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PenicilinaWikipedia,laenciclopedialibre

Penicilina
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Laspenicilinassonantibiticosdelgrupodelosbetalactmicosempleadosprofusamente
en el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias sensibles. La mayora de las
penicilinas son derivados del cido 6aminopenicilnico, difiriendo entre s segn la
sustitucinenlacadenalateraldesugrupoamino.LapenicilinaGobencipenicilinafueel
primer antibitico empleado ampliamente en medicina su descubrimiento ha sido
atribuido a Alexander Fleming en 1928, que obtuvo el Premio Nobel en Fisiologa o
Medicina en 1945 junto con los cientficos Ernst Boris Chain y Howard Walter Florey,
creadoresdeunmtodoparaproducirelfrmacoenmasa.

Penicilina

Noseconoceporcompletoelmecanismodeaccindelaspenicilinas,sibiensuanalogaa
la DalanilDalanina terminal, situada en la cadena lateral peptdica de la subunidad del
peptidoglicano, sugiere que su carcter bactericida deriva de su intervencin como
inhibidor del proceso de transpeptidacin durante la sntesis de aquel. De este modo, la
penicilina acta debilitando la pared bacteriana y favoreciendo la lisis osmtica de la
bacteriaduranteelprocesodemultiplicacin.1
Existe una gran diversidad de penicilinas. Algunas especies de hongos del gnero
Penicillium sintetizan de forma natural penicilinas, como el primer tipo aislado, la
penicilinaG.Noobstante,debidoalaaparicinderesistencias,sehandesarrolladootras
familias siguiendo bsicamente dos estrategias: la adicin de precursores para la cadena
lateralenelmediodecultivodelhongoproductor,loquesetraduceenlaproduccinde
penicilinas biosintticas y la modificacin qumica de la penicilina obtenida por la
fermentacinbiotecnolgica,loquedalugaralaspenicilinassemisintticas.2

Nombre(IUPAC)sistemtico
cido4Tia1azabiciclo(3.2.0)heptano2carboxlico,3,3dimetil
7oxo6((fenilacetil)amino)(2S(2alfa,5alfa,6beta))

Identificadores
NmeroCAS

61336

CdigoATC

J01CE01

PubChem

5904

Las penicilinas difieren entre s segn su espectro de accin. Por ejemplo, la

bencilpenicilina es eficaz contra bacterias Gram positivas como estreptococos y
estafilococos, y Gram negativas, como gonococos y meningococos, pero debe
administrarse por va parenteral debido a su sensibilidad al pH cido del estmago. La
fenoximetil penicilina es, en cambio, resistente a este pH y puede administrarse por va
oral. La ampicilina, adems de mantener esta resistencia, es eficaz contra otras bacterias
GramnegativascomoHaemophilus,SalmonellayShigella.1

DrugBank

DB01053

ChEBI

18208

Si bien las penicilinas son los antibiticos menos txicos, pueden causar alergias, en
ocasionesseveras.Sinembargo,soloel1%delospacientesquerecibentratamientoscon
betalactmicos las desarrollan.3 Puesto que un shock anafilctico puede conducir a la
muertedelpaciente,esnecesariointerrogarloantesdeiniciareltratamiento.

Densidad

1,41g/cm

P.deebullicin

97C(207F)

Solubilidaden
agua

0,285mg/mL(20C)

Ademsdesuspropiedadesantibacterianas,lapenicilinaesunefectivoantdotocontralos
efectosdelenvenenamientoporamanitina,unodelosaminocidostxicosdeloshongos
delgneroAmanita.4

ndice

Datosqumicos
Frmula
Pesomol.

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334,4356,34g/mol
Datosfsicos

Farmacocintica
Biodisponibilidad 6075%(humanos)
30%(animales)
Uninproteica

5080%,principalmente
albmina

Vidamedia

30minutos3horas

Excrecin

1Historiadelaspenicilinas
1.1AlexanderFleming
1.2Primerasaplicacionesenmedicinayaislamiento
1.3Desarrollodelaproduccinindustrialyotraspenicilinas
1.4Penicilinassintticas
2Estructuraqumica
2.1Propiedades
2.2Alrgenos
3Clasificacin
3.1Penicilinasnaturalesybiosintticas
3.1.1BencilpenicilinaopenicilinaG
3.1.2FenoximetilpenicilinaopenicilinaV
3.2Penicilinassemisintticas
3.2.1Resistentesalactamasas
3.2.2Aminopenicilinas
3.2.3Antipseudomnicas
3.2.3.1Carboxipenicilinas
3.2.3.2Ureidopenicilinas
3.2.4Amidinopenicilinas
3.2.5ResistentesabetalactamasasdeGramnegativos
4Mecanismodeaccin
5Usoenclnica
5.1Aplicacinveterinaria
5.2Implicacionesclnicas

C16H18N2O4S

Renal
Datosclnicos

Cat.embarazo

B(EUA)

Estadolegal

Vasdeadm.

Intramuscularyoral
Avisomdico

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6Farmacologa
6.1Unidades
6.2Reaccionesadversas
6.2.1Alergiaalapenicilina
6.2.2Interaccionesmedicamentosas
6.3Resistenciaalapenicilina
7Produccinbiotecnolgica
7.1Biosntesisysemisntesis
7.2Regulacindelasntesis
8Vasetambin
9Notas
10Referencias
11Enlacesexternos

Historiadelaspenicilinas
Vasetambin:Anexo:Descubrimientodelapenicilina

Aunque generalmente se atribuye a Alexander Fleming el descubrimiento de la penicilina, muchas pocas y culturas diferentes llegaron
mediantelaobservacinylaexperienciaaconoceryemplearlaspropiedadesbactericidasdelosmohos.Sehandescubiertoprecedentesenla
GreciaeIndiaantiguas,yenlosejrcitosdeCeilndelsigloII.Haestadotambinpresenteenlasculturastradicionalesderegionestandistintas
ydistantescomoSerbia,RusiaoChina,ascomoenlosnativosdeNorteamrica.56Sesolaaplicaralimentosflorecidosotierradelsueloque
contuvierahongosalasheridasdeguerra.DesdeelsigloVIIIporlomenos,losmdicosrabescurabaninfeccionesuntandolasheridasconuna
pastablancaqueseformabaenlosarnesesdecueroconqueseensillabanlosburrosdecarga.AlolargodelsigloXVIIalgunosfarmaclogosy
herboristasingleses,comoJohnParkington,incluyeroneltratamientoconhongosenlosregistrosdefarmacia.N1
A finales del sigloXIX,Henle (uno de los grandes cientficos de la llamada "generacin intermedia")
suscitaensudiscpuloRobertKoch,enlaUniversidaddeGotinga,elintersporlostrabajosdeAgostino
BassiyCasimirDavaine,quelellevaraainvestigaralosmicroorganismoscomoagentescausalesdelas
enfermedades. Esto le conducira en 1876 a descubrir que Bacillus anthracis era el agente causal
especficodelcarbunco,enlalneadelateoramicrobianadelaenfermedad,yaenunciarsusclebres
postulados.9 Ms tarde, Paul Ehrlich, que trabaj con Koch en Berln, desarroll el concepto de
"Magische Kugel" o bala mgica, denominando as a aquellos componentes qumicos que pudieran
eliminar selectivamente a los grmenes. Finalmente, en 1909 consigui sintetizar un compuesto, el N
606, ms tarde conocido como salvarsn, que se mostr eficaz contra la sfilis.10 Este descubrimiento
influy posteriormente en Alexander Fleming, hasta el punto de que existen caricaturas del joven
Flemingcaracterizadoyapodadocomo"recluta606".11
Almismotiempoopocodespus,conocidoelhechodequelasbacteriaspodanprovocarenfermedades,
se sucedieron multitud de observaciones, tanto in vivo como in vitro, de que los mohos ejercan una
accinbactericida.Porsolocitaralgunosnombres,sirvandeejemplolostrabajosdeJohnScottBurdon
Sanderson,JosephLister,WilliamRoberts,John Tyndall, Louis Pasteur y Jules Francois Joubert, Carl
Garr,VincenzoTiberio,ErnestDuchesne,AndreGratiaySaraDath.

