You are on page 1of 70

Locul de secreie

I. Hormoni glandulari
(secretai de glande
endocrine
individualizate)
H hipotalamici
H hipofizari
H epifizari
H tiroidieni
H paratiroidieni
H timusului
H glandelor suprarenale
H ovarieni
H testiculari
II. Hormoni tisulari (locali)
(secretai de celule
distribuite n diferite
esuturi)
H esutului adipos
H tractului digestiv
H renali
H sangvini
H miocardului

Structura chimic
I. Hormoni polipeptidici
H hipotalamici
H hipofizari
H paratiroidieni
H timusului
H pancreatici
H esutului adipos
H tractului digestiv
H renali
H sangvini
H miocardului
II. H cu structur derivat din
aminoacizi
H tiroidieni
H epifizari
H medulosuprarenali
Serotonina, Histamina, Tiramina,
Triptamina H locali

Mecanismul de aciune la
nivel celular
I. H cu receptori numai la
nivelul membranei celulare
(NU intr n celul)
Determin formarea
mesagerilor secunzi prin
intermediul proteinelor G
i a sistemelor efectoare

EX: H polipeptidici
II. H care NU au receptori
transmembranari,
traverseaz membrana,
ptrund n celul, au
receptori citoplasmatici i
nucleari
EX: H tiroidieni
H cu structur steroidic

III. H cu structur steroidic


H corticosuprarenali
H sexuali (feminini i masculini)

IV. H cu structur lipidic

Hormoni polipeptidici
Hormonii pancreatici
- Insulina
- Glucagonul

Pancreasul

Aezare:
Retroperitoneal, n cavitatea abdominal
De la concavitatea duodenului pn la splin
La nivelul vertebrelor lombare L1 i L2 (n partea anterioar)
Forma:
Alungit, cntrete cca 100g la adult
Convenional este mprit n mai multe regiuni cap, istm, corp, coad
Funcional gland mixt
Funcia exocrin - acini i ducturi care secret sucul pancreatic cu rol
fundamental n digestie (tripsina, chimotripsina, lipaza, etc)
Funcia endocrin insulele Langerhans diseminate printre structurile
exocrine

Celulele pancreatice
sunt localizate adiacent
fa de vasele sangvine,
astfel nct pot percepe
rapid modificrile
concentraiei de glucoz
=> secreie de insulin

Pancreasul localizare i structur

Sistemul endocrin al pancreasului tipuri de celule pancreatice


Insulele Langerhans
reprezint 1-2% din
greutatea pancreasului
1-2 milioane de celule
(predomin la nivelul cozii,
unde irigaia sangvin este
bogat)

Celulele A () 15-20% - secret


glucagon
Celulele B () 70% - secret
insulin
Celulele D () - secret
somatostatina
Celulele F secret polipeptid
pancreatic (PP) i probabil
neuropeptid Y

Insulina

Istoric
Virsung (1642) i Santorini (1775) descoperirea ducturilor pancreatice
Regner de Graaf (16411679) induce la cine fistule biliare i pancreatice
demonstrnd astfel modul de colectare a sucului pancreatic
Claude Bernard (18131878) identific rolul pancresului n digestia
lipidelor
Paul Langerhans (1869) identific celulele secretoare de insulin
W.M. Bayliss i E.H. Starling (1902) descoper secretina stimuleaz
secreia pancreatic
Nicolae Constantin Paulescu (1869-1931)- medic i fiziolog romn, profesor la Facultatea de
Medicin din Bucureti, a contribuit la descoperirea hormonului antidiabetic eliberat de
pancreas, numit mai trziu INSULIN.

Pancreina brevetat de Paulescu n aprilie 1922 era un extract apos al omogenatului


tisular de pancreas bovin, purificat parial prin adugare de HCl i sod caustic.
Aceste descoperiri au precedat cu 8-10 luni anunarea de ctre Fr. Grant Banting i Ch.
Herbert Best din Toronto (Canada) a descoperirii insulinei. Bazndu-se pe o traducere
incorect a textului articolelor publicate, Banting i Best neag influena rezultatelor la care
ajunsese profesorul Paulescu i afirm c dei Paulescu a demostrat eficacitatea extrasului
pancreatic n a reduce cantitatea zahrului din snge la animale diabetice, el ar fi declarat
c injeciile nu ar avea efect.
8

Emil Palade a studiat corpusculii ribozomali din celulele de pancreas.

