilidad pot contacto
'
citocinas con
r':'`g
-,'
actividad inflamatoria?`
5
vaso linfatico
respuesta
tiempo
atenuaci6n
Fig. 26 .5 . Las celulas de Langerhans

que contienen el complejo haptenoportador (1) se desplazan desde la
epidermis a la dermis, en donde
presentan dicho complejo a las
celulas T CD4' de memoria (2). Estas
celulas liberan IFNg, que induce la
expresi6n de ICAM-1 (3) y, mar tarde,
de molecular CPH de close II (4) sobre
la superficie de los queratinocitos y de
las celulas endoteliales de los capilares
dermicos, asi como la secreci6n pot
parte de los queratinocitos de citocinas
con actividad inflamatoria, como IL-1,
IL-6 y GM-CSF (5). Las citocinas atraen
hacia la zona a celulas T CD4' no
especificas de antigeno (6), quc se
pueden unir a los queratinocitos a
troves de ICAM-1 y de las molecules de
close II . Ws tarde los macr6fagos
activados tambien son atraidos hacia la
piel . A partir de ere momento la
reacci6n se empieza a atenuar. En este
proceso de atenuaci6n pueden
intervenir eicosanoides como la PGE
quc producen los queratinocitos y los
macr6fagos activados (7).
Citocinas, prostaglandinas e interacciones celulares

en las reacciones de hipersensibilidad por contacto
- expresion de moleculas
4- CPH de class II e ICAM-1
.- :
.L ." . t
. d's t
7i
A.., "
s _
0 ..
. M
"~ r
- u
~,PW
Oil
Fig. 26 .6 . Histologia de una lesidn por reacci6n de

hipersensibilidad por contacto . Infiltration de cclulas
mononucleares (M) tanto en la dermis como en la epidermis.
epidermis es empujada hacia el exterior y se forman
microvesiculas (V), por edema (O) . Tincion H/E, " 130.
hapteno-portador
Los mecanismos de reaccion frente

a los alergenos y frente a los agentes irritantes
presentan ciertas caracteristicas comunes
Citocinas
celula T,
: . de memoria`, ."'
p lIL-2
' IFNy,
'. especifica ;
2
de Ag
activacion y
acumulacion de
macrofagos
Loos .11rrr.t1t(n
.ip,ciltc~ irrit .liltr~ l1HCJC11 d .111 .11 LIN :Clul:ls tic

I.arlgCrllanN c in(futir 1 .1 hroxiuCtionl (]C tltootin,ls, I1r(n1uol)Cntio 1 .1
n1,lduraci6n de las cclulas dc Langerhans, yuC SC tran%tiornlan en
cticacc% CPA % rnigran hacia los ganglion lintaticoos doondc inician
]as rcspucstas inmunitarias . Trcinta nlinut0s dcslnrc% do la apliC.1tjoo11 dC un antigCno o un agcntc irritants poor 1ia topica sr dc
tcclan scnalcs pronnooiooras tic 1 :1 sinicsis dcl ARNln1 tic 'I'\Ivz,
II~\ " 1 (i\1 ( tiF, c tr .ulsCUrrici :ts 2 -1 luoras la c\prcsion dc cstoos
AR\111 Sc mulnphta pordiez . If,n clctsrminadas moxlificaciooncs
tic Lt transcription kid :1R\111 yur %oloo sc manificstan tras la apli
cation do un 1laptcnoo . Entrc cllas sc ClICtrCntran un aunlcnto a los
Ici nlinutos dc la Sena] proonlootoora tic 1 .1 Sintcsis tic] ARNn1 dc
11 . 1li Cn las cclulas tic I-u1gcrl1,ln%, \ 1111 .1 rCguhCioin luositi\ .t
tic la transcription tic II .-let, tic la prootcina inflanlatooria 2 tic loos
nlatrooCl~oos \III'-2, ticl inglcs ntairoph(ttti irillnuntatot .1 Protiiu
Zt . tic Lt protcnla 111 inducida poor cl jrncrtcron 111' 1(l, tirl inglcs
intir/iron-iudnied pi-otirn 10) cn loos tlucratinotitoos i - liq . 26 .-1 .
La aphcaCioon tic Ilr0dLICtoos yunnicoos cn 1a cpiticrmis puctic
III
dar gar al aunxntoo tic la Csprrsio'n tic F:I .A1\t-1 1 \'(',~~1 1 cn
cl plazo tic 2 hooras, 1, tic R -A\1 I cn rl plazoo do R luoras, indcI1Cndisntsnlcntc tic yuC cl indl\ lduoo sea 0 no seruibic . I('A\I- I
ticnc nu% importancia yuC \Y :A\I I v ELANI-1 : Cs cl ligando
tic I .FA-I, moolccula slut se cncucnira en las cclulas fntioidcs s .
nliCltoi(ICS 1. nICdiantc 1 .1 CIA CSUS cclulas sC asi(nt :u1 Cn 1,1 pill . Las
Citocinas yuinlioot :ICtlCJS 1 . CI ~ " cfcctoo faro ,, dc las Celulas dc
celula
de Langerhans
macrofago
supresion
celula T
,. i, de memoria ..;,
especifica
de Ag
Citocinas,
p . el .,
IFN-(, IL-2
macrofago
Langerhans cn prooccso dc migraci6n atracn a las cdulaS Ttt1 .

Las cclulas T dc rncrnooria sc situan cn Ios capilarcs tic la dcrtnis,
dc%dc clondc purdcn inducir la reaccion y atracr otras cclulas tic
tiortna indcpcndicntc dcl antigcno .
La supresion de la reaccion inflamatoria

esta mediada por diversas Citocinas
I .1 rc .1co(n sc (icsl .lnccc transcurridas 48 -_'
I,~, matr,,
Lip, . 1 110, yucratinoocitoos prooduccn PGI- LIuC lnhibc 1,1 prootiuctioon tic I1"-1 c 11 . 2 ; [a% cclulas 1- sc uncn ,1 loos tlucratinoocitoos
actn .ldoos s, cl conjugadoo tic] hapteno cs sonlctidoo .1 (Icgradaci(5n
CnziIIIMiCa 1 . CClular . 1 . .1 rCgulacioin ncgatila ticl prooccsoo dcpcntic tic Ion sigtlicntcs niccanisnloos :
" I .as Iinti)cina% inhibidooras do la inigracibn irnpiden la diserninaci6n tic la rraccion intlarnatoria .
" Loos rnastocito% tic la dcrnlis, loos yucratinocito% actisados c
loos linfocitoos prooduccn l - GFfi, yuC inhibc 1,1 intlanlaci(a1
~- bloyuca In inciuccioin dc la prooliteraci()n poor paric dc IL-1
r 11 2 .
Fig. 26 .7 . Las Citocinas y las prostaglandinas desempenan

funciones esenciales en las complejas interacciones en las
reacciones de hipersensibilidad por contacto entre cclulas de
Langerhans, cclulas T CD4', queratinocitos, macrofagos y cclulas
endoteliales. La presentation del Ag (1) induce la liberation en
cascada de Citocinas 12) . Primero esta cascada promueve la
activacion y la proliferation de las cclulas T CD4' (3), la
expresion de ICAM-1 y de moleculas CPH de class II en los
queratinocitos y en las cclulas endoteliales (4), y la acumulacion
de cclulas T y macrofagos en la piel (3, 5) . Mas tarde, la
production de PGE por los queratinocitos y los macrofagos
puede ejercer un efecto inhibidor sobre la production de IL-1
e IL-2 . La regulation negativa de la reaccion depends de la
action conjunta de la PGE, la union de las cclulas T activadas a
los queratinocitos y la degradation enzimatica y celular del
complejo hapteno-portador .
Hipersensibilidad de tipo tuberculinico
I .os qucnttinocitos sintctizan 11, 1 tras estat)Icccr contact() cell

ill
los alcrgelun, citocina yuc l)ibe cl nletaholisnx) ()\idatico dc
I<x n)aCrofag,es \- reduce la ti)rn)aCi(')n do n)Cdiadores con anti
\idad intlanlateria ll()r p,u'tc do Ios ntisn)os .
II .-I(1 rcgula ncgati\an)Cntc la C\prcsio'm de 111e1CCnlaS CPI I tic
class 11 \ suprin)c la preducciom de citocinas \ la pr(fitcracion
dcpendicntc sic ant gon() de las cclulas T1 11 .
Tan)hicn pucdcn intcr\enir tactores e\tcrno)s: SC I)a demos
undo quc cn los stones la luz LW induce la preducci6n dc tin
inhibido)r especifico dc IL-1 .

LOS yucratinocitos yuc cspresan mcllcculas dc class 11 ell auscnCia do Ille1CCUIaS cecs6nrlll :u)tcs no pucdcn actual- cen)o
('PA, pCr0 Cuando cntran cn centacte con el haptcne en pre
sencia do Cclulas'I'l I 11nledcn inducir ancrgia clonal .
HIPERSENSIBILIDAD DE TWO
TUBERCULINICO
Este tip() dc hipersensibilidad file descrit() originaln)cntc 1,()r K(wh .
El imcstigado)r KOCh obscr\oi quc cu .u1de SC in\CCtaba po)r \ia Subcutinca a los pacicntcs tuberculoses tin filtradcl dc till cultivo tulkrculinico iantigenes procccicntcs del bacih) dc la tul)crCUlesis) sC
prodUCia Una reaccion tcblil ~- malestar general. 1-:n CI l)unto dc la
inyecciol aparccia una zcnla tic cndurccimicnto c hinchazin . Los
antigcnos so)lublcs de di\crso)s ()rganisnlos, cntrc h)s quc se cncucntran _Lfrcobrtctcrifnrr mbcrcUlasis, a1 . lclwac \ Liisllwanin t)wpica, induccn rcaccioncs de cstc tip() cn lo,, indi\ iduos sensibilizadcn. Estas rcaccioncs Cuiancas sc SLICICII utilizar para con)prohar si
till indi\- idUO CS sensible trcntc a tin dotcrn)inade organisn)o, es
dccir, si ha side) c\pucsto prc\iantente al misnlo I;`1lJ. 26A. I?sta fornla Lie hipcrunsihilidad tan)bicn 1)tICdC ser inducida por agcntcs dc
origcn no) micro)hiano,, co)nlo) cl hcrilio \ cl circo)nio) .
En la reaccion cutanea frente a la tuberculina
intervienen fundamentalmente los monocitos
:c 1,1 tul)ercoilin .) Cs ut1 Cjrm])Ic) sic resl)uCSt.I
I - .I
de roucrdo) Lie UIt antigctu) s()lut)IC Copt CI (Juc SC Ila c,tal)ICCi(o)
contact() l)rc\io cn cl Curse CIC Luta int'CCCion . 'fins la in\CCCio'nl do
tul)ci-CUlina po)r via intradcrn)iCa en till indiciduo scnsibifzado Sc
acti\an [ .is Mill- I' csl)ccificas do antigen(), yuc Sccrctall Cito cinas yuc iniCian la rcaccicin dc hipcrscnsibilidad. EI 'L\I-u \ la ljntotoxina i INF(3j producidos po)r cstas Cclulas T ejerccn sus etc(
tos sobrr Las cclulas cn(iotclialcs dc lo)s \asos sangguinros dc la
dcrnlis, ell las yuc induccn la csl)rcsion) sccucncial tic las n)olccu-
Fig. 26 .8 . Aspect() clinic() e histologico de las reacciones

de hipersensibilidad de tipo tuberculinico. La respuesta a una
inyeccion de bacilos de la lepra en tin individuo sensibilizado se
denornina reaccion de Fernandez. Aparece en la piel del paciente
una zona rojiza, hinchada y dura al facto, clue alcanza su maxima
intensidad 48-72 horas despues de la exposicion (1). En el examen
histologico (2) se observa tin denso infiltrado de leucocitos y
macrofagos en la dermis. Tincion HIE, .80.
las de adl)ercncia selectina E, R'AM-I c \'CAn1-1 . estas moleculas sc linen a rcccptorcs presentcs cn los ICLICo C1toS los dirigcn
IlaCia la z(n)a Lie la reaccion . l'ru)SCUrricias 4 horns, la n)acon -1 .1 tic
Its Cclulas quc ICUCIC11 hacia la /()iii son neutr6filos, pcro a la"
12 Iloras pawn a ser men)ocitos \ cclulas 1 . Este preccso) do infil
tracioln, quc sc czticndc I)acia cal exterior v pro)\()ca la dcstruccioin
dc 1()< Ilaccs do celagen() de la dernlis, alc;U)za stl n)a\in)a C\prcsicm
48 Horns CICSpues . I .1 rclacion Cntl-C Celulas I ( :1)4- \ ( I )S Cs
al,roximadamentc dc 2 :1 . :\ Las 24 \ . a [as 48 horns talnhicn sc cn
CuCntran cn cl infiltrad() Licrmico cclulas ( ;l) I' i parecidas a las cclulas de I angorl);u)s, l)or() sin granules dc Birbccki, dctcctandesc
intiltradas cn la epidermis .
al nlisnlo ticntl)e algunas CCIUlas
Los mcmclcitos constitu\cn cl 80 90''i . del nunlcro total de
cclulas intiltradas. Lanto Io,, lint()cito)% cons) l()s macrotagc)s e\
prcsan nx)Icculas ( :PH dc close II, Ie) yuc inCren)cnt1 la CfiCacia
Ccnm) (PA sic les iliacroIagos activado)s . I-os yucratilulcitos dc la
rcgio'nl alas c\tcrna c\l)rcsan moleculas HI,;\ 1)R 48-96 horas
despues dc la aparicio')n del intiltr,tcio linti)citario) . En laJ{o~ri-a 26,1) sc I- CSLI11)CIl tecies CSte3 aCel)tCCIIll1Cnt()s .
I)r()hablcnlcntc, cn las rcaccio)ncs dc hipci- scilsibilidad dc ill)()
tUbCl7UlillICe las principalcs CRA son los n)acrot ;tg()s . Sin cnlhargo, en cl infiltrado dormice tanlhicn aparcccn cclulas ( :1)1 - , l()
gllc sugjcre clue en estas proccsos t inbicn pucdcn intcr\ -enir Ins
cclulas dc Langerhans u estas Cilu1as cicndriticas no icicntificadas .
Sc crec quc In Cil-CUlaCion dc las cclulas innlunitarias cntrc la region
atcctada )- les ganghos lintiiticos locales cs similar a la clue sc produce ell las rcaccio)ncs dc hil)CrSCnsibilidad l)ort contaCto .
tuberculina
dermis
expresion de
moleculas
CPH de close II
inflamaci6n
y edema
Fig. 26.9 . En este diagrama se muestra la actividad celular clue

se desencadena tras la inyeccion intradermica de tuberculina .
Transcurricfas 1-2 horas se expresa selectina E sobre el endotelio
capilar, to clue da lugar a tin breve period() de afluencia de
leucocitos neutrofilos. A las 12 horas ICAM-1 y VCAM-1 del
endotelio se unen a las integrinas LFA-1 y VLA-4 de los
monocitos y los linfocitos, dando lugar a la acumulacion de estas
cclulas en la dermis . Esta acumulacion es maxima a las 48 horas,
y va seguida de la expresion de moleculas HLA de tipo II por
parte de los queratinocitos . En la epidermis no se produce
edema.
l .a Icsi(in tuherculinica sucle dcsaparecer en cl plazo do Sdial, 110-0 CH-111d( el :unigeno prrsistc cn el tcjid(r Puede dar Ittg,u- a una reaccion granulotnatosa . I-a infltraci6n subcpidcrmica
por htsufilos no cs caractcristicn do cstc tipcr do rcaccioncs, pcro
si quc sc obscrva cn algunas rcacciones dc hipersensibilidad pcrr
contacto N. en Ias prucbas cutancas Ilcs adas n c;tho con protcinas
hctcrulogas, como la reaccion do Joncs-11otc.
HIPERSENSIBILIDAD GRANULOMATOSA
I.a hipersensihilidad granul<miatosa es la ti>rnta ntuis importantc
do hipersensibilidad dc tipo IN' dcsdc un punto do vista dinico,
.' Cs la caus .t do ntuchos do Ios etcctos patol6gicos de Lis enlermed.tde, en quc inter\ -icnen prrrccsos innuutitarios me(ii:ui(>s p(ncchtlts I' . LstaS re ;tccjoncs SUCICn scr CUnSCCtterlCia do la pcrsistcncia cn el interior dc los tnacrofagos dc micro(rrganisntos intracCltr1arCS o do otras particulas yuc C3tas celulas no s(rn capaccs
de dcsu-uir. En ocasiones tamhicn puede scr dehida a la l,resencia pcrsistentc dc ill nnutoccmiplcjos, coma ocurrc cn la ahcolitis alcrgica . Fst(rs hrOcesos dan lugar a la t rrnraci(in do granulcr
tnas dc celulas epitelieridcs .
lil aspcctO histol6 ;'ico do una reaccion granulomatosa Cs mtnditcrcntc dcl que sc obscr\a cn las rcaccioncs dc tipo tuhcrculinicu .
Sin embargo, sttCIcn ser inducidas por antigcnos nucrobianos parecidos, conto, por cjcmplo, los antigcnos dc Al. tuhcrculosis y Jt . liprac (_/in. ?b .1M. El sistcnia inmunitario tamhicn forma granul()
mas en Ias reaccioncs dc hipersensibilidad f- cntc al circonio t- al
bcrilio, ,tsi como cn la sarcoidosis, aunquc cn cstc ultimo caso no sc
sabc cu :il cs cl antigeno implicadrr . Li fi>rntacicin dc granulomas
:Omo respucsta a la prescncia dc cucrpos estraitos I)uedc scr inducida pcrr cl talco, la silicc c otras Particulas diwrsas. En cstc caso la
rcacci('rn sc dcbc a yuc los macrdfagos no consigucn digerir Ias particulas inorg.inicts. Estos granulomas cttVO origen n( r cs dc tipo innuutitatio sc caractcrizan pcrr la auscncia do lint6citos cn Lis Icsirmcs .
La hipersensibilidad granulomatosa presenta de

forma tipica celulas epitelioides y celulas gigantes
Celulas epitelioides . Estas celulas s(nt gr:utalcs I\ aplanadas,

:()nticncn un rcticrrl() cndoplasntatico dc gran tamanu
' ka. 2o.11 l . Sc tirrrnan a [),u-tit' do los macr(ifagos, cuando cstos
sc scn somctidos a una cstimulacicin crtinica por citocinas; conscr\ .tn la capacidad part producir TVF, pen- to chic fasoreccn la
Pcrsistencia dcl pr()ccs() inllantat(rrio .
Funcion de los fnfocitos TDTH en las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV
enfermedad
est~mulacior
continua
granulrr~roa
Fig. 26 .10.
hipersensibilidad
por contacto
antigeno
hipersensibilidad
por contacto
z,Ag soluble .
intradermico
respuosla
tubere,uliMca
diagnostico
Fig. 26.11 . Microfotografia
electronica de una celula

epitelioide. Esta es las celula caracteristica de la hipersensibilidad
granulomatosa . Comparese el tamano del reticulo
endoplasmatico (E) de la celula epitelioide (1, 4.800) con el de un
La prueba cutanea de la
tuberculina (abajo : por gentileza del
profesor J. H. L. Playfair) es un metodo
diagnostico clasico basado en la
inmunidad mediada por celulas propia de
la tuberculosis . Cuando el estimulo
antigenico es continuo, y no esta limitado
a una unica inyeccion de Ag solubles, se
desarrolla una reaccion granulomatosa
(arriba: por gentileza del Dr. A. du Vivier)
o una reaccion de hipersensibilidad por
contacto (centro : por gentileza del
Dr . D. Sharvill). Esto tambien puede
suceder cuando los macrofagos no son
capaces de destruir el Ag .
macrofago tisular (2, .4 .800). (por gentileza de M. J . Spencer.)

U = nucleolo ; N = nucleo ; C = colageno ; L = lisosomas;
M = mitocondrias .
Reacciones celulares en la hipersensibilidad de tipo IV
Celulas gigantes.
Lts CCIUlas epitelioides se pucdcn ti(sionar v

(lar lut;ar .t celulas gigantCS nurltill uclCadas (hp
. 36.13}, quc cn ,]gums ocasi(ntcs sc denontjnan celulas gigantcs tic Langltans (quc
no sc dchcn contundir corn las (:clulu (ic i.angcrltans mencionadas
ion anterioridad ;~ . Las celulas gigantcs conticnen sarios nuclcos,
pcro estos not sc CnCUCntran situados en cl centro dC la celula . El
.
reticulo cndoplasntatico cs cscas(), t ],is mitocondrias y los hsosor
mas dan la impresion do cncotntrai-SC en tale (iC degcneraciotn. P(tr
tanto, cs posiblC quc las Celulas giguttcs Constitm an la tasc final dc
ditcrcnciaciom dc las Mulas dc la cstirpc nxtnorot(ntacrotago .
Los granulomas contienen celulas epitelioides,

macrofagos y linfocitos
Un granulc,ma innrunittt- i() trl1IC(r Csta tiu- 111 .1d, hoir Lilt 111,X10) de
Cclul:u rltitclioides t . maa- oititgots, quo: ell algunas orc.tsiotnCS t.uttbicn atntienc Celulas gigantes . En algunas cnfcrntcdadcs, conlo la
tuberculosis, csta zona central I,uCdC presontar una necrosis partial, con cicstruccion total dc la CstruCtura CClular . Este nucleo do
nucrofagos t- Celulas epitehoidcs csta rodeado por una Capa
dc lintitcitos, t . tamhicn pucdc aparcccr una notable fibrosis (deposito dc fibras dc col.i,, cnol dcbido a la proliteracioin dc I(ts fibrobl:tstos c a) auntento dc la sintcsis do colagcno . Algunos cjcm
plus dc rcaui(mcs granUlontatosas Son la rcacci()n dc \Iitsuda
.
finite a lots antigenos dc A1 . lelnwe i ~ . ./iq . 36 .131 ~, la prucha do
htcint, cn la quc los pacicntcs con sarcoidosis rcaccionan f-cntc a
los antigenos (dcsconocidos'i hroccdcntcs del bazo de otro pacicntc con strcoiki(si,, . En la,/irrtw(r 36 .1 .1 sc resumes las caractcrjsticas dc los trcs tipos dc Ilipcrsensibilidad dc tilxt l\'.
REACCIONES CELULARES
EN LA HIPERSENSIBILIDAD DE TWO IV
sc prodUCen C(tnt(t respuesta a ]as intccciones por bactcrias intraccJUlarcs . Las Celulas T (i(i sensibilizadas son estintuladas por cl antigen, s- ]as CPA adccuados . t experintentan 1111 .1 transfin-ntacion lint6blastica antes dc iniciar la din isi(in CClular l_/p. ?h.14) . Este proCcso
constitusc cl limdamento do la pruch.1 do cstinurlaci(in (Ic lintitcitos {s ,. Cap. 2y'i . la estintulacion tic los lintitcitos (:t acontpanada dc
la sintesis (ic :11)\, cuta intcnsidad puCdC scr dctcrminada ntidicnd(t la cantidad de timidina radiactisa inCorporada (la tintidina
Cs till nucleosido r nccesario para I a sintesis dc .^fit)\ i. Lots lintitcitos
drl pacirntc sots Cultis'a(i(x coil cl antigeno sospcchotsor para cost
probar si sc produce la transtormacio'rn . Es imporrtante tenet- cn
cuenta quc en csta prucha solo, NC Cottrnprucba la cxistencia dc celulas "h dc mcntoria, por lo quc su porsitRidad not intplica quc cxista
una innuuti(ia(i protcctora adecuada .
Cna (ci actisadas p(tr las ( :PA, [as CCIUlas h libcran Un .t sc
ric dc citocinas urn actinidad intlantatoria, quc atracn t actisan a
los 111,10-4,112,0S . FntI-C cllas SC CnCUCntran cl IFNy, la lintontxina,
II .- .; c GPI-CSF. Este patron dc citorcinas dc tipoTi tl sc \-c por
Reacciones de hipersensibilidad retardada

aspect
clinico
histologia
antigeno
por contacto
48-72 h
eccema
Iinioutos, inas
tarde
macrofagos,
edema
epidermico
ep)(lerrruco,
p. ej ., niquel,
goma, hiedra
venenosa
tuberculinica
48-72 h
induracion
local
linfocitos,
monocitos,
macrofagos
intradermico,
p . ej .,
tuberculina
21-28
dias
endurecimiento,
p. ej ., de la
piel o del
pulmon
macrofagos,
celulas
epitelioides,
celulas
gigantes,
fibrosis
complejos
Ag,,Ab
persistentes o
estimulos no
inmunitarios,
p. ej ., talco
tipo
tiempo
de reac .
Los cxpen ntcntos con ratones coil defeetos genicos i ;lgko, dcl inglcs
gene knock-ono has demostrulo clue las Celulas - h portadoras dc

T(R uR, pcro not asi las clue posccn TCR ;t-6, son cscnciales para cl
inicio dc las reacciones dc hipersensibilidad de tipo rctar(iado quc
granulomatosa
Fig. 26 .13. Caracteristicas de las reacciones de hipersensibilidad tipo IV.
Fig. 26 .12. Aspecto clinico e histologico de la reaction de

Mitsuda an un paciente con lepra tras 28 dias de evolucidn.
1) La inflamacion de la piel ique puede Ilegar a la formation de
una ulceral es mucho mas dura y esta mucho mejor definida clue
cuando solo hall transcurrido 48 horas. 2) En el examen
histologico se observa un granuloma tipico de celulas epitelioides
(tincion hematoxilinai'eosina, "60) . En el centro de la lesion hay
celulas gigantes (G), estando rodeado todo este nucleo por una
capa de linfocitos . Esta respuesta se parece mas a los procesos
patologicos clue se produces en las enfermedades por
hipersensibilidad de tipo rctardado clue a las reacciones de tipo
tuberculinico, clue suelen scr autolimitadas. La reaction es debida
a la presencia continua de Ag micobacterianos.
Fig. 26.14. Linfocitos transformados. Tras la estimulacion

con un antigeno adecuado, las celulas T experimentan una
transformation linfoblastica antes de dividirse . En la figura se
muestran blastos con nuclcos y citoplasmas de gran tamano
(asi como un linfocito en la metafase del proceso de division
cclular) .
tettiladO por la actuation de Las Cclulas F cn prescncia de 11 .-12,

citocina quc lihcran ION inacr6fagos al scr cxlntestos ;t (Ictcrlnin;tdos pr()(iuctos inicrohianos . 11 .-12 suprintc las respuCstas tic
Cit(rtinas do Ias Cclulas'f112 . La tunci(in do cada una do [as CitoCinas SC Inlcdc Cstudiar en ratones gko dcsprosistos tic] gcn
corrcsp(mdicntc . Por ejentplo, ION ratones gko IFNy no son capaccs tic actin at- a Icts macrofagos ni controlar ]as intcccicatcs por
.11. tuberculosis(- ftH. 26.15;1 . Los inacr(>fagos actisatios sc c(tmicrtcn cn una importantc tucntc do TGIF cn hts redCCionCS gr .utttI(nnatosas, .- c I desarrollo do ION granulomas sc prodUCC ntcdiante un proccso de autoantplificacitin, que (la lugar finalmentc a ht
difcrenciaCi()l1 de ION ntacrOtagos Cn Cclulas Cpitelioides ifiljs. 26.16
\- 26 .1-) . Estas celulas siL;uen sccrctando I- NI , con Ict qUC induCcn la fot- nwci(m tic ttt1CtaS Cclulas CpitClioidcs t, la fltsiun tic las
to cxistcntcs para Liar lugar a Cclulas 9iQantes
26 .1x4).
Diferenciacion de los macrofagos
moleculas
coestimulantes
proliferation
(le las celulas T
ENFERMEDADES QUE CURSAN CON

HIPERSENSIBILIDAD GRANULOMATOSA
DE TWO IV
IL-3
IFN,
GM-CSF' TWO
Existctt nuIChas cnfcrntcdatics Cr(iniCas Itumanas cn cuto curso

aparcccn reaccioncs do hipcrscnsihilidad do tip(, I1'. La nrasona
sent tickidas a agcntcs infecciosos como las micohactcrias, ION protwoos x, ION hongos, aunquC cn algunas cnterntcdadcs granulo
ntatosas Com() la sarcoidosis o la cntcrntcdad do Crohn t(xiatia
no sc Ita tictcctado la intcrtcnci(in do ninpin agents intcccioso .
celula
epitelioide
Importancia del IM, en la activacilin

de los macrofagos
destruction del gen del
IFN, para generar ratones
con un defecto genico (gko)
que afecta a una Bola
citocina
infection con una

dosis subletal de
M. tuberculosis
supervi- 100
vencia
( l 80
60
Or ,
109
I
higado
10 , -
10'
';
fusion
celular
~`.
TF
_~`v
40
celula
multinucleada
gigante
Fig . 26 .16. Los productos bacterianos inducen la secretion cle

IL-12 por parte de los macrofagos . La activacion de las celulas T en
presencia de IL-12 da lugar a la liberacion de IFNy y otras citocinas,
como TNF(3, IL-3 y GM-CSF . Estas citocinas activan a los
macrofagos para que destruyan a los parasitos intracelulares.
Cuando no se erradica el estimulo antigenico, la liberacion de
citocinas es continua y promueve la diferenciacion de los
macrofagos en celulas epitelioides, que secretan grandes
cantidades de TNFa . Algunas se fusionan y clan lugar a celulas
gigantes multinucleadas .
Importancia del TNF en la formation de granulomas

inyeccion por via
intravenosa
de BCG a un raton ,
ningun
tratamiento
adicional
el raton desarrolla
granulomas en higado,
bazo y pulmones
'i
40
10 6 T
1
,
0
5
10
15
dias tras la infection
-gko
20 0 -,
0 10 20 30 40 50 60
dias tras la infection
inyeccion por via

intravenosa
de BCG a un raton
inyeccion por via

intravenosa de
anticuerposanti-TNF
I'
no se forman
granulomas
- normales
Fig. 26 .15. Los macrofagos de los ratones con deficit de IFNy

iratones gko) no se activan como respuesta a las infecciones por
bacterias intracelulares . Los macrofagos se acumulan inicialmente
en la zona cfe la infection, pero no forman los tipicos granulomas .
La falta de control de la infection (izq .) prOVOCa una extensa
necrosis tisular y finalmente la muerte (dcha.) .
Fig. 26 .17. El TNF es esencial para el desarrollo de los

granulomas de celulas epitelioides . Cuando se inyectan anticuerpos
anti-TNFca a ratones a los que se ha inyectado previamente BCG no
se forman granulomas .
Enfermedades que cursan con hipersensibilidad granulomatosa de tipo IV
.Tunas do his cntermedadcs importantes do cste tipo soil :

" Lcpra .
" -Fuhcrculosis.
" Esquistoscmtiasis.
" Sarcoidosis .
" Entermcdad de Crohn.
U'na caracteristica comtin de todas cstas infcccioncs es que cl
agcnte patrigcno cjcrcc un cstintulo antigcnico cronico. La actiVacion dc los macrotagos por parts do los lintocitos pucdc scrVir
para contencr la inteccioin, pero cl estimulo antigcnico continuo pucdc provocar lesiones tisularcs dchido a la lihcracion do
los prtxiuctos do los macrcitagos, entrc los que se encucntrtn
Fig. 26 .18. Celulas epitelioides an un granuloma pulmonar

de un paciente con sarcoidosis. 1) En el centro se observan
celulas epitelioides y celulas gigantes tenidas con el anticuerpo
especifico RFD-9. 2) Macrofagos tisulares maduros rodeando al
granuloma y tenidos con el anticuerpo especifico RFD-7. (Por
gentileza de C. S. Munro .)
los compucstos rcactiVOS de ozigeno V dctcrminadas hidrolasas .

Aunquc la hipcrscnsihilidad rctardada da una idea del grado do
actiVaciiun de las celulas "1- , la intecci6n pucdc no cncontrarsc hajo
control, es decir, la inntunidad pr<nectora y la hpcrsensihilidad
rctardada no van sicmpre cmparejadas . I'or do, algunos indivi
duos que nattcstran hipcrscnsihilidad do tipo rctardado pucden no
cstar protcgidos ti-cntc a la cntcrmcdad cn cl tuturo .
Lepra. I)CSdC
1111 ptutto do Vista dinicct csistcn t1- CS tipos princiIMlcs LIc Icpra: tuherculoidc, . .hctrderline" V Icprontatosa . En la
Irpra tttlicrculoidc la picl pucdc prescntar dlgunas rcgioncs do hipopigmcntacitm hien dctinidas c intcns :uncntc infiltradas por lin-
x_
IRS
Aj6
N5
'..
El espectro inmunitario de la lepra
inmunidad
celular
tuberculoide
((borderline,,
11
lepromatosa
r~
:' 14 . 0Z
inmunidad
humoral
Fig. 26 .19. El espectro clinico de la lepra va desde la enfermedad

tuberculoide, en la que las bacterias y las lesiones son escasas,
hasta la lepra lepromatosa, en la que abundan las lesiones y las
bacterias proliferan sin control . Ello refleja la variabilidad de
]as respuestas inmunitarias de los pacientes, clue presentan
diferencias en cuanto a las respuestas celulares y humorales frente
a M. leprae y a la expresion de citocinas en los tejidos .
'~
.,
`t
av
't .r .fir
s~o
~r
Fig. 26 .20. Reaccion leprosa de tipo uborderline . 1) Este

pequeno nervio se encuentra sustituido casi por completo por el
infiltrado granulomatoso . 2) Lepra lepromatosa, con presencia
de gran cantidad de bacilos. (Per gentileza del Dr . Phillip McKee.)
3) Lepra lepromatosa ,borderline ,, , con placas eritematosas
infiltradas de limites bien definidos. (Por gentileza del
Dr . S. Lucas.)
Prueba de estimulacion de linfocitos en la lepra

incorporation
de 'H-timidina
a las celulas T
(cuentas por
minuto - 10')
1098
76
54
3
2-
0
-1 -
initial
reaction
despues
del tratamiento
Fig . 26.21 . La estimulacion de los linfocitos como respuesta a la

prcscncia de M. leprae aumenta durante las reacciones de la lepra
. Cuando la reaction se trata con exito con
(borderline,,
corticosteroides la intensidad de esta respuesta se reduce . Se
muestran las respuestas de los linfocitos de 17 pacicntes con este
tipo de reacciones ; los linfocitos fueron expuestos a M. leprae
destruidos previamente mediante ultrasonidos, y se determine la
intensidad de las respuestas midiendo la cantidad de 1 1-timidina
incorporada : a) antes del tratamiento con farmacos antileprosos
(initial) ; b) durante la reaction, y c) tras el tratamiento con exito
con esteroides . Las barras horizontales indican el valor de las
medianas .
Fig . 26 .22 . Radiografia de torax de tin paciente con

tuberculosis pulmonar . Se observa una considerable opacidad
del parenquima, especialmente en los lobules pulmonares
superiores . Estas alteraciones son tipicas de la tuberculosis
pulmonar bilateral cronica . Tambien se observa tin cierto grado de
cardiomegalia .
t6citos l . celulas cpitelioides, pero clue no conticncn nlicroorganisnlos . Por cl contrario, las rc9ccioncS clue se prodUCCn en la Icpra Icpronlatosa cxtrcnra dan lugar a una scric de lCYI(1nCS Cutincas
contluccntes clue conticncn nunlerOsos hacilos, macrotagos es
punlosos- s . escasos linfocitos . La Icpra 4bordcrlinc- prcscnta caracteristicas nlistas (fiij. ?6.101 . En la Icpra, el sistcnla innlunitario
suelc ejerccr una protcccicin eficaz cuando actuan los nlccanismos
de tipo CClular, pero I :1 cfiCdCia (1e la respuesta innntnitaria la disnlinul endo a to largo del cspectro dc la Icpra hasty Ilegar a la fornla Icpromlatosa, quc sc caractcriza por la prcscncia dc antiCUerpos
anti- :11. leprae quc no confieren protcccicin alguna .
Las reacciones clue sc obsers an en la Icpra " hordcrlinc- son till
magnifiCO cjcnlplo do hipcrscnsibilidad de tipo rctardado . Las
reacciones <, 1)ordcr1inc , - se producen esp(~nt :incanlente o tras cl
rratvniento farnlacol(igico dc la cntcrnlcdad . Consistcn en la aparicion dc lesioncs cutincas hipopignlcntldas quc conticnen :11 . leprac y clue SC hinChan e intlanlan
6.20) dcbido a una rcacci(in
de hipersensihilidad de tipo rctardado quc desarrolla cl paciente .
En el examen histologico se ohscrl a Lilt p:ltron m .is biers tubercu
loide, con prcscncia dc linfocitos infiltrados secrctores de IF\y .
Este proccso se pucde producir en los ncr ios peritericos, ya clue
Ias Cclulas dc Schls ann son im- adidas por los bacdos; csta cs la causa principal de la dcsrrUCCion do los nervios tipica dc esta entcrmedad . Las lesioncs clue aparcccn en la Icpra ,borderline, soil Ias
dc una reaction dc Ilipcrscnsithilidad granulonlatosa cl,isica
I_fin . 26.20) . Fit los pacicntes con la entermcdad de tipo tuherculoidc sc pucdc comprobar in ritru la sensibilizacion dc las celulas
T nlccliantc la prucba de estimulacion do linfocitos il . cap . 29 ),
utilizando como antigeno a1. leprac intactos o sonlctidos prcliamcntc a tratanlicnto con ultrasonidos ( .fitf. 26 .21) .
Tuberculosis . En 13 tuberculosis eziste till cquilibrio cntre el
omtro~l dc la cntermcdad por partc dc los nlacrotagos actisados
\ lx, Ic,i(mes inducidas por cstas misinas celulas en los brganos tittcctados . Las lesioncs gr :ululomatosas pulmonares dan lugar a
cas itacion N , a la Consiguiente disc nlinaci6n dc las bacterias . Estas
reacciones SUCICn it acompanadas por una intensa fibrosis, y las Icsiones son fucilmentc lisihles en las radiogralias tor:icicas dc los
pacicntes alectados If(rt . 26.22) .
El a .specto histol(igico dc la Irsion cs el tipico dc una reaction
grannlonlatosa, Coil Lin :l zona central dc necrosis Cascosa ~ . eorl
Fig . 26 .23. Aspecto histologico de una saccion pulmonar

de tin paciente tuberculoso . Se observa tin granuloma de
celulas epitelioides (E) clue tambien contiene celulas gigantes (G) .
La region se encuentra infiltrada por celulas mononucleares (M) .
Tambien se aprecia una acusada caseificacion y necrosis (N) en el
seno del granuloma . Tincion hematoxilinaieosina, x75.
Enfermedades que cursan con hipersensibilidad granulomatosa de tipo IV
consistencia tic yucso) I,lui. 26 .2.3) . .-1 su ,111cdc(1(a - sc cncucntra

una zona de cclulas cpitclioidcs en la clue aparecen tanlbicn al
gunas cclulas gigantes . Los b(tr(ICS se encuclnran infiltrados par
cclulas nlononuclcarcs .
Esquistosomiasis. En la esquistosomiasis, una cntertnedad
causada p(rr Itcltnintos trclnat(xlos (csquistosonias'), cl ITttcspcd

adquicre scnsibilidad frcntc a Ios hucsos tic los parisitos, yuc (tail
lugar a una rcacciun granttlonlatosa tipica en cl tcjido intcctado
i /iq. 26.24: s . talnbien cap . 1St .
Sarcoidosis. La sarcoidosis es una enfernlc(iad cr6nlca de ctio logia dcsc(mocida en la gttc SC acunntlan tnacrotagos actinados y
se tbrman granulonas en nluch0s tejidos, procesos yuc SUlICtl

it asociados al dcsarrollo tic fibrosis (fin. 36 .25) . La cnfernlcdad
afecta especialtnente a los tcjidos linfbides, 1, en las radiografias tic
torax de los pacicntes atcctados sc observa un .uunento del to
ntano de los ganglion lintaticos
26 .26) . \(t se ha conseguido
aislar ningun agente inteccioso en estos pacicntes, aunyuc SC ha

sugerido yuc las tnicobacterias podrian estar inlplicadas ell la cntcrmcdad, dada cl parccido cxistcnte con Ios tcn6nlcnos patol(igicos que sc obscrsan cn las tllicobacteriosis .
Una tic las paradojas tic la innltutologia clinica es clue csta cntertnedad suck estar asociada con una rcducciiin de la tlipcrscnsibili(tad rctardada, unto in biro coma ill ritrrr. I .os pacictttcs coal
sarcoidosis prcscntul ancrgia cuando son sontcticios a la prucba tic
la tubcrculina, sin embargo, cuando sc asocia cortisona al antigeno tuhrrculinico las prucbas ctnancas si que son positisas, to que
su.0ere yuc la anergia puc(1c ser debida a la accion do cclulas T supresoras sensibles a la cortisona . En condicirmes nortltales la cort1SOlla suprinlc las rcaccirmcs tic hipersensibilidad rctardada .
En la sarcoidosis sc tornlan granulomas en dil crsos organos,
cspecialtnctuc en los pulnlonc%, ganglion lintaticos, hucsos, tcjido ncnioso 1, piel . La cntcrmcdad pucdc dcl.utar tic forma aguda. con ficbre 1. malestar general, aunyuc a largo plaza to% I, a cicntcs con atcctacion pulnl(mar suclcn dcsarrollar disnca dellido
a la fibrosis pulmonar. t :.l diagn6stico tic prexunci6n SUCle estar
basad(t cn cl cuando clinic( 1 en las altcracirmcs radiolhgicas, N sc
confirnla mccliante blopsla . I'M ocasioncs X observan concctltra
ciones clcs alas tic enzinla con - crsora de angiotcnsina I ECA I c tic
calcio serico, dcbido a que I(Is nlacr6tagos pr(xlucen tanto E(, .-\
coma 1,2ti-dihidroxicolccalciterol (el nlctabolito actiso tic la ci
lamina I),, ) .
tic ctiolotic
~,L1 n,1 Into-11~1 .1 yuc sc c .i r.lctcnza lxlr la fi)nnaci()n
granuloIn .t ., hi la cntcrmcdad kic ( r(~hn, una cntcrmcdad intlarnatona
crialica del ilc(m s . del colon, sc actrmulan lintiicitos c n1acr6tag(n
en todas las capas de la pared intestinal . La reacci6n granul(mlatosa y la fibrosis subsiguicntc prococan constricci6n intestinal y
dan Itlgar a la torntaci()n tic fistulas clue penctran cn otros organos . \o sc conocc la naturalcza tic los antigen(~s o agentcs intcccios(r% Line inician 1. pcrhctt an csta reaction vrantilonlatosa .
Sc ha analizado la importancia tic la int(rlcrancia alinlcntaria
en la genesis tic las Icsioncs mcdiantc dictas tic climinacion, (tire
son cficaccs en un inlportantc porcentaic tic Ion pacicntes con
cntcrmcdad tic Crohn . Todasia no sc ha dctnostrado si los rcs
ponsablcs tic csta niciona son cl propio alinlcnto o la% mo(iificaciones en la nlicroflora intestinal .
Enfermedad de Crohn. Sc trata de otra cntcrmcdad
Fig . 26 .24. Aspecto histol6gico del higado de un paciente

con esquistosomiasis . El granuloma de cclulas epitelioides
rodea a los huevos de los esquistosomas (0) . Tincidn H E, 300.
(Par gentileza del Dr. Phillip McKee .)
i;
t
."
.
% I'
i I~
.
+t
40
"
r: E
r
Wr-f+t ff
s
H
Fig . 26 .25. Aspecto histologico de una biopsia de un

ganglia linfAtico de un paciente con sarcoidosis . Los
granulornas de la sarcoidosis estan compuestos tipicamente par
cclulas epitelioides ~Ei y cclulas gigantes multinucleadas (G), pero
no se aprecia necrosis caseosa . El infiltrado de cclulas
mononucleares es escaso (M) y se encuentra situado en la periferia
del granuloma . Tincion hematoxilina/eosina, " 240 .
Fig . 26 .26. Radiografis de tbrax de un paciente con

sarcoidosis . Se observa el aumento de tamano de los ganglion
adyacentes a las regiones hiliar iH) y paratraqueal (L) de los
pulmones, asi coma la infiltraci6n pulmonar caracteristica de esta
enfermedad .
~Por que las mismas citocinas que activan a los

macrofagos para que destruyan parasitos
intracelulares pueden provocar lesiones tisulares?
~En clue se diferencian la fase tardia de las reacciones

mediadas por IgE y las reacciones de
hipersensibilidad de tipo IV?
~Que otros reacciones inmunitarias se pueden

bloquear mediante anticuerpos frente a las citocinas?
~Como influye el numero y la furl de las celulas T

en las manifestaciones de la hipersensibilidad de tipo
tuberculinico?
~Como es posible que los agentes irritantes y la

hipersensibilidad por contacto den lugar a las
mismas reacciones cutaneas?
4Que tipo de hipersensibilidad de tipo IV provoca las
lesiones tisulares mas graves?
êden exacerbarse las reacciones que aparecen en

la lepra ((borderline)) debido a otros mecanismos
inmunitarios?
~Pueden deducirse los mecanismos de la
hipersensibilidad de tipo IV a partir de los efectos
inducidos por la exposicion a radiaciones UVB?
Baadsgaard 0, Wang T . Immune regulation in allergic and irritant skin
reactions . Int J Dermatol 1991 ;30.161-72 .
Bevilacqua MP E , )dothelial-leukocyte adhesion molecules . Annu Rev
Immunot 1993,11 767-804
Bjune G, Barnetson RStC, Ridley DS, et al. Lymphocyte transformation
test in leprosy : correlation of the response with inflammation of lesio , r C+-- E,p Immunol 1976,25 85-94Brittor ,',- n munology of leprosy Trans Roy Soc Trop Med Hyg
19 :):',87 508-14 .
Coope A%' . " lynn JL . The protective immune response to
tily~ ;x ;a~ter,run tuberculosis . Curr Oprn Immunol 1995 ;7 512-16 .
Erik AH, Katz SI Contact hypersensitivity as a model for Tcell activation
in skin . J Invest Dermatol 1995 ;105 805-35 .
Flynn JL, Chan J, Triebold KJ . e t al Ar , ossential role for interferon-Y in
resistance to Mycobacterium rc.r~,c ulosis infection . J Exp Med
1993,178 :2249-54 .
Friedmanr PS 1 he immunology of allergic contact dermatitis : the
DrJr'P,
advDermatol1991,5 17 55-96.
Gaspar, AA Aovances in the understanding of contact hypersensitivity
Am J Cont Derm 1993 ;4 :138-49 .
Gawkrodger DJ, McVittie E, Carr MM,
Phenotypic characterisation
of the early cellular responses - allergic and irritant contact
dermatitis . Clrn Exp Immunol 1986 .66590-98 .
Gawkrodger DJ, Carr MM, McVittie E, et al . Keratrnocyte expression of
MHC cuss II antigens in allergic sensitisation and challenge
re ! ,
; in irritant contact dermatitis J Invest Dermatol
1 -- 88
Hoefakker S, Canbo M, van't Erre EHM, et al In vitro cytokine profiles

in allergic and irritant contact dermatitis . Contact Dermatitis
1995,33 258-66 .
Kaufmann SHE Bacterial and protozoal infection in genetically disrupted
mice . Curr Opin Immunol 1994 ;6 :518-25 .
Kindler V, Sappino A-P, Gear GE, et al . The inducing role of tumour necrosis factor in the deve,o ,,) ,-t of bactericidal granulomas during
BCG infection Cell 1989,56 731-40
Lowes J, Jewell D Immunology of inflammatory bowel disease Vol 12 .
Springer Semin Immunopathoi 1990,180 251-68
Munro CS, Campbell DA, Collings LA, er al Monoclonal antibodies
distinguish macrophages and epithelioid cells in sarcoidosis and
leprosy . Clin Exp Immunol 1987 ;68,282-87
Sauder DN . Allergic contact dermatitis In Thiers BH, Dobson RL ledsl .
Pathogenesis of Skin Diseases New fork Churchill Livingstone;
19863-12 .
Schwarzenberger K, Udey MC . Contac! III ,-rra, ; and epidermal
prornflammatory cytokines modulate Lang,- : - -wi E-cadherrn expression in situ . J Invest Dermatol 1996,106 55:) 8
Trinchieri G . Interleukin-12 and its role in the generation of Thl cells.
Immunol Today 1993,14 335-8 .
Yamamura M
Deans RJ, et al Defining protective immu
ne respor : .
gens cytokine profiles 5-n leprosy lesions .
Science 19 254
-9
Traspla nte y rechazo

El rechazo de los tejidos trasplantados se produce
debido a que el sistema inmunitario del receptor reconoce
ins antigenos de histocompatibilidad (tisulares) ajenos que
expresa el injerto y respande contra ellos.
Los antigenos de histocompatibilidad mas importantes
son aquellos que estan codificados en el complejo principal
de histocompatibilidad (CPH) .
Los linfocitos T reconocen directamente las moleculas
CPH ajenas y responden contra ellas.
Las celulas T colaboradoras activadas sintetizan
linfocinas que dan lugar a la activacion de muchos
nlecanismos efectores encaminados a destruir el injerto .
Las linfocinas tambien pueden ejercer efectos sobre el
propio injerto, promoviendo la expresibn de moleculas CPH
La ininunohiologia dc Irn trasplantes cs importantc por mochas

razoncs, \ :a Clue sir\C tanto para ct~mprcrldcr mcjor Ias proccsos
inntunitarias ctamo para cl dcsarrollo do tcolicas clinicas dc cjccucicin dc trasplantes. Las nxileculas ticl complcja principal tic
histctcampatihilidad i (1'11 h SC dcscubricron Cttltltt ConsccuCncia
dc e\pcrinlcntos dc rechazo tic injerto, de pie[ ell ratonacs
s anti
t S
f \. cap . 7 ) ; la nlisicin tic Cstas nlotlcculas Cs prCSCntar loexit
:ut
tin Papcl
a Ias celulas T it . Cap . 91 . Las celulas T (iCSCnll)Cii
csencial ell cl rechazo dc trasplantes, \ Bran parts tic ha yuc SahCnlos accrca do 1 ;1 tisiolagia \' funcitmcs tic cstas celulas, tic la
title dc
autotolcrancia \ tic la atttorinnumidad, asi comtr dcl Impel
scntpeha cl tltlla ell la Cducaciun CIc las M111,71% A, SC 10 tiCt)CII)OS

a c\pcrinacnttas relacionados coin Iris trasplantes . Adcnaas, cl trasplantc do tcjidcts CS LltIJ taccta chnica tic ;;ran importancia . La ncicsidad dc c\ -itar cl rctlrazo do Its trasplantes ha IIC\a(itt al ticsarroIlo \ a la tttilizaCiun tic nueras tarinacors inlnunonloduladorcs, asi
COnlo a 111\Csttì,:i0 ncs Ctlldtninadas a IndLICir tolcrancia fr -CI1tc a
los tejidos injcrtatlos. Las conclusioncs obtcnidas ell totdtts cstts
Cstudios pucdcn set- aplicadas tic foal-n1,1 alas `;cnCral a tii\crsas cn-
y cie adherencia, aumentando la susceptibilidad del injerto

frente al rechazo.
/ Las respuestas de rechazo del injerto se pueden
reducir al minimo Ilevando a cabo los trasplantes con
donantes y receptores cuyas moleculas CPH se parezcan to
mas posible entre si, especialmente en to clue respecta a las
moleculas CPH de clase II .
/ Los agentes inmunosupresores inespecificos se
pueden utilizar para evitar el rechazo de trasplantes,
antique pueden reducir la resistencia a las infecciones .
/ La inmunosupresion especifica se utilizara en el futuro
para inactivar solo los clones de linfocitos que provocan
rechazo.
fernlcdacics innaunitarias, ctmlo las lcsicntcs tisularcs innlunaltatolctgic ;as que aparCCCn ell las rcaccioncs do hipcrscnsibiliclad \ ell
Las cnfcrnlcciaCCS autoinnunlitarias .
Fn la practica clinic:a los organos son trasplantadtts con ohjctt r tic corrcgir tin deficit funcirmal ffiq. Z-.1). A no set- yuc cl donantc \ cl receptor scan gcncticantentc idcnticos, los antigenos
dcl injerto induciran una rcspucsta inntunitaria tic rechazo. Las
trasplantes pueden poner cn flincittnarnicnto tocia ],a gaina dc ntecanisnttas innutnitarios cclularcs \ 11unltraICS, tantct cspcciticos
canto incspccificos . Estca cs dCltidt> al rcconocimicnttt pear parts: dc
L1s celulas T dc los antiigenos pcptidicos ajenas unititts a Ias tllt,Iccul:ls (,PH dc Ias celulas injcrtadas . Los pepticios antigenict~s
suclcn proccdcr dc contptmcntcs notrmalcs dc Ias celulas &l dtait
natltc, pcro tanlhicn pucdcn pcrtcncccr a \irus tarts nlicrohios
title intcctcn thchas celulas . Dc la nlisnaa tin-n1a, till trasplantc pus
dc acti\-ar tt>dos hts nlccanismos rcguladorcs yuc contrtalan las
rcSPUCStas innTtnlitarias I; \. Cap. 13, 1 . Por tantct, la inntunohitalogia
dc Itas trasplantes abarca pnacticanlcntc toxlos los aspccto.S dcl
iclll:l Innlttilltario .
14
Trasplantes clinicos
lirgano trasplantado
ejemplos de enfermedades
nrmr,
Insllicwrwla ienal terminal
corazon
insuficiencia cardiaca terminal
pulmon o
corazon/pulmon
hipertension pulmonar, fibrosis

quistica
higado
cirrosis, cancer, atresia biliar
cornea
distrofia, queratitis
pancreas o islotes
diabetes
medula osea
inmunodeficiencia, leucemia
intestino delgado
cancer
piel
quemaduras
Fig. 27 .1 . Los organos y tejidos se trasplantan para el tratamiento

de diferentes enfermedades . Cada tipo de trasplante presenta sus
propias dificultades medicos y quirurgicas.
27
Sis-
OBSTACULOS FRENTE
A LOS TRASPLANTES
LOS ohst :icu1cn Ircntc a los trasplantes sc dchcn titndanlcntal
mcntc :a la disparitlatf gcnctica cntrc cl donantc \ cl receptor, hrs

iiliCi-to, SC pucdcn tic\ idir ell auttrinjcrtos, isoinjcrtos, aloinjcrtos
a \cnttinjcrtos i /trf . ? -.?Y . Los autoinjcrtos dcsdc una parts dcl
CuCrpa a ctrl not suptmcn la inlplantacit'm do tcjidcts ajenas, por
lo que no~ scan lugar a rccllazos. 1)c Ia nlisnla manera, hts istainIci- tt1S cntrc Intii\iduos Isogetlicos igCIicticattaclttc Idcntlcos},
ctrnu> hts gcnuhts nlanttcigoticos I:idcnticosl o Ias rarones dc una
misnla ccpa cndogainica, no c\prcsan antigenos clue rcsultCn c\
trallttS para Cl rCCCPttn-, por Ict title tanlpoco dan lu(ar a rcacciti
tics tic rechazo. Los trasplantes ntis h- ecucntcs Cn la practica Cli
nice sail Itrs aloinjcrtos, ell Icts yuc tin indi\iduo demo tillt)rgano
a tarts indi\- idua ;;cncticanlCnte ditercntc. En estc casts cl injerto
cs alovenico (cs dccir, cntrc micnlhros tic la inisnla cspcCic title
prcscntan difercmcs rariantes alclicas t1C algunos gCtICS ) . Las CC-
lulas tic Ios alcnjCl-to, C\pI_CSan aloanti`;enos Clue son rccollocidos

coma ajcnois pttr cl receptor .
La tiisp:u-it1 ;n1 gcnetic,a maxima cs la que C\iste Cntl-C n1icn1hro>s tic LiifcrcntCS cspct ics, \' 1os \cnoinlertos que SC 11C\ all a caber
ticsatiando csta barrcra xcnogenica suclcn set- rcchazatlos rapider
mcntc, \a sea por anticucrpos Ig,\1 naturalcs tic] receptor ti pttr
una rCaCCitin innlcdiata tncdiada pctr celulas f \. ntas adclantc 1 .
353
Trasplante y rechazo
Barreras geneticas frente a los trasplantes
autoinjerto
isoinjerto
de una parte
del cuerpo a
otra ;
p . ej ., desde el
tronco al brazo
entre
individuos
geneticamente
identicos;
p . ei ., gemelos
monocig6ticos
o miembros
de una
misma cepa
endogamica
Algunos tcjidos xcnogcnicos, armor ]a picl, los sasos sanguincos

o [as s :ils'ulas cardiacas de Icrs certlers, puCden scr tratatios conccnicittcmcntc para reducir su innaunogcnicitiad, ptrdicndo scr in1plantatlers a con6nuaci6n ell SCITS IlUmanos . Sin embargo, los in
tentos tic trasplantc tic 6rganos conapletos dcsde aninlales a seres
humantrs ban dado lugar a estrcpitosos fi-acasos, aunquc sc hall
conscguidcr algunos cxitos en I(rs trasplantes entrc aninaales tic
cspccics ditcrcntcs . Si SC ccrnsiguen supcrar Icrs problenlas innauncrl(igicos do los xcnotrasplantcs, la utilizacicin tic 6rganos tic origcn animal podria paliar la actual escascz do cirganos humantrs .
ltin asi scguirian cxistiendo cicrtos problcnlas, conao cl tanaaiao
tic] 6rgano del cionantc, la posibilidad tie transmision tic entermcdades dcsdc cl animal al scr lusnancr \ Icrs aspectos cticos tic cstos procedinlicntos .
ANTIGENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD
Los antigenos de histocompatibilidad constituyen
las dianas de los procesos de rechazo
aloinjerto
xenoinjerto
entre
miembros
diferentes de la
misma especie;
p . ej ., del
Sr . Smith al
Sr . Jones
entre
miembros de
diferente
especie ; p . ej .,
de un mono a
un scr humano
Fig . 27 .2 . El factor quc determina si se producira o no un

rechazo es la relation gen6tica existente entre el donante y el
receptor . Los autoinjertos y los isoinjertos no suelen ser
rechazados, mientras que los aloinjertos y los xenoinjertos si to
son .
Los antigcnos yuc prosocan cl rccliazo tic los tcjiti(), s,cncticanlCntc difCrCntCS a ticnonainan antigcnos tic histocompatibilidad
(cs t1ccir, tic conapatibilidad 0sular), V cstan ccrdificados pot los gc
tics tic histocompatibilidad . Existcn mas tic 30 loci gcnicos tic
histocornlpatibilidad, algun()s de los cualcs provocan rccliazos coil
nlas frcCucncia yuc otros . LOS aloantigencrs title induces las rcspucstas rnas cnergicas son los quc codifican los genes del CPH ; sc
tanta tlc ]as molcculas yuc prcscntan Icrs :antigcnos a Ias celulas T
do mantra title cstas pucdan reconoccrlos . Todas Ias cspccics tic
\'crtchrados posccn (TH . El ( .PH tic los ratones sc dcnonaina
H-2, micraras quc cl tie los sores hunlanos es cl sistcnra tic antigcncrs Icucocitarios humantrs f Hl A ; s'. cap . 7) . LOS producton tic
],is xariantcs alclicas de los ticnlas genes de histocompatibilidad
pro\ocan rcspucstas tic rechazo rnas dchiles cuando actuan indiridualnaCntC, p(rr for yuc sc dcntnninan antigcnos tic histocompatibilidad secund ;u-icrs ; cstos antigcnos son comp(rnCntcs Cclularcs normalcs . Sill cinbar
secundarios pucde dar lugar a cncrgicas rcspucstas tie rechazo
27. .31 .
Los haplotipos CPH se heredan de ambos

progenitores y se expresan de forma codominante
Antigenos de histocompatibilidad murinos y supervivencia de los injertos
arable
MHC: H-2
Los genes tic] ( :PI I se Irercdan scgtin ill , csgUCnaa n1cndclian(r

Simple \ sc eyrcsan tic tirrnm todorminantc . Fs dccir, coda indixidu(r paste riots -nacdias dortaciomcs- (haplotiporo tic genes,
una proceticnte tic catia progenitor (r'irt . 274'i ; anahos laaplotipos sc cxprcsan cn la nrisnla meclida, do tal forma yuc ]as CeluIas do un indjc -iduo prcsentan cn sit supcrficic tanto la% molecular ( .PH proccdcntes del padre como las proccdentcs tic la
macirc r ftq . 2 - .5y .
Los tejidos trasplantados expresan molecular CPH

cuando son estimulados pot citocinas
H3
H-10
varios loci
secundarios
0
25
50
75
100
tiempo de rechazo (dias)

