You are on page 1of 15

BAB 12

ANTAGONIS & AGONIhS ADRENERGIK


KATA-KATA KUNCI
1. Agonis direk berikatan dengan reseptor sedangkan agonis indirek meningkatkan
aktivitas neurotransmitter endogen. Mekanisme kerja indirek meliputi peningkatan
pelepasan dan penurunan reuptake dari norepinefrin.
2. Efek primer dari fenilefrin adalah konstriksi perifer dengan timbulnya resistensi
vaskuler sistemik dan tekanan darah arteri secara konkomitan.
3. Klonidin digunakan untuk menurunkan anestesi dan kebutuhan analgesik dan
menimbulkan sedasi serta anxiolysis.
4. Efedrin umumnya digunakan sebagai vasopressor selama anestesia. Contohnya,
efedrin bekerja sebagai pembanding sementara karena penyebab hipotensi diketahui
dan diulang kembali.
5. Dosis kecil dari dopamin ( 2 g/kg/mnt) memiliki efek adrenergik minimal tapi
mengaktivasi reseptor-reseptor dopaminergik. Stimulasi dari reseptor nonadrenergik
(terutama reseptor-reseptor DA1) memvasodilatasi pembuluh darah ginjal dan
meningkatkan diuresis.
6. Efek terbaik dari keseimbangan oksigen myocardial membuat dobutamin menjadi
pilihan terbaik untuk pasien-pasien dengan kombinasi dari gagal jantung kongesti dan
penyakit-penyakit arteri koroner, terutama jika resistensi vaskuler perifer dan denyut
jantung telah meningkat.
7. Karena labetalol mempunyai kombinasi efek dan , maka ia dapat menurunkan
tekanan darah tanpa mengakibatkan takikardia.
8. Esmolol adalah antagonis 1 yang selektif yang bersifat ultra short acting yang
mengurangi denyut jantung dan juga tekanan darah.
9. Penghentian terapi bloker selama 24 48 jam dapat mencetuskan withdrawal
sindrom yang ditunjukkan dengan hipertensi, takikardi dan angina pectoris.

Gbr. 12-1. Sistem Saraf Simpatis. Inervasi organ, tipe reseptor dan respon terhadap
stimulasi. Rantai simpatis berasal dari spinal cord thoracoabdominal (T1 L3), yang
bertolak belakang dengan distribusi craniosacral dari sistem saraf parasimpatis.

Perbedaan anatomi lain merupakan perubahan yang jauh dari ganglion simpatis ke
struktur visceral.
FISIOLOGI ADRENOSEPTOR
Istilah adrenergik awalnya menggambarkan efek dari adrenalin (epinefrin), yang
merupakan lawan dari efek kolinergik asetilkolin. Saat ini diketahui bahwa norepinefrin
(noradrenalin) merupakan neurotransmiter yang bertanggung jawab pada hampir
sebagian besar dari aktifitas adrenergik sistem saraf simpatis. Dengan pengecualian untuk
kelenjar keringat ekrin dan beberapa pembuluh darah, norepinefrin dilepaskan oleh seratserat simpatis postganglion dan jaringan end organ. Sebaliknya, asetilkolin dilepaskan
oleh serat-serat simpatis preganglion dan seluruh serat parasimpatis.
Norepinefrin disintesa di sitoplasma dan dibungkus di dalam serabut simpatis
postganglionik. Setelah pelepasan melalui proses eksositosis, kerja norepinefrin diakhiri
dengan reuptake ke ujung saraf postganglionik (dihambat oleh antidepresan trisiklik),
difusi dari reseptor-reseptor atau metabolisme monoamine oksidase dihambat oleh
monoamine oksidase inhibitor dan cathecol-0-methyltransferase. Perpanjangan aktifitas
adrenergik memicu desensitisasi dan hiporesponsiveness terhadap stimulasi yang jauh.
Reseptor-reseptor adrenergik dibagi menjadi dua kategori, yaitu dan . Masingmasing dibagi lagi menjadi dua subtipe, yaitu 1 dan 2 serta 1 dan 2.
Reseptor 1
Reseptor 1 adalah adrenoseptor postsinaptik yang bertempat di otot polos di
seluruh tubuh, di mata, paru-paru, pembuluh darah, uterus, usus dan sistem urogenital.
Mekanisme kerja reseptor ini adalah meningkatkan konsentrasi ion kalsium intrasel yang
menimbulkan terjadinya kontraksi. Selain itu, agonis 1 dihubungkan dengan midriasis
(dilatasi pupil sampai terjadinya kontraksi dari otot-otot radial mata), bronkokonstriksi,
vasokonstriksi, kontraksi uterus dan kontraksi spingter di gastrointestinal dan urogenital.
Stimulasi 1 juga menghambat sekresi insulin dan lipolisis. Miokardium dapat
menunjukkan reseptor-reseptor 1 yang memiliki inotropik positif dan efek negatif dari
kronotropik. Selain itu, efek kardiovaskuler yang paling penting dari stimulasi 1 adalah
vasokonstriksi, yang meningkatkan resistensi pembuluh darah perifer, afterload ventrikel
kiri dan tekanan darah arteri.