HospitalSt.MarydeLondres,en
cuyafamosaalaClarenceestaba
situadaeldepartamentode
inoculacindeAlmrothWrighty
AlexanderFlemingdondetuvolugar
eldescubrimientodelapenicilina. 7 8

Enmarzode2000,mdicosdelHospitalSanJuandeDiosdeSanJos(CostaRica)publicaronlosescritosdelcientficoymdicocostarricense
Clodomiro Clorito Picado Twight (18871944). En el reporte explican las experiencias que adquiri Picado entre 1915 y 1927 acerca de la
accininhibitoriadeloshongosdelgneroPenicilliumsobreelcrecimientodeestafilococosyestreptococos(bacteriascausantesdeunaseriede
infeccioneshumanas).12Aparentemente,CloritoPicadoreportsudescubrimientoalaAcademiadeCienciasdePars, pero no lo patent, a
pesardequesuinvestigacinhabasidoiniciadaunospocosaosantesqueladeFleming.1314

AlexanderFleming
Eldescubrimientodelapenicilinahasidopresentadocomounejemploicnicodecmoprocedeel
mtodo cientfico a travs de la observacin, y de la habilidad singular de Alexander Fleming
interpretando un fenmeno casual.15 El propio Fleming abona esta versin en su conferencia de
recepcindelpremioNobel.16Sinembargo,algunosautoresrevisanestahistoriaoficial,yopinanque,
sin restar mritos, est distorsionada por mitos, la necesidad de propaganda en la Segunda Guerra
Mundialytambinunaciertaluchaporelprestigiodeinstitucionesconinfluenciassobrereasdelpoder
ylaprensa.17 18 19GeorgeWong,alconsiderarlaversindeundescubrimientocasual,hacenotarlos
siguientesantecedentes:20
FotografadeAlexanderFleming,
Conocaacasitodoslosautoresmencionadosenelapartadoanterior.Sugrannmeroesyaporsi
descubridordelapenicilina,ensu
solo indicador de que exista toda una corriente que investigaba en el campo con mutuo
laboratorio
16
conocimientodetrabajos.ElpropioFlemingloadmiteensuconferenciadeNobel.
Buscabaactivamenteunasustanciabactericida:impresionadoporloscamposdeguerraeuropeos
enlaPrimeraGuerraMundialylasbajasporinfeccinenlasheridas,ensayconsalvarsn,descubrilalisozimaconstatandoqueno
afectabaaningunodelosorganismosproblemticosdelapenicilina,yelloaunencontradelalneamarcadaporsujefe,AlmrothWright,
msinteresadoenlainmunizacin.Comparaensuprimertrabajoelespectrodeaccindelapenicilinaylalisozima.

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EldescubrimientodelapenicilinasegnFlemingocurrienlamaanadelviernes28deseptiembrede1928,cuandoestabaestudiandocultivos
bacterianosdeStaphylococcusaureusenelstanodellaboratoriodelHospitalSt.MaryenLondres,situadoenelAlaClarence,ahorapartedel
ImperialCollege.21Trasregresardeunmesdevacaciones,observquemuchoscultivosestabancontaminadosylostiraunabandejadelysol.
Afortunadamente,recibiunavisitadeunantiguocompaeroy,alensearleloqueestabahaciendoconalgunadelasplacasqueannohaban
sidolavadas,sediocuentadequeenunadeellas,alrededordelhongocontaminante,sehabacreadounhalodetransparencia,loqueindicaba
destruccincelular.Laobservacininmediataesquesetratabadeunasustanciadifusibleprocedentedelcontaminante.Posteriormenteaisly
cultivelhongoenunaplacaenlaquedisponaradialmentevariosmicroorganismoscomprobandoculeseransensibles.Laidentificacindel
espcimen como Penicillium notatum la realiz Charles Tom. Public su descubrimiento sin que recibiera demasiada atencin y, segn los
compaerosdeFleming,tampocolmismosediocuentaenuniniciodelpotencialdelasustancia,sinoprogresivamente,enespecialporsubaja
estabilidad.Ensutrabajoobtuvounfiltradolibredeclulasqueinyectaconejos,comprobandoasquecarecadetoxicidad.Tambinapreci
suutilidadparaaislarHaemophilusinfluenzaeapartirdeesputos.202223

Primerasaplicacionesenmedicinayaislamiento
Debido a su carcter tmido, Fleming no consegua transmitir entusiasmo sobre su descubrimiento,
aunquecontinudurantemuchotiempotrabajandoenl,hasta1934enqueloabandonparadedicarsea
lassulfamidas.20Laprimerademostracindequelapenicilinaeratilparalamedicinalallevacabo
en1930elpatlogoinglsCecilGeorgePaine,antiguoalumnodeFleming,queintenttratarlapsicosis,
pero sin xito, probablemente porque el medicamento no era administrado con suficiente profundidad.
Sin embargo, logr tener xito aplicando el filtrado en neonatos para el tratamiento de la oftalma
neonatal, logrando su primera cura el 25denoviembre de 1930, en un adulto y tres bebs.24 Aunque
estosresultadosnofueronpublicados,influyeronenHowardWalterFlorey,quefuecompaerodePaine
enlaUniversidaddeSheffield.

Aspectoalmicroscopiopticodelas

hifasyconidiforosdePenicillium,
Entre1928y1938Floreyseinteresenprimerlugarporlalisozima,yposteriormenteporelsegundo
hongodelcualseaisllapenicilina.
descubrimientodeFleming.Adiferenciadeesteltimo,quecasinocontabaconplantilla,formungran
equipo con personalidades de la talla de Chain, Leslie Falk, Norman Heatley y hasta otros 22
colaboradores entre investigadores y tcnicos con gran cantidad de medios en la escuela de patologa Sir William Dunn de Oxford, aunque
curiosamente,segnFlorey,noporsupotencialfarmacutico,sinoporunpurointerscientfico.Sucapacidaddeprocesadosuperabalos500
litrosdecultivosemanales.20

La purificacin de la penicilina se produjo en 1939, a cargo del bioqumico Heatley, utilizando grandes volmenes de filtrado mediante un
sistema a contracorriente y extraccin por amil acetato. Edward Abraham termin de eliminar el resto de impurezas por cromatografa en
columnadealmina.PosteriormenteseproblasustanciaenratonesinfectadosconStreptococcus.Elprimerserhumanotratadoconpenicilina
purificadafueelagentedepolicaAlbertAlexanderenelHospitalJohnRadcliffe,el12defebrerode1941.Elpacientefalleciporquenosele
pudoadministrarsuficientefrmaco.25
LasprimerascompaaseninteresarseporlapatentefueronGlaxoyKemballBishop.

Desarrollodelaproduccinindustrialyotraspenicilinas
A partir de las investigaciones de Florey en 1939 y de Heatley en 1941, la produccin industrial de la
penicilinaenEuropasevioenapuroseconmicosdebidoalcomienzodelaSegundaGuerraMundial.Los
cientficosbritnicosbuscaronayudaenlosEstadosUnidos,especficamenteenloslaboratoriosdePeoria,
Illinoisdondesuscientficosestabantrabajandoenmtodosdefermentacinparaacelerarelcrecimientode
cultivosdehongos.26El9dejuliode1941FloreyyHeatleypartierondelaUniversidaddeOxfordconuna
pequeacantidaddepenicilinahacialosEstadosUnidos.Bombearonairedentrodeenormescubasllenasde
mazfermentadoconotrosingredientesyaditivosclavesloquedemostrpoderhacercrecerrpidamente
grandescantidadesdepenicilinaencomparacinconlosantiguosmtodosdecrecimientosobresuperficies
planas.27 La cepa de Penicillium que tuvo el mejor rendimiento no fue la importada por los cientficos
britnicossinounacepaquecrecasobreunmelnenunodelosmercadosdePeoria,mejorandolacantidad
de produccin en las condiciones inmersas de la nueva tcnica del laboratorio estadounidense,
aproximadamente7080unidadesdepenicilinapormililitrodecultivo.28
El 26 de noviembre de 1941, Heatley y Andrew J. Moyer, el experto del laboratorio en Peoria, lograron
mejorar10veceslaproduccindepenicilina.Conelaumentodelacantidaddepenicilinatambinbajel
costodeunadosis.Desdeelprecioincalculableen1940,elpreciodelapenicilinabajaUS$20pordosis
enjuliode1943ymsana$0,55pordosisen1946.Comoconsecuencia,loslaboratoriosenGranBretaa
en 1999 y en Peoria en 2001 fueron designados como Monumento Qumico Histrico Internacional
(InternationalHistoricChemicalLandmark).2930

Penicilinassintticas

Galpndefermentacin,similara
loscalderosdondesepreparpor
primeravezlaproduccinmasiva
depenicilinasumergida,en
Illinois,EstadosUnidos.