Fig . 27 .3 . Tiempo hasta quc son rechazados los injertos de piel
entre ratones con diferencias en cicrtos loci de incompatibilidad
secundarios (rojo) y en el locus principal de histocompatibilidad
H-2 (verde) . Los injertos quc presentan disparidades en varios loci
secundarios son rechazados con tanta rapidez como los quc
difieren en el locus H-2. (Datos del Dr . R . Graff y Dr . D . Bailey .)
I .as nlolcculas ( PH nor se cxprcsan p(rr igual cn tondos Icrs tcjidors

cicl orrganisnao . L :t mas - aria de Ias tCIuLts 0M ntiCICO (asi comp Icrs
critrocitos 1. Lts PFaCIUCtas tic algunas cspccics s cxprcsan naolcculas ('PH tic claw I, rnicntras yuc las naolcculas CPH tic claw II
solo soil expresadas pcrr Ias celulas presentadoras tic antigcnos
i (PA ; p . Ci ., celulas dendriticas c, rnacr6fagos actjsados'~, ]as celulas 11 V, en algunas cspccics, pcrr las celulas T actisadas \ las
celulas del cndcrtcho sascular. La exprcsicrn tic molcculas (11'11 cn
Ias celulas csta sonlctida al control tic citocinas : cl intcrfer6n y
(IF\y) y el factor tic necrosis tunaoral ('i'\F1 son potentes inductores do la cxprcsion tic n1orleculas CPH en naarch(rs tipos tic
celulas title, en auscncia tic ellos, s6lo cxprcsan pcyUCnas canti
datics tic Ias naisnlas . Congo sc s -cra pronto, Cstc tcn()rncno ConIlc\ :a consccuencias inaportantcs corn rcspccto al rcclaazcr tic trasplantca (\' . pag . 3,7 i .
Papel que desempenan los linfocitos T en el rechazo
Herencia de los haplotipos de los antigenos CPH

madre
HLA-A ,
HLA C
HLA-B J
HLA-D -
,,
Expresion codominante de los antigenos CPH
padre
Vi
Fig. 27 .4 . El CPH humano (HLA) se encuentra situado en el brazo
corto del cromosoma 6. Cada una de los progenitores aporta uno
dotaci6n (haplotipo) de genes CPH de close I (HLA-A, B y C) y de
close II (HLA-D), de acuerdo con un sistema de herencia
mendeliana simple .
LAS LEYES DEL TRASPLANTE

Los trasplantes originan una situaciOn MM' especial, va que ConstitutCn CI iutiCo caso en que ]as Cclulas T pucdCn scr actisadas directantcntc por moleculas (,PH ajenas . En las respuCstas normales dc las icltrlaS T ti-cntc a pro>tcinas cxtraf as los antigenos dchcn
scr procesados c transtbrmados en peptidos, quC a coontinuacicin
son prescmado s en la superficie do las CPA del luicspcd asociados
.t moleculas (TH .
El rechazo es debido a las respuestas del huesped

frente al injerto
l- liechoo que cictcrrnina yore un alooinjcrtor sea rccltazador Cs que

cste ultimo posca cualquier antigcno del clue carczca cl receptor.
En la fiqura ?r-.6 sc explica cste principio fundamental dc ]as
rCaCCiomCS Itttespcd contra injcrto.
Las reacciones injerto contra huesped se producen

cuando los linfocitos del donante responden
frente a los tejidos del receptor
hi Ion tr,tsplantC, c :C MCClul3 trsCa sC hr()duCC una Sitttacicin CSPC

vial : la ponil,iliclad dc dcsarroolloo dc la cnlerntcdad dc injcrto contra IuICSPCd i ER'll'h dcbido a la prcscncia ciC Cclulas T innnmoell un receptor alogcnicoo
contpetcntcs proocccicntes del donante
incapacidad
pucdc scr cichich
clue no cs capaz dc eliminarlas . Esta
a las diterencias gencticas existentes entre el donante \ cl rccchtor
o a la innuinoincoomhctcncia del receptor lea sea por inmadurez o
por innrunosuprcsion J. En cstots Casos, las Cclulas 1' innntnOCOnt
petentes trasplantadas junta con la mcdula cisea pueden atacar Ios
tejidos del receptor (fig. 3i.-r. La EICI I Cs una de las principalcs
.
complicaciones del trasplante dc mcdula ()sea, s prenoca Icsioncs
importantes, solve todo a niscl Cutanco C intCS6nal; S010 SC I)LIC
dc prctcnir Ilcsando a caho una tipihCaCio'ort mCtiCUlosa, Climinando ]as celulas 'I maduras Prcscmcs en cl tcjido trasplantado ~' administrandor tarmacoos innurn0supresorcs.
moleculas de close II
Fig. 27 .5 . Todos los genes CPH heredados son expresados en la
superficie de las celulas . Cada uno de los genes de close I
maternos y paternos codifica una molecula de close I, que se
expresa en la membrana . Cada uno de los genes a y 13 de close II
codifica una cadena u y 13 que se expresan en la superficie celular,
pero estas cadenas se pueden asociar dando lugar a cuatro
moleculas diferentes . Ademes existen otros genes u y 13 de close II
que codifican los Ag DP y DQ . Una celula B posee
23 - toy moleculas de close I y una cantidad analoga de moleculas
de close IL
PAPEL QUE DESEMPENAN

LOS LINFOCITOS T EN EL RECHAZO
Las celulas T son esenciales en el rechazo

de injertos
l .(n r(wdoores que naccn sin tint() I Itllliiclr>I c.ucccn dc celulas 1

nraduras % no son Capaces dc rcchazar lors injertos . Lo misnto
oCUrrC en Cl caso de ratas o ratones nornrales somctidos a tintectomia en CI montcnto del nacintiento, antes dc quC las celulas 1'
Sc hatan difundido poor la periferia . De la misnta forma, la tintcctennia dc ratas o ratones adultos (para interrumpir la prooduccioin
dc celulas Ti, Seguida dc irradiacion i;para climinar la celulas T
CzistCntes i ~ trasplante dc ntedula o)SCJ I Para rCStaurar la hematopo~csis}, da lugar a reccptorcs ,A I'x .Bi\t ,, i dcl ingles adult tln~_
mectomY y bone marrow J, clue carecen Lie Cclulas 'I' y, par consiguicntc, no son capaccs dc rcchazar injertos .
Esta capacidad dc rCCllazo puddc scr rcCUperada poor Cualquicra dc estos anintalcs (atimicos, tintectomizados neonatalntcntc o A'Fx .B,%l) mcdiantc la imcccioin do celulas T procccientes dc un animal normal de la rnisma ccpa . Por tanto, esta claro
quC las Cclulas T son precisas para quC sc produZC.ut loos tcn0mc
noon cic rechazo . Esto no implica que en CI proccso no intcrwngan
otros tzcton-CS, Comp Ios antiCttcrpos, las celulas B u otros Cclulas.
ell
Ios injertos, y
Dc hecho, Ios anticuerpoos proo\ocan lesioncs
tambicn cs posible quC loos macroifagos intcr\Cngan en I .ts rcacciooncs inflamatoorias que sc producen en Ios tejidos injertados .
La base molecular de las reacciones de rechazo

son las interacciones TCR-CPH
Las celulas L que intcrsiCnen ell 1 .11 rC .rccio,nes dC rCCliaur rC(()

noccn por mcdiot dc sus rcccptorcs I CR a pcptidoos proccdcrucs
del d(mantr as()ciados :t antigcnos ('I'll cxpresado)s en cl tcjido

injertad() . Como t-a sabcntcn, la cstructura Lie I(ts rcccptorcs do las
CC lulas'I i T(A)I t . cap. ,' cs Cal yuc dichas cc lulas sdlo pitcdcn
-tcr , a los antigcnos pcl)tjdiCOS cutndo cstos se encuentran as()Ciad()s con ttto1CCULts (.TH, una rcstricci("m impucsta por cl
proceso de sclccci(in p(siiita yuc se Ilea a cabo en Cl [into
C % . Caps . 12, 14 y1?zf. ?-A. I'(n- Canto, par, c(tmprcncicr cl papcl
quc desctnpeftan las cclulaS T en Ios recltazos sc dcbcn cxaminar
las diferencias quc existcn cntrc las moleculas (TI I del receptor
) . Lie] injerto, am conto la manes ell clue atcctan csas ditcrcncias
al tip() do antigcnos prcscntado a los l-CR del receptor .
La estructura de todas las moleculas CPH es parecida,
pero los surcos de union al peptido de cad, una de ellas
son diferentes
La cstr-uctura Lie LAS ditcrcntcs trto1ecttl,ts ( PH cs practic ;uttcntc
icicntica, estando fbrmadas por dos helices (i due sc apo\an en una
Limina 13 cncinta do dos dominios do tipo Ill ntttnoglobulina, por
ntcdi() do Ios cuales sc ntanticncn antarradas :t la mctnbrana cclular
~-. cap. ? ) . I_as hcliccs a torntan un prohtndo sure() dondc sc alojan
los peptidos . ha region de la nt()lecula ('I'll quo: intcracciona cot) Ias
celulas h es Cl bo)rde extern() tic cstas helices to, quc present, una sccttcncia ttttn bicn co)nscnada ell ]as ditcrcntcs moleculas ('I'll .
Las diti:rvncias mns intportantcs en la sccucncia do atninoaciclo.s do dos moleculas ('I'll ditcrcntcs ip . cj ., I :ts \ariantcs ticlicas A2 t. ~A\toS del antigcno) I II A-A ;~ aparcccn ell la region ntns
protitnda Lie] surco yuc h)rman Lts dos helices u, \ no ell la su
pcrticic cxtcrna yuc cstablccc c()ntacto con cl TCR (\ . Cap. -j .
I'or Canto, la principal ditcrcntca que cxiste cntrc Las ditcrcntcs
nto1000Ias CPH con rcspccto al rcconocimicnto por parts Lie ]as
al ntisn- c la (wicntacion yuc ad()ptaran clichos peptidos en cl

set
rnonmcnto do
- prcscntados a los'IVR ic . cap. 9j .
Los peptidos que presentan las moleculas CPH
del injerto y del huesped son diferentes
En c()ndici()ncs fsi()I()gicas n()rntalcs cl sur(() tic I :IN ( PH No: cst .i
ocupado p()r peptidos pr()ccdcntcs Lie componctttcs cclularcs
no)rmalcs sontctidos t dc"radacilm intracclular. Los ntccanisntos
do tolcrancia timica fcliminacion clonal Lie las MULLS h autorrcactit:ts, ) . cap. 14) garantizan yuc las celulas T no reconozcan
cst()s I)cptidos de origen cndogcno, to clue conduciria al desa
rroll() do pr(xcsos autoinnttutitarios . Pero, cuando las celulas %()it
intcctadas (p . cj ., por tut t - irusl, los peptidos pr()ccdcntcs do los
componcntes norntalcs Lie las celulas s()II sustituid(s p()r peptidos
do origen ajcno, co)nto ocurre cn cl cas() dc las ('1'A -pr()lesionalcs11 . Esto induce una rrspucsta Lie las (elulas T ti- cntc a cstos
peptidos cstraitos asociados a moleculas (.P1 I pr()I)ias.
Sin embarg(), cn cl caso do tin tcjido trasplantado v gcncticantente clitcrente a I()s del receptor surge una tericra situaci(in .
Los peptidos prcs(ntados sobrc la supcrfcic de las celulas del in
jcrto son ditcrcntcs, dchido a clue la ti)rma .\ la carga del surco de
sus m0Icculas ('I'H tantbicn to son. Acicntas, cl injerto pucdc cxprcsar torntas alclicas ditcrcntcs tic c()nlP(ntcntcs cclularcs normales {segtln los loci do histocontpatibilidad secundarios yuc posea'e, que pucdcn dar lugar. a Lilt conjunto Lie peptidos nuc)-os t .
celulas - I - cstriba cot la forma \ cn la carga del sure() tic uni(')n

al peptido (t . cap. 7'), yuc determina los peptidos Clue SC lillil- all
totalmcntc desconocidos . Esta cs la r:tron por In quc las ditcrcncias cntrc las moleculas CPH del donantc y del receptor (en cuanto a la torma t. car`;, do sus surcos) o Intro sus antigcnos do
Itistocontj)atibilidad sccunciarios ((Iuc Clan lugar a peptidos dife
rentcs) pro\oca la cxprcsi()tt en los tejidos trasplantados de una
Bran cantidad do antigcnos cxtranos, yuc pucdcn scr reccntocjdos
por las celulas - h del receptor . Fstos antigcnos prcsentcs en Its tc-
Reacciones de huesped contra injerto
Enfermedad de injerto contra huesped
donante
receptor
resultado
aceptado
celulas
rrntnocompetentes
irradiacion X
rece~~bo~ itr'i
3
A.
4
it
A - B
aceptado
receptor (A - B)
Il
division- de las cal.

del donantc
ref- hazado
Fig. 27 .6 . Los injertos entre animales geneticamente identicos

son aceptados . Por el contrario, los injertos entre animates
geneticamente diferentes son rechazados, y la rapidez del
rechazo depende de las diferencias geneticas existentes entre
los animates . Por ejemplo, los animates singenicos con un
locus CPH identico aceptan mutuamente los injertos (1). Por el
contrario, los animates que presentan diferencias en el
locus CPH los rechazan (2). Para quc un injerto sea aceptado
es preciso quc el receptor posea todos los genes de
histocompatibilidad del donantc. Esto se demostrara realizando
injertos desde una cep, progenitora a animales (A ~ B) F . (3) y a
la inversa (4). Los animales con diferencias en loci ajenos al CPH
rechazan mutuamente los injertos, pero con una rapidez macho
menor.
muerte del receptor
Fig. 27 .7 . Se inyectan celulas inmunocompetentes de un

donante de tipo A en un huesped inmunodeprimido (mediante
irradiacion X) de tipo C y en un receptor (A " B)F 1 normal . El
huesped inmunodeprimido no es capaz de eliminar las celulas
trasplantadas y el animal F. tolera de buen grado las celulas
progenitoras de tipo A. En ambos casos las celulas del donantc
reconocen los tejidos extranos de tipos B y C del receptor . En
consecuencia, se dividen y atacan a las celulas de los tejidos del
receptor, indttciendo la acumulacion de grandes cantidades de
celulas del huesped en las regiones inflamadas . Este proceso
conduce con frecuencia a la muerte del receptor .
Papel que desempenan los linfocitos T en el rechazo
Induccion de tolerancia en el timo y fuera del mismo

tolerancia frente a aloantigenos
autotolerancia
medula osea del donante
medula dsea del huesped
celulas
dendriticas
del huesped
celulas
dendriticas
del donante_
antigeno
PERIFERIA
j induccion. de ,
tolerancia
o supresion',
antigeno
del donante-
tejido del twesped
tejido del donante

linfocitos perifericos
Fig. 27 .8 . En condiciones fisiologicas

normales las celulas pre-T procedentes de
la medula dsea penetran en el timo y son
sometidas a un proceso de seleccidn
positiva (exclusion de la muerte celular
programada) mediante el contacto con las
celulas epiteliales del cortex, proceso que
solo superan las celulas pre-T que son
capaces de interaccionar con
moleculas CPH propios. A continuacion
son sometidas a un proceso de seleccidn
negativa (eliminacidn de clones
autorreactivos) mediante el contacto con
las celulas dendriticas de la region
corticomedular . Las celulas T
autorreactivas producidas de novo pueden
ser inactivadas (aunque no
necesariamente eliminadas) en el exterior
del Limo por el antigeno periferico ;
tambien se pueden convertir en celulas
supresoras activadas . En los animales
alotolerantes la medula del timo puede
contener antigenos ajenos (en forma de
celulas dendriticas procedentes del
donante, es decir, celulas ((pasajeras)), o
como antigenos del donante presentados
por las celulas dendriticas del receptor) .
Estes antigenos pueden ejercer los
mismos efectos que los antigenos propios
e inducir tolerancia mediante seleccidn
negativa de las celulas T que reaccionan
con ellos (eliminacion clonal) . Ademas, la
presencia de antigeno en los tejidos
perifericos de estos animales alotolerantes
puede inducir anergia clonal (ausencia de
respuesta, induccion de tolerancia) o
estimular los procesos de supresion activa .
jidos dc un donantc alogenico Pucden acti% ar hasty un I0'si, t1C la

potHACiOll total tic cclttlaS T (IC un indi\ICiuo .
jerto dcpcnde ell gran ntetlida de la presencia do celulas pasaicvas i;hn. 2'.10"~.
Las celulas T colaboradoras (TH) y las linfocinas

intervienen en las reacciones de rechazo
Papel que desempenan las celulas T colaboradoras (TH)
en las reacciones de rechazo
La IM CCCi(in dC celulas I Ittrtc'nCCicntcs ,t la sullt(tldaCl()ll ( l)4'
i cclttlas 1 11! Cor ICCepl(ICS uimicos o AI x.PM tienc como c(tnsccucncia un rechazo agutl(t do lo, injcrtots dc picl . Esto net
Papel que desempenan las linfocinas en el rechazo

Adcnlas dc las celulas l l I ( :1)4 , ell ],is reacciones dc rechazo in tersicncn (Ir()s mcCanisnuts innuutittrios, cntre Its clue so enCuontran inCluidas l :ts llnf()CInaS . Gn la fittrrra 2.11 so: mucstra
tut csyuCma CIcl proceso global .
Las linktcinas quo: cjorccn funcioncs nias importantes en
[as reacciones dc rechazo son la intcrlcucina 2 ( II . 2 i, quo Cs
precis ;L para que SC aCtiscn la', celulas T( , \- CI IFN-,, que induce la CxprcsiOll CIc nt0lt'Cttla% (Tl 1, aunLCnta la actk - idad dc las
('l'A, actin -a a Ion linliicitos granulosos grandcs t, cn presencia
dc T\Fj3 {linfotoxina ;h, icti\-a a Ios niacrutagos. (Notta : la mezcla dc IFNy y T\t 13 sc dcnontinu antiguamcntC factor actit- a-
ocurre CnanLIO SC inccct :ul celulas T CI)S' iCClulas 1'( ) sirgcncs,

nO scnsihilizadas, IM-0 Cuandot cstas ultimo so: ntczclan corn una
Cantidad mtn pcquCfla LiC celulas 1' (-1)T - o cstan sensibilizadas
prc\i:unentc dente a Tots antigenos prcscntcs en cl inicrtct f cs dccir, si procedcn dc animales que U lean rcchazado un injcrto ticl
mismo tipo I, cste es destruid(t en un cot - to cspacio de tic tnpot. 1 :1
tratanticnto dc tots animales reccptorcs COIL antiCUCrPOS nLCtnctclctnales anti (1)4' (fp. _' .9) cotnfirnta la importancia dc las ce-
lulas'l'fl en [as reacciones dc rccliazo .

I .as celulas 111 son actitadas por CPA proccclcntcs do la me
duly ()sea, quo: cxprcsan met1eCUI,LS (I'H do CIaSC II . Las (:p:\ que
actisan Ios mccanismos de rcchaz() I,ucticn proceder del donante o del receptor. Las que pr()CCden LICI donante se Cncuentran Cn
cl inicrtct en litrma do lCnt OCitOS I~paSajcrOS- (celulas dendriticas
jntcrsticiales I, c induccn una actiucion -dircctu ., do las cclulas'l i t
del receptor. Las clue proCCCIcn del receptor se cncucntran cii Icts
ganglion lint:iticos lo.alCs capturan lots antigenos lilerados pow
cl injcrto, prcscnt,indoscl()S dcspucs a Ian Cclttlas TI I del receptor,
que en csto caso son actiudas de titrma ", indirccta- . I .a actiucion
dil-CCta Cs un cstinurlo min ptlcntC para el rechazo que la s is que
kenos (Icnominadct indirccta . Por cllo, Ia suI)crti\cncia del in-
dotr do: Ios ntacroifagos [ MAF, del in0cs tuacrophnttc aitiratiiott

lititorl . l
Las linlitcinas i 1IA, ; L, 61 tambicn soil nccesLrias para la
acti\ .LCioin do las Cclulas li, Clue da Ittgar a la tiLrmaci(in Lie anti
CucrI,oCs trCntc al injCrtO. ESIOS antiCUcrpos fijan el conLplcntcntot v pr()\ocan Icsioncs cn cl cndtttcliot sascul .u- , (itnCIO Ittgar a
hcmorra,ias, agr"acion intraLascular do las plaquctas, tcnointc
Ios tromthoticos cn cl injcrto, lisis de las celulas del ntisnto li
hcracioin tic contponcmcs del complcmcnto con acti\idad intla
nratoria, cotncretamcnte (:3a v (:5a.

Para LIuC sc prodtt/Cd cl rechazo no Cs prcciso clue so: ocasionc una agrcsion solve todas ] .is partCS del injcrto. I as dianas mss
scnsiblcs soil el ondo tclio USCUlar Lie I(ts pcq achos \ asps v LLs ie
lulus parcnquimatosas cspccializadas del ()rgano, como Ios tubuL" I - I n :dc', lots islotCS tie Langerlians del pancreas et los miocitos
357 .
Papel que desempefian las celulas T en el rechazo de injertos
se-,-ana 0
semanas 3 y 4
timectomia
inyeccion
de anticuerpos
semana 12
Papel de las celulas pasajeras en la destruccion de los injertos
semana 12-+
medula osea
de la cepa A
medula osea
de la ceps B
injerto cutaneo con

celulas pasajeras
procedentes de la
medula osea
injertos 100
cutaneos
supervivientes
(%)
10
20
30
dias
(,primers instancia ,, :
RECHAZO LENTO
(<segunda instanciaw
RECHAZO RAPIDO
Se administraron anticuerpos monoclonales frente a

CD4 y CD8 a ratones CBA timectomizados, para eliminar
selectivamente las poblaciones de celulas TH y Tc, respectivamente .
A continuacion se les injerto piel de ratones B10 .BR, que solamente
difieren de ellos en algunos loci de histocompatibilidad
secundarios . Finalmente se comprobo la supervivencia de estos
injertos . Los injertos Ilevados a cabo en animales tratados con
anticuerpos anti-CD4 sobrevivieron durante mss tiempo que los
Ilevados a cabo en animales no tratados (control) o en animales
tratados con anticuerpos anti-CD8 . Esto demuestra la importancia
que tienen las celulas CD4 , (TH) en las reacciones de rechazo .
(Segtin datos del pofesor H . Waldman y del Dr . S . Cobbold .)
Se sometieron a irradiacion X ratones de la cepa A

IXIA)l, y se reconstituyeron con celulas de medula osea
procedentes de ratones de las cepas A o B . Los injertos cutaneos
de estos fueron aceptados por los ratones de la cepa A 11) . Se
implantaron en estos receptores injertos cutaneos de ratones de la
cepa B. Los animales cuyo primer trasplante procedia de un animal
reconstituido con celulas de la cepa A rechazaron el injerto de piel
de la cepa B mss tarde que los de primer injerto procedente de
ratones reconstituidos con celulas de la cepa B (2) . Esto implica
que las celulas de medula osea de la cepa B, transferidas como
pasajeras en el primer injerto, sensibilizan al receptor frente a los
aloantigenos de la cepa B .
El IFN'y Inrede inducir la c\prcsiiin dc grtndcti cantidadcs de

molecular (I'll dc clasc I I ell [as celulas cndotclialcs, asi como la
csprcsicin dc ntoleculas dc claw I N 11 en las celulas parcnquintatc>sas, yuc apenas suclcn cxprcsar moleculas dc estc tipo . Esta rcgulacicin positiva dc la espresicin cle molecular CPH cn las celulas del injerto puCCIC potcnciar la rcspucsta dc rechazo, al yucdar
cxpucstas en cl ntismo un nutt or nutncro dc molecular liana para
Ios anticuerpos V hu celulas actkadas .
T\Fjl c IFNy ttmbicn rcgulan posititamcntc la cxprcsicin
de nuOleculas dc adlaerencia cn cl endotclio vascular . Estas molcculas son ncccsarias para Clue los ICnCOUtOS sanguineos se adhicran a las paredcs dc los taros, cont<r paso pretio para su migraciom
ltacia Ios tcjidos a traces del cndotclio .
Clue obstrus en los s asos de peclueno calibre t prix in al injerto dc

un riego .sanguinco adccuado I ;fR- 2,"'.13; ~ . ttntbien pag . 323) .
Los rcchazos hiperagudos se pucdcn pretenir ntediante cl implante de cirganos procedentes dc clonantcs compatibles con respccto al grupo AB() y ntediante la rcalizacioin do pruebas cruzaclas, en las yuc se cctntprucba si el sucro Lie[ future receptor
contiene ;uuicuerpos citotdzicos trente a las celulas del clonante.
Como los scrcs huntanos poscen anticuerpos naturalcs i cs
dccir, producidos pretia y cspontincanicntc} frentc a las celulas
dc aninttlcs dc otras espccics, los trasplantcs dc cirganos anima
Ics a sores hnntdlIOS suclcn dar lugar a rcchazos hipcragudos . En
la actualidad sc intcstigan acticanaentc posiblcs sistcmas para supcttr cstc problems ; algunos dc las posibilidadcs sort climinar
los anticuerpos, suprimir la actiticlad clel complententor u obtcncr ntediante ingcnieria genetics anint,tlcs donantcs cute tcjidos
scan nacnos sensibles a las reaccioncs dc rechazo hipcragudo .
Fig . 27 .9 .
CURSO TEMPORAL DEL RECHAZ0

La rapidcz con que se produce cl rechazo depcnde cn parte dc los
mecanismos ctcctorcs intplicaclos (fa. 2,'.12).
Rechazo hipcragudo. F.ste tipo dc rechazo se produce con
grin rapidci err l"tcicntcs yuc PCrSCCSI pretiantcnte anticuerpos
frcntc al injrrtO, . I .c,s anticuerpos anti I ILA pucdcn apareccr dc
bidO a transtirsiones pret ias, a multiples embarazos o al rechazo
dc un trasplantc prcrio . Los ;utticuerpos frente al sistenta dc
grupo sanguinco AB() tambien pucdcn pros ocar rcchazos hipcragudos . Eatos anticuerpos prcsentcs pretianacnte fijan cl com
plentcnto, causandr~ Icsioncs cn cl rctestinticnto dc celulas cndotclialcs do Ios vasos sataguincos . Estas Icsioncs perntitcn la tugs
do celulas liyuidos c induces la agrcgacidn do las plaquctas,
Fig . 27 .10 .
Rechazo agudo. Este tipo dc rechazo se ntanificsta transcurridrs unors dial o semanas dcsdc cl momcnto del trasplantc, v se
dcbc timclantentalmente a la actitacion Lie las celulas T, yuc a
cotntinuacio ll clcsencadenan la actit acioin de ditersos ntecanisntos
cfectores (- fqs. 2714-27101 . Si SC IICV;t a cabo un trasplantc con
un receptor Clue ha sido sensibilizado pretiatt)e[Jte frente a los
antigenos del tejido injcrtad<t, se produce una reactit acicm de las
celulas T, yuc da lugar a una rcspucsta dc rechazo mcdiada
por celulas denontinada rcspucsta acelerada . Estas respuestas dc
rechazo aceleradas o dc -segunda instancia soil especialmente
espectaculares cn cl cast dc Ics injertos dc pie], a . sc Iran dcnontinadoa , rcchazos de injerto blancos ; en cllos cl injerto es rechazado antes dc yuc cicatrice {io. 2718) .
Curso temporal dal rechazo
Componentes inmunitarios dal rechazo
Curso temporal de las reacciones de rechazo

tiempo
necesario
cause
hiperagudo
rninutos-horns
Ab frente a celulas den dwnante

preexistentes y complemento
acelerado
dias
reactivacion de celulas T
sensibilizadas previamente
agudo
dies-semanas
activacion primaria de las

celulas T
mesas-anos
causes poco claras :

anticuerpos,
inmunocomplejos, reacciones
celulares lentas, recidiva de la
enfermedad original
tipo de rechazo
cronico
Fig. 27 .12. La evolution temporal de las lesiones en un injerto

proporciona mucha information acerca de los mecanismos de
rechazo implicados . La presencia previa de Ab o linfocitos
sensibilizados da lugar a rechazo rapido ; [as respuestas primarias
se asocian a reacciones mas lentas .
citotoxicidad
mediada
por celulas
citotoxicidad
lesiones liticas,
mediada por celulas obstruction
vascular
y dependiente de Ab
mediadores
inflamatorios
efectos sobre el injerto

Fig. 27.11 . Las celulas TH son activadas por las CPA y secretan
linfocinas . IL-2 e IFNy son precisas para la activacion de las
celulas Tc ; IL-2, IL-4 e IL-5 intervienen en la activacion de
las celulas B; la mezcla de TNFII (linfotoxina) e IFN,'/ constituye el
factor activador de los macrofagos (MAR . Todas estas celulas
intervienen en el rechazo de los injertos por medio de
mecanismos inmunitarios celulares y humorales o a traves de
reacciones inmunitarias inespecificas.
Fig. 27 .13. Aspecto histol6gico de un riven trasplantado

tras una reacci6n de rechazo hiperagudo . Se observa una
grave necrosis de los capilares glomerulares asociada a una
hemorragia interstitial masiva . Este proceso necrotico va precedido
de una intense infiltration de polimorfonucleares qua se produce
antes de que transcurra una hora desde el momento de
revascularizacion dal injerto. La fotografia de la figura se obtuvo 2448 horas despues dal trasplante . Tincion hematoxilinaleosina, -200 .
Fig. 27 .14. Secciones de piel de un

rat6n de una ceps A correspondientes
a piel normal (1) y a un aloinjerto 5
dies despues (2) y 12 dias despues (3)
dal trasplante a un rat6n huesped de
una cape CBA as la ceps dal rat6n
qua recibe el injerto . A los 5 dias se
observa una considerable infiltration de
celulas mononucleares dal huesped en la
region dal aloinjerto 11). A los 12 dias el
epitelio ha sido destruido totalmente y se
comienza a desprender la dermis, que
para entonces carece ya de celulas; las
celulas infiltradas dal huesped hen sido
destruidas por anoxia, pero todavia existe
transito celular activo en la base dal
injerto, entre la dermis y el paniculo
carnoso. (Por gentileza dal profesor
L. Brent .)
Rechazo cronico . Id recha/() dc I()s injcrtrrs pucdc scr ttn pr'occm) Icntrr r no manitcstarsc hasty mcscs o anos dcspucs tras tic]
trasplantc ; su momcnto dc aparici(ln dclien(1c dc la disparidad
genctica esistente cntrc donante v receptor \, de I()s tratamlentoS
inflit]nosuprcsores instaurados . Fn cstc rechazo Las parcdcs dc
los vasos sanguincos tic] injerto sc cngrosan s' tcrntin ;in ()bstru
ccndcnc . Este tipo dc rechazo sc llama rechazo cr()nico \ pucdc
dCI)Cl-SC a ditcrcntcs rausas, contra t una rcaccir'm dc reels/() do
t tja intcnsid :ul mediada por celulas () al dcl)r'tsito do anticucrpos
0 inntunOccntthlcjtts srtbl-C CI tcjid() injertadrt, quo: puekicn hntsocar lesioncs o acti\.ir a las celulas cndrrtclialcs yuc rCtubr'Cn CI
\'aso, desencadcnando respuestas tic rcparacion inadccuadas.
Las caractcristicas tirndantcntalcs del rcclrvo cronico soil la
obliteracie'tn lumimtl hluyuco do 1 .1s lucc, \usculares del injen()
_ m,3
Jw-
Pa.
lair la prolitcntci6n tic] mirsculrr lisp slur cmivra dcsdc la pared

sascular \ pctr cl depcisite> de l,ntteinas do la m;ttriz \ la fibrosis
interstitial ftormacirin do tcjido cicatrizal en tr~dr~ el injcrtrtl .
Fstos procesos son contrctlacirts lxn - dis'crsrrs fattl)ITS Lie Cl- ccimicntu, conut TGF13, libcrados conao consecucncia do hts Icsio
lies innmnitarias o do otro tipo dcl injerto 1:` . Jig. 27.17 . l, :i seno ha
mi\ida do un trasplantc renal cs de sr')lo ' 8 ltnrrs
mcjor:ulo ell IOS irltillMs 10 anos a Pesar do la intrr,ducci(')ll de la
ciclosporina A para controlar cl rechazo agudo, Itt que indica
la nccesictad imPcriosa de clionttrar nuc%()s firmacos inmtmosupresurcs para contrttlar el rechazo.
l,os injertots tambicn pucden rcsultar danado, poll- rccidi
gas do la cnfcrmcdad yuc hizo prcciso cl trasplantc originalmcntc .
ii,
Fig . 27 .15 . Aspecto histologico de un rifion trasplantado

tras una reacci6n de rechazo agudo (I) . ACUMUlaclon cle
pequenos linfocitos y otras celulas en la region interstitial del

injerto. Esta infiltration ill es caracteristica del rechazo agudo, y se
produce antes de que aparezcan los signos clinicos del mismo.
(G = glomerulo .) Tincion HIE, .200 .
Fig. 27 .16 . Aspecto histologico de un rinbn trasplantado

tras una reaction de rechazo agudo (11) . El torte de la izquierda
ftincion HIE/ perterteCe a un rinon que ha experimentado un
rechazo agudo y en el que hay obstruction vascular (O); el de la
derecha (tincion de Van Gieson) corresponde a la fase final de este
proceso. (G = glomerulo .) " 140 .
Mecanismos inmunologicos del rechazo cronico del trasplante
ataque viraUinmunitario
anticuerpos
respuesta a las lesiones

obliteration de la luz
Fig. 27 .17 . La activation endotelial por
una respuesta inmunitaria o ataque viral

estimula la liberation de varios factores de
crecimiento, de los que destaca el TGFj3,
que causa fibrosis del injerto y contribuye a
la aterosclerosis . Se produce obliteration de
los varos que irrigan el injerto cuando las
celulas musculares lisas de la intima migran
hacia la pared vascular, donde proliferan y
depositan componentes de la matriz . La
perdida progresiva del riego vascular de los
tejidos injertados precipita la fibrosis, to que
se traduce en una perdida lenta de la
funcion del injerto.
Prevencjon de los rechazos
PREVENCION DE LOS RECHAZOS

Las reacciones de rechazo se pueden reducir al
mini analizando previamente la compatibilidad
entre el donante y el receptor
L'[t rc'chtin - % tilt d(ntantc'laic hrrscntan tiny ~~rmhatihilidad
tal son iuogenicos, conio ocurrc, per cjcnlplo, sit cl case dc Itcr
manos gemclos hontocigoticos . Silt embargo, esta situacio'nt Cs
poco trcCUCII(C, N en la grail nrasoria dc Ios cases cxistiran difcrencias entire cl donante t- el receptor en Ios alltigCIMS do histocompatihilidad j)rincipalcs o sccundarios. En la llractica stiloo cs
1)osiblc estudiar la contpatihilidad dc Ios antigcnos principales
.Para ello sc pucdcn utilizar tccnicas sc;
CCPH, cs dccir, HI-A
2:-.1y) cuvos resuliados sc pucdcn conolccr cn cl
rol(lgicts
plazo dc pocas lu,ras, pcriodo~ duralltc Cl cttal CI (''rgano del donante se comsersa rcfrigcrado. Recicntcmcntc sc h:tit dcsarroll :tdo tecnicas dc tipificacion dc grail scnsibilidad y c\Actitud en las
yuc SC utiliza la rcaccuin en cadcna do la poclintcras.1 i 1 1<'R, del inglcs Polrmerase chain reaction) I s. cap. 2 0) 1 para detectar Ios genes HLA en Ios AI)\ del dollarttc s - dcl receptor .
I :a detcrminacion do todos Ios antigenos HLA conocidos es
practicamcntc intposiblc, Hero sc consigucn bucnas taws dc sit
llcrciccncia do Ios cSrg :uu~s injcrtados cuandot Cl donante s- cl rccclltor Posccn Ios ntisntos antigcnos (:PH do class II, especi :tlntcntc ell to conccrnicntc al locus I I LA DR I; -jip. 2,-".20), t, a quc
cstos son los quc actkan directamcnte las cclulas 'I H del receptor .
La lista oic anti,,CIus do class 1 i; H I . :1-A, H IA- 11 \_ HI .A-(' I t.
dc class 11 HI .A-DP, H1 .A-l)L y HLA-DR) quc sc conoccn cs
hastantc rxtcnsa C jil). 2721 i, .\ la probabilidad de quc dos indjs iduos
escogid(~s alcatoriamcntc coincidall en todos ellos Cs rcmoott.
I:urthicn SC pucdc utilizar la rcaccion dc mczcla dc lintocitos
1 R\9L i para comprobar la cah:tcirl :ul dc rcsl)ucsta dc los linfi)citos del receptor trentc a Ios antigcm)s quc expresan las cclulas
del donante .
.q ? -.221 . Las respucstas RN1I . dcbiles frente a las
/
cclulas del donante cstan asociadas co>n una cxcclcntc supers is - cncia del traslllantc . Sin embargo, 11 .11-.1 Ilcs :u - a callo la 1( .\11,
son ncccsarios 4-5 dial, per to clue csta tecniia tto Iltiedc SCI- utiliz:tda casi nurtc.t en la practica, \a clue Ios oirganos dc dorttantes
lallccido~s or diagnorsticados dc ntuerte cerebral nor PUCLIen ser
conscrvaclos durantc mas dc 24-48 horas. Por Cl COt1tt :lriO, cuando sc va a Ilcva1- a cabo till trasl)lantc a Imrtir do tin donalltc t i\-o
p . cj ., tin familiarl csta tccnica si clue cs aplicablc. La RAIL cs
espccialmentc impotrt:uttc ell lo>s trasplantcs dc ntcdula (')sea, \a
clue sirs c para comprobar si las cclulas de la mcdula ()sea del do~-
Fig. 27 .18. La memoria inmunitaria

interviene en el rechazo de los
injertos . Un aloinjerto de piel humana se
revasculariza totalmente a Ios 5 dias (1),
y las cclulas comienzan a dividirse, pero
transcurridos 12 dias (2) queda
completamente destruido. Un segundo
injerto procedente del mismo donante
(injerto de segunda instancia))) no se
Ilega a revascularizar, y al septimo dia (3)
se encuentra totalmente destruido. Esto
indica quo la sensibilizaci6n tras el primer
injerto induce memoria inmunitaria.
Tipificaci6n tisular mediante serologia
Supervivencia de trasplantes renales y compatibilidad HLA

supervivencia
al ano
M)
~' C
100 -
Furotransplant
90
Oxford
80 -70
60
50 -
azul tripan
40
0
'
1
HLA-A y B
Fig. 27 .19. La tipificaci6n tisular mediante tecnicas serol6gicas

se Ileva a cabo anadiendo tin antisuero con especificidad
determinada (p . ej ., anti-HLA-B8), complemento y el colorante azul
tripan a las cclulas problema situadas en los pocillos de una
microplaca . El azul tripan tine las cclulas muertas, to quo confirma
quo estas poseen el Ag (HLA-B8) . En la imagen derecha se
observan cclulas muertas tenidas con azul tripan (color oscuro).
HLA-DR
n6mero de incompatibilidades
Fig. 27 .20. Resultados de dos estudios en los quo se
determinaron los porcentaies de supervivencia al ano de injertos
renales humanos procedentes de cadaveres. En el primero
(Eurotransplantl se determine la compatibilidad de los donantes
con respecto a HLA-A y HLA-B (clase 1) . En el segundo (Oxford) se
determinaron los Ag HLA-DR (clase II) .
mate son capaccs dc responder a los antigenos del receptor y

pro\ocar una FA'II i\, pig. 3 ;6 ) .
Antigenos HLA detectables serologicamente

clase I
locus
antigenos
A
1
2
3
9
10
11
w19
23
24
25
26
28
29
30
31
32
w33
w34
w36
w43
w66
w68
w69
w74
clase II
B
5
7
8
12
13
14
15
16
17
18
21
w22
27
35
37
38
39
40
w41
w42
44
45
w46
w47
w48
49
w50
51
w52
w53
w54
w55
w56
w57
w58
w59
w60
w61
w62
w63
w64
w65
w67
w70
w71
w72
w73
w75
w76
w4
w6
DR
DQ
DP
w1
w2
w3
w4
w5
w6
w7
w8
w9
w10
w11
1
2
3
4
5
w6
7
w8
w9
w10
w11
w12
w13
w14
w15
w16
w17
w18
w52
w53
w1
w2
w3
w4
w5
w6
w7
w8
w9
w1
w2
w3
w4
w5
w6
Fig. 27 .21 . Se conocen aproximadamente 80 moleculas

diferentes de clase I (HLA-A, B y CI y mcs de 35 moleculas
diversas de clase II (HLA-DP, DQ y DR) en los seres humanos. Las
tecnicas de genetic- molecular clan lugar continuamente al
descubrimiento de nuevas variantes . Sin embargo, algunas de
estas nuevas variantes no pueden ser diferenciaclas
serologicamente .
Tipificacion de tejidos : reaccion de mezcla de linfocitos
celula problem- DR3.7
reconocimiento
transformacion
y proliferation
Para evitar las reacciones de rechazo se puede

utilizar la inmunosupresion inespecifica
EXiStCll rich tipos do tr,uamirutcrs innrun(MuhrcsOrcs : icrs cspcciticos dc antigcno v lox incspcoticr~s . L()s tr .ILdnIICntOS inmunosupresores inespeciticos ticncn poi objeto rcducir la acti\idad
global del sistcma inmunitario frcnte a cualquicr estinurlo antigenico . Estos trattmicntos ticncn el incom-enicntc dc clue inducen una gran susceptibilidad ti-cntc a las inteccioncs en los reccptores de los trasplantcs . Por cjcmplo, una dosis alta dc
radiaci6n \ csita los rechazos, pero al mismo ticntpo prosoca
nurcltos etectos nocisos v suprime la inn1unidad antimicrohiana .
La mayoria dc los tratamicntos inespecificos clue se: utilizan en la
actualidad son sclcctiscn pane cl sistcma innTtrnitario o son utilizados dc tal forma clue prcscntan una cicrta sclcctiviclad . El tratamicnto ideal scria aquel clue inactivase 6nicantentc los clones dc
linfocitos especiticos de Icn antigenos del donantc, sin ifectar a los
demas clones, dc tal forma clue cl pacicnte no padeciera infeccioncs ni ctectos secundarios. Este tipo de illmunosuprcsi()n especifica sigue sicndo cl -Santo Grial dc la inntunobiologia dc los
. 364) .
trasplantes, v sera anali-zada Inns lLiClantC {v. pig
Los ties agentes jnespecificos mas utilizados en la actualidad

en la practica clinic- son los estcroidcs, la ciclosporina y la azatioprina {fq. ?;7.231 .
Los estcroidcs poscen propiedadcs antiinfanatorias y suprimen la uctisidad dc los macrcifagos, interficrcn en el tiuuionamiento dc las CPA v reducen la expresion dc iiltigcjios (TH .
Ademas, los estcroidcs contrarrcstan machos dc Icn efectos clue
ejercc cl IFNIy sohre los ntacr6fagos y los tejidos injcrtados .
La ciclosporina CS un macr6lido ohtenido a partir de un liongo clue vive en cl suelo, 'v poscc propiedadcs inmunosrrpresoras
may potentcs c intcresantcs . Su ptincipal etecto CS la suprcsicin de
la procluccj6n dc lint*ocinas poi parte dc las cclulas TII, al intcrferir en la acti\acicin dc los genes quc codifican dichas linfocinas
v rcducir de forma direct- o indirccta la ezpresi()n de reccptores
de 11 .2 cn los linfocitos en proceso dc acti\aci6n . Se conocen
Inmunosupresion farmacologica
celula prohlerna DR4.7
ausencia de
reconocimiento
" /,','
ausencia
de reaccion
Fig. 27 .22. En la reaccion de mezcla de linfocitos se incuban las

cclulas problema con cclulas tipificadoras de HLA conocido (en
este caso DR4.4) . Las cclulas DR3.7 reconocen a la celula tipificadora
como extrana; esto se manifiesta en forma de transformacion y
proliferation de las cclulas problema (las cclulas tipificadoras son
sometidas a un tratamiento previo para evitar clue proliferen como
respuesta a las cclulas problema) . Por el contrario, las cclulas DR4.7,
clue poscen el mismo antigeno clue la celula tipificadora (DR4), no
reconocen a esta ultima y no clan lugar a reaccion alguna .
Fig. 27 .23 . Los agentes usados en la actualidad suprimen las

respuestas de rechazo mediante la interferencia con pasos del
proceso. Los esteroides poseen propiedades antiinflamatorias y
ejercen un efecto supresor sobre los macrofagos activados,
reducen la actividad de las CPA y reprimen la expresidn de
moleculas CPH. La ciclosporina interfiere con la producci6n de
linfocinas . La azatioprina impide la proliferacian de las cclulas
activadas.
Prevention de los rechazos
otros ntacr6lidos quc tatrthien poscen propicdadcs inntttnctsuprcsoras, comet FK506 v la rapamicina . FK500 suprintc la producci6n dc linfocinas pctr parte de las Celulas 'I'H meciiante ntecanisntos parccidos a los dc la ciclosporina . La rapamicina
intcrficrr coil la tea intracclular do transmisi6n dc scfmics procc
cicntes del receptor dc [L-2, por to yuc intpide que esta citocina
active a Icts linfocitos . En Ia /irttrra ?7.?4 se iontpara la cstrucrctr:t dc la ciclosporina, cl FK506 v la rapamicina .
Part yuc sc produzc1 una rcaccion dc rechau, es prcciso que
.
los fnli,citos sc dividan t clitcrcttcicn rapiciantcntc i;prolifcracion}.
La l/,ltietl,rina CS till tarnmco antiprcrlitcrativet coil una cstructura parecida a la de la 6 ntercaptopurina . Sc incorpora al Ah\ de
las celulas en fast dc divisi6n c intpide yuc sigan prolitcrandct .
En la actualidad se im- cstigan nuevos farmacos antiproliterativos,
wino los dcrivados del acido micotcniilico.
F.SCOS agcntcs pucden scr tatiles conto tratamicnto tinico, aunque cuando se administran dc esta manera suclen set- iicccsai-ia ,,
grander dcxis yuc aumcntan cl riesgct do ciuc aparczcan cfcitcn

tcisiios . Cuando sc utilizan asociadcts cntrc si aititan dc ternrt
sinergica, ya quc each uno dc diets hlctyuea un }nisei ditcrcntc dc
la misma via inmuniraria . 1W csta titrma la dctsis aciministrada dc
iada unet dc Icts agcntcs cs ntrnctr v sc reduce: al mininut la I,rcthahilidad dc yuc se prctduzcan efectos secundarios- Los resultadex clinicos ctbtenidcx dcsdc la introciuicicin do Ia cicletspenina
utn mtw bucncts lauscniia dc rcihuzo ell cl 35 90"â dc Icts trasplanrcs do riticin, icrrazvn e higacict en cl plarct dc till moil . Sill
cntitargo, dcbidct n Irx problemas rclaiictnadcts ion cl rcihazct
creSnicrt v a iluc I ;t utiliaacilm dc t:irmacets a target l,lazet tcrmina
p<tr prcxluiir cfcitcts advrrscts, la csprranz ;t dc villa media de un
injerto do riri<in CS de ?-8 ;riots . La introducciein dc mews tar
ntaios ell CI tenure, I,ucdc mcjctrar csti: indiie dc supervivrniia .
En la actualidad SC encucntran cn fare do dcsarrctllct nurvcts
:tgcntrs incspecitiicx tit:is selritivcts (-lirt. ?'.?,ij. Entrc riles sc cncuentran los untiuteti,cts monoilon,tJcs fi-cntc a molecular dc la su
pcrfiiic dc Icx lintitritcx, cspccialnxntr C1)3, <il)4 v (I1)ti ; ramhien SC puedr aprovcchar la prcscncia cn cstas slulas c1cl receptor
dc IL-2 },ara climinarlas n p;tra inactivarlas sclcitivamcntc . Error
anticuerpos pucden it unidets a tirmaios citcttitsiiex para Amen
ciar sus cfcitcts . ()trn Posibilidad es unir una taeina :t 11 .-2 dc rat
forma yuc Ias celulas en pruceso dc activ:tcicin cctnut rcspucsta a
los untigcnos del injerto, yuc posccn resptcn-cs dc IL-2, C,11)tLircil
CI cctnjugado II .-2-tcwina v Scan drsn - uidas sclcitivantcntc.
Macrolidos inmunosupresores de origen f6ngico

ciclosporina
Me
Me
Me
Mi e
N
HI. -1 - OH 0
Me
0
Me
Me
if
Me
_j` i
N Me
Me
Me
Me --",
Me H
Me N . .-
MeN
Me
II . N _
Me
Me
LO
La inmunosupresion especifica reduce la

intensidad de las respuestas frente al injerto sin
que se produzca un aumento de la susceptibilidad
frente a las infecciones
1 .1 sistema inmunitaric, csta rc~"ulade perr divers(),, meianisnuts
dc rctrctalimcnttcirnt yuc irrntrolan la nragntntd, cl ttpo v la cs-
`' r- Me
Me
'I
~
Me
Me
FK506
Me
pcufiudad dc las rispuistas innnmirtrias j v. ca}, . 13), En dcterminadets ntetdelos evperimenrales cs posihlc m:utipular error me
ianismos dc rcrroalimcntaiion para ptrvcnir el rechazo de
trasplantcs. Esto SC pucdc ccmscguir mediante trcs proiedimicn
tcts ditcrcntcs : la induccicin dc tctlcr ;utiia ell cl mctmcntct dcl nacimicntct, la pcxrniiacic'm aitiva v la pcttcnciaciein p;tsiva .
Posibilidades de inmunosupresion selectiva

agents
OMe
LMe
0
OMe Me
rapamicina
MeO
MeO
Me
Me
OH
Me
13 12-11
14_
Me
10
(15
16I H
- 0
'17
18 ` 19--Me
20 _21
-1 -22 .
OH
_`-0
0
- 25
27 . - 29 30 3 t
24- _-- 26
j- 28
23
Me
Me
'33-
OMe
33 - - OR
Fig. 27.24. Los macrolidos inmunosupresores de origen ftingico

(ciclosporina, FK506 y rapamicina) presentan estructuras bastante
diferentes entre si y ejercen diversos efectos snore los linfocitos ; la
ciclosporina y FK506 interfieren en la produc :cion de linfocinas,
mientras quc la rapamicina inhibe la via de transmision de senates
quc activa el receptor de IL-2 (IL-2R).
diana
antisuero
heterblogo/
anticuerpos
suero antilinfocitico
todos los linfocitos
ISALI
globulina antitimocitica selectivo para las
celulas T
IGATI
anticuerpos
monoclonales
anti-CD3
anti-CD4
anti-CD25 0L-2R)
conjugados
anticuerpo-toxina
anti-CD5 union a cads- celulas T activadas

na A de toxina del ricino ICD5'1
conjugados
linfoctoa-toxina
IL-2 unida a la toxina

difterica
celulas T activadas
(que expresan IL-2R)
molecular
in activadoras del
complemento
DAF,'MCP CD59
transfectado en celulas
del donante
(especialmente en los
xenoinjertos)
efectos del
complemento a traves
de las vias clasica y
alternativa
celulas T maduras
celulas TH
celulas T activadas
Fig. 27 .25. Los anticuerpos y las linfocinas pucden set dirigidos

hacia las celulas del sistema inmunitario. Por el contrario, los
farmacos pucden provocar efectos nocivos en tejidos no linfoides,
como, por ejemplo, nefrotoxicidad y hepatotoxicidad . La eficacia
de los agentes bioldgicos se pucdc potenciar mediante su union a
farmacos o toxinas.
La exposicion a antigenos del donante en el momento

del nacimiento induce la ausencia de respuestas
de los animales frente a los trasplantes
1711, ci rnunuIuo) cn yuc naiCn Ion rocciorres sus cclulas 1' maciurAN
Ann fit) Iran abandonado cl time al contrarioo de to que ()cone cn
cl case dc los sores launr.uaos, cn yuc cstas cclulas Soil cxPol-tad.1%
a la perifcria a las 1(a 20 scntutts dc gcstacicna l . Cuando sc administra a cstos rocdorcs una lircntc Pcrsistcntc cic antigcno,
Canto cclulas Viablcs Coon capacidad do crcciinictito o ilivcccioncs
rchotidas do antigcnoo, se interrunipe cl clesarrollo cic Ias cclulas T inaduras cspccificas do: cse antigcno . l'n cxperinicnto cl .isicoa consistr cn imcctar Milks do mcdula ()sea dc un r:ttont
(A x 11 iF t a un ratoon rccicn nacido do la ccpa li . 1 Sc utilizan cclulas do Clonantcs iA x 13)1` 1 pare co,itar la rcaccion del injcrto A
contra cl httespcd li ciue Sc proniuciria Si se utilizase un donante
dc tipo A. I El inciculo do mcdula ()sea gencra cclulas que consti
tut cn una tUCntc corrttinua do :uatjgcno . Cuando cl raton dc la ccpa
11 alcanza la clad adulta, no o es capaz dc descncadcnar rcslnrcstas
trentc a los antigenos A a los yuc tire cxpucsto durante cl periodo
neonatal, pox to yuc tolera los trasplantes cutancos o dc otros to:
jidos procccicnics dc doonantcs A o i;A x B)F~ . En la /irtul-n ?-.R se
nurcstran los mecanismoos yuc originan la tolerutcia neonatal,
yuc Iran silo cxplicados con mas dctallc ell cl capitulo 12 .
Es posible yuc Ion antigenos activen selectisanicnte cictcrnai
nadas subpooblacioIICS de lintocitos . En la act ialidad so: crec clue
cxisten dos tipos principalcs do cclulas Ttl, (Icnominadas cclulas
Ti l l \' '1'112 (\-. cap . I I ; . Los ratooncs en loos yuc so laa inducido toIcrancia cn su nacinticntoo pucdcn prcscntar un dcticit do ccluIas Ti I1 esl)ecificas del donante y tin aunicnto del nunacroo dc ccIulas TI12 cic csa ntisnaa csl)ccificidad . Las cclulas Ti I1 siniciizan
ll \'~ c I1 .-2, V soil las cclulas 111 yuc SC nurcstran cn la ltnrct ?-.2.1 v yuc intcr\ iencn cn las reaccioncs do rechazo . for cl
coontrarioo, ]as cclulas 11 12 sintctizan otras lintiocinas, ioonaoo 11, 10
o cl factor inhibidoor dc la sintcsis dc citocinas
del ingjcs nmkinc ~Ynthcsis inhibitm-a~ rhitor ;l, que interficrc en la sintcsis cic
citocinas par partc dc Ias cclulas 'I'll 1 . La prcwncia do una cantidad inenor dc cclulas 'Ill I \ de una cantidad rnaVOr do celuLas
TH2 cn loo ratoncs cn los gtrc so Ill indtrcido tolCl -allCia ell Cl naonicnto del nacinaicntoo supoone un deslol .tzanricnto del cquilibrio
cntrc rechazo y accptaci6n, ta\ooreciendo esta (rltinta posibiliclad .
Esta forma do tolcrancia no consistc cxactanic ntc en unit :uudacioin
dc Ias rcspucstas, sino ell una modificacioin cic Ias naisnaa,. F's in
tcrcsantc cl laecho dc yuc cs posibic yuc la ciclosponna actiic prcfcrentcmcnic sabre Ias cclulas Ti 11, sin afcctar :t Ias TH2 .
I-inaltncnte, cl antigcno puede actjtar cclulas T suprcsoras
(cclulas Ts Y . Todasia no so: sabc hicn coal cs la idcntidad exacta
de cstas cclulas . Sin embargo, si yuc SC sabc quo: cunndo SC transficrcn cclulas T proccdcntcs de un animal tolcrantc ti- cntc a los
trasplantes de un donante A a otro animal, cste (iltirno idquicrc
tolcrancia frente a los injertos clue conticnm antigenos A . Este
procedimiento se denomina transtcrcncia adoptisa dc supresi aa,
a . puede scr dcbido a los ctectcis do cclulas TI 1 o Ts . FXIStC una
Bran controscrsia ac:rca do Ias cclulas Ts sus naecanisnuas do accicon, pcro Ion cxpcrinacntos IIC\'adoos a caboo no o dcjan dada alguna sabre su ozistonia . Son cclulas resistentos a I :a ciclosporina
pucdcn dcscnapcilar algtin papcl cn cl naccanisna,o dc acciion do
cstc firniaco innaunosuprcsor, asi coma inducir tolcrancia nacdi,antc supresicon activa .
La situacion en los sexes humanos. En los sores latinianos no
cs poosiblc inducir tolcctncia ell CI naonacnto del nacimiento dc la
forma que SC ha dcschtoo . Sin embargo, si son posiblcs proccdinticntos coma la irradiation linfoide total l 1LT), en la quo
: cl n(tntcro dc linfocitos maduros se reduce drasticanicntc nicdiante irradiacioon, nlieluris que Ia mcdula ()sea sc pro tege y qucda intacta :
estc proccdimicnto puede dar lugar ell los indhiduos adultos a
una situaci()n parccida a la qtr : se produo: cn los rocclorcs rccien
nacidos . Dc hccho, la I I :1' scguida dc la exposicion a un atati~"cno
induce UrTt I,r4irnda I()ICrarlCla . Sin Cntbarg0, la IIA' CS cieniasi :tdoo hcliercosa CUmo I,ara sex utilizada en la I,r :ictiia clinica . 1 lace as
alg(rn fcnipo yuo Lts MULLS 1 circulantos cic los rccehtores de traspl .tntcs tic coorazon sc clinainan dc tiirina rutinaria ntcdi.uitc sucro
antilintiocjtjaa (SAL), obtcnicio mcdiantc la inmunizacioin dc ani
males con lintocitos Ininianos . Estas cchrlas I naaduras tanabicn sc
pticcicn climinar d : una forma ruuclao ntas scgura c igtralmcntc
cficaz coon anticucrpos naona0clcnalcs ospcciticors, utlliz .indosc ell la
act ialiciad coon cstc fin anticucrpoos anti ('D3 .
En los sexes humanos se puede inducir la ausencia de
respuesta a los trasplantes mediante transfusiones de sangre
I-:n algunoos casoos la c\hcosicioin hrc\i :t a los :uthgrnoos del donante horde prooloong ;u- Inuclaoo oo indelinidantonte la ,uhonitrncia
do loos injertos Ifq. 2-1263 . En principioo c%too no parece Iogico, )a
que cabria esPerar que ell cstos casos SC produjcse un rechazo
aCCICradoo to hihcragtrdo . Este tcnonicno sc ha cicnonainado potCnCLaCloin activa do la suPcrvisencia del injcrto . La tia do: cxpcosicicin al antigcno cs importantc, probablcm :ntc pooryuc dc clla
dopende cnACS scrap los tcjidos lintoides expucstos a dicho antigeno . Nediante un ntodclo intirino de injcrto renal sc ha demostrado (Iuc una transtitsi6n dc sangre del donante adntinistrada pox tia intras-enosa al receptor una scniana antes del
Potenciacidn inmunitaria de la supervivencia de injertos
potenciacidn activa
tratamiento previo de+
receptor con antigenos
del donante isangre) .
trasplante desde
el donante al
receptor
el injerto
sobrevive
potenciacidn pasiva
tratamiento previo del :
receptor con Ab frente
a Ag del donante
~.'
trasplante desde:
el donante al
receptor
el injerto
sobrevive
tr :msfusidn
sanguinea
tLinmune
suero
Fig . 27 .26 . El tratamiento previo de los animales receptores
con Ag del donante i .v . puede prolongar la supervivencia de un
aloinjerto . Este fen6meno se denomina potenciacidn activa de la
supervivencia del injerto, ya que para que se produzca es precisa
una respuesta activa pox parte del receptor (si se administra la
misma sangre pox una via diferente se puede producir un rapido
rechazo .) Otra posibilidad es administrar Ab frente a Ag del
donante en el momento (lei trasplante, to que puede dar
lugar a una potenciacidn pasiva de la supervivencia del injerto .
Tanto la potenciacidn activa coma la pasiva presentan
especificidad inmunitaria, ya que solo suprimen las respuestas
frente a un donante determinado ; la supervivencia de los
injertos procedentes de un tercer animal no relacionado no
mejora .
Prevencion de los rechazos
trasplantc renal induce una aceptacioin del injcrto a largo) plazo,

nlicntras yuc la adnlinistracioll Por t -ja suhcutanca do la misnla
dosis dc sangrc induce un rechazo acclcrado . Este ctccto prcsenta cspecilicidad innnlnitaria, por to quc cl don :uuc dc la san
grc v cl del riiltin dcbcn cormpartir al nICIIOS algunos antigcnos.l se ha utilizado ell la practiEl ctccto dc potcnciacitin actinra clinics administrando transtusioncs cspccificas del donantc
(TEI)) . Pot cjenIplo, cuandoo un padre \a :1 dollar un rinun .s sit
hijo, cl receptor pucdc scr tratado con transtusioncs de sanerc
del padre antes del trasplantc . I)csgraciadanlentc, apro\inladanlCntc un 20",I~ dc los pacientes a los quc sc adlninjstran '111) dcs:arrollan anticuCrPOa trentc a anti gcnos ciel donantc, por to quc
cl trasplantc pic\- istol fiche set- mspendidol ante cl pcligrts dc rc
chazo Ilipcragudtl . Sin embargo, la tasa dc cxitos dc los teas
plantcs Ilc\'ados a caho ell cl 80"6 rcstantc dc cstos pacientes cs del
95- I (HP-1 .
El ctccto bcncticioso do la,, transtusioncs sanguincas Ilresi :lS
al trasplantc sc ha denolninado ctccto dc transtllsion sanguinca,
~ Sc ha ohscrcado tamhicn en pacientes quc 11 .111 rccillidts transfusioncs por otros nloti\ -os 1\, por tanto, alcatorias 1, Prohablcnlentc Portluc en Chas 11 .111 sido cxllvCstOS casualnlente a antigeno ,, contenidos en cl trasplantc f firz. 272 - ) . 1)c llecho, cl clecto
dc transfusion Sall"tllnca cS nlas acllsado cnanto Illa1'ol - sea CI Illl mcro dc CI -dIlStUSiOlICS cic cstc tilul (Iuc 1l,\, rccil)ido Cl pacicntc,
ell los quc sc
1, duranic algin1 ticlnpo la nlal oria dc los ccntros
practican trasplantcs ado~ptarom la costunlbrc dc transtundir san
grc a Its candidatos a un trasplantc . Sin embargo, sicnlprc czistcn los ricsgOs tic quc Cl pacicntc clslcdc scnsihilizadol V tic 1 .1
transnlisioin tic] SI1)A, 1- laS nlcjorss en la di,ponlihilidad l. cn
Lt utiliz.1ciom dc Its i,,cntcs ill nunIO,ullrcson- C, IIan rclcgado cstc
proccdimicluol al ohido .
La potcnciacitin aCtiV,1 Csii'C una I'C' pursra 1ctna )lot lame
del receptor teas la im -ccciom dc antillcnos del donantc . NI n1ccanislno podria cstar rclacionado con la inducciun dc ancrgia, I :I
acti\aciun sclectisa dc Ias cclulas 'I 112 o la icti\aciom dc las cc
ItILIS Ts inducida por la trdn,filsi(m sanguinca, colno ocurrc ell
cl cast dc la tolcrancia inducida dur ;ultc Cl pcriodo neonatal .
~En que se diferencian las respuestas inducidas por

la activacion directs de las cclulas T del receptor en
presencia de complejos peptido del donantc/CPH del
donante de las quc son inducidas indirectamente por
complejos peptido del donantc/CPH del receptor?
La transfusion sanguinea previa a un trasplantc renal
aumenta el tiempo de supervivencia del tejido
injertado al evitar la respuesta inmunologica . Un
problems de esta tecnica es el desarrollo de
anticuerpos frente a las cclulas extranas de la
transfusion en algunos pacientes, to que dificulta la
realizacion segura del trasplantc . ~Como se podria
evitar la aparicion de Ab frente a Ag del donante?
" En el rechazo cronico parecen implicados
n)ecanismos efectores distintos a los que operan en
el rechazo agudo . ~Como se debe modificar el
tratamiento para evitar el rechazo cronico?
Por cl contrariol, cl mecanisnlo tamhicn podria esar basado en

la induccioin tic la producciom dc -anticucrpo~s poltcnciadolrcscapaccs dc impcdir cl rcconocimicnto dc los antmcnos cspcc iti
cos del dtmantc, bloqucando dc csa manes la rcaccion dc rccluzo, o cspaccs dc cicstruir hrs ICl1000ItOS pasajcros altatncntc
innlunogcnicos del injcrto . l'nmbicn sr puedcn turnlar anti
cucrpos potcnciadorcs ficntc a los rcccl,torcs dc antigeno, quc
Ilucdcn clinlinar las cclulas rcactisas del dtmantc o afcctar a la
prcscntacion dc antigcnol% dc tal Iilrnla quc, por cjensplo, dcs
puts del traspl :uttC SC Cncucntrc fl%orccida la Ctitacio -In dc las ;c
I it lds .l .I 12 \ 1's .
Los .ulticucrpos puedcn ejerrcr 1111 efCCto de rctroalin1cntaciom cn Itrs indjsiduos rcccptorcs cic un trasplantc . La imcccioin
Efecto de las transfusiones sanguineas sobre los trasplantes renales
supervivencia 100
del injerto
Io) 80
60
transfundidos
40 --
no transfundidos
20 0
12
188
24
30
meses
La supervivencia de los injertos renales es mayor en los

pacientes sometidos previamente a transfusiones (102 pacientes)
quc en aquellos que no hall recibido ninguna (71 pacientes) .
Fig. 27 .27.
do anticucrpos frcntc a anti ;,cnos del donantc i potcnciacio'm pasn .s) en cl nnmlcluo del trasplantc do un rintin a una rata rcccl,tora pucdc inducir la supcrskencia a largo plaza tie) injerto
(s . fin. 2--'o) .
La primera barrera frente a un xenotrasplante es la

presencia de anticuerpos preformados frente al
donante . Si pudicramos evitar el rechazo hiperagudo
de los organos de, por ejemplo, un cerdo
trasplantados a humanos, to mss probable es quc se
generara una respuesta celular. ~En que se
diferenciarian los procesos de reconocimiento
xenogenico y alogcnico? .
~Quc papel desempetia cads una de las vias
inmunitarias directs e indirecta en las reacciones de
rechazo de injertos?
~Que asociacion de farmacos, anticuerpos o
antigenos cree quc seria mss eficaz para evitar el
rechazo de un trasplantc histoincompatible?
Alexandre GPJ, Latime D, Gianello P, et al. Preformed cytotoxic antibodies
and ABO-incompatible grafts Chn Transplant 1991 ;5583
Bach FH . Xenotransplantation : problems for consideration. Chn Transplant
1991 ;5 595.
Bjorkman PJ, Saper MA, Samaouri B, et al . The foreign antigen binding site
and T cell " ecognition regions of class I histocompat+bility a^t gens .
Nature 987;329 512.
Burdick JF Chronic rejection Clin Transplant 1991,5 489
Concar D. The organ factory of the future? NewScientist 1994 :1930 2-3-29Dallman MJ . Clark GJ . Cytokrnes and their receptors in transplantation.
Curr Opin lmmunol 1991 .3 729,
Graff RJ, Bailey DW The non-H-2 histocompatibility loci and their antigens .
Transplant Rev 19731526-49.
Hall BM, D . . ., - S - ser B The cellular basis of allograft rejection in vivo .
I . The : .- . .r:, requ rements for first set rejection of heart grafts . J Exp
Med 19 ,r H 148:878 .
Halloran PI a or-1 AP, Batiuk TD, et al The molecular immunology of
acute re,ec-ion a- overview, Transplant lmmunol 1993,1 :3-27
Hunt S, Bdlrngham M Long-term results of cardiac transplantation . Ann
Rev Med 1991 :42437
Hutchinson IV Cellular mechanisms of allograft rejection . Curr Opin
lmmunol 1991 :3 722
Lechler RI, Lombardi G, Batchelor JR, et al. The molecular basis of alloreactrvity lmmunol Today 1990,11 83 .
Mason DW, Moms PJ Effector mechanisms in allograft rejection . Annu