Structura insulinei
Insulina este un hormon polipeptidic,
format din 2 catene polipeptidice:
catena A 21 aminoacizi
catena B 30 aminoacizi.
Lanurile A i B sunt legate prin dou
puni disulfurice formate ntre
resturile de cistein (A7 B7 i
A20 B19).
A treia punte disulfuric este
intracatenar format de resturile
de cistein din lanul A poziiile
6 i 11 formndu-se o bucl
constituit din 6 resturi de
aminoacizi
Insulina formeaz cu ionii de zinc
agregate mai stabile (dimeri,
tetrameri, hexameri)
n pancreas insulina se afl sub form
stabil de hexameri (inactiv)
Forma circulant a insulinei este de
monomer (activ)

Insulina - structur primar

Insulina hexamer

Biosinteza i secreia insulinei


Insulina, este secretat de celulele beta-bazofile ale pancreasului
endocrin, ca rspuns la creterea post-prandial a nivelului glicemiei i

respectiv al concentraiei plasmatice de aminoacizi.


Secreia pornete de la un precursor: pre-pro-insulina, care sufer
proteoliz enzimatic (procesare proteolitic), elibernd n etape
succesive pro-insulina i respectiv insulina
Se elibereaz concomitent PEPTIDUL C

10

11

Biosinteza insulinei

107 aa
26 aa

81 aa

30 aa

Reticul endoplasmic

Se formeaz
punile disulfurice
Acioneaz
enzime
proteolitice

Aparat Golgi

51 aa
2 lanuri
polipeptidice
12

Sinteza are loc la nivelul aparatului Golgi

Secreia de insulin la nivelul celulelor


beta-pancreatice

Glogi
apparatus

Creterea glucozei sangvine este


perceput la nivelul celulei betapancreatice prin intermediul unui
transportor membranar notat
GLUT2; ajuns la nivel
intracelular, glucoza intr n lanul
de procese metabolice i
genereaz ATP, creterea
concentraiei sale determinnd
blocarea canalelor de potasiu
dependente de ATP.
Se produce o depolarizare
membranar care duce la
creterea concentraiei
intracelulare de calciu (prin
eliberare de la nivelul reticulului
endoplasmic i prin ptrundere
din mediul extracelular).
Sub aciunea ionilor de calciu,
granulele intracelulare de insulin
migreaz la nivelul membranei
13
celulare i se secret insulina.

n celula beta pancreatic glucoza urmeaz calea oxidrii aerobe, cu generare de ATP.
Creterea concentraiei de ATP determin blocarea canalelor de potasiu i creterea
intracelular de Ca2+ => eliberarea insulinei din vezicule secretorii

14

Transportorii de glucoz/hexoze (glucose/hexose transporters, GLUT) constituie o familie


de proteine membranare care mediaz difuziunea independent de sodiu a glucozei n
celule. Membrii acestei familii se deosebesc ntre ei prin afinitatea diferit pentru
substrate i respectiv prin expresia tisular diferit

Transportor
de glucoz

Distribuia tisular

Caracteristici

GLUT 1

Creier, eritrocite, celule


endoteliale

Transportor constitutiv al glucozei

GLUT 2

Rinichi, intestin subire, epitelii,


ficat, celule beta-pancreatice

Rol n perceperea concentraiei


sangvine a glucozei la nivelul
celulelor beta-pancreatice

GLUT 3

Neuroni, placent

Afinitate mare pt. glucoz

GLUT 4

Muchi scheletic, miocard,


celule adipoase

Insulin responsive transporter

GLUT 5

Intestin subire, rinichi, creier,


adipocite, muchi

Transportor de fructoz, afinitate


foarte mic pt glucoz
15

Reglarea secreiei de insulin


1.

2.

3.

4.

