You are on page 1of 46

Hormoni

Sistemul hormonal

Hormoni - istoric
Hormao (Limba greac) a strni, a activa, a stimula
Observaii referitoare la existena unor organe cu rol n coordonarea proceselor
fiziologice au existat din antichitate Hippocrate i Galenus
Sec XVI descoperirea glandelor suprarenale Bartolomeo Eustachi (1563)
Sec XVII Reijnier de Graaf descoper foliculii care i poart numele (1667)
Sec XIX Adolf Berthold cerceteaz extirparea i reimplantarea testicolului de coco
- K.A. Basedow descrie simptomele hipertiroidismului
- T. Addison descrie boala Addison
-1855 Claude Bernard introduce termenul de secreie intern
- 1889 Brown Secquard face un autoexperiment cu extract testicular
(primele ncercri de utilizare terapeutic a hormonilor)
-STARLING n 1905 introduce termenul de hormon pentru a descrie SECRETINA
substan eliberat n snge, de la nivelul mucoasei duodenale, care regleaz
activitatea secretorie a pancreasului exocrin
- 1909 C.I. Parhon i M. Goldstein public primul tratat de endocrinologie din lume
(Les secretions internes)
-1916 - N. Paulescu descoper INSULINA ; Banting, Best i Macleod primesc premiul
Nobel (1924)
-Scoala romneasc de endocrinologie V. Babe, C.I. Parhon, G. Marinescu, S. Milcu
2

Ernest Starling (18661927)

William Maddock Bayliss


(1860 1924)
3

When I first entered the study of hormone action, some


25 years ago, there was a widespread feeling among
biologists that hormone action could not be studied
meaningfully in the absence of organized cell structure.
However, as I reflected on the history of biochemistry, it
seemed to me there was a real possibility that hormones
might act at the molecular level.
Earl W. Sutherland, Nobel Address, 1971

The ability of cells to receive and act on signals from


beyond the plasma membrane is fundamental to life.

Earl Wilbur Sutherland,


Jr. (1915 1974)

Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1971 "for his discoveries


concerning the mechanisms of the action of hormones," especially
epinephrine, via second messengers, namely cAMP
4

Comunicarea n sistemele biologice


Organismele superioare (mamiferele, omul):
Sunt nalt organizate
Sunt caracterizate prin nalta specializare a diferitelor tipuri de celule
Integrarea activitii diferitelor celule asamblate n esuturi necesit:
INTERCELULARE
SISTEME DE COMUNICARE
INTRACELULARE

Comunicarea se face prin molecule, semnale chimice, mesageri chimici,


eliberai de anumite celule = molecule informaionale
Comunicarea celular n organismul uman este extrem de complex

S-a demonstrat c cele 3 sisteme :


Sistemul nervos (SN)
Sistemul endocrin (SE)
Sistemul imunitar (SI)

se gsesc ntr-o
permanent
informare reciproc
5

Comunicarea intercelular i intracelular


Interrelaiile dintre aceste sisteme se realizeaz prin compui
hormoni, neuropeptide, imunomodulatori, neurotransmitori,
citokine, etc
Toi factorii patogeni care acioneaz asupra organismului vor
aciona, n acelai timp i asupra cilor de comunicare sau asupra

semnalelor acestor ci.

Sistemul hormonal
Glande endocrine (sau celule ce secret hormoni)
Hormoni circulani
Celule int

Sistemul hormonal
Prima definiie substane biologic active prevzute cu proprieti
stimulatoare, la distan de locul de secreie

n prezent:
Efectori biochimici endogeni cu funcie reglatoare asupra ntregului
organism; biomolecule semnal, mesageri chimici

Caracteristicile secreiei hormonale:


-Transmit informaii
- n interiorul celulelor (ntre diferite organite subcelulare)
- ntre celule
-Sunt substane organice cu structuri diferite (polipeptide, derivai de
aminoacizi, steroizi, lipide)
-Sunt secretai direct n snge, n cantiti foarte mici
-Sunt secretai:

