You are on page 1of 12

ForumDiagnosticum

PERJALANAN PENYAKIT DAN PATOGENESIS DIABETES MELITUS TIPE 1

PRODIA DIAGNOSTICS EDUCATIONAL SERVICES

PERJALANAN PENYAKIT DAN PATOGENESIS


DIABETES MELITUS TIPE 1
Djoko Wahono Soeatmadji
Seksi Diabetes dan Endokrinologi
Bagian Ilmu Penyakit Dalam
RSUD Dr Saiful Anwar Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya, Malang

ISSN 0854-7173 | No. 3/2002

ENDAHULUAN

Diabetes Mellitus tipe 1 (DM 1), dahulu disebut sebagai Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (IDDM) ditandai dengan destruksi sel b yang menjurus ke arah
kekurangan insulin absolut. Terminologi kekurangan insulin absolut bermakna
bahwa tanpa pemberian insulin eksogen pasien akan jatuh dalam dekompensasi
metabolik yang berat, ketoasidosis, sampai kematian dalam waktu yang pendek.
Menurut The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes
Mellitus (1), untuk DM tipe 1 didapatkan 2 subklasifikasi, yaitu : (A) Immune
mediated (DM 1A), dan (B) Idiopathic (DM 1B). DM 1A dapat terjadi pada bayi baru
lahir sampai individu berusia lanjut lebih dari 60 tahun. Prakiraan saat ini sekitar
5 10% diabetes pada individu dewasa adalah DM 1A. Di Amerika Serikat,
sebagian besar (lebih dari 90%) DM 1 ras Kaukasian adalah DM 1A, sedangkan
pada African American dan Hispanic American sekitar 50% DM 1 tidak
menunjukkan adanya autoantibodi dan petanda imunogenik yang lazimnya
merupakan tanda khas DM 1A. Sebagian anak-anak tersebut tampaknya
merupakan varian DM 2 dengan sindrom genetik yang khas (Maturity-Onset
Diabetes of the Young = MODY) seperti mutasi gen glukokinase atau Hepatic
Nuclear Factors (HNF). Bila seorang individu menderita DM 1A maka saudara
kandungnya mempunyai risiko menderita penyakit autoimun yang meningkat.

LABORATORIUM KLINIK

Penyakit celiac, hipotiroidisme, hipertiroidisme, penyakit Addison dan anemia


pernisiosa merupakan penyakit-penyakit autoimun yang sering terkait dengan
DM 1A. Sekitar 1/20 pasien dengan DM1 juga menderita penyakit celiac.

PERJALANAN PENYAKIT DAN PATOGENESIS DIABETES MELITUS TIPE 1

acak -sesudah proses autoimun dicetuskan dapat

PERJALANAN PENYAKIT DAN


KLASIFIKASI

mengalami fluktuasi dengan periode-periode remisi dan


kambuhan (relaps) disertai abnormalitas metabolik dan
imunologik

PERJALANAN PENYAKIT DAN


KLASIFIKASI

yang juga berfluktuasi. Proses autoimun

tersebut mungkin dapat bersifat sementara (transient)


dan reversibel.
Sebagian individu mungkin mengalami proses yang tidak

Walaupun masih spekulatif dan belum lengkap, hasil

lengkap, karena perjalanan destruksi sel b yang lambat,

penelitian pada manusia dan hewan model menunjukkan

tampil secara klinis sebagai DM tipe 2 dengan petanda

bahwa interaksi faktor genetik dan faktor lingkungan berperan

autoimun (+) sehingga tidak pernah timbul ketoasidosis

dalam mekanisme patogenesis DM 1A.

spontan karena sisa masa sel b masih selalu cukup,


atau timbul ketoasidosis spontan lama sesudah kejadian

Tahap-tahap dalam perjalanan penyakit dan mekanisme

hiperglikemi yang pertama diidentifikasi.

patogenesis DM 1A sampai saat ini belum sepenuhnya

Sebagian individu menunjukkan perjalanan yang sangat

diketahui. Berbagai kemungkinan perjalanan penyakit DM

akut (fulminant). Hiperglikemi yang berat sampai

1A adalah :

ketoasidosis dan koma timbul beberapa hari sesudah

linier - sekali proses autoimun dicetuskan, proses tersebut

gejala yang mirip influenza (flu-like). HbA1c biasanya

akan menetap serta berlanjut dengan perjalanan yang

masih normal dan hal tersebut menunjukkan bahwa

progresif.

kondisi hiperglikemi tersebut masih baru terjadi.


Berbagai kemungkinan proses perjalanan autoimun penyakit
tersebut tercermin dari manifestasi klinis DM 1A (Tabel 1).

Tabel 1. Subtipe Manifestasi Klinis Diabetes Tipe 1*

Type 1 diabetes
1. Clinical diagnosis by a doctor : Young-onset ( < 16 yr), ketosis prone, on insulin from diagnosis
2. Autoimmune process : GAD65 autoantibody (+)
3. Insulin-dependent stage : (3.1 or 3.2 or 3.3 or 3.4)
3.1. Urine C-peptide < 20 ug/day (or ug/g Cr)
3.2. Serum C-peptide < 0.5 ng/ml (fasting)
3.3. Serum C-peptide < 1.0 ng/ml (after meal or iv. Glucagon*)
3.4. C-peptide < 0.5 ng/ml after iv. Glucagon*
Slowly progressive Type 1 (SP type 1) diabetes (Diabetes Care 16: 780 788, 1993)
1. ICA and/or GADab (+)
2. Non-insulin dependent at onset or at diagnosis
3. Periode of non-insulin requiring more than 13 month after onset or diagnosis
Diabetes Tipe 1 fulminant ( N Eng J Med 342: 301, 2000)
1. Ketosis/ketoacidosis within 1 week after hyperglycemic symptoms
2. C-peptide serum < 0.3 ng/ml (fasting) dan
< 0.5 ng/ml (after meal or after iv.Glucagon)
3. AIC < 5.5% pada kunjungan pertama
*Asia Molecular Diabetology, 2002
GAD : glutamic acid decarboxylase