Factori nervoi:

Stimularea receptorilor beta-adrenergici mresc secreia

Stimularea receptorilor alfa-adrenergici inhib secreia (stresul)


Factori metabolici (stimulatori)

Glucoza seric (chiar n cantiti fiziologice)

Alte monozaharide (fructoza, manoza)

Aminoacizi (arginina, lizina, leucina)

Cetoacizii, teofilina, etc


Factori endocrini:

Hormoni activatori

Glucagonul

Polipeptidul inhibitor gastric (GIP)


Hormoni intestinali gastrina, secretina, colecistokinina

Hormoni inhibitori ai secreiei de insulin

Adrenalina (prin receptorii alfa)

Somatostatina
Factori ionici
Secreia de insulin necesit calciu i este inhibat de excesul de ioni de
magneziu
Potasiul stimuleaz secreia
Zincul este necesar pentru a stabiliza hexamerii

16

Factorii metabolici i endocrini care influeneaz sinteza de insulin


Reduce glicemia
Stimularea vagal
Aminoacizii
Acizii grai

Glicemia

VIP- vasoactive intestinal peptide


GLP glucagon-like peptide
GIP - gastric inhibitory peptide
CCK - colecistokinine

Glucagon, GIP,
CCK, VIP, GLP1

GH, TRH,
ACTH

Opioide

+
Celula -pancreatic

INSULINA

Favorizeaz meninerea
nivelului constant,
fiziologic al glucozei
sangvine la animalele cu
hrnire intermitent

Adrenalina
Noradrenalina
Somatostatina
Stimularea receptorilor 2 adrenergici
Cortizolul

17

Mecanismul biochimic de aciune al insulinei.


Receptorul insulinic
Receptorul insulinic (IR) este o protein hetero-tetrameric, exprimat la
nivelul esutului hepatic, muscular i adipos
IR face parte din familia receptorilor cu activitatea tirozin-kinazic,
Subunitile sunt legate ntre ele prin puni disulfurice
IR este constituit din dou subuniti
extracelulare care leag insulina i dou
subuniti ataate la nivel membranar.

extracellular

subunitatea are:
un domeniu intracelular, cu activitate
tirozin-kinazic intrinsec
situsuri de autofosforilare la nivelul
resturilor de tirozin
cytoplasmic
18

Efectele metabolice ale activrii receptorului insulinic cu


funcie tirozin-kinazic
Legarea insulinei la nivelul subunitii
determin dimerizarea receptorului (IR) la
nivelul membranei plasmatice, activarea
poriunii cu funcie tirozin-kinazic de la
nivelul subunitilor a receptorului i
autofosforilarea resturilor de tirozin din
structura receptorului.
Ulterior receptorul fosforileaz alte proteine
citoplasmatice (IRS) i determin astfel
efectele metabolice n celulele int:

GLUT4

-Celulele musculare
-Celulele adipoase
-Hepatocite

GLUT4

Glycogen
synthesis

-Activarea receptorului insulinei determin


translocarea transportorului GLUT4 la
nivelul membranei celulelor musculare i
adipocitare, ceea ce permite captarea
intracelular a glucozei
19

Stimularea captrii
intracelulare a glucozei
(prin intermediul transportorilor
GLUT4)

Efect hipoglicemiant

Efectele biochimice ale insulinei

Efect de favorizare a
depozitrii
i utilizrii nutrienilor

Efect anabolizant

Stimularea sintezei hepatice de glicogen


la nivelul esutului muscular i
hepatic

Stimularea captrii-utilizrii
celulare a aminoacizilor
Stimularea sintezei proteice
Stimularea sintezei i depozitrii
acizilor grai n esutul adipos

Efect de factor de cretere

Insulina controleaz numeroase procese energetice, de cretere i difereniere celular


Insulina controleaz procesele fundamentale de stocare i de mobilizare a rezervelor
calorice ale organismului

Insulina controleaz procesele ce permit trecerea organismului de la starea post-prandial


la starea de inaniie
n perioada post-prandial, insulina favorizeaz depozitarea excesului caloric sub form de
20
lipide, glicogen, proteine

Cile majore de aciune ale insulinei asupra


metabolismului n ficat, esut muscular i adipos

Insulina stimuleaz (+):


- Transportul activ de glucoz i
de aminoacizi
-Sinteza hepatic de glicogen
-Transformarea hepatic a
glucozei n acizi grai
-Sinteza de proteine n esutul
muscular
-Stocarea glucozei sub form de
glicogen n muchi
-Sinteza i depozitarea lipidelor
(triacilglicerolilor) n esutul
adipos
Insulina inhib (-):
- Utilizarea lipidelor ca surs de
energie, prin inhibarea eliberrii
de glucagon
-Gluconeogeneza i
glicogenoliza hepatic
21

Reglarea biosintezei triacilglicerolilor de ctre insulin


Insulina stimuleaz conversia glucidelor
i proteinelor alimentare n lipide.
Deficitul de insulin (n diabetul
zaharat) determin o sintez diminuat
de acizi grai, iar acetil-CoA este
transformat n corpi cetonici.

