Medicina, Ribeiro Preto,

30: 335-339, jul./set. 1997

Simpsio: HANSENASE
Captulo II

ASPECTOS IMUNOLGICOS DA HANSENASE

IMMUNOLOGICAL ASPECTS OF LEPROSY

Norma Tiraboschi Foss

Docente do Departamento de Clnica Mdica da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo.
CORRESPONDNCIA: Norma Tiraboschi Foss - Diviso de Dermatologia - Departamento de Clnica Mdica da Faculdade de Medicina de
Ribeiro Preto - Campus Universitrio - CEP: 14048-900 - Ribeiro Preto - SP.

FOSS NT.

Aspectos imunolgicos da hansenase. Medicina, Ribeiro Preto, 30: 335-339, jul./set. 1997.

RESUMO: A distribuio espectral das formas clnicas da hansenase tem sido associada a alteraes imunolgicas do hospedeiro, frente ao M. leprae. Foi verificado que, no plo de maior
suscetibilidade, hansenase virchoviana, apresenta depresso da resposta imune celular, associada
ao aumento da produo de citocinas supressoras (IL-4 e TGF) e reduo dos nveis de citocinas
ativadoras da resposta imune (TNF, IL-1 e IFN). H, ainda, menor produo de elementos responsveis pela oxidao intracelular, como intermedirios do nitrognio (RNI), avaliada pela expresso da
enzima NO sintase induzida (iNOS). Por outro lado, no plo de resistncia, hansenase tuberculide,
no foram detectadas as citocinas supressoras, em contraste com elevadas concentraes de TNF e
IL-1, citocinas indutoras da reao inflamatria.
UNITERMOS:

Hansenase; imunologia.

1. ESPECTRO CLNICO-IMUNOPATOLGICO DA HANSENASE

Sendo a hansenase doena infecto-contagiosa,
que se caracteriza por apresentar formas clnicas, patolgicas e imunolgicas, contrastantes, o seu estudo
imunopatolgico torna-se fundamental para o entendimento dos mecanismos fisiopatolgicos, envolvidos
no desenvolvimento da doena.
Baseando-se na histria natural da doena, observa-se que existe uma forma de alta resistncia
infeco pelo Mycobacterium leprae, a hansenase
tuberculide (HT), na qual as manifestaes esto
relacionadas exacerbao da resposta imune celular, ocorrendo formao de granuloma bem definido,
limitao das leses e destruio completa dos bacilos.
No outro plo, encontra-se a forma de alta suscetibilidade, a hansenase virchoviana (HV), que se
caracteriza por deficincia de resposta imune celular,
excessiva multiplicao bacilar e disseminao da

infeco para vsceras e tecido nervoso. a forma de

importncia epidemiolgica, pois os bacilos esto maciamente presentes nas leses cutneas, na proporo de 1010 bacilos/g tecido1, propiciando a transmisso da doena por contato fsico.
Entre estas formas polares, ilustradas na Figura 1, situam-se as formas instveis da doena, com
amplo espectro de manifestaes clnicas. A hansenase dimorfa (HD), pode adquirir caractersticas tuberculide (HDT) ou virchoviana (HDV), ou, simplesmente, permanecer como dimorfa (HDD), dependendo da potencialidade de resposta imune celular
do hospedeiro parasita.
A medida da resposta imunolgica pode ser efetuada atravs da reao de Mitsuda, que consiste na
inoculao intradrmica de suspenso de bacilos (humanos ou provenientes do tatu) mortos pelo calor, cuja
leitura feita aps 04 (quatro) semanas, resultando
em ppula infiltrada (Reao Positiva) ou ausncia
de alterao cutnea (Reao Negativa).
335

NT Foss

M. leprae

IL-4

-TGF

IL-12
IFN-

TNF
+

IL-4
IL-10

MHC

NK
+
+

IL-2

Ts
+

IL-4
IL-5
IL-6
IL-10
IL-13

HV
Th2

IFN-
+
Granuloma

HT

TNF

Celular
Th1

B
Tc

Figura 1 - Imunologia da hansenase.

