Javno zdravstvo

BIOTERORIZAM

Bioloko i toksinsko oruje

bojnik Slavko Bokan, dr. med.
Zapovjednitvo za izobrazbu i obuku HKoV, asnika kola, Laboratorij ABK zatite, Zagreb

U prolosti je prevladavalo miljenje o biolokom oruju kao oruju vrlo nepredvidivog djelovanja pa je i manje
koriteno kao oruje. Ovakvo gledite utjecalo je na to da se malo pozornosti pridavalo razvoju metoda detekcije
i zatite. Nedostatak takvih sustava bio je posebno zapaen tijekom rata u Zaljevu, kada je shvaeno da napad
biolokim orujem moe postati realnost. To je dovelo do pojaanih istraivakih i razvojnih djelatnosti na novim
sustavima detekcije i zatite protiv klasinog biolokog oruja. Mnogi rezultati ovih istraivanja i razvoja bi
relativno lako mogli biti zlouporabljeni za razvoj novih biolokih oruja. Zbog svega toga je prijeko potrebno
poznavanje znaajki i uinaka ovog oruja te mogunosti zdravstvene skrbi, medicinskog tretmana i terapije,
dijagnostike, zatite i dekontaminacije ne samo zbog ratne, ve i zbog teroristike prijetnje uporabom ovog,
po mnogima, oruja 21. stoljea

ioloko oruje se koristi u biolokom ratu, s ciljem namjernog izazivanja masovnih infektivnih bolesti u epidemijskim razmjerima u ljudi, ivotinja i korisnog bilja i slabljenja ratnih potencijala protivnika. Meunarodne konvencije koriste
dvojne nazive kao bakterioloko (bioloko) oruje i bakterioloki (bioloki) rat. Bioloki i toksinski ratni agensi ukljuuju sve
patogene mikroorganizme kao to su virusi, rikecije, bakterije,
gljivice i protozoe, prirodne, izmijenjene ili sintetizirane (genetskim
inenjerstvom ili drugim biotehnolokim postupcima) i njihove
toksine, ako su namijenjeni za nemiroljubive svrhe. To su mikroorganizmi koji inficiraju i razmnoavaju se u ciljnom domainu
uzrokujui kliniku bolest koja ubija ili onesposobljava organizam
tog domaina. Prema Konvenciji o zabrani bakteriolokog (biolokog)
i toksinskog oruja iz 1972. godine, bioloko i toksinsko oruje su
mikrobijalne i druge tvari koje sadravaju bioloke agense ili toksine bez obzira na njihovo podrijetlo ili metodu proizvodnje, vrstu
i koliine koje nemaju pravno opravdanje za profilaktike, zatitne
i druge miroljubive svrhe. Pojam biolokog oruja je uveden nakon
II. svjetskog rata i dijelom je potisnuo dotadanji pojam bakterioloko oruje. Meutim, niti jedan od navedenih pojmova ne
odreuje neposredno organizme koji se upotrebljavaju. Pojam bakterioloko oruje je nepotpun jer obuhvaa samo bakterije i njihove
toksine; pojam bioloko oruje je bolji, meutim on je preirok jer
osim mikroorganizama obuhvaa i viestanine organizme. Zato
bi najbolji naziv bio mikrobioloko oruje, koji se meutim ipak
ne koristi.1
Kad su patogeni mikroorganizmi proizvedeni u odreenim
laboratorijima i odreenim metodama (selekcija, izmjena i stabilizacija sojeva uzronika), u odreenim koliinama i s odreenom
namjenom, a to je izazivanje epidemija (ljudi), epizootija (ivotinje), epifitocija (biljke), oznaavaju se kao bioloki ratni agensi.
Kad su ukljueni u sustave za njihovu primjenu i prenoenje u
borbeno stanje, postaju bioloka i toksinska oruja. Brojne zarazne
bolesti i intoksikacije uzrokuju tzv. dvostruko prijetei agensi
DPA. To su virusi, bakterije, rikecije, gljivice i protozoe kao i toksini,
koji nisu samo prirodno opasni za ivi organizam, ve mogu biti
namjerno koriteni kao bioloko oruje ili toksinsko oruje uzrokujui bolest i smrt u ljudi, ivotinja i biljaka. DPA je najei uzronik
endemskih bolesti, koje imaju visok postotak pobola i smrtnosti,
te uzronik tzv. iznenadnih tekih bolesti.2
Ne postoje dokazi namjerne uporabe biolokog oruja u modernim ratovima pa se stvarne posljedice biolokog rata mogu teko

