Schering España, S.A.

Méndez Álvaro, 55 28045 Madrid

José M. Fernández Vozmediano

SCHERING

DERMATOLOGIA

U-1896-E 13-06-00

ACNE

Coordinador

José M. Fernández Vozmediano

Acné

Acné

Coordinador

José M. Fernández Vozmediano

«Las opiniones de los autores no concuerdan necesariamente con las sustentadas por Schering España, S. A.»

© J. M. Fernández Vozmediano y cols. 2000. © Schering España, S.A. 2000 Reservados todos los derechos. No puede reproducirse, almacenarse en un sistema de recuperación o transmitirse en forma alguna por medio de cualquier procedimiento, sin previo permiso de los titulares del Copyright.

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SVP: 1337-L-CM ISBN: 84-7885-229-8 Depósito Legal: M-11634-2000

Índice

Prólogo ................................................................................................................. 1. Generalidades acerca del acné y su tratamiento ..................................... Fernández Vozmediano JM 2. Influencia de los factores psicológicos en el acné .................................... Fernández Vozmediano JM, Franco Fernández R 3. Etiopatogenia e histología del acné ........................................................... Botella Estrada R 4. Formas clínicas del acné .............................................................................. Sánchez Conejo-Mir J, Ronco Poce MA 5. Tratamiento tópico del acné ....................................................................... Alomar Muntañola A 6. Peróxido de benzoilo ................................................................................... Fernández Vozmediano JM, Franco Fernández R 7. Ácido azelaico en el tratamiento del acné ................................................ Fernández Vozmediano JM, Armario Hita JC 8. El ácido glicólico y los alfa-hidroxiácidos en el tratamiento del acné . Fernández Vozmediano JM, Armario Hita JC 9. Antibioterapia tópica y oral en el acné ..................................................... Gargallo Santa-Eulalia E 10. Hormonoterapia en el acné ........................................................................ Bosch García RJ 11. Acetato de ciproterona ................................................................................ Núñez Rinta R, Fernández Vozmediano JM 12. Los retinoides en el tratamiento del acné ................................................ Guerra Tapia A 13. Tratamiento cosmético del acné ................................................................ Vázquez Veiga H 14. Utilidad de las máscaras faciales y los jabones en el acné y en la piel seborreica ....................................................................................................... Fernández Vozmediano JM 15. Secuelas del acné. Tratamiento .................................................................. Soto de Delás J Índice analítico ....................................................................................................

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Autores

Alomar Muntañola A Profesor Titular de Dermatología. Universidad Autónoma de Barcelona. Hospital de la Santa Cruz y San Pablo. Armario Hita JC Médico Interno Residente. Servicio de Dermatología. Hospital Universitario de Puerto Real (Cádiz). Bosch García RJ Profesor Titular de Dermatología. Universidad de Málaga. Hospital Universitario de Málaga. Botella Estrada R Facultativo Especialista del Servicio de Dermatología. Instituto Valenciano de Dermatología (IVO). Fernández Vozmediano JM Profesor Titular de Dermatología. Universidad de Cádiz. Hospital Universitario de Puerto Real. Franco Fernández R Becaria de Investigación de Dermatología. Universidad de Cádiz. Gargallo Santa-Eulalia E Dermatólogo del Hospital Santa Clara. Valencia. Guerra Tapia A Profesora Titular de Dermatología. Universidad Autónoma. Madrid. Hospital Universitario Doce de Octubre. Madrid. Núñez Rinta R Profesor Asociado de la Universidad Pontificia Bolivariana de Medellín (Colombia). Dermatólogo del Hospital Clínico. Ronco Ponce MA Médico Interno Residente. Servicio de Dermatología. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. Sánchez Conejo-Mir J Profesor Titular de Dermatología de la Universidad de Sevilla. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Soto de Delás J Profesor Titular de Dermatología. Universidad del País Vasco. Vázquez Veiga H Jefe de Sección de Dermatología. Hospital de Conxo. Santiago de Compostela.

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Prólogo

Si hay algún proceso genuinamente dermatológico, ése es sin duda alguna el acné. Constituye un alto porcentaje en la actividad diaria de los dermatólogos. Sin embargo, no siempre debemos dar por sentado que conocemos todos los avances que se producen en esta enfermedad. Schering España, consciente de la importancia de este tema, me encargó coordinar un libro que recogiese todos los conocimientos que tenemos en el momento actual sobre los diferentes aspectos de esta patología. El lector tiene en sus manos un resumen de los más importantes avances que se han producido en el acné en los últimos años del siglo XX. Todos los que hemos participado en él hemos procurado revisar con detalle los temas asignados y, al mismo tiempo, aportar nuestra propia experiencia. Espero que el contenido del libro sea de interés para los dermatólogos más jóvenes y para los residentes de la especialidad, objetivo diario de nuestra actividad. Si hemos podido esquematizar la forma de afrontar este problema, de informar a nuestros pacientes de forma más correcta y de prescribir los diversos medicamentos indicados en el acné de forma más adecuada y ordenada, habremos cubierto nuestro objetivo. De ello se van a beneficiar nuestros pacientes en particular y nuestra especialidad en general, ya que pocos pacientes en dermatología y en medicina se pueden beneficiar siempre de algún consejo o alguna medida que les podamos sugerir, como ocurre en el acné. El panorama terapéutico ha cambiado radicalmente en los últimos años, existiendo indicaciones precisas y esquemas de tratamiento perfectamente bien definidos (1). Si a ello se une la necesidad constante de desmitificar determinados tabúes sociales sobre la alimentación de estos pacientes y los sistemas de «limpieza de cutis», por poner algunos ejemplos, terminamos el siglo XX prestando un gran servicio a esos enfermos. Quiero expresar mi agradecimiento a Schering España por haberme brindado la oportunidad de coordinar esta obra y por haber tenido la sensibilidad de aceptar financiar un libro monográfico sobre un tema tan frecuente, pero al mismo tiempo tan complejo, objeto de constante intrusismo no sólo por otros médicos sin especialidad, sino por otros colectivos no sanitarios. José M. Fernández Vozmediano
Puerto Real (Cádiz), junio de 2000

(1) Fernández Vozmediano JM. Guía terapéutica del acné. Madrid: Schering España, 1999.

IX

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Generalidades acerca del acné y su tratamiento
José M. Fernández Vozmediano

Introducción El acné es un proceso cutáneo de curso crónico cuyo órgano diana es el folículo pilosebáceo. Se caracteriza por tener una etiología multifactorial y un carácter autolimitado, ya que asienta principalmente en las zonas de la piel que presentan mayor densidad de glándulas sebáceas, como cara, pecho y parte superior de la espalda. Origina una serie de lesiones que incluyen comedones, como lesión elemental, además de pápulas, pústulas, nódulos, quistes y cicatrices, con predominio de unas u otras dependiendo del tipo y de la intensidad del proceso. La patogenia del acné asienta fundamentalmente en las glándulas sebáceas y suele comenzar normalmente a nivel facial, que será donde actúen las hormonas. Durante la pubertad, cuando se producen las hormonas sexuales, los andrógenos van a promover una mayor actividad de dichas glándulas, de modo que sufren un trastorno consistente en hipertrofia e hiperplasia, es decir, aumenta la producción celular y crecen las células ya existentes. La consecuencia será que las glándulas aumentan de tamaño y producen más sebo, que se va depositando en el canal del folículo pilosebáceo. En este conducto pilosebáceo es donde reside por lo general el Propionybacterium acnes, bacteria que tiene la capacidad de convertir los triglicéridos del sebo en ácidos grasos libres y glicerol. El glicerol será utilizado a su vez por la bacteria como fuente de carbono, mientras que los ácidos grasos libres permanecen como residuo. El proceso de queratinización en el epitelio del interior del folículo es de gran importancia, ya que a ese nivel los queratinocitos se dividen, maduran, mueren y son expelidos. En el paciente acneico el epitelio folicular se ve afectado de tal forma que aumenta la queratinización, pero manteniendo el volumen de células que deberían ser eliminadas del folículo y que cuando están en contacto con el sebo se unen unas a otras. Este fenómeno se denomina hiperqueratosis de retención y se traduce en la formación del microcomedón, precursor de todas las lesiones del acné. 1

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Cuestiones relacionadas con el acné Nunca estará de más explicar una serie de detalles prácticos para el paciente: 1. El acné polimorfo juvenil es un proceso genéticamente condicionado y, por tanto, habrá tendencia a expresar la enfermedad hasta el final del desarrollo, sobre los 22-24 años, pero que hay pacientes que continúan teniendo problemas acneicos a lo largo de la vida, aunque con menor intensidad, por lo general. Será conveniente, por tanto, concienciar al paciente de la necesidad de hacer un tratamiento de mantenimiento hasta tener la seguridad de haber controlado el proceso. 2. Las «dietas restrictivas» carecen de base científica en este momento y contribuyen a desviar la atención del verdadero problema del paciente. 3. La manipulación intempestiva de los elementos acneicos (pápulopústulas y comedones) puede ocasionar empeoramientos del proceso y complicaciones de más difícil solución, como son los quistes epidérmicos y abscesos. 4. Existe una clara influencia del estrés y de determinados medicamentos orales y tópicos, así como de la cosmética inadecuada. 5. En los acnés hormodependientes hay que informar de la necesidad de hacer un tratamiento de mantenimiento durante mucho tiempo o de forma indefinida. 6. Hay que explicar también el efecto del sol en el acné, ya que la mayor parte de la población ha podido comprobar que las exposiciones prolongadas al sol mejoran sustancialmente los elementos pápulopustulosos y tienen un efecto marcadamente antiseborreico, pero por lo general se desconoce el efecto comedogénico que tienen las exposiciones al sol, lo cual está perfectamente demostrado. Por ello existe un elevado riesgo de recaída del acné durante el otoño o cuando se suspenden bruscamente esas exposiciones al sol de forma sistemática. Habrá que convencer a los pacientes que no les va a compensar pocos meses de mejoría frente a la mayor parte del año con brotes de mediana a severa intensidad. 7. Ha sido una costumbre general entre los dermatólogos tratar de mentalizar a las pacientes acneicas para que tiendan al uso restringido de los cosméticos por parte de las pacientes, ya que no debemos olvidar que existen formas clínicas de acné o erupciones acneiformes producidas exclusivamente por cosmética inadecuada. Por ello se suelen indicar sólo para actos ocasionales. 2

GENERALIDADES ACERCA DEL ACNÉ Y SU TRATAMIENTO

Por el contrario, nosotros creemos que hay casos en los que se debe sugerir el uso sistemático de cosméticos no comedogénicos previamente testados, llamados oil free, ya que un maquillaje no oleoso, bases o cremas coloreadas tipo suspensión, que no afectan a la evolución del acné, se toleran muy bien y pueden ser de gran ayuda para la mujer que está expuesta al público, facilitando la integración social de la mujer en tratamiento de acné, ya que disimula las marcas rojas residuales y el enrojecimiento facial ocasionado por los tratamientos que estamos prescribiendo. Criterios terapéuticos del acné Antes de prescribir un tratamiento habrá que valorar: 1. 2. 3. 4. 5. La edad y sexo de los pacientes. El tipo de piel. La duración del acné. Las tratamientos anteriores y forma de aplicación. En el sexo femenino buscar otros signos de hiperandrogenicidad (descartar un SAHA). 6. Hablar y tranquilizar al paciente estableciendo: • Lo que no debe hacer (expresión de los elementos y aplicar cosmética inadecuada). • Lo que sí puede hacer (dieta libre). • Necesidad de un tratamiento de ataque y de otro de mantenimiento, que deberá ser largo, para evitar recaídas. • Que el acné no es un proceso infeccioso primitivamente, por tanto no sirven para nada los cultivos y otras analíticas. • Que hasta que pasen los 20-22 años no desaparece la tendencia a la recaída o al menos disminuye. • Abrir la posibilidad a tratamientos para el acné severo o recalcitrante desde la primera visita. Saber que hay otras posibilidades terapéuticas estimula al paciente • Desmitificar los «tabúes» sociales del acneico y las terapéuticas obsoletas. Fundamentos del tratamiento cosmetológico del acné Se requiere considerar una serie de puntos: 1. Diagnóstico correcto de la afección. 2. Establecer una higiene antiséptica correcta. 3

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3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

Tratar de efectuar un control antiseborreico. Desobstrucción de los ostium de los folículos pilosebáceos. Propiciar la renovación celular. Facilitar la descongestión de las áreas inflamadas. Efectuar la corrección de las secuelas acneicas. Indicar la emoliencia o hidratación (antiirritantes). Prescribir maquillajes estéticos oil free.

Procedimientos terapéuticos conflictivos, medicaciones obsoletas e ineficaces Es muy importante que el dermatólogo tenga experiencia y conozca a fondo los productos que va a prescribir. A veces los efectos irritativos, no previstos, hacen que el paciente pierda la confianza en el tratamiento y, por tanto, en el médico. Exfoliantes y abrasivos No todos los irritantes tópicos con capacidad de ocasionar descamación y exfoliación tienen eficacia para eliminar los comedones y evitar que se reproduzcan. Además, suelen empeorar aún más las lesiones inflamatorias de la piel. Los que manifiestan utilidad tampoco actúan sobre los comedones situados demasiado profundos. El agente comedolítico más eficaz es el ácido retinoico y sus derivados, seguido del ácido salicílico y del peróxido de benzoilo. Sin embargo, el azufre y la resorcina no tienen propiedades antiseborreicas y sólo son exfoliativos. Los limpiadores abrasivos se suelen aplicar dos veces al día y contienen agentes limpiadores y humectantes con partículas muy finas en suspensión. Están indicados exclusivamente en el tratamiento del acné comedoniano y del acné residual, con señales y comedones, sin que presenten lesiones inflamatorias activas. Suelen tener gránulos de polietileno para poder frotar con la intensidad adecuada. Otros productos llevan partículas de óxido de aluminio y de tetraboxato de sodio decahidratado, que terminan por disolverse, por lo que su capacidad abrasiva es limitada. Los productos más empleados son Ionax Scrub y Brasivol 1 y 2. Tanto en Europa como en Estados Unidos, entre los exfoliantes e irritantes tópicos destacan, por su empleo masivo, geles y lociones aclarantes (Acne Aid, Komed, Saligel, Transact), cremas cuticolor (Acne Aid, Acnomel, Fostril, Sulforcin) y lociones cuticolor (Acne Aid, Liquimat, Acnisdin). 4

GENERALIDADES ACERCA DEL ACNÉ Y SU TRATAMIENTO

Manipulación de las lesiones Para evacuar el sebo retenido se procede a «decapar» los orificios foliculares mediante lociones queratolíticas, que además retablecen la acidez cutánea y son astringentes: Ácido salicílico.............................. 0,10 g Resorcina ....................................... 1g Agua destilada c.s.p. ..................... 100 g (loción con pH 4,2) Ácido salicílico ............................. 5g Ácido tartárico ............................. 5g Alcohol alcanforado c.s.p............ 100 cc (loción) Cuando los comedones están constituidos sólo se podrán evacuar mediante «sacacomedones», usando la debida antisepsia y baños de vapor previos, compresas húmedas de agua caliente y es útil el borato de sodio al 40%, haciendo una suave presión, así como las lociones previas a la extracción de comedones: Tintura de benjuí.......................... 6 cc Alcohol alcanforado..................... 6 cc Alcohol isopropílico c.s.p. .......... 100 cc (loción para aplicar antes de la extracción de comedones) A veces es preciso utilizar una lanceta oftalmológica para cuerpo extraño que amplíe el orificio del comedón y después proceder al vaciado del contenido de las lesiones utilizando un sacacomedones. Puede ser útil aplicar con un pequeño hisopo toques de ácido tricloroacético (TCA) al 33%, para evitar que la lesión se reproduzca, procediendo a limpiar la piel rápidamente con una compresa humedecida con agua bicarbonatada para neutralizar el TCA y evitar así el posible aclaramiento de la piel del paciente por acción del citado ácido. Bien realizado puede tener un efecto positivo, ya que al eliminar los comedones vamos a evitar que surjan lesiones inflamatorias. De forma muy ocasional y en casos muy bien seleccionados hay que utilizar una hoja de bisturí del número 11 o agujas de calibre del 25 al 30, para incidir cuidadosamente los folículos afectados. El masaje también puede ser otro medio para eliminarlos, especialmente con las llamadas cremas o champúes desincrustantes, pero nunca mediante la expresión de los elementos. La expresión intempestiva de los ele5

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mentos de acné pueden empeorar las lesiones inflamándolas aún más, crear hipodermitis y en ocasiones se ha descrito una bacteriemia. Otras veces, por rotura de las paredes del folículo, puede gestarse un quiste epidérmico de más difícil tratamiento. Además, será frecuente que los elementos así maltratados terminen dejando cicatrices. Cirugía de los quistes epidérmicos y lesiones de acné La decisión quirúrgica viene determinada por la existencia de quistes de tamaño suficientemente grande, de tal forma que no pueda ser evacuado de otra forma. Es particularmente útil practicar un orificio con un punch de 3 mm, evacuar el contenido de queratina por expresión de la lesión y terminar extrayendo por completo la cápsula de color gris, fácilmente identificable. De esa forma sólo habrá que dar uno o dos puntos con seda de 6/0. En quistes de gran tamaño se puede proceder de la misma forma, pero utilizando un punch de mayor diámetro y utilizar seda de 4/0. Las lesiones inflamatorias también pueden abrirse y evacuarse, aunque existen medicamentos con un poder mayor antiinflamatorio que comedolítico y puede no ser necesario este proceder. Corticoides intralesionales El tratamiento de elección de quistes infectados y lesiones nodulares abscesificadas será la infiltración intralesional de pequeñas cantidades de corticoides en solución, mezclados con antibióticos, si se estima necesario. Se deben utilizar jeringas de 1 ml con agujas de calibre 27 o 30. No deben infiltrarse cantidades superiores a 0,1 ml por lesión, ya que cantidades superiores podrían originar depresiones atróficas. La mayoría de las lesiones se aplanan y desaparecen en las 48 horas posteriores a la inyección. Criocirugía Es de especial utilidad en el aplanamiento de cicatrices hipertróficas, utilizando la técnica de spray con nitrógeno líquido y pulverizando las lesiones hasta conseguir una congelación sólida de las lesiones. Se debe repetir cada 15 días hasta conseguir la total resolución de las lesiones. De antiguo se utilizaban la mezcla de azufre precipitado, hielo seco o carbónico y acetona, recogida en un paño fino haciendo con rapidez el movimiento de un secante, o bien se utilizaba la papilla aplicada con un pincel chato protegiendo ojos y mucosas y dejándolo actuar media hora. El procedimiento se repetía de una a dos veces por semana y tras una docena de aplicaciones se provocaba una exfoliación seca, desprendiéndose la capa 6

GENERALIDADES ACERCA DEL ACNÉ Y SU TRATAMIENTO

Figura 1. Cicatrices hipertróficas

de acné.

córnea lo suficiente como para evacuar las pústulas y comedones, así como mejorar el aspecto de las lesiones cicatriciales deprimidas y puntiformes. En la actualidad los elementos papulopustulosos se pueden destruir con eficacia empleando el spray de nitrógeno líquido en congelaciones de 5 a 10 segundos, de forma rápida y eficaz (figs. 1 y 2).
Figura 2. Tratamiento con criocirugía en spray.

Dermoabrasión rotatoria Es muy difícil poner al mismo nivel la piel pericicatricial y la base de la cicatriz, por ello es sumamente complicada y puede acarrear efectos secundarios de tal importancia que hagan pensar que se asume demasiado riesgo. Solamente en manos de verdaderos expertos se podrían obtener resultados 7

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aceptables, ya que habrá de reemplazar una mezcla de piel normal y piel atrofocicatricial por una cicatriz en placa más uniforme pero más extensa. Laserabrasión Es un procedimiento sofisticado y muy caro que tiene consideraciones similares a la dermoabrasión, con la ventaja de no salpicar, ser más rápido y eficaz, al poder trabajar con mucha mayor precisión alisando los bordes de las cicatrices, pero tiene los mismos problemas. Por ello, en este proceso no tiene indicación real y de nuevo, en manos de expertos, seleccionando muy bien los casos, se podrían obtener resultados adecuados. Peeling La resorcina en pasta de Unna o las aplicaciones tópicas menos agresivas es muy útil para eliminar los restos queratósicos y nivelar las cicatrices superficiales, pero carece de eficacia en las grandes cicatrices o en las muy anfractuosas. El tricloro acético al 35% puede ser útil en trastornos pigmentarios y lesiones muy eritematosas, así como en cicatrices hipertróficas. El ácido glicólico y los alfa-hidroxiácidos en general tienen muy poca eficacia si no se utilizan al 70% en aplicaciones semanales, pero son más útiles en arrugas finas e hiperpigmentaciones que sobre las cicatrices del acné. Su utilidad en lesiones de acné leve y moderado está muy cuestionada en la actualidad, dada la escasez de estudios contrastables. Rayos ultravioletas Es conocido popularmente el efecto positivo del sol en el acné, de forma que las exposiciones al sol o a lámparas ultravioletas de salones de estéticas, llamadas «camas solares», mejoran de forma considerable los elementos inflamatorios papulopustulosos del acné y frenan de forma ostensible la secreción sebácea. La radiación del sol produce una reducción de la proporción de ácidos grasos libres, igualmente posee acción antimicrobiana y proporciona una exfoliación más perfecta, gradual y fisiológica. Sin embargo, se desconoce, por lo general, el efecto comedogénico demostrado que tiene la radiación ultravioleta, que determina una hiperqueratosis que enquista aún más los microquistes y comedones, de tal forma que pasado el tiempo de exposición solar, durante el cual se aprecia una considerable mejoría, se puede producir un severo empeoramiento del proceso. Habrá que tratar de convencer a los pacientes que no compensan dos meses de mejoría frente al resto del año, con una recaída de acné a veces de mayor intensidad. 8

GENERALIDADES ACERCA DEL ACNÉ Y SU TRATAMIENTO

Además, se deberá advertir, en general, del riesgo cancerígeno que tienen las constantes exposiciones a radiaciones ultravioletas, en especial en individuos de fototipos I y II. Actitudes ineficaces Está demostrada la total ineficacia de los cambios dietéticos estrictos, que crean conflictos en el seno de la familia y frustración en el mismo paciente. Sólo si insiste en afirmar que un determinado alimento le agrava el cuadro será conveniente que lo suspenda, ya que al menos tendrá cierto efecto positivo, aunque sólo sea psicológico. De igual forma, carecen de base científica la administración de vitaminas (en concreto vitamina A), vacunas (confeccionadas con la secreción de las pústulas) o autovacunas (inyectar en la nalga sangre extraída de las venas). No se observan modificaciones de la función de las glándulas sebáceas ni de la actividad del acné. Tampoco han demostrado eficacia en estudios bien diseñados el sulfato de zinc y la neomicina (totalmente inactiva sobre la flora del folículo pilosebáceo). Medicación obsoleta La hormonoterapia local o percutánea ha sido superada en la actualidad por otras sustancias de mayor efecto y medicaciones orales de gran eficacia (Diane 35 + Androcur y Rocautan). Sólo se obtienen efectos favorables en el 60% de los casos. Se ha dispuesto de: – Solución hidroalcohólica de progesterona al 0,5% (4 cc mañana y noche durante 2-3 meses y seguir con 4-6 cc diarios 20 días de cada mes de manera indefinida). – Solución de promestrieno (Delipoderm), progestágeno de síntesis sin efectos generales, se aplica con un cuentagotas a dosis de 1 ml mañana y noche a largo plazo. Medicación nociva a) Agentes comedogénicos Radiación ultravioleta natural (sol) o artificial (lámparas de ultravioletas), azufre que sólo actúa como exfoliante, propilenglicol y lauril-sulfato sódico que se encuentran en numerosos productos de uso tópico como excipientes. 9

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b) Corticoides tópicos Mejoran las lesiones inflamatorias, pero ayudan a la formación de comedones. En épocas anteriores se utilizaron productos para el tratamiento del acné con metil-prednisolona. c) Desengrasantes cutáneos La aplicación de productos liposolventes como alcohol, éter o acetona y los detergentes de pH ácido o el empleo reiterativo de jabones van a determinar un efecto rebote de la secreción sebácea o seborrea reaccional, retención de grasa y aumentan la queratinización del ostium folicular; por ello deben prohibirse de forma taxativa. d) Productos humectantes Van a determinar la hinchazón de la capa córnea, lo que determina la obstrucción de los poros foliculares y acentúa la retención sebácea. e) Relleno de cicatrices con colágeno En el acné las infiltraciones de colágeno no da los resultados apetecidos y se trata de tratamientos sumamente costosos. El relleno de cicatrices con Zyderm-Zyplast es de mayor utilidad en la corrección de arrugas, pero su efecto es transitorio, reabsorbiéndose el producto en el plazo de 5 meses.

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Influencia de los factores psicológicos en el acné
José M. Fernández Vozmediano y Rocío Franco Fernández

En el acné parece ser que existe una herencia autosómica dominante con penetrancia variable sobre la que podrían influir determinados factores ambientales, hormonales, cosméticos, emocionales e incluso alimenticios. Es una patología más frecuente en individuos de raza blanca o caucásica que en negros y orientales. La forma clínica más frecuente es la denominada acné polimorfo juvenil, que afecta fundamentalmente a jóvenes entre 12 y 21 años, aproximadamente. Es, pues, una patología que se inicia en la adolescencia, que es cuando comienza a desarrollar su personalidad y a relacionarse socialmente, por lo que las personas que padecen acné van a experimentar ciertas alteraciones de tipo psicosocial que van a repercutir en la autoestima de la persona y le van a crear complejos. Es frecuente que el médico no valore los efectos psicológicos del acné y no se dé cuenta que al presentarse en una etapa inmadura de la vida este proceso puede provocar alteraciones a medio o largo plazo en el desarrollo psicológico del paciente. El dermatólogo, en estos casos, además de intentar curar al paciente de las lesiones originadas por el acné, debe actuar con psicología y animar al paciente que se enfrenta a un tratamiento largo y que debe realizarlo lo más estrictamente posible, cumpliendo todas y cada una de las indicaciones que le hagamos. Sin embargo, será fundamental no crearle nunca falsas expectativas en relación al resultado final y a la eliminación de las cicatrices, ya que el paciente perdería por completo la confianza en nosotros si termina comprobando que alguna predicción nuestra no se cumple, en especial porque es incierta. El paciente con acné suele ser uno de los enfermos dermatológicos más difíciles de tratar. Los tipos de pacientes que presentan acné que asisten a una consulta dermatológica son diversos y el dermatólogo debe saber cómo actuar en cada caso (1). Así, debemos tener presente que podemos atender pacientes que: 1. Vienen de otro médico que ha demostrado falta de interés o bien no ha sabido indicarle el tratamiento adecuado. 11

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2. No responden a una terapia determinada por no tener un cumplimiento adecuado del mismo. 3. Han tenido efectos secundarios, sobre todo locales, a un determinado tratamiento. 4. Tienen acné severo o una de sus variantes graves. 5. Presentan quistes. 6. Tienen muchas cicatrices. 7. Pertenecen a un grupo variado, como acné excoriado, pacientes dismorfofóbicos, acné profesional o botón de aceite, pacientes con demasiadas expectativas sobre los resultados reales, hiperpigmentaciones, acné localizado o diagnósticos equivocados (por ejemplo, foliculitis por gramnegativos). Con cada uno de estos tipos de pacientes hay que adoptar una actitud distinta tanto en la forma de establecer la relación médico-enfermo como en el tratamiento que se va a instaurar. Debemos demostrar al paciente que se tiene en cuenta su situación social y emocional. Hay casos que se resisten a abordar, en la primera consulta, el aspecto de cómo les afecta en realidad esta patología. Hay que saber darles el tiempo necesario para contar su problema, ya que ello va a permitir tratar mejor a los pacientes. No es necesario remitirlo a un psiquiatra, tan sólo puede ser suficiente con escucharlos, comprenderlos y, por supuesto, tratar el proceso de forma adecuada (2). Es muy importante que hagamos entender al paciente la naturaleza de su enfermedad. Debemos informarle que padece una enfermedad de evolución crónica en la que el tratamiento es más o menos largo en función del grado de acné que padezca. Hay que explicarle, sobre todo si son muy jóvenes, que no deben desesperarse durante el curso del tratamiento que van a precisar. Se les debe advertir que el tratamiento es largo y que los resultados, en general, no son inminentes. Hay que transmitirles que no hay tratamientos milagrosos, que el más indicado para su tipo de acné es el que le hemos prescrito y que deben realizarlo de manera correcta y con constancia. Cualquier tratamiento que se prescriba para el acné necesita un tiempo para desarrollar su eficacia terapéutica. Así, las tetraciclinas actúan en un plazo mínimo de 2-4 meses, la hormonoterapia oral (Diane más Androcur) de tres a cinco ciclos y la isotretinoína 5 meses, para que la dosis total acumulada en función al peso del paciente sea la adecuada. Sin embargo, el tratamiento local, más intenso en los brotes de acné y más liviano en el mantenimiento, puede durar mucho tiempo, incluso años. Los dermatólogos deben ser conscientes de las dificultades físicas y psicológicas que puede provocar el acné. 12

INFLUENCIA DE LOS FACTORES PSICOLÓGICOS EN EL ACNÉ

En determinados casos los pacientes responden con cierta agresividad o intolerancia, en especial los más jóvenes, cuando sus lesiones no han desaparecido en 3 o 4 semanas. El médico debe advertirles que para casos de acné leve que sólo se van a someter a tratamientos locales, acnés moderados, con tratamientos combinados orales y tópicos, y acnés severos hay unos tiempos mínimos requeridos para empezar a observar la mejoría, y eso debe ser advertido desde la primera consulta (3). El estrés puede ser considerado como uno de los factores causantes de determinados brotes de acné, como ocurre en otras enfermedades de la piel. Tanto la ansiedad como la depresión que aparece como consecuencia del desarrollo y la persistencia de las lesiones originadas por el acné pueden provocar la automarginación social del paciente. Es díficil demostrar que el estrés agrava el acné, es decir que afecta a la glándula sebácea. En un estudio realizado por Kenyon se demostró que el estrés no es el causante de la aparición de la primera crisis de acné, pero sí puede agravar e incrementar las lesiones originadas por el acné (4). En las épocas de mayor tensión emocional es frecuente en casi todos los casos que comiencen las manipulaciones de las lesiones originadas por el acné. Debemos explicar claramente que la manipulación de las lesiones constituye un factor agravante del proceso. Hay publicados diversos estudios que ponen de manifiesto la relación entre estrés y acné. Krauss demostró esta relación mediante un estudio con pacientes con acné que estaban sometidos a la presión psicológica originada por los exámenes. En varios estudiantes universitarios se ha podido observar una reaparición del acné en época de exámenes, como consecuencia del estrés (5). De igual forma, se realizó una encuesta a 2.000 candidatos para el reclutamiento militar de 18-19 años para determinar el grado de rechazo de los pacientes con acné vulgar severo hacia su enfermedad y la inhibición subjetiva que se produce en ellos. Con este estudio se puso de manifiesto que los pacientes con acné severo podían presentar problemas de tipo social, ocupacionales y psicológicos. La incidencia de esta enfermedad parece ser mayor cuanto menor sea el nivel informativo del paciente con respecto a su proceso (6). A la mayoría de los pacientes lo que más les preocupa es la apariencia de su piel y la falta de autoestima. También hacen referencia a la cantidad de tiempo que tienen que dedicar para tratar el proceso o para disimularlo (7). Es bastante frecuente que no se entienda este problema. Son bastantes las personas que no se dan cuenta del sufrimiento físico y emocional que puede ocasionar este proceso e incluso de los problemas que se crean a la hora de pedir permiso en el trabajo para acudir al médico a causa del acné. 13

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Incluso el entorno familiar puede no ser consciente del problema, por considerar este hecho de escasa importancia. Es frecuente que se produzcan dificultades personales, por ejemplo en el terreno laboral, causadas por la insensibilidad de sus superiores, lo que puede producir una pérdida de confianza personal y comprometer incluso el éxito profesional. Estos pacientes llegan a tener problemas de comunicación, no son capaces de mirar directamente a los ojos a otras personas y tienen el convencimiento de sentirse observados. Los casos severos de acné facial, a veces muy deformante, pueden ser responsables del desempleo de los pacientes, debido a la extraña personalidad que desarrollan y al reparo en contratarlos. El aspecto de la piel de los enfermos con acné es un factor limitante a la hora de encontrar trabajo, sobre todo para aquellos cuyas aspiraciones sean desempeñar un puesto de trabajo de cara al público o dentro del campo de la estética y la moda, por ejemplo (8). Los afectos de acné leve también pueden tener problemas de desempleo, ya que son a veces muy conscientes de cuál es su problema y debemos comprender su estado de ansiedad. Puede resultar sorprendente saber que la incidencia de desempleo en pacientes con acné de cualquier tipo sea mayor que el de las personas que no padezcan esta patología (9). Sin embargo, no está probado que el acné leve o moderado sea la causa exclusiva de los problemas psicológicos. La ansiedad y la depresión son situaciones anímicas frecuentes en los acneicos. Los pacientes con acné aseguran que su aspecto les deprime y se pasan horas mirándose al espejo. Aproximadamente la mitad de los pacientes que podemos entrevistar afirman que su vida social se ve afectada como consecuencia de esta patología, y una cuarta parte de estos pacientes afirman sentirse socialmente restringidos. La mayoría de las mujeres con acné intentan disimular las lesiones con maquillaje, pero todas ellas coinciden en que a la larga el resultado es insatisfactorio. Rubinow evaluó la morbilidad psiquiátrica y el humor de los pacientes antes y después del tratamiento isotretinoíno. Antes del tratamiento se detectaron alteraciones psicológicas. Después la ansiedad de los pacientes, en general, había disminuido y en los que se observaban mejores resultados como consecuencia del tratamiento la ansiedad y la depresión prácticamente habían desaparecido (10). La relación entre acné, personalidad y discapacidad fue evaluada en un grupo de estudiantes universitarios de Singapur. El grupo de estudio estaba formado por 101 jóvenes. Se evaluó la importancia clínica de su proceso 14

INFLUENCIA DE LOS FACTORES PSICOLÓGICOS EN EL ACNÉ

mediante una escala de grados de severidad y otra para el índice de discapacidad del acné. Utilizando el cuestionario de personalidad de Eysenck, se pudo constatar que no existía diferencia de personalidad entre estudiantes con acné leve y aquellos que presentaban cuadros de acné severo. Los estudiantes que estaban más preocupados por su aspecto físico resultaron ser más emocionales y tener menos seguridad en sí mismos. Por otro lado, se detectaron pequeñas discapacidades como consecuencia de la enfermedad (11). Mediante la utilización del inventario de personalidad de Maudsley aplicado a la dermatología se ha podido constar que los pacientes que padecen urticaria, eczema, alopecia y psoriasis presentan una personalidad neurótica y son más introvertidos que otros pacientes. Los eczematosos presentan como rasgos más característicos de su personalidad ansiedad y sensibilidad. En cuanto a los pacientes de acné, no se ha llegado a ningún consenso sobre el estado psicológico de los mismos. Los rasgos comunes de estas personas son la obsesión, la ansiedad y la vergüenza ante situaciones diarias. De todos modos, las personas que padecen acné severo son más susceptibles de presentar los rasgos más característicos de una personalidad extraña que aquellos que padecen acné leve o moderado; en conclusión, todos los estudios confirman que las lesiones acneicas ligeras o moderadas no influyen en el estado psicológico del paciente y lo contrario se produce en el caso de los acnés severos. Tanto la ansiedad como la depresión pueden desencadenar un acné grave, pero también es cierto que, en determinadas personalidades, formas mínimas de acné pueden ser muy mal toleradas por los pacientes, ya que a las edades más jóvenes se vive mucho de la propia imagen y de la creencia que los demás tengan del aspecto de las personas. Hay ocasiones en las que el acné se presenta como expresión de una neurosis o de una psicosis. Un ejemplo de ello será el acné excoriado. Las personas que padecen este trastorno presentan problemas psicológicos, con una personalidad obsesiva o depresiva y manipulan de forma compulsiva todos los elementos de acné, incluso los más pequeños, arrancando literalmente trocitos de epidermis. Este tipo de personas normalmente no responde al tratamiento habitual del acné. La mejoría de este tipo de acné puede conseguirse con antidepresivos y psicoterapia. La medicina moderna entiende que la etiopatogenia de la mayoría de las enfermedades no responde solamente a factores somáticos, sino también a factores psíquicos que desempeñan un papel más o menos importante. Los profesionales de la medicina pueden evaluar, sin problemas, la significación médica de una dermatosis partiendo de criterios somáticos objetivos, pero normalmente carecen de un sistema psicológico comparativo que les permita evaluar el impacto psicológico y emocional de la enfermedad. Existen test estandarizados que facilitan la evaluación psicológica del paciente en cuestión. Sin embargo, sabemos que los resultados de estudios «psicopato15

ACNÉ

métricos» pueden variar de forma considerable, dependiendo del test y de los criterios de selección adoptados. Esto ocurre, sobre todo, porque todavía hay dermatólogos que siguen considerando que los factores psíquicos no intervienen en la aparición del acné y no reconocen los estados de depresión y de falta de confianza en sí mismos (12). Según el concepto psicosociobiológico, una persona goza de buena salud siempre que mantenga un equilibrio con su entorno. Un estado de estrés lo suficientemente importante como para alterar el sistema de defensas psíquicas y psicológicas de un individuo puede llegar a perturbar este equilibrio y desencadenar una enfermedad. La enfermedad psicocutánea está asociada a interacciones entre el estrés, los mecanismos de defensa de la piel y las reacciones psicológicas y psicopatológicas implicadas. En las enfermedades cutáneas es muy importante clasificar los problemas psicocutáneos en función de criterios psicopatológicos y psicofisiopatológicos con el fin de optimizar el diagnóstico y los resultados terapéuticos. Es necesario que exista cooperación entre dermatólogos y psiquiatras. De esta cooperación comenzó a hablarse en el III Congreso Internacional de Dermatología y Psiquiatría en 1990 (13). En España, conscientes de la importancia de progresar en esas relaciones, existe un grupo de trabajo de dermatología y psiquiatría que permite a los profesionales de ambas especialidades que estén interesados en estos temas disponer de un foro de debate. Entre los adolescentes, que son los que se ven afectados por esta enfermedad con mayor frecuencia, predomina la idea de que el sol ejerce un papel fundamental en la curación del acné. Si bien es cierto que el sol puede producir una mejoría apreciable de las lesiones inflamatorias del acné, está demostrado que tras el verano tienen lugar las recaídas más violentas, debido al efecto comedogénico perfectamente constatado que tiene el sol en exposiciones prolongadas. Recientemente se ha estudiado el efecto de la luz visible en 30 pacientes de acné y se ha podido demostrar que las zonas del espectro más efectivas son la verde y, sobre todo, la violeta. La conclusión de esta investigación es que la exposición moderada a la luz visible puede ser eficaz en el acné y podría ser un buen coadyuvante, pero siempre que se insista en la moderación sin excesos, que podrían ser perjudiciales (14). Existe la creencia, ampliamente difundida entre la población, que las estaciones del año influyen en el acné. Durante mucho tiempo se aceptaba, como opinión generalizada, que el invierno originaba un empeoramiento de esta patología; sin embargo, en la bibliografía actual no se puede demostrar este hecho. Mediante distintos estudios in vivo se ha podido comprobar que los baños de sol dan lugar a una mejoría que puede tener una explicación psicológica, debido a efectos de euforia en el paciente, pero que, sin embargo, no es recomendable el tratamiento del acné con radiación ultravioleta, debido a los efectos negativos que producen en la piel (15). 16

INFLUENCIA DE LOS FACTORES PSICOLÓGICOS EN EL ACNÉ

REFERENCIAS
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Etiopatogenia e histología del acné
Rafael Botella Estrada

Etiopatogenia, inmunología e histología del acné El acné es una patología que incluye tanto a la glándula sebácea como al conducto sebáceo y al canal folicular. Estas estructuras han recibido el nombre de unidad pilosebácea. Por ello, antes de adentrarnos en los aspectos etiopatogénicos del acné es importante introducir un recordatorio sobre la glándula sebácea y el folículo piloso normales y sobre los principales cambios histológicos que ocurren en estas estructuras en el acné. Aspectos anatómicos Las glándulas sebáceas están presentes en toda la superficie cutánea, excepto en las palmas, plantas y en el dorso de los pies. Se desarrollan en íntima asociación con los folículos pilosos a los que se encuentran unidas, excepto en algunas localizaciones en donde se encuentran independientes y se abren directamente a la piel. Esto ocurre en la piel de la areola y del pezón, en donde las glándulas sebáceas reciben en la mujer el nombre de tubérculos de Montgomery; en los labios menores de la vulva y en la superficie interna del prepucio, y en esta última localización se denominan glándulas de Tyson. Las glándulas sebáceas de la mucosa bucal y del bermellón labial pertenecen también a este grupo de glándulas sebáceas aisladas, y con frecuencia resultan visibles en forma de máculas o pápulas de color amarillento, de 2-3 mm de diámetro, a las que se denomina puntos o condición de Fordyce (1). Sin embargo, en ocasiones estas pequeñas pápulas se disponen juntas para formar placas amarillentas que pueden medir 10-15 mm. Por último, las glándulas de Meibomio de los párpados son también glándulas sebáceas modificadas que no vierten sus secreciones a traves de los folículos. Como mencionaremos más adelante, los acinos de la glándula sebácea vierten su contenido en el conducto sebáceo, que los conduce hasta el canal folicular. El conducto sebáceo se une con el folículo piloso en la unión entre el istmo y el infundíbulo folicular. En las glándulas sebáceas de mayor 19

ACNÉ

Figura 1.

Esquema de la anatomía de la unidad pilosebácea. Acroinfundíbulo Infundíbulo Infrainfundíbulo Istmo

Músculo erector del pelo Segmento inferior Ductus sebáceo

tamaño esto ocurre 0,5 mm por debajo de la superficie cutánea, y el cuerpo de la glándula sebácea puede llegar hasta el doble de esta profundidad (fig. 1) (2). Las glándulas sebáceas más pequeñas tienden a estar más cerca de la superficie. El canal folicular es un conducto que se encuentra tapizado por epitelio queratinizado, y a través del cual pasan el tallo piloso y el sebo. El punto por el cual se abre este conducto en la piel recibe el nombre de ostium folicular. Es importante para la comprensión de la patogenia del acné saber que el infundíbulo se divide en dos partes que son estructural y funcionalmente diferentes: la zona superior del infundíbulo, que atraviesa la epidermis, se denomina acroinfundíbulo, y corresponde sólo a un quinto de la longitud total del infundíbulo; y los cuatro quintos restantes, que se extienden desde el límite inferior de la epidermis hasta la desembocadura del ducto sebáceo, constituyen el infrainfundíbulo. La densidad y el tamaño de las glándulas sebáceas varía en las diferentes áreas del cuerpo. La cara y el cuero cabelludo son las zonas en donde las glándulas sebáceas tienen mayor tamaño y también donde hay mayor densidad de glándulas (entre 400-900 glándulas/cm2) (2, 3). Por el contrario, en las extremidades las glándulas sebáceas son menores y suele haber menos de 100 glándulas por cm2. Tipos de folículos Considerando las distintas relaciones entre la glándula sebácea y el canal pilosebáceo, pueden distinguirse tres tipos de folículos en la cara (4). Los folículos de la barba o folículos terminales tienen un pelo grueso termi20

ETIOPATOGENIA E HISTOLOGÍA DEL ACNÉ

Figura 2. En el centro se observa un folículo velloso, y a la derecha un folículo sebáceo. Los folículos vellosos contienen pelos minúsculos y un pequeño ostium, y el eje del anejo es el del pelo, mientras que la glándula sebácea queda excéntrica al mismo. Los folículos pilosebáceos implicados en el acné se conocen como folículos sebáceos. Estos folículos se caracterizan por un elemento pilar muy corto, un canal amplio y las glándulas sebáceas que desembocan en ese canal son grandes y generalmente multilobulares, y vierten su contenido en la base del canal a través de dos o más ductos sebáceos. En el folículo sebáceo el eje es el del conducto sebáceo, y el folículo queda como una dependencia del mismo (6).

nal que actúa a modo de mecha facilitando la salida del sebo y evitando la obstrucción del canal, y no son propensos a la formación de acné. Los folículos vellosos contienen pelos minúsculos, glándulas sebáceas de gran tamaño y un pequeño ostium. Desde un punto de vista teórico, éstos serían los folículos indicados para la formación de las lesiones de acné, y sin embargo, no suelen estar implicados en su desarrollo (5). Los folículos pilosebáceos implicados en el acné se conocen como folículos sebáceos (fig. 2). Estos folículos se caracterizan por un elemento pilar muy corto, un canal amplio y las glándulas sebáceas que desembocan en ese canal son grandes y generalmente multilobulares, y vierten su contenido en la base del canal a través de dos o más ductos sebáceos. En los folículos terminales y vellosos el eje del anejo es el del pelo, y la glándula sebácea es excéntrica al mismo. Sin embargo, en el folículo sebáceo el eje es el del conducto sebáceo, y el folículo queda como una dependencia del mismo (6). Histología y ultraestructura de las glándulas sebáceas y del canal pilosebáceo Microscópicamente en las zonas en las que existe un menor número de glándulas sebáceas éstas suelen ser unilobulares, mientras que en las zonas 21

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con una mayor densidad, como la cara, existe gran variabilidad de un folículo a otro, pudiendo existir desde pequeñas glándulas unilobulares hasta glándulas de mayor tamaño con múltiples lóbulos (7). La estructura de la glándula sebácea está constituida por varios lóbulos que convergen mediante ductos independientes hasta el ducto excretor común. Cada lóbulo está formado por acinos que contienen células que se diferencian progresivamente, cargándose de lípidos hacia el centro del acino hasta que se desintegran por completo. Las glándulas sebáceas son holocrinas, esto es que su secreción está formada por la desintegración de las células glandulares. Se encuentran compuestas por tres tipos de células con diferente localización en el seno de la glándula y que representan, asimismo, un diferente estadio evolutivo en la diferenciación celular: células indiferenciadas, diferenciadas y maduras (fig. 3). En el ser humano, el tiempo medio de tránsito de las células desde
Figura 3. Esquema mostrando los tres tipos celulares presentes en la glándula sebácea.

Ductus sebáceo

Células indiferenciadas Células diferenciadas Células maduras

su formación en la capa basal hasta su desintegración es de 7,4 días (8). Las células indiferenciadas o germinales forman una única capa, que es la más periférica del lobulillo, y se encuentra apoyada sobre la membrana basal. La maduración de estas células se produce de forma muy brusca, de manera que la segunda capa de células ya son sebocitos con vacuolas lipídicas en el citoplasma (6). A medida que estas células se diferencian se van cargando de lípidos y se van aproximando al centro de la glándula. El envejecimiento celular, o mejor dicho la progresiva maduración de las células, se aprecia igualmente por los cambios que sufren los núcleos de los sebocitos, que son 22

ETIOPATOGENIA E HISTOLOGÍA DEL ACNÉ

redondeados durante varias capas y se van arrugando hacia el centro del lobulillo. Finalmente, la acumulación de lípidos lleva a la desintegración de las células y su contenido constituye el sebo. En el momento de su formación el sebo conserva todavía los límites celulares de los sebocitos anucleados, que finalmente se pierden para formar un material amorfo eosinófilo. En los folículos sebáceos el epitelio que tapiza el acroinfundíbulo es similar al de la epidermis, aunque se aprecia un adelgazamiento de la capa córnea hacia la porción inferior. El epitelio del infrainfundíbulo posee unas características distintivas: una capa granulosa apenas visible y una capa córnea muy delgada, compuesta por dos o tres capas de células que se separan fácilmente de las vecinas para mezclarse con la masa compuesta por sebo y bacterias presente en el canal folicular (4). Respecto al conducto sebáceo, se trata de un tubo corto, tapizado por un epitelio con cuatro o cinco capas de células espinosas que presenta capa granulosa en su mitad más externa, pero no en la más profunda. Se encuenFigura 4. Corte transversal del conducto sebáceo. El conducto sebáceo forma una capa córnea laminar y ligeramente eosinófila que forma un envoltorio cilíndrico que envuelve al sebo (sebolema o vaina del sebo), y emigra de forma tangencial al ducto en dirección al infundíbulo folicular.

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tra revestido por una capa córnea, ligeramente eosinófila, de aspecto cuticular y con reborde algo espiculado, que en ocasiones pasa desapercibida al microscopio (6). La queratinización del conducto sebáceo presenta particularidades que son importantes para comprender la patogenia del acné (9-11). El conducto sebáceo forma una capa córnea laminar y ligeramente eosinófila que en lugar de descamarse en su luz, constituye un envoltorio cilíndrico que envuelve al sebo (sebolema o vaina del sebo), y emigra de forma tangencial al ducto en dirección al infundíbulo folicular (fig. 4). Este envoltorio evita que el sebo se mezcle en el infundíbulo con los corneocitos procedentes de la pared de éste, de disposición hojaldrada y coloración basófila, y situados en la periferia del infundíbulo. De esta manera, en el infundíbulo pueden distinguirse dos tipos de material córneo: uno que procede del conducto sebáceo, dispuesto en láminas eosinófilas, y otro procedente de la pared infundibular, de coloración basófila y forma hojaldrada (fig. 5).
Figura 5. Corte transversal del infundíbulo donde pueden apreciarse dos tipos de material córneo: uno que procede del conducto sebáceo, dispuesto en láminas eosinófilas, y otro procedente de la pared infundibular, de coloración basófila y forma hojaldrada.

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ETIOPATOGENIA E HISTOLOGÍA DEL ACNÉ

La microscopia electrónica ha puesto de manifiesto los cambios que sufren las células que constituyen los acinos glandulares desde la periferia hasta la zona cercana a la luz glandular (12, 13). En la periferia las células tienen tonofilamentos como un reflejo de su origen epidérmico, y sin embargo contienen aún muy pocas vacuolas lipídicas. Estas células descansan apoyadas sobre la membrana basal y se encuentran unidas con las células adyacentes mediante desmosomas. A medida que las células van progresando y acercándose hacia la luz glandular empujadas por las nuevas células que van surgiendo a consecuencia de la actividad proliferativa de las células basales periféricas se observan en ellas cada vez más vacuolas lipídicas, y éstas adquieren progresivamente un tamaño mayor, hasta que finalmente se funden entre ellas, y la célula sebácea se desintegra liberando su contenido (secreción holocrina). Las vacuolas lipídicas se originan a partir del abundante retículo endoplásmico liso que las células en diferenciación poseen, y del aparato de Golgi, que es la zona en la que los distintos componentes lipídicos se unen para constituir las vacuolas de sebo. Desarrollo embriológico El conjunto de la unidad pilosebácea deriva del ectodermo. Alrededor de la décima semana de desarrollo embrionario ya es posible reconocer los esbozos de los folículos pilosos, y en la decimotercera semana aparecen los rudimentos de las glándulas sebáceas como discretas protrusiones que se originan a partir del epitelio folicular entre el istmo y el infundíbulo (tabla I) (14). Inicialmente las células contienen glucógeno, produciéndose una gradual sustitución del glucógeno por lípidos a medida que las células se disponen hacia el centro de la glándula, de manera que hacia la semana 17 ya se observan vacuolas lipídicas de gran tamaño (15). La formación del conducto sebáceo ocurre aprovechando la degeneración de las células colocadas en la unión del esbozo glandular y el folículo, con lo que se forma una luz. El ducto queda definitivamente constituido por las células queratinizantes situadas alrededor de este espacio (16). Las glándulas sebáceas producen sebo desde su origen, de hecho el sebo es el primer producto glandular en el ser humano. Durante el embarazo el pico de actividad de las glándulas ocurre en el tercer trimestre, y su secreción contribuye a la producción del vérmix caseoso que recubre al recién
Tabla I. Desarrollo embrionario de la glándula sebácea

Semana Esbozos de los folículos Glándulas sebáceas primitivas Vacuolas lipídicas presentes 10a 13a 17a

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nacido. El vérmix tiene una composición similar al sebo, ya que está constituido por ácidos grasos, escualeno y ésteres de la cera, aunque también contiene esteroles y ésteres de esterol, que son un componente minoritario en el sebo (17). El desarrollo de las glándulas sebáceas durante el embarazo se debe a los andrógenos maternos y a los propios esteroides sintetizados por el feto (18). Su actividad se mantiene durante el período neonatal y luego involucionan hasta la pubertad. Las glándulas sebáceas sólo responden a los estímulos hormonales mencionados, no existiendo un control neural sobre ellas. Métodos de estudio de la secreción sebácea El estudio de la producción de sebo por parte de la glándula sebácea es importante para conocer la fisiología de la glándula sebácea, y también porque nos permite comprender aspectos claves en la etiopatogenia del acné, que en último término pueden ser relevantes para diseñar métodos efectivos de tratamiento. Hay tres puntos claves para comprender los problemas inherentes al estudio del sebo producido por la glándula sebácea (19). En primer lugar se encuentra la «producción de sebo», que alude al sebo producido por los propios acinos de la glándula y que es vertido al ducto sebáceo que comunica la glándula con el canal folicular. En segundo lugar está el «reservorio del folículo pilosebáceo», constituido por el sebo que se halla en el ducto sebáceo y canal folicular preparado para ser vertido a la superficie cutánea. Por último, nos encontramos con el sebo excretado en la superficie cutánea, que recibe el nombre de «excreción sebácea». Antes de proceder a cualquier estudio de la producción o excreción de sebo, la piel debe ser convenientemente preparada para eliminar el sebo acumulado en la superficie cutánea desde la última ocasión en que se lavó esa zona. Esto se suele realizar con un papel absorbente o con una gasa humedecida en un solvente orgánico, como el éter o el hexano, aunque con este último método conviene tener en cuenta que se recoge también parte del sebo acumulado en el canal folicular. Para medir la excreción de sebo el método más utilizado durante muchos años fue descrito por Strauss y Pochi en 1961 (20). La superficie utilizada es la piel de la frente. Se coloca inicialmente un papel absorbente que es sustituido cada 10 minutos para eliminar el sebo presente en la superficie cutánea. Posteriormente se aplica otro papel absorbente que se mantiene durante un período determinado (generalmente 3 horas) y que recogerá, por tanto, el sebo vertido en la superficie de la piel durante ese período de tiempo. El sebo es extraído posteriormente con un solvente orgánico, y de esta forma puede cuantificarse. 26

ETIOPATOGENIA E HISTOLOGÍA DEL ACNÉ

Otro método para medir el sebo en la superficie de la piel se basa en el hecho de que el contacto de una superficie grasa con un cristal opalescente aumenta la capacidad de éste para transmitir la luz. Siguiendo este principio, se ideó un sistema en el que un cristal adecuado se presiona sobre la piel durante 30 segundos, y posteriormente con un fotómetro se mide la cantidad de luz transmitida por el cristal (21). Los valores obtenidos se comparan con una curva de calibración que relaciona la alteración en la transmisión de la luz con microgramos de grasa por unidad de superficie. Una modificación de este sistema la constituye el denominado «lipómetro» (22), que es un disco de zafiro que se mantiene presionado sobre la piel, y la cantidad de lípido adherida se determina a partir del incremento en la transmisión de la luz obtenida. Los principales problemas de los métodos fotométricos se encuentran en la necesidad de controles internos adecuados para obtener resultados reproducibles. El método de la bentonita es el más útil para obtener datos sobre el volumen del reservorio de lípidos en el ducto sebáceo y canal folicular (23), y también para medir la producción de sebo por parte de la glándula (24, 25). Con este método, tras lavar la frente del sujeto con agua y jabón, se aplica una fina capa de un gel acuoso absorbente de arcilla de bentonita y sobre ella una pieza de nylon. Este proceso se renueva cada 3 horas. Los lípidos se extraen mediante éter y se cuantifica el sebo obtenido. Si se repite el proceso durante 24 horas, se observa que tras las primeras 12 horas la cantidad de sebo se estabiliza, deduciéndose que tras este período el sebo recogido representa la cantidad de sebo que está siendo producida por la glándula. En las primeras 12 horas la cantidad de sebo recogida disminuye progresivamente hasta estabilizarse, de manera que el sebo adicional recogido en estas primeras 12 horas representa el sebo retenido en el canal folicular, ducto sebáceo y en la propia capa córnea, y es una medida del reservorio de sebo. Para un estudio más minucioso de la actividad de la glándula sebácea algunos autores han ideado técnicas para el cultivo de las glándulas in vitro (26, 27). Sin embargo, estos métodos encuentran varias dificultades, debido a que para aislar las glándulas éstas son expuestas a compuestos químicos no fisiológicos que pueden alterar su actividad, o a la posibilidad de dañar, aunque sea mínimamente, la glándula o su conducto cuando se utilizan métodos de disección para aislar las glándulas. Además, los resultados sobre la lipogénesis in vitro no son extrapolables a lo que ocurre in vivo, aunque estas técnicas son útiles para estudiar la respuesta de las glándulas o las células sebáceas a determinados estímulos (28). Por último, existen modelos animales para estudiar la actividad de las glándulas sebáceas. Las glándulas del prepucio del hámster o las costovertebrales se han utilizado principalmente para evaluar la respuesta de las 27

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glándulas a diferentes tratamientos tópicos (29, 30). De todas formas, los resultados obtenidos no siempre son extrapolables al ser humano. Lípidos de la epidermis La composición del sebo humano es difícil de estudiar debido a que los lípidos que se encuentran en la superficie cutánea tienen un doble origen: el sebo producido por las glándulas sebáceas y los lípidos derivados de la propia epidermis. Además, algunos de los constituyentes lipídicos del sebo sufren una modificación a medida que atraviesan el ducto sebáceo y el canal folicular. Otra dificultad proviene del hecho de que algunos lípidos que aparecen en la superficie de la piel derivan del medio externo y no han sido producidos por el organismo. Los estudios realizados en otras especies animales han demostrado una gran variabilidad en la composición lipídica del sebo (31). La contribución de las glándulas sebáceas a los lípidos de la superficie cutánea varía con la edad del sujeto, reflejando a su vez las modificaciones que se producen en los andrógenos circulantes, principales inductores de la actividad de la glándula sebácea, en las distintas etapas de la vida (32, 33). Así, la composición lipídica de la superficie cutánea en el recién nacido es muy similar a la del adulto y se aproxima mucho a la composición lipídica del sebo, debido a la influencia de los andrógenos maternos que activan a las glándulas sebáceas. Sin embargo, durante la infancia el sebo es un contribuyente minoritario a los lípidos de la superficie cutánea, como se evidencia por una disminución relativa en aquellos constituyentes lipídicos propios de las glándulas sebáceas, como son el escualeno y los ésteres de la cera, y un aumento proporcional del colesterol y sus ésteres, que son característicos y exclusivos de los lípidos sintetizados en la epidermis. A partir de los 8 años se detecta un aumento en la contribución de las glándulas sebáceas a los lípidos de la superficie cutánea, y entre los 10 y los 15 años la composición de los lípidos de la superficie cutánea se equipara con la del adulto. También existen variaciones en la composición lipídica de la superficie cutánea cuando comparamos diferentes áreas del cuerpo en sujetos adultos. Esto se debe a las diferencias existentes en la densidad de glándulas sebáceas, y la consiguiente producción de sebo, en las diferentes localizaciones. En áreas como el tronco o las extremidades, con una producción de lípidos de 5-10 µg/cm2 (se limpia la piel y 3 horas después se extraen los lípidos de la superficie cutánea con un solvente) la composición lipídica de la superficie cutánea es muy parecida a la de los lípidos producidos por la epidermis. Ello se refleja en la casi completa ausencia de escualeno y ésteres de la cera, que son componentes lipídicos exclusivos del sebo, y en la presencia de 28

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cantidades significativas de colesterol y sus ésteres, que son producidos por la epidermis, pero están casi ausentes en el sebo. Por el contrario, en las áreas ricas en glándulas sebáceas, como la frente, la recuperación de lípidos de la superficie cutánea, con la técnica ya descrita, es de 150-300 µg/cm2, y la proporción de los lípidos se aproxima a la del sebo. Los lípidos producidos por la epidermis están constituidos básicamente por ceramidas, colesterol y sus ésteres y ácidos grasos libres (tabla II). Los lípidos producidos por las células epidérmicas varían a medida que éstas van ascendiendo en los distintos estratos epidérmicos, así los fosfolípidos, que son los constituyentes lipídicos principales de las células de la capa basal y estrato espinoso, desaparecen por completo antes de llegar a la capa córnea. En el estrato granuloso los lípidos epidérmicos se organizan en unas estructuras laminares agrupadas en forma de pilas en el interior de unos gránulos característicos de la capa granulosa denominados queratinosomas o cuerpos de Odland. El contenido lipídico de estos gránulos es vertido al exterior en la transición con la capa córnea, organizándose en forma de lamelas que envuelven a las células de esta capa. Composición del sebo humano La mayor parte de los lípidos presentes en la superficie de la piel en el período neonatal y en la edad adulta derivan del sebo producido por las glándulas sebáceas. Los principales constituyentes del sebo humano son, en orden decreciente, los triglicéridos, ésteres de la cera y escualeno (tabla II) (34). La proporción de colesterol y ésteres de colesterol en el sebo humano es pequeña, ya que la vía de síntesis del colesterol en las células de las glándulas sebáceas humanas se encuentra bloqueada a nivel del escualeno. De hecho, el escualeno no se produce en la epidermis, y allá donde se encuentra es un indicador de la presencia de sebo. El escualeno se encuentra en el sebo de unas pocas especies, además de la raza humana. Las pequeñas cantidades de
Tabla II. Composición de los lípidos de la epidermis y de la glándula sebácea

Composición lípidos epidermis Ceramidas Colesterol Ácidos grasos Ésteres de colesterol Triglicéridos Ésteres de la cera Escualeno 45% 25% 10% 12% 3% — —

Composición lípidos glándula sebácea — 1,5% — 3% 57% 25% 12%

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colesterol en el sebo proceden de la circulación o es colesterol sintetizado por las células de la capa basal de los acinos sebáceos antes de iniciar su diferenciación. En contraste, como ya hemos mencionado, el colesterol es uno de los componentes principales del estrato córneo. Los triglicéridos, componente principal del sebo producido por las glándulas sebáceas, son hidrolizados por enzimas bacterianas cuando son liberados en el canal folicular, generando cantidades variables de ácidos grasos libres, mono y diglicéridos. El grado de hidrólisis de los triglicéridos oscila desde el 5% hasta más del 50%, y curiosamente es constante en cada individuo (35). La producción de sebo por las glándulas sebáceas refleja los niveles de andrógenos séricos. Como ya se ha mencionado, los andrógenos se encuentran elevados en el período neonatal, pero posteriormente y de forma rápida la producción de andrógenos disminuye hasta niveles mínimos, y así permanece hasta la adrenarquía. De hecho, uno de los primeros signos que marcan el inicio de la adrenarquía es el aumento en la producción de sebo (36). Posteriormente, una vez alcanzados los niveles máximos en la pubertad, la producción de sebo disminuye de forma lenta pero progresiva cada década, llegando casi a desaparecer en la mujer tras la menopausia, mientras que en el hombre suele persistir cierta actividad de las glándulas sebáceas. Funciones del sebo humano Aunque se han atribuido diferentes funciones al sebo, lo cierto es que su papel exacto no se conoce, y autores como Kligman han defendido que no posee ninguna función relevante (37). En primer lugar, no parece que los lípidos del sebo tengan un papel relevante en la función barrera de la piel, ya que en aquellas edades en las que no existe prácticamente secreción de sebo, como en los niños prepuberales, no existe ningún problema en la función de barrera de la piel. Algunas evidencias apuntan a que el sebo pudiera tener un papel en la regulación del crecimiento de algunos microorganismos, y por tanto en la defensa frente a ciertas infecciones cutáneas. Se ha comprobado in vitro que algunos ácidos grasos libres presentes en la superficie cutánea son capaces de inhibir el crecimiento de algunas bacterias patógenas, como Staphylococcus aureus (38). Sin embargo, no parece que esto pueda tener relevancia in vivo, ya que las zonas ricas en glándulas sebáceas, como la cara o la parte superior de la espalda, no tienen una menor susceptibilidad que el resto para padecer infecciones como la celulitis o el impétigo. Otra de las funciones que se han atribuido al sebo, y en particular a los ácidos grasos libres derivados de su 30