PERJALANAN PENYAKIT DAN PATOGENESIS DIABETES MELITUS TIPE 1

TAHAP-TAHAP DALAM PERJALANAN


PENYAKIT

TAHAP 1. RISIKO GENETIK


Diabetes tipe 1A merupakan penyakit yang heterogen,

Untuk memudahkan dalam mempelajari dan memahami

dengan berbagai bentuk immune mediated diabetes dengan

patogenesis DM 1, perjalanan penyakit tersebut dapat dibagi

kausa genetik yang diketahui sebagai bagian dari sindrom

menjadi beberapa tahap diawali dengan kerentanan genetik

autoimun (Tabel 2).

dan diakhiri (dari sudut pandang imunologi) dengan destruksi

Tabel 2. Heterogenitas genetik immune mediated type 1 diabetes


dengan bentuk-bentuk monogenik, poligenik, dan oligogenik

sel b yang menyeluruh (Gambar 1):


1. Tahap I : kerentanan genetik

Type 1A Diabetes

2. Tahap II : pemicu autoimunitas


3. Tahap III : destruksi sel b oleh proses autoimunitas

Monogenic : Single gene defect


APS-1 : AIRE autosomal recessive
X-PID : Scurfy Gene X-linked
Polygenic : Summation of small effects of multiple genes
creating diabetes succeptibility
(e.g. NOD mouse)
Oligogenic : MHC + few major genes
Genetic heterogeneity with different major nonMHC genes for different families (e.g. BB rat)

4. Tahap IV : hilangnya sekresi insulin


Gambaran tersebut merupakan gambaran yang umum.
Faktor genetik diduga mempengaruhi setiap tahap
perkembangan penyakit. Pada beberapa individu, seperti
individu yang mengekspresikan alel HLADQB1 *0602 yang
protektif, walaupun menunjukkan adanya autoantibodi di
dalam serumnya tetapi tidak berlanjut menjadi DM 1A.

Bukti risiko genetik. Kembar identik (monozigotik) pasien


DM 1A mempunyai risiko menderita DM 1A sebesar 50%.
Konsisten dengan heterogenitasnya, risiko tersebut sangat
bervariasi. Usia awal (onset) timbulnya penyakit menentukan
risiko kembarannya. Bila kembarannya menderita DM
sebelum usia 5 tahun, risiko saudara kembarnya menjadi
diabetes melampaui 50%. Sebaliknya bila saudara
kembarnya menderita diabetes sesudah usia 25 tahun, risiko
kembarannya kurang dari 10%. Risiko saudara kandung
pasien DM 1A menderita DM 1A sekitar 1/20, sedangkan
risiko populasi umum USA sekitar 1/300. Negara dengan
insidensi yang paling tinggi adalah Finlandia, yaitu sekitar
1/100. Polimorfisme genetik mempunyai pengaruh yang

Gambar 1. Tahap-tahap hipotetik dan hilangnya sel b pada DM 1A


(Eisenbarth, NEJM, 1986)

besar terhadap risiko penyakit, saudara kembar pasien DM


1A dengan genotip DR3/4 DQB1*0302 mempunyai risiko
tinggi. Anti-islet autoantibodies (+) didapatkan pada 50% dan
akan menjurus pada DM 1A (DAISY study).

PERJALANAN PENYAKIT DAN PATOGENESIS DIABETES MELITUS TIPE 1

Heterogenitas pasien DM 1A dapat dilihat dalam Tabel 2.

mana yang akan bereaksi. Setiap urutan asam amino yang

Pasien, khususnya dengan mutasi gen Autoimmune

berbeda diberi nomor. Untuk molekul DQ, baik gen rantai a

Regulator (AIRE) dan gen homolog yang menyebabkan

maupun rantai b merupakan gen yang polimorfik, dan oleh

Scurfy pada mencit menimbulkan immune mediated

sebab itu untuk mengenali suatu molekul DQ, harus

diabetes. Mutasi AIRE menimbulkan Autoimmune

sekaligus dikenal kedua rantai (a dan b) tersebut. Untuk

Polyendocrine Syndrome Type I, sedangkan mutasi gen

molekul DR, hanya gen rantai DRB yang polimorfik, dan oleh

homolog Scurfy menimbulkan autoimunitas neonatal yang

sebab itu rantai tersebut spesifik. Setiap nomor sesudah

berat yaitu XPID syndrome (X-linked polyendocrinopathy,

tanda bintang (*) menunjukkan urutan asam amino yang

immune dysfunction and diarrhea)(dikutip: Eisenbart,

khas dari alel HLA dan huruf serta nomor pertama gen (Misal:

Endotext.org 2002).

DRB1*0401, adalah rantai DR B gen nomor 1, alel 0401)


(Tabel 3).