Una de las varias presentaciones de la penicilina producida de modo natural es la bencilpenicilina o penicilina G, la nica que se usa
clnicamente. A ella se asociaron la procana y la benzatina para prolongar su presencia en el organismo, obtenindose las respectivas
suspensionesdepenicilinaG+procanaypenicilinaGbenzatina,quesolosepuedenadministrarporvaintramuscular.
Mstarde,semodificlamolculadepenicilinaGparaelaborarpenicilinassintticas,comolapenicilinaV,quesepuedenadministrarporva
oralalresistirlahidrlisiscidadelestmago.Sinembargo,elrelativamenteestrechoespectrodeaccindelaactividaddelapenicilinaVhizo
quesesintetizaranderivadosconaccinsobreunamsampliagamadeagentesinfecciosos.Elprimerpasofueeldesarrollodelaampicilina,
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efectivafrenteapatgenosGrampositivosyGramnegativos,queademsresultconsiderablementeeconmicadeadquirir.Otroavancefueel
desarrollo de la flucloxacilina, usada contra bacterias productoras de lactamasa como los Staphylococcus. Actualmente existen mltiples
derivados sintticos de la penicilina, como la cloxacilina y la amoxicilina, que se administran por va oral y de las que existe un abuso de
consumo por la sociedad en general para autotratamiento de infecciones leves vricas que no precisan terapia antibitica. Esta situacin ha
provocado un alto porcentaje de resistencia bacteriana frente a las penicilinas y ha llevado a la ineficacia de los betalactmicos en algunas
infeccionesgraves.
Laspenicilinashansidoampliamenteutilizadasenelcampodelaveterinariadesde1950,enquecomenzaronaaadirsecomoaditivosenel
pienso, debido a su efectividad reduciendo la mortalidad y la morbilidad frente a infecciones clnicas, as como el incremento de la tasa de
engorde.31Dehecho,laamoxicilinafuedescritaen1976comounapenicilinaparausoveterinario.32Sehasugeridolarelacinentreesteusoy
laseleccindecepasresistentesconcapacidaddeinfectarahumanos.Sinembargo,aunquealgunosantibiticosseaplicanenamboscampos,la
mayoradelasresistenciasenhumanossehandesarrolladoporunmalusoenmedicina.33

Estructuraqumica
Laspenicilinaspertenecenaunafamiliadecompuestosqumicosconunaestructuraqumicapeculiarquele
confiere una actividad caracterstica contra un grupo determinado de bacterias.17 A pesar de que existen
diferentes variantes, la estructura qumica esencial de la penicilina fue descubierta por Dorothy Crowfoot
Hodgkin entre 1942 y 1945.34 La mayora de las penicilinas poseen como ncleo qumico el anillo 6
aminopenicilnico y difieren entre s segn la cadena lateral anclada a su grupo amino. Este ncleo 6
aminopenicilnicooncleopenamconsta,asuvez,deunanillotiazolidnico(unanilloaminofenlicodelos
tiazoles) enlazado a un anillo lactmico35 este ltimo, aparentemente esencial para la actividad
antimicrobianadelcompuesto,36eshidrolizadomediantepenicilinasas(enzimastipolactamasas)porlas
bacteriasresistentesapenicilinas.1
Adems del nitrgeno y el azufre del anillo tiazolidnico y lactmico, la penicilina tiene las siguientes
agrupaciones:

Estructuramoleculardelncleo
delaspenicilinas.Semuestrael
anillo6aminopenicilnico
consistenteenunanillo
lactmico(alaizquierda,conun
N)yotrotiazolidnico(ala
derecha,conunS).

Ungrupocarboxiloenlaposicin2.
Unradical2metilenlaposicin3.
Ungrupoamino en la posicin 6, con distintos derivados del grupo acilo como posibles sustituyentes, que son los responsables de las
diversascaractersticasdelasdiferentespenicilinas.
Enlamolculahaytrescarbonosasimtricos:
1. ElcarbonoC2,quetieneunaconfiguracinabsolutaS(sentidocontrarioalasagujasdelreloj).
2. LoscarbonosC5yC6,quetienenunaconfiguracinabsolutaR,presentandocadaunodesushidrgenosisomeracisentreellos.

Propiedades
La penicilina natural o penicilina G es cristalina, totalmente soluble en agua, soluciones salinas y dextrosas isotnicas. El radical R, es el
responsabledelasensibilidadalahidrlisisporpartedelaslactamasas,delenlaceaprotenastransportadorasydelvnculoconlasprotenas
bacterianasPBPquetransportanalapenicilinadentrodelaclula.37Adems,seleasociaalapenicilinaundipptidocistenavalina,haciendo
quelapenicilinatengalaidealafinidadporlaenzimabacterianatranspeptidasa,lacualnoseencuentraenelcuerpohumanoyquepermitela
sntesisdelpeptidoglucano.
Existe una analoga estructural entre la penicilina y el dipptido DalanilDalanina terminal asociado a las unidades de peptidoglicano que
aparecendurantelaformacindelaparedcelulardeciertasbacterias(procesodetranspeptidacin).ElnuclefiloO()serinadelatranspeptidasa
atacalosgruposcarbonilosdeloslactmicos,comolapenicilina,poresaanalogaasusustratoDAlaDAla,eldipptidoantesmencionado.
Deesamanera,unindosecovalentementealosresiduosdeserinadelsitioactivodelaenzimaenformadecomplejopeniciloil,lapenicilina
inhibealatranspeptidasabacteriana.37

Alrgenos
Losmetabolitosquederivandelamolculaintactadepenicilinaactancomohaptenosysevuelveninmunitariamenteactivosatravsdesu
unindetipocovalente,conlasprotenasendgenasenelcuerpo,preferentementeporataquesalosgruposaminodelalisinadeestasprotenas
transportadoras,pudiendoinducirasunareaccindehipersensibilidad.3638Elintermediarioantignicodelaspenicilinaseselcidopeniciloil
que se forma al abrirse el anillo lactmico. El 95 % de la droga unida a los tejidos aparece en esta forma. Dicho cido, conjugado con un
transportadorproteicoinmunognicoesunodelosagentesmsusadosenlaspruebascutneasparadeterminarsiunpacienteesalrgicoala
penicilina.Otrosdeterminantesmenosfrecuentes,queincluyenalbenzilpeniciloatoylaaminabenzilpeniciloilsonproductosqueseformanin
vivoypuedentambinencontrarseenlassolucionesdepenicilinapreparadasparasuadministracincomercial,quepuedeninducirunareaccin
dehipersensibilidad.36

Clasificacin
ClasificacindelasPenicilinas39
Naturales

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Resistentes
alcido

Antiestafiloccicas

Gramnegativas

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PenicilinaG
(bencil)

PenicilinaV

PenicilinaG
Procana

Feneticilina

PenicilinaG
benzatina

Propicilina

Aminopenicilinas
Amoxicilina

Ncleocomn

Nafcilina

Isoxazolilopenicilinas: Temocilina
Cloxacilina
Dicloxacilina
Flucloxacilina
Oxacilina

Antipseudomonas
Ampicilina:

Ticarcilina

Becampicilina
Metampicilina
Pivampicilina
Talampicilina Apalcilina

Hetacilina
Espicilina

Meticilina

Ciclacilina

Bencilpenicilina

Azlocilina

Amoxicilina

Amidinopenicilinas
Carbenicilina:

Mecilinam

Carfecilina
Carindacilina
Pivmecilinam
Mezlocilina

Flucloxacilina

Unaaminopenicilina

Laspenicilinasseclasificanendosgrupos,naturalesysemisintticas,yencadaunodeelloshaycompuestosrelativamenteresistentesaljugo
gstricoyporlotantosepuedenadministrarporvaoral,porejemplo,lapenicilinaV,ladicloxacilinaylaamoxicilina.
Eltrminopenicilinaseusaamenudo,ensentidogenrico,paracualquieradelasvariantesquederivandelapenicilinamisma,enespecial,la
benzilpenicilina. Estas tienen la mayor actividad contra organismos Gram positivos, cocos Gram negativos y organismos anaerobios que no
producenlactamasa.Sinembargo,presentanunabajaactividadcontrabacilosGramnegativos.Todossonsusceptiblesalahidrlisispor
lactamasas.Lapenicilamina,unmetabolitodelapenicilinayanlogodelaminocidocistena,esefectivoparaelaliviodelaartritisreumatoide
reduciendolavelocidaddeaparicindenuevosdaosaarticulaciones,aunqueraravezesrecetadodebidoasuelevadatoxicidad.40Tambin
existenenelmercadopenicilinassintticas,comolaticarcilina,lamezlocilinaylapiperacilina.