30

predvidjeti. Procjene se temelje na prirodnim epidemijama i eksperimentalnim laboratorijskim modelima, to se ne moe uzeti kao
pravilo.
Uporaba patogena kao naina ratovanja je prvi put izriito zabranjena enevskim protokolom 1925. godine. Razvoj, proizvodnju i
uskladitenje biolokog i toksinskog oruja zabranjuje Konvencija o
zabrani biolokog i toksinskog oruja iz 1975. godine (BTWC) i
Konvencija o zabrani kemijskog oruja iz 1993. godine (CWC), u koju
su uvrteni i neki toksini. Znakoviti su podaci amerike vojske u II.
svjetskom ratu, prema kojima je od ukupnog broja bolesnih 85,2%
bolovalo od infektivnih bolesti, a samo 3,4% ranjenih u borbi i
11,4% ostalih ozljeda. Nakon usvajanja Konvencije o zabrani usavravanja, proizvodnje i uskladitenja bakteriolokog (biolokog) i toksinskog oruja i o njihovom unitenju 1972. i stupanja na snagu 1975.
godine poinje vrijeme moderne biotehnologije te se genetskim
inenjerstvom otvaraju nesluene mogunosti u raznim znanstvenim podrujima, ali poinje i militarizacija biotehnologije ciljanim
izmjenama strukture gena u mikroorganizmima. Genetsko inenjerstvo je unaprijedilo i razvilo potpuno nove tipove biolokih i
toksinskih ratnih agensa, i to izmjenom odreenog patogenog
mikroorganizma koji se razlikuje od njegovih roditelja i njegovom
klasifikacijom u novi agens i proizvodnjom novih agensa, omoguujui kombinacije poeljnih obiljeja kao to su kontrolirana virulencija i toksinost patogena. Moderne rekombinatorne DNK
tehnologije omoguile su i razvoj genetskog oruja. To su bioloki i
kemijski ratni agensi, ukljuujui i toksine, koji imaju kancerogene
i mutagene uinke, kao i teratogene uinke, a ine tzv. buduu viegeneracijsku bombu, mnogo opasniju od danas poznatih visokotoksinih tvari. Meutim, teko je vjerovati da bi se ovo oruje koristilo u neprijateljske svrhe, i to zbog izrazitog odgoenog djelovanja.3
Bioloki ratni agensi
Bioloki ratni agensi kao dio NBK, ili oruja za masovno unitavanje, ekstremno su destruktivni mikroorganizmi, i to najvie virusi
i najmanje gljivice, a izmeu njih su protozoe, bakterije i rikecije.
Toksini su dvostruki proizvodi mikroorganizama, biljaka i ivotinja
i svrstavaju se u hibridnu kategoriju (mjeance) izmeu biolokih i
kemijskih ratnih agensa. Neki od toksina, npr. botulin i ricin, znatno su otrovniji od najotrovnijih ivanih bojnih otrova. Bioloka
i toksinska oruja koja su relativno jeftinija i lako se konstruiraju,
imaju prednost i posebno su atraktivna za teroristike skupine i
zemlje sponzore terorizma. Ova oruja se mogu proizvesti tajno, a

MEDIX PROSINAC 2003. GOD. IX BROJ 51

BIOTERORIZAM

Javno zdravstvo

uporabu je nemogue na vrijeme otkriti, to predstavlja ekstremnu opasnost za zemlju koja je napadnuta. Ova tvrdnja dobiva jo
na vanosti kad se bioloki agens uvede u endemsko podruje,
odnosno koristi se uzronik zarazne bolesti koja je karakteristina za
to podruje, to je jo tee identificirati kao bioloki napad TABLICA 1.
Obrana protiv veine biolokih ratnih agensa je slaba i ograniena. Relativno su male koliine cjepiva, seruma i antibiotika za
mnoge zarazne bolesti uskladitene, a koliina antidota protiv toksina je ekstremno ograniena. Nadalje, antibiotici openito moraju
biti primijenjeni brzo, to zahtijeva brzu i ranu detekciju uzronika epidemijske zarazne bolesti.
Dok tzv. klasini bioloki agensi predstavljaju veliku opasnost
u izmijenjenom obliku genetskim inenjerstvom mogu predstavljati
u bliskoj budunosti jo veu prijetnju potrebno je im prije
utvrditi koje bi to bolesti mogle istisnuti klasine bioloke agense
i pripremiti se za njih. Nova vrsta oruja e biti tzv. peta generacija
ofenzivnog programa biolokog oruja, i to u drugom i treem
desetljeu 21. stoljea. Razvijat e se novi onesposobljavajui ratni
agensi kao to su toksini i bioregulatori (bioregulacijski peptidi).
To su prekursori proteina sastavljeni od aminokiselina, koji su
djelotvorni u vrlo niskim koncentracijama (ppm ili ppb), to ini
njihovu detekciju izuzetno tekom. Oni mogu biti uspjeno izmijenjeni kao agonisti (jo djelotvornije tvari) i antagonisti (imaju
suprotno djelovanje fiziolokom). S obzirom da je teko bioregu-