Rev Immuno11986,4.119
Masoor S, Schroeder TJ, Michler RE, et al Monoclonal antibodies in organ transplantation : an overview . Transplant Immunol 1986 ;4 :176-89
Opelz G Effect of HLA matching in heart transplantation Transplant Proc
1989,21 794
Platt JL, B, 1 FH The barrier to xenotransplantation Transplantation
1991,52 93 '
Sable " .-i - H-r c cck WW, Tdney NL, etal CD4 monoclonal antibodies in
organ - ;", ;rantation . A review of progress . Transplantation
1991,52579
Sachs DH, Bach FH . Immunology of xenograft rejection Human lmmunol
1990 ;28245 .
Still D Which T cells mediate allograft rejection? Transplantion
196,40 22'?
Thomson AA' Immunosuppressive drugs and the induction of transplantation tolerance . Transplant lmmunol 1994 ;2 263-70 .
Waldman H, Cobbold S The use of monoclonal antibodies to achieve immunological tolerance lmmunol Today 1993,14247-51
Waldmann H Manipulation of T-cell responses with monoclonal antibodies . Annu Rev lmmunol 1989 ;7407.
Wood KJ . Transplantation tolerance Curr Opin lmmunol 1991 3:710
Autoinmunidad y enfermedades
autoinmunitarias
/ Los mecanismos autoinmunitarios son la base de muchas
enfermedades, algunas de las cuales son especificas de un
organo determinado, mientras que otras son sistemicas .
/ Las enfermedades autoinmunitarias se pueden solapar entre
si : un individuo puede padecer mas de una enfermedad
especifica de organo o mas de una enfermedad sistemica .
/ Los factores geneticos, como el tipo de HLA, son muy
importantes en las enfermedades autoinmunitarias, y es
probable que cada enfermedad dependa de la presencia de
varios factores de este tipo .
/ Se conocen aigunos de los mecanismos autoinmunitarios
que inducen reacciones patologicas en modelos animales de
autoinmunidad experimental o espontanea .
/ Los autoanticuerpos humanos pueden ejercer efectos
patologicos directos.
/ Los inmunocomplejos suelen estar relacionados con las
enfermedades autoinmunitarias sistemicas .
LA RELACION ENTRE AUTOINMUNIDAD

Y ENFERMEDAD
El sistcma inmunitario prcscnta una cnormc discrsidad N, como
el repcrtorio dc especiticidades quc expresan las celulas l; y T se
genera de torma alcatoria, pucdc incluir clcmcntos con espccificidad frcntc a detcrminados componcntcs propios . Por cllo, cl
organismo disponc do tlnos ntccarlismos (ie autotolcrancia quc
Ic pcrmitcn ditcrcnciar Ios deterrninantes propios do los ajenos
t cvitar asi la autorrcacti\idad {~. cap . 14 ) . Sin embargo, cualquicr mecanismo pucdc tallar cn un momcnto dado . Los mccanismos dc rcconocimicnto (1c to propio no constituNcn una
excepcion a csta rcgla, \ se can0CCn una scric dc enfermedades
dcbicias a fen(imcnos autoinmunitarios cn ]as clue sc produccn
cantidades masi\as do autoanticuerpos y celulas T autorreactivas .
Una dc las prirncras cntcrmcda(ics cn las quc sc cstal,lcci()
una relation causal entre la production dc autoanticuerpos y un
proccso patologico cn un (irgano dctcrrninado cs la tiroiditis dc
Hashimoto . I .a tiroiditis cs una dc las cntermcdadcs autoinnnrnitarias mcjor cstudiada, v muchas de las cucstioncs quc sc abordaran cn cstc capitulo sc basan cn nucstro conocimicnto dc csta
cntermedad . Sc trata de una enlermcclad del tiroidcs clue es
especialnicntc prvvalcnte entre mujcres do mcdiana clod, v clue en
ocasioncs induce la aparicion dc bocio c hipotiroidismo . La glandula sc encucntra infiltrada por celulas lintoidcs intlanratorias, en
algunas ocasioncs de torma rnuy intcnsa . Entrc cstas celulas prcdominan los fagocitos mononuclcarcs, los linfocitos y las celulas
plasmaticas, y cs frcCLICntC la prcsencia dc fbliculos linti)idcs sccundarios IJia. ?,1',1 } . Tambicn cs ti -ccucntc obscrs ar fbliculos tiroideos en proccso dc regcncracion, al contrario que en CI mizedema primario, otra enfermedad inmunitaria dc caracteristicas
parecidas cn la que la glandula queda destruida casi totalnaente y
sc atrofia .
El sucro dc los pacientes con enfermedad de Hashimoto sucIc contcncr anticucrpos frcntc a tiroglobulina . (atando Ios titulos
Son clcvados cstos anticuerpos sc pucdcn dctcctar mc(iiante
reacciones de aglutinacion y dc prccipitina . iMuchos pacientes
tambien poseen anticuerpos dirigidos frentc a un antigeno citoplasmdtico o microsomal clue tambien csta prescnte sobrc la supcrficic apical do las celulas cpitelialcs foliculares l.#,7. ?8.?), v quc
cn la actualidad sc sabc clue cs la pcroxidasa tiroidea, la enzima
clue cataliza la adicion dc yodo a la tiroglobulina .
/ Algunas celulas B y T autorreactivas persisten en los

individuos normales y pueden ser seleccionadas por sus
autoantigenos correspond ientes, dando lugar a respuestas
inmunitarias que desencadenan enfermedades autoinmunitarias .
/ Los antigenos microbianos que presentan reacciones
cruzadas y la regulation anomala de las citocinas pueden
provocar fenomenos autoinmunitarios .
/ Determinar auto-Ab es un metodo util para diagnosticar y, a
veces, para pronosticar enfermedades autoinmunitarias .
/ El tratamiento de las enfermedades especificas de organo
suele estar basado en el control metabolico.
/ El tratamiento de las enfermedades sistemicas suele consistir
en administrar farmacos anti inflamatorios e inmunosupresores.
/ Los futuros tratamientos probablemente estaran dirigidos
frente a las celulas T autorreactivas, que desempenan un papel
esencial en estos procesos, y consistiran en antigenos o
peptidos, anti-CD4 y, tal vez, vacunas de celulas T.
TIPOS DE ENFERMEDADES
AUTOINMUNITARIAS
Los anticucrpos quc sc dctcctan cn la tiroiditis dc Hashimoto v
cn cl miscdcma primario rcaccionan czclusisamentc coil cl tiroidcs, por to clue solo provocan JCSlonCS a ni%el local . Por el con
trario, cl sucro do pacientes con enfermedades como cl lupus eritcmatoso sistemico { LES i rcacciona con muchas dc los tcjidos del
organisnto (tal \ CZ con to(ios ) . Uno do Ios anticucrpos mas irttpctrtantcs que sc dctcctan cn cl LES cs cspccitico del nriclco cc
Fig. 28.1 . Alteraciones histologicas an la tiroiditis de

Hashimoto. En la glandula tiroidea normal (1) las celulas
foliculares o celulas epiteliales de los acinos (aec) delimitan el

espacio coloidal (cs), en el que secretan tiroglobulina, que es
degradada de acuerdo con las necesidades dando lugar a las
hormonas tiroideas (cap = capilares repletos de eritrocitos) . En la
glandula de los pacientes con enfermedad de Hashimoto (2) la
estructura normal se encuentra practicamente destruida, y existe
una acumulacion de celulas invasoras lie), entre las que
predominan los linfocitos, los macrofagos y las celulas
plasmaticas . Se observa un foliculo linfoide secundario (sf) con su
correspondiente contro germinal (ge) rodeado de una capa de
linfocitos pequenos (m), y foliculos tiroideos en regeneration (rf) .
Tincion HIE, " 80 .
28
Autoinmunidad y enfermedades autoinmunitarias
lular ifiq. 28.Z ;~ . Estas clots cntcrniccladcs sc cncucntran situadas cn

los cxtrcmos opucstcts del cspectro do ]as cntcrntctlacics autoinntttnlTariaS (fie. 28 .J).
Los organos afectados coil ntas ILCCUCrtc la ell las cnfcrmcdaties autoinnntnitarias cspecifcas do organo son cl tiroides, las
gl andulas suprarrenales, el estointago y cl pancreas . Las enfcrntcdadcs citic no presentan esltccificidad tic cirgano, cntrc las que SC
cncucntran [as cltfernteclacics rcunr:iticas, SUCICI11 afcctar a la picl,
.
los rif oncs, las articulaciones t Icts rt1USCUIOS (fiq . ?b'.4).
Un individuo puede padecer mas

de una enfermedad autoinmunitaria
Fig. 28.2 . Autoanticuerpos antitiroideos. Se incubaron

secciones no fijadas de tiroides humano sano con suero de pacientes,
y a continuation con anticuerpos de conejo anti-Ig humane marcados
coil fluoresceina . Las celulas epiteliales de los acinos foliculares se
tinen en presencia de anticuerpos de pacientes con enfermedad de
Hashimoto, que reaccionan con el citoplasma celular pero no con el
nticleo (1). Las secciones no fijadas retienen algo de coloide, per to
que la tiroglobulina presente en el espacio coloidal de los acinos
tambien se tine (2). Por el contrario, el Suero de on paciente con LES
(derecha) contiene anticuerpos que solamente reaccionan con los
nucleos de las celulas epiteliales de los acinos, mientras que el
citoplasma no se tine (2). (Por gentileza del Sr. G. Swana.)
l 'n Itccho intcrcsantc cs tluc cn tada uno tic logs c~trcnton Jcl c~pcctro tic entcrnicciacics autojntntlnitarias se produccn coil Itttttlta
ticcucncia notables sctlaltanticntcts. Es frccuentc dctcctar anti
cucrpos antitiroiticos cn los pacientes tom anemia pci- niciosa, Clue
ltrcscntan atttoinmunidad ticntc a sus celulas gastricas, N la prctalcncia do enferntcdadcs tiroidcas autoinmunitarias en estos pacientes CS supcrjcn - a la tic la potblaci(in normal . Dc la ntisnta tornta, lots pacjcntcs coil tiroiditis autoinntunitaria presentan una alta
prccalcncia do autoanticuerpos ticntc a Las celulas gasrricas, v algunos de cllos presentan signets clinicos do anemia hcrniciosa .
EI conjunto do trastornos reuntaticos agrupados cn cl otro
tin considerable solapacstrcnto del cspectro tainbicn inucstra
micnto . I'on- cjcntpkr, en algunos easels tic LES sc obscrcan signets tic artritis rcuntatojdc . En cstas cnicrmcdacics sc produce un
dcpusito do inntunocontplcjos a niccl sistemico, csliccialmcnte
en Ices riitotncs, ]as articulaciones V la picl, Clue da lugar a lesiones
El espectro de las enfermedades autoinmunitarias
Los dos tipos de enfermedad autoinmunitaria
especificas de organo
no especificas de organo
tiroiditis de Hashimoto
mixedema primario
tirotoxicosis
anemia perniciosa
gastritis atrofica autoinmunitaria
enfermedad de Addison
menopausia premature (algunos casos)
diabetes mellitus insulinodependiente
sindrome del hombre rigido
sindrome de Goodpasture
miastenia grave
infertilidad masculine (algunos casos)
penfigo vulgar
penfigoide
oftalmia simpitica
uveitis facogdnica
esclerosis multiple (?)
anemia hemolitica autoinmunitaria
pcirpura trombocitopenica idiopatica
leucopenia idiop6tica
cirrosis biliar primaria
hepatitis cronica active (sin HBsAg)
cirrosis criptogenica (algunos casos)
colitis ulcerosa
sindrome de Sjogren
artritis reumatoide
dermatomiositis
escleroderma
enfermedad mixta del tejido conjuntivo
lupus eritematoso discoide
lupus eritematoso sistemico (LES)
Fig. 28 .3 . Las enfermedades autoinmunitarias se pueden dividir

en especificas y no especificas de tin cirgano . En las primeras, los
Ag frente a los que va dirigida la respuesta inmunitaria aparecen
exclusivamente en un 6rgano determinado; en las otras se
encuentran repartidos per todo el organismo.
especifica de 6rgano
no especifica de 6rgano
tiroides
tiroiditis
de Hashimoto
mixedema primario
tirotoxicosis
estomago
anemia perniciosa
glAndulas
suprarrenales (
enfermedad de
Addison ~'
pancreas l
diabetes mellitus
insulinodependiente
~i
+'
r+'
i!
rindn
LES
I~
articulaciones
artritis reumatoide
Fig. 28 .4 . Aunque las enfermedades que no presentan

especificidad de 6rgano suelen provocar s(ntomas en la piel, las
articulaciones, los rinones y los musculos, en algunas de ellas
resultan afectados en mayor medida determinados organos, como,
per ejemplo, el rinon en el lupus eritematoso sistemico (LES) o las
articulaciones en la artritis reumatoide .
Factores geneticos
discminatias . I)or cl contrario, cl solapainicnto chore cntcrmcdatics situadas en lots cxtrcntos opucstos tic] cspcctro cs bastantc
loco trccucntc Ihq. 2,1' . ;1 .
L .os mcc :utismos innuutol) :ttolo'tgic()s que InLIucctt las ICS10 11CS
cicpcndcn tic la posici6n tic la cnicrinctiad ticntro dcl cspcctro .
('uando cl antigcno csta Iocalizado cn tin (irgano cictcrntinad(o . NC
suclcn producir rcaccioncs tic hipcrscnsibilidad tic til)o II v nic
di :tdors por cclulas i\ -. caps . 24 \ 261 . I'or cl contrario, cn la
.tuto)inmuniclad sistctnica cl dcpbsito do inrnunocomplcios pro)<tca proccsos inilamatorios mctliantc di)crsos mccanismos, cntrc los tluc sc cncuentran la actiuci(in tic] completttcnto V la acunttilaci(5n tic tagocitos
cap . 25 ) .
M FACTORES GENETICOS
Las enfermedades autoinmunitarias
pueden afectar a familias completas
\(t cahc dull, tic ]tic to algunas tamilias la incidcn :i,1 (ic mtt((iitnnuutlatl cs anortnalmcntc clcrada, conto cicnxicstra cl cicmplo tic
la firfuva 28 .0. Esta acuntttlacion tic casos no cs tichitla a tactorcs
ambicntales, ,ino gcncticos, cortno sc ha comprobado cn estudios
Ilccados a cabo cn gcniclos idcnticos ) . not iticnticos, t. coma ticnTttcstra la asotciaci(m cxistcntc cntrc la prcscncia tic atttttanticucrpos antitiroidcos \- cicrtas anomalias dcl cromosonra X .
La autoinnutnidad tantfiar suck scr cspccifica do 6rgano .
Adcmas tic una prcdisposiciom gcncral a I)roducir anticuerpos cspccificos tic 6r;-ano, tambicn cstin impfcados otros iactorcs gcncticos, yttc detcrntinan cual cs cl (irgano que rcsulta mas atcct:tdo . No ha) yuc ob- iciar yuc ION tttniliarcs tic Ios pacictitcs coil
entcrtnedad tic Hashimoto o coil anemia I)crniciosa prcscntan
una incidcncia )- un titulo tic atttoanticttcrpos antitiroidco s por
cncima tic to normal, v tluc cn cl caso tic los tamfiarcs tic pacicntcs coil anemia perniciosa sc ot)scr) a cl mismo tcndmcno coil
rcspccto a Ios autoanticuct -pos Ircntc a las cclulas gastricas, to que
lithe, yuc tlentro) dc cstc grupo tic cntcrntctladcs autoinmttnitarias cspccificas tic (irgano czistcn tactorcs gcncticos yuc sclcccionatt coma diana al cstontago .
Hay determinados haplotipos HLA

que predisponen a la autoinmunidad
t)tra III ud)a tic la 6111)11

.h iom tic tatt(trtS tnct~ :(~~ :~t I :t~ :it
:
tcnt1CdadC1 auto(inntunitarias Cs la tctttICtttla tic cstos trast(rr
ttoS a I)rcscntal-W asociados a tictcrntinados Itapl()tipos IILA
girl . 2(`.'l . La artritis rctnnatoidc n() ntucstra ninguna asociaCl6tt coon los Itaplotipos tic loss loci 1 II .A-A ) B, I)cro s yuc csta
asocldCIa ton una sccucncia tic nuclcotitios yuc aparccc cn DR I
~' cn ION subtip(tc I)6nciPAcs tic DR4 i, csta sccucncia c()difica los
antinoacidos -0--4 tic la caticna 1)RI3 ; . Fsta sccucncia tambicn
csti prcscntc cn las protcinas dcl shock tcrmic() dna) tic di)rrsos
bacilos \ cn la protcina gpI I(I tic VEB, Io yuc sugicrc yuc sc
puctic ituittcir aut()inntunidad mctliantc Ia,, rctcci(rttcs cruradas
cot cstos cpito>pos (\ . alas atiCIatttC',1 . Los cstudi(rs Iran dcni(ntrado yuc las molcculas tic HLA DR que prcscntan csta sccuencia se I,uedcn unir ton otra protcina del shock tcrmico bac
rerun,, tlnaK, com ',it an :il(r ., 0 huntano, Itsl)i 3, yuc ticncn
comp diana UILt9 protcinas cictcrtninadas tic los liso"Omas implicadas cn cl proccumicnto antigcnico . El haplotipo 118,1)10 sc
obser) ;t con especial ti -ecucncia en ] .is entcrntctia(ics csl)ccificas
tic oirgatto, aunyuc la tirotiditis tic Hashimoto sc sucle asociar
con (IDi . Tantbicn cs notable cl hccho tic yuc ION indi)iduos hctcrocig(Iticos D()2/'8 prcscntan tut ricsgo clc(ado) tic ticsarrollar
diabetes mellitus insulinodcpcndicntc (dc tipo I) I . .liq . 28.
list() sugicrc yuc cn cl dcsarr(tllo tic [as cntcrmctlatics autoinntunitarias cstan intpfcados ciitcrsos tactorcs gcncticos : Itat , gcncs yuc I)rcdisponcn a Ios indiciduos a dcsarro llar cicrtas cntcrtttctlatics, especificos o no esl)cciticas tic (irgano), nticnrras yuc
otros gents dctcrminan yuc antigeno o antigenos se )clan intplica(io% cn las misntas .
I'ottas cstas Itil)()tcsis se han contirmado ntcdiantc modelos anintales tic autoinmuniciad, como se csplicara a continua :i()n .
Autoinmunidad en una familia
Solapamiento de los anticuerpos

anticuerpos
especificos de 6rgano
anticuerpos
no especificos de 6rgano
60
(; 57 1
54 `
\48
,,
anemia
anemia gastritis anemia
perniciosa perniciosa atr6fica perniciosa
anticuerpos
antitiroideos
Fig . 28 .5 . Muchos individuos producen simultaneamente

autoanticuerpos especificos de 6rgano dirigidos contra el tiroides y
el estomago, pero es raro que exista solapamiento con anticuerpos
que no presentan especificidad de 6rgano, como los que
reaccionan con el ADN y las nucleoproteinas .
Ab frente a
lcelulas
gastricas
46
~4
~~j ambos
anticuerpos
Fig . 28 .6 . En este arbol geneal6gico familiar se muestra la

incidencia de anomalias especificos de 6rgano que afectan al tiroides
y al est6mago . (Cuando se Ilevb a cabo el estudio el padre ya labia
fallecido, por to que no se pudo determinar clue Ab poseia .) Todos los
descendientes desarrollaron enfermedades autoinmunitarias
gastricas, mientras que la madre padecia mixedema primario . Desde
un punto de vista serol6gico se observ6 un sorprendente
solapamiento con la autoinmunidad frente al tiroides, aunque los
descendientes no presentaban signos de enfermedad tiroidea . La
prevalencia de los auto-Ab result6 estar relacionada directamente con
la edad Ilas edades que se indican son las del momento de detecci6n
de los auto-Abl .
Asociaciones HLA en las enfermedades autoinmunitarias

enfermedad
de Addison
(glandulas
suprarrenalesl
diabetes
mellitus
insulino
dependiente
We tipo 1
o juvenil)
artritis
reumatoide
14
16
18
20
riesgo relativo
Fig. 28 .7 . El riesgo relativo es una magnitud clue indica el peligro

clue corren los individuos portadores de un Ag HLA determinado de
contraer la enfermedad con respecto a los clue carecen de dicho Ag .
Practicamente en codas las enfermedades autoinmunitarias clue se
ban estudiado se ha encontrado alguna relation con alguna
especificidad HLA. El riesgo de desarrollar enfermedad de Addison
de los individuos con HLA-DR3 es mas elevado clue el de los clue
poseen HLA-B8, to clue sugiere clue DR3 esta estrechamente ligado
al ((gen de susceptibilidad a la enfermedad), , o incluso clue se puede
tratar de dicho gen. En este caso no es extrano clue B8 presente un
riesgo relativo mayor de 1; se sabe clue suele asociarse con DR3
mas de to clue cabria esperar si la distribucibn fuese totalmente
aleatoria, fenomeno denominado desequilibrio de ligamiento . Tanto
DQ2 como DQ8 estan asociados con la diabetes mellitus de tipo 1, y
cuando estos dos genes estan presentes simultaneamente (es decir,
en los heterocigotos DQ2/8) el riesgo de padecer la enfermedad es
muy elevado, to clue apoya la suposicion de multiples factores
geneticos clue actuan de forma aditiva . La artritis reumatoide se
encuentra asociada a una secuencia pentamerica en DR1 y a
determinados tipos de DR4, pero no a los alelos HLA-A ni HLA-B.
Fig. 28 .8 . Aspecto histoldgico de la tiroiditis autoalergica

experimental . En este torte de un animal al clue se habia
inyectado tiroglobulina (izquierda) hay destruction masiva de la
estructura folicular, apreciandose solamente algunos foliculos
intactos aislados (f) ademas de otros con signos iniciales de
destruction (br), una notable acumulacion de celulas inflamatorias
mononucleares (inf) . A la derecha se muestra un torte de control,
an el clue se observan los foliculos normales repletos de coloide.
Tincion H/E, x200 .
PATOGENESIS
1 .()s preriescn autOinnuulital-iOS suclen set' Patogenicos. (:uando
sc dctcctan autoantiCUcrlxa, asociacios a trna Lictcrrninacla entcrn1eciatf cs posiblc quc :
tic
" El proccso autoinnnrnitario SC .l Cl causantc
I :as Icsioncs clue
aharcccu Cn la Cntcrn1CLlad .
" Los autoantiCUCrPos SC produzcan como respuesta a autoantigenos libcrados C(lrno CUr1SCCUCnela tic las ICsioncs tisularcs quo:
pr(rsoca la cntcrnlcdad.
" Esista algun factor quc protoquc al nlisnlo ticntpo la" Icsioncs
v la autoinmunidad .
En algunos ocasioncs sc Lictectan autoanticucrpos sccundarios a
1111 .1 IcsicSn ( la scgunda posibilidad nlcnCionada O . P(n- Cjenlplo,
dcspues de un intarto tic miocardio sc pucLicn producir auto .1ntiCUCrpos frcntc a antigcnos cardiacos . Sin embargo, I .1 libcraci611
tic autoantigenos dcbido a tr:urmatismos simples no suele dar lu
tic
gar a la producci(in
autoautiCUCrpos . La masoria tic ]as Cnfermcdacics rclacionadas con la atrt(>innlunidad suelc corrcspondcr al
primer grupo, cs dccir, a iqucl cn quc las ICSiOnCS son pros ocadas
por cl proccso autoinmunitario .
Ell papel patogeno de la autoinmunidad se puede
demostrar en modelos experimentales
Ejemplos de autoinmunidad inducida
L.a li,rnra nris d1rCCL1 LIC C(npr((h.ar si I :a Aut(tinn1rmidad (" l .1 I'm

sa tic llts ICSIOuCS (]Lie dpal-CCen ell una CntcrnICLI ;ui cs indUCir dclibcraciamcntc autoinmunidad ell un animal tic cxpcrinlcntaci('m y
cornprobar si csto c(>nducc al ciesarrollo tic Icsioncs . I_a autoinmunidad lnrctic scr inducida en los aninlalcs do cxperinlcntaciim nit
diantc la imcccilm conjunta do un autoantilleno (antiigeno propio i
tic,ad%'ut :ultC C(rnIPICt(, Lie FrC11nd f\ . cap . 17 i, v sc ha dcmostratio clue cste pr()ccdimicnt(r da Itrgar a la aparici611 tic cntcrnledadcs cspccificas tic oruan(r. I'or cjcntplo, Lt imccciiin tic tiroglohulina pucdc inducir una cntcrn1CLiad intlanlatoria tic] tiroides,
tic
rnientras quc I :a
prwcina bdsica do la nlidina pucdc dar hrgar a
tic
encetalorniclitis . En cl caso
los aninralcs a los clue SC in\ccta tiroglohulina no s()1o SC produccn autoanticticrtios antitiroidcos, sino
yuc Ia 91.indula cs im attida por cclulas n1on(muClcares y la estructic
tura
los acinos yuccia dcstruida i hl . ?(1' .(1' ;x . Aunyuc csta resPucsta no CS c.eact.unCntc igual a la obscn-ado ell la tiroiditis tic
Hashimoto, cl parccid() cntrc arnbas cnlcrnlcdadcs cs notable .

l .a CapdCidad para inducir cnfcrnicdadcs autoinnlunitarias cz
perinlcntalcs dcpendc Lie la cello de animal clue se utilicc . Por
ejenlpl(), se ha dernostrado yuc la suscclitihilidad Lie ]as ratas N ,
ratones frcntc a la encetalcnnielitis inducida por la protcina basitic
ca tic nliclina dcpendc de un nurncro rcducido
loci genicos,
tic
tic
cntrc Ios Cualcs cl mis importante es cl
las rnoleculas ('1'H
class 11 . Tarnhien CS posit)lc inducir cncetalomiclitis autoalcrgica
en ccpas suSCCptibICS mcdiantc la imrCCi(in tic cclulas T cspccifitic
tic
cas
la proteina basica
miclina. 1;stas Celulas T colaboradoras
tic
(Ti l) son ('l)4', y se Ita obscrlado clue 1 ;1 aparici6n
la cntcrmcclad PuCLic scr cs itada mcdiantc el tratamicnto de los .aninlalcs
receptorCs con anticucrpos anti-CD4 justo antes del m(nlaento
prcs into do aparicibn do los sintomas ; cstos anticucrPos hloclucan
] .is intcraccioncs cntrc ]as CeI111as'I rl CD4 - v las nIOICCUlas (.PH
tic class 11 do [as cclulas prcscntad(lras de antigcnos (CPA)
(v cap. 10 j . Estos 11allazgcas dcnlucsrran la inlportancia quC tiencn
las CCILIIaN TI I autorrcacticas rcstringiclas por n1oleCUlas do class 11
tic
cn cl dcsarrollo
estos trastornos, asi (:onto cl papel prcpondcrantc quC LiCSCnlpcna el CI'l l .
Ejemplos de autoinmunidad espontanea

I Js CnlcrnICdadcs aut((inntunitarru Csp(mt :inCas yuc
SC produccn
cn algun()s aninlalcs han permitid(~ c(nnprcnder mejor n111C1105
aspcctos tic cstos proccsos . L 'n cjcmplo clasico cs la cepa tic poIlos obcsos ( ()S1 (ftq. ?9.91, yuC sc caractcri/a por la producci(in
tic
espontanca
autoantiCtrerpos antitiroiticos y la dcstruCCi(in pro-
Patogenesis
grcsisa do la glandula dcbido a un protccso inllanaatorio cr(Snico .

FI suero do cstos animales conticne autoanticucrpos trcntc a tiroglobulitra ijirt . 3 -.10 i . .Adcm as, aproximadamcntc cl I S"'. do
Ion sucros do cst(n aninaalcs rcaccionan coil celulas dcl cstomago

i protentriculo i do pollos normalcs ell las prucbas do innlullo tluorcscencia. Esta situacilan cs parecida ,a la do los pacicnics coil
anemia pcrniciosa, yuc posccn anticucrpos capaccs de reaccionar ion CClulas parictalcs no~rntalcs do naannteros .
La cntcrtnedad do la ccpa do pollos obesos sc parece a la en
tcrmcclad tiroidca autoinmunitaria humana cn cuando a las lesion
nes quo SC produccn ell la glandula, la producci(in de :ulticuorpos
trcnte a dircrsos conaponcntcs del tiroidcs y cl solapalinicilto coil
la autoinmunidad gastrica . Por cllo, cs intcrcsantc cl lacclao do
quo: cuando sc altcra la situacion innunitaria de csto(s aninralos, Se
produccn ctcctos cspcctacularcs cn la CVolucioin de la crtfernu
dad. Por cjcmplo, si sc climina la hursa do Fahricio f lugar do maduraciGn do las CClulas 131 porn ticnapo dcspucs do I a Cdosl()n dcl
hueVot, la grascdad do la tiroiditis Sc reduce considcrablctncntc, to
quc indica gtrc en la patogcncsis do la cntcrmcdad inters icncn las
celulas 11, bicn mo(iiantc la produccion (ic anticucrpoas o conu~ cc
lulls prcscntacloras do antigcnts para Ion linfocitos 1 patdgcnos.
Por cl contrariot, la climinacion del tinao ell cl naomcuto del nacimicnto exaccrba la tiroiditis, lo quc sugicre yuc Cl tinao ojcrcc un
cicrto control sobrc la cntcrmcciad i:_liq. 38 .111) . Paradhjicamcntc,
la chtninaci('n total do la pohlaci('n do celulas '1 cn los animales
adultos nacciiantc la imcccioin do grandcs dosis cic SatCfo anticclulas 1' do pollos inhibc tottalmentc la produccicin do anticucrpos
y los ctcctos Icsis os sobrc cl tiroidcs . Por tanto, se deduce yuc Lts
celulas I' desctnpcnan un papcl escncial en esta enfermedad conto
mc(iiadoras V rcluladoras do la misma.
Los autoanticuerpos humanos pueden ejercer
efectos patogenicos directamente
Como Cs I(Sgico, la imcstigacioin dirccta (io la .atilc)III mtinidad hu
many prcscjndicndo do modclos animalcs orifgina ma\orcs dificultadcs cuando So: quicrcn Ile\ ar a cabo dctcrtninados cxhcrjmcntos .
Sin embargo, cxistcn machos d;ato~s quc indican yuc Ios autoanticucrpos dcscmpcnan un importantc papcl patoueneticot . A continuaci(in SC anahzan Ios cjcnaplos naas inaportantes ell cstc scnticio .
Tirotoxicosis. Sc conoccn djscrsas rnterntcdades cn ]as quc Ices

aut((,uiticucrpoos Ircntc a receptores hornaonalcs puc(icn inducir
los mismws etcctos quo: la hormona normal, dando lu ;1,ar a Ion
corrcspondicntcs tratit()rn0S. 1 .1 tir()atxicotsis ILc la printcra cntcrnacdacl cn quc SC (iCalostr'() la pre,cncia de cste tipot de anticucrpots ticnto a receptores ijrq. 3.x'.11 i . La tirotoxicosis neonatal
,e pucde considorar un CstUdlo( tic -transtcrencia pasit-a " natural,
cn cl yuc los anticucrpos IgG de una madre con tirotoxicosis atras iesan la placenta \. cjcrcen sus cfccton sohrc Cl fcto . Sc hall Lies
Efectos de la bursectomia y la timectomia neonatal

sobre la tiroiditis de los pollos OS
gravedad
de la
tiroiditis
3
contro~
bursectomizados
contro . j
timectomizados
Fig. 28 .10. La gravedad de la tiroiditis es funcidn de la infiltracion

linfocitaria . La bursectomia al nacimiento reduce la tiroiditis, to que
sugiere que los Ab desempenan un papel importante en el proceso
patogenetico . La extirpacion del timo al nacer exacerba la
enfermedad, to que indica que las celulas T supresoras (Ts) ejercen
un cierto control sobre la misma.
Autoinmunidad frente a receptores de superficie celular
anticuerpo frente
a los receptores de TSH
TSH
receptor
de TSH
celula tiroidea
Fig. 28 .9 . Cepa de pollos obesos (OS) . Los pollos de esta
cepa padecen una tiroiditis autoinmunitaria espontanea parecida
a la enfermedad de Hashimoto. Son macho alas pequenos
(derechal clue los controles de la misma edad y muestran otros
sintomas de hipotiroidismo, como hipersensibilidad al frio
(plumas erizadas), anomalias cutaneas (plumas largas y sedosas),
dificultades para la reproduccion, depositos de grasa
subcutaneos y abdominales lde ahi su denominacion), suero
lipemico, etc. Estos sintomas pueden set prevenidos mediante la
administracidn temprana de tiroxina . (Por gentileza del profesor
G. Wick .)
estimulo'
estimulo
Fig. 28 .11 . Las celulas tiroideas son estimuladas pot la union

de la hormona estimulante del tiroides (TSH) a sus receptores
(izquierda) . Los anticuerpos frente a este receptor que se
detectan en los pacientes con tirotoxicosis (enfermedad de
Graves o de Basedow) se Linen a el de la misma manera,
induciendo un estimulo parecido en las celulas tiroideas
(derecha) y dando lugar, pot tanto, a la produccirin excesiva de
hormonas tiroideas .
37 1
crito nuichos casos dc nitios nacido)s dc madrcs con tirotoxicosis

cn los yuc se obsers a lupcractis id :txi tlrOIdCa, pci'o Cl problcnta
desaparece espontancamcntc iu,utt1o Ios artticucrpo)s dc oorigen
matcrno son catabolizados al cabo dc unas pocas scmanas .
Miastenia grave. Sc ha obscrsado till ti :nonicno parecidoo al
mcnoo)n,id() cn cl parrato anterior cn rclacioon colt Lis niadrcs
(loo' padcten miastcnia,raw, consistente en yuc los anticucrpos
dente :t Icts rccclitorcs do acctilcolina atrasicsan la placenta c cjcrccn ,us ctcctos sobrc cl tcto, dando lugar a dcbilidad muscular
transitoria cn cl rccicn nacido) .
Otras enfermedades en que intervienen receptores. Atm(iuc rs p()t(o frtturntc, cn algunas ocasiontcs sc 11,111 dctcctado
auto) .uttitucrp()s trcntc :t I()s rcccpt(n- CN dc 1 .1 illsulina y Ios rcccptorcs ji adrcncrgicos, cstoos ultimos cn relation con asnia broon
quial . tie PUCdcn producir dctcctos ncuronnuscularcs en stones
inVcctando Cl st[Cr0 dc los pacicntes con sindromc dc EatonLantbcrt, yuc contienc anticucrpos trcntc a los canalcs dc calcio
presinapticos, mientras yuc en Cl sindronnc do Guillain-Barre sc
rcconoccn autoantiatcrpos trcntc a los canalcs dc sodio .
Infertilidad masculine . Otro cicmplo dc cntcrrncdad autoinnrtmit :u-ia yue cs 1 .1 causal de una pequcita proporcio'm dc los casos de intcrtilidad masculine cs la prcscncia do anticucrpos trcntc a los cspcrniatozoidcs, yuc prosoca la aglutinacioon do cstas
cclulas contcnidas cn cl semen por sus cabczas o po)r sus colas
1fri. 2(1.12) .
Anemia perniciosa . En csta cnfcrmcded till :urtoanticucrpo in)
pidc la abs(wcioin norm,1I do \itamina B ._ . Esta sitaunina no sc absorllc dircctanicntc, silo yuc se dcbe asociar en primer lugar con
una protein, dcnoniinada factor intrinseco ; cstc complejo sitamina-protein, si yue pucde atras esar la ntt[tosa intestinal . Ell ono)
do los prinicros cstudios dc transtcrcncia yuc SC 110,11-on a cabo SC
dcmostro yuc al administrar conjuntuncnte a till illdi\ iduo sang
sucro do tin pacicntc ton anemia perniciosa s' complcio (actor intrInsCCo - \itantltta B o _, la absorcion dc la \itamina yucc1aba inlti-
bide . aMas adclanic sc iclcntifico cl tactor scrico yuc inhibc la al,sorci()n do la s itamina, yuc rcsulto scr tin anticuerpo trcntc al (actor intrinseco . En la actualidad sc sabc yuc ]as cclulas plasniaticas
dc la ntucosa gastric .( do los pacicntes colt dncntia perniciosa sc. 28 .13) .
.q
crctan cstc anticucrpo hacia la luz cst(unacal if/
Sindrome de Goodpasture . En cl sindromc do Gou)dpasture
sc dctcctan anticucrpss trcntc a la mcmbrana basal glonicrular
2i3) . I'ara dcyuc scat cap atcs dC unirsc al rillon in tiru
niostrar yuc cstos anticucrpos puccicn prmocar etcctos p .ttologicos sc Ilcs-o a cabo tin czpcrintento dc trautsferencia . Sc clMcron los anticucrpos dcl ritiom do tin pacicntc quo habia tallccido
comet CUr1SCCLICtttla de csta entcrntcdad, c SC incectaront en pri
mates ttls'OS antigcnos rcnalcs Iran suticicntcnictuc parccido)s
coin() pare que estos anticucrpos sc fijasen en la nicmbrana basal
glontcrular. Los mollos a los yue se imectaron los anticucrpos taIlccicron m .is tardc Comoo coonsccucncia dc glomcrulonctiitis .
Trastornos sanguineos. La anemia IICtttolitiC .t autoinnnutitaria \ la purpura tr(,mb()citopcnica idiopatica sc dchc a la sintcsis
dc autoanticucrl ()s lrcntc a los critrocitos \- I .ts playuctas, rcs
pcctisantcntc . Id srndroonic primario por antitiostolipidoo sc caractcriza por tcnomcnos trombocmbolicos rcpctidoos s',1bort()s s . sc
debt a la reacci6n dc autoanticuCrpos (tome a cardiolipina c la
gducoprotcina 1-02 .
Parece que los inmunocomplejos desempenan tin

papel patogenico en la autoinmunidad sistemica
En loos pacicntes c()n IES sc dctc~t .m iiti ;)urn,)c()mplcjo)s d(autc) .uttigWl1(, \ anticuCITo yuc sc dcp()sitan cn Ios rinoncs, I ;t
pid, las Jrticul :tti()11cs s' Cl pleso coro)i(ico) c induccn rctcciones de
hipcrsensibilidad dc tipo I I I comp ]as yuc sc hen descrito en cl capituloo ? ;, . Los pacicntes con una dcticicincia genctica dc los pri-
Anomalias de absorcion de B 12 en la anemia perniciosa

anemia perniciosa
normal
dieta
dieta
secretion por parte de
las cclulas parietales
secretion por parte de

las cclulas plasruaticas
vitamina B, 1 absorbida
en el intestino
Fig . 28.12 . Aglutinacion de espermatozoides . La presencia

de autoanticuerpos frente a los espermatozoides pucde dar lugar a
una aglutinacion entre sus cabezas (1) o entre sus colas (2) .
ausencia de absorcion
de la vitamina B , Z
Fig . 28 .13 . Normalmente, la vitamina B,, de la dieta se absorbe

en el intestino delgado en forma de complejo con el factor
intrinseco (IF) quo sintetizan las cclulas parietales de la mucosa
gastric, . En la anemia perniciosa se sintetizan a nivel local
autoanticuerpos especificos del factor intrinseco, quo se combinan
con el e impiden quo transporte la vitamina B,, .
Etiologia
meros componcntcs do la via del complcmcnto climinan mus

oral Ios innttm0COmPICjos, resultando cspecialmeste suSCCptibles
a desarrollar LES.
En Cttanto a los anintalcs tic cxpcrintcntacion, los ratones Iii

brides do Ias ccpas Nueva Zelanda negra ~ : NuCSa Zelanda blan
ca desarrollan espont ricamcnte I .ES merino, que se caracteriza
POI - una ;-IomcrLllotlcfritis inducida por inmunocomplejos v la
prcscncia do ttttoanticuCrpas anti A1)\ . El Itccho do quc las nIC
didas CnCaminadas a suprimir la rCSI,uCSta innutnitaria ell estos
animalcs f p. ej ., CI tratamicnto con anti-( :1)41 induces la tlcsaparicion tic la csferntctlad \ prolongan cl pcriOLIO tic supers i\Cncia dcnntcstra la intcr\cncioin de mCCanjsntos atttojnnutttjtarios en la misma
28.1-1 ; .
I .as crosiones yue sc produccn en el hucso ~~ cl cartilago de
los pacicntcs con artritis rcumatoidc cstan mcdiadas por macr6fagos ~ . fibroblastos Cstjnutlatlos por citocinas tic Ia ., celulas T acti\adas
por los innutnocontplcjos producidos en CI Curso do
una intensa reaccioin inmunotloigiia ac ;xcitia en d scno del trjido~
sinovial . Los complejos sc pucoicn producir por la asociacioin tic
los factorcs rcumatoitics tic tipo IgG cspecificos para Ios dominios
Supresidn de las enfermedades autoinmunitarias

NZW
(Nueva Zelanda blanco)
Fcy, proceso quc SC \C tacilitado por la importautc dcticicncia

de galactosa terminal en los oligo sacarido~s del Fc ligado al cxtrcmo N terminal . Esta glucotorma sin galactosa tic IgG presellte en los connhlejOS pucde cxaccrbar las rcaccioncs inflamatorias
mediantc las rcaccioncs con las protcinas ligadoras tic manosa
v IN F.
ETIOLOGIA
Hay celulas B y T autorreactivas que persistent
incluso en los individuos normales
I'csc a Lt coomplejidad de loos ntccanisnuos dc ticlr-ioin ]tic inducCn la all tooto~lerancia durantc cl proceso, tic desarrolloo tic los lintocitos, cl organisnto conticne una Bran cantidad do lint6citos
potencialmcntc autorrcactitos . Este cs cl caso de ]as Celulas - P u
micas I tinxtCitos t title not son climinatias por AL,,till stibcomjunto
do peptidots propios f epitopos propios Y . Norntalntcntc, las ( 1'A
timicas portadoras do till cpitopo propio pronuICSrn la SCICCCioill
nCgatna yuC da lugar a la ccstrucci6n do ] .is ciaulas T auto~rrc,tctjsas . Sin embargo, cxistcs algunos epitopos cripticos propios
quc apareccn cn las (PA a concentraciones rclatisamcntc bajas,
poryuc no son proccsacios clicazmentc V ''o poorytic prcscntan
baja afiniclad por los surcos tic las moleculas ('I'I I, por to yuC
no soil capaccs tic induCir tolerancia cn las Cclulas T autorreacti
s'as ft1. 28.15) .
NZB
(Nueva Zelanda negro)
Los epitopos cripticos propios no induces tolerancia en las eel . T

autoanticuerpos anti-ADN, glomerulonefritis
por inmunocomplejos
autoantigeno
timo
autoanticuerpos anti-ADN
1 :100
200
400
--T 800
T1 .600
3.200
seleccibn
negativa
de las celulas
autorreactivas', -
titulo medio
nitr6geno ureico en sangre
10
20
control
30
40
D anti-CD4
50
60
mg/dl
Fig. 28 .14. Los ratones de la cepa Nueva Zelanda negra

desarrollan una anemia hemolitica autoinmunitaria espontanea .
Los hibridos entre estos ratones y los pertenecientes a la cepa
Nueva Zelanda Blanca desarrollan autoanticuerpos anti-ADN y
glomerulonefritis mediada por inmunocomplejos, como los
pacientes con LES. La inmunosupresion mediante Ab
monoclonales frente al marcador CD4 de las celulas TH reduce
considerablemente la gravedad de la glomerulonefritis y el titulo
de autoanticuerpos frente a ADN bicatenario a los 8 meses de
edad, to que demuestra el importante papel que desempena el
sistema inmunitario en la etiologia de esta enfermedad . (Seg6n
datos de D. Wofsy y cols ., J Exp Med, 1985 ;161 :378 .)
celulas T
tolerantes
celulas T
autorreactivas
Fig. 28 .15. Los epitopos propios que aparecen a altas

concentraciones y asociados a moleculas CPH sobre las celulas CPA
una vez procesados epitopos dominantes, y son potentes
estimulantes de la elimination o anergizacion de las celulas T
autorreactivas en proceso de desarrollo, de tal manera que solo
abandonan el timo las celulas T que presentan tolerancia frente a
estos epitopos . Los epitopos propios de concentraciones may bajas
en la superficie de las CPA se denominan cripticos, ya que no son
capaces de eliminar las correspondientes celulas T autorreactivas,
que a continuacidn pueden formar parte del repertorio periferico de
celulas T adultas.
37 3
Muc11os autoanti ;`cnos inLIuccn la sintcsis do autoanticucrpos

en aninaales non-ntales cuand(( soil imectadors :tsociadoas a tin ad
a on ante, to quc dcnnrestra la existcncia en la pohlacioin normal
do cclulas B autorrcactisas, do las quo: pucden icicntificarsr An[nas (l' . cj ., trrnte :a la tiroglohulina I . Los indic iduos nornaalrs pot
SMl tanlbicn celulas T autoarrcactivas, conlo denurestra cl 1lecho
CIc title CS posihle olucnct lincas do cclulas '1 con acticidad
autoinnaunitaria nacdiantc la rstinntlacion LIc cclulas - I - circul :uatcs
normalcs con cl autoantigcno adccuado I p . cl ., protcina blsic1
do michna} c I1= 2 .
La autoinmunidad es inducida por antigenos
Suponicnd(~ quc caiman cclulas I> .uuo(rrc .1cticas- su prolifcracion

t . la production dc anticucrpos pxiria scr inducida por autoantigcnos o por otros sistenaas, como actis adorcs policlonalcs incsl)ccificos o rcdes idiotipicas is, f16. 28 .1 .`, . La e.xistencia dc autoanticucrpos do alta afinidad gcncrados nlcdiantc mutacioin sonaatica,
tin proccso quo
: rocluicrc la prcscncia do cclulas T V autoanti;'cno,
denule,tra clarantentc title las cclulas B soil actisad:ts por la prescncia dc antigeno . Adernas cxisten autoanticucrpos ti-cntc a conjuntos complctors do antigenos, quc cstan fiarmadors pot' disersos
cpitopos unidos a la misma naolccula autodntigenica . \o cs ficil
inaaginar otro sistcrtta capaz do clay 1ugar a rcspurstas tic anticucrpor sinltrltanc :as trcntc a ditcrcntcs cpitopos dc una misrna mole
cull quc no sea la prescncia del propio autoantivcno . Los ditcrcntcs componentes ntoloculares dc los organulos intracclularcs
ip . ej ., los nuclcosornas o los , spliccosomas~" que apar'eccn en tiarnaa dc ccsictilas sobrc la supcrficic dc las cclulas apoptoticasl o los
antigenos rclacionados con tin mismo organo !p . rj ., la tiroglobulina \ la peroxidasa tiroidca) tunbien pucden day I11gu- a la production dc autoanticucrpos en tin inditiduo, dc la rnisma mantra quc 1,1s ag,tupaci(nlcs do .urtoantigcnos cicscritas antcriormcntc .
l .a prucha naffs dirrcta dc quc la autoinntunidad cs inducida
por antigenos surge dc los CSC11diOS Ilrs ados a cabo cn la cepa do
porllos obesos quc, CUt11o SC lay indicado antcriormcntc, desarroILu1 cspontancanaentc una cnfcrmcdad til'OidCa tic naturalcza
autoinnaunitaria . ( :uando se cztirpa a cstos polkas cn cl motncnt(o del nacimiento la glindula tiroidca i la fircntc do autoantigcnol,
I((s aninralrs nmduran no Ilegan a sintetizar aut((anticuerpos antitiroridcos (ful . 2(".16) . Adcnras, la cztirpacioin do la glindula tuna
\oz quc SC Ira dcsarr(tllado la entcrnardad tiroidca autoinnaunitatia induce una notable disnainucion dc la concrntracio'an de autoanticucrpos antitiroiclros, gcncralmcntc hasty nicclcs indctcctahlcs . Sc lain rcalizado cspcrintcntos similarcs cn ccpas do ratoncs
Efectos de la tiroidectomia neonatal en los pollos obesos

tratam . en ell
nacimiento
ninguno
hemitiroidectomia
tiroidectomia sham
tiroidectomia
50
100
incidencia de anticuerpos frente a tiroglobulina (o)

Fig . 28 .16 . Como la extirpaci6n del tiroides en el momento del
nacimiento impide el desarrollo de autoanticuerpos
antitiroideos, parece quc el proceso autoinmunitario es
induccdo por los autoantigenos presentes en la glindula tiroidea .
iSegun datos de L. C . P . Carvalho y cols ., J Exp Med 1982 ;
155:1255.)
diabcticos no obcs(>s i \()I)), quo sin en conio modelo para la

diabetes autoinnTtrnitaria humana . La dcstruccion quimica dc las
cclulas 11 laacc quo
: disnainuta CI nurncro do anticucrpos p :utcrc :iticos . El trat.urnicnto con A1)\asa de I()s rat((ncs coil lupus nlciora
la cnfcrmcdad, posiblcnlentc al oicstruir Ios conaplojos innaunitarios potencialmcntc patogenicos .
Las cclulas T son cscncialcs cn cl desarrollo do ]as entcrrncda
dcs autoinnntnitarias . La alta afinidad \ 13s nnrtaci(ntes sontaticas
quc caracterizan a los autoanticuerpos de clase IgG se general en
tin procrso en cl titre intercienen acticantrntr las celulas TH .
Mcdiante la utilizacioin dc modelos animalcs so: ha tiertaostrado la
participacioin de las cclulas Ten las entcrmedades :uatoinnaunitarias
7 1 i, pcro csto cs nays dificil dc dcmostrar cn cl caso
\ . pigs .
tic las entcrnacdadrs hun1 :ut :ts . Sin cnthamo, se ban aislado clones do
cclulas T cspccificas del tiroides a partir dc las glandular dc pacicntcs con tirotoxicosis, y los tratainicnios anti-( :1)-1 pucden toner cfcctos hcncticiosos en pacicntes con artritis reunaatoide
i;al igual yuc cn aninaalcs con cntcrntcdades autorinmtlnitarias ;
t . fir7 . _'8.141 . Acicmas, la asociaci6n cntrc las cntcrmcdades
autoinnuuaitarias s . detcrminadon tit,os dc ( :l'H fa-. )iq. 28 . `) prohablcnacntr son dchidas a la tuncion quc dcscnapcft :ui las molcculas ( :pH en la prcscutacicin de antigenos a Ids celulas T .
En las entcrntedadrs especificas do oirgatto cxisten prucbas irretirtablcs dc: quc ]as cclulas l' responder ti-ente a los antigenos presentes en Ios cirganos agrcdidos . Sin embargo, ell la autOinnuutid id
no cspccifica do organo so: sahc nun' poco accrca de cuales soil los
: rcconoccn Ids cclulas T . L'na posibilidad cs quo: ]as
antigenos quo
cclulas T no detecten cl pcptido :uttigcnico coamencional f to que
probablenaentc cs cicrto( cn las rcspurstas ti- cntc al Al)yl, silo
quc rcconozcan 1111 idioltil,o del anticuer-po I tin detcrminante antigcnico tic la region \' ctel anticucrpoY . hcsdc cstc punto dr vista,
cl LES, hen- cjcrnplo, scria una cnfcrmcdad <~iclio>tipica ,, , do acuerdor con el modelo quo SC natrcstra cn Ia firlura ?8.1-. Ell rstc model() se suPOnc quo: las celulas 11 produccn nornaalnicntc pcqucfias
cantidades de autoanticucrpos mcdiante sus genes do: linca germinal . ( :uando cstos anticucrpos tornran contplcjos con el autoantigrno, pucden set capturados por [as ('RA i incluidas las cclulas B i,
y los componrntes del complejo, entry Ion que sr cncucntra cl idior
tipo del anticucrpo, pucden scr prescntados a las cclulas T. A continuacioin, las cclulas '1' csl,ccificas del idiotipo prcstarian su Colahoracioin a las cclulas li pl-Oductoras tic dutoanticucrpo .
Los mecanismos quc controlan el desarrollo

de la autoinmunidad pueden sec eludidos
de diversas maneras
La similitud molecular con antigenos microbianos

que presentan reacciones cruzadas puede estimular
a las celulas B y T autorreactivas
\oarnlalrnente, I :as cclulas'l aurorrcactic -as cirgenrs quc rrconoccn