Penicilinasnaturalesybiosintticas
Laspenicilinasnaturalessonaquellasgeneradassinintervencinbiotecnolgica.Entreellasdestacanlabencilpenicilina,comoproductofinalde
intersteraputico,ylosintermediariosaislablescomolaisopenicilinaNolapenicilinaN.Lasbiosintticas,encambio,seproducenmediante
adicindedeterminadoscompuestosenelmediodecultivodelbiorreactorempleadodurantesuproduccin,esdecir,sinquetengalugarun
aislamientoyunamodificacinqumicaexvivo.Entrelasbiosintticasdestacan:lafenoximetilpenicilina,laalilmercaptometilpenicilinay,de
nuevo,labencilpenicilina(puesesposibleinducirsusntesisaplicandociertosprecursoresenelfermentador).1
BencilpenicilinaopenicilinaG
Labencilpenicilina,comnmenteconocidacomopenicilinaG,eselestndardelaspenicilinas.Porlo
generalseadministraporvaparenteral(intravenosa,intratecalointramuscular),porquetiendeaperder
estabilidadconeljugogstricodelestmago.Debidoaqueseadministrainyectada,sepuedenalcanzar
mayoresconcentracionesdelmedicamentoenlostejidosqueconlapenicilinaVofenoximetilpenicilina.
Estasmayoresconcentracionessetraducenenunamayoreficaciaantibacteriana.
LasventajasdelapenicilinaGsonsubajocosto,sufciladministracin,suexcelentepenetracinenlos
tejidosysundiceteraputicofavorable.Encontraste,lasdesventajassonsudegradacinporelcido
gstrico, su destruccin por las lactamasas bacterianas y su asociacin con el desarrollo de reaccin
adversaencercadel10%delospacientes.

Estructuraqumicadela
bencilpenicilina.

Las indicaciones especficas de la penicilina G incluyen:41 celulitis, endocarditis bacteriana, gonorrea, meningitis, neumona por aspiracin,
abscesopulmonar,neumonaadquiridaenlacomunidad,sfilisysepsisennios.
Bencilpenicilinaprocana
Labencilpenicilinaprocana(DCI),conocidatambincomopenicilinaGprocana,esunacombinacindelapenicilinaGconunanestsico
local,laprocana.Estacombinacintienecomofinreducireldolorylaincomodidadasociadaconlavoluminosainyeccinintramuscularde
penicilina. Tras la administracin de una inyeccin intramuscular, el frmaco se absorbe lentamente en la circulacin y se hidroliza a
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bencilpenicilina. Por ello, es administrada cuando se desea que sus concentraciones sean bajas pero prolongadas. Este antibitico es muy
utilizadoenveterinaria.
Lapenicilinaprocanicaseindicaparatodaslasinfeccioneslocalesgravesporestreptococos,bacteriasanaerobias,neumococosygonococos,
sfilis, ntrax por B. anthracis (como coadyuvante), otitis media aguda purulenta, mastoiditis aguda, amigdalitis aguda por estreptococo
hemolticodelgrupoA,neumonaneumoccica,abscesoperitonsilarysubmandibularygonorrea.Lasindicacionesespecficasdelaprocana
penicilinaincluyen:41sfilis,N2infeccionesdelaparatorespiratoriodondeelpacientenocumplesutratamientooral,celulitisyerisipela.
Enelpasadoseusabaparaeltratamientodelagonorreagenitourinaria.Sinembargo,labacteriaNeisseriagonorrhoeaefrecuentementeproduce
lactamasas y ha llegado a desarrollar resistencia a la penicilina, por lo que se ha reemplazado por ceftriaxone. Tambin se usaba para el
tratamiento de la neumona neumoccica no complicada, pero el surgimiento del Streptococcus pneumoniae penicilinorresistente en algunos
paseshalimitadosuuso.
Bencilpenicilinabenzatnica
La bencilpenicilina benzatnica o penicilina G benzatnica (DCI), es una combinacin con benzatina que se absorbe lentamente en la
circulacinsanguneadespusdeunainyeccinintramuscularyluegosehidrolizaabencilpenicilina.Eslaprimeraopcincuandoserequiere
unaconcentracinbajadebencilpenicilina,permitiendounaaccinprolongadadelantibiticopormsde24semanasporcadainyeccin.La
administracin de penicilina G benzatnica o benzetacil LA puede presentar ocasionalmente una reaccin alrgica anafilctica en pacientes
hipersensibles. La penicilina G sdica es administrada en casos de difteria, de infecciones del aparato respiratorio o del aparato genital y en
ciertas infecciones producidas por Gram negativos, como la meningitis y la endocarditis.40 Puede causar urticaria, prurito y, muy rara vez,
choqueanafilctico.
Lasindicacionesespecficasdelabencilpenicilinabenzatnicaincluyen:41profilaxisdelafiebrereumticaysfilisenfasetempranaolatente.
FenoximetilpenicilinaopenicilinaV
Lafenoximetilpenicilina,comnmentellamadapenicilinaV,eslanicapenicilinaactivaporvaoral.
Tiene una actividad menor que la bencilpenicilina, por lo que se administra cuando no se requiere
alcanzarconcentracioneselevadasenlostejidos.
Con la penicilina oral V, el espectro es prcticamente igual al de la penicilina G: estreptococos,
neumococos y Neisseria, algunos anaerobios y estafilococos no productores de penicilinasa. No es
inactivadaporeljugogstrico,alcanzndoseenpocotiempoconcentracionesadecuadasdepenicilinaen
tejidosyplasmasanguneo.Laabsorcinnoestinfluidaporlascomidas.Lasindicacionesespecficas
paralapenicilinaVincluyen:41infeccionescausadasporStreptococcuspyogenes(comolaamigdalitis,
la faringitis e infecciones de la piel), profilaxis de la fiebre reumtica y gingivitis moderada o severa
(juntoconmetronidazol).

Estructuraqumicadela
fenoximetilpenicilina.

La penicilina V es la primera opcin en el tratamiento de infecciones odontolgicas. Ocasionalmente puede causar diarreas que no suelen
requerirsuspensindelaterapia.Raravezproducereaccionesalrgicasseverasysuelensermslevesqueconpenicilinaparenteral.

Penicilinassemisintticas
Las penicilinas semisintticas son aquellas generadas mediante el aislamiento de un intermediario estable durante una produccin
microbiolgica industrial (fermentacin en biorreactores) continuada por la modificacin qumica o enzimtica del compuesto aislado.1 Se
dividen segn su accin antibacteriana en cinco grupos: resistentes a lactamasas, aminopenicilinas, antipseudomonas, amidinopenicilinas y
resistentesalactamasas(Gramnegativas).44
Resistentesalactamasas
Su uso es principalmente en infecciones por estafilococos productores de lactamasas, como el
Staphylococcus aureus. Tambin presentan actividad, aunque reducida, frente a estreptococos, pero
carecendeellafrenteaenterococos.45
LameticilinaesunapenicilinadeespectroreducidodesarrolladaporlafarmacuticaBeechamen
1959. Cuando se desarroll, era especialmente activa contra Gram positivos productores de
lactamasas como Staphylococcus aureus, si bien el desarrollo de resistencia por parte de estos
ltimos (Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMR)) impide actualmente su uso
clnico.
Posteriormenteaparecieronlaoxacilina y la nafcilina para uso parenteral, y dos drogas para uso
oral,lacloxacilinayladicloxacilina.

Estructuraqumicadelameticilina.