22

Lipogeneza hepatic post-prandial starea de saietate:


rolul insulinei
Excesul de glucoz este
stocat sub form de
glicogen
Excesul de glucoz este
transformat n acizi grai

23

Metabolismul substratelor energetice n FICAT n cursul inaniiei


prelungite sau a diabetului necontrolat (decompensat)

Dup depleia glucidelor de


rezerv, proteinele devin cea
mai important surs de
glucoz, rezultat din
aminoacizii glucoformatori,
prin gluconeogenez (1 4).
Acizii grai importai de la
esutul adipos sunt convertii
n corpi cetonici i
exportai la creier (5 8).
Ci metabolice cu flux redus

24

Homeostazia glucidic
Nivelul de glucoz sangvin (glicemia)

Glicemia se determin la cteva ore


post-prandial sau jeun
Niveluri crescute ( 126 mg/dL hiperglicemie) indic prezena
diabetului zaharat
Niveluri sczute ( 50 mg/dL hipoglicemie) simptome de
afectare a funciilor neurologice
Post-prandial, nivelurile de glucoz
sunt n mod normal
145 mg/dL

25

Diabetes a global epidemic (projected)

300 million people with


diabetes mellitus
throughout the world in
2025

26

Diabetes Mellitus, The Global Warning


Diabetes has increased
dramatically over the past 20
years. That proves that diabetes
is caused by global warming!

27

Diabetul este un sindrom caracterizat prin tulburri metabolice complexe asociate


cu hiperglicemia.
Acest ansamblu de tulburri poate fi provocat:
de leziuni la nivelul celulelor beta-pancreatice care induc sinteza insuficient a
insulinei
de modificri structurale ale receptorilor insulinici care induc instalarea
rezistenei la aciunea insulinei

Diabet zaharat
de tip 2

28

Reducerea/absena sintezei/aciunii insulinei


DIABETES MELLITUS
Modificri profunde ale metabolismului glucidic

Efectele hiperglicemiei
cronice la nivelul
metabolismului celular

Diminuarea metabolizrii glucidelor n celule

Celulele nu produc
energie
Organism obosit
esuturile nu sunt
bine hrnite

HIPERGLICEMIA

Apar modificri ale


metabolismului lipidic

Crete lipoliza
Scade lipogeneza

Glicarea
proteinelor
Perturbarea
metabolismului
proteic

Scad rezervele de energie


Senzaie de foame (polifagie)
Senzaie de sete (polidipsie)

Crete producia de
corpi cetonici
Ficatul nu-i poate metaboliza
ACIDOZA

Glicarea
hemoglobinei
Hemoglobina glicat
n snge
Scade procentul de
hemoglobin funcional

Perturbarea structural
a receptorilor i
enzimelor

Perturbarea transportului de
oxigen i dioxid de carbon
Stare de oboseal
29

Patofiziologia hiperglicemiei i creterea acizilor grai circulani


n diabetul de tip 2

30

Rezistena la insulin a esutului adipos i


muscular n diabetul de tip 2

Rezistena la insulin =
o scdere a sensibilitii
celulei la insulin sau
o capacitate diminuat a
esuturilor de a rspunde la
insulin
=> o descretere a intrrii
glucozei n celul.
Rezistena la insulin reduce
captarea glucozei i a lipidelor
circulante i stocarea lor sub
form de glicogen i
triacilgliceroli.