Ions cpitopos a'ipticos prol,ios no SC cncucnn-:ut actit'adas, porquc
cl antigcno solo cs prcscntado a hajas conccntraciones por ]as
( :p:1 ~protcsionalcs ,, o porquc cs prrscmado por ('PA ~, no prolcsionales ,, , conto [as cclulas 1i de Ion islotes pancrcaticos o las celulas epitclialrs del tiroidcs, que carcccn LIr Iii y de otras moleculas coestimtrlantcs . Sin embargo, la intccci(in con tin microbio
yuc ports antigenos capaccs LIo char lug:u- a reacciones cruzadas
con los cpitopos cripticos I ;cs dccir, coil cpitopos conauncsi inducir.i la presencia do una cantidad suficientc de peptidos procesadors cn las (TA conlo para actisar [as cclulas I' autorrcactiaas
\ trgcnes . l ; na \ cz actiuclas, cstas cclulas T soil cipaccs de rcco
noccr cl cpitopo propio en las (:p:1 no proicsionalcs a. dc rcaccionar coil el, puesto quc ca no es necesaria una sepal cocstinua] .title \ la atidcz por su liana es mayor debido a la regula66n
positiva dc las naolccttlas tie adlacrencia acccsorias ijiq. 28 .1(1') .
Los antigenos quc prrscntan reacciones cruzadas, es decir,
quc posecn cpitopos de cclulas 11 igualcs a los dc cieternainadas
nao1cculas propias, tanlbien pucden anular la tolcrancia, pero mcdiantc tin mecanisn1o difer'ente . MUCIMS cclulas 11 autOrrcactisas
Etiologia
no pueden scr antis alas porcluc cn las celulas '1 - (;1)-t - clue deberian prestar su colaboracion sc ha inducido tolcrancia selectisamcntc, sa clue CStaS celulas '1' picrcicn su capacidad dc respucsta a conccntraciomcs Lie antigcno m;is bajas clue Ids CelUlaS B . Sill
embargo, estas celUl;ts 11 quo carccen dc co~laboracitin sj clue pucdcn see estinnrladas Ni cl ;uttigcno clue prescnta I ;t reaction cruzada conticnc till epito~por transportador " <cxtranw~ frentc .11 clue
las cclulas'1 no hall adcluirido tolcrancia (_/iq . 38 .19) . El proccso
autoinmunit:trio puede persistir despucs de la elimination del antigeno c\tratio, si [as celulas B activadas ccntran cl autoantigcno
sobrc sus reccptorcs dc supcrlicic y to prcscntan a celulas l'
autorrvactiv as clue SUCICn cstar en rcposo, clue empicz :ui a proliferar y se contportan como celulas '1' colaboradoras para la cstintnlacjcin de nuccas celulas B.
Una entermcdad quc sc produce como consecucncia dc cs
ten tenoimcnos de similitud molecular cs la fichrc rcum ;itica, en la
clue sc dctcttan anritucrpos frentc a antigcnos prcscntas cn las
,ilv alas cardiacas . ESTos :uititucrpos aparCCcn tinas scmanas dcspttes del proccso intcccioso ell una petlucna proportion dc los
pacientes coil inteccitmes estreptococicas taringcas . Los At, glucidicos dc los estrcptococos prcscntan rvaccioncs cruzadas coil tut
antigcno dc las saly - ulas cardiacas, dc tal mantra clue I ;t intcccioill
puede anular la tolcrancia dc las celulas'1' frcntc a esic antigcno .
- amhicn puede csistir rc;tctis idad cruzada entrc H I.A-B27 Y de
tcrminadas ccpas do Klchsit ,lla, dando lugar a la cspondilitis an-
Modelo de colaboracion de las celulas T mediante el procesamiento

de complejos intermoleculares en la induction de la autoinmunidad
autoantigeno
autoanticuerpo
natural '
_' ingestion
del complejo
captura
del complejo
quilosante, s titre las proteillas del shtick terntico dc las bacterias

s 1)1(4, originando artritis rcumatoidc . ltccientcmcntr sc hall
dcscrito cpitopos commies titre Ycrsinia cntcrocolitira s' cl dominio cztrtcclular del receptor dc 1-SH .
La reactividad cruzada de los Ag induce la activation de las eel. TH autorreactivas

antigeno microbiano
a alta concentration
autoantigeno
a baja concentration
CPA
_'profesional
celula T virgen
(baja afinidad)
celula T activada
(alts afinidad)
Fig. 28 .18. La incapacidad de las celulas TH virgenes para

reconocer Ins auto-Ag en las celulas tisulares, ya sea por baja
concentration o por baja afinidad, se puede corregir en presencia
de tin Ag microbiano clue de lugar a reacciones cruzadas con el
auto-Ag, bien debido a la elevada concentration del mismo o a su
mayor afinidad intrinseca ; para clue las celulas TH sean activadas
tambien es precisa la presencia de la molecula coestimulante 87
sobre la superficie de las CPA profesionales (1). Las celulas TH
activadas presentan a partir de ese momento alta afinidad, debido
a la expresion de moleculas accesorias (p. ej ., LFA-1 y CD2), y
como no precisan una serial coestimulante pueden reaccionar con
el auto-Ag presente en las CPA ((no profesionales,,, como las
celulas epiteliales de los diversos organos, y dar lugar a
enfermedades autoinmunitarias (2) .
Induction de autoinmunidad mediante Ag clue presentan reactividad cruzada

procesamiento
y presentation
del idiotipo
autoantigeno
Ag extrano clue presents

reactiv . cruzada
colaboracion
especifica
del idiotipo
Fig. 28 .17. Un inmunocomplejo formado por tin autoantigeno

(p . ei ., ADN) y tin autoanticuerpo natural (de la linea germinal) es
capturado por una CPA, y los peptidos originados en el
procesamiento del segmento idiotipico de anticuerpos (Id) son
presentados a las celulas TH . A continuation, las celulas B clue
expresan el autoanticuerpo (~patogeno)) pueden capturar el
complejo y recibir la ayuda de las celulas T tras presentar el Id
procesado a las celulas TH .
Fig. 28 .19. La celula B reconoce tin epitopo presente sobre el

auto-Ag pero clue casualmente aparece tambien en tin Ag
extrano. Normalmente, la celula B presenta el auto-Ag pero no
recibe ayuda de las celulas TH autorreactivas, clue hall sido
eliminadas funcionalmente . Cuando se produce la exposition a
tin Ag extrano clue presents reactividad cruzada, las celulas B
pueden presentar peptidos procedentes de esta molecula a las
celulas T no autorreactivas, con la consiguiente proliferation,
diferenciacion y secretion de auto-Ab por parte de las
celulas B.
En algunos casos los antigenos extranos pueden

estinlular directamente a las celulas autorreactivas
()trot n1CCallisn)o 11Jra ootuiar la tot1Crdt1Cla tic IAN CClulas - Ill
;tutorcaCtitas Collsistc Cn la Cstimulacioin tiirccta tic la, CCIuLts oleo
toms auton-rcaCti\ -as 1101- In-17C drl 1,ro11iO antigcno o tic otro faCton- cstintulantc . Por cjcntplo, cl lipopolisacarido of cl virus tic
I -.11sicin-Rarr estimulan dircct :ulW-ntc ;t la's CCIULIS 11,
alguno
dc lo ; clones actitados pucde prodtlCir autotantiCUerpos, aunqur
Cn ausenCia do Colahoraci(in p(tL I,ar'IC de Lts CCIttlas l - cl titttlo V
la afinidad tic dichos anticucrpos not suclcn scr clcx,dos .
La autoinmunidad puede sec consecuencia de una
regulacion defectuosa de las citocinas, de la expresion
inadecuada de moleculas CPH y de anomalias
en los mecanismos de supresion
PJVC(:C Liuc l .ls anonttalias cn lots I)LOCCSON rr,;uldtiortcs tic la rrti tic
citotcin,ts t,tnthictt Pur&tt liar lugar a la acti\acion tic las celulas T
;tutonrrdCticas. Fsta dfirntaciotn NC ha drmc)strado cxpcrillwntal
ntcntc n1Cdiantr la introdUCCiull do tin transgen tic intCrtcrcSn .y
( IFNyi Cn la, celulas [i tic ION, WOWS 11,u1crcatiCOS . ( ;uantio cstas Cclulas cxprrsan cl transgen ;t la tnaxinta intcnsidad sc pl-OdUCC HIM rcgulacioin po,itita tic los genes (:PI I dc class 11, lot quc da lugar a Lt
ticstruCCi(in autoinmunitaria tic Ias celulas do los islotes (fir7 . ?8-(1') .
Esto not Cs Sint111cn1cntc cl resultado tic tin 11r0CCSo inflant.tt()rio
indiscriminado c incspccificot gcncrado a ni\cI local por cl IF\;,,
xa gtlC al trasplalltar islo tteS nOrm tics a otro cntplazamictuo ttnthicn
son rcchazatiOS, Ic) quC tirntttrsrra la cxistc ncia de autorrcactit idad
tic laS celulas - P esj)CCificas tie Lts CelULtti I1 ;tttcrcaticas .
La mcra expresion tic moleculas (IPH tic class II cn la supct. ticic CClular n() Cs tin 0411111,110 sufiCirntr CUt1t() 11.11-, aCtilar las CcIttl .ts I autorrcacticas \ir`;cncs, .1unquC I)urtlr scr una CondiCioin
nccesaria par, quC estas celulas SC Com irrt .ut cn dianas par, las cc
lulas T auton- rcactixas acti\adas, pox- I(t yuc CI LICSCUhrinticnto tic
quC la, Cclulas dc pacicntcs coil tirotoxicosis sintctizan actil antcntc
Autoinmunidad por anomalias en la regulacion de citocinas
IFNy
eel. 14 de los islotes

pancreaticos
diabetes
nutlcculas ( :PI I dc claw II que Ias hair rccotnotcihles po)r parte dc

las cclulnS T (11)4' (celulas fH l constituvo cn to dia till h.1llazgo
t1111V contcntado IJiq. 8 .?1) . En cstc sentitlo cs intcrcsantc cl hcChot de quc I :ts ccpas dc aninialcs quc tiendrn a dcsarrofar enter
mcdadcs autoinnnillitari .1s cxpresall moleculas ( :PH do class 11
con mas facilidad quo: las ccpas no susccptilllrs A scr estintulatias
n1CLhAntc I F\ ;,. Entrc rstas ccpas coil tCttolct1Cia a dcsarrollar Oros
CCNoti atrtoillnxrrtitarios sc encucntran la rata tic 1,C\\ i (cnCCtalitIS
autoinmunitaria c xperintental }, los pollos obestts i tiroiditis ) 1 las
rates U1 ; (quc desarrollan diabetes autoinmunitaria ) .
I .a afirmaci(m do yuc 1 .1 production dcscquilihrada dc citocinas 1,uctic IlrOVOCar fcn(imcnos autoinnuutitarios tanthien sc xc
rcspahiada por cl hallaz ;~ot incspcratfo tic quC cl factor dc nccro sis tunutral atentia la cntcrntcdad autoinmunitaria dc los stones
hibridots \7,B\ZNV (tras la introduccirtn en lots misntos do tin
transt,, cn ticl T\1 , i.~tlenras tic 1 .1 intiitcrencia- ante los epitopos cripticos pro piots, es posiblc quc cxistan otrots nlCCanisntos reguladorcs, cntre
los tluc Sc podrian cncontrar LIS celulas Ts, el efccto suprcsor de
algunas hormonal (p . cj ., ]as cstcroidcas ;I ~- citocinas (Como,
TGFfi), t . los prodUCtos tic los ntacrofagos (/ill. .'.R.22) . Los do:tccto>s do Cualquicra dc cstots mcctnismo)s pucdcn auntentar la
susccptihilidad frcnte a las cntcrmcdadcs autctinntunitarias . Las
alas tic retroalintcntacio>n entrc Its celulas I colahoradoras y los
nt ;ttrOtagos a trascs dcl cjr Itil,otalam(rhipofisario rcsultan tic cspccial intcrcs, to quc los detictos cn tlitrrsts tunas tic has misntas
Lictcrrninan ditcrsas crttcrntcciatics .tutoillntunitarias ; - liq. ?8.?;i .
Potr cjcntplct, Ion pacicntes corn artritis rcuntatotidc prcsenttn ill
tclcs hajos do corticosteroidrs circulantcs comparados corn los
coattr(tlrs V, ticsl,ucs do I .1 Cirugia, auntyuc 1,rOd000n g,tatttics Calltidatlcs tic 11 .-1 r II .-6, tin tlctccto Cn Cl r1UCICO paratcntricular intpidc que auntente cl ni\cl dc A( -TI I \, cn cotnsecucncia, la pros
duccio ll tic corticostcroi(icx . Eos tantiliarrs aparententcnte sallos
tic ION 11adcntcs con I .ES prcscntan till ccfccto cn I .1 pr(xiuccion dc
celulas Ts inrsl)CCifiCas ILIuC tanthicn Ilrrsrntan ION, propios pacicntcs ;S, lot quc sugierc yuc rstr LlCtcCtot Cs sul.ur,entr uno de los
ntliltiplrs tactorcs quC clan lugar a la aparicio)n dc IT.S . Es possible
quc 1,,11-a quc Sc 1lrodUZCa 1111 .1 rcsllucsta uttoillllltutitai-ia sea prcciso yuc talk ttt:ls L1c tin C1Ctt1Cttto tic la rrd su11rcsotra, \ cn Ios pacicntcs coil I.ES puctic quc SCa ttCCCSaria aticnris la 1lrcScncia dc
oral anoartalias cn las Cclulas T rcguladon- as cspccificas tic antigcno) of idiotipo). l'n suhtipo tic celulas reguladoras ( .l)4 presrntes
eel . fi de los islotes

recien trasplantada
destruccion
Fig. 28 .20. La introduction de tin transgen que codifique IFNy en tin

pron)otor de la insulin, da lugar a la expresion y secretion de
grandes cantidades de IFN., por las celulas pancreaticas . Esto induce
una regulacion positiva de la expresion de moleculas CPH de clase II
y la activation de celulas T autorreactivas, por mecanismos que no se
conocen bien pero en los que puede que intervengan las CPA
,, profesionalestt . Las celulas T activadas inician la destruccion
autoinmunitaria de las celulas It . La rapid, destruccion de los
trasplantes de celulas de los islotes procedentes de animales
singenicos norrnales (celulas geneticamente identical pero que
carecen del transgen) demuestra que este fenomeno es una
verdadera autoagresion .
Fig. 28 .21 . Cortes de tiroides humano tenidos para

detectar la presencia de moleculas CPH de clase II . 1) En e.
tiroides normal las celulas foliculares no se tinen; hay una celula
dendritica aislada e intensamente tenida . 2) En Ins pacientes con
tirotoxicosis (enfermedad de Graves) el citoplasma de las celulas
tiroideas contiene gran cantidad de moleculas CPH de clase II : la
actividad de sintesis de estas moleculas es muy elevada.
Tratamiento
en ratones jci\cnes y sanos dc la cepa NOD puedc impcdir la

transterencia Lie la cntcrnicciad a traces de las cclulas csplenicas do
los animates diabeticos a los stones NOD congcnicos para cl
rasgo do la innumodeficicncia combinada grave : cafe subtillo rc
gulador Sc picrdc en Ios rato ncs macorcs .
Los defectos previos del organo diana pueden
incrementar la susceptibilidad frente a la autoinmunidad
1'a hCmos ll1Cnci(Waa , Cl aumCnt0 LIC ~Cit~ihilidad yuC C .Xpcri

mcntan las cclulas diana dc hos aninlaICS SusCCptibICS a dctcrminadas enfermedades autoinnnmitari as cuando sc induce un aumcnto dc [aezpresicin dc molcculas CPI I dc claw 11 mcdiantc IFN-; .
Hay otros datos clue indican quc puedc cxistir un detecto pro\ -io en
cl cirgano diana . Ell CI modclo de autoinmunidad tiroidca cspon
tanea dc la cepa de pollos obesos ( v. pag . 371 l se ha clemostrado
L1ne cuando se suprimc la producci(Hi endcigena tic TSH mcdiantc n-atanticnto con tirmina, la capttcicin dc s-odo por parte Lie la
gLindula tiroidca dc los animalcs obesos cs nrUCho mayor yuC
la quc sc obscrc a cn los animalcs pertcnccicntcs a ccpas normales .
Ademas, csto no es debido a ningun ctccto estimulantc dc natu
raleza autoinmunitaria, ya clue los animates ill munodeprimidos
captan atin mas dodo (fa7 . 38.3-1} . Es interesantc cl lteclto dc quc
los pollos dc la cepa Cornell 1 dc la clue SC obtus o la cepa de pollos
obesos mcdiantc dctcrntinados cruccsl muestran una capacidad
dc captaci6n dc ~-odo aun nras CIC\ada, pero, sin embargo, estos
animates no desarrollan tiroiditis cspontanea . Esto podria set- ccmsccuencia Lie algun tipo do comportamiento anormal del tiroidcs
yuc, por si solo, no basta para inducir la aparicicin dc la entermcdad autOinnuulit .Iria, pcro clue ConurihuVC Cn cicrta mcclida a 1 .1
clccada susceptibilidad caracteristica do la cepa dc pollos obesos.
Estas obsers acioncs sc lian confirmado mcdiantc experimentos en
clue sc transfiricron cclulas linfbicics dc pollos obesos de cdad avanzada, quc ca padecian enfcrmedad tiroidca, a otros pollos . Estas cclulas induces tiroiditis en pollos jovencs dc la cepa dc pollos obc
SOS c dc la cepa (orncll, pero no en otras ccpas histocompatiblcs
Mecanismos reguladores clue controlan la autoinmunidad
yuc carecen tic] detccto primario quc liacc a las primcras cepas sus
ceptiblcs Creme a la enfcrmedad autoinmunitaria . Otras situaciornes
cn las yuc se modifica la prodUCCicin dC antiCUcrpos inCIuNCn la
diabetes, ell la clue uno dc los lactores gcncticos de riesgo guarda
rclacioin con un marcado~r dc microsatclites localizado Licntro del
factor dc transcripcioin clue co>ntrola la \Clocidad dc prodUCCirnt
dc la insulina, \ 'la arthtis rCmnatOiLIC . Cn la clue la glicotirrnm anLimala sin galaCtcna (IC Ig( ; cs nun ahundantc . Todos cstos expenmcntos co~nfirman la participacilm dc multiples lactores cn cl dcsarroIILr dc IL>s proccsos autoinmunitarias prolomgados .
VALOR DIAGNOSTICO Y PRONOSTICO

DE LOS AUTOANTICUERPOS
Sea Coal sea la rclaciim cxistente entre Ios autoanticucrpos ~ cl
proceso patolcigiar, estos aut<rantiCUU -pos sucks aportar datos
importantcs para cl diagncistico dc la enfcrmedad . Un e\cclcntC
eicmplo cs la dctcrminacicin do anticucrpos antintitocondrialcs,
yuC SC utiliza para cl diagncistico dc la cirrosis biliar primaria
p. 38.15) . Antiguamente cl diagn6stico de esta cntcrittedad Cxigia
la eiccucioin dc una laparotomia cxploratoria, yuc solia reprcsentar
un pchgro debido a la clad v ail estado fisico dc los pacicntcs .
Los autoanticucrpos, especialmente ION dirigidos frente a las
cclulas ii do los islotes pancreaticos, tambien pueden teller valor
predictiso, comp se muestra cn la /iaamrr 38 .10 .
TRATAMIENTO
FrCCUCiitCnunrC lns lmto~mas Lie [as cntcrmcdadcs autOinntculi

tarias cspCCiticas dc or>;ana sc pucdcn corrrgir mcdiantc Control
ntetabolico . Por ejemplo, el hipotiroidismo se puedc controlar
mcdiantc la administracioin de tiroxina v la tirotoxicosis mcdiantc tarntacos antitiroidcos . En la anemia perniciosa se imecta dircctantcnte s itamina B, \ en la ntiastcnia grave se administran inDefectos en el asa de retroalimentacion hipotalamohipofisario-adrenal/citocina en los procesos autoinmunitarios
n6cleo
anterior
paraventricular
anterior
hipotalamico .
4.? ~0 5 .' --~ -I- ,,
indiferencia,
"
ACTH
glandula
suprarrenal
citocinas, -'
IL-1, IL-6 _.,
"
glucocorticoides
auto rreactividad --,` production de citocinas

Las celulas TH autorreactivas no son estimuladas
normalmente por los epitopos cripticos 0(indiferencia), pero en
caso de clue se actives son mantenidas bajo control por una red de
senates supresoras, entre las clue se encuentra la supresion
especifica de Ag por las celulas T, clue puede ser directa o mediada
por citocinas supresoras como IL-10 y TGFIt . La supresion
inespecifica (mediada por prostaglandinas) reduce la capacidad
de respuesta de las celulas TH . En caso de clue la capacidad de
respuesta de las celulas TH sea elevada, por ejemplo debido a altas
concentraciones de receptores de IL-2, o si fallan los mecanismos
supresores, el equilibrio se rompe y aparecen las enfermedades
autoinmunitarias .
Fig . 28 .22 .
La production de IL-1 es deficiente en los stones

no obesos (RN0) (1) Y en las ratas predispuestas a la diabetes
IBB, 2) y la enfcrmedad se puede corregir inyectando la citocina .
Igual sucede en el caso de TNFoa en el raton NZBxW
predispuesto al lupus (3)- Los pacientes con artritis reumatoide
tienen una pobre respuesta hipotalamica frente a IL-1 e IL-6 (4) .
El eje hipotalamo-hipofisario funciona mat en la cepa de pollos
obesos y en la rata Lewis, clue tiende a desarrollar enfermedades
autoinmunitarias experimentales mediadas por el adyuvante de
Freund (5) . CRH : hormona liberadora de corticotropina ;
M0 : macrofago .
Fig . 28 .23 .
Captacion de "'I por el tiroides de pollos tras la supresion deproduccion de TSH

cepas normales
Utilidad diagn6stica de los Ab antimitocondriales

cirrosis biliar
primaria
exogamica
K
cirrosis
criptogenica
RLC
hepatitis cr6nica
activa
RLR
RLR
obstruccion biliar
extrahepatica
cepa de
pollos
obesos
colestasis inducida
por farmacos
r
100
0
50
pacientes con anticuerpos antimitocondriales 1%1
cepa
Cornell
C .P .M .
(x10 ')
Fig . 28.24. La captaci6n de "'I por el tiroides de los pollos

obesos y de los pollos de la cepa Cornell, parecidos a los
anteriores, es mucho mas alta que la de las cepas normales . Se
suprimi6 la produccidn end6gena de TSH mediante la
administraci6n de tiroxina ; por tanto, la captacidn de I 'l l que se
midio es la que no depende de TSH. Los valores resultaron mucho
mas elevados de to normal en los pollos obesos, que desarrollan
espontaneamente tiroiditis autoinmunitaria, y atin mas elevados
en los pollos de la cepa Cornell, que no presentan autoinmunidad
y son la cepa originaria a partir de la cual se obtuvo la cepa de
pollos obesos . Se demostr6 que esta anomalia no era mediada por
mecanismos inmunitarios mediante la induccidn de
inmunosupresi6n (barras azulesl, que de hecho aument6 la
captaci6n de "'I por parte de la glandula tiroidea .
Valor predictive de los autoanticuerpos
9
diabetes mellitus
a los 2 anos
'ca- indice)
haplotipos HLA
OEM
diabetes mellitus
a los 7 anos
Ab frente a
hip6fisis y a
L
c6lulas de islotes aparicion de la diabetes
3
-4
--
Fig. 28.26. Estudio prospective de una familia con diabetes

mellitus insulinodependiente (se muestran las edades de cada una
at
de los miembros de la familia en
memento del inicio del
estudio) . El hermano quo compartia un haplotipo con el case
indice poseia Ab fijadores del complemento frente a las c6lulas de
los islotes y desarro116 diabetes dos anos mas tarde.
Fig. 28 .25. La determinacidn de anticuerpos anti mitocondriales

mediante inmunofluorescencia indirecta, en conjunci6n con la
biopsia hepatica percutanea, se puede utilizar para el diagn6stico
diferencial de estas enfermedades . Una alta proporci6n de
pacientes con cirrosis biliar primaria poseen este tipo de
anticuerpos, quo solo aparecen en menos de la mitad de los
pacientes con cirrosis criptogenica o hepatitis cr6nica activa ; en las
otras enfermedades la presencia de estos anticuerpos es poco
comun.
hihidorcs de la colinesterasa . ( :candor la ttnci6n del organo sc

Cncuentra an alada y no sc puede administrar un tratamicnto her
monal sustitutiso, comp ocurre en la nctritis del 1 .1E v en la artritis reuntatoide cr6nica, sc pacden utilizar injertos Lie tejidos o
dispositicos mecanicos sustitutisos . En cl case do loos injertos tisulares puede scr precise prortcger al tejiolor injertado> Lie los proccsos inmunitarios que destruteron el organo original .
1'.I tratamicnto innuntosuprcsor clasico con agcntes antimi
toiticos puede Set- utilizado para atenuar ]as respuestas ininunitarias, pcro dchido a los pcligros que supine solo se sacle apticar
en cases en Icrs yuc peligra la silo del pacicnte, comp en cl LES
y en la dermatorniositis . To dasia no se conocen bien las posibiliciades de la ciclosporina v de otros agcntes parecidos, si bien se
ban conseguido resultados Cspectacularcs en cl tratarniento de la
diabetes de tipo 1. Como es I6gico, en cl case de las entermedades reumaticas se administran farmacos antiinflamatorios v se est.i n consiguiendo resultados prometedo~res tratando a los pacicntes con artritis reumatoide con bajas dosis de estcroides para
corrcgir las altcraciones cn su producciorn relacionacias con las
altcraciones Cn cl asa do retroalintentacion suprarrcnal.
( ;ttando se conozcan nicj(w los dctectos exactas title dan lugar .t cada una do estas entermedades t, se disponga de mejorcs
sisternas para manipular cl cstado innurnitario de los pacierttes, es
probable que pucdan ser utilizados algunoos tratannientos que en
la actualidad se encuentran atin cn tase experimental qO. 28.2 .') .
En concrcto, se ha conseguido tratar con exito algunas enfermcdacies autoiruttunitarias experimcntalcs administrando el anti
gcno para inducir tolerancia oral, mcdiante la inhalacio5n de peptides auto~antigenicos V sits analogos, c mcdiante la ~~s acunacion~,
con pcpticios Lie[ receptor csl)ecihco para cl antigeno de las celulas I autorrcactisas . 1'atO sugiere yuc la C,tinnrlaciun Lie las funC10 11Cs strpresoras normales, incluida la red idiotipica, puede ser
un carnino prormetedor.
Tratamiento
Tratamientos actuales y potenciales de las enfermedades autoinmunitarias

diferenciacidn
activacidn y proliferacidn
action efectora
maduracion
plasmaferesis
injerto mecanico
o tisular
~ {autoanticuerpos
trasplante de
medula osea
tolerancia
inducida por Ag
o peptidos,
-balas magicas ,,
anti-IL-2R
anti-clase II
anti-CD4, farmacos
antimitdticos
i
irradiation total
de ganglios
linfaticos,factores
supresores de las
celulas T,
antiidiotipos
Fig . 28 .27. Los tratamientos utilizados en la actualidad para

corregir los efectos patologicos de las enfermedades
autoinmunitarias se muestran en recuadros azules, mientras los que
puede que Sean utiles en el futuro se muestran en recuadros verdes.
Los farmacos antimitoticos se administran en casos graves de LES
o de hepatitis cronica activa, y la utilization de agentes
ZPor cue es poco probable que el ADN sea un

autoantigeno timodependiente y mediante que
mecanismos se podria convertir en uno de ellos?
~Que datos indican que los autoanticuerpos
desempenan un papel patogenico en las
enfermedades atltoinmtinitarias?
Se inyectan a un raton transgenes que codifican :
1) una glucoproteina virica del virus de la
coriomeningitis linfocitaria (VCML) en un promotor
de insulina y 2) el TCR de un clon de celulas T que
presenta citotoxicidad frente a las celulas infectadas
con el VCML . El raton solo desarrolla diabetes
cuando es infectado por el VCML . ZPor clue?
s hipersensibilidad
--- ~ mediada por cels .
antiinflamatorios en la artritis reumatoide esta muy extendida . Las

enfermedades especificas de organo (p . ej ., el mixedema primario)
se pueden tratar mediante la administracidn del componente
deficitario (p . ej ., hormonas tiroideas) . Cuando es preciso Ilevar a
cabo un trasplante tisular, los tratamientos inmunosupresores
pueden evitar que se produman lesiones en el injerto .
~C6mo pueden predisponer determinados haplotipos

CPH a ciertas enfermedades autoinmunitarias?
" ~Que hemos aprendido acerca de las enfermedades
autoinmunitarias mediante el estudio de la ceps de
ratones obesos?
~Como se podrian manipular las celulas T para tratar
las enfermedades autoinmunitarias?
Albany S, Keystone EC, Nelson JL et al. Positive selection in autoimmunity abnormal immune responses to bacterial dnaJ antigenic determinant in patents with early rheumatoid arthritis, Nat Med
1995 1 1:448-52Bach J-F led) Symposium on autoimmunity . J Auto;mmun
1996 ;9,205-304 .
Brostoff J, Scadding GK, Male D, et al Clinical Immunology . London :
Gower Medical Publishing, 1991
Chapel HM, Haeney M Essentials of Clinical Immunology 3rd edn .
Oxford : Blackwell Scientific Publications, 1992 .
Gelfand EW (ed) . Intravenous immune globulin : mechanisr-i :~ ,t a:',ion
and model disease states . Clin Exp Immunol 1996104 l .jpol
11 :1-97 .
Kingsley G, Lanchbury J, Panayi G Immunotherapy it rl -ieun _tic disease
Today 1996,17 9-12 .
Lanzaveo 'ua A Identifying strategies for immune intervention . Science
1993,260 937.
Lokki M-J, Colten HR . Genetic deficiencies of complement . Ann Med

1995 ;27:451-9 .
Lichtenstein LM, Fauci AS leds) . Current Therapy in Allergy,
Immunology and RheumatologySt Louis, USA:Mosby, 1996 .
Peter JB, Shoenfeid Y (eds), Autoantibodies . Amsterdam: Elsevier,
1996 .
Rademacher T, Williams P, Dwek RA Agalactosyl glycoforms of IgG
autoantibodies are pathogenic . Proc Natl Acad Sci USA
1994 .91.6123-7 .
Rich RR, Fleisher TA, Schwartz BD, et al (eds) Clinical Immunology.
Principles and Practice . Vols I & II . St Louis, USA Mosby, 1996
Vandenbark AA, Chou YK, Whitham R, et al Treatment of multiple sclerosis with T-cell receptor peptides Alai Med 1996,2 1109-15.
Weiner HL, Mayer LF, eds . Oral tc erance : mechan sms and applications. Ann N Y Acad Sci 1996 ;778 453.
Wicker L, Wekerle H (eds~ A,itoirimunity . Curr Oprn Immunol
1995 ;6,783-852 . (Several critica essays in each annual volume .)
Tecnicas inmunologicas
Las interacciones antigeno-anticuerpo son la base de
mochas tecnicas inmunologicas, en las que se utiliza la alta
especificidad de tin anticuerpo para identificar, aislar o
cuantificar tin antigeno determinado .
Las poblaciones celulares se pueden detector e
identificar segun sus marcadores de superficie mediante
tecnicas de inmunofluorescencia o inmunohistoquimicas.
Las poblaciones celulares se pueden aislar de acuerdo
con los marcadores de superficie que posean mediante
Los inntunologos utilizan un ;t scric do tecnicas quc tambien se

entplcan ell otros Campus do: lus ciencins biulcigicas . Por cjemplo,
los atttigcn0s V Ios antiCUCrpeK se aislan nteciiatttc las tccnic;u No~
quitniCas \ do fraccionamiento protcico clasicas, nticntras quo las
sciuencias de Icts genCS do las nto1CCUlas rcle\ ;uttes tIC"de lilt puntot de vista inmunitario sc cictcrtninan mcdiantc las tecnicas habitualcs do la gcnctiCl ntolocular . Sin embargo, lo" innnmcilogos
tantbicn halt dcsarrolladct tecnicas propias basadas principalmcn
ell
tc
has intcraccioncs cntre antj :;cnos \- anticuerpo" . .1 su \cz,
cstas halt side aplicadas a nutchas~otras ramas do las Cicncias bioIcigicas . Por cjcntplo, cualquicr moIccula con capacidad antigeniCa pucdc set- dctcctacla ell los tcjidos mrediante tecnicas inmunocitcuiuinticas, t . cl radi0inntunt, :ut,ilisis i RLA i t, la prucha dc
in mttnoabsorcicin ligada a cnzimas HASA, del ingles cuz que_

linked immuuosat-benr assay) sirccn Para CuantifiCar cantidacics
nnn poyuCft;t% de es ;ts ntisntas nto1CCUlas . En la actualidad sc utilizan Ciento" (IC tCeniCas inntunologicas difcrcntcs, estado detiicado estc CaPitulo a la dcscripcicin do las mas importantcs.
tecnicas entre las que se encuentran la citometria de

fluorescencca (FACS, del ingles fluorescence-activated cell
sorting), la separation en placa y la centrifugation en
gradiente de densidad .
Las pruebas mas importantes para determinar el
estado funcional de los linfocitos son las de production
de Ab o citocinas, las de proliferation como respuesta
a los Ag y las de citotoxicidad .
Hemaglutinaci6n y fijacion del complemento
l-t Itctttaglutinao(m hcrntitc' dctrct .t r t ctiantihcar lilt 1,ticlINP, ;t

h,tj .ts ~luc 1 .1, (]tic x'n nCCC"trrot Lts tcCnicas dc Contl'alnmltnoCICCtt'ofi)t'CSiS \ CICCtrotorCsis LIc Coltctcs .
ell
Esta tccnica csta basada
ht cipacidad dc I<rs anticuerpo~s para
cntrclazar los critrocitos mcdiantc sit union a antigeno" prescntcs ell NIL supci-ficie
29 .v
OHtcCntr,AI(Mcs 111,11
La reaction de la precipitina
anticuerpo libre
antigeno libre
INTERACCIONES ANTIGENO-ANTICUERPO
Reacciones de precipitation
l'i:() dc I()" printer()s do ": uhrimicnn~s accrca
do las rcaCcioncs an
ti-ctw anticticip) titr sti C3h.tcidad para (far lugar ;t precipitados
atando sc combinan ell hr()l,orcioncs igu;tlcs () prcixintas ,tl punell la
to de cquisalencia . Este tcmimcno sc po ne dc nrtnifiesto
reaccioSn CIasiCa LIC ht precipitina, en la quo so inezclan en fase Ijduida till anti,"cno
tin anticuerpo i / u7 . 29 .11. ( :uando cstas
rcaccioncs se Ilcun a cab() en geles tie agar cs posiblc elitcrenciar
cad.t un ;t dc ] .is reacciones antigcno-anticticrint a quo: d;ut lugar ]as
difercntes subp()l,laCiemcs LIC uttiCLICrlt()s prcscntcs en el suero
LtccniCa LiC innrtutctditu"icin tioblc1 . Las pt~sibilikfdcs Lie csta tccnica sc )tan ido ampliandt,, \ cn la actualidad sircc hart clctcrnti. 29 .2h .
nar la rclacic'nt quc c\istc cntrc difcrcntcs antigcnos .4q
Sin embargo, algunas ntc/Clan tic antigeno" ,()it dcntasiado
complcjas como Para podcr scr analizadas mcdiantc difusion tprecipitacion simples, peer to quo: fuc ncccsario~ ticsarrollar Ios mctodos dc ill ntunOCICCtt()fitrcsis, (]tic Consistcn en scparar Icts anti
genus scgittt SILL Cargo olCCtriCl V cisualizarlos (Icspucs ntcdi;uttc
prccipitacion ffp, ?9. .>'~ .
Estas tecnicas en gel solo perntitcu analizar los antigcnos ~los antiCUcrpos dc forma Cualitati\a, pcro ntcdianto una m()LjifiCaci<in posterior SC CIcs ;u- rcdlo la tccnica do inntunctdifitsicin radial, yuc pcrntitc cuantifiCarlos i f4 . 39.41.
Si so: aplica un .t ditcrencia dc pe~tencial a tfa\es tic tin gel de tal
forma yuc los antigeno% y los anticttcrpos sc dcsl,laccn sintttlta
neantente, la tccnica de innxtnoditusicin se tom icrtc en una con
111- al nIlYttnUCICCtrUf(tt-CsiS, \' la inntunodifusii>n radial simple ell 111111
clcctroforcsis dc -coltetes- f lp . 2 9.5'i .
Estas tecnicas permiten detector concentraciones de antigeno
.
o anticuerpo co>mprcndidas cntrc 20 u'/1111 2 mg/nil
inmunocomplejos
precipitados
antigeno anadido --"

Fig. 29 .1 . El ejemplo clasico de reaction antigeno-anticuerpo
in vitro es la reaction de la precipitina . AI it aumentando la
concentration de antigeno en presencia de una concentration
constante de anticuerpo, la cantidad de inmunocomplejos
precipitados aumenta en tin principio, pero mas adelante se
empieza a reducir. La curva de precipitina obtenida de esta
manera presenta tres zonas:
Zona de exceso de anticuerpo : la cantidad de antigeno es
insuficiente para saturar todo el anticuerpo presente y
precipitarlo ; por tanto, en el sobrenadante se detects anticuerpo
libre.
Zona de equivalencia : el antigeno anadido es suficiente
como para reaccionar con todo el anticuerpo presente y
precipitarlo, por to que en el sobrenadante no se detects
antigeno ni anticuerpo libre.
Zona de exceso de antigeno (prozona) : la cantidad de
antigeno es superior a la necesaria para precipitar todo el
anticuerpo, por to que se produce una reduction de la cantidad
de anticuerpo precipitarlo . Esto es debido a la disolucion de los
inmunocomplejos en presencia de exceso de antigeno . La
magnitud de este fenomeno depende del anticuerpo implicado y
de la especie animal de la que proceda.
29
Reaction de precipitina en gel: inmunodifusion doble

Fig. 29 .2 . En la tecnica de inmunodifusion doble se vierte un
gel de agar sobre la superficie de una lamina de vidrio y se deja
solidificar ; a continuation se excavan unos pocillos en el gel y se
anaden a los mismos las disoluciones problema de antigeno (Ag)
y anticuerpo (Ab) . Las disoluciones se difunden hacia el exterior
de los pocillos, formando un precipitado en el lugar de
encuentro entre ambas. Estas bandas de precipitina se pueden
visualizar lavando el gel para eliminar las proteinas solubles y
tinendo luego los precipitados con un colorante de proteinas,
como el azul de Coomassie. Esta tecnica se puede utilizar para
determinar la relation existente entre diversos antigenos (azul) y
un determinado anticuerpo problema (amarillo) . Basicamente, se
pueden producir tres tipos de reaction . Los numeros que se
muestran en los pocillos azules indican los epitopos que
contiene cada uno de los antigenos investigados . En la
reaction (1) las bandas de precipitina que se forman entre el
anticuerpo y los dos antigenos se fusionan una con la otra, to
que indica que las dos disoluciones antigenicas contienen un
epitopo identico (epitopo 1) que reacciona con el anticuerpo .
Esto no implica que los antigenos sean identicos; su parecido se
limita al hecho de que el anticuerpo no es capaz de
diferenciarlos . En la reaction (2) el anticuerpo reconoce tres
antigenos diferentes, dando lugar a tres bandas de precipitina
independientes . Finalmente, en la reaction (3) los dos antigenos
comparten el epitopo 1, pero uno de ellos tambien posee el
epitopo 2. En este caso la situation es analoga a la del caso (1),
pero el anticuerpo sirve para distinguir los dos antigenos porque
es capaz de reaccionar con los dos epitopos . La reaction con el
epitopo 1 da lugar a la aparicion de una banda de identidad,
pero ademas aparece un ((espolon adicional en la zona de
reaction entre el anti-epitopo 2 y el segundo epitopo, to que
indica que la identidad entre las dos disoluciones antigenicas
solo es partial .
1 . identidad
2. no identidad
anti-1,2,4
lAb 1
Inmunoelectroforesis
1 . separacidn de los antigenos
2. antisuero en ell surco
surco
Fig . 29 .3 . La inmunoelectroforesis permite comparar mezclas

complejas de antigenos, como las que se encuentran en el surco.
1) Los antigenos son separados en un gel de agar mediante la
aplicacion de una carga electrica a to largo del mismo. El pH del
gel se selecciona de tal forma que las proteinas con carga positiva
0 00
0
3. difusidn y precipitation
se desplacen hacia el electrodo negativo y las cargadas

negativamente hacia el electrodo positivo . 2) A continuation se
excava un surco entre los pocillos, se anade Ab al mismo y se deja
que difunda . 3) Los Ag y el Ab dan lugar a la formation de arcos
de precipitina.
Interacciones antigeno-anticuerpo
I .as rcnccioncs all tigcno-anricuerl,o dan lugar a la formacicin dc innTtrnocomplcjos que induccn la tijacion del complcmcnto a tray cs de la s is clasicu, fi :nomCno yuC puedc Set- apro
\cchado para cuantilicar la cantidad de antigcm> o anticicrpo
prCSentc fairs.
PI 29, -l . I .a Itcnraglutimacir'm V la fij .tcion dCl C()m
PICmento ueden dctectar anticucrpos a concentraciones inferiorcs a 1 ligml.
tendC Il0- :tr a Cabo una dctcrminacirin Cuantitati\a do la concentr :tcion dc anticucrpos . La utilization de Cortcs tisularcs I yue
conticncn ;ran ninncro de antigcnos i licrmitc idcntiticar anticuerpos frentc a unos anti,-Coos ditercntcs ell un solo portaobjctos, Si sc conocc la distribucion dc CsloS antigenos ell las Cclulas o en los difcrcntcs Compartimicntos subcelulares .
Inmunofluorescencia directs e indirecta
I .a inmunc41M,rrsccncia CS una tCCHICa nun utilizada para dctcC_

tar autcruntitucrpos
anritutrlxis trcntc a antii;cnos tisularcs
CClul.trcs i_hif. ?y.8I. Aunquc csta tecnica cs rttis laboriosn que l as
descritas at ueriormcuc, presents al`,unas )asscntajas Cuand() Sc pre
Contrainmunoelectroforesis y electroforesis de cohetes

contrainmunoelectroforesis
agar a pH 8,0
sAb
Inmunodifusion radial simple
gel con Ab
anillo de precipitins
-" '
F-40
banda de precipitins
electroforesis de cohetes
cohetes de precipitins
curva estandar
gel con Ab
diametro
(del anillo
10
25
50
100
concentration del antigeno
Fig. 29 .4. La inmunodifusion simple permite cuantificar Ag . Se

anade Ab a un gel de agar que, a continuation, se vierte sobre
una lamina de vidrio y se deja solidificar. Cuando el agar ya esta
solido, se excavan en el mismo unos pocillos y se anade a cads
uno un volumen estandar del Ag problema a diferentes
concentraciones . Las placas se incuban durante un periodo
minimo de 24 horas, durante el cual el Ag se difunde hacia el
exterior de los pocillos y forma complejos (en la zona de exceso
de Ag) con el Ab . ~stos se siguen difundiendo hacia el exterior,
uniendose cads vez a mss cantidad de Ab, hasta que se alcanza el
punto de equivalencia y los inmunocomplejos precipitan
formando un anillo . La superficie que abarca el anillo, que es
funcion del cuadrado de su diametro, es proportional a la
concentration del Ag . La concentration de las muestras problema
se determina mediante interpolation a partir de una curva de
calibration (grafico) . El proceso tambien se puede Ilevar a cabo a
la inversa utilizando un gel con Ag para determinar
concentraciones desconocidas de Ab .
Fig. 29 .5 . La contrainmunoelectroforesis se Ileva a cabo en

geles de agar en los que se escoge un pH al que el Ab implicado
presente carga positiva y el Ag negativa . AI aplicar una
diferencia de potential a to largo del gel el Ag y el Ab se
desplazan el uno hacia el otro y clan lugar a la formacion de un
precipitado. El principio es el mismo que en el caso de la tecnica
de inmunodifusion doble, pero la sensibilidad es entre 10 y
20 veces mayor. Los Ag tambien pueden ser cuantificados
mediante electroforesis en un gel con Ab, mediante una tecnica
denominada electroforesis de ((cohetes)) . El pH del gel se elige
de tal forma que los Ab permanezcan inmoviles y el Ag se
encuentre cargado negativamente . El proceso da lugar a la
formacion de cohetes de precipitins ; la altura de cads cohete es
proportional a la concentration de Ag, y la concentration de las
muestras problema se determina mediante interpolation a partir
de los estandares . En la parte derecha de la figura se muestra el
aspecto de los cohetes tenidos. Ambas tecnicas estan basadas
en la diferencia de carga que existe a un pH determinado entre
el Ab y el Ag ; esta diferencia suele existir en el caso de la
mayoria de los Ag, debido al punto isoelectrico relativamente
elevado de los Ab (es decir, a que su carga electrica se neutraliza
a un pH mss alcalino que la mayoria de los Ag) . Cuando las
cargas del Ag y del Ab son demasiado parecidas, se puede
modificar quimicamente el Ab o el Ag para que aumente la
diferencia entre sus puntos isoelectricos . La electroforesis de
cohetes tambien puede ser Ilevada a cabo a la inversa para
determinar concentraciones de Ab, siempre que se disponga de
un gel con un pH al que el Ag se mantenga inmovil sin alterarse
y que no interfiera en la reaction Ag-Ab.
Hemaglutinacion
antigenos eritrocitarios
eritrocitos sensibilizados
con antigenos
antigenos
eritrocitarios
,911tlgellr)
j
s~ :risihil
;rsa ;lr
anticuerpo
valor reciproco de la dilucion del suero
"6 3ti 6A Nti6 tih6 y"1
1
A
%
sueros
problema
NO~ Qos'
C"CI"O'O'O'o'O'o~4~b~4
p e o o+o~o~o~o~o~o~cr~a
o c~o~o~o o o~o~o~o a~a

+
,cWcWooo oo~o~o~o~
,G~O~O~O OHO
0~0
011
I
LA~~
G~Gw~tr_V ~WWW~~~
Fig. 29 .6 . La prueba de hemaglutinacion activa (recuadro de

arriba a la izquierda) sirve para detectar anticuerpos frente a
antigenos eritrocitarios . Los anticuerpos se diluyen de forma
seriada (generalmente mediante el metodo de doble dilucion) en
solution salina fisiologica y se vierten en los pocillos de una placa
de hemaglutinacion (recuadro inferior, columnas 1-10 desde la
izquierda) . En la misma placa se colocan tambien controles
positivos (columna 11) y negativos (columna 12). En este ejemplo
se analizan simultaneamente ocho antisueros diferentes (filas A-H) .
A continuation, se anade a cada pocillo una suspension de
eritrocitos (a la que se ha anadido previamente una proteina que
impide que las celulas aglutinen de forma inespecifica) hasta
alcanzar una concentration de celulas del 1% aproximadamente. Si
la concentration de anticuerpo es suficiente como para aglutinar
(entrelazar) las celulas, estas se depositan en el fondo del pocillo
formando una capa uniforme . En caso contrario, las celulas ruedan
por las paredes inclinadas del pocillo y se depositan en el fondo
formando tin punto niticlo. Algunos anticuerpos carecen de
capacidad para aglutinar los eritrocitos con eficacia, pero atin asi
pueden ser detectados mediante pruebas de aglutinacion indirecta
anadiendo un segundo anticuerpo especifico del anticuerpo no
aglutinante fijado previamente sobre la superficie de los
eritrocitos . La tecnica de hemaglutinacion tambien puede servir
para detectar anticuerpos frente a antigenos que normalmente no
se encuentran en la superficie de los eritrocitos, uniendo de forma
covalente o no covalente diferentes antigenos a la superficie de
estas celulas (recuadro de arriba a la derecha) . Para fijar estos
antigenos sobre los eritrocitos se utilizan cloruro cromico, acido
tanico, glutaraldehido y otros productos quimicos .
Fijacilin del complemento
complemento
libre " O,
ausencia
1,
0
de
inmunocomplejos
complemento
00
001
O"
Fig. 29 .7 . La prueba de la fijacion del complemento sirve para

detectar anticuerpos . 1) Se preparan diluciones seriadas dobles
del antisuero y se anade a cada tubo o pocillo una cantidad fija
de antigeno . En caso de que el suero problema contenga
anticuerpos se formaran los correspondientes inmunocomplejos.
2) A continuation se anade complemento a la mezcla . En
presentaa de inmunocomplejos estos fijaran el complemento y to
l(agotaran . 3) Finalmente, se anaden las celulas indicadoras
(eritrocitos) y una cantidad no aglutinante de anticuerpos
antieritrocitarios . En caso de que quede algo de complemento, las
celulas seran lisadas ; por el contrario, si el complemento ha sido
agotado en la fase 2 por los inmunocomplejos, la cantidad del
mismo no sera suficiente como para lisar los eritrocitos . En esta
tecnica se anade la cantidad exacta de complemento necesaria
Il celulas indicadoras
complemento
fijado
lisis d.,
las celulas
indicadoras
ausencia
de lisis
celular
para lisar los eritrocitos cuando los IC no consumen nada del

mismo . La determination se suele Ilevar a cabo en microplacas de
plastico . Esta tecnica tambien puede ser utilizada para determinar
la concentration de Ag, utilizando una concentration fija de Ab y
diluciones seriadas del Ag . La utilization de controles adecuados
en esta prueba es esencial, ya que algunos preparados de Ab
fijan el complemento en ausencia de antigeno, por ejemplo
cuando el preparado utilizado procede de un suero que
contenia previamente inmunocomplejos. Ademas, algunos
antigenos pueden presentar actividad anticomplemento.
Por tanto, se debe preparar un control de anticuerpo y otro de
antigeno para comprobar que ninguno de ellos fija el
complemento por si solo .
Adcm s, las I,ruehas LiC ill nrnrnotluoresccncia SC Ipuccien utilizar para icicntitic .u- un tiho cictcrminado do celulas en una
susPcnsicin, cs dccir, para eictcctar antigenos en celulas viNas.
Cuando sc introdUCC una suspcnsi6m do celulas %kas tenidas
en un citr~metro do fluorescencia i FACS, dcl inglcstluorrsceu
ce actuated cell mrtcr'I, cstc dispositivo es capaz dc medic la
intcnsidad do fluorescencia dc cads una dc las Milks, sicnclo
posiblc separarlas scgtin diclia intensidad . Mcdiantc csta tccnica

cs posiblc aislar di\rrsas poblaciones celulares segtin los antigcnos cic supcrticic yuc hrcscntcn, tltlcndolas cots difcrentcs
,uttjcucrpos tluorcsccntcs i itrf . 21).`)i . En C1 Capitulo 13 SC
ha comcntado una aplicacicm de csta tccnica a la idcntiticacion do las difcrentcs pcrblaciones do timucitos cn dcs;trrollo
i ~ . Jirf. 13.19').
Inmunofluorescencia directs e indirecta
Citometro de fluorescencia (FACS)
directs
anticuerpo marcado
con fluoresceina
indirecta
indirecta amplificada
per el complemento
muestra
anticuerpo
camara de flujo
vibratoria
liquido
portador J -
dispersores
del h
.
anillo
inductor
de carga
tubos !_
colectores
adicion de Ag anti -C3
marcados con fluoresceina
fluorescencia
roja
fluorescencia
verde
_j
t--dispersion
frontal de
la luz
Itamano)
dispersion a 90
de la Iuz
(contenido
granular
1,
4
desechos
poblacion linfocitaria completa
poblacion CD8'
n
lavado
Fig. 29 .8 . La inmunofluorescencia permite detectar Ag in situ .
En primer lugar se corta una seccion de un bloque de tejido
congelado a temperaturas muy bajas en un criostato . La
refrigeration impide que los Ag labiles sean danados por los
fijadores .
Directs: se cubre la seccion con una gota de disolucion de
Ag fluorescente, se incuba y se lava . A continuacion, los Ab
fijados pueden sec visualizados mediante microscopia; al
iluminar la seccion con luz UV procedente del objetivo el fondo
del campo queda oscuro, mientras que las zonas a las que se ha
unido el anticuerpo presentan una fluorescencia verde. La
distribution de la fluorescencia es caracteristica de cads
antigeno tisular .
Indirecta: se aplica un Ab a la seccion, y luego este Ab se
visualiza mediante la utilization de una antiinmunoglobulina
conjugada con una molecula fluorescente .
Indirecta amplificada per el complemento: esta tccnica
esta basada en el rnetodo indirecto para la detection de Ab que
fijan el complemento (v . fig. 29.7) . En el segundo paso se anade
complemento fresco, que queda fijado alrededor de las zonas a
las que se ha unido el Ab . Una unica molecula de Ab puede
inducir la union de muchas moleculas de C3b a la seccion,
debido al proceso de amplification que se produce en la via
clasica del complemento (v . cap. 5) ; a continuacion, estas
moleculas de C3b pueden sec visualizadas mediante anti-C3
marcado con fluoresceina .
Fig. 29 .9. Las celulas se tinen con reactivos fluorescentes

especificos capaces de unirse a diferentes moleculas de superficie.
Se introducen en la camara de flujo vibratoria del FACS . Las
celulas abandonan esta camara en un flujo de liquido tamponado y
son iluminadas por un rayo laser, que permite detectar su tamano
(segun la dispersion frontal de la luz), los granules que contienen
(dispersion a 90) y la fluorescencia verde o roja que presentan,
que permite la detection de dos marcadores de superficie
diferentes . La vibration inducida en el flujo de celulas to desintegra
en diminutas goticulas cargadas, que pueden sec dirigiclas hacia
diferentes tubos colectores mediante unas placas deflectoras
controladas por un sistema computarizado; todo ello permite
separar las diferentes poblaciones celulares de acuerdo con los
parametros que se ban medido inicialmente . En la parte inferior se
muestran unos graficos tridimensionales en los cue se representan
el tamano (s), el numero (n) y la fluorescencia (f) de las celulas de
una poblacion linfocitaria completa y de una poblacion CD8'
separada mediante el citometro, ambas teriidas con anti-CD8.
Inmunoanalisis
I u tctitit:u do inntunuslrilisis en Ins que se utilizan reacticos

n)arcad()s para ~ictcttar antigenos \ anticuerpos prescntan una
cstraordinaria sensibilidad, Y los reactivos yuc SC utilizan cn )as
rnismas resultan mUV etoncSmicos f li)Z. 39.1(11 . Las detertninaciones tic anticuerpos en taSC s(iliLia utilizando ligandos marcados
con radiois6t(~pos o con cnzimas i prucha de innninoabsorci6n Ii
gada a cnzimas o ELISA, del inglcs cn<rrnc-lurked incmunosoJbcntassay; fcf. 29 .11) son probablctncntc los mctocios de analisis
innittnol6gico mas utilizands, 'va yuc pcrmitcn Ilcvar a cab() una
Bran cantidad tic determinaciones en un tcn-to cspacio tic ticmpo, aunquc itltimamente los marcadores radioisot6picos wren
siendc~ sustitUidos por marcadores fluorcsccntes o quin)iolun)i
Inmunoanalisis de anticuerpos
nisccntcs. LOS antigenos se pueden determinar nediante prttebas

tic
-sandwichtipo
() competiti%'as, en las quo: la dctecci6n se
pucdc Ilesar a cab- utilizando cttnlquicra tic los marcadores due
se hen nicncl()nado 1_I(JJ . 39.12) .
Inmunotransferencia (immunoblotting)
e inmunoprecipitacion
I ~ , nicu,d s descrit(s Itt,tt cstc nunrncnt(~ som cshccialmcntt

utiles para ntcdir las conccntracioncs do dctcrminados antigenos
o anticuerpos conocidos, pcro cn mutl)as otasioncs CS ncccsario
detectar c identificar antigenos quo: no se conoccn prcs'jamente a
partir de una mezcla compleja ; las tccnicas de inntunotranstcrcncia son mus' utiles en este sentido.
En la illntunotransfercntia SC utilizan geles analiticos para separar el contcnido tic mczclas complejas y, a continuation, Lu
molecules son transtcridas a tnctnbranas )blots, cn inglcs) para

idcntificar cada uno tic los antigenos mediante anticuerps especificos . En la scpartci6n initial SC pueden utilizer geles de dodccilsultato tic sodio ;:SI)S, dcl inglcs sodium dodrcYl sulphate), de
1 sensibilizar la
place con antigeno
antigeno
2 lavar
Prueba de inmunoabsorcion ligada a enzimas (ELISA)

anticuerpo
1 sensibilizar la
place con antigeno
ligando
marcado
ligando
curve de calibracidn tipica
senal
ruido de
zone
line/
1/
7 anadir el
cromogeno
cromogeno
8 revelar la place
concentration del anticuerpo problema
Fig. 29 .10. Inmunoanalisis de Ab . 1) Se incuba el Ag disuelto
en solution salina en una place o tubo de plastic-, con to que se
fijan en las paredes pequenas cantidades del mismo . 2) Se
elimina mediante lavado el Ag libre. (En este momento la place
puede ser bloqueada con un exceso de una proteina irrelevance,
para evitar la posterior union inespecifica de otras protenas .)
3) Se anade el Ab problema, que se une al Ag . 4) Las proteinas
no fijadas son eliminadas mediante lavado . 5) Se detecta el Ab
mediante un ligando marcado. El ligando puede ser une
molecule como la proteina A de los estafilococos, que se une a
la region Fc de las IgG, aunque es mas frecuente que se trate de
otro Ab especifico del Ab problema . Es posible distinguir los
isotipos de Ab problema mediante la utilization de ligandos que
se unan especificamente a determinadas clases o subclases de Ig .
6) Se elimina el ligando libre mediante lavado . 7) Se mide la
cantidad de marcador retenido en la place. En el grafico se
muestra une curve de calibration tipica . AI it creciendo la
cantidad de Ab problema, la senal aumenta desde un nivel basal
hasta un maxim-, existiendo une zone lineal entre ambos
extremos . Los titulos de Ab solo se miden correctamente cuando
se trabaja en la zona lineal . La serial maxima tiene une
intensidad entre 20 y 100 veces superior a la del ruido de fondo
(zona basal) . La tecnica tiene une sensibilidad que permite
detectar 1-50 ngiml de Ab especifico . La especificidad puede ser
verificada mediante la adicion de concentraciones crecientes de
Ag libre al Ab problema en el peso 3; este Ag se une al Ab e
impide que este se una al Ag de la place . AI it anadiendo
cantidades crecientes de Ag libre la intensidad de la senal se
debe it reduciendo .
valor reciproco de la dilution del suero

'L
s6
31
6A
N10 156 6"1
-0Q-5 seq .
sueros
problema
0001,C)
Fig. 29 .11 . Las places de ELISA se preparan igual que en la

figure 29.10, hasta el peso 4. En este metodo el ligando es une
molecule con afinidad por el Ab y que se encuentra unida
covalentemente a une enzima como la peroxidasa . Este ligando se
une al Ab y, una vez que se ha eliminado el ligando libre (6), se
puede determinar la cantidad fijada mediante la adicion de un
cromogeno (7), que es un sustrato incoloro capaz de
transformarse en un compuesto coloreado por action de la
portion enzimatica de la molecule de ligando. En la parte inferior
de la figura se muestra une place revelada (8). La cantidad de Ab
que contiene la muestra problema se calcula a partir de la cantidad
de product- coloreado que se forma, mediante la medida de la
densidad optica .
Purification de anticuerpos
Determinacidn de antigenos
inmunoanelisis competitivo
anticuerpo
inmunoanelisis de tipo
sandwicht"
antigeno
'marcado
entociuc isoclictrico o do (lctcccion do pcptidos, con to quc sc

pucdcn obtcncr datos accrct del ttmaix~, punto isoclcctrico v rcIaCiOnCS moleculares de los antigenos cstudiados f Jiq. 29 .1 .i~j .
En algunos casos Io% procesos (ic separacion \ transferencia
(lesnaturuliz :Lit el anti geno hasta tal punto quc Agun0s do sus
epit(rpos picrden la capacidad (IC union a sus anticuerpos especif1COS . Ell CStOS IaSOS SC I)uede dctcctar cl antigeno yuc se Line a
Lin (lctcrminado anticuerpo mediantc innutnoprccil,ita(i(m . Esta
tccnica sirsc pare (lctcctar antigenos solublcs o lijos sobre superticics cclulares (/ q. 39.14} .
PURIFICACION DE ANTICUERPOS
competencia
entre el Ag
problema y el
Ag marcado
Fig. 29 .12. 1) Inmunoanalisis competitivo. Se anaden
conjuntamente el Ag problema y Ag marcado a una place
recubierta de Ab especificos . Cuanto mss Ag problema haya,
menos Ag marcado se puede unir a la place. Este tipo de analisis
se suele utilizar para determiner Ag quc se encuentran presentes
a concentraciones relativamente elevadas u hormonas quc solo
se pueden unir a tin Ab por tin tinico punto. 2) Inmunoanalisis
de tipo ~4sandwich)) . Se anade la solution problema a una place
recubierta de Ab especifico, con to quc el Ag contenido en la
muestra es capturado por el Ab fijo . Tras la elimination
mediante lavado de los productos libres, el Ag capturado se
detects mediante otro Ab marcado y especifico de otro epitopo
del Ag . Como el Ag tiene quc ser reconocido por dos Ab, el
segundo de ellos en exceso, este metodo de analisis es muy
especifico y sensible .
En rttticlt ;ts ocasitmes los inmunologos ticncn quc aislar anticucrpos puros, ya sea anticuerpos especifcos de tin antigeno dctcrminado o illnnmoglobulinas inespccifcas . El aislamicnto
Lie cstas tiltimas a partir do sucro sc suck Ilc\ ar a cabs, me(liantc
una scric do pesos succsiVos dt f- accionamicnto prowico, cntrc
los quc se pucdcn encontrar:
"
Precipitation de las gammaglobulinas coil sulfato amonico a1 30- ;0";, .