Gbr. 12-2. Sintesa norepinefrin. Hidroksilasi dari tirosin menjadi dopa memiliki langkah
yang terbatas. Dopamin secara aktif memindahkannya ke dalam vesikel penyimpanan.
Norepinefrin dapat diubah menjadi epinefrin di dalam medula adrenal.
Reseptor 2
Kebalikan dari reseptor 1, reseptor-reseptor 2 berlokasi di saraf terminal
presinaptik. Aktivitas dari adrenoseptor tersebut menghambat aktivitas adenylate cyclase.
Hal ini mengurangi masuknya ion kalsium ke dalam saraf terminal, yang membatasi
eksositosis vesikel-vesikel penyimpanan yang berisi norepinefrin. Kemudian, reseptorreseptor 2 menciptakan umpan balik negatif yang secara lebih jauh menghambat

pelepasan norepinefrin dari saraf. Sebagai tambahan, otot polos vaskuler mengandung
reseptor-reseptor 2 postsinaptik yang menyebabkan vasokonstriksi. Yang lebih penting,
stimulasi dari reseptor-reseptor 2 postsinaptik di sistem saraf pusat mengakibatkan
terjadinya sedasi dan mengurangi aliran balik simpatis, yang menyebabkan vasodilatasi
di perifer dan penurunan tekanan darah.
Reseptor 1
Reseptor 1 yang paling utama berada di membran postsinaptik di jantung.
Stimulasi dari reseptor-reseptor tersebut mengaktivasi adenylate cyclase, yang mengubah
adenosin trifosfat menjadi siklik adenosin monofosfat dan mengawali proses fosforilase
kinase. Awal dari proses rangkaian tersebut memiliki efek kronotropik positif
(meningkatkan denyut jantung), efek dromotropik (meningkatkan konduksi) dan efek
inotropik (meningkatkan kontraktilitas).
Reseptor 2
Reseptor 2 terutama sebagai adrenoseptor postsinaptik yang berlokasi di otototot polos dan sel-sel kelenjar. Ia berbagi mekanisme kerja dengan reseptor-reseptor 1,
yaitu aktivasi adenylate cyclase. Selain hal itu, stimulasi 2 menyebabkan relaksasi otot
polos yang mengakibatkan bronkodilatasi, vasodilatasi dan relaksasi uterus (tokolisis),
kandung kemih dan usus. Glikogenolisis, lipolisis, glukoneogenesis dan pelepasan insulin
distimulasi oleh aktivitas reseptor 2. Agonis 2 juga mengaktivasi pompa Na-K, yang
menyebabkan kalium masuk ke intrasel dan dapat menyebabkan hipokalemia dan
disritmia.
Epinefrin

Norepinefrin
MAO
Metabolic
Pathway
in nerve
endings

3,4 Dihydroximandelic Acid


COMT

VANILLYLMANDELIC ACID
(VMA)
MAO
Normetanefrin
Metanefrin
Metabolic
Pathway
COMT
COMT
in liver
Norepinefrin
Epinefrin
AGONIS ADRENERGIK
Agonis
adrenergiksekuensial
berinteraksi
dengan
berbagaidan
spesifisitas
dan
Gbr. 12-3.
Metabolisme
dari
norepinefrin
epinefrin.(selektifitas)
Monoaminedioksidase

adrenoseptor.
Ketumpangtindihan
aktivitas
tersebut
berkomplikasi
pada
prediksi
(MAO) dan catechol-0-metyltransferase (COMT) menghasilkan produk dari
akhir,
efek
klinis.
Contohnya,
epinefrin
menstimulasi
1,
2,
1
dan
2
adrenoseptor.
Efek
pada
vanillylmandelic acid (VMA).
tekanan darah arterial tergantung pada keseimbangan antara vasokonstriksi 1, 2 dan
vasodilatasi 1 serta pengaruh-pengaruh dari 1 inotropik. Walaubagaimanapun,
keseimbangan ini berubah pada dosis yang berbeda.

Agonis adrenergik dapat dikategorikan sebagai direk dan indirek. Agonis direk
berikatan dengan reseptor, sedang agonis indirek meningkatkan aktivitas neurotransmiter
endogen. Mekanisme kerja dari indirek termasuk peningkatan pelepasan atau penurunan
pengambilan dari norepinefrin. Perbedaan antara mekanisme kerja direk dan indirek
adalah penting bagi pasien-pasien yang mempunyai simpanan abnormal norepinefrin
endogen ditubuhnya, yang timbul bersamaan dengan penggunaan obat antihipertensi atau
penghambat monoamine oksidase. Hipotensi intra operatif pada pasien-pasien ini harus
diterapi dengan agonis direk karena respon mereka terhadap agonis indirek akan berubah.
Beberapa buku membedakan agonis adrenergik dari struktur kimianya. Agonis
adrenergik yang memiliki struktur 3,4 dihydroxybenzene disebut katekolamin. Obat ini
memiliki tipe short acting karena dimetabolisme oleh monoamine oksidase dan katekol0-metiltransferase. Pasien-pasien yang mengkonsumsi penghambat monoamine oksidase
atau antidepresan trisiklik dapat menunjukkan respon yang berlebihan terhadap
katekolamin. Katekolamin yang terbentuk secara alami adalah epinefrin, norepinefrin dan
dopamin (DA). Merubah rantai struktur (R1, R2, R3) katekolamin alamiah dapat memacu
perkembangan dari katekolamin sintetik (contoh, isoproterenol dan dobutamin) yang
lebih spesifik.
Agonis adrenergik yang digunakan dalam anestesiologi akan dibicarakan secara
terpisah. Perlu dicatat bahwa dosis rekomendasi untuk infus secara kontinue digambarkan
dengan g/kg/mnt untuk beberapa agen dan g/mnt untuk yang lainnya. Dalam kasus
lain, rekomendasi ini sebaiknya hanya sebagai pegangan, karena respon individu sangat
bervariasi.
Fenilefrin
Pertimbangan Klinis
Fenilefrin adalah nonkatekolamin dengan aktivitas agonis 1 direk (dosis tinggi
dapat menstimulasi reseptor-reseptor 2 dan ). Efek primernya adalah vasokonstriksi
perifer dengan kenaikan resistensi pembuluh darah sistemik dan tekanan darah secara
konkomitan. Refleks bradikardi dapat mengurangi cardiac output. Aliran darah koroner
meningkat karena efek vasokonstriksi langsung dari fenilefrin terhadap arteri-arteri
koroner yang sebelumnya mengalami vasodilatasi karena pelepasan faktor-faktor
metabolik.
Dosis dan Sediaan
Bolus intravena dosis kecil dari fenilefrin, sekitar 50 100 g (0,5 1 g/kg),
secara cepat mengembalikan pengurangan tekanan darah yang disebabkan oleh
vasodilatasi perifer (contoh, anestesi spinal). Infus kontinue (100 g/ml dengan
kecepatan 0,25 1 g/kg/mnt) akan memelihara tekanan darah arteri pada aliran darah
ginjal. Takifilaksis timbul pada pemberian infus fenilefrin dengan titrasi. Fenilefrin harus
dilarutkan dari 1 % larutan (10 mg/1 ml amp), biasanya hingga mencapai 100 g/ml
larutan.
Agonis 2
Pertimbangan Klinis
Metildopa, obat prototipe, merupakan analog dari levodopa. Metildopa memasuki
alur sintesa norepinefrin dan diubah menjadi metilnorepinefrin dan metilepinefrin.
Transmiter palsu ini mengaktivasi adrenoseptor, khususnya reseptor-reseptor 2 sentral.