31

32

33

34

Modul n care alimentele bogate n amidon sau sucroz influeneaz


glicemia i insulinemia
Alimente cu indice glicemic mare = alimente insulinogene

35

Hiperinsulinism
Tumori benigne sau maligne (insulinoame)
Creterea secreiei de insulin hipoglicemie
oc hipoglicemic

36

Glucagonul

37

Glucagonul este sintetizat de celulele -pancreatice i circul pe cale


portal, la nivelul esuturilor int, cel mai important fiind ficatul;
Este un polipeptid cu 29 aminoacizi, fr cistein sau puni disulfurice n
structur

Este sintetizat dintr-un precursor numit pre-pro-glucagon, la nivelul


aparatului Golgi
Se degradeaz rapid la nivel hepatic

38

Factorii metabolici care influeneaz secreia de


glucagon
Stimularea vagal
Gastrina
Colecistokinina
Secretina

Aminoacizii

+
Celula -pancreatic

Glicemia

Corpii
cetonici

Acizii
grai

GLUCAGON

GLP1

Insulina
Somatostatina

stimularea vagal;
unii factori metabolici:
concentraia sangvin a
aminoacizilor, a corpilor
cetonici sau a acizilor grai;

unii factori hormonali:


insulina, somatostatina

GLP-1 = glucagon-like peptide-1 hormon intestinal


39

Glucagonul mecanism de aciune


Acioneaz la nivelul organelor int (ficat, esut adipos)

Aciunea fiziologic antagonic insulinei


Sistemul de poteine G

Adenilat ciclaza

AMPc

Acioneaz asupra metabolismului glucidic (efect


hiperglicemiant):

Stimuleaz scindarea glicogenului hepatic (nu i pe


cel muscular)
Stimuleaz activitatea fosforilazei

Stimuleaz gluconeogeneza
Proteinkinazele A

Acioneaz asupra metabolismului lipidic (activeaz


lipaza din esutul adipos, cu creterea concentraiei de
acizi grai i de corpi cetonici n snge)
Acioneaz asupra metabolismului proteic (aciune
catabolizant, determin creterea excreiei de uree i
creatinin)
40

Glucogeneza hepatic n inaniie: rolul glucagonului


Dup cteva ore postprandial, glicogenul i
piruvatul sunt convertite n
glucoz
Glicogenul hepatic devine
principala surs de glucoz
pentru creier
Acizii grai, mobilizai din
esutul adipos, sunt
transformai la nivel hepatic
n corpi cetonici

41

Glucagonul stimuleaz mobilizarea


trigliceridelor n esutul adipos (lipoliza)
Glucagon

Nivelurile sczute de glucoz n snge induc


eliberarea de glucagon,
1) hormonul se leag de receptorul specific, situat pe
membrana adipocitului i
2) stimuleaz adenilat ciclaza (prin intermediul unei
proteine G), cu formarea AMPc. Acesta va activa
PKA, care
3) va fosforila lipaza hormon sensibl (Hormonesensitive lipase) i
4) moleculele de perilipin (protein situat pe
suprafaa picturilor lipidice). Fosforilarea
perilipinei permite accesul lipazei hormon
sensibil (HSL) la suprafaa acestor picturi lipidice
unde
5) hidrolizeaz triacilglicerolii la acizi grai liberi.
6) Acizii grai liberi prsesc adipocitul, intr n
circulaia sangvin, fiind transortai de albumina
seric,
7) sunt eliberai la nivelul miocitului i ptrund prin
intermediul unui transportori specific;
8) n miocit acizii grai liberi sunt oxidai la CO2 iar
energia este conservat n ATP, utilizat n
contracia muscular i n alte ci metabolice
42
miocitare.

Glucagonul stimuleaz scindarea


glicogenului hepatic (glicogenoliza)
Mecanismul de aciune n cascad al
glucagonului (n celula hepatic) i adrenalinei
(n celula muscular):
1. Prin legarea de receptori membranari
specifici, att glucagonul ct i adrenalina,
activeaz o protein Gs, care va determina
creterea de AMP ciclic i activarea protein
kinazei A (PKA).
2. PKA va iniia o cascad de fosforilri: se
activeaz mai nti fosforilaza b kinaza, ce
acioneaz apoi asupra glicogen fosforilazei.
Aceste evenimente care se desfoar n cascad
amplific semnalul iniial i au ca rezultat
scindarea glicogenului cu formarea de glucoz.
3. n muchi, glucoza, sub form de glucozo-1fosfat, va intra pe calea glicolitic i va furniza
ATP-ul necesar contraciei musculare, iar n
hepatocit va fi eliberat n snge pentru a
43
contracara nivelul sczut al glicemiei.