latore koristiti u obliku aerosola, radi se na izmjeni mikroorganizama koji bi bili vektori, koji pak kad uu u napadnuti organizam
proizvode i izluuju takav bioregulacijski peptid.
Bioloka obrana u 21. stoljeu
Ako se razmotri bioloka obrana u 21. stoljeu, jasna je kontinuirana potreba reduciranja broja agensa koji su na raspolaganju
kao ratni agensi. Zbog dananjeg nedovoljnog razvoja i unapreenja
protubioloke obrane, poveat e se rizik od tog oruja. Zbog toga
treba pojaati pasivnu i aktivnu protubioloku obranu, kontrolu
biolokog i toksinskog oruja, te imati djelotvorne reime verifikacije. Kljuno u razvoju novih stratekih biolokih i toksinskih
oruja danas je nepredvidljivost njihovog uinka; nadalje, ako bi i
bilo mogue dizajnirati idealni mikroorganizam podesan za strateku uporabu, teko ga je testirati u terenskim uvjetima. Primjena
tzv. monog samoograniavajueg biolokog ratnog agensa kao
novog stratekog oruja na jedan grad imala bi uinak kao i nuklearna eksplozija snage jedne kilotone. S obzirom da je bioloko
oruje vrlo selektivno, moe se koristiti ciljano npr. protiv ivotinja
i korisnog bilja i time umanjiti obrambene sposobnosti napadnutoga. Meutim, teko je odrediti prostorne i vremenske granice
napadnutoga podruja. Vojno-tehnike znaajke koje ograniavaju
uporabu biolokog oruja su brojne: ovisnost o meteorolokim
uvjetima, odloeni, a ne neposredni uinak, nepouzdana kontrola

Tablica 1. Bioloki ratni agensi uzronici infektivnih bolesti u ljudi

Bolest

Inkubacija (dani)

A. Infektivne bolesti koje se prenose aerogenim putem

I. Bakterijske
Antraks
3-5
Kuga
2-5
Tularemija
1-10
II. Rikecijske
Q-groznica
14-22
III. Virusne
Variola
12-14
Lasinska grozn.
2-14
Marburka groznica
2-15
Ebola groznica
5 do 10 dana (2-21 dan)
HGBS
3-45
Groznica doline Rift
2-5
KKHG
3-12
Ostale virusne HG
2-14
Adenoinfekcije
5-7
B. Akutne crijevne infektivne bolesti
I. Bakterijske
Trbuni tifus
7-21
Kolera
<1-5
Enterotoksin (E. coli)
2-6
Malteka groznica
14-60
C. Infektivne bolesti prenoene insektima
I. Bakterijske
Kuga
2-5
Tularemija
1-10
II. Rikecijske
Tifus stjenovitih planina
3-10
Pjegavi tifus
6-15
III. Virusne
uta groznica
2-6
Denga groznica
3-15
Encefalitisi
7-14
D. Infektivne bolesti koje uzrokuju protozoe
Primarni amebni meningoencefalitis
3-5
E. Infektivne bolesti koje uzrokuju gljivice
Kokcidioidomikoza
10-21
Histoplazmoza
5-18
Nokardioza
nepoznata

Trajanje
bolesti (dani)

Mortalitet

Epidemijski
uinak

Terapija

-(3-5)-(1-2)-(14-21)-

visoki
visoki
visoki

slab
veliki
slab

Antibiotici+Cjepivo
Antibiotici
Antibiotici

5-(7-14)-21

slab

slab

Antibiotici

oko 21
7-15
7-20
7-10
7-25
7-14
2-7
7-15
-(2-5)-7

visoki
visoki
visoki
visoki
visoki
visoki
visoki
visoki
niski

veliki
veliki
veliki
veliki
veliki
veliki
veliki
veliki
veliki

Cjepivo, izolacija
Nedostaje
Nedostaje
Nedostaje
Nedostaje, Ribavirin
Nedostaje, Ribavirin
Nedostaje, Ribavirin
Nedostaje
Nedostaje