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hidrólisis, es una capacidad fungistática (39). Los datos que se tienen en este sentido derivan de observaciones clínicas como la drástica reducción en la frecuencia de tiñas que se observa a partir de la pubertad en un área rica en sebo como es el cuero cabelludo, o al contrario, la frecuencia con la que se observan tiñas en las zonas desprovistas de glándulas sebáceas como los pies (40). Tampoco se encuentra comprobado, pero resulta interesante el papel inmunorregulador que algunos autores han atribuido al sebo. Según esta teoría, la inflamación desencadenada por P. acnes facilitaría el desarrollo de una respuesta de hipersensibilidad retardada frente a otros antígenos (41). En esta línea, los pacientes con acné se encontrarían protegidos frente a ciertas neoplasias como el melanoma o las leucemias, que se han observado con menor frecuencia en ellos (42). Control de las glándulas sebáceas El control de las glándulas sebáceas es fundamentalmente hormonal. Los andrógenos son las principales hormonas que regulan el desarrollo y la actividad de las glándulas sebáceas. La principal fuente de andrógenos en el hombre son los testículos, mientras que en la mujer son los ovarios y las glándulas suprarrenales. Los cambios en la producción de sebo se producen de forma paralela a los niveles de andrógenos circulantes presentes en los diferentes momentos de la vida. El paso de andrógenos maternos al recién nacido explica que en éste la producción de sebo sea comparable a la del adulto. Durante la infancia las glándulas sebáceas involucionan y su producción de sebo es insignificante, hasta que empiezan a desarrollarse de nuevo en la etapa prepuberal coincidiendo con el aumento de los andrógenos. Las glándulas sebáceas poseen enzimas capaces de convertir los andrógenos adrenales, como la dehidroepiandrosterona y la androstenodiona, poco eficaces como estimuladores sebáceos, en testosterona y dihidrotestosterona, que son los principales responsables de la estimulación de las glándulas sebáceas. La dihidrotestosterona es el principal andrógeno en este cometido, y resulta de la conversión de la testosterona por medio de la enzima 5-alfa-reductasa en los tejidos diana. Esta enzima desempeña un papel fundamental en la producción de sebo y en el desarrollo del acné. Existen dos isoformas de la enzima 5-alfa-reductasa dependiendo del tejido considerado (43, 44). El tipo I es el que se encuentra presente en los sebocitos y en el epitelio de la unidad pilosebácea, mientras que el tipo II es la isoenzima localizada en los órganos sexuales, incluida la próstata, y en los folículos pilosos (45). En las glándulas sebáceas los andrógenos realizan sus efectos uniéndose a un receptor de andrógenos presente en las células diana. Este receptor se ha localizado mediante inmunohistoquimia en los seboci31

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tos de la capa basal, en los sebocitos en proceso de diferenciación y en los queratinocitos que se encuentran en el ducto pilosebáceo; sin embargo, se encuentra ausente en los queratinocitos del resto del folículo pilosebáceo (46, 47). Los andrógenos producidos durante la vida adulta de los varones son suficientes para llevar a la glándula sebácea a un estado de máxima estimulación, ya que la administración exógena de testosterona no consigue aumentar la producción de sebo. Sin embargo, en los niños prepuberales la administración de testosterona produce un rápido incremento en la producción de sebo, y de la misma forma, cuando se suspenden los andrógenos el nivel de sebo vuelve al estado basal tras 2-3 semanas (48). Los andrógenos adrenales llegan a conseguir hasta el 50% de la producción de sebo de un adulto, como lo demuestran estudios realizados en eunucos (49). En las mujeres adultas los niveles de sebo son superiores a los de los eunucos, pero ligeramente inferiores a los de un varón adulto normal (50). Esto se debe a que, además de los andrógenos adrenales, también cumplen una función los andrógenos producidos y convertidos en el ovario, como lo demuestra la disminución en la producción de sebo que se observa en mujeres a partir de los 50 años (51). Los estrógenos disminuyen la producción de sebo tanto en animales como en seres humanos, habiéndose demostrado que su administración sistémica produce una disminución en la actividad de las glándulas sebáceas (52-54). No se encuentra totalmente aclarado el mecanismo mediante el cual los estrógenos llevan a cabo esta acción. Se ha demostrado que tienen una influencia indirecta sobre la glándula sebácea, ya que actúan inhibiendo la producción hipofisaria de gonadotrofinas y de esta forma disminuyen la producción de andrógenos endógenos (53, 55). Sin embargo, diferentes trabajos realizados en animales apoyan la existencia adicional de un efecto directo de los estrógenos sobre las glándulas sebáceas (56-58). En este mismo sentido apuntan los resultados obtenidos en eunucos tratados con estrógenos, en los que también se observó una supresión de la secreción de sebo sin que se afectaran los andrógenos suprarrenales, tal y como demostró la excreción urinaria de 17-cetosteroides (59). Respecto a la progesterona, aunque podría suponerse un efecto androgénico estimulador de la actividad sebácea, dado que el acné empeora en la fase lútea del ciclo menstrual y al principio del embarazo, que son circunstancias en las que existe un aumento en la producción de progesterona, los estudios realizados en seres humanos han demostrado que la administración de progesterona a niveles fisiológicos no estimula la secreción sebácea (60, 61). El lóbulo anterior de la hipófisis tiene un papel importante en la regulación de la glándula sebácea a través del control que ejerce mediante su producción hormonal (gonadotrofinas, ACTH) sobre los órganos 32

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diana, de manera que los pacientes con hipopituitarismo tienen unos niveles bajos de sebo. La hormona del crecimiento también tiene un efecto sobre la producción de sebo, habiéndose observado que los pacientes con un déficit aislado de esta hormona tienen una disminución en el nivel de sebo (62), y al revés, los pacientes con acromegalia tienen una secreción de sebo aumentada (63). El efecto de la hormona del crecimiento podría estar mediado a través de la somatomedina C, que ha sido sugerido como un mediador de la inducción de la enzima 5-alfa-reductasa (51, 64, 65). Etiopatogenia del acné Existen cinco aspectos fundamentales que contribuyen al desarrollo de las lesiones de acné: el aumento en la secreción de sebo, que se encuentra bajo la influencia del segundo factor, que es la producción de andrógenos; la alteración en el proceso de cornificación del epitelio folicular; la influencia bacteriana, fundamentalmente la proliferación del Propionibacterium acnes, y la inflamación desencadenada. Aumento de la producción de sebo Varios hechos apoyan el aumento en la producción de sebo como uno de los factores desencadenantes del acné. Por una parte, los pacientes con acné tienen glándulas sebáceas mayores y producen más sebo que aquellos que no tienen acné (66). Considerando a los pacientes con acné, aquellos con un cuadro más severo tienen una mayor producción de sebo (67, 68). En segundo lugar, se ha demostrado que el sebo es comedogénico y capaz de causar inflamación cuando se inyecta en la piel (69, 70). En tercer lugar, existe una asociación temporal entre la aparición del acné y los momentos de la vida en los que se produce un aumento en la producción de sebo, como son el período neonatal, en el que las glándulas sebáceas están bien desarrolladas, y la pubertad, coincidiendo con la producción hormonal que motiva el desarrollo definitivo de las glándulas sebáceas. Por último, aquellos fármacos que reducen la producción de sebo al inhibir a las glándulas sebáceas (antiandrógenos, retinoides orales) son capaces de controlar el acné (71). Durante mucho tiempo se ha considerado que los ácidos grasos libres del sebo tenían un papel crucial en el origen tanto de los comedones como de las lesiones inflamatorias del acné. Esta teoría se basaba en la aparición de comedones cuando se aplicaban los ácidos grasos libres extraídos del sebo en el conducto auditivo externo de conejos (72). Se ha comprobado que la inyección intradérmica tanto de los lípidos aislados de la superficie 33

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de la piel como de su fracción de ácidos grasos libres causaba inflamación; sin embargo, cuando se inyectaban los lípidos de la superficie cutánea después de haber eliminado la fracción de ácidos grasos libres, la inflamación que se producía era mucho menor (70). Los estudios realizados aplicando tópicamente bajo oclusión ácidos grasos con cadenas de diferente longitud han demostrado que los que poseen cadenas entre C8 y C14 son más irritantes que los que poseen cadenas de menor o mayor longitud (73). Sin embargo, el papel de los ácidos grasos libres fue cuestionado por los resultados de experimentos en los que la inyección intradérmica con ácidos grasos libres en cantidades representativas de las presentes en los folículos sebáceos no produjo inflamación (74). Sin embargo, estos trabajos no tuvieron en cuenta la producción mantenida de ácidos grasos que ocurre en la unidad pilosebácea, y por tanto, probablemente subestimaron la cantidad real de ácidos grasos libres presentes en la unidad pilosebácea durante un determinado período de tiempo. Otro dato en contra del papel de los ácidos grasos vino de trabajos que utilizaron diferentes inhibidores de lipasa, que es la enzima que genera los ácidos grasos, sin que se observase mejoría en las lesiones inflamatorias del acné (75). El balance de las opiniones expuestas apunta a que los ácidos grasos libres presentes en el folículo desempeñan un papel importante en la patogénesis del acné. La atención parece encontrarse centrada actualmente en el origen de los ácidos grasos libres. En este sentido, los tres microorganismos que componen la microflora folicular (Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermidis y Pityrosporum ovale) son capaces de producir lipasas in vitro. Sin embargo, se ha demostrado que Propionibacterium acnes es el principal responsable in vivo de la hidrólisis de los triglicéridos del sebo, y por tanto, este microorganismo regula el nivel de ácidos grasos libres presentes en el folículo. Los productos de oxidación de los ácidos grasos libres, como el peróxido de escualeno o de ácido oleico, se ha comprobado que poseen un mayor potencial comedogénico en el infundíbulo folicular que sus propios precursores. Además, con un efecto amplificador, la oxidación del escualeno crea las condiciones de microaerofilia ideales para la proliferación del P. acnes, y los productos de oxidación tienen propiedades citotóxicas e inflamatorias (76). Otro aspecto a considerar es la composición del sebo en los pacientes con acné respecto a controles de la misma edad. Se ha detectado una disminución en la concentración de ácido linoleico en el sebo de los pacientes con acné y la existencia de una relación inversa entre la producción de sebo y la concentración de ácido linoleico del sebo (74). Debido a que el ácido linoleico no puede ser sintetizado en los tejidos de los mamíferos, la concentración de ácido linoleico en el sebo depende de la cantidad de este ácido graso esencial con el que las células resultan dotadas, y de la progresiva 34

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dilución que resulta de la producción constante de otros lípidos en las células sebáceas. Para algunos autores la producción elevada de sebo que ocurre en los pacientes con acné conllevaría una deficiencia localizada de ácido linoleico en el epitelio folicular (77). Esto originaría a nivel folicular algunos de los efectos conocidos del síndrome por deficiencia de ácidos grasos esenciales, como son la hiperqueratosis folicular y una disminución en la función de barrera del epitelio. Factores hormonales La existencia de glándulas sebáceas activas es un requisito para el desarrollo del acné. Dado que la actividad de las glándulas sebáceas depende fundamentalmente de los niveles existentes de andrógenos, el papel de estas hormonas en la patogénesis del acné ha sido y es motivo de estudio. Las glándulas sebáceas pueden encontrarse más activadas de lo normal debido a que exista una producción elevada de andrógenos circulantes. Sin embargo, caben otras posibilidades para explicar la producción elevada de sebo, una de ellas es la existencia de niveles disminuidos de la proteína transportadora de hormonas sexuales (sex-hormone-binding-globulin, SHBG), que condicionaría un aumento de los andrógenos libres circulantes, que son los que van a actuar sobre las glándulas sebáceas. Por último, una tercera alternativa supone la presencia de una hiperreactividad local, bien debido a una elevada actividad enzimática 5-alfa-reductasa, o bien como consecuencia de una elevada afinidad de los receptores intracelulares para unirse a los andrógenos. Los estudios realizados en pacientes con acné para determinar la influencia de los factores hormonales en esta enfermedad han arrojado las siguientes conclusiones: 1. No existen niveles elevados de andrógenos en los varones con acné respecto a los controles (78, 79). 2. En una proporción significativa de los estudios realizados en mujeres se ha detectado un aumento en las cifras de uno o varios compuestos androgénicos, aunque existe considerable solapamiento entre los niveles que tienen las mujeres con acné y el grupo de mujeres control (80-83). En particular, el grupo de pacientes en el que de forma más regular se ha demostrado un aumento de los andrógenos son las mujeres adultas que tienen un acné resistente a los tratamientos habituales. Sin embargo, una crítica a estos trabajos reside en que estas mujeres con frecuencia presentaban otras alteraciones, como reglas irregulares o hirsutismo. Henze y cols. estudiaron los niveles de testosterona, dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS) y LH en un grupo de mujeres con acné (80). El estudio mostró que aproximadamente un tercio de ellas tenían cifras elevadas de testosterona y DHEAS, otro tercio tenía niveles de andrógenos 35

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cercanos a los límites máximos de la normalidad, y en el tercio restante el nivel de andrógenos era completamente normal. Los estudios realizados por otros autores ofrecen resultados similares (81-83), es decir, que entre un 50% y un 75% de las mujeres con acné tendrían una elevación en los niveles de andrógenos, bien por una elevación de la testosterona sérica total o por una disminución de SHBG. La explicación actual para el grupo de pacientes con andrógenos dentro de la normalidad es que en ellos probablemente exista un aumento en la respuesta tisular frente a la testosterona. En este sentido, el argumento con más apoyo es el que implica a un aumento en la actividad de la enzima 5-alfa-reductasa, que cataliza en los tejidos el paso de la testosterona a su metabolito más activo, dihidrotestosterona. Dos hechos sustentan esta idea. Primero se ha encontrado que las glándulas sebáceas de las zonas con acné poseen una actividad 5-alfa-reductasa mucho mayor que la de la piel normal (84). En el mismo sentido, se han hallado niveles elevados de 5-alfa-androstenodiol en la orina de mujeres con acné (85). A pesar de lo mencionado hasta aquí, que nos permite conocer mejor las alteraciones hormonales subyacentes en el acné, es importante destacar que los pacientes con acné (tanto varones como mujeres) muy raramente precisan la determinación de niveles hormonales. En aquellas pacientes que asocien otros signos que sugieran la presencia de una enfermedad poliquística de los ovarios, como hirsutismo, irregularidades menstruales o infertilidad, es conveniente realizar una ecografía ovárica y una analítica hormonal (86). Con menor frecuencia, el acné puede indicar la existencia de una alteración suprarrenal, como una hiperplasia adrenal congénita de inicio tardío debido a un déficit de 2-hidroxilasa u 11-beta-hidroxilasa, en cuyo caso las pacientes asocian otros signos de virilización (87). Un estudio hormonal inicial para descartar estas dos posibilidades debe incluir FSH, LH, prolactina, testosterona libre, dehidroepiandrosterona sulfato y 17-hidroxiprogesterona. Alteración de la queratinización del epitelio folicular Los comedones son el evento inicial en el desarrollo del acné. Los comedones se desarrollan a partir de los folículos pilosebáceos de los sujetos propensos al acné. El primer estadio en la formación de un comedón es el microcomedón, que sólo puede apreciarse con la ayuda del microscopio (4). El microcomedón consiste en una dilatación del canal pilosebáceo, y en su interior se observa una masa compuesta por células de la capa córnea descamadas, bacterias y sebo. Estas lesiones evolucionan durante un período de varias semanas hacia la formación de un comedón cerrado. Abundando en la idea de que el comedón es la lesión inicial del acné, se ha 36

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encontrado que existe una correlación entre el número de microcomedones existente en una zona y la severidad del acné (88). Los estudios histológicos llevados a cabo por Kligman y los trabajos con microscopia electrónica de Knutson coincidieron en señalar al infrainfundíbulo como la zona en donde ocurren las alteraciones iniciales que llevan a la formación de los microcomedones (89). Estos dos trabajos mostraron que en los pacientes con acné, a diferencia de lo que sucede en sujetos normales, existe un defecto en el proceso de queratinización de manera que la capa granulosa resulta prominente en el infrainfundíbulo, y las células del estrato córneo permanecen adheridas unas a otras (en lugar de separarse de forma fácil e individual, como sucede normalmente), para terminar constituyendo un tapón córneo de un material denso eosinofílico. Además, mediante estudios que utilizaron timidina tritiada (90), y también mediante marcaje con el anticuerpo Ki-67 (91), que identifica todas las células que no se encuentran en fase de reposo G0, se ha comprobado que los queratinocitos basales que se encuentran delimitando los comedones proliferan a una velocidad mayor que el resto de queratinocitos basales. Mediante la misma técnica se ha observado que los queratinocitos ductales de los folículos no afectados por acné, es decir clínicamente normales, pero localizados en una zona con acné, también proliferan a una velocidad mayor de lo normal (91). Este dato concuerda con el hallazgo histológico de microcomedones en folículos «sanos» procedentes de áreas vecinas a las lesiones de acné. Las razones para que ocurran estos cambios en el patrón normal de queratinización del infrainfundíbulo no se encuentran perfectamente definidas, pero al menos existen algunas claves que pueden ayudar a comprenderlo. Por una parte, parece que el infrainfundíbulo es una zona especialmente sensible a la estimulación androgénica, lo que explicaría el elevado turnover celular que se produce en esta zona en los pacientes con acné (4). Otra razón hay que buscarla en la capacidad del sebo como irritante y estimulador de la formación de comedones. La disminución del contenido de ácido linoleico, que ya citamos anteriormente, en el sebo de los pacientes con acné es un estimulante de la hiperqueratinización y con ello contribuye a la formación del comedón (74, 77). Además, la disminución del contenido de ácido linoleico actúa sobre otros factores desencadenantes del acné, ya que deprime la función barrera del epitelio, con lo que contribuye a la infección e induce la fagocitosis facilitando la inflamación. Una tercera explicación que ayuda a comprender lo que ocurre en los folículos para que aparezcan comedones proviene de los estudios que han encontrado niveles elevados de IL-1-alfa en muchos comedones (92). La IL-1-alfa es capaz de inducir la formación de comedones a estos niveles. 37

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Existe, sin embargo, una teoría alternativa para explicar la patogénesis del acné, que sitúa en el punto de partida al material producido por el ducto sebáceo, al que se ha dado en denominar «sebolito» o cálculo folicular. Esta teoría ha sido expuesta por González-Serva en varios trabajos (9-11). Este autor propone que el origen del comedón se encuentra en el conducto sebáceo. Recordemos que el sebo producido por la glándula sebácea se excreta en el interior de una vaina tubular queratinácea, producida por el conducto sebáceo y denominada «vaina sebolemal». Esta vaina es el continente del sebo y se elimina junto con él, aunque de forma más lenta. Una alteración en el proceso de migración de esta vaina, debido a una anormalidad estructural de la misma, determina que se produzca un estancamiento tanto de la vaina como del sebo a nivel del conducto sebáceo o del infrainfundíbulo. Este proceso se ve facilitado por la presencia de una concreción de sebo, a la que este autor denomina sebolito, que posee una estructura cristalina y se encuentra alojado en el interior de la vaina sebolemal. La estructura cristalina con estriaciones periféricas del sebolito es capaz de provocar, a medida que avanza empujado por el flujo de sebo, una erosión progresiva y finalmente una ruptura del folículo, con lo que se produce el vertido de su contenido a la periferia, tanto sebo como bacterias, y se desencadena la inflamación característica del acné. Esta teoría resulta atractiva, pues explica ciertos aspectos, como el lugar en donde se inicia la formación del comedón o la causa de la ruptura folicular, desde el punto de vista de un patólogo acostumbrado a observar en las secciones cutáneas (de muestras remitidas por otro motivo, pues obviamente el acné muy raramente se presta a confusión y, por ello, no se suele biopsiar) los estadios más incipientes en la formación del acné. Sin embargo, su hipótesis deja sin contestar otros interrogantes, como, por ejemplo, por qué se producen las alteraciones estructurales de la vaina sebolemal que llevan a la formación del comedón o cuál es la razón por la que el sebo se condensa hasta llegar a formar el sebolito. Propionibacterium acnes Aunque el acné no es una enfermedad infecciosa, uno de los microorganismos que pueden aislarse en las lesiones de acné es fundamental en su patogénesis. Los microorganismos que colonizan las lesiones de acné son tres: Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermidis y Pityrosporum ovale. Como veremos, P. acnes es el que tiene un papel más importante en el acné. Dentro de las propionibacterias existen tres especies que son residentes normales de la piel: P. acnes, P. granulosum y P. avidum. Son bacilos difteroides anaerobios gram positivos, y tanto P. acnes como P. granulosum son especialmente abundantes en aquellos folículos con grandes glándulas se38

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báceas, como los localizados en la cara y la porción superior del tronco. P. acnes es el principal implicado en el acné, y P. granulosum desempeña un papel menor. Dado que son organismos que crecen mejor en condiciones de anaerobiosis o con concentraciones muy bajas de oxígeno (microaerofilia), son especialmente abundantes en el interior de los folículos, mientras que Staphylococcus epidermidis (coco gram positivo) es aerobio y se encuentra cercano a la superficie junto con el hongo levaduriforme Pityrosporum ovale. El papel de S. epidermidis y P. ovale en el acné no parece relevante, aunque podría existir una relación de simbiosis, de manera que los productos de uno pudiesen servir de nutrientes para los demás. Existen diferencias sustanciales en el número de P. acnes presentes en diferentes etapas de la vida y también con respecto a la zona de la piel de que se trate (93-96). Aquellas zonas del organismo ricas en glándulas sebáceas, como la cara o el cuero cabelludo, son las que poseen niveles más elevados de P. acnes (105-106/cm2). Los niveles menores se encuentran en las extremidades inferiores (102/cm2), mientras que en el tronco y en los brazos existen niveles intermedios. Respecto a la edad, los niveles de P. acnes son muy bajos durante la infancia antes de la pubertad. De forma paralela al aumento en la producción de sebo que ocurre en la pubertad, se produce un incremento en el número de P. acnes, hasta estabilizarse en la tercera década de la vida. Los análisis bacteriológicos realizados en distintas áreas del cuerpo han demostrado que existe una correlación entre la cantidad de P. acnes de una determinada zona y la producción de sebo de la misma (95). Estos hallazgos demuestran que el sebo es un sustrato imprescindible para el crecimiento de P. acnes. Las evidencias principales que implican a P. acnes en el acné derivan por una parte de la experiencia clínica, y en segundo lugar de la capacidad de P. acnes para inducir inflamación (93). La experiencia clínica muestra que cuando se utilizan fármacos selectivos frente a los tres microorganismos que hemos mencionado como habitantes de las lesiones de acné, sólo aquellos capaces de reducir el número de P. acnes consiguen una mejoría del acné. Por otra parte, el aumento en las resistencias de P. acnes a los antibióticos se correlaciona con la ineficacia de éstos en el acné. Pero de la misma manera, existen otros datos que nos muestran que la mera presencia de P. acnes no es condición suficiente para el desarrollo del acné, como la presencia de P. acnes tanto en los folículos con acné como en los normales, y sin embargo, sólo un pequeño número de folículos sebáceos presenta lesiones de acné en un determinado momento. En el mismo sentido apunta la falta de correlación entre el número de P. acnes y la severidad de la inflamación, o el hecho de que numerosos adultos jóvenes (25-30 años) no presentan lesiones a pesar de tener una concentración de P. acnes similar a la de adolescentes con acné (94). 39

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P. acnes puede producir inflamación de diferentes formas. La lipasa producida por P. acnes contribuye a la hidrólisis de los ácidos grasos esterificados del sebo, con la consiguiente aparición de ácidos grasos libres que provocan inflamación. Esto se ha demostrado en experimentos en los que se inyecta una suspensión de este microorganismo en quistes que presumiblemente sólo contienen ácidos grasos esterificados, causando la ruptura del quiste y una importante inflamación (97). Sin embargo, la inyección de organismos no viable en los quistes apenas causa inflamación, y por otra parte, cuando los organismos viables son inyectados en la dermis el grado de inflamación es menos importante. Se supone por ello que es la acción de P. acnes sobre el sebo la que origina productos que desencadenan la inflamación. El poder lipolítico del resto de los microorganismos foliculares es menor. Sin embargo, la teoría actual más plausible sobre el papel de P. acnes en el acné considera que las variaciones observadas en la severidad de la enfermedad se deben a la diferente reactividad frente a este microorganismo que cada paciente posee (98). Es decir, que el acné inflamatorio estaría causado por una reacción de hipersensibilidad frente a P. acnes que sólo algunos sujetos serían capaces de poner en marcha, mientras que otros con la misma carga de P. acnes no desarrollarían esta respuesta inflamatoria. Existen una serie de datos que apoyan la teoría de la hipersensibilidad frente a P. acnes. Aquellos pacientes que producen anticuerpos anti-P. acnes consiguen una mayor activación del sistema del complemento, generando mayores cantidades de la fracción C5a y atrayendo a un mayor número de neutrófilos (99). Los anticuerpos son, asimismo, necesarios para estimular la liberación de hidrolasas desde los lisosomas de los neutrófilos (100). Estas enzimas contribuyen a la destrucción de los folículos pilosebáceos y de la dermis circundante. Se ha demostrado que existe una correlación entre el nivel de anticuerpos antiP. acnes y la intensidad de la inflamación del acné, y que además los niveles de anticuerpos que pueden observarse en sujetos normales y en pacientes con acné severo son diferentes y no se solapan (98). Los pacientes con la forma más severa de acné tienen en común unos títulos elevados de anticuerpos frente a un carbohidrato de la pared celular de P. acnes, y sin embargo, no se detecta una respuesta inmune intensa frente a otros productos extracelulares de este microorganismo (101, 102). Además, se ha demostrado que en los pacientes con acné severo los anticuerpos predominantes son del tipo IgG, mientras que en las formas más leves de acné predomina IgM. Esto sugiere que en las formas más severas de acné existe una respuesta inmune persistente frente a P. acnes. Sin embargo, no se han detectado anticuerpos elevados en pacientes con acné frente a otros microorganismos como S. epidermidis (103). En resumen, en presencia de anticuerpos elevados frente a P. acnes, la inflamación generada por la presencia de este microorganismo es más intensa y posee mayor capacidad destructiva. 40

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Otro aspecto fundamental radica en conocer cuál es la contribución de P. acnes al acné, y en concreto si la hipersensibilidad a P. acnes es un evento necesario para la aparición del acné o es un epifenómeno, es decir, aparece en sujetos que ya presentan acné. Con los datos de que disponemos en la actualidad podemos al menos establecer una secuencia de hechos en el desarrollo de las lesiones de acné. La lesión inicial del acné son los microcomedones que aparecen en sujetos prepuberales en la frente, mentón y nariz. Estas lesiones se desarrollan al incrementarse la producción de sebo en respuesta a los andrógenos adrenales (104). Los comedones no inflamatorios no están colonizados por P. acnes, lo que indica que este microorganismo no es imprescindible para la formación de los comedones (105). El factor inicial responsable de la comedogénesis parece ser el bajo nivel en ácido linoleico del sebo (77). Sin embargo, a medida que aumenta la producción de sebo, los comedones resultan colonizados por P. acnes, y existen pruebas indirectas que indican que esto incrementa a su vez la producción de comedones, ya que los tratamientos con antibióticos tópicos o sistémicos frente a este anaerobio reducen los comedones en un 20%. Los ácidos grasos libres liberados por el efecto lipolítico de P. acnes sobre los triglicéridos han demostrado ser capaces de provocar comedones en un modelo animal (al aplicarlos en las orejas de conejos) (72). Estos datos indican que P. acnes no participa en la formación inicial del comedón no inflamatorio, pero su aparición posterior y su proliferación a medida que aumenta el contenido en sebo empeora los comedones. Respecto a la fase inflamatoria del acné, el papel de P. acnes es fundamental tanto en su inicio como en su mantenimiento. Respuesta inflamatoria en el acné La respuesta inmunitaria desencadenada en el acné no tiene una función protectora, ya que el P. acnes no es un patógeno. Por tanto, es muy probable que esta respuesta sólo tenga un efecto perjudicial al provocar inflamación y daño tisular. El estudio de la inflamación desencadenada en el acné tiene valor para avanzar en nuestro conocimiento de la etiopatogenia del acné, pero también es crucial para desarrollar métodos efectivos de tratamiento. Algunos de los aspectos que aquí desarrollaremos han sido ya mencionados anteriormente. P. acnes tiene un papel fundamental en el desarrollo de la respuesta inflamatoria que caracteriza al acné. Sin embargo, ya hemos señalado previamente que debe existir un factor propio del huésped que explique la aparición de acné en unos pacientes y no en otros, a pesar de que su producción de sebo y la carga de P. acnes sea similar. La exigencia de una especial condición del huésped explicaría también la predisposición familiar que se ha observado en el acné. Un estudio en 41

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Alemania mostró que en el 45% de los pacientes con acné uno o ambos padres habían tenido acné, mientras que sólo el 8% de los padres de pacientes sin acné referían historia de esta enfermedad (106). Además, se ha encontrado una elevada concordancia en la severidad del acné que padecen los gemelos monocigóticos, mientras que la correlación entre gemelos dicigóticos es muy inferior (107). Por tanto, los factores que predisponen al desarrollo del acné podrían estar genéticamente determinados. Estos hallazgos se explicarían por la existencia de una diferente reactividad individual frente al P. acnes, ya que al menos en los casos de acné severo con importante componente inflamatorio parece imprescindible una hipersensibilidad por parte del huésped frente a este microorganismo. Como ya hemos mencionado, esta hipótesis tiene un fundamento sólido en los estudios que han encontrado una correlación entre la severidad del acné y el título de anticuerpos anti-P. acnes que los pacientes poseen, y en el hecho de que la respuesta inflamatoria que se genera frente a P. acnes en presencia de anticuerpos es mucho más intensa que cuando éstos se encuentran ausentes (98). Los estudios realizados sobre el comienzo de la inflamación en el acné han demostrado que contrariamente a lo que se creía, la alteración del folículo piloso no es imprescindible para iniciar la reacción inflamatoria. Se ha observado que en las lesiones más incipientes de acné, a pesar de que el folículo conserva su integridad, ya se pueden observar las primeras células inflamatorias, sugiriendo que existen factores mediadores de la inflamación que pueden difundir desde los comedones intactos hacia la dermis y los vasos circundantes (108). Puhvel y Sakamoto estudiaron in vitro el contenido de los comedones y encontraron un factor de bajo peso molecular, soluble en agua, que era capaz de atraer a los neutrófilos (109). Los estudios realizados posteriormente con el sobrenadante de cultivos de P. acnes han demostrado la presencia de fragmentos de la pared celular del P. acnes con estructura de peptidoglicano-polisacárido con capacidad quimiotáctica (108, 110). El tamaño de estos fragmentos les permite difundir desde los folículos intactos (93). Estos compuestos estimulan en los macrófagos la producción de interleucina 8 y factor de necrosis tumoral alfa, y ambas moléculas aumentan la expresión de moléculas de adhesión tanto en las células inflamatorias como en las células endoteliales (111). P. acnes también produce factores quimiotácticos para los neutrófilos y linfocitos, lo que junto a la interleucina 8 y el factor de necrosis tumoral alfa contribuye a explicar el reclutamiento de neutrófilos y linfocitos en las paredes epiteliales de los folículos pilosebáceos (112). Como ya se mencionó previamente, P. acnes posee otro mecanismo para atraer a los neutrófilos a través de la activación del complemento y la producción del factor C5a, con potente actividad quimiotáctica para los neutrófilos. La activación de la vía del complemento es uno de los mecanismos que se ha demostrado en el acné tanto en las lesiones tempranas como en las 42

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avanzadas. P. acnes puede activar tanto la vía clásica como la vía alternativa. Los carbohidratos de la pared celular son capaces de activar la vía alternativa (113), mientras que para que la vía clásica se active es necesaria la presencia de anticuerpos frente a P. acnes, y en este caso la activación de la vía clásica ocurre de forma proporcional al nivel de anticuerpos presentes (114-117). Cuando los neutrófilos llegan a los comedones liberan sus enzimas lisosomales, con lo que se produce la digestión enzimática de la pared folicular. Los estudios realizados in vitro han mostrado que los neutrófilos vierten rápidamente al medio extracelular sus enzimas cuando son expuestos a P. acnes que ha sido opsonizado por C3b o inmunoglobulinas (la opsonización es un proceso por el que un antígeno resulta recubierto por anticuerpos o por ciertas fracciones del complemento y de esta forma es más fácilmente captado y destruido por parte de células fagocíticas) (100). La liberación de hidrolasas es mayor cuando los títulos de anticuerpos antiP. acnes son más elevados. Estas enzimas digieren los tejidos en los que son vertidas y contribuyen a la ruptura de los comedones vecinos. El propio P. acnes elabora proteasas y otras enzimas degradativas que contribuyen a la destrucción de los comedones (118). Otro de los mecanismos demostrados por el que los neutrófilos pueden causar destrucción de los comedones y del tejido de la dermis circundante son los radicales libres generados por estas células. Los radicales libres son especies reactivas del oxígeno (como el anión radical superóxido, el peróxido de hidrógeno y el radical hidroxilo) que son producidas por las células fagocíticas, entre ellas los neutrófilos, para la destrucción de las bacterias que fagocitan. Si la producción de estas moléculas es muy elevada, debido a una excesiva o recurrente estimulación de los neutrófilos, esto conduce a su liberación al espacio extracelular, con el consiguiente daño para los tejidos circundantes. Se ha demostrado que las especies reactivas del oxígeno se encuentran implicadas en la inflamación característica del acné y contribuyen a la destrucción del epitelio folicular. Akamatsu y cols. demostraron in vitro que los antibióticos generalmente utilizados para el tratamiento del acné, el grupo de las tetraciclinas, eran capaces de inhibir los radicales libres generados por los neutrófilos (119). El metronidazol, un fármaco antiprotozoario frecuentemente utilizado para el tratamiento de la rosácea, y que también posee un efecto antiinflamatorio sobre el acné vulgar, a pesar de no actuar frente al P. acnes, también demostró en el estudio de Akamatsu y cols. que era capaz de inhibir los radicales oxigénicos producidos por los neutrófilos, y probablemente ésta sea una de las razones que expliquen sus propiedades antiinflamatorias. Un dato adicional sobre el importante papel de estas moléculas en el contexto de los comedones del acné proviene de la capacidad demostrada por el ácido linoleico para suprimir los radicales oxi43

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génicos producidos por los neutrófilos, de forma que la disminución marcada de ácido linoleico característica del sebo de los pacientes con acné facilitaría unos niveles elevados de radicales libres, y por tanto un mayor nivel de inflamación (119). En 1988 Cunliffe y cols. publicaron un trabajo en el que demostraban que al realizar estudios histológicos e inmunohistoquímicos de lesiones incipientes de acné las primeras células inflamatorias presentes en una pápula de acné eran linfocitos y no neutrófilos, como hasta entonces se había creído (120). La mayoría de estos linfocitos tenían un fenotipo helper (linfocitos CD4 colaboradores). Asimismo, encontraron que la activación del complemento ocurría de forma temprana en las pápulas del acné. Los hallazgos referidos llevaron a estos autores a suponer que el evento inmunológico inicial en el acné era una activación de los linfocitos T colaboradores por un antígeno del P. acnes. Este antígeno posee un bajo peso molecular y puede, por tanto, difundir desde un microcomedón en el que aún no se ha producido la ruptura de la pared folicular. Los linfocitos T activados se encargarían mediante la producción de citocinas de activar a los linfocitos B, que son los responsables de producir anticuerpos frente al correspondiente antígeno. Asimismo, se ha investigado la naturaleza de los antígenos potencialmente relevantes para el acné. Hasta el momento, los anticuerpos encontrados en un grupo de pacientes con acné nodular severo reconocían en todos los casos un antígeno localizado en la pared celular del P. acnes con estructura de polisacárido. Es decir, que de todos los antígenos que ofrece el P. acnes, tanto de naturaleza proteica como de carbohidrato, los pacientes con acné severo sólo reaccionaban frente a uno de ellos. Además, en los pacientes con acné leve no se encontraron estos anticuerpos (121). Recapitulación sobre la etiopatogenia del acné Una vez que los hemos mencionado en detalle, parece conveniente incluir un resumen sobre los factores implicados en la etiopatogenia del acné y la secuencia en que se articulan (fig. 6). Los pacientes con acné tienen una producción elevada de sebo, y existe una correlación entre la producción de sebo y la severidad del acné. La actividad de las glándulas sebáceas, y por tanto la producción de sebo, se encuentran bajo el control de los andrógenos, especialmente de la testosterona y la dihidrotestosterona. Sobre este punto se han realizado varios estudios analizando si existe alguna alteración hormonal en los pacientes con acné, habiéndose hallado que los varones con acné no tienen niveles de andrógenos superiores a los que no tienen acné, y en las mujeres, aunque sí que se han en44

ETIOPATOGENIA E HISTOLOGÍA DEL ACNÉ

Aumento puberal de producción de testosterona y dihidrotestosterona

Hiperreactividad de la glándula sebácea

Aumento en la producción de sebo Disminución en la cantidad de ácido linoleico del sebo (por dilución)

Aumento del número de Propionibacterium acnes

Alteración en el proceso de queratinización

Producción de comedones

(liberación de fragmentos de bajo peso molecular de la pared celular de P acnes desde el comedón) .

(atracción de linfocitos T, macrófagos y neutrófilos) Inicio de la inflamación

Figura 6. Recapitulación de la etiopatogenia del acné.

Los linfocitos T activan a los linfocitos B Producción de anticuerpos frente a P acnes . (se precisa una predisposición genética) Inflamación severa

contrado alteraciones hormonales en un porcentaje significativo de casos, existe un solapamiento entre los niveles observados en mujeres con acné y en mujeres normales. La creencia actual apunta a que la producción elevada de sebo que caracteriza a los pacientes con acné no se debe, en la mayoría de casos, a alteraciones en los niveles de andrógenos, sino a una hiperreactividad de las glándulas sebáceas frente a niveles normales de estas hormonas. La producción elevada de sebo se interrelaciona con la alteración de la queratinización, y ambos factores se consideran en la actualidad los factores fundamentales para el desarrollo de las lesiones iniciales del acné, los comedones. Las investigaciones sobre la causa de la alteración en el proceso de queratinización folicular han encontrado una deficiencia de ácido linoleico en el sebo de los pacientes con acné. El ácido linoleico es un ácido graso esencial con el cual resultan dotadas las células de las glándulas sebáceas. 45

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A medida que éstas se dividen y se diferencian, el ácido linoleico se incorpora al sebo. El elevado nivel de producción de sebo que ocurre en los sujetos con acné da lugar a un fenómeno de dilución del ácido linoleico, de manera que los corneocitos ductales se encuentran inmersos en un medio deficiente en este ácido graso esencial. Esto da lugar a un fenómeno similar al que ocurre en animales deficientes en ácido linoleico, que presentan descamación cutánea, es decir, a la acumulación de las células cornificadas de la pared tanto del folículo como del conducto sebáceo, y este cúmulo junto con el sebo constituye el comedón. Aunque se ha demostrado que P. acnes no es imprescindible para la formación de los comedones, también se conoce que a medida que aumenta la producción de sebo los comedones resultan colonizados por P. acnes, y esto incrementa a su vez la producción de comedones. El potencial comedogénico de P. acnes viene avalado por la reducción en el número de comedones que se observa al tratar con antibióticos tópicos o sistémicos frente a este anaerobio a pacientes con acné. Además, los ácidos grasos libres producidos por el efecto lipolítico de P. acnes sobre los triglicéridos han demostrado ser capaces de provocar comedones en un modelo animal. Por tanto, P. acnes no participa en la formación inicial del comedón no inflamatorio, pero su aparición posterior y su proliferación a medida que aumenta el contenido en sebo contribuye a la aparición de comedones. Respecto a la fase inflamatoria del acné, el papel de P. acnes es fundamental tanto en su inicio como en su mantenimiento. Sabemos en la actualidad que la rotura del folículo no es un requisito imprescindible para el inicio de la inflamación, habiéndose comprobado que en los estadios más iniciales se produce la difusión a través de la pared folicular intacta de fragmentos de bajo peso molecular de la pared celular de P. acnes. Estos fragmentos actuarían sobre los macrófagos induciendo la producción de varias interleucinas, que a su vez estimulan la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales vecinas, y por otra parte, los mismos productos de P. acnes poseen capacidad quimiotáctica sobre linfocitos y neutrófilos. Aunque las células inflamatorias que aparecen más tempranamente son los linfocitos T, en cuestión de horas llegan los leucocitos polimorfonucleares, y la liberación de hidrolasas desde estas células contribuye a la inflamación y a la destrucción tisular que ocurre en el acné. La mayoría de los linfocitos que arriban inicialmente a los comedones tienen un fenotipo T helper colaborador, por lo que parece que el evento inmunológico inicial en el acné es una activación de los linfocitos T colaboradores por un antígeno del P. acnes. A su vez, los linfocitos T activados se encargarían mediante la producción de citocinas de activar a los linfocitos B, que son los responsables de producir anticuerpos frente al correspondiente antígeno. 46

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La respuesta inmunitaria desencadenada en el acné no tiene una función protectora, ya que el P. acnes no es un patógeno, por lo que es muy probable que esta respuesta sólo tenga un efecto perjudicial al provocar inflamación y daño tisular. La inflamación que ocurre en las formas severas de acné precisa de la existencia de una respuesta inmunológica por parte del huésped en forma de anticuerpos frente a P. acnes. Además, existe una correlación entre la severidad del acné y el título de anticuerpos anti-P. acnes que los pacientes poseen, y la respuesta inflamatoria que se genera frente a P. acnes en presencia de anticuerpos es mucho más intensa que cuando éstos se encuentran ausentes. Los estudios familiares realizados han demostrado que existe una predisposición a padecer acné genéticamente determinada, lo que concordaría con la necesidad de una cierta tendencia personal para desarrollar esta dermatosis según la capacidad para producir anticuerpos frente a P. acnes. Existen muchas incógnitas por aclarar en los mecanismos que llevan a la aparición del acné. Una de las fundamentales es la razón por la que las lesiones se autorresuelven en un gran número de pacientes entre los 20 y los 25 años, pese a que concurran todos los factores arriba descritos. Una explicación para este hecho radicaría en un cambio en el folículo, con una progresiva desaparición de la hipercornificación del ducto folicular. De todas formas, este y otros hechos precisan ser investigados en el futuro.

Histología del acné Siguiendo lo que hemos expuesto hasta aquí, dado que el comedón es la lesión inicial del acné, debemos describir histológicamente estas estructuras. Un comedón extraído está compuesto por una lamela concéntrica de células cornificadas rodeando una zona central compuesta por queratina, bacterias y sebo. Cuando los comedones extraídos se someten a una tinción para grasas, como el Sudán negro, se aprecia que en su interior existen estructuras tubulares que están llenas de lípidos refractiles (122). Kligman, en el estudio histológico publicado en 1974, ya describió estas formaciones, y explicó que provenían de los ductos sebáceos (5). Más recientemente, González-Serva ha centrado su interés en estas estructuras, a las que ha denominado sebolema o vainas sebolemales, al exponer su teoría sobre el inicio del acné en el conducto sebáceo (9-11). El ducto sebáceo y el infrainfundíbulo sufren en el acné una alteración en el proceso de queratinización, produciendo una capa córnea compacta en la que las células no se desgajan fácilmente unas de otras, como ocurre en los sujetos sin acné. Esto conduce a la formación de moldes de material córneo en los ductos sebáceos que son empujados hacia los comedones que se están formando en el infrainfundíbulo. De esta manera se forman unas 47

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vainas en el interior del comedón en forma de canales y a través de las cuales circula el sebo hacia la superficie. En el caso de los comedones cerrados, el ostium folicular es muy pequeño, lo que impide que el material retenido pueda eliminarse hacia la superficie. Pueden ocurrir entonces dos cosas: si la presión logra abrir el ostium, el comedón cerrado se convierte en abierto, y consigue drenar su contenido en la superficie; o bien se produce la rotura de la pared del comedón, lo que inevitablemente lleva a la formación de una lesión inflamatoria. El contaje de lesiones en pacientes con acné ha demostrado que el número de comedones cerrados suele ser muy superior al de abiertos, lo que implica que muchos de los comedones cerrados se inflaman o bien se resuelven espontáneamente (4). Los mejores estudios histológicos sobre los comedones del acné vienen recogidos en el libro de Plewig y Kligman (123). Sánchez-Yus y cols., en un trabajo publicado en 1997 sobre la histología de los comedones en el síndrome de Favre-Racouchot (cuyos hallazgos son idénticos a los del acné vulgar, a excepción de la elastosis solar presente en el síndrome de FavreRacouchot) corroboraron y ampliaron los resultados de Plewig y Kligman (124). Según estos trabajos, los hallazgos fundamentales en un comedón son una pared compuesta por cuatro a ocho capas de células con los mismos estratos que la epidermis y la pared infundibular, es decir capa basal, espinosa, granulosa y córnea, y una cavidad quística en la que existe por una parte una capa delgada de material córneo, dispuesta en la periferia, de características infundibulares, es decir basófila y con disposición hojaldrada, y junto a esto, la mayoría de la cavidad está ocupada por un número variable de capas de material córneo, eosinófilo, dispuesto en láminas, o bien fragmentado y desordenado (correspondiente a la vaina sebolemal) (fig. 7). Una de las características de los comedones es la presencia constante de bacterias entre el material córneo de la cavidad, aunque el número de bacterias presente es muy variable. Otros hallazgos fundamentales en los comedones del acné, que nos permiten diferenciar un comedón de un quiste infundibular, son la existencia de pelos en la cavidad del comedón (a diferencia de los quistes, en los que la estructura pilar suele quedar destruida y generalmente no aparecen pelos en la cavidad), y la presencia de glándulas sebáceas en la pared del comedón, de apariencia distorsionada y comprimida, testimoniando la producción de sebo, que progresivamente ha ido llenando aquella cavidad (a diferencia de los quistes infundibulares, en cuya pared no se aprecian glándulas). Los estudios seriados de Cunliffe, que analizó histológicamente 69 lesiones inflamatorias incipientes de acné (120), han ofrecido datos muy valiosos para comprender cómo se desarrolla la inflamación en el acné. Aunque tanto el comedón cerrado como el abierto pueden ser el asiento inicial 48

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Figura 7. Estructura de un comedón: en la periferia se observa una pared compuesta por cuatro a ocho capas de células con los mismos estratos que la epidermis y la pared infundibular, y una cavidad quística en la que existe por una parte una capa delgada de material córneo, dispuesta en la periferia, de características infundibulares, es decir basófila y con disposición hojaldrada, y junto a esto, la mayoría de la cavidad está ocupada por un número variable de capas de material córneo, eosinófilo, dispuesto en láminas, o bien fragmentado y desordenado (correspondiente a la vaina sebolemal).

de la inflamación, en el 52% de los casos la inflamación asienta en el rudimento del comedón, es decir en el microcomedón. En las primeras 6 horas el infiltrado inflamatorio es mayoritariamente perivascular y compuesto sólo por linfocitos. En lesiones de 24 horas de evolución se observa que el infiltrado se dispone también alrededor de los ductos pilosebáceos, y junto a los linfocitos ya se aprecian polimorfonucleares. Otro dato importante era la ausencia de espongiosis o ruptura folicular en el 67% de las biopsias examinadas en las primeras 6 horas, e incluso transcurridas 24 horas, en un 30% de las biopsias seguía sin apreciarse ninguno de estos dos fenómenos. Los polimorfonucleares se observaron sobre todo en lesiones de 72 horas de evolución, y eran especialmente numerosos cuando ya existía destrucción, parcial o completa, de la pared folicular. Las lesiones inflamatorias evolucionadas muestran un infiltrado inflamatorio compuesto por neutrófilos, linfocitos, macrófagos y ocasionalmente células gigantes a tipo cuerpo extraño, agrupadas alrededor del folículo, en respuesta a la ruptura de éste que lleva al vertido de sebo, bacterias y material córneo en la dermis vecina. Se trata, por tanto, de un infiltrado inflamatorio supurativo y granulomatoso, y puede observarse tanto en las pústulas como en los nódulos del acné. Las lesiones profundas, como 49

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nódulos y quistes, llegan a producir un daño permanente en la dermis que puede apreciarse histológicamente en forma de fibrosis perifolicular. En las lesiones residuales de acné que aparecen deprimidas respecto al resto de la piel, la epidermis suele ser hiperplásica, con un engrosamiento irregular que forma numerosas proyecciones (4). Con frecuencia se observan focos de linfocitos en estas cicatrices, lo que indica que persiste cierto grado de actividad inflamatoria, y el entramado de colágeno normal de la dermis se encuentra sustituido por haces de colágeno engrosados y dispuestos paralelamente a la superficie, evidenciando un proceso cicatricial. REFERENCIAS
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Formas clínicas del acné
Julián Sánchez Conejo-Mir y María Antonia Ronco Poce

Introducción El acné es una enfermedad cutánea que se caracteriza por diversas alteraciones de la unidad pilosebácea. Su lesión clínica elemental es la pápula folicular. No obstante, en la práctica el acné nos va a mostrar un amplio espectro de lesiones que van desde mínimas alteraciones por depósito (comedones) a las inflamaciones e infecciones superficiales (papulopústulas) y profundas (nódulos). Esto justifica que, en contra de la creencia popular, el acné no es siempre igual, sino que existen formas clínicas muy diversas, como se verá más tarde. En sentido amplio, existen dos formas de acné (1-5): • El acné propiamente dicho, o acné vulgar, donde los factores genéticos unidos a la acción de la testosterona son determinantes. • Las reacciones acneiformes, o acné no verdadero, donde suele encontrarse un desencadenante específico. Acné vulgar El acné es un cuadro polimorfo donde pueden presentarse una amplia variedad de lesiones cutáneas: seborrea, comedón, pápulas, pústulas, nódulos, quistes y cicatrices. Habitualmente estas lesiones tienen un orden de aparición cronológico que explicaremos a continuación. Lesiones iniciales: seborrea Los primeros signos del acné aparecen en la pubertad, y están justificados por la estimulación de la secreción sebácea por la 5-alfa-dihidrotestosterona. En este momento, situado entre los 10-12 años, encontraremos una piel con aspecto brillante, sobre todo en áreas específicas, como la zona centrofacial, centrotorácica y zona superior de espalda y hombros, todas 59

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ellas áreas donde existe una mayor concentración de glándulas sebáceas por centímetro cuadrado (6). Esta secreción es rica en triglicéridos, escualeno y ésteres céreos, aunque contiene en pequeñas proporciones colesterol y ácidos grasos libres (7, 8). La secreción sebácea puede ser estimulada por el estrés, aumento de secreción androgénica y ciertos alimentos ricos en grasa e hidratos de carbono, e inhibida por sustancias que actúen sobre la 5-alfa-reductasa o bien antiandrógenos orales, como la ciproterona (8). Esta hipersecreción sebácea aparece en todas las personas llegando la pubertad. Se presenta fundamentalmente en la piel de la frente, dorso nasal y paranasal, dando un aspecto clínico de piel «grasa» y «rasposa». Además, el pelo se hace más graso y se ensucia con mayor facilidad que en años anteriores. El aspecto clínico es muy monomorfo, y sólo en caso de ser manipuladas las lesiones puede presentar aspecto inflamatorio. Después de pocos meses pueden evolucionar a un acné más intenso o bien desaparecer por completo, sin que el adolescente vuelva a presentar lesiones con posterioridad. Acné comedoniano Entre los 13-17 años la hiperplasia glandular sebácea se manifiesta clínicamente por un microquiste amarillento que puede ser visible a través de la piel, acompañándose por la dilatación del orificio de salida del folículo pilosebáceo. A esta lesión inicial, muy característica, se le denomina comedón. El comedón puede ser considerado como la lesión esencial del acné (fig. 1). El depósito de material queratínico ocurre en la porción media del folículo, produciendo un adelgazamiento y abombamiento de la pared folicular. Gradualmente el material queratínico acumulado es mayor y produce una apertura del poro folicular, por donde tiende a emerger. La glándula sebácea queda entonces atrófica. Por tanto, existen dos formas de comedones (1-9):
Figura 1. Acné comedoniano frontal en un

paciente de 12 años (grado 0-I).

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FORMAS CLÍNICAS DEL ACNÉ

a) El comedón cerrado es una pequeña elevación de la superficie cutánea, de consistencia dura y color blanquecino-amarillento; a veces es difícil de visualizar el orificio folicular, por lo que es necesario distender la piel para observarlo. El factor comedogénico que inicia el proceso todavía es controvertido, aunque la misma secreción grasa parece ser la responsable. La queratinización secundaria del óstium folicular parece inducida por este sebo. b) El comedón abierto, denominado vulgarmente espinilla, consiste en un punto negruzco, plano o elevado sobre la piel, que ocupa el poro folicular. Está compuesto fundamentalmente de queratina y lípidos. El número de comedones abiertos puede ser variable, no guardando relación con la intensidad y extensión del proceso. El color negruzco característico está producido fundamentalmente por pigmentación melánica. Un número importante de lesiones comedonianas abiertas en cara y tronco debe hacernos suponer que el paciente evolucionará hacia formas más intensas de acné en años posteriores, por lo que el tratamiento es obligado. Acné papuloso-pustuloso Entre los 15-18 años los pacientes con abundantes comedones evolucionan hacia la formación de lesiones inflamatorias bien circunscritas, dolorosas, rojas y sobreelevadas, que se denominan pápulas (figs. 2 y 3). Estas pápulas suelen tener un tamaño entre 1 y 4 mm. Por otro lado, si los coFigura 2. Acné papuloso de 6 meses de evolución, en mejillas (grado II).

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Figura 3. Acné papulopustuloso de más de 2 años de evolución, en un paciente de 18 años (grado III).

medones abiertos se manipulan también pueden evolucionar a pápulas. En este momento la regresión de estas lesiones suele no dejar cicatriz. El motivo de la aparición de las pápulas se debe al Propionibacterium acnei, presente en los folículos (1-5, 7-9). Esta bacteria produce una hidrólisis de los triglicéridos, aumentando los ácidos grasos libres. Las lipasas bacterianas, las enzimas proteolíticas leucocitarias y los ácidos grasos libres producen en el folículo un efecto inflamatorio que es el responsable de la aparición de las pápulas y pústulas. La evolución a la formación de pústulas es muy rápida. La inmensa mayoría de los pacientes presentan coexistencia de ambas lesiones elementales, más que el predominio de alguna de ellas. De hecho, cuando existen exclusivamente pústulas debe pensarse en erupciones acneiformes, en particular por esteroides. Acné nodular Los nódulos son lesiones inflamatorias profundas, a veces más palpables que visibles, recubiertas de piel normal o eritematosa, que producen dolor. Suelen abscesificarse y se resuelven dejando cicatrices inestéticas o formaciones fistulosas. La piel afectada muestra entonces un color intenso y visible que va desde el rosado al rojo oscuro o a la hiperpigmentación. Suelen acompañarse de lesiones de aspecto quístico, por lo que se le ha denominado acné noduloquístico (fig. 4). No obstante, estas lesiones tipo quiste no son tales histológicamente, por lo que debería más bien denominarse acné nodular severo (1-5). Los nódulos pueden llegar a alcanzar varios centímetros de diámetro y producir grandes abultamientos en la zona afectada (figs. 5, 6 y 7). Cuando se rompen, bien espontáneamente o bien de forma terapéutica, expulsan un contenido viscoso, amarillento-sanguinolento, habitualmente estéril. Las zonas más afectadas son la cara (99%), espalda (60%) y centro del tórax (20%) (10). 62

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Figura 4. Acné nodular en tronco en paciente de 24 años, de corta evolución (grado IV).

Figura 5. Acné nodular en espalda en un paciente de 27 años, de larga evolución, con múltiples cicatrices residuales (grado IV).

Figura 6. Acné nodular facial, en un paciente de 19 años, con zonas abscesificadas en mejillas (grado IV severo).

Figura 7. Acné nodular facial, después de tratamiento con isotretinoína.

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Su resolución deja múltiples cicatrices en sacabocados, producidas por la destrucción autolítica de la zona profunda del folículo por el fenómeno inflamatorio intenso. Estas cicatrices pueden ser atróficas, habitualmente en la cara, o hipertróficas/queloideas, sobre todo en el tronco (11). Clasificaciones clínicas del acné En un intento de realizar una clasificación cualitativa del acné que fundamentalmente pueda servir de ayuda al dermatólogo para establecer una pauta terapéutica idónea, se han establecido diversas graduaciones clínicas. Las más importantes son (4, 6, 12-14): • Según la lesión elemental existente: 1.a. Acné comedoniano. 1.b. Acné papuloso. 1.c. Acné pustuloso. 1.d. Acné nodular. • Según la intensidad: 2.a. Acné no inflamatorio: Comedoniano. 2.b. Acné inflamatorio: Papulopustuloso. Nodular. • Según la evolución clínica: 3.a. Grado 0: preacné. Hiperqueratosis folicular. 3.b. Grado I : comedones. 3.c. Grado II: pápulas y pústulas superficiales. 3.d. Grado III: pápulas y pústulas profundas. 3.e. Grado IV: nódulos y quiste.

Manifestaciones sistémicas asociadas al acné Acné e hiperandrogenismo El acné en mujeres puede acompañarse de un hiperandrogenismo de tipo constitucional. Este hiperandrogenismo aumenta todos los efectos que per se tiene la hormona masculina, como son aumento de la seborrea, acné, hirsutismo y alopecia androgenética femenina, motivos por los que sus acrónimos han servido para que algunos autores le hayan denominado síndrome SAHA o bien síndrome de hiperandrogenismo constitucional (SHC) (7, 8, 10, 15-17) (fig. 8). 64

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Figura 8. Síndrome SAHA/SHC.

Este síndrome ocurre en mujeres entre los 18-20 años, afectas de acné papulopustuloso o nodular, fundamentalmente en la cara. Además, presentan alteraciones de la menstruación sin amenorrea, aparición de vello excesivo en cara y tronco, así como alopecia. No todos estos signos ocurren a la vez en mujeres con SHC, sino que pueden observarse aisladamente. El SHC debe ser diferenciado de otros síndromes de hiperandrogenización patológicos, tumorales o no, como los de causa suprarrenal, ovárica, yatrogénica, hepática, hipofisaria, por hormonas ectópicas o, finalmente, por alteración de la conversión periférica de andrógenos en estrógenos (10, 16, 17). Para excluir causas patológicas ajenas al propio acné debe realizarse en mujeres con datos clínicos de sospecha la determinación de (12, 16, 17): 1. Determinación hormonal de: Testosterona libre. Androstenodiona. Dehidroepiandrosterona sulfato (DHEA-S). Prolactina. Glicoproteína transportadora de andrógenos (SHBG). Ecografía de abdomen, con estudio ovárico y suprarrenal. No obstante, algunos datos clínicos pueden ayudar a determinar el origen suprarrenal u ovárico del hiperandrogenismo (16): 65

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a) Ovárico: ocurre en mujeres de 18-20 años, con acné nodular severo, hirsutismo mamario y facial lateral, seborrea importante y alopecia tipo androgenética leve. El ciclo menstrual es corto, de pocos días y repetido con más frecuencia de lo habitual. Aunque la producción de testosterona está elevada, las determinaciones en suero suelen ser normales o discretamente elevadas. b) Suprarrenal: ocurre en mujeres de 18-25 años, que muestran mayor seborrea, mayor alopecia e hirsutismo que en el tipo anterior. Su hirsutismo es más intenso, con patrón varonil, en zona mediotorácica y abdominal. Los ciclos son largos, de más de 30 días, con dismenorrea. En este caso encontraremos la DHEA-S elevada. Acné conglobata Esta forma grave de acné constituye, junto a la hidradenitis supurativa y la perifoliculitis capitis abscediens y suffodiens, la clásica triada de oclusión folicular. Habitualmente separada del resto de las otras formas de acné por su curso crónico y aparición en edades tardías, unos autores la consideran una forma grave de acné, mientras que otros creen que es una entidad independiente (18). Es muy infrecuente, con predominio en el sexo masculino, presentándose entre los 15 y 30 años, existiendo a veces antecedentes de acné vulgar. A veces se comprueban casos familiares (19). Clínicamente sus lesiones son mucho más severas que las del acné nodular. Podremos encontrar todas las lesiones típicas del acné: comedones, pápulas, pústulas, nódulos, abscesos y cicatrices, todas ellas de gran intensidad. De esta forma, los comedones pueden tener múltiples orificios, drenando un material de tipo mucoide, purulento o seroso con olor desagradable. Se puede producir una disección a nivel subcutáneo por trayectos fistulosos profundos y múltiples. Las lesiones inflamatorias son grandes, dolorosas y de color oscuro. La curación puede dar como resultado cicatrices deprimidas o tipo queloideas. La topografía más habitual es cara y tronco, pero también pueden presentarse en cuello, abdomen y glúteos (1-5, 18, 19). Su asociación con hidradenitis es frecuente, como ya se ha comentado anteriormente. Otros síntomas asociados son artritis y amiloidosis sistémica, sólo presente en los casos graves. Entre las pruebas complementarias, destacan una anemia normocítica-normocrómica, leucocitosis con neutrofilia y elevación de la VSG. Histopatológicamente muestra una perifoliculitis, con destrucción de la arquitectura normal de los anejos (1-4). Existen folículos con un intenso infiltrado inflamatorio perifolicular compuesto de linfocitos, PMN y plas66

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mocitos. Se evidencian abscesos con frecuencia. Asimismo, existen brazos de células epiteliales que van penetrando en las masas inflamatorias para formar trayectos fistulosos que conectarán entre sí. Esto puede ocurrir también en la glándula apocrina. Microbiológicamente, son abscesos estériles, salvo contaminación por manipulación. Su diagnóstico diferencial con el acné nodular severo no está bien aclarado, sobre todo en las formas leves. Otros diagnósticos diferenciales son el acné fulminante, tropical, cloracné y pioderma facial. Su tratamiento es difícil, siendo la pauta más efectiva el uso de corticoides sistémicos junto con isotretinoína vía oral a dosis inicial de 0,5 mg/kg/día y hasta 2 mg/kg/día durante un período de hasta 20 semanas (1-5, 18, 19). Acné fulminante También denominado acné ulceroso febril agudo, se caracteriza por la aparición súbita de lesiones inflamatorias dolorosas, ulcerativas, donde predominan las costrosas exuberantes y dejan cicatriz (20). Afecta a varones jóvenes que anteriormente han padecido un acné leve. A diferencia del acné conglobata, no existen casos familiares y no llegan a formar abscesos (fig. 9). Aparecen de forma eruptiva en la zona alta de la espalda, siendo rara la afectación facial. Se acompaña de sintomatología extracutánea, como fiebre, poliartralgias, mialgias, adenopatías generalizadas y malestar general. En las pruebas de laboratorio destaca leucocitosis entre 10.000 y 30.000 y gran aumento de la VSG. El estudio radiológico puede revelar áreas osteolíticas. La causa de este tipo de acné todavía no está bien explicada. Se han postulado factores autoinmunes desencadenados por antígenos bacterianos, alteraciones hormonales y factores constitucionales. Asimismo, se han descrito casos provocados por la administración de isotretinoína oral.
Figura 9. Acné fulminante, de 2 meses de evolución, sobre un acné nodular previo en tronco, de causa desconocida.

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El tratamiento se basa en corticoides sistémicos, intralesionales y antibioterapia vía oral. Después de la desaparición del cuadro agudo puede utilizarse la isotretinoína (1, 19-21).