Aciunile opuse ale glucagonului i insulinei n reglarea glicemiei

44

Aciune
hiperglicemiant:
-Glucagon
-Adrenalin
-ACTH
-Cortizol
-GH

Aciune
hipoglicemiant:
-Insulina

Factorii endocrini hiperglicemiani sunt permanent n echilibru cu aciunea


hipoglicemiant al insulinei

45

Rspunsul fiziologic determinat de consumul de glucide, la un pacient normal (normal glucose toleranceNGT) i la un pacient cu diabet de tip 2. n condiii fiziologice, hiperglicemia postprandial este
prevenit nu numai prin stimularea eliberrii de insulin dar i prin inhibarea eliberrii de glucagon.
La pacienii cu DZ2, caracterizai de hiperglicemie postprandial, se suprapun dou tipuri de
evenimente: insuficienta secreie de insulin i incapacitatea de a se inhiba eliberarea de glucagon.
Studiile recente au evideniat importana deosebit a acestul de al doilea mecanism, care poate deveni
int terapeutic pentru tratarea DZ2.
46

Terapia clasic a DZ2

(Incretine)

(Selective sodium-glucose
transporter-2, SGLT-2)

Suplimente nutritionale cu antioxidanti vitamina E, vitamina A, vitamina C, acidul


lipoic, produsele cu crom

47

Hormonii esutului adipos

48

esutul adipos

- Identificat de naturalistul elveian Conrad Gessner, n anul 1551


- esut conjunctiv ale crui celule sunt separate de o matrice extra-celular
- Celulele esutului adipos adipocite- reprezint partea funcional specific a
esutului (parenchim)
- Un adult normal (brbat de 40 de ani i 70 kg) cuprinde 15 kg esut adipos
- Cel mai mare rezervor de triacilgliceroli - compui cu rol energetic
- 2 tipuri de adipocite, specifice pentru esutul adipos alb i esutul adipos brun
- n organismul uman predomin esutul adipos alb (mai mult de 95%)
- Formarea esutului adipos este controlat n mare msur de gena WDTC1
situa pe cromozomul 1
- Adipocitele se formeaz din preadipocite - celule stem adulte, care se
transform n funcie de balana energetic celular, de condiiile hormonale,
i de nutriie
49

esutul adipos brun este abundent la nou-nscui i la mamiferele care hiberneaz. Rolul su
este acela de a genera cldura corporal. Spre deosebire de adipocitele esutului adipos alb
care conin o singur pictur (mare) de grsime i foarte puine mitocondrii, adipocitele
esutului brun conin numeroase picturi lipidice mici i un numr mare de mitocondrii.
Funciile esutului adipos
depozit al rezervelor energetice
rol protector, atenueaz ocurile
pe care le-ar putea suferi organele
interne
rol de suport structural

funcie termoreglatoare; previne


pierderile de cldura, favorizeaz
adaptarea la temperaturi extreme
rol secretor la nivelul adipocitelor
se secret adipokinele, hormoni ai
esutului adipos cu numeroase
funcii n reglarea metabolic
50

Ciclul triacilglicerolilor
La mamifere, n cursul inaniiei, triacilglicerolii (TG) sufer un proces ciclic de scindare
i resintez (lipoliz i lipogenez), cu meninerea unui echilibru ntre aceste 2 procese.
Aproximativ 75% din totalul de acizi grai (AG) eliberai prin lipoliz sunt reesterificai cu
formarea de TG, deci nu sunt utilizai pentru obinerea de energie.
- Nivelul sangvin de AG reflect echilibrul ntre biosinteza i degradarea TG la nivelul
esutuui adipos i hepatic.

51

Nivelurile mari de AG liberi n snge interfer cu utilizarea glucozei la


nivel muscular, induc rezistena la insulin i diabetul de tip 2.
Tiazolidindionele reduc nivelurile de AG n snge i mresc sensibilitatea
la insulin.