Filtration en gel para scparar mOIC :Ul :ts de tin tamano dcterminado .
Crontatografia de intercambio ionico para aislar las molc:ulas yuc I,rcscnt :ut carp p<rsitiva a pH ncutro .
(. :romatografta de afinidad utili .u1(io ligandos naturalcs do
I :ts inntun((t~lobulillas, 0)1110 la protcina A (csta prowina cs till
c(mtponcntc de las parcdts cclularcs do los cstatilococos (iuc
sc unc .l una region (it ( : , 2 v (`,v3 yuc aparecc en la masoria do las subclascs (1e IgG, concretamentc cn las IgGl, IgG2
c IgG4j.
Inmunotransferencia
gel de separacion
muestras de antigeno
camera de transferencia
transferencia de los
pcptidos
a una membrane de
nitrocelulosa (blot)
inmunotincion
de la membrane
adicion de
anticuerpo, lavado,
adicion de
conjugado marcado
radiactivamente
revelado y fijado
de la radioautografia
visualization de
las bandas de antigeno
radioautografia
Fig. 29 .13. En las tecnicas de

inmunotransferencia se separan en primer
lugar los antigenos contenidos en la
muestra mediante tin gel analitico, por
ejemplo tin gel de SDS-poliacrilamida o tin
gel de enfoque isoelectrico . Las molecules
separadas son transferidas mediante
electroforesis en una camera de
transferencia a una membrana de
nitrocelulosa. A continuation la membrana
es tratada con tin anticuerpo especifico del
antigeno en estudio, lavada y finalmente
tratada con tin conjugado marcado
radiactivamente especifico de los
anticuerpos quc pan quedado retenidos en
la misma. El fundamento de este metodo
es parecido al del RIA y el ELISA. Despues
de tin nuevo lavado, la membrana se situa
en una camera adecuada en contacto con
una pelicula sensible a los rayos X; tras
revelar la radioautografia resultante se
hacen visibles las bandas de antigeno quc
pan fijado el anticuerpo . Esta tccnica puede
ser modificada mediante la utilization de
marcadores quimioluminiscentes o de tin
conjugado enzimatico (como en el ELISA),
en cuyo caso los productos fijados pueden
ser detectados mediante tratamiento con
tin cromogeno quc provoque el deposito
de alguna sustancia insoluble sobre la
membrana .
1-:I liSlamicntr) cic IC; espeoficas de tin antmcno cleterminado sc

Ilea a cabo mediante cromatografia do afiniciad, unicndo cl pro
I,i)) alltigcno a till soportc dc ticpharosc ; cl anticucrpo pure absorbidr) sc elucc tnccliantc agentes caotr()pjcos como tiocianato
dc sodio, tampon dc glicina-M .] r) t :unPcin do dietilamina. I,a
cromato,,rafia dc afiniciad cs la tecnica dc cleccion ctiando sc
pretcndc aislar tin anticucrpo o till antigcno en CStadO purer
I.jJlf. 9.1 .5)-
cicfinida i_hr7 . 29.161, con Io yuc SC ct itan Ic)s prublcrnas dcricacios

c1cl use (IC antistrcros ilalta dc unitormidad~ . I,os anticuerpos
numoclonalcs hall sido ampliamCnte utihzados cn nnrchas Face
Las Lie Las ciencias biologicas, aprovcchando la .tlta espccificidad cic
Ion mismos .
Como dc hccho cada cclula B produce till anticuerpo ntonr)clonal, cl sistcma para obtener Cstas moleculas en gr ;uidcs can-
Produccion de anticuerpos monoclonales

( )171-3 m,tncr,t cic )))lcnCr an6cuerh))s hunn rtihccificos
do tin antigcn)) deterntinadc, c0)n,iNtc ('n hr))cfucir .uiticucrpos mrrrn)clondies mediante cl culti\0 do CC lulas. I .a pruducciotI SC I,ucdc mantener indctinidamente generando tin clan inmortal cic cclulas
productoras cic 1111 tinier) anticucrpo Cot) 1111a CSPCCitlCiC1,1C1 Hell
Cromatografia de afinidad
anticuerpo
Inmunoprecipitacion
adicion de
Ab especifico
adicion de agentes
coprecipitantes
centrifugacion
del precipitado
lavado
anticuerpo no fijado
2
mezcla de antigenos
marcados
antigeno
en forma de
inmunocomplejos
radioautografia
tampon de elu
redisolver
fsAg
separacion en gel SDS

proteinas
separadas
de los
inmunocomplejos
Fig. 29.14. En las tecnicas de inmunoprecipitacion los Ag a

investigar se marcan con ' 2 JI y, a continuacion, se anade el
anticuerpo correspondiente, que solamente se Line a su Ag
especifico . Los complejos son precipitados mediante la adicion
de agentes coprecipitantes, como anticuerpos
antiinmunoglobulina o proteina A estafilococica . Los complejos
insolubles son separados mediante centrifugaci6n y lavados
para eliminar todo el Ag marcado libre. A continuacion se
disuelve el precipitado, por ejemplo en SDS, y sus componentes
se separan mediante geles analiticos . Una vez Ilevada a cabo
esta separacion se revelan los geles mediante radioautografia,
para comprobar la posicion que ocupa el Ag marcado. Mochas
veces los Ag proceden de la superficie de celulas marcados
radiactivamente, que se disuelven en detergentes antes de la
inmunoprecipitacion . Tambien es posible marcar los Ag con
biotina y detectarlos cromatogreficamente al final del
procedimiento mediante la utilizacion de estreptavidina (que se
Line a la biotina) unido a una enzima como la peroxidasa
(v . tecnica de ELISA) .
anticuerpo eluido
Fig. 29.15. La cromatografia de afinidad permite aislar una
poblacion de Ab en estado puro . 1) Se prepara tin
inmunoabsorbente en fase solids (fsAg) ; este consiste en
tin antigeno unido de forma covalente a tin soporte inerte
(p . ej ., esferas de dextrano entrecruzado). El inmunoabsorbente se
introduce en una columna y se hace pasar la mezcla de Ab a traves
de la misma en condiciones fisiologicas . Los Ab especificos del Ag
se Linen a la columna, mientras que los Ab que no presentan
especificidad por el mismo la atraviesan totalmente sin quedar
retenidos. 2) En la segunda fase se eluye la columna para recuperar
el Ab fijado; para ello se anode tin tampon de elucion (p . ej ., acetato
a pH 3,0, dietilamina a pH 11,5, guanidina HO 3M) capaz de romper
los enlaces Ag-Ab . La tecnica tambien puede ser Ilevacfa a cabo a la
inversa, fijando Ab a la columna para obtener Ag puros. Asimismo,
esta tecnica puede utilizarse para obtener otros tipos de moleculas.
Por ejemplo, una columna de lectina absorbers todas las moleculas
que contengan determinados grupos glucidicos, que a
continuacion pueden ser eluidas mediante tin tampon que
contenga moleculas libres de tin azdcar que compita con la
proteina fijada por los puntos de union de la lectina.
TIddLICS CS imnorializar una cclula 11 concrcta c inducir 'al prolitcraci6n . La ma\oria do los anticuCrpos ntcnIOCI()]Ialcs SC ohticncn
mediante la tirxion do csplenocitos do rat6n con una cclula 11 do
mieloma do stones (1c la misma ccpa quc no secrete anticucrpo .
Produccion de anticuerpos monoclonales
mieloma
no secretor
l - (sensible a HAT)
las celulas de mieloma

son destruidas por el
HAT, las celulas de
bazo mueren
gradualmente, solo
sobreviven las celulas
fusionadas
l amhicn cs posiblc producir liibrid(tt cntrc CCP;u (iifcrcntcs c inCluso cntrc cspccics ditcrcntcs, pcro cstos Itihridos suclcn scr incs
tables . Otra p(tsihilidad CS inducir la transtin-ntaci(in do Lts Cclulas ft ; por cicmplo, la intccci('>n con cl \ iru> do lipstcin-BAIT p11cdc
inmortalizar las celulas R humanas, quc P(rsteh(trmcntc pucdcn
Set- utilizadas para la pr(>dUC:i(rn Lie anticuerpos monoclonalcs .
Lna 111,10 .1 tccnica para la ohtcncion Lie antictict- po's mono
clonales es la (ic tagos scleccionados . ,\lediante esta intercsante
tccnica cs Posiblc csprcsar sobrc la strpcrficic tic] fago filamcntoso ,\113 [as rcgi(mes (ariathles de los anticuerpos ;i Vi l v \'I i en
t6rma de fragmcnt(rs nutlecularcs f Fv i con una (ictcnninada cs
peciticidad (, Ifini(iaci Por un antigcno, do tal t6rma clue sc' pucda sclccci(mar a cstos ta,os mediante cl antic,cno. Adcmas, al intCCtaI" haQCTlas coil Cstl)5 t;t gos cstas sccrctan grandCS Cantlda(iC%
do protcina F\ al medio do Cultis(~ . F.sta tccnica hacc inncccsaria
la inmunizaci6n intencionada dC animales 0 Lie sere, hurnanos
Aun(1uc 1111 antic11crPo nt(nt(rClonal CS un rcacti(o barn dcfinid(t, su CSPccificidad no cs mayor quc la de un antisucro policl(mal yuc rcc(nxuca ditcrcntcs rpit(tp(rs dcl anrigeno .
Produccion de Ab Fv mediante seleccion de fagos
detection de Ab
en los pocillos
clones product. de Ab
Fig. 29 .16. Se inmunizan animales (generalmente ratones o
ratas) con un Ab . Una vez presentan una buena respuesta de Ag
se extirpan scrs bazos y se prepara una suspension celular a partir
de los mismos (tambien se pueden utilizar celulas de los ganglios
linfaticos) . Estas celulas se fusionan con una linea celular de
mieloma mediante la adicion de polietilenglicol (PEG), que
promueve la fusion de las membranas celulares . Solamente se
fusiona adecuadamente una pequena proportion de celulas . A
continuacion, la mezcla obtenida tras el procedimiento de fusion
se inocula en un medio de cultivo que contenga MAT,). HAT es
una mezcla de hipoxantina, aminopterina y timidina . La
aminopterina es una potente toxina que bloquea una importante
via metabolica . Esta via puede ser eludida a traves de otra via de
derivacion si se aporta a las celulas hipoxantina y timidina . Las
celulas del bazo pueden crecer en presencia de HAT; las de
mieloma son destruidas debido a un defecto metabolico que no
les permite utilizar la via de derivacion mencionada . El inoculo
contiene celulas de bazo, celulas de mieloma y celulas
fusionadas . Las celulas de bazo mueren de forma natural en el
medio de cultivo transcurridas 1-2 semanas, mientras que las
celUlas de mieloma son destruidas por el HAT. Sin embargo,
las celulas fusionadas sobreviven, ya que estan dotadas de la
inmortalidad propia de las celulas de mieloma y, al mismo
tiempo, de la via metabolica de derivacion de las celulas de bazo .
Algunas de ellas habren adquirido tambien la capacidad de
sintesis de Ab de las celulas del bazo . Todos los pocillos con
crecimiento celular son analizados para detectar la presencia
del Ab que se pretencle obtener (generalmente mediante
inmunoanalisis en fase solida) ; si el resultado es positivo, son
clonadas mediante cultivo en placas de tal manera que se pueda
separar cads uno de los clones . Asi se obtienen clones
procedentes de una unica celula progenitora que son inmortales
y producen un Ab monoclonal .
ARNm de
VH
y Vt
Vn
VL F
espaciado
VH
- ADNc
ADN Fv
VL
anticuerpo Fv
expresado
score el fago M13
Fig. 29 .17. Para producir anticuerpos Fv mediante la tccnica de

seleccion cfe fagos, en primer lugar se amplifican los genes VH
y Vt a partir del ARNm de las celulas B mediante la reaction en
cadena de la polimerasa . Los genes se unen entre si mediante un
espaciador, con to que se obtiene un fragmento Fv.
A continuacion se transfecta el gen en bacterias mediante un
seudofago vector que contenga una secuencia lider, un fragmento
del gen que codifica la proteina 3 de la cubierta virica y un origen
de replication del fago M13; finalmente se infectan las bacterias
con el fago M13. Estos ultimos se replican y expresan Fv en sus
extremos . Los fagos que presentan la especificidad adecuada se
seleccionan mediante pases en placas que contengan el Ag y
despues son amplificados . El fago con la especificidad deseada
puede ser utilizado finalmente para infectar cepas de bacterias
que de esta forma secretaran la proteina Fv en el medio de
cultivo .
TECNICAS DE DETERMINACION
DEL COMPLEMENTO
l.a ti(rIrt :t nra, sCncilla do: (ictcrminar la actjsjdad dcl C()ttal)lcmcnto es nadir la cnccntraci<in 1 la quc cl suero lisa el S50% tic Ulla
suspension estandar dc critrocitos sensibilizados coil anticucrp()s
i E:\). Esta tictcrminac ioin sc pucdc Ilcs ar a cabo ell tullos o ell rnicr(~pocillos . ('n sistema mas sencillo, title da un,t idea apr(Aint,tda dc la actit idad del complemento, cs la tecnica do 11cnioljsis radial simple . Su funciarncnto cs similar al cie Is innrtulodititsicin
radial simple f \ . - liq. 29.41, cxccl)to por cl hccllo de quC ell IOS 110cillos sc anadc suero t . cl ;~cl contiene F.A . I .a adici(m dc un Siteto quc contenga c(mlplcrnento actiro induce la tornlaci('~n tic una
zotla tic lacna(Slisis alrededor dc los pOCillos, CUM tanaan() Cs propo(rcional a la cantidad tic conlpleniento aitadido al pocillo . Lstt
tccnica sine para valorar conjuntarrtentc la actjsidad total do las
tias clasica y litica (( ;I -('91, pcro ell caso do quc CI suero carezca
tic actisidad no suministra intornlacion accrca dc coal es la pro
teina del complemento causantc dc la anornalia.
I .os c(nnponcntes indkidualcs puccicn ser analizados por scparad(t para determinar sit conccntraci(in o sit grado de actisidad .
Es inaportante teller en cucnta cual do cstas cios magnitudes se csti
midiendo, l a yue el quo: la concentraci6n do all dcterntinado Crn11p(mente sea normal no implica quc tirncionc corrcctanacntc . ],as
concentracioncs totaICS tic Cada una do ]as protcirms del conaplcnacnt(t SC SUCICt1 dctcrnlinar nacciiante RIA () ELISA, utilizando
anticucrpos cspecitjcos trcntc a la protcina quc sc prctcnde analizar.
Los niccle% tic actin idad se determinan mcdiantc prucbas disc iiadas
espccialnacnte para detectar cada una do las 11rotcinas dCl conlplemcnto, en las title sc anadc sucr() a un .t ntezcla title contiene eritr(rcit((s scttsibilizados y todos I()s componentes del complcnacnto
exccpt(t cl clue se prctcrtdc analizar
29.11) .
5 SEPARACION DE POBLACIONES
DE LINFOCITOS
Es mttc11os Lie los cxperintcntos in rivo c in vitro title Ilctan a
cabo los illlltttn()logos son prccisas poblaciones lintocitarias puras.
I .as principales fitcntcs dc lintocitos dc aninlalcs do cxl,crintentaci(in scan cl tinxt, cl bazo t . I(s ganplios litttatico pcritericos. Ell
ciertos Cstudios espocializados paedc set- necosari(( ()Iltcncr Cclulas tic otros regiones, conul, por ejemplo, tic la% placas dc I'ctcr .
1,as celulas en proceso de recirculacjcin son olltcnitlas mcdiantc la

inscrcion (IC un caterer en CI conciucto toracjco, rcco9icndo a
continuaci6s los hntocitos a to largo dc sarias floras . En los cstudios Ilesa(i(ts a cabo en sores lttrntanos la fuonte dc linti)citos nias
coimoda cs la sangrc perilerici, pcro tambicn sc pucticn obtcncr
celulas del bazo, las arnigdalas o I()s `;anghos lintatic((s mcdiantc
proccdinlientos quiritrgicos . Sin Cnlbargo, las n1ucstras obtcnitias do esta 6ltinla mantra llucdcn gcncrar problc ntts dcbido a la
prCSCncia do los aget11CS intCCCiosos o celulas tun1(x-alCS prOpi(s
del proceso yue ha lacclatl preciso cl procctiinaicnto yuirurgic().
I lar quo: teller ell arcnta clue ]as p()blacionCS CClulares (tbtcnidas
.t partir do cada una dc cstas zonas cs ditcrcntc do las dcnaas ell to
title respccta a la nladurcz dc los lintixitos t . a la proportion rclatit-a tic los djs crsos tiPos Lie celulas quC contiene . A partir del tinto
Sc 1lucdcn ohtcncr Milks T en cstado rclarit amcntc puro, aullquc
con grados mUt cariablcs dc nladurcz . (Cuando sc trahaja coil lin
hlcit(rs I)roccdentcs dc otras zonas suele ser comrnicnte scparar
[as diterentes poblaciones cclularcs para distinguir sun otcCtos.
1a sc ha nlenci(mado quc una do las formas dc scparar poblaciorno lintocitarias es la citornetria dc fiuoresccncia ( FAGS o
scparador cclular con actitacioin de fluoresccina), quo: so: basa ell
los ditcrctues nlarcado -CS Lie superficie quo: prcscnta cada tipo cclular. Sin embargo, el nurncro tic celulas obtenid(t mediante cstc
proccdillaicnto dcpcndc dc la sclocidad del tlujo, quc suele set
baja' a yue cada celula dcbe ser analizada illdis idualnlCntC por CI
citonlctro . Atin-tunadamente sc dispose dc otros nlctodos para
Determinacion de componentes del complemento
celula indicadora
Isuer pp or
blema
proteinas
del complemento
LISIS
el suero
contiene el
componente
analizado
SIN LISIS
el sueru nc
contiene ei
componente
analizado
prueba
indicador
reactivo de complemento
EAC 41cobayal
reactivo C1
C4
EA
suero de cobaya deficitario en C4
C2
EAC 4 (humano)
(antrypol)
reactivo C2
C3
EAC 142 (cobaya)
C5-9 (suero de cobaya tratado

con NH)
C5
EAC 14 oxi 23
suero de raton deficitario en C5
C6
EAC 143 (humano)

(antrypol)
suero de conejo deficitario en C6
FB
EA + EGTA + Mgz'
suero deficit. en B (trat . a 50 C)
FD
EA + EGTA + Mg z+
suero deficitario en D (exclusion

mediante Sephadex G75)
C1 -
Fig. 29 .18. Este metodo sirve para detectar componentes

especificos del complemento en muestras de suero. La prueba
consiste en mezclar eritrocitos sensibilizados con un ((reactivo de
complemento,,, de tal manera quc la mezcla contenga todos los
componentes del complemento (C) necesarios para lisar los
eritrocitos con la excepcion del componente quc se pretende
analizar. Por ejemplo, para determinar C4 se mezclan eritrocitos
sensibilizados con Ab (EA) y suero de cobaya deficitario en C4. En
caso de quc haya C4 en el suero problema las celulas se lisaran,
pero no to haran en ausencia del mismo. En la tabla se enumeran
las combinaciones de reactivos para la determinacion de cada
componentes del C. Los eritrocitos se preparan bloqueando las
reacciones de los EA con el C en una fase determinada. Los
reactivos de C pueden ser sueros en los quc se sepa quc falta uno
de los componentes o sueros tratados fisicoquimicamente para
eliminar o inactivar dicho componente . En la practica la
determinacion se Ileva a cabo de forma cuantitativa, por ejemplo
mediante hemolisis radial simple o en tubos en los quc se
determina la dilucion necesaria para quc se lisen el 506 de las
celulas .
scparar do forma ntas rapida lintircit(ts y subpoblacioncs cspecificas tic los rnismos. Entrc cll()N sc encuentran la scparacion en gradicntc dc densidad, la tirrnaacicis de roseta%, la scparacion en placa 1- los proccdimientos ntagncticos.
La scparacion en grad ielite de densidad so: basa ell yuC los
linfbcitos son menos (Aensos quC los eritrocitos N los granulocitos
f(T. 29.19), 1, se utiliza para separar conjuntantente todtrs It1s lin
ti>citos sangguineos . Las tccnicas dc fornaacion tic roseus 1 . dc separaci(in en placa ; :figs. 29 .20 1, 29.211 SC utilizan para separar
subpoblacioncs cspccificas. I , ;a scparaciinl en placa tic linfixitos cs
una espocic do crontatografia do afinidad aplicada a celulas ell lug,1r de a nlolcculas . Exists una tcaaita p,trccida basada en la utilizaci(Sn de cstcras nla`;ncticas rCCUbicrtas con antiarcrpos cspc-
Pruebas de celulas efectoras
cificos (p . cj ., anti-(-1)4 ;1 . Las cstcras sc naczclan con la pobla

cion celular N. sc uncn a ]as celulas yuc reconoce el :utticuerpo . ,A
c(mtinuacjon, cstas celulas puccicn scr scparacias de las dcmis mcdiantc la aplicacitin tic un campo magnetico.
()tra torma dc climinar las poblacioncs cclularcs no dcscadas
es la utilization de anticuerpos y complcmcnto. C uando se :uia
dc en primer lugar un anticuct- 1)o cspccitic(t ip . ej ., CI)8 i a una
mezcla do celulas, \- dcspu~s SC ahadc complcmcnto, la subpoblacion de celulas seleccionada cs lisada . Como Cs logico, esta
tecnica solo pucdc scr Ilc\nda a cabo con anticuerpos clue tijcn cl
complcmcnto, sicnclo prcciso yuc la poblacicin do celulas diana
posea una cantidad dc antigcnos dc supcrficic suficicnte como
para fijar una dosis litica dc complcmcnto .
C)tra posibiliclad para obtcncr linfocitos purificados Cs la obtcncion dc lincas dc celulaS T espccificas dc antigcno \ su cultic o du
rants pcn(>d(ts prolongatios dc ticmpo (/tq. 29 .22) . Dc esta t6rma
rcsulta innccesu'io aislar confiltn;tmentC celulas .a partir de animales .
PRUEBAS DE CELULAS EFECTORAS

Sc han dcsarrollado disci-,,(),, m%todos para la cvaluacion dc las
htnciones etcct(tras dc los linfOClt05, cntre los yuc se cncuentran
la prucba dc producci('m tic anticuerpos, I a dc citotosicidad _~ ]as
dc cola horaci(in V suprcsion dc las celulas T.
Las celulas pr(xluctoras dc ,anticucrpo sc analizan mediante la
29.231, yuc permite detcctar
prucba de titrnraciom dc placas
celulas productoras tic IgG o IgAl . ()tra mantra dc dctcctar las celulas productoras dc anticucrpo CS mccfiantc la prucba cnzina;iti
ca ELISP()1
29 .241 . Tanabicn czistc una tecnica derjsada
dc la anterior clue permits culuar cl funci(mantiento dc [as celulas T dc acucrdo con los mcdiadorcs i citocinas,t lihcrad(~s . En
csta tecnica la placa sc sensibiliza con un anticucrpo frcntc a una
citocina concrcta i;p . cj ., anti-IEVj. Estc anticucrpo captt(ra
la citocind Ijhcrada y da lugar a la fitrnraci(in tic un lsunt(( .tlrc
dcdor do cada cclula T actin a.
Separation de linfocitos en gradiente de densidad en Ficoll Isopaque

Fig. 29.19. Los linfocitos se pueden
separar a partir de sangre total mediante
un gradiente de densidad . Se desfibrina la
sangre entera poi- agitation en presencia
de esferas de vidrio y se separa el coagulo
clue se forma . Se diluye la sangre con un
medio liquido de cultivo celular y se
deposita la suspension en un tubo Ileno
hasta la mitad con Ficoll . La densidad del
Ficoll es mayor clue la de los linfocitos,
pero menor clue la de los eritrocitos y los
granulocitos (p . ej ., neuirofilos) . Durante la
centrifugation, los eritrocitos y los
polimorfonucleares neutrofilos (PMN)
atraviesan el Ficoll y se depositan en el
fondo del tubo, mientras clue los linfocitos
quedan retenidos en la interfase entre el
medio de cultivo y el Ficoll . Los
macrofagos y los pocos PMN clue pudieran
haber quedado en la poblacion linfocitaria
obtenida se pueden eliminar mediante la
sangre
entera
diluida y
desfibrinada
plas(rna c',iluid(,
linfocitos
Ficoll
Isopaque
Ficoll
Isopaque
eritrocitos .
granuloc - ton
y pla(I(,ptas
adicion de limaduras de hierro ; estas son

ingeridas por los fagocitos clue, a
continuation, se separan mediante un
iman potente. Los macrofagos tambien
pueden ser eliminados dejando la
suspension celular en reposo sobre una

placa de plastico . Se adhieren al plastico, y
los linfocitos quedan libres y pueden ser
separados .
Aislamiento de subpoblaciones fnfocitarias: formation de rosetas
~alula T~
antieritrocito
de buey
Fig. 29 .20. La formation de rosetas se basa en el hecho de clue

algunas poblaciones de linfocitos poseen receptores de eritrocitos .
Las celulas T humanas poseen receptores de los eritrocitos de
camero (E) ; estos receptores son las moleculas CD2 (1). Las
celulas T de los ratones no poseen una cantidad suficiente de los
mismos, por to clue no pueden ser aisladas mediante este sistema.
Las rosetas se forman cuando se mezclan celulas T y eritrocitos, y
pueden ser separadas de las celulas B (clue no forman rosetas) en
gradientes de Ficoll . Tambien se muestra una modification de est.,

tecnica clue permite aislar celulas con otros receptores (2). Poiejemplo, algunas celulas T (celulas T-;) poseen receptores del
dominio Fc de Ig (Fc() . Estas celulas son identificadas y aisladas
debido a su propiedad de formar rosetas con eritrocitos de buey
sensibilizados con una cantidad no aglutinante de anticuerpos
antieritrocito de buey . A la derecha se muestra un linfocito clue ha
formado una roseta (3) . (Por gentileza del Dr . P. M. Lydyard.)
391
Tecnicas inmunol6gicas
Aislamiento de subpoblaciones linfocitarias : separar en placa

antigenos de
superficie
correspondientes
a los anticuerpos
de la placa
I.
Ag -
Ill de celulas T
antigeno
adicion de la
mezcla de
linfocitos a la
placa
TI
lavado de la
placa para
1-- separar el
resto de las
celulas
eels . estimuladas da l
ganglios linfaticos
- -lcels . alimentad
singenicas
eel . T aetivadas
cultivo durante
4 dias
ooooo~o~
determination de la especificidad
Fig. 29 .21 . Las poblaciones celulares se pueden separar
mediante placas sensibilizadas con Ab . Los Ab se unen de forma
no covalence a la placa de plastico (de la misma forma que en los
inmunoanalisis en fase solida) y a continuation se anade a la placa
la mezcla de celulas . Las celulas que poseen el Ag (Ag') se unen al
Ab, to que permite eliminar las celulas que no to poseen (Ag )
mediante tin cuidadoso lavado . En algunas ocasiones es posible
recuperar las celulas unidas a la placa mediante la modification de
las condiciones dal medio de cultivo o mediante digestion
enzimatica . Las celulas que se Linen a la placa se suelen alterar
como consecuencia de esta union ; por ejemplo, la union a la placa
puede entrecruzar el antigeno e inducir la activation de las celulas.
Por tanto, el metodo es especialmente titil para eliminar una
subpoblacion de la poblacion celular total, mas que para aislar
subpoblaciones. Algunas aplicaciones de este metodo son la
separacion de las celulas TH y Tc mediante Ab frente a CD4 o CD8
y la separacion de las celulas T y B mediante anti-Ig Ique se Line a
los Ab de superficie de las celulas B) . Tambien se puede
sensibilizar la superficie de la placa con Ag, en cuyo caso se
pueden separar las celulas que se Linen a tin Ag determinado de
las que no se Linen.
Fig. 29.22. En esta figura se muestra uno de los muchos

protocolos qua existen para la obtencion de lineas de celulas T.
Los ratones son estimulados con antigeno (generalmente por via
subcutanea en la planta de las patas traseras) y, una semana
mas tarde, se extirpan los ganglios linfaticos que drenan la
region en la que se ha inyectado el antigeno len este caso los
ganglios popliteos e inguinales) ; estos ganglios son cultivados
conjuntamente con el antigeno y con celulas alimentadoras
singenicas, es decir, procedentes de la misma cepa endogamica
(p . ej ., timocitos o esplenocitos normales) . Cuatro dias despues
se separan los linfoblastos y se induce so proliferation con
interleucina 2 (IL-2) . Cuando la poblacion de celulas se ha
expandido to suficiente, se determina su especificidad antigenica
y CPH mediante una prueba de transformation linfocitaria, y se
mantiene mediante ciclos alternativos de cultivo en celulas
alimentadoras tratadas con el antigeno y medio de cultivo
con IL-2 .
Migration de los linfocitos
~ c\l)crintcntois hart tictcrininar Lis tits migratorias do los lin

(i)titl~s iii viro suclcn cstar hasados en la invcccion intravellosa
do: linl6cito s ntarcados t- cn cl lutstcrior seguimicnto do los ntismos ,t trascs do: Ion di)crsos orgattos . Las celulas SC puctlcn ntarcar radiactit antente o mediante colorantes 11uorescetttcs establcs .
Las celulas marcadas ratiiacti\ anten(e w utiliian karat ntcdir do:
ti)rnta cuantitati\a la migration celular. La distribution do: cstas
celulas en N)s ditcrentes ()r`;anos se ptretiC (Ictcrminar mediante
radioatttog,ratia o l X isttalizacioin directa do Las celulas fluorcscontcs utifzando till tniCrOSCt)pio con ilttrnillacion ultra\iolcta .
El an ;ifsis do: [as molcttil as do adltcrcncia intplicadas en los to
ncSmcm)e do: tnigracion do: los ICtiCOCitOS SC suck Ilccar a Cabo In
vitro. l .a prueba do: Stamper 1V<x)drootc consists cn tncdir la
union tfrccta de los linfocitos a JS )'cnulas tic epitcho alto tras l
ttcr etc contacto los linfocitos colt sccclolics LIC galtgllr)S Ilnt :ltlco5,
l .a,~
l cclulas'I- CSPctificas do till antigeno determinado se sucIcn cictcctar mediante la prueba tic cstirrttllaCio'm do fnfo Citos, Cn
la que sc considcra gtic una cclula resl)tntdC trCntC a tin antigeno
cuando sc dais -a sit CjClo tclular ~. Cntpieia a incorpc)rar procursorcs do la sintcsjs tic AD\ qirf. 39.3 .;) . La actisidad cittutieica do:
]as poblaciones celulares se suck tictcrnninar comprobandr)
sit capaciciad para liar celulas dialla 11). Cj ., celulas infcctadas p01sinus, celulas tttntoraICS, celulas do tcjidos alogcnicos) . La lisis tic
Ins celulas liana se dl me(iiante la mcdicia do: la fbcraci6n
do: crc)Int) I ;,/irf. 39 .36') .
Prueba de formation de placas

celulas cie baio
procedentes de un
animal inmunizado
eritrocitos
sensibilizados
con antigeno
Fig. 29 .23. Las celulas productoras tie anticuerpo se pueden

analizar mediante la mezcla de la poblacion problema con
eritrocitos sensibilizados con antigenos. Tras la incubation,
los eritrocitos que rodean a las celulas que secretan anticuerpos
especificos quedan recubiertos por estos ultimos, por to que
pueden ser lisados por el complemento. En la imagen de la
derecha se observa el aspecto de una placa con una celula B en
su centro . Se pueden formar dos tipos de placas :
Placas directas : los anticuerpos especificos IgM
producidos por las celulas pueden provocar directamente la lisis
mediada por el complemento de los eritrocitos sensibilizados
con su antigeno correspondiente, dada su gran capacidad para
fijar el complemento.
Placas indirectas : los anticuerpos especificos IgG no fijan
el complemento con tanta eficacia, por to que para que las
celulas productoras de IgG lisen los eritrocitos es precisa la
adicion de anticuerpos anti-IgG .
Llevando a cabo esta prueba en presencia y en ausencia de
anti-19G, es posible calcular el numero de celulas B productoras
de IgM y el de las que producen IgG.
incubar, anadir complemento
Tecnica de ELISPOT
detection de celulas B especificas
de antigeno
detection de celulas T productoras

de citocina
linfocitos
linfocitos
B
u.
Fig. 29 .24. La tecnica de ELISPOT

permite detectar celulas B productoras de
un anticuerpo especifico o celulas T
productoras de una determinada citocina .
Para poder detectar las celulas productoras
de anticuerpo se extienden los linfocitos
en una placa sensibilizada con antigeno .
Los anticuerpos secretados se juntan al
antigeno situado en las proximidades de la
celula productora . A continuation, se
detectan los puntos en que el anticuerpo
se ha unido al antigeno mediante la
adicion de una enzima conjugada con
antiinmunoglobulina y un cromogeno .
Para poder detectar las celulas productoras
de citocina se anaden a las placas
anticuerpos anticitocina y se visualiza la
citocina capturada mediante una enzima
conjugada con un anticuerpo frente a otro
epitopo de la citocina . Arriba a la izquierda
-~
placa recubierta de antigeno
~r
fir_ it
placa recubierta de anticitocina
anadir conjugado enzima-anti-Ig
anadir conjugado enzima-anticitocina
:.
. qua .
v .
Ir
anadir cromogeno
se muestra el aspecto de una placa

revelada . (Fotografia por gentileza de
P. Hutchings y Blackwell Scientific

Publications .)
Prueba de estimulacion de linfocitos

medio
de cultivo
sangre
entera
en
solution
salina
MODIFICACION GENICA DIRIGIDA

Y ANIMALES TRANSGENICOS
Animales transgenicos
sangre
separada
cultivo
medida de
la radiactividad
29 .25 . En la prueba de estimulacion de linfocitos se

transfiere en primer lugar sangre diluida con solution salina a la
superficie de tin tubo con Ficoll Isopaque (cuya densidad esta entre
la de los leucocitos y los eritrocitos, por to que es capaz de
separarlos), y a continuacicin se centrifuge a 400 , G . De esta
forma los linfocitos se separan de los demas componentes
celulares y sericos (v . fig. 29.19) . Se lavan las celulas (para eliminar
contaminantes como el Ag) y se transfieren a tubos de ensayo con
una suspension del Ag en tin medio de cultivo . Dieciseis horas
antes de recolectar las celulas, se anade timidina tritiada
('H-timidina). Las celulas son recolectadas mediante tin filtro
circular de fibra de vidrio y se determine la radiactividad
incorporada por transferencia del disco a tin contador de centelleo
liquido . Las cuentas altas indican que los linfocitos hall
experimentado una transformacicin, es decir, clue hall respondido
frente al Ag . Esta prueba tambien se puede Ilevar a cabo con
celulas obtenidas de tejidos linfoides .
Fig .
Prueba de citotoxicidad por la determinacion de liberation de cromo

5 'Cr
transferencia a
place
celulas
efectoras
determinacion
de "Cr en el
sobrenadante
L'na tie Ias fi)rn1,1s Iic cstudi,1r Cl lirnillrn,1n11ent() tic utla r1ur1C
cult tictcrntinatia CS mediante la gcneracion tic attintalcs tr,tnsccnicos en los yuc no se expresc o se c\presc exccsi\- amcntc o tic
forma nuitante el gen de dicha molccula . 1,a tccnica original pare
obtener animalcs transgenicos consistc ell Ia in ecci61l directa
ell cl pronticleo tie tin oocito fcctindado de UIY1S 100 copies del
gen en cucstion . A continuacicin, cstc )xtcito se trvlsficrc al titero do una ltcntbra tic ratcin scutlocntbarazatia, dondc sc ticsarrolla . Este tipo tic procetlimicntos tie lugar a la gcncricion
do animalcs de ditcrsas caractcristicas . En una minorm tic cllos
una o rmis copies del gen se hen insertado en uno tic los cromosontas antes tic que sc produzca la prinlcra ditisicin cclular; CS
tos animalcs soil hcrcrctiigotos con rcspccto al transgen . Fn
trtros Iurios animalcs rl gen SC It :t inscrtat1o LICSpucs tic clue SC
prerdujcsc la prinlcra (its isicrn celular, pcrr to .lue I(rs animalcs resultantes son quimcras (]tie poscen cclulas rxuntales Y cclulas
clue amticncn cl trans gen . En la matoria tie los animalcs cl Veil
no sc Help a inscrtar ell cl cromosonta . Las caractcristicas tic
cada animal sc dctcrrninan a traces tic la dctcccidn del gen en sits
cclulas mediante -Southern blotting . Una cez dctcctados Icrs ra
tones transgenicos hetcroclgotos sc puetie obtener trna ccpa
transgcnica hontocigc)tica mediante tin proccso tic reproduction
endog.itnica .
Cicncralrnentc los transgcnes sc inscrtan en cl cromosoma ell
blo9ue y al azau% EI ntintcro tic transgcnes insert tio se dcnontina nirntero do copies . Es importante clue la inscrcicin de este blo
clue net ticstruca ningtin gen escncial . I-a modalidad de exprcsion tic los transgcncs ticpcndc dr una scric tic factores . En
ul,unas ocasioncs qucdan bajo cl control tic prontotorcs gcncrales, por- to clue son ezprcsados en Ia macoria tic his tejidos . En
otras ocasioncs clucclan lig,ados t promcttores especificos de tin
tejido, pcrr to clue solo scran CXpr-CSatios ell tiCtcrr111n:1dOS tejidos
(p . ej ., stil() ell los littti)citos) o ell tlctcrntinadas t*ascs del ticsarrollo . Se debc ser catittr al interpreter el tcnotipo tic los animales transgenicos, \a que: nrta ezpresicin escesica del transgen en
till tcjiCio inadccuaclo puede acarr- ear consccucniias fisiologicas
imprccisiblcs .
Modification genica dirigida
4i).
cultivo conjunto durante 4-16 horas

Para determiner la citotoxicidad de las celulas
efectoras se incuban celulas diana en presencia de "Cr, que se
incorpora a lax celulas y queda unido a sits proteinas . Tras la
incubacicin se elimina el exceso de "Cr mediante tin lavado y se
transfieren lax celulas diana a una place . Se cultivan
conjuntamente con las celulas efectoras durante 4-16 horas, se
recoge el sobrenadante y se determina la cantidad de cromo
liberado por las celulas diana que hall sido lisadas por lax celulas
efectoras .
Fig . 29 .26 .
places tic Pcccr u otros organos yuc contcngan s cnt1LIS tic cstc
tipo . A continuacicin se dcternlina microscdpicantentc cl ntintcro do cclulas atihcridas . I .os antictrcrpos Creme a las nu)Icculas tie
adltcrcniia rcduccn Cl grado tic union, sicntpre \ cuancio cstos anticucrptts SC unan a Ias ntoleculas de adltcrcncia en Isis proximiClades tic sit centro :titian . Tanlbien cs posiblc blotiucar la adllerencia tic los linfocitos a nltrn)rcapas tic cclulas cpitclialcs in vitro .
Dc esta forma cs posible identificar Ias molcculas do adltcrencia
ntarcando los linfocitos o Ias cclulas cpitcliales 1 . utilizando antirucrl)os clue bloyttcen la union, ion to clue I'll ntunoprecipitan Ias
n10Icculas tic ldlict-cncia cspecificas .
t na posihilid,ld rmis refnada cs 1,1 utiltzacion tic la modificaci6n

, cnica thrigi)ia . hi esta tccnica se transfiere tin get) que intcracoona o sc rccontbina con cl correspondiente gen endeigeno, altcrandolo ell cierta rnctlida . Por cjcmplo, cl gen cndogcno puedc ser eliminado i dando lugar a animalcs que cn inglcs sc
dcnominan -knockout mice-, es (iecir, )atones -defecticos , ~),
puctic experimental- una nrtrtacidn puntual o puede perder uno
tic sits cxoncs . Para cllo, sc incccta el g en nxxiifiiatio ell una ee It1la madre crnbrionaril pluripotcncial, en I ;t yuc NC reccanbina
corn cl gen endogeno . A cenuinuacitin, esta cclula rnadre se in
t-ccta en tin blastocisto ) se implanta tic la misnla mallcra clue C11
cl iaso interior (,hq. 29.? ;~ .
Modificacion genica dirigida y animales transgenicos
Modificacion genica dirigida por recombination homologa

transgenes
l electroporacion
III
Ii
celulas madre
embrionarias
recombination
homologa
selec. cel . con marcador y que

han sufrido recomb . homologa
inyectar
en el blastocisto
transferir al utero de una

seudoembarazada
Imagine que ha detectado una molecula en la

superficie de los linfocitos T utilizando una tecnica de
inmunofluorescencia con un anticuerpo monoclonal
nuevo . Seleccione la combination adecuada de
tecnicas que le permitirian contestar a las siguientes
preguntas :
~Reducira la presencia de diversas cantidades de
anticuerpo la capacidad de proliferation de las celulas T
cultivadas en presencia de concanavalina A (mitogeno)?
~Y el numero de celulas que producen IL-2?
Fig . 29.27 . Para generar animales transgenicos se puede utilizar un

procedimiento de modification genica dirigida por recombination
homologa . Para ello se utiliza un segmento genico que contenga una
secuencia homologa a un gen celular ligada a un marcador genico y
que, por ejemplo, presente una mutation . Este segmento se
introduce en las celulas madre del embrion mediante
electroporacion y, a continuation, se seleccionan las celulas en las
que se ha introducido el gen exogeno, que se pueden distinguir de
las demas por la presencia del marcador . Estas celulas son
sometidas a un segundo proceso de selection para separar aquellas
en las que el gen exogeno se ha recombinado con el gen endogeno .
Finalmente, se inyectan estas celulas en blastocistos y se implantan
estos ultimos en el ritero de hembras de ratones seudoembarazadas .
Los embriones siguen su desarrollo habitual y nacen normalmente .
~Cual es el peso molecular de la molecula?

~Esta presente la molecula tanto en las celulas T
CD4` como en las CD8+?
" ~Cual es la concentration de anticuerpo en el
sobrenadante del cultivo de celulas de hibridoma que
to producen?
Coligan JE, Kruisbeck AM, Margulies DH, et al. (eds) Current Protocols in
Immunology, New York Greene Publishing Associates & WileyInterscience, 1991 -continually updated .
Hudson L, Hay FC Practical Immunology . 3rd edn . Oxford : Blackwell
Scientific Publications, 1989
Johnstone A, Thorpe R . Immunochemistry in Practice. 2nd edn . Oxford,
Blackwell Scientific Publications, 1987 .
Rose NR et air, (eds) Manual of Clinical Laboratory Irrnmunology. 4th edn .

Washington : American Society of Microbiology, 1992
Weir DM Handbook of Experimental Immunology. Vols I & II . 4th edn .
Oxford : Blackwell Scientific Publications, 1986
Winter G, Griffith AD, Hawkins RE, et al Making antibodies by phage display technology . Annu Rev Immunol, 1994,12 433-55
A end ices
Apendice I: Especificidades HLA
Alelo
DPA1'0101
DPA1*0102
DPA1*0103
DPA1*0201
DPA1*02021
DPA1*02022
DPAt`0301
DPA1 ` 0401
DP81 *0101 1c
DPB * 01012
DPB11 *0201 2
DPB *1 02011
DPB 1*0101 2
DPB1*0202
DPB1*0301
DPB1"0401
DPB1*0402
DPB1*0501
DPB1*0601
DPB1*0801
DPB1*0901
DPB1'1001
DPB1'1101c
DPB1`11012
DP81*1401
DP81*1501
DP81*1601
DPB1'1701
DPB1'1801
DP81*1901
I DP81`20011c
DPB1*20012
DPB1'2101
DPB1*2201
DPB1*2301
DP81*2401
DPB1*2501
DP61*26011c
DPB1'26012
DPB1`2701
DPB1'2801
DPB1'2901
DPB1*3001
DPB1*3101
DPB1*3201
DPB1*3301
DPB1`3401
DPB1'3501
DP81`3601
DPB1*3701
DP81`3801
DPB1'3901
DPB1'4001
DPB1'4101
DPB1*4401
DPB1*4501
DPB1*4601
DP81`4701
DP81`4801
DPB1*4901
DP81*5001
DP81*5101
DP81`5201
DPB1*5301
DPB1*5401
DPB1*5501
Espedfiddad
DPw1
DPw1
DPw2
DPw2
DPw2
DPw2
DPw3
DPw4
DPw4
DPw5
DPw6
_
-
Alelo
DQAI'0101
DQA1*0102
DQA1*0103
DQA1'0104
DQA1*0201
DQA1*03011
DQA1'03012
DQA10302
DQA1'0402
DQA1' 050
4 1e
DQA1*05011
DQA1 '05012
DQA1*05013
DQA1'0502
DQA1'0601
DQB1*0501
DQB1*0502
DQB1*05031
DQB1*05032
DQB1"0504
DQB1*001c
DQB1*06012
DQB1*0602
DQB 1 ' 0603
DQ81"0604
DQ81*06051c
DQB1*06052
DQ81*0606
DOB 1`0607
DQ81-0608
DQ81*0609
DQ81*0201
DQB1*0202
DQB1'0301
DQ81*0302
DQ81*03031
DQB1*03032
DQB1*0304
DQ81'0305
DQB1'0401
DQ81`0402
Alelo
Espxificided
DQ50 i
DQ501
DQ511)
DQ50)
006111
006111
DQ60 )
DQ6i
006111
006(1)
006(1)
DQ2
DQ2
DQ713)
DQ8(3)
DQ913i
DQ9i3i
DQ7131
DQ4
DQ4
Especificidad
DMA'0101
DMA`0102
DMA*0103
DMA*0104
DMA`0101
DM8*0102
DMB*0103
DMB*0104
Alelo
DRA'0101
DRA'0102
DRB1*0101
DRB1*0102
DRB1*0103
DRB1'0104
DRB1*1501
DRB1*15021c
DRB1*15022
DRB1'1503
DRB1*1504
DRB1'1601
DRB1'1602
Eswifiddid
DR1
DR1
DR 103
DR 1
DR 15(2)
DR 15(2)
DR 15(21
DR15121
DR15(2)
DR16(2)
DR16(21
DRB1'1603
DRB1*1604
DR01'1605
DRB1*1606
DR81*03011c
DR81*03012
DRB1*0302
DRB1'0303
DRB1`0304
DRB1*0401
DRB1*0402
DRB1o04O3
DRB1*0404
DRB1*0405
DRB1*0406
DRB1 " 0407
DR61*0408
DRB1*0409
DR81'0410
DRB1*0411
DRB1`0412
DR81*0413
DRB1'0414
DR81'0415
DRB1*0416
0R81*0417
DRB1*0418
DRB1'0419
DRB1'11011
DRB1*11012
DRB1 1 1102
DR B1 " 1103
DRB1'11041
DRB1'11042
DRB1`1105
DRBl - 1106
DRB1*1107
DRB1'11081
DRB1 " 11082
DRB1'1109
DRB1'1110
DRB1`1111
DRB1*1112
DRB1 " 1113
DR B1 '1201
DRB1'1202
DR B1*1203
DRB1 " 1301
DRB1*1302
DRB1*1303
DRB1'1304
DRB1'1305
DRB1*1306
DRB1'1307
DRB1 " 1308
DRB1'1309
DRB1*1310
DRB1*1311
DRB1'1312
DRB1'1313
DRB1`1401
DRB1`1402
DRB1*1403
DRB1*1404
DRB1'1405
DR81*1406
DR81*1407
DR81`1408
DR81'1409
DR16(2)
DR2
DR 17(3)
DR17131
DR1813)
DR18131
DR3
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
DR11(5)
DR1115)
DR1 051
DR11151
DR1115l
DR11(5)
DR11(5)
DR1115)
DR11(5)
DR1115)
DR11(51
DR12(5)
DR12151
DR12(51
DR12(61
DR1316)
DR13161
DR13(6)
DR13(6)
DR13(6)
DR13(6)
DR13(6)
DR13(6)
DR14(6)
DR14161
DR1403
DR1404
DR14(6)
DR14(6)
DR1416)
DR14(6)
DR14i6)
DRB1*1410
DRB1'1411
DRB1*1412
DRB1*1413
DRB1*1414
DRB1'1415
DRB1*1416
DRB1'1417
DRB1*0701
DRB1'0801
DRB1'08021
DR B1 '08022
DRB1*08031
DRB1*08032
DRB1'08041c
DRB1*08042
DRB1'0805
DRB1*0806
DRB1'0807
DRB1*0808
DRB1'0809
DRB1'0810
DRB1'0811
DRB1*09011
DRB1*09012
DR81'1001
DRB3'0101
DRB3*0201
DRB3*0202
DRB3'0301
DRB4 1 01f
DRB4'01011c
DRB4'01012N
DRB4'0102
DRB4'0103
DRB5'0101
DRB5'0102
DRB5'0201
DRB5'0202
DRB5'0203
DRB6*0101
DRB6*0201
DRB6'0202
DRB7*01011
DRB7*01012
Alelo
8*0701
B*0702
B"0703
B*0704
8*0801
B*0802
E1"1301
8*1302
B"1401
B*1402
B*1501
B*1502
8*1503
B*1504
8"1505
8*1506
8*1507
B*1508
B*1509
B*1510
B"1511
B*1512
En la columna de la derecha de cada grupo se enumeran las

especificidades antigenicas que se pueden detectar por medio de
tecnicas seroldgicas . Las especificidades HLA-D tambien se detectan
en la prueba de mezcla de linfocitos . Las especificidades que ailn no
han sido bien definidas se designan utifzando el sufijo w (del ingles
DR7
DRS
DRS
DR8
DRS
DRS
DR8
DR8
DR8
DRS
DRS
DR8
DR8
DR8
DRS
DR9
DR9
DR10
DR52
DR52
DR52
DR52
DR53
DR53
DR53
DR53
DR53
DR51
DR51
DR51
DR51
DR51
Ewdficided
B7
B7
B703
B7
B8
B8
813
B13
8641141
865114)
862115)
875115)
872(70)
862115)
862115)
862115)
862115)
862115)
870
B7(70)
B15
876115)
8'1513
B*1514
B*1515
B*1516
B*1517
B *1518
B* 1519
B * 1520
B *1801
B*1802
B*2701
B*2702
8`2703
8'2704
B`27051c
B*27052
B*2706
B*2707
B*2708
B*3501
B*3502
8'3503
8`3504
B*3505
B*3506
B*3507
8'3508
B*3701
B*3801
8`3802
B'3901 1c
8'36013
B'39021c
8'39022
8`3903
8'3904
B*40011c
8'40012
8'4002
8'4003
8'4004
8'4005
8'4006
8'4101
8'4201
B*4402
8'4403
8'4404
8'4501
8`4601
B*4701
8 " 4801
8'4802
B*4901
8`5001
8`5101
8'5102
8`5103
8'5104
B*5105
B'52011d
8'52012
8'5301
B*5401
8'5501
B*5502
B*5601
B*5602
B*5701
B77i151
876115)
8621151
863(151
8631151
876051
8621151
B18
B18
B27
827
827
827
827
827
827
B27
B35
B35
B35
B35
B35
835
835
B35
B37
838(161
8381161
83901
83901
B3902
83902
8391161
839116)
8601401
B60(401
861(401
840
B40
84005
861140)
B41
B42
8441121
844112)
8441121
845(12)
846
B47
848
848
8491211
850(21)
851151
85102
85103
85115)
85115)
852(5)
852(5)
853
854(221
8551221
8551221
B56i22i
B56(22i
857(17)
8'5702
8`5801
8`5901
8'6701
8'7301
8'7801
Alelo
Cw'0101
Cw*0102
Cw'0201
Cw'02021
Cw'02022
Cw'0301
Cw'0302
Cw'0303
Cw*0304
Cw'040
Cw'0402
Cw*0501
Cw'0601
Cw'0602
Cw'0701
Cw'0702
Cw " 0703
Cw'0801
Cw"0802
Cw*0803
Cw*1201
Cw'12022 c
Cw " 1202
Cw'1203
Cw'1301
Cw'1401
Cw*1402
Cw'1501
Cw " 1502
Cw'1503
Cw*1504
Cw'1601
Cw'1602
Cw*1701
E*0101
E*0102
E"0103
E*0104
G*01011
G"01012
G*0102
G*0103
Alelo
857(171
8581171
B59
B67
873
87801
Espedfioidad
Cw1
Cw1
Cwt
Cwt
Cw2
Cw3
Cw3
Cw3
Cw3
Cw4
Cw4
Cw5
Cw6
Cw6
Cw7
Cw7
Cw7
Cw8
CWB
Cw8
-
A'0302
A'1101
A'1102
A'2301
A*2401
A*2402
A*2403
q*2501
A*2601
A*2602
A'2603
A*2604
A *2 90 1
A *2 90 2
A"3001
q*3002
A*3003
A'31011
A*31012
A*3201
A'3301
A'3302
A*3401
q*3402
A *3601
A4301
A6601
q*6602
q"6801 1c
A'68022
A'6 9 0 1
A'60
A " 7401
q<g001
Alelo
A3
All
A11
A23(9)
A24(9)
A24(91
A2403
A2500)
A2600)
A26110)
A2600)
A2600i
A2909)
A261 191
A301 191
A301 19 ;
A3009)
A31(191
A31 1 19)
A32091
A33(191
A33(19)
A3400)
A3400)i
A36
A36
A66oo)I
A6600)
A68(28)
A681281
A68128)
A69128)
A741191
EspeAddad
TAP1*0101
TAP1*02011
TAP1*02012
TAN '0301
TAP1*0401
TAP2*0101
TAP2'0102
TAP2'0201
Espadkided
A'0101
q*0102
A*0201
A*0202
q*0203
A1
A1
A2
A2
A203
A*0204
A*0205
A*0206
A'0207
A*0208
A*0209
A'0210
A'0211
A*0212
A*0213
A*0301
A2
A2
A2
A2
A2
A2
A210
A2
A2
A2
A3
workshop, en fase de trabajo) . Tambien se muestran las variantes

alelicas de los genes CPH en cada locus. (Segun datos de J. G.
Bodmer, S. G. E. Marsh, P. Parham y cots . Nomenclature for factors
of the HLA system . 1994 . Tissue Antigens 1994 ;44:1-18 .)
Apendices
Apendice II : Marcadores CD
marcadores CD
CD
identidad'funcion
CDIa
CDlb
CD1c
ZPresentacion de lipidos7
familia
49
IgSF
IgSF
45
Thy
43
Thy
55
Thy
Presentaciondeantigenos
IgSF
CD2
Receptor de LFA-3 (adherencia)
IgSF
CD3
Comple)o de senalizacion de TCR (,5 .,)
IgSF
CD5
CD6
CD7
CD8
CD9
CD10
25,20, 19,
16,22
p
Coestimulador iactivacionl
IgSF
55
Scav
67
Coestimulador (activation)
Scav
100
IgSF
40
IgSF
36.32
TM4
24
ZnMP
100
Into
180
165
Activation de las plaquetas

Endopeptidasa neutra
CD11a
LFA-1
CD11b
CR3
CD11c
CR4
Inter
Into
CD13
Aminopeptidasa N
ZnMP
CD14
Receptor proteico qua liga LPS
CD15
Sialil Lewis X
CD16
CD16b
FcfRIIIA/Fc(RIIIB
IgSF
50-65
Fc-IRIIIB
Lactosil ceramida
IgSF
48
CD18
LFA-1r'CR3r'CR4
CD19
Subunidad correceotora de la celula B

Canal de Ca"
Int(1
95
IqSF
TM4
_
95
33-37
CDwl2
CDwl7
CD20
CD21
C022
Subunidad correceptora de la celula B CR2

Molecula de adherencia
CD23
Fci RlI
CD24
IL-2R
CD26
Dipeptidil peptidasa IV
CD27
CCP
IgSF
45
CytR
41,38
55
44
130
_CD31
Transduccion de la sepal lapoptosis)

PECAM-1
TNFR
120
_CD32
Fc;Rll
IgSF
140
_IgSF
40
IgSF
67
CD35
CR1
CD36
Molecula de adherencia
CD37
Transduccion de senales ( activacidn)

Transduccion de senales (adherencia)
CD38
Se lira con CD154, coestimulador
CCP
TM4
45
TNFR
70-100
48
Into
12025
,
Adherencia de GPIX
23
CD42c
Adherencia de GPlb
135,23
Adherencia de GPlb
22
CID"
CD45
Adherencia de GPV
Antigeno leucocitario comun ILCA)
it
Eo
a
End
MSC
85
Muc
End MSC,
CFD
End
40-52
CD42a
CD42b
Leucosialina se lioa a CD54

Adherencia de Pqp-1 a la matriz
160-260
Adherencia Lie GPllb a la matriz
CD43
CFD
88
C041
CD42d
EoB
105-120
CD39
CD40
P
P
120
Int
Se liga con la selectina-L
CL
CD
LSC
130-140
Clec
VLA-1, VLA-6
CD34
Thy
Carlo
55
_CD33
a"
o~
150
5355
IgSF
_CD29
_CD30
Se liga con CD70

Se liga con CD80, CD86
~tia
\mo
Q
150
90-120
TNFR
CD28
ào
~
Carb
Coestimulador (activation(
CD25
\oc:
50
IgS F
Transduccion de senales
Receptor del CPH de clase I
o h
ou``~~A
~4c
~o~~
F
IgSF
Old
( ;.vl
a0
peso
molecular
Mail)
95
80-95
200
,r
CP
rt
LSC
t
CFD
CFO
Apendices
marcadores CD
CD
identidadffuncion
familia
peso
molecular
(kdal)
CD45RA
LCA restringido
220
CD45RB
LCA restringido
190,205
CD45RO
LCA restringido
CD46
MCP (cofactor proteico membranal
CCP
190
66,56
Se liga con CD2 (roedores)

VLA-1 de adherencia a la matriz
IgSF
41
Into
210

Into
160
Into
125
VLA 4 de adherencia
Into
150,80 .70
CD49e
Into
135,25
CD49f
Into
120,25
CD50
(CAM -3
IgSF
124
CD51
Receptor
Into
120,24
CD52
Campath-1
CD53
OX 44
TM4
32-40
CD54
(CAM-1
19 SF
CCP
75-115
70
CD47
CD48
CD49a
CD49b
CD49c
CD49d
de vitronectina
NCO
\J
Oar
aJ'
F ~a
47-52
LC
21-28
CD55
DAF (factor acelerador degradac io n l
CD56
NCAM Imoladherencia
.
calnerviosal
.
IgSF
CD57
IgSF
CD59
HNK-1
LFA-3 que se liga con CD2
Protecting
CDw60
CD61
NeuAcNeuAc-Gal
Carb
Subunidad del receptor de vitronectina
Intp
105
End
CD62E
E-selecting
Clec
115
*End
CD62L
L -selecting
Clec
_75-80
CD62P
P-selecting
Clec
150
TM4
53
70
CD58
CD63
Fc-(Rl
IgSF
CD65
Dodecasacarido de ceramida
CD66a
BGB-1
Carb
IgSF
IgSF
CD66c
INCA
IgSF
CD66d
CGMI
Ag carcinoembrionario ICEA)
19SF
30
IgSF
180-200
Glucoproteina especifica del embarazo
IgSF
CD68
CD69
CD70
CD71
Macrosialina
110
Activation de la induction
Clec
32,28
Ligando de CD27
TNF
175,95,75
*
*
Receptor de transferrina
CD72
95
Clec
Ecto-5'-nucleotidasa
69
C074
li (cad . invariable mol . CPH close III

u-2,6-sialiltransferasa, ligando de CD22
41,35,33
_Carb
NeuAc u-2,6 (Gal 131,4 GIcNacln
CD77
CDw78
Globotriaosilceramida
Carb
CD79a
Igu
IgSF
33
CD79b
CD80
Igp
IgSF
39
B7-1, se liga a CD28 y CD152
IgSF
60
En la tabla se enumeran los marcadores CD que se conocen de las

celulas hematopoyeticas, asi como su distribution . P = plaquetas ;
Thy = timocitos ; CL = celulas de

Langerhans : Eo = eosinofilos; B = basbfilos ; CFD = celulas foliculares
dendriticas ; LSC = celulas madre linfoides ; MSC = celulas madre
mieloides ; CP = celulas plasmaticas ; End = endotelios .
celulas dendriticas ;
*
*
53
_CDw76
CD =
43,39
_CD73
CD75
*E
*
180-200
95-100
90-95
CD66e
CD66f
Anteriormente CD67
4065
19
CD64
CD66b
220135
110
End
Rectangulo relleno = se expresa la molecula .