- de celule asociate n structuri anatomice individualizate (glande


endocrine), care formeaz sistemul endocrin glandular
- de celule specializate, izolate, difuzate n esuturi (sistemul endocrin
difuz)
-Exercit aciuni reglatoare de stimulare sau inhibiie

Hormonii
n funcie de locul aciunii sunt:
Autocrini (acioneaz la locul secreiei)
Paracrini (acioneaz asupra unor celule din imediata vecintate)
Endocrini (acioneaz la distan de locul secreiei, hormoni circulani)

Hormonii
Dei hormonii sunt sintetizai n
cantiti foarte mici, efectele lor

biologice sunt foarte importante


deoarece sunt efecte de
modulare n cascad a ntregii

activiti celulare

Amplificare biologic
10

Distribuia hormonilor n organism


Totalitatea glandelor endocrine formeaz sistemul endocrin, distribuit variat:

Glande permanente:

Hipofiza
Epifiza
Tiroida
Paratiroidele
Pancreasul endocrin
Glandele suprarenale
Glandele sexuale

Glande temporare
Timusul
Placenta
Corpul galben (corpus luteus)

Organe cu funcii glandulare mixte:


Pancreasul (endocrin i exocrin)
Ovarul
Testicolul

Din 1970 introducerea metodelor


histochimice performante a permis descrierea
celulelor endocrine difuze (n epiteliile
tubului digestiv) apare sistemul endocrin
difuz sau paracrin secretor
Dup 1980 s-au identificat celule
secretoare rspndite n esuturi i organe
(plmn, piele, ci uro-genitale) sistemul
APUD - amine precursor uptake
decarboxilation celule care au capacitatea
de a coopta precursori i a-i decarboxila
Sistemul APUD produce hormoni polipeptidici

apare ideea de hormon tisular, local


Fiind vorba de factori umorali activi,
rezultai din metabolismul celular au fost
numii factori autacoizi pentru a sublinia
diferena ntre factorii activi proprii fiecrui
esut i hormonii circulani (autos propriu,
akos factor activ, remediu)
11

12

Clasificarea hormonilor

13

Locul de secreie
I. Hormoni glandulari
(secretai de glande
endocrine
individualizate)
H hipotalamici
H hipofizari
H epifizari
H tiroidieni
H paratiroidieni
H timusului
H glandelor suprarenale
H ovarieni
H testiculari
II. Hormoni tisulari (locali)
(secretai de celule
distribuite n diferite
esuturi)
H tractului digestiv
H renali
H sangvini
H miocardului
H esutului adipos

Structura chimic
I. Hormoni polipeptidici
H hipotalamici
H hipofizari
H paratiroidieni
H timusului
H pancreatici
H tractului digestiv
H renali
H sangvini
H miocardului
II. H cu structur derivat din
aminoacizi
H tiroidieni
H epifizari
H medulosuprarenali
Serotonina, Histamina, Tiramina,
Triptamina H locali

III. H cu structur steroidic

Mecanismul de aciune la
nivel celular
I. H cu receptori numai la
nivelul membranei celulare
(NU intr n celul)
Determin formarea
mesagerilor secunzi prin
intermediul proteinelor G
i a sistemelor efectoare

EX: H polipeptidici
II. H care NU au receptori
transmembranari,
traverseaz membrana,
ptrund n celul, au
receptori citoplasmatici i
nucleari
EX: H tiroidieni
H cu structur steroidic

H corticosuprarenali
H sexuali (feminini i masculini)

IV. H cu structur lipidic


Eicosanoizi (PG, TX, LT, PGI)

14

Mecanisme biochimice de aciune ale hormonilor


Sistemul hormonal este format din:
-

Glande endocrine (sau celule ce secret hormoni)

Hormoni circulani

Celule int

Mecanismele care determin efectul biologic al hormonilor cuprind:

1. Evenimente care se petrec la nivelul membranelor celulare

ale celulelor int


2. Evenimente care se petrec n interiorul celulelor int
Din interrelaiile ntre sistemele membranare i cele intracelulare rezult
diversitatea efectelor biologice ale hormonilor.
15

1.