Aceste medicamente activeaz un


receptor nuclear receptorul activat
de proliferare a peroxizomilor
(peroxisome proliferator-activated
receptor, PPAR) care induce sinteza
enzimei fosfoenolpiruvat carboxikinaza Activarea acestei ci metabolice determin o
cretere a gliceroneogenezei i implicit o cretere
(PEPCK) n esutul adipos.
a resintezei de TG n esutul adipos, reducnd 52
nivelurile de acizi grai n snge.

FUNCIA SECRETORIE A ADIPOCITULUI


Proteina de stimulare
a acilrii

Factori de cretere
vascular endothelial growth factor (VEGF)
lipoprotein-lipaza

Angiotensinogen

Enzime

Factori ai complementului C1

IL-6
TNF-alfa

adipsina

ADIPOCIT

Apo E
Hormoni implicai n metabolismul
acizilor grai i ai glucozei :
- LEPTIN
- ADIPONECTIN
- REZISTIN
- steroizi

Factorul tisular TGF


(transforming growth factor)

PAI-1 (proteina inhibitoare a


factorului de activare
a plasminogenului)

53

Adiponectina
- A fost descoperit n anului 1990 de ctre 4 grupuri diferite de cercettori, aproximativ n
acelai timp
- Este un polipeptid compus din 244 aminoacizi, cu o greutate totala de 30 kD

- Adiponectina sintetizat n adipocite este eliberat n circulaia sangvin i ajunge la


toate esuturile
- Gena ce codific sinteza de adiponectin a fost localizat pe cromozomul 3q27, ntr-o

regiune considerat cu mari implicaii n dezvoltarea diabetului zaharat de tip 2 i a


obezitii
- Celulele adipocitare urmeaz dou stadii de maturare: difereniere i hipertrofie.

n cursul diferenierii, adipocitele nregistreaza nivele nalte ale metabolismului


energetic, prezint o sensibilitate mare la insulina i expresii crescute de adiponectin
Celulele mature prezint hipertrofie i o pierdere a majoritilor funciilor, inclusiv a

sintezei de adiponectin
54

Structura cuaternar a adiponectinei

- concentraia plasmatic de adiponectin este diferit funcie de sex, femeile avnd o


concentraie mai mare de adiponectin, comparativ cu brbaii
- la aduli, nivelele hormonale sunt invers corelate cu Indicele de Mas Corporal (IMC)!
- adiponectina este secretat i de alte esuturi, unde are rol autocrin i paracrin
55

Adiponectina efecte biologice

- Adiponectina i exercit multe dintre efectele celulare, n principal, prin legarea


de doi receptori cu apte domenii transmembranare asemntoare. Izoformele
acestor doi receptori ai adiponectiei, AdipoR1 i AdipoR2, au o distribuie
tisular diferit
-

Concentraie scazut n obezitate, diabet zaharat tip 2 i boli cardiovasculare

- Dei este produs n celulele adipoase, are un nivel sczut n obezitate!


- Suplimentrile experimentale (la oareci) cu diferite forme de adiponectin a
avut ca rezultat o cretere a sensibilitii pentru insulin, un control mai bun
asupra glucozei sangvine i a trigliceridelor
- Adiponectina regleaz o protein-kinaz dependent de AMP (AMPK), cu rol n

modularea proceselor metabolice - n meninerea echilibrului dinamic ntre


catabolism i anabolism
56

Aciunile adiponectinei prin intermediul protein-kinazei activat de AMP (AMPK)

Tiazolidindionele activeaz transcrierea


PPAR, care va determina rndul su sinteza
adiponectinei i activarea AMPK
57

Rolul protein-kinazei activat de AMP (AMPK) n


reglarea metabolismului ATP
ADP rezultat n procesele
anabolice (de biosintez)
este convertit n AMP sub
aciunea adenilat kinazei.
AMP activeaz AMPK, care
fosforileaz enzime cheie
ale metabolismului celular.