Aminopenicilinas
Suespectrodeaccinesmuygrande,perosonsensiblesalaslactamasas.Seadministranencasosdeinfeccionesrespiratoriasdelasvasaltas
por estreptococos (sobre todo, S. pyogenes y S. pneumoniae) y por cepas de Haemophilus influenzae, infecciones urinarias por ciertas
enterobacterias(comoEscherichiacoli y diversas infecciones generadas por Streptococcusfaecalis,Salmonella spp., Shigella spp. y Listeria
monocytogenes.46
Laampicilina es el epmero D() de la aminopenicilina, un lactmico con un grupo fenil. Se desarroll en los laboratorios Beecham
(actualGlaxoSmithKline)comorespuestaalanecesidaddeencontrarderivadosdelapenicilinademayorespectro,dadalaaparicinde
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cepas resistentes.47 El ao 1959 se descubri que el epmero D() de la aminopenicilina con un grupo fenil era el ms activo de los
derivadossintetizados.Administradaoralmente,laampicilinaesabsorbida,seuneparcialmentea
protenasplasmticas(15a25%)yesbiodisponibleenun40%.Seexcretaprincipalmenteporel
rin.
Lapivampicilinaesunestermetiladodelaampicilina,administradaenformadeprodroga,48lo
cualpotencialabiodisponibilidaddelmedicamento,dadasumayorliposolubilidad.49Enmedicina
esindicadoparaeltratamientodepacientes,especialmenteancianos,coninfeccionesagudasdelas
vasareasinferiores,comolaneumonaylabronquitis.50
La amoxicilina es una aminopenicilina de amplio espectro. Como estrategia para potenciar la
resistencia a las lactamasas, se presenta acompaada de cidoclavulnico. Es indicada para el
Estructuraqumicadelaampicilina.
tratamiento de un gran nmero de infecciones, incluyendo las del tracto respiratorio, digestivo,
genitourinario, sistema nervioso, as como en estomatologa y durante la erradicacin de
Helicobacterpyloriencasosdelcerapptica.
Antipseudomnicas
EstaspenicilinassondeamplioespectroporquesucoberturadeaccincomprendeGrampositivos,Gramnegativosyanaerobios.Dentrodeeste
grupoexistendossubgrupos,lascarboxipenicilinasylasureidopenicilinas,atendiendoasueficaciafrenteapseudomonas.51
Carboxipenicilinas

FuerondesarrolladasparaampliarelespectrodebacteriasGramnegativascubiertasporpenicilinas,tales
como infecciones nosocomiales causadas por Pseudomonas aeruginosa. Inicialmente se produjo la
carbenicilinaporsustitucindelgrupoaminoporungrupocarboxiloenlaampicilinayposteriormente
algunassustitucionesenlacarbenicilinapermitierondesarrollarlaticarcilina.
Presentanelmismoespectrodeaccinquelasaminopenicilinas,peroampliadoconPseudomonasyB.
fragilis.45
La ticarcilina es una carboxipenicilina empleada en el tratamiento de infecciones causadas por
Estructuraqumicadelaticarcilina.
Gram negativos, especialmente de Pseudomonas aeruginosa, incluyendo casos de neumona,
infecciones de los huesos, estmago, piel, articulaciones, sangre, ginecolgicas y de las vas
urinarias.Lacombinacindeunaminoglucsidoconcarbenicilinaoticarcilinahasidoutilizadaeneltratamientodeinfeccionesseveras
porPseudomonas.Comoestrategiaparapotenciarlaresistenciaalaslactamasas,sepresentaacompaadadecidoclavulnico.52
Actualmente,lacarbenicilina no se fabrica en Estados Unidos y se ha sustituido su uso por la ticarcilina, la cual tiene menos efectos
adversosyesmseficazfrenteaPseudomonasaeruginosa.53
Ureidopenicilinas

SecrearonderivadasdelamolculadeampicilinaparaampliaranmselespectrocontralasbacteriasGramnegativasylasPseudomonas.Las
ureidopenicilinas penetran bien en los tejidos y tiene excelentes concentraciones tisulares, incluyendo el lquidocefalorraqudeo en pacientes
conmeningesinflamadas,ynivelesadecuadosenhuesoparaeltratamientodeosteomielitis.Aligualquelascarboxipenicilinas,estnasociadas
ahipopotasemia,hipernatremiaydisfuncinplaquetaria.Enestegrupodepenicilinasestnlamezlocilina,azlocilinaylapiperacilina.
Amidinopenicilinas
PresentangraneficaciafrenteaGramnegativos,peroescasaantecocosGrampositivos,debidoasuestructuraqumica,la6amidinopenicilina.
El mecilinam acta muy bien frente a enterobacterias. La causa de su xito ante los Gram negativos se debe a la produccin de
esferoplastosporsuafinidadalaPBP2yasuefectosinrgicojuntoaotroslactmicos.54Sinembargo,elmecilinamnoescapazde
actuarfrenteabacteriasproductorasdelactamasasnianteH.influenzae,P.aeruginosaniB.fragilis.Suutilizacinestindicadaenel
casodeinfeccionesurinariasporenterobacterias,ascomotambinenlafiebretifoideaylasalmonelosissepticmica.54
Elpivmecilinameselsterdelmecilinamyesindicadaenlosmismoscasos,aunquepresentaunaventajaencuantoalaadministracin.
Adiferenciadelaanterioramidinopenicilina,estasepuedeadministrarporvaoral,hidrolizndosedespusamecilinam.55
ResistentesabetalactamasasdeGramnegativos
El representante del grupo es la temocilina, el cual solo es til frente a enterobacterias, Haemophilus spp., y Neisseria gonorrhoeae. Las
bacteriasGrampositivas,anaerobiasyPseudomonasspp.sonresistentesasuaccin.56

Mecanismodeaccin
Lapenicilina,comoelrestodeloslactmicos,ejerceunaaccinbactericidaporalterarlaparedcelularbacteriana,estructuraquenoexisteen
lasclulashumanas.Laparedbacterianaseencuentraporfueradelamembranaplasmticayconfierealasbacteriaslaresistencianecesaria
parasoportar,sinromperse,laelevadapresinosmticaqueexisteensuinterior.Adems,laparedbacterianaesindispensablepara:1
Ladivisincelularbacteriana.
Losprocesosdetransportedesustanciasalosquelimitaporsuscaractersticasdepermeabilidad.
Capacidadpatgenayantignicadelasbacterias,yaquecontienenendotoxinasbacterianas.

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HayimportantesdiferenciasenlaestructuradelaparedentrelasbacteriasGrampositivasyGramnegativas,delasquecabedestacarlamayor
complejidadycontenidoenlpidosenlasGramnegativas.
La accin de la penicilina, y en general de los lactmicos, se desarrolla fundamentalmente en la ltima
fase de la sntesis del peptidoglicano de la pared celular, unindose a una enzima transpeptidasa llamada
protenafijadoradepenicilina,57responsabledeproducirunaseriedeenlacescruzadosentrelascadenasde
pptidos. La formacin de estos enlaces o puentes es la que confiere, precisamente, la mayor rigidez a la
pared bacteriana. Por lo tanto, los lactmicos como la penicilina inhiben la sntesis del peptidoglicano
indispensableenlaformacindelaparedcelularbacteriana.Lasbacteriassinsuparedcelularestallanoson
msfcilmentefagocitadasporlosgranulocitos.1
Esta inhibicin produce una acumulacin de los precursores del peptidoglicano, los cuales producen una
activacindeenzimascomohidrolasasyautolisinasquedigieren,msan,elremanentedepeptidoglicano
en la bacteria. Al perder su pared celular como consecuencia de la accin de la penicilina, las bacterias
Grampositivassondenominadasprotoplastos,mientrasquelasGramnegativas,quenolleganaperdertoda
suparedcelular,recibenelnombredeesferoplastos.
Lapenicilinamuestraunefectosinrgicoconlosaminoglucsidos,puestoquelainhibicindelasntesis
del peptidoglicano permite que los aminoglucsidos penetren la pared celular con mayor facilidad,
permitiendoastrastornosenlasntesisdeprotenasdentrodelaclulabacteriana(hechoqueresultaenuna
concentracinmenordeantibiticoquelarequeridaparaeliminaralmicroorganismosusceptible).58

Penicilina(enblanco)unidaauna
transpeptidasabacteriana.La
penicilinaestansimilarala
enzimabacterianaqueseensambla
enellademaneraqueimpideque
laenzimaconectetodossus
componentesestructurales.