+
M = macrfago; NK = clula NK - natural killer; Th1-Th2 = subpopulaes de linfcito T - CD4 ;

B = linfcito B; Tc = linfcito T citotxico; Ts = linfcito T supressor; IL1...IL12 = interleucinas 1...12;

TNF = fator de necrose tumoral; IFN = interferon ; TGF = fator transformador do crescimento - ; HT = hansenase tuberculide; HV = hansenase virchoviana.

Segundo o resultado da reao de Mitsuda, os

pacientes podem ser classificados em suscetveis ou
resistentes doena, pois a reao sempre negativa
em virchovianos e positiva em tuberculides.
Tem sido observado que virchovianos e borderline-virchovianos cursam, em sua evoluo, com
elevadas concentraes de anticorpos no soro, especialmente os anticorpos especficos do M.leprae,
como o anti-PGL1, associado com a depresso da
imunidade celular.
O PGL1, glicolipdeo fenlico-1, componente
de parede celular, especfico do M. leprae, que constitui cerca de 2% da massa total bacteriana, caracteriza-se por ser um antgeno especfico do bacilo, podendo ser encontrado em tecidos, no sangue circulante e na urina de doentes multibacilares. Foi descrita
sua estrutura, composta de um trissacardeo, fenol,
fitiocerol e de cido micoseossdico2,3,4. detectado
tambm em tatus infectados com o M. leprae2,5,6.
Este antgeno no apresenta reao cruzada com
M. tuberculosis ou outras microbactrias.
Na hansenase virchoviana, apesar da exacerbao e especificidade da resposta humoral, esta
inefetiva para a eliminao dos bacilos. A eficcia da
336

defesa efetuada por clulas capazes de fagocitar a

bactria e destru-la (clulas apresentadoras de antgenos - macrfagos e outras), apresentando s clulas T auxiliares apenas a sua frao antignica, em
associao com complexo de histocompatibilidade principal (MHC). Nesta etapa, h interao entre o macrfago e os linfcitos T, capazes de reconhecer o
antgeno atravs de receptores de superfcie, desencadeando a resposta imune celular. Esta resposta
mediada por diversos fatores, entre eles, as interleucinas ou citocinas, que so glicopeptdeos relacionados s reaes intercelulares.
Macrfagos produzem as citocinas, IL-1, TNF,
IL-6 e IL-12, que atuam sobre linfcitos T, geralmente a populao de fentipo CD4+ (helper ou auxiliares), que passam a produzir suas prprias citocinas.
A IL-12 estimula diretamente a clula NK, induzindo
a produo de IFN-, com funo de potencializar a
ativao do macrfago.
1.1. Resposta imunolgica Th1 e Th2
Linfcitos CD4+ so subdivididos em Th1 e
Th2, com atividades imunorreguladoras especficas,
que so mediadas pelas citocinas. A subpopulao Th1

Aspectos imunolgicos da hansenase

2. CORRELAO ENTRE CITOCINAS E MANIFESTAES CLNICAS

Alm dos quadros clnicos caractersticos, doentes virchovianos apresentam, durante o tratamento
especfico, surtos reacionais, caracterizados por ndulos eritematosos, febre, astenia, artralgia e outros achados tpicos de uma reao inflamatria aguda. O envolvimento destes fatores, com a fisiopatologia da hansenase, tem sido objeto de nossos estudos nos ltimos anos.
Em estudo pioneiro para a deteco da citocina
TNF- na hansenase, foi observado que esta citocina

est presente no soro de doentes tuberculides e ausente em soro de virchovianos, e que estes resultados
estavam correlacionados com a produo de TNF-
por clulas mononucleares, de doentes com as formas polares da doena, indicando que a destruio do
M. leprae e a formao de granuloma esto associadas presena de TNF-, como mostra a Figura 29.
Unidades de TNF 10/clulas aderentes
Unidades de TNF 10 1/clulas aderentes