Rectangulo vacio = la molecula no se expresa
todavia .
Rectangulo semirrelleno = subpoblacion .
*= Sdlo
en celulas activadas .
no se ha detectado
Apendices
gay
marcadores CD
pusu
ident idad;funcion
CD
CD81
familia
Unidad correceplora TAPA de las ce rl.I
CD82
CD83
~Presentacion de antigeno?
CDw84
iCoestimulacion?
(kdal)
TK14
26
TM4
60
IgSF
43
co
a"
J
v2
molecular
:
OQ
a~
74
CD85
_CD86
87-2 se liga con CD28 yCD152
_CD87
Urocinasa activador del plasminogeno
19SF
80
_CD88
C5uR
TM7
43
_CD89
FcuR
IgSF
50-70
CD90
Thy-1
IgSF
25-35
CD91
Receptor de la 2-macroglobulina
LDLR
515,85
it
35-59
Mas
Thy
CDw92
70
End
CD93
120
End
CD94
CD95
Se liga con CPH de clase I

Transduccion de senates poiFas (apoptosis)
CD96
CD97
Se liga a CD55
CD98
Modula el Ca ++ intracelular
Clec
70
TNFR
43
IgSF
160
EGFR
CD99
CD100
75-85
80,45
32
~Proliferac16n)
150
CD101
IgSF
120
CD102
ICAM-2 se liga a LFA-1
IgSF
55,65
CD103
aEfi7 integrina
Intu
150,25
CD 1 04
114 integrin as
Intp
220
CD105
Endoglina se liga con TGFp
CD106
VCAM-1 se liga con VLA-4
End
End
90
IgSF
End
90-110
*End
CD107a
110
*end
CD107b
120
*end
End
CDw108
80
CD109
Factor activadorde las plaquetas
170
CD114
G- CSFR, IL-IOR
110 130
CD115
M-CSFR
19SF
150-130
CD116
Cadena .r. del GM-CSFR
CytR
60
CD117
Receptordelfactorc-khdelascelulasmadre
IgSF
145
CD118
Receptor del IFNmp
CD119
Receptor del IM,
CD120a
TNFR-I
TNFR
60
CD120b
TNFR-11
TNFR
75-85
CD121a
IL-1R tipo I
IgSF
80
CDw121b
IL-1 R tipo II
19SF
60 -70
CD122
Cadena 11 de IL-2R
CytR
75
CD123
IL 3R
C tR
70
CD124
It. 4R
130-150
CD125
IL-5R
CD126
IL 6R
I SF
CD127
IL 7R
CD128
UK recegrrut:6-.xjuimiocina CXCR1
TM7
58
CD130
IL-6R, subunidad comun de IL-11R
I+SF
130
CDwl31
IL 3R, subunidad comun de IL 5R
C tR
140
CD132
Subunidad comun de IL-2R 4R
64
Thy
CM
90-100
End
CM
55-60
80
Eo
End
68-80
7R
LSC
CM
AR, -15R
CD134
~Molecula de adherencia?
TNFR
50
CD135
155,130
CDwl36
180
CDwl37
CD138
CD139
Coestimuladora (activation)
TNFR
30
Sindecan se liga con el colageno de tipo I

228,209
CM
il
Apendlces
ay
marcadores CD
CD
identidad(funcion
CD140
Receptor PDGF
CD141
Trorr,L-," iudulina
CD142
Fa l,
CD143
Eniima convertidora de angiolensina ( ECA1
CD144
VE-cadhenna de adherencia
CD147
CD148
CDw149
\ay
yQ
peso
molecular
(kdap
J
4'
Clec
105
ZnMP
46
170-180
-iar
tAdherencia?
Neurotelina . 4basigina de adherencia?
Inhibition por contacto
IgSF
130
IgSF
55-65
32
33
CD153
CD30L se liga con CD30
TNF
CD40L se liga con CD40
TNFR
38-40
32-39
CD154
CD155
Recer[7rir~fr
~~- -
+SF
80-90
Thy
CD156
ADAM8
CD157
ADP-ribosil ciclasa
p58.1, p50.1 se ligan con CPH de close I (KIR)
p58,2. p50,2 se liga con CPH de close I IKIR)
IgSF
58,50
IgSF
58 .50
I SF
58 .50
Clec
44
.:58,3, 50,3 activation Icaotoxicidadi

NKRP-1 modula la citotoxicidad
End
75-95
End
e
,t
60-70
42-50
PSGL-1 se liga con la P-selecrina
CFO E dl
240
130
M130
MGC-24 adherencia con las wAulas estromales
AD2 adherencia con el e ( itefo timico
ALCArn se liga co n CDs
End
IgSF
CD164
CD165
CD166
oiph
.~J
o
250
CTLA 4 se lip a CD80 y CD86
CD163
End
TM4
CD162
Qa
End
End
tPETA3? senales iadherencia)
CD161
135
110,90,25
CD151
CD152
CD158c
Aa
End
MEM3
ISLAM? transduccion de senales
CD158b
c o`
F
End
CDw150
CD 158a
0
~ay
~J
180,180
CD145
CD146
familia
oe~ e
IgSF
80
37
1,^,.10
T = celula T
CM
Th
ZnMP = metaloproteinasa de tint
B = celula B
NK = celula asesina natural
Into = cadena alfa de la integrina
G = granulocito
P = plaqueta
CCP = dominios proteicos de control del complemento
M = linea de los fagocitos mononucleares
Intl3 = cadena beta de la integrina

Carb = hidrato de carbono
Clec = lectina de tipo C
CD = celula dendritica
Thy = timocito
CytR = familia del receptor de las citocinas hematopoyeticas
Eo = eosinofilo
TNF = parecido a TNF
CFD = celula folicular dendritica
En este cuadro solo se recogen relaciones de familias de principios.
CL = celula de Langerhans
B = basofilo
TNFR = familia del receptor TNFINGF

Muc = mucina
p = precursor
Algunas moleculas son compuestas .
LSC = celula madre linfoide
La letra own indica un numero provisional.
CP = celula plasmatica
Recuadro sombreado = la molecula se expresa.
Mas = mastocito
Recuadro sin sombrear = la molecula no se expresa o no se ha
IgSF = familia de supergenes de las inmunoglobulinas

Scav = receptores de limpieza
Recuadro medio sombreado = Solo subpoblacion .
CM = celula madre
MSC = celula madre mieloide

End = endotelio
N = neutrofilo
TM4 = familia de pase tetramembrana

TM7 = receptor de transito acoplado con la proteina G
transmembrana 7
podido determinar
*= Solamente celulas activadas.
H~-iH111 :IIII-Hs
Apendice III: Las principales citocinas
citocina
celulas inmunitarias
productoras
otras celulas
principales efectos
celulas T, celulas B, rnacrofagos,

endotelio, celulas tisulares
activaclon de linfocitos, estimulacion de

macrofagos, mar adherencia entre leucocitos y
endotelio, fiebre, proteinas de fase aguda
celulas T
proliferacion y diferenciacion de las

celulas T, activacion de los linfocitos
citotdxicos y de los macrofagos
IL-1u
IL-1p
rnacrofagos,
LGG, celulas B
IL-2
celulas T
IL-3
celulas T
IL-4
celulas T
celulas B, celulas T
factor de crecimiento de las celulas B,

seleccidn de isotipos, IgE, IgG1
IL-5
celulas T
celulas B
crecimiento y diferenciacion de las

celulas B, seleccion de IgA
IL-6
celulas T, celulas B
macrofagos, fibroblastos
celulas B, hepatocitos
diferenciacion de las celulas B, induccion

de la sintesis de proteinas de fase aguda
celulas del estroma de la

medula dsea
celulas pre-B, celulas T
proliferacion de las
celulas B y T
fibroblastos
neutrdfilos, basdfilos,
celulas T, queratinocitos
quimiotaxis, angiogenesis, liberacion de

superdxido, liberacion de granulos
IL-7
IL-8
monocitos
IL-9
celulas T
IL-10
celulas T
IL-11
endotelio, fibroblastos,
astrocitos, etc.
principales dianas
celulas madre
factor estim. colonias no especifico de estirpe
aumenta la supervivencia de celulasT, activacidn de mastocitos, sinergia con eritropoyetina

celulas estromales de la
medula osea
celulas TO
inhibicion de la sintesis de citocinas
progenitores hematopoyeticos,
osteoclastos
formacidn de osteoclastos, factor

estimulante de colonias, eleva el recuento
plaquetario in vivo e inhibe la produccidn
de citocinas proinflamatorias
IL-12
monocitos
celulas T
induccion de las celulas TH1
L-13
celulas T activadas
monocitos, celulas B
crecimiento y diferenciacion de las

celulas B e inhibe la produccidn de las
citocinas proinflamatorias
L-14
celulas T
IL-15
monocitos
IL-16
eosinofilos, celulasTCD8*
celulas T CD4'
quimioatraccidn de las celulas CD4
linfocitos T CD4'
epitelio, fibroblastos, endotelio
liberacion de IL-6, IL-8, G-CSF, PGE-2,

estimula ICAM-1, estimula que fibroblastos
sostengan a sus progenitores CD34*
PBMC
induce la produccidn de IFN, aumenta la

actividad de NK
macrofagos, granulocitos,
celulas tisulares
activacidn de macrofagos, granulocitos y

las celulas citotoxicas, aumento de la
adherencia entre los leucocitos y el
endotelio, caquexia, fiebre, induccion de la
sintesis de proteinas de fase aguda,
estimulacion de la angiogenesis, aumento
de la produccidn de molecular CPH clase I
IL-17
IL-18
mbsculo, celulas epiteliales celulas T, celulas B activadas
hepatocitos
TNFu
macrofagos,
linfocitos,
mastocitos
TNFi3
ILTI
linfocitos
IFNu
leucocitos
IFNIi
estimula la proliferacidn de las celulas B

activadas, inhibe la secrecidn de Ig
proliferacidn
Igual que TNFu

epitelios, fibroblastos
celulas tisulares
induccion de CPH clase I, efecto antivirico,

estimulacion de las celulas NK, antiproliferativo,
estimula la produccidn de IL-12 de celulas TH1
fibroblastos, epitelios
celulas tisulares, leucocitos
induccidn de CPH clase I, estado

antiviral, anti proliferativo
Apendices
Apendice III: Las principales citocinas
citocina
celulas inmunitarias
productoras
otras celulas
IFNy
celulas T, celulas NK
epitelios, fibroblastos
M-CSF
monocitos
endotelio, fibroblastos
G-CSF
macrofagos
fibroblastos
GM-CSF
celulas T, macrofagos
endotelio, fibroblastos
MIF
celulas T
MCP-1
monocitos
MIP-1
celulas T, monocitos,
neutrdfilos
RANTES
principales dianas
leococltos, celulas tisulares.
celulas TH2
principales efectos
inrli~cidn de de CPH oe cases I II,

activation de macrofagos, aumento de
adherencia entre linfocitos y endotelio,
disminucion de sintesis de citocinas, estado
antiviral, antiproliferativo (celulas TO)
proliferacidn de precursores de macrofagos
celulas madre
estimulacidn de la division y la diferenciacion

proliferacidn de precursores de granulocitos
y macrofagos y activation de los mismos
macrdfagos
inhibition de la migracidn
epitelios
monocitos, celulas T, mastocitos,

basofilos, celulas madre
quimiotaxis, adherencia, liberation histamina,

inhibition de formacidn de colonias
fibroblastos
monocitos, celulas T, celulas B,

celulas NK, mastocitos,
eosinofilos, celulas dendriticas,
celulas madre
quimiotaxis, estallido respiratorio,

adherencia, inhibition de la formacidn de
colonias
celulas T
monocitos, celulas T,
celulas NK, eosinofilos,
basdfilos, celulas dendriticas
quimiotaxis, liberation de histamina
eotaxina
monocitos
eosinofilos
quimiotaxis
IP-10
monocitos
celulas T, celulas NK, celulas

endoteliales
quimiotaxis, actividad citolitica, inhibition

de la angiogenesis
Glosario
ACP (anafilaxis cutanea pasiva) . Tecnica utilizada para
detectar la presencia de IgE especifica de antigeno,
consistente en inyectar a un animal por via intravenosa el
antigeno asociado a un colorante, habiendo sensibilizado
previamente la piel con anticuerpos.
Adyuvante . Sustancia que estimula inespecificamente la
respuesta inmunitaria frente a un antigeno .
Adyuvante de Freund . Emulsion de antigeno acuoso en
aceite . El adyuvante completo de Freund contiene
Mycobacterium tuberculosis inactivados, mientras que el
incompleto no .
Afinidad . Magnitud que mide la fuerza de union entre un
determinante antigenico (epitopo) y el punto de union de un
anticuerpo (paratopo) .
Alergeno . Agente que induce reacciones de hipersensibilidad
mediadas por IgE, como el polen, el polvo domestico o las
escamas de algunos animales .
Alergia . Definida originalmente como una alteration de la
reactividad en el segundo contacto con un antigeno ; en la
actualidad se suele referir a una reaction de hipersensibilidad
de tipo I .
Alotipo . Proteina codificada por un alelo que puede ser
reconocida como un antigeno por otro miembro de la misma
especie .
Aminas vasoactivas . Productos quimicos como la histamina
o la 5-hidroxitriptamina que son liberados por los basofilos,
los mastocitos y las plaquetas y que ejercen sus efectos sobre
el endotelio y la musculatura lisa de los vasos locales .
Anafilaxis . Reaction inmunitaria especifica de antigeno
mediada principalmente por IgE, que provoca vasodilatation y
contraction de la musculatura lisa, incluida la bronquial, y que
puede conducir a la muerte .
Anafilotoxinas . Peptidos derivados del complemento (C3a
y C5a) Clue inducen la desgranulacion de los mastocitos y la
contraction de la musculatura lisa .
Animal transgenico . Animal en el que se han incorporado
uno o mas genes de los que carecia con anterioridad . Estos
genes se suelen colocar bajo el control de determinados
promotores para que solo sean expresados en determinados
tejidos durante ciertos periodos de tiempo .
Anticuerpo . Molecula producida por los animales como
respuesta a un antigeno, que tiene la propiedad de
combinarse especificamente con el antigeno que indujo su
production .
Antigeno . Molecula que reacciona con un anticuerpo
formado previamente en los receptores especificos de las
celulas T y B .
Antigenos dependientes e independientes de celulas T.
Los antigenos dependientes de celulas T deben ser
reconocidos por las celulas T y B para inducir una respuesta
inmunitaria . Por el contrario, los antigenos independientes de
celulas T pueden estimular directamente la production de
anticuerpos por parte de las celulas B .
Antigenos Ly . Grupo de marcadores de la superficie celular
Clue poseen las celulas T murinas y que estan relacionados
con la diferenciacion de las subpoblaciones de las
celulas T . En la actualidad muchos se relacionan con el
sistema CD .
Antigenos muy tardios (VLA-1, VLA-6) . Grupo de
integrinas clue comparten una cadena j',1 comun (CD29) .
ARAM (motivos de activation del receptor de

antigenos) . Secuencias de aminoacidos diana en los
dominios intracelulares de CD79a y CD3, que se pueden
fosforilar cuando se activa un linfocito mediante su receptor
antigenico .
ARNhn (ARN heteronuclear) . Parte del ARN nuclear que
procede de la transcription del ADN y que aun no ha sido
procesado para dar lugar a ARNm .
Asociacion genetica . Termino que se utiliza para describir
la situation en que determinados genotipos estan asociados
con otros fenomenos, como determinados enfermedades .
Atopia . Manifestaciones clinicas de las reacciones de
hipersensibilidad de tipo I, entre las que se encuentran el
eccema, el asma y la rinitis .
Autocrino . Se refiere a la capacidad de una citocina de actuar
sobre la celula que la ha producido .
Autoinmunidad . Reconocimiento y reaction inmunitaria
frente a los tejidos propios del individuo .
Avidez . Fuerza de union real entre un antigeno y su
correspondiente anticuerpo, que depende tanto de la afinidad
entre los epitopos y los paratopos como de la valencia del
antigeno y del anticuerpo .
B7-1 (CD81) y B7-2 (CD86) . Dos moleculas presentes en
las celulas presentadoras de antigeno, Clue ligan CD28 en las
celulas T y actuan como poderosas senales coestimuladoras .
Bazo . Un organo secundario fundamental localizado en la
cavidad peritoneal cerca del estomago .
BCG (bacilo de Calmette-Guerin) . Cepa atenuada de
Mycobacterium tuberculosis Clue se utiliza como vacuna,
como adyuvante y como modificador de las respuestas
biologicas en diferentes circunstancias .
Bcl-2 . Una molecula expresada de forma transitoria por las
celulas B activadas que han silo rescatadas de la apoptosis .
Bisagra . Portion de las cadenas pesadas de inmunoglobulina
situada entre las regiones Fc y Fab y que confiere flexibilidad
a la molecula, permitiendo que los dos puntos de union
actuen independientemente . La region de bisagra suele estar
codificada en un exon propio .
Bradicinina . Nonapeptido vasoactivo y mediador mas
importante del sistema de las cininas .
Bucle de amplification . Via alternativa de activation del
complemento, clue actua como sistema de retroalimentacion
positiva cuando se escinde C3 en presencia de un activador de
superficie .
Bursa de Fabricio . Organo linfoepitelial situado en el punto
de union entre el intestino posterior y la cloaca de las aves, en
el que maduran las celulas B .
C1-C9 . Componentes de las vias clasica y litica del
complemento, que intervienen en las reacciones
inflamatorias, en la opsonizacion de particulas y en la lisis de
las membranas celulares .
Cadena J . Polipeptido monomorfico presente en las IgA
e IgM polimericas y esencial para su formation .
Cadenas n (kappa) . Uno de los isotipos de cadena ligera de
las inmunoglobulinas .
Cadenas ~. (lambda) . Uno de los isotipos de cadena ligera de
las inmunoglobulinas .
Cariotipo . Constitution cromosomica de una celula que
puede variar entre individuos de la misma especie, segun la
presencia o ausencia de determinados cromosomas sexuales
Glosario
o la incidencia de translocaciones entre secciones de

diferentes cromosomas .
Celulas K . Conjunto de linfocitos capaces de destruir sus
dianas mediante citotoxicidad mediada por celulas y
dependiente de anticuerpos . Poseen receptores de Fc.
Celula plasmatica . CelUla B productora de anticuerpos que
ha alcanzado su estado de maxima diferenciacion .
Celulas asesinas activadas por linfocinas (LAK) . Celulas
citotoxicas generadas ex vivo, mediante la estimulacion
con IL-2 y posiblemente con otras citocinas .
Celulas B . Linfocitos cue se desarrollan en la medulla osea de
los adultos y producen anticuerpos .
Celulas de Kupffer. Celulas fagociticas que recubren los
sinusoides hepaticos .
Celulas de Langerhans . Celulas presentadoras de antigenos
de la piel, que migran a los ganglios linfaticos y se
transforman en celulas dendriticas ; son muy actives en la
presentation de antigenos a las celulas T.
Celulas de memoria . Linfocitos de vida prolongada que ya
se hen encontrado con su antigeno, pero todavia no se han
diferenciado por completo en celulas efectoras .
Reaccionan con mas rapidez que los linfocitos virgenes
cuando vuelven a ser estimulados por ell mismo antigeno .
Celulas dendriticas . Conjunto de celulas presentes en los
tejidos cue capturan los antigenos y migran hasta los
ganglios linfaticos y ell bazo, en donde presentan activamente
los antigenos procesados a las celulas T.
Celulas efectoras . Concepto funcional que en su contexto
se refiere a aquellos linfocitos o fagocitos que ejercen ell
efecto final .
Celulas an transito . Leucocitos dell donante presentes en ell
tejido injertado que pueden sensibilizar al receptor frente al
injerto .
Celulas foliculares dendriticas (CFD) . Celulas
presentadoras de antigeno presentes en las zones B de los
tejidos linfoides, que almacenan antigenos .
Celulas formadoras de anticuerpos (CFA) . Equivalentes a
nivel funcional a las celulas plasmaticas .
Celulas gigantes . Grandes celulas multinucleadas que
aparecen en algunas ocasiones en las reacciones
inflamatorias y clue se tree que proceden de la fusion de los
macrofagos .
Celulas mieloides. Las lineas de los fagocitos derivados de
la medulla osea, que incluyen los neutrofilos, los eosinofilos y
los monocitos .
Celulas NK (asesinas naturales) . Conjunto de linfocitos
que poseen la propiedad intrinseca de reconocen y destruir
algunas celulas infectadas por virus y algunas celulas
tumorales .
Celulas T. Linfocitos que se diferencian primariamente en ell
timo y son fundamentales para ell control y desarrollo de las
respuestas inmunitarias .
Celulas T -;6 . Un pequeno subtipo de celulas T, que expresa
la forma 6 dell receptor de la celula T.
Celulas T colaboradoras (TH) . Subpoblacion funcional de
celulas T que puede colaborar en la generation de celulas T
citotoxicas y en las respuestas de anticuerpos de las celUlas B .
Las celulas colaboradoras reconocen los antigenos asociados
a moleculas CPH de clase II .
Celulas T supresoras (Ts) . Poblacion de celulas T definida
funcionalmente que atenUa las respuestas inmunitarias de
otras celulas T o B, o que provoca la conmutacion de la
respuesta hacia otra via distinta de la investigada .
Centros germinales . Areas dell tejido linfoide secundario en

ell cue se produce la diferenciacion de las celulas B y la
conmutacion de las clases de anticuerpos .
CFP (celula formadora de place) . Celula productora de
anticuerpo detectada in vitro mediante su capacidad para lisar
eritrocitos sensibilizados con ell antigeno en presencia de
complemento .
c-kit (CD117) . Un receptor para ell factor de las celulas
madre, necesario para ell desarrollo de los leucocitos en fases
iniciales .
Ciclo cellular. Proceso de division cellular cue consta de
cuatro fases, G1, S, G2 y M . El ADN se replica durante la
fase S y la celula se divide en la fase M (mitosis) .
Ciclofosfamida . Farmaco citotoxico que se suele utilizar
como agente inmunosupresor .
Ciclosporina . Farmaco supresor de la actividad de las
celulas T que es especialmente btil en la prevention de los
rechazos de injertos.
Cininas . Conjunto de mediadores vasoactivos que se
producen tras una lesion tisular.
Citocinas . Termino generico que se utiliza para designer a
las moleculas solubles que intervienen en las interacciones
intercelulares .
Citometria de flujo . Analisis de las poblaciones celulares en
suspension en funcion de la expresion en cads celula de
determinados marcadores de superficie seleccionados .
Citometro de fluorescencia (FACS) . Una maquina que
analiza las celUlas mediante Citometria de flujo y que permite
clue se seleccionen y recojan las distintas poblaciones celulares.
CLP (cape linfatica periarteriolar) . Acbmulos de tejido
linfoide que constituyen la pulpa Blanca dell bazo.
CMCDA (citotoxicidad mediada por celulas y
dependiente de anticuerpos) . Reaction citotoxica en que
Ins receptores cie Fc de las celulas asesinas reconocen a
sus celulas diana mediante anticuerpos especificos de estas
celulas .
Coestimulacion . Las senales precisas para que un linfocito se
active, aparte de la inducida por ell antigeno al unirse a sus
correspondientes receptores . CD28 es una importante molecule
coestimuladora para las celulas T y CD40 para las celulas B .
Colectinas . Un grupo de proteinas polimericas grandes, que
comprende la conglutinina y la lectina ligadora de manano (MBL),
cue Irueden opsonizar los patogenos microbianos .
Complejo correceptor de las celulas B . Un grupo de
moleculas de superficie que comprende ell receptor dell
complemento de tipo 2 (CD21), CD81 y CD19, que actban
como receptores coestimuladores en las celUlas B maduras .
Complejo de ataque a la membrane (CAM) . Ensamblaje
molecular final de los componentes C5b-C9 de la via litica dell
complemento que se inserta en las membranes celulares.
Complejo receptor de las celulas B (CRB) .
Inmunoglobulina de la superficie de las celulas B y sus
moleculas senalizadoras asociadas, CD79a y CD79b .
Complemento . Grupo de proteinas sericas que intervienen
en los procesos inflamatorios, en la activation de los fagocitos
y en los ataques liticos a las membranes celulares . Este
sistema puede ser activado por interacciones con ell sistema
inmunitario (via clasica) .
Componente secretor. Polipeptido producido por las
celUlas de algunos epitelios de secretion que sirve para
transportar la IgA polimerica de secretion a traves de la pared
dell organo implicado, impidiendo que sea digerida en ell
tracto gastrointestinal .
Glosario
ConA (concanavalina A) . Un mitogeno de celulas T.

Congenico . Animales que difieren entre si en un unioo locus
genico .
Conjugado . Reactive que se forma per union covalente entre
dos moleculas, como la fluoresceina unida a una molecula de
inmunoglobulina .
Conmutacion de clases . Proceso mediante el cual los
diferentes genes C de las cadenas pesadas de inmunoglobulina
de las celulas B de un individuo se Linen con los segmentos V
recombinados y den lugar a una clase de anticuerpos diferente
con la misma especificidad . Este proceso queda reflejado en la
conmutacion general de clases de inmunoglobulina que se
observa en el curse de una respuesta inmunitaria .
Convertasa de C3 . Los complejos enzimaticos C3bBb y
C4b2a que escinden el C3 del complemento .
CPA (celulas presentadoras de antigenos) . Diversos tipos
de celulas clue exponen los antigenos de tal forma que
puedan ser reconocidos por los linfocitos .
CPH (complejo principal de histocompatibilidad) .
Region genica que poseen todos los mamiferos y cuyos
productos son los principales causantes del rapido rechazo de
los injertos entre individuos diferentes y de la transmision
de senales entre los linfocitos y las celulas que expresan
antigenos .
CSF (factores estimulantes de colonies) . Grupo de
citocinas clue controlan la diferenciacion de las celulas madre
hematopoyeticas .
CTLA-4 (CD152) . Una molecula que transmite senales de
regulacion a la baja en las celulas T y que compite con CD28
per la union con B7 en las celulas presentadoras cle antigeno .
Defensinas . Un grupo de pequenas proteinas antibacterianas
producidas por los neutrofilos .
Desequilibrio de ligamiento . Situacion en la que dos genes
se encuentran asociados en un mismo individuo con una
frecuencia mayor de la predicha per el producto de sus
frecuencias individuales en la poblacion .
Desgranulacion . Exocitosis de los granules que contienen
dlgunas celulas, como los mastocitos y los basofilos .
Determinantes antigenicos . v. epitopos .
Dominio . Region de un peptide que presenta una estructura
terciaria bien definida . Tanto las inmunoglobulinas como las
moleculas CPH de clases I y II estan formadas per varies
dominios .
Dominios C . Dominios constantes de los anticuerpos y de
los receptores de las celulas T. Estos dominios no forman
parte del punto de union al antigeno y muestran poca
variabilidad entre las diferentes moleculas receptores .
Dominios de las proteinas de control del complemento
(DPCC) Idenominados tambien secuencias repetitivas cortas
de consenso) . Dominios con una estructura caracteristica que
aparecen en muchas proteinas de las vies clasica y alternativa
del complemento, asi como en algunos receptores y proteinas
de control del complemento .
Dominios V . Dominios del extreme amino de las cadenas
pesadas y ligeras de los anticuerpos y de las cadenas u . (i .
y ci de los receptores de las celulas T que se recombinan con
los genes D y J adecuados durante la ontogenia de los
linfocitos .
Educacion de las celulas T. Proceso mediante el cual los
timocitos en desarrollo se seleccionan de forma positiva per
las celulas T que reconocen peptides unidos a las moleculas
CPH propias, pero de forma negativa per las celulas T que
reconocen peptides antigenicos propios.
ETCH (enfermedad de injerto contra huesped) .

Enfermedad clue aparece cuando los linfocitos de un donante
alogenico reaccionan frente a los tejidos del huesped en un
receptor inmunodeprimido .
Eicosanoides . Productos del metabolismo del acido
araquidonico, que incluyen las prostaglandinas, los
leucotrienos y los tromboxanos .
Endocitosis . Internalizacion de material por una celula,
mediante fagocitosis o pinocitosis .
Endotelio . Celulas que recubren los vases sanguineos y
linfaticos .
Endotoxinas . Lipopolisacaridos producidos per las bacterial
gramnegativas, que activan a las celulas B y los macrofagos .
Enfoque isoelectrico . Separacion de moleculas de acuerdo
con su carga . Cada molecula migra hasta una region del
gradiente de pH en que so carga es nula .
Epitopo . Las partes del antigeno que contactan con el sitio de
union antigenica del anticuerpo o del receptor de las
celulas T .
Estallido respiratorio . Aumento del metabolismo oxidative
de los fagocitos tras la ingestion de particulas opsonizadas .
Exclusion alelica . Se produce cuando la expresion de un
gen procedente del padre o de la madre impide que se
exprese el otro . Este fenomeno sucede con los genes de los
anticuerpos y del receptor de las celulas T.
Exon . Segmento genico que codifica proteina .
Fab . Parte de la molecula de un anticuerpo en la que esta
situado el punto de union al antigeno, y que contra de la
cadena ligera y de parte de la cadena pesada ; se puede
separar mediante digestion enzimatica .
Factor de las celulas madre . Tambien denominado factor
de Steel, se trata de una citocina necesaria en los estadios
mas precoces del desarrollo de los leucocitos en la medula
osea .
Factor de veneno de cobra . Componente del complemento
Lie cobra equivalente a C3b de los mamiferos .
Factores B, P, D, H e I . Componentes de la via alternativa
del complemento .
Factores de crecimiento transformante (TGF) . Un grupo
de citocinas, identificadas por su capacidad de favorecer el
crecimiento de los fibroblastos y clue tambien suelen ser
inmunosupresores .
Factores de necrosis tumoral (TNF) . Un grupo de
citocinas proinflamatorias codificadas en el CPH .
Factores de restricci6n homologos . Componentes del
complemento que restringen la accion del complejo de ataque
de membrana sabre las celulas del huesped .
Fagocitosis . Proceso mediante el cual las celulas capturan
particulas y las confinan en una vacuole citoplasmatica
Ifagosorrna) .
Familia de los supergenes de las inmunoglobulinas
(IgSF) . Molecules que poseen dominios homologos a los
presentes en las inmunoglobulinas, incluidos los CPH de
clase I y II, el receptor de las celulas T, CD2, CD3, CD4, CD8,
ICAM, VCAM y algunos de los receptores Fc .
Fas (CD95) . Una molecula expresada per diversas celulas,
que actua como diana para la union de FasL sobre la
superficie de los linfocitos citotoxicos .
Fc . Parte de un anticuerpo que se Line a los receptores celulares
de anticuerpo y al componente Clq del
complemento .
Fenotipo . Las caracteristicas que expresa un individuo
1 comparar genotipo) .
Glosario
Formacion de caperuzas . Proceso en el que las moleculas

de superficie de las celulas se agregan (generalmente por
accion de un anticuerpol en la membrana celular.
Formacion de rosetas . Tecnica para identificar o aislar
celulas mezclandolas con particulas o con celulas capaces de
unirse a las mismas (p . ej ., los eritrocitos de carnero en el
caso de las celUlas T humanas) . Las rosetas estan formadas
por una celula central rodeada de celulas unidas .
Gen Ir . Grupo cle genes relacionados con las respuestas
inmunitarias que cleterminan la magnitud de las mismas
frente a un antigeno o estimulo externo determinado . Parte de
ellos se encuentran situados en el complejo principal cle
histocompatibilidad .
Genes C . Segmentos genicos que codifican la pane
constante de las cadenas pesadas y ligeras de
inmunoglobulina y de las cadenas u . 13 . ;- y ii de los receptores
de antigeno de las celulas T.
Genes D . Conjunto de segmentos genicos situados entre los
segmentos V y J en los genes de las cadenas pesadas de las
inmunoglobulinas y en los genes de las cadenas 11 y 6 de los
receptores cle las celulas T, y que se recombinan con los
genes V y J durante el periodo ontogenico .
Genes de la respuesta inmunitaria (Ir) . Genes que afectan
el nivel de la respuesta inmunitaria . Los genes CPH de clase I
resultan esenciales para controlar las respuestas frente a
antigenos especificos .
Genes J . Conjunto de segmentos genicos de los genes de las
cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas, asi como
de los genes de las cadenas de los receptores de las celulas T,
que se recombinan durante la ontogenia cle los linfocitos y
clan lugar a los genes de los dominios variables .
Genoma . El conjunto total de material genetico que contiene
una celula .
Genotipo . El material genetico heredado de los progenitores;
solo se suele expresar parte del mismo .
Granulocitos . Neutrofilos, eosinofilos y basofilos .
Granzimas . Enzimas asociadas a granulos de las celulas T
citotoxicas y de los linfocitos granulosos grandes .
Grupos sanguineos . Conjunto de moleculas variables a
nivel alelico que se expresan en los hematies y en ocasiones
en otros tejidos, que pueden ser la diana de las reacciones
transfusionales .
H-2 . Complejo principal de histocompatibilidad del raton .
Haplotipo . Conjunto de cleterminantes geneticos situado en
uno de los cromosomas.
Hapteno . Molecula pequena que puede actuar como epitopo,
pero que por si sola no es capaz de inducir una respuesta de
anticuerpos .
Heterologo . Se aplica a las diferencias antigenicas entre
especies diferentes .
Hibridoma . Linea celular creada in vitro mediante la fusion
de dos tipos cle celula diferentes, generalmente linfocitos, y
uno de ellos cle naturaleza tumoral .
5-hidroxitriptamina . Amina vasoactiva presente en las
plaquetas y que en los roedores es uno de los mediadores
mas importantes de los procesos inflamatorios .
Hipersensibilidad por contacto . Una reaccion inflamatoria
retrasada de la piel en situaciones de hipersensibilidad de
tipo IV.
Histamina . Importante amina vasoactiva que liberan los
mastocitos y los basofilos a partir de sus granulos .
Histocompatibilidad . Capacidad para aceptar injertos entre
individuos .
HLA (antigeno leucocitario comun), sistema .

Complejo principal de histocompatibilidad de los seres
humanas .
HTR (hipersensibilidad de tipo retardado) . Este termino
se utiliza para designar las reacciones cutaneas retardaclas
relacionaclas con la hipersensibilidad de tipo IV.
Humoral . Relacionado con los liquidos extracelUlares, entre
los que se encuentran el suero y la linfa .
ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102) e ICAM-3 (CD50)
(moleculas de adherencia intercelular) . Moleculas de la
superficie celular que se encuentran presentes en diversos
leucocitos y celUlas no hematogenas, y que interaccionan
con LFA-1 .
Icosomas . Inmunocomplejos presentes en forma cle
pequenos cuerpos de inclusion en las celulas foliculares
dendriticas .
Idiotipo . Caracteristicas antigenicas de la region V cle un
anticuerpo .
Idiotipo recurrente . Un idiotipo que aparece en las
respuestas inmunitarias de diferentes animales o cepas frente
a un antigeno determinado .
Idiotipos dominantes . Idiotipos individuates que estan
presentes en grandes canticlades en los anticuerpol
generados por un determinado antigeno .
Idiotopo . Determinante antigenico concreto de la region V de
un anticuerpo .
IMC (inmunidad mediada por celulas) . Termino con el que
se designan las reacciones inmunitarias en que intervienen
celulas en lugar de anticuerpol u otros factores humorales .
Induccion . Sensibilizacion inicial a tin antigeno .
Inflamacion . Una serie de reacciones, que atraen a las
celulas y las moleculas del sistema inmunitario a los sitios de
infeccion o lesion, cleterminando un aumento en el aporte
sanguineo, con una mayor permemabiliclad vascular y la
migracion transenclotelial de leucocitos .
Inmunocomplejo . Producto de una reaccion
antigeno-anticuerpo, que tambien puede contener moleculas
del complemento .
Inmunofluorescencia . Tecnica para identificar
microscopicamente determinaclos antigenos en tejidos o en
celulas, mediante su union a un conjugado de un anticuerpo y
una molecula fluorescente .
Inmunogenico . Capaz de inducir reacciones inmunitarias
mediaclas por las celulas B o T.
Inmunoglobulinas . Los anticuerpol sericos, que incluyen
IgG, IgM, IgA, IgE e IgD .
Integrinas . Gran familia de moleculas de adherencia de la
superficie celular que pueden interaccionar con las CAM, con
fragmentos del complemento o con componentes de la matriz
extracelular.
Interferones OFN) . Conjunto de moleculas que transmiten
senales entre las celulas del sistema inmunitario y en la
proteccion frente a las infecciones virales .
Interleucinas (IL-1/IL-18) . Conjunto de moleculas que
transmiten senales entre las celulas del sistema inmunitario .
Intermediarios reactivos del oxigeno/nitrogeno .
Metabolitos bactericidal producidos por las celulas
fagociticas, que incluyen el peroxido de hidrogeno, los
hipohalitos y el oxido nitrico .
Intron . Segmento genico intercalado entre los exones y que
no codifica proteina .
Isotipo . Variantes geneticas de una familia de proteinas o
peptidos, todas ellas codificadas en el genoma de cads uno de
Glosario
los miembros de una determinada especie (p. ej ., las clases

de inmunoglobulinas) .
((Knockout)) . Animal en ell qua ell gen endogeno de una
proteina determinada se ha eliminado o ha
experimentado mutation, perdiendo su capacidad de
funcionamiento .
LES (lupus eritematoso sistemico) . Enfermedad
autoinmunitaria de los seres humanos en la que se suelen
detectar anticuerpos antinucleares .
Leucotrienos . Conjunto de metabolitos dell acido
araquidonico con potentes efectos farmacologicos .
LFA (antigenos leucocitarios funcionales) . Conjunto de
tres moldculas que median la adherencia intercellular entre los
leucocitos y otras celulas sin necesidad de la presencia de
antigeno (LFA-1 es CD11a;''CD18, LFA-2 es CD2 y LFA-3
es CD58 .
Ligamiento . Proximidad entre dos genes dentro de un
mismo cromosoma, que suele ear lugar a su transmision
hereditaria conjunta .
Ligando . Molecula con capacidad de union .
Linea . Celulas generadas mediante ell crecimiento continuo
in vitro de un cultivo cellular . Cada una de estas lineas suele
contener diversos clones .
Linea germinal . Material genbtico transferido a travds de los
gametos antes de ser modificado por recombination somatica
o maduracion .
Linfocinas. Termino gendrico con ell que se designan las
moleculas que, sin ser anticuerpos, transmiten senales entre
las celulas dell sistema inmunitario y son producidas por los
linfocitos Icompararinterleucinas) .
Linfocitos granulosos grandes (LGG) . Grupo de linfocitos
bien definido morfologicamente y al que pertenecen la mayor
parte de las celulas K y NK . Poseen marcadores propios de
los linfocitos y de las c6lulas de la estirpe
monocito'macrofago .
Lisis por vecindad . Lisis mediada por ell complemento de
celulas que, sin haber activado ellas mismas ell complemento,
se encuentran situadas en las proximidades de un punto de
activation dell mismo .
LPS (lipopolisacarido) . Producto de la pared cellular de
algunas bacterias gramnegativas que puede actuar como
mitogeno de las c6lulas B .
Maduracion de la afinidad . Aumento de la afinidad media
de los anticuerpos qua se suele producir en ell curso de las
respuestas inmunitarias secundarias .
Marcadores CD . Moldculas de la superficie cellular de los
leucocitos y las plaquetas qua se pueden diferenciar entre si
mediante la utilization de anticuerpos monoclonales y qua
sirven para distinguir las diferentes poblaciones
celulares .
Mastocitos . Celulas presentes cerca de los vasos sanguineos
en la mayoria de los tejidos, qua contienen granulos con
mediadores de la inflamacion .
13 2 -microglobulina . Polipbptido que forma parte de algunas
proteinas de membrana, entre las que se encuentran las
moleculas CPH de clase I .
Mieloma . Linfoma de c6lulas de la estirpe B .
MIF (factor inhibidor de la migration) . Grupo de peptidos
clue producer los linfocitos y que son capaces de inhibir la
migration de los macrofagos .
Mitogeno de hierba carmin . Un mitogeno de c6lulas B y T.
Mitogenos . Sustancias que inducen la division de las celulas,
especialmente de los linfocitos .
Moleculas CPH de clase l/Il/Ill . En ell CPH se codifican tres

tipos esenciales de moleculas . Las moleculas de clase I
codifican un pdptido unido al CPH que forma complejos con la
132-microglobulina, en los CPH de clase II hay dos pdptidos
ligados a CPH que se asocian de forma no covalente y en las
moleculas de clase III se incluyen otras moldculas, incluidos
algunos componentes dal complemento .
Moleculas de adherencia cellular (MAC) . Grupo de
proteinas pertenecientes a la superfamilia genica de las
inmunoglobulinas que intervienen en los procesos de
adherencia intercellular ; entre ellas se encuentran ICAM-1,
ICAM-2, ICAM-3, VCAM-1, MAdCAM-1 y PECAM .
Moleculas DM . Moleculas relacionadas con CPH de clase II,
necesarias para la carga de los pdptidos antigenicos en las
moleculas de clase II .
Mutation somatica. Proceso que sucede durante la
maduracion de las c6lulas B, que afecta a las regiones de los
genes de los anticuerpos y que permite la selection de la
especificidad de los anticuerpos .
Neoplasia . Sinonimo de tejido canceroso .
Opsonizacion . Proceso que facilita la fagocitosis mediante ell
deposito de opsoninas (p . ej ., anticuerpos o C3b) sobre ell
antigeno .
PAF (factor activador de las plaquetas) . Factor liberado
por los basofilos que induce la agregacion de las plaquetas .
Paracrino . La action de una citocina sobre una celula distinta
a la clue la proclujo .
Patogeno . Un organismo que produce una enfermedad .
PC (fosforilcolina) . Hapteno utilizado con frecuencia que
tambien se encuentra sobre la superficie de algunos
microorganismos .
Peptidos antagonistas . Analogos de los peptidos
antigenicos que se ligan a las moleculas CPH e impiden la
estimulacion de los clones especificos de celulas T .
Peptidos antigenicos . Fragmentos peptidicos de proteinas
clue se ligan con las moleculas CPH y estimulan la activation
de las c6lulas T.
Perforina. Una molecula presente en los granulos de las
celulas citotoxicas, homologo a C9 dell complemento y que
puede formar poros en la membrana de la celula diana .
PHA (fitohemaglutinina) . Un mitogeno de cdlulas T.
Placas de Payer . Colecciones de c6lulas linfoides en la pared
intestinal, qua constituyen ell tejido linfoide secundario .
Portador . Moldcula inmunogdnica o parte de la misma que
reconocen las c6lulas T en las respuestas de anticuerpos .
Potenciacion . Prolongation de la supervivencia de un injerto
mediante ell tratamiento con anticuerpos frente a aloantigenos
dal propio injerto .
Presentation de antigenos. Proceso durante ell cual
determinadas celulas dal organismo (celulas presentadoras de
antigenos) expresan ell antigeno sobre sus
membranas de forma clue pueda ser reconocido por los
linfocitos .
Procesamiento de antigenos . Proceso de transformation
que experimenta un antigeno para qua pueda ser reconocido
por los linfocitos .
Prostaglandinas . Derivados dal acido araquidonico con
actividad farmacologica . Algunas prostaglandinas estan
implicadas en la regulation de los procesos de movilidad
cellular y en las respuestas inmunitarias .
Proteina A y proteina G . Componentes de la pared cellular
de algunas cepas de estafilococos, qua se ligan a la Fc de la
mayoria de los isotipos de IgG .
Glosario
Proteinas antivirales . Proteinas cuya sintesis es inducida

por los interferones . Se activan cuando la celula se infects por
un virus y limits la replication viral .
Proteinas de fase aguda . Proteinas sericas cuyas
concentraciones aumentan durante las infecciones o las
reacciones inflamatorias .
Proteosomas . Organulos que degradan las proteinas
celulares marcaclas para su degradation mediante union con
las ubiquitinas .
Prueba de puncion cutanea . Inyeccion de cantidades
pequenas cle antigeno en la piel para el estudio cle la
hipersensibilidad cle tipo I .
Prueba del parche . Aplicacion cle Un antigeno a la piel en un
parche para inclucir una reaction cle hipersensibilidad de tipo IV.
Pulpa blanca . Portion linfoide del bazo, formada por capas
periarteriolares de linfocitos y celulas presentadoras de
antigenos .
Quimerismo . Situation en la que en un mismo individuo
coexisten celulas de individuos geneticamente distintos .
Quimiocinesis . Aumento de la actividad migratoria aleatoria
de las celulas .
Quimiotaxis . Aumento de la actividad migratoria directional
de las celulas, casi siempre como respuesta a los gradientes de
concentration tie cleterminaclos factores quimiotacticos .
Radioinmunoanalisis (RIA) . Una serie de diversas tecnicas
MY sensibles para determinar las concentraciones de
antigenos o anticuerpos mediante reactivos marcados
radiactivamente .
RAG-1 y RAG-2 . Genes activadores de la reactivacion,
necesarios para la recombination de los segmentos
genicos V, D y J durante la generation de los genes
receptores de antigeno funcionales .
Ratones atimicos . Ratones que carecen de timo de forma
congenita y que tambien presentan un defecto de la
production cle pelo estrechamente ligado al anterior.
Ratones Biozzi . Cepas cle ratones que hen sido someticlos a
cruces de tal forma que producton respuestas de anticuerpos
muy intensas o muy debiles frente a diversos antigenos
(originalmente eritrocitos de carnero) .
RDC (regiones determinantes de la
complementariedad) . Partes de la region V de un anticuerpo
o de tit) receptor de las celulas T que clan lugar a la formation
del enlace con el antigeno o con el complejo antigeno-CPH .
Reaction de Arthus . Inflamacion que aparece en la piel
algunas horas clespues de la inyeccion cle antigeno . Se
trata de una manifestation de una reaction de
hipersensibilidad de tipo III .
Reacciones cruzadas . Dos antigenos distintos que
comparten deterrninantes antigenicos .
Reacciones granulomatosas . Reacciones inflamatorias
cronicas (con frecuencia como manifestation de la
hipersensibilidad de tipo IV) producidas por la incapacidad de
eliminar el antigeno .
Receptor. Molecule de la superficie celular que se une
especificamente a cleterminaclas moleculas extracelulares .
Receptor de celulas T (TCR) . Receptor de antigeno de las
celulas T que esta formado por un dimero (il,, (TCR-2) o un
dimero -;6 (TVR-1) asociado con el complejo molecular CD3 .
Receptores del complemento (CR1-CR4 y C1gR) .
Conjunto de cuatro receptores de la superficie celular que se
unen a los fragmentos C3 del complemento . CR1 y CR2
contienen numerosos DPCC, mientras que CR3 y CR4 son
integrinas . C1gR se liga con C1q .
Receptores Fc . Moleculas cle superficie de muchas celulas

que se ligan a las regiones Fc de las inmunoglobulinas . Son
especificas para la clase de anticuerpo y selectivas para
isotipo .
Recombination . Proceso de reorganization del material
genetico durante la meiosis . Este proceso se produce tambien
durante las reordenaciones somaticas del ADN que se Ilevan a
cabo en el proceso de formation de los genes de las moleculas
de anticuerpo y los receptores de las celUlas T.
Region hipervariable . Zonas (3) de los dominios V de las
inmunoglobulinas y de las cadenas de los receptores de las
celUlas T que presentan la maxima variabilidad . Estas
regiones se agrupan en el extremo distal del dominio V y
forman parte del punto cle union al antigeno .
Regiones constantes . Porciones relativamente invariables
de las cadenas pesaclas y ligeras de las inmunoglobulinas y de
las cadenas o . ; ; . _y y ;i de los receptores cle las celulas T .
Regiones N . Segmentos genicos presentes en los genes cle
los receptores de antigeno recombinaclos, que no aparecen en
el ADN cle la linea germinal .
Residuos de anclajje . Determinados residuos de
aminoacidos de los pepticlos antigenicos necesarios para la
interaction con el bolsillo de union de las moleculas CPH .
Respuesta primaria . Respuesta inmunitaria (celular o
humoral) que se produce tras la primera exposition a un
antigeno .
Respuesta secundaria . Respuesta inmunitaria que se
produce cuando se establece contacto con un antigeno con el
que ha existiclo una exposition previa .
Restriction CPH . Una caracteristica de muchas reacciones
inmunitarias en virtud de la cual las celulas colaboran con
mss eficacia con otras celulas que posean un haplotipo CPH
identico .
Restriction de clase I-11 . El hecho de que las celulas
inmunitarias activadas solo actuaran con eficacia cuando
comparten haplotipos CPH en los loci de clase I o II .
Restriction genetics . Termino utilizado para describir el
hecho de que los linfocitos y las celulas presentadoras de
antigenos colaboran mss eficazmente cuando comparten
determinados haplotipos HLA .
RML/CML (reaction de mezcla de linfocitos/cultivo de
mezcla de linfocitos) . Tecnica para estudiar el
reconocimiento de celulas alogenicas por parte de las
celulas T, basado en la detection de la proliferation en
presencia de las celulas estimulantes .
Segmentos estructurales . Tramos de la region V de los
anticuerpos que se encuentran situados entre las regiones
hipervariables .
Selection clonal . Proceso fundamental en la activation de
los linfocitos, mediante el cual el antigeno induce
exclusivamente la activation, division y diferenciacion de las
celulas que poseen receptores con los que es capaz de
combinarse .
Selectinas . Tres moleculas de adherencia, la P-selectina
(CD62P), la E-selectina (CD62E) y la L-selectina (CD62L),
implicadas en el retraso de los leucocitos durante su transito a
traves de las venulas .
Seudoalelos . Variantes de un gen que aparecen en tandem ;
no ocupan una position homologa en el cromosoma
(p . ej ., C4) .
Seudogenes . Genes que presentan estructuras homologas a
las cle otros genes, pero que no pueden ser expresados
(p . ej ., A3 en el raton) .
Glosario
Sindrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) . Una

inmunodeficiencia progresiva producida por la infection de
las celulas T CD4 por un retrovirus humano VIH .
Sinergismo . Interaction cooperative .
Singenico . Cepas de animales obtenidas mediante
reproduction endogamica sistematica en las que los dos
autosomas de cada individuo son identicos .
Sistema mononuclear fagocitico . La linea de fagocitos
fijos y moviles de vida prolongada, relacionados con los
monocitos sanguineos y los macrofagos tisulares .
Sistema reticuloendotelial . Sistema difuso de celulas
fagociticas derivadas de las celulas madre de la medula osea
que se encuentran asociadas con el armazon de tejido
conjuntivo del higado, bazo, ganglios linfaticos y otras
cavidades serosas . Este termino es antiguo, y en la actualidad
se prefiere la denomination de sistema fagocitico
mononuclear.
Superantigenos . Antigenos que estimulan clones de
celulas T con distinta especificidad antigenica, pero que
emplean los mismos genes TCR V.
T15 . Idiotipo asociado con los anticuerpos antifosforilcolina,
cuyo nombre procede de la secuencia prototipo del
mieloma TEPC15 .
Tejidos linfoides primarios . brganos linfoides en los que
los linfocitos completan su proceso de maduracion; entre
ellos se encuentran el higado del feto, la medula
osea y el timo de los adultos y la bursa de Fabricio
de las eves .
Teoria de la red . Teoria propuesta originalmente por Jerne
(y que ha sido desarrollada despues) segun la cual las
celulas T y B se regulan mutuamente mediante el
reconocimiento de los idiotipos presentes en sus receptores
de antigeno .
T'imo . Un organo linfoide primario localizado en la cavidad
toracica por encima del corazon .
Tipaje de tejidos . Determination de [as variantes alotipicas
individuales de las molecules CPH .
TLAI (tejido linfoide asociado al intestino) .
Acumulaciones de tejido linfoide situadas a to largo del tracto
gastrointestinal .
TLAM (tejido linfoide asociado a las mucosas) . Termino

generico con el que se designa el tejido linfoide que se
encuentra en el tracto gastrointestinal, el arbol bronquial y
otras superficies mucosas .
TNF (factor de necrosis tumoral) . Citocina liberada por los
macrofagos activados que esta relacionada estructuralmente
con la linfotoxina liberada por las celulas T activadas .
Tolerancia . Estado en que no se producen respuestas frente
a un antigeno especifico .
Transformaci6n . Cambios morfologicos en un linfocito
relacionados con la activation del proceso de division celular.
Este termino tambien se utiliza para designer los cambios que
se producen en las celulas cancerosas que adquieren
capacidad de division autonoma .
VEA (venula de endotelio alto) . Regiones de las venulas
en las que los linfocitos abandonan el torrente circulatorio y
se dirigen a los ganglios linfaticos .
Via alternative . Vias de activation del sistema del
complemento en las que intervienen C3 y los factores B, D, P,
H e I, que interaccionan entre si en las proximidades de un
activador de superficie, dando lugar a la C3 convertasa de la
via alternativa .
Via clasica . Via a traves de la cual los complejos antigenoanticuerpo activan el sistema del complemento, y en la que
intervienen C1, C2 y C4, que den lugar a la formation de la
C3 convertasa de la via clasica .
Via de las lectinas . Via de activation del complemento
descubierta recientemente, que es iniciada por la proteina
fijadora del manano y termina confluyendo con la via clasica .
Via liitica . Via del complemento en la que intervienen los
factores C5-C9 y que da lugar a la lisis de las membranes
plasmaticas de las celulas sensibilizadas .
Virus de Epstein-Barr (VEB) . Agente causal del linfoma de
Burkitt y de la mononucleosis infecciosa, capaz de
transformar las celulas B humanas en lineas celulares
estables .
Westernblotting . Una tecnica util para identificar y
caracterizar las proteinas empleando anticuerpos .
Xenogenico . Se aplica a las diferencias existentes entre
especies (comparar heterologo) .
Indice
A
aborto clonal, celulas B, 195-6

acaros dal polvo domestuco, 311
accion de masas . lay de . 108, 109
acetilcolma
autoanucuerpos frente al receptor, 327, 372
Iiberaaon defectuosa, 327
acido olelco . 208
acidos grasos saturados. 208
ACTH, 178
actmdad de las celulas asesinas . 128, 129, 130
adenovirus, 226
adherencia, leucocdos, 10, 65 . 66
adherencia mmunrtana, 53
adiclon de nucleotidos . 94 . 99-100, 210
adm,nistraci6n en aerosol, artigeno, 172, 197
administraci0n nasal, antigenos, 197
administracibn oral, antigeno, 172, 197
adresinas, vascular, 40, 63 . 65
adyuvante de Freund . completo, 232, 270
adyuvantes, 232, 270-1
aumento de la afinidad de los anticuerpos, 112, 113
afinidad, anticuerpo, 108, 109 . 150
adminislraciOn pasiva de IgG y, 173 . 174
constante (K), 108, 109 . 112-13
determ,nacion, 112-2
frente a avidez, 108-9, 110
heterogeneidad, 113
maduracl6n, 112 . 113, 150
IocalizaciOn, 152
mediante la selecci6n celular, 151-2
signdicado biologico, 112
agammaglobulinemia ligada a X (ALX), 285 . 286. 287
aglutinmas . mveriebrados . 203, 204 . 205
agotamlento clonal, 197
Agp-200 . 65
alergenos
control genetico de la respuesta, 306
hipersensitHiodad poi contacto, 341-2 . 344
tratamiento de hiposenslbrhzacidn, 316
alergia, 302-17
asociaciones HLA, 306
concepto de rotura, 315, 316
factories predisponentes . 304-6, 314-15
IgE en, 302-4
mastocltos y, 29, 302, 307-9
mecanismos de inducc0n y efectoras, 302, 303
reacciones bronquiales, 311-14
reacclones cutaneas . 310-11
reacclones de fase tardia, 311, 312, 341
tratam,ento de hiposensibizacion, 316
v. tambren hipersensibdidad de contacto
alergia ahmentaria, 302
aloinjertos, 353
alommundad, en anflblos, 219
alotipos, 77, 95
alveolitis alergica extrinseca, 330
ALX, 207-8
amigdalas, 31, 37
aminas vasoactlvas
antagonistas, 336, 337
en la enfermedad poi inmunocomplelos,
330-1, 336-7
anafilaioxinas. 54-5
actlvaclon de los mastocrtos, 309 . 310
en la hipersensibilidad de tlpo III, 330, 331
en la patogenia de la enfermedad, 57, 58
v. tambren C3a, C5a
anafilaxia, 302, 309
Ancylostorzla duodenale, 245
anemia
en el paludismo, 260
hemoliuca autoinmunitaria, 320, 324-5 . 372
autoantrcuefpos reactivos en calor, 324-5
autoantlcuerpos reachvos en frio, 324, 325
inducido poi farmacos, 324, 325
perniciosa, 286, 368, 369, 372, 377
anergia
celulas B, 144, 194
~nduccion in vitro, 195-6
y autotolerancia . 195
celulas T, 142, 161
en la sarco,dosis . 351
induccion in vitro . 195
y tolerancia periferica a lo propio . 192
clonal, 1
defin,ci6n, 192
anfibios
complemento, 211-12
CPH v celulas T, 206-8
desarrollo dal timo . 216-19
inmunoglobulinas, 209-10
metamorfosis . 220
modelos para estudio de la inmunldad, 216-20
odgen de las celulas linfoides, 219
telidos hnfomielodes, 214-16
andlo de Waldeyer, 31, 37
animales transgenicos, 394, 395
autommunidad . 193
TCR especifico, cadena VO, 180. 181 182
tolerancia en, 182, 188, 189, 194
anon superoxido . 235
anomalia de DiCeorge, 36, 289
anticoagulante lupico, 326
anucuerpo antdonante . 364 . 365
articuerpo antrlgM . 195
anticuerpo anti-RhD, 173, 324
anticuerpos, 4, 71-82, 121
activaci6n dal complemento, 77, 78, 81
en las,nfecciones . 233 . 253, 254
acim,nistracion pasha. 173, 174, 271
afinidad ; v afinidad poi anticuerpos
aislam,ento de puro . 387-9
antigenos tumorales, 276
avdez.108-109.110
bloqueo . 173, 174
diversidad, 93, 94-104, 106
er otros vertebrados, 101-2, 209-10
generaci6n . 94-100. 101, 166
en el rechazo de mlerto. 357, 359
ensayos .386
especifiddad, 110-13
fragmentos, generados poi enzimas, 80
frente a receptores de las celulas T, 107
funciones efectoras. 6-7, 72. 77-8
en Ias mfecciones, 10, 11
en Ias infecciones bacterianas, 233-4
en las infecciones parasitarias, 252-4
en las -nfecciones virales, 223, 224, 225
estudlos de funci6Nestructura . 80-1
rnecanismos de evasion, 256-7
monoclonales ; v . monoclonales
natural, 19
neutralaci6n, 9
bacterlas, 233
parasrtos, 253, 254
virus, 223
radiomarcado, en el diagn6stico de tumores, 279-80
reactividad cruzada, 110
receptores . 78-9
regulac16n de la respuesta inmunitarta, 173-4
respuestas
antigenos independientes de celulas T, 145
cooperac16n celular en, 13353
factores geneticos . 179
in vivo, 150-3
interacciones idiotipicas qua modulan, 177
primarias, 150 . 151
regulac16n poi anticuerpos . 173-4
secundanas . 150, 151
Mulo, 150
union antigenica, 77-8, 107-9
cinetica, 109
enlaces no covalentes . 107, 108
multrvalente, 108-9. 110
polrtunclonal, 111, 112
srtio, 107, 108
anticuerpos anti-ADN, 328, 338
anticuerpos anti-CD3, 364
anticuerpos anti-CD4, 224
en la tolerancia dal m)erto, 196, 197

supresOn de la autommunidad, 174. 176. 373, 374
anticuerpos anti-CD8, 196, 197, 224
anticuerpos antiidiotipo, 176 . 177, 197
anticuerpos antimitocondriales, 377. 378
anticuerpos anti-TNFa, reaccion de Arthus, 332
anticuerpos cardioliprna, 326
anticuerpos frente al esperma, 372
anticuerpos frente al 'actor intrinseco, 372
anticuerpos frente al receptor "drenergrco, 372
anticuerpos frente al receptor de la lnsulina, 372
anticuerpos monoclonales imAbsl
detecci6n de micrometastasis, 280
diseho Imediante ingen ,eria geneocal, 111, 2B1, 282
en la inmunizacion pasrva. 271
inmunogenicrdad. 281
inmunoterapia tumoral, 281-2
marcadores CD, 15
metodos de producc16n, 388-9
antigeno . 7
actnacl6n de Imfocoos, 20
administracion de aerosol, 172, 197
administraci6n oral, 172, 197
asociados a tumores, 274-6
conmutacion de isotpos . 167-8
dependiente de las celulas T, 144-5
detecci6n in situ. 383-5
doss, inducci6n de tolerancia y, 171-2
en vacunas, 263-7
ensayos. 386. 387
estruciura . 113-14
forma de admmistraciOn, 172, 197
identdicaci6n, 386-7
independiente de las celulas T, 144-5, 167
inducclon de la tolerancia . 171-2, 194-5
inhalados. 32330
rntracelular, autoanucuerpos frente a, 328
parasito, efectos inmunosupresores, 258-9
alas celulas Tc, 116, 128-9
alas celulas Ti.- 116
antigenos tumorales . 278, 279
en la hipersensibdidad de contacto, 342
interaccibn celulas B y T, 142-5
interacciones de las moleculas de superficie en,
140-2
papel dal complemento. 57
respuesta inmunrtaria despues de, 142
presentac16n, 114, 139-42
procesamlento, 114-19 . 139
propros
produccibn de to autommunidad, 374
tolerancia de [as celulas B, 193-5
tolerancia de las celulas T, 161, 188-93
receptores ; v anticuerpos ; receptor de las celulas T
reconocimiento, 7, 8. 107-19
regiones mmunodommantes, 113-4
respuestas inmunitanas a, 171-2
soluble, 171, 195, 197
unidos a la membrana, 194-5
v tambren alergenos; peptdos
antigeno 14,1 . 103
antigeno carcinoembrionario (CEA), 276, 27380
antigeno de los grupos sanguineos Fig, 322
antigeno de Thomsen-Friedenreich, 276
antigeno muy tardfo; v VLA
antigeno-1 de la celula plasmatlca (PCA-1), 23, 164
antigenos de diferenciaci6n, 276
antigenos de funci6n linfocrtaria ; v . LFA-1 ; LFA-3
antigenos de histocompatibilidad, 354
principal ; v CPH
antigenos de los grupos sanguineos Gerbrch, 322
antigenos de los grupos sanguineos Kell. 321 . 322 . 323
antigenos de los grupos sanguineos Ina/Inh, 322
antigenos de los grupos sanguineos luteranos, 322
antigenos de trasplante asociados a tumores (TATA),
274-6
antigenos dal grupo sanguineo Cromer, 322
antigenos dal melanoma (MAGE), 278
antigenos dal trasplante especificos de tumores
(TSTAI . 274 275-6
Indice
antigenos Duffy, 67, 123, 244, 321

antigenos I-E, 180, 182, 183
antigenos leucoctarios humanos, v HLA
antigenos fv1 . 91
antigenos rnenores de histocomoatibilidad, 354
antige-ios rrenores estimuladores de linfoctos Mi .
180, 181
antigenos MI Imenores estimuladores de linfocitos),
180,181
antigenos oncofetales, 276
antigenos pohsacandos bacterianos, 171, 264, 267
antigenos Rhesus tRhDl, 321, 322
antigenos T, 274-5
antihistaminicos, 309, 337
antisuero
especificidad . 110-13
reactivdad cruzada, 110
aparato de Golgi, trafico de CPH, 118
apoptosis. 9
celulas B en desarrollo, 163
celulas plasmaticas, 22
aefectos geneticos, 184
inducda por las celulas TC, 131
perièrica lextratimica), 192
timocitos, 160, 161
aporte sanguineo, en la inflamacon, 10, 61
ARN nuclear heterogeneo IARNnhI . 96
artrrt,s reumatoide . 307, 320. 368-9
asociacones con HLA, 183, 369, 370
defectos en el ele flipotalamo-hipof,sario-adrenal,
376,377
deposito de ~nmunocompleios, 337, 373
trwamiento, 374 . 378
Ascarrs rumbrrcordes. 245
asma . 311-14, 372
equilibrioTHl,rr12, 125, 313
factores predisporentes en, 314-15
mastocitos en, 308-9, 312, 313
respuesta inflamatoria, 62, 312
Aspergrllus furmgatus, 241
atacinas, 203
ataxia telargiectasia (AT), 289
atopia, 302
deficencia de las celulas T, 314-15
factories geneticos . 304-5
autoanticuerpos
antitiroideos, 367, 368
en los pollos obesos, 370-1
deteccior in situ, 383-5
en el reperiorio de anticuerpos fetales. 98
en la patogenia de la enfermedad, 370, 371-2
frente a la desmogleina-3, 326-7
frente a las celulas de los islotes, 328, 377, 378
mecanismos de ~nduccion, 374-7
secundarios, 370
valor predictwo, 377, 378
autoinjerlos, 353
aves, 101-2, 166, 210, 211
avidez
anticuerpo, 108-9, 110
TCR y selection de timocitos . 190
azatioprira
azurocdina, 236
B
B7, 141-2 . 191, 278
regulacon de las celulas T autorreachvas, 192, 193
transfeccion genica . 80-1
137-1 iCD80), 141, 142-4
87-2 iCD86), 141, 142-4
bacterias . 229-40
activation del complemento, 46, 231, 232
barreras frente a la entrada/infection, 229
celulas p1i y, 85
efectos adyuvantes, 232
efectos rnmunopatologcos, 239
gramnegatwas, 229, 230
v tarlbiern I popolisacaridos
grampositivas. 230
inmunidad mediada por anticuerpos, 233
rntracelular, 237
lesiones mediadas por complemento, 233
mecanismos de evasion, 56, 234, 237, 238
mecanismos de patogenicidad, 229, 230
muene mediada por fagocitos, 233, 234-7
Paredes celulares, 229, 230

proteinas del shock termico, 240, 369, 375
respuesta inmunrtara innala, 230-3
superantigenos, 147, 180-1, 239
union a los fagoctos, 233, 234
bactencdinas, 203
basofilos, 5, 13-14 . 29, 308
desarrollo, 156
en la inflamacion . 68
en las enfermedades por inmunocomplejos, 330,
331
marcadores funcionales, 30
morfologia, 28
receptores Fc, 78
bazo, 31, 33-4
celulas presentadoras de antigeno, 25
cordones, 34
desplazamiento de fnfocitos, 39
en la enfermedad por complelos inmunrtarlos, 333,
335
evolution, 213, 214-5
funcones,33
migracon de las celulas B haca, 165
pulpa blanca, 33, 34
pulpa rola, 33, 34
senos venosos, 34
BCG Ibacilo de Calmette-Guerinl, 132-3, 266
er la nmunoterapia no especifica, 281
vacuna de la tuberculosis . 264, 268
BDL1, 204
biblioteca de fagos, produccon de anticuerpos Fv por,
389
blk, 146
bradicnina, 68, 290, 291
bursa de Fabricio, 13, 33, 166 . 210
elimination, 371
C
C1,45,46,47
Clq, 45, 46, 47
deficencia, 290
ensayos de , nmunocomplejos basados en, 339
sitio de union del anticuerpo, 81
C2. 47
deficiencia, 290
C3.44 . 45
deficiencia, 55, 57, 184, 290
hidrousis espontanea, 48, 49
procesamiento de los inmunocomple ;os y, 57
receptores, v CR1, CR2, CR3, p150, 95
C3 convertasa, 45 . 49
via altema -:wa, 48, 49
via clasica, 47
C3a, 54, 231
acciones, 55, 68
receptores, 54
C3b, 7, 47
func16n de la unida a superficie, 55, 56
generacon, 45, 48, 49, 50
receptores ; v . CR1
regulation de la unida a superficie, 50 . 51
union a superficies rrprotegidas,,, 48-50
C31, 48, 49
C4,47
deficiencia, 290
Cob, 47
inestable IC4b') . 47
unida a la superficie, 47, 55
C5, 61
deficencia, 224
C5 convertasa, 45 . 51
Csa, 54-5
acciones. 54-5. 68
en la qunniotaxis, 10 . 67
en as infeccones bacterianas, 231
receptor, 30, 54
semmda. 55
cadena Y, : L-2R tCD1341, 19-20, 123, 124
en la inmunodeficiencia comb nada grave, 288
ratones defectwos, 136
cadena invariable Iii), 118
cadena J, 75, 76
cadena pesada p, 75
asociacion con cadenas seudoligeras, 103, 163,
164
control de la sintesis de inmunoglobulinas,