The Major Histocompatibility Complex (The MHC = HLA


Tabel 3. Terminologi gen HLA

genes). Sebagian besar DM 1A diabetes mempunyai etiologi


dan polimorfisme oligogenik atau poligenik gen di dalam

Terminologi HLA
DRB*0401

Allele

the major histocompatibility complex (HLA genes). MHC


kompleks dibagi menjadi 3 regions, yaitu : Class II, class III

DRB1*0401 DQB1*0302

Haplotype
(Satu kromosom)

dan class I.

DRB1*0401 DQB1*0302

The Human Major Histocompatibility Complex

DRB1*0301 DQB1*0201

Genotype
(Dua kromosom)

Binatang model dan manusia. Heterogenitas gen juga


tampak pada model binatang DM 1A yang spontan, yaitu :
the Biobreeding (BB) rat, the NOD (Non-obese diabetic)
dan the Tokushima rat ((Tabel 4).
Gambar 2. Bagan dari the human major histocompatibility complex
panjang sekitar 4 juta base pairs

Tabel 4. Tiga strain rodent yang menjadi immune mediated diabetes

Spontaneous Animal Models


Determinan utama DM 1A adalah alel-alel gen HLA DQ dan

BB rat

DR. Molekul-molekul produk gen tersebut didapatkan pada

Homozygosity Lymphopenia (Ch4)


RT1-U class II (CH20)
Additional Loci (Ch2.18.X)
Polygenic : class II + class I loci
+ > 12 unknown polymorphic loci
RT1-U MHC
Homozygosity Chromosome 11

permukaan antigen presenting cells (misal : makrofag) dan


akan berikatan serta mempresentasikan peptida-peptida

NOD mouse

pendek yang dapat dikenal oleh reseptor sel T limfosit. Gen-

Long-Evans
Tokushima Rat

gen tersebut dikenal sebagai immune response genes


karena molekul produk gen tersebut mempunyai urutan asam
amino yang spesifik, yang menentukan peptida mana yang
akan berikatan dan dengan demikian peptida individu yang

PERJALANAN PENYAKIT DAN PATOGENESIS DIABETES MELITUS TIPE 1


Tabel 5. Hirarkhi risiko DM 1A dengan contoh-contoh haplotip yang
menjurus pada kerentanan, netralitas, atau protektif terhadap
diabetes

Pada manusia gen-gen utama yang terkait dengan DM 1A


adalah gen HLA DR dan DQ. Selain gen-gen HLA DQ dan
DR, didapatkan paling sedikit 15 lokus gen yang memegang

Diabetes Risk by HLA


DRB, DQA, and DQB Haplotypes

peran dalam kerentanan diabetes pada NOD mouse,


walaupun peran setiap lokus tersebut relatif kecil (polygenic
inheritance).

RISK
HIGH

Pada binatang model BB rat dan Tokushima rat didapat lokus-

DRBI
0401, 0405, 0402
0301
0801
0401
0401
0403
0101
1601
1101
1501
0701
1401

MODERATE

lokus yang cukup penting di luar MHC yang berperan


terhadap kerentanan DM 1 (Oligogenic inheritance). Pada
manusia diduga gen-gen DM 1 tidak lebih heterogen

LOW
PROTECTIVE

dibanding dengan gen-gen binatang model.

DQA1
0301
0501
0401
0301
0301
0301
0101
0102
0501
0102
0201
0101

(DR4)
(DR3)

(DR2)

DQB1
0302
0201
0402
0301
0303
0302
0501
0502
0301
0602
0303
0503

Alel-alel berbagai gen HLA yang berbeda (misal DRB1 dan


DQB1) secara tidak acak terkait (non-randomly associated)

Haplotip DR4 dengan risiko paling tinggi adalah

satu dengan lainnya, seperti DRB*0401 berpasangan dengan

DRB1*0401, DRB1*0402, dan DRB1*0405, sedangkan

salah satu dari 3 alel DQ (misal : DQB1*0301, DQB1*0302,

DRB1*0403 mempunyai sifat protektif yang moderat. Risiko

DQB1*0303), dan bukan dengan satu diantara lebih dari 40

paling tinggi haplotip DR4 adalah DQB1*0302, sedangkan

molekul DQB yang lain. Asosiasi alel dari gen yang berbeda

DQB1*0301 dan DQB1*0303 berisiko lebih rendah. Oleh

di dalam satu kromosom disebut sebagi linkage

sebab itu kedua alel DR dan DQ mempunyai kontribusi

disequilibrium.

terhadap risiko DM 1A. Haplotip DR3 hampir selalu


terkonservasi dengan DRB1*0301 dan berkombinasi

Didapatkan spektrum yang sangat lebar antara risiko DM 1A

dengan DQA1*0501, DQB1*0201. Risiko genotip paling

dengan genotip DR dan DQ yang berbeda (Tabel 5). Untuk

tinggi mempunyai DR4/DR3 DQB1*0302/DQB1*0201.

ras Caucasian asosiasi haplotip yang paling sering adalah


DR3 dan DR4. Lebih dari 90% pasien DM 1A di USA

Tampaknya HLA DQB1*0602 memberikan proteksi yang

mempunyai salah satu atau kedua alel tersebut, sedangkan

paling dominan. Sekitar 20% individu di USA mempunyai

untuk populasi umum (non-diabetes) hanya 40%. Dengan

alel HLA DQB1*0602. Proteksi tersebut tidak absolut,

cara pemeriksaan yang lebih teliti saat ini diketahui bahwa

molekul tersebut masih didapatkan pada 1% anak dengan

haplotip DR4 dibagi berdasar varian yang spesifik DRB1 dan

DM 1A. DQA1*0201, DQB1*0303 dan DRB1*1401

DQB1.

memberikan proteksi yang dramatis dan jarang sekali


dijumpai pada pasien DM 1A, serta jarang diturunkan dari
orang tua ke anaknya. Penulis mendapatkan alel HLA
DQB1 0302 dan DQB1 *0201 terkait dengan peningkatan
risiko terhadap DM 1A dan HLA DQB1*0602 terkait dengan
proteksi.