produz as citocinas IL-2, IFN- e TNF-, responsveis pela manuteno da resposta imune celular. A IL-2
ativa receptores dos linfcitos CD4+, estimulando a
formao de clones celulares, responsveis pela manuteno da produo de citocinas e, paralelamente,
estimulam clulas NK, com ao de potencializar uma
maior produo de IFN-.
O IFN- age sobre macrfagos, estimulando a
fagocitose e os mecanismos de ativao celular, levando a maior produo de TNF-, que incrementa a
ativao macrofgica, e atuando atravs de um mecanismo sinrgico cclico.
A subpopulao Th2 produz as citocinas IL-4,
IL-5, IL-6, IL-8 e IL-10. IL-4 e IL-10, que so
supressoras da atividade macrofgica, produzindo
bloqueio da estimulao de macrfagos, com conseqente desvio da resposta imunolgica. Adicionalmente,
IL-4 estimula linfcitos B, que se tornam produtores
de imunoglobinas, e mastcitos, que passam a produzir mais IL-4, incrementando a resposta supressora
macrofgica.
Assim, dependendo da subpopulao de clulas T em atividade, durante o processo inflamatrio,
haver predominncia de mecanismos de defesa ou
de disseminao da doena (Figura 1).
Defesa e/ou resistncia infeco esto relacionadas presena de TNF- e produo de mediadores de oxidao, como reativos intermedirios do oxignio (ROI) e do nitrognio (RNI), elementos fundamentais para a destruio bacilar, intramacrofgica7,8.
Entretanto, o M. leprae pode apresentar mecanismos de escape oxidao intramacrofgica, pela
produo dos antgenos PGL1 e LAM (lipoarabinomanana), com funo supressora da ativao de macrfagos, proporcionando condies para que o bacilo
fique protegido no citoplasma desta clula, multiplicando-se e formando globias (Clulas de Virchow).

80

Sem LPS
LPS

60

40

20

HT

HV

Figura 2 - Produo de TNF por clulas mononucleares

aderentes (PBMNC) de doentes tuberculides e
virchovianos, na presena ou no de lipopolissacardeo
bacteriano (LPS).

Foi observado, tambm, que durante o estado

reacional, especialmente na reao do tipo eritema
nodoso, comum em virchovianos, h aumento da produo de TNF-, associado com elevao dos nveis
de protena-C-reativa (CRP). Isto que sugere que TNF-,
citocina inflamatria, pode atuar, estimulando a reao inflamatria aguda, medida pelos altos nveis de
CRP, que favorece o aparecimento dos sintomas caractersticos do surto reacional10.
Estes resultados so relevantes na fisiopatologia
da hansenase, pois caracterizaram o TNF- como a
citocina envolvida na defesa, por atividade macrofgica,
e na reao inflamatria do eritema nodoso que compromete acentuadamente o estado geral do paciente.
Adicionalmente, podem estar associados integrao da resposta inflamatria aguda, na qual ocorre
aumento das citocinas pr-inflamatrias (IL-1, IL-6 e
TNF-, principalmente). IL-1 e IL-6 atuam sobre o
hepatcito, estimulando a produo das protenas da
reao inflamatria, entre elas a protena-C-reativa.
Quando foi investigado o perfil das citocinas
IL-1, IL-4 e TNF-, dentro do espectro da hansenase
(Tabela I e Figura 3), observou-se que as concentraes de IL-1 e TNF- foram maiores nas formas tuberculides e dimorfas-tuberculides, enquanto que as
outras formas dimorfas (dimorfa e virchoviana) e virchoviana apresentaram nveis baixos dessas citocinas,
correlacionados com altas concentraes de IL-411.
337

NT Foss

(medianas)
Tabela I - Nveis de anticorpo anti-PGL1 (Mdia EPM) e das citocinas IL-1, IL-4, IL-6 e TNF
nas diferentes formas clnicas da hansenase
Medianas
Classificao

IL-1

HT
HDT
HDV
HV
ENL

44,9
22,5
3,2
0,0
27,8

IL-4

IL-6

0,0
2,6
60,6
63,4
59,9

12,5
12,7
6,9
4,3
13,9

TNF-

Anti PGL1

(pg/ml)

x EPM

66,8
40,7
0,0
0,0
101,5

21,9 8,7
32,5 8,6
81,5 15,7
104,9 10,4
108,5 10,3

EPM - Erro padro da mdia; HT - Hansenase tuberculide; HDT - Hansenase dimorfa tuberculide; HDV - Hansenase
dimorfa virchoviana; HV - Hansenase virchoviana; ENL - Eritema nodoso lepromatoso.