Sebagai akibatnya, pelepasan norepinefrin dan tonus simpatis akan menghilang.


Turunnya resistensi vaskuler perifer bertanggung jawab terhadap jatuhnya tekanan darah
arteri (efek puncak tercapai dalam 4 jam). Aliran darah ginjal akan terpelihara atau
bertambah. Karena metildopa tergantung pada metabolitnya untuk menjadi efektif, maka
ia digantikan oleh obat-obat dengan aktivitas 2 langsung, meskipun hal ini masih
direkomendasikan untuk mengobati tekanan darah tinggi dalam kehamilan.
Klonidin adalah 2 agonis yang saat ini sering digunakan untuk terapi
antihipertensi (penurunan resistensi vaskuler sistemik) dan efek-efek kronotropik negatif.
Baru-baru ini, klonidin dan agonis 2 lain telah dianggap sebagai agen yang memiliki
efek sedatif. Studi penelitian telah meneliti efek anestesi dari klonidin secara oral (3-5
g/kg), IM (2 g/kg), IV (1-3 g/kg), transdermal (0,1-0,3 mg dilepas perhari), intratekal
(75-100 g) dan epidural (1-2 g/kg).
Secara umum, klonidin dibutuhkan untuk mengurangi efek anestesi dan analgesi
dan untuk menghasilkan efek sedasi dan anxiolisis. Selama anestesi umum, klonidin
dilaporkan dapat membantu stabilitas sirkulasi intraoperatif dengan mengurangi tingkat
katekolamin. Selama anestesi regional, termasuk blok saraf perifer, klonidin akan
memperpanjang durasi dari blok tersebut. Efek langsung pada spinal cord bisa dimediasi
oleh reseptor 2 postsinaptik di dalam dorsal horn. Keuntungan lain termasuk
pengurangan kejadian menggigil postoperatif, menghambat rigiditas otot yang dipacu
oleh opioid, pelemahan dari gejala-gejala withdrawal opioid dan pengobatan terhadap
beberapa sindrom nyeri kronis. Efek samping termasuk bradikardi, hipotensi, sedasi,
depresi respirasi dan mulut kering.
Dexmedetomidin merupakan derivat dari lipofilik metilol dengan afinitas yang
tinggi untuk reseptor-reseptor 2 dibanding klonidin. Ia memiliki efek sedatif, analgesia
dan efek simpatolitik yang memperjelas respon-respon kardiovaskuler (hipertensi,
takikardi) yang tampak selama masa perioperatif. Bila digunakan saat intraoperatif, dapat
mengurangi kebutuhan obat-obat intra vena dan volatile, bila digunakan setelah operasi,
dapat mengurangi kebutuhan obat-obat analgesik dan sedatif. Pasien akan tetap tersedasi
bila diberi rangsangan dini. Serupa dengan metildopa dan klonidin, dexmedetomidin
merupakan simpatolitik karena outflow simpatisnya dikurangi. Ia merupakan obat yang
berguna untuk mengurangi kebutuhan obat-obat anestesi selama operasi dan untuk sedasi
pada pasien-pasien postoperatif di post anestetic care unit (PACU) dan di ICU karena
efek anxiolitik dan analgesiknya. Hal ini terjadi tanpa depresi ventilasi yang signifikan.
Pemberian yang cepat dapat meningkatkan tekanan darah, tapi hipotensi dan bradikardi
tetap dapat timbul selama terapi berjalan.
Meskipun metildopa dan klonidin merupakan agonis adrenergik, mereka juga
dapat menjadi simpatolitik karena outflow simpatisnya dikurangi.
Dosis dan Sediaan
Klonidin tersedia dalam bentuk oral, transdermal atau parenteral. Saat ini terbukti
hanya untuk epidural atau intratekal yang digunakan sebagai tambahan untuk analgesi
dan anestesi regional. Walaubagaimanapun, klonidin biasa digunakan di Eropa dalam
dosis bolus intra vena 50 g untuk mengontrol tekanan darah atau denyut jantung. Obat
ini memiliki onset kerja yang lambat.
Epinefrin