103-4
sintesis, 102, 103
cadenas ligeras, 73
dominios, 74
kappa. v cadenas Iigeras x
lambda, v cadenas bgeras }mutacion somatica, 100
patron de plegaruento, 74
recombinacon genetica . 96, 97, 98-9, 100
region constante iCL) . 73
region variable NO, 73, 74
subrogada, 163, 164
variabdidad en, 95
cadenas Iigeras K, 73, 95
mutation somatica, 100
recombinacon genica, 96 . 97, 98, 99
variab,idad en, 95
cadenas pesadas IIgH), 73
dominos, 74
genes, 95,151
en la conmutacion de sotipos, 166-7
recombinacon, 97-8, 99, 100
sp(rcrng diferencal, 103, 104
mutation somatica, 100, 101
region variable IVHI, 73, 74
regiones cons-antes (C-+i, 73, 74, 102
variabilidad er 95, 96
variation isotioica, 72, 73, 75
calcitriol 11 25-dfiidroxicolecalciferolh 134, 237,
351
calnexina, 117, 118
CALLA, v CD10
cancer
vacunas, 271-2
v tambren tumores
Candida albicans. 240, 241
en la ~nmunodeficienca combinada grave,
288
moleculas parecidas a CR2/CR3, 56
Candida parapsolosrs, 241
candidiasis, 240
capas de moco, 201, 202
catepsina G, 236
CM 18,26. 159
en la presentacon de antigeno, 141
en las interacciones entre las celulas B y T, 142,
143
senates intracelulares, 147
CD3, 19, 83-4, 145
cadena o, 83, 84
cadena r, 83 . 84
cadena r :, 83, 84, 85
cadena q, 83, 84
cadena _, 83, 84
celu as T en desarrollo . 159, 160
en las senates intracelulares, 146
interaction con el VIH . 296
union con CPH de cease II, 88
v tambren complelo receptor oe las celulas T
JCR-CD3I
CD4, 26
CD5, 18,159
CD7, 18, 158, 159
CD10 rCALLAi . 16, 164, 165
en la leucem,a, 276, 277
CD11a/CD18, v LFA-1
CD1 tb/CD18: v CR3
CD11c/CD18 ; v p150,95
CD13, 24, 156 . 157
CD14, 24, 156, 157
membrana (mCD14), 231
soluble isCD14j, 231
CD IS, 24, 65 . ' 56, 157
CD16 . v FC-(Rlll
CD19, 19, 164 . 165
en el complelo correceptor-celula B, 146,
147
CD20, 19 .164, 165
CD21 ; v. CR2
CD22, 19 .164 . 165
CD23 ; v FCyRlI
CD25, 22
celulas B . 164, 165
celulas T en oesarrollo, 159, 160
CD28 . 17 . 191
en la interaction entire las celulas B y T, 143, 144
en la presentation de antigeno, 141
(atones defectivos, 141
transduccion de senales . 145, 146
CD29 .22
CD30, 125
CD32 : v FCyRII
CD33, 157
CD34,157
CD35 ; v-CR1
CD38, 22, 23
celulas B, 164
celulas mieloides, 156, 157
celulas T en desarrollo, 159
CD40, 19,26
celulas B en desarrollo. 164, 165
en la activation de las celulas B, 143 144
CD41, 30
CD44, 16,40
celulas T en desarrollo, 32, 159, 160
CD45, 17, 19, 162
CD46 )proteina cofactor de membrane ; MCP), 44, 47,
48, 50
CD51, 30
CD55, v factor acelerador de la degradation
CD56, 19
CD59 . 52
CD64 ; v- FCpRl
CD68 . 24
CD69,22
CD71 (receptor de transferrina) . 22 . 23. 159
CD72 . 19, 164
CD79a : v Igu
CD79b ; v IgP
CD801B7-11, 141, 142-4
CD81,''46, 147
CD86 i87-11 . 141, 142-4
CD94, 129
CD95 (Fas), 131, 184 . 192
CD103 (HML-11, 38
CD122 Icadena (1 de IL-2R), 19, 22, 123
CD134 ; v. cadena y, IL 2R
CD158a/b, 129
cecropinas, 203 . 212
celomocitos . 199
celula T ~~fratricida ., , 192
celulas
migracion, v migration
sisterna inmunitario, 3-5, 13-30
celulas A, sinovial, 3
celulas accesonas: v celulas auxiliares
celulas asesmas (killer,)
en la hipersensibilidad de tipo II, 319, 320
mecanismos efectores, 130
reconocimiento de la celula diana, 130
v tambien celulas asesmas activadas poi linfocmas
ILAK), celulas asesmas naturales
celulas asesinas activadas poi linfocinas (LAK), 20 .
130,282
celulas asesmas naturales INK( . 5, 19-20, 128-9
acciones antivirales, 222-3, 225
desarrollo, 13, 155
efectos anti bactenanos, 232, 234
en las infecciones parasitanas . 249
evolucion, 211
funciones, 20
inhibition poi molecules CPH de clase I . 129-30
marcadores fenotipcos, 17, 19-20, 23
mecanismos efectores, 9, 130'
morfologia, 15
reconocimiento de la celula diana, 128, 129, 130
respuestas tumorales, 277, 278
celulas auxilhares iaccesoriasi, 3 . 14
en la inflamacion, 5 . 68-9
celulas B, 2, 3-4, 18-19
aborto clonal, 195-6
acciones de las citocinas, 147-50
activation, 20-3. 53
antigenos rndependientes de las celulas T, 144-5
interaction de .as cell T en, 142-5, 149
localization . 152
marcadores, 23
policlonal, 145, 258
transduccion de sena , 20-1, 146, 147
anergia, 144, 194, 195-6

autorreactivos
en la enfermedad autoinmundaria, 3746
en los sujetos normales, 373-4
selecoon negative . 163, 194-5
blastos, 16, 21 . 164, 165, 168
como celulas presentadoras de antigeno, 26, 139, 140
de memoria : v celulas B de memoria
deficiencies primaries, 285-6
desarrollo, 13, 155, 1626
en Ias eves. 166
sitios de, 32-3, 162
dderenciacion, 21, 144 . 164
en las infecciones virales . 223-4
en los ganglios Imfatlcos, 36
ensayos de activ,dad . 391, 393
esplenica, 33
evolucion, 208-11, 214
interaction con las celulas T, 142-5
marcadores de superficie, 18-19, 26
durante el desarrollo, 164, 165
migration, 61, 165
receptores antigenicos, v. innwnoglobulina,
reconocimiento de antigeno de superficie, 142
sangre en reposo, 15. 16
selecoon clonal, 8, 163
subtiocs, 19
tipos morfologicos, 15, 16
tolerancia
a los antigenos propics . 193-5
induction in vitro . 1956
induction in vivo, 196-7
iransformado poi virus de Epstein-Barr, 389
virus que infectan, 227
celulas B B-1, 19, 145
celulas B B-2, 19
celulas B CD5', 19. 145, 165, 166
celulas B de memoria, 21, 23, 152
desarrollo, 168
IgE, 316
induction de tolerancia, 196
marcadores de superficie . 164, 165
celulas blancas, v leucocaos
'celulas carnufladl 25, 140
celulas CID 1 `, 26, 159. '60, 345
celulas crtotoxicas, 4-5, '28-31
efectos inmunopatologicos, 135
en los vertebrados inferiores, 211
ensayo de Iiberacon de cromo . 222-3, 224
mecanismos efectores, 9, 130-1
v. tambien celulas T citotoxicas iTCI ; celulas
asesmas IK), celulas asesmas naturales INK)
celulas de Kuppfer, 3, 23, 141
elimination de los inmunocomplelos, 335
celulas de Langerhans, 25, 26, 141
en la hipersensibdidad de tipo IV, 342, 343, 344, 345
migration, 61
recirculantes ( ,, celulas camufladas0, 25, 140
union de IgE, 309
celulas de+ centro folicular, 21, 36, 168
celulas dendriticas
centro germinal ICDCGI, 25, 26
desarrollo, 157
en la selecoon negativa, 191
induccion de la respuesta mmunitana, 172-3
migration, 61
presentation de antigeno . 140
v tambien celulas foliculares dendriticas ; celulas
dendriticas interdigdantes
celulas dendriticas interdigitantes, 25, 26, 139, 141
activation de las celulas T, 142
gal Iinfaticos, 34, 36, 140
timo, 32
celulas en transito, en los injertos, 357, 358
celulas endoteliales, 14
control de la migration leucocitaria, 63
en el rechazo de injerto, 358
en la hipersensibilidad de too IV, 343, 344, 345
interacciones de las celulas migratonas, 61, 62-3
marcadores de superficie, 40
migration leucocitaria a traves de, 66-7
molecules de adherencia . 64
presentation de antigeno . 141
v- tambien venulas tie endotefo alto
celulas epidermicas dendriticas (CEDI, 85

celulas eprtelioides, 134, 346-7, 348, 349
celulas eritroides 156
celulas foliculares de tiroides. 141, 376
celulas foliculares dendriticas (CFD), 25. 26,
140, 141
activacion de las celulas B, 146, 152
irteraccion con los centrocaos, 168
localization, 33, 36
origen, 157
celulas formadoras tie anticuerpos (CFA), 21 . 71,
150, 165
citocinas que median en la diferenciacion, 144
ensayo, 391 . 393
induccion de tolerancia . 196
celulas gigantes multmucleadas (de Langhansi, 134,
346-7,348
celulas granu osas (hemostaticas), 201 . 204
celulas hemostaticas Igranulosas), 201, 204
celulas K ; v. celulas asesmas
celulas linfoides, 13 . 14-23, 166
desarrollo. 157-66
origenes en los all 219
celulas M, 37-8
celulas madre
hematopoyeticas, 13, 155-6
med,ila osea, 157
celulas memoria . 8, 20 142
celulas mesangiales, irtraglomerulares, 23
celulas rnieloides, 13, 214
desarrollo, 156-7
mecanismos de citotoxicidad, 131
celulas NK ; v. celulas asesinas naturales
celL, :as nutritivas, 201
celuas pigmentadas, invertebrados . 201
celuias p roninofilicas, 166
celulas p asmaticas, 4, 21, 71
marcadores de superficie . 23
morfologia . 21 . 22
muerte poi apoptosis, 22
celulas pre -B, 163
induction de tolerancia, 195, 196
marcadores de superficie . 164, 165
proouccion de inmunoglobuhnas . 103, 104
celulas presentadoras de antigeno (CPA). 14, 23,
25-6 . 139
activadas, 142
en el rechazo den mjerto, 357
en a activation de las celulas T, 139
en .a selecoon de los timocaos, 190, 191
en los ganglios linfaticos, 25, 34 . 36, 140
facultativas, 141
marcadores fenotipicos . 26
migration, 61, 62
origenes, 156
procesamiento de antigenos, 114-19
propiedades y funciones, 140, 141
prueba de antiglobulinas (de Coombs), mdirecia,
322 .324
variaciones en ias respuestas inmunrtarias, 172-3
celulas pro-B, 164, 165
celulas progerrtoras . 201
celulas RAJI, 339
celulas T, 2, 3-4, 16-18
u(1; v. celulas T up
Yd; v. celulas T ye
acciones de las citocinas . 147-50
activacion, 20-3, 148
citocinas y, 141, 142, 147-9
marcadores, 22
molecules de superficie que controlan, 140-2
policlonal, 258
poi mitogenos, 147
poi suoerantigenos, 147
,rsegunda senal , ~, 142
transduccion de senales, 20-1 . 145-7
anergia ; v. anergia, celulas T
autorreactivos
delecon en el timo, '60-1, 180, 191
en la enfermedad autoinmunita "ia, 374-6
en los sujetos normales . 373-4
mecanismos de control periferico, 191-3
blastos . 21
deficiencies primaries, 286-90
Indice
celuas ? fcontl
desarroilo, 13 155 158-62
en arfibos, 217-19
extraumico . 162
t nl co . 32, 158-61, 162, 189
e'ectos inmurornoduacores, 174-6
er: el " echazo del injerto, 353 . 355-8
en nfecciones fungicas, 240
er la atop a, 314-15
en la conmutacion de isotipos, 150-1, 167
en la ~nmurodad rediada por celulas, 127-8
en la,nmunidad viral, 224-5
en la malnutncion . 295, 296
en las infecaones parasitarias, 248-54
en los ganghos linf6tcos, 36
esplenicos, 142
en ream naados, 162
estudios de actividad, 391-2, 394
evolution, 206, 207, 208, 214-15
Npersers-bidad de tipo IV, 341, 342, 343, 344, 347-8
interacci0r con las celulas B, 142-5
lineas, 391, 392
marcadores de sucerficie, 16-17 . 18 . 159, 160
migration, 61, 63
presentation de antigenos a, v antigeno
ipresentacioni
prolrferaci6n, 148
reconocimiento de antigenos, 7, 8, 114-19, 142
respuestas tumorales, 277-8
sangre en reposo, 14, 15
selecci6n clonal, 8
v . tam&en selecci6n negativa ; selecci6n positiva
subpos, 16-17
v. tambien celulas Cl celulas Cl celulas T
citotoxicas (Tc) ; celulas T supresoras ITsi ;
celulas T colaboradoras (THI
;ipos morfologicos, 14, 15
tolerancia, 142
a los antigenos propios, 161, 188-93
inducci6n in vitro, 195
induccion in vivo, 196-7
mediante transferencia, 174, 176
virus cue infectan, 227, 228
celulas Tap, 16-17, 159
distribution anatomica, 85
en la hipersens+bilidad de tipo IV, 347-8
expresion de CD4 y CD8, 17
morfologia, 14, 15
subtipos funcionales, 17
celulas T Cl 17
autoinmunidad y, 174, 175, 176, 373, 374
celulas de memona, 153
citot6xica (T:1, 128 . 131
desarrollo. 161, 162
en la deficiencia de CPH de close II, 289
en la hipersensibilidad por contacto, 342, 343, 344
en la mfecci6n por VIH, 227, 228, 297
en la inflamacion cronica, 62
en la inmunidad viral, 224-5
en los granulomas, 135
inmunorregulacion por, 176
presentacion de antigeno a, 142
subtipos; v. celuas T-HQ celulas TH 1 . celulas TH2
v. tambien celulas T colaboradoras iTH)
celulas T Cl CD8 + idoble positivol, 159 . 160
c ,orologia de la selecci6n de linea, 191
selection negativa y positiva . 181, 182, 188-9
celulas T Cl CD8 - idoble negatvoi, 17, 159. 160
celulas T CD8`, 17
-r&, 18
desarrollo, 159, 160, 161, 162
efectos inmunomoduladores, 176
en la inmunidad viral, 224
en las :nfecciones parasitarias, 248-9
presentation de antigeno a, 142
subtipos, 17, 125
v tambien celulas T citot6xicas (Tcl
celulas T citotoxicas (TCI. 4 . 128-9
CD4`, 128, 131
en la inmunidad bacteriana, 234, 237
en la inmunidad viral, 224, 225
en los vertebrados, 206, 207
especifico de tumor, 275 . 276, 277-8
inducci6n poi celulas dendriticas, 173
inmuno-erapia tumora,, 282

interacciones con las celulas diana, 129
mecanismos efectores, 9, 10, 11, 130-1
morfologia, 14
presentacior de antigenos a, 116-7, 118, 128-9
reconocimiento de la celu a diana, 128-9
restricci6n por CPH, 114, 179, 180
subtipos, 17, 125
v tambien celulas T Cl
celulas T colaboradoras JO, 4
en el rechazo del :njerto, 357-8
en la enfermedad autoinmurrtaria, 370, 375
en la inmunidad mediada por celulas. 127-8
en la production de IgE, 303-4
morfo ogia, 14
presentation de antigenos a, 116, 118-9
respuestas tumorales . 277-8
restriction de CPH, 114
subpos, 17, 124, 125
v tambien celulas TH1 ; celulas TH2
v. tamb~en celulas T Cl
celulas T de memoria, 152-3
en la hipersensibilidad por contacto . 343
celulas T y6, 17, 159
CD8',18
distribucidn anatomica, 85
en la inmunidad bacteriana, 237
exoresion de CD4 y CM 17
localization, 17-18
morfologia, 14, 15
reconocimiento de antigeno, 85
celulas T supresoras ITsl, 18, 127, 128, 175
autoirmunioad v, 376
control de la production de IgE, 303-4
en la atopia, 314-15
en la tolerarcia al injerto, 364
tratam , ento de h,posensibilizacion y, 316
celulas T : : v, celulas T crtot6xicas
celulas T ;1, 125
celulas Tc2, 125
celulas Ti, v celulas T colaboradoras
celulas T-iQ 124, 144
celulas Tit, 17, 125
activation de las celulas B, 144
citocinas, 124, 125
control de +a production de IgE . 303-4, 305
eiferenciaci6n, 124, 125
en la enfermedad autoinmunitaria, 370
celulas T112 . 17, 125
activation de las celulas B. 144, 149
citocinas, 124, 125
diferenciaci6n, 124, 125
en infecciones oarasitarias, 249, 250-2
regulation de la resouesta irmunitaria, 176
celulas trofoolestcas, resistencia a las celulas IN K . 129
centroblastos . 36, 168
centrotitos Icelulas del centro folicularl, 21, 36, 168
centros germirales, 33, 36
desarrollo de las celulas B, 152
funciones, 168
mutac16n somatica, 100
centros melanomacrofagicos (Cl 213
CFl 156
CFll-GM, 156, 157
chaperones, molecuar, 117, 118
ChOrrydra psittaci, 237
Chlamydia trachomatis, 237
ciclofilinas, 294
ciclofosfam,da . 294
ciclosporina, 294-5 . 362-3, 378
cinasas de la familha sic, 145, 146
cmasas Jar-us (Jak), 123-4
tinina de C2, 290, 291
cininas, 68, 310
cirrosis, biliar primaria, 377, 378
atoadhesinas fintegrinas 83l, 64-5
citocinas, 6, 121-5, apendice III
acciones sobre ~as celulas T y B, 147-50
activac16r de los macr6fagos, 236-7
como adyuvantes, 270, 271
rrdecel 136. 137
disregulacior:, en la autoinmunidad, 376, 377
en el desarrollo de las celulas T, 161
en el rechazo del inlerto, 357-8, 359
en el reclutannento de lejcootos, 127

en la aclivacion de las ce ulas B 144, 149
en la activacion de las ce ulas T, 141, 142, 147-9
en la alergia, 302 . 303, 304, 305
en la atotoxicidad mediada por celulas, 131
en ia conmutacion oe ~sot-pos, 151, 167
en la hipersensibilioao ee tipo IV . 347-8
en la hipersersibliead po " contacto, 343, 344
en la nflamacton, 69
en la nteraccion entre las celulas B y T, 144
en las infecaones oacterianas, 231-2
en las infecciones carasitanas . 248
evolution, 205, 212
expres16n de CPH y, 354
fam,has . 122-3
homojogos virales, 226
induccOr de las moleculas de adherencia, 66
influencias neuroendocrinas, 178
inhibdores, use teraoeutico, 271
mmunoaegu+adores, 149-50
liberation exces,va . 135, 238, 239, 260
liberacion induc,da por microbos, 126-7
nomenclatura, 121
ratores defect,vos, 135, 136
receptores
celu as B en desarrollo, 165
familias, 122-3
homologos virales, 226
ratones defectivos, 136
soluble, 137
transduccion de senales, 123-4
red, 135-7
papeles fisiologicos . 137
regulation, 136, 137
Tr-l ;`T-i2, 17, 124, 125
transfeccion de genes, celuas tumorales, 280-1
tratamiento estero deo v . 294
use te, apeutico, 271, 283
v tambien citocinas especificas
cnomegalovirus iCMVh, 298
estra".egias de evasion, 225-6
respuestas inmunitarias, 222-3, 224
citome :ro de fluorescenca, 16, 385, 390
citotoxicidad mediada por celulas dependiette de
anticuerpos iCCDAl . 20. 128, 129, 130
en la hipersensibndad de tipo II, 301, 319-20
en las nfecciones parasitarias, 246, 253, 254
en las infecciones vrales, 224
en los vertebrados mfehores . 211
CLIP ipeptido invariable asociado a CPH de close III,
118-9
coagulation, en invertebrados . 202
coestimuacion
ausentia y tolerancia, 142, 191
en la activation de los linfocitos, 146-7
en la interaccibn entre las celuas B y T, 142-4
er la presentation de antigeno . 140-2
presentation de antigenos tumorales y, 278 . 279
regulation de las celulas T autorreactivas, 192, 193
colectinas, 47, 54
colera ib9brio cholerael, 229, 240
toxina . 265
vacunas, 264 . 265, 269
colicinas, 229
colitis experimental, 176
colitis ulcerosa, 307
complelo C5b-C9, 51, 52
v tambien complelo de ataque de membrana
complelo co " receptor de las celulas B, 146, 147
complelo de ataque de membrana ICAfvlh 51-2
deficiencias, 55, 290
en la patogenia de la enfermedad, 57, 58
en las infecaones virales, 224
evasion por los microorganismos, 56
fo"maci6n, 51 . 52
funtion, 55-6
regulation de la formation, 51-2
complelo Gollbllla. 30
complelo hapteno-transoortador, respuestas a, 342-4
complelo princ , pal de histocompatibiBdad ; v CPH
complelo receptor de antigeno de las celulas B, 18
complelo recepto, de las celulas T (TCR-Cl 17, 83
estructura . 84-5
formas alternativas, 160
complelos estimuladores de la inmunidad, 270
complelos +nmunitarios
activation dal complemento, 45, 46 . 330, 332
circulantes, pruebas para, 338-9
deposito tisular, 336-8
efectos inflamatorios, 330-1
an la patogeria de la enfermedad, 58, 226-7, 301,
372-3
v tambien hipersensibilidad tipo III
en las infecciones parasitaras, 245, 259-60
mmunorregulacion por, 173-4, 175
metodos de deteccion, 338-9
persistencia, 333-6
procesamiento, papel dal complemento . 57, 333-5
complelos peotido-CPH, 116-19
afinidad por TCR y seleccion de timocitos, 189-90
antagonista, 190
estructura, 116
reunion, 116-19
complemento, 5, 43-58
activacion, 45-52
formacon dal complejo de ataque de membrana,
51-2
microorganismos que inhiben, 23, 56
por inmunocomplejos, 45, 46, 330, 332
por inmunoglobulinas ; v anticuerpos, activation
dal complemento
por microorganismos, 46, 48, 231, 232
reguladoras de RCA iproteinas de control dal
complementoj. 44 47
via alternativa, 48-50
via clasica, 45-7
complejo de ataque de membrana ; v. complejo de
ataque de membrana
componentes
clasificacion en superfamilias, 44
deficiencias, 55, 290-1, 334-5
desarrollo, 157, 158
ensayos, 390
estructura en mosatco, 44
nomenclatura, 43
efectos biologicos, 5, 44-5, 54-8
beneficiosos, 54
en la hipersensibilidad de tipo II, 319-20
en la inducton de las respuestas inmunitarias, 57
an la inflamation, 44, 45, 54-6, 69
an la patogenia de la enferme(lad, 57-8
en las infecciones bacterianas, 233, 234
en las infecciones virales, 223-4
evasion por los microorganismos, 56, 234
perniciosos, 54
procesamiento de los inmunocomplejos, 57, 333-5
resistencia por los parasitos, 254-5
utihzacion por los microorganismos, 56
ensayos, 390
evolut16n, 203, 211-12
nomenclatura, 43-4
prueba de fijacion, 381-3, 384
receptores, 52-4
nomenclatura, 43-4
proteinas reguladoras, nomenclatura, 43
via alternativa . 5, 44
activation al ralenti, 48
activadores, 46, 48
butte de amplification, 48-50, 51
frente a la via clasica . 45, 49
regulation. 50, 51
via clasica, 5, 44, 45-7, 48
activadores, 45, 46
frente a la via alternativa, 45, 49
regulation, 47, 48
via de las lectinas, 46, 47, 49
v tambienCR1 ; CR2, CR3 . pl50,95
componente secretor, 72, 76
concavalina A iConA), 20, 147
conducto toracico, 35, 39
conejos, 102
conmutac16n de isotipos, 102-3, 166-7
antigenos independientes de las celulas T y, 145,
167
an el sindrome hiper-IgM, 286
medlante la elimination drferencial de intrones de
ARNm, 103
medlante recombination genetica, 102, 103, 166-7
papal de las celulas T, 150-1, 167
patron temporal, 167
typo de antigeno y, 167-8

contaminacion ambiental, 315
contaminacion dal afire . 315
conversion gen,ca . 94, 102, 210
corpusculos de Hassall, 32, 159
corticosteroides
atrofia timica y, 32
efectos mmunosupresores, 178 . 293-4
an el asma . 311
en la artritis reumatoide, 378
en la decision TH1/TH2, 125
en la metamorfosis de los anfibios, 344
en los receptores de trasplantes, 362
supres16n de los mastocitos, 308-9
Corynebacterium diphteriae, v di'ter a
CPA; v. celulas presentadoras de antigeno
CPH, 354
evolution, 206-8
genes, 86, 89-92
control de la respuesta inmunitana, 179-80
en el procesamiento/presentation de antigenos,
117
resouesta a las infecciones y. 181-2
genes de cease I, 89-90
genes de cease II, 90-1
genes de cease III, 85
haplotipos
enfermedades autoinmunitarias y. 182-3 . 369, 370
herencia, 354, 355
inmunodeficiencia variable comun y, 286
respuesta de anticuerpos y, 179
respuesta especifica a a,ergeros y, 306
selection positiva, 180, 181
susceptibilidad a las infecciones y, 182, 183, 244
susceptibilidad al paludismo y, 182, 244
moleculas, 7, 8, 85-9
en el rechazo dal injerio, 355-6 . 358
union de peptido, 116-19, 356
moleculas de cease I, 85
asociac,on con (f,--microglobulina, 85, 86, 117, 118
celulas tumorales, 279
desplazamento intracelular, 118
dominos extracelulares, 85-6, 87
en Xenopus. 207, 208
estructura, 85-9
frente a las moleculas de cease II, 88, 89
inh,bicion de las celulas NK, 20, 129-30
polimorfismo, 91, 92
regulation a la baja regulada por los virus, 223
surco pectidico de union dal antigeno, 86-8, 116
tepdos trasplantados, 354
union dal peptido, 116-17
moleculas de cease II, 85
celulas B, 19, 23, 164, 165
celulas mieloides, 156, 157
celulas presentadoras de antigeno, 25, 26
celulas T, 22
celulas tumorales, 278, 279
deficiencia, 289
despiazamiento intracelular, 118
dominos extracelulares, 88
en la hipersensibilidad de tipo IV, 343, 345
en Xenopus, 207-8
estructura, 88-9
frente a las moleculas de cease I, 88, 89
hendidura peptidica de union antigenica, 88-9, 116
monocitos/macrofagos, 24
polimorfismo, 91-2
tejidos trasplantados, 354
union dal peptido, 116 . 117, 118-19
polimorfismo, 91-2, 180
pruebas cruzadas an el trasplante, 361, 362
restriccion, 114, 179
vacunacion y, 267-8
v tambien H-2 ; HLA
CR1 ICD351. 44, 53
celulas que expresan, 19, 24, 25, 26, 30
en la ehminacion de los inmunocomplejos, 333 . 334
en los no primates . 331, 333
regulation de la activation dal complemento, 47,
48, 50
CR2 ICD211, 44, 53-4
celulas B en desarrollo, 164, 165
celulas qua expresan, 19, 25, 26
en el complejo celula B-correceptor, 146, 147

interacclones con los inmunocomplejos, 173-4
CR31Mac-1, CD11b/CD181 . 54, 64
celulas qua expresan, 19, 24, 30
deficiencia . 55 . 292
en la migracron leucocitara, 66
en la union con las bacterias, 234
CR4, v. p150,95
cromatografla de afinidad, 387-8
cromoglicato sodico, 308, 309, 311, 313
cromom,cosis . 240
enfermedad granulomatosa cronica . 235, 236, 241,
291-2
Cryptococcus neoformans. 241, 298
Cryptosporidium diarrhoea, 298, 299
CTLA-4, 17, 141, 191
en la deteccion de las celulas T, 192
ratones defectivos, 141, 192
cuerpo de Gall, 14
cuerpos de VVeibel-Palate, 40
cultivo mixto de ;infoci*os y tumor IMLTCI, 277-8
curacion de las heridas, en invertebrados, 202
defensinas, 212 . 236, 342

deficiencia de adenosina deaminasa IADAh 288, 289
aeficencia de adherencia leucocitaria IDALI . 66, 127,
179 .292
deficiencia de cnc, 296
deficiencia de cobra, 296
deficiencia de folatos . 296
deficiencia de hierro . 296
deficiencia de purina nucleosido fosforilasa IPNP), 288,
289
deficiencia de seleno, 296
deficiencia de vtamina A, 296
deficiencia de vtamina B6, 296
dehidroepiandrosterona (DHEA), 125
deteccion clonal, 188
celulas B autorreactivas, 163. 194-5
celulas B in vitro, 195-6
celulas T autorreactivas, 160-1, 180, 191
v . tambien selection negativa
dementia, relacionada con el SIDA, 298
deoxmucleotidd transferasa terminal (Tdt), 99
celulas B en desarrollo . 163 . 164
celulas T en desarrollo, 160
deriva antiger,ca, 226
derivation antigenica, 226
derivado proteico purficado WPM, 133
derivados reactivos dal nitrogeno, 131, 235, 246-7
derivados reactivos dal ox ;geno, 9 . 131, 235, 236
an la enfermedad granulomatosa cronica, 291-2
en las infecciones parasitaras, 246 . 247
evasion de la muerte por, 255-6, 258
desviacion inmunitaria, 176, 192-3
control genetitico . 193
dosis de antigeno y, 171-2
induction in vivo . 197
tipo de celula presentadora de antigeno y, 173
v . tambienequilibnoTH1/TH2
determmantes antigenicos, v. epitopos
dextrano, 145
diabetes mellitus insulinodependiente, de typo I,
377,378
autoarticuerpos frente a las celulas de Ios islotes,
328 . 377, 378
factores geneticos, 182-3, 184, 369, 370
diacilghcerol IDAGI, 21
dana genetica, 394
diapedesis, 10, 27
difterta iCorynebacterum diphtartae,l, 240
genetica de la resistencia a, 178-9
inmunizacion, 265, 268
toxina, 229, 233
toxoide, 11, 265
1 .25-dihidroxicolecalc,ferol Icalcitrioll, 134, 237, 351
dinitroclorobenceno IDNC81, 342
discriminacibn entre to propio y to no propio, 44-5, 187
v- tambien tolerancia, prop,o
distraction mmunitaria, 259
diversidad, 93-106
anticuerpos ; v anticuerpos, diversidad
magnrtud, 106
receptor de la celula T, 105-6
Indice
aiversidad de la region N
inr " wnoglobul,nas, 94, 99-100
receptores de las celulas T, 106
acmiro Cy2, 80
dwmnios, inmunoglobulinas, 73, 74-5
E-selectina, 40, 65
en is hipersensibilidad de tpo IV, 345
en la migracon leucoctaria, 65, 66
eccema
atopico, 302, 311, 314-15
contacto alergico, 341-2
irritante. 342
edema angioneurotico, heredrtario (EAH1. 290-1
educac16n timica ; v. selecci6n negativa, selecci6n
positiva
,~efecto transportadon , , 142, 143
efectos nmunosupresores,294
en los receptores de trasplantes, 362, 363
Ehrlich, Paul, 93, 187, 273
ecosanoides, 205, 211
eje hipotalamo-hipofisario-adrenal, en la
autoinmunidad, 376, 377
electroforesis
en cohete, 381, 383
por contracorriente, 381, 383
elefantiasis, 259
encefalinas, 178
encefalomielitis alergico experimental IEAE'r . 65, 172 .
173, 176. 178, 370
endocard-tis . bacteriana, 58
endorfinas, 178
endosomasllisosomas, montaje de CPH de close IIpeptdo, 118-19
endotoxina; v rpopolisacarido
enfermedad autoinmunitaria/autoinmunidad, 11, 12,
367-79
asociaciones, 368-9
celulas T CD4` y, 174, 175, 176, 373, 374
en las infecciones parasitarias . 260
enfermedad por inmunocomplejos en, 329, 332
especifica de 6rgano, 368
espectro, 367-9
etologia, 228, 373-7
factores geneticos, 184 . 369, 370
mecanismos de la nipersensibilidad de tipo II, 324-8
modelos expenmentales, 370-1
patogenia, 370-3
producida oo " antigenos, 374
susceptibilidad ligada a CPH, 182-3, 369, 370
tratamiento, 377-9
valor predictive de los autoanticuerpos, 377, 378
enfermedad de Addison, 370
enfermedad de Chagas . 244, 260 . 269-70
enfermedad de Crohn, 307, 351
enfermedad de Graves (tirotoxicosis), 371-2, 374,
376,377
enfermedad de Hashimoto (tiroiditisl. 367, 368, 369
enfermedad dal sumo : v . tripanosomiasis africana
enfermedad dal suero, 331-2, 336
enfermedad granulomatosa cronica IEGCI, 235, 236,
241 . 291-2
enfermedad hemolitica dal recen nacdo, 320, 323-4
erfermedad injerto contra huesped IEICH1, 355 . 356
ensayo relacionado con el cromo, 392, 394
ensayos ELISPOT, 391, 393
Entamoeba histolytica, 244, 257
enterotoxina B estafiloc6cica ISEB), 180-1
enzima convertidora de angotensina IECA) . 351
enzimas I,posomales, 55
en los invertebrados. 203
evasion de la muerte por, 255
exocitosis, 320, 321, 331
eosinofilia
en las reacciones albrgicas, 304
pulmonar tropical, 260
eosinofdos. 5, 13-14, 28-9
citotoxicdad, 130
control genetico de la actividad, 184
desarrollo . 156
desgranulac16n, 26-9
en el asma, 313
en la h,persensibllidad de ; Gi- 11 319
en las infecciones parasitaras, 62, 246, 247-8
marcadores funcionales, 30
morfologia, 28
quimioatrac-.antes, 29
sensibilacion mediada por IgE . 309
epidermis
celulasT yD, 17-18
epitelio asociado a los foliculos (EAFI, 37, 38
epitopos, 7, 113-14
celu~as T frente a celulas B, 114
cripticos propios . 373, 376
en las vneracciones antigeno-anticuerpo, 108
interaccones con anticuerpos polifunconales .
11, 112
equdibno TH1/TH2, 125
control genetico, 193
doss de antigeno y, 171-2
en el asma, 125 . 313
en el rechazo de injerto, 364
en las rnfeccones por Lershmama major, 232,
249-50
en las infecciones per protozoon intracelulares,
249-50
production de inmunoglobulinas y, 174-6
regulac6n por calctriol, 134
tipo de celula presentadora de antigeno y, 173
tolerancia a to propio y, 192-3
tratamiento hiposensibilizante, 316
eritrocitos
anticueroos, 320-6 . 372
antigenos de los grupos sanguineos, 321, 322
destino en ei bozo, 34
en la enfermedad por inmunocomplejos, 334, 335
lisis mediada por complemento, 51-2
Escherichia colt, 237 . 265
escualamina, 212
espordilitis anquilopoyet,ca, 375
esquistosorriasis, 244 . 250-1, 259 . 269
formacon de grams omas, 251, 351
esterasa no especifica INSET, 26
esteroides, v corucosterodes
estimulaci6n activa, 364-5
est .rrulac16r) pasiva, 364, 365
estreptococo dal grupo A, 233, 234
estres, 125, 178
evoluc6n, sistema inmunitario, 199-220
f-Met-Leu-Phe OWN, 67, 234
F480 . 24
'actor acele , ador de la cegradacOn IDAF ; CD551 . 44,
47 . 48 . 50
productos dal tripanosoma qua se parecen a, 255
factor activador de las plaquetas IPAFI, 68, 69,
238 . 310
factor activador de los macrofagos IMAFI . 357,
359
factor B, 48, 49, 50, 51
factor D, 48, 49, 50
deficiencia, 290
factor de activation/diferenciac6n de las celulas B,
v interleucina 4
factor de crecimiento transformante 0 (TGF-131, 6
acciones inmunorreguladoras, 150, 176
desact-vacion de los macrofagos, 134
en el rechazo dal injerto, 360
en la cor mutac16n de isotipos . 151
en la diferenciacion de Tr-1, 124
en la hipersensibilidad por contacto, 344
ratones defectives, 136
factor de diferenciacion de las celulas B,
v interleucina 6
factor de la estrella marina, 205
factor de necrosis tumoral (TNF), 122
antagonistas, use "terapeutico, 271
autoinmunidad y, 376
en la infection por VIH, 227
en las infecciones vrales, 224
en las reacciones granulomatosas, 348
liberation excesiva, 238, 260
factor de necrosis tumoral a ITNF-,I, 6
activation de macrofagos, 133, 247
en el reclutamiento de los leucocitos, 127
en la activation de las celulas B, 144
en la citotoxicidad mediada per celulas, 131
en la fase initial de la respuesta inmunitaria .

126, 127
en la hipersensibilidad de tipo IV . 345
en las infeccones parasitartas, 246, 247, 254
expresion de moeculas de adherencia y . 66
mecanismo de action, 124
nefritis lupica y, 183
reacc6n de Sl-wartzman v, 239
use terapeutico, 283
factor de necrosis tumoral P (TNF-p ; linfotoxinal, 6, 125
en el rechazo dal injerto, 357, 359
en la activation de las celulas B, 144
en la citotoxicdad mediada por celulas, 131
en la hipersensibilidad de tipo IV, 345
factor de restricci6n hom6logo IFRHI, 52
factor desactivador de los macrofagos IMDF1, 134
factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSFI .
156,271
factor estimulante de colonias de granulocitosmacrbàgos iGM-CSFI, 26
en la hematopoyesis, 156
en la hipersensibilidad por contacto, 343, 344
en las nfeccones paras,tanas, 248
factor estimulante de colonias macrofagicas IM-CSFI, 156
factor estimulante de los hepatocitos ; v . interleucina-6
factor H, 44, 50, 51
deficiencia . 290
factor I, 47, 50 . 51
deficiencia . 290
en la elimination de inmunocomplejos, 334, 335
factor nhibdor de la sintesis de citocnas ; v. tambren
interleucina-10
factor quimiotactico de eosin6filos en la anafilaxis
IECF-AI . 29
factor quimiotactico de neutr6filos iNCFI, 68
factores de crecimento de las celulas T ITCGFI . 212
factores estimulantes de colon,as . 6, 122, 156
use terapeutico, 283
factores geneticos
enfermedad autoinmunitaria, 184, 369, 370
respuesta alergico, 304-6
respuesta inmunitaria, 178-84
toleranca a las celulas T propias, 193
factores quimiotacticos, 67
mastocitos, 310 . 312
fagocitos, 2, 13-14
defectos hereditarios, 291-2
en la hipersensibilidad de tipo II, 319-20, 321
en la inflamacion, 10
funciones . 3, 4, 7
interacc:ones de los linfocitos con, 2, 3
invertebrados, 201, 202-3, 204
mecanismos de evasion de los patogenos . 237, 238
migraci6n, 61
muerte de las bacterias, 233, 234-7
paces, 211
qumiotaxis, 5. 125, 126
union a las bacterias . 233, 234
fagocitos mononucleares, 23-4
eliminac6n de complejos inmunitarcs, 333-6
funciones, 3 . 23
receptores F^ .78
reclutamiento, 62
v tambren macrofagos; monocitos
fagocitosis, 9, 125-6
en las infecciones parasitarias, 253, 254
frustrada . 320, 321, 331
papal dal complemento 53, 55, 125-6
fagolisosomas, 9, 27, 28 . 236
fagosoma, 9
familia de rodopsina de receptores acoplados a las
proteinas G . 54
familia dal receptor de crecmiento nervioso INGF1 . 16
ras ICD951, 131, 184 . 192
Fc,Rl, 78-9, 309
distribution celular, 29, 30
sitio de union de IgE, 81
Fc,Rll ICD231 . 78, 79, 309
celulas B, 164, 165
distribution celular, 10, 23, 24, 29, 30
sitio de union de IgE, 81
FCyRI ICD641 . 78, 79, 81
distribution celular, 24, 26
en la citotoxradad mediada por celulas NK, 130

FoRll (CD321 . 78 . 79
distribucion celular, 19, 24, 26, 29, 30
FcyRhl (CD161, 78, 79
distribucion celular, 20, 21, 24, 30
FcWR . 78
FcRn, 81
fenoloxdasa IPOI, 202
fenomeno de Koch, 239
fertdidad, vacunas contra, 272
feto, inmunoglobulinas sericas, 168
u-fetoproteina (AFPi, 276, 279-80
f 0roblastos . 141
Ficoll, 145
fete amanlla. 264, 268, 269
fiebre del heno, 302 . 3089
fiebre O, 265
fiebre reumat,ca, 375
filarias, 243, 258 . 259
fitohemaglutinina IPHAI, 20 . 147
FK5061tacrolirnol, 294-5. 362-3
flagelina, polirnerica bactenana . 145
flavivirus, 56
foliculos linfoides, 33, 34
secundarios, 33 . 36, 37
fosfolipasa C PLO, 145 . 146
fragmento Fc', 80
fragmento pFc . 80
fragmentos Flab')2, 80
fragmentos Fab . 80
fragmentos Fc, 80
fyn 145,
ganado . 102
ganglios linfaticos, 31, 34-6
celulas presentadoras de antigeno, 25, 34, 36. 140
cortex, 34, 35
desplazamiento de linfocltos, 39, 40, 63
evolution, 210 . 213, 215-16
funciones . 33
m6dula . 34, 35
migreo6n de las celulas B hacia, 165
paracbrtex, 34, 35
gemelos, monocig6tucos, 361
gen bcl-2. 152
gen brk, 285
gen cim, 183
gen g1d. 184
gen Ipr, 184
gen IshlltylBcg, 184
gen Mx, 222
genes de activacion de la recombinaci6n (RAG-1/
RAG-2). 98-9. 160
genes de las inmunogbbulinas . 95
en los vertebrados ~nfenores, 209-10
recombmacon, 96-100, 163 . 165, 166
en la fase initial de la vida fetal, 98
en los vertebrados inienores, 209-11
generation de dominos V de las cadenas ligeras .
96.97
generacron de dominios V de las cadenas pesadas,
97-8
mecanismos de control. 98-9
reordenamientos futuros, 195
varabildad en, 99-100
genes Idd. 184
genes M, 90
genes Oa .90,91
genes Tla . 90 . 91
genes TS-1/TS-2, 182
Giardia lamblia, 286, 287
ging,paina-1, 55
glandula Imfatica, larvas de anfibios, 215
glicoforma A . 322
glicoforina B . 322
glucocorticoides ; v . corticosteroides
glucoproteina de superfine variable IVSG), 256-7, 259
glucosilanon, antigenos tumorales, 276
gonadotropina corionica humana IhCGI . 272
gp130 (cadena P IL-6R) . 123
Go63 . 256
graficos de Wu y Kabat, 95, 96
granulociios, 13-14, 26-9
marcadores funcionales . 30
pohmorfonucleares, 1314. 26-9
v tambien basof-los, eosin6filos, neutrofdos
granulomas, 134-5, 346-7
composic16n celular, 347
cuerpo extrano, 346
en la esgwstosomasis, 251, 351
entermedades que se manifiestan comp . 348-51
granubs de Birbeck, 25, 342
granzimas.130-1
gripe
vacuna, 264, 265, 269
virus, 128, 222 . 225 . 226
gusanos (helmintosl, parasitos. 243-61
en bs huespedes humanos. 245
funciones de IgE, 254, 260 . 317
intestmales, v gusanos ~ntestinales
respuestas mediadas por los eosin6fdos, 247-8
respuestas Tr,1 y TrQ, 250-2
gusanos intestinales, 243
mecanismos de expulsion, 252, 317
respuestas de las celulas TH2, 252
H-2, 354
genes de clase I, 89-90
genes de clase II, 90, 91
haplotipos. 89. 90, 179
organizacion genomica . 86, 8390
haptenos . 142, 342
helmintos, parasitos; v tambien parasitos
hemaglutinina (HA), gripe, 116, 191226
hematles, v entrocitos
hemocateresis. 34
hemociios, 199
hemolina (P4I, 203, 204, 306
hemozoina, 259
hepatitis B. 2267, 268
cr6nlca, 329
tumores y . 274, 275
vacuna. 265. 266. 268 . 269 . 28 1
hrdratos de carbono scald-Levvis X, 65
1-u hidroxdasa, 134, 237
5-hidroxitriptamina (5HT, serotonina), 30, 68
higado
comp 6rgano linfomieloide, 213, 216
elimination de inmunocomple)os, 333, 335
fetal, desarrollo de las celulas B. 32-3, 162-5
hiperreactividad bronqural, 314
hlpersensibilidad, 12, 301
contacto, 341-5, 347
granulomatosa, 341, 346-51
tipo I linmediata), 301, 302-17
reacaones cutaneas. 31011, 333
v tambien alergia
boo 11, 301, 319-28
antigenos tisulares, 326-8
celulas sanguineas y plaquetas, 320-6
mecanismos de la lesion, 319-20
tipo III lenfermedad por inmunocomplelos), 301,
329-40
deposito tisular de complelos, 336-8
mecanismos, 3301
modelos experimentales, 331-3
persistencia de complelos, 333-6
tipos, 329-30
v tambien complelos inmunitarios
typo IV Itipo retardado), 301, 341-52
reacaones celulares, 347-8
reacaones cutaneas, 333
variantes, 341 . 347
typo tuberculina, 341, 345 . 347
hipersensibilidad de Jones-Mote, 341
hipersensibilidad granulomatosa, 341 . 34651
hipersensitxhdad por contacto . 341-5. 347
alergenos frente a rrritantes . 344
fase de elicitation, 343
fase de sensibilizan6n, 342, 343
supres16n mediada por ntocinas, 344-5
hrpogammaglobulinemia, transdorla, de le lactancia,
286
hip6tesis instructiva, formaci6n de anticuerpos, 94
hipotiroidismo . 377
histamina, 29 . 68
en la alergia, 309, 310 . 314
H LA . 85 . 354
especificidades. apendice I
genes de clase I, 90
genes de clase II, 90-1
organizacion genlca, 86
v tambien CPH
HLA-A2,87,88
HLA-Avv68, 87, 88
HLA-88 .306
HLA-B27, 89
HLA-DM, 118-19
HLA-DR1 . 86-9
HML-1 ICD103i, 38
hongos. 240-41
mmunidad medrada por celulas, 240-1
epos de infeccrones, 240
hormona liberadora de corticotropina ICRH). 178
ICAM-1, 40, 64. 66
en la hioersensibildad de tipo IV. 343. 344, 345
en la interaction entre las celulas B y T, 142, 143
en la presentaci6n de antigenos, 140-1
ICAM-2, 40, 64, 66
ICAM-3, 142
icosomas, 25 . 146
IDCG, v inmunodeficiencia combinada grave
idatipos. 77 . 95. 176-7
Igu ICD79a?, 18, 145
en la transm,sion de senales intracelulares, 146, 147
en las celulas B en desarrollo, 163
IgA, 18, 72, 73
conmutacion a, 151, 167
deficiencia, 2856, 287
en bs recien nacdos, 168
en los vertebrados, 209
estructura, 76-7
receptores, 78
secretora ilgAs), 33, 38. 72
efectos antibacterianos . 233
estructura. 76
propiedades fisiopquinlicas, 73
subclases. 72, 767
transporte a traves del epitelio mucoso, 39
Igl1 ICD79b), 18, 145
en la transmisi6n de senales ~ntracelulares . 146, 147
en las celulas B en desarrollo, 163
IgD, 18 . 73
estructura, 77
production, 102 . 103
IgE, 73
alergia y, 301, 302-4
celulas inmunitarias que se ligan con, 309
conmutacion a, 151, 167
en las infecnones por gusanos. 254, 260 . 317
entrecruzamiento de los receptores, 309. 310
estructura, 77
estudios de estruclura/func16n, 81
funciones, 73, 317
nlveles sencos
control genetico. 184, 305-6
en las entermedades alergicas, 303 . 304
Upo de HI.A y . 306
production, 102, 103
control de, 303-4, 305
efectos de los contaminantes, 315
receptores, v FcvRI, FccRll
supresion de la respuesta, 316
IgG . 72, 73
administration pasiva, 173
agalactosil, 336
conmutacion a, 150-1, 167
deficienca de subclases iIgG2). 286
en feto/recien naado, 168
en las infecaones por esquistosomas. 254
estructura, 73-5
estudios de estructura/funci6n, 80 . 81
fragmentos, generados mediante enzimas, 80
inmunorregulaci6n poi, 173, 174
production, 102
production retrasada en bs lactantes . 286
receptores, v Fc-fRI, FCRII ; FcyRlll
subclases, 72, 73
IgM, 18 . 72 . 73
administranbn pasiva, 173
Indice
IgM icont
coniiguracon ~,en forma de cangrejorr, 75,81
en la respiesta de anticuerpos, 150, 151
en os vertebrados, 208-9
er, ream nacdos, 168
estuctura,75
estudios de estructura/funcon, 81
inmunodeficiencia con aumento de (sindrome
de hiperIgM), 144, 286, 287
producc6n, 102, 103
receptores, 78
superficie (IgMs), 165, 166
regulac6n a la bale, 194, 195
ignorancia
antigenos propios, 191
clonal de jas celulas B, 196
IgX, 209
IgY, 209, 217
imitacon molecular, 228, 374-5
immunodeficienca, 12
incompatibilidad Rhesus IRhi, 173 . 323-4
ndice de Shannon, 113
irfantes alimentados con biberon, 314-5
mfeccones, 1
en la deficiencia del complemento, 55. 184
factores geneticos en, 181-2, 183 . 184
oportun .stas, 285, 286, 288, 298
pares tarias, 62, 243-61
caracteristicas, 243-6
diferencias geneticas en la res+stencia . 244-5
efectos inmunopatologicos, 259-60
especificidad del hueSped, 244
inmunidad mediada per celulas T . 248-54
mastoctos en, 248, 252 . 307, 308
mecanismos de evasion, 253, 254-9
mecanismos efectores en, 245-8
naturaleza CrOrica . 245
sitios de iinfectior, 244
vacunas, 260, 269-70
vectores, 205 .243
persistemes, 329
piogenicas recidivantes . 285, 286
~nfertilidad, masculine, 372
inflamaci6n, 10, 68-9
celulas que mtervienen, 5
control, 68-9
cr6nica, 62 . 135
funciones del complemento en, 44, 45, 54-6, 69
migration de los leucocdos er., 10, 61-2 . 66
reaccones, 61
inhibidor de C1, 47
deficiencia, 290-1
inmunidad adaptativa, 1-2, 7
sistema del complemento y . 44, 45
vacunaci6n y, 263
~~inmunidad concomrtante .r, 246
inmunidad en rebano, 264
inmunidad humoral, 121
ontogenia en anfibios, 219
v tambien anticuerpos
inmunidad innata (no adaptativa), 1-2
a Ids virus, 222-3
en Ids vertebrados, 211-12
srstema del complemento y, 44, 45
inmunidad mediada per celulas, 121-37
ctotox cidad, 128-31
dependiente de jas celulas T, 127-8
en jas infecciones fungicas, 240-1
independiente de jas celulas T, 125-7
inmunopatologia, 135
ontogenia en Ids anfibios, 219
v tambien macr6fagos ; celulas asesinas naturales
iNKI, celulas T
inmunizacion
active, v vaCunac16n
pasiva, 271
inmunoblotting, 386-7
combinada grave lIDCGj, 179, 288
ratones, 100 . 176, 232
secundaria . 293-300
variacle comun OVCI, 286, 287
virus tumorales y, 273, 274
primaria, 285-92
celulas T, 286-90
celulas B, 285-6, 287
defectos de los àgocitos, 291-2