150
Anti PGL1
IL-1
IL-6

TNF

90

Citocinas (pg/ml)

Anticorpo Anti PGL1 (D.O.)

120

60

IL-4

30
,

HT

HDT

HDV

HV

ENL

Figura 3 - Nveis das citocinas IL1, IL4, IL6 e TNF e do anticorpo anti PGL1 no soro de pacientes com
hansenase.

Estes dados sugerem que a produo de IL-4, citocina

supressora da atividade macrofgica, est relacionada
depresso da resposta imunolgica.
Ainda dentro deste espectro, foi observado que
as concentraes do anticorpo anti-PGL1 foram acentuadamente maiores nas formas bacilferas12, estando
associadas com aumento significativo de IL-4 e reduo
de TNF- e IL-113. Entretanto, durante o surto de
eritema nodoso, mesmo com elevados nveis de anti-PGL1,
ocorre aumento de TNF- e reduo de IL-4. Adicionalmente, foi observado que o tratamento poliquimioterpico, especfico para hansenase, reduz os nveis
de IL-4 e o fluxo bacilar (reduo da quantidade de
anti-PGL1) com conseqente aumento de TNF-13.
338

As alteraes imunolgicas, avaliadas no sangue

perifrico ou no sobrenadante de culturas, foram correlacionadas com os resultados do estudo imuno-histoqumico, que mostraram que as formas altamente
bacilferas (dimorfa-virchoviana e virchoviana) cursam com elevao acentuada da citocina TGF-1 e
de clulas CD8+ no infiltrado inflamatrio. Nas formas de resistncia (tuberculide e dimorfa-tuberculide), entretanto, foi observado nmero elevado de
clulas CD4+ e ausncia de TGF-114.
Alm disso, em estudo recente, foi observado
que, em virchovianos e dimorfos-virchovianos (bacilferos), a produo de intermedirios do nitrognio avaliada pela enzima NO sintase induzida, est reduzida

Aspectos imunolgicos da hansenase

ou ausente15, o que pode ser relacionado presena

de TGF-1, clulas CD8+ e IL-4, no infiltrado inflamatrio da leso cutnea.
Portanto, pode-se concluir que a imunossupresso da hansenase virchoviana est associada de-

FOSS NT.

presso da atividade de macrfagos, estimulao de

clulas T supressoras (CD8+) e presena das citocinas IL-4 e TGF-1 e, ainda, que esta supresso pode
ser atenuada pelo tratamento, ou durante o surto de
eritema nodoso.

Immunological aspects of leprosy. Medicina, Ribeiro Preto, 30: 335-339, july/sept. 1997.

ABSTRACT : The clinical spectrum of leprosy has been associated with immunological
alterations induced by the parasite M.leprae on the host. It was observed that lepromatous
leprosy present a depressed cellular immune response associated with elevated production of
suppressor cytokines (IL-4 and TGF) and reduced levels of cytokines related with the induction
of the immune response (IL-1,TNF and IFN). Furthemore, all these alterations are associated
with depressed production of intracellular oxidative elements responsible for the parasite
destruction, the reactives of oxigen and nitrogen, the latter evaluated by the enzyme induced NO
synthase (iNOS). On the other hand, in tuberculoid leprosy, high levels of inflammatory cytokines
and absence of suppressor cytokines have been described.
UNITERMS:

Leprosy; immunology.

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Recebido para publicao em 02/07/97
Aprovado para publicao em 30/07/97

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