Hormonii cu structur peptidic sau


aminic se leag de receptor (Rec) la
exteriorul celulei i acioneaz prin
intermediul receptorului membranar,
fr a ptrunde n celul

2.

Hormonii cu structur steroidic


i hormonii tiroidieni ptrund n
celul: complexul receptorhormon acioneaz n nucleu

Cele 2 mecanisme generale


de aciune ale hormonilor:
Membrana
plasmatic

Mesagerii sistemici (hormonii,


neurotransmitorii, citokinele) au
dou alternative pentru a-i
exercita efectele la nivelul
celulelor int:
1. Prin aciune la nivelul unor
receptori specifici, situai pe
membranele plasmatice
(ex: hormonii polipeptidici)

2. Prin ptrundere n celul i


aciune la nivelul unor receptori
citoplasmatici sau nucleari
(ex: moleculele lipofile, mici, cum ar fi
hormonii steroizi sau tiroidieni)

Mesager secund
(de ex. AMPc)

Modificri n transcrierea
genelor specifice

Nucleu

Modificri n activitatea
unei enzime preexistente

Modificri n cantitatea de
proteine nou-sintetizate

16

1. Mecanisme biochimice de aciune ale hormonilor cu


structur peptidic

Evenimente care se petrec la nivelul membranelor celulare ale celulelor int

17

1. Mecanisme biochimice de aciune ale hormonilor cu


structur peptidic
Hormonii polipeptidici acioneaz pe receptorii membranari aflai la nivelul
celulelor int

Elementele componente:
a) Receptorii membranari: se cupleaz cu hormonul, care reprezint primul

mesager (mesager prim);


b) Proteinele G: preiau mesajul de la receptori, l decodific i l transmit mai
departe, deci reprezint sistemele transductoare;

c) Sistemele efectoare enzimatice: transmit mesajul decodificat n interiorul


celulei i determin apariia de mesageri secunzi.

Procese:
Activarea unor protein-kinaze care catalizeaz procese de fosforilaredefosforilare a altor enzime specifice pentru diferite procese metabolice
Apar astfel diferite efecte biologice la nivel celular

18

Structura membranelor celulare

19

Mecanismul de aciune al hormonilor cu receptori


membranari schema general
Hormon (H)
Semnal extern
(Mesager prim)
Receptor R

Proteina G

Sistem efector

Cuplare H-R

Sistem transductor

Enzimatic
Semnal intern
Mesager secund

Rspuns biologic

AMPc
GMPc
IP3
DAG
Ca2+

Activitate enzimatic
Protein-kinaze

20

Mecanismul de aciune al hormonilor cu receptori


membranari elementele componente

a) Receptorii membranari
b) Proteinele G: sistemul transductor membranar
c) Sistemele efectoare enzimatice membranare

21

a) Receptorii membranari

Glicoproteine localizate la nivelul membranei plasmatice


Receptorii leag liganzi specifici (hormoni, neurotransmitori,
medicamente...) avnd o mare afinitate (prin mecanisme de saturare)
Liganzii reprezint mesagerii extracelulari
Legarea lor specific la nivelul receptorilor prezint un domeniu care st la
baza unor direcii de cercetare n terapeutic
Liganzii i exercit efectele prin cuplare cu receptorul
Clasificarea receptorilor se poate face n funcie de mai multe criterii
structura receptorilor, proprietile liganzilor, mecanismul de transmitere a
semnalului extracelular n interiorul celulei
La nivelul membranelor celulare exist un numr de 4000-100.000
receptori
Exist procese de reglare dinamic a numrului de receptori
hormonali; ei sunt n permanen sintetizai, inclavai n membrane, i pot
fi nlturai sau distrui (reglare reductiv)
Numrul de receptori nu este fix; el poate fi modificat n diferite condiii
fiziologice, patologice sau dup administrarea de medicamente
22

a) Receptorii membranari (continuare)