Pertimbangan Klinis
Stimulasi langsung dari reseptor-reseptor 1 oleh epinefrin meningkatkan cardiac
output dan kebutuhan oksigen myocardial dengan meningkatkan kontraktilitas dan
denyut jantung (meningkatkan spontanitas depolarisasi fase IV). Stimulasi 1
menurunkan aliran splanknik dan aliran darah ginjal tapi meningkatkan tekanan koroner
dan tekanan perfusi otak. Tekanan darah sistolik naik, meskipun vasodilatasi mediasi 2
di otot-otot rangka dapat menurunkan tekanan diastolik. Stimulasi dari 2 juga
merelaksasi otot-otot polos bronkial.
Terapi epinefrin adalah terapi farmakologi utama untuk anafilaksis dan digunakan
untuk mengobati fibrilasi ventrikel. Komplikasinya bisa terjadi perdarahan serebral,
iskemik koroner dan disritmia ventrikel. Obat-obat volatile, khususnya halotan,
berpotensi untuk terjadinya efek disritmia oleh epinefrin.
Dosis dan Sediaan
Pada keadaan darurat (contoh, shock dan reaksi-reaksi alergi), epinefrin diberikan
secara bolus intra vena sebesar 0,05 1 mg tergantung dari pertimbangan beratnya
gangguan kardiovaskuler. Untuk memperbaiki kontraktilitas myocardial atau denyut
jantung, tersedia juga infus kontinue (1 mg dalam 250 ml D5W [4 g/ml]) dengan dosis
sekitar 2 20 g/mnt. Beberapa larutan lokal anestesi berisi epinefrin dengan konsentrasi
sebesar 1 : 200.000 (5 g/ml) atau 1 :100.000 (10 g/ml) telah dikarakterisasi oleh
absorbsi sistemik dan durasi kerja yang panjang. Epinefrin tersedia dalam bentuk vial
dengan konsentrasi sebesar 1 : 1000 (1 mg/ml) dan prefilled syringes pada konsentrasi 1 :
10.000 (0,1 mg/ml [100 g/ml]). Untuk anak-anak digunakan konsentrasi 1 : 100.000
(10 g/ml).
Efedrin
Pertimbangan Klinis
Efek kardiovaskuler dari efedrin serupa dengan epinefrin, meningkatkan tekanan
darah, denyut jantung, kontraktilitas dan cardiac output. Selain itu, efedrin juga
merupakan bronkodilator. Ada perbedaan-perbedaan penting diantara keduanya, yaitu
efedrin memiliki durasi kerja yang panjang karena ia merupakan nonkatekolamin, yang
kurang poten, memiliki kerja direk dan indirek dan menstimulasi sistem saraf pusat
(meningkatkan MAC). Properti agonis indirek dari efedrin dapat mencapai stimulasi
sentral, pelepasan norepinefrin perifer postsinaptik atau menghambat pengambilan
norepinefrin.
Efedrin biasa digunakan sebagai vasopresor selama anestesia berlangsung.
Sebagai contoh, penatalaksanaannya harus selalu diperhatikan ketika penyebab
hipotensinya diketahui dan terulang kembali. Tidak seperti agonis 1 yang bekerja secara
langsung, efedrin tidak menurunkan aliran darah uterin. Sehingga vasopresor ini lebih
sering dipilih untuk kasus-kasus obstetri. Efedrin juga telah dilaporkan sebagai obat-obat
antiemetik, terutama yang berhubungan dengan hipotensi yang disebabkan oleh anestesi
spinal. Pengobatan klonidin menguatkan efek dari efedrin.
Dosis dan Sediaan
Pada orang dewasa, efedrin diberikan secara bolus sebesar 2,5 10 mg, pada anak
secara bolus sebesar 0,1 mg/kg. Dosis selanjutnya ditingkatkan untuk menghasilkan
takifilaksis, yang bisa menyebabkan terjadinya pengurangan simpanan norepinefrin.
Efedrin tersedia dalam 1ml ampul yang terdiri dari 25 sampai 50 mg obat.

Norepinefrin
Pertimbangan Klinis
Stimulasi dari 1 langsung tanpa aktivitas 2 mencetuskan vasokonstriksi yang
intensif dari pembuluh darah arteri dan vena. Peningkatan kontraktilitas myocardial dari
efek 1 dapat menyebabkan peningkatan tekanan darah arteri, tapi peningkatan afterload
dan refleks bradicardia mencegah kenaikan dari cardiac output. Penurunan aliran darah
ginjal dan peningkatan kebutuhan oksigen myocardial membatasi penggunaan dari
norepinefrin pada pengobatan shock yang berulang, dimana kebutuhan vasokonstriksi
dilakukan untuk memelihara tekanan perfusi jaringan. Norepinefrin telah digunakan
bersamaan dengan bloker (contoh, fentolamin) untuk mendapatkan keuntungan dari
aktivitas tanpa penggunaan vasokonstriksi yang disebabkan oleh stimulasi tersebut.
Ekstravasasi dari norepinefrin dalam pemberian intra vena dapat menyebabkan nekrosis
jaringan.
Dosis dan Sediaan
Norepinefrin diberikan secara bolus (0,1 g/kg) atau infus kontinue (4 mg obat
dalam 500 ml D5W [8 g/ml]) dengan kecepatan 2 20 g/mnt. Sediaan ampul
mengandung 4 mg norepinefrin dalam 4 ml larutan.
Dopamin
Pertimbangan Klinis
Efek klinis dari DA, agonis direk dan indirek yang non selektif, bervariasi
tergantung dari dosisnya. Dosis kecil ( 2 g/kg/mnt) memiliki efek adrenergik yang
minimal tapi mengaktivasi reseptor-reseptor dopaminergik. Stimulasi dari reseptorreseptor dopaminergik ini (terutama reseptor-reseptor DA1) mengakibatkan vasodilatasi
dari pembuluh darah ginjal dan menghasilkan diuresis. Pada dosis sedang (2 10
g/kg/mnt) stimulasi 1 meningkatkan kontraktilitas myocardial, denyut jantung dan
curah jantung. Kebutuhan oksigen myocardial meningkat melebihi pemasukan oksigen.
Efek 1 menjadi lebih jelas pada dosis tinggi (10-20 g/kg/mnt), yang menyebabkan
peningkatan resistensi pembuluh darah perifer dan turunnya aliran darah ginjal. Efek
tidak langsung dari DA adalah terjadinya pelepasan dari Norepinefrin, yang bertambah
pada dosis diatas 20 g/kg/mnt.
DA umumnya digunakan pada terapi shock untuk memperbaiki curah jantung,
mempertahankan tekanan darah dan memelihara fungsi ginjal. DA biasanya
dikombinasikan dengan vasodilator (contoh, nitrogliserin atau nitropruside), yang
mengurangi afterload dan lebih jauh lagi untuk memperbaiki curah jantung. Efek
kronotropik dan disritmogenik dari DA membatasi penggunaannya pada beberapa
pasien.
Dosis dan Sediaan
DA tersedia dalam bentuk infus kontinue (400 mg dalam 1000 ml D5W; 400
g/ml) dengan kecepatan 1 20 g/kg/mnt. DA banyak tersedia dalam ampul 5 ml yang
berisi 200 400 mg dari DA.
Isoproterenol