Usoenclnica
Inicialmente, tras la comercializacin de la penicilina natural en la dcada de 1940, la mayora de las
bacteriaseransensiblesaella,inclusoelMycobacteriumtuberculosis.Perodebidoalusoyabusodeesta
sustanciamuchasbacteriassehanvueltoresistentes,aunqueansiguesiendoactivaenalgunascepasde
Streptococcus sp, Staphylococcus sp, Neisseria sp, Clostridium sp, Listeria monocytogenes,
Haemophilussp,Bacteroidessp,Escherichiacoli,Proteusmirabilis,KlebsiellayEnterobacter.
La penicilina es indicada, por ejemplo, en pacientes embarazadas, a trmino o no, como medida
profilcticacuandosesospechaenellasunaltoriesgodeinfeccinporelestreptococodelgrupoB.
LapenicilinaVpotsicaseindicaparatratarciertasformasdeneumonabacteriana,laescarlatina,ylas
infeccionesenodos,pielygarganta. Tambin se usa para prevenir la fiebrereumtica recurrente y la
coreainfecciosa.60Enformainyectable,lapenicilinaVseusaenciertasinfeccionesbacterianasdelos
huesos,estmago,articulaciones,sangre,meningitisydelasvlvulasdelcorazn.61

DurantelaSegundaGuerraMundial,
lasautoridadessanitariasanunciaban
lapenicilinacomocuraparalas
enfermedadesvenreas. 59

El tratamiento inicial de una bacteriemia (presencia de bacterias en sangre que ocasiona fiebre alta,
confusin,estupor y muerte en apenas 12 horas), se lleva a cabo con la administracin de penicilinas
semisintticascomolanafcilinaolametacilinaintravenosas,sielpacientenoesalrgicoolainfeccinescausadaporbacteriassensibles.62

Laborreliosis,transmitidaporlasgarrapatasyquepuedecursarsintratamientoporvariassemanasomesescausandosntomasneurolgicoso
cardacos,esunaenfermedadquepuedesertratadaconpenicilinaoraloamoxicilina,especialmenteennios.Enlosestadiosavanzadossesuele
administrarpenicilinaintravenosade2a4semanas.62
Losantibiticosdepreferenciaeneltratamientodelttanostambinsonlaspenicilinasaaltasdosis.62

Aplicacinveterinaria
LapenicilinaGseadministraenpreparadosinyectablesparaeltratamientodeinfeccionespororganismossusceptiblesenmltiplesespecies
veterinarias,incluyendoperros,gatos,huronesdomsticos,conejos,erizosyaves.LapenicilinaGsolaocombinadasehausadoconxitopara
tratar novillas con mastitis.63 Ciertas especies, incluyendo serpientes, pjaros, tortugas, conejillos de indias y chinchillas, han mostrado
sensibilidadalapenicilinaprocana.64

Implicacionesclnicas
Lapenicilinadiocomienzoalaeradelosantibiticos,trayendolacuradeenfermedadescomunescomolatuberculosisylasfilis,haciendoque
las intervenciones quirrgicas fuesen menos arriesgadas y que la medicina de las infecciones fuese ms confiable. Antes de los aos 1930,
personas adultas y nios moran en grandes cantidades por infecciones bacterianas como la neumona y la fiebre reumtica, desde los ms
pobres hasta los ms ricos. En 1924, el hijo del presidente estadounidense Calvin Coolidge, un joven de 16 aos de edad, muri por una
septicemiaoriginadaenunaheridadeunpieporsuszapatillasdetenis.17Aunquelaprevencin,lasvacunasyotrasmedidasepidemiolgicas
trajeronlaerradicacindeciertasenfermedades,lapenicilinaporsisolahasalvadomsvidasdesdesuintroduccinalmercadoqueningnotro
medicamento.65Peroelmalusodelapenicilinahatrado,asuvez,resistenciasenorganismosfulminantescomoStaphylococcusyClostridium.
Fleming,durantesudiscursodeaceptacindelpremioNobelporsudescubrimiento,dijo:
El tiempo vendr cuando la penicilina pueda ser comprada por cualquiera en las tiendas. Y luego est el peligro de que el hombre
ignoranteuseamenudoinfradosisy,alexponerasusmicrobiosacantidadesnoletalesdeladroga,losvuelvaresistentes.
AlexanderFleming.65
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Farmacologa
Dado que la mayora de las penicilinas son destruidas por el jugo gstrico, la absorcin por va oral no es buena y por ello deben ser
administradasparenteralmente.Lapenicilinaseabsorberpidamentetantoconlaadministracinintramuscularcomosubcutnea.Losniveles
sanguneosseguidosdelaadministracinparenteralsonelevadosperotransitorios.Latoxicidadoral(LD50),esdecir,ladosisletalenel50%
delosanimalesdeexperimentacinesaproximadamente8900mg/kg.66Ciertasreaccionesneurolgicasseobservan,incluyendoconvulsiones,
silapenicilinayotroslactmicoslleganaalcanzarconcentracionesmuyelevadasenellquidocefalorraqudeo.41
Launinaprotenassricasesvariableenunrangoquevadesdeel15%paralasaminopenicilinashastael97%paraladicloxacilina.Lavida
mediasricaescorta,aproximadamente30minutosparapenicilinaGy60minutosparapenicilinasdeamplioespectro.
La penicilina es eliminada por los riones, de modo que una disminucin o inhibicin de la secrecin tubular renal puede aumentar la
concentracin y el efecto teraputico de la penicilina. Las dosis deben ser reconsideradas en pacientes con insuficiencia renal o que estn
tomandootrosfrmacoscomoelprobenecid,58usadoenpacientesquerequieranconcentracionesparticularmenteelevadasdepenicilina.41
Laspenicilinasnosonmetabolizadasosolomnimamentemetabolizadasyexcretadasprincipalmenteporlosrionesatravsdelafiltracin
glomerular (10 %) y la secrecin tubular (90 %). El probenecid bloquea la excrecin renal y as causa un aumento de los niveles sricos de
penicilina. Estos antibiticos (excepto las penicilinas penicilinasa resistentes) pueden ser eliminados del organismo por dilisis peritoneal y
hemodilisis.Enpacientescondisfuncinrenalseverasonnecesariosajustesenlasdosisdiariasparaprevenirnivelesexcesivosytoxicidad
consecuente.
Unidades
La accin de la penicilina G se defini inicialmente en unidades. Por ejemplo, la penicilina G sdica cristalina contiene aproximadamente
1600unidades/mg(1unidad=0,6g1millndeunidadesdepenicilina=0,6g).Laspenicilinassemisintticasseprescribenporpesoenvez
dehacerloporunidades.Laconcentracininhibitoriamnima(CIM)decualquierpenicilina(ocualquierotroantimicrobiano), por lo general
vienedadoeng/ml.Lamayoradelaspenicilinassedispensanenformadesalesdesodioopotasiodelcidolibre.LapenicilinaGpotsica
contiene aproximadamente 1,7 mEq de K+ por cada milln de unidades de penicilina. Las sales de penicilina en forma cristalina seca se
conservanestablesporperodoslargosdetiempo,llegandovariosaosa4C.Lassolucionespreparadaspierdensuactividadconrapidez,unas
24horasa20C,porloquecadasolucindebeserpreparadajustoantesdesuadministracin.40