Erupciones acneiformes Acné neonatal Aproximadamente el 20% de los niños en la etapa neonatal y en los primeros años de vida desarrollan lesiones de acné consistentes en comedones, pápulas o pústulas de poca intensidad en la frente, dorso nasal o mejillas. Existen dos formas (1-6, 10): a) Acné neonatorum: Aparece en las primeras semanas o meses de vida. Sólo afecta a varones, atribuyéndose al paso trasplacentario de andrógenos maternos al recién nacido, o bien alteraciones suprarrenales por estimulación placentaria. b) Acné infantil: Puede observarse en los 2-3 primeros años de vida. Su etiología es desconocida. Aunque en estos niños existen antecedentes familiares de acné vulgar, su aparición no implica un signo premonitorio de acné en la edad puberal, ni la existencia de acné en la madre durante el embarazo. Responden bien y en poco tiempo al tratamiento tópico. Acné excoriado Son lesiones de acné leve con extensas excoriaciones, por la manipulación excesiva que producen el aspecto de un acné grave. Dejan cicatrices lineales muy evidentes. Es más frecuente en mujeres con personalidad ansiosa/nerviosa. Su tratamiento es difícil, pudiendo necesitarse en algunos casos psicoterapia de apoyo (22, 23). Acné por medicamentos Foliculitis por esteroides Tras 2 semanas de administrar esteroides vía oral o tópicamente se pueden desarrollar foliculitis. Las lesiones se diferencian del acné vulgar por encontrarse todas en el mismo estadio de desarrollo, y consisten en pequeñas pústulas y pápulas eritematosas (15). 68

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Se desarrolla principalmente en la etapa adulta, siendo rara en los niños. El mecanismo de producción no está bien explicado aún (24), observándose en la histología una foliculitis focal con infiltración neutrofílica folicular y perifolicular, quizá producida por una hiperqueratosis anormal en la porción superior del ducto pilosebáceo. La topografía dependerá de si ha sido administrado el corticosteroide por vía tópica o sistémica (24). a) Vía tópica: aparecen en el lugar donde se hayan aplicado. La localización más frecuente es en la cara, en pacientes afectos de dermatitis atópica o seborreica. b) Vía sistémica: se distribuyen principalmente por tronco, hombros, antebrazos y en menor medida en la cara. Suele corregirse bien al poco tiempo de la retirada del fármaco. Sólo en casos muy extensos son necesarios tratamientos orales o tópicos. Acné halógeno Los pacientes tratados con yoduros y bromuros pueden desarrollar una foliculitis similar a la producida por los esteroides (1-5). En particular, los yoduros producen una inflamación muy marcada. En la actualidad no se observan los casos dramáticos que refieren algunos libros de texto antiguos. No obstante, el uso frecuente de sedantes, expectorantes y combinaciones de vitaminas que contengan estos compuestos halógenos pueden producir un cuadro de pápulas pequeñas generalizadas. Asimismo, es improbable que se desarrolle a partir de los yoduros consumidos en la dieta. El cloro ingerido como contaminante de los alimentos podría causar erupciones acneiformes al modificar el metabolismo de la glándula sebácea. Otros fármacos Los pacientes en tratamiento con anticomiciales, en particular con la difenilhidantoína, pueden desarrollar foliculitis similar a la producida por los esteroides, sobre todo si inactivan el fármaco de forma lenta (acetiladores lentos) (26). La testosterona puede provocar reacciones acneiformes en mujeres, eunucos y preadolescentes (17). La rifampicina y la isoniacida pueden originar una erupción de carácter papuloso que remite a las 3 semanas de suspender su administración (25) (fig. 10). El minoxidil puede producir reacciones acneiformes en la zona frontal (4). 69

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Figura 10. Reacción acneiforme nodular en tronco, producida por toma de tuberculostáticos.

Otros fármacos que pueden desencadenar erupciones acneiformes son: carbonato de litio, vitamina B12, disulfiram, hidrato de cloral, tiourea, tiouracilo, quinina, quinidina, anticonceptivos orales, trimetadiona, etambutol, etionamida, dantroleno, maprotilina y psoralenos (1-9, 15, 24-26). Acné estival Es frecuente la aparición de lesiones papulopustulosas muy pruriginosas en la zona facial y medio torácica después de la exposición solar. A este tipo de cuadro también se le ha denominado acné Mallorca por haberse descrito en los años sesenta en los escandinavos que viajaban a esta zona española (28). Afecta con mayor frecuencia a mujeres en la segunda o tercera década de la vida. Su patogenia hasta el momento no se conoce, aunque podría deberse a un aumento de la sudoración a causa del calor. Histopatológicamente es superponible al acné por esteroides (29). Acné por inmovilización Tras operaciones dentarias que conllevan una larga inmovilización se puede producir una erupción acneiforme peribucal (1-5). Acné por alimentación intravenosa Este tipo de alimentación comporta un déficit de aminoácidos esenciales que origina defectos secundarios de la queratinización del folículo (1-5). 70

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Acné ocupacional Existe un gran número de componentes industriales que pueden desencadenar acné. El acné por aceites minerales es el tipo más frecuente de acné ocupacional. Habitualmente está producido por lubricantes, antioxidantes y refrigerantes. De todos ellos, los aceites lubricantes son los más importantes. Producen un cuadro de comedones abiertos en el punto de contacto con el agente causal que tardan unas 6 semanas en desarrollarse. A este tipo de reacción acneiforme también se le denomina «botón de aceite» (1-5). Los hidrocarburos clorados provocan lesiones de mayor severidad (30). Puede observarse en agricultores y en la industria electrónica. Produce lesiones de comedones abiertos en zonas propias del acné, además de en muslos, antebrazos y pene. Estas lesiones pueden evolucionar a grandes comedones, pápulas, pústulas, nódulos y quistes. El alquitrán produce una obstrucción mecánica del ostium folicular que rápidamente se va a manifestar como lesiones comedonianas. En poco tiempo evolucionan a pústulas o nódulos, resolviéndose dejando una cicatriz muy visible. Se localizan en las zonas de contacto con el agente causal. Las lesiones pueden persistir hasta 2 años después de haber eliminado el factor causal. Otras sustancias menos comunes, pero que también pueden provocar erupciones acneiformes, son DDT, asbestos, agua pesada destilada, brea y creosota (1-5, 30, 31). Diagnóstico del acné ocupacional 1. Es muy monomorfo. 2. Tiene una topografía muy concreta que induce a pensar en el tipo de agente causal. Igualmente, debe sospecharse ante lesiones comedonianas en zonas poco acneicas, como el pene. 3. Aparece a cualquier edad y en cualquier individuo que contacte con ellas, si bien los cuadros de mayor intensidad corresponderán a personas con antecedentes de acné vulgar. Acné por cosméticos Aunque actualmente los cosméticos tienen un bajo contenido en sustancias oleosas, exhibiendo la denominación de oil-free o «libres de aceites», hace años su rico contenido en estas sustancias producía habitualmente una reacción acneiforme muy característica, con abundancia de comedones, pápulas y pústulas, sobre todo en zonas periorales de mujeres jóvenes con piel muy seborreica (fig. 11). 71

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Figura 11. Reacción acneiforme comedoniana

por medicamentos, en paciente epiléptica con toma prolongada de hidantoínas.

Su inducción a producir comedones ha sido confirmada en estudios experimentales. Ensayos realizados en orejas de conejos han revelado que la aplicación de algunos compuestos cosméticos puede producir una verdadera comedogénesis o simplemente una inflamación folicular. Las lesiones desarrolladas son de tipo comedón cerrado, de bajo grado, persistentes y a veces se limitan a ser una foliculitis de bajo grado (9, 32). Suele regresar sin secuelas después de algunas semanas o meses de suspender el cosmético, aunque un tratamiento tópico acelerará su desaparición. Acné por pomadas Se ha descrito sobre todo en varones de raza negra. En la zona anterior a la implantación del pelo encontraremos múltiples comedones cerrados como consecuencia directa de la aplicación de aceites o cremas en el cuero cabelludo por motivos tradicionales. Si estas sustancias ornamentales se aplican más extensamente pueden llegar a aparecer lesiones incluso en las mejillas (33). Acné detergicans Mills y Kligman, en 1975, describieron el desarrollo de lesiones de tipo acné papular y comedoniano en aquellas personas que se lavan de forma compulsiva. Efectivamente, a nivel experimental pudo comprobarse el efecto comedogénico de algunos jabones (34). 72

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Acné mecánico Igualmente, Mills y Kligman describieron erupciones acneiformes después de traumatismos físicos repetidos (fricción, presión y tensión), por accesorios de vestir (cinturones y correas) o por equipos deportivos (cascos y hombreras) (35). Parece que las lesiones papulopustulosas desarrolladas están producidas por la oclusión que sufre la piel, si bien es probable que sea simplemente una exacerbación de las lesiones de acné que previamente padecía el paciente. Acné con edema facial Algunos pacientes con acné vulgar de poca intensidad presentan lesiones nodulares en mejillas y mentón. A la palpación se pueden observar lesiones muy edematosas, no dolorosas, que no coinciden con lesiones de acné vulgar suprayacentes. A estos casos se les denominó edema sólido facial. No responde a los antibióticos orales; aunque el uso de corticoides orales mejora el cuadro, el tratamiento definitivo es la isotretinoína oral (36). Acné tropical En los climas tropicales puede existir una exacerbación y un aumento en la severidad de las lesiones en aquellos pacientes que padecen acné. Su presentación clínica es similar a la del acné conglobata o la hidradenitis supurativa, con abundantes nódulos inflamatorios profundos y grandes con zonas amplias de drenaje. Se localiza principalmente en tronco y nalgas. Su patogenia es desconocida, aunque suele ir seguida por una infección secundaria por estafilococos coagulasa-positivo. En el tratamiento se incluyen la administración de antibióticos vía sistémica y el traslado del paciente a un clima más frío (13). Acné queloideo También denominado foliculitis queloidea de la nuca, se trata de una inflamación crónica de los folículos a nivel de la nuca que se caracteriza por la formación de pápulas, pústulas estériles, placas y cicatrices hipertróficas (fig. 12). No obstante, esta denominación no es correcta, ya que no existe una hipergranulosis del epitelio folicular y tampoco corresponden las lesiones a verdaderos queloides. Se presenta en varones jóvenes de raza negra con antecedentes de acné. Se han utilizado esteroides intralesionales y la exéresis quirúrgica, si bien los resultados son poco satisfactorios (37). 73

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Figura 12. Acné queloideo en tronco,

de 2 años de evolución.

Acné necrótico Se caracteriza por una necrosis folicular crónica de etiología desconocida. Las lesiones son pápulas rojizas de 2-5 mm de diámetro que se necrosan con rapidez, dejando una costra hemorrágica. Suelen ser asintomáticas y se localizan con mayor frecuencia en cuero cabelludo, región frontotemporal y zona anterior de tórax. Cada lesión puede remitir sin tratamiento en 4-6 semanas. El estudio histopatológico revela queratinocitos necróticos en la vaina externa del folículo, con edema en dermis papilar. Su tratamiento se basa en el uso de antibióticos por vía oral, preferiblemente tetraciclinas, así como clindamicina tópica (1-4). Pioderma facial En mujeres jóvenes con antecedentes de acné leve pueden aparecer de forma aguda lesiones nodulares, rápidamente abscesificadas, que se localiFigura 13. Pioderma facial.

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zan en el área facial. Estos brotes coinciden con alteraciones hormonales, embarazo o conflictos emocionales importantes. A diferencia del resto de las formas graves anteriores, las lesiones abscesificadas sólo se localizan en la cara, sin participación sistémica (fig. 13). La denominación a este cuadro de pioderma facial no fue muy afortunada. La mayoría de los autores la consideran hoy como una forma fulminante de rosácea (38). El tratamiento se basa en corticoide oral e isotretinoína oral a las dosis habituales (38). REFERENCIAS
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Tratamiento tópico del acné
Agustín Alomar Muntañola

El tratamiento del acné está encaminado a corregir los factores etiológicos que contribuyen a su desarrollo, es decir, regular la secreción sebácea, evitar la obstrucción del folículo piloso y la formación del comedón, así como disminuir la población bacteriana. El tratamiento tópico es útil en los casos leves, en los casos moderados y asociado a tratamiento sistémico en aquellos casos más graves (1). En este capítulo tratamos aquellas medicaciones tópicas que se han utilizado y las que todavía se utilizan, a excepción de los antibióticos y los retinoides tópicos, ya descritos en otros capítulos. Dentro de los medicamentos clásicos en el tratamiento tópico del acné incluiremos el resorcinol, el azufre y el ácido salicílico. De todos ellos, sólo el ácido salicílico ha demostrado su capacidad comedolítica. Por otra parte, el resorcinol se absorbe y puede producir efectos secundarios sistémicos severos. Resorcinol Es un derivado fenólico ampliamente utilizado en dermatología por sus propiedades antipruriginosas, queratolíticas y antimicóticas. En el acné se utiliza en forma de lociones, cremas y pastas secas a concentraciones entre 5% y 15%, combinado con ácido salicílicico a similar concentración. A mayor concentración tiene un marcado efecto peeling. Por vía tópica en un excipiente alcohólico es absorbido hasta el 3%. A las dosis y concentraciones utilizadas en el acné parece ser inocuo, pero ha demostrado importantes efectos secundarios sistémicos aplicado en superficies extensas en niños y en úlceras de extremidades inferiores. Los efectos de la intoxicación aguda son similares a los del fenol. En conclusión, dado que sus ventajas son menos evidentes que sus peligros, no está justificado continuar utilizándolo actualmente (2). Azufre Ha sido utilizado en dermatología durante siglos. Es un polvo amarillo constituido por partículas amorfas de diferentes tamaños. Es insoluble en 77

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agua o en alcohol, por lo que formulado en lociones se deposita y debe agitarse antes de usar. La concentración de las diferentes cremas y lociones para el acné oscila entre el 3% y 15%, asociado a ácido salicílico y resorcina. Se le han atribuido propiedades antisépticas, antiparasitarias y antiseborreicas. Diferentes estudios realizados no han conseguido demostrar una disminución en la secreción sebácea tras su aplicación tópica al 10%, pero sí una reducción de los ácidos grasos libres en la superficie cutánea, lo que tal vez justifique la mejoría de las lesiones inflamatorias. No se han descrito efectos secundarios sistémicos. La principal controversia, todavía no dilucidada, es su capacidad para producir comedones y, por tanto, su contraindicación en el tratamiento del acné. La capacidad irritativa, el olor y color característicos y la aparición de nuevos productos más efectivos y agradables hacen que el azufre se utilice poco en la actualidad (3). Ácido salicílico Es otro de los remedios tradicionales para el tratamiento del acné, casi siempre asociado a la resorcina y azufre, y en una concentración entre el 1% y el 5%. Actúa mediante tres mecanismos: – Efecto queratolítico, favoreciendo la descamación y la disminución del número de comedones, aunque con menor potencia que el ácido retinoico. – Acción antiinflamatoria, que puede ser superior a la de la hidrocortisona al 0,1%. – Importante acción antiséptica, antifúngica y bactericida, por lo que ha sido un constituyente básico de múltiples fórmulas desinfectantes y antimicóticas (2). Recientemente se vuelve a utilizar por su efecto peeling como componente activo de cremas antienvejecimiento y a mayores concentraciones para la realización de peelings de profundidad media. Peróxido de benzoilo Es un importante agente en la terapia del acné. Fue introducido hace unos 20 años y sigue teniendo vigencia en la actualidad. No ha sido superado en muchos aspectos por otras medicaciones tópicas. Está disponible en diferentes formulaciones: cremas, geles y soluciones limpiadoras. Es un tratamiento adecuado para el acné inflamatorio. Actúa en la colonización cutánea y folicular con un potente efecto antibacteriano. No parece que ac78

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túe sobre la secreción sebácea, aunque produce deshidratación (4). También posee un efecto queratolítico al romper los enlaces disulfuro de la queratina en el folículo pilosebáceo provocando una dehiscencia de ésta. La acción antiinflamatoria directa es evidente en la reducción del número y tamaño de las lesiones desde fases muy iniciales del tratamiento. La efectividad clínica está ya tan establecida en los comedones y lesiones inflamatorias de mediana intensidad, que se utiliza en estudios comparativos para valorar la eficacia de nuevos medicamentos tópicos. Aunque existe en varias concentraciones, trabajos recientes demuestran resultados terapéuticos similares al 2,5%, 5% y 10%, pero muchos menores efectos secundarios a las concentraciones inferiores (5). Carece de efectos secundarios sistémicos. Como efectos locales puede producir dermatitis irritativa, relativamente frecuente a mayores concentraciones, pero no muy severa, también produce sensación de quemazón al aplicarlo, decoloración del pelo y de la ropa. Actualmente existe una formulación en hidrofase que produce un menor número de efectos secundarios y una mayor eficacia con menores concentraciones. Entre un 1% y un 2% de pacientes desarrollan dermatitis alérgica de contacto. A diferencia de los antibióticos tópicos, no induce la aparición de resistencias bacterianas. Es un fármaco que se ha considerado seguro durante el embarazo (1). Antiandrógenos Los antiandrógenos orales como el acetato de ciproterona combinado con estradiol desempeñan un papel importante en el tratamiento de las pacientes con acné, incluidas aquellas con el metabolismo androgénico alterado. Desde el punto de vista tópico se ha utilizado el acetato de cinc a una concentración del 1,2%, ya que parece ser que inhibe la 5-α-reductasa impidiendo el paso del 15-30% de testosterona a dihidrotestosterona. Suele utilizarse asociado a eritromicina al 4%, ya que de esta forma añadimos el efecto antibiótico y antiseborreico de esta última. También el empleo de espironolactona al 5% es de utilidad en el tratamiento local del acné (6). Niacinamida En los últimos años van surgiendo publicaciones que llaman la atención sobre la relación de un mayor uso de antibióticos tópicos en el acné y la aparición de un mayor número de cepas resistentes a los mismos, sobre todo a la eritromicina y a la clindamicina. Es por este motivo que se buscan nuevas terapéuticas en el acné inflamatorio. Entre ellas cabe destacar la nicotinamida o niacinamida (7). 79

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La niacinamida es la forma activa de la niacina (ácido nicotínico o vitamina B3). Está presente en todas las células y se ingiere habitualmente en la dieta humana. Es, por tanto, un componente seguro no carcinogénico, no mutagénico ni teratogénico (8). La niacinamida ha sido utilizada administrada vía oral para el tratamiento de diferentes procesos cutáneos, incluyendo la pelagra, enfermedades ampollosas como el pénfigo, penfigoide, dermatitis herpetiforme o la necrobiosis lipoidea (7). Jablonska trató tanto el acné vulgar como la rosácea con niacinamida en combinación con riboflavina, y en su experiencia de 10 años dicho tratamiento fue bien tolerado y efectivo sin efectos secundarios reseñables (9). Posteriormente Bernstein y Lorinc demostraron las propiedades antiinflamatorias de la aplicación de niacinamida tópica al 2% (10). Desde entonces se han realizado estudios controlados en más de 1.000 pacientes con acné utilizando niacinamida tópica al 4%, habiendo sido aprobada su utilización para las formas inflamatorias moderadas (8). La niacinamida en gel al 4% ha demostrado, según publicaciones recientes, ser un nuevo y prometedor agente antiacneico con eficacia parecida a los antibióticos tópicos y sin el riesgo de inducir resistencias bacterianas (7). Aunque su mecanismo de acción no está totalmente esclarecido, se sabe que la niacinamida posee propiedades antiinflamatorias en virtud de su capacidad in vitro de inhibir la quimiotaxis de neutrófilos, suprimir la transformación linfocítica e impedir la degranulación del mastocito, además de su capacidad in vivo de evitar la formación de pústulas (11). Como efectos secundarios produce eritema y sequedad local. No existen pruebas de que sea irritante local, fototóxico, fotoalergénico, sensibilizante por contacto ni de que presente toxicidad sistémica (12). Alfa-hidroxiácidos Los alfa-hidroxiácidos (AHA) son miembros de una clase de ácidos carboxílicos que tienen un grupo hidroxilo en su segundo carbono. El término AHA incluye el ácido glicólico, láctico, málico, tartárico y ácido glucónico. Los AHA están presentes de forma natural en las frutas y el azúcar de caña. Los AHA pueden reducir el grosor del estrato córneo hiperqueratósico en estados ictiosiformes y parece ser que también reducen la cohesión de los corneocitos en el estrato córneo. Este efecto sobre el estrato córneo sugiere que pueden tener un potencial efecto beneficioso en el tratamiento del acné. El ácido glicólico y la glucolactona se han mostrado tan eficaces como el peróxido de benzoilo en la reducción del número de lesiones no inflamatorias del acné, pero con mejor tolerancia que este último. Sin embargo, 80

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el peróxido de benzoilo es más eficaz frente a las lesiones inflamatorias que los AHA (11). Se utilizan en forma de geles y lociones y también a concentraciones superiores en forma de peelings superficiales controlados y practicados por el especialista. Ácido azelaico El ácido azelaico es un ácido dicarboxílico natural que se encuentra en la piel de los mamíferos y en los granos de cereales, especialmente en el trigo. Fue utilizado inicialmente en el tratamiento de los trastornos pigmentarios, ya que tiene capacidad de inhibir la tirosinasa, principal enzima implicada en la melanogénesis. Sin embargo, se observó que los pacientes tratados con ácido azelaico al 15% por un trastorno de la pigmentación experimentaban una mejoría evidente de su acné. Los trabajos realizados in vitro revelan que el ácido azelaico inhibe de forma competitiva la conversión de testosterona en 5-dihidrotestosterona por inhibición de la 5-reductasa. Esta actividad no ha podido ser demostrada in vivo. También actúa inhibiendo la síntesis de queratinocitos, produciendo, por tanto, un efecto antiproliferativo en los queratinocitos humanos. A diferencia de los alfa-hidroxiácidos y de los retinoides, el ácido azelaico tiene una significativa actividad antimicrobiana, además de normalizar la queratinización. Es bactericida in vivo frente a P. acnes y S. epidermidis, sin que existan datos de que pueda inducir la aparición de resistencias bacterianas. El ácido azelaico tiene una acción antiinflamatoria derivada de su capacidad de reducir los radicales superóxido e hidroxilo generados por los neutrófilos (11). Reduce el número de comedones abiertos y cerrados, así como lesiones papulopustulosas (13). Clínicamente se ha mostrado tan eficaz en el tratamiento del acné como el peróxido de benzoilo al 5%, eritromicina 2% o isotretinoína al 0,05%. La posibilidad de un inicio de la mejoría tardío debe ser explicado al paciente para que no abandone el tratamiento en las primeras 2 semanas. A diferencia del peróxido de benzoilo, de las tetraciclinas y de la isotretinoína tópica, el ácido azelaico no es fototóxico. Se tolera mejor que el peróxido de benzoilo y la isotretinoína. Produce una menor irritación, sequedad y descamación. No se han descrito reacciones alérgicas y no decolora la ropa. La absorción percutánea es mínima. Se puede prescribir en embarazadas y en la lactancia (11). También se ha utilizado en el tratamiento de la rosácea papulopustulosa mostrando mejoría o remisión completa en el 90% de los casos. El efecto antiinflamatorio del ácido azelaico parece ser el responsable de sus efectos beneficiosos en el tratamiento de esta entidad (14). 81

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El ácido azelaico reduce la presencia de hiperpigmentación postinflamatoria. No produce hipocromía porque el ácido azelaico sólo actúa sobre los melanocitos anómalos, no sobre los normales. Por ello es útil en el tratamiento del melasma (15, 16). REFERENCIAS
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Peróxido de benzoilo
José M. Fernández Vozmediano y Rocío Franco Fernández

Introducción El peróxido de benzoilo (PB) es un compuesto orgánico de elevado poder antioxidante, hecho que le confiere propiedades antibacterianas. Tiene un amplio uso industrial, y así, se ha empleado desde la alimentación (blanqueador de las harinas y de aceites comestibles) hasta el curado de plásticos y dentaduras acrílicas. Las propiedades antisépticas y curativas del PB se describieron por primera vez en 1900. En 1905 comenzó a utilizarse en el tratamiento de algunos procesos dermatológicos A partir de las pruebas de toxicidad llevadas a cabo en 1930 se sabe que no es irritante ocular, que carece de efectos tóxicos por vía intravenosa y por vía oral, pero sí tiene propiedades antisépticas y anestésicas. Las primeras referencias de su utilización clínica se remontan a 1934, y en 1948 comenzó a emplearse en el tratamiento de heridas, quemaduras, enfermedades de la piel y úlceras de las piernas. Desde 1960 se comenzó a utilizar en la rosácea y se iniciaron las primeras investigaciones acerca de su utilidad en el acné. Mecanismo de acción Además de ser un producto de gran efecto antibacteriano y bactericida, por su elevado poder antioxidante, también posee propiedades queratolíticas, comedolíticas y seborreguladoras, lo cual lo convierte en una sustancia ideal para actuar sobre los mecanismos de acción fundamentales del acné. Se cree que actúa sobre la cisteína cutánea, descomponiéndola y liberando oxígeno naciente que va a tener capacidad para oxidar las proteínas de las bacterias que se encuentran en el interior de los folículos pilosebáceos. Ello conduce a la reducción o inhibición del Propionibacterium acnes y, como consecuencia, a la disminución de la concentración de ácidos grasos libres (1). Aún no se ha podido aclarar si su poder de reducción de los ácidos grasos contenidos en el sebo es primaria o secundaria al efecto antimicrobiano que ejerce (2). 83

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Parece ser que la actividad comedolítica del PB determina un aumento del nivel de excreción sebácea. Así, se ha observado en pacientes con acné que tras un tratamiento con PB al 5%, durante 1 y 2 meses respectivamente, se produce un aumento de la secreción sebácea (3). Otros estudios realizados mediante técnicas de extracción lipídica y determinaciones cuantitativas demostraron que a las 4 semanas de tratamiento con PB se produce una reducción sustancial de los lípidos cutáneos (4). Estudios autorradiográficos también han demostrado el efecto sebostático del PB, en pacientes con acné vulgar papulopustuloso, si son tratados con PB al 5-10% durante 2-4 meses, observándose mejoría en el 80% de los casos (5); sin embargo, dos de los pacientes desarrollaron alergia cutánea (5). Su efecto comedolítico está perfectamente establecido (6), ya que se ha demostrado su capacidad para reducir tanto el tamaño como la cantidad de los comedones, por modificación de la queratinización epidérmica, lo que provoca la expulsión de microquistes sebáceos y comedones, impidiendo, al mismo tiempo, que se produzca su reconstrucción (7). En definitiva, se trata de un producto que posee evidentes propiedades antiinflamatorias, junto a un efecto peeling manifiesto, lo cual determina que aparezca de forma progresiva cierto grado de sensación de sequedad y descamación, con un aclaramiento del cutis y un tacto cada vez más suave.

Modo de empleo Se trata de un producto de gran utilidad en acné leve o moderado, es decir, aquellos que cursan con predominio de comedones y escasas pápulopústulas. Suele recomendarse un tratamiento de ataque de 3 meses y si la respuesta es positiva seguir 6 meses más. A medida que desaparecen las lesiones de forma progresiva podemos disminuir la frecuencia de las aplicaciones y su concentración, de forma que suele iniciarse al 5% y en 1-2 meses se pasa al 10% si se precisa (8), ya que se va a tolerar mejor, y terminar empleando el 2,5% de mantenimiento, que va a depender de cada tipo de acné, pero que puede durar de forma indefinida. Hay que explicar muy bien al paciente con acné cómo debe realizar el tratamiento. De no ser así, lo abandonará en el plazo de una semana por una supuesta intolerancia. Ello desacredita al producto y va a predisponer al enfermo en contra del tratamiento. Por tanto, hay que informar de forma detallada de los posibles efectos que puedan observarse tras la aplicación de PB: a) Debe considerarse como normal que produzca sensación de escozor transitorio por efecto irritativo que disminuye considerable84

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mente si se aplica el producto a los 15 minutos de haberse lavado bien la piel. b) Aparecerá un efecto peeling, con enrojecimiento y descamación más o menos intensos, indispensable para que se obtengan buenos resultados, aunque la insistencia al tratamiento determinará cierto grado de tolerancia al mismo. c) El grado de sensibilidad de la cara varía según las regiones: – – – – la frente es muy resistente; las comisuras bucales son muy sensibles; cuello y nuca son mucho más sensibles que pecho y espalda; no se deben tocar párpados, orificios nasales o labios.

d) Durante el tratamiento se debe evitar la exposición al sol, por lo cual deberá usar por sistema, en especial en las áreas geográficas con mayor insolación, filtros de protección solar no comedogénicos. e) En primavera y verano se observan más intolerancias al tratamiento, ya que la sudoración aumenta la irritabilidad cutánea. f) Por todo ello, procurar utilizarlo por las noches, 1-2 horas antes de acostarse, para evitar que se extienda con el roce de la almohada. g) Al principio se debe aplicar el producto elemento por elemento, procurando respetar en todo lo posible las áreas de piel normal, y cuando se tolere bien se aplicará en toda la superficie a tratar. h) Evitar el uso de jabones convencionales para la higiene facial habitual, salvo los que nosotros prescribamos. i) No aplicar el producto sobre la piel húmeda. j) Insistir que el éxito del tratamiento radica en la regularidad con la que se lleve a cabo y explicar que los tratamientos inconstantes constituyen un fracaso seguro. k) La mayoría de los pacientes toleran bien el 5% desde el principio, pero hay casos en los que sólo se puede hacer el tratamiento de forma discontinua y a la concentración más baja, del 2,5%. l) En general, a los 30 días la tolerancia es óptima y es posible aumentar la concentración del producto, si se estima necesario. m) Se debe aclarar que una reacción irritativa desagradable nunca es peligrosa y suele desaparecer sin secuelas a las 48 horas de suspender la aplicación del producto. Tras el tratamiento con PB puede ser aconsejable utilizar alguna crema emoliente y restituyente como: 85

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Azuleno manzanilla .......................................... 2% Aceite germen de trigo ..................................... 5% Óxido de zinc .................................................... 0,5% Extracto de centella ........................................... 3% Extracto equinacea raíz ..................................... 3% Emulsión O/W c.s.p. Utilidad en el acné El motivo de consulta dermatológica más frecuente en todo el mundo es el acné, por ser uno de los procesos que afecta a todas las razas y se presenta en ambos sexos con una severidad variable. Aunque existen múltiples tratamientos orales, tópicos y hormonales, dentro del grupo de los tratamientos tópicos el más utilizado es el PB. El primer dermatólogo que observó los efectos beneficiosos del PB en el tratamiento del acné fue William Pace (9). Posee propiedades sebostáticas, comedolíticas e inhibidoras del Propionibacterium acnes, por ello constituye uno de los tratamientos de elección en el acné vulgar. Por lo general, se tolera muy bien por la mayoría de los pacientes, pero en ocasiones origina una dermatitis irritativa que se puede evitar si se disminuye la frecuencia de aplicación. Muchos casos de acné leve o moderado se curan con tratamiento tópico con PB de forma exclusiva, evitando el tratamiento oral con antibióticos (10). Si hay pacientes que no tienen la respuesta adecuada, habrá que revisar la forma de aplicación del tratamiento, la dosis y la duración del mismo (11). A partir del segundo día de tratamiento se puede detectar la mejoría con reducción de las lesiones inflamatorias y de la cantidad de Propionibacterium y Micrococcaceae (12). En el tratamiento del acné es tan importante el principio activo como el vehículo en el que va formulado (13). En el caso del PB su eficacia está más que demostrada; sin embargo, irrita más en gel de acetona que en geles de base alcohólica (14), y está demostrado que la menor irritación se produce cuando va formulado en agua (15). La liberación con microesponjas es un sistema novedoso, de liberación controlada para principios activos de uso tópico. Consiste en esponjas macroporosas combinadas con el principio activo, que permite su liberación en la piel de forma gradual. Este sistema ha demostrado ser de alta eficacia y escasa irritación (16). Cuando va formulado en gel alcohólico de magnesio y silicato de aluminio se produce una sustancial mejoría de las formas comedonianas y papulosas del acné, así como una disminución de la seborrea, y se elimina la sensación de quemazón y el eritema (17). 86

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Tratamiento del acné con peróxido de benzoilo El acné vulgar es la enfermedad más frecuente del folículo pilosebáceo. La lesión elemental de este proceso es el comedón, precursor de las otras lesiones del acné: pápulas, pústulas y nódulos. El PB, junto con la tretinoína y los antibióticos de uso tópico, constituye uno de los principios activos más eficaces para el tratamiento de este proceso (18); sin embargo, al comparar el efecto del PB y del ácido retinoico se llegó a la conclusión de que el PB es el tratamiento de elección en el acné vulgar, como se demostró en un estudio de 58 pacientes con acné, de los cuales 30 se trataron con una crema de PB al 5% y 28 con ungüento de ácido retinoico al 0,025%. Se valoró la mejoría a las 4 semanas de tratamiento y se pudo constatar que el grupo tratado con PB mostró una eficacia del 93,3%, mientras que el grupo de ácido retinoico tan sólo fue del 53,5% (19). En otro estudio se comparó la eficacia de un gel de PB al 5% y una crema de ácido retinoico al 0,05% y se pudo constatar que ambos tratamientos son eficaces en el acné y reducen las lesiones inflamatorias y no inflamatorias, pero que el PB ejerce un efecto más rápido sobre las lesiones inflamatorias y tiene un efecto peeling más moderado (20). No existen diferencias significativas en la reducción de las lesiones del acné si se tratan con geles de PB o con cremas de tretinoína; sin embargo, el tratamiento con PB es más eficaz en la reducción de pápulas y es tan eficaz como la tretinoína en la reducción de comedones (21). Una de las combinaciones más utilizadas en el tratamiento del acné es la loción de tretinoína al 0,05% por las mañanas y PB al 5-10% por la noche (22). Esta asociación resulta más eficaz que el uso individual de esos principios activos (23). También se ha estudiado la eficacia del tratamiento tópico con tretinoína y PB comparado con el tratamiento de tetraciclinas y tretinoína vía tópica. Se pudo demostrar que resulta más eficaz el tratamiento tópico que el tratamiento sistémico con tetraciclina y limpiadores abrasivos. Además, se observó que el tratamiento tópico no es irritante, se tolera bien y es menos caro que el sistémico (24). De todas formas, aún existen muchas dudas sin resolver sobre la terapia del acné. Lo normal es utilizar PB y ácido retinoico por vía tópica y tetraciclinas por vía sistémica. El PB y las tetraciclinas son compuestos antibacterianos, mientras que el ácido retinoico tiene propiedades comedolíticas. Debido a las diferentes actividades que presenta, la terapia combinada, parece ser que la forma más efectiva en el tratamiento del acné sería PB y ácido retinoico junto a las tetraciclinas (25). El uso tópico de tretinoína es útil para las lesiones comedonianas, mientras que el PB lo será para pápulas y pústulas inflamadas y los antibióticos del grupo de las tetraciclinas vía 87

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oral o tópica para los casos más severos. Esta combinación da muy buenos resultados en la mayoría de los pacientes con acné. La isotretinoína se reserva para casos de acné severo nodulocístico (26). El PB y la isotretinoína reducen significativamente las lesiones no inflamatorias del acné. Sin embargo, el efecto del PB es más rápido. Ninguno de los dos provocan cambios en los parámetros hematológicos y bioquímicos, y ambos tratamientos dan lugar a una leve dermatosis irritante (27). La bacteria aeróbica más numerosa de la superficie cutánea es el Staphylococcus coagulasa. Para estudiar la resistencia de la flora cutánea a los antibióticos se toma este microorganismo como referencia. Se ha establecido un tratamiento para el acné con antimicrobianos de uso tópico: eritromicina, PB o una combinación de ambos. Tras 12 semanas de tratamiento se deduce que S. epidermidis es resistente a la eritromicina y hay un aumento de la resistencia a la clindamicina y tetraciclina. La combinación de estos principios activos frente a PB sin combinar provoca una reducción significativa del número de bacterias aeróbicas (28). Por otro lado, la combinación de eritromicina y PB es bien conocida. Esta combinación, además de aumentar la eficacia frente al acné, reduce el número de organismos resistentes preexistentes de la superficie de la piel (29). La eritromicina al 1,5% es tan efectiva como el PB al 5% en la reducción de las pequeñas lesiones originadas por el acné y, sobre todo, en la severidad del acné. La diferencia entre estos dos principios activos es que el PB disminuye las lesiones no inflamatorias del acné, mientras que la eritromicina no es efectiva frente a estas lesiones (30). La combinación de eritromicina al 1% y PB al 5% da lugar a una reducción de las especies de la familia Micrococcaceae en los conductos pilosebáceos. La terapia aislada con eritromicina al 1% origina una reducción inicial de especies de la familia Micrococcaceae que va seguido de un aumento (31). La combinación de eritromicina al 3% y PB al 5% en gel es más efectiva en los cuadros de acné papuloso y pustuloso que los tratamientos aislados con uno u otro producto; sin embargo, esta efectividad disminuye en caso de aparecer formas conjuntas de acné papulopustuloso (32). Una asociación muy utilizada en el acné es eritromicina al 4% y acetato de zinc al 1,2%; sin embargo, al compararla con la combinación de PB al 5% y eritromicina al 3% se observa que los resultados con esta última combinación son mejores y la reducción de las lesiones inflamatorias y comedones es más elevada (33). Los pacientes de acné leve mejoran de forma considerable con tratamiento oral de eritromicina (0,5 g/día) y tópico con PB. Los resultados con este tratamiento son más escasos a medida que aumenta la severidad del acné y la secreción sebácea. Para estos casos más severos es conveniente 88

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aumentar la dosis de eritromicina diaria (1 g/día) y mantener el tratamiento tópico con PB. Este aumento de la dosis de eritromicina no va seguido del aumento de efectos secundarios (34). Se ha comparado en el tratamiento del acné papulopustuloso una solución alcohólica de fosfato de clindamicina al 1% frente a un gel de PB al 5%, y se pudo observar que ambos inducen una reducción de pápulas y pústulas del 70%; por tanto, uno es tan eficaz como el otro, pero los efectos secundarios observados del fosfato de clindamicina son significativamente menores, por lo que esta sustancia podría ser considerada como una buena alternativa al tratamiento sistémico con antibióticos y al tratamiento tópico con PB (35). La combinación de ambos principios activos, fosfato de clindamicina al 1% por la mañana y PB al 5% por la tarde, dan resultados más satisfactorios, con un descenso de todos los tipos de lesiones ocasionadas por el acné. Además, la terapia combinada no produce tantos efectos adversos como la individual con cada principio activo (36). Sin embargo, en otros estudios se ha observado que la disminución de las lesiones de acné disminuye de forma más considerable con tratamiento con el gel de PB al 5% que con fosfato de clindamicina al 1%, aunque se reconoce que ambos tratamientos son eficaces y que los efectos producidos en la superficie de la piel (efecto peeling y sequedad) son menores con fosfato de clindamicina que con PB (37). El tea-tree oil es una nueva sustancia que se comporta como agente antiséptico de uso tópico y se cree que también tiene actividad antimicrobiana por vía tópica. En 124 pacientes se ha evaluado la eficacia y la tolerancia de la piel al usar un gel de tea-tree oil al 5% frente a otro de PB al 5% en casos de acné de leve o moderado, y se pudo demostrar que ambos producen una reducción del número de lesiones inflamatorias y no inflamatorias, pero el efecto del tea-tree oil es mucho más lento (38). Es importante resaltar que el tea-tree oil se está comportando como un potente agente sensibilizante, por lo que no será posible que se utilice en terapéutica. El PB, aunque muy eficaz en el tratamiento del acné, presenta más efectos secundarios que otros fármacos, como sulfosalicilato de meclolciclina. En un estudio de 10 semanas con 106 pacientes con acné vulgar facial se ha comparado la eficacia y los efectos secundarios de ambas sustancias por separado y la combinación de ambos. Los resultados ponen de manifiesto que la combinación de ambos es muy efectiva en el tratamiento del acné y los efectos secundarios son escasos (39). El isolutrol es otro principio activo que se utiliza en el tratamiento del acné, debido a su poder de reducción de la hiperseborrea. Su comparación con PB en el tratamiento del acné de leve a moderado pone de manifiesto que ambos principios activos reducen las lesiones inflamatorias del acné; 89

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sin embargo, sólo el PB va a dar lugar a una reducción de las lesiones no inflamatorias del acné (40). La eficacia del PB en el tratamiento del acné aumenta si se asocia a metronidazol. Se ha demostrado que una crema formulada con el 2% de metronidazol y PB al 5% tiene el mismo efecto en el tratamiento del acné que la terapia sistémica con oxitetraciclinas (41). En casos de acné leve o moderado las tetraciclinas tópicas son de igual eficacia que el gel de PB al 5% o el tratamiento oral dos veces al día con oxitetraciclina (250 mg). El acné facial mejora significativamente con cualquiera de los tres tratamientos. Sin embargo, en el acné de pecho o espalda la mejoría es superior con la oxitetraciclina. De todas formas, no existen diferencias significativas entre los tres grupos de tratamiento (42). Se ha comparado la eficacia del PB al 5% y el hexaclorofeno al 3% frente a Propionibacterium acnes en personas con una piel con características microbiológicas y lipídicas típicas del acné, pero que no presentan las lesiones características de este proceso. Se pudo observar que el PB es capaz de eliminar el Propionibacterium acnes y los aeróbicos, además de inducir un descenso significativo de la concentración de ácidos grasos libres y de la fluorescencia folicular, mientras que el hexaclorofeno era efectivo frente a los aerobios, pero su efectividad frente a Propionibacterium acnes era leve, además de una escasa reducción de la concentración de ácidos grasos libres y de la fluorescencia porfirínica folicular (43). El PB al 5% es igual de eficaz en hombres que en mujeres y da lugar a una reducción de un 73% de las lesiones. La combinación de PB al 5% y miconazol al 2% suele tener mejor tolerancia, en particular en las mujeres (44). El uso conjunto de ambas sustancias comparado con tretinoína al 0,05% en el acné vulgar es más eficaz y la mejoría es más ostensible que la observada con la tretinoína y los efectos secundarios son menores (45). La combinación de PB con sulfato potásico de hidroquinoleína en crema determina una mayor reducción de las lesiones del acné que si se usa PB sólo. Al añadirle a la combinación de los dos principios activos un 1% de hidrocortisona se reduce la irritación que puede ocasionar el PB y los pacientes encuentran el preparado cosméticamente más agradable (46). Efectos secundarios El PB es un principio activo bien tolerado por la mayoría de los pacientes, sólo se han detectado algunos casos de dermatitis irritativa, que puede evitarse disminuyendo la frecuencia de aplicación. El aumento de la concentración de PB hasta el 10% en los preparados para el tratamiento del acné resulta eficaz en la reducción de las lesiones del acné, y si se hace de forma progresiva, puede ser relativamente poco irritante (47). 90

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La incidencia de sensibilizaciones por PB se establece en uno de cada 450 casos (48). Por tanto, los casos de alergia de contacto al PB al 5% no son numerosos (49): 3,1% de la población clínica general, 5,8% de pacientes con dermatosis eczematosas y 5,1% de pacientes con acné vulgar. La mayoría de los pacientes podían tratarse con PB sin desarrollar efectos adversos significativos (50). La seguridad del uso de PB está demostrada. En una muestra de 445 pacientes seguidos durante varios meses los resultados de los test epicutáneos demostraron que la incidencia de reacciones locales es muy baja. El uso continuado puede ocasionar una leve dermatitis irritativa. Sólo seis pacientes desarrollaron reacciones locales severas, de los que uno de ellos presentó una dermatitis alérgica de contacto (51). Los casos de irritación ocasionados por PB son muy esporádicos, pero se debe interrumpir el tratamiento si se llegan a observar. En un grupo de 50 pacientes con acné severo sometidos a tratamiento con PB a concentraciones variables de 3, 5 o 10% durante 4 semanas sólo dos casos tuvieron que interrumpir el tratamiento por una reacción irritativa. En los pacientes que llegaron al final del tratamiento se observó la remisión del proceso cutáneo (52). Las formulaciones con PB al 2,5% tienen un efecto similar a las de concentración del 5% y 10%, en lo que hace referencia a la reducción de las lesiones inflamatorias del acné. Sin embargo, la descamación, el eritema y la sensación de quemazón son menos intensas que en las formulaciones al 10% y de iguales características que las preparaciones del 5% (53). Pueden observarse reacciones adversas con la exposición al sol, apareciendo cuadros de acromías cutáneas (54) y aclaramiento capilar (55). Aunque es frecuente que las mujeres embarazadas que consultan al dermatólogo pregunten por los posibles efectos teratogénicos que puedan tener los tratamientos del acné, se debe informar que las tetraciclinas por vía oral determinan anomalías congénitas y que la isotretinoína ocasiona deformidades craneoencefálicas y cardiacas, además de otras anomalías congénitas, pero los tratamientos tópicos no han ocasionado nunca deformidades fetales (56). Sin embargo, en los prospectos de isotretinoína y adapaleno de uso tópico lo refieren, por lo que hay que suspenderlo durante el embarazo para no incurrir en responsabilidades innecesarias. Otras utilizaciones médicas del peróxido de benzoilo El PB es un buen agente comedolítico, como se demostró en un caso de acné comedogénico inducido por el tratamiento de radiaciones, que se observó en una paciente de 50 años con carcinoma en la mama izquierda 91

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que fue sometida a tratamiento quirúrgico de mastectomía y disección ganglionar, con posterior disección, que se complementó con las radiaciones y a las 6 semanas desarrolló el proceso cutáneo. En este caso se instauró tratamiento con PB al 5% y una crema de eritromicina al 2%, observándose mejoría a las pocas semanas de tratamiento y la curación total a los 3 meses (57). El PB también se ha mostrado eficaz en aplicaciones tópicas para úlceras crónicas de las piernas de tipo varicoso, posflebítico o por estasis, estimulando la granulación. De igual forma, algunos autores lo han llegado a recomendar en el tratamiento de fondo de la dermatitis seborreica, pero nosotros creemos que no será tolerado por la mayoría de los pacientes. También se ha empleado en el tratamiento local del pioderma gangrenoso, por su poder bactericida y estimulante de la cicatrización, pero los efectos no deben ser muy beneficiosos, ya que no hay muchas publicaciones al respecto (58). Se utiliza, con buen resultado, al 5% en el tratamiento de la queratólisis plantar, punteada o sulcatum, producida por gérmenes grampositivos del tipo de Corynebacterium, Dermatophilus y Micrococcus sedentarius (59). Se ha indicado en la rosácea, quizá por la semejanza de los elementos papulopustulosos de este proceso con el acné (60), pero también creemos que habría muchas intolerancias en este proceso, por tratarse de un proceso reactivo. Carcinogénesis química De forma experimental, la inducción de cáncer cutáneo consiste en un primer estadio de iniciación, que se basa por lo general en exposiciones a dosis baja que se administran una vez o con duración breve, a un carcinógeno específico. Sin un tratamiento posterior las células iniciadas no tienen por qué desarrollar tumores, pero las alteraciones celulares persisten en la piel durante toda la vida del huésped. El segundo estadio es la promoción, y sólo se puede lograr mediante la exposición repetida a agentes no carcinógenos con poder promotor de tumores. Estas sustancias se deben aplicar de forma tópica, repetida y con una frecuencia determinada. Por tanto, los efectos individuales de los promotores son reversibles. Se han identificado hasta el momento numerosos productos químicos que actúan como iniciadores y promotores. Los agentes promotores tienen una estructura variada y se incluyen estímulos físicos como heridas y abrasiones. Entre los promotores cutáneos mejor estudiados destacan los ésteres de ácidos grasos del forbol, un alcohol diterpeno de origen vegetal y el 12-0-tetradecanoilforbol-13 acetato, principio activo del aceite de crotón, 92

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pero también existe cierto número de productos naturales que son irritantes cutáneos, presentes en el medio ambiente y otros que se emplean en tratamientos médicos, como antralina y PB, por ello sería posible la exposición del ser humano a una de estas sustancias y además a la radiación ultravioleta, que es otro agente promotor de potente efecto en los murinos (61). En la actualidad desconocemos la contribución real de los agentes ambientales o medicinales en la incidencia del cáncer cutáneo, pero la frecuencia de la formación de los tumores en la carcinogénesis experimental está relacionada con la fase de promoción del proceso (62). El PB tiene una toxicidad alta tanto en el ratón normal como en los queratinocitos humanos (63), pero los queratinocitos iniciados de ratón son resistentes a la citotoxicidad (64). Se han realizado estudios para intentar relacionar los factores de riesgo para el cáncer cutáneo facial como consecuencia de tratamientos para el acné, en particular las preparaciones con PB. La conclusión que se extrae de estos trabajos es que los factores desencadenantes del cáncer de piel no son los tratamientos utilizados en el acné, sino posiblemente el uso de fototerapia y rayos UV e incluso que previamente al diagnóstico los pacientes hubieran estado sometidos a radioterapia. Otros factores genéticos implicados son la piel clara y la facilidad para quemaduras solares, entre otros muchos (65). Se ha investigado la posible relación entre el uso de PB en el tratamiento del acné y la aparición de melanoma maligno. Para el estudio se seleccionaron 159 casos y 213 controles. Los resultados no demostraron la existencia de relación estadísticamente significativa entre la utilización de PB en el acné y el desarrollo de melanoma maligno ni entre padecer acné y melanoma (66). REFERENCIAS
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Ácido azelaico en el tratamiento del acné
José M. Fernández Vozmediano y José C. Armario Hita

Introducción El ácido azelaico (ácido-1,7-heptanodicarboxílico) es un ácido dicarboxílico saturado de cadena recta que se encuentra de forma natural en el organismo producido por la ω-oxidación de los ácidos grasos (1). Ha sido utilizado para el tratamiento de procesos hiperpigmentados como en el acné. Veremos sus caracteríscitas y forma de actuación en esta última enfermedad. O C — CH2 — (CH2)5 — CH2— C HO OH O

Propiedades farmacocinéticas El ácido azelaico se ha administrado a los humanos por vía intravenosa, intraarterial e incluso intralinfática en relación con su posible papel en el tratamiento del melanoma metastásico; sin embargo, su mayor nivel de utilidad para el acné lo tiene en su aplicación tópica (en crema de ácido azelaico al 15-20%) (2, 3). Absorción y concentraciones plasmáticas La absorción percutánea de ácido azelaico en los humanos es tiempo dependiente y se afecta significativamente por la formulación empleada: la absorción del gel de ácido azelaico a las 12 horas (8,1%) es significativamente superior a la de una base de aceite de polietilenglicol soluble en agua (3,6%) o una base de emulsión aceite en agua (3%) (4). Se ha registrado una concentración plasmática de 0,038 mg/l tras la aplicación tópica de 1 g de crema de ácido azelaico al 20%, representando una absorción percutánea del 3,6% (5). 99

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Distribución Aunque las concentraciones plasmáticas del ácido azelaico tras su aplicación tópica son mínimas, es conveniente saber que se distribuye por todo el organismo, aunque tras 12 horas de su administración oral las concentraciones más altas se encuentran en el hígado, pulmones, riñones y tejido adiposo, donde las concentraciones aún aumentan tras 96 horas de la dosis (6). El 90% del fármaco parece depositarse en el tejido graso, sobre todo en las fracciones de ácidos grasos de triglicéridos y fosfolípidos (7). El ácido azelaico cruza la barrera hematoencefálica en el perro, constituyendo su concentración en el líquido cefalorraquídeo un 2% al 5% de la plasmática (8). También atraviesa la barrera entre humor acuoso y torrente sanguíneo (9). Metabolismo y excreción El ácido azelaico es metabolizado parcialmente por la β-oxidación mitocondrial a acetil-CoA, mientras que una proporción inalterada del fármaco es excretado por la orina (6). No existen datos actuales sobre el metabolismo cutáneo del ácido azelaico en humanos (10).

Propiedades farmacodinámicas Efectos en la microflora cutánea El ácido azelaico posee propiedades bacteriostáticas in vitro contra una gran variedad de microorganismos aeróbicos, incluyendo el Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Proteus mirabilis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans y el anaerobio Propionibacterium acnes (11). Con altas concentraciones (mayores de 250 mmol/l) se ha conseguido acción bactericida contra el S. epidermidis (12) y el P. acnes (13). Por otro lado, la actividad in vitro del ácido azelaico tanto contra el S. epidermidis como el P. acnes puede incrementarse con la depleción de nutrientes y el bajo pH ambiental, además de que este último factor favorece la incorporación del ácido azelaico en el interior celular (14). Por tanto, las concentraciones inhibitorias mínimas de ácido azelaico para estos microorganismos variará en concordancia con las diferentes condiciones experimentales, de 25 a 125 mmol/l para S. epidermidis y de 0,1 a 250 mmol/l para P. acnes. La susceptibilidad del S. epidermidis y del P. acnes a la inhibición de crecimiento por el ácido azelaico (2 o 4 mmol/l) in vitro ha permanecido inalterada durante cultivos continuos de 53 días, sugiriendo que es difícil la aparición de resistencias 100

ÁCIDO AZELAICO EN EL TRATAMIENTO DEL ACNÉ

o adaptaciones fenotípicas a un tratamiento prolongado con este compuesto (15). Esta acción bactericida parece estar debida a una inhibición en la síntesis de proteínas celular. Se ha demostrado que el ácido azelaico produce una marcada inhibición de la síntesis de proteínas en el S. epidermidis y en el P. acnes a concentraciones comparables con las requeridas para la inhibición del crecimiento del microorganismo (14). Por otro lado, mientras que el ácido azelaico con concentraciones de 5 a 100 mmol/l produce una inhibición relacionada con la dosis de la actividad de la ADN-polimerasa I de E. coli in vitro (16), el fármaco no tiene efectos en la síntesis de ADN en S. epidermidis a concentraciones que sí provocan la inhibición de la síntesis proteica (12). La aplicación de una crema de ácido azelaico al 20% en piel afecta de acné durante 2 o 3 meses provoca una reducción pronunciada en la densidad de la microflora cutánea superficial, así como de los micrococos y Propionibacterium sp. intrafoliculares (17), y las biopsias de los comedones mostraron reducción del número de bacterias y esporas (18). Los lípidos de la superficie cutánea tratada con ácido azelaico exhibieron un descenso significativo de su contenido en ácidos grasos libres (17). Mientras que todos estos efectos son sugestivos de una acción antibacteriana directa, no se puede abandonar la posibilidad de que pueda ser producida por una acción indirecta del ácido azelaico sobre el microambiente cutáneo. Efectos sobre las glándulas sebáceas Aunque el ácido azelaico (0,1 a 3,0 mmol/l) produce una inhibición competitiva concentración-dependiente de la actividad de la 5-α-reductasa en homogenados de piel de frente humana (19), su significancia fisiológica no está clara. Los estudios in vivo han dado resultados controvertidos, de tal manera que se ha publicado en diversas ocasiones la inhibición de la lipogénesis en la glándula sebácea de oreja de hámster (20), así como la no afectación de la misma localización (21), tras la aplicación tópica de ácido azelaico durante periodos de más de 4 meses. En humanos parece difícil que el ácido azelaico tenga un papel en la actividad funcional de la glándula sebácea, por lo menos cuando se administra de forma tópica en crema al 20% por periodos de 3 a 6 meses a individuos con acné, seborrea o piel normal, no produciendo efecto significativo ni en la velocidad de excreción de sebo (22), composición del sebo (23) o morfología de la glándula sebácea (18). Aun así, se ha publicado en pacientes con acné una gradual y progresiva sensación subjetiva de menor grasa cutánea tras 1 o 2 meses de tratamiento con crema al 15 o 20% (24). 101

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Efectos en la proliferación y viabilidad celular In vitro, el ácido azelaico a concentraciones de 1 mmol/l no tiene un efecto antiproliferativo o citotóxico significativo. Sin embargo, en cultivos de queratinocito murino neonatal asociado a ácido azelaico a concentraciones de 20 a 50 mmol/l, se produce una inhibición de la síntesis de RNA (comprobada por la incorporación celular de uridina marcada) y de la síntesis proteica, en particular de la síntesis de queratohialina asociada a macroagregados y proteínas fibrosas sin reacción cruzada (25). Esto sugiere que, más que un efecto inhibidor de la síntesis proteica en general, el ácido azelaico tiene efecto antiqueratogénico, inhibiendo la síntesis de las proteínas citoplásmicas durante las últimas etapas de la queratinización epidérmica (18). In vivo, el ácido azelaico parece influir sobre la diferenciación de los queratinocitos humanos mediante la disminución de la síntesis de filagrina, actuando, por tanto, como un agente antiqueratogénico. La aplicación de crema de ácido azelaico al 20% durante 3 meses en piel normal, con seborrea y con acné provocó alteraciones en el patrón epidérmico de queratinización (26). Los estudios de la epidermis con microscopia óptica y electrónica revelaron reducción en el número y tamaño de los gránulos de queratohialina y tonofilamentos en el estrato córneo, edema intercelular y marcada reducción en el grosor de la capa córnea en las áreas acroinfundibulares (27). La inmunohistoquímica sugiere un efecto del ácido azelaico en la fase terminal de la queratinización epidérmica, con restauración del patrón normal de distribución de filagrina a nivel de la capa granulosa y córnea de las pieles afectas de seborrea y acné (26). Tomando como base esta acción antiqueratogénica, se ha sugerido que esta reducción de la hiperqueratosis folicular producida por el ácido azelaico podría estar relacionada con el efecto beneficioso del fármaco en el acné (18). Esto se ha reafirmado cuando se ha observado que la formación de comedones inducida por el tetradecano en la oreja de conejo, que sirve como modelo de hiperplasia folicular epitelial, fue atenuada de forma significativa tras 2 semanas de tratamiento tópico con crema de ácido azelaico al 20% (28). En cuanto a su poder despigmentante, por lo que fue inicialmente utilizado, se ha demostrado que el ácido azelaico no produce despigmentación significativa en la piel humana normal (donde no existe pigmentación previa), lentigo senil, nevus pigmentados y pecas (29). Efectos en la ultraestructura celular Los queratinocitos neonatales cultivados con ácido azelaico a concentraciones de 20 a 50 mmol/l muestran cambios subcelulares, como hincha102

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zón y vacuolización mitocondrial y alargamiento del retículo endoplásmico rugoso de forma dependiente de concentración y tiempo (25). La respuesta al ácido azelaico que hemos comentado in vitro se corresponde claramente con la observada in vivo. Así, tras la aplicación tópica de crema de ácido azelaico al 20% durante 3 meses en piel normal, se observan cambios ultraestructurales distintos en las células epidérmicas: los queratinocitos presentan hinchazón mitocondrial y pérdida de la cresta y la matriz granular a pesar de conservar la membrana mitocondrial, un núcleo irregular con un retículo endoplásmico rugoso agrandado y perinuclear y tonofilamentos y gránulos de queratohialina reducidos en número y tamaño (27). En contraste no se observan cambios ultraestructurales significativos en los melanocitos epidérmicos tras 2 meses de tratamiento tópico con crema de ácido azelaico al 15% en piel normal de cobaya (30), lo que coincide con la falta de despigmentación producida por el ácido azelaico en piel normal. Mecanismo de acción Los mecanismos exactos por los cuales el ácido azelaico es beneficioso en el tratamiento del acné son desconocidos; sin embargo, investigaciones recientes apuntan a que el fármaco produce un efecto inhibidor sobre la oxidorreductasa celular, las actividades de los radicales libres de oxígeno y la síntesis nuclear de ADN. Los estudios bioquímicos y morfológicos parecen indicar que el ácido azelaico es responsable de un efecto antiacné mediado por su efecto antimicrobiano frente a gérmenes habituales en el acné como el P. acnes y su efecto inhibidor de la queratinización en la epidermis folicular. El papel como inhibidor directo de la actividad de las glándulas sebáceas es menos importante. Tanto el efecto antimicrobiano como el queratolítico están relacionados con la inhibición de la síntesis proteica celular producida por el fármaco. La reducción de las lesiones no inflamatorias del acné, por tanto, se relacionarían con su efecto modulador de la queratinización anormal del infundíbulo folicular. Por otro lado, la disminución de las lesiones inflamatorias del acné estarían debidas al efecto antimicrobiano (31). Efectividad en el tratamiento del acné La efectividad terapéutica de la crema de ácido azelaico al 20% en el tratamiento del acné ha sido evaluada en múltiples ocasiones en estudios controlados a gran escala y a medio plazo (3 a 6 meses), y se han realizado 103

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comparaciones de eficacia frente a placebo, tretinoína, peróxido de benzoilo, eritromicina y tetraciclinas. Efecto frente a placebo La aplicación tópica diaria de una crema de ácido azelaico al 20% durante un periodo de 3 meses se ha mostrado claramente más efectiva que el placebo en el tratamiento de lesiones inflamatorias y no inflamatorias, y tanto para acné medio-moderado (31) como papulopustuloso (32). Comparación con tratamientos previos Bajo condiciones controladas, la aplicación tópica de la crema de ácido azelaico al 20% dos veces al día durante 5 a 6 meses tuvo una eficacia comparable a la del gel tópico de peróxido de benzoilo al 5%, la crema de tretinoína al 0,05%, la crema de eritromicina al 2% y las tetraciclinas orales a dosis de 0,5 a 1 g/día en pacientes con acné comedoniano, papulopustuloso o noduloquístico. Se ha obtenido una respuesta clínica de buena a excelente (mayor del 50% de mejoría) en el 65% al 85% de los pacientes tratados con acné comedoniano o medio-moderado, tanto con ácido azelaico como con los agentes previos (10). En acné con lesiones inflamatorias más severas se ha obtenido mejoría de buena a excelente en el 62% de los tratados con ácido azelaico tópico, y en el 61% de los tratados con tetraciclinas orales tras 6 meses de tratamiento (33). El tiempo en que tardaron en mejorar estas lesiones fue similar para el ácido azelaico, la tretinoína, la eritromicina y la tetracilina oral, teniendo lugar la disminución más importante durante los primeros 4 meses de tratamiento (10). El peróxido de benzoilo, sin embargo, fue más rápido en la reducción inicial de las lesiones papulopustulosas, ocurriendo ya en el primer mes de tratamiento (34). Por otro lado, el acné moderado de afectación exclusivamente facial obtuvo respuestas similares con el tratamiento con ácido azelaico y tetraciclinas orales, pero cuando se afectaban otras áreas (pecho y espalda) la mejoría del acné era significativamente mayor con las tetraciclinas orales con 4 a 6 meses de tratamiento (22). Un estudio comparativo demostró que la crema tópica de ácido azelaico al 20% era significativamente menos efectiva que la isotretinoína oral a dosis de 0,5 a 1,0 mg/kg/día en el tratamiento del acné conglobata (35). El ácido azelaico produce una reducción menor en la cantidad de lesiones tras el periodo de tratamiento de 6 meses en comparación con la isotretinoína 104

ÁCIDO AZELAICO EN EL TRATAMIENTO DEL ACNÉ

(del 69% frente al 100%), y una proporción más baja de pacientes que se aplicaban ácido azelaico experimentaron una mejoría clínica de buena a excelente en comparación con la isotretinoína (33% frente al 91%). Dosis y administración El ácido azelaico sólo está disponible en la actualidad en formas de aplicación tópica. Se recomienda su uso en forma de crema de ácido azelaico al 20%. Inicialmente se aplicará una vez al día todos los días durante una semana, y luego se pasará a dos aplicaciones diarias como tratamiento de mantenimiento por un periodo mínimo de 2 a 3 meses. La crema deberá aplicarse bien hasta que se absorba por completo, mediante un masaje suave que durará de 2 a 3 minutos. Es importante la formulación, ya que ésta puede modificar el grado de absorción percutánea del fármaco. Efectos secundarios La aplicación tópica de ácido azelaico al 15% o al 20% es bien tolerada por la piel humana, y no induce sensibilización de contacto o reacciones de fototoxicidad. Tampoco produce efectos sistémicos. Los efectos adversos más frecuentes son del tipo de eritemas moderados transitorios e irritación cutánea caracterizada por prurito, descamación y sensación de quemazón. Estos síntomas aparecen en el 5-10% de los pacientes y generalmente desaparecen tras 2 a 4 semanas de tratamiento (35). Muchas veces se asocian a aplicaciones de un exceso de crema o maniobras intempestivas (36). En comparación con los otros agentes antiacné, el ácido azelaico es muy bien tolerado, los efectos secundarios se ven con la mitad de frecuencia que con la tretinoína al 0,05% (32), y en menos casos que con el peróxido de benzoilo al 5% (34). Valor terapéutico del ácido azelaico La crema tópica de ácido azelaico al 20% es tan efectiva como la tretinoína tópica al 0,05%, el peróxido de benzoilo al 5%, la eritromicina al 2% y la tetraciclina oral (0,5-1 mg/día). Consigue la reducción de las lesiones en el acné comedoniano, papulopustuloso y noduloquístico. Sin embargo, es menos efectivo que el tratamiento oral con isotretinoína (0,51 mg/kg/día). 105

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Sus efectos secundarios cutáneos son mínimos, y los sistémicos inexistentes, lo cual le da una ventaja sobre los agentes previos en el control de los cuadros muy crónicos. El ácido azelaico está exento de todos los principales efectos secundarios de las demás sustancias como la sensibilización por contacto debida al peróxido de benzoilo, la resistencia antibiótica con las tetraciclinas orales, la teratogenicidad y los efectos secundarios mucocutáneos de la isotretinoína y los desequilibrios hormonales secundarios a tratamientos con agentes antiandrogénicos como el acetato de ciproterona. El ácido azelaico puede usarse con toda seguridad durante largos periodos de tiempo, por lo cual su principal indicación será el acné comedoniano e inflamatorio de medio a moderado, así como en tratamientos repetidos de mantenimiento de las recurrencias (5). Para el manejo de formas más severas, noduloquísticas o acné conglobata será necesario asociar otro agente oral (antibióticos o isotretinoína). Puede ser tratamiento a asociar con tratamiento hormonal y antibióticos orales para formas moderadas-severas de acné (37).