-(28-42)-(7-14)-(7-14)-(90-?)-360

niski
visoki
niski
niski

veliki
veliki
slab
nema

Antibiotici
Infuzija
Infuzija
Antibiotici

-(1-2)-(14-21)-

visoki
visoki

veliki
slab

Antibiotici
Antibiotici

14-21
14-(21-28)-

visoki
visoki

slab
slab

Antibiotici
Antibiotici

-(7-10)5-8
17-32

visoki
niski
niski

veliki
slab
slab

Nedostaje
Nedostaje
Nedostaje

5-7

niski

slab

Amphotericinom B

15-30
15-30
30-40

niski
niski
visoki

slab
slab
slab

Amphotericinom B
Amphotericinom B
Sulfadiazin

M E D I X S P E C I J A L I Z I R A N I M E D I C I N S K I D VO M J E S E N I K W W W. M E D I X . C O M . H R

31

Javno zdravstvo

djelotvornosti, mogue retroaktivno djelovanje. Zbog toga je

bioloko oruje strategijsko oruje za iroku primjenu protiv
cjelokupnog puanstva, a moe se koristiti za lokalne diverzantske,
teroristike akcije i sabotae. Prema dostupnim literaturnim podacima, ispitivani su praktino svi pojedinani predstavnici svih
skupina mikroorganizama (bakterije, rikecije, klamidije, virusi,
gljivice i protozoe), a kao potencijalno bioloko oruje uzeti su u
obzir i istraivano je oko 60 uzronika zaraznih bolesti u ljudi, ivotinja i korisnog bilja.4
Bioloki napad je prijeko potrebno im prije identificirati i
otkriti bioloki i toksinski ratni agens prije nego se pojavi bolest, i
to zbog organizacije zatite. Nemogunost pravodobnog otkrivanja biolokog napada uvjetuje odloenu ili naknadnu aktivnost
provoenja ovih mjera. Zbog toga se, naalost, mjere provode kad
su posljedice ve vidljive, to se svodi na izolaciju i zbrinjavanje
oboljelih, te na sprjeavanje irenja zarazne bolesti, a to se u osnovi
ne razlikuje od mjera pri suzbijanju prirodnih epidemija. Openito
je prihvaeno da e prvi podatak o biolokom napadu biti pojava
velikog broja oboljelih ljudi, masovni pomor ivotinja i propadanje korisnog bilja. Pred sustav protubioloke obrane prilikom
biolokog napada postavljaju se mnogi problemi, posebno u sklopu
zdravstvenog zbrinjavanja, kao to su prepoznavanje biolokog
napada, odreivanje primijenjenog biolokog i toksinskog ratnog
agensa, odreivanje naina zbrinjavanja (trijaa, mediko-evakuacijske znaajke, lijeenje). Zatita od biolokog i toksinskog oruja ima
malo zajednikog sa zatitom od kemijskog i nuklearnog oruja
zbog znatnih razlika izmeu tih oruja, ali se neki postupci i principi mogu koristiti za protubioloku zatitu. Primjena biolokog i
toksinskog oruja je tajna, pa je nemogue otkriti vremensku i
prostornu ekspoziciju; zbog svoje vlastite reprodukcije bioloki
ratni agensi ire se sekundarno dalje.5
Rano otkrivanje biolokog napada je dosta sloen i zahtijevan
posao zbog toga to se bioloko oruje ne moe zapaziti osjetilima
kao veina kemijskih agensa, a potrebno je u to kraem vremenu
iz velike kontaminirane sredine (zrak, voda i hrana) otkriti vrlo
male koliine mikroorganizama koji pripadaju velikom broju
razliitih vrsta. Posebno je teko otkriti bioloke ratne agense kojima
su namjerno izmijenjene znaajke genetskim inenjerstvom.
U poetku epidemije ili nakon biolokog napada, dok se ne zna
uzronik, lijeenje se odreuje prema kliniko-epidemiolokoj (sindromskoj) dijagnostici. Najvei broj bakterijskih, klamidijskih i
rikecijskih bolesti uspjeno se lijei antibioticima. Terapija poinje to je prije mogue u najranijem razdoblju medicinske skrbi.
Izolacijski postupci kod pacijenata oboljelih od prenosivih bolesti
su bitni za zatitu medicinskih djelatnika i irenje bolesti nakon
biolokog napada ili incidenta. Antivirusna terapija se danas moe
provoditi jedinim antivirotikom irokog spektra, ribavirinom, koji
je uinkovit u tretmanu virusnih bolesti nastalih prirodnim putem,
i to kod Lasinske groznice, Krim-Kongo hemoragijske groznice i
hemoragijske groznice s bubrenim sindromom.6,7
Naalost, ne postoji pouzdan medicinski tretman protiv mnogih
biolokih i toksinskih ratnih agensa, ni danas niti u predvidivoj
budunosti, koristei ak i najrazvijenije medicinske tehnologije i
postupke. Cjepiva nisu rjeenje iako su danas najbolja zatita. ak
su i najbolja cjepiva djelomino uinkovita. Ona ne mogu zatititi
protiv novih mikroorganizama koji su izmijenjeni tehnikama genetskog inenjerstva. Novi medicinski tretmani kao to su mono i
poliklonska protutijela su jo u razvoju.3
Profilaksa kao specifina zatita od biolokog oruja provodi se
urno kao urgentna profilaksa, a ukljuuje uporabu imunolokih
preparata i antibiotika prije biolokog napada (prije-ekspozicijska
profilaksa) ili nakon pojave prvih bolesnika (poslije-ekspozicijska
profilaksa). S obzirom da se bioloki napad prepoznaje pojavom
prvih bolesnika, profilaksa e biti poslije-ekspozicijska jer se masovna zatita ne moe izvesti zbog velikog broja uzronika za koje jo
nema specifine zatite (cjepiva).