PERJALANAN PENYAKIT DAN PATOGENESIS DIABETES MELITUS TIPE 1

Bagaimana mekanisme kerentanan dan proteksi tersebut

molekul tersebut mungkin mempengaruhi timbulnya diabe-

berlangsung sampai saat ini belum jelas. Diduga kegagalan

tes dengan cara mengikat peptida yang sesuai dan

seleksi-maturasi sel T di timus menyebabkan banyaknya sel

mempresentasikan pada sel T di dalam sel islet, atau dengan

T yang mengekspresikan sekaligus CD4+ dan CD8+ lolos

mempengaruhi T cell repertoir di timus.

di sirkulasi perifer sehingga sel-sel tersebut tidak mampu


Pada manusia faktor lingkungan yang mencetuskan

membedakan self dan non-self.

autoimunitas anti-islet sebagian besar masih belum


diketahui. Infeksi kongenital diketahui meningkatkan risiko
DM 1A, dan berbagai kelainan autoimun (seperti autoimunitas

TAHAP II : PEMICU (TRIGGERING)

tiroid). Infeksi rubella kongenital dikaitkan dengan


Pada binatang model, autoimunitas anti-islet (misal:

meningkatnya risiko DM 1A melampaui 1/5. Diduga infeksi

autoantibodi insulin), insulitis dan immune mediated diabe-

kongenital merusak sistim imun yang sedang tumbuh dan

tes dapat dicetuskan dengan berbagai manipulasi imunologik

menyebabkan kerentanan berbagai penyakit meningkat.

dan genetik. Contoh yang paling relevan adalah pemberian

Tabel 6 menunjukkan berbagai faktor lingkungan yang

poly-IC (poly inosinic cytodylic acid) pada strain tikus normal

mungkin mempunyai pengaruh pada terjadinya DM 1A.

yang mempunyai MHC RT1-U haplotip yang rentan terhadap


diabetes. Pemberian poly-IC akan menimbulkan insulitis

Enterovirus mungkin merupakan faktor lingkungan yang

pada sebagian tikus dan pada sebagian tikus yang lain

paling banyak diteliti. Para ahli mengkaitkan antibodi virus

menimbulkan diabetes yang nyata (overt) dengan destruksi

Coxsackie dan virus RNA tipe 1 dengan DM 1A. Dengan

sel b. Poly-IC berinteraksi dengan reseptor Toll 3 sistim imun

mengukur timbulnya autoantibodi anti-islet, studi di Finlandia

innate yang berakibat serangkaian peristiwa imunologik

membuktikan bahwa infeksi dengan enterovirus dikaitkan

intrasel yang dimediasi sitokin. Poly-IC menirukan virus RNA

dengan timbulnya autoimunitas anti-islet. Studi DAISY dari

double stranded dalam menimbulkan DM 1A pada individu

Denver Colorado dengan cara mengikuti bayi-bayi yang baru

yang rentan. Berbagai strain mencit yang normal seperti Balb/

lahir tidak mendapatkan kaitan antar infeksi enterovirus

c dengan cepat akan membentuk autoantibodi terhadap in-

dengan autoimunitas anti-islet.

sulin bila di challenge dengan peptida insulin (B chain pep-

Tabel 6. Faktor lingkungan yang mungkin meningkatkan atau


menurunkan risiko DM 1A. Rubella kongenital merupakan
satu-satunya faktor yang kaitannya jelas

tide, amino acids 9 to 23)(45). Bila peptida tersebut diberikan


bersama dengan poly-IC, insulitis akan terinduksi dan pada
mencit yang rentan diabetes dapat terinduksi juga. Berbagai

Faktor Lingkungan
Rubella kongenital
Virus
Enterovirus
Rotavirus
Diet
Susu sapi
Gliadin
Toksin
Hipotesis higiene
Proteksi terhadap infeksi (Vaksinasi)
Cacing kremi

studi dengan model binatang menunjukkan bahwa binatang


normal mempunyai limfosit B dan T yang autoreactive yang
dapat diperbanyak dan diaktifkan, dengan hasil akhir diabetes. Walaupun strain-strain tersebut normal, tetapi mereka
mempunyai varian-varian molekul MHC yang menentukan
kerentanan penyakit, dengan cara mempengaruhi responsi
sel T terhadap peptida yang relevan. Molekul MHC klas II
(equivalen dengan DR and DQ pada manusia) tampaknya
merupakan molekul yang paling penting dan molekul-

PERJALANAN PENYAKIT DAN PATOGENESIS DIABETES MELITUS TIPE 1

TAHAP III : AUTOIMMUNITY

Peran faktor makanan dalam kaitannya dengan risiko DM


1A juga telah diteliti secara ekstensif. Salah satu hipotesis
menyebutkan bahwa susu sapi yang diberikan pada bayi,

Pada manusia autoantibodi primer pada DM 1A yang

terutama pada bulan-bulan pertama dikaitkan dengan

terdeteksi bereaksi dengan insulin, glutamic acid

timbulnya diabetes. Penelitian dari Denver, Munich, dan

decarboxylase (GAD)65, dan ICA512 (IA-2) dapat dilihat di

Melbourne tidak mendukung hipotesis tersebut. Saat ini

Tabel 7. Autoantibodi GAD 67 merupakan subset antibodi

belum ada data yang cukup kuat yang mengkaitkan diit pada

yang bereaksi silang (cross-react) dengan GAD65,

bayi dengan risiko diabetes.

sedangkan antibodi IA-2b merupakan subset autoantibodi


ICA512.