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El ácido glicólico y los alfa-hidroxiácidos en el tratamiento del acné
José M. Fernández Vozmediano y José C. Armario Hita

Introducción El ácido glicólico y los alfa-hidroxiácidos se han introducido recientemente como nuevos agentes terapéuticos en las formas de acné leve y moderado. Se han llegado a proponer como una alternativa eficaz al tratamiento tópico con retinoides. Sin embargo, aunque existen varias publicaciones que avalan su utilidad, todavía no existen ensayos clínicos controlados que confirmen esta hipótesis y la mayor parte de los estudios que se han realizado con estas sustancias se refieren a sus efectos favorecedores en el tratamiento del fotoenvejecimiento. En este capítulo trataremos de reunir la información que disponemos acerca del mecanismo de acción, efectos y reacciones adversas del ácido glicólico en el tratamiento tópico del acné y haremos referencia a la creciente polémica que ha ido surgiendo acerca de su utilidad en esta patología. Efecto de los AHA y AAA sobre la cohesión epidérmica Los alfa-hidroxiácidos constituyen un grupo especial de ácidos orgánicos que se encuentran ampliamente distribuidos en la naturaleza debido a su papel en el ciclo de los carbohidratos, así como en otras vías metabólicas. Podemos encontrar componentes de este grupo en alimentos naturales como el ácido glicólico (caña de azúcar), ácido láctico (leche agria), ácido málico (manzanas), ácido cítrico (frutas cítricas) y ácido tartárico (uvas). Otros tienen cierto papel biológico mal definido. Desde hace mucho se utilizan como medicamentos (ácido mandélico, benzílico y glucónico), ya sea como ácidos libres, sales u otras formas. Van Scott y Yu (1) introdujeron los AHA en terapéutica por primera vez para corregir trastornos de la queratinización del tipo de la hiperqueratosis al actuar sobre la cohesión de los corneocitos, por lo que podrían ser efectivos en la ictiosis. A partir de estos estudios se ha observado que el efecto de la desagregación corneocítica producido por los AHA no se produce en los niveles 109

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altos y maduros del estrato córneo, como ocurre en otros agentes catalogados como queratolíticos, sino que tiene lugar en los niveles más bajos, en las capas recién formadas del estrato córneo. Por otro lado, los AHA producen un adelgazamiento del estrato córneo mejorando el aspecto cosmético de la piel y la flexibilidad cutánea, ya que un estrato córneo delgado se arruga más fácilmente, sin fragmentarse ni fisurarse, en comparación con uno más grueso. Esto se relaciona con el estado de hidratación de la capa córnea, teniendo especial importancia en los estados de piel deshidratada o piel «alipídica». Ditre (2) estudió los efectos de la aplicación de AHA desde el punto de vista histológico y ultraestructural. Los estudios histológicos han demostrado que en la epidermis se produce un adelgazamiento significativo, con reversión de la atipia celular, dispersión de la pigmentación de los melanocitos y vuelta al patrón de distribución normal. Los estudios ultraestructurales han permitido observar que los queratinocitos epidérmicos basales presentan núcleos más uniformes, con menor alteración de los tonofilamentos intracitoplasmáticos que se disponen de una forma más perinuclear y la formación de microvellosidades. Sin embargo, este estudio ha sido criticado en su metodología y en sus resultados por Whitmore (3), que no le concede credibilidad alguna. La disminución de la cohesión epidérmica que producen los AHA en las capas más bajas del estrato córneo se cree que se debe a la inhibición de las enzimas relacionadas con la formación de enlaces iónicos. Podría ser que los AHA compitiesen con sulfatos y fosfatos en las reacciones de la sulfatotransferasa, fosfotransferasa o cinasas que están implicadas en la formación de mucopolisacáridos, glucoproteínas, esteroles y fosfolípidos sulfatados y fosforilados. Esta interferencia dará lugar a que en la cara externa de los corneocitos exista una menor cantidad de grupos sulfatos y fosfatos electronegativos, con la consecuente disminución de la fuerza de cohesión epidérmica. Hasta ahora se sabe que ciertos AHA inhiben actividades enzimáticas de fosfotransferasa y cinasas. Así, Salas en 1965 describió cómo el ácido cítrico inhibía de forma significativa la glucosa-6-fosfotransferasa y la actividad de la fructocinasa (4). Por otro lado, los AHA, por sí mismos, son sustratos que aceptan fosfatos para formar AHA fosforilados en ciertas vías metabólicas. Ichihara (5) describió la fosforilación del ácido glicérico a ácido 2-fosfoglicérico por la glicerato-cinasa. Por tanto, con lo que se sabe hasta el momento se cree que los AHA actúan disminuyendo la cohesión de los corneocitos al interferir con la formación de enlaces iónicos y que esta acción está mediada, al interferir con las funciones de enzimas que forman enlaces O–S y O–P, con enlaces de sulfatos y fosfatos respectivamente. Se podría aceptar 110

EL ÁCIDO GLICÓLICO Y LOS ALFA-HIDROXIÁCIDOS EN EL TRATAMIENTO DEL ACNÉ

que los AHA produzcan la disminución de la cohesión corneocítica mediante la inhibición de la biosíntesis de mucopolisacáridos, glucoproteínas, esteroles y fosfolípidos sulfatados y fosforilados en la superficie celular al inhibir la acción enzimática de la sulfotransferasa y la fosfotransferasa o cinasa. Recientemente se ha propuesto que los antagonistas de los AHA sean los AAA, moléculas que se forman por la vía de la acetilación del grupo alfa-hidroxi de los AHA, lo que se ha intentado comprobar mediante un estudio de aplicación tópica de AAA que produjo signos clínicos e histológicos de hiperqueratinización tanto en animales de experimentación como en humanos. Al aumentar la cohesión entre los corneocitos estos efectos eran los opuestos a los producidos por los AHA. Entre los productos más activos se encuentra el alfa-acetil-mandélico (AAMA) y el alfa-acetil-benzílico (AABA). Sin embargo, los mecanismos íntimos de producción de estos efectos se desconocen en la actualidad, aunque parecen relacionados con los enlaces iónicos. Se podría suponer que los AAA tuviesen importancia en la patogénesis de la queratinización y podría ocurrir que los AAA se produjesen en exceso, a nivel local, en las unidades pilosebáceas que tuviesen la capacidad de responder de forma especialmente intensa, causando la hiperqueratinización intrafolicular y, como consecuencia, se produciría la creación del comedón, que es la lesión primitiva del acné. También podría ocurrir que los AAA fueran queratogénicos de por sí, una propiedad positiva e independiente de los AHA. De hecho, investigaciones de Van Scott parecen probar que el uso tópico de AAA al 5% en vaselina mejora la descamación labial y la descamación excesiva de los pulpejos de los dedos de los pacientes en tratamiento sistémico con 13-cisretinoico.

El ácido glicólico en el tratamiento del acné y otras posibles indicaciones El ácido glicólico es un AHA que se constituye como un derivado de la molécula inicial del ácido acético, en forma de ácido hidroxiacético. Desde que en 1974 Van Scott (6) llamó la atención sobre la efectividad de los AHA en el tratamiento de la ictiosis se ha producido un incremento exponencial de su uso. Las investigaciones parecen mostrar que su efectividad se debe a un efecto de normalización de la queratinización, y recientemente Van Scott (7) ha descrito el adelgazamiento de la epidermis y Bernetein (8) el aumento de glicosaminoglicanos dérmicos. 111

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Su efectividad ha sido propuesta por Van Scott (9) y Moy (10) para el tratamiento de los cambios relacionados con el envejecimiento. Sin embargo, el primer estudio randomizado y controlado de AHA se realizó en 1996 por Ditre (2) para el tratamiento del fotoenvejecimiento y refería encontrar una discreta mejoría en dorso de antebrazos de 17 pacientes tras dos aplicaciones al día durante 6 días de una crema con una concentración del 25% de ácido láctico y glicólico o cítrico, en relación con un control que sólo se aplicó al vehículo. En el estudio histológico decía haber observado un adelgazamiento dermoepidérmico y un aumento de los depósitos dérmicos de mucopolisacáridos, colágeno y fibras elásticas subyacentes a los cambios clínicos. Sin embargo, ya nos hemos referido a la polémica desatada por este artículo. Se ha propuesto su uso en diversas dermatosis, incluyendo ictiosis, xerosis o piel «seca» y desórdenes que se asocien con la hiperqueratinización del epitelio folicular. Hay estudios recientes que han comunicado que a altas concentraciones los AHA pueden producir epidermólisis, por lo que se ha propuesto incluir entre sus indicaciones el tratamiento de queratosis seborreicas, queratosis actínicas y verrugas, procesos que están relacionados de alguna manera con la hiperplasia epidérmica y la retención del estrato córneo. Para el tratamiento de los comedones del acné se prefieren las cremas a vehículos en forma de líquido o gel. Las concentraciones de los AHA pueden variar del 5% al 10%, dependiendo de la tolerancia de la piel. En parte a causa de su mayor efectividad, algunos autores prefieren ácido glicólico, mandélico y benzílico. Se ha propuesto que se formule en un vehículo consistente, en una fórmula a base de agua, etanol y propilenglicol en proporción 4:2:2. La frecuencia de aplicación variará según el grado de mejoría y los signos de irritación que se presenten, aunque en la mayoría de los casos se propone dos aplicaciones diarias. Los comedones mejoran en un plazo de 3 meses. Después de la mejoría se deben continuar las aplicaciones a dosis suficientes para mantener libres de obstrucción los orificios foliculares. El mecanismo de acción del ácido glicólico en el tratamiento del acné se basa en su capacidad de producir una epidermólisis profunda mediante altas concentraciones del ácido, del 50% al 70%, en pápulas y pústulas, según Murad (11) y Brody (12). Pero además está el potencial de corrección de la hiperqueratinización que había sido publicado por Van Scott (13) y Murad (11). Dado que tanto los alfa-hidroxiácidos como los ácidos frutales son eficaces en distintos procesos que se caracterizan por una queratinización anormal, como es el caso del acné, se ha realizado un estudio a doble ciego con 150 pacientes afectos de acné leve y moderado y se comparó la efectividad de la gluconolactona alfa-hidroxiácido al 14% en solución, con una loción con peróxido de benzoilo al 5%. Los resultados de este estudio po112

EL ÁCIDO GLICÓLICO Y LOS ALFA-HIDROXIÁCIDOS EN EL TRATAMIENTO DEL ACNÉ

nen de manifiesto que ambos productos mejoran de forma significativa las lesiones ocasionadas por el acné (14). Los efectos de la utilización a largo plazo del ácido glicólico determina un aumento de la síntesis de colágeno dérmico, así como de la concentración dérmica de mucopolisacáridos y fibras elásticas (15), y el uso crónico del ácido glicólico determina la corrección del engrosamiento epidérmico sin cicatrices y mejora la textura cutánea. Sin embargo, todas estas hipótesis necesitan ser comprobadas de forma rigurosa y definitiva mediante un ensayo clínico randomizado, controlado y a doble ciego. Wang (16) ha realizado un estudio en 40 pacientes asiáticas con acné leve o moderado y refiere encontrar cierto empeoramiento del aspecto del paciente al inicio del tratamiento, que justifica por la eliminación del contenido de los comedones (17) y llama la atención sobre la mejoría de las lesiones hiperpigmentadas, posiblemente por la epidermólisis de la piel melanótica y la reepitelización por un tegumento sin estas alteraciones o bien por efecto directo del ácido glicólico, como ha sido propuesto para el ácido ascórbico por Moy (18). Los pacientes con quistes o cicatrices no son buenos candidatos para esta terapia y, sin embargo, se observa mejoría del fotoenvejecimiento y de la textura cutánea tras la aplicación del tratamiento. Los efectos secundarios que se han descrito en el tratamiento del ácido glicólico han sido escasos, pero varían desde una hiperpigmentación postinflamatoria, que en algunos casos puede ser permanente, y erupciones eritematosas irritativas, hasta sobreinfecciones, en especial por herpes simple, entre las más frecuentes (16). En cuanto a su efecto sobre la función barrera cutánea, Berardesca (19) ha publicado un estudio en el que concluye que el tratamiento con AHA produce una mejora de la reactividad de la barrera con una resistencia aumentada a la irritación cutánea inducida por lauril sulfato sódico, por lo que lo ha propuesto como tratamiento preventivo para la dermatitis de contacto y enfermedades cutáneas asociadas a la alteración de la barrera cutánea, aunque este efecto todavía no ha sido confirmado mediante un ensayo clínico controlado. Por último, cabe destacar el reciente artículo de Spellman de 1998 (20), en el que refiere haber observado que la asociación de ácido glicólico y ácido azelaico permite obtener un buen resultado de las lesiones acneicas, con menor número de efectos colaterales indeseables, posiblemente porque el ácido glicólico posibilita la mejor penetración del ácido azelaico a través de la epidermis. El ácido glicólico está siendo utilizado en la actualidad en múltiples preparaciones cosméticas (4-10%) para tratamiento de ictiosis y trastornos derivados, así como para el tratamiento del fotoenvejecimiento, y está siendo ampliamente difundido para su uso en otro gran número de patologías 113

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que se relacionen con una alteración de la queratinización y dentro de ellas en el tratamiento del acné (21), en el que algunos autores quieren ver a un posible sustituto de los retinoides. El ácido glicólico ha tenido un amplio eco entre los dermatólogos, en especial los que no tenían práctica previa en peeling de otros tipos y por su fácil adquisición, a veces gratuita (obsequio de las casas comerciales), se está empleando en gran cantidad de gabinetes de estética, pero en nuestra experiencia hemos tenido escasos resultados positivos. Desde nuestro punto de vista, coincidimos con Guzzo (22) cuando afirma que los tratamientos basados exclusivamente en ácido glicólico no están suficientemente probados y se carece de estudios bien randomizados, controles a doble ciego, que den seguridad de su eficacia, eficiencia y seguridad. Además, gran parte de las publicaciones están incursas dentro de los que podríamos llamar «conflictos de intereses», ya que están realizadas por autores con implicaciones económicas en los laboratorios fabricantes de líneas de productos formulados a base de ácido glicólico o alfa-hidroxiácidos. REFERENCIAS
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EL ÁCIDO GLICÓLICO Y LOS ALFA-HIDROXIÁCIDOS EN EL TRATAMIENTO DEL ACNÉ

12. Brody HJ. Chemical Peeling. St Louis: Mosby-Year Book, 1992; 66. 13. Van Scott EJ, Yu RJ. Alpha hydroxy acids: therapeutic potentials. Can J Dermatol 1989; 1:2108. 14. Hunt MJ, Barnetson RS. A comparative study of gluconolactone versus benzoyl peroxide in the treatment of acne. Australas J Dermatol 1992; 33:131. 15. Ditre CM. Alpha hydroxy acid peels-high concentration. 10th Annual Dialogues in Cosmetic Dermatology. Scottsdale, 1995. 16. Wang CM, Huang CL, Hu CTS, Chan HL. The effect of glycolic acid on the treatment of acne in Asian skin. Dermatol Surg 1997; 23:23. 17. Moy LS. Superficial chemical peels with alpha-hydroxy acids. En: Robinson JK, Arndt KA, Leobit PE, et al (eds.). Atlas of Cutaneous Surgery. Philadelphia: WB Saunders, 1996; 345. 18. Moy LS, Murad H, Moy RL. Superficial chemical peels. En: Wheeland RG (ed.). Cutaneous Surgery. Philadelphia: WB Saunders, 1994; 463. 19. Berardesca F, Distante F, Vignoli GP, Oresajo C, Green B. Alpha hydroxyacids modulate stratum corneum barrier function. Br J Dermatol 1997; 137:934. 20. Spellman MC, Pincus SH. Efficacy and safety of azelaic acid and glycolic acid combination therapy compared with tretinoin therapy for acne. Clin Ther 1998; 20:711. 21. Zerpa Díaz JR. Ácido glicólico. En: Piquero Martín J (ed.). Acné: manejo racional, 2.a ed. Santafé de Bogotá: Panamericana Formas e Impresos SA, 1995; 229. 22. Guzzo CA, Lazarus GS, Werth VP. Farmacología dermatológica. En: Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Goodman Gilman A, Goodman & Gilman (eds.). Las bases farmacológicas de la terapéutica, 9.a ed. México: McGraw-Hill Interamericana, 1996.

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Antibioterapia tópica y oral en el acné
Enrique Gargallo Santa-Eulalia

Desde 1951, cuando Andrews y Domokos describieron por primera vez el empleo de la tetraciclina y estrógenos en el tratamiento del acné vulgar, se han estudiado diversos antibióticos eficaces para el tratamiento de dicha enfermedad. La utilización de antibióticos por vía oral a largo plazo y la posibilidad de resistencias cada vez más comunes en nuestros tiempos, por el uso inadecuado de los antibióticos, hace que no estén exentos de efectos secundarios, por lo que se imponen ciertas limitaciones a su uso. Lo anterior hizo que se comenzara a utilizar antibióticos tópicos, que presentan como ventajas su escasa resistencia a nivel sistémico y que su aplicación se limite a la zona afectada, respetando las zonas no afectadas. Se han realizado estudios con el fin de determinar los antibióticos tópicos más efectivos, cuáles son las concentraciones más adecuadas y los mejores excipientes para facilitar su penetración y minimizar los problemas irritativos ocasionados por su uso. Krause, en 1968, demostró la reducción de los niveles de ácidos grasos libres en la superficie cutánea tras la aplicación tópica de tetraciclina. Fulton y Pablo, en 1974, a la vez demostraron la efectividad de la eritromicina tópica, y en 1976 Resh y Stoughton la de la clindamicina tópica. El tratamiento con antibióticos tópicos durante períodos largos de tiempo, hace que aparezcan bacterias resistentes al Propionibacterium acnes, conllevando a la disminución de su eficacia y al desarrollo de bacterias resistentes de la flora bacteriana, comprometiéndose el tratamiento de infecciones sistémicas graves por estas bacterias. Crawford y cols. observaron que la incidencia de cepas resistentes al Propionibacterium acnes en pacientes tratados con eritromicina y clindamicina tópica era de un 20% de los enfermos tratados durante 2-12 meses. Cuando se hacía resistente a uno también lo hacía con respecto al otro, desapareciendo esta resistencia al cabo de 1 o 2 meses de dejar el tratamiento. Otros autores han comprobado la resistencia cruzada de la eritromicina tópica con la tetraciclina por vía oral. Para evitar este efec117

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to se ha propuesto la utilización del antibiótico junto al peróxido de benzoilo. Algunos trabajos demuestran que la eritromicina y la clindamicina pueden originar cepas resistentes de Staphylococcus epidermidis, produciendo por sí mismo infecciones sistémicas en pacientes imnunodeprimidos o con prótesis quirúrgicas y transferir dicha resistencia al Staphylococcus aureus. Los antibióticos orales más utilizados en nuestro país son las tetraciclinas y derivados (minociclina, doxiciclina, demeclociclina, oxitetraciclina), los macrólidos (eritromicina, josamicina, midecamicina, roxitromicina) y los lincosánidos (clindamicina y lincomicina). Tetraciclinas y derivados Las tetraciclinas y derivados son antibióticos bacterióstaticos que inhiben los procesos de síntesis de proteínas en la bacteria. Desde el punto de vista microbiológico todas las tetraciclinas pueden considerarse equivalentes; las diferencias son de tipo farmacocinético. Las tetraciclinas más antiguas –clortetraciclinas, tetraciclinas y oxitetraciclinas– tienen una semivida biológica de unas 6-10 horas y precisan por lo general de tres a cuatro tomas diarias, mientras que las demás tienen una semivida de 12-18 horas y permiten una administración de dos a tres veces al día. La doxiciclina puede ser administrada una sola vez al día, y a pesar de que las diferencias no son muy significativas, en caso de tratamientos de larga duración puede facilitar el cumplimiento de la prescripción, por la comodidad de la toma. La doxiciclina y la minociclina se inactivan en el hígado y se eliminan por heces. Las restantes se eliminan inalteradas por el riñón y están contraindicadas en casos de insuficiencia renal, por el riesgo de acumulación y posible agravamiento de la insuficiencia. La doxiciclina es probablemente el mejor antibiótico del grupo, teniendo en cuenta que se absorbe por vía oral en más del 90% y se puede administrar en una o dos tomas diarias, pudiendo utilizarse sin grandes problemas en casos de insuficiencia renal. La clortetraciclina se inactiva en el organismo antes de eliminarse, pero no debe ser usada en insuficiencia renal, porque puede agravar el cuadro. La minociclina tiene efectos secundarios muy parecidos y un espectro de acción amplio, pero tiene una incidencia algo más elevada de efectos secundarios de tipo mareos, ataxia, vértigos… La demeclociclina no tiene ninguna ventaja especial y presenta la mayor incidencia de reacciones de fotosensibilización de todas las tetraciclinas. Debería evitarse su uso en verano y en regiones soleadas. 118

ANTIBIOTERAPIA TÓPICA Y ORAL EN EL ACNÉ

Macrólidos y lincosánidos Los macrólidos y lincosánidos son dos grupos de antibióticos de estructura química diferente, pero con muchas similitudes en su acción. Son antibióticos bacteriostáticos (bactericidas a dosis altas) que se unen a la fracción ribosómica 50S, impidiendo la síntesis de proteínas bacterianas. El espectro antibacteriano se parece mucho al de la bencilpenicilina, es decir, son activos frente a gram +, aunque hay algunos que también son sensibles a algunos gram –. Hay resistencia cruzada al menos parcial. Las bacterias resistentes a eritromicina pueden ser sensibles a otro macrólido o a la clindamicina, pero las que muestran resistencia a macrólidos alternativos o a la clindamicina, por lo general, son refractarias a eritromicina. Macrólidos La eritromicina fue el primer macrólido descubierto, es el más utilizado y el que sirve de patrón para comparar a los demás. Los inconvenientes de la eritromicina son la necesidad de cuatro tomas al día y a la rápida inactivación en el medio ácido del estómago. La forma tradicional de resolver este último problema es administrarla en forma de ésteres y sales, menos susceptibles de ataque por el ácido. El estearato y el etilsuccinato son parcialmente sensibles a la inactivación ácida y es conveniente administrarlos al menos una hora antes de las comidas para conseguir mejor absorción. El estolato es mucho más resistente a la inactivación y su acción es independiente del contenido gástrico, pero tiene el inconveniente de producir en raros casos ictericia colestática reversible. El desarrollo de los macrólidos se ha orientado a conseguir derivados con mejor estabilidad en medio ácido, mejor farmacocinética, mejor tolerancia gástrica y naturalmente mayor espectro y actividad antibacteriana. Los sucesivos macrólidos han mejorado parcialmente la farmacocinética de la eritromicina, pero la acción antibacteriana sigue siendo muy parecida. Sólo recientemente han aparecido diferencias dignas de mención. Si hubiese que buscar un sustituto general a la eritromicina, la claritromicina sería posiblemente la mejor elección. Bien documentada con dos tomas diarias, estable en medio ácido, relativamente buena tolerancia gástrica, acción antibiótica igual o superior a la eritromicina en casi todas las especies sensibles a macrólidos y con actividad en gérmenes que usualmente responden mal a aquélla. Con todo, las mejoras sobre la eritromicina desde el punto de vista práctico son bastante escasas. 119

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Lincosánidos La clindamicina tiene mejor absorción oral, mayor eficacia y menos efectos adversos que la lincomicina, y es claramente el medicamento de elección. De todas formas, pese a ser medicamentos muy usados en España, la mayoría de los autores consideran que estos antibióticos no tienen demasiada aplicación por ser su espectro superponible a los macrólidos y otros fármacos que no tienen riesgo de colitis pseudomembranosa. Mecanismo de acción Los antibióticos ejercen su mayor efecto en las formas inflamatorias a través de su acción bacteriostática o bactericida sobre el Propionibacterium acnes, produciendo su inhibición o destrucción. Algunos trabajos nos indican que el Propionibacterium acnes tiene un papel en la comedogénesis, por ello pacientes en tratamiento antibiótico muestran una reducción en la formación de nuevos comedones. Se ha observado mediante ultramicroscopia que existen un gran número de Propionibacterium acnes en la luz de los folículos sebáceos adyacentes a los sitios de queratinizacion anormal, y Kligman en un trabajo constató que extractos de suspensión de Propionibacterium acnes son comedogénicos en la oreja del conejo. A pesar de ello, otros autores discrepan de lo anterior, por lo que deberemos esperar a nuevas investigaciones. Aunque las causas de la comedogénesis en las paredes del folículo permanecen desconocidas, Plewig y Kligman, en el acné inflamatorio, sugieren que la quimiotaxis de los polimorfonucleares hacia el comedón es el primer paso hacia las lesiones inflamatorias. Las exoenzimas producidas por Propionibacterium acnes son la lipasa, hialuronidasa, proteasa, neuraminidasa y condroitinsulfatasa, que actúan en el desarrollo de la respuesta inflamatoria. Los estudios de Webster nos indican que el Propionibacterium acnes es capaz de inducir la liberación de hidrolasa lisosomal, por lo que los leucocitos polimorfonucleares pueden contribuir a la ruptura de la pared folicular y a la iniciación de la respuesta inflamatoria. El clorhidrato de tetraciclina, la eritromicina base y clorhidrato de clindamicina producen una disminución en la respuesta quimiotáctica de los leucocitos; pudiendo ser un mecanismo adicional, por lo que tanto los antibióticos orales y tópicos son efectivos en el tratamiento del acné inflamatorio. Ningún antibiótico tiene efecto en la tasa de producción o composición del sebo. Al actuar sobre el Propionibacterium acnes disminuye la producción de lipasa y de ácidos grasos, incrementando los triglicéridos. De las diversas formas de llegada del antibiótico oral a los folículos, parece que predomina la que se produce a través de los vasos sanguíneos dér120

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micos que difunden por el epitelio folicular y así penetra en el folículo sebáceo. Si el antibiótico es liposoluble a través de la glándula sebácea podría acceder al folículo. Los trabajos que investigan la efectividad de un antibiótico tópico se basan en: a) La demostración de la acción antibacteriana sobre el Propionibacterium acnes mediante: – Métodos directos de recuento de gérmenes en superficie o cultivo de comedones. Mientras que en la clindamicina los resultados han sido claros, no ocurre lo mismo con la eritromicina y las tetraciclinas y es probable que se deba a que son bacteriostáticos y en el comedón, inhiben al Propionibacterium acnes, pero no lo destruyen, con lo que en el cultivo el antibiótico se diluye, multiplicándose las bacterias de nuevo. – Métodos indirectos midiendo los niveles de ácidos grasos libres de la superficie cutánea que depende directamente del metabolismo del Propionibacterium acnes. Se ha demostrado la reducción de los niveles de los ácidos grasos libres tras el tratamiento tópico con eritromicina, clindamicina y tetraciclina. b) Estudios clínicos a doble ciego, observando en un grupo de enfermos la mejoría de las lesiones no inflamatorias (comedones), e inflamatorias tras 8 o 12 semanas de tratamiento y tras comprobar los posibles efectos secundarios. Se ha observado que la eritromicina y demeclociclina tópicas disminuyen el eritema y las pústulas inducidas por el yoduro potásico. Antibióticos tópicos Los antibióticos tópicos están indicados en el acné con predominio de lesiones inflamatorias y pustulosas, clasificado generalmente como de tipo leve o moderado. Por lo general, se aplican dos veces al día. En nuestro país actualmente se emplean la clindamicina, eritromicina y minociclina; otros antibióticos que se han estudiado como el cloranfenicol, minociclina, kanamicina, neomicina, tobramicina, penicilina y rifampicinas han sido descartados; la lincomicina, que en un principio se utilizó, se comprobó que puede provocar mayor número de comedones. Se emplean al 1% la clindamicina en forma de solución hidroalcohólica y gel; eritromicina en forma de solución al 1%, 1,5% y al 2%, en gel al 2% y al 3%, y al 3% en pomada; la meclociclina al 1% en forma de crema. La clindamicina parece que actúa más sobre las lesiones inflamatorias, mientras que la eritromicina actúa más sobre los comedones. 121

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El 70% de los pacientes mejoraron de sus lesiones tanto pústulas como pápulas, e incluso disminuyó el número de comedones; sin embargo, no hubo modificación en nódulos y quistes. Al principio de la segunda semana de tratamiento comienza apreciarse la mejoría, obteniéndose la máxima respuesta entre la 6-8 semana. La eficacia de la clindamicina al 1% y la eritromicina al 1,5% en solución es similar al peróxido de benzoilo al 5% en gel, y de igual forma la clindamicina al 1% y la tretinoína al 0,025%, pero se ha observado mediante diversos estudios que el peróxido de benzoilo y la tretinoína son más eficaces con respecto a los comedones. La tetraciclina en dosis de 500 mg/ día presenta una eficacia similar a la clindamicina al 1%, eritromicina al 1,5% o la meclociclina al 1%. Cada vez con más frecuencia se asocian varios fármacos, por lo que los numerosos estudios nos demuestran la mayor efectividad de la combinación de antibióticos tópicos con peróxido de benzoilo o tretinoína, siendo la irritación menor si se aplican juntos que por separado. Este sinergismo puede ser debido a que la acción queratolítica del peróxido de benzoilo y la tretinoína facilitan la penetración del antibiótico en el folículo. Además, en el caso del peróxido puede sumarse su acción antibacteriana haciendo más difícil la aparición de resistencias del Propionibacterium acnes. La clindamicina y la eritromicina no deben utilizarse simultáneamente, debido al antagonismo in vitro que se ha observado. Tanto la tetraciclina como la demeclociclina no deben utilizarse durante el embarazo, mientras que la clindamicina se ha utilizado durante el último trimestre del embarazo, tanto en forma oral como intravenosa, no presentando problemas secundarios ni aumento de riesgo de colitis pseudomembranosa. Aunque se han prescrito numerosas pomadas y cremas que contenían otros antibióticos, corticoides o combinación de ambos, lejos de mejorar la afección pueden empeorarla, provocando sensibilizaciones, acnés esteroideos y cosméticos. Tetraciclina tópica Fue el primer antibiótico utilizado en forma de solución hidroalcohólica al 0,5%, a la que se añadió dimetilsulfóxido para facilitar la penetración en los folículos. La efectividad en comparación con los otros antibióticos tópicos es menor, como se ha comprobado en diversos estudios. Los efectos secundarios, aunque poco importantes, son mal aceptados, produce escozor tras la aplicación, coloración amarillenta en la cara y fluorescencia con la luz ultravioleta. En algunos casos se ha descrito eczema de contacto. La sensibilización al igual que la clindamicina y la eritromicina es excepcional. 122

ANTIBIOTERAPIA TÓPICA Y ORAL EN EL ACNÉ

Clindamicina tópica Se utiliza tanto en forma de clorhidrato como de fosfato, pero sólo se ha comercializado esta última forma. Stoughton observó que era el único antibiótico que esterilizaba el folículo. En estudios comparativos se ha mostrado tan eficaz como las tetraciclinas orales, el peróxido de benzoilo, el ácido retinoico o la eritromicina, y más eficaz que la tetraciclina tópica. Se utiliza como excipiente el dimetilsufóxido o N-metil-2-pirrolida porque facilitan la absorción percutánea. La tolerancia es excelente, si bien en algunos pacientes puede producir alguna irritación debido sobre todo al excipiente, más en solución hidroalcohólica que en la emulsión o el gel. Aunque se ha descrito algún caso de alergia de contacto, la sensibilización es muy rara. Se han descrito dos casos de colitis pseudomembranosa, en uno se utilizó en combinación con el peróxido de benzoilo y en el otro se utilizó en forma de fosfato, por ello se ha estudiado su efecto sobre la flora intestinal, sin que podamos en este momento tener una aclaración suficiente. Siegle y cols. aislaron Clostridium difficile en cuatro de los 19 pacientes tratados durante 8 semanas, y en ninguno de los 10 que formaban el grupo control, y aunque no tuvieron diarrea, se demostró citotoxina clostridiana en dos de los pacientes. Eritromicina tópica La eritromicina se utiliza a las concentraciones de 1,5%, 2% y 3% en solución hidroalcohólica, gel o crema. En España se ha comercializado al 2% en solución hidroalcohólica y en gel. Thomas y cols. realizaron un estudio comparativo con la eritromicina frente a clindamicina, no observándose diferencias entre ellas y obteniendo una respuesta buena o excelente; en otro estudio realizado por Shalita en 1984 confirmaba lo anterior. La tolerancia es buena, aunque en ocasiones puede producir eritema y sequedad cutánea acompañada de descamación y prurito, quizá con mayor frecuencia que en la eritromicina, observándose que lo anterior está muy relacionado con el excipiente hidroalcohólico. Se han descrito casos de dermatitis alérgica de contacto; un caso de urticaria se inició a los 2 días del comienzo del tratamiento, pero el paciente no completó el estudio. Otros trabajos demuestran la utilidad de la combinación con acetato de zinc al 1-2%, siendo los resultados superiores a la eritromicina o clindamicina solas, lo que se cree se debe a la mayor penetración en los comedones y al propio efecto antiacneico del acetato de zinc. 123

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Meclociclina tópica El sulfosalicilato de meclociclina es un derivado de la oxitetraciclina que presenta una mayor actividad sobre el Propionibacterium acnes que el clorhidrato de tetraciclina. Se utiliza al 1% en forma de crema, siendo suficiente un par de aplicaciones al día. Minimiza los efectos irritantes de las tetraciclinas tópicas, aunque la coloración amarillenta de la piel y el olor desagradable hace que sea rechazada por algunos pacientes. Para Hjorth tiene actividad similar a 500 mg/día de tetraciclina oral. Antibióticos orales Tetraciclinas orales Las tetraciclinas producen la destrucción del Propionibacterium acnes y disminuyen la concentración de ácidos grasos en los folículos sebáceos. Las tetraciclinas a una dosis de 250 mg tres o cuatro veces al día representan una elección barata, inocua y eficaz en la mayoría de los casos. El más utilizado es el clorhidrato de tetraciclina en dosis de 250 a 1.000 mg diarios; se aconseja 500 mg dos veces al día, para posteriormente disminuir a 500 mg/ día y 250 mg/día. La dosis inicial puede mantenerse durante varios meses. Pueden transcurrir 3 o 4 semanas antes de que se observe una mejoría. Baer ha descrito buenos resultados en 27 de los 33 pacientes con acné a una dosis de 1 g dos veces al día entre 4 y 15 meses. Los efectos secundarios fueron frecuentes pero triviales. Es preferible su administración una hora antes de las comidas, o dos horas después de la ingesta para favorecer la absorción. Hay que tener en cuenta que la combinación con el hierro y el calcio hace reducir su absorción en un 50%. Es recomendable no administrarla en mujeres que tomen anticonceptivos orales. Las molestias más frecuentes son los síntomas gastrointestinales y la tinción de los dientes en el desarrollo, lo que hace que no se recomiende en niños menores de 10 años o en embarazadas. En ocasiones puede provocar vaginitis o escozor perianal en un 5% de los pacientes. Fox en 1976 describió que la toxicidad a las tetraciclinas se puede manifestar en forma de enfermedad multisistémica, y a veces puede también producirse fototoxicidad. Un comité de la American Academy of Dermatology estableció que las tetraciclinas son tan seguras como la eritromicina y que no debe realizarse ningún parámetro de laboratorio durante su administración; no obstante, por el posible aumento de transaminasas y fosfatasas alcalinas, anemia neutropénica y eosinofilia, sería recomendable controlar estos parámetros; así, Sauer no observó efectos nocivos en 325 pacientes que habían recibido te124

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traciclinas durante 3 años seguidos, a excepción de una hiperbilirrubinemia pasajera con ictericia leve. Tanzman sólo observó cuatro casos de efectos secundarios en los 70.297 pacientes que habían sido tratados. Como efectos colaterales, además, debemos mencionar la hipertensión endocraneal y la diabetes insípida, esta última en relación principalmente con la demeclociclina y la doxiciclina. Una complicación poco frecuente es el desarrollo de foliculitis gram negativas en pacientes con antibioterapia prolongada. Por lo general aparecen pústulas sobre una zona muy inflamatoria (Klebsiella) o bien nódulos indoloros debido a Proteus. En ambos casos el tratamiento idóneo se efectúa con la ampicilina. La hepatotoxicidad y la nefrotoxicidad son raras, así como las ulceraciones esofágicas evidenciadas por dolor y salivación, siendo excepcional la pancreatitis inducida por tetraciclinas. Lane y Williamson en un estudio doble ciego realizado en 51 pacientes observaron una respuesta positiva en un 73% de los casos. Por otro lado, Womng y cols. en su estudio, donde unieron a los 250 mg de tetraciclinas cuatro veces al día 600 mg de ibuprofeno, comprobaron que la asociación tenía el doble de efectividad que si se daban los dos fármacos por separado, por lo que preconizan que la unión a un antiinflamatorio no esteroideo puede ser eficaz en casos en los cuales por circunstancias no se pueda utilizar la isotretinoína. Minociclina oral La posología de la minociclina es de 50 o 100 mg dos veces al día, y aunque puede ingerirse con alimentos, es preferible la ingestión media hora antes, afectándose menos con la presencia de leche y alimentos en comparación con la tetraciclina debido al alto grado de absorción proximal. Hubell y cols., en un estudio aleatorio doble ciego, observaron que la administración de 100 mg de minociclinia era superior a 500 mg de tetraciclina. Los efectos colaterales son parecidos a todas las tetraciclinas; así se han descrito alteraciones vestibulares del tipo ataxia, vértigo y lipotimias. Este efecto es debido a la liposolubilidad y penetración en el sistema nervioso central, y algunas estadísticas indican que aparece entre un 50-90% de los pacientes. Estos síntomas desaparecen al cabo de 48 horas de la suspensión del tratamiento. Se han observado alteraciones pigmentarias pardas, pardo-negruzcas o azul-grisáceas tanto a nivel local en áreas expuestas al sol o previa inflamación, así como general. La exacta naturaleza del pigmento es variable y pudiera ser una mezcla de sustancias como hemosiderina y derivados metabólicos de la minociclina. Acumulaciones similares han sido descritas en 125

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dientes, huesos y tiroides. Estas alteraciones pigmentarias suelen desaparecer lentamente una vez que se ha suspendido la minociclina. Eritromicina oral Es el segundo antibiótico de elección, se indica cuando existe intolerancia a las tetraciclinas o cuando no se obtiene una respuesta terapéutica a la dosis de 250 mg cuatro veces al día de tetraciclina. Se prefiere la eritromicina base o el estearato por su tolerancia. Gammon y cols. utilizaron la eritromicina base 333 mg tres veces al día durante 4 semanas, y luego una vez al día durante 8 semanas, observando que era tan eficaz como 500 mg de tetraciclina tres veces al día. Cuando se administra de forma prolongada presenta en numerosos pacientes intolerancia gastrointestinal, riesgo de resistencia bacteriana y en raras ocasiones puede ocasionar pruritos vaginales; el estolato produce ictericia colestática con más frecuencia que las demás formas que comienza a los 10-20 días de tratamiento. Inicialmente suelen presentarse náuseas, vómitos y dolores abdominales que se asemejan a los de colelitiasis aguda y poco después aparece la ictericia, que puede ir acompañada de fiebre, eosinofilia y aumento de transaminasas. El cuadro se resuelve a los pocos días de suspender el tratamiento, y se piensa que es debido a la hipersensibilidad, por lo que no es recomendable su uso en el tratamiento del acné. Es menos probable que la eritromicina interfiera en la acción de las píldoras contraceptivas si se compara con lo que ocurre con las tetraciclinas. Clindamicina oral La dosis es de 150 mg tres veces al día al principio, y luego se irá reduciendo gradualmente cuando se controle el cuadro. Es un antibiótico excelente para el tratamiento del acné en su forma tópica, pero no es droga de elección en tratamiento por vía oral debido a la aparición de casos de colitis pseudomembranosa, que han limitado su utilización. Comienza con una diarrea acuosa entre el cuarto y el noveno día del inicio del tratamiento, con dolores espásticos abdominales, fiebre y leucocitosis, aparece mucus y sangre en heces. La sigmoidoscopia muestra lesiones de tipo pseudomembranoso en la mucosa del colon y recto. La diarrea suele cesar espontáneamente a las 1-2 semanas de suspender el tratamiento, pero hay casos de colitis persistente que pueden llegar a ser mortales. El pronóstico de la colitis pseudomembranosa ha mejorado mucho con el descubrimiento, tras hallarse que es debida a una infección por Clostridium difficile. Ello ha permitido mejorar los métodos diagnósticos (ELISA) y es126

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tablecer tratamiento específico. El tratamiento de elección es la vancomicina por vía oral 125-500 mg cada 6 horas durante 5-10 días. Cunliffe observó diarreas en nueve de un total de 70 pacientes en tratamiento, pero no observó ningún caso de colitis pseudomembranosa. Asimismo, Besler en un estudio consideró la aparición de diarrea excepcional. De todas formas, el comité de la American Academy of Dermatology autorizó la clindamicina con ligeras reservas como segundo antibiótico de elección. De todas formas, el hecho de disponer de los retinoides orales hace que su uso sea muy restringido. Demeclocina oral La demeclocina se utiliza a dosis de 300-600 mg/día, aunque es muy efectiva no es aconsejable por las reacciones de fotosensibilidad. Diaminodifenilsulfona Se ha utilizado durante años en el tratamiento del acné severo hasta la llegada de la isotretionina. La dosis era de 100 mg/día y se continúa durante varios meses, notando los pacientes una mejoría entre el cuarto y sexto mes de tratamiento. La administración conlleva un estudio mensual del hemograma, ya que puede ocasionar anemia hemolítica, pudiendo ser muy grave si existe deficiencia en la 6-glucosa fosfato deshidrogenasa. También se ha descrito algún caso de agranulocitosis. Debido a la metahemoglobina, se debe advertir al paciente de la eventual coloración azulada en labios/uñas que obligaría a la suspensión del tratamiento. Otros efectos secundarios pueden ser la taquicardia, anorexia, náuseas, vómitos, cefaleas, nerviosismo, insomnio, visión borrosa, parestesia, hematuria, prurito y rash cutáneo; las reacciones antes citadas son reversibles con la supresión de la droga. En ocasiones, la asociación con las tetraciclinas hace que se puedan reducir las dosis de ambas. Sulfonamidas El sulfisoxazol o el sulfametoxazol se toman en dosis de 2 g/día hasta conseguir una buena respuesta, y a continuación se mantiene con 1 g/día; se ha empleado en el tratamiento del acné conglobata. El trimetoprim-sulfametoxazol, la asociación de 80 mg de trimetoprim y 500 mg de sulfametoxazol, administrada una vez al día, puede ser de cierta utilidad. Presenta baja toxicidad y los efectos colaterales de las sulfamidas. En general no se emplean, sino es por casos rebeldes a los antibióticos. Las erupciones pueden ser frecuentes. 127

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Hormonoterapia en el acné
Ricardo J. Bosch García

Justificación y bases El empleo de hormonas en el tratamiento del acné se basa lógicamente en el papel preponderante que éstas tienen en la patogenia de este trastorno. Esta relación es conocida desde antiguo y se desprende tanto de datos epidemiológicos y clínicos como de los amplios conocimientos fisiopatológicos disponibles en la actualidad, que ligan hormonas, secreción sebácea y acné (tabla I). El acné se presenta de manera preferente en determinados períodos de la vida, en íntima relación con cambios hormonales importantes. La pubertad y sus aledaños, con el inicio de la secreción hormonal por parte de las gónadas, constituye uno de los momentos claves para su desarrollo (1). El acné, salvo situaciones hormonales especiales, no existe antes de la adolescencia ni en los eunucos (2). Por otro lado, especialmente en los acnés de inicio tardío, no es infrecuente su asociación con otras alteraciones de reconocido trasfondo hormonal como la seborrea, la caída del cabello y el hirsutismo. La compleja fisiopatología del acné ha sido descrita ampliamente en otro apartado de esta publicación. De todas formas debemos destacar de nuevo aquí los elementos fundamentales para el desarrollo del proceso, la hipersecreción sebácea y la obstrucción folicular. El papel de las hormonas en esta última alteración es controvertido, pues parece más probable que la responsable sea la irritación provocada por la propia secreción grasa. No hay dudas, sin embargo, acerca del papel decisivo que tiene la situación
Tabla I. Datos clínicos y epidemiológicos que avalan la correlación hormonas-secreción sebácea-acné

1. 2. 3. 4. 5. 6.

Predominio del acné en períodos de cambio hormonal. Relación directa entre hipersecreción sebácea y acné. Asociación frecuente de acné con seborrea, hirsutismo y alopecia. Control hormonal (fundamentalmente androgénico) de la secreción sebácea. Ausencia de acné en prepúberes y eunucos. Desarrollo de lesiones acneicas con anabolizantes con acción androgénica.

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hormonal en el exceso de secreción sebácea, actuando lógicamente sobre un terreno predispuesto, en el desarrollo del acné (3). Existe en general una correlación directa entre el nivel de secreción sebácea y acné, y no se presenta en situaciones en las que su tasa de producción es baja (4, 5).

Folículo pilosebáceo y hormonas El control funcional de la glándula sebácea es de tipo hormonal (6, 7). Lo ejercen básicamente los andrógenos, para los que existen receptores específicos (8), en especial en las glándulas sebáceas de la cara. El aumento de producción de los mismos durante la pubertad, proveniente del testículo en el varón y del ovario en la mujer, pero también de las glándulas suprarrenales un poco antes, provocan un claro aumento de la secreción sebácea, que va a ser fundamental en la presentación de acné hasta que el organismo se acomode. También otras hormonas tienen cierta actividad sobre el complejo pilosebáceo. El manejo terapéutico hormonal adecuado del acné exige conocer los efectos de cada una de ellas sobre sus distintos componentes, así como los detalles de su metabolismo que nos permitan su manipulación. Hormonas esteroideas Andrógenos. Los andrógenos estimulan la secreción sebácea tanto en animales como en el hombre, lo que constituye su principal efecto en el acné. Frenar la acción de los andrógenos sobre la glándula sebácea es en principio, por tanto, una buena estrategia terapéutica para el mismo. La testosterona es el principal andrógeno. En el varón se origina fundamentalmente en las células de Leydig del testículo, bajo el estímulo de la hormona luteinizante (LH). Su administración desencadena un incremento de hasta cuatro veces la secreción de sebo y un marcado aumento del tamaño de la glándula sebácea en la preadolescencia masculina (9). Además, esta sustancia estimula la producción sebácea extremadamente baja propia de los eunucos (12). En los varones adultos no hay respuesta de la secreción sebácea a la testosterona, por lo que se supone que las glándulas están bajo máximo estímulo. Su acción se desarrolla sobre sus órganos diana, en este caso las células sebáceas, en las que inducen además un aumento de las mitosis. Otros andrógenos estimulan la actividad sebácea (10). El más potente es la dehidrotestosterona, pero ésta se encuentra circulante en cantidades mínimas. También la dehidroepiandrosterona y la androstenodiona son activas, aunque con mucha menor potencia. Estos esteroides adrenocorticales 136

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son, sin embargo, la base para el mantenimiento de la secreción sebácea en el varón castrado y en la mujer, dando lugar por conversión en los órganos periféricos al 50% de la testosterona total. Del otro 50%, el 20% proviene del ovario y el 30% directamente de la glándula suprarrenal (11). Con vistas a una valoración y tratamiento correctos de los pacientes, es importante recordar que los andrógenos, esteroides C-19 derivados del androstano, se producen tanto en el varón como en la mujer, y son sintetizados en las gónadas, pero también en la corteza suprarrenal y en tejidos no endocrinos periféricos por transformación a partir de precursores poco potentes (12). Por otro lado, conviene recordar que los andrógenos circulan unidos a proteínas, la denominada globulina transportadora de hormonas sexuales (GTHS), y que sólo es activa la parte libre de las mismas, que es la que necesitamos determinar cuando estudiamos a un paciente. Existe diferente afinidad de esta proteína por los distintos tipos de hormonas sexuales, con predominio por los andrógenos y mayor cuanto más potentes sean los derivados. Esto hace que la porción de testosterona ligada sea de alrededor del 97% y que la disminución de la GTHS determine un aumento de los andrógenos libres, mientras que en caso de que ésta aumente sean los estrógenos los que vean aumentada su actividad, al elevarse la porción libre de los mismos. La determinación de esta proteína en ciertas situaciones hormonales anormales ha sido considerada de gran valor (13). La forma activa en la glándula sebácea es la 5-dehidrotestosterona, que se obtiene tras la difusión de la testosterona al interior de la célula. De todas formas, conviene recordar que como en todo tejido andrógeno sensible existen enzimas para la interconversión entre testosterona, androstenodiona y dehidroepiandrosterona. En las células de las glándulas sebáceas de la cara la que actúa es la 5-reductasa tipo 1, mientras que la tipo 2 está presente en la piel escrotal, epidídimo, vesículas seminales y próstata (14). La actividad de esta enzima, que está codificada en el cromosoma 5, muestra marcadas diferencias genéticas, que son determinantes en la mayor o menor tendencia a padecer acné. Una vez realizada la unión con el receptor citoplásmico específico esteroide-androgénico, por la que la 5-dehidrotestosterona tiene mayor afinidad y su unión es más persistente, ésta, a través de un cambio de conformación, la conduce al interior del núcleo. Allí ejerce su acción activando una RNA-polimerasa y formando RNA-mensajero, que en el citoplasma dará lugar a proteínas que determinan el aumento de mitosis y de la secreción. Estrógenos. Aunque su papel a nivel fisiológico parece poco importante, dosis farmacológicas de sustancias con actividad estrogénica producen una clara reducción de la actividad de la glándula sebácea, tanto en animales como en seres humanos. Es ésta, pues, una posibilidad terapéutica para el 137

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acné que ha sido empleada durante tiempo, pero cuyo uso exclusivo está en la actualidad prácticamente abandonado por sus múltiples inconvenientes. La menor eficacia antiseborreica de la aplicación tópica de estrógenos frente a su administración por vía general sugiere la posibilidad de que su actuación sea exclusivamente a nivel sistémico, suprimiendo la secreción de andrógenos gonadales, ya que los derivados de éstos disminuyen en la orina durante el tratamiento (15). Estudios en eunucos han demostrado la ausencia de repercusión en los andrógenos suprarrenales (6), e inclinan a pensar actualmente que los estrógenos tienen una auténtica acción frenadora periférica de la secreción sebácea, independientemente de que tengan también un efecto general por inhibición de la secreción de gonadotropinas. Otra acción estrogénica que puede de manera indirecta repercutir sobre el funcionamiento de la glándula sebácea es a través del aumento de la síntesis hepática de GTHS. De esta forma induce una reducción de la testosterona activa circulante y, por tanto, reduce la secreción grasa. Progestágenos. La progesterona en condiciones fisiológicas no parece influir en la secreción sebácea, y ésta tampoco se afecta por la administración exógena de cantidades conducentes a alcanzar cifras elevadas, propias de la fase luteínica. El uso de dosis mayores o el aporte de progestágenos sintéticos han demostrado estimular la glándula sebácea dentro de una actividad androgénica general (16, 17). De todas formas, los derivados sintéticos tienen actividades gestágena, estrogénica y androgénica variables. Incluso pueden tener acción antagonista sobre algunos receptores, y de hecho fue buscando un progestágeno sin efecto androgénico como se descubrió el acetato de ciproterona, el principal antiandrógeno conocido en la actualidad (18). La actividad androgénica de ciertos progestágenos y la progestágena de los antiandrógenos deberán tenerse en cuenta en su uso terapéutico. Esteroides anabolizantes. Estas sustancias han sido sintetizadas con el fin de conseguir actividad anabolizante, evitando la acción androgénica. La disociación de estas acciones sólo es posible parcialmente. Ello explica que su administración se acompañe de aumento de la secreción sebácea y la constatación clínica frecuente de la tendencia a padecer acné por parte de quienes usan esas sustancias para aumentar la masa muscular, etc. Glucocorticoides. No parecen tener ningún efecto directo sobre la glándula sebácea. Lo que sí puede ser de interés respecto a las dermatosis androgenodependientes es su capacidad de reducir indirectamente la secreción sebácea, inhibiendo la secreción de andrógenos por parte de la glándula suprarrenal (19). 138

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Hormonas hipofisarias Los péptidos hipofisarios influyen en la secreción sebácea, en primer lugar de una manera indirecta como reguladores que son de la secreción de otras glándulas. En este sentido, son, por supuesto, básicas las gonadotropinas (gonadotropina coriónica humana, hormona foliculoestimulante y hormona luteinizante) y la hormona adrenocorticotropa. Más interesantes, por menos conocidas, son las acciones directas de ciertas hormonas hipofisarias sobre las glándulas sebáceas. Hormona melanocitoestimulante (MSH). Diversos estudios sugieren un efecto estimulador de la secreción sebácea por parte de la MSH en animales (20). En el ser humano, pese a los indicios sugeridos por el aumento conjunto de la secreción sebácea y de la secreción de MSH en el embarazo y en la enfermedad de Parkinson, no ha podido confirmarse la acción directa de esta hormona sobre la glándula sebácea (7). Hormona tireotropa (TSH). Está demostrada la acción estimuladora de la secreción sebácea por parte de las hormonas tiroideas T3 y T4 (21), y de manera indirecta, por tanto, de la TSH. Además, existe la posibilidad de una acción sinérgica de la TSH junto a los andrógenos en la estimulación sebácea, pues la secreción aumenta aun en circunstancias en las que la T4 disminuye mientras que la TSH se eleva (22). Prolactina. Parece tener un efecto permisivo para la respuesta a la testosterona, pero no se ha demostrado un efecto directo de la misma sobre la glándula sebácea. Sí interviene favoreciendo la producción de andrógenos por parte de la suprarrenal. Hormona del crecimiento. La información en seres humanos se reduce casi exclusivamente a ciertas determinaciones de sebo por encima de lo normal en algunos casos de acromegalia (23). Trastornos hormonales en el acné La mayor secreción de grasa propia de los pacientes con acné puede deberse a la presencia de cantidades mayores de hormonas estimuladoras, mayor biodisponibilidad de las mismas por déficit en la proteína transportadora, o lo que al parecer ocurre habitualmente, la existencia de una mayor respuesta intracelular a ellas. Exceso de hormonas estimuladoras Se trata de situaciones con aumento de la producción endógena de andrógenos gonadales o suprarrenales, o por un exceso de transformación periférica de los mismos a partir de otros esteroides. Puede ocurrir también 139

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por aporte externo de andrógenos o anabolizantes, que siempre tienen cierta actividad androgénica (tabla II).
Tabla II. Causas de hiperandrogenismo

II. Aumento de la producción endógena: 1. De causa hipofisaria: Síndrome SAHA con hiperprolactinemia. Tumoral. 2. De origen suprarrenal: Hiperplasia suprarrenal congénita. Síndrome de persistencia de la adrenarquia. Tumoral, adenomas o carcinomas. 3. De origen ovárico: Hipertecosis ovárica, síndrome de los ovarios poliquísticos. Síndrome por exceso de eliminación de andrógenos ováricos. Tumoral, carcinomas. 4. Trastornos metabolismo periférico hormonas sexuales. II. Aporte exógeno de andrógenos: 1. Andrógenos. Danazol. 2. Anabolizantes.

La hiperproducción endógena de andrógenos tiene una mayor significación clínica en el caso de la mujer, pues, como ya se ha indicado, en el varón adulto al estar las glándulas sebáceas en máxima actividad no se producen modificaciones llamativas, a pesar del aumento del estímulo hormonal. En la mujer, además de producirse acné asociado a seborrea, suele haber hirsutismo de intensidad variable y posibilidad de alopecia tanto de patrón masculino como femenino (figs. 1 y 2). La coexistencia de estas alteraciones de la respuesta de los folículos pilosebáceos a los andrógenos se ha reunido bajo el conocido «síndrome SAHA» (seborrea, acné, hirsutismo y alopecia) (24) . Pueden exisFigura 1. Cuadro clínico frecuente asociado a acné e hirsutismo

por hiperandrogenismo o hipersensibilidad de los receptores periféricos.

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Figura 2. Piel untuosa y brillante, característica del terreno seborreico en el que se desarrolla el acné.

tir, incluso, distintos grados de virilización de los genitales y son frecuentes las alteraciones en el ciclo menstrual, tales como irregularidad y cambios en la cantidad y duración de la menstruación. En ocasiones son estos trastornos los que motivan la consulta de la paciente, siendo el acné un hallazgo exploratorio o una alteración que se aporta como un dato acompañante menor. En estos casos es fundamental practicar estudio hormonal. Éste debe incluir determinaciones de LH, FSH y prolactina para valorar la situación hipofisaria; testosterona libre, andrógeno más potente y de diferentes orígenes en la mujer; dehidroepiandrosterona-sulfato y androstenodiona, indicadores de la actividad de las glándulas suprarrenales. Conviene también determinar el nivel del cortisol, y en ocasiones dosificar la globulina transportadora de hormonas sexuales (GTHS). El hiperandrogenismo existente puede tener su origen a cualquier nivel desde el hipotálamo hasta la producción periférica de andrógenos. Suele tener un carácter benigno, aunque puede ser también tumoral maligno. En el varón son estas últimas las principales patologías a descartar, pues, como es lógico, la mayoría del resto de situaciones indicadas no pueden presentarse en ellos. La aparición brusca e intensa de sintomatología acneica, fuera de la época en la que ésta suele producirse, debe sugerir esta posibilidad. El aporte externo de sustancias con acción androgénica se realiza en tratamientos para la esterilidad masculina, o con fines fundamentalmente anabolizantes. También diversos tratamientos ginecológicos para inhibir la actividad hormonal a nivel hipotalámico y otros, pueden tener una clara actividad androgénica. – Hiperandrogenismo endógeno - De causa hipofisaria Los adenomas hipofisarios pueden inducir un incremento de los andrógenos mediante la secreción de ACTH y LH, que actúan sobre la cor141

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teza suprarrenal y el ovario. En el primer caso se produce al mismo tiempo una secreción excesiva de glucocorticoides (cortisol), con toda la sintomatología que ello conlleva, y en el segundo se eleva fundamentalmente la dehidroepiandrosterona-sulfato. En el caso del síndrome SAHA con hiperprolactinemia, el dato más llamativo suele ser la oligomenorrea con galactorrea, mientras que a nivel dermatológico es el hirsutismo. La seborrea suele ser importante, pero el acné es un trastorno menor en estas mujeres generalmente mayores de 50 años, con un carácter especial, y que acostumbran a presentar claros signos de virilización. Conviene conocer esta posibilidad y determinar la prolactina. - De origen suprarrenal La producción excesiva de andrógenos suprarrenales puede acompañarse o no de incremento de otras hormonas de este mismo origen. De ser así, existen ciertos rasgos de síndrome de Cushing acompañantes. En la hiperplasia suprarrenal congénita existen déficit enzimáticos consecuencia de mutaciones genéticas heredadas de forma autosómica recesiva. Estas alteraciones impiden la síntesis de cortisol, que al no inhibir la secreción de ACTH desencadena elevaciones en la producción de dehidroepiandrosterona y androstenodiona. La gravedad del trastorno determina su presentación en forma de virilización marcada en la recién nacida, o como oligomenorrea, hirsutismo y en algunos casos acné después de la adolescencia en las formas parciales. En el denominado preacné intenso se ha indicado la conveniencia de descartar un déficit de 21-hidroxilasa (25).
Tabla III. Acné femenino en el síndrome SAHA

SAHA con hiperprolactenemia Ciclo: Clínica: Oligomenorrea galactorrea Acné moderado Hirsutismo central y lateral Seborrea importante Alopecia pat. masc.

SAHA suprarrenal Ciclo largo (>30 días) Acné noduloquístico H. central discreto Seborrea importante Alopecia pat. masculino o femenino N N + + N

SAHA ovárico Ciclo corto (<28 días) Acné moderado. H. facial lateral y mamas

Hormonas Prolactina Testosterona DHEA-S Androstenodiona GTHS

++ N N N N

N + N N

DHEA-S: dehidoepiandrosterona-sulfato; GHTS: globulina transportadora de las hormonas sexuales; N: normal; +: algo elevada; ++: claramente elevada. * Extraído de F Camacho, 1996 (24). .