Isoproterenol banyak dicari karena ia merupakan agonis yang murni. Efek 1


meningkatkan denyut jantung, kontraktilitas dan curah jantung. Stimulasi 2 mengurangi
resistensi pembuluh darah perifer dan tekanan darah sistolik. Kebutuhan oksigen
myocardial meningkat ketika pasokan oksigen berkurang, membuat isoproterenol atau
agonis murni lain menjadi pilihan yang buruk pada beberapa situasi. Ketersediaan
isoproterenol berkurang di Amerika Serikat.
Dobutamin
Pertimbangan Klinis
Dobutamin merupakan agonis 1 yang relatif selektif. Efek primer
kardiovaskulernya adalah peningkatan curah jantung sebagai akibat dari peningkatan
kontraktilitas myocardial. Penurunan tajam dari resistensi pembuluh darah perifer
disebabkan oleh aktivasi 2 yang biasanya mencegah naiknya tekanan darah arteri.
Tekanan pengisian ventrikel kiri menurun, ketika aliran darah koroner meningkat. Denyut
jantung meningkat bila dibandingkan dengan agonis lain. Efek menguntungkan dari
keseimbangan oksigen myocardial ini membuat dobutamin menjadi pilihan tepat untuk
pasien-pasien dengan kombinasi gagal jantung kongestif dan penyakit arteri koroner,
terutama jika resistensi pembuluh darah perifer dan curah jantung telah meningkat.
Dosis dan Sediaan
Dobutamin tersedia dalam bentuk infus (1 gr dalam 250 ml [4 mg/ml]) dengan
kecepatan 2 20 g/kg/mnt. Sediaan terdiri dari 20 ml vial berisi 250 mg.
Dopexamin
Pertimbangan Klinis
Dopexamin secara struktural merupakan analog dari DA yang memiliki
keuntungan potensial dibandingkan dopamin karena efek adrenergik 1 (aritmogenik)
dan adrenergik nya kurang. Karena kurangnya efek adrenergik dan efek spesifik dari
perfusi ginjal, hal ini lebih menguntungkan dibandingkan dobutamin. Obat ini secara
klinis telah tersedia sejak tahun 1990 tapi belum sepenuhnya diterima dalam praktek.
Dosis dan Sediaan
Dopexamin tersedia dalam konsentrasi 50 mg/ml dan harus diencerkan dalam
D5W. Infus harus dimulai dengan kecepatan 0,5 g/kg/mnt, meningkat menjadi 1
g/kg/mnt pada interval 10 15 mnt hingga kecepatan maksimum menjadi 6 g/kg/mnt.

Fenoldopam
Pertimbangan Klinis
Fenoldopam merupakan agonis reseptor DA1 yang selektif yang memiliki banyak
kelebihan DA tapi dengan sedikit atau tidak ada aktivitas dari atau adrenoseptor atau
agonis reseptor DA2. Fenoldopam menunjukkan efek hipotensi yang diperlihatkan
dengan penurunan resistensi pembuluh darah vaskuler, bersamaan dengan peningkatan
aliran darah ginjal, diuresis dan natriuresis. Obat ini diindikasikan pada pasien-pasien
dengan operasi jantung dan perbaikan aneurisma aorta, karena sifat antihipertensi dan

proteksi ginjalnya. Obat ini juga diindikasikan untuk pasien-pasien dengan hipertensi
berat, khususnya dengan gangguan ginjal.
Dosis dan Sediaan
Fenoldopam tersedia dalam ampul 1ml, 2ml dan 5ml, 10 mg/ml. Dimulai dengan
infus kontinue 0,1 g/kg/mnt, meningkat secara bertahap menjadi 0,1 g/kg/mnt pada
interval 15-20 menit sampai target tekanan darah tercapai. Dosis rendah diasosiasikan
dengan berkurangnya refleks takikardi.
Tabel 12-1. Selektivitas reseptor dari agonis adrenergik
DRUG
1
2
1
2
DA1
DA2
Phenylephrine
+++
+
+
0
0
0
Metyldopa
+
+++
0
0
0
0
Clonidine
+
+++
0
0
0
0
Epinephrine
++
++
+++
++
0
0
Ephedrine
++
?
++
+
0
0
Fenoldopam
0
0
0
0
+++
0
Norepinephrine
++
++
++
0
0
0
Dopamine
++
++
++
+
+++
+++
Dopexamine
0
0
+
+++
++
+++
Dobutamine
0/+
0
+++
+
0
0
Terbutaline
0
0
+
+++
0
0
0 = no effect
+ = agonist effect (mild, moderate, marked) ? = unknown effect
DA1 dan DA2 = reseptor-reseptor dopaminergik
Tabel 12-2. Efek dari Agonis Adrenergik terhadap Sistem Organ
DRUG
HR
MAP
COP
PVR
BD
RBF
Phenylephrine