proteinas de- complemento, 290-1
v. tambren inmunosupresion
inmunodiagnostico, tumor, 279-80
inmunodifusibn, radial simple . 381, 383
inr7unoelectroforesis, 381, 382
inmunoensayos . 27980 . 386
inmunofilinas, 294
inmunofluorescencia, 16, 17
directa e indirecta . 383-5
en la detection de inmunocomplejos, 338
inmunogammagrafia, 279
inmunoglobulinas, 71, 163
actipos . 77, 95
atteraciones de Ids hidratos de carbono, 336
cadenas ligeras . v. cadenas fgeras
cadenas pesadi v cadenas pesadas
clases Gsotiposl, 71-3, 77, 95, 166-8
conmutacion, v conmutacion oe isotipos
en la enfermedad par inmunocomplejos, 336,
338,339
diversidad, v anticuerpos, diversidad
en feto/recien nacdo, 72, 168
en jas celulas plasmaticas, 21, 22
estructura, 72, 73-7
estudios de estructura/funcion, 80-1
evolucon, 201, 203, 208-11
funciones efectoras, 72
humana almacenada, 271
producc6n, 93-104
regulation de, 103-4, 105
teorias de . 93-4
secretadas
producc6n, 103, 104, 105
v tambren anticuerpos
subclases, 72
superficie jmembranal. 18, 71
edition de receptor, 195
pOrdida de, t65
production. 103, 104
regulacibn a la baja, 194 . 195
variabilidad . 94-5
varacon idiotipica, 77, 95, 176-7
v. tambien anticuerpos ; IgA . IgD : IgE . IgG : IgM
inmunopatologia, 11-12
inmunoprecipitacion, 386-7, 388
inmunosupresion
en 'a enfermedad autommunitaria, 378
incidencia de tumores y, 271274
inducda per farmacos. 293-5
inducida per tumores . 174
infecciones fungicas y . 240
mediadas per parasites, 258-9, 260
receptores de injertos, 362-5
inmunoterapia
active, 280-1
especifica de alergeno, 316
no especifica. 271
en el cancer, 281
pasiva, tumores, 280, 281-3
tumor, 280-3
mositol 1,4,5-trifosfato (11-31, 21
ntegrinas, 16, 64-5
a4j17, 40
aD02, 24
01, 16, 64, 67
02 ileucocitarial, 16, 54, 64
p3 icitoadhesinasl, 64-5
interacciones antigeno-anticuerpo
ensayos basados en, 381-7
reacciones de precipitation . 381
v. tambren anticuerpos, union antigenica
interacciones entre el sistema neuroendocrino e
inmunrtario, 178
interferon-a, IIFN-al, 122
acciones inmunorreguladoras, 124
en la decision TH1/TH2, 125, 175-6
en jas infecciones vuales, 222, 223
transduccion de senales, 124
use terapeutico, 271, 283
interferon-0 ill'N-pi, 6, 149, 222, 223
interferon-, IIFN-y), 6
acciones inmunorreguladoras, 149, 150
activacon de los macr6fagos, 133, 134, 237, 247
autoinmunidad y, 376
como citocina TH1, 125

en el rechazo del irierto . 357, 358, 359
en la alergia, 304
en la cdotoxicdad mediada oorcelulas, 131
en la conmutacion de isotipos, 151, 167
en la diferenciacion de TH1, 124
en la diferenciacion T :-1, 125
en la hipersens,bilidad de tipo IV, 343, 344, 348
en jas infecciones bacterianas, 232 . 236, 237
en jas infecciones parasitarias, 246, 247, 249-50,
251 .254
en jas infecciones virales, 222, 223 . 224
~nl de TH2, 175
ratones defectives, 136, 348
receptor, 24, 136
use adyuvante, 112, 113
use terapeutico, 271, 283
interferones, 6, 122
acciones ant,virales, 222, 223
en los vertebrados ~nferiores, 212
interleucma-1 IIL-11 . 149
antagonistas, 271
en !a activation de jas celulas T, 142, 149
en a hipersensibilidad per contacto. 343, 344
en la interaction ente jas celulas B y T, 144
liberaci6n excesiva . 238
mecanismo de acc6n, 124
receptor OL-11 RI, 165
secretion neuroendocrina, 178
interleucma-2 pL-21, 19-20. 125
acciones, 148-9
activation genica, 145 . 146
control per molecules coestimuladoras . 192, 193
en el desarrollo de jas celulas T, 161
en el rechazo del inlerto, 357, 359
en la activacon de jas celulas B, 144
en la activac on de jas celulas T . 147-9
en jas infeccones parasitarias, 259
receptor IIL-2l 123
alta afinidad, 147-8 . 175
cadena a : v .CD25
cadena p iCD1221, 19. 22, 123
cadena y; v 7, cadena IL-2R
distribuc6n celular, 22, 23, 24, 165
gen. activacion, 145
transduccion de la senal, 124
reversion de la anergia de jas celulas T, 192
use terapeutico, 271, 282 . 283
~nterleucrna-3 ill--3j
en la activacon de "as celulas T, 149
en la alergia . 302
en la hematopoyes,s, 156, 165
en la hipersensibilidad per contacto, 343
en jas infecciones pxasitanas . 248
receptor IIL-3R1, 23, 165
interleucma-411L-4h . 26, 125
acciones de as celulas T . 124, 125, 149
activacon de jas celulas B, 144, 149
conjunto de genes . 305-6
desactivacion de los macr6fagos, 134
en el rechazo delinjerto, 357, 359
en la alergia, 302, 304
en la conmutac6n de isotipos . 151, 167
en la interaccion entre jas celulas B y T, 144
en la leisnmaniasis, 249-50
ratones defectives . 136
receptor ill--41`1i, 23, 24, 123, 124, 165
interleucine-5 OL-51, 125
activacon de jas celulas B . 144, 149
en el rechazo delinjerto, 357, 359
en la alergia, 304, 313
en is conmutacon de isot,pos, 167
en la hematopoyesis, 156
en ]as infecciones parasitarias . 248, 250
receptor IIL-5R), 23, 165
interleucma-611L-61, 125
acciones . 122, 149
en el rechazo del mjerto, 357
en la activation de jas celulas T, 142, 149
en la hipersensibilidao per contacto, 343
en la infection per VIH, 227
en la mflamaci6n, 69
en la interaction entre jas celulas T y B, 144
receptor IIL-IBRI, 23, 123, 165

cadena /l igpl301, 123
secretion neuroendocrina, 178
interleucina-7 iIL-71 . 98
acciones de las celulas T 149
en el desarrollo de las celulas B, 163, 165
receptor (IL-7R). 165
interleucina-8 iIL 81, 67, 68, 69
interleucina-9111--91, 124, 125
interleucina-101 IL-10i, 124, 125
acciones, 149
en la hipersens:bilidad por contacto, 345
en la leshmaniasis, 250
homoiogos de virus, 226
inhibition de TH1, 175
interleucina-11 OL-11 i, 123, 144, 149
interleucina-12111--121, 124
acciones, 149
en la activation de las celulas T 142
en la dderenciacion de THt . 124, 125
en la respuesta inmunrtaria initial, 126, 127
en las infecciones parasitarias, 250 . 252
inhibition de TH1, 175
interleucina-13IIL-13i, 125, 144 . 149
interleucina-15 I I L-151 . 142
interleucinas (ILI, 6, 122
evolution, 205 . 212
invertebrados, 199-206
celulas sanguineas . 199-201
citocinas, 205
como vectores de la enfermedad . 205, 243
cooperation celula-celula, 203-4
curacion de las heridas, 202
factores oe defensa humoral, 203
mecanismos de defensa dal huespee, 201-3
molecular de reconocimiento, 203-4
rechazo dei injerio . 205-6
irradiation Ilnfoide total IILT), 364
irritantes, hipersensibilidad por contacto, 342,
344
ISCOM, 270
isoinjertos, 353
isoprenalina, 309
isoopos, v inmunoglobulinas, ceases
TAM, 145,146
Jenner, Edward, 263
L-selectina, 65, 66
lactantes
hipogammaglobulinemo transitoria, 286
lactancia artificial. 314-5
vacunacon, 173
lactofernna, 9, 236
LAG-3, 125
Ick IIp561ck1 . 88, 145, 146
LCMV: v. virus de la coriomeningitis linfocitica
lectina ligadora de manano IMBL : proteina ligadora de
manano1,47 78,
lectinas, 20, 234, 309
colageras, 47
typo C, 16, 129
Legionella pneurnophda, 237
Leishmania. 243, 244
mecanismos de evasion, 254-5, 256, 259
muerte por los macrofagos, 133, 247
respuestas depend,entes de anticuerpos, 253
vacunas, 269
Leishmania donovaru. 250
mecanismos de evasion, 254-5, 259
suscepiibilidad genetica. 182, 184, 244
Le,s~?mania major
~nmunidad mediada oor celulas, 128, 248
mecanismos de evas on, 255
oxido nitrico v, 247
respuestas Tn1r7H2, 232 . 249-50
suscepuoilidad genetica, 184
Leishrnanra mevcana, 256
eshnna-iiasis 241 , 250, 259
lepra, 349-50
v tarnbien Mycobacterium leprae
LES, v lupus entematoso sistemico
leucemia
CALLA iCD101, 276 . 277
inducida por virus, 274, 275
linfocitica cronica, 98
leucocitos, 2, 3
adherencia, 10, 65, 66
circulantes, efectos de los esteroides, 293
en invertebrados, 199-201
en la infiamacion . 68-9
en trarsito, en ~os injer ",os, 357, 358
migration ; v. migracon celular
molecular quimiotacticas, 67
v tambien tipos especihcos
leucoencefalopatia multifocal orogres :va . 298
leucotrieno B4 ILTB4) . 67, 68
leucotrieno D4 ILTD4i, 68
leucotrienos, 309, 310
en el alma, 311
en los vertebrados inferiores, 211
levano, 145
LFA-1 (CID 11a/CD18), 54, 64. 65
celulas qua expresan, 24, 30
deficienoa, 55, 292
en la migration leucocitaria, 66
en la presentation de antigenos, 140-1
en la union a bacterial, 234
LFA-3, 141, 142, 143
1, Icadena invariablel,118
Iigando de CD40 ICD400
celulas T activadas, 22
en la activation de las celwas B, 143, 144
en la conmutac16n de isotipos . 151
mutacones genbLcas, 286
Iigando de Fas (FasL1, 131 . 184, 192
Iinfoblastos, 158
linfocinas
activacion de los macrofagos, 236-7
en el rechazo dal ~njerto, 357-8, 359
linfocitopenia, inducda par esteroides, 293
Iinfocitos, 3-4, 13
activation, 20-3
marcadores, 16, 22-3
por mitogenos, 147
transduccion de sehales, 20-1, 145-7
B ; v celulas B
de la lamina propia, 38, 39
desarrollo. 157-66
despiazamiento, 38-41
efectos inmunomoduladores, 174-6
en las respuestas inmunitarias adaptativas, 2
en los granulomas, 347
evolution . 201
formation de rosetas, 390 . 391
granulosos grandes ILGU, 4 . 5, 14 . 129
mecanismos de la citotoxicidad, 130
infection viral, 227 . 228
infiltracion de los tumores, 277, 282
influencias neuroendocrinas, 178
inmunoterapia tumoral, 282
interaction con la matriz extracelular, 67
interacciones con los fagoctos, 2 . 3
intraepdeliales ILIEI . 17-18 . 38, 39
receptores de las celulas T, 85
lamina propia, 38, 39
marcadores de superficie, 15-16
metooos de aislamiento, 390-1
migration . 61 . 62 . 63, 66-7
metodos de detection, 392-4
mucosos, 38, 39
pequehos no granulosos, 14
proliferation, 8
rad,omarcados 392
reacciones de tipo II frente a, 320 . 325
reclutamiento, 62
separation en placa, 390-1, 392
separation por gradiente de densidad . 390, 391
T : v celulas T
tipos morfologicos, 14
v tambien celulas B, celulas asesinas naturales
INK) : celulas T
Imtoma de c6lulas B . -298
linfotoxina ; v -actor de necrosis tumoral ~l

lipofosfoglicano ILPGI, 256, 259
lipopolisacarido (LPS, endotoxina) . 145, 230, 231
activation de linfocitos, 20
activation dal complemento, 125
eo el shock, 57, 238, 239
en la autoinmunidad, 376
induccion de la liberation de citocinas, 126, 127
mecanismo dal efecto, 231
modelo de enfermedad por complejos inmunes,
337,338
reaction de Shwartzman . 239
,posomas, 270
,Isis
mediada por complemento, 5, 44, 45, 51-2
mecanismos de evasion, 56
reactivos . 51
Iisozima, 236
en los invertebrados, 203
interacciones con los anticuerpos, 108, 109, 11,
115
Listeria monocytogenes, 183, 237
LMP2, 117, 118
L'v'P7, 1'7, 118
PAN1-1 lintegrina nr4(17l, 64, 66-7
LPS : v. Iipopolisacandos
lupus entematoso sistemico (LES), 367-9, 376
autoanticuerpos, 325, 326, 368
erfermedad por complejos inmunes, 330, 337, 338,
339,372-3
equilibrio TH1/TH2, 125
modelo animal, v ratones NZB/NAA%,
tratamiento . 378
luz ultravioleta WV) . 345
Lyt ICD5i, 18, 159
Ly49, 129
Lyb-2, 19
Lyb-5, 19
Ivn, 146,',47
Mac-1, v CR3
macrofagos . 3, 4, 9, 23
activation, 44, 133
aumentada por citocinas, 132-3
en las infecciones bacterianas. 236-7
en las infecciones parasitarias, 247
papel dei calcitriol, 134
regulation negativa/positiva, 134
alveolar, 23
control genetico de la actividad, 184
cuerpo tingiNe, 37
diferentiacion a celula epitelioide, 348
elimination de inmunocompiejos, 334, 335
en granulomas, 346, 347 348
en la hipersensioilidad de tipo II, 319
en la hipersensibilidad de tipo III, 330
en la hipersensibilidad de tipo IV, 343 344,345
en las infecciones bacterianas, 231-2, 235,236-7
en las infecciones fungicas, 240, 241
en las infecciones virales, 224
en los ganghos linfaticos, 23, 140
esplenica, 23, 33
evasion de la destruction por, 255-6
heterogenedad, 133
humana frente a m,uina, 237
infiltration tumoral, 277
marcadores de superficie, 26
molecular quim,otacticas, 67
papal en la respuesta inmunitaria, 126, 127, 132-4 . 173
paces, 211
presentation de antigeno, 139, 140
receptores de IgE, 309
selection de timotitos, 191
seno marginal izona), 36, 140
serosa, 23
timico, 32
virus qua infectar . 227, 228
MaoCAM-1, 40, 64, 65
er la migracion de los linfocitos, 66-7
magaininas, 212
malnutrition
infection y, 295
proteico-energetica CMPEI . 2956
Indice
maquinas de de "ivacior pumon-corazon, 57

rnastoctos. 5, 14, 29, 307 9
activacion, 309, 310
alergia ~, 29 . 302, 3079
dasificacior, 307-8
desarrollo, 155, 307
lesgranilacion, 29, 309, 310
en el alma/fieore del heno, 308-9, 312, 313
en la ~nflamacion, 68
en ias infecciones parasitarias, 248, 252, 307, 308
farmacos due tienen como diana, 308-9
marcadores funconales, 30
mediadores, 309, 310
mucosos IMMCi, 29.307-8
que conhenen qumasas ICTMCj, 308
que contienen triptasa IMCTI, 308
receptores Fc, 78, 308
tejido conjuntivo ICTMCI . 29, 307-8
matriz extracelular, 67
MCP-I, 67, 127
mecanismos efectores, 8-9
mediadores de la inflamacbn, 68, 309 . 310
mediadores de rvados del acdo araqudonico, 309, 310
medula osea, 31
celulas estromales, 163
celulas madre, 157
celulas tumorales . 282
desarrollo de las celulas B, 32-3, 162-5
desarrollo de Ids celulas presentadoras de antigeno.
26
evolution, 213, 216
trasplarte, 361
en la IDCG, 288
enfernledad inlerto contra huesped, 355, 356
megacarrocitos, 29-30, 156
mernbrana basal glomerular
autoanticuerpos, 58, 326, 330, 372
deposito de inmt.nocomplejos, 337-8
memona inmunologica, 11, 152-3
meningococo ; v, Neissseria meningitrdrs
menores, 354
metabolismo del fosfatidil rnositol, 21
a-metildopa, 325
medsergida, 337
metotrexato, 294
m astenia grave, 58, 327-8, 372, 377-8
m,coferotato mofetd, 294
mIcosrs
respiratoria, 240, 241
subcutanea, 240
superficial, 240
microglia, 23, 141
p2-microglobuuna Ip2m1, 86
asociacion con CPH de clase I, 85, 86, 117, 118
en el desarrollo timico, 158
ger, 95
hornologos en invertebrados, 206
microorganismos, 1, 2
activacion del complemento, 46, 48 . 231, 232
comensales, 229
defenses de Ins invertebrados, 202-3
evasion del ataque mediado por complemento,
56 .234
imitacon molecular, 228, 374-5
oduccon de la IOeracion de ctccnas/qumiocinas .
126-7
muerte mediada por complemento, 54-6
quimrotaxis mediada por, 125, 126
use del sistema de complemento . 56
v. tambren batter as, virus
mieloblastos, 156
m,eloctos, 156, 157
mieloperoxidasa, 235
deìciencia, 235, 236, 241
migration . celular, 61-7
control, 63
en la inflamacion, 10, 61-2, 66
mecanismos, 66-7
metooos oe detection, 392-4
pasos del proceso, 66
patrones, 62-3
qurmrotaxis, 10
M11C, 118
MIP-1a, 67, 124, 127
h1 P- IV . 67
rrtogeno de la hierba carmin, 20, 21
mitogenos, 20, 21, 147
mixedema, 367
n"ixomavirus, 226
rnodelo de Stablay, de Ids nefritis, 326
Ids
molecule 1 de adherencia adresina de
celulas
mucosas, v MadC .AM-1
molecule de adherencia vascular 1 ; v VCAM-1
molecular CD iciuster o1 differentiatiom, 15,
apendice II
molecules de adherencia, 63-5
celulas turnorales, 278
en el desarrolio de Ids celulas T, 161
en el rechazo del injerto, 358
en la nugracon leucocitaria, 66-7
metodos de detection, 392-4
modulation de la expresion, 63, 64, 127
venues de endotelio alto, 63, 65
molecules de adherencia intercelular, v ICAM-1 ;
ICAM-2 . ICAM-3
molecular de +a superficie celular, 15-16
er la presentation de antigenos a +as ce ulas T,
140-2
familias, 16
regulacon de la activacion oel complemento. 50, 51
union a los componentes del complemento, 47
molecules formadoras de poros, 51
molecular VLA, 67
monoblastos, 156-7
monocitopenra, inducida por esteroides, 293
monocitos, 3, 4, 23
acciones artibacterianas, 237
citotoxicdad, 130, 132
como celulas presentadoras de antigeno, 26, 139
desarrollo, 155, 156-7
en la oflamaci6n, 10
en Ids intecciones furl 241
migracon, 61
morfologia, 23 . 24
monocitos/macrofagos, 13-14, 23-4
heterogeneidad, 133
marcadores de superficie. 24, 25
presentation de antigeno, 139, 140, 141
v tambren macrofagos ; monocitos
mucormicosrs, 241
mutation somatica Ihipermutacon'r, 94, 100, 101, 106
en la madurac16n por afinidad, 151-2
en Ids ovelas y ganado, 102
lugar de, 168
mutagenesis, oingica por sitio, 80-1
rMycobactertum boys, 184
Mycobactertum retrace?lutare, 184
Mycobacrenum tep"ae, 240
mecanismos de evasion, 237, 238
reaccrones granulomatosas, 134, 135, 346, 347,
349-50
Mycobacterium lepraernurium, 183, 184
lvfycobacterium tuberctdosis, 237, 240
derwado de prote :'na purificada iPPDI, 133
evasion de Ids resouestas -nmunitarias, 238
fenomeno de Koch, 239
prueba de tucerculina, 345, 346
reaccrones granulomatosas, 346, 348, 350-1
susceptibilidad genetica, 183
v tambren tuberculosis
Mycoprasma pneumoniae. 325
NADPH oxidasa, 291-2

necrosis tisular, activacion del complemento por, 57-8
nefritis
de Heymann. 326
en el sindronte de Goodpasture, 326
lupica, 183
mernbranosa, 58
suero nefrotoxico . 326
Neisseria gonorrhoeae, 265 . 290
Neisseria menrng~trds imeningococoi
infecciones, 55 . 239, 240, 290
vacuras .26
neonatos; v recien nacrdos
neumonra por Pneumocystis canna, 298, 299
neuraminidasa, 226
neutrofilia, inducda por esteroioes, 293

neutrofilos IPMN, pollmorfosl . 3, 13-14, 27-8
activacion mediada por complemento . 44
adherencia, 65
citotoxicdad, 130
desarrollo. 156, 157
en la enferrnedad nor " nmunocomplelos . 331
en la hipersersibilidad de typo II, 319, 320, 321
en Ids infecciones fungicas, 241
en Ids ~nfeccones parasitarias, 246, 247
fagoctosis por, 9
marcadores funconales, 30
migration, 10, 61, 62, 66
molecules quimiotacticas . 27, 67
morfologia, 27
reaccones de t po II a, 320, 325, 326
receptores Fc, 78
reclutamien:o. 62
neutropenia, 291
NF-A- 145
N1-KB, 145
Mpoostrongy,c:s brasdrensis, 248 . 249, 252, 307, 308
Nocarda aste"ordes, 237
nodulos linforneloioes, 215
Nramp, 184
nuevo receptor antigenico INARI . 209
nutrition, 295-6
nutrrentes
deficrencas de especificos, 296
ingesta excesiva, 296
obesidad, 296
omento, prect.rsores de Ids celulas B, 162, 165
oncostatina M, 123
Oncnocerca volvulis . 244, 245, 252
efectos patologicos, 260
opsoninas, 5, 211
opsonizacon, 5 . 7
mecanismos de evasion microbiana, 56
mediada nor complemento, 44, 45, 55, 56, 231
papelde Crl,53
organos/tepdos linfoides, 31
en la malnutrition, 295
primarros Icentrales~, 13, 14, 31, 32-3
secundarios, 14, 31, 33-8
migracon de las celulas B haca, 165
ovalbumina, 116, 172
ovelas, 102
ox,do nitrico WOI . 133, 235
en el asma . 314
er Ids infecciones parasitarias, 246-7
oxido nitrico sirtasa, inducble IAOS! . 133, 235. 314
P-select na . 40, 65
P4 Ihemolinal . 203, 204, 206
PI50,95CID' Ic/CD18 ; CR4 24, 54, 64
deìciencia, 55. 292
en la union con Ids bacterial, 234
p5d`y tick), 88, 145, 146
paludismo, 243, 244
anemia en, 260
celulas T-i I y TH2, 249
efectos patologicos, 259 . 260
inntunidad a, 246
mecanismos de evasion, 257, 258, 259
respues :as dependrentes de anticuerpos, 253, 254
respuestas dependrentes de las celulas T, 248-9
susceptibilrdad genetica, 182, 244
vacunas,260 .269
papilomavruss. 274, 275
paratopo . 108
oarticulas por combustion de diesel, 315
Pasteur, Louis, 263
patogenos extracelt. ares, 1, 2, 10, 11
mecanismos de evasion, 256-8
patogenos intracelulares, 1, 2
celulas Tn1, 249-50
evasion de la destruction, 255-6
muerte por los macrofagos, 132, 133
protozoos, 243, 249-50
reaccrones c4oioxicas mediadas por celulas,
128-9,237
respuestas dependientes de anticuerpos, 253

respuestas inmunitarias, 10, 11 . 171
patron . regiones, anticuerpo, 80, 107
pavimentacidn, 10
peces
celulas INK, 211
celulas T y CPH, 207 . 208
complemento, 211-12
fagocitos, 211
inmunoglobulinas, 208-9. 210-11
tejidos linfomieloides, 213
penhgo, 3267
peptido relacionado con el gen de la caltitonina,
134
peptidos
antigenico de las celulas T, 114-15
antigenico sintetico, 115
antimicrobianos, 212, 236
degradation proteina en, 115
extrahos, en el rechazo del inlerto, 356
opiaceos . 178, 205
residuos de anclale, 116, 117
vacunas, 266
perfonra . 9 . 51 130
permeanilidad capilar
en la enfermedad por inmunocomplejos, 330,
331,336-7
en la inflamacion, 10, 61, 68
permeabilidad vascular : v- permeabilidad capilar
peroxidasa, 24, 30 . 235
peel
experimentos en aloinjertos . 187, 188. 361
prueba de parche, 311, 341
prueba de puncion, 310-11
reacciones alergicas, 310-11
reacciones de prueba, aspecto, 333
placas de Player, 31, 37, 38
plaquetas, 5, 14, 29-30
autoanticuerpos . 320, 325-6, 372
oesarrollo . 155, 156
destrno en el bazo, 34
en la enfermedad por inmunocomple ;os, 330-1
en la inflamacion, 68-9
en las infecciones parasitarias, 246, 248
sensibilizacion mediada por IgE, 309
Plasmodium berghei, 184 . 249, 254
Plasmodium chabaudi, 247
Plasmodiurn falc+partim, 254 . 269
haplotpos de HLA y, 182
v tambren paludismo
Plasmodium malariae, 245
Plasn1odrum vrvax, 244, 249
Plasmodurn " yoelii, 184, 248, 249
poli-D aminoatidos . 145
polimorfonucleares neutrofilos IPMNi, v neutrofilos
pollos obesos . 370-1, 374, 377 . 378
en cohete, 381 . 383
por contracorriente, 381, 383
priones, 221 . 222
productos de degradation de la fibrina/fibrinopeptidos,
68
productos react,vos del nitrogeno, 131, 235 . 246-7
promielocitos . 156, 157
promonocitos . 156-7
properd,na (P), 48
deficiencia, 290
prostaglandina E2 iPGE2i, 68
prostaglandinas . 309, 310
derivada de los parasaos, 259
en el asma . 311
en :a hipersensibildad por contacto, 344
proteasas parecidas a la erzima convertidora de
interleucina lpIIL-1 p1 . 192
proteasomas, 117, 118
proteina 1-u inflamaioria macrofagica MP-1d1, 67,
124.127
proteina 1-0 nflamatoria macrofagica (MIP-1 p), 67
proteina A, estafilococica, 77, 81, 387
proteina oasica de mielina iMBPI, 370
adminitracion oral . 172, 176
tolerancia . 173, 189, 190
prote-na basica principal IMBPI . 29 . 247, 313
proteina C reactiva, 5
proteina cationica de los eosinofilos (ECP), 29
proteina cinasa C, 21
proteina cofactora de membrana (MCP ; CD46), 44, 47,
48,50
proteina G, 21
proteina G estafilococica. 77
proteina ).5, 103, 163, 164
proteina Iigadora de C4 IC4-bpl, 44, 47
proteina I,gadora de lipopolisacaridos ILBPI, 24
proteina I:gadora de LIPS (LBPl, 231
proteina precoz inmed ;ata pp89, 224
proteina S ivitronectinal . 51
proteina-1 gwmiotactica de los macrofagos (MCP-1),
67 .127
proteisas
antibacterianas, mverteoraoos, 203
antigenica, respuesta inmunaaria, 171
de control del complemento ICCP1, 44 . 47
de fase aguda, 5
del shocK termico, 207, 239-40
bacterianas, 240, 369, 375
suero, 72
proteinasas de senra asociadas a las lectinas ligadoras
de manano IMASP/MASP21, 47
proteoglucanos de -a superficie celular, 16
protozoos, 243-61
prueba de celulas formadoras oe placas, 391, 393
prueba de complejos inmunitarios basados en el
polieiilenglicol IPEGI . 338-9
prueba de Coombs (antiglobulina), indirecta, 322, 324
orueba de estimulacion de Iinfocrtos, 347, 350,
392,394
orueba de heriaglut -iacion, 381-3, 384
orueba de inrwnoabsortion Iigada a enzimas (ELISAI,
386
prueba de Kveim, 347
prueba de Limulus, 231
Drueba de reaction cutanea a la tuberculina, 345, 346
Drueba de Stamper-Woodroofe, 392-4
orueba del azul de tetrazodo INBT} . 291
oruebas cruzadas, sangre, 322
pruebas cruzadas tisulares locale) . 361, 362
pulmon del cwdaoor de palomas, 329-30
pulmon del granjero, 329-30
ourpura trombocitopenica
~diopatico, 325-6, 372
inducida por farmacos, 325, 326
queratinocitos, 343, 344, 345

quimasa. 307-8
quimerismo
en Xenopus, 217, 219
tolerancia y, 196
quimiocinas,67,122,123
en el reclutamiento de leucocitos, 127
quimiocinesis, 67
gwmiotaxis, 67
en las infecciones bacterianas, 231, 234
fagocitos, 5, 125, 126
nugracion celular y, 10, 67
:: - I R , . ':=-2 . 98-9, 160
F ;',',I- ", 124 . 127
ta ;;airUna . 294-5, 362-3
rata BB, 377
rata Lewis, 178, 377
ratones beige mutantes, 222-3
ratones Biazzi, 184
ratones defectivos, 188 . 224, 248, 394
ratones defectivos Jak-1, 137
ratones defectivos Slat-1 . 136
ratones desnudos, 100, 355
ratones desnudos fatimicosl . 100, 355
ratones diabeticos no obesos (DN0i, 184 . 374,
376,377
ratones NZB/NZW, 377
enfermedad por complelos inmunitarios, 331, 332,
337, 338, 339, 373
TNFu y refritis lupica, 183
reaction de Arthus, 331, 332-3
reaction de Mitsuda, 347
reaction de precipillna, 381
rearcidn do Sanarei -Shv%artzmar, 239
reaction de Shwartzman, 239

reaction evanescente, 310
reaction mxta de Iinfocitos (MLR), 361 . 362
reacciones brongwales alergicas, 311-14
reacciones citotoxicas, 9
reacciones inlerto contra huesped . 355, 356
-eceptor de entroblastos (EbRI, 24
~eceptor de las celulas pre-B, 163, 164
,eceptor de las celulas T iTCRI, 4, 71, 83-5
up, 1617 .83
estructura, 84
v- tambren celulas T up
;re, 17 . 83
estructura, 85
v tambren celulas T v6
afinidad, selection de timocitos y. 189-90
antagonistas, 189-90
avidez y selection de timocitos, 190
cadena u, subrogada (pre-T), 160
cadena p, formas alternativas, 160
celulas i en desarrollo . 159, 160
diversidad
generat16n, 105-6, 159-60
magnrtud, 106
en el rechazo del injerto, 355-6
evolution, 208
formas a, ternativas ourante el desarrollo, 160
frente a anticuerpos, 107
genes, 95, 104-6
genes a, 104, 105
genes 0, 104, 105
genes 7, 105
genes bi, 105-6
interaction con los superantigenos, 147
recornbrtacior genica, 105-6
reconocimiento de antigeno, 7, 8, 140
regulation a la bala, 192
sena es coestimulaooras, 146-7
tipos, 16-17
transduccion de senales, 145-7
receptor de los entrocitos de carnero IRECI, 24
receptor del 'actor de crecimiento de las celulas B
de alto peso molecular, 165
de oajo peso molecular, 165
receptor del factor de necrosis tumoral !TNFRI
en la Merle mediada por celulas Tr-, 131
evolution . 212
familia, 16, 122
receptor inh,bidor oe a celula asesina p70, 129-30
receptores activadores de las celulas asesinas, 20, 130
receptores be fucosil-manosil (MFRI, 24
receptores tie a hormona estimulante del tiroides
lTSHi, 371, 375
receptores de lirrpieza . 24
receptores oe N-acetil glucosamina, 24
receptores oe trans=errina (CD71), 22, 23, 159
receptores Fi-, 78-9
en la union fagocito-bacteria, 234
entrecruzamento inducido por IgG, 173, 174
receptores inhibidores de las celulas asesinas WR " ,
20,129
rechazo agudo, 12, 353-65
acelerada ( ,~segurda tanda~ , l, 358, 359 . 361
agudo . 358, 359,360
antigenos de histocompatibilidad, 354
cron,co, 359, 360
en inveriebrados . 2056
hiperagudo, 323, 358 . 359
papel de las celulas T, 353, 355-8
prevention, 361-5
tempo, 358-60
v tambren trasplante recien nacidos
recien nacidos, 243 . 244
anticuerpos artndiotipo, 177
celulas T . 162
enfermedad autoinmunitaria transitoria, 371-2
inductior de tolerancia, 187, 188, 197, 364
inmunoglobulinas, 72, 168
respuestas inmunitaras, 173
timectomia, 303, 355, 371
recombination somatica
inmunoglobulinas, 94, 96-100
receptores de as celulas T, 105-6, 159-60
redundancia, otocinas, 123
Indice
region Fao . inmunoglobulinas 6, 74, 75

region Fc de as inmunoglobulinas, 6, 74
region variable IVl
anticuerpo, 73, 74-5
eonst"uccion a partir de segmentos genicos,
96-100
mutation somatica, 100
teoria de los genes multiples de la linen germinal,
94
receptor de la celula T, 84-5 . 105
regiones bisagra, inmunoglobulinas . 73, 74, 76
regiones de conmutacion is), inmunoglobulinas .
102,103
regiones determinantes de la complementariedad
IRDC) ; v regiones hipervariables
regiones hipervariables (CDR)
inmunoglobulina, 80, 95
en la union antigeno-anticuerpo, 107, 108, 109
en los anticuerpos de diseno, 111
generation de la diversidad, 98, 100
receptor de la celula T, 84, 85
regiones/dommpos constantes
anticuerpo, 73, 74, 74-5, 102
receptor de las celulas T, 84, 85
respuesta de encapsulation, invertebrados, 203, 205
respuesta inmunitaria, 7-9
adaptativo; v. evasion inmunitaria adaptativa
por las bacterias . 56, 234, 237, 238
por los parasitos, 253 . 254-9
por Ids virus, 225-6
control genetico, 178-84
innata, v inmunidad innata
modulation neuroendocrina, 178
regulation, 171-85
reticulo endoplasmatico (RE)
marcaje po" inmunoglobulinas, 104, 105
montaje de peptido-CPH de clase I, 117, 118
movimiento de CPH de clase II, 118
Rickettso tsutsugamushr; 183
rinitis, alergica, 308-9, 311, 315
nnon
como brgano linfomielorde . 213, 216
deposito de inmunocomplejos, 337-8
trasplante
incidencia de tumores despues de, 273
tiempo de supervivencia, 360, 361
tratamiento rnmunosupresor, 363, 364-5
sales de aluminio, 270

salmonella recombinante . 266
Salmonella typhimunum, 183, 184, 237
sarampion
vacunas, 264 . 268
virus, 56, 225
sarco,dosis. 134, 346, 349, 351
prueba de Kveim, 347
sarcoma de Kaposi, 298. 299
Schistosorna haernatobrum, 244, 245
Schistosoma mansom, 184, 244, 245
efectos mmunopatologicos, 259
mecanismos de evasion, 254, 257, 258 . 259
muerte mediada por eosinofilos, 28, 29, 247, 248
respuestas efectoras, 246, 247, 248, 250-1,
254,255
secuencias cortas repetidas de consenso (SCR), 44
secuencias de activation basadas en la tirosina del
inmunorreceptor, 145, 146
secuencias de senaies de recombination IRSSI, 98, 99
segmentos genicos D
inmunoglobulina, 97-8, 99
segmentos genicos J
anticuerpo, 96 . 97-8, 99-100
segmentos genicos b'
anticuerpos, 96-100
receptor de las celulas T, 105-6
selection clonal, 8
teoria, 94, 187-8
selection negativa
celulas B, 163, 194-5
celulas T . 160-1, 162, 188-91
control genetico, 180, 182
en Xenopus,217-19
fuera del timo, 161, 192

por superantigenos, 180-1
programacion temporal, 191
senales de muerte en, 191
teorias cuanti tat ivas/cualitanvas, 189-90
selection positiva
celulas B, 163
celulas T, 160, 162, 188-91
control genOUco, 180, 181, 182
en Xenopus, 217-19
programacion temporal, 191
teoras cuantitativas/cualitativas, 189-90
selectinas, 16, 65
sensibilidad al berilro, 346
sensibilidad al zirconio, 346
serotonina (5-hidroxitriptamina ; 5HT), 30, 68
seudogenes, inmunoglobulinas, 98, 102
shock,233
anafilactico, 260
endotoxico, 57, 238, 239
SIDA, 296-9
toxoplasmosis en, 249, 298, 299
v. tambicn virus de la inmunodeficiencia humana
smdrome antifosfolipido, 326, 372
sindrome de Cheoiak-Higashi, 222-3
sindrome de Eaton-Lambert, 327-8, 372
sindrome de Goodpasture, 58, 326 . 330, 372
sindrome de Guillain-Barre, 372
smdrome de inmunodeficiencia adgwnda, v SIDA
sindrome de Wiskott-Aidrich (SWAT, 289-90
sindrome por hiper-IgM, 144, 286, 287
sistema de la coagulation, 68
sistema de la profenoloxidasa (Pp01, 202, 203, 204,
205
sistema de Ids grupos sanguineos ABO, 321-2
en el rechazo de inlertos, 323, 358
sistema de Ids grupos sanguineos MN, 321, 322
sistema de los grupos sanguineos Ss . 322
sistema del grupo sanguineo li, 322, 325
sistema inmunrtario
desarrollo, 155-69
evolution, 199-220
celulas . 3-5, 13-30
mediadores solubles . 5-7
sistema linfatico, 34-6
sistema linfoide, 31-41
sistema linfoide mucoao, 37-8
sistema reticuloendotelial ISREI . 4, 23, 24
sistema Rhesus, 321, 322
sistemas de Ids grupos sanguineos, 321
Staphylococcus auteus . 240
Stat-, 124
suero antilinfocitico (SALT, 364
superantigenos, 147, 180-1, 239
superfamila ce las !nmunoglobulinas, 16, 64, 122
evolution . 206, 209
superfamilia del receptor trarsmembrana,
multifuncronal, 16, 123
superfities
propias frente a alenas, 50, 51
i, protegidas ,,, 48, 50 . 51
v tambren moleculas de la superfine celular
superoxido dismutasa, 256
supervivencia del inlerto
supres16n
linfocitos autorreactivos, 188
por proximidad, 197
v tambren inmunosupresion
sustarcia reactiva lenta de la anafilaxis ISRS-AI, 29
Syk, 146
tabaquismo, 315
tacrolimo IFK506), 294-5, 362-3
TAP1, 117, 118
-AP2 . 117, 118, 183
TCR v- receptor de las celulas T
tecnica de inmunodifusion doble, 381, 382
tejido linfoide asociado a !as mucosas (TLAMI, 31, 33,
37-8
circulation de linfocitos en, 40, 41
tejido linfoide asociado al brongwo (TLAB), 31, 33
tejido linfoide asociado al intestino ITLAI), 33
en los vertebrados infenores, 213, 216
tejidos linfomieloides, 212-16

anfibios, 214-16
peces, 213
temperatura, efectos en los ectotermos, 208, 211-12
teofilina, 308, 309
tetanos, 268
vacuna toxoide, 265, 268
tetrahidrobiopterina . 133, 325
TGFjf ; v factor de crecimiento transformante (i
Thy-1, 18
tiburones, 101, 209, 210-11
tifus, 264-5
timectomia
adulto, con trasplante de medula osea, 355, 357
en anfibios, 216-17, 218
nenonatal, 303, 355, 371
timid, 31, 32, 159
aislamiento de linfocitos del, 390
aplasia congenita . 36 . 289
celulas epiteiiales, 32, 160, 214
celulas epiteaales corticales, 32
celulas epiteiiales medulares, 32
celulas nodriza, 32, 158, 162
desarrollo, 158
en anfibios, 216-19
desarrollo de las celulas T, 13, 32, 158-6t, 162
en la inmunodeficiencia combinada grave, 288
en la malnutrition, 295
evolution, 213, 214
involution relacionada con la edad, 32
organization lobulillar, 32
selection de las celulas T, v selection negativa,
selection positiva
toleranaa a to propio, desarrollo de, 161, 188-91
trasplante en anfibios, 217, 218
timocrtos, 32, 158
cortical, 158-9
en la selection negativa, 191
fase I Iprecoz), 159, 160
fase II (intermeda, comun), 159, 160
fase III (madura), 159, 160
meduar, 158-9
via de desarrollo, 158-61, 189
tiroglobulina, 174, 175, 176, 367, 370
tiroidrtis alergica experimental, 176, 370
tirosina cinasas . 145, 146
trosinasa, 278
tirotoxicosis, 371-2, 374, 376, 377
TLAM, v tejido linfoide asociado a las mucosas
TNF, v factor de necrosis tumoral
tolerancia, 187-98
celulas B ; v. celulas B Itolerancia)
celulas T, v celulas T, toleranaa
efectos de [as dosis de antigeno, 171-2
historia, 187-8
induction in vitro . 195-6
induction in vivo, 196-7
induccion neonatal, 187, 188, 197, 364
inducida oor parasitos, 258. 259
ontogenia en los anfibios, 219
potential terapeutico, 197
propias, 187, 188-195, 357, 367
celulas B, 193-5
induction experimental, 188
periferica (postimica), 161, 191-3
timica central, 161, 188-91
tipo de celuia oresentadora de antigeno, 173
via de administracior de los antigenos y, 172 . 197
toxina de Clostridium perfangens, 265
tox,na del sindrome del shock toxico, 147, 239
townas, bacterianas, 229, 3 2
inactivadas, 265
Toxocara cams, 258, 260
toxoides, 265
Toxopiasrna goodrr doxoplasmos,sl . 244, 249
en SIDA, 249 . 298, 299
mecanismos de evasion, 255-6 . 259
respuestas inmunita " ias, 247, 248, 249
transferenna adoptiva
celulas T especificas para virus, 224
toleranaa del injerto. 364
transferenna placentaria, inmunoglobulinas . 77
transfusion de sangre, 12, 321-3
induction de la tolerancia al njerto, 364-5
pruebas crL.zaoas para, 322

reacciones . 320, 322-2
trasplante. 353-65
oarreras genelcas, 353-4
an invertebrados . 205-6
en la enfermedad autoinmunitaria, 378
nduccon de tolerancia, 197
pnrcpios, 355
v tambien rechazo de injerto
tratamiento antiviral, 298-9
traiarniemo de hiposensibilizacibn, 316
Trichinera sprralrs, 243, 244
respuestas ~nmunitarias, 247, 254
susceptibilidad genetuca . 182, 183
Tnchuos tochura. 245, 252
tripanosomias s africana {enfermedad dal sueho), 244,
246,259, 260
v tambien Trypanosoma cruzr
triptasa . 307-8, 310
Trypanosoma brute,
efectos patoldgicos, 260
mecanismos de evasion, 254, 255 . 256-7, 258, 259
respuestas depend,entes de anticuerpos, 253, 254
respuestas depend antes de las celulas T, 249, 250
Trypanosoma cr uz", 184, 248, 249
vacunacior 269-70
variacior ant genica, 2567
Trypanosoma rhodesrens, 246
tuberculosis, 350-1
formation de granulomas, 134, 350-1
production de calcitriol, 134
vacunacion, 264, 269
v tambien Mycobacterium tuberculosis
tumor, 273-83
antigenos, 274-6
de origen viral, 274-5
detectados por anticuerpos, 276
detectados por las celulas rnmunitarias, 274-6
especifica, 275-6
presentation, 278, 279
como injerto tisular, 273
inducda por virus, 274, 275
mfiltrados linfoides . 277
inmunodiagnbstico, 279-80
inmunoterap,a, 280-3
mecanismos de evasion, 278
supresion inmunitara por, 174
vacunas, 271-2 . 280-1
vigilanca inmunologica, 273-4
tunicados, 199, 200, 201
Tyk2 .124
uridades formadoras de colonias IIJFC) . 156

unicaria, 302, 309
racuna(sl
actuates, 268-70
antifertdidad, 272
antigenos empleados en, 263-7
antiioiotipo, 2667
basadas en toxinas. 263, 265
cancer, 271-2, 280-1
de ADN, 266
de Haemocnlus infaenzae B, 265 . 268
de la nepatitis A, 265 269
pe a ge'ctidi'is, 264, 268
de la paste, 264-5
de la poliomielitis, 264, 265, 267, 268
de la rabia, 264, 265 . 269
de la rubeola, 264, 268
dal virus varicela-zoster, 269
eficacia . 267-8
fragmentos suocelulares/antigenos de superficie,
263 . 265-6
infecciores parasitarias, 260, 269-70
muertas, 263, 264-5, 267-8
para neumococo (Streptococcus pneumornael,
265 .269
para Streptococcus pneumoniae i-ieumococol,
265,269
pertussis, 265. 268
recombinantes, 263, 266
seguridad, 268
tifoidea, 264 265, 269
vivas, 263, 264, 267-8
atenuadas, 263, 264, 268
naturales, 263 . 264
vacuracior,11,173,263-72
adyuvantes, 270-1
coste, 268
vainas iinfoides penarteriolares . 33 . 34
van actin antigenica . 225. 226, 256-7
vasos iinfaticos eferentes . 34, 35, 39
vasos sanguineos
deoosco de inmunocomplejos, 330 . 331, 336-7
en el rechazo dal injerto . 360
VCAM-1, 40, 64
en la hipersensibilidad de tipo fv, 344, 345
en la migracidn leucocrtaria . 66, 67
vectores, enfermedad, 205, 243
venulas
migracibn leucoctaria, 63
venulas de endotelio alto IVEA), 32 . 38-40, 62
imporancia en el desplazamiento de h "rocrtos . 40
migracibn de Ids linfoctos a traves de, 63, 66-7
molecular de adherencia, 63, 65
vertebrados, 200, 20612
celulas B; nmunoglobulinas, 206-11
celulas T, I 206, 208
inmunioad no adaptativa, 211-12
tejidos linfomieloides en inferiores. 212-16
via de las cirasas MAP, 124
via de las cnasas Ras!MAP, 124
Viboo cholerae, v colera
vigilancia inmunitaria, 273-4
VIH, v virus de la inmunodet,cienca humana
viroides, 221
virus, 221-8
activation de complemento, 46
defersas contra . 10, 11, 128-9 222-5
efectos inmunopatologicos, 226-8
evasion de la respires "-a inmunitaria, 56 . 225-6
latencia. 222
modos de irfeccon, 221-2
neutralization por anticuerposlcomplemento, 223
oncogencos, inmunizacon contra, 281
persistenca, 222
proteinas, procesamiento y presentac6n . 224
due causan tumores. 274, 275
receptores de las celulas huesped, 221, 222
respuestas inmunrtar as mnatas, 222-3
respuestas mediadas por celulas B . 223-4
respuestas mediadas por ce ulas T, 224-5
vigilanca inmurolog,ca . 273-4
y autoirmunidad, 228
virus ADN dal pohoma pecueno, 273-4

virus de Epstein-Bar (VES . 273
desarrollo tumoral y, 274, 275
en la autoirmunidad, 376
estrateg as de evasion, 226
irmortalizacion de las celulas B humanas . 389
inmunoterapia tumoral y, 282
receptores, 53-4, 56
virus de la conomeningit , s Itnfocitica, 179
efectos rnmunopatologicos, 226-7
tolerancia, 172, 181, 182, 187
virus oe is nepatais murina . 228
virus de ,a ~nmunodeficiencia humana IVIHI, 225, 296
infeccon, 296-9
disfuncion inmunitaria y, 296-7
historia natural, 297-8
tratamientos antwirales, 298-9
infeccon de Iinfocaoslmacrofagos, 227, 228, 296-7
virus de la leucemia murina IMul-Vl, 275
virus de la leucemia T humana (HTLV-1), 274, 275
virus de Theiler, 228
virus dal dengue, 56, 227, 270
virus dal herpes humano 8 IHHV8), 274, 298
virus dal oeste dal No, 56
virus dal papiloma humano, 274, 275
virus dal tumor mamario munno IMMTVI, 181
virus fibromatosis shope, 226
virus herpes simple (VHS), 56, 224, 225-6
virus JC, 298
virus SV40 . 274, 275
virus vacuna, 226, 263, 266
vitam,na B12 . 372
vitamina D3, 134, 237, 351
vitronectina Iproteina Si, 51
VLA-1,64
VLA-2, 64, 67
VLA-3 . 64, 67
VLA-4, 24, 30, 64
celulas mieloides en desarrollo, 156
en la migracibn leucocitaria, 66, 67
VLA-5, 64, 67
VLA-6, 64, 67
VoreB . 103, 163, 164
04ichereriabancrofti, 245, 259
xenoinjertos, 353-4
Xenopus
celulas crtotoxicas, 211
ctocnas, 212
complemento, 211, 212
CPH, 206-8
inmunoglobulinas. 209-10
mooelos para el estudio de la inmunioad, 216-20
tejidos In'ornieloides, 214-16
Y'ersinia enterocolitica . 375

Yersima pseudotuberculosis, 234
ZAP-70. 145, 146

zidovudira IAZT1 . 298 , 9
zona dal manto. 36
zona marginal, 33, 34
Contenido
Prologo y guia de utilization
Agradecimientos
Colaboradores
vm
1 . Introduccion al sistema
inmunitario
5 . Migration celular
e inflamacion
Dr. David Male y profesor Ivan Roitt

Inmunidad adaptativa e innata
Celulas del sistema inmunitario
Mediadores solubles de la inmunidad
Antigenos
Inflamacion
Defensas frente a agentes patogenos
extracelulares e intracelulares
Vacunacion
Inmunopatologia
Dr. David Male

1
3
5
7
7
10
10
11
11
2 . Celulas que intervienen

en la respuesta inmunitaria
Profesor Peter Lydyard y profesor Carlo Grossi
Linfocitos
Fagocitos mononucleares
14
23
25
26
6. Anticuerpos
y sus receptores
Profesor Malcolm Turner
Inmunoglobulinas :
una familia de proteinas
Las diferencias de secuencia entre
las moleculas de anticuerpos pueden
ser isotipicas, alotipicas o idiotipicas
Funciones efectoras de los anticuerpos
Receptores de anticuerpos
71
73
77
77
78
79
Dr. Michael Owen

31
32
33
38
Receptores de las celulas T

Antigenos del complejo principal
de histocompatibilidad (CPH)
Organization genica del CPH
83
85
89
8 . La generation de la diversidad
4. El complemento
Profesor Frank Hay y Dr. Olwyn Westwood
Profesor Mark Walport

Introduccion
Activation del complemento
Receptores del complemento
Efectos biologicos del complemento
62
63
66
68
7 . Receptores de las celulas T

y moleculas del CPH
3 . El sistema linfoide
Los tejidos linfoides se pueden clasificar
en primarios y secundarios
brganos linfoides primarios
brganos y tejidos linfoides
secundarios
Circulation de los linfocitos
Patrones de migracion celular

Moleculas de adherencia intercelular
Mecanismos de migracion celular
Inflamacion
43
45
52
54
Teorias sobre la sintesis de anticuerpos

Variabilidad de las inmunoglobulinas
Recombination de los genes de inmunoglobulinas
Mutation somatica
Diversidad de las inmunoglobulinas de
otros vertebrados
Genes de la region constante de las cadenas
pesadas
Regulation de la sintesis de inmunoglobulinas
Genes del receptor de antigeno de las celulas T
Magnitud de la diversidad
93
94
96
100
101
102
103
104
106
9. Reconocimiento de antigenos
Dr. Michael Owen y profesor Michael Steward
Union antigeno-anticuerpo
Especificidad y afinidad de los anticuerpos
Estructura de los antigenos
Reconocimiento del antigeno por parte de
las celulas T
Procesamiento y presentation del antigeno
Estructura y ensamblaje de los complejos
molecula CPH peptido
107
110
113
114
114
10 . Reacciones inmunitarias
mediadas por celulas
125
127
128
132
134
135
135
171
172
173
174
176
178
178
Introduction
Induccion experimental
de la tolerancia
Tolerancia timica central frente
a los autoantigenos
Tolerancia postimica o periferica frente
a los autoantigenos
Tolerancia de las celulas B frente
a los autoantigenos
Tolerancia inducida artificialmente in vitro
Induccion artificial de la tolerancia in vivo
Posibles aplicaciones terapeuticas
de la tolerancia
187
188
188
193
195
196
197
15 . Evolution de la inmunidad
Profesor Marc Feldmann

139
142
145
147
150
12 . Desarrollo del sistema

inmunitario
Dr. John Horton y profesor Norman Ratcliffe

Tejidos linfomieloides de los
vertebrados inferiores
Modelos de anfibios para el estudio
de la ontogenia inmunitaria
199
206
212
216
16. Inmunidad frente a los virus

Celulas mieloides
El sistema del complemento
Celulas linfoides
Diversidad de la especificidad de los
anticuerpos
Diversidad de las clases de anticuerpos
Desarrollo de las celulas B de memoria
Regulacion por el antigeno

Regulacion por el anticuerpo
Regulacion por linfocitos
Modulacion idiotipica de las respuestas
Modulacion neuroendocrina de las
respuestas inmunitarias
Control genetico de las respuestas
inmunitarias
Profesor D. C. Wraith
11 . Colaboracion celular en la
respuesta de anticuerpos
Presentation del antigeno a las celulas T
Interacciones entre celulas B y T
Fase de la comunicacion intracelular durante
la activation de los linfocitos
Respuestas de anticuerpos in vivo
Dr. Anne Cooke
14. Tolerancia inmunitaria
Profesor Graham Rook y Dr. Frances Balkwill

Citocinas y sus receptores
Mecanismos de defensa no dependientes
de celulas T
Respuestas mediadas por celulas
y dependientes de celulas T
El papel de los macrofagos en las
respuestas inmunitarias
Formation de granulomas
Inmunopatologia
La red de citocinas
13. Regulacion de las respuestas

inmunitarias
ProfesorTony Nash
156
157
157
166
166
168
Tipos de infection virica

Respuestas inmunitarias innatas
frente a los virus
Intervention de las celulas B y T
en la defensa del huesped
Estrategias para eludir las defensas
inmunitarias
Inmunopatologia
221
222
223
225
226
21 .Inmunodeficiencia primaria
17 .Inmunidad frente
a las bacterias y los hongos
ProfesorFred Rosen
Profesor Graham Rook

Inmunidad frente a los hongos
229
240
18.Inmunidad frente a los

protozoos y los helmintos
Profesor Ian Weller, Dr. C. M. Lockwood

y Dr. R. K. Chandra
243
246
248
254
259
260
19.Vacunacion
Profesor John Playfair
Antigenos utilizados como vacunas
Eficacia de las vacunas
Seguridad de las vacunas
Coste de la vacunacion
Vacunas de las que se dispone en la actualidad
Adyuvantes
Inmunizacion pasiva
Inmunoterapia inespecifica
Vacunacion frente al cancer
Vacunas anticonceptivas
263
267
268
268
268
270
271
271
271
272
20. Inmunologlia tumoral
Inmunodeficiencia producida por farmacos

Respuestas inmunitarias y nutricion
SIDA
293
295
296
23 . Hipersensibilidad de tipo I
Profesor Jonathan Brostoff y Dr. Tony Hall
Hipersensibilidad inmediata de tipo I
Inmunoglobulina E
Genetica de las respuestas alergicas
humanas
Los genes que controlan las respuestas
especificas frente a los alergenos estan
ligados al HLA
Mastocitos
Reacciones cutaneas
Reacciones bronquiales
Factores que influyen en el desarrollo
de la alergia
El concepto de alergia por
desbordamiento
Hiposensibilizacion
Efectos beneficiosos de la IgE
302
302
304
306
307
310
311
314
315
316
317
24. Hipersensibilidad de tipo II
Profesor Peter Beverley

El tumor como tejido injertado
Vigilancia inmunitaria
Antigenos asociados a los tumores que
detectan las celulas inmunitarias
Antigenos asociados a los tumores que
detectan los anticuerpos
Respuestas inmunitarias humanas frente
a los tumores y mecanismos de evasion
Inmunodiagnostico
Inmunoterapia
285
286
290
291
22 .Inmunodeficiencia secundaria
Dr. Janice Taverne y Dr. Jan E. Bradley

Caracteristicas de las infecciones parasitarias
Mecanismos efectores
Las celulas T son esenciales para desarrollar
la inmunidad
Consecuencias inmunopatologicas
de las infecciones parasitarias
Vacunas
Anomalias de las celulas B

Defectos de las proteinas del complemento
Defectos de los fagocitos
273
273
274
276
277
279
280
Dr. David Male

Mecanismos patogenicos
Reacciones frente a las celulas
sanguineas y las plaquetas
Reacciones frente a antigenos tisulares
319
320
326
25. Hipersensibilidad de tipo III

Profesor Frank Hay y Dr. Olwyn Westwood
Tipos de enfermedades por inmunocomplejos
Mecanismos de las reacciones de
hipersensibilidad de tipo III
Modelos experimentales de enfermedades
mediadas por inmunocomplejos
Deposito de inmunocomplejos en los tejidos
Detection de los inmunocomplejos
329
330
331
333
336
338
26 . Hipersensibilidad de tipo IV
Profesor Ross Barnetson, Dr. David Gawkrodger
y profesor ayudante Warwick Britton
Hipersensibilidad por contacto
Hipersensibilidad granulomatosa
Reacciones celulares en la
hipersensibilidad de tipo IV
Enfermedades que cursan con
hipersensibilidad granulomatosa de tipo IV
341
345
346
347
348
27 . Trasplante y rechazo
Profesor Ian Hutchinson
Obstaculos frente a los trasplantes
Antigenos de histocompatibilidad
Las leyes del trasplante
Papel que desempenan los linfocitos T
en el rechazo
Curso temporal del rechazo
Prevention de los rechazos
353
354
355
355
358
361
28. Autoinmunidad
y enfermedades
autoinmunitarias
ProfesorIvan Roitt
La relation entre autoinmunidad y enfermedad
Tipos de enfermedades autoinmunitarias
Factores geneticos
Patogenesis
Etiologia
Valor diagnostico y pronostico
de los autoanticuerpos
Tratamiento
367
367
369
370
373
377
377
29 . Tecnicas inmunologicas
Profesor Michael Steward y Dr. David Male
Tecnicas de determination del
complemento
Separation de poblaciones de linfocitos
Modification genica dirigida
y animales transgenicos
381
387
390
390
391
394
Apendices
I
Especificidades HLA
II
Marcadores CD
III
Las principales citocinas
397
398
402
Glosario
404
Indice
411

Inmunologia - Roitt

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Inmunologia - Roitt

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

ROITT " BROSTOFF " MALE

Se lean discirado una serie dc iconos claye para facilitar

Iconos que se utilizan de forma habitual en todo el libro

Los editores dc csta obra hail recibidt> cl magnifico respal

Cathryn Waters, bajo la direccion sicntpre marayillosa dc

Dr. Tony Hall

Professor Ross St . C . Barnetson

Professor Frank C . Hay

Professor Peter C . L . Beverley

Dr. John Horton

Professor Ian V. Hutchinson

Professor Fred S . Rosen

Dr. David K . Male

Professor Mark J . Walport

Professor Tony Nash

Dr. Olwyn M . R . Westwood

Dr. Michael J . Owen

Professor Ian Weller

Professor John H . L. Playfair

Introduction al sistema inmunitario

" Los NO ocitos ejercen If unciones especializadas . Las

citin do rcaccioncs inmunopatol6gicas, a, clue se estudiaran en la

La prinicra fast do cualquicr respuesta inniunitaria consists en cl

Fig . 1 .1 . La mayoria de los agentes infecciosos a los clue se ve

Introduccidn al sistema inmunitario

Pat6genos intracelulares y extracelulares

Fig . 1 .2 . El sistema inmunitario debe

cn los Ijyuidos tisularcs o cn la Sangre . Lxisten diNcrsos tipos de

Celulas del sistema inmunitario

Interaccion entre linfocitos y fagocitos

Fig. 1 .3 . Los linfocitos B liberan anticuerpos que se Linen a los

CELULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO

Fagocitos mononucleares. 1.1 g,rupo neas mtp()rcuttc tic :c

Existen dos tipos principales de linfocitos

Resumen: Componentes del sistema inmunitario

Fig. 1 .4. En esta figura se muestran los componentes principales del

sintetiza y secrets solamente un conjunto determinado de citocinas o

Introduction al sistema inmunitario

Fagocitos de la estirpe de fagocitos mononucleares

los lintiacitos T maduran cn CI time, micntras quC IOS lint6citos B

Fig. 1 .5 . Muchos organos contienen celulas fagociticas procedentes

Celulas T. Hay \ arias tipos dc cclulas 1, Cada uno dc los cualcs

Las celulas citotoxicas reconocen y destruyen

Fig. 1 .6. Las celulas B producen

Mediadores solubles de la inmunidad

Linfocitos granulosos grandes. E\istc un grupo do lintioci-

tos, (Acno111inatto% linl()Cilt)% gr,lnuIOsos grant1cs i I .GG i, yuc CS

La inflamacion esta bajo el control de celular

Bas6filos y mastocitos. f-:ua% cclulas c%tan rcl,lctas do gnuml()%

quo: co nticrun dilcrsor% nlcthadoorcs yuc proonmcrcn la intlanlacioin

Resumen : Funciones del complemento

Plaquetas . Las playucta% tambicn pucclcn sccrctar nlctliatloorc%

Las proteinas del complemento son mediadores

coca tiinciom prmcih .tl is trontrtolar la intlamacion . Los di%tinto %

Fig. 1.7 . 1. El sistcma del complemento es capaz de lisar las

~itroducci6n al sistema inmunitario

Las citocinas son mol6culas diversas que

Resumen: Interferones (IFN)

1 ::1 tcrntino citocina SC aplica .t tin gr:ut nunuroo cic moleculas di

mera linca dc dctcnsa tiCnte .t nurchos virus.

Interleucinas (IL) . Las intcrICUCinas Soil tin CStCrlSO grupot dC ci,

Los anticuerpos se unen especificamente