Reaccionesadversas
Se han descrito diversos tipos de reacciones, algunas de ellas fatales, en personas a las que se administr penicilina. La penicilina y sus
derivados son las causas ms frecuentes de reacciones dependientes de la inmunoglobulina E (IgE), aunque pueden tambin producirse
inmunoglobulinasGyM.58Lasreaccionesadversasalapenicilinaocurrenen1%delospacientesquetomanelantibitico.Aunquelaalergia
a la penicilina es la forma ms frecuente de alergia reportada en medicina, menos del 20 % de las personas que creen ser alrgicos
verdaderamenteloson.67Entrelasreaccionesadversasmscomunesestn:
Reaccindehipersensibilidadoalrgica:eselefectoadversomsimportante.Puedeserinmediata(230minutos),acelerada(172horas)
otarda(msde72horas).Lagravedadesvariable:desdesimpleserupcionescutneaspasajeras(urticariaoangioedema),hastashock
anafilctico, el cual ocurre en el 0,2 % y provoca la muerte en el 0,001 % de los casos.41 Al revisar los historiales clnicas, se puede
establecerqueexistehastaun50%delapoblacinalrgicaalapenicilina.Muchosdeestoseventossoncrisisvasovagalesprovocadas
porelintensodolordelainyeccinintramuscular.
Trastornos gastrointestinales: el ms frecuente es la diarrea, ya que la penicilina elimina la flora intestinal. Puede tambin provocar
nuseasyvmitos.
Infeccionesadicionales,incluyendocandidiasis.
Entrelosefectossecundariosmenosfrecuentes,quesedanenel0,11%delospacientes,estn:
Aumentoreversibledeenzimasaminotransferasas,quesuelepasarinadvertido.
Trastornos hematolgicos: anemia, neutropenia y trombocitopenia. La penicilina puede estimular la produccin de anticuerpos,
principalmenteIgGeIgM,loscualescausanlesionesenlasclulassanguneas,ocasionandoestostrastornoshematolgicos.58
Hipopotasemia:pocofrecuente.
Nefritisintersticial.
Encefalopata: que cursa con mioclonias, convulsiones crnicas y tnicoclnicas de extremidades que pueden acompaarse de
somnolencia,estuporycoma.Laencefalopataesmsfrecuenteenpacientesconinsuficienciarenal.41
El dolor y la inflamacin del sitio de inyeccin son tambin frecuentes en las penicilinas administradas por va parenteral, como la
benzilpenicilina. Ocasionalmente se ha reportado que las penicilinas, as como otros frmacos, pueden causar necrsis epidrmica txica,
pnfigoyeritemamultiforme.
Lospacientesconfibrosisqusticatienenmayorprobabilidaddesufrirreaccionesadversasalapenicilinaysusderivados.68Lapenicilinanoha
causado defectos de nacimiento por lo que con frecuencia es recetado a mujeres embarazadas. Las penicilinas pueden cruzar la barrera
placentariaysolodebenserusadasenelembarazocuandoseaabsolutamentenecesarioyrecomendadobajosupervisinmdica.Lapenicilina
puedesertomadadurantelalactancia,sinembargo,pequeascantidadesdelantibiticopuedenpasaralalechematernaycausarenellactante
indigestin,diarreaoreaccionesalrgicas.68
Alergiaalapenicilina
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Lasreaccionesalrgicasinformadasconcualquieradelosantibiticoslactmicospuedenascenderhastaun10%delospacientesquereciben
estosagentes.Sinembargo,soloel10%deestosinformescorrespondenareaccionesalergiasaestosfrmacos.3Sehaaceptadoenelpasado
que puede haber hasta un 10 % de sensibilidad cruzada entre los diferentes derivados de la penicilina, es decir, que un 10 % de pacientes
hipersensiblesaunodelosmedicamentos,comolascefalosporinasycarbapenemas,tambinloserparalosotrosderivadosdelapenicilina,
porrazndequetodastienenunanillolactmico.69 70Sinembargo,hallazgosrecienteshanmostradoquenohayunaumentodealergias
cruzadasdesdelascefalosporinasdesegundageneracinhastalasmsrecientes.71 72Ciertasinvestigacionesactualeshandemostradoqueel
principal factor en la determinacin de reacciones inmunitarias es la similitud que hay entre las cadenas laterales de las cefalosporinas de
primerageneracinylaspenicilinasynonecesariamenteentrelaestructuradellactmicocomnentreellos.73Enunarevisindehistorias
clnicas,seencontrquelaalergiaalapenicilinaesmsfrecuenteenlasmujeresqueenloshombres.74
La va de administracin ms frecuente con la cual aparecen estas reacciones alrgicas es la endovenosa, y raramente ocurre cuando se
administraporvaoral.Paradesarrollarlareaccinsenecesitadeunaexposicininicialalmedicamentoosusdeterminantesantignicos,por
ejemplo, al ingerir leche o productos de animales tratados con penicilina, a travs de la leche materna o por el contacto con la droga al
administrarlaalindividuo.36
Lamayoradelospacientesexpuestosalapenicilinadesarrollananticuerposfrenteaesteantibiticoy,sinembargo,nomanifiestanreacciones
alexponersenuevamenteaella.58Quienesdesarrollanreaccionesalrgicasasociadasalaadministracindepenicilinasmuestransntomasque
varanampliamente:anafilaxia,enfermedaddelsueo,anemiahemoltica,enfermedadesrenales,angioedema,urticaria,vasculitisentreotros,y
puedenllegaraocasionarlamuerte.36
Las pruebas cutneas, como el Prepen y el KremersUrban, se disearon para pacientes en los que se sospechan reacciones alrgicas a la
penicilinamediadasporIgEyqueseanticipasutratamiento,comoenelcasodepacientesconendocarditisomujeresembarazadasconsfilis.
Cercadel25%delospacientesconantecedentesdealergiaalapenicilinatendrnunapruebacutneapositiva,mientrasqueun6%(del3al
10%)conantecedentesnegativospresentaunarespuestacutneapositiva.58Otraspruebas,comolaradioalergoadsorcinopruebasinvitro,no
ofrecenventajassobrelaspruebascutneascorrectamenterealizadas.
Comoesdeesperar,ungrannmerodepacientes(deun50aun100%)conunapruebacutneapositiva,producenreaccionesalrgicasala
penicilinadeseradministradoelantibitico,mientrasqueun0,5%delospacientesconpruebascutneasnegativasreaccionanalfrmaco,la
cualtiendeaserunareaccinleveotarda,despusdelaadministracindepenicilina.Despusdevariosaos,hastaun80%delospacientes
pierdelasensibilidadanafilcticaylosanticuerposIgE.58
Interaccionesmedicamentosas
La penicilina no debe ser tomada conjuntamente con otros antibiticos como el cloranfenicol,laeritromicina, la tetraciclina o la neomicina,
entreotros,porquesereducesuefectividad.75Sesabequelapenicilinadisminuyeelefectodelaspastillasanticonceptivasyquelasreacciones
secundariasocurrenconmsfrecuenciaalcombinarlapenicilinaconlosbetabloqueantes.Tambininterfiereconlaabsorcindelatenolol,ya
grandesdosis,lapenicilinapotenciaelefectodelosmedicamentosanticoagulantes.
Noserecomiendatomarrefrescoscarbonatadosociertosjugosnaturales,pueselambientecidodeestasbebidaspuededestruirladroga.Por
ello,laspenicilinasoralesdebenseringeridosenayunasounas2horasdespusdecomer.Laamoxicilinapuedeseradministradaconlacomida.

Resistenciaalapenicilina
Cerca del 25 % de las cepas de Streptococcus pneumoniae aisladas en pacientes con otitis media son resistentes a la penicilina y a la
amoxicilina, y comparten esa resistencia con cerca del 33 % de cepas de Haemophilus influenzae en estos pacientes.58 De acuerdo a
publicacionesrecientes,elporcentajedeaislamientosdeS.pneumoniaeconsusceptibilidadapenicilinadisminuidaenChileyEspaa,76por
ejemplo,esdealrededordeun30%enlospacientesmenoresde5aos.77Porlogeneral,lasinfeccionescausadasporestascepasresistentesse
asocianalimitacionesteraputicasyundesenlacedesfavorabledelainfeccin.78
Eluso,muchasvecesindiscriminado,deestosfrmacosanteeltemordeunacomplicaciny/oriesgodemuertedelpaciente,casisiempresinel
amparo del conocimiento del agente causal de la infeccin y su comportamiento ante el tratamiento aplicado, provoca tal efecto sobre los
microorganismosquelosllevaadesarrollarunaresistenciamayor.Esteserioproblemahainducidoavariospasesainstalarpolticasdeuso
racionaldelosantibiticos,basadasenelconocimientodelosparmetrosfarmacodinmicosymicrobiolgicosdeestosfrmacosyrespaldadas
porlarealizacindepruebasdelaboratorioquepermitanunaverdaderaevaluacindelainfeccinydeltratamientoquedebeseraplicado.79
Despus de la aparicin de serias resistencias a la penicilina, se desarrollaron derivados con mayor espectro de accin, as como penicilinas
resistentesalalactamasa,comoeselcasodelaflucloxacilina,ladicloxacilinaylameticilina.Sinembargo,estosfrmacossonanineficaces
contralascepasdelestafilococoresistentealameticilina,sibienexistenotrosfrmacoseficacesparatratarsuinfeccin.80
Engeneral,laresistenciaaantibiticoslactmicosencualquierbacteriasefundamentaenlainteraccinentrelosfactoressiguientes:8182
Permeabilidaddelaparedbacterianaalantibitico.
Presencia,espectrodeaccinyafinidaddelasprotenasdeuninapenicilinaoPBPs(delinglspenicillinbindingproteins).83
Existenciayeficaciadelosmecanismosdeexcrecindelcompuesto.
AfinidaddelantibiticoporelsitioactivodelaPBP.
Algunos de estos factores estn relacionados con la ubicacin taxonmica del microorganismo: por ejemplo, la estructura de la pared de las
bacteriasGramnegativasdificultalapermeabilidaddelantibiticoy,porello,disminuyesueficacia.