32

BIOTERORIZAM

A, B) Antraks (bedrenica, crni prit)

C, D) Velike boginje klinike manifestacije

Metode osobne i kolektivne zatite koje se koriste za zatitu od

kemijskog oruja mogu se u principu koristiti za zatitu i od biolokog i toksinskog oruja, koje se prenosi aerogenim putem (aerosol).
Meutim, zahtjevi za zatitu od biolokih i toksinskih ratnih agensa su mnogo vei nego za zatitu od kemijskih ratnih agensa.
Bioloka dekontaminacija je skup mjera i postupaka za uklanjanje i unitavanje patogenih mikroorganizama (unitavanje nije
obvezna mjera) do stupnja kada ne postoji rizik od infekcije. Prema
opsegu se moe podijeliti na djelominu, koja se provodi odmah
nakon biolokog napada u zoni napada, a obavljaju je pojedinci ili
skupine, i potpuna, koja se provodi izvan zone kontaminacije.
Kemijske metode bioloke dekontaminacije koriste otopine, plin
i aerosol kemijskih sredstava za dekontaminaciju, a uinak ovisi o
koncentraciji dezinficijensa, o pH vrijednostima i temperaturi.
Fizikalne metode bioloke dekontaminacije za potpunu dekontaminaciju koriste visoku temperaturu i zraenja.
Toksinski ratni agensi
Toksinski ratni agensi su najotrovnije danas poznate visokotoksine tvari specifinog djelovanja na ivi organizam. Proizvode ih ivi
organizmi (mikroorganizmi, ivotinje i biljke), ili su kemijski sintetizirani. Izvori toksina su bakterije, ivotinje, reptili, insekti, biljke
i morski organizmi. Jedna molekula botulin toksina ili ricina ubit
e stanicu koja je milijun puta vea od nje. Za razliku od biolokih ratnih agensa, oni nisu ni infektivni niti kontagiozni, a prilikom
otrovanja se ne mogu tretirati antibioticima i kemoterapeuticima.
Za sada postoji samo nekoliko cjepiva za zatitu od toksina.
Nekoliko toksina moe uzrokovati simptome otrovanja unutar
nekoliko minuta, ali kratka odgoda od nekoliko sati je najee
vrijeme djelovanja veine toksina. Od oko 400 danas poznatih
toksina, 15 do 20 imaju znaajke toksinskih ratnih agensa, ija
uporaba moe uzrokovati izrazite vojne i teroristike uinke.
Proizvodnja je za neke toksine jednostavna, a za neke vrlo zahtjevna
i skupa. Bakterijski toksini se mogu lako i jeftino proizvoditi u
velikim koliinama za ratnu uporabu. Mikroorganizam roditelj
toksina se kultivira u povoljnom hranidbenom mediju i nakon
odreenog vremena toksin se moe ubrati ili izdvojiti iz hranilita. Biljni toksin ricin se takoer moe lako proizvoditi u velikim
koliinama potrebnim za ratnu uporabu. Meutim, ostale toksine
koje proizvode ivotinje, reptili, insekti i morske toksine teko je
izdvojiti iz njihovih prirodnih izvora, ali i na bilo koji drugi nain
proizvesti u veim koliinama. Razvojem biotehnolokih metoda
i kloniranjem gena za proizvodnju nekih toksina te ugradnjom tih
tzv. tox-gena u mikroorganizme omoguava se proizvodnja toksina
u veim koliinama, lake i jeftinije nego iz prirodnih izvora toksina. Toksinski ratni agensi sadravaju niz aminokiselina i variraju
u molekulskoj masi izmeu nekoliko stotina (peptidi) i stotine
tisua (proteini). Genetska tehnologija i biotehnoloke metode su

MEDIX PROSINAC 2003. GOD. IX BROJ 51

BIOTERORIZAM

Javno zdravstvo

Toksini koji su tvari sline proteinima veinom su krutine, a

pojavljuju se i kao vodene otopine. Proteinski toksini visoke
molekulske mase openito su manje stabilni od neproteinskih toksina. Neki toksini su jako stabilni i otporni i mogu ostati uskladiteni
godinama ne gubei na toksinosti. Toksini biljnog podrijetla su
stabilniji od ivotinjskih toksina.8,9 (TABLICA 2)

omoguile proizvodnju toksina u velikim koliinama, a tzv. rekombinantnim DNK tehnologijama i izmjenama gena u toksinu mogu
se promijeniti i bitne osobine istog (npr. moe se poveati otpornost
toksina na vanjske utjecaje i njihova toksinost). Toksini su idealni
agensi za uporabu u teroristikim i diverzantskim akcijama. Uinak
toksina se oituje u dozama manjim od 10-8 g/kg tjelesne teine za
ovjeka (botulin toksin). Toksini mogu imati smrtonosni i onesposobljavajui uinak i tisue puta su otrovniji od bojnih otrova.
Kod skoro svih toksina je znaajno to da su vee oralne uinkovite
doze od inhalacijskih doza. Toksini visoke molekulske mase nisu
znaajna prijetnja kod oralne i dermalne ekspozicije. Neki od toksina su proteini visoke molekulske mase, neki su tvari sline proteinima niske molekulske mase, a neki niti ne pripadaju u proteine.