Epinephrine

Ephedrine

Fenoldopam

/
/

Norepinephrine

Dopamine
/

Dopexamine
/
/

Isoproterenol

/
Dobutamine

0 = no effect = increase (mild,moderate,marked) = decrease (mild,moderate,marked)


/ = variable effect
/ = mild to moderate increase
ANTAGONIS ADRENERGIK
Antagonis adrenergik mengikat tapi tidak mengaktifkan adrenoseptor. Mereka
bekerja dengan mencegah aktivitas agonis adrenergik. Seperti agonis, antagonis berbeda
pada spektrum dari interaksi reseptornya.
Bloker - Fentolamin
Pertimbangan Klinis
Fentolamin memproduksi blokade kompetitif dari reseptor-reseptor yang
bersifat reversible. Antagonis 1 dan relaksasi langsung otot polos bertanggung jawab
terhadap vasodilatasi perifer dan penurunan tekanan darah arteri. Turunnya tekanan darah

memprovokasi terjadinya refleks takikardia. Takikardia ini diperkuat oleh antagonis


reseptor 2 di jantung karena blokade 2 memacu pelepasan norepinefrin dengan
mengeliminasi umpan balik yang negatif. Efek kardiovaskuler ini biasanya timbul dalam
waktu 2 15 menit. Pada antagonis adrenergik, timbulnya respon terhadap blokade
reseptor itu tergantung pada derajat munculnya tonus simpatis. Refleks takikardi dan
hipotensi postural membatasi penggunaan fentolamin untuk pengobatan hipertensi yang
disebabkan oleh stimulasi yang berlebihan (contoh, feokromositoma, penarikan
klonidin).
Dosis dan Sediaan
Fentolamin diberikan intra vena secara bolus intermiten (1-5 mg untuk dewasa)
atau infus kontinue (10 mg dalam 100 ml D5W [100 g/ml]). Untuk mencegah nekrosis
jaringan yang mengikuti ekstravasase dari cairan intra vena yang berisi agonis , seperti
norepinefrin, 5-10 mg fentolamin dalam 10 ml NaCl dapat diberikan. Fentolamin
dikemas dalam bubuk lyophilized (5 mg).
Antagonis Campuran - Labetalol
Pertimbangan Klinis
Labetalol memblok reseptor-reseptor 1, 1 dan 2. Rasio dari blokade dan
blokade telah diukur sebesar 1 : 7 setelah pemberian intra vena. Blokade campuran ini
mengurangi resistensi pembuluh darah perifer dan tekanan darah arteri. Denyut jantung
dan curah jantung biasanya menurun tajam atau tidak berubah. Kemudian, labetalol
menurunkan tekanan darah tanpa refleks takikardi, karena kombinasi dari efek dan .
Efek puncak biasanya muncul dalam 5 menit setelah dosis intra vena. Gagal ventrikel
kiri, hipertensi paradoksi dan bronkospasme telah dilaporkan.
Dosis dan Sediaan
Dosis awal labetalol yang direkomendasikan adalah 0,1 0,25 mg/kg diberikan
secara intra vena setiap 2 menit. Dua kali jumlah ini dapat diberikan dalam interval 10
menit sampai respon tekanan darah yang diinginkan tercapai. Labetalol juga dapat
diberikan dalam infus kontinue perlahan (200 mg dalam 250 ml D5W) dengan kecepatan
2 mg/mnt. Walau bagaimanapun, meski obat ini memiliki waktu paruh eliminasi yang
panjang (> 5 jam), perpanjangan infus tidak dianjurkan. Labetalol (5 mg/ml) tersedia
dalam bentuk 20 ml dan 40 ml dengan kemasan yang multidosis, 4 ml dan 8 ml single
dosis dalam prefilled syringes.
Bloker
Reseptor bloker memiliki derajat selektivitas yang bervariasi untuk reseptor 1.
Banyak obat yang memiliki selektif 1 kurang berpengaruh terhadap bronkopulmoner
dan vaskularisasi reseptor 2. Teorinya, selektif 1 bloker kurang memiliki efek inhibitor
terhadap reseptor 2, sehingga lebih cocok digunakan pada pasien-pasien dengan PPOK
atau penyakit pembuluh darah perifer. Pasien dengan penyakit pembuluh darah perifer
secara potensial dapat menurunkan aliran darah jika reseptor 2 diblok, yang
mengakibatkan dilatasi arteriol-arteriol.