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En el síndrome de persistencia de la adrenarquia, también llamado «síndrome SAHA suprarrenal», existe una respuesta suprarrenal exacerbada, con mayor formación de andrógenos (26). Ocurre generalmente en mujeres jóvenes y muy activas, con un grado de estrés importante. Es frecuente que el ciclo menstrual sea algo más largo de lo habitual (30-31 días) y que presenten dismenorrea relativamente importante al menos el primer día. Los análisis hormonales reflejan una elevación discreta de los andrógenos suprarrenales. Los rasgos diferenciales de este trastorno respecto a otros que se manifiestan también como síndrome SAHA y cambios hormonales mínimos se resumen en la tabla III. Los adenomas y carcinomas suprarrenales motivan cuadros de virilización pre o pospuberal que suelen presentarse como formas mixtas con el síndrome de Cushing. La analítica, incluida la determinación de cortisol plasmático, la prueba de supresión con dexametasona y los estudios radiológicos son básicos para el diagnóstico. - Por exceso de producción ovárica Síndrome de los ovarios poliquísticos. Conocido también como síndrome de Stein-Leventhal (27), junto con la hipertecosis ovárica constituyen las causas más frecuentes de hiperandrogenismo ovárico. Se caracteriza por presentar alteraciones en el ciclo menstrual y esterilidad en mujeres generalmente obesas, y con grandes ovarios por la presencia de quistes en su interior. En las determinaciones analíticas se comprueba elevación de la LH y descenso de la FSH, de forma que la relación LH/FSH está muy aumentada. Síndrome SAHA ovárico. A diferencia del de origen suprarrenal, el ciclo suele ser más bien corto, de menos de 28 días, y la menstruación dura también pocos días. Las determinaciones analíticas no muestran alteraciones, o a lo sumo discreta elevación de la testosterona. El cuadro clínico es el típico del síndrome SAHA. Tumor ovárico productor de andrógenos. El más frecuente es el adrenoblastoma. Suele presentar datos de síndrome de Cushing, con cifras de testosterona muy elevadas y que no disminuyen con la prueba de supresión con dexametasona. - Por trastornos del metabolismo periférico de las hormonas sexuales Otra causa de mayor disponibilidad de andrógenos la constituye la mayor producción periférica de los mismos, o el fallo de su conversión periférica a estrógenos (28). El paso de andrógenos a estrógenos es un proceso conocido que se realiza mediante el sistema enzimático denominado aromatasa. Este siste143

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ma está presente en ovario y testículo, pero también en múltiples tejidos periféricos tales como mama y tejido adiposo, y transforma la androstenediona y la testosterona en estradiol y estrona. Es obvio que su fallo motiva una elevación de los primeros y sus lógicas consecuencias por hiperandrogenismo. Este hecho puede también provocarse por el uso de inhibidores de la aromatasa, tales como aminoglutetimida o andrógenos inhibidores específicos de esta enzima como la testolactona, que se administra cuando se desean eliminar totalmente los estrógenos. – Hiperandrogenismo exógeno El desarrollo de lesiones de acné en relación con el aporte externo de sustancias con actividad androgénica se ve especialmente por el uso de anabolizantes (nandrolona, oximetolona, estanozolol, etc.), con el fin de favorecer el desarrollo muscular (culturistas y deportistas en general). Estas sustancias, además de seborrea y acné, poseen un claro efecto virilizante. La administración de andrógenos (propionato de testosterona, enantato o cipionato) se realiza para el tratamiento del hipogonadismo masculino, y también se han empleado para inhibir la espermatogénesis (anticonceptivo masculino). En ambos casos, dependiendo de las dosis, pueden presentarse grados diversos de seborrea y acné. Tampoco conviene olvidar la posibilidad de aparición de acné en el curso de tratamientos con danazol en mujeres afectas de endometriosis, aunque se haya comunicado su efecto beneficioso en este proceso al suprimir la secreción de testosterona en un varón (29). Se trata de un derivado de la etisterona con capacidad para inhibir la secreción de factores de liberación hipotalámicos gonadales y con ello de FSH y LH, con lo que se induce la atrofia del endometrio en cualquier localización. Tiene, sin embargo, clara acción androgénica débil que produce cierto hirsutismo, acné, seborrea y en ocasiones cambios en la voz y grados variables de virilismo. Mayor biodisponibilidad de hormonas estimuladoras La cantidad disponible de GTHS es, como ya se ha comentado, fundamental para determinar la porción hormonal libre y, por tanto, activa de los andrógenos (30). La GTHS se sintetiza en el hígado y se han detectado disminuciones de la misma en la obesidad, con su lógica repercusión en la clínica. También la insulina y diversos factores del crecimiento son importantes en los niveles de GTHS, observándose descensos en casos de insulinresistencia con cifras elevadas de insulina (31). La actuación inhibitoria de la insulina sobre la GTHS parece realizarse a través de interacciones con los receptores de factores de crecimiento, que son sus principales regulado144

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res (32-34). Es posible que la hiperinsulinemia derivada de la insulinresistencia, frecuente en los estados de hiperandrogenismo y que también se ve con la administración exógena de estrógenos y andrógenos (35), contribuya a través de la reducción del nivel de GTHS a agravar la situación de mayor actividad androgénica. En estas situaciones es importante la determinación de GTHS para descartar que sea su descenso el responsable del cuadro por hiperandrogenismo por el que consulta el paciente (12, 36). Hipersensibilidad genética de los receptores periféricos Con cierta frecuencia no se detecta ningún tipo de alteración en las determinaciones hormonales practicadas en pacientes con acné y seborrea importantes. En estos casos se presupone una mayor respuesta, genéticamente condicionada, por parte de las células diana a los estímulos hormonales. Ésta es la causa más frecuente de seborrea que conduce al acné. Posiblemente esto último está relacionado con peculiaridades enzimáticas de base genética, en relación con la actividad reductora de la testosterona a dehidrotestosterona por parte de la 5-reductasa. El uso de inhibidores de 5-reductasa tipo 1, como se está haciendo con los del tipo 2 en el caso de la hiperplasia prostática benigna y de manera inminente en la alopecia androgenética, es una posibilidad que se expone más adelante. Posibilidades de actuación hormonal Es obvio que algunas de las situaciones hormonales que intervienen en el acné que acaban de exponerse requieren distintas medidas que van desde la suspensión del aporte exógeno de determinadas sustancias que están causando el cuadro hasta la extirpación quirúrgica de tumores secretantes. Otras, por el contrario, sugieren de forma inmediata para su corrección la posibilidad de tratamiento hormonal. En algunos casos es necesaria la colaboración con otros especialistas tales como ginecólogos y endocrinólogos para el estudio y tratamiento de cuadros complejos. En la mayoría, sin embargo, un estudio hormonal de rutina permite descartar la presencia de problemas endocrinológicos graves y establecer el origen y las características de la misma, lo que permite enfocar su tratamiento. El objetivo básico de la hormonoterapia en el acné es reducir la hipersecreción sebácea, en la que son fundamentales la cantidad y la respuesta a los andrógenos. Existen para ello diversas posibilidades que se resumen en la tabla IV. Su fin es, pues, evitar el desarrollo de nuevas lesiones, y no resolver las ya existentes en un determinado momento. Conviene tenerlo pre145

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Tabla IV. Posibilidades de actuación hormonal en el acné

Tratamiento antiandrogénico Inhibición de la síntesis de andrógenos. Frenación de su liberación gonadal o suprarrenal. Corticoides. Anticonceptivos. Inhibición de su acción a nivel del receptor. (Antiandrógenos propiamente dichos). Esteroideos: acetato de ciproterona. Espironolactona. No esteroideos: flutamida y otros. Inhibidores de la 5-reductasa. Finasteride. Isotretinoíno. Otros tratamientos hormonales Efecto antiinflamatorio e inmunosupresor. Corticoides.

sente, y explicárselo claramente a los pacientes, pues la mejoría, si ocurre, no se hará patente hasta un tiempo después de iniciado el tratamiento. Por el mismo motivo, es obvio que la actividad está unida al mantenimiento del tratamiento. Tras su suspensión, la mejoría puede permanecer durante períodos variables, pero si continúan las condiciones favorecedoras que lo motivaron, muchas veces constitucionales, y por tanto persistentes, el cuadro tiende lógicamente a reaparecer. Se conocen diversas sustancias capaces de inhibir la síntesis de andrógenos interfiriendo en la producción de su estructura básica esteroidea C19 (37), pero actuar en estadios tan básicos motiva múltiples acciones de diversa naturaleza que dificultan grandemente su uso clínico. Más posibilidades ofrece la frenación de la secreción de andrógenos por parte de las glándulas productoras de los mismos, y concretamente por lo que hemos indicado anteriormente de los ovarios o de la corteza suprarrenal. El sistema empleado habitualmente para tal fin es la actuación a nivel hipofisario mediante un mecanismo de retroalimentación negativo que inhibe la liberación de gonadotropinas y ACTH, ejercido por sustancias aportadas farmacológicamente. Esta acción se realiza fundamentalmente mediante corticoides y anticonceptivos compuestos por un estrógeno y un progestágeno. Los estrógenos actuarán, además, sobre la producción hepática de GTHS y sobre los procesos intracelulares de los andrógenos, que suponen en suma una importante acción frenadora complementaria de actividad androgénica. En el tratamiento del acné apenas se usan los agonistas de las hormonas liberadoras de gonadotrofinas que actúan a nivel hipotalámico (38). De todas formas, se han obtenido buenos resultados en el tratamiento de acné noduloquístico con buserelín, un análogo sintético del factor de liberación de la hormona luteinizante, aunque en el varón provoca pérdida de la libido, impotencia y oligospermia (39). Existe mayor experiencia con la misma 146

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en el tratamiento del hirsutismo (40-42), pero es preciso aportar anticonceptivos que eviten las consecuencias del déficit de estrógenos y progestágenos que se produce. Su eficacia no se demostró mayor a la de un anticonceptivo con etinil estradiol y acetato de ciproterona, sugiriendo los autores la posibilidad de su asociación en aquellos casos que no respondan al primero (43). Una última posibilidad de actuación antiandrogénica consiste en contrarrestar los efectos de estas sustancias a nivel del receptor, mediante la aplicación local o sistémica de diversas sustancias. Para ello se han desarrollado los denominados antiandrógenos, que se definen como sustancias que inhiben la acción de los andrógenos sobre la célula diana. Sus mecanismos de actuación son distintos de unos a otros, y en ocasiones múltiples. Aunque no sea del todo correcto, pueden considerarse dentro de ellos a los inhibidores de la 5-reductasa, que tienen también un papel fundamental en este campo, dada su actividad en la conversión de la testosterona en dihidrotestosterona. En otras ocasiones el uso de hormonas en el tratamiento del acné tiene otros objetivos distintos a la frenación androgénica. Es el caso de los corticoides sistémicos o intralesionales en formas muy inflamatorias y agresivas de acné. Lo que se persigue entonces es frenar una respuesta inmunológica exagerada o un proceso inflamatorio demasiado intenso que está motivando un daño tisular importante. Sustancias a emplear De lo indicado se deduce que son tres los medios básicos a utilizar en la hormonoterapia del acné: estrógenos, antiandrógenos y corticoides. Estrógenos Dos acciones estrogénicas son potencialmente utilizables en el tratamiento del acné en la mujer: la frenación de la secreción ovárica de andrógenos y el aumento de la GTHS y su consiguiente reducción de andrógenos potentes libres. Son más discutibles la disminución del efecto intracelular de los andrógenos, interfiriendo en la unión de la DHT con su receptor y sobre la actividad de la 5-reductasa. Todos los estrógenos naturales (17-estradiol y sus metabolitos estrona y estriol) y sintéticos (etinil estradiol, mestranol, etc.), cuando son administrados farmacológicamente provocan inhibición de la producción de gonadotrofinas hipofisarias, colocando al ovario en una situación de reposo. Su uso tiene, pues, su máxima indicación en aquellos casos en que es la 147

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hiperproducción andrógena ovárica, como ocurre en el frecuente síndrome SAHA ovárico, la que conduce al exceso de secreción sebácea y consiguientemente al acné. En este proceso la elevación de la cifra de testosterona en plasma es discreta o nula, existe una disminución de GTHS y normalidad del resto de hormonas. En el caso de una excesiva producción hormonal por parte del ovario con cifras altas de testosterona libre conviene descartar en primer lugar la presencia de tumores que requerirán probablemente una actuación quirúrgica. El tratamiento del síndrome de los ovarios poliquísticos y de la hipertecosis ovárica debe realizarlo el ginecólogo, que a menudo utiliza técnicas propias, no dermatológicas, que se dirigen a la extirpación de los tumores, o en ocasiones a la resección en cuña de los ovarios. Uso combinado con gestágenos. El resto de acciones propias de los estrógenos impiden su administración sistémica en el varón, y en la mujer requieren su combinación con otras sustancias de acción gestágena con el fin de mantener un ciclo menstrual normal. La introducción de píldoras anticonceptivas combinando un estrógeno y un progestágeno en preparados mono, bi o trifásicos motivó una difusión importante de las mismas para el tratamiento del acné en la mujer. Sin embargo, para conseguir una reducción significativa de la secreción sebácea son necesarias como mínimo dosis diarias de 0,05 mg de etinil estradiol, con lo que quedan excluidos para este fin los denominados anticonceptivos con microdosis. La administración de estas cantidades de estrógenos supone una elevada incidencia de efectos colaterales adversos. Entre ellos se encuentran las náuseas y otras alteraciones digestivas, tensión e hipersensibilidad mamaria, aumento de peso, alta incidencia de metrorragias y mayor riesgo de trastornos tromboembólicos. La asociación de un progestágeno se realiza para normalizar la menstruación y evitar la hiperplasia endometrial con riesgo de sangrado anormal. En este sentido es importante recordar que muchas de estas sustancias tienen una actividad androgénica relativamente importante (levonorgestrel, linestrenol, noretisterona, norgestrel) (14). Con ello puede producirse un efecto paradójico de hiperandrogenismo y sus manifestaciones, cuando precisamente estamos usando un anticonceptivo para intentar combatir estas manifestaciones. Deben evitarse estos derivados, empleando otros como el diacetato de etinodiol o el nomegestrol, que no tienen esta acción. A la vista de lo expuesto es comprensible que una píldora anticonceptiva con una baja dosis de estrógenos y con determinados gestágenos en su composición puede no sólo no mejorar el acné, sino incluso agravarlo. Además, conviene destacar que aun los anticonceptivos clásicos más adecuados, con una cantidad de estrógeno suficiente y un progestágeno sin actividad androgénica, tienen una eficacia bastante limitada en el tratamiento 148

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del acné. La aparición de la mejoría, generalmente discreta, puede retrasarse hasta 6 meses, y no es raro que tras ella se produzca posteriormente un empeoramiento por un mecanismo no bien conocido (fenómeno de escape de estrógenos). Para evitar estas dificultades se introdujo hace ya 20 años en Alemania un preparado en el que se combinaba un estrógeno (etinil estradiol), con un derivado esteroide progestágeno, pero con una potente actividad antiandrogénica (acetato de ciproterona). La combinación inicial contenía 0,05 mg de etinil-estradiol y 2 mg de acetato de ciproterona y se administraba durante 21 días consecutivos con períodos de descanso de 7 días. Con este preparado se demostraron claros descensos de gonadotropinas, testosterona y androstenodiona (44), con resultados iguales o superiores en el acné inflamatorio de grado medio a los obtenidos con clorhidato de tetraciclina o minociclina (45, 46). Los magníficos resultados en el control de la seborrea y acné se conseguían tras 3 meses de tratamiento (47, 48), mientras que se requieren períodos más largos para observar algún efecto sobre el hirsutismo (49). Los efectos adversos observados son similares en características y frecuencia a los detectados con los anticonceptivos hormonales clásicos. El más frecuente es la tensión mamaria, y mucho menos a menudo edema, vómitos, náuseas y mareo. Ante la sospecha de que se debían al estrógeno, años más tarde se introdujo un nuevo preparado con igual cantidad de acetato de ciproterona, pero en el que el etinil estradiol diario se redujo a 0,035 mg. Estudios comparativos han demostrado la idoneidad de esta última combinación, pues aunque el aumento en GTHS es mayor con el preparado con mayor cantidad de estrógeno, no se detectan diferencias en los descensos androgénicos inducidos ni en el grado de mejoría, que paradójicamente aparece antes con el uso de dosis más bajas (50-54). La eficacia anticonceptiva y el control del ciclo menstrual son muy buenas, con muy escasa incidencia de sangrado intermenstrual y mejoría en la dismenorrea (55, 56). Los retrasos y la escasez de la hemorragia por deprivación tienden a aparecer con la prolongación del tratamiento antiandrogénico. La baja incidencia de efectos adversos ha sido constatada en múltiples estudios (53, 57, 58). Esta alta seguridad ha sido comprobada también en tratamientos prolongados, de hasta 3 años ininterrumpidos, en pacientes tratados por síndrome de ovarios poliquísticos (59). El uso de esta terapéutica tiene las mismas contraindicaciones y requiere los mismos controles analíticos y ginecológicos previos y periódicos que cualquier tratamiento anticonceptivo hormonal. Su repercusión metabólica y sobre parámetros hematológicos ha sido exhaustivamente estudiada. Aunque parece inducir una mayor secreción y metabolismo de insulina, en 149

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su conjunto no se detecta ningún efecto negativo sobre la tolerancia a la glucosa (60, 61). Los efectos del tratamiento con etinil estradiol y acetato de ciproterona sobre lípidos y lipoproteínas corresponden básicamente al predominio de la situación estrogénica, actuando sobre un estado previo de hiperandrogenismo. Las cifras de colesterol total no muestran cambios significativos y existe discreta elevación de los triglicéridos (51, 62). Las lipoproteínas de alta densidad (HDL) tienden a elevarse por contrarrestarse su tendencia a la disminución en los estados de androgenismo, mientras que la fracción aterógena apenas se modifica y disminuyen las de baja densidad (LDL) (63). Respecto al posible mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares en relación con la ingesta de anticonceptivos, un estudio en mujeres tratadas durante 9 meses con la combinación de acetato de ciproterona y etinil estradiol no detectó alteraciones hemorreológicas (64). No se han detectado alteraciones funcionales ni ecográficas en 77 pacientes sometidas a tratamiento con etinil estradiol y dosis altas de acetato de ciproterona durante períodos de 3 a 11 años (65). La alarma desencadenada por la prensa no especializada hace algunos años sobre la posibilidad de un mayor riesgo de cáncer hepático en mujeres que habían recibido esta combinación terapéutica no está justificada. Pese a la observación de un cierto poder estimulador de la replicación del DNA de los hepatocitos por parte del acetato de ciproterona, no existen indicios epidemiológicos de presentación de carcinoma hepático relacionados con su uso en los más de 20 años que viene utilizándose (66, 67). Otras posibilidades de tratamiento estrogénico en el acné. El aporte sustitutivo de estrógenos puede utilizarse también en el tratamiento de los infrecuentes casos de mujeres menopáusicas que continúan presentando algunas lesiones acneicas (68). Es posible también el uso tópico de preparados estrogénicos prescritos mediante fórmula magistral (solución hidroalcohólica de 17-estradiol al 0,025%) o comercializados (promestrieno). Su eficacia es muy limitada, pues es dudosa la existencia de una actividad directa de los estrógenos sobre la glándula sebácea. Conviene además tener presente que su uso prolongado y en cantidades importantes puede llegar a alcanzar ciertos resultados por actividad sistémica tras su absorción percutánea, y por tanto, en el varón pueden llegar a provocar efectos secundarios de feminización importantes. Antiandrógenos Los antiandrógenos son sustancias que inhiben la actividad de los andrógenos a diferentes niveles y que pueden ser de naturaleza esteroidea (acetato de ciproterona, espironolactona) o no (flutamida y otros). Puesto 150

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que la actividad de las glándulas sebáceas es androgenodependiente, es lógico que el uso de estas sustancias pueda ser potencialmente beneficioso en los estados de seborrea y, por tanto, en el acné. De todas formas, es preciso tener en cuenta que las acciones sobre el resto del organismo pueden suponer efectos adversos en ocasiones importantes. Conviene conocer los mecanismos de acción de cada una de estas sustancias que condicionan sus efectos y justifican su forma de empleo clínico. Antiandrógenos esteroideos. Son antagonistas androgénicos por competición con los receptores en los órganos diana, pero además tienen cierta actividad progestágena y glucocorticoide que provocará otras acciones colaterales. Acetato de ciproterona Su descubrimiento en 1962 se produjo buscando progestágenos para el tratamiento de la amenaza de aborto (69) que no tuvieran efecto androgénico y evitar con ello la virilización que se había observado en algunas hijas de madres tratadas con progestágenos durante el embarazo (70). Su acción fundamental se desarrolla a nivel de los receptores androgénicos, compitiendo por su unión con la dehidrotestosterona, por lo que todos los órganos androgenodependientes son afectados. Por este motivo se utiliza en el tratamiento de seborrea, acné, hirsutismo, alopecia y de manera excepcional en situaciones de excitación y desviación de la sexualidad. En el caso del acné la actividad que nos interesa es la clara reducción del tamaño y secreción de la glándula sebácea que producen, y que ha sido demostrada en numerosos estudios (71). La dosis habitual es de 1 mg/kg/día, estando actualmente bien establecidas sus características farmacológicas e indicaciones clínicas (72). En la mujer en edad fértil no debe usarse sólo, por las alteraciones del ciclo menstrual que provocaría. Además, en caso de embarazo, situación que debe descartarse siempre antes de iniciar su administración, podrían producirse alteraciones en la diferenciación genital del feto masculino. Ya ha sido ampliamente expuesto su uso a dosis bajas (2 mg/día), en combinación inicialmente con 0,05 mg de etinil estradiol, en preparados con acción anticonceptiva para estados de hiperandrogenismo leve. Otras combinaciones tales como 0,02 mg de etinil estradiol y 10 mg de acetato de ciproterona diarios han sido ensayadas con buenos resultados (73). Sin embargo, la presentación con 0,035 mg de etinil estradiol y 2 mg de acetato de ciproterona ha constituido la base utilizada para la introducción de suplementos de acetato de ciproterona dirigidos a tratar formas de androgenización más importantes. La fórmula más extendida consiste en añadir al tratamiento de base suplementos de acetato de ciproterona los 10 primeros días del ciclo (74). 151

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Suele comenzarse con 100 mg al día en las formas más importantes, para pasar a 50 mg después de tres ciclos, o directamente con 50 mg al día en las formas de intensidad moderada. En el varón la administración de 25 mg/día de acetato de ciproterona se mostró eficaz en el tratamiento del acné, siendo la mastodinia con inflamación subareolar en un cuarto de los pacientes el único efecto adverso destacable (75). Su utilización en la clínica ha sido desplazada en los varones por los retinoides, muy efectivos para el control de estas situaciones. Algunos efectos secundarios han sido ya expuestos al hablar de su utilización en combinación con estrógenos. Los más frecuentes causados directamente por acetato de ciproterona son el cansancio y la sedación. La reducción de la libido puede producirse con dosis elevadas, y en casos excepcionales puede favorecer la depresión, por lo que está contraindicado en pacientes con antecedentes de psicosis depresiva grave. En el varón provoca disminución de la espermatogénesis, pero el efecto inhibidor parece mayor sobre próstata y vesículas seminales. Ya se ha comentado la ausencia de trastornos hepáticos importantes en pacientes sin alteración previa de la función hepática, pero no debe emplearse en hepatópatas. Espironolactona La espironolactona es una sustancia esteroidea de estructura similar a la aldosterona. Su acción diurética, por la que es más conocida en nuestro medio, se produce al inhibir competitivamente a esta hormona suprarrenal a nivel de los receptores del túbulo distal. Tiene además una acción antiandrogénica por bloquear los receptores para la dehidrotestosterona (76) y por disminuir la producción de esteroides al destruir el citocromo P-450, y consecuentemente las enzimas cuya acción dependen de éste. Se emplea más en Estados Unidos, donde no está disponible el acetato de ciproterona, especialmente para el tratamiento del hirsutismo, pero también en el del acné. Se administra por vía oral a la dosis de 100-200 mg/ día (77, 78). Es eficaz en algo más del 60% de los casos, aunque los efectos adversos son muy frecuentes y aproximadamente en la cuarta parte de los pacientes obligan a suspender el tratamiento. Las alteraciones más frecuentes son metabólicas con hipopotasemia, y en ocasiones hiperpotasemia, hipocalcemia y diversas alteraciones digestivas y neurológicas menos frecuentes. En la mujer a menudo se presentan alteraciones del ciclo menstrual, y deben tomarse siempre medidas para evitar el embarazo durante el tratamiento, dado su efecto feminizante sobre el feto (79). En el varón los efectos adversos más frecuentes son la disminución de la libido, impotencia y en tratamientos prolongados ginecomastia, que sigue a la muy frecuente sensación de tensión mamaria. 152

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La aplicación tópica de solución hidroalcohólica de espironolactona se ha empleado para el tratamiento del hirsutismo con escasos resultados, y tampoco es útil en el tratamiento del acné. Antiandrógenos no esteroideos. Carecen de las acciones progestágenas y de otro tipo que poseen los esteroideos. Flutamida Es el más conocido y empleado. Se trata de un antiandrógeno puro cuya acción fundamental es la inhibición competitiva a nivel de los receptores androgénicos de los folículos pilosebáceos. Puede usarse por vía oral, empleándose en comprimidos de 250 mg (dos-tres al día), para el tratamiento del adenocarcinoma de próstata y de los síndromes de androgenización, especialmente del hirsutismo. Por su acción sobre enzimas suprarrenales y la consiguiente disminución de sulfato de dehidroepiandrosterona (80), se ha considerado de elección para controlar los trastornos, generalmente para el hirsutismo y más raramente el acné, del SAHA de origen suprarrenal (81). No suele provocar alteraciones de la menstruación, aunque se administre de manera continua, pero a menudo produce alteraciones en la función hepática, y en el varón suele provocar ginecomastia y alteraciones en la libido. Se han realizado algunos estudios que demuestran su eficacia en aplicación tópica, aunque queda por dilucidar la concentración y vehículo más adecuados (82). Otros antiandrógenos no esteroideos Sobre el efecto en el acné de la cimetidina, ketoconazol, etc., desconocemos datos bibliográficos, y carecemos de experiencia clínica personal con ellos, pero en principio no constituyen medicamentos de uso habitual para el tratamiento del acné. Inhibidores de la 5-reductasa. Aunque, como ya se ha indicado, no son exactamente antiandrógenos, su efecto reductor de la producción de la potente dehidrotestosterona a partir de la testosterona les confiere un cierto papel en el tratamiento de los procesos por hiperandrogenismo. Respecto a su manejo en el acné, es preciso indicar que en el funcionalismo de las glándulas sebáceas de la cara está implicada fundamentalmente la 5-reductasa tipo I, para la que no está disponible un inhibidor específico. Finasteride El principal uso de este antiandrógeno es el tratamiento de la hipertrofia prostática benigna, labor en la que se demuestra especialmente eficaz 153

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para los casos en los que ésta es marcada. Para este fin se presenta en comprimidos de 5 mg que se toman diariamente. Este derivado, de tanta actualidad por su posible aplicación en el tratamiento de la alopecia androgenética, no tiene, sin embargo, una acción eficaz para la solución del proceso acneico facial por desarrollar su efecto fundamentalmente sobre la 5-reductasa tipo II. Isotretinoíno Como se expone en otro apartado de esta publicación, constituye un pilar básico en el tratamiento del acné; por su acción sobre la actividad y el tamaño de la glándula sebácea, se ha observado que induce también una reducción de la actividad de la 5-reductasa (36), aunque su empleo sólo con ese fin no está justificado. Corticoides Frenación de la liberación suprarrenal de andrógenos. Se emplean dosis bajas de prednisona, dexametasona o de deflazacort que deben mantenerse durante períodos prolongados, de 6 meses a 2 años (83). Los pacientes tributarios de esta terapéutica presentan con frecuencia alteraciones adrenogenitales con amplias implicaciones, que es preciso atender en conjunción con el endocrinólogo. El uso de este tipo de tratamiento en pacientes que consultan sólo por acné es excepcional. Se limita, lógicamente, a aquellos casos en los que el estudio hormonal demuestra una excesiva liberación de andrógenos por parte de las citadas glándulas, es decir que existe una clara elevación del sulfato de dehidroepiandrosterona. En mujeres en estas circunstancias el efecto supresivo sobre la secreción suprarrenal de dosis bajas de prednisolona o dexametasona se ha mostrado eficaz (84, 85). Efecto antiinflamatorio e inmunosupresor. Se utilizan excepcionalmente en formas graves de acné con una reacción inflamatoria de causa inmunológica importante. Se trata de pacientes afectos de acné fulminans, con lesiones nodulares muy inflamadas y necróticas que dan lugar a amplias ulceraciones y posterior desarrollo de importantes cicatrices. El cuadro se acompaña generalmente de fiebre y repercusión general, y puede aparecer de manera espontánea o tras el inicio de terapéutica retinoide. En estos casos el tratamiento se realiza por vía sistémica, empleándose prednisona a dosis de 1-2 mg/kg/día o dosis equivalentes de otro esteroide. Tras el control del cuadro la dosis se reduce progresivamente. Una modalidad terapéutica utilizada en escasas ocasiones por el dermatólogo es la infiltración intralesional de lesiones acneicas nodulares muy inflamatorias. 154

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Uso clínico de la hormonoterapia Estudio previo y control del tratamiento La administración farmacológica de sustancias hormonales está contraindicada en determinados pacientes, y no está exenta de posibles efectos adversos. Para su instauración conviene realizar estudio general que establezca su conveniencia, tomar las medidas pertinentes que descarten la presencia de situaciones o patologías que las desaconsejen y realizar un seguimiento del tratamiento con controles clínicos y analíticos (tabla V).
Tabla V. Estudio previo a hormonoterapia en la mujer con acné

Historia clínica Antecedentes que contraindiquen. Características ciclo menstrual. Historia ginecológica. Exploración Características y grado del acné. Signos asociados de hiperandrogenismo o virilización. Presencia de varices. Analítica Hemograma. Pruebas de coagulación. Bioquímica. Lípidos. Función hepática. Estudio hormonal. Examen ginecológico y de la mama.

En la visita inicial debe recogerse información respecto a la duración y regularidad del ciclo menstrual, así como las características de la menstruación (cantidad, duración, presencia de dolor importante al inicio). En caso de haber utilizado previamente preparados hormonales con actividad anticonceptiva, debe preguntarse acerca de la tolerancia a los mismos y si se observaron cambios en el problema dermatológico. Estos datos orientan sobre la posible existencia de alguna de las alteraciones hormonales que se pueden acompañar de acné, y permiten decidir sobre la conveniencia de una exploración clínica Ginecológica y ecográfica. Debe descartarse la presencia de embarazo y de patología mamaria. La exploración debe incluir, pues, un examen minucioso de las zonas con acné, observando el número y características de las lesiones presentes. Conviene también valorar el grado de seborrea en cara y cuero cabelludo, investigar la presencia o no de vello algo más llamativo de lo esperable para esa paciente, y preguntar sobre períodos de caída de cabello o la presencia de cambios indicativos de virilización. 155

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La historia y exploración clínicas deben constatar además la ausencia de trastornos que contraindiquen el uso de anticonceptivos. Destacan entre estos motivos los antecedentes de trombosis, o de forma relativa la presencia de varices, que se agrava en el caso de pacientes fumadoras. La mastopatía fibroquística, y especialmente el haber padecido carcinoma de mama, contraindican de manera absoluta su utilización. Una hepatitis reciente u otras hepatopatías, así como sufrir trastornos cardiovasculares como coronariopatías, son motivo más que suficiente para desaconsejar su uso. Los antecedentes de procesos depresivos graves es también motivo para desaconsejar el tratamiento hormonal en el acné. Para su utilización antes de los 14 años o después de los 35 deben valorarse de manera minuciosa las ventajas frente a sus posibles inconvenientes. Es conveniente realizar un estudio hormonal previo al inicio del tratamiento. Se recomienda practicarlo en la primera mitad del ciclo, y debe incluir todas las hormonas cuya situación necesitamos conocer para establecer el origen y naturaleza de la alteración que presenta la paciente (tabla VI). La analítica de rutina debe incluir hemograma completo y pruebas de coagulación que constaten la normalidad de la actividad de protrombina y del tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTA). En la bioquímica debe descartarse la elevación de las transaminasas y la normalidad de los datos indicadores del funcionalismo renal. Tras la instauración del tratamiento deben realizarse controles periódicos. En ellos se valora la respuesta terapéutica y si han ocurrido alteraciones que pueden relacionarse con el tratamiento. En general, pueden establecerse cada 3 meses, aunque estos períodos pueden acortarse en algunos casos. Además de la revisión clínica, deben realizarse controles analíticos hemorreológicos y de la función hepática, y en algunos casos ginecológicos según la evolución.

Tabla VI. Estudio hormonal previo a hormonoterapia en el acné

Eje gonadal FSH. LH. Prolactina. Testosterona. Eje suprarrenal Androstenodiona. Sulfato de dehidroepiandrosterona. Cortisol plasmático.

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Indicaciones El tratamiento hormonal del acné se dirige a corregir las alteraciones derivadas de la hiperproducción o respuesta incorrecta a las hormonas que actúan sobre el folículo pilosebáceo. Los casos con importantes alteraciones hormonales constituyen la minoría, y a menudo requieren tratamiento junto con el endocrinólogo y el ginecólogo. En la mayor parte de pacientes existen discretos aumentos en la producción suprarrenal u ovárica de andrógenos, o simplemente presentan una hipersensibilidad de los receptores periféricos a los mismos. Es en estos casos en los que el dermatólogo debe utilizar los derivados que van exponerse a continuación para el tratamiento del acné. Conviene tener presente que persigue básicamente una acción antiandrogénica. Está, pues, contraindicada en el varón por su efecto feminizante sobre los caracteres sexuales secundarios y su negativa repercusión sobre la libido. Salvo casos excepcionales que comentaremos, tiene su aplicación de manera exclusiva en pacientes de sexo femenino. En los varones puede requerirse tratamiento supresivo por síndromes adrenogenitales, pero el tratamiento antiandrogénico con acetato de ciproterona o espironolactona es poco frecuente en nuestro medio. Además, en las formas severas de acné en el varón se usan más a menudo los retinoides sistémicos. Serán tributarias de tratamiento hormonal en principio todas las pacientes con alteraciones en las determinaciones hormonales que demuestren la existencia de un hiperandrogenismo endógeno de origen no tumoral. También aquellas mujeres con cifras hormonales dentro de la normalidad, o con mínimas desviaciones, pero que presenten datos clínicos asociados indicativos de excesiva respuesta del folículo a los andrógenos (seborrea, hirsutismo, alopecia). Respecto a qué grado del proceso justifica este tratamiento, es importante tener presente que la hormonoterapia no es completamente inocua, y por tanto no constituye el primer tratamiento del acné de baja gravedad. El acné de menor intensidad, sin o con mínimas lesiones inflamatorias, a menudo puede ser controlado suficientemente con tratamiento tópico, tal como se indica en otro capítulo de esta publicación. El tratamiento sistémico se reserva para los grados mayores de acné con abundantes lesiones inflamatorias papulosas, pustulosas y nodulares, que suelen causar lesiones residuales importantes. Los antibióticos, en especial las tetraciclinas, son las más utilizadas para estos casos. A menudo se obtienen con ella buenos resultados, pero es frecuente que el proceso recidive o no responda bien. En esta situación debe valorarse la posibilidad de emplear preparados hormonales o retinoides sistémicos. La decisión entre uno u otro tratamiento depende de las características del cuadro, siendo el sexo femenino y la pre157

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sencia de seborrea y cierto grado de hirsutismo los rasgos que más a menudo inclinan a la elección de un tratamiento antiandrogénico. La hormonoterapia está indicada, pues, fundamentalmente en el tratamiento de acné inflamatorio (grado 2). Es de primera elección en este cuadro cuando se trata de mujeres con alteraciones hormonales o datos clínicos de hiperandrogenismo (figs. 3 y 4), pero se utiliza también cuando han fracasado los tratamientos tópicos y la administración de antibióticos sistémicos. En la tabla VII se resumen los criterios básicos para decidir la instauración de tratamiento hormonal en el acné.
Figura 3. Acné inflamatorio sobre piel seborreica en mujer, típica indicación de tratamiento hormonal antiandrogénico.

Figura 4. Hirsutismo que refuerza la necesidad de tratamiento antiandrogénico del acné.

Tabla VII. Criterios básicos para la hormonoterapia en pacientes con acné

Sexo femenino. Alteraciones hormonales de hiperandrogenismo. Acné grado 2 inflamatorio. Con lesiones residuales. Acné sin respuesta a tratamiento tópico o antibiótico. Manifestaciones de hiperandrogenismo asociadas. Seborrea. Hirsutismo. Alopecia.

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Elección de preparado y pauta de tratamiento Dentro de las sustancias disponibles ya se ha destacado el papel fundamental de los antiandrógenos. Los estrógenos se usan junto a éstos para mantener un ciclo relativamente normal, pero su utilización exclusiva para frenar la hipersecreción sebácea exige el uso de grandes cantidades del todo desaconsejables. Los corticosteroides están indicados en los casos en que interese frenar una clara hipersecreción de origen suprarrenal, o con fines antiinflamatorios o inmunosupresores. Tratamiento con antiandrógenos Acetato de ciproterona. El acetato de ciproterona es en principio el producto de elección en los países donde está comercializado, que son prácticamente todos los del primer mundo menos los Estados Unidos. En este país es sustituido con algo menos de eficacia por la espironolactona. En mujeres, el acetato de ciproterona se administra asociado a etinil estradiol. Se presenta comercialmente en blisters con 21 comprimidos con 2 mg de acetato de ciproterona y 0,035 mg de etinil estradiol que se toman diariamente, comenzando el primer día del ciclo, que se considera el primer día de la menstruación. Para ciclos posteriores la toma del medicamento se reinicia tras 7 días de descanso, período en el que habitualmente se produce una pérdida menstrual. Los efectos de esta terapéutica se ven generalmente a partir del tercer ciclo, siendo inicialmente en forma de disminución de la seborrea tanto facial como en el cuero cabelludo. Más adelante, generalmente a partir del cuarto mes, se nota una mejora en el cuadro acneico con disminución de la aparición de nuevas lesiones y reducción del componente inflamatorio de las mismas, y más tarde aún comienza a percibirse una cierta reducción en el grosor del vello en el caso de que existiera cierto grado de hirsutismo. Al prescribir esta terapéutica es muy importante indicar a la paciente los plazos aproximados en los que se irán produciendo los distintos efectos, pues de lo contrario puede tener una percepción de ineficacia y abandonarla antes de alcanzar los beneficios perseguidos. Con el fin de mejorar los resultados y hacerlos más inmediatos se usa muy a menudo el método secuencial de Hammerstein. En éste los 10 primeros días del ciclo se administra una dosis suplementaria de 50 o 100 mg diarios de acetato de ciproterona, dependiendo de la intensidad del problema. Su ventaja fundamental es un aumento en la intensidad del efecto que se presenta entonces antes, generalmente durante el segundo ciclo de tratamiento. Con esta pauta es más frecuente la desaparición de la pérdida que debe ocurrir du159

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rante el período de descanso. En esta situación debe valorarse la posibilidad de un embarazo, aunque es poco frecuente dada su actividad anticonceptiva con idéntica eficacia a la de cualquier otra combinación hormonal con este fin. Su uso queda lógicamente excluido en aquellas pacientes que deseen descendencia en ese momento. En general, tiene los mismos efectos adversos, contraindicaciones e incompatibilidades que cualquier anticonceptivo hormonal, cuya descripción detallada no es el objeto de este trabajo. Conviene advertir a la paciente que consulte sobre el uso de otros medicamentos. En este sentido debe desaconsejarse el uso conjunto de medicamentos con reconocida hepatotoxicidad potencial. Conviene por ello evitar en principio la coincidencia con tetraciclinas, usadas también frecuentemente en el tratamiento del acné. Es muy importante explicar a la paciente de una forma suficiente y tranquilizadora el tratamiento que va a realizarse. En nuestra experiencia existe en general entre las pacientes, y mucho más entre sus madres, que suelen acompañarlas a la consulta, una resistencia inicial al uso de preparados anticonceptivos de tipo hormonal. Creencias religiosas e informaciones incorrectas sobre posibles efectos adversos, en particular sobre el aumento de peso, desarrollo de lesiones varicosas y alteraciones de la fertilidad en el futuro, las hacen muy reacias a aceptarlo con facilidad. Explicar claramente la necesidad de actuar sobre el decisivo factor hormonal y el deseo de resolver la problemática a menudo importante que les supone su acné les induce, sin embargo, a aceptar bien el tratamiento. Si no se consigue un convencimiento pleno acerca de su conveniencia, en nuestra opinión es preferible no realizarlo. En estos casos la paciente a menudo no colabora suficientemente para su realización correcta, interpreta cualquier pequeña alteración como achacable al tratamiento y tiende a no valorar positivamente la mejoría en su estado, aunque objetivamente ésta se produzca. El tratamiento debe prolongarse hasta unos tres o cuatro ciclos después de alcanzado el control del proceso, lo que implica habitualmente administrarlo durante un período no inferior a nueve ciclos. Con los controles pertinentes no hay inconveniente, con fines anticonceptivos y para asegurar el control adecuado del proceso cutáneo, en prolongar el tratamiento hasta 2 años sin interrupciones. La administración de 25 mg diarios de acetato de ciproterona en varones, aunque algunos estudios indican buenos resultados con relativa escasez de efectos adversos (75), no es un tratamiento recomendable de manera habitual, y debe reservarse sólo para casos excepcionales. Espironolactona. La espironolactona se usa a dosis de 100-200 mg al día y según los trabajos provenientes de Estados Unidos, donde se usa con más profusión. La tensión mamaria, ginecomastia y disminución de la libido son los efectos adversos más habituales en el varón, y en la mujer deben to160

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marse medidas anticonceptivas por el riesgo de acciones feminizantes en fetos varones. Flutamida. Se emplea a la dosis de 250 mg dos veces al día durante un período de 6 meses. Tiene su principal indicación en los casos con hipersecreción androgénica de origen suprarrenal, con cifras altas de sulfato de dehidroepiandrosterona. Debe vigilarse la aparición de alteraciones hepáticas y realizar tratamiento anticonceptivo Otros tratamientos hormonales Estrógenos Su uso exclusivo, sin progestágenos o antiandrógenos asociados, queda limitado al tratamiento de mujeres menopáusicas que siguen presentando lesiones acneicas. En estas ocasiones es imprescindible la opinión del ginecólogo con experiencia en este campo para establecer la pertinencia de este tratamiento. Se utilizan generalmente los parches de valerianato de estradiol, en la forma habitual en estas situaciones. Corticosteroides El tratamiento supresivo con corticosteroides está indicado en casos de ambos sexos en los que exista una producción excesiva de andrógenos suprarrenales. Es, pues, imprescindible un estudio hormonal que permita valorar con exactitud la situación y descarte la existencia de lesiones tumorales. La dosis, para la prednisona por ejemplo, puede ser de 15 mg/día durante unas 3 semanas y después ir disminuyendo 2,5 mg cada 2 meses, con lo que el tratamiento se prolonga por períodos de hasta 8 o 10 meses. También pueden utilizarse otros glucocorticoides tales como prednisolona o más recientemente el deflazacort a dosis inicial de 12 mg diarios. En formas muy agresivas con componente necrótico cutáneo importante acompañado de fiebre y malestar (acné fulminans), están indicadas dosis alta de corticoides por vía sistémica. Se inicia el tratamiento con 1-2 mg de prednisona hasta el control del proceso, lo que suele tardar unos 10-15 días, y después se va reduciendo la dosis lenta y progresivamente en unas 4 semanas. La infiltración de lesiones acneicas debe limitarse a situaciones excepcionales, con importantes molestias dolorosas en el momento álgido, y con gran potencial repercusión estética tras su cicatrización. Se utilizan derivados de depósito del tipo del acetónido de triamcinolona y acetato o fosfato de parametasona o betametasona. La inyección es dolorosa, y tiene como inconvenientes el riesgo de progreso de la infección o provocación de una atrofia local importante. 161

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REFERENCIAS
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Acetato de ciproterona
Rodrigo Núñez Rintá y José M. Fernández Vozmediano

Introducción Hace más de 35 años, durante las investigaciones para encontrar un progestágeno que fuese efectivo por vía oral, Wiechert (1) sintetizó el acetato de ciproterona (ACP) (6-cloro-17α-hidroxi-1,2α-metilen-4,6-dien3,20-diona-17-acetato), derivado de la 17α-hidroxi-progesterona. Más tarde Neuman y cols. (2) demostraron que el ACP no era solamente un potente progestágeno, sino también poseía propiedades antiandrogénicas. A partir de este momento se establecieron sus posibles indicaciones derivadas del espectro de acción de este esteroide que será antiandrogénico, progestacional y, por tanto, también será antigonadotrópico. Su eficacia clínica está basada, por un lado, en bloquear el efecto de andrógenos en órganos diana periféricos y, por otro, en reducir la biosíntesis de andrógenos en las gónadas por su propiedad antigonadotrópica. En Europa se emplea, desde hace más de 25 años, en el tratamiento del hirsutismo y del acné, por lo general en combinación con etinil-estradiol (EE) (3, 4), asociación necesaria para evitar el sangrado genital de aparición irregular y permitir que la mujer obtenga un efecto anticonceptivo efectivo.

Farmacocinética El ACP se absorbe por completo por vía oral y se metaboliza en el hígado por diferentes vías, entre otras mediante reacciones de hidroxilación y conjugación. El metabolito principal en el plasma humano es el derivado 15-β-hidroxilado. En suero el ACP se une de manera casi exclusiva a la albúmina plasmática. Esta unión con las proteínas es inespecífica, por lo que los cambios de la globulina fijadora de hormonas sexuales (GFHS) no influye en la biodisponibilidad del ACP. Parte de la dosis se elimina por la bilis sin modificar; sin embargo, la mayor parte de la dosis se elimina en forma de metabolitos, preferentemente por 169

ACNÉ

vía biliar, en una relación 7:3 con la vía urinaria. También se ha demostrado que se elimina por la leche materna. Aproximadamente el 0,2% de la dosis administrada a la madre llega hasta el recién nacido a través de la leche. Ello corresponde a una dosis de 1 µg/kg, por lo cual se debe evitar su utilización en las mujeres que estén lactando a sus hijos mediante lactancia materna o sustituirla por lactancia artificial, durante el tiempo que dure el tratamiento. Mecanismo de acción Los efectos orgánicos del ACP se basan en su triple actividad progestágena, antigonadotrópica y antiandrogénica. De ellas, la más importante en el tratamiento del acné es la antiandrogénica, que ejerce merced a una inhibición competitiva de la unión de los andrógenos a los receptores de los órganos específicos. El ACP compite con la dehidrotestosterona (DHT) por el receptor periférico antiandrogénico e inhibe la translocación del complejo hormonareceptor en el núcleo celular, impidiendo la acción de la DHT, por lo que se consigue una importante reducción de la producción de sebo de un 75%, según algunos estudios (5). Para entender mejor el mecanismo de acción molecular de los antiandrógenos es importante conocer la forma de actuación de la testosterona (T) en la célula. Una vez que la T es transportada al interior de la célula, va a sufrir una transformación en el citoplasma celular, para dar lugar a la (DHT), por la acción de la enzima 5-α-reductasa. La DHT así formada se une a un receptor del núcleo celular, formándose un complejo receptor-hormona que interacciona con la cromatina, activándose la RNA-polimerasa y transfiriendo la información del DNA al RNA mensajero (RNAm), mediante el mecanismo de transcripción. El RNAm transmite la información genética desde el núcleo celular a las organelas responsables de la síntesis de proteínas en el citoplasma. Ésta es la forma en que las variaciones de la expresión genética producida por las hormonas producen su efecto real sobre la síntesis de proteínas y enzimas. El ACP compite con la DHT por el receptor nuclear de la célula, pero se sabe que, debido a su configuración esférica, el ACP puede formar sólo complejos subóptimos con el receptor androgénico, es decir, muestran una menor afinidad por este receptor que la DHT. Sin embargo, sabemos que el ACP tiene una configuración que no se ajusta al receptor. Por ello no se une a la molécula receptora con tanta afinidad como lo hacen los andrógenos, lo cual hace que tan sólo tenga efectos biológicos antiandrogénicos cuando se encuentre a una concentración celular del orden de unas 10 veces superior a la que esté la DHT (6). 170

ACETATO DE CIPROTERONA

Además de esta inhibición competitiva con los andrógenos por los receptores celulares, la combinación de ACP y EE posee unos efectos antiandrogénicos que se consiguen por diferentes vías, ya que aumentan los niveles séricos de la GFHS. Ello determina una disminución de los niveles plasmáticos de andrógenos libres, que constituye la verdadera fracción efectora de la dosis total plasmática de la hormona. CPA: Mecanismo de acción
CH3 CH3 CH3
6

C= 0 OCOCH3

Difusión de CPA al interior celular

2

1

O

CI

CPA
OH

CPA

Acetato de ciproterona
OH

La testosterona entra en la célula
O
5-alfa reductasa

O

Testosterona (inactiva)

5-alfa dihidrotestosterona (activa)

Reducción de la testosterona a 5-alfa dihidrotestosterona (DHT)

DHT CPA
receptor citoplasmático Bloqueo del receptor por parte de la CPA

CPA

Desplazamiento de DHT del receptor citoplasmático

CPA

CPA

DHT

ribosomas Núcleo

No traducción proteíca

DNA

Indicación y forma de administración La indicación más clara y mejor establecida del tratamiento con ACP en el contexto de la dermatología es el acné inflamatorio hormonodependiente, en las formas de moderado a severo, sobre todo cuando las lesiones acneicas se acompañan de seborrea intensa, que se manifiestan por una piel o un cabello muy grasos. Antes de indicar este tratamiento es importante descartar en las pacientes con signos de androgenización severos o súbitos la presencia de tumores o hiperplasias productoras de andrógenos, ya que su enfoque terapéuti171

ACNÉ

co sería distinto. Con este fin suele ser suficiente determinar los niveles sanguíneos de testosterona y el sulfato de dehidroepiandrosterona. Se deben tener en cuenta las fluctuaciones episódicas, diurnas y cíclicas de estos niveles que aparecen de forma normal. Si se sospecha una hiperplasia suprarrenal congénita hay que efectuar determinaciones de la concentración en sangre de 17-hidroxi-progesterona, y si se sospecha que se trata de una hiperplasia suprarrenal de comienzo tardío hay que realizar una prueba de estimulación con ACTH (6). El uso del ACP para el tratamiento de acné, seborrea e hirsutismo se basa en el importante papel patogénico que tienen los andrógenos en el desarrollo de esta enfermedad. El ACP es un potente antiandrógeno que actúa inhibiendo de forma competitiva la unión de estas hormonas a sus receptores en los órganos diana. Su asociación con estrógenos, del tipo del EE, da como resultado una minimización de sus efectos secundarios sobre el ciclo menstrual, en relación con el hipoestrogenismo farmacológico que se induce con el tratamiento, cuyos signos clínicos principales serán la aparición de amenorrea, sangrado intermenstrual y osteoporosis. Del mismo modo, es importante esta asociación de antiandrógenos y estrógenos para asegurar una acción anticonceptiva. La producción ovárica de andrógenos está reducida por la inhibición de la ovulación, lo que constituye una propiedad de las combinaciones estrógenos-progestágenos que se usan como anticonceptivos. El componente estrogénico de esta combinación determina un incremento en la GFHS y, por tanto, una reducción de la testosterona libre en plasma (7). Se presenta en grageas que contienen 2 mg de ACP y 0,035 mg de EE. Se debe iniciar el tratamiento el primer día de sangrado menstrual, tomando una gragea diariamente hasta completar veintiún días consecutivos. A continuación se descansan 7 días de la toma, durante los cuales se presenta una hemorragia menstrual por deprivación. Según algunos autores que han realizado estudios controlados y estandarizados, la mejoría clínica del acné es evidente a los 3 o 4 meses de tratamiento, aunque es aconsejable continuar durante otros tres a cuatro ciclos más después de conseguir la remisión de las lesiones de acné (8). En mujeres con un cuadro clínico de lesiones severas de acné, incluyendo la forma nódulo-quística, sobre todo cuando se acompañan de otros signos de androgenización como hirsutismo, seborrea y alopecia, se recomienda la combinación de la asociación ACP 2 mg y EE 0,035mg (Diane35®) con altas dosis de ACP 50-100 mg/día (Androcur®). Este último se administra sólo los primeros 10 días del ciclo durante tres a cinco ciclos seguidos. Una vez que se logra el efecto máximo, para lo cual puede ser necesario en ocasiones prolongar el tratamiento 9 meses, es conveniente reducir la dosis de ACP en forma gradual hasta establecer la dosis a la cual no se pro172

ACETATO DE CIPROTERONA

duzcan recurrencias de los signos. Una dosis diaria de 10 mg de ACP suele ser suficiente como tratamiento de mantenimiento. En estos casos se utiliza el ACP durante los primeros 12 o 15 días de tratamiento, ya que la importancia del almacenamiento del ACP por el tejido adiposo en relación con la efectividad clínica se ve disminuida al reducirse la dosis. Esta pauta de tratamiento puede ser de elección en el acné asociado a manifestaciones de androgenicidad (seborrea intensa, alopecia e hirsutismo), en la mujer en general y en el síndrome SAHA en particular. Es importante hacer referencia de la trascendencia que tiene realizar un protocolo de seguimiento con controles analíticos similares a los solicitados por otros anovulatorios que deben incluir hemograma, coagulación y función hepática. Otra combinación de enorme interés es la asociación de ACP con medicamentos sistémicos como la isotretinoína, con la que se consigue no sólo una acción sinérgica en su efectividad sobre las lesiones acneicas, sino que al mismo tiempo actúa como preventivo de un embarazo. En estos casos de asociación con tratamientos sistémicos se debe tener en cuenta que el uso combinado de estrógenos y progestágenos con tetraciclinas disminuye su eficacia contraceptiva, posiblemente por alteración de la flora saprofita intestinal, lo que afectaría a la velocidad o proporción de absorción del fármaco (9). Se han realizado estudios con ACP tópico en loción con liposomas, obteniéndose buenos resultados en las formas moderadas de acné, en comparación con un placebo, aunque el número de pacientes en estos estudios no ha sido significativo. Esta presentación del ACP puede ser de utilidad para hombres y mujeres en los que esté contraindicado su uso por vía oral. Los niveles séricos que se obtienen con el tratamiento tópico son 10 veces menores en relación con el tratamiento sistémico (10). Efectos sistémicos El ACP en sus diferentes formas de administración ejerce una acción a nivel sistémico sobre los principales órganos metabólicos y sobre todos los órganos sensibles a los estrógenos, andrógenos y progestágenos. Influencia sobre el eje hipotálamo-hipófisis-ovario Se manifiesta por la supresión de la secreción de gonadotropinas y la inhibición de la ovulación. La consecuencia es una reducción de las concentraciones en sangre de los productos de los folículos maduros y el cuerpo lúteo, es decir, del estradiol, progesterona, 17-hidroxiprogesterona y andrógenos. 173

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Efectos sobre el hígado Cuantos más estrógenos hay en la combinación con ACP y más largo sea el periodo de exposición, más alta será la concentración de GFHS. Un aumento de la GFHS sólo se puede demostrar a los 20 días después de la exposición. Corteza suprarrenal A altas dosis el ACP tiene un débil efecto glucocorticoideo, inhibiendo por tanto la secreción del ACTH en la hipófisis. Estos efectos son, por lo general, parciales y transitorios y los efectos inhibitorios del ACP sobre la secreción andrógena adrenocortical carecen de relevancia clínica, incluso a dosis tan altas como los de 100 mg al día de ACP. Eficacia del acetato de ciproterona en piel Los siguientes parámetros descritos para verificar el efecto del ACP, aunque no se utilicen de forma habitual en práctica médica, deben ser conocidos, ya que pueden ser de utilidad para verificarse los efectos antiandrogénicos parciales en la piel. Ebling y cols. (11) demostraron tras una terapia con ACP 100 mg y EE 0,05 mg de 6 meses de duración, que se pueden observar los siguientes cambios:
Antes del tratamiento Peso del vello (muslo en mg) Frecuencia de longitud máxima del vello (mm) Crecimiento vello (mm/día) Diámetro medio del vello (mm) Secreción de sebo (mg/10 mm3/3 horas) 50 10 0,27 0,8 2,6 Después del tratamiento 28 5 0,19 0,6 1,0

Efectos secundarios En el 20% de las pacientes se ha descrito tensión mamaria, que es el efecto indeseable más frecuente que se observa con esta modalidad terapéutica. Otros efectos secundarios a la administración de ACP pueden ser mareos en el 4,1%, varicosidades en el 3,2%, edema de miembros inferiores en el 0,9% y vómitos asociados a náuseas graves en el 0,5%. Se ha comentado mucho la posibilidad de un aumento de peso asociado a la toma de este fármaco, lo que a veces constituye un obstáculo a la aceptación de la paciente para el tratamiento. Sin embargo, según un estu174

ACETATO DE CIPROTERONA

dio de fase II, no se observaron modificaciones del peso en el 91% del grupo tratado con ACP después del tercer ciclo y en el 81% después del duodécimo (12). Otros efectos menos frecuentes que también se han descrito son la depresión y la disminución de la libido. Contraindicaciones Es obvio que el ACP no puede ser utilizado durante el embarazo, porque dosis elevadas de ACP durante la fase hormonosensible de feminización de los órganos genitales (a partir del día 45 de la gestación) podría inducir signos de feminización en los fetos masculinos. También constituyen contraindicaciones absolutas la lactancia materna, las alteraciones graves de la función hepática, los tumores hepáticos previos o actuales y los antecedentes de ictericia idiopática o prurito grave del embarazo. Otras situaciones de especial importancia en las que no puede utilizarse el ACP son la historia de episodios previos o actuales de tromboembolismo arterial o venoso, o estados que predispongan a estas alteraciones (por ejemplo, alteraciones de la coagulación con tendencia la trombosis, ciertas cardiopatías). Además, se debe evitar su uso en pacientes con anemia falciforme, cáncer de mama o endometrio, diabetes mellitus severa con complicaciones vasculares, trastornos del metabolismo lipídico y otosclerosis en la que se demuestre empeoramiento durante la gestación. Conclusiones El ACP es un efectivo tratamiento en mujeres que sufren acné, sobre todo cuando asocian otros síntomas de androgenización como hirsutismo. Su combinación con el EE hace que este tratamiento sea una forma segura y eficaz que permita el control adecuado, a largo plazo, de las formas moderadas y severas de acné. REFERENCIAS
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Los retinoides en el tratamiento del acné
Aurora Guerra Tapia

Introducción El arsenal terapéutico dermatológico se ha visto enriquecido en las últimas décadas con nuevos medicamentos que han revolucionado el tratamiento de muchas dermatosis. De todos ellos, los retinoides han sido los que han supuesto un mayor avance, considerado por muchos como espectacular, creando un gran cambio en la terapéutica, tanto tópica como sistémica, del acné. Los retinoides son un grupo de compuestos formados por la vitamina A y sus análogos naturales y sintéticos. La vitamina A (retinol) se encuentra en bajos niveles en sangre periférica, es esencial para funciones como la visión, el crecimiento y la reproducción, y tiene un papel importante en la diferenciación y proliferación de los tejidos epiteliales. Su déficit da lugar a hiperqueratosis de la piel y metaplasia escamosa de las membranas mucosas. Basándose en la influencia esencial de la hiperqueratinización folicular en la etiopatogenia del acné, la vitamina A ha sido empleada como tratamiento de esta alteración con moderado éxito desde los años cuarenta. Sin embargo, el efecto beneficioso de la vitamina A en este proceso fue poco satisfactorio. La investigación para lograr preparados derivados de la vitamina A, con mayores efectos beneficiosos y escasos efectos secundarios, esto es, con un buen índice terapéutico, ha sido la meta de muchos proyectos de investigación, algunos de los cuales han dado su fruto en los últimos años con la creación de nuevos y enriquecedores retinoides. Evolución histórica Bajo el término genérico de retinoides se encuadran la vitamina A y sus derivados naturales y sintéticos, que tienen como característica común su origen a partir de la estructura química de dicha vitamina. La importancia de la vitamina A para el desarrollo y la diferenciación de los tejidos epiteliales, así como para otras funciones biológicas como la 177

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visión y la reproducción, era intuida ya en el antiguo Egipto, hace tres mil años, cuando la ceguera nocturna o hemeralopía, se trataba por vía local, con aplicaciones tópicas de hígado de animales (1). Mas tarde, Hipócrates recomendaba ingerir hígado de res como remedio empírico a dicho padecimiento. En 1909 Steps descubre en la yema de huevo un factor esencial para la viabilidad del embrión, al que llama vitamina A (2). En los años 1914-1918, durante la primera guerra mundial, cuando el contenido en grasa a expensas de la leche era escaso, se observan numerosos casos de xeroftalmía, como consecuencia de dietas carenciales en dicha vitamina. Junto a este síntoma aparecen sequedad de piel e hiperqueratosis folicular. Basándose en el conocimiento de este hecho, y teniendo en cuenta la existencia de hiperqueratosis en muchas enfermedades dermatológicas, investigadores de los años cuarenta plantean la hipótesis de que la vitamina A desempeñe un importante papel en la etiopatogenia de dermatosis tales como la enfermedad de Darier, ictiosis y psoriasis, entre otras. Esto es, relacionan la carencia de vitamina A con los procesos cutáneos en los que existe un trastorno de la queratinización (3). Siguiendo el mismo razonamiento, se ensaya el uso de la vitamina A como agente terapéutico. Así, en 1943 se administran dosis diarias de 100.000 a 300.000 UI durante 4 meses a pacientes con acné leve y moderado, obteniendo cierta mejoría (4). En 1949 Studer y Frey (5) descubren que dosis subtóxicas de vitamina A son capaces de inducir un pelado (peeling) del estrato córneo en ratas. Tres años después, Frey y Schoch (6) consiguen blanquear las lesiones de psoriasis, pero con dosis muy altas (1.000.000-3.000.000 UI), de forma que junto al efecto beneficioso se produce un síndrome de hipervitaminosis A, con sequedad de mucosas, descamación cutánea, alteraciones óseas y nerviosas, etc., que limita su utilización clínica. En 1962 se produce un nuevo avance en la historia de los retinoides. Stuggen (7) demuestra que un derivado fisiológico de la vitamina A, el ácido all-trans retinoico, se puede usar tópicamente con buenos resultados en ictiosis, pitiriasis rubra pilaris, queratosis actínica y epiteliomas basocelulares. Con estos antecedentes se inicia en 1968 el llamado «proyecto retinoide», con el fin de sintetizar nuevos compuestos derivados de la vitamina A, mediante la manipulación química de sus farmacóforos, esto es, de las porciones específicas asociadas con la actividad biológica: grupo cíclico terminal, cadena lateral de polieno y grupo polar terminal. El objetivo es conseguir moléculas más eficaces y con un mejor perfil de tolerancia que haga posible su aplicación terapéutica sin grandes efectos secundarios (4). En 1969 Kligman, Fielton y Plewig (8) comunican los primeros resultados de la aplicación tópica del ácido retinoico (derivado natural, no sin178

LOS RETINOIDES EN EL TRATAMIENTO DEL ACNÉ

tético, de la vitamina A) en el acné, basándose en la anulación de uno de los factores etiopatogénicos de éste –la obstrucción folicular–, obteniendo buenos resultados, aunque con la contrapartida de una irritación cutánea intensa. En 1972 se sintetiza el etretinato, útil en la psoriasis y otros trastornos de la queratinización. Su principal inconveniente estriba en su carácter teratogénico. Además, el hecho de tener una vida media de eliminación prolongada, probablemente ligada a su almacenamiento en el tejido graso, supone un grave inconveniente para su uso en mujeres en edad fértil, obligando a una anticoncepción segura de al menos 2 años después de dejar el tratamiento (9). En 1973 se estudia por primera vez el empleo en la clínica humana del isotretinoíno, o ácido 13-cis retinoico, pese a que su síntesis se había realizado tiempo atrás, en 1955 (10). Los buenos resultados, sobre todo en el acné, hacen que su aceptación sea mayoritaria, comercializándose en Europa en 1982. Aunque se mantiene el carácter de producto con capacidad teratógena, su rápida eliminación disminuye los riesgos, requiriéndose una anticoncepción segura sólo 4 semanas después de su interrupción. A principios de los ochenta son sintetizados y ensayados biológicamente los arotinoides (11). En los noventa se trabaja con el acitretino, metabolito activo del etretinato, sobre el que surgen grandes expectativas, que posteriormente no han sido satisfechas. Pese a los importantes avances conseguidos, el uso tópico del ácido retinoico y sus derivados naturales presenta importantes problemas, al ser moléculas muy lábiles e inestables en presencia de oxígeno y luz que disminuyen su eficacia. Tras su aplicación en piel, se produce con facilidad inactivación del fármaco y formación de productos de degradación potencialmente tóxicos. Recientemente la investigación que pretendía encontrar una molécula química y metabólicamente estable, con mayor actividad biológica que el ácido retinoico y sus derivados naturales, ha dado fruto con la creación del adapaleno y el tazaroteno. Son estos retinoides potentes moduladores de la diferenciación y proliferación epidérmica, alterada en el acné, con un uso tópico seguro. En la actualidad la investigación de los retinoides mantiene numerosas y esperanzadas líneas de investigación (12). Clasificación Los distintos retinoides (tabla I) se obtienen de la manipulación de las tres unidades que conforman la vitamina A: grupo cíclico terminal, cadena lateral de polieno y grupo polar terminal. De dicha manipulación resultan 179

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Tabla I. Generaciones de retinoides Primera generación: no aromáticos Retinol (vitamina A original)*. Retinol palmitado. Retinol aldehído. Tretinoína (ácido retinoico)*. Isotretinoín (13-cis retinoico)*. 9-cis retinoico. Alfa-14-hidroxi-retro-retinol. Fenretinide. E-5-166 (ácido poliprenoico). Segunda generación: monoaromáticos Etretinato*. Acitretín*. Isoacitretín. Motretinide. Ácido poloprenoico.
* Comercializados y usados en dermatología.