Bakterijski toksini se pojavljuju u dva oblika kao egzotoksini

i endotoksini ovisno o njihovoj kemijskoj strukturi, otpornosti
na toplinu, o nainu oslobaanja iz patogene bakterije i mehanizmu djelovanja. Egzotoksini su neposredno toksini za domaina
jer djeluju preteno na ivani sustav. S obzirom da su ovi toksini
proteini, toplina, kiseline i luine lako ih ine netoksinima.

Tablica 2. Toksinski ratni agensi i njihovi mehanizmi djelovanja i toksini uinci

Toksin, vrijeme toksinog uinka

LD50 (g. kg-1)

Mehanizam djelovanja, toksini uinci

Vrlo brzo: 5 minuta

Anatoksin A ili uzronik vrlo brze smrti (very fast death factor) (VFDF)
alge Anabaena flos-aqua

170-250

Neurotoksin paralitikog smrtonosnog djelovanja:

simptomi kao kod djelovanja ivanog bojnog otrova
(vee se za ACh i moe inhibirati AChE)

Konotoksin morskih pueva roda Conus

3-6

Smrtonosni neurotoksin: uzrokuje miinu slabost

Palitoksin havajskih koralja roda Palythoa

0,08

Poveava propusnost natrija kroz membrane

Difterija toksin

0,03

Smrtonosni toksin: upala drijela, oticanje lijezda

Batrahotoksin neurotoksin kolumbijske abe Phyllobates aureotaenia

0,1-2

Paralitiki smrtonosni toksin: neuromuskularni blok

(poveava propusnost natrija kroz membrane)

Brzo: 5 minuta do 1 sat

Ricin (injektiran)
Taipoksin toksin zmije australijski tajpan

0,1-3,7
2

Smrtonosni citotoksin: inhibitor sinteze bjelanevina

Smrtonosni zmijski paralitiki neurotoksin: blokira ACh

Saksitoksin toksin modro-zelenih algi cyanobacteria ili dinoflagelatnog

planktona Protogonyaulax

5-12 (oralno)
1 (aerosol)

Smrtonosni toksin: obamrlost, ukoenost, miina slabost,

nekoordinacija, respiratorni distres (blokira natrijevu pumpu)

Tetrodotoksin riba roda Arothron

8 (injektirano)
30 (oralno)

Smrtonosni neuromuskularni blok: obamrlost, gubitak miine kontrole,

gubitak glasa (blokira natrijevu pumpu)

-Latrotoksin toksini dio otrova crne udovice

10

Smrtonosni neurotoksin pauka: simptomi djelovanja ivanog kemijskog

ratnog agensa

-Bungarotoksin toksin zmije krait

20

Smrtonosni neurotoksin zmije: paralitiko djelovanje

(blokada ACh ili receptora ACh)

Kobratoksin toksin indijske kraljevske kobre

75

Smrtonosni neurotoksin zmije: paralitiko djelovanje

(blokada ACh ili receptora ACh)

Mikrocistin ili uzronik brze smrti (fast death factor) (FDF), toksin modrozelenih algi Microcystis (Polycystis) aeruginosa

50-100

Smrtonosni citotoksin: oteuje membranu jetrenih stanica

Odgoeno: 1-12 sati

Ricin

Stafilokokni enterotoksin B (SEB)

Botulin toksin (oralno)

Trihotecenski mikotoksin T-2 toksin plijesni Fsarium,

(koa, aerosol, oralno)

3 (oralno)

20 (injektiran)
200 (aerosol)
0,0003-0,1

50-240
(aerosol)

Smrtonosni citotoksin: munina, povraanje, grevi, krvarenje na nos,

proljevi, smetnje disanja (inhibitor sinteze bjelanevina)
Onesposobljavajui toksin: simptomi akutnog trovanja hranom

Smrtonosni neurotoksin: ptoza onih kapaka, midrijaza, dupla slika,

groznica, paraliza (blokira oslobaanje ACh)
Onesposobljavajui smrtonosni citotoksin: crvenilo, osip i mjehuri po
koi, munina, povraanje krvi, proljevi (blokira natrijevu pumpu)

Vrlo odgoeno: 12 i vie sati

Tetanus toksin (injektiran)

0,0025 (ljudi)

Smrtonosni neurotoksin: bolne miine kontrakcije, gr eljusti

(blokira oslobaanje ACh)