bloker juga diklasifikasikan berdasarkan jumlah dari ISA (Intrinsic


Sympathomimetic Activity / Aktivitas Intrinsik dari Simpatomimetik) yang mereka
miliki. Banyak dari bloker yang memiliki aktivitas agonis, meskipun mereka tidak
menghasilkan efek yang serupa dengan agonis, seperti epinefrin, bloker dengan ISA
tidak sebaik bloker tanpa ISA dalam mengobati pasien-pasien dengan penyakit
kardiovaskuler.
bloker lebih jauh lagi dapat diklasifikasi oleh obat-obat yang dieliminasi oleh
metabolisme hati (seperti atenolol atau metoprolol), oleh obat yang disekresi di ginjal
(seperti atenolol) atau oleh obat yang dihidrolisa di darah (seperti esmolol).
Esmolol
Pertimbangan Klinis
Esmolol merupakan antagonis 1 selektif bersifat ultra short acting yang
mengurangi denyut jantung dan terutama tekanan darah. Obat ini telah berhasil
digunakan untuk mencegah takikardi dan hipertensi dalam responnya terhadap stimulus
perioperatif, seperti intubasi, rangsangan karena operasi dan keadaan darurat. Seperti
contoh, esmolol (1mg/kg) menyebabkan peningkatan tekanan darah dan denyut jantung
yang biasanya menyertai terapi elektrokonvulsif, tanpa durasi kejang. Esmolol seefektif
propanolol dalam mengontrol kecepatan ventrikel pada pasien-pasien dengan atrial
fibrilasi atau flutter. Meskipun esmolol dipertimbangkan sebagai kardioselektif, pada
dosis tinggi dapat menghambat reseptor 2 di bronkial dan vaskularisasi otot polos.
Obat ini memiliki durasi kerja yang pendek pada keadaan redistribusi cepat
(waktu paruh eliminasi 9 menit). Efek samping dapat dihilangkan dalam beberapa menit
dengan menghentikan infus. Seperti seluruh antagonis 1, esmolol tidak boleh diberikan
pada pasien-pasien dengan sinus bradikardi, blokade jantung lebih besar dari derajat I,
shock kardiogenik atau gagal jantung.
Dosis dan Sediaan
Esmolol diberikan secara bolus (0,2 0,5 mg/kg) untuk terapi jangka pendek,
seperti lemahnya respon kardiovaskuler terhadap laringoskopi dan intubasi. Pengobatan
jangka panjang umumnya diawali dengan dosis loading sebesar 0,5 mg/kg diberikan lebih
dari 1 menit, diikuti dengan infus kontinue sebesar 50 g/kg/mnt untuk memelihara efek
terapeutik. Jika terapi ini gagal dalam menghasilkan respon yang diinginkan dalam waktu
5 menit, dosis loading dapat diulang dan infus ditambah secara bertahap sebesar 50
g/kg/mnt setiap 5 menit hingga maksimal 200 g/kg/mnt.
Esmolol tersedia dalam vial multidosis untuk pemberian bolus berisi 10 ml obat
(10 mg/ml). Ampul untuk infus kontinue (2,5 g dalam 10 ml) juga tersedia tetapi harus
diencerkan terlebih dahulu hingga konsentrasinya menjadi 10 mg/ml.
Propanolol
Perimbangan Klinis
Propanolol merupakan blokade non selektif dari reseptor-reseptor 1 dan 2.
Tekanan darah arteri menjadi rendah oleh beberapa mekanisme, termasuk penurunan
kontraktilitas myocard, penurunan denyut jantung dan menghilangnya pelepasan renin.
Curah jantung dan kebutuhan oksigen myocardial menjadi berkurang. Propanolol
terutama digunakan selama iskemia myocardial yang berhubungan dengan peningkatan
tekanan darah dan denyut jantung. Impedansi dari ejeksi ventrikel sangat berguna bagi

pasien-pasien dengan kardiomyopati obstruksi dan aneurisma aorta. Propanolol


memperlambat konduksi atrioventrikuler dan menstabilisasikan membran myocardial,
meskipun efek berikutnya tidak signifikan pada dosis klinis. Propanolol sangat efektif
dalam memperlambat respon ventrikel menjadi takikardi supraventrikel dan sewaktuwaktu bisa mengontrol takikardi ventrikel rekuren atau fibrilasi yang disebabkan oleh
iskemik myocardial. Propanolol memblok efek adrenergik dari tirotoksikosis dan
feokromositoma.
Efek samping mencakup bronkospasme (antagonis 2), gagal jantung kongestif,
bradikardi dan AV blok (antagonis 10. Propanolol dapat memperburuk depresi
myocardial karena anestesi volatile (contoh, enflurane) atau karakteristik inotropik
negatif dari stimulasi jantung indirek (contoh, isoflurane). Pemberian konkomitan
propanolol dan verapamil (bloker kalsium channel) secara sinergis dapat mendepresi
denyut jantung, kontraktilitas dan konduksi AV node. Diskontinuitas dari terapi
propanolol untuk 24 48 jam dapat mencetuskan terjadinya sindrom withdrawal yang
ditunjukkan dengan hipertensi, takikardi dan angina pectoris. Efek ini timbul disebabkan
karena peningkatan jumlah reseptor adrenergik (up-regulation). Propanolol berikatan
kuat dengan protein melalui metabolisme hepar. Waktu paruh eliminasinya lebih lama
bila dibandingkan dengan esmolol.
Dosis dan Sediaan
Dosis individu dari propanolol tergantung dari tonus simpatis. Umumnya,
propanolol dititrasi hingga mencapai efek yang diinginkan, dimulai dengan 0,5 mg dan
bertambah secara bertahap 0,5 mg setiap 3-5 menit. Dosis total mencapai 0,15 mg/kg.
Propanolol tersedia dalam ampul 1 ml berisi 1 mg obat.
Tabel 12-3. Selektivitas Reseptor dari Antagonis Adrenergik
DRUG
1
2
1
2
Prazosin
0
0
0
Phenoxybenzamine
0
0
Phentolamine
0
0
Labetalol
0
Metoprolol
0
0
Esmolol
0
0
Propanolol
0
0
0 = no effect
- = antagonist effect (mild, moderate, marked)
Tabel 12-4. Farmakologi dari bloker
DRUG
Selectivity for 1
ISA
receptors
Atenolol
+
0
Esmolol
+
0
Labetalol
0
Metoprolol
+
0
Propanolol
0
ISA = Intrinsic Sympathomimetic Activity
+ = mild effect
0 = no effect