Au proprietatea de a capta, de a modula informaia adus de un
prim mesager (hormonul)
Receptorii hormonilor cu structur polipeptidic, sunt
transmembranari, cu 7 domenii transmembranare
Recunosc i interacioneaz specific cu un anumit hormon cu
anumite particulariti structurale
Interacia hormon-receptor se realizeaz la concentraii
plasmatice hormonale (concentraii mici 10-11 -10-9 mol/L)
Se realizeaz un complex hormon-receptor (HR) care declaneaz,
n general, o modificare conformaional a structurii receptorului,
n domeniul vecin cu faa intern a membranei celulare (are loc
activarea sistemului transductor al proteinelor G)

23

Clasificarea receptorilor celulari:


Se cunosc mai multe familii de receptori:
I.
Receptori transmembranari cuplai cu proteine G
Acest tip de receptori sunt mediatori ai transduciei; legarea receptorului cu un
ligand mesager prim- activeaz o serie de relee proteine G,
efectori (enzime sau canale) i antreneaz o variaie a concentraiei
celui de al doilea mesager ce devine un releu de amplificare i astfel e
determinat rspunsul celular (efectele biologice)
II. Receptori transmembranari cu activitate enzimatic guanilat-ciclaze,
tirozin-kinaze, tirozin-fosfataze, serin-treonin kinaze
III. Receptori membranari de tip canale
Sunt oligomeri ce traverseaz membranele; ei iau configuraie de canal (ionic)
sub influena ligandului
IV. Receptori care leag liganzi lipidici sau lipofilici (steroizi, retinoizi, vitamina
D, hormoni tiroidieni). Localizarea lor este i nuclear i prezint funcii
de factori de transcripie
V. Receptori care au rol esenial n endocitoz permit internalizarea
liganzilor necesari diferitelor funcii ale celulei (ex. receptori pt. LDL,
pt. transferin)
24

Tipuri de receptori celulari

25

Receptori membranari cu 7 domenii transmembranare

26

Model de canal ionic membranar receptorul de acetilcolin

27

b) Proteinele G
Sunt denumite astfel datorit proprietilor lor de a lega
nucleotide cu guanina
Clasificare: proteine G
heterotrimerice
monomerice
Proteinele G heterotrimerice membranare cuprind mai multe
tipuri i subtipuri, diferite ca structur i prin efectorii cu care
sunt cuplate:
proteina Gs (s stimulatoare), activeaz adenilat ciclaza
proteina Gi (i inhibitoare), inhib adenilat-ciclaza
proteina Gq (Gq), activeaz fosfolipaza C
proteina Gt (transducina) cupleaz rodopsina din celulele
retiniene cu o GMPc-fosfodiesteraz
proteina Go (o other) un tip diferit de cele precedente
28

Funcionarea sistemului transductor membranar


Proteinele G membranare acioneaz ca transductori, realiznd
transducerea (decodificarea i transmiterea) mesajului recepionat
de la receptori ctre efectorii moleculari enzimatici intracelulari
Din punct de vedere structural, proteinele G trimerice sunt formate
din trei subuniti polipeptidice diferite , ,
Subunitatea confer specificitate diferitelor tipuri de proteine G
Sunt foarte multe tipuri i subtipuri de proteine G, diferite att ca
structur ct i prin efectorii enzimatici cu care sunt cuplate
n starea inactiv a proteinelor G, cele trei subuniti (, , ) sunt
asociate cu GDP
Activarea proteinelor G este determinat de modificarea
conformaional a receptorului transmembranar, sub aciunea
ligandului
Activarea proteinelor G presupune disocierea subunitilor
componente ale proteinei G i asocierea subunitii cu GTP
Complexul s-GTP activeaz un sistem efector enzimatic adenilat
29
ciclaza situat tot intramembranar