M E D I X S P E C I J A L I Z I R A N I M E D I C I N S K I D VO M J E S E N I K W W W. M E D I X . C O M . H R

33

Javno zdravstvo

Endotoksini su zapravo oblici enzima, koji uzrokuju hemolizu i

aglutinaciju eritrocita i destrukciju leukocita. Toksini niske
molekulske mase kao batrahotoksin, saksitoksin, tetrodotoksin su
peptidi niske molekulske mase (u svom sastavu imaju do 50
aminokiselina) i mogu se kemijski sintetizirati.
Prema toksinosti toksinski ratni agensi se dijele na najtoksinije toksine, iji je LD50<0,025 g/kg, visokotoksine toksine s
LD50 od 0,025 do 2,5 g/kg i umjereno toksine toksine s LD50>2,5
g/kg. Skupina najtoksinijih toksina moe uzrokovati masovne
ljudske gubitke, odnosno masovni pobol s vrlo visokim stupnjem
smrtnosti (80-100%). To su pravi toksinski ratni agensi koji se
koriste u obliku aerosola za inhalacijsku ekspoziciju velikih povrina. Medicinski tretman prilikom otrovanja ovim toksinima je
mogu i kod veine uinkovit. Skupina visokotoksinih toksina se
moe koristiti u obliku aerosola pri teroristikim akcijama u
zatvorenom prostoru, npr. ventilacijski sustavi u velikim zgradama,
ili na otvorenom s malom uinkovitosti. Skupina umjereno toksinih toksina se svrstava u oruja za atentate ili neposredne napade
na osobe jer nema uinkovitog medicinskog tretmana prilikom
otrovanja ovim toksinima. S obzirom da je ovu vrstu toksina teko
proizvesti u velikim koliinama, oni se u velikim ratnim operacijama ne bi koristili ve bi se koristili bakterijski i biljni toksini, koji
su toksiniji i lake se i jeftinije proizvode. Onesposobljavajui
toksini uzrokuju bolest uz mnogo manju dozu nego to je ona koja
uzrokuje smrtni ishod. Prema mehanizmima djelovanja toksini se
svrstavaju u dvije velike skupine, a to su neurotoksini i citotoksini. Neurotoksini se dijele na presinaptike i postsinaptike toksine
te toksine koji blokiraju ionske membranske kanale i ionofore.
Neurotoksini, ili ivani toksini, ometaju prijenos ivanih impulsa jer imaju visokospecifine uinke na ivanom sustavu. Oni
mogu stimulirati ili inhibirati oslobaanje acetilkolina, blokirati
receptore ili ometati aktivnost ionskih crpki ili kanala. Neurotoksini
ukljuuju botulin i tetanus toksin, zmijski -toksini (kobratoksin,
-bungarotoksin) i erabutoksin (toksin morske zmije), toksin korpiona te konotoksin (toksin morskih pueva).
Bioregulatori su brojni humani polipeptidi niske molekulske
mase koji imaju vanu ulogu u regulaciji biolokih aktivnosti.
Mozak i probavni trakt sadravaju brojne peptide koji obavljaju
razliite aktivnosti u endokrinom sustavu, sredinjem ivanom
sustavu i perifernom ivanom sustavu. Neke od peptida sadravaju
i plua sisavaca. Ove tvari ine novu skupinu neurotransmitera, iji
su bioloka aktivnost i mehanizam djelovanja vrlo uinkoviti i
snani. To su vrlo malene molekule, koje su sastavljene od 5 do 30
aminokiselina. Molekule bioregulatora se prirodno nalaze u organizmu u vrlo malim koliinama, a uloga im je kontrola razliitih
biolokih i fiziolokih sustava.
Uporaba veih koliina ovih tvari moe bitno naruiti prirodno
kontrolirane mehanizme u organizmu i na taj nain izazvati onesposobljavanje i smrt. Primjerice, u sluaju inhalacijske ekspozicije
veih koliina bioregulatora, koji normalno reguliraju konstrikciju
bronhalnog stabla, izazvat e se velike smetnje u disanju rtve, a
simptomi mogu uzrokovati onesposobljavanje ili smrt u kratkom
vremenu. Bioregulatori su idealni ratni agensi za sabotae i teroristike akcije. Protutoksinska obrana se sastoji u imunizaciji protiv
nekih proteinskih toksina (koristi se toksoid ili oslabljeni oblik
toksina), ali to nije mogue kod toksina niske molekulske mase.
Zbog izrazite toksinosti potrebna je brza detekcija toksina. Brza
dijagnostika prilikom otrovanja toksinima je preteno klinika i
odreuje se prema duljini latencije, znacima i simptomima te diferencijalnoj dijagnozi. Imunoloki i analitiki testovi i pretrage su
uinkoviti za veinu toksina. Konana laboratorijska dijagnoza
moe se donijeti nakon 48-72 sata, ali se danas ve za neke toksine
zna da se mogu dijagnosticirati unutar 30 minuta. Za manje toksine toksine dijagnoza se postavlja na temelju imunolokih testova i otkrivanja IgM i IgG kod pacijenata koji su preivjeli otrovanje. Imunoloke i analitike analize za otkrivanje toksina su danas
dostupne i uinkovite. To je u prvom redu ELISA analiza. Reakcija