Tercera generación: poliaromáticos Arotinoide etil ester. Arotinoide ácido carboxílico. Arotinoide etil sulfona. Arotinoide metil sulfona. Adapaleno*. Tazaroteno*. Nuevos retinoides en estudio LGD-1069. CD-1599. Tamibarotene. CD-437 (AHPN). CD-2398. Ro 23-6457. Mafarotene.

a su vez, grupos no aromáticos, monoaromáticos y poliaromáticos. Estos derivados pueden llegar a tener una actividad biológica específica, sin llegar a ser, desde un punto de vista estrictamente químico, análogos de la vitamina A, esto es, sin mostrar «cuatro unidades isoprenoides ligadas cabezacon-cola», como define la IUPAC-IUB (International Union of Pure and Applied Chemistry-International Union of Biochemistry) (13). Si se siguen los principios de la química farmacológica, es posible modificar cada uno de estos componentes (grupo cíclico terminal, cadena lateral de polieno y grupo polar terminal) hasta obtener un número casi ilimitado de retinoides. La valoración de los productos resultantes se hace basándose en una serie de pruebas, como la prueba del efecto antiqueratinizante en el ratón rhino, o la prueba de secreción de sebo, o la prueba de gestación de papilomas, que permiten detectar el llamado «índice terapéutico». El índice terapéutico es la relación entre la dosis intraperitoneal diaria más baja capaz de provocar un grado determinado de hipervitaminosis A y la dosis administrada por vía intraperitoneal una vez a la semana durante 2 semanas, capaz de lograr una regresión del 50% de los papilomas inducidos químicamente (14). Dicho de otra forma, el «índice terapéutico» es la relación que existe entre la dosis generadora de efectos terapéuticos y la que provoca efectos tóxicos (3). Sólo se valorarán en la investigación retinoide los compuestos con un índice terapéutico adecuado. Existen tres compuestos naturales que poseen una actividad similar a la vitamina A: retinol o vitamina A original (alcohol), necesario en el mantenimiento y diferenciación de epitelios y en la reproducción; el ácido retinoico (ácido), mebatolito del retinol, que ejerce su acción fundamental 180

LOS RETINOIDES EN EL TRATAMIENTO DEL ACNÉ

sobre el mantenimiento y diferenciación de epitelios, y el retinal (aldehído), necesario para la función visual (2). Retinoides de primera generación La primera generación de retinoides está formada por los retinoides no aromáticos, como el retinol (vitamina A original), y los compuestos resultantes de la manipulación química en el grupo terminal polar y en la cadena lateral de polieno: tretinoína* (ácido retinoico), isotretinoín* (13-cis retinoico), retinaldehído, retinil palmitato, 9-cis retinoico, alfa-14-hidroxiretro-retinol, fenretinide y E-5-166 (ácido poliprenoico). Retinol-vitamina A Desde 1931 se conoce la estructura de la vitamina A-retinol, y progresivamente se han ido conociendo también todas las características de absorción, transporte, distribución, almacenamiento, metabolismo y excreción de dicho compuesto. Es un isoprenoide insaturado, liposoluble, que se encuentra en tejidos de animales, sobre todo en el hígado de pescados de agua salada. Los vegetales no poseen vitamina A, pero sí su provitamina, los carotenos. El beta caroteno es el más activo de los carotenoides vegetales. Es necesario para el crecimiento, desarrollo óseo, para la función visual, la diferenciación y mantenimiento de los tejidos epiteliales y también para la reproducción. En un proceso reversible, la vitamina A se oxida in vivo a retinaldehído, compuesto necesario para la visión. El nivel normal de vitamina A en plasma para el ser humano es 0,35 a 0,75 mg/l (15). Los requerimientos diarios son de 0,8 a 1 mg (2.400 a 3.000 UI; una UI = 0,3 mg). La intoxicación por vitamina A puede ocurrir cuando la dosis diaria excede 18.000 a 60.000 UI en niños y 50.000 a 100.000 UI/día en adultos, administrado durante un período de varios meses (16). Cuando la capacidad metabólica hepática está dañada, ya que se almacena en el hígado, los síntomas de intoxicación aparecen mucho antes y con menores dosis. Las acciones biológicas relacionadas con los epitelios pueden ser suplantadas por otros compuestos de la primera generación. Tretinoín(a) La tretinoína (ácido retinoico, ácido all-trans retinoico, vitamina A ácida) es un derivado natural de la vitamina A de primera generación (ácido
* La nomenclatura española usa indistintamente los términos tretinoín-tretinoína, isotretinoín-isotretinoína.

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carboxílico del retinol). Es el principal metabolito de la vitamina A, a la que puede sustituir en casos de deficiencia en el crecimiento y diferenciación epitelial, pero no llegar a suplirla por completo en los fenómenos de la reproducción ni en los de la visión. Es una molécula inestable, muy susceptible frente a los procesos oxidativos, que deterioran su actividad terapéutica. El calor y las radiaciones ultravioleta favorecen este proceso, por lo que debe mantenerse lejos de la luz y a bajas temperaturas. Al contrario que la vitamina A, el ácido retinoico no es almacenado en el hígado, y su vida media después de su administración oral es breve, con unos valores hemáticos mil veces menores que la vitamina A (0,55 a 1,20 µg/l). Es transportado por la albúmina y se elimina por vía biliar y orina. Sin embargo, los problemas que conlleva su uso sistémico ha limitado su uso a la vía tópica. La aplicación tópica viene seguida de una isomerización parcial a 9-cis y 13-cis retinoico, y a un número de otros productos en el interior de la epidermis. La aplicación del ácido all-trans retinoico en la piel incrementa la actividad del citocromo P-450 retinoico-4 hidroxilasa, que convierte el ácido all-trans retinoico en un metabolito inactivo 4-OH. El metabolismo del ácido 9-cis y 13-cis retinoico en la piel no está esclarecido. Isotretinoín(a) (Ácido 13-cis retinoico.) Se obtiene de la modificación química en el grupo terminal polar y en la cadena lateral de polieno de la vitamina A original. La molécula lipofílica del isotretinoín, tras su administración oral, es absorbida en el intestino delgado, pudiéndose detectar en suero a los 30-60 minutos, y alcanzando la concentración plasmática máxima a las 2 o 3 horas. En el plasma está unido a una albúmina en un 99%. No existe depósito hepático. Su vida media es de 10-25 horas. La biodisponibilidad es baja, alrededor de un 20%, con grandes variaciones interindividuales, mejorando si la ingesta es con la comida. A las 6 horas el principal metabolito es el 4-oxo-isotretinoín. En el hígado sufre una conjugación, probablemente glucurónica, y se excreta por la orina junto con sus metabolitos en un 50%. Por vía oral el efecto fundamental que produce es una reducción de la secreción sebácea (80% a la cuarta semana de tratamiento) (17), que histológicamente se relaciona con una atrofia casi completa de las glándulas sebáceas. Aunque no se ha demostrado que exista un bloqueo androgénico, como ocurre con los antiandrógenos, los recientes trabajos de Boudou y cols. (18) indican que el isotretinoín induce en piel un significativo descenso de la formación de dihidrotestosterona (DHT), y en suero un significativo descenso de DHT, androsterona glucuronidato, y 3-alfa-diol glucosi182

LOS RETINOIDES EN EL TRATAMIENTO DEL ACNÉ

duronidato. Parece ser que, igualmente, se produce una desviación del metabolismo hepático androgénico. Por otra parte, el isotretinoín disminuye la cohesión de los queratinocitos del infundíbulo folicular, favoreciendo la eliminación de los comedones; acorta el número de Propionibacterium acnes; inhibe la liberación de enzimas lisosomales mediadoras de la inflamación; reduce la quimiotaxis de los neutrófilos, y estimula la inmunidad celular y humoral. Por tanto, su acción es múltiple, disminuyendo la secreción sebácea, el número de gérmenes y actuando como antiinflamatorio (19). La dosis del medicamento oscila entre 1 mg/kg/día y 0,05 mg/kg/ día (20). Los efectos secundarios (21), que son dosis dependientes, incluyen, entre otros (22): queilitis, xerosis generalizada, rinitis, epistaxis y sequedad de la conjuntiva ocular, alopecia difusa, pseudogranuloma piógeno, manifestaciones del sistema nervioso como la hipertensión intracraneal (23), manifestaciones del aparato locomotor y elevación de los lípidos sanguíneos y transaminasas. No obstante, el posible efecto secundario más importante es el que se puede producir sobre el feto, con importantes malformaciones. Aunque la vida del isotretinoín, desde un punto de vista farmacocinético, es corta, se han comprobado sus efectos teratogénicos. Influye sobre la organogénesis, que hace limitado su uso en la mujer fértil, debiendo, si llega a administrársele, tener un estricto control anticonceptivo durante el tratamiento y dos meses después de suspenderlo. Las características más relevantes de la embriopatía se producen en el cerebro (hiperplasia cerebral e hidrocefalia) y el corazón (dextrocardia y defectos del tabique interventricular). También pueden existir déficit intelectuales. Desde el punto de vista de su uso tópico, su solubilidad, formulación, estabilidad, acción terapéutica, efectos secundarios y contraindicaciones, son análogas a las de la tretinoína, con menor acción irritante. Retinoides de segunda generación La segunda generación de retinoides surge fundamentalmente del intercambio del grupo cíclico terminal de la vitamina A, por una serie de sistemas de anillos sustituidos y no sustituidos. Surgen así los retinoides monoaromáticos, cuyos principales representantes son etretinato, acitretín, isoacitretín, motretinide y ácido poloprenoico. Carecen de acción en el tratamiento del acné. Retinoides de tercera generación La tercera generación está constituida por análogos con formas diversas de ciclización, que afecta a la cadena lateral de polieno y dan lugar a retinoides poliaromáticos denominados arotinoides. Entre ellos se encuen183

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tran los siguientes: arotinoide etil éster, arotinoide ácido carboxílico, arotinoide etil sulfona, arotinoide metil sulfona, tazaroteno y adapaleno. Estos últimos son los que presentan mejores perspectivas terapéuticas. Adapaleno El adapaleno es un retinoide sintético de tercera generación cuya molécula, poliaromática, deriva del ácido naftoico. Su fórmula química es ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico (25). Es un compuesto totalmente aromático con un peso molecular de 412,5, con alta actividad biológica. La separación entre el grupo carboxílico y el dominio lipofílico es óptima para la acción farmacológica del adapaleno. El grupo carboxílico (–COOH) no se halla modificado, ya que su cambio en forma de éster u otro derivado disminuye su actividad. El anillo adamantil proporciona mayor lipofilidad, caracterizada por la alta proporción octanol/agua, lo que aumenta la penetración de la sustancia al interior de la célula y la afinidad y depósito en el órgano diana (esto es, en el folículo pilosebáceo) en el caso del acné. La presencia del grupo fenilo, que no se une a los receptores citosólicos CRABP transportadores no relacionados con la actividad biológica, confiere selectividad por el subtipo gamma de receptores nucleares (RAR γ), predominantemente expresados en la epidermis, que el anillo adamantil aumenta. El grupo metoxi (–OCH3) confiere estabilidad a la molécula al orientar el anillo adamantil (26). Sus características fundamentales químicamente son su estabilidad, fotoestabilidad, alto punto de fusión debido a la rigidez del grupo adamantil y ausencia de color y olor. El adapaleno se metaboliza principalmente en derivados O-demetilados e hidroxilados a través del hígado. La hidrólisis enzimática demuestra reacciones de sulfatación y glucuronidación en estos metabolitos. Los estudios con animales han demostrado que el adapaleno y sus metabolitos esencialmente se eliminan por vía fecal (95% en conejos, 99% en rata). Tras la administración por vía oral y cutánea a ratas y conejos y vía oral e intravenosa a perros de adapaleno-C14, se encontró que la radiactividad se difundía a diversos tejidos, siendo los niveles mas altos los encontrados en hígado, bazo, suprarrenales, ovarios y tejido adiposo. Los síntomas de toxicidad en animales (por vía oral) estaban en relación con un síndrome de hipervitaminosis A, encontrándose disolución ósea, fosfatasa alcalina elevada y anemia ligera. La absorción de adapaleno a través de la piel humana es baja. Con la administración cutánea a extensas áreas con acné, con una sensibilidad analítica de 0,15 ng/ml (altamente sensible), no se encontraron niveles medibles en plasma. 184

LOS RETINOIDES EN EL TRATAMIENTO DEL ACNÉ

El adapaleno es un potente modulador y normalizador de la diferenciación y proliferación de los queratinocitos, dependiendo su actividad de su alta afinidad por los RAR y selectividad por los RAR beta y gamma (predominantes en la epidermis y asociados con la diferenciación terminal del queratinocito). No interactúa con los receptores RXR, ni se une a los receptores citosólicos CRABP. Esta selectividad receptora puede hacer que el adapaleno tenga un mayor efecto sobre la diferenciación del queratinocito que sobre la proliferación. Por otra parte, farmacodinámicamente inhibe las respuestas quimiotácticas y quimiocinéticas de los leucocitos polimorfonucleares humanos y el metabolismo por lipo-oxidación del ácido araquidónico a mediadores proinflamatorios, por lo que tiene un carácter antiinflamatorio. Tazaroteno El tazaroteno es un nuevo retinoide poliaromático de tercera generación, acetilénico (tabla I), cuyo nombre químico es etil 6-[2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il) etinil] nicotinato. Su fórmula empírica es C21H21O2NS, y su peso molecular 351,46. Actúa sobre la hiperproliferación epidérmica, indicado en la psoriasis y acné en concentraciones entre el 0,1% y 0,5%, y que ha demostrado su efectividad en diversos estudios clínicos (27). Interactúa con RAR beta y gamma, regulando la transcripción de genes. Tras su aplicación tópica se convierte en ácido tazaroténico su metabolito activo, al que llega mediante hidrólisis gracias a esterasas hepáticas y sanguíneas (28). El T se puede considerar, por tanto, una prodroga del ácido tazaroténico. Tiene escasa absorción y rápida eliminación (vida media de 1-2 horas), sin acumulación significativa (29), con lo que sus efectos sistémicos son prácticamente inexistentes. La presentación en gel acuoso al 0,1% parece ser la más adecuada para el tratamiento del acné. Una aplicación al día, preferiblemente por la noche, durante 3-4 semanas es la pauta habitual, consiguiendo una importante reducción en el número de lesiones, sin importantes efectos secundarios locales. En su aplicación tópica no es teratógeno, mutagénico, carcinogénico. No produce fototoxia ni fotoalergia. La penetración es vehículo-dependiente (30) y ocurre tanto en el estrato córneo como en los propios folículos pilosos (transfolicular, transepidérmica). El inicio de la difusión en el estrato córneo es rápido, estableciéndose una especie de reservorio en pocos minutos; posteriormente la difusión hacia el resto de la epidermis y dermis es más lenta. Mecanismo de acción de los retinoides Los retinoides sistémicos actualmente en uso fueron seleccionados por su actividad farmacológica en diversos modelos in vitro e in vivo. En la ac185

ACNÉ

tualidad el descubrimiento de los receptores específicos y sus distintas interacciones ha enriquecido la investigación y aclarado, en parte, el mecanismo de acción de los retinoides (tabla II).
Tabla II. Mecanismo de acción de los retinoides RETINOIDE (actividad potencia)

CRABP I CRABP II (transporte concentración) INTERACCIÓN (zona unión al ligando)

RAR alfa beta gamma TRANSCRIPCIÓN DE GENES RXR alfa beta gamma PROTEÍNAS

RESPUESTA BIOLÓGICA Heterodímeros RAR-RXR PROLIFERACIÓN
RAR: receptores nucleares del ácido retinoico. CRBP: celular retinol binding protein.

DIFERENCIACIÓN

INFLAMACIÓN

RXR: receptores X retinoides. CRABP: celular retinoic acid binding protein.

El ácido retinoico interacciona con la zona de unión al ligando de los RAR, con lo que induce o suprime la transcripción de genes. El RNA mensajero, transcrito del correspondiente gen, difunde al citoplasma y, a nivel ribosómico, induce la síntesis de material proteico, que regula la inflamación, proliferación y diferenciación celular.

Entre las diferentes definiciones propuestas para los retinoides se encuentra la de Sporn y Roberts (31), que dice así: «Son sustancias que constituyen un grupo de compuestos capaces de producir respuestas biológicas por conjugación a un determinado tipo de receptores activadores, cuyos ligandos clásicos serían el retinol-vitamina A y el ácido retinoico.» En la existencia de esos receptores se basa el mecanismo de acción de los retinoides. Los retinoides influyen en la expresión de genes al combinarse con receptores nucleares. Receptores nucleares El conocimiento íntimo del mecanismo de acción retinoide comenzó con el descubrimiento de los receptores nucleares del ácido retinoico (RAR). La actividad de los retinoides está mediada por ellos. Igualmente, la 186

LOS RETINOIDES EN EL TRATAMIENTO DEL ACNÉ

potencia de los retinoides naturales y sintéticos está en relación con su afinidad por los receptores nucleares RAR. Son una familia de más de 20, de los que sólo seis han sido clonados: RAR alfa (confinado a la capa germinativa de la epidermis) (32), RAR beta (33, 34) (inducido por el ácido retinoico, localizado en algunos tejidos, entre los que se encuentra la piel) (35) y RAR gamma (36) (que se expresa predominantemente en la epidermis), y los RXR alfa (32), beta (36) y gamma, que tienen por ligando endógeno al 9-cis retinoico. El RAR gamma es de especial interés para los farmacólogos dermatológicos por su expresión, casi exclusivamente cutánea. Los receptores nucleares del ácido retinoico pertenecen a la superfamilia de los receptores de hormonas esteroideas, tiroxina y vitamina D3, que actúan sobre los factores que aumentan la transcripción génica y se caracterizan por tener la misma secuencia de aminoácidos en la zona que se une al DNA. El ácido retinoico, u otro retinoide, interacciona con la zona de unión al ligando de los RAR, con lo que induce o suprime la transcripción de genes conteniendo elementos de respuesta al ácido retinoico, reconocidos por la zona de unión al DNA del receptor, conocida como elementos de respuesta retinoide (RARE y RXRE). El RNA mensajero, transcrito del correspondiente gen, difunde al citoplasma y a nivel ribosómico induce la síntesis de material proteico, que regula la proliferación y diferenciación celular. Alternativamente, esta proteína puede ser un factor de transcripción capaz de modular la expresión de otros genes para generar productos con distinta actividad biológica. Los RAR reconocen a todos los isómeros naturales del ácido retinoico y sus ligandos. El RAR alfa (confinado a la capa germinativa de la epidermis) puede ser asociado con la proliferación queratinocítica, mientras que RAR gamma (que se expresa predominantemente en la epidermis) pueden ser asociados con la diferenciación de los mismos. En los últimos años han sido identificados distintos genes que codifican a los RAR alfa, beta y gamma en los cromosomas 17q21.1, 3p24 y 12q13, respectivamente (37). Cada gen RAR genera múltiples isoformas. Los RXR tienen por ligando al 9-cis retinoico. El papel de los receptores nucleares RXR aún no se conoce con exactitud. La familia de RXR humana también incluye tres miembros, alfa, beta y gamma, cuyos genes están localizados en los cromosomas 9q34.3, 6p21.3 y 1q22-23, respectivamente (38, 39). Recientemente se ha demostrado la formación de heterodímeros entre RXR y RAR (40). La variedad de heterodímeros, teniendo cada uno propiedades específicas, puede explicar la diversidad de acción de los retinoides. Asimismo, mutaciones en estos receptores se han encontrado en algunos casos de leucemias promielocíticas agudas, y es posible que en el futuro se encuentren en algunas enfermedades cutáneas. 187

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Receptores citoplásmicos Previamente a estos hallazgos, las proteínas fijadoras del retinol y del ácido retinoico, CRBP I y II (celular retinol binding protein) y CRABP I y II (celular retinoic acid binding protein), con un peso molecular de 14,6 KD (35), responsables del transporte y concentración libre intracelular, habían sido tomadas como responsables de la actividad retinoide (38). Estas proteínas de unión celular, que en realidad no son receptores en sensu estricto, se distribuyen de forma variable en diferentes tejidos. Las CRBP I y II son más abundantes en tejidos del sistema reproductor y del aparato gastrointestinal. La CRABP II es la forma predominante en la piel, y se encuentra tanto en los queratinocitos como en los fibroblastos. La CRABP I está presente solamente en bajas cantidades en la epidermis, posiblemente localizada en los melanocitos y queratinocitos. La expresión de la CRAPB II se encuentra regulada por la aplicación tópica de ácido retinoico, sirviendo de marcador precoz de la acción de este retinoide en la piel. Otros datos Sin embargo, el hecho de que existan retinoides biológicamente activos, sin relación con los receptores nucleares y citoplasmáticos, obliga a continuar la investigación del mecanismo de acción retinoide (12). Trabajos recientes (41) se han dirigido a estudiar el citocromo P450 1A1, miembro de la familia de las oxidasas dependientes del P450. El P450 1A1 está implicado en el metabolismo de diferentes compuestos químicos endógenos y exógenos. Esta enzima puede convertir ciertos procarcinógenos en metabolitos carcinogénicos. El ácido retinoico regula la expresión de esta enzima. Modelos de actividad biológica para los retinoides de uso tópico Hay numerosos modelos in vivo e in vitro para evaluar la actividad biológica de las nuevas moléculas de síntesis (42). Los efectos de los retinoides en la diferenciación de los queratinocitos varían según se estudien las células in vitro o in vivo. In vitro los queratinocitos epidérmicos, privados de vitamina A, van hacia una diferenciación terminal, con un incremento de la formación de gránulos de queratohialina y de estrato córneo. La adición de retinoides suprime este proceso y se reduce la expresión de genes asociados a la diferenciación, como son las queratinas suprabasales K1 y K10, la loricrina, la 188

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transglutaminasa, la involucrina y la filagrina. Las queratinas 19 y 13, marcadores del epitelio no estratificado y estratificado respectivamente, son inducidas por el ácido retinoico (43). Además, los queratinocitos en cultivo aumentan su proliferación al añadir ácido retinoico. In vivo la piel tratada con ácido retinoico aumenta su grosor epidérmico debido a un aumento en el número de capas celulares, especialmente entre la capa granulosa y espinosa, no observándose cambios en la expresión de las queratinas suprabasales K1 y K10. Estos resultados, aparentemente contradictorios, sugieren que los efectos de los retinoides están modulados por la presencia de otras hormonas y factores de crecimiento que no pueden reproducirse en los sistemas de cultivo que se poseen. En los distintos modelos de actividad biológica de los retinoides tópicos in vivo hay que considerar dos vías de penetración: la transepidérmica, que actúa en los procesos en los que predominan los trastornos de la queratinización, y la transfolicular, que actúa en trastornos semejantes, pero centrados más en el área folicular. Pero para poder definir el potencial terapéutico de los nuevos retinoides es necesario un programa de estudio que incorpore modelos experimentales capaces de reproducir las alteraciones que se observan en el ser humano. El ratón rhino es un modelo útil para estudiar la actividad tópica de los retinoides y predecir su actividad humana en el tratamiento tópico del acné (44). El ratón rhino es un mutante del ratón lampiño de piel lisa. Su piel tiene unas anomalías estructurales que le dan un aspecto arrugado, plegado, que se acentúa con la edad. Esta cepa presenta en su piel gran número de invaginaciones rellenas de queratina, originadas en las glándulas pilosebáceas, que se parecen a los microcomedones de los seres humanos. Los retinoides con actividad comedolítica conocida en el acné tienen un efecto similar en las invaginaciones rellenas de material córneo del ratón rhino. Por otra parte, la piel del ratón lampiño responde a la radiación UV de modo similar a la piel humana (45). Basándose en este hecho, se ha podido desarrollar un modelo capaz de demostrar la capacidad del ácido retinoico tópico en la reparación de la piel fotolesionada (46). Este modelo se basa en la producción de lesiones cutáneas por irradiación repetida del ratón lampiño con luz UV durante 10 semanas. La reparación de la piel fotolesionada se puede medir en preparaciones histológicas, mediante análisis de imagen de la «zona de reparación» subepidérmica, que corresponde a una banda de colágeno nuevo que desplaza hacia dentro las fibras elásticas viejas. El ácido retinoico estimula la formación de esta zona subepidérmica de reconstrucción con una intensidad dependiente de la dosis. 189

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Aplicaciones clínicas de los retinoides tópicos: el acné Una de las patologías en la que los retinoides han demostrado su eficacia de forma rigurosa es el acné. Dependiendo del predominio de uno u otro tipo de lesiones elementales clínicas, se pueden considerar una serie de variantes. Así, el acné comedoniano, el acné papulopustuloso, el acné noduloquístico, etc. Esta clasificación clínica, independientemente de la intensidad de la afectación (47), tiene interés a la hora de indicar la terapéutica más adecuada (17), valorando el mecanismo de acción fundamental de los diferentes fármacos. Si la hiperqueratinización folicular es fundamental en el desencadenamiento de la espiral de fenómenos inflamatorios del proceso acneico, el control de este hecho puede ser decisivo en el control de la enfermedad. Y este control puede ser llevado a cabo por los retinoides tópicos o sistémicos. Los retinoides tópicos en el acné Los medicamentos tópicos que con más eficacia pueden controlar la hiperqueratinización folicular son los retinoides. Su actividad terapéutica en el acné se evalúa previamente en un modelo animal, el ratón rhino, que es una raza mutante de ratón con menos pelo (47), pero con una alta densidad de queratina utricular, que recuerda los microcomedones humanos y que responde a la terapéutica de una forma similar (48). Posteriormente los ensayos clínicos establecen la eficacia y seguridad del tratamiento. De todos los ensayados, la tretinoína, el isotretinoín y el adapaleno son los que presentan interés en el tratamiento del acné desde un punto de vista tópico. La penetración de los retinoides tópicos es vehículo-dependiente (49) y ocurre tanto en el estrato córneo como a nivel de los propios folículos pilosos (transfolicular, transepidérmica). El inicio de la difusión en el estrato córneo es rápido, estableciéndose una especie de reservorio en pocos minutos; posteriormente la difusión hacia el resto de la epidermis y dermis es más lenta. Veamos ahora la acción de los distintos retinoides en el acné. Ácido retinoico Propiedades El ácido retinoico o tretinoín ha sido la primera molécula retinoide usada tópicamente en el tratamiento del acné, al comienzo de los años setenta, manteniendo su primacía durante varias décadas. 190

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Es un polvo cristalino, amarillo anaranjado, insoluble en agua, ligeramente soluble en alcohol y parcialmente soluble en solventes orgánicos como el éter y el cloroformo. Es una molécula inestable, muy susceptible frente a los procesos oxidativos, que deterioran su actividad terapéutica. El calor y las radiaciones ultravioleta favorecen este proceso, por lo que debe mantenerse lejos de la luz y a bajas temperaturas. Interactúa con los receptores nucleares del ácido retinoico (RAR) alfa, beta y gamma (pero no con los RXR) y con las proteínas citoplásmicas transportadoras de ácido retinoico (CRABP). La mayoría de las vías de metabolización que sigue llevan a la pérdida de su actividad retinoide, no siendo retenido en forma activa. Sin embargo, a pesar de ello, su empleo en la clínica ha quedado limitado al uso tópico, dado que la administración oral conlleva el riesgo de efectos secundarios de hipervitaminosis A. La aplicación tópica viene seguida de una isomerización parcial a 9-cis y 13-cis retinoico y a un número de otros productos en el interior de la epidermis. Aproximadamente el 80% del fármaco permanece en la superficie cutánea. La aplicación del ácido all-trans retinoico en la piel incrementa la actividad del citocromo P-450 retinoico-4 hidroxilasa, que convierte el ácido all-trans retinoico en un metabolito inactivo 4-OH. El metabolismo del ácido 9-cis y 13-cis retinoico en la piel no está esclarecido. La aplicación local del ácido retinoico sólo consigue una penetración máxima del 20% de la dosis administrada, siendo este porcentaje de absorción dependiente de la misma zona cutánea sobre la que recae la aplicación y la forma galénica en que se administra. La absorción es más elevada cuando se aplica en forma de soluciones. La absorción sistémica es muy escasa y con una vida media muy corta. Tras los trabajos de Schaefer y Zesch (50) sobre tretinoín marcado radiactivamente, se concluye que la principal vía de penetración es el folículo, alcanzándose en piel una absorción rápida. Eficacia La acción comedolítica sobre el folículo pilosebáceo (8) se lleva a cabo influyendo sobre la proliferación epitelial de éste (aumenta el turnover epitelial), disminuyendo la cohesión queratinocítica, modificando los desmosomas y reduciendo los tonofilamentos. No influye sobre la glándula sebácea. Actúa mediante una queratólisis indirecta, estimulando la neogénesis del epitelio queratinizado. De este modo, las células epiteliales son regeneradas más rápidamente; se modifica la proliferación de la pared del conducto pilosebáceo, y se determina una mayor dehiscencia de la queratina, responsable de la obstrucción del conducto. Así, los comedones se abren y 191

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se vacían con facilidad. Al destruir las lesiones no inflamadas (comedones) se interrumpe la secuencia de la inflamación (comedones-pápulas-pústulas) y sus secuelas (cicatrices). Aunque en algún momento se pensó que los retinoides tópicos disminuían la secreción de sebo (51), hoy sabemos que no tienen ese efecto. Numerosos ensayos clínicos han determinado la eficacia y seguridad del ácido retinoico. A los 3-4 meses de tratamiento con una solución alcohólica a una concentración del 0,1%, en el 38,8% las lesiones se reducen en un 75% (8). Tolerancia Es habitual la aparición de irritación y descamación cutánea (figs. 1 y 2), mayor a mayor concentración, sobre todo al principio del tratamiento, siendo máxima a las 2 semanas, por lo que se aconseja comenzar con concentraciones bajas, aplicadas durante poco tiempo, aumentando ambos de forma lentamente progresiva. Algunos autores refieren menor irritación y mayor eficacia con la aplicación de la tretinoína en forma de liposomas. No es infrecuente una exacerbación inicial del proceso acneico (entre la semana 2 y 4), ya que, en virtud de su mecanismo de acción, retinoide-específico, se
Figura 1. Eritema, descamación e intensa

irritación por aplicación tópica de ácido retinoico.

Figura 2. La irritación por los retinoides tópicos se hace más ostensible en zonas sensibles como el cuello, y más aún en pliegues donde el medicamento se acumula.

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produce el afloramiento y vaciado de comedones inicialmente ocultos. Aunque inicialmente, antes de conocerse la existencia de los RAR, se pensó que la acción beneficiosa iba ligada a la acción irritante, la comparación con agentes típicamente irritantes como el sulfuro de resorcinol (5% de azufre y 3% de resorcinol, en loción) con ácido retinoico al 0,1% mostró que el 70% de los tratados con sulfuro de resorcinol no mejoraban de su acné, aunque mostrasen descamación. Por el contrario, en el segundo grupo el 76% de los pacientes consiguieron una mejoría del 50% en el número de sus lesiones, con los mismos fenómenos irritativos acompañantes. Estos resultados muestran que la eficacia del ácido retinoico en el acné es específica, y no en función de la irritación que produce (52). En estudios autorradiográficos de la piel de pacientes tratados con ácido retinoico al 0,05% durante un período de 2 semanas a 3 meses se observó un aumento, relacionado con la dosis, del índice de proliferación de las células epiteliales de los comedones (53). El ácido retinoico mejora el engrosamiento del estrato córneo y la descamación anormal de queratinocitos. Este incremento de la proliferación celular es específico de los retinoides. Los irritantes no específicos tienen un efecto queratolítico, pero sin resultados terapéuticos en el acné. Efectos secundarios Como hemos referido, es habitual la aparición de irritación y descamación cutánea, mayor a mayor concentración. Algunos pacientes han referido con el uso de tretinoín una mayor sensibilidad al sol y a las quemaduras solares. La posible fotosensibilidad de los retinoides es un punto controvertido. Si bien algunos autores inciden en este carácter, otros (54) creen que la sensibilidad se produce únicamente por el adelgazamiento del estrato córneo. Este posible efecto no parece ser una verdadera reacción fotoquímica, en la que la droga interaccione con los rayos ultravioleta causando una dermatitis tóxica o una verdadera sensibilización fotoalérgica. Más bien parece que la epidermis tratada tiene un estrato córneo más fino, y por tanto es más sensible al conferir menos protección. Por esta razón, y no por otra, es aconsejable prescribir a los pacientes que vayan a estar expuestos al sol un fotoprotector. Este mismo mecanismo ha inducido a pensar en el posible papel carcinogénico del tretinoín. Hay trabajos que muestran que los ratones tratados con tretinoín tópico desarrollan más cánceres cutáneos que los controles (55). Sin embargo, por otra parte, el tretinoín ha sido usado como tratamiento de queratosis actínicas (56) y no hay comunicaciones de un mayor número de cánceres cutáneos en pacientes que usan tretinoín que en los que no lo usan. 193

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Seguridad Pese a su carácter teratogénico, la escasa absorción de los preparados tópicos, aplicados en un área limitada, hace que se considere suficientemente seguro. Experimentos en los que el tretinoín se aplicaba bajo oclusión en el 30% de la superficie corporal de voluntarios humanos no mostraron aumento de los niveles normalmente encontrados. (El tretinoín es un metabolito normal de la vitamina A.) Además, no hay evidencia clínica de un mayor número de malformaciones asociadas con el uso de tretinoín tópico por parte de madres gestantes, con respecto a las que no lo usaron (57). No obstante, parece prudente desaconsejar la administración durante el embarazo. Modo de empleo Se presenta en forma de cremas y lociones, siendo las concentraciones de 0,025%, 0,05% y 0,1% las que suponen mayor utilidad. Por ser una molécula inestable, muy susceptible frente a los procesos oxidativos que deterioran su actividad terapéutica, favoreciendo este proceso el calor y las radiaciones ultravioleta, debe mantenerse lejos de la luz y a bajas temperaturas. El lugar de almacenamiento ideal es el frigorífico doméstico a una temperatura de unos 4° C, en envases opacos y con cierre hermético. La concentración y el tipo de vehículo elegido suelen estar en relación con la gravedad del acné y la tolerancia de cada paciente (43). En general, las preparaciones en gel muestran una mayor respuesta terapéutica. Terapias combinadas Con intención de mejorar su eficacia, se ha propuesto la asociación de ácido retinoico con antibióticos tópicos, como la eritromicina. Con esta pauta se acelera la mejoría inicial, pero estudios comparativos han demostrado que a los 3 meses de tratamiento los resultados en cuanto a la reducción de lesiones inflamatorias son similares en ambos casos (58). El estudio multicéntrico comparativo entre la asociación de eritromicina laurilsulfatotretinoín una vez al día, laurilsulfato de eritromicina dos veces al día y tretinoína una vez al día, durante 10 semanas todos ellos, ha mostrado resultados similares, con mejoría inicial más importante en los casos de combinación de fármacos y con mayor irritación en los grupos en tratamiento con tretinoín. Si se usan otros productos tópicos, se ha de valorar la posible sumación de efectos irritativos, como, por ejemplo, ocurre con el peróxido de ben194

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zoilo. También los ácidos alfa-hidroxi, de los que el más conocido es el ácido glicólico, se pueden usar de forma asociada con el tretinoín en el tratamiento del acné (59). No existe inconveniente en combinar el uso de tretinoín con otros tratamientos antiacneicos sistémicos. Isotretinoín/a Propiedades Es un derivado de la vitamina A de primera generación (isómero 13-cis de la vitamina A ácida), de reciente introducción en la terapéutica tópica del acné. Su solubilidad, formulación, estabilidad, acción terapéutica, efectos secundarios y contraindicaciones son análogas a las de la tretinoína, con menor acción irritante. Después de la aplicación en piel de isotretinoína y tretinoín, ambos al 0,05%, y tras 4 horas de exposición a luz incandescente, un 80% de isotretinoína y un 60 % de tretinoína permanecían en su forma original. Por el contrario, después de 2 horas de exposición a luz fluorescente, sólo un 25% de la tretinoína tópica y un 60% de la isotretinoína permanecían intactos (60). Es, por tanto, una molécula igualmente inestable frente a los fenómenos oxidativos favorecidos por la luz y el calor. Eficacia El estudio clínico multicéntrico de Chalker y cols. (61) para valorar su eficacia y seguridad, al 0,05% durante 14 semanas frente a vehículo inactivo, sobre 268 pacientes, mostró una reducción de las lesiones no inflamadas (46%) e inflamadas (55%), siendo significativamente más baja la cifra frente al vehículo. El estudio comparativo de Hughes y cols. (62) entre el gel de isotretinoín al 0,05%, peróxido de benzoilo al 5% y placebo, en 80 pacientes durante 12 semanas mostró que el placebo no modificaba el recuento de lesiones de acné, consiguiendo, sin embargo, la tretinoína y el peróxido de benzoilo mejorías similares. El estudio comparativo entre tretinoín e isotretinoín, doble ciego, durante 12 semanas (63) establece que la eficacia tópica de la tretinoína y del isotretinoín es similar en diversas formas clínicas de acné, suponiéndose que ambas sustancias son activas a través de su metabolización en un producto final similar. 195

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Tolerancia El estudio clínico multicéntrico de Chalker y cols. (61) para valorar su eficacia y seguridad, al 0,05% durante 14 semanas frente a vehículo inactivo, sobre 268 pacientes, mostró en la mayoría de los pacientes una buena tolerancia al gel de isotretinoín, similar o discretamente superior a éste. Efectos secundarios Son similares a los del ácido retinoico. Seguridad La absorción plasmática de isotretinoín y sus metabolitos, tras la aplicación tópica a dosis terapéuticas, con una detección límite de 2 ng/ml en plasma, se halla por debajo del límite de cuantificación (63). No obstante, las recomendaciones en cuanto a efectos teratogénicos son similares a las apuntadas para el tretinoín. Modo de empleo Se presenta en forma de gel a una concentración del 0,05%. Por ser una molécula inestable, muy susceptible frente a los procesos oxidativos, que deterioran su actividad terapéutica, favoreciendo este proceso el calor y las radiaciones ultravioleta, debe mantenerse lejos de la luz y a bajas temperaturas. El lugar de almacenamiento ideal es el frigorífico doméstico a una temperatura de unos 4° C, en envases opacos y con cierre hermético. Terapias combinadas No existe inconveniente en combinar el uso de isotretinoín con otros tratamientos antiacneicos sistémicos o tópicos, aplicando a este retinoide las consideraciones referidas al tretinoín.

Adapaleno Propiedades El adapaleno (nombre codificado CD-271) es un retinoide sintético de tercera generación, cuya molécula, poliaromática (C28H28O3), deriva del ácido naftoico. 196

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Sus características fundamentales químicamente son su estabilidad, fotoestabilidad, alto punto de fusión debido a la rigidez del grupo adamantil y ausencia de color y olor. Macroscópicamente, es un polvo de color blanco a blancuzco, ligeramente soluble en agua, soluble en tetrahidrofurano y altamente soluble en acetona y etanol. Actividad farmacológica El adapaleno es un potente modulador y normalizador de la diferenciación y proliferación de los queratinocitos, demostrada en evaluación farmacológica in vitro e in vivo. Su actividad depende de su alta afinidad por los RAR y selectividad por los RAR beta y gamma (predominantes en la epidermis y asociados con la diferenciación terminal del queratinocito). En experimentos específicos, realizados con células de teratocarcinoma murino F9, se ha observado que el adapaleno compite con otras sustancias de alta afinidad por la unión a RAR nucleares (64). No interactúa con los receptores RXR. No se une a los receptores citosólicos CRABP, observándose esta ausencia de afinidad por los CRABP obtenidos de testículos de ratas maduras experimentalmente (65). De este perfil receptor (66, 67) se desprende su perfil farmacológico con actividad sobre la diferenciación de los queratinocitos foliculares, pensándose que esta selectividad receptora puede hacer que el adapaleno tenga un mayor efecto sobre la diferenciación del queratinocito que sobre la proliferación (tabla III).
Tabla III. Perfil de afinidad por los receptores nucleares de los retinoides tópicos * RAR alfa TRETINOÍN ISOTRETINOÍN ADAPALENO TAZAROTENO + + – – RAR beta + + + + RAR gamma + + ++ ++ RXR – – – –

* Los receptores nucleares RAR alfa se asocian con la proliferación queratinocítica, mientras que los RAR gamma se asocian con la diferenciación de los mismos.

De esta forma el adapaleno regularía la expresión anormal de la queratina, responsable de la cornificación compacta del infrainfundíbulo del folículo pilosebáceo, con un perfil farmacológico molecular más específico que el tretinoín (25). La absorción de adapaleno a través de la piel humana es baja. Tras la aplicación tópica de adapaleno radiactivo, no se pudo recoger radiactividad correspondiente a éste o a sus metabolitos en plasma, orina o heces. Con la administración cutánea a extensas áreas con acné, con una sensibilidad ana197

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lítica de 0,15 ng/ml (altamente sensible), no se encontraron niveles medibles en plasma. Estudios de penetración folicular demuestran que a los 120 minutos de la aplicación tópica se encuentra adapaleno en los folículos pilosebáceos a 400 micrones de profundidad. A las 6 horas se observan depósitos en los folículos pilosebáceos. A las 24 horas persiste en la parte inferior de éstos, y a las 96 horas persisten indicios en la base de los mismos (68). La acción comedolítica evaluada in vivo sobre el modelo de ratón rhino (58), y posteriormente sobre el humano, demuestra su acción sobre los comedones (44, 69). Estudiados los cambios histológicos del pseudocomedón del ratón rhino, desde el punto de vista de la microscopia óptica, tras el tratamiento se observó una reducción del diámetro utricular con modificación de la diferenciación de los queratinocitos foliculares. En el estudio ultraestructural se evidenció una disminución de la cohesividad de los corneocitos, con expulsión del material cornificado. El estudio comparativo de adapaleno y tretinoín, tras la aplicación una vez al día, durante 5 días consecutivos por semana, a lo largo de 3 semanas, mostró, tras el correspondiente estudio histológico, una mayor actividad comedolítica del adapaleno (60%-70%) que del tretinoín (30%-50%) (44). Por otra parte, farmacodinámicamente se ha demostrado que el adapaleno inhibe las respuestas quimiotácticas y quimiocinéticas de los leucocitos polimorfonucleares humanos y el metabolismo por lipo-oxidación del ácido araquidónico a mediadores proinflamatorios, por lo que tiene un carácter antiinflamatorio del que carecen los restantes retinoides en su uso tópico. Eficacia clínica La eficacia clínica del adapaleno se basa en su triple actividad: modulación específica de la diferenciación terminal del queratinocito (actividad comedolítica), actividad antiinflamatoria y actividad antiproliferativa. Actividad clínica comedolítica La acción comedolítica evaluada in vivo sobre el modelo de ratón rhino y sobre el humano demuestra su acción beneficiosa sobre los comedones (69). En los estudios sobre pacientes acneicos la mejoría clínica se traduce en una reducción del 30% de lesiones comedonianas a las 8 semanas de la aplicación tópica, y del 83% a las 12 semanas. Las lesiones inflamatorias desaparecen en un 69%. Estos resultados son superiores a los obtenidos por la tretinoína, según demuestran los diferentes trabajos de investigación, multicéntricos y comparativos entre adapaleno y tretinoína, realizados recientemente (70, 71). 198

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Actividad clínica antiinflamatoria El adapaleno tiene propiedades antiinflamatorias. Esta característica ha sido confirmada por estudios in vitro e in vivo (72) que han sugerido que este retinoide posee una actividad antiinflamatoria potente, al inhibir la respuesta quimiotáctica y quimiocinética de los leucocitos polimorfonucleares humanos y el metabolismo del ácido araquidónico por la vía de la lipo-oxigenasa a mediadores proinflamatorios, consiguiendo clínicamente una eficaz respuesta antiinflamatoria. Los estudios se basaron en la comparación de la actividad antiinflamatoria del adapaleno con corticoides tales como la betametasona y antiinflamatorios no esteroideos, tanto en modelos in vitro como modelos in vivo, sobre animales. In vitro, inhibe la migración de leucocitos polimorfonucleares. En los modelos experimentales in vivo, de inflamación en la oreja de ratón, inducida por el ácido araquidónico e inflamación de la oreja de rata inducida por aceite de crotón, el adapaleno muestra actividad antiinflamatoria comparable a la de la indometacina o la de la betametasona 17-valerato. En los mismos estudios el tretinoín y el isotretinoín se mostraron con escasa o nula actividad antiinflamatoria. Actividad clínica antiproliferativa Los estudios realizados en epidermis desnuda de rata muestran una actividad inhibitoria sobre la hiperplasia epidérmica, según se deduce de la reducción significativa en la actividad de la ornitina decarboxilasa (72). Eficacia clínica global La comparación de adapaleno al 0,1% frente a vehículo inactivo, en 30 pacientes tratados durante un período de 8 semanas, mostró, para el primer grupo, una reducción de las lesiones del 59%, cifra significativamente mayor que para el segundo grupo (73). El estudio comparativo, paralelo, aleatorio, ciego para el investigador, para valorar la eficacia y seguridad del adapaleno gel 9,1% frente a tretinoína gel 0,025% en el acné vulgar facial, sobre 323 pacientes, durante un período de 12 semanas, mostró los siguientes resultados (66): en las semanas 2 y 4 la reducción numérica de todo tipo de lesiones fue mayor para el gel de adapaleno. En la semana 12 la reducción porcentual media en los diferentes recuentos de lesiones en los grupos de adapaleno y tretinoína, respectivamente, fue la siguiente: 49% frente a 37% en lesiones no inflamatoria (p < 0,01); 46% frente a 36% en lesiones no inflamatorias (p = 0,02); 48% frente a 38% en lesiones inflamatorias (p = 0,06). 199

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Otros estudios multicéntricos de eficacia clínica en el acné, incluyendo más de 1.200 pacientes, demostraron una significativa reducción (60%) de lesiones inflamadas y no inflamadas a las 12 semanas de tratamiento, con pocos efectos secundarios. Estudios clínicos comparativos mostraron que las lesiones inflamatorias disminuyeron en un 69% con el adapaleno, frente a un 50% con el ácido retinoico, lo que pone de manifiesto que el adapaleno al 0,1% es significativamente superior al ácido retinoico en las lesiones inflamadas. Tolerancia y efectos secundarios El adapaleno se caracteriza por su escasa capacidad de irritación y falta de sensibilización y fototoxicidad. Estudios de tolerancia en animales han mostrado que la aplicación tópica a conejos durante un período de 6 meses, a una concentración 150 veces mayor que la usada en el humano con fines terapéuticos, mostró una ligera irritación sin signos de hipervitaminosis A sistémica. La comparación con tretinoín a una dosis cuatro veces menor provocó una irritación más intensa a partir de la segunda semana de aplicación. En humanos el potencial de irritación tras aplicaciones tópicas repetidas bajo oclusión durante 5 días (20 individuos), 21 días (22 individuos) o sin oclusión durante 21 días (50 individuos) mostró un nivel de irritación escaso, en oposición al producido con la tretinoína (74). El adapaleno, aplicado en 105 voluntarios sanos según un protocolo estándar, careció de potencial de sensibilización (75). La ausencia de potencial fototóxico y fotoirritante se demostró en cuatro estudios estandarizados en un total de 55 voluntarios sanos, según el método de Kaidbey y Kligman (76). En 28 sujetos, según el mismo método, se demostró la ausencia de potencial fotoalérgico (77). En el uso clínico humano se ha demostrado, en general, una buena tolerancia, aunque en algunos casos puede producirse eritema, sensación de calor en la zona tratada, irritación, sequedad y descamación, reversible al suspender o disminuir la frecuencia de aplicaciones. El estudio comparativo, paralelo, aleatorio, ciego para el investigador, para valorar la eficacia y seguridad del adapaleno gel 0,1% frente a tretinoína gel 0,025%, en el acné vulgar facial, sobre 323 pacientes, durante un período de 12 semanas, mostró que los efectos indeseables cutáneos se limitaron a una dermatitis retinoide leve producida en ambos grupos de tratamiento. Sin embargo, los pacientes tratados con adapaleno toleraron esta terapia significativamente mejor que los pacientes tratados con tretinoína. Otros estudios multicéntricos (70, 71, 73), tanto europeos como americanos, incluyendo más de 1.200 pacientes, demostraron pocos efectos secundarios. 200

LOS RETINOIDES EN EL TRATAMIENTO DEL ACNÉ

Desde el punto de vista general, no se produjeron síntomas o signos de interés en los pacientes bajo tratamiento de los diferentes estudios clínicos, siendo las exploraciones complementarias sanguíneas normales. Seguridad Se valora de acuerdo a la toxicidad, carcinogénesis y mutagénesis, y uso durante el embarazo y lactancia. Toxicidad La toxicidad aguda, al administrar una dosis oral única a la rata o ratón, es baja (> 5.000 mg/kg). La toxicidad crónica, conseguida por dosis orales repetidas en animales, producen un síndrome de hipervitaminosis A. En el estudio comparativo, paralelo, aleatorio, ciego al investigador, para valorar la eficacia y seguridad del adapaleno gel 0,1% frente a tretinoína gel 0,025%, en el acné vulgar facial, sobre 323 pacientes, durante un período de 12 semanas (69), se realizaron pruebas de laboratorio (hematología, bioquímica y análisis de orina) en 54 pacientes, antes y después de 3 meses de tratamiento, no encontrándose cambios significativos. Carcinogénesis y mutagénesis El adapaleno no posee potencial genotóxico, según los estudios in vitro e in vivo. Tras 2 años de administración de adapaleno a animales, tanto por vía oral como tópica, no se pudieron demostrar efectos carcinogénicos. El adapaleno no es mutagénico. Empleo en embarazo y lactancia El adapaleno no es detectable en sangre cuando se usa tópicamente al 0,1%. No obstante, la administración por vía oral a ratas y conejos, en dosis de hasta 200 veces la dosis terapéutica, con niveles plasmáticos circulantes entre 35 y 120 veces más altos que los obtenidos por dicha dosis, produce efectos teratogénicos similares a los producidos por otros retinoides. Con niveles plasmáticos inferiores a 10 ng/ml, las malformaciones son poco importantes. Por vía tópica el adapaleno provoca malformaciones fetales a una dosis de 6 mg/kg, lo que se asocia con elevados niveles circulantes (20 a 40 ng/ml). Pese a que es un riesgo casi inexistente, y debido a la ausencia de un estudio epidemiológico en humanos, no se recomienda su uso en mujeres embarazadas. Las mismas dosis elevadas en ratas y conejas en período de lactación no produjeron alteraciones en el desarrollo de los hijos lactantes. La mujer en di201

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cho período puede utilizar el adapaleno, pero no aplicarlo en el pecho, para evitar el contacto del retinoide con el niño. Indicaciones y modo de empleo Todas las formas de acné son, en principio, susceptibles de ser tratadas con adapaleno, siendo especialmente eficaz en las formas en que predominan los comedones. De esta manera se actúa sobre la hiperqueratinización folicular, dificultando la colonización del Propionibacterium acnes y la secuencia de fenómenos inflamatorios subsiguientes. Los pacientes con un acné moderado y lesiones superficiales, con pocas pápulas y pústulas, responden satisfactoriamente al adapaleno. Los pacientes con pápulas profundas, nódulos y quistes se benefician del tratamiento tópico, que mejora las lesiones más superficiales y previene nuevas lesiones inflamadas, pero suelen necesitar además otros tratamientos. La presentación en gel acuoso al 0,1% parece ser la más adecuada. Una aplicación al día, preferiblemente por la noche, durante 3-4 semanas es la pauta habitual, consiguiendo una importante reducción en el número de lesiones, sin generales efectos secundarios locales. Sin embargo, algunos pacientes pueden no tolerarlo, pudiendo utilizarse en esos casos en días alternos. Es un error bastante común entre los pacientes que sólo se traten justamente la zona en la que las lesiones son más intensas, debiendo advertirles de la necesidad de tratamiento en esas zonas y las adyacentes. Terapias combinadas No se conocen interacciones con otros medicamentos de administración tópica. En general, las combinaciones de fármacos suelen tener actividad sinérgica. No existe ningún inconveniente para que el tratamiento con adapaleno se combine o complemente con otros tratamientos. Cuando se trate de productos tópicos, como los antibióticos o el peróxido de benzoilo, la aplicación puede realizarse a diferentes horas del día (por ejemplo, adapaleno por la noche y los otros por el día). Se ha de valorar la posible sumación de efectos irritativos. La asociación de adapaleno con otros tratamientos antiacneicos sistémicos no está contraindicada. Tazaroteno Acción sobre la inflamación, proliferación y diferenciación celular Estudios «in vitro» El tazaroteno regula tres nuevos genes: TIG-1 (gen inductor de tazaroteno 1) de función desconocida, TIG-2 (gen inductor de tazaroteno 2) y 202

LOS RETINOIDES EN EL TRATAMIENTO DEL ACNÉ

TIG 3 (gen inductor de tazaroteno 3), con un posible efecto antiproliferativo. Así, por acción del T a través de los RAR (pero no por los RXR) y el gen TIG-1, Nagpal y cols. (78) han identificado mediante hibridación una secuencia cDNA que codifica una proteína de 228 aminoácidos, con las características de una proteína transmembrana. De la misma manera, el T aumenta la expresión del gen TIG-2, que induce una secuencia de cDNA con 164 aminoácidos y que sólo se expresa cuando queratinocitos y fibroblastos forman un tejido de estructura tridimensional. También los RAR incrementan los niveles de TIG 2. Nagpal y cols. (78) encuentran en cultivo celular y en modelos de piel in vitro que sobreexpresado el MRP-8, factor relacionado con la inhibición de la migración neutrofílica y la antileukoproteinasa (SKALP), marcador de la hiperproliferación y diferenciación queratinocítica, son inhibidos por el tazaroteno a través de los receptores del ácido retinoico (RAR), pero no por los RXR. De esta actividad se deduce también su acción sobre la inflamación, proliferación y diferenciación celular. Estudios «in vivo» El T reduce la actividad de la ornitina decaboxilasa (79). Así, la administración de T, bien por vía tópica o sistémica, al ratón de pelo corto muestra un potente efecto inhibidor de la actividad de la ornitina decarboxilasa, un parámetro clásico en la medida de la actividad antiproliferativa de los retinoides. Por otra parte, la administración de T por vía tópica durante 2 semanas disminuye la adhesion linfocitaria a la molécula ICAM-1 (79) en la piel psoriásica. Acción sobre la hipercornificación Estudios «in vitro» El T interrumpe la formación en cultivos humanos de queratinocitos (in vitro) (80). Estudios «in vivo» La administración de T por vía tópica al ratón rhino evita la formación de microcomedones o revierte los ya formados. Del incremento del turnover epitelial y la normalización de la queratinización infrainfundibular resulta la actividad comedolítica. El ratón rhino es un modelo útil para estudiar la actividad tópica de los retinoides y predecir su actividad humana en el tratamiento tópico del 203

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acné (81). Es un mutante del ratón lampiño de piel lisa. Su piel tiene unas anomalías estructurales que le dan un aspecto arrugado, plegado, que se acentúa con la edad. Esta cepa presenta en su piel gran número de invaginaciones rellenas de queratina, originadas en las glándulas pilosebáceas, que se parecen a los microcomedones de los seres humanos. Los retinoides con actividad comedolítica conocida en el acné tienen un efecto similar en las invaginaciones rellenas de material córneo del ratón rhino (82). El T a una concentración del 0,01% por vía tópica y el ácido tazaroténico consiguen una reducción del 70% del diámetro de los utrículos, en un período de 2 semanas. Este efecto es idéntico al conseguido con el ácido alltrans retinoico al 0,01%, por lo que se puede deducir que inhiben la acumulación de corneocitos con similar eficacia. A estas acciones antiacneicas se podría añadir una acción antiseborreica que sólo se manifiesta cuando se administra por vía sistémica, al inhibir la secreción de sebo en ratas inmaduras o castradas, tratadas con testosterona. Eficacia clínica global. Tolerancia y efectos secundarios Frente a placebo En un estudio clínico para valorar la eficacia 96 pacientes con acné leve y moderado fueron tratados con T gel al 0,05% y 0,01% frente a placebo (83). Los resultados mostraron una reducción en el número de comedones del 47% para la concentración del 0,05, del 28% para la concentración del 0,01 y del 19% para el placebo. No hubo abandonos por efectos secundarios. Con diferentes concentraciones Otro estudio similar (84) trató 446 pacientes con T gel al 0,1 y 0,05, comparando con placebo una vez al día. La mayor eficacia se encontró en la concentración más alta (0,1%). Los efectos adversos locales (escozor, descamación y sequedad) fueron más frecuentes a más altas concentraciones (35% al 0,1; 25% al 0,05, y 7% en el tratamiento con placebo). La intensidad de estos efectos hizo abandonar el estudio a 13, 12 y 2 pacientes, respectivamente. Valorando efectos secundarios En otro estudio amplio (85) se trataron 447 pacientes con T gel al 0,1 y 0,05, comparando con placebo una vez al día. Los efectos adversos locales 204

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(escozor, descamación y sequedad) fueron más frecuentes a más altas concentraciones (58% al 0,1; 58% al 0,05, y 23% en el tratamiento con placebo). La intensidad de estos efectos hizo abandonar el estudio a 9, 10 y 2 pacientes respectivamente. Seguridad Los estudios preclínicos han demostrado que la aplicación tópica de tazaroteno gel produce una absorción sistémica mínima. No es mutagénico, carcinogénico ni teratogénico. Los estudios en humanos han mostrado que no es sensibilizante, fototóxico o fotosensibilizante. Los ensayos clínicos sobre más de 2.000 pacientes tratados con tazaroteno gel al 0,1% o 0,05% durante períodos de más de un año, a los que se les practicó repetidamente analítica de sangre y orina, no han demostrado efectos secundarios, salvo irritación local totalmente manejable (84, 85). Pese a que el riesgo de alteración fetal es casi inexistente debido a su baja absorción y corta vida, no se recomienda su uso en mujeres embarazadas. La prudencia aconseja, como en el caso de otros retinoides, que tampoco sea usado por mujeres que estén planeando su maternidad. Indicaciones y modo de empleo Los diferentes estudios clínicos del tazaroteno en el tratamiento del acné han demostrado su eficacia. La presentación en gel acuoso al 0,1% parece ser la más adecuada y cosméticamente aceptable. Una aplicación al día, preferiblemente por la noche, durante 3-4 semanas es la pauta habitual, consiguiendo una importante reducción en el número de lesiones, sin llamativos efectos secundarios locales. La combinación con otros tratamientos favorece los resultados. Terapias combinadas Se comporta de forma similar al adapaleno. Los retinoides sistémicos y el acné: isotretinoín Características El isotretinoín o ácido 13-cis retinoico ha revolucionado el tratamiento del acné inflamatorio intenso, el acné noduloquístico y el acné rebelde a otras terapéuticas (tabla IV). Es un derivado sintético de la vitamina A de primera generación. 205

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Tabla IV. Indicaciones del isotretinoíno oral en el acné – – – – – Seborrea intensa. Acné intenso. Acné noduloquístico. Acné moderado que no responde a tratamiento convencional. Dismorfofobia.

La molécula lipofílica del isotretinoín es absorbida en el intestino delgado, tras su administración oral, alcanzando la concentración plasmática máxima a las 2 o 3 horas. En el plasma está unido a una albúmina en un 99%. No existe depósito hepático. Su vida media es de 10-25 horas. La biodisponibilidad es baja, alrededor de un 20%, con grandes variaciones interindividuales, mejorando si la ingesta es con la comida. A las 6 horas el principal metabolito es el 4-oxo-isotretinoín, y hay indicios de que ejerce un efecto bloqueante sobre un receptor expresado en la glándula sebácea. En el hígado sufre una conjugación, probablemente glucurónica, y se excreta por la orina junto con sus metabolitos en un 50% (86). El efecto fundamental que produce (17, 87, 88) es una reducción de la secreción sebácea que se inicia a la segunda semana y que alcanza el 80% a la cuarta semana de tratamiento, y que histológicamente se relaciona con una atrofia casi completa de las glándulas sebáceas. La piel es un tejido diana para la acción de los andrógenos. En ella los andrógenos circulantes de baja potencia son transformados en andrógenos más potentes, gracias a la enzima 5-alfa reductasa, que transforma la testosterona en 5-alfa dihidrotestosterona. La piel, por tanto, a través de enzimas específicas necesarias para la producción de estos andrógenos potentes, es capaz de modular su acción. Para que la acción androgénica se lleve a cabo es preciso que los andrógenos se unan a un receptor específico, que en el caso de la piel se encuentra localizado en estructuras concretas como son el folículo piloso y la glándula sebácea. El complejo hormona-receptor se une a elementos específicos de respuesta hormonal en zonas de los genes capaces de estimular o alterar los procesos celulares, produciéndose el efecto correspondiente. Casi desde la introducción del isotretinoín en el arsenal terapéutico del acné se sabe que éste no afecta los niveles circulantes de testosterona. Sin embargo, al igual que los antiandrógenos, produce una inhibición de la función de la glándula sebácea y de la secreción de sebo, que siempre se ha supuesto que era por atrofia de la glándula. El reciente estudio de Boudou y cols. (18) demuestra un descenso de los niveles de receptores androgénicos de la piel que se encuentran bajo el efecto del isotretinoín, pudiendo explicar este hecho, al menos en parte, el 206

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modo por el que dicho fármaco consigue una disminución de la función de las glándulas sebáceas: disminuyendo los receptores capaces de actuar en el metabolismo de los andrógenos en la piel. Además, disminuye la cohesión de los queratinocitos del infundíbulo folicular, favoreciendo la eliminación de los comedones, disminuye la cantidad de Propionibacterium acnes (79, 90), inhibe la liberación de enzimas lisosomales mediadoras de la inflamación, reduce la quimiotaxis de los neutrófilos y estimula la inmunidad celular y humoral (79). Por tanto, su acción es múltiple (19), disminuyendo la secreción sebácea, el número de gérmenes y actuando como antiinflamatorio. Es el único fármaco que actúa sobre los cuatro factores etiopatogénicos del acné vulgar. Dosis La dosis del medicamento oscila entre 1 mg/kg/día y 0,05 mg/kg/ día (20). Esta última es la dosis que consideramos más adecuada, ya que los menores efectos secundarios hacen mucho más aceptable el tratamiento por parte del paciente, obteniéndose importantes remisiones a largo plazo. La dosis total acumulativa por encima de 120 mg/kg se asocia con remisiones completas. En la fase precoz del tratamiento el isotretinoín puede causar una exacerbación transitoria del proceso cutáneo entre la segunda y cuarta semana, al estimular la inflamación mediada por los neutrófilos. Las lesiones de la cara responden mejor que las del tronco. El riesgo de recidiva es más elevado en pacientes menores de 25 años. En estos casos puede repetirse un nuevo ciclo de tratamiento con la misma pauta posológica. Efectos secundarios Los efectos secundarios son en general predecibles, son dosis dependientes e incluyen, entre otros (21, 91) (tabla V): Cutáneos y mucosos Queilitis (fig. 3) presente en el 100 % de los casos, que se inicia a los pocos días del tratamiento. Los labios aparecen rojos, agrietados, con escamocostras. El tratamiento con la aplicación de cremas de base continua grasa, y en los casos muy intensos de cremas de corticoides, da buen resultado (22). Xerosis generalizada. Entre un 20% y un 50% de los pacientes presentan la piel seca, pudiendo acompañarse de enrojecimiento en áreas y picor 207

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Tabla V. Incidencia de los efectos secundarios del tratamiento sistémico con isotretinoín (77) EFECTO ADVERSO INCIDENCIA Cutáneos y mucosos Queilitis Xerodermia Sequedad de mucosas Alopecia Pseudogranuloma piógeno Cicatrices atípicas Extracutáneos Del sistema nervioso Cefalea Pseudotumor cerebri Del aparato locomotor Artralgias y mialgias Hiperostosis esquelética Metabólicos Aumento triglicéridos Aumento colesterol Aumento transaminasas Oftalmológicos Visión nocturna Opacidad corneal Depresión Teratogenia 96% 20-50% 20-50% 13% raro excepcional

5-16% 0,5% 15-35% rara 18-25% 7-12% 6-13% rara rara rara 0 (con control anticonceptivo)

Figura 3. Queilitis por tratamiento sistémico con isotretinoín.