Faktor lingkungan selain meningkatkan risiko timbulnya

Tabel 7. Islet autoantigens dengan pemeriksaan autoantibodi yang


spesifik/sensitif

diabetes, tetapi mungkin juga memberikan proteksi.


Didapatkan variasi risiko DM 1 yang amat lebar diantara

Primary Biochemical Autoantibody Assay

berbagai negara, mulai dari insidensi kurang dari 1/100.000


per tahun di Cina sampai 50/100.000 di Finlandia. Walaupun

Insulin
Glutamic Acid Decarboxylase 65 dan 67
ICA512 (IA-2)
IA-2b (phogrin)

perbedaan tersebut sebagian besar mungkin terkait dengan


faktor genetik, tetapi faktor lingkungan juga berpengaruh.
Bukti paling kuat diperoleh dari meningkatnya risiko diabetes
pada populasi yang multipel di Finlandia. Dalam kurun waktu
3 dekade insidensi diabetes, khususnya diabetes yang timbul

Dalam menggunakan hasil pemeriksaan autoantibodi masih

pada usia 5 tahun atau kurang, meningkat secara dramatis

harus dipertimbangkan berbagai kelemahan yang ada. Pada

3 kali lipat. Peningkatan seperti itu tidak dapat dijelaskan

anak yang diikuti sejak lahir yang kemudian akan menjadi

dari perubahan pool genetik. Sesuatu yang meningkatkan

DM 1A, insulin autoantibodies pada umumnya merupakan

risiko diabetes mungkin telah ditambahkan, atau mungkin

autoantibodi pertama yang muncul. Autoantibodi tersebut

juga faktor lingkungan yang mungkin mengurangi risiko telah

dapat muncul pada 6 bulan pertama usia bayi. Sekali

hilang dari populasi. Dengan meningkatnya kesehatan

autoantibodi insulin tersebut muncul pada usia yang

masyarakat, hipotesis higiene diajukan. Hipotesis tersebut

sedemikian muda maka risiko timbulnya autoantibodi-

terutama berlaku untuk peningkatan angka kejadian asthma

autoantibodi islet-cell yang lain serta terjadinya DM 1A

dan DM. Hipotesis tersebut mengemukakan bahwa

meningkat. Lebih dari 90% anak dengan DM 1A yang timbul

lingkungan

menyebabkan

sebelum usia 5 tahun mempunyai insulin autoantidodies,

perkembangan sistim imun yang normal akan terganggu

bila DM 1A timbul sesudah usia 12 tahun insulin autiantibodies

(misal : perkembangan yang subnormal regulatory T cell)

hanya didapatkan pada kurang dari 50%. Pada manusia

dengan akibat meningkatnya penyakit-penyakit yang

terapi dengan insulin dapat menginduksi insulin antibodi

dimediasi Th2 (asthma) dan Th1 (Type 1 diabetes). Salah

yang sampai saat ini belum dapat dibedakan dengan insulin

satu tulisan telah membahas kemungkinan berkurangnya

autoantibodi. Oleh sebab itu pada individu yang telah

infeksi dengan cacing kremi (pin worm) dengan

mendapat terapi dengan insulin selama beberapa minggu,

meningkatnya risiko DM 1A.

insulin autoantibodi yang positif tidak dapat diinterpretasikan.

yang

makin

bersih

PERJALANAN PENYAKIT DAN PATOGENESIS DIABETES MELITUS TIPE 1

Semua autoantibodi yang diperiksa pada 9 bulan pertama

pada umumnya terdeteksi sesudah autoantibodi insulin dan/

usia anak mungkin diperoleh dari ibu (transplacental in ori-

atau GAD65 muncul. Walaupun demikian positif palsu

gin). Kedua hal tersebut menimbulkan masalah tersendiri

dengan autoantibodi ICA512 masih dijumpai, bahkan

khususnya pada ibu yang menderita DM 1A dan mendapat

beberapa individu menunjukkan autoantibodi positif

terapi.

sementara dan individu normal menunjukkan autoantibodi


ICA512 yang positif. Berbeda dengan individu-individu yang

Progression to Diabetes vs Number of Autoantibodies


(GAD 65, ICA 512, Insulin)

menjadi DM 1A, autoantibodi ICA512 individu yang tetap

Percent not Diabetic

normal tersebut tidak mengekspresikan anti-islet

100

autoantibodies yang lain. 9/10 autoantibodi ICA512 individu

80

yang normal juga tidak mengenali epitop ICA512 yang


60

u 3 Abs
2 Abs
1 Ab

multipel dan tidak bereaksi dengan ICA512 autoantigenic

40

domain yang dominan.

20

2,5

7,5

10

12,5

Tidak semua individu dengan 2 atau lebih autoantibodi

15

Years of Follow-up
3 Abs n = 41
2 Abs n = 44
1 Ab n = 93

17
27
23

8
15
14

berkembang menjadi DM 1A. Misalnya, pada individu yang


mempunyai 2 autoantibodi atau lebih dan mempunyai

1
4
10

2
6

1
4

molekul HLA yang protektif (DQA1*0102, DQB1*0602) risiko


diabetesnya tidak diketahui. Diabetes tidak timbul pada

Gambar 3.Progresi menjadi diabetes pada kerabat tingkat 1 pasien


diabetes dengan berbagai autoantibodi yang diekspresikan
(GAD 65, ICA 512, dan insulin).

individu yang mempunyai alel HLA DQB1*0602 yang protektif


walaupun titer autoantibodi tinggi.