De exemplu, inaniia prelungit determin o scdere a rezervelor de TG n esutul


adipos i induce producerea i eliberarea adiponectinei n circulaie.
Adiponectina plasmatic va aciona la nivelul esuturilor prin intermediul receptorilor
specifici i va stimula sau va inhiba diferite procese consumatoare sau generatoare de
energie, indirect prin intermediul activrii AMPK.
58

Leptina
Leptina este unul din hormonii obezitii, principalul produs de secreie al
adipocitelor, intervenind n principal n reglarea apetitului i a metabolismului
energetic; leptos slab n limba greac;
Descoperit la roztoare de Friedman i colab. (1994)
Hormon polipeptidic monocatenar, cu 167 de aminoacizi (16kDa), care prezint
analogie structural cu membrii ai familiei citokinelor. Leptina se sintetizeaz pe baza
informaiei din gena ob (numit i gena obezitii), situat pe cromozomul uman 7.
Fragmentul constituit din primii 21 de aminoacizi reprezint un polipeptid semnal, iar
la captul su carboxiterminal exist dou resturi de cistein care particip la stabilirea
unei puni disulfurice intracatenare;
Receptorul leptinei a fost identificat la om, la oarece i respectiv la obolan, i face
parte din familia receptorilor citokinelor, fiind notat OB-R.
Receptorii leptinei sunt exprimai n principal n nucleul arcuat hipotalamic, regiune
responsabil de controlul apetitului, existnd ns i la nivelul limfocitelor, la nivelul
endoteliului vascular sau la nivelul celulelor -pancreatice;
Mecanismele de control ale sintezei leptinei nu sunt pe deplin cunoscute n prezent;
se tie c leptina, odat sintetizat de adipocite, este secretat n circulaie (nu este
depozitat).
59

Pierdere
ponderal

esut adipos
Cretere
ponderal

Leptina

Creterea aportului alimentar


Reducerea consumului energetic

Leptina

Reducerea consumului alimentar


Creterea consumului energetic

Cercetrile moderne au evideniat faptul c leptina intervine n reglarea


comportamentului alimentar i a echilibrului energetic (constituind principalul
factor de saietate), a termogenezei i a capacitii de reproducere a
organismului, a metabolismul osos sau a funciei imune. Efectele acestui hormon
se manifest att la nivel central (hipotalamus) ct i la nivelul esuturilor
periferice, la nivel muscular i chiar direct la nivel adipocitar.
60

61

Leptina i controlul masei corporale


Leptina semnaleaz creierului faptul c
organismul nu mai are nevoie de hran !

Obezitatea indus experimental prin


mutaia genei OB care codific leptina.

62

Reglarea hipotalamic
a aportului alimentar.
Interaciile hipotalamus - adipocite
Leptina acioneaz n dou moduri:
- Promoveaz reducerea aportului
energetic
- Stimuleaz eliberarea de energie
Receptorul pentru leptin este exprimat
n nucleul arcuat hipotalamic, ce regleaz
comportamentul alimentar.
Leptina stimuleaz sistemul nervos
simpatic, deci eliberarea de noradrenalin
care activeaz receptorul 3 adrenergic
implicat n lipoliz i termogenez.
Termogenina (uncoupling protein, UCP) protein mitocondrial care decupleaz transferul
de electroni de fosforilarea oxidativ. Permite
oxidarea continu a acizilor grai fr sintez de
ATP, cu eliberare de cldur.

63

Hormonii care
controleaz aportul
alimentar

64

Hiperlipidemia, ncrcarea gras i dezvoltarea diabetului de tip 2

n mod normal, adipocitele au o capacitate de stocare a triacilglicerolilor,


meninut de expresia factorului de transcriere PPAR. n obezitate,
capacitatea de stocare a esutului adipos este depit i ncepe s creasc n
ficat i muchi => stocarea ectopic a lipidelor.
n aceste esuturi crete i expresia factorului de transcriere a sterolilor SREBP1
65

Interrelaia obezitate-inflamaie n ateroscleroz i rezisten la insulin

66

Biologic Mechanisms Protecting Adipose Tissue Mass

67
Eckel RH. N Engl J Med 2008;358:1941-1950.

Plasma Lipids in the Metabolic Syndrome.

Quehenberger O, Dennis EA. N Engl J Med 2011;365:1812-1823.

Carey N. Lumeng, Alan R.


Saltiel
Published in Volume 121,
Issue 6
J Clin Invest. 2011;
121(6):21112117
doi:10.1172/JCI57132
Cellular mediators of
inflammation and immunity
in obesity.

69

Evoluia omului modern

70