34

BIOTERORIZAM

vezanja na receptore je vrlo osjetljiva (od 1-10 ng/ml) i odvija se

unutar 4 sata. Analitike kemijske metode su osjetljive u koliinama od mg do ng, ali su neto bre. PCR-tehnika, ili lanana polimerazna reakcija, vrlo je osjetljiva analiza, kojom se moe otkriti i
detektirati genetski materijal DNK bilo kojeg ivog organizma.
Najnovija metoda za otkrivanje toksina je kombinacija imunolokih analiza s PCR-om kojima se mogu detektirati ekstremno male
koliine toksina.
Neki od toksina imaju brzo toksino djelovanje pa i nema vremena za terapiju. Neki pak od toksina uzrokuju neke simptome,
ili su bez klinikih znakova, ali uzrokuju ireverzibilne bioloke
promjene unutar nekoliko minuta do nekoliko sati, to esto zavrava smru za nekoliko dana. Sreom, veina najtoksinijih bakterijskih proteinskih toksina djeluje polako i ako se dijagnosticiraju
na vrijeme, terapija je uspjena unutar 12-24 sata nakon ekspozicije. Najbolja i najuinkovitija je aktivna profilaksa za veinu toksinskih ratnih agensa, a to je cijepljenje (imunizacija). Najvei broj
toksina ima visok stupanj imunogeneze (organizam izloen malim
dozama inaktiviranog ili oslabljenog toksina e proizvesti protutijela koja e ga zatititi od akutne ekspozicije tom toksinu). Meutim,
vrijeme potrebno za stvaranje protutijela protiv toksina je dugo i
traje u veini sluajeva od 4-6 tjedana do 3-4 mjeseca, pa i dulje.
Cijepljenje je takoer potrebno provoditi vie puta (docjepljivati).
Mogue je ipak smanjiti vrijeme odgovora na cijepljenje.
Antigeni, koji potiu organizam na proizvodnju protutijela, mogu
biti mikroinkapsulirani ili umotani u sintetiku polimernu ovojnicu
koja, kad se postupno otvara, oslobaa antigen ili cjepivo. Na taj
nain se danas moe proizvesti tzv. vremenski djelujue cjepivo, koje
se daje u jednoj injekciji kao prvo cijepljenje, ali se imunizacija
provodi postupnim vremenskim oslobaanjem cjepiva, to predstavlja docjepljenje nakon 2 tjedna, pa nakon 10 tjedana. Danas se
u mnogim zemljama razvija cijepljenje u sklopu medicinskih
biolokih obrambenih znanstvenih programa, koje se sastoji u
davanju prve doze i docjepljenja nakon 2 tjedna.
Predtretman i tretman nakon ekspozicije protutijelima humanog
ili ivotinjskog podrijetla su uinkoviti za oko 35 toksina. Humana
monoklonska protutijela ili kokteli s dva ili vie monoklonskih
protutijela budua je pasivna imunoterapija.
Medicinski tretman i terapija specifinim lijekovima protiv
toksina svode se na neposredno djelovanje lijekova protiv toksinog djelovanja na ivu stanicu. Danas nije razvijena specifina
antidotna terapija za toksine i toksinske ratne agense. Simptomatska
terapija je naalost kod dosta bitnih toksina jedina mogua terapija,
pa je zbog toga i bitna.
Dekontaminacija toksina je relativno nebitna nakon toksinskog
aerosolnog napada. Prema dosadanjim iskustvima, kod ekspozicije
respirabilnom aerosolu dekontaminaciju je potrebno obaviti, i
dovoljna je osobna dekontaminacija nakon toksinskog napada kao
prevencija kod sekundarnog aerosola. Dekontaminacija se obavlja
sredstvima za kemijsku dekontaminaciju, a 0,1-0,2% otopina Na
hipoklorita tijekom 10 minuta djelovanja unitit e veinu toksinskih ratnih agensa.
M

L I T E R AT U R A
1. Zajtchuk R. The Text Book of Military Medicine, Medical Aspects of Chemical and
Biological Warfare, published by the Office of the Surgeon General, Department of
the Army, MC, US Army, 1998.
2. Morse SS. (ed.), Emerging Viruses. Oxford University Press, 1993.
3. Halstead SB, Hoeprich PD, Jordan MC, Ronald AR. Infectious diseases: A treatise of
infectious processes 1994; 919-23.
4. Centers for Disease Control and Prevention. Addressing emerging infectious disease
threats: a prevention strategy for the United States. Atlanta, Georgia: US Dept of
Health and Human Services, Public Health Service, 1994.
5. Murphy FA. Infectious Diseases. Adv Vir Res 1994; 43:2-52.
6. Morse SS, Schluederberg A. Emerging viruses: the evolution of viruses and viral
diseases. J Infect Dis 1990; 162:1-7.
7. Culliton BJ. Emerging Viruses, Emerging Threat. Science 1990; 247:279-80.
8. Hamilton M. Toxin and Mid-Spectrum Agents, The ASA Newsletter 1998; 93.
9. Sakaguchi G. Clostridium botulinum toxins. Pharmacology and Therapeutics 1994;
19:165.

MEDIX PROSINAC 2003. GOD. IX BROJ 51