2 Blockade
0
0
+
0
0

Hepatic
Metabolism
0
0
+
+
+

T
6-7
-
4
3-4
4-6

DISKUSI KASUS
Seorang laki-laki berusia 45 tahun dengan riwayat serangan nyeri kepala paroksismal,
hipertensi, berkeringat dan palpitasi, yang akan dijadwalkan untuk reseksi
pheochromocytoma abdominal.
1. Apakah pheochromocytoma itu ?
Pheochromocytoma adalah tumor pembuluh darah dari jaringan chromaffin
(umumnya medulla adrenal) yang memproduksi dan mensekresi norepinefrin dan
epinefrin. Diagnosis dan penatalaksanaan penyakit ini berdasarkan efek dari tingkatan
sirkulasi yang abnormal dari agonis adrenergik endogen.
2. Bagaimana diagnosis pheochromocytoma berdasarkan hasil laboratorium ?
Ekskresi urin yang mengandung asam vanillylmandelic (hasil akhir dari metabolisme
katekolamin), norepinefrin dan epinefrin biasanya meningkat. Peningkatan level dari
normetanefrin dan metanefrin urin menunjukkan diagnosis yang sangat akurat.
Konsentrasi plasma total dari katekolamin juga akan meningkat. Posisi tumor dapat
ditentukan dengan MRI, CT Scan, USG atau Scintigraphy.
3. Patofisiologi apa yang dihubungkan dengan peningkatan norepinefrin dan
epinefrin kronis ?
Stimulasi 1 meningkatkan resistensi pembuluh darah perifer dan tekanan darah
arteri. Hipertensi dapat memacu pengurangan volume intravaskuler (peningkatan
hematokrit), gagal ginjal dan perdarahan otak. Peningkatan resistensi vaskuler perifer
juga meningkatkan kerja jantung, yang merupakan predisposisi bagi pasien-pasien
untuk menjadi iskemik myocardial, hipertropi ventrikel dan gagal jantung kongesti.
Perpanjangan paparan norepinefrin dan epinefrin dapat memacu timbulnya
cardiomyopati karena katekolamin. Hiperglikemia merupakan akibat dari penurunan
sekresi insulin dalam menghadapi peningkatan glikogenolisis dan glukoneogenesis.
Stimulasi 1 meningkatkan otomatisasi dan ektopi ventrikel.
4. Antagonis adrenergik yang mana yang dapat membantu dalam mengontrol efek
dari hipersekresi norepinefrin dan epinefrin ?
Phenoxybenzamine, suatu antagonis 1, secara efektif dapat mengembalikan
vasokonstriksi, mengakibatkan jatuhnya tekanan darah arterial dan peningkatan
volume intravaskuler (turunnya hematokrit). Intoleransi glukosa sering terkoreksi.
Phenoxybenzamine dapat diberikan secara oral dan onsetnya lebih panjang dari pada
fentolamin, suatu antagonis 1 lain. Untuk alasan ini, phenoxybenzamine sering
diberikan pada preoperatif untuk mengontrol gejala-gejala.
Phentolamine intra vena biasa digunakan pada intraoperatif untuk mengontrol episode
hipertensi. Dibandingkan dengan agen hipotensi lain, fentolamin memiliki onset
lambat dan durasi kerja yang panjang, selain itu, takifilaksis sering timbul.
Blokade 1 dengan agen lain seperti labetalol direkomendasikan untuk pasien-pasien
dengan takikardi atau disritmia ventrikel.
5. Mengapa reseptor 1 harus diblok oleh fenoxibenzamin sebelum pemberian
antagonis ?
Jika reseptor diblok terlebih dahulu, norepinefrin dan epinefrin akan memproduksi
stimulasi yang tidak berlawanan. Vasodilatasi mediasi 2 tidak dapat mengimbangi
vasokonstriksi 1 dan resistensi pembuluh darah perifer akan meningkat. Hal ini
menjelaskan hipertensi paradoksal yang dilaporkan pada beberapa pasien dengan

pheochromocytoma yang hanya diterapi dengan labetalol. Akhirnya, jantung tidak


dapat mengatasi peningkatan kerja jantung tanpa efek inotropik dari stimulasi 1.
6. Obat anestesi apa yang secara spesifik harus dihindari ?
Suksinil kolin pencetus fasikulasi di otot-otot abdomen akan meningkatkan tekanan
intra abdomen, yang dapat menyebabkan pelepasan katekolamin dari tumor. Ketamin
merupakan obat simpatomimetik dan akan mengeksaserbasi efek dari agonis
adrenergik. Halotan mensensitisasi jantung hingga mencapai efek disritmogenik dari
epinefrin. Obat vagolitik (contoh, antikolinergik dan pancuronium) akan
memperburuk keseimbangan dari tonus otonom.
Sejak histamin memprovokasi sekresi katekolamin oleh tumor, obat-obat yang
berhubungan dengan pelepasan histamin (contoh, tubocurarin, atracurium, morfin
sulfat dan meperidin) harus dihindari. Vecuronium, rocuronium dan pipecuronium
merupakan pilihan dari pelemas otot. Meskipun droperidol merupakan antagonis ,
hal ini telah dihubungkan dengan krisis hipertensi pada beberapa pasien dengan
pheochromocytoma.
7. Apakah teknik epidural atau spinal efektif dalam memblok hiperaktivitas dari
simpatis ?
Blok regional mayor, seperti anestesi epidural atau spinal, dapat memblok keluarnya
saraf sensoris (afferent) dan saraf simpatis (efferent) di area operasi. Pelepasan
katekolamin dari pheochromocytoma selama manipulasi operasi dapat tetap mengikat
dan mengaktifkan reseptor adrenergik melalui tubuh. Sehingga, teknik regional ini
tidak dapat memblok hiperaktivitas simpatis yang dihubungkan dengan
pheochromocytoma.

ANTAGONIS & AGONIS ADRENERGIK


Text Book Reading
Oleh :
dr. Dessy Adhriyani, MM

BAGIAN ANESTESI DAN REANIMASI


FK UNPAD / RS. DR. HASAN SADIKIN
BANDUNG
2006