Keberadaan autoantibodi tunggal hanya dikaitkan dengan


TAHAP IV. HILANGNYA SEKRESI (PRODUKSI) INSULIN

peningkatan risiko progresi menjadi DM 1A sekitar 20%. Bila


didapatkan dua atau lebih autoantibodi (GAD65, ICA512, atau
insulin) maka progresi menjadi diabetes sangat tinggi, dan

Secara umum dapat dikatakan bahwa DM 1A timbul pada

bila diikuti selama 10 tahun mencapai lebih dari 75%

individu yang secara genetik rentan atau kehilangan proteksi,

(Gambar 3).

terpapar oleh suatu agen pencetus dari lingkungan sehingga


terjadi proses autoimun yang berlanjut sampai sebagian
besar sel b mengalami kerusakan dan musnah.

Bila didapatkan beberapa autoantibodi, umumnya


autoantibodi-autoantibodi tersebut tetap terekspresi sampai
individu tersebut menjadi diabetes yang nyata (overt).

Progresi dan perjalanan penyakit DM 1A secara sepintas

Sesudah diabetesnya timbul autoantibodi tersebut akan

telah dibicarakan. Subtipe DM 1A, yaitu DM 1A yang klasik,

menghilang. ICA512 menghilang lebih cepat dibanding

Slowly Progressive Type 1 (Latent Autoimmune Diabetes in

dengan GAD65 (lebih dari 10 tahun). Pada pasien yang sudah

Adult = DM tipe 1), serta DM 1 tipe Fulminant

lama menderita diabetes, transplantasi pankreas atau islet

sesungguhnya merupakan berbagai kemungkinan variasi

cell, ekspresi GAD65 dan ICA512 dapat diinduksi kembali.

hilangnya sekresi sel b. Saat ini belum ada cara yang secara
pasti dapat mengukur masa sel b dan progresi hilangnya
sel b.

Autoantibodi yang paling khas adalah autoantibodi yang


bereaksi dengan ICA512, akan tetapi autoantibodi tersebut

PERJALANAN PENYAKIT DAN PATOGENESIS DIABETES MELITUS TIPE 1

Hanya sebagian kecil individu yang menyandang alel gen

Pada manusia bukti yang paling baik untuk menunjukkan

yang rentan berlanjut menjadi DM 1A. Tampaknya

hilangnya secara progresif fungsi sel b diperoleh dari

serangan autoimun berlangsung melalui beberapa tahap

pengukuran sekresi insulin dan C-peptida. Sesudah onset

dan setiap tahap memerlukan berbagai gen atau faktor

diabetes terbukti bahwa sekresi C-peptide berkurang secara

lingkungan yang sesuai agar proses perjalanan penyakit

progresif sampai pada akhirnya tidak terdeteksi. Hal tersebut

dapat terus berlangsung atau berhenti. Mungkin timing

menunjukkan ketergantungan terhadap insulin eksogen

untuk setiap peristiwa juga penting dalam menentukan

yang sesungguhnya. Pada saudara kandung pasien DM 1A,

kelanjutan proses perjalanan penyakit.

sekresi insulin fase pertama pasca bolus glukosa intra vena


juga berkurang. Fenomena tersebut mendahului timbulnya

Pada binatang model jelas tampak bahwa autoimunitas

diabetes. Gangguan tersebut mungkin akibat dari hambatan

anti-islet yang dapat diukur dan invasi sel T mendahului

fungsional sekresi sel b. Akan tetapi studi patologi

terjadinya diabetes. Pada mencit NOD terdapat bukti-bukti

menunjukkan bahwa pada kembar identik pasien yang tidak

adanya destruksi dan regenerasi sel b sebelum terjadinya

menunjukkan aktivitas autoimunitas anti-islet, masa sel b

diabetes. Juga telah terbukti adanya perubahan-

normal. Pada pasien diabetes yang baru sebagian besar

perubahan sistim imun saat mendekati onset diabetes,

massa sel b telah rusak. Di dalam pankreas pasien diabetes

misalnya rasio aktivitas Th2 terhadap Th1. Perubahan-

tipe 1 didapatkan gambaran islet lesion yang heterogen.

perubahan tersebut dikaitkan dengan progresi penyakit

Sebagian besar sel b islet telah hilang dan tidak dijumpai

yang lebih cepat, kemungkinan mentransfer diabetes oleh

adanya infiltrasi limfosit (pseudotrophic islet). Beberapa islet

sel T, serta peluang waktu di mana imunoterapi yang

yang normal tanpa infiltrasi limfosit, serta sebagian islet

spesifik (monoclonal anti-CD3 antibodies) dapat

dengan sisa sel b dijumpai infiltrasi limfosit. Hal tersebut

mencegah progresi penyakit secara efektif. (Gambar 4).

mungkin analog dengan timbulnya vitiligo yang progresif


pada kulit, di mana didapatkan bercak-bercak kulit dengan
melanosit yang rusak, sedangkan sebagian
kulit normal.