Mecanismul general de aciune al proteinelor Gs

30

Mecanismul secvenial de aciune al proteinelor Gs

Activeaz sistemul
31
efector enzimatic

Principalele clase de proteine G heterotrimerice


Proteina G

Subunitate

Efectori
enzimatici

Mesageri
secunzi

Gs

Adenilat-ciclaz

AMPc

Gi

i1
i2

Adenilat-ciclaz
Canale K+

i3
01
02
z

Fosfolipaza C
Fosfolipaza A2
Canale Ca2+
Canale K+
Adenilat-ciclaza

AMPc
Hiperpolarizarea
membranei
IP3, DAG
Eliberare arahidonat
Ca2+

Gq

q
11

Fosfolipaza C

Gt

TD1
(conuri)
TD2
(bastonae)

GMPc fosfodiesteraza GMPc

Golf

olf

Adenilat-ciclaza

IP3, DAG

AMPc

32

c) Sistemele efectoare enzimatice membranare


Proteinele G interacioneaz specific cu sute de receptori diferii
Proteinele G activate determin la rndul lor, activarea unor sisteme
efectoare enzimatice membranare

Activarea acestor sisteme enzimatice presupune declanarea formrii


unor mesageri secunzi, de data aceasta n interiorul celulei
Cele mai cunoscute sisteme enzimatice efectoare membranare sunt:
Adenilat ciclaza

formarea de AMPc

Guanilat ciclaza

formarea de GMPc

Fosfolipaza C

formarea de IP3 + DAG

Fosfolipaza A2

formarea de Acid arahidonic


33

Evenimentele intracelulare ce au loc prin aciunea


hormonilor cu structur peptidic

Se formeaz mesagerii secunzi, ca urmare a aciunii sistemelor efectoare


enzimatice la nivelul membranelor celulare
Adenilat ciclaza catalizeaz formarea de AMPc din ATP
Guanilat ciclaza catalizeaz formarea de GMPc din GTP
Fosfolipaza C catalizeaz formarea de ali mesageri secunzi:
Diacilglicerol (DAG)
Inozitoltrifosfat (IP3)
Ionii de calciu
Fosfolipaza A2 determin apariia de acid arahidonic
Fiecare dintre aceti mesageri secunzi vor fi la rndul lor, stimulatori pentru
o serie de enzime intracelulare diferite protein-kinaze:
Protein-kinaza A dependent de AMPc
Protein-kinaza C dependent de DAG, IP3, Ca2+
Protein-kinaza G dependent de GMPc
Toate aceste tipuri de protein-kinaze pot, la rndul lor, cataliza procese de
fosforilare a altor enzime ultraspecifice, care catalizeaz o anumit reacie
metabolic determinnd astfel efectul biologic
34

Activarea adenilat-ciclazei
Reacia de formare
a mesagerului secund AMPc

Mesagerul secund AMPc


produs n celul ca urmare a
unui stimul extracelular are o

via scurt; el este degradat


sub aciunea fosfodiesterazei
n 5-AMP, compus inactiv
35

Exemplul sistemului proteinelor Gs adenilat ciclaz - AMPc

Hormonul (epinefrina, E) se leag de


receptorul su specific (Rec)

Exterior

Interior

Complexul E-Rec va
determina nlocuirea
GDP de ctre GTP, i
va activa proteina Gs

Gs (subunitatea )
se deplaseaz pe
adenilat ciclaz i
o activeaz

Adenilat ciclaza
catalizeaz
formarea AMPc

AMPc

AMPc
activeaz
PKA

PKA fosforileaz
anumite proteine
=> rspunsul
celular la epinefrin

Fosfodiesteraza

AMPc este degradat, se


stopeaz activarea PKA

36

Activarea allosteric a protein kinazei A (PKA) dependent de AMPc


37

CH2 O

R1

Activarea fosfolipazei C

O
CH O

R2

O
CH2

P
OH

OH
2

O
1

Reacia de formare a

OH
3
O
4

P
6
OH

5 O

mesagerilor secunzi
P

DAG i IP3

Fosfatidil inozitol 4,5-bisfosfat


Fosfolipaza C

O
CH2 O

R1
O

CH O

CH2 OH
Diacilgliceroli
(DAG)