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Cabedestacarlaexistenciadeenzimasquehidrolizanelementosdelaspenicilinasdisminuyendosuactividad:sonlasllamadaslactamasas.En
las bacterias Gram negativas, la enzima se encuentra en el periplasma, justo entre las membranas interna y externa, mientras que las Gram
positivassecretanlalactamasaalmedioquelasrodea.Laenzimapuedesercodificadaporgenesdelcromosomabacterianooporplsmidos.
UnodelosgenesbacterianosasociadoalaproduccindelactamasaseselblaZ,elcualpuedeserlocalizadoenunplsmido.Laexpresinde
estegenvienedeterminadapordosgenesreguladoresblaR1yblaI.Ciertasevidenciashacensuponerquelaexposicinalapenicilinaprovoca
quelabacteriaactivealgenblaR1,cuyoproductoactacomounaproteasaactivandoalgenblaI y permitiendo la sntesis de la enzima por
blaZ.84
La lactamasa tiene mayor afinidad por el antibitico que el que este tiene por su diana. Ciertos antibiticos, como la ceftriaxona y la
cefatazidima,sonestablesenpresenciadelactamasascodificadasyproducidasdesdeplsmidos.Sinembargo,lascodificadasyproducidas
desdecromosomas,comoenelcasodeEnterobacter,sonenzimasquehidrolizanprcticamenteatodaslaspenicilinasycefalosporinas.58
Sehadeterminadoquelamalaevolucindeciertasenfermedadescausadaspororganismosconsusceptibilidaddisminuidaalapenicilina,como
laneumonaneumoccicainvasivaennios,tiendeaserindependientedelasusceptibilidadalapenicilinadelmicroorganismo.85Sinembargo,
como la resistencia a la penicilina y otros antibiticos contina en aumento, se ha estimulado el inters en nuevos medicamentos con
propiedadesbactericidasencontradeorganismosresistentes,drogascomolasquinolonas,cuyoblancosonlasenzimasADNgirasadebacterias
GramnegativasytopoisomerasatipoIVdebacteriasGrampositivas.86

Produccinbiotecnolgica
La produccin industrial de penicilina emergi y floreci como industria a causa de la Segunda Guerra
Mundial, en especial por la cantidad de empleos disponibles en los Estados Unidos. En julio de 1943, se
presentunplanparadistribuirlaenmasaalastropasenelfrentedebatalladeEuropay,graciasaello,se
produjeron 425 millones de unidades. Por entonces, el hongo se haca crecer sobre una capa delgada de
cultivo puesto en bandejas o botellas. Para mejorar los requerimientos de espacio y de los materiales se
desarrollunnuevomtodocomercialdefermentacinsumergidaencalderosde20.000amsde100.000
litros de capacidad, haciendo que se redujesen los precios de coste y aumentase la produccin. Como
consecuencia,en1945,seprodujeronmsde646billonesdeunidades.87Portanto,loqueerauncompuesto
caroydifcildeaislareshoyunacommodityqumica,esdecir,uncompuestoqumicamentepuroquese
comprayvendeagranescalaenunmercadocompetitivo.88

VitrinadelaFarmaciaMrkische
enAlemania,1954anunciandola
produccindepenicilina.

Eldesarrollobiotecnolgicodecepassuperproductorashasidootrocampodeinvestigacindegraninters.
El aislado original de Fleming produca alrededor de 2 u/mL (unidades internacionales por mL). Los
procesosempleadosafinalesdeladcadadelos80generaban85.000u/mL.Eldesarrollodelascepassehabasadoen:289

elanlisisdenumerososaisladosdeespeciesycepasdistintas
sumutagnesismedianterayosX,metilbiscloroetilamina,nitrosoguanidina,radiacinUVdeondacortayotros
larecombinacinmedianteciclosparasexualesenP.chrysogenum
lafusindeprotoplastos
tcnicasmolecularesdebarajadodeADN,quepermitenrealizarevolucindirigidadefragmentosdeADNmediantePCR.

Biosntesisysemisntesis
Laestrategiadeproduccinindustrialdepenicilinaestligadaaltipodepenicilinaa
sintetizar. Bsicamente, esta variedad reside en la sustitucin del grupo acilo de la
posicin6enelcido6aminopenicilnico.CuandolafermentacinN3 se produce
sinaadirningnprecursorseproducenlaspenicilinasnaturales.Deentreellas,solo
lapenicilinaGestilteraputicamenteyportantoeselcompuestoapurificar.Por
otraparte,deaadirotrosprecursoresparalacadenalateral,elcontroldelareaccin
mejorayesposibleproducirelcompuestodeseadoconunaaltaespecificidad.Esta
estrategiadalugaralaspenicilinasbiosintticas,comolapenicilinaVolapenicilina
O (en pequeas cantidades). La aproximacin al problema ms empleada, no
obstante, pasa por la modificacin qumica del compuesto obtenido mediante
fermentacin. De este modo es posible obtener una gran diversidad de penicilinas
semisintticas.2
La generacin de penicilinas semisintticas requiere la produccin, mediante
fermentacin, de penicilina G (en algunos casos penicilina V), compuesto que se
convierte en cido 6aminopenicilnico mediante una transformacin qumica, o,
ms frecuentemente, enzimtica. Este compuesto es luego modificado mediante la
enzima penicilina acilasa de modo que se aada la cadena lateral deseada a la
posicin6,loquedalugaralapenicilinasemisintticafinal.Dehecho,el38%de
laspenicilinasproducidascomercialmenteseempleanenmedicinahumana,el12%
en veterinaria y el 43 % como precursores para el diseo de penicilinas
semisintticas.2

Regulacindelasntesis

https://es.wikipedia.org/wiki/Penicilina

Rutadebiosntesisdelapenicilina.

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PenicilinaWikipedia,laenciclopedialibre

ElanillotiazolidnicodelalactamasegeneramediantelaunindelosaminocidosLcistena,Lvalinaycidoaminoadpico.Esteltimo,
aminocidonoproteico,seunealresiduodecistenamedianteunasntesisdepptidosnoribosomal, a cuyo producto se fusiona una valina
medianteunaepimerizacin,reaccinquedalugarauntripptido.Estetripptidoseciclamedianteunprocesoannodescritodandolugaral
primerproductoaislable,laisopenicilinaN.Laaccindelapenicilinatransacetilasa,quesustituyelacadenadeaminoadpicoenelC6por
unamolculadecidofenilacticoactivada,producelabencilpenicilina.90
La produccin de penicilina es un rea que requiere la colaboracin de cientficos e ingenieros para la efectiva produccin de cantidades
industrialesdelantibitico.LapenicilinaesunmetabolitosecundariodelhongoPenicillium,esdecir,elhongonoproduceelantibiticocuando
crecebajocondicionesnormales,solocuandosucrecimientoseencuentrainhibidoporversesometidoacondicionesdeestrs.Otrosfactores
inhibenlaproduccindepenicilina,incluyendosumismarutadeproduccin.Porejemplo,lalisinainhibesusntesisdebidoaqueinhibeala
homocitratosintasa,enzimaimplicadaenlasntesisdecidoaminoadpico.Noobstante,laretroinhibicinporlisinanopareceserunfactor
limitanteenlaproduccinindustrialdelcompuesto.Otroselementosreguladoresson:laconcentracindefosfato,deglucosaydeionamonio.2
LasclulasdePenicilliumsoncrecidasusandounatcnicaconocidacomofedbatch(cultivodelotenutrido),enelquesevencontinuamente
sujetas a condiciones de estrs y, por ende, producen penicilina en abundancia. Las fuentes de carbono disponibles son tambin importantes
porquelaglucosa inhibe a la penicilina mientras que la lactosa no. El valor del pH, los niveles de nitrgeno,fosfatoyoxgeno son tambin
crticosenloslotesdeproduccinydebencontrolarseautomticamente.

Vasetambin
Clasesdeantibiticos
Patogenicidadbacteriana

Notas
1. Parareferenciasgeneralesdeestaseccin,consultarAnexo:Descubrimientodelapenicilina.
2. EnEstadosUnidos, la presentacin llamada BicillinCR, una suspensin inyectable que contiene 1,2 millones de unidades de penicilina benzatina con
1,2 millones de unidades de procana por 4 mL, no se recomienda para el tratamiento de la sfilis porque es una dosis menor a la recomendada para el
tratamiento eficaz de dicha infeccin. Se han cometido errores en ese pas por lo similar que resultan los nombres BicillinLAyBicillinCR.42 Como
resultado,sehanhechocambiosenelempaquedelBicillinCRyCR900/300conlaaclaratoria"Noaptoparaeltratamientodelasfilis".43
3. Entendiendofermentacinnoenelsentidometablicodelapalabra,sinoenelsentidobiotecnolgicodeproduccinagranescalaenunbiorreactor.2

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