TAHAP V. DIABETES YANG NYATA


Timbulnya DM 1 umumnya dianggap
sebagai suatu kejadian yang mendadak,
dan pada beberapa individu tampak
sebagai

hiperglikemi

berat

yang

berlangsung cepat. Dengan kemajuan


pengetahuan dan teknik pemeriksaan yang
ada, saat ini perkembangan seseorang
yang akan menjadi DM 1 dapat dipantau
dan

Gambar 4. Perjalanan alamiah DM tipe 1 autoimun. Mekanisme yang kompleks dan timing
yang tepat untuk berbagai kejadian yang penting mungkin dapat menjelaskan
keragaman perjalanan pasien DM 1A.

diidentifikasi.

Tampaknya

autoantibodi-autoantibodi anti-islet dapat

PERJALANAN PENYAKIT DAN PATOGENESIS DIABETES MELITUS TIPE 1

mendahului kejadian hiperglikemi sampai beberapa tahun.

menghadapi anak-anak tersebut gagal menegakkan

Biasanya gangguan toleransi glukosa (dengan tes toleransi

diagnosis diabetesnya. Anak tersebut kemudian datang lagi

glukosa intravena) sudah mulai terlihat lebih dari 1 tahun

dalam kondisi yang jauh lebih buruk dan meninggal karena

sebelum mulai timbulnya (onset) diabetes. Mayoritas individu

edem otak. Gejala dan keluhan klasik seperti poliuri, polidipsi

tersebut menunjukkan peningkatan glukosa darah 2 jam

dan berat badan yang menurun biasanya didapatkan akan

pasca muatan glukosa (200 mg%) dan bukan peningkatan

tetapi diagnosis awal diabetes tetap luput. Mual dan muntah

glukosa darah puasa. Sebagian pasien datang dalam

yang menyertai biasanya menyebabkan diagnosis yang salah.

kondisi yang akut dengan hiperglikemi yang berat serta

Diagnosis (alternatif) yang paling sering diajukan adalah

ketoasidosis yang mengancam jiwa. Sekitar 1/200 anak-anak

infeksi virus. Dengan ketersediaan pemeriksaan glukosa

meninggal dunia pada saat onset DM 1. Dari anamnesis

darah yang mudah (dengan menggunakan glucosemeter)

diketahui bahwa petugas kesehatan yang pertama

kesalahan tersebut seharusnya dapat lebih ditekan.

10

PERJALANAN PENYAKIT DAN PATOGENESIS DIABETES MELITUS TIPE 1


bodies. Diabetes 48: 150 157, 1999.
19.Trowsdale J: Molecular genetics of class I and class II regions. In:
HLA and MHC genes, molecule and function . Browning M and
McMichael A (Eds.), Bios Scientific Publishers Ltd, 1996, p.23 36.
20.1Klein,J, Sato,A: The HLA system. First of two parts. N Engl J Med
343:702-709, 2000.
21.Nepom GT, Kwok WW: Molecular basis for HLA-DQ association
with IDDM. Diabetes 47: 1177 1184. 1998.
22.Witas HW, Rozalski, Jedrychowska-Daska K, Mlynarsky W, and
Bodalsky J : HLA-DQB1 but not HLA-DQA1 alteration is associated
with the disease ion Polish IDDM families. 16th IDF Congress Abstracts, Diabetologia Suppl., 1997.
23.Tandon N, Rajalingam R, Mehra, NK : Non-Asp 57 residues in the
HLA-DQB1 gene control succeptibility to IDDM in India. 16th IDF
Congress Abstracts, Diabetologia Suppl., 1997.
24.Lonnrot,M, Korpela,K, Knip,M, Ilonen,J, Simell,O, Korhonen,S,
Savola,K, Muona,P, Simell,T, Koskela,P, Hyoty,H: Enterovirus infection as a risk factor for beta-cell autoimmunity in a prospectively
observed birth cohort: the Finnish Diabetes Prediction and Prevention Study. Diabetes 49:1314-1318, 2000.
25.Redondo,MJ, Kawasaki,E, Mulgrew,CL, Noble,JA, Erlich,HA,
Freed,BM, Lie,BA, Thorsby,E, Eisenbarth,GS, Undlien,DE,
Ronningen,KS: DR and DQ associated protection from type 1 diabetes: comparison of DRB1*1401 and DQA1*0102-DQB1*0602. J
Clin Endocrinol Metab 85:3793-3797, 2000.
26.Rewers,M, Bugawan,TL, Norris,JM, Blair,A, Beaty,B, Hoffman,M,
McDuffie,RSJr, Hamman,RF, Klingensmith,G, Eisenbarth,GS,
Erlich,HA: Newborn screening for HLA markers associated with
IDDM: diabetes autoimmunity study in the young (DAISY).
Diabetologia 39:807-812, 1996.
27.Norris,JM, Beaty,B, Klingensmith,G, Yu,L, Hoffman,M, Chase,HP,
Erlich,HA, Hamman,RF, Eisenbarth,GS, Rewers,M: Lack of association between early exposure to cows milk protein and ?-cell
autoimmunity: Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY).
JAMA 276:609-614, 1996.
28.Yang,Z, Wang,K, Li,T, Sun,W, Li,Y, Chang,YF, Dorman,JS,
LaPorte,RE: Childhood diabetes in China. Enormous variation by
place and ethnic group. Diabetes Care 21:525-529, 1998.
29.Worldwide increase in incidence of Type I diabetesthe analysis of
the data on published incidence trends. Diabetologia 42:1395-1403,
1999.
30.Kolb,H, Elliott,RB: Increasing incidence of IDDM a consequence of improved hygiene? Diabetologia 37:729, 1994.
31.Verge,CF, Stenger,D, Bonifacio,E, Colman,PG, Pilcher,C,
Bingley,PJ, Eisenbarth,GS, Participating Laboratories: Combined
use of autoantibodies (IA-2ab, Gadab, IAA, ICA) in type 1 diabetes:
Combinatorial islet autoantibody workshop. Diabetes 47:1857-1866,
1998.
32.Bonifacio,E, Atkinson,M, Eisenbarth,GS, Serreze,D, Kay,TW, LeeChan,E, Singh,B: International workshop on autoimmunity in animal
models of autoimmune diabetes identifies insulin, but not GAD or IA2 as specific antigens of humoral autoimmunity in the non-obese
diabetic mouse. Diabetes 50:2451-2458, 2001.