R2

OH
O2
P
1
6
OH

OH
3
O
4
5 O

Inozitol 1,4,5-trifosfat
(IP3)
38

Activarea fosfolipazei C de ctre proteina Gq

Prin activarea fosfolipazei C de ctre proteina


Gq, sunt generai doi mesageri secunzi
intracelulari:
-1,4,5, inozitol trifosfatul (IP3)
-DAG

IP3 i DAG contribuie la activarea proteinkinazei C


Prin creterea concentraiei ionilor de calciu
intracelular, IP3 activeaz, de asemenea,
o serie de enzime dependente de calciu, astfel
c ionii Ca2+ funcioneaz la rndul su
ca mesager secund.
39

Hormoni cu mesager secund AMPc

Hormonul eliberator al corticotropinei (ACTH-RH)


Lipotropina
Somatostatina
Hormonul foliculostimulator (FSH)
Hormonul melanocito-stimulator (MSH)
Gonadotropina corionic
Hormonul luteinizant
Exist i hormoni care acioneaz
prin intermediul proteinei Gi
Corticotropina (ACTH)
(inhibitoare), prin inhibiia
Hormonul antidiuretic
activitii adenilat-ciclazei, deci
Parathormonul (PTH)
prin blocarea sintezei mesagerului
Calcitonina
secund AMPc.
Angiotensina II
Somatostatina
Angiotensina II
Glucagon
Opioidele
Catecolamine prin receptori i 2
Agenii 2 adrenergici
Opioizi
Determin scderea concentraiei
Acetilcolina
intracelulare de AMPc
40

Hormoni cu mesager secund GMPc


Factorul natriuretic atrial (ANF)
Rodopsina
Monoxidul de azot (NO)

Hormoni cu mesageri secunzi, IP3, Ca2+i/sau DAG

Hormonul eliberator al gonadotropinelor (GnRH)


Hormonul eliberator al tirotropinei (TRH)
Oxitocina
Vasopresina
Acetilcolina prin receptori muscarinici
Catecolamine prin receptori 1 adrenergici
Angiotensina II
Colecistokinina
Gastrina

41

2. Mecanismul de aciune al hormonilor steroizi i tiroidieni


Evenimente care se petrec n interiorul celulelor int

42

Mecanismele generale prin care hormonii


steroizi i tiroidieni sunt implicai n
transcrierea genelor i n biosinteza
proteic
(regleaz expresia genelor)
1. Hormonul (H), ajunge la esutul int
legat de proteine serice, difuzeaz prin
membrana plasmatic i se leag de
receptorul specific (Rec) din nucleu.
2. Legarea hormonului induce schimbri
conformaionale ale Rec, formeaz
heterodimeri cu alte complexe hormonireceptori i se leag pe molecula de ADN
n regiuni reglatoare specifice, numite
elemente de rspuns la hormoni (HRE).
3. Este reglat expresia unor gene
specifice, prin creterea sau
descreterea transcrierii ADN n ARNm.
4. Rspunsul celular la aciunea
hormonului este reprezentat de
biosinteza unor proteine specifice.

43

Semnal
Sistemul nervos central
-

HIPOTALAMUS
Statine

Liberine
+

Hipofiza

Hormoni hipofizari
(ACTH, TSH, FSH, MSH, ICSH, etc)
Snge
Glande endocrine periferice
(Gl suprarenale, gl tiroid, gl sexuale, etc)
HORMONI GLANDULARI
tiroxin, cortizol, testosteron, foliculin, etc

Reglarea
secreiei
hormonale:
Axa
hipotalamushipofizglande
periferice

Snge

Efecte biologice
(celule/esuturi int)

44

Sistemele endocrine majore i intele lor tisulare

Schema general de prezentare a hormonilor

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.

Descrierea glandei endocrine


Nomenclatura hormonilor secretai (denumirea chimic)
Structura chimic a hormonilor
Biosinteza hormonilor la nivel glandular
Reglarea biosintezei i secreiei de hormoni
Circulaia (transportul) la nivel sangvin
Mecanism biochimic de aciune la nivelul celulelor int
Efectele biologice, metabolice la nivel celular
Aspecte de fiziopatologie:

Hipersecreie

Hiposecreie

46