(dermitis retinoide) (fig. 4). Si las dosis son altas, en los pulpejos, palmas y plantas pueden presentarse zonas de descamación de disposición lineal. Se debe aconsejar al paciente el uso de baños emolientes y cremas hidratantes. En algún caso es preciso el empleo de antihistamínicos o pomadas de corticoides de baja potencia. Rinitis, sequedad nasal y de la conjuntiva ocular. La sequedad de mucosas puede presentarse en un 20% y un 50% de los pacientes, como manifestación secundaria de la sequedad de piel y mucosas. Las personas que 208

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Figura 4. Con el tratamiento sistémico con isotretinoín, puede aparecer la dermitis retinoide, piel seca, eritematosa y descamativa.

usan lentes de contacto, deben sustituirlas por gafas mientras dura el tratamiento o utilizar lágrimas artificiales con absoluta meticulosidad. Pueden aparecer epistaxis, en general de fácil resolución. Alopecia difusa. Puede presentarse en cualquier momento del tratamiento, aunque la incidencia es baja (13%) (fig. 5). En ocasiones el pelo se objetiva seco y sin brillo. El proceso es totalmente reversible al suspender el tratamiento. Excepcionalmente aparece pelo rizado.
Figura 5. Alopecia difusa por tratamiento sistémico con isotretinoín.

Pseudogranuloma piógeno. Muy raramente puede producirse desarrollo de múltiples lesiones que recuerdan al granuloma piógeno, tanto clínica como histológicamente, a modo de tejido de granulación exuberante, que se localizan en las mismas zonas de las lesiones acneicas, generalmente en el seno de un acné conglobata (fig. 6). La génesis de estas lesiones parece ser totalmente idiosincrásica, no estando influenciada por la dosis diaria ni por 209

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Figura 6. Pseudogranulomas piógenos por tratamiento sistémico con isotretinoín.

la total acumulada. Para su control es necesario el uso de corticoides tópicos, intralesionales o sistémicos. Existe polémica sobre la necesidad de interrumpir o disminuir el tratamiento con isotretinoín. Cicatrices atípicas El isotretinoín modifica la cicatrización por suprimir la colagenasa. Éste sería el posible mecanismo patogénico de la producción de cicatrices atípicas (91-93). Aunque son precisas nuevas referencias, la prudencia aconseja esperar al menos un año desde la suspensión del tratamiento con isotretinoín antes de iniciar otras medidas como láser o dermoabrasión. Extracutáneos Manifestaciones del sistema nervioso, como cefaleas (5-16% de los casos) o cambios emocionales. La administración concomitante de tetraciclinas puede dar lugar a un cuadro de pseudotumor cerebral, con hipertensión intracraneal (23, 94). El pseudotumor cerebri es una de las complicaciones que raramente pueden desarrollarse durante el tratamiento con isotretinoín. Si un paciente con este tratamiento comienza con dolor de cabeza persistente, acompañado de cambios visuales, náuseas y vómitos, debe interrumpirse la medicación y estudiar la existencia de un posible papiloedema. Por otra parte, las tetraciclinas pueden ser por sí mismas causantes de hipertensión intracraneal. Es evidente y conocido que el uso concomitante de ambos preparados facilita la aparición del pseudotumor cerebri, por lo que no deben prescribirse conjuntamente, más aún, cuando en el arsenal terapéutico contra el acné existen otros antibióticos compatibles, como la eritromicina o la clindamicina. Manifestaciones del aparato locomotor: artralgias, mialgias (15-35%), modificaciones ligamentosas u óseas menores. Con dosis altas y prolonga210

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das se han detectado hiperóstosis ósea intersticial difusa y artritis aguda. Las alteraciones óseas son un efecto secundario conocido de la intoxicación crónica por vitamina A. Existen múltiples referencias de este efecto secundario en relación con el etretinato. Sin embargo, aunque las altas dosis de isotretinoín durante más de 2 años parecen inducir hiperóstosis y calcificación de los ligamentos espinales, similares a los producidos en la hiperóstosis idiopática esquelética, la relación entre la dosis de éste y el efecto secundario óseo no ha sido claramente definida (95). El trabajo de Margolis y cols. (96) supone una nueva aportación, en la que no se encuentra alteración ósea radiológica o bioquímica en los pacientes tratados con isotretinoín durante 20 semanas, con unas dosis totales acumuladas entre 7.904 mg y 8.223 mg, correspondientes a una dosis acumulada por kilogramo de 122 mg y con una dosis diaria media de 0,89 mg/kg, concluyendo que el uso de isotretinoín en el acné supone un escaso riesgo para el tejido óseo. Creemos que este dato apoya la opinión cada vez más generalizada de que el isotretinoín es un fármaco seguro en el tratamiento del acné, siempre que se seleccione adecuadamente al paciente y se lleven a cabo las monitorizaciones pertinentes (97). Elevación de los lípidos sanguíneos y transaminasas, que aunque deben ser controlados no suelen ser causa de suspensión de tratamiento o reducción de dosis. La incidencia del aumento de triglicéridos es del 18-25%, la del aumento del colesterol del 7-12% y del aumento de transaminasas del 6-13%. Es necesario tenerlo en cuenta, no obstante, a la hora de seleccionar a los pacientes que puedan tener este tipo de patología previamente. Se debe realizar una analítica inicial y al mes de tratamiento. El mayor aumento de los triglicéridos se produce en la fracción asociada a las lipoproteínas de muy baja densidad VLDL. Respecto al colesterol, aumenta la fracción LDL y disminuye la HDL (98). En general, si no hay antecedentes familiares ni personales de alteración de los lípidos ni de hepatopatía, y no se modifican sustancialmente las cifras al mes de tratamiento en relación a las iniciales, los controles analíticos pueden espaciarse y realizarse cada 3 meses. Teratogenia: es el posible efecto secundario más importante. Aunque la vida del isotretinoín, desde un punto de vista farmacocinético, es corta, se han comprobado sus efectos teratogénicos. Influye sobre la organogénesis, que hace limitado su uso en la mujer fértil, debiendo, si llega a administrársele, tener un estricto control anticonceptivo un mes antes de iniciar el tratamiento, durante éste y 2 meses después de suspenderlo. Es preferible que el anticonceptivo usado tenga carácter antiandrogénico, colaborando de esta manera en los efectos beneficiosos del tratamiento. Las características más relevantes de la embriopatía se producen en el cerebro (hiperplasia cerebral e hidrocefalia) y el corazón (dextrocardia y defectos del tabique in211

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terventricular). También pueden existir déficit intelectuales. En una serie de 27 mujeres que habían tomado ácido retinoico durante el embarazo, además de importantes defectos anatómicos, hubo cuatro niños con retraso mental profundo y nueve con retraso mental moderado (99). Las mujeres que amamantan a sus hijos no deben tomar isotretinoín. Terapias combinadas En general, no se aconsejan terapéuticas tópicas sobreañadidas, salvo en casos especiales de gran intensidad, en los que se pueden asociar antibióticos (no tetraciclinas y derivados), corticoides, etc. REFERENCIAS 1. Silverman AK, Ellis CN, Voorhees JJ. Hipervitaminosis A syndrome: A paradigm of retinoid side effects. J Am Acad Dermatol 1987; 16:1027-1039. 2. Moragas JM. Los retinoides en dermatología. Med Cut I L A 1982; 10:165-176. 3. Bollag W, Geiger JM. The development of retinoids in Dermatology. En: Cunliffe & Miller (eds.). Retinoid Therapy. MTP Press Limited. Lancaster 1984; 1-7. 4. Bollag W. Pasado, presente y futuro de los retinoides. Gaceta Dermatológica 1984; 5:5-13. 5. Studer A, Frey JR. Ueber hautveränderungen der ratte nach grossen oralen dosen von vitamin A. Schweiz Med Wochenschr 1949; 17:382-384. 6. Frey JR, Schoch MA. Therapeutische versuche bei psoriasis mit vitamin A, zugleich ein beitrag zur A-hipervitaminose. Dermatologica 1952; 104:80-86. 7. Stuttgen G. Zur lokalbehandlung von keratosen mit vitamin A-säure. Dermatologica 1962; 124:65-80. 8. Kligman AM, Fulton JE, Plewig G. Topical vitamin A acid in acne vulgaris. Arch Dermatol 1969; 99:469-476. 9. Ellis CN, Voorhees JJ. Ettretinte Therapy. J Am Acad Dermatol 1987; 16: 267-291. 10. Runne U, Orfanos CE, Gartmanh H. Perorale applikation zweier derivate der vitamin A saure zur internen psoriasis-therapie (13-cis-beta vitamin A saure und vitamin A saure acentillamid). Arch Dermatol Resch 1973; 247:171-180. 11. Bollag W. Experimental data on new retinoids. En: Farber EM et al (eds.). Psoriasis (Proc of the 4th Int Symp, July 6-11, 1986, Stanford/US NY). New York: Elsevier, 1987; 197-203. 12. Orfanos C, Christos C, Zouboulis, Almond-Roesler B, Geilen CC. Current use and future potential role of retinoids in dermatology. Drugs 1997; 53(3): 358-388. 13. IUPAC-IUB. Joint Commission on Biochemical Nomenclature. Eur J Biochem 1982; 129:1-5. 14. Bollag W. Los retinoides en oncología. Gaceta Dermatológica 1984; 5:105-122. 15. Sfavi K. Serum vitamin A levels in psoriasis: results from the first national health and nutrition examination survey. Arch Dermatol 1992; 128:1130-1131.

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Tratamiento cosmético del acné
Hugo Vázquez Veiga

Introducción Desde la introducción por Kligman y Mills del término acné cosmético en el año de 1972 (1) los dermatólogos comienzan lentamente a preocuparse por la cosmetología, muy tímidamente en los dos primeros lustros, tras la acuñación de este término, y en el último decenio con más intensidad. Influidas por el reclamo publicitario y bajo una gran falta de información, muchas mujeres acudían al dermatólogo por cuadros de acné, tras utilizar maquillajes muy oclusivos y cremas; es así como nace el término acné cosmético. El efecto acneigénico o comedogénico se comprueba utilizando como modelo la oreja del conejo, al contener ésta gran cantidad de folículos pilosebáceos. En ella se determina que muchos preparados cosméticos y alguna sustancia cosmética en particular son comedogénicos. Se comprueba así que los lípidos son compuestos ofensivos y que pueden producir acné. Por tanto, en las pieles acneicas sólo deben utilizarse maquillajes libres de grasa y emolientes sin contenidos lipídicos. Sobre todo a partir de los años cuarenta, fundamentalmente las mujeres solicitan una respuesta cosmética para el tratamiento de su acné. Esa respuesta la mayoría de las veces debería provenir del dermatólogo, y en España esto no ocurría hasta hace pocos años, y si ocurría, no era correcta. Como ejemplo, en 1989 un panel de expertos de la American Academy of Dermatology (2) pone en duda el modelo de la oreja del conejo y los estudios realizados. Se esgrime que fueron sobrevalorados y que es preferible la evaluación de los cosméticos e ingredientes cosméticos desde la afectación histológica que producen en los folículos. Además, la comedogenicidad y la acneigicidad de un agente cosmético puede variar con su concentración y con la mezcla de otros ingredientes. Este grupo de expertos concluye que en vez de recomendar sólo maquillajes oil-free o en base de agua y emolientes no lipídicos, es más prudente recomendar al usuario que utilice productos en cuya etiqueta figure la indicación de testados como no 219

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comedogénicos y no acneigénicos. Se debe destacar que en algunos productos cosméticos pueden existir agentes terapéuticos para el acné cuando producen un efecto astringente. La mayoría de los preparados que contienen azufre o resorcina son incorporados en los colorantes, algunos de los cuales también incluyen absorbentes de aceite como la bentonita. Estos tipos de productos están diseñados para cubrir las lesiones acneicas individuales y acelerar su curación. Si encima se añade un producto tipo peróxido de benzoilo o ácido azelaico, se aumenta la capacidad curativa del maquillaje. En suma, el paciente con acné o piel acneica puede ahora beneficiarse de una amplia gama de cosméticos sin sufrir ni agravar su acné. Desde que un paciente se pone en manos de un dermatólogo para el tratamiento del acné la mayoría de las veces querrá ocultar sus lesiones mediante cosméticos, así como disimular la sequedad y las alteraciones producidas en la superficie de la piel por la ingestión o el uso tópico de los medicamentos que hoy constituyen nuestro efectivo arsenal terapéutico. De esto se desprende que al final del segundo milenio se le exija al dermatólogo conocer una serie de soluciones cosméticas que la tecnología actual le permite. Un mal complemento cosmético, una vez finalizado el tratamiento de un proceso acneico, puede hacer fracasar todo el éxito terapéutico obtenido. Para hablar de tratamiento cosmético primero debemos conocer su historia, luego lo que se define como un cosmético, tanto desde el punto de vista médico como legal, y, por último, ahondar en lo que llamamos tratamiento cosmético, donde se aúnan la forma de utilización de cosméticos y las maniobras quirúrgicas que puedan mejorar las lesiones acneicas activas y sus secuelas. Reseña histórica de la cosmetología Todas las sociedades y razas humanas han estado ligadas a la cosmética, tanto en relaciones personales, actividades deportivas, bélicas, cinegéticas, identificando actitudes étnicas o tribales, comportamientos religiosos, estados anímicos o bien enmascarando o disimulando carencias o enfermedades visibles de la piel o a través de la misma. Rubín y Coumo se atreven a escribir en su libro de «cosmiatría» que probablemente Eva fue la primera consumidora de cosméticos, quizá a base de «manzanas»; Eva pasó a la historia como una «gran experta» en el conocimiento y uso de esta fruta. A través de las pinturas rupestres, que abundan en nuestra geografía, podemos saber del amplio conocimiento de nuestros antepasados en el uso de los pigmentos. En base a este hecho, no podemos suponerlos expertos sólo en la decoración de las «paredes» de sus hogares o para fines mortuo220

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rios, al evitar la palidez del difunto con la aplicación de colores sobre la piel. Nos es lícito pensar que lo dibujado sobre el interior de sus cuevas o en la piel de sus difuntos no era nada en comparación con lo que hacían para demostrar todo tipo de sentimientos sobre sus «pieles» vivas. La civilización egipcia, encabezada por Cleopatra, pasó a la historia como unos de los mayores consumidores de cosméticos. La legendaria reina probablemente fue la descubridora de las «leches» limpiadoras o de los body milk, aunque la historia no indica si fue un éxito en aquellos tiempos su comercialización. De todas maneras, lo que sí sabemos a través del estudio de sus tumbas es que 3.000 años a.C. utilizaban ungüentos perfumados, aceites y utensilios para la decoración de la cara y el cuerpo, cremas aromatizadas, etc. El hallazgo de sustancias y utensilios formaban incluso parte de los descubrimientos realizados en la pirámide que guardaba los restos de Tutankamón (1400 a.C.) y su sarcófago, así como de su panteón. Las mujeres se pintaban las cejas, párpados y pestañas con un material llamado khol, a base de sulfuro de plomo, que en la actualidad usan todavía las mujeres musulmanas. En la Biblia se hacen numerosas menciones a perfumes y bálsamos. No sólo Eva y Cleopatra han sido símbolos actualizados para la cosmetología, la Venus de Milo se une a ellas desde Grecia unos siglos más tarde. De todas maneras ya tenía el terreno preparado doscientos años antes, 400 a.C., por Hipócrates y los escritos sagrados de la época, que aluden a la utilidad del agua, del sol, del deporte, del valor de la higiene y de la cosmética para conseguir una piel sana y con un buen aspecto. Hoy estaríamos de acuerdo casi en todo, pero discutiríamos con el «padre de la medicina» y sus seguidores a propósito del efecto del sol sobre la piel. El imperio romano hereda de la civilización griega la cosmetología, como recoge y demuestra Galeno (200 d.C.), y Popea pasa a la posteridad no sólo como esposa del emperador Nerón, sino como gran consumidora de leches limpiadoras naturales, en este caso de leche de burra. De todas formas, llegan hasta nuestros días el conocido cerato de Galeno o cold cream y los baños romanos. La Edad Media se caracteriza, como en muchas cosas, por una vuelta atrás en la ciencia cosmética. La higiene y la exaltación de la belleza sufrieron un gran retroceso, hasta que en las cruzadas, a través del culto a la Virgen, se prepara de nuevo la exaltación, que logrará su esplendor en el Renacimiento. Sin embargo, ni las cruzadas ni el Renacimiento logran recuperar los baños y el culto a la higiene y la limpieza, lo cual hace que nazca el estudio y consumo masivo de perfumes con el fin de ocultar o disimular el olor corporal. Como decíamos, es ya en el siglo XV cuando renace el culto a la belleza y el engalanamiento de la piel por parte de las mujeres, lo que vemos recogido en el arte pictórico de la época. 221

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En los siglos XVII y XVIII, la Edad Moderna, se produjeron auténticos abusos: perfumes, polvos, tintes, pinturas, etc., fueron empleados abundantemente por ambos sexos de las cortes reales y entre la aristocracia. Esto trae consigo el afán por disimular las pieles dañadas por el sol a través del empleo de los polvos de arroz con objeto de dar una apariencia blanca a la piel; se resaltaban los lunares o se pintaban falsos nevus de Miescher, sin conocerse aún a Cindy Crawford, se utilizaban pelucas empolvadas con harina, lo que daba un aspecto serio y luisiano, a la vez de eliminar las canas. Se recupera el hábito de la limpieza, siendo madame Dubarry su gran heroína, al rescatar la «mala costumbre» en aquella época de las duchas diarias. En las calles de París comienza la comercialización y venta de depilatorios, aguas aromáticas, aceites, pomadas, jabones y diversos artículos de belleza, que son la base de una naciente industria de perfumes que se inicia en Francia en el reinado de Luis XIV y que sigue siendo uno de los principales pilares de la economía francesa en nuestros días. Alemania no se queda atrás, y es el italiano Giovanni María Farina, quien tras establecerse en Colonia en 1725 crea el «agua de colonia», que da como nombre genérico a estos perfumes el de la famosa ciudad alemana, y pocos años más tarde aparece el «agua de colonia 4711», las cuales se mantienen hasta nuestros días. Saltando a la Edad Contemporánea, época isabelina en España, en el siglo XIX, que coincide con el Segundo Imperio francés y la época victoriana inglesa, las mujeres acuden a los balnearios con bañadores muy cerrados y grandes sombrillas. Aparecen las llamadas cremas de belleza. En Europa, Japón y en Estados Unidos se desarrollan materias primas para la evolución de la cosmética, existiendo ya a finales de siglo las empresas cosméticas que hoy siguen compitiendo por el mercado internacional de perfumes, fragancias, jabones, cosmética para la piel y el cabello. Ya en el siglo XX la cosmética llega a su sprint final en nuestros días. Tras el fin de la segunda guerra mundial, sobre todo con la integración progresiva de la mujer en la sociedad. España, tras la posguerra, contribuye desde dentro y sobre todo desde el extranjero al progreso y desarrollo del mercado cosmético, con ejemplos tan importantes como la casa RoC. El desarrollo de la cosmética en este siglo también se ve impulsado por el cine y la televisión, con sus etapas de blanco y negro y color, con el fin de caracterizar a los actores de forma acorde con las necesidades, evitar imperfecciones y cicatrices, crearlas, evitar brillos e imágenes imperfectas, etc. Por otra parte, la cosmética hoy, a finales del siglo XX, se ha abierto definitivamente a hombres y mujeres, apoya la higiene corporal, cuida del olor corporal, intenta evitar o disimula el envejecimiento, embellece el cabello, etc., como muestra de los servicios que oferta. Hoy la dinámica generada por la industria cosmética y de sus industrias auxiliares constituye una gran fuente 222

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de generación de riqueza y puestos de trabajos. Llegan a ser casi más importantes las industrias auxiliares que las propias industrias cosméticas, como lo demuestran las empresas de cartonajes, de envases, publicitarias, etc., y nace una simbiosis entre las industrias cosméticas, textiles, cinematográficas, discográficas, etc. de las maneras más insospechadas. Al principio no se le atribuía ninguna virtud que no fuera exaltar la belleza humana, quizá fuera mejor hablar de un agravio que de una contribución a la salud cutánea. Los conocimientos sobre la fisiología y anatomía cutánea pasaron del concepto de piel como una simple cubierta de protección sin mayor reactividad funcional a nuestros conocimientos actuales, pasando también la elaboración de cosméticos de las manos de los empíricos que prometían resultados espectaculares con secretas fórmulas misteriosas, a los expertos actuales de la cosmética. En la última parte del siglo la evolución cosmética es tan importante, que se incorporan profesionales y técnicos para responder a las necesidades de calidad, seguridad de uso, eficacia que exigen los usuarios y, como veremos luego, las autoridades sanitarias. Se incorporan desde entonces a esta industria médicos, dermatólogos y afines, farmacéuticos, químicos y esteticistas, para lograr el producto final deseado. ¿Qué debemos entender hoy por cosmético? Desde el punto de vista filológico la palabra cosmético deriva del griego Kosmêtikos, que viene de Kosmeo, adornar, y cosmética deriva etimológicamente del griego Kosmetiké, que significa «el arte de preparar cosméticos y afeites». La definición del diccionario de cosmético se refiere «a las preparaciones utilizadas para la higiene y la belleza, especialmente del rostro». Se pueden considerar cosméticos los siguientes productos: los destinados al tratamiento de la piel (cremas, lociones...), al maquillaje (lápices de labios, de ojos, pinturas, coloretes...), al pelo (preparados para el lavado, conservación y tintes para el cabello), los de perfumería (colonias, talcos y perfumes). Pueden añadirse una serie de productos complementarios, como depilatorios, desodorantes, antisolares, etc. Actualmente la definición de cosmético nos viene impuesta por diferentes disposiciones y/o normativas, tanto de rango nacional como comunitario. De esta forma, en el Diario Oficial de las Comunidades Europeas, primero (3), y en el Boletín Oficial del Estado (4-6), después, se unifican los conceptos de cosmético, dando la estocada final a la legislación que sobre este aspecto existía anteriormente en nuestro país. Realmente es de agradecer que exista legislación nacional y comunitaria sobre este tema, aunque los dermatólogos la echemos en falta en otros aspectos de nuestra profesión, pero ya es camino andado y, por tanto, bienvenido sea. 223

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Son normas básicas sobre la materia las emanadas de la directiva 93/35/CEE del Consejo de las Comunidades Europeas, publicada en el Diario Oficial de las Comunidades Europeas el 14 de junio de 1993, donde se modifica por sexta vez la directiva 76/768/CEE, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados miembros en materia de productos cosméticos, y en el real decreto 1.599/1997 del Ministerio de Sanidad y Consumo, publicado en el Boletín Oficial del Estado del 17 de octubre de 1997, que adecua la legislación española a la Unión Europea. Sobre productos cosméticos definen: Producto cosmético Es toda sustancia o preparado destinado a ser puesto en contacto con las diversas partes superficiales del cuerpo humano (epidermis, sistema piloso y capilar, uñas, labios y órganos genitales externos) o con los dientes y las mucosas bucales, con el fin exclusivo o principal de limpiarlos, perfumarlos, modificar su aspecto, y corregir los olores corporales, y protegerlos o mantenerlos en buen estado… … Son productos cosméticos decorativos los que, en virtud de poseer sustancias coloreadas y por su poder cubriente, se aplican sobre diferentes zonas del cuerpo con el fin de acentuar temporalmente su belleza o enmascarar o disimular diversas imperfecciones cutáneas... Puesta en el mercado Es el acto de suministrar o poner a disposición de terceros, por primera vez, un producto cosmético sea o no por transacciones comerciales. Responsable de la puesta en el mercado Persona o entidad jurídica que, ostentando la condición de fabricante o su mandatario (persona que encarga la fabricación del producto cosmético), es responsable de la comercialización en el mercado comunitario de productos cosméticos importados y garantiza la adecuación del cosmético al presente real decreto. Etiquetado, envases y prospectos A efectos de este Real Decreto, se considera: a) Etiquetado: texto impreso, adherido al recipiente o al embalaje o bien colgante de ellos, conteniendo información y datos preceptivos del producto. 224

TRATAMIENTO COSMÉTICO DEL ACNÉ

b) Recipiente: todo elemento o envase que contenga al producto cosmético y esté en contacto directo con él. c) Embalaje o envase exterior: caja, estuche o cualquier otro sistema que contiene el recipiente y lo protege. d) Prospecto: texto impreso incluido opcionalmente dentro del embalaje, conteniendo información complementaria e instrucciones de uso del producto cosmético. Ingrediente cosmético Toda sustancia química o preparado de origen sintético o natural que forme parte de la composición de los productos cosméticos. En el artículo 3 del capítulo I del real decreto también define las: Exclusiones Quedan excluidos del presente real decreto aquellos preparados destinados a la prevención, diagnóstico y tratamiento de enfermedades, así como los destinados a ser ingeridos, inhalados, inyectados o implantados en el cuerpo humano. Tampoco se consideran cosméticos aquellos preparados destinados a la protección frente a la contaminación o infección por microorganismos, hongos o parásitos En el anexo I del real decreto se indican los preparados que a título orientativo se consideran productos cosméticos. En el anexo V, los cosméticos decorativos. Se definen también las prohibiciones, figurando las sustancias comprendidas en los anexos II y III. Por último, en dicho real decreto se definen las infracciones, sanciones, publicidad, confidencialidad, inspección, cooperación con los estados miembros de la Unión Europea, entre otras. ¿Qué debemos entender por especialidades farmacéuticas publicitarias Aunque no es el fin de este capítulo, la confusión terminológica y farmacológica de este término recomienda incluir el real decreto de 19 de octubre de 1981 sobre el registro de las especialidades médicas publicitarias publicadas en Boletín Oficial del Estado del 25 de noviembre de 1981: Especialidades médicas publicitarias Se consideran a aquellas de libre uso y dispensación sin receta, empleadas para el alivio y tratamiento de síndromes y síntomas menores, que 225

ACNÉ

no requieren atención médica, o para la prevención de los mismos, y que sean autorizadas como tales, teniendo en cuenta los siguientes criterios: a) En su composición llevarán únicamente principios activos o asociaciones justificadas de los mismos que están autorizados por orden ministerial a propuesta de la Dirección General de Farmacia y Medicamentos o del Sector, previo informe del Centro Nacional de Farmacobiología y oído el parecer de la Asociación Nacional de Especialidades Farmacéuticas Publicitarias. b) Las dosis y su posología deberán ser las adecuadas para su uso correcto. c) En su aplicación no podrá hacerse uso de la vía parenteral o cualquier otra vía inyectable. d) Sus indicaciones se limitarán al alivio de manifestaciones sintomáticas o trastornos leves susceptibles de ser tratados con esa clase de medicamentos. e) La dispensación se realizará en la oficina de farmacia, sin necesidad de receta médica. f) El material de acondicionamiento se ajustará a la normativa existente para las especialidades farmacéuticas, pudiendo permitirse en el envase externo la indicación terapéutica fundamental y recomendaciones para el beneficio del consumidor. Asimismo, el prospecto se dirigirá al usuario, y deberá contener la información adecuada para la correcta utilización de la especialidad, con la especial recomendación de que en el caso de agravación o persistencia de los síntomas se deberá consultar al médico. En su disposición final se faculta al Ministerio de Trabajo, Sanidad y Seguridad Social para dictar las disposiciones necesarias para la aplicación y desarrollo del real decreto. Este cometido lo realiza a través de una orden ministerial de fecha 17 de septiembre de 1982, dirigida por el ya ministro de Sanidad y Consumo al ilustrísimo señor director general de Farmacia y Medicamentos. De ésta es interesante reproducir los productos de uso dermatológico incluidos en su anexo (tablas I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII y IX): Es muy difícil trazar una línea divisoria entre lo que es tratamiento cosmético, tratamiento con medicamentos tópicos y tratamiento quirúrgico cosmético del acné o de otras situaciones patológicas en dermatología. Pese a las legislaciones y las definiciones legales, las situaciones la mayoría de las veces son poco claras. Por ejemplo, la FDA define a un cosmético como una sustancia «que no debe alterar la estructura y la funcionalidad de la piel». Con tanta definición «mal definida» sólo nos queda respetar nuestra legislación. 226

TRATAMIENTO COSMÉTICO DEL ACNÉ

Tabla I. Anexo I: lista indicativa por categorías de los productos cosméticos (BOE 261, 31-10-97) 1. Cremas, emulsiones, lociones, geles y aceites para la piel. 2. Máscaras de belleza (con la exclusión de los productos de abrasión superficial de la piel por vía química). 3. Maquillaje (líquidos, pastas y polvos). 4. Polvos de maquillaje, polvos para utilizar después del baño y para la higiene corporal. 5. Jabón de tocador y jabón desodorante. 6. Perfumes, agua de tocador y agua de colonia. 7. Productos para baño y ducha. 8. Depilatorios. 9. Desodorantes y antitranspirantes. 10. Productos capilares: Tintes y decolorantes. Productos para moldear, para desrizar y fijar. Productos que ayudan a mantener el peinado. Productos de limpieza (lociones, polvos, champús). Productos acondicionadores (lociones, lacas y brillantinas). Otros productos para el peinado. 11 Productos para el afeitado (jabones, espumas, lociones). 12. Productos para el maquillaje y desmaquillaje de la cara y los ojos. 13. Productos para los labios. 14. Productos para el cuidado bucal y dental. 15. Productos para cuidar el maquillaje de las uñas. 16. Productos para el cuidado íntimo externo. 17. Productos solares. 18. Productos para bronceado sin sol. 19. Productos blanqueadores de la piel. 20. Productos antiarrugas.

Tabla II. Anexo: principios activos de especialidades publicitarias (orden ministerial 17-9-82, por la que

se desarrolla el real decreto 2.730/1981 del BOE 282, 25-11-81)
a) Especies vegetales medicinales y sus extractos, tinturas cocimientos u otras preparaciones. b) Químicos.

Tabla III. Anexo: principios activos químicos de especialidades publicitarias (orden ministerial 17-9-82,

por la que se desarrolla el real decreto 2.730/1981 del BOE 282, 25-11-81)
Anestésicos para uso externo y toques – Lidocaína. – Benzocaína.

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ACNÉ

Tabla IV. Anexo: principios activos químicos de especialidades publicitarias (orden ministerial 17-9-82,

por la que se desarrolla el real decreto 2.730/1981 del BOE 282, 25-11-81)
Agentes protectores de la piel – Óxido de cinc. – Vaselina. – Glicerina. – Lanolina. – Talco. – Manteca de cerdo. – Lecitina. – Subnitrato de bismuto. – Simeticona = dimeticona activada. – Siliconas. – Miristato de isopropilo. – Óxido de titanio. – Subgalato de bismuto.

Tabla V. Anexo: principios activos químicos de especialidades publicitarias (orden ministerial 17-9-82,

por la que se desarrolla el real decreto 2.730/1981 del BOE 282, 25-11-81)
Antisépticos uso tópico – Cloruro de benzalconio. – Cloruro de benzetonio. – Cloroxilenol. – Tintura de yodo. – Povidona yodada. – Triclocarbán. – Merbormina. – Clorhexidina. – Fenol. – Hexaclorofeno: Excluido aplicación pediátrica. < 0,75% como batericida. < 1% como conservador. – Agua oxigenada. – Etanol 70%. – Etanol 96%. – Metil-parabén. – Lauril sulfato sódico. – Ácido bórico (únicamente en piel sana). – Brea vegetal. – Ictiol. – Resorcina. – Cloruro de cetil piridine. – Tiomersal. – Cresol. – Violeta de genciana. – Iodoformo. – Halazona. – Borato de fenil mercurio.

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TRATAMIENTO COSMÉTICO DEL ACNÉ

Tabla VI. Anexo: principios activos químicos de especialidades publicitarias (orden ministerial 17-9-82,

por la que se desarrolla el real decreto 2.730/1981 del BOE 282, 25-11-81)
Otros agentes dermatológicos – Agua de cal. – Ácido benzoico. – Caolín. – Ácido láctico. – Sulfuro de selenio. – Azufre coloidal. – Azufre precipitado. – Resorcinol. – Ácido salicílico. – Concentrados coloidales de avena. – Óxido de zinc. – Alantoína. – Antiprina. – Calamina. – Sulfato de oxiquinoleína. – Solución de amoníaco. – Acetotartrato de aluminio-nitrato de plata. – Éter etílico. – Cincperythione. – Peróxido de benzoilo.

Tabla VII. Anexo: principios activos químicos de especialidades publicitarias (orden ministerial 17-9-82,

por la que se desarrolla el real decreto 2.730/1981 del BOE 282, 25-11-81)
Queratolíticos – Ácido salicílico. – Ácido tricoloroacético. – Ácido acético.

Tabla VIII. Anexo: principios activos químicos de especialidades publicitarias (orden ministerial 17-9-82,

por la que se desarrolla el real decreto 2.730/1981 del BOE 282, 25-11-81)
Rubefacientes – Salicilato de metilo. – Alcanfor. – Mentol. – Cineol. – Esencia de eucalipto. – Esencia de trementina. – Extracto de capsicum. – Salicilato de dietilamina. – Nicotinato de metilo. – Hidrato de cloral. – Ácido salicílico. – Esencia de sasafrás.

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Tabla IX. Anexo: principios activos químicos de especialidades publicitarias (orden ministerial 17-9-82,

por la que se desarrolla el real decreto 2.730/1981 del BOE 282, 25-11-81)
Analgésicos de uso externo – Salicilato de metilo. – Salicilato de trietanalomina. – Alcanfor. – Mentol. – Timol. – Esencia de trementina. – Oleorresina de cápsido. – Salicilato de etilo. – Salicilato de fenilo.

Tratamiento cosmético del acné Además de los tratamientos médicos indispensables en el acné, los cuidados y consejos cosméticos tendrán fundamentalmente cuatro objetivos: • Limpiar la piel con el fin de prepararla para los tratamientos específicos. • Restablecer una superficie cutánea normal y confortable. • Permitir la aplicación de maquillaje cuando éste sea necesario. • Permitir exposiciones solares limitadas. Este tratamiento puede y debe realizarse con cosméticos adecuados, con una planificación seria y con una constancia. Esta última depende de la mentalización del paciente y formará parte de la estrategia y del arsenal terapéutico del dermatólogo para la resolución del acné. En los centros profesionales, hospitales, consultas y centros médicos donde se realizan tratamientos cosmetológicos, los mejores resultados y la máxima satisfacción del usuario se obtienen en el tratamiento de la patología acneica. La rapidez de los resultados que en muchos casos pueden obtenerse con estos procedimientos hará que el paciente mejore su estado psíquico, mientras se espera el resultado de los fármacos. Esta liberación del peso psicológico de la enfermedad en muchos casos mejora la patología per se, evitando una de las múltiples etiologías de este proceso, como son los problemas emocionales. El tratamiento cosmético en los centros de dermoestética debe ser completado con el tratamiento cosmético domiciliario, buscando como finalidad desobstruir la salida de los folículos pilosebáceos afectos, evitar la sobreinfección, evitar el aporte de productos cosméticos comedogénicos y camuflar las cicatrices y las lesiones activas. El tratamiento cosmético estará basado en: 230

TRATAMIENTO COSMÉTICO DEL ACNÉ

• Diagnóstico correcto del tipo de acné. • Planning terapéutico médico, quirúrgico y cosmético, acorde con el correcto diagnóstico clínico. • Higiene y antisepsia correcta. • Desobstrucción de los folículos pilosebáceos. • Descongestión de las áreas inflamadas. • Corrección de las secuelas. • Hidratación. • Maquillaje. Sobre estas bases se utilizarán las siguientes sustancias: • Lociones queratolíticas y astringentes, que actúan sobre la colonización microbiana y, en cuanto a actividad sobre quistes y comedones, producen microexfoliación, pretendiendo controlar, de alguna manera, el aumento de la secreción grasa, sebácea de la piel. • Mascarillas emolientes, su función es atenuar la congestión facial. • Jabones antisépticos o abrasivos, emulsiones bactericidas y lociones astringentes para la limpieza de la piel. • Camuflajes o maquillajes, su principal función es enmascarar las imperfecciones, mejorar el aspecto externo y contribuir a la corrección de las alteraciones psicológicas que las lesiones acneicas producen en gran parte de las pacientes afectas de la enfermedad. Además, pueden contener sustancias añadidas que puedan completar su formulación para cumplir con los postulados anteriores. Tratamiento cosmético, médico-quirúrgico, en el centro dermatológico Diagnóstico La exploración del paciente obligará al reconocimiento de sus lesiones elementales, como son la presencia de pápulas, pústulas, comedones abiertos y cerrados, quistes, microquistes y nódulos inflamatorios, con ello podremos clasificar el tipo de acné que vamos a tratar. Para ello es necesario una buena iluminación, una observación con lupa de luz blanca y la utilización de la luz de Wood, que nos dará una idea de la cantidad de ácidos grasos en la salida del folículo pilosebáceo, y el color de la fluorescencia el tipo de flora bacteriana y micótica contaminante, que será fundamental y respectivamente corinebacteriácea y malazeciana. La palpación meticulosa de la piel, técnica clínica básica en dermatología y muchas veces olvidada, nos dará una idea de la secreción sebácea y del tipo de lesiones, así como del compromiso de los tejidos subyacentes. 231

ACNÉ

Limpieza Su misión consiste en eliminar de la piel la flora microbiana, bacteriana y levaduriforme, el exceso de lípidos, restos de capa córnea o cúmulos de ésta, suciedad ambiental y restos de maquillajes o cremas hidratantes y de tratamientos tópicos concomitantes. Preparará la superficie de la piel para los futuros pasos, pero no tendrá nunca un efecto profundo en los folículos pilosebáceos afectos. Para ella pueden utilizarse jabones o panes dermatológicos, geles con microgránulos o microesferas, leches limpiadoras, adicionados con sustancias bactericidas o bacteriostáticas. La aplicación se hará bien con la mano o ayudándose de una torunda de algodón humedecida en agua o con un pincel, tras frotamiento con varios algodones secos, para posteriormente enjuagar con una toalla o un nuevo algodón humedecidos en agua. Preparación Se aplicarán sustancias con la misión de ablandar los tapones queratínicos foliculares mediante sustancias emolientes, antiinflamatorias y calmantes, y su misión será preparar las zonas afectas para eliminar los comedones abiertos. Se utilizan sustancias astringentes buscando dos fines fundamentales; el primero, como es obvio, eliminar la secreción de las glándulas sebáceas y sudoríparas, produciendo la contracción de los tejidos; el segundo, buscar una rápida acción antiinflamatoria. Se pueden utilizar mascarillas de gasa empapadas en emolientes y antisépticos, vaporizaciones con manzanilla, caléndula o malva, lociones o espumas queratolíticas con ácido salicílico a bajas concentraciones, desincrustación electrostática con sustancias descamantes suaves, masajes estéticos del tipo de los pinzamientos de Jaquet –esta maniobra consiste en pellizcar sin brusquedad ni tirones, con las yemas de los dedos, sin producir dolor, la piel de la cara, libre de cosméticos–. En los círculos cosmetológicos se define como una maniobra marcadamente estimulante. No debe ser empleada en pieles delicadas ni en pieles afectas de rosácea o telangiectásicas. Corrección quirúrgica manual Los comedones abiertos o «puntos negros» se vacían con una suave presión con la yema de los dedos pulgares envueltos en gasas estériles, cuya utilización no debemos escatimar. Los comedones cerrados o «puntos blancos» pueden intentar vaciarse de la misma manera, pero sin porfiar en el intento, y a la mínima resistencia, antes de lesionar los tejidos, se debe recurrir al uso de una aguja estéril, desechable, de un calibre entre 0,3 × 13 y 0,5 × 16, una lanceta de punción san232

TRATAMIENTO COSMÉTICO DEL ACNÉ

guínea o los sacacomedones, bien sea el clásico de un solo extremo o bien los de Unna, Walton o Saalfeld. No hace falta hacer hincapié en la utilidad de estos instrumentos, tanto en manos de los pacientes –el primero– como de los profesionales de la dermatología. El sacacomedones de Unna es, desde nuestro punto de vista, el que resulta más útil. Se debe evitar siempre el daño de la piel tratada, con el fin de minimizar secuelas cicatriciales. Las pústulas se eliminarán con una presión muy suave, tras puncionar su superficie con una aguja estéril, desechable, de los calibres anteriormente recomendados. La utilización generosa de gasas estériles y unas manos adaptadas a una presión suave evitarán complicaciones en está técnica, que de otra manera puede resultar desagradable y molesta, tanto para el profesional que la realiza como para el paciente. Las pápulas y los nódulos se verán beneficiados de la aplicación de compresas antiinflamatorias y antisépticas, a la espera de la actuación del tratamiento sistémico. Los restos de suciedad de la piel podrán eliminarse mediante una mezcla que contenga limpiadores y queratolíticos. Por ejemplo, según Vigliolia, Rubín y Rubín (9), la aplicación de lauril sulfato sódico con ácido salicílico (10) en una base bentonítica, tras mezclar con agua y agitar, produce una espuma con la que se logra un «pulido de la piel que proporciona una suavidad intensa de la piel». Esta espuma ha de aplicarse con un pincel sobre las partes afectas y debe dejar secarse durante 5 minutos, en forma de mascarilla. Tras rematar el proceso de secado, se retirará con una torunda de gasa o algodón humedecidos en agua, con movimientos rotatorios suaves, repitiendo hasta la total limpieza de la piel. Protección Consiste en la aplicación de una loción acidificante, con un pH protector para la piel, astringente, descongestivo y de control del exceso de la secreción grasa. La loción se aplica con algodones empapados sobre las zonas más seborreicas realizando una ligera presión sobre la piel. A continuación puede utilizarse una mascarilla caolínica que puede contener agentes blanqueadores del tipo del óxido de zinc y perborato sódico, entre otros. La mascarilla se mantendrá unos 20 minutos, con el fin de aclarar las pigmentaciones residuales. La aplicación de un fluido o loción hidratante, libre de toda sustancia grasa, puede realizarse mediante un suave masaje. Maquillaje Lo más adecuado es utilizar un camuflaje con el fin de corregir los defectos de la piel. La utilización de maquillajes opacos en base de siliconas es 233

ACNÉ

la mejor manera para ocultar las secuelas de la enfermedad. El uso de este tipo de maquillajes líquidos libres de grasa (oil free) forma parte del arte cosmético. No se extenderá el maquillaje. Debe, en cambio, aplicarse la cantidad mínima necesaria para cubrir la zona a camuflar con pequeños toques, progresando de esa manera hasta cubrir todo el rostro. La aplicación de polvos compactos no grasos con un pincel o torunda es la mejor manera para esconder las imperfecciones de la cara del hombre preocupado o molesto con su aspecto externo. Pecho y espalda Las lesiones acneicas del tronco se pueden beneficiar del mismo tratamiento cosmético, sobre él pueden tener lugar todos los pasos anteriormente descritos, obviando el maquillaje en la mayoría de los casos. Desde el punto de vista mecánico, la manipulación de las lesiones podrá ser más agresiva, utilizando cepillos o esponjas más fuertes, queratolíticos a más alta concentración. Asimismo, la frecuencia puede aumentarse: se puede realizar dos veces a la semana. Al ser una zona habitualmente oculta, no es necesario un esmero muy grande en el resultado final y, además, la respuesta inflamatoria es menor que en la cara. Tratamiento cosmético en el domicilio Como en casi todos los tratamientos dermatológicos tópicos, la constancia en el tratamiento cosmético del acné es la clave para obtener un buen resultado. De nada sirve el tratamiento en el consultorio y el tratamiento médico sistémico o tópico si el paciente no observa en su domicilio una conducta de higiene y cosmética adecuada. La aplicación de una crema o maquillaje graso, o una limpieza insuficiente, o una manipulación agresiva de las lesiones papulopustulosas o quistes, puede dar al traste con el tratamiento realizado hasta esos momentos, dejar secuelas o retrasar y prolongar la curación del acné. Limpieza La limpieza diurna, matutina y vespertina, domiciliaria, se realizará con geles o panes dermatológicos, sintéticos o naturales, con los ingredientes necesarios para cumplir su misión de eliminar de la piel la flora microbiana, el exceso de lípidos, restos o acúmulos de capa córnea, suciedad del medio ambiente y restos de maquillajes, camuflajes y de otros tratamientos tópicos asociados. Podrá utilizarse también una leche limpiadora para pieles grasas. El autor prefiere siempre los geles para la limpieza, por su mayor ra234

TRATAMIENTO COSMÉTICO DEL ACNÉ

pidez y comodidad para ser utilizados por ambos sexos. Puede utilizarse un gel que incorpore acetato, pidolato o cisteato de cinc, con o sin clorhexedina u otro antiséptico. Puede llevar añadido también peróxido de benzoilo, que es activo contra el Propionibacterium acnes y menos irritante que las cremas de este principio activo. A continuación puede aplicarse una loción astringente o queratolítica, que puede contener ácido salicílico y alfa-hidroxiácidos, entre otros agentes cosméticos. Se debe estimular la costumbre en el paciente de limpiar de nuevo la cara, al mediodía, después de comer, ya que en muchos casos la producción sebácea es más intensa a esas horas, más aún después de los procesos digestivos y la secreción de algunas enterogastronas. La limpieza nocturna debe ser más intensa. La utilización de productos exfoliantes puede estar indicada en la mayoría de los casos. Tras ello, la aplicación de una mascarilla con efecto blanqueador y anticongestivo estará indicada por lo menos un par de veces a la semana. Su aplicación se hará durante unos 30 minutos y se aclarará con agua tibia, pudiéndose ayudar con el agente limpiador, generalmente gel, utilizado para la higiene diurna. Tras esto, en casos leves de acné, puede «tolerarse» la aplicación de una crema no grasa ni comedogénica, que en la mayoría de las mentes de las pacientes femeninas significa un seguro antienvejecimiento, como lo demuestra la frase, dicha con facies aterrorizada y oída tan a menudo en nuestros consultorios: «Doctor, si no me pongo ninguna crema me saldrán arrugas.» El especialista puede prescribir que una crema de «contorno de ojos» ayudará, sin duda, a aliviar esta preocupación sin interferir en el tratamiento del acné, siendo un «as» escondido en la manga del dermatólogo. No debemos olvidar en los pacientes que utilizan melenas o flequillos el efecto comedogénico y oclusivo que representa el sebo del pelo del cuero cabelludo. Es preciso el lavado del pelo con la mayor frecuencia posible, incluso diaria, y en caso de acompañarse, como suele ser habitual, de seborrea, la utilización de una loción antiseborreica en cuero cabelludo no es, ni mucho menos, un mal complemento.

Preparación preoperatoria Aquí también se aplicarán sustancias para ablandar los tapones queratínicos foliculares mediante sustancias emolientes, antiinflamatorias y calmantes, su misión será preparar las zonas afectas para eliminar los comedones abiertos. Se utilizará ácido salicílico u otras sustancias antiinflamatorias y queratolíticas. 235

ACNÉ

Corrección Los comedones abiertos o «puntos negros» pueden ser tratados por el paciente, instruyéndolo en el uso de los sacacomedones clásicos de un solo extremo, evitando el daño de la piel con el fin de evitar secuelas. Maquillaje También lo más adecuado es utilizar un camuflaje con el fin de corregir los defectos de la piel y la utilización de maquillajes opacos en base de siliconas, es la mejor manera para ocultar las secuelas de la enfermedad. La aplicación de este tipo de maquillajes líquidos libres de grasa (oil-free) forma parte del arte cosmético y deben contener en la etiqueta los términos «no comedogénico», «no acnegénico». Recodaremos al paciente que no se debe extender el maquillaje, sino con pequeños toques aplicar la cantidad mínima necesaria para cubrir la zona que desea ocultar, progresando de esa manera hasta cubrir todo el rostro. La aplicación de polvos compactos no grasos, con un pincel o torunda, reiteramos que es la mejor manera para disimular las imperfecciones de la cara del hombre exigente con su aspecto externo y sobre el maquillaje de base de la mujer da un buen aspecto facial. Pecho y espalda Las lesiones acneicas del tronco se limpiarán con las mismas sustancias utilizadas para la cara y se podrán eliminar los comedones abiertos con los mismos medios. Medidas para aumentar la tolerancia a los tratamientos médicos del acné Los tratamientos con retinoides, tópicos y orales y con peróxido de benzoilo tienen efectos secundarios del tipo de la irritación en mayor o menor grado: • Queilitis: son muchas las pomadas existentes para este efecto secundario de los retinoides orales, algunas pueden contener fotoprotectores, otras alfa-hidroxiácidos o incluso corticosteroides suaves, y otras sólo contienen emolientes. • Sequedad de ojos: también efecto secundario de la isotretinoína. Se debe utilizar lágrimas artificiales y lubricantes oftalmológicos. En ocasiones esto no es suficiente para eliminar la intolerancia a las lentillas de contacto. Raramente puede existir una conjuntivitis bacteriana, que se tratará de la forma habitual. 236

TRATAMIENTO COSMÉTICO DEL ACNÉ

• Xerosis: la xerosis generalizada no es común y cuando ocurre se suele resolver con lociones o cremas emolientes con ureas o lactatos. Protección solar La luz ultravioleta presenta un suave efecto antiinflamatorio y seca y suele disminuir las lesiones acneicas, pero, por otra parte, tiene un efecto comedogénico sobre el folículo (1). Es conocido el empeoramiento de los pacientes al regreso de las vacaciones veraniegas. Los pacientes que han seguido en invierno y primavera un tratamiento antiacneico, éste será completado en el verano con cortas exposiciones al sol y con la aplicación de fotoprotectores no comedogénicos, libres de grasa, superiores a 15 SPF, generalmente en geles, además de utilizar camisetas u otros complementos de ropa para evitar grandes exposiciones al sol. Estos cuidados serán más intensos en los pacientes que reciben tratamiento con tetraciclinas o derivados y recibieron o reciben isotretinoína oral.

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Utilidad de las máscaras faciales y los jabones en el acné y en la piel seborreica
José M. Fernández Vozmediano

Máscaras faciales Se trata de productos que si están correctamente formulados pueden ser muy útiles como desengrasantes y detergentes. En general, las máscaras faciales detergentes son las más sencillas y están basadas en la acción detergente de una sustancia, por lo general una arcilla coloidal, a la que se le añaden sustancias que poseen capacidad para combinarse con las grasas cutáneas: bórax, bicarbonato de sodio, trietanolamina y aceites sulfonados, entre otros. Inicialmente se utilizaron de fango, que se abandonaron por sucias e incómodas, luego de parafina previa fusión a 50 °C, bien toleradas por la piel perfectamente seca y aplicadas con un pincel en varias capas hasta un espesor de 2-3 mm para media hora de acción. A ellas se les podían añadir otros componentes. Parafina pura (55 °C) ........................................ 100 g (máscara) Parafina (55 °C) ................................................. 60 g Esperma de ballena ........................................... 5g Alcohol cetílico ................................................. 5g Cera blanca ........................................................ 40 g (máscara) Parafina (55 °C) ................................................. Esperma de ballena ............................................. Alcohol cetílico ................................................... Lanolina anhidra ................................................. Óxido de zinc ...................................................... Talco ..................................................................... (máscara absorbente) 20 g 2g 2g 2g 6g 9g 239

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Las de tierras arcillosa, bentonitas o caolín coloidal, son las más usadas y constituyen verdaderos elementos útiles, dada su adaptación a todos los tipos de cutis. Tienen consistencia de leches espesas y también se aplican fácilmente con pincel. Suelen dejarse actuar entre 1 y 1,5 horas. Así tenemos: Caolín coloidal .................................................. 47 g Alcohol cetílico ................................................. 2g Goma tragacanto ............................................... 1g Agua ................................................................... 50 g (máscara para todo tipo de pieles) Caolín coloidal (o bentonita) ........................... 200 g Trietanolamina ................................................... 10 g Glicerina pura 30 °Bé ........................................ 10 g Agua de rosas c.s.p. consistencia pasta (máscara para pieles seborreicas) Caolín coloidal .................................................. 80 g Almidón ............................................................. 10 g Cold-cream ........................................................ 20 g Alcohol cetílico ................................................. 2g Aceite sulfatado ................................................. 5g Agua boricada c.s.p. consistencia pasta (máscara para pieles secas) Las de caseína, detergentes y calmantes, son de fácil preparación. Son alcalinas, por lo que están indicadas en cutis grasos, pero pueden ser utilizadas por todo tipo de pieles. Caseína soluble .................................................. 200 g Agua destilada c.s.p. consistencia de pasta (máscara para todo tipo de pieles) Caseína soluble .................................................. 172 g Óxido de zinc .................................................... 20 g Bórax .................................................................. 8g Agua destilada c.s.p. consistencia de pasta (máscara para pieles grasas) Caseína soluble .................................................. 200 g Parafina líquida colesterinada al 1% ............... 100 g Agua de rosas c.s.p. consistencia de pasta (máscara para pieles secas) 240

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Para el tratamiento de la piel muy seborreica y gruesa se prepara una máscara azufrada de acción específica, agregando a la base arcillosa una solución de hiposulfito de sodio y acidificándola inmediatamente antes de su aplicación para que el azufre precipite al estado naciente. Caolín ................................................................. 80 g Almidón ............................................................. 15 g Aceite sulfatado ................................................. 5g Goma de acacia .................................................. 4g Sol. hiposulfito sódico 40% ............................. 50 g Agua destilada c.s.p. Mezclar poco antes de la aplicación (máscara para pieles muy seborreicas) Las máscaras astringentes corrigen transitoriamente la seborrea y la dilatación del orificio folicular, ya que al combinar el ion astringente con las proteínas cutáneas precipitan obstruyendo el poro. Por ello su uso en el acné es cuestionable. Aunque clásicamente se le han atribuido ciertas propiedades correctoras para las arrugas, científicamente no puede aceptarse, aunque sí es verdad que por su acción tensora puede determinar una modificación favorable y temporal de la superficie cutánea disimulando las arrugas. Se han sugerido fórmulas como: Osmocaolín ........................................................ 100 g Alumbre ............................................................. 1g Pectina número 100 .......................................... 1g Glicerina pura 30 °Bé ........................................ 20 g Agua de hamamelis c.s.p. consistencia pasta (máscara astringente) Hidróxido de aluminio (en pasta) ................... 80 g Óxido de zinc .................................................... 3g Estearato de aluminio ....................................... 4g Estearato de zinc ............................................... 2g Caolín coloidal .................................................. 5g Goma tragacanto ............................................... 0,5 g Agua de hamamelis ........................................... 5,5 g (máscara astringente) Los tónicos no son más que astringentes débiles. Si se les añade barnices hidrosolubles del tipo de clara y yema de huevo y gomas pueden ser usados por sus propiedades tensoras. Entre ellas, destacamos: 241

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Osmocaolín ........................................................ 42 g Óxido de zinc .................................................... 8g Goma tragacanto ............................................... 1g Agua destilada ................................................... 25 g Extracto destilado de hamamelis ..................... 24 g (máscara tonificante) Una máscara tensora sencilla y al mismo tiempo absorbente será: Albúmina de huevo ........................................... 10 g Tintura de benjuí ............................................... 5g Harina de arroz ................................................. 50 g Agua destilada ................................................... 25 g (máscara tensora) Otra máscara tensora, anticongestiva y refrescante será: Ácido bórico ...................................................... 1g Glicerina ............................................................. 2g Mentol ................................................................ 0,5 g Alcanfor ............................................................. 0,5 g Ictiol ................................................................... 2g Propilenglicol .................................................... 6g Película c.s.p. ..................................................... 50 g (máscara tensora en «película») En la actualidad hemos venido utilizando la pasta de Vleminckx con muy buenos resultados. Solución de Vleminckx .................................... 6% Alcohol alcanforado ......................................... 7% Tween 20 ........................................................... 0,5% Pasta de dióxido de titanio c.s.p. (máscara para pieles muy seborreicas y acneicas) Las compresas calientes con solución de Vleminckx (sulfuro de calcio o Vlem-Dome) se usan desde hace tiempo, aplicadas durante 10-20 minutos una o dos veces al día, con especial utilidad en la enfermedad quística activa. La solución de Vleminckx contiene como principio activo fundamental el pentasulfuro cálcico, capaz de liberar azufre volátil con biodisponibilidad inmediata y total, diferenciándose por completo del azufre elemental y careciendo virtualmente de efectos comedogénicos. Cuando se 242

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incorpora a una máscara caolínica, desodorizado, le aporta propiedades astringentes y de limpieza profunda por las arcillas naturales y absorbentes de la máscara, por lo que estará indicado en pieles grasas o muy grasas. Se trata de la máscara de arcilla secante Vlemasque. Elstein publicó en Cutis, en 1981, un estudio doble ciego comparando dos máscaras iguales, una con esta sustancia y la otra no, y concluyó que en pacientes con acné papulopustuloso determina una reducción estadísticamente significativa de comedones, pápulas y pústulas de cara, cuello, pecho y espalda, a las pocas semanas de su utilización, sin eritema ni peeling. Greer, simultáneamente, en el Meeting de la American Academy of Dermatology del mismo año, indicaba la solución de cal sulfurada (Vleminckx) en el acné severo de la espalda. El producto puede aplicarse diario o a días alternos, respetando siempre el contorno periocular y cubriendo bien las zonas a tratar. Dejar actuar de 20 a 25 minutos y lavar después con jabón suave y emoliente. Es compatible con los tratamiento tópicos habituales del acné. En los años 1979 y 1981 Gloor y cols., Hautarzt y Becker y cols. en Archives of Dermatology, respectivamente, recomendaban una máscara formulada con fosfato de clindamicina de uso similar a la anterior e indicada en acné vulgar moderado o severo, también con resultados significativos. Clindamicina fosfato ........................................ 1% Máscara caolínica hidroalcohólica c.s.p. ....... 60 g Clindamicina fosfato ........................................ 1% Alcohol isopropílico ........................................ 85% Propilenglicol .................................................... 5% Agua .................................................................. 10% (pH ajustado a 6,7) En España existe una mascarilla de acetato de zinc 1,2%, producto antimicrobiano, seborregulador y antiinflamatorio, que se puede formular sola, para 30 minutos de acción o con ácido retinoico al 0,1% para 10-15 minutos de acción, según respuesta. Agua ................................................................. Óxido de zinc .................................................. Dióxido de titanio ........................................... Caolín ............................................................... Azufre ............................................................... Acetato de zinc ................................................ Alcanfor ........................................................... 28% 17,5% 12,5% 12% 1,5% 1,2% 0,6% 243

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Hectocerita ....................................................... 0,5% Azuleno ............................................................ 0,02% Máscara caolínica hidroalcohólica c.s.p. 100 g (pH = 6,5-7,0)

Jabones Concepto El jabón es el resultado de dejar enfriar una masa formada por la hidrolización de las grasas. Es decir, por la acción sobre las grasas, que no son más que una mezcla de ésteres de glicerina con ácidos grasos, de álcalis del tipo del hidróxido de sodio o potasio. Las grasas más empleadas para este fin son las sólidas de origen vegetal y diversos aceites vegetales (como cáñamo, coco, colza, oliva, linaza, palma) y también algunos aceites de origen animal (ballena, cachalote, pescados) previamente hidrogenados para endurecerlos y desodorizados. Según el tipo de jabón que se pretenda, se mezclan varias grasas, para obtener así las mejores combinaciones de ácidos grasos tanto saturados (láurico, mirístico y palmítico) como insaturados (oleico y linoleico). Todos los jabones, hasta los más finos y de tocador, liberan álcalis al hidrolizarse, lo que determina un pH elevado, de 9 o más. Es por ello que para atenuar esta alcalinidad se preparan los jabones grasos, bien con exceso de ácidos grasos o bien con la incorporación de ácido láctico, lanolina, manteca de cacao u otras sustancias grasas emolientes. Actúan mediante la formación de emulsiones con agua, dado que tienen una tensión superficial baja, que se acentúa aún más con la temperatura del agua, por eso es más fácil el lavado con agua caliente. Al eliminar la suciedad, que no es más que una capa de grasa, el manto acidograso también se ve eliminado. Su reposición va a variar de unos individuos a otros. Así, en los cutis grasos surge en poco tiempo e incluso en mayor cantidad, con efecto rebote por mecanismo feed back, mientras que en los cutis alipídicos su aparición es más tardía. Por todo ello los jabones grasos o sobregrasos están indicados en los cutis infantiles y pieles delicadas, con independencia de si son grasos o no, en cuyo caso aún estarán más indicados. Clasificación Aunque existe una gran variedad de jabones, los podemos clasificar en tres tipos fundamentales: 244

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Jabón animal o jabón duro Se obtiene por saponificación de grasas animales (sebo), utilizando hidróxido de sodio. Jabón vegetal de potasa o jabón negro Se consiguen saponificando aceites vegetales, en general de linaza o de oliva. Es oscuro, translúcido, blando, viscoso, alcalino y contiene glicerina libre muy soluble en agua y en alcohol. Con exceso de álcali y coloreado por sulfato de añil, se llama jabón verde. Jabón vegetal de sosa, jabón blanco o jabón de Marsella Utiliza grasas vegetales e hidróxido de sodio. Es duro. Otra forma de clasificarlos los considera como: 1. Jabón líquido: cualquiera de los jabones antes indicados se puede utilizar en una solución acuosa, por lo general en una concentración hasta del 40%. 2. Jabones medicamentosos: reciben ese nombre cuando se les añaden productos como antisépticos y reductores como brea, azufre, ictiol o resorcina, en cantidades del 5% al 10%. Tienen una acción muy discutible, ya que los principios químicos medicamentosos que se le incorporan se ven con frecuencia alterados por los álcalis que contienen. Tuvieron una plena justificación en épocas pasadas, cuando los jabones de uso común tenían una preparación defectuosa y los llamados «jabones finos» eran muy caros. Hoy la industria cosmética fabrica jabones finos de muy buena calidad y, por tanto, los «medicinales» han perdido el lugar destacado y tiene que recurrirse a denominaciones «comerciales», como ocurre con los jabones de herbolarios. El concepto de dudosa eficacia de los jabones medicinales no es nuevo, así Darier afirmaba que «los jabones medicamentosos tienen su indicación para las personas que reciben mal el consejo de usar los jabones de tocador». En conclusión, para la piel normal son útiles los jabones de grasa vegetal y de potasa, en la cantidad necesaria y suficiente para limpiar la piel. La frecuencia de su uso dependerá de diversos factores como edad, sexo, clima y condiciones de vida. Para la piel seborreica serán útiles mañana y noche, hasta que la piel tienda a normalizarse. 245

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Atendiendo al interés terapéutico, pueden formularse jabones más adecuados a cada situación clínica, siendo especialmente útiles los productos de efecto queratolítico, como es el caso del ácido salicílico, indicado en las hiperqueratosis, así como la brea y el azufre, aunque parece que su mayor inconveniente es la caducidad relativamente rápida que tienen. Acné La higiene local de la piel acneica se hará, en general, empleando jabones. Los mejor tolerados serán los simples, no excesivamente alcalinos, o los medicamentosos, con azufre coloidal o alquitranes. De todas formas, los mejor tolerados son los llamados neutros o ácidos, ya que la acidez puede actuar limitando la excreción grasa y reforzando la acción autoesterilizadora de la piel. En los casos raros en los que el cutis del paciente no tolere los jabones podría utilizarse entonces aceites sulfatados o emulsiones detergentes. Los tratamientos antiacneicos suelen ser irritantes, por ello los productos de limpieza deben ser suaves y algunos recomiendan escoger leches limpiadoras, jabones adecuados, a veces extragrasos, y panes dermatológicos, pero hay que tener en cuenta que algunas de estas composiciones pueden ser comedogénicas. Los jabones líquidos pueden ser irritantes y desecantes, salvo los llamados de pH ácido, que aunque se podrían considerar de utilidad en estos procesos, son en realidad comedogénicos. Por ello deben estar bien formulados para que sean eficaces y a pH fisiológico. Para perfeccionar la limpieza cutánea, en especial en los casos de seborrea muy intensa o seborrea fluente, pueden emplearse lociones desengrasantes y astringentes, que suelen ser al mismo tiempo antisépticas. Sin embargo, pueden tener acción irritante para la piel y efecto rebote de la grasa cuando se suspenden. El acetato de zinc al 1,2% se utiliza asociado a eritromicina 4% e incorporado a productos destinados para la higiene habitual del paciente con acné, ejerciendo distintas actividades, entre las que destaca la actividad antimicrobiana, ya que tiene capacidad para reducir de manera significativa las lesiones inflamatorias y no inflamatorias del acné, inhibiendo el crecimiento bacteriano y ejerciendo un efecto sinérgico con algunos antibióticos como la eritromicina, de forma que desaparecen las resistencias a esta sustancia; posee actividad seborreguladora, puesta de manifiesto en estudios realizados tanto in vivo como in vitro, en los que ejerce una actividad antilipasa y, por último, posee una actividad antiinflamatoria, ya que aunque el acné no es un proceso primitivamente infeccioso, el desarrollo del Propionibacterium acnes es esencial para el desarrollo de la inflamación y probablemente para la aparición de comedones. 246

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El acetato de zinc determina por vía tópica en el acné una marcada disminución de la inflamación y la inhibición de la quimiotaxis de los polimorfonucleares. Ha sido aceptado por la FDA como agente con efecto demostrado antiseborreico y antimicrobiano. Además, es esencial en muchos procesos fisiológicos y bioquímicos cutáneos, entre ellos el proceso de queratinización, y es probable que ahí radique la eficacia de las sales de zinc frente al acné. Tiene los siguientes efectos: 1. Aumento del pH cutáneo a pesar de tratarse de productos de pH ácido. 2. Evidente disminución de la presencia de seborrea en la superficie cutánea. 3. Mayor profundidad en los «valles» de la superficie cutánea, pero sin inducir efecto peeling, ni irritación cutánea. Los jabones líquidos formulados con acetato de zinc al 1,2 son de gran ayuda para la higiene de la piel acneica, que aplicado en lavado prolongado y profundo, de 1-2 minutos de duración mañana y noche, constituye una excelente ayuda en el tratamiento de fondo del acné. Agua ................................................................. Decil poliglucósido ......................................... Acetato de zinc ................................................ Lactato sódico ................................................. Hidroxipropil celulosa .................................... Propilenglicol y PEG-55-poliglicol oleato ... Dimeticona copoliol ....................................... Metil y propil paraben .................................... EDTA disódico ............................................... Fragancia .......................................................... (pH = 5,5) Condiciones para un buen jabón Un buen jabón deberá reunir las siguientes condiciones: a) b) c) d) e) f) Contener una cantidad mínima de álcali libre. Ser fácilmente soluble y producir la espuma suficiente. Limpiar bien, sin desengrasar en exceso la piel. No ser irritante ni sensibilizante. Tener perfumes y colorantes inofensivos. Eliminarse de forma fácil y total de la piel. 247 88% 8% 1,2% 1% 0,5% 0,5% 0,4% 0,25% 0,1% 0,05%

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Secuelas del acné. Tratamiento
Jorge Soto de Delás

Introducción El acné, en muchos pacientes, no termina con la última lesión inflamatoria. Cicatrices y trastornos de la pigmentación pueden convertirse en secuelas y frente a las cuales algunos reaccionan con indiferencia o resignación, mientras que otros demandan una solución activa más allá de los métodos de camuflaje o la mejoría inducida por el paso del tiempo. El cirujano dermatológico ante esta situación debe valorar varios factores: expectativas del paciente, tipo de cicatrices, localización y medidas terapéuticas disponibles. Al igual que frente a otros procedimientos cosméticos, valorar la motivación y expectativas del paciente es un punto crítico. El paciente debe entender con toda claridad que la eliminación completa de las cicatrices y la recuperación del aspecto previo al inicio del acné es algo, en muchos casos, fuera de toda posibilidad. Asumir el límite de mejoría alcanzable, conocer la(s) técnica(s) que van a realizarse, sus limitaciones y posibles riesgos es «producir» un paciente realista e informado, requisito previo para la puesta en práctica de cualquiera de las técnicas existentes. Clasificación de las cicatrices Podemos clasificar las cicatrices postacné según su localización, tamaño, profundidad, forma, contorno y color. Esta definición previa del problema nos va a permitir ajustar el tratamiento a las características de las cicatrices. Sin embargo, un mismo paciente va a presentar diferentes tipos de cicatrices, por lo que en muchos casos el mejor resultado se obtiene de la combinación de diversas técnicas.