DAFTAR PUSTAKA
1. The Expert Committee. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitu. Diabetes Care (Suppl.1)
23: S4 S19, 2000.
2. Atkinson,MA, Eisenbarth,GS: Type 1 Diabetes: New Perspectives
on Disease Pathogenesis and Treatment. Lancet 358:221-229,
2001.
3. Eisenbarth,G: Type I diabetes mellitus: a chronic autoimmune
disease. N.Engl.J.Med. 314:1360-1368, 1986.
4. Eisenbarth,GS: Type I diabetes mellitus. A chronic autoimmune
disease. N Engl J Med 314:1360-1368, 1986.
5. Thai A-H and Eisenbarth GS. Natural History of IDDM. Diabetes
Review 1: 1-14, 1993.
6. Imagawa,A, Hanafusa,T, Miyagawa,J, Matsuzawa,Y: A novel subtype of type 1 diabetes mellitus characterized by a rapid onset and
an absence of diabetes-related antibodies. Osaka IDDM Study
Group. New Engl.J.Med. 342:301-307, 2000.
7. Horton,V, Stratton,I, Bottazzo,GF, Shattock,M, Mackay,I, Zimmet,P,
Manley,S, Holman,R, Turner,R: Genetic heterogeneity of autoimmune diabetes: age of presentation in adults is influenced by HLA
DRB1 and DQB1 genotypes (UKPDS 43). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetol 42:608-616, 1999.
8. Winter,WE, Maclaren,NK, Riley,WJ, Clarke,DW, Kappy,MS,
Spillar,RP: Maturity-onset diabetes of youth in Black Americans. N
Engl J Med 316:285-291, 1987.
9. Eisenbarth GS, Gottlieb P: Immunoendocrinopathy Syndromes. In
Williams Textbook of Endocrinology, 10th edition. Larsen PR,
Kronenberg H, Melmed S, Polonsky KS, Eds. W.B. Saunders, 2001.
10.Chowdury TA, Mijovic CM, Barnett AH. The aetiology of Type 1
diabetes. In: Baillieres Best Practice and Research in Clinical Endocrinology and Metabolism 13: 181 195, 1999.
11.McIntosh EDG & Menser MA. A fifty year follow up of congenital
rubella. Lancet 340: 414 415, 1993.
12.Haverkos HW. Could the etiology of IDDM be multifactorial ?
Diabetologia 40: 1235-1240, 1997.
13.Roll U, Christe MR, Fuchtenbusch M et al. Perinatal autoimmunity in
offspring of diabetic patrents. The German multicenter BABY-DIAB
study: detection of humoral responses to islet antigens in early childhood. Diabetes; 45: 967-973, 1996.
14.EURODIAB ACE study group and the EURODIAB ACE Substudy
2 study group. Familial risk of type 1 diabetes in European children.
Diabetologia 41: 1115-1156, 1998.
15.Soeatmadji DW, Fatchiyah. Genotype frequencies of HLA-DQB1
associated with succeptibility and resistance to Type 1 Diabetes in
Indonesian population.11th Congress of AFES, 2000.
16.Mehta V and Palmer J: The Natural History of IDDM Disease Process. In: Prediction, Prevention, and Genetic Counseling in NIDDM,
Palmer JP (Ed.), John Wiley & Sons,p.3-16,1997.
17.Pugliese A : Unraveling the genetics of insulin-dependent type 1
diabetes - the search must go on. Diabetes Review 7: 39 54.
2000.
18.Tuomi T, Carlsson A, Li H, Isomaa B, Mietinen, et al : Clinical and
genetic characteristic of type 2 diabetes with and without GAD anti

11

PERJALANAN PENYAKIT DAN PATOGENESIS DIABETES MELITUS TIPE 1

Forum
Diagnosticum
ISSN 0854-7173

Redaksi Kehormatan
Prof. DR.Dr. Marsetio Donosepoetro, Drs. Andi Wijaya
Prof. DR.Dr. FX Budhianto Suhadi, DR.Dr. Irwan Setiabudi
Ketua Dewan Redaksi/Penanggung Jawab
Dra. Marita Kaniawati
Anggota Dewan Redaksi
Dra. Dewi Muliaty, Dra. Ampi Retnowardani
Dra. Evy Liswati, Dra. Indriyanti RS
Dra. Lies Gantini
Faliawati Moeliandari S.Si.
Alamat Redaksi
Laboratorium Klinik Prodia
Jl.Wastukencana 38, Bandung 40116
Telepon: (022) 4202011, 4219392, 4219394, Fax : (022) 4236461
e-mail: prodia@indosat.net.id
website: www.prodia.co.id

Certificate Number: 403247


Certified to QMS

Januari 2003-3462

12