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Opciones no quirúrgicas Materiales de relleno Mediante la inyección en la dermis de materiales de relleno se pretende elevar las cicatrices deprimidas hasta convertirlas en planas o temporalmente elevadas. Debido a la naturaleza temporal de esta modificación inducida, los promotores de su uso la recomiendan antes de practicar otros procedimientos como dermoabrasión o laserabrasión Entre los materiales utilizados pueden destacarse, entre otros, el colágeno bovino, colágeno humano autólogo, fibrel, zyplast, inyección de grasa e inyección de silicona. En nuestra experiencia, salvo excepciones, los resultados obtenidos no justifican su uso. Corticoides intralesionales Las cicatrices hipertróficas y los queloides pueden tratarse mediante la inyección de corticosteroides intralesionales, como acetónido de triamcinolona 0,1 ml/cm3 de cicatriz hipertrófica, 10-40 mg/ml de solución a intervalos de 4-6 semanas. La duración del tratamiento dependerá de la respuesta clínica. La combinación con el uso sobre la cicatriz, durante la noche, de gel de silicona permite obtener mejores resultados, reduciendo el número de infiltraciones y haciendo más persistente la mejoría inducida. Crioterapia En cicatrices hipertróficas y queloides se pueden obtener resultados satisfactorios mediante la aplicación de nitrógeno líquido. En combinación con esteroides puede ser más eficaz frente a lesiones en el tronco. Opciones quirúrgicas Dermoabrasión La dermoabrasión (DA) sigue siendo en la mayoría de los casos el método más adecuado para tratar las cicatrices postacné. Los resultados podrán llegar a ser excelentes en cicatrices anchas y poco profundas (figs. 1 y 2). Sin embargo, las cicatrices muy deprimidas o con un franco tejido cicatricial en su base, que corresponde a lesiones inflamatorias previas que produjeron pérdidas totales de piel, no mostrarán modificaciones sus250

SECUELAS DEL ACNÉ. TRATAMIENTO

Figura 1. Paciente

de 34 años. Cicatrices acné.

Figura 2. Paciente de la figura 1 un año después de una dermoabrasión.

tanciales después de una dermoabrasión. Para la correcta corrección de estas cicatrices será imprescindible realizar una técnica complementaria que permita elevar las cicatrices, o en su caso eliminar el fondo de las mismas. Esto podrá lograrse mediante extirpación simple, injertos punch, o trasplantes de grasa. A efectos de definir el área a tratar, no debería olvidarse que la dermoabrasión no es un mero «lijado» de una superficie irregular que deseamos alisar, sino que induce profundos cambios en la estructura del colágeno dérmico, al estimular la síntesis de colágeno, sobre todo el tipo I (Nelson). Este efecto de «tensado» de la piel será proporcional a la superficie tratada, por lo que, ante cicatrices de acné localizadas en un área, habrá siempre que plantearse una zona periférica adyacente hacia la cual deberemos ampliar la dermoabrasión con objeto de traccionar excéntricamente de la zona cicatricial. Requisitos previos La consulta preoperatoria tendrá varios objetivos. En primer lugar conocer al paciente y sus expectativas de mejoría. Tras ello se deben definir la naturaleza y las posibilidades de mejoría real que aportan las diferentes técnicas disponibles. En este sentido el paciente deberá saber que tras una DA la mejoría se produce siempre, sin embargo su magnitud es impredecible, pudiéndose alcanzar mejores resultados si se practican DA sucesivas en aquellos casos que lo necesiten y los pacientes lo acepten. Si el candidato a la dermoabrasión conoce estos hechos, así como las condiciones de realización, la evolución postoperatoria y las posibles complicaciones, sin duda 251

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haremos menos dermoabrasiones (pacientes que se desaniman o con expectativas irreales). Por contra, las que realicemos producirán un elevado nivel de satisfacción, y al tiempo se eliminarán controversias sobre el resultado obtenido. Ante un buen candidato a dermoabrasión, por la naturaleza de sus cicatrices, pero que emocionalmente no se encuentra preparado para sobrellevar la intervención y el postoperatorio, la mejor opción será demorar el procedimiento hasta que se encuentre en una situación más estable. En pacientes depresivos o psicóticos la dermoabrasión se puede convertir en una fuente de serios problemas para el cirujano. Tras decidir el médico y el paciente de mutuo acuerdo realizar la intervención, las explicaciones antedichas deberán incorporarse al documento de consentimiento informado que ambos deberán firmar. Contraindicaciones Nuestro criterio es que la mayoría de las contraindicaciones absolutas se dan en pacientes psicóticos, ciertas localizaciones como cuello, pecho y espalda y pacientes VIH positivos. Las contraindicaciones que a continuación se detallan son, en la mayor parte de los casos, relativas. Pacientes de tez oscura Los pacientes con este tipo de piel deben saber que la zona tratada puede perder temporalmente su color habitual y que son más proclives a la hiperpigmentación reactiva postinflamatoria. Este hecho es más frecuente en pieles tipo IV y V que en la VI. En estos casos se deberán extremar las medidas de fotoprotección, así como el uso preventivo de ácido retinoico, alfa hidroxiácidos y, en algunos casos, hidroquinona. La capacidad predictiva de los test pretratamiento (dermoabrasión en un área localizada) es muy limitada. La hipopigmentación, acontecimiento mucho menos frecuente, suele ser permanente, y de esta posibilidad no están excluidas las pieles claras. Queloides y cicatrices hipertróficas Existe controversia sobre la pertinencia de tratar mediante esta técnica los queloides y cicatrices hipertróficas. Habida cuenta del riesgo de producir un mayor crecimiento de estas cicatrices, nosotros no realizamos dermoabrasiones sobre los mismos. Por otra parte, una historia de cicatrices de esta naturaleza en otra localización no constituye contraindicación absoluta. 252

SECUELAS DEL ACNÉ. TRATAMIENTO

Historia de herpes recidivante La posibilidad de realizar profilaxis con los diversos antivíricos existentes, permite tratar a los pacientes con historia de herpes recidivante sin problemas previsibles de reactivación. Pacientes VIH positivos En estos pacientes el riesgo, comprobado, de transmisión al personal sanitario de partículas víricas (Wentzel) no justifica la realización de un procedimiento de naturaleza cosmética como la dermoabrasión. Pacientes tratados con ácido 13-cis retinoico oral Después del tratamiento con 13-cis retinoico oral la anatomía y fisiología de la piel resultan profundamente alteradas, pudiéndose desencadenar cicatrices inestéticas en el caso de someter alguno de estos pacientes a una dermoabrasión. No existe acuerdo sobre el tiempo que debe transcurrir desde el último día de ingesta del fármaco hasta la realización de la dermoabrasión. Según distintos autores, este período va de 6 meses (Yarborough) hasta 24 meses (Alt). Aunque no existen datos de complicaciones similares surgidas tras la ingesta de otros retinoides orales, los pacientes tratados con acitreíno deberán ser valorados cuidadosamente antes de someterles a la intervención. Enfermedades con atrofia cutánea y anejos Tras una dermoabrasión la reepitelización se produce a partir de los anejos residuales. Por ello, los pacientes con enfermedades en las que los anejos estén disminuidos o ausentes son una contraindicación relativa para la dermoabrasión. En esta situación podría incluirse el lupus discoide crónico, esclerodermia, radiodermitis crónica y xeroderma pigmentoso, entre otros. Acné activo Ante un acné activo con lesiones cicatriciales es razonable posponer este tratamiento hasta que, mediante tratamiento médico, se controlen las lesiones inflamatorias. Anestesia La DA es un procedimiento que puede realizarse sin anestesia general. No obstante, practicar una sedación preoperatoria o intraoperatoria apor253

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tará comodidad tanto al paciente como al cirujano. Escoger una u otra dependerá de las condiciones de trabajo de cada equipo. La sedación preoperatoria mediante benzodiacepinas está indicada en casos de DA zonal. Cuando se plantea DA total de la cara la sedación intraoperatoria será una opción a considerar. Refrigerante Desde hace casi 50 años se postula el uso de agentes criogénicos que, aplicados sobre la piel, permiten realizar la DA sobre un tejido más rígido, con menor hemorragia y con cierto grado de anestesia. Aunque existen numerosos agentes, los dos consagrados por el uso son el fluoretilo, que es una combinación de un 75% de diclor tetrafluoretano (freón 114) y 25% de cloruro de etilo, y el frigiderm, que es freón 114 puro. Este último, con menor grado de eficacia en alcanzar los –30° C, que se considera la temperatura óptima para realizar una DA. Estos refrigerantes se aplican en áreas limitadas, de 2,5 cm de diámetro, repitiendo tres a cinco pulsaciones del spray de 4-8 segundos de duración. Con ello se consigue que la piel permanezca en congelación durante 15-30 segundos, período de tiempo suficiente para abrasionar el área antedicha. El riesgo de producir criolesiones que desencadenen trastornos de pigmentación o incluso cicatrices es más teórica que real. En manos expertas esta posibilidad es remota. Sin embargo, en las últimas décadas los clorofluorocarbones están en el punto de mira de las autoridades y de la opinión pública por su capacidad de colaborar en la disminución de la capa de ozono. Aunque algunos cirujanos no utilizan bloqueos anestésicos periféricos por considerar suficiente la crioanestesia, se ha demostrado que su realización antes de iniciar la aplicación del criospray permite asegurar un procedimiento sin dolor. En los últimos años se ha difundido la técnica de la infiltración tumescente como alternativa al uso de agentes criógenos (Coleman). Este procedimiento, adaptado de la liposucción tumescente, consiste en la infiltración de toda la zona a tratar con grandes cantidades de una solución muy diluida de lidocaína y adrenalina. Mediante la misma se logran tres fines: anestesia eficiente, hemostasia inducida tanto por la adrenalina como por la presión del líquido, y constituir una superficie firme para realizar la abrasión. Frente a la DA con criogénos, esta técnica tiene ventajas evidentes. Es más eficaz para garantizar ausencia de dolor, mayor agilidad y rapidez en su realización, persistencia de la consistencia lograda en la piel, frente a la fugacidad de los criógenos, y respeto al medio ambiente. La solución tumescente se prepara en una bolsa de 500 ml de solución salina al 0,9%, a la que se añaden 25 ml de lidocaína al 2%, 0,5 ml de adre254

SECUELAS DEL ACNÉ. TRATAMIENTO

nalina al 1‰ y 12 mEq de bicarbonato sódico al 8,4%. La cantidad necesaria de esta solución para infiltrar toda la cara no suele superar los 250-300 ml. Goodman propone completar la anestesia mediante la utilización preoperatoria de EMLA antes de la infiltración tumescente. Esta solución se va introduciendo en las áreas a tratar mediante jeringa y aguja hasta que se consigue una adecuada firmeza del tejido. Transcurridos 20-30 minutos del fin de la infiltración se procede a iniciar la dermoabrasión. Equipo En el «mercado global» en que estamos inmersos existen numerosos equipos de dermoabrasión. Como instrumento abrasivo se pueden encontrar fresas de diamante, papel de lija y cepillos de alambre. El mejor es aquel con el que el cirujano esté más familiarizado, pudiéndose conseguir resultados similares con cualquiera de ellos. Sin embargo, puede afirmarse que se consiguen dermoabrasiones más rápidas mediante el papel de lija y los cepillos de alambre que con las fresas de diamante. Por contra, los riesgos son mayores con ambos dispositivos por su menor margen para el error. En general son preferibles los instrumentos más abrasivos. El elemento abrasivo, centrado por un mandril, se inserta en una pieza de mano conectada a un motor que permite conseguir hasta 20.000-25.000 revoluciones por minuto, controlándose esta velocidad mediante un reóstato. Aunque existen en el mercado dispositivos que permiten alcanzar mayores velocidades de rotación, tienen un mayor riesgo de error y al tiempo algunos materiales abrasivos no resisten la fricción a estas velocidades. Procedimiento La dermoabrasión es un procedimiento en que al igual que en el peeling químico o en la abrasión con láser, se deben tratar unidades estéticas faciales y en muchos casos la totalidad de la superficie de la cara. Así se disminuye la incidencia de heterocromías posquirúrgicas. De esta afirmación general podrían excluirse las cicatrices de acné residuales y localizadas que persisten tras una primera dermoabrasión. La técnica anestésica utilizada, anestesia tumescente y sedación, nos va a proveer de un plano firme, relativamente poco sangrante y sin dolor para el paciente. Tras practicar la anestesia se dibujan las unidades estéticas faciales y se procede a tratar cada una de ellas. Parece ventajoso iniciar la dermoabrasión en las porciones preauriculares y mandibulares, para con posterioridad y de forma sucesiva ir tratando las zonas mediales, terminando 255

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en la nariz cuando su dermoabrasión sea necesaria. Esta pauta evita el flujo de sangre de zonas tratadas a no tratadas, que dificultaría una correcta visión. El criterio para valorar la profundidad alcanzada, y por tanto el fin de la dermoabrasión, es puramente morfológico: calibre de los vasos sangrantes y visualización de las glándulas sebáceas. Con la fresa de diamante el procedimiento es mucho más lento y la secuencia vasos dérmicos papilares, glándulas sebáceas y desaparición de las mismas se puede seguir con mayor facilidad. Por ello, este elemento abrasivo es idóneo para las zonas de piel más finas o de mayor dificultad de acceso mediante otros instrumentos, como puede resultar el pliegue del ala nasal. Debido a dichas peculiaridades también constituye el elemento abrasivo de elección para debutantes en esta técnica. Con el cepillo metálico o con el papel de lija se consigue eliminar las capas sucesivas a mayor velocidad y, por tanto, requieren un mayor entrenamiento y control. Durante la dermoabrasión el papel del ayudante se debe centrar en inmovilizar la zona a tratar y secar el exudado que fluye de la zona ya tratada. Para lograr este segundo objetivo son preferibles compresas de trama compacta que son más difícilmente atrapadas en la fresa. En una dermoabrasión completa el límite inferior no debe sobrepasar más de 1 cm los márgenes de la mandíbula. Ir más allá en dirección al cuello significa asumir riesgos de cicatrización impredecibles. En este límite inferior la dermoabrasión será más superficial, con un doble objetivo: disimular la transición hacia el área no tratada y prevenir la formación de cicatrices hipertróficas que en esta zona no son infrecuentes. Zonas especialmente críticas para la dermoabrasión son la región labial y el párpado. En la zona peribucal se debe realizar la dermoabrasión en dirección hacia el orificio bucal, al objeto de prevenir una ablación del labio. Nosotros no practicamos dermoabrasión en el párpado inferior, pues, aunque con la fresa de diamante es posible, los riesgos de tratar una piel fina y de que el párpado sea atraído por el movimiento rotatorio de la fresa son fácilmente evitables realizando en esta zona una láserabrasión. Culminada la dermoabrasión se aplican durante 10 minutos compresas impregnadas en solución salina para absorber el exudado de suero y sangre. Transcurrido este tiempo, un paciente sin trastornos de coagulación o ingesta de fármacos que retrasen la misma puede considerarse que ha terminado de sangrar. Llegado a este punto se aplica un apósito impregnado en vaselina, sobre el cual se deposita una capa de ungüento antibiótico y posteriormente dos o tres capas de gasas que cubrirán toda la zona tratada al objeto de absorber las secreciones que se producirán en las primeras horas. Finalmente, todo el apósito se fija con una malla. 256

SECUELAS DEL ACNÉ. TRATAMIENTO

Cuidados postoperatorios Tras las 24 primeras horas de oclusión nosotros preferimos la realización de curas abiertas. La comodidad del paciente y los resultados obtenidos no difieren de las alcanzadas con las curas oclusivas, y simplifican el cuidado postoperatorio del paciente, al tiempo que reducen costes frente a los apósitos biológicos. La mañana siguiente a la cirugía el paciente y algún familiar son instruidos acerca de las curas a realizar. En esta primera cura-demostración se retira con cuidado el apósito aplicado en el momento quirúrgico y se realiza la primera cura. Ésta, que va a ser similar a todas las siguientes, se practica aplicando en primer lugar durante unos 4 o 5 minutos compresas humedecidas en una solución salina, seguido de aplicación posterior de un ungüento antibiótico. La cura deberá realizarse tres o cuatro veces al día. Esta rutina se mantiene durante 7-12 días hasta que la epitelización es completa. En este sentido, nunca se debería olvidar el concepto de McCollough de que una dermoabrasión bien realizada requiere entre 10 y 14 días para que la epitelización plena. Curaciones más rápidas implican que el tratamiento ha sido demasiado superficial y, por tanto, hemos renunciado a una parte de la mejoría que se podía haber alcanzado. Cuando las costras han caído por completo el paciente podrá empezar a lavarse la cara con un jabón suave y pasar a aplicarse una crema hidratante. En las áreas que al décimo día presenten costras o eritema intenso persistente nuestro criterio es utilizar de manera preventiva una crema de corticoides tópicos una vez al día, con el objeto de prevenir la formación de cicatrices hipertróficas. La experiencia demuestra que ambos signos pueden ser premonitorios de este acontecimiento. En la última década han aparecido en el mercado numerosos tipos de apósitos biológicos que en teoría acelerarían la epitelización, reducirían las molestias y evitarían la formación de quistes de milium. Sin embargo, al usarlos no hemos comprobado dichas ventajas. Curso habitual El paciente debe conocer bien los hechos que previsiblemente ocurrirán en los días inmediatos a la dermoabrasión. El exudado serosanguinolento se seguirá produciendo durante 24-48 horas. En la mayor parte de los casos la epitelización no se acompaña de dolor y únicamente, en algunos casos, a partir del tercer o cuarto día se refiere una sensación de prurito que suele controlarse con facilidad. Es previsible un edema de moderado a in257

ACNÉ

tenso, sobre todo en la región periorbitaria y peribucal, de máxima intensidad al 2.o-3.er día, para desaparecer al 5.o día. El paciente debe ser instruido para evitar manipular las costras, para no ponerse gafas que apoyen sobre las zonas tratadas, ni gorros de baño que hagan presión en la frente. Alrededor del 14.o día el paciente con una epitelización completa podrá comenzar a maquillarse y reincorporarse a su actividad habitual. Durante la primera semana de utilización del maquillaje son preferibles los maquillajes líquidos que se puedan retirar con agua. Posteriormente podrá utilizar maquillajes más compactos. El eritema intenso empezará a disminuir alrededor de la segunda semana y puede durar hasta un total de 90 días. Durante el proceso de epitelización y las semanas inmediatas el paciente puede experimentar, sobre todo después de estímulos emocionales, físicos o atmosféricos (frío, calor, viento), un enrojecimiento intenso. Este fenómeno, debido al aumento del flujo sanguíneo producido por la neovascularización, desaparece a los 3-4 meses. El paciente deberá estar informado de que al menos durante los 3 meses siguientes a la dermoabrasión deberá evitar la exposición al sol. A partir de la 3.a-4.a semana deberá comenzar a utilizar bajo el maquillaje fotoprotectores de índice 15 o más.

Complicaciones Aquellos hechos que acompañan de forma habitual una dermoabrasión no se deben incluir en la categoría de complicaciones, los denominaremos alteraciones secundarias o secuelas. Habitualmente éstas son previsibles y el paciente debe conocerlas. Al tiempo, suelen ser temporales y de escasa repercusión, tanto en el resultado final como en el bienestar del paciente durante el postoperatorio inmediato (tabla I). Durante el proceso de epitelización ya señalamos que la aparición de eritema exudado y costras es un hecho inevitable, asimismo se subrayaron las medidas para minimizarlos. Ocurrida la epitelización, se inicia una fase de eritema intenso que dura de promedio entre 30-90 días, aunque a partir de la tercera semana suele aparecer en parches. Ante un área de eritema persistente debe plantearse la posibilidad de encontrarnos en el inicio de una cicatriz hipertrófica, previamente ya se ha señalado la forma de prevención. La formación de quistes de milium es otro componente casi inevitable de todas las dermoabrasiones. Suele ser autolimitada y en la mayor parte de los casos los quistes desaparecen espontáneamente. Cuando esto no ocurre se ayuda la eliminación mediante aguja de 45 G (figs. 3-5). 258

SECUELAS DEL ACNÉ. TRATAMIENTO

Tabla I. Dermoabrasión. Secuelas temporales y complicaciones verdaderas Secuelas temporales – Eritema. – Quistes de milium. – Pústulas. – Prurito. – Hiperpigmentación transitoria. – Hipopigmentación transitoria. – Flushing. Complicaciones verdaderas – Hipopigmentación persistente. – Eritema persistente. – Cicatrices. – Infecciones. • Víricas. • Bacterianas.

Figura 3. Paciente de 31 años. Cicatrices de acné antes de dermoabrasión.

Figura 4. Paciente de figura 3 a las 72 horas de una dermoabrasión.

Figura 5. Paciente de figuras 3 y 4 a las 4 semanas de la dermoabrasión. Persiste leve eritema y se observan quistes de milium.

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ACNÉ

Una secuela ignorada por algunos autores es la aparición de brotes de pústulas durante las semanas siguientes a la epitelización. Este hecho, frecuente, podría deberse a varias razones: reactivación del acné, infecciones foliculares, acné cosmético o por el uso de tópicos excesivamente grasos en el postoperatorio. Esta última circunstancia es a nuestro juicio la causa más probable, y hasta cierto punto puede prevenirse mediante la transición lo más rápida posible desde excipientes muy grasos a otros más fluidos. El prurito intenso puede acompañar a la dermoabrasión, tanto en las horas inmediatas como, en la mayor parte de los casos, a partir del 4.° día. En ambas circunstancias requiere tratamiento tópico con hidrocortisona al 1% y antihistamínicos orales, pues el riesgo de excoriaciones por rascado transformaría a este síntoma habitual en causa de una complicación secundaria. Ya en el terreno de las complicaciones, la hipopigmentación es en nuestra experiencia la más frecuente. Una hipopigmentación temporal ocurre en todas las dermoabrasiones. A las 4-6 semanas se inicia la repigmentación, y pueden ser necesarios varios meses o hasta un año para que se alcance una coloración uniforme. El desarrollo de una hipopigmentación persistente es más frecuente en pacientes que se han sometido a dos o más dermoabrasiones, sobre todo si éstas han sido profundas y han dañado de forma definitiva a los melanocitos. En individuos de tez clara esta disminución de la pigmentación suele ser perceptible en los meses de verano, cuando las zonas adyacentes, no tratadas, alcanzan su coloración normal. Por todo ello es aconsejable que durante la primera entrevista el paciente conozca este hecho si presenta cicatrices profundas y si se pretende corregir las mismas, explicándole al tiempo que es mejor una opción conservadora, dejando las más profundas para tratarlas en un segundo tiempo o mediante otros procedimientos complementarios. Además, en estos casos es preferible un tratamiento completo en toda la superficie facial, pues en caso de hipopigmentación ésta será uniforme y no parcheada. La hiperpigmentación reactiva es mucho más frecuente en individuos con fototipos más pigmentados y en pacientes con piel clara que no respeten las normas habituales de fotoprotección. Habitualmente esta complicación se resuelve de forma completa mediante la utilización de agentes despigmentantes tópicos (hidroquinona, tretinoína, alfrahidroxiácidos) y en los casos refractarios a esta pauta puede ser necesario realizar peelings repetidos con ácido tricloracético al 20%, con intervalos de 30-60 días. Una hiperpigmentación persistente tras estas técnicas es absolutamente excepcional. La incidencia de cicatrices tras una dermoabrasión se puede cifrar en torno al 2% (Orentreich). Las causas de esta complicación pueden ser una 260

SECUELAS DEL ACNÉ. TRATAMIENTO

dermoabrasión demasiado profunda, infecciones postoperatorias o traumatismos yatrogénicos como el rascado y eliminación precoz de las costras. Un punto crítico en su prevención es prestar la atención debida a las áreas de eritema persistente o de cicatrización retardada. Si la prevención no da resultado y se desarrolla una cicatriz hipertrófica, ésta habitualmente se resuelve mediante infiltraciones intralesionales de corticoides depot. El desarrollo de auténticos queloides tras una dermoabrasión es infrecuente; no obstante, en pacientes con historia previa de queloides debe plantearse al paciente esta posibilidad. La aparición de eritema persistente después de la dermoabrasión es más frecuente en zonas de riesgo (rama y ángulo mandibulares, frente, arco cigomático, eminencia malar, filtrum). Su importancia viene dada porque puede ser el signo precursor de una cicatriz hipertrófica. Ante esta situación debería controlarse al paciente semanalmente y, como ya se ha señalado anteriormente, si persiste, instaurar un tratamiento con corticoides tópicos hasta la resolución de la misma. Éste es un punto crítico en el que nunca se insistirá suficientemente. Debido al uso sistemático de profilaxis antibiótica y antivírica, ya señalado, el desarrollo de infecciones postoperatorias es infrecuente. En caso de instaurarse, su tratamiento debe ser inmediato e intensivo. Evaluación postoperatoria La evaluación de los resultados obtenidos tras una dermoabrasión no debe realizarse hasta que el eritema y el edema, que enmascaran los defectos residuales, hayan desaparecido. Por ello muchos pacientes presentan mejores resultados a los 2-3 meses que a los 6-12 meses, que es cuando la situación de mejoría podremos considerarla definitiva. El control iconográfico pre y postoperatorio permitirá valorar, a nosotros mismos y al paciente, la magnitud de la mejoría. Con frecuencia el paciente olvida su aspecto anterior y tiende a minusvalorar el resultado alcanzado. Dermoabrasiones sucesivas En pacientes que lo requieran puede ser necesario practicar una segunda dermoabrasión. El intervalo mínimo entre ambas será de 6-12 meses. Intervalo acorde con el tiempo necesario para evaluar los resultados definitivos. En estos casos lo habitual es tratar sólo las zonas con lesiones cicatriciales residuales. En algunos casos, poco frecuentes, puede llegar a ser necesario una tercera dermoabrasión. 261

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Procedimientos complementarios a la dermoabrasión (fig. 6) Elevación de cicatrices mediante punch En una cicatriz moderadamente deprimida y con una base sin tractos fibrosos que la traccionen puede alcanzarse una mejoría considerable mediante la elevación de dicha cicatriz con punch. Una vez seccionada la cicatriz los bordes se ajustan y se sutura mediante dos o tres puntos. El procedimiento precede a la dermoabrasión. Esta técnica es muy eficaz en cicatrices de varicela y en aquellas de acné que se parecen a las mismas.
Figura 6

Cicatrices de acné, tratamiento. (Modificado de Orentreich N y cols. Dermatol. Clin. 1995; 212-327.)

DERMOABRASIÓN

INJERTO-PUNCH

MATERIALES DE RELLENO

EXCISIÓN TÚNELES

EXTIRPACIÓN SUTURA

CORTICOIDES INTRALESIONALES

SUBCISIÓN

262

SECUELAS DEL ACNÉ. TRATAMIENTO

Figura 7. Paciente de 22 años con cicatrices de acné de amplitud y profundidad diversas.

Figura 8. Paciente de la figura 7 a los 5 días de primera sesión de injertos-punch.

Figura 9. Misma paciente de las figuras 7 y 8, en el momento de la segunda sesión de injertos-punch. Cicatrices ya extirpadas y zona donante (retroauricular) con los injertos pendientes de seccionar en su base. Se observa el aspecto de los injertos de la primera sesión a las 3 semanas de su implantación.

Extirpación e injerto punch En cicatrices profundas la técnica anterior no produce resultados satisfactorios debido a los tractos fibrosos que traccionan del fondo de la cicatriz. Dichos resultados sí se pueden alcanzar mediante la extirpación de la cicatriz con punch, eliminación de la misma, y relleno del defecto mediante un injerto punch de piel total obtenido de una zona donante sana (figs. 7-9). El punch para la extirpación de la cicatriz será de 2-3 mm, y el tamaño de los injertos (el punch para obtener los injertos) 0,5-1 mm mayor, a fin de obtener un ajuste adecuado. Habitualmente no es necesario eliminar la 263

ACNÉ

Figura 10. Paciente de las figuras 7 a 9, 6 semanas después de la segunda sesión de injertos, y a las 24 horas de la dermoabrasión, inmediatamente después de retirar el apósito.

Figura 11. Paciente de las

figuras 7 a 10. Resultado a las 3 semanas de la dermoabrasión. Persiste el eritema, más intenso en zona de algunos injertos punch.

grasa del injerto ni practicar hemostasia en la zona receptora que vaya más allá de la presión local. La zona donante de elección por sus cualidades, similares a la zona extirpada, es la zona retroauricular. En ésta, tras obtener los injertos, se realizará un cierre directo. Tras situar el injerto en el nivel adecuado, se fija mediante apósitos adhesivos, que se retiran a las 48-72 horas, renovándose los mismos por otro período similar. Aplicando una técnica rigurosa prácticamente todos los injertos sobreviven. Algunos cicatrizarán a un nivel idéntico a la piel adyacente y otros permanecerán elevados. En este último caso se puede rebajar su nivel bien directamente mediante la dermoabrasión o, previamente a la misma, mediante su cauterización. La dermoabrasión se podrá realizar 4-6 semanas después. En cada sesión se pueden realizar 15-30 injertos en cada mejilla, requiriendo algunos pacientes varias sesiones espaciadas en 2-4 meses hasta alcanzar la cifra de varios cientos de injertos. Esta técnica, seguida de dermoabrasión, permite obtener mejores resultados que la dermoabrasión aislada (figs. 10 y 11). Trasplante de grasa En acnés quísticos severos, donde una parte importante de grasa subcutánea se ha perdido, provocando una concavidad, puede ser necesario reemplazar aquélla antes de realizar una dermoabrasión. Este objetivo se puede lograr mediante trasplante de grasa obtenida de abdomen, cadera o muslo. Habitualmente son suficientes 10-20 mm, que se obtienen con una cánula de 14 G conectada a una jeringa de 10 cc. Se debe practicar una sobrecorrección en previsión de la pérdida de grasa que se producirá en las semanas inmediatamente posteriores al tratamiento. 264

SECUELAS DEL ACNÉ. TRATAMIENTO

Subcisión La subcisión, o incisión subcutánea, es un método para el tratamiento de las cicatrices deprimidas. La técnica consiste en introducir bajo la piel una aguja hipodérmica de sección triangular, y mediante maniobras de la misma bajo la cicatriz resecciona su porción profunda e induce la formación de nuevo colágeno. El punto crítico de esta técnica es la profundidad a la que se introduce la aguja, que dependerá de la cicatriz, localización y microanatomía de la zona a tratar. Es un procedimiento que en la mayor parte de los casos precede o sigue a la dermoabrasión. Electrodesecación La electrodesecación y la cauterización pueden ser técnicas útiles en dos situaciones diferentes. En primer lugar, para rebajar los bordes de una cicatriz crateriforme, dejando el centro intacto, y en segundo lugar, para situar en un plano adecuado los microinjertos retroauriculares. En ambos casos puede preceder o seguir a la dermoabrasión. Escisión de túneles epitelizados Los túneles epitelizados en la mayor parte de los casos precisan escisión de los extremos y del túnel mismo, con un consiguiente cierre directo posterior. En el caso de túneles muy superficiales la dermoabrasión puede ser un procedimiento suficiente. Láser CO2 frente dermoabrasión La mayor parte de expertos que han utilizado todos los sistemas existentes: peeling tricloracético, peeling con fenol, dermoabrasión y láser CO2, coinciden en que el sistema que permite obtener mejores resultados en las cicatrices de acné es la dermoabrasión (Coleman). Sin embargo, en cicatrices superficiales se pueden obtener resultados similares con los láseres de CO2 escaneados (Sharplan Silktouch) o pulsados (Coherent Ultrapulse), que permiten liberar una gran cantidad de energía en períodos de tiempo muy cortos (menos de 1 mseg) que crea una zona de daño térmico muy delimitada (50-100 micras), respetando los tejidos adyacentes. Los resultados de ambos sistemas pueden ser equiparables, variando el número de pases a realizar según el dispositivo utilizado. Además de su menor eficacia frente a las cicatrices profundas, en contra del láser CO2 está su elevado coste. A su favor, la mayor facilidad de aprendizaje (pero requiere aprendizaje) y ser un procedimiento exangüe, algo que puede ser importante en algunos pacientes. 265

ACNÉ

Tanto la revisión de la literatura como la experiencia personal constatan que tanto el peeling de tricloracético como con fenol son mucho menos eficaces que la dermoabrasión y tienen un riesgo más elevado de posibles secuelas. Sin embargo, en pacientes muy seleccionados el peeling con fenol (fórmula de Baker-Gordon) puede ofrecer resultados muy satisfactorios (figs. 12-14), siendo el dolor tras el procedimiento y la hipopigmentación persistente, que ineludiblemente acontece tras su realización, los dos factores limitantes, soslayando la toxicidad cardíaca, que se puede evitar con una técnica correcta, de un uso más garantizado.
Figura 12. Mujer de 45 años con cicatrices

lineales tras acné nódulo-quístico perimentoniano, severamente manipulado.

Figura 13. Paciente de la figura 12, a los 4 meses

de un peeling zonal con fenol (fórmula de Baker-Gordon).

Figura 14. Paciente de las figuras 12 y 13, 4 años

después del peeling con fenol. Ligera hipocronía residual.

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SECUELAS DEL ACNÉ. TRATAMIENTO

Recomendaciones para una dermoabrasión (modificado de Alt y McCollaugh) Consideraciones preoperatorias 1. Alcance un entrenamiento adecuado. La dermoabrasión, aunque no es un procedimiento difícil, requiere un considerable nivel de entrenamiento. 2. Selección del paciente idóneo. 3. Informe al paciente de las condiciones del procedimiento y posibles complicaciones. 4. Informe al paciente de los «tiempos». Tiempo del año más adecuado para realizarla, tiempo de cicatrización, tiempo de eritema, tiempo sin sol, tiempo de maquillaje. 5. Someta a los pacientes a un tratamiento previo. El uso durante semanas de alfahidroxiácidos o tretinoíno tópico y, en pacientes de tez oscura, hidroquinona, permite reducir el número de secuelas en la pigmentación y favorece la epitelización posterior. 6. Realice iconografía y consentimiento informado. 7. Planee una anestesia adecuada. 8. Realice profilaxis antiherpética con antivíricos orales. Por ejemplo, aciclovir 400 mg cada 12 horas desde 2 días antes de la intervención. 9. El intervalo mínimo tras tratamiento con isotretinoíno oral es de 6 meses. 10. Utilice, en los casos que lo requieran, procedimientos complementarios previos a la dermoabrasión: elevación de cicatrices, injerto punch, trasplante de grasa. En este caso establezca un calendario de acontecimientos probables. Consideraciones quirúrgicas 11. Trate unidades cosméticas y en muchos pacientes toda la cara. 12. Inicie la dermoabrasión por las unidades estéticas más excéntricas, para finalizar en la zona nasal y perinasal. 13. Realice la dermoabrasión en más de una dirección. 14. El ayudante en la técnica tumescente deberá centrarse en inmovilizar la zona en tratamiento. 15. Conozca los límites de una dermoabrasión. Una cicatriz sin tratar tendrá otro día u otra solución. Consideraciones postoperatorias 16. Las costras, en la medida de lo posible, deberán evitarse mediante un tratamiento tópico adecuado. Las que se formen no se manipularán. 267

ACNÉ

17. Visite al paciente a diario. La mayor parte de las complicaciones se pueden abortar si se detectan en un momento precoz. Algunos pacientes tienden a la depresión, y la visita médica colabora en su prevención. 18. Trate las áreas de eritema persistente con corticoides. 19. Se debe evitar el sol las 8 semanas siguientes a la dermoabrasión, y al menos durante los 6 meses siguientes debe protegerse la zona tratada con un fotoprotector de IPS 15 o más. 20. Si aparece hiperpigmentación, trátela en su inicio. 21. Reincorporación a la vida cotidiana, 2 semanas. Evitar ejercicios físicos intensos y cambios de temperatura bruscos, durante un mes y 6 meses, respectivamente. BIBLIOGRAFÍA
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Índice analítico

A
AAA, 111 aceite de crotón, 92 – germen de trigo, 86 – sulfatado, 240 acetato de ciproterona (ACP), 79, 106, 138, 147, 149-152, 157, 159, 160, 169-175 – de zinc, 243-247 acetil-CoA, 100 ácido 13-cis retinoico, 179, 205 – all-trans retinoico, 178, 181, 182, 191, 204 – araquidónico, 185, 198, 199 – ascórbico, 113 – azelaico, 81, 82 – bórico, 242 – cítrico, 109 – glicólico, 6, 80, 109-114, 195 – láctico, 109, 112 – málico, 109, 110 – naftoico, 184, 196 – nicotínico, 80 – poliprenoico, 180, 181 – retinoico, 4, 78, 87, 123, 178-182, 186-198, 203, 212, 243, 252 – salicílico, 3, 5, 77, 78, 229, 232, 233, 235, 246 – tartárico, 5, 109 – tazaroténico, 185, 201 – tricloroacético (TCA), 7 acitretín, 179, 183 Acne Aid, 4 acné conglobata, 104, 106 – detergicans, 70 – excoriado, 12, 15, 68 – infantil, 68 – Mallorca, 70 – mecánico, 73 – necrótico, 74 – neonatórum, 68 – no verdadero, 59 – nodular severo, 62, 66, 67 – noduloquístico, 62 – por aceites minerales, 71 – vulgar, 43, 48, 59, 66, 68, 71, 73, 80, 84, 86, 87, 89-91, 117, 199-201, 207, 243 Acnisdin, 4 Acnomel, 4

acroinfundíbulo, 20, 23 ACTH, 32, 141, 142, 146, 171, 173 adapaleno, 179, 180, 184, 185, 190, 196-202, 205 agua boricada, 240 – de colonia, 222, 227 – de hamamelis, 241 – de rosas, 240 albúmina de huevo, 242 alcanfor, 229, 230, 242, 243 alcohol alcanforado, 5, 242 – cetílico, 239, 240 – isopropílico, 5, 243 alfa-acetil-benzílico (AABA), 111 alfa-acetil-mandélico (AAMA), 111 almidón, 240, 241 alopecia difusa, 183, 209 alumbre, 241 American Academy of Dermatology, 124, 127, 219, 243 Androcur, 9, 12, 172 anticonceptivos orales, 70, 124 anticuerpo Ki-67, 37 aparato de Golgi, 25 arcilla coloidal, 239 arotinoide ácido carboxílico, 184 – etil éster, 179, 184 – – sulfona, 179, 184 – metil sulfona, 179, 184 azufre, 77, 78, 193, 220, 241, 242, 245, 246 azuleno manzanilla, 86

B
body milk, 221 bórax, 239, 240 botón de aceite, 12 Brasivol, 4

C
camas solares, 8 Candida albicans, 100 caolín coloidal, 240, 241 carbonato de litio, 70 caseína soluble, 240

269

ACNÉ

cauterización, 264, 265 células de Leydig, 136 cera blanca, 239 cimetidina, 153 5-alfa-androstenodiol, 36 clindamicina, 117-123, 127, 210, 243 clorhidrato de clindamicina, 120 – de tetraciclina, 120, 124 clortetraciclina, 118 Clostridium difficile, 123, 126 comedón abierto, 61 – cerrado, 61, 72 condición de Fordyce, 19 Corynebacterium, 92 CRABP (celular retinoic acid binding protein), 184, 185, 188, 191, 197 CRBP (celular retinol binding protein), 186, 188 criocirugía, 6 cuerpos de Odland, 29 cuestionario de personalidad de Eysenck, 15

enzima 5-alfa-reductasa, 31, 33, 36 eritromicina, 117-126, 194, 210, 245, 246 – laurilsulfato, 194 Escherichia coli, 100, 101 esencia de trementina, 229, 230 esperma de ballena, 239 espironolactona, 150, 152, 153, 157, 159, 160 estanozolol, 144 estearato de aluminio, 241 – de zinc, 241 estolato, 119, 126 etambutol, 70 etinil-estradiol (EE), 148, 169, 171-175 etionamida, 70 etretinato, 179, 180, 183, 211 extracto de centella, 86 – equinacea raíz, 86

F
factor C5a, 42 filagrina, 102 finasteride, 146, 153 flutamida, 150, 153, 161 foliculitis queloidea de la nuca, 73 folículos sebáceos, 21 – vellosos, 21 fórmula de Baker-Gordon, 266 fostril, 4 fracción ribosómica 50S, 119 fragancia, 247 frigiderm, 254 FSH, 36, 141, 143, 144, 156

D
dantroleno, 70 decil poliglucósido, 247 dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS), 35 dehidrotestosterona (DHT), 170, 182 Delipoderm, 9 demeclociclina, 118, 121, 122, 125 Dermatophilus, 92 dermoabrasión (DA), 250-268 – rotatoria, 7 DHEA-S, 65, 66 Diane, 12 – 35, 9, 172 difenilhidantoína, 69 dimeticona copoliol, 247 dimetilsufóxido, 123 disulfiram, 70 DNA, 150, 170, 187 doxiciclina, 118, 125

G
gen TIG-1, 203 glándulas de Meibomio, 19 – de Tyson, 19 goma de acacia, 241 – tragacanto, 240-242 gonadotropina coriónica humana, 139 GTHS, 137, 138, 141-149

E
edema sólido facial, 73 EDTA disódico, 247 eje hipotálamo-hipófisis-ovario, 173 electrodesecación, 265 ELISA, 126 emulsión O/W, 86 enfermedad de Darier, 178

H
harina de arroz, 242 hectocerita, 244 hidrato de cloral, 70 hidróxido de aluminio, 241

270

ÍNDICE ANALÍTICO

hidroxipropil celulosa, 247 hormona adrenocorticotropa, 139 – foliculoestimulante, 139 – luteinizante (LH), 136, 141, 143, 144, 156 – melanocitoestimulante (MSH), 139 – tireotropa (TSH), 139

lipoproteínas de baja densidad (LDL), 150 Liquimat, 4 luz de Wood, 231

M
maprotilina, 70 máscara de arcilla secante Vlemasque, 243 máscaras faciales detergentes, 239 mascarillas emolientes, 231 mastopatía fibroquística, 156 mentol, 229, 230, 242 metil-prednisolona, 10 método de Kaidbey y Kligman, 200 – secuencial de Hammerstein, 159 Micrococcaceae, 86, 88 Micrococcus sedentarius, 92 midecamicina, 118 minociclina, 118, 121, 125, 126, 149 minoxidil, 69 motretinide, 179, 183

I
ictiol, 242, 245 III Congreso Internacional de Dermatología y Psiquiatría, 16 IL-1-alfa, 37 infrainfundíbulo, 20, 23, 37, 38, 47 International Union of Pure and Applied Chemistry-International Union of Biochemistry IUPAC-IUB, 180 inventario de personalidad de Maudsley, 15 involucrina, 188 Ionax Scrub, 4 isoacitretín, 179, 183 isoniacida, 69 isotretinoín/a, 12, 67, 68, 73, 75, 81, 88, 91, 104-106, 125, 172, 181-183, 190-194, 199, 205, 207, 210-212, 237, 267 isotretinoíno, 14, 154, 179

N
nandrolona, 144 nevus de Miescher, 222 niacinamida, 79, 80, 82 noretisterona, 148 norgestrel, 148

J
josamicina, 118

K
ketoconazol, 153 Klebsiella, 125 Komed, 4

O
oil free, 3, 4, 71, 219, 234, 236 oleorresina de cápsido, 230 oligospermia, 146 osmocaolín, 241, 242 óstium folicular, 20, 48, 61, 71 óxido de zinc, 86, 229, 239-243 oximetolona, 144 oxitetraciclina, 118, 124

L
lactato sódico, 247 lanolina anhidra, 239 laserabrasión, 8 lentigo senil, 102 levonorgestrel, 148 lincomicina, 118, 120, 121 lincosánidos, 118, 119 linestrenol, 148 lipómetro, 27 lipoproteínas de alta densidad (HDL), 150

P
P. avidum, 38 – granulosum, 38, 39 parafina pura, 239 pasta de dióxido de titanio, 242 – de Unna, 8 pectina, 241

271

ACNÉ

peeling, 8, 77, 78, 81, 84, 85, 87, 89, 114, 178, 243, 247, 255, 260, 265, 266 PEG-55-poliglicol oleato, 247 peróxido de benzoilo (PB), 78, 80, 81, 83-93, 104-106, 112, 118, 122, 123, 194, 195, 202, 220, 229, 235, 236 pinzamientos de Jaquet, 232 pioderma facial, 67, 74, 75 Pityrosporum ovale, 34, 38, 39 promestrieno, 9, 150 propilenglicol, 242, 243, 245 Propionybacterium acnes, 1, 31, 33, 34, 38-47, 81, 83, 84, 90, 100, 101, 103, 117, 120-124, 183, 202, 207, 235, 246 Proteus mirabilis, 100 pseudogranuloma piógeno, 183, 208-210 Pseudomonas aeruginosa, 100 pseudotumor cerebri, 210 psoralenos, 70

Q
queilitis, 183, 207, 208, 236 quinidina, 70 quinina, 70

salicilato de metilo, 229, 230 – de trietanalomina, 230 Saligel, 4 secreción holocrina, 25 SHBG, 35, 36, 65 síndrome de Cushing, 142, 143 – de Favre-Racouchot, 48 – de hiperandrogenismo constitucional (SHC), 64, 65 – de hipervitaminosis A, 178, 184, 201 – de Stein-Leventhal, 143 solución de Vleminckx, 242, 243 somatomedina C, 33 Staphylococcus aureus, 30, 100, 118 – coagulasa, 88 – epidermidis, 34, 38-40, 81, 88, 100, 101, 118 sulfametoxazol, 127 sulfato de dehidroepiandrosterona, 153, 154, 161, 171 – potásico de hidroquinoleína, 90 sulfisoxazol, 127 Sulforcin, 4 sulfosalicilato de meclolciclina, 89 sulfuro de resorcinol, 193

T
talco, 239 tazaroteno, 179, 184, 185, 197, 202-205 tea-tree oil, 89 testolactona, 144 testosterona, 59, 66, 69, 79, 81, 136-153, 170, 171, 206 timol, 230 tintura de benjuí, 5, 242 tiouracilo, 70 tiourea, 70 Transact, 4 tricloro acético, 8 trietanolamina, 239, 240 trimetadiona, 70 tromboplastina activada (TPTA), 156 tubérculos de Montgomery, 19 Tween 20, 242

R
RAR, 184-193, 197, 203 RARE, 187 rayos ultravioletas, 8 relación entre estrés y acné, 13 reservorio del folículo pilosebáceo, 26 resorcina, 2, 5, 8, 78, 220, 228, 245 resorcinol, 77, 193 rifampicina, 69, 121 RNA, 102, 137, 170, 187 Rocautan, 9 roxitromicina, 118 RXR, 185, 187, 191, 197, 203 RXRE, 187

S
sacacomedones de Saalfeld, 233 – de Unna, 233 – de Walton, 233 SAHA, 3, 64, 140, 142, 143, 148, 153, 172 salicilato de etilo, 230 – de fenilo, 230

V
vaina del sebo, 23, 24 – sebolemal, 38, 48, 49 vancomicina, 127 vérmix caseoso, 25

272

ÍNDICE ANALÍTICO

vitamina A, 9, 177-183, 186, 188, 194, 195, 205, 211 vitamina B12, 70 vitamina D3, 187

Y
yoduro potásico, 121

X
xerosis, 183, 207 Zyderm-Zyplast, 10

Z

273

NOMBRE DEL MEDICAMENTO Diane® 35 Diario COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA 21 grageas beige, cada una con 2 mg de ciproterona acetato y 0,035 mg de etinilestradiol, y 7 grageas blancas con placebo. Excipientes: Grageas beiges: Lactosa, almidón de maíz, povidona 25000, estearato de magnesio, sacarosa povidona 700000, polietilenglicol 6000, carbonato cálcico, talco, glicerina, dióxido de titanio (E 171), pigmento amarillo de óxido férrico (E 172), cera montana glicolada. Grageas blancas: lactosa, almidón de maíz, povidona 25000, estearato de magnesio, sacarosa, povidona 700000, polietilenglicol 6000, carbonato cálcico, talco, cera montana glicolada

DATOS CLÍNICOS Indicaciones terapéuticas Manifestaciones de androgenización en la mujer, como son, por ejemplo, el acné severo, la alopecia androgenética y el hirsutismo de grado moderado. Anticoncepción en pacientes con las manifestaciones de androgenización arriba señaladas. Posología y forma de administración La pauta posológica que se detalla a continuación se refiere a todas las indicaciones anteriormente señaladas. Antes de iniciar el tratamiento con Diane 35 Diario debe hacerse un minucioso reconocimiento general y ginecológico (incluyendo las mamas y un frotis citológico del cervix), y anotarse cuidadosamente el historial familiar de la paciente. Además deben descartarse eventuales trastornos de la coagulación si algún familiar hubiera padecido enfermedades tromboembólicas en la juventud (por ej., trombosis de venas profundas, accidentes cerebrovasculares, infarto de miocardio). Ha de comprobarse la ausencia de embarazo. Como precaución, deben realizarse revisiones cada 6-12 meses durante el tratamiento prolongado con Diane 35 Diario. El tratamiento se inicia el primer día del ciclo, es decir el primer día de hemorragia menstrual. Durante los primeros 21 días se tomará diariamente una gragea beige, y durante los 7 días siguientes una gragea blanca. Por lo tanto, el tratamiento es continuo, lo que significa que el siguiente envase se empieza inmediatamente sin interrupción. Durante la semana de toma de las grageas blancas se producirá una hemorragia por deprivación similar a la menstrual. Seguidamente se continúa con un nuevo envase del preparado, comenzando el mismo día de la semana en que se empezó el primer envase. • Irregularidad en la ingestión de las grageas Si la paciente olvidara tomar una gragea beige del medicamento a la hora habitual, debe tomarla sin falta dentro de las doce horas siguientes. Si hubieran transcurrido más de treinta y seis horas desde la ingestión de la última gragea beige, ya no puede asegurarse la protección anticonceptiva. No obstante, la ingestión de las grageas del envase actual ha de continuarse (excluyendo la gragea o grageas olvidadas) a fin de evitar una hemorragia prematura, pero durante el resto del ciclo se empleará un método anticonceptivo no hormonal (con excepción de los métodos del ritmo y la temperatura), hasta terminar el envase, a fin de evitar un embarazo, que obligaría a suspender el tratamiento. El olvido de grageas blancas no tiene repercusión alguna. No obstante, el siguiente envase deberá empezarse a los 28 días de haber iniciado el anterior. Si la irregularidad tiene lugar los días de la toma del placebo, se debe dejar la gragea olvidada y continuar el tratamiento.

• Empleo después del parto o del aborto Normalmente después de un parto o de un aborto, Diane 35 Diario no debe prescribirse hasta después del primer ciclo menstrual normal. No obstante, si por razones médicas se requiriese una inmediata seguridad anticonceptiva, puede iniciarse excepcionalmente el tratamiento con Diane 35 Diario hacia el decimosegundo día después del parto (nunca antes del séptimo día), o hacia el quinto día después del aborto. • Ausencia de la hemorragia por deprivación Si excepcionalmente no se presentase la hemorragia por deprivación entre los días 22 y 28, es decir, durante el período en el que se toman las grageas blancas, hay que asegurarse de la ausencia de embarazo, antes de proseguir con el tratamiento. • Comportamiento en el caso de hemorragia intermenstrual La paciente debe continuar con la ingestión de Diane 35 Diario aunque se presente hemorragia intermenstrual. Por lo general, las hemorragias intermenstruales de poca intensidad (manchado o spotting) cesan espontáneamente. Si no fuera así, pueden interrumpirse (al igual que las hemorragias intermenstruales de intensidad similar a la menstruación) mediante la administración adicional de 0,02-0,04 mg/día de etinilestradiol durante 45 días. La administración adicional de etinilestradiol, sin embargo, no debe proseguir en ningún caso después de terminar el envase de Diane 35 Diario. Si persistiera o recurriera la hemorragia de disrupción, deberá realizarse un detenido reconocimiento, incluyendo legrado, para excluir posibles causas orgánicas. Esto también se aplica en el caso de que el spotting o manchado se presente a intervalos irregulares en varios ciclos consecutivos o de que se manifieste por primera vez tras el empleo prolongado del preparado. • Comportamiento en caso de vómitos, trastornos intestinales y factores similares que reduzcan la fiabilidad anticonceptiva No debe interrumpirse la ingestión de las grageas del envase actual para evitar una hemorragia prematura. Si el trastorno es durante la toma de las grageas beige, se empleará adicionalmente un método anticonceptivo no hormonal el resto del ciclo (con excepción de los métodos del ritmo y de la temperatura). Si se prolongan las condiciones que reducen la eficacia del preparado deberán emplearse otros métodos anticonceptivos. Si el trastorno es durante la toma de las grageas blancas, la eficacia anticonceptiva no se ve reducida. • Duración del tratamiento La duración del tratamiento depende de la gravedad del cuadro clínico, en general debe continuarse durante varios meses. Se recomienda seguir tomando Diane 35 Diario durante al menos otros 3-4 ciclos después de haber desaparecido los síntomas. Si estos recurrieran, semanas o meses después de la discontinuación, puede reanudarse el tratamiento con Diane 35 Diario. Contraindicaciones Embarazo. Lactancia. Alteraciones graves de la función hepática. Ictericia o prurito persistente durante algún embarazo anterior. Síndrome de Dubin-Johnson. Síndrome de Rotor. Tumores hepáticos o antecedentes de los mismos. Procesos tromboembólicos, arteriales o venosos, o antecedentes de los mismos, así como condiciones que predispongan a ellos (por ej., trastornos de los procesos de coagulación con tendencia a trombosis, ciertas enfermedades cardíacas). Anemia de células falciformes. Cáncer de mama o de endometrio, existentes o previamente conocidos o sospechados. Diabetes grave con alteraciones vasculares. Trastornos del metabolismo lipídico. Antecedentes de herpes gravídico. Empeoramiento de otosclerosis durante el embarazo. Advertencias y precauciones especiales de empleo Diane 35 Diario no es adecuado para su empleo en el varón. Si el hirsutismo es de reciente desarrollo o ha tenido recientemente un incremento sustancial deben aclararse las causas (tumor productor de andrógenos, carencia de enzima suprarrenal), mediante diagnóstico diferencial. En las siguientes situaciones es necesaria la estricta supervisión médica: diabetes mellitus o tendencia a la misma; hipertensión; venas varicosas; antecedentes de flebitis, otosclerosis, esclerosis múltiple, epilepsia, porfiria, tetania, corea menor.

De acuerdo con los conocimientos actuales, no puede descartarse que el empleo de anticonceptivos hormonales se asocie a un incremento del riesgo de procesos tromboembólicos arteriales o venosos. El riesgo relativo de trombosis arterial (p.ej., accidentes cerebrovasculares, infarto de miocardio) parece aumentar cuando coinciden el consumo de tabaco, la edad avanzada y el empleo de anticonceptivos orales combinados. Después de tratamientos con sustancias similares a las contenidas en este preparado, en casos excepcionales se han observado tumores hepáticos benignos, y aún más raramente malignos, que en casos aislados produjeron hemorragia intraabdominal de riesgo vital. En el caso de que se presentase dolor abdominal superior intenso, inflamación del hígado o signo de hemorragia intraabdominal, ha de considerarse la posibilidad de tumor hepático en el diagnóstico diferencial. • Causas para la inmediata suspensión del tratamiento: Aparición por primera vez o empeoramiento de cefaleas migrañosas o incremento de la frecuencia de dolor de cabeza de intensidad no usual. Perturbaciones súbitas de la percepción (por ej., de la audición o de la visión). Primeros signos de tromboflebitis o síntomas tromboembólicos (por ej., dolor inusual o hinchazón de las piernas, dolores punzantes al respirar o tos de origen desconocido). Sensación de dolor y opresión torácica. Seis semanas antes de intervenciones quirúrgicas programadas. Inmovilización (por ej., después de accidentes o cirugía). En todos estos casos, puede incrementarse el riesgo de trombosis. • Otras razones para la suspensión del tratamiento son: Aparición de ictericia, hepatitis o picores en todo el cuerpo, aumento de ataques epilépticos, elevación significativa de la tensión sanguínea, embarazo. Debe tenerse en cuenta que esta especialidad contiene lactosa y un máximo de 33,980 mg de sacarosa. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Los inductores enzimáticos, tales como barbitúricos, hidantoínas, fenilbutazona o rifampicina, pueden afectar negativamente la acción de este preparado. Se ha observado una reducción de la concentración hemática de la sustancia en caso de administración simultánea de algunos antibióticos (por ej., ampicilina) probablemente debida a alteraciones de la flora intestinal. Como resultado del efecto del preparado sobre la tolerancia a la glucosa, puede precisarse un cambio en la cantidad requerida de antidiabéticos orales o de insulina en la enferma de diabetes mellitus. Embarazo y lactancia La administración de este preparado está contraindicada durante el embarazo. En el caso de que la mujer quede embarazada durante el tratamiento con Diane 35 Diario ha de suspenderse inmediatamente la administración del preparado. La administración de dosis elevadas de ciproterona acetato durante la fase hormono-sensible de diferenciación de los órganos genitales (desde aproximadamente el 45º día de la gestación) podría inducir signos de feminización en fetos masculinos. La administración del preparado está contraindicada durante la lactancia. El acetato de ciproterona pasa a la leche materna y aproximadamente un 0,2% de la dosis ingerida por la madre, puede pasar por esta vía al lactante, lo que corresponde a una dosis de aproximadamente 1 mg/kg. También podría ser transferida al lactante por esta vía el 0,02% de la dosis administrada de etinilestradiol Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria No procede, debido al perfil farmacológico del producto. Reacciones adversas En raros casos pueden aparecer cefaleas, trastornos gástricos, náuseas, sensación de tensión mamaria, variaciones del peso corporal y de la libido y humor depresivo. En mujeres predispuestas, el empleo prolongado de esta especialidad puede en algunas ocasiones producir cloasma, que empeora por exposición al sol. Las mujeres con tal tendencia deben, por tanto, evitar una exposición prolongada al sol. Se han registrado casos de menor tolerancia a las lentes de contacto. Sobredosificación Los estudios de toxicidad aguda tras administración única no han puesto de manifiesto riesgo de efectos adversos agudos, incluso en el caso de ingestión inadvertida de múltiplos de la dosis anticonceptiva diaria

INCOMPATIBILIDADES No se conocen INSTRUCCIONES DE USO/MANIPULACIÓN No son necesarias instrucciones especiales TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN SCHERING ESPAÑA, S.A. Méndez Alvaro, 55 28045 Madrid 915069350 Con receta médica PRESENTACIÓN Las grageas de Diane 35 Diario se presentan en envase blister, con 28 grageas. P.V.P. (IVA) 986 ptas. Reembolsable por la SS Bibliografía Richard-Brant, M. Clinical Therapeutics (1998); 10 (3): 259-262.

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