ANTIBIOTIKA

senyawa kimia yang dihasilkan oleh

organisme hidup, termasuk turunan
senyawa dan struktur analognya yang
dibuat secara sintetik,
dalam
kadar
rendah
mampu
menghambat proses penting dalam
kehidupan satu spesies atau lebih
mikroorganisme.

PEMBAGIAN GOLONGAN berdasarkan:

1. Spektrum Aktivitas
2. Struktur Molekul
3. Tempat Kerja

Pembagian berdasarkan spektrum aktivitas :

1. Aktif terhadap Gram (+) & Gram (-), contoh :
beberapa turunan penisilin dan sefalosporin,
turunan tetrasiklin,
amfenikol, aminoglikosida,
makrolida, dan rifampisin.
2. Aktif terhadap bakteri Gram (+),
(+) contoh : beberapa
turunan penisilin dan sefalosporin, basitrasin,
eritromisin, dan turunan linkosamida.
3. Aktif terhadap bakteri Gram (-),
(-) contoh : kolistin,
polimiksin B sulfat dan sulfomisin.
4. Aktif terhadap mycobacteriae (anti TBC), contoh :
streptomisin, kanamisin, sikloserin, rifampisin,
dan tobramisin.
5. Aktif terhadap jamur,
jamur contoh: griseofulvin dan
antibiotika polien (nistatin, amfoterisin B, dan
kandisidin).
6. Aktif terhadap neoplasma,
contoh: mitomisin,
neoplasma
aktinomisin, dan doksorubisin.

Pembagian berdasarkan struktur kimia

1. Antibiotika -laktam (turunan penisilin,
sefalosporin dan -laktam nonklasik)
2. Turunan tetrasiklin,
3. Turunan aminoglikosida,
4. Turunan makrolida,
5. Turunan polipeptida,
6. Turunan polien,
7. Turunan amfenikol.

Pembagian berdasarkan tempat kerja

3

Tempat Kerja

Antibiotika

Proses yang Dihambat

Tipe Aktivitas

Dinding sel

Penisilin
Sefalosporin
Basitrasin
Vankomisin
Sikloserin

Biosintesis peptidoglikan
Biosintesis peptidoglikan
Sintesis mukopeptida
Sintesis mukopeptida
Sintesis peptida dinding sel

Bakterisid
Bakterisid
Bakterisid
Bakterisid
Bakterisid

Membran sel

Nistatin
Amfoterisin B
Polimiksin B

Fungsi membran
Fungsi membran
Integritas membran

Fungisid
Fungisid
Bakterisid

Asam nukleat

Mitomisin C
Rifampisin
Griseofulvin
Aktinomisin

Biosintesis ADN
Biosintesis mARN
Pembelahan sel
Biosintesis ADN dan mARN

Pansidal

Sub unit 30 S prokariotik

Aminosiklitol
Tetrasiklin

Biosintesis protein

Bakterisid
Bakteriostatik

Sub unit 50 S prokariotik

Amfenikol
Makrolida
Linkosamida

Biosintesis protein

Bakteriostatik
Bakteriostatik
4
Bakteriostatik

Ribosom

Bakterisid
Fungistatik
Pansidal

ANTIBIOTIKA -LAKTAM
Turunan Penisilin

R CONH
C

CH3
CH3

COO

Turunan Sefalosporin

H
R CONH

N
Sulbaktam

COO

N
5

COO

CH3
CH3

-Laktam Baru
O

R'

CHCH2OH
COO

Asam klavulanat

Turunan Penisilin
Mekanisme aksi:
Turunan penisilin mempunyai bagian
struktur yang mirip dengan gugus ujung Dalanil-D-alanin dari bagian pentapeptida
unit peptidoglikan dapat mengikat enzim
transpeptidase
(katalis
pengga-bungan
peptidoglikan) melalui ikatan kovalen
dinding sel menjadi lemah, karena tekanan
turgor dari dalam akan pecah/lisis
bakteri mengalami kematian.

Enzim Transpeptidase

Pembelahan sel bakteri

D-Ala

D-Ala

..NH2
D-Ala

D-Ala D-Ala
Transpeptidase

D-Ala

NH

D-Ala

D-Ala

..NH2

..NH2
S

R CONH
+ C

-O

CH3
CH3

R CONH
O C

COOH
O

Enzim Transpeptidase

N
H

CH3
CH3
COOH

Enzim Transpeptidase

Aktivitas Biologis
Penilaian turunan Penisilin berdasarkan pada :
1. Spektrum antibakteri : Aktivitas terhadap Gram (+) dan
Gram (-)
2. Ketahanan terhadap asam lambung
3. Bioavailabilitas (Absorpsi obat) yang besar
4. Pengikatan oleh protein plasma (albumin) yang kecil
5. Aktivitas terhadap kuman spesifik (misal: P. aeruginosa)
6. Resistensi terhadap bakteri penghasil -laktamase
7. Reaksi alergi jarang terjadi, hanya pada penderita yang
sensitif.
8

CH3

CH3

COOH

CH2

Benzilpenisilin (Penisilin G)

OCH2

Penisilin V

OCH2 CH2

Penisilin K

CH

Ampisilin

NH2

t1/2 (menit) pada pH 1,3

H < OCH3
(3,5)
(77)

< Cl < NH3+

(300) (660)

Tidak tahan asam lambung (i.v.)

+ gugus penarik elektron (O, N)

pada posisi rantai
samping

Tahan thd asam lambung

p.o. (+)
9

H
S

N
N

CH3
CH3
COOH

R'

CH2

Benzilpenisilin (Penisilin G)

CH

R' = H : Ampisilin
= OH : Amoksisilin

NH2
CH

Hanya aktif thd Gram

(+)
+ gugus polar, mudah terionkan
(NH2, COOH, SO3H)

Karbenisilin

COOH

Aktif thd Gram (+) dan Gram (-)

CH

Sulbenilsilin

SO3H

10

CH2

Benzilpenisilin

Tidak tahan
enzim -laktamase

OCH3

Metisilin

+ gugus bulky
pada cincin

OCH3

Nafsilin
OCH2CH3
R'

Oksasilin (R' = H)
HN

Tahan terhadap
enzim -laktamase

Kloksasilin (R' = 6-Cl)

O

CH3

Dikloksasilin (R' = 2-Cl,6-Cl)

Flukloksasilin (R' = 2-Cl,6-F)
11

H
R'

C
NH2

O
C

H
S

N
O

CH3
CH3

COOR

R'

Ampisilin

OH

Amoksisilin

C(CH3)3

Pivampisilin

OCH2CH3

Bakampisilin

Absorpsi rendah (40%)

+ OH ionisasi < abs (90%)

O
CH2 O

C
O

CH O
CH3

C
O

O
H

Talampisilin

Dibuat bentuk ester

pra-obat

Absorpsi lebih besar

12

NH

CH3
CH3
COOH

R
H

Ampisilin

Tidak aktif thd Pseudomonas

aeruginosa

C=O
N

Piperapisilin
N

Asilasi N menjadi lebih asam

C2H5
C=O
N

Azlosilin

NH

Aktif thd Pseudomonas aeruginosa

C=O

N-Benzoilampisilin

13

CH CONH
NH2

CH3
CH3

H3C

CH3
SO2

COO CH2 OOC

N

Ampisilin

Sultamisilin

O
Sulbaktam

14

Sifat klinik turunan penisilin

No

Nama
Turunan

Aktivitas Antibakteri

Stabilitas

Gram
(+)

Gram
(-)

P. aeruginosa

Asam pH 3

Enzim laktamase

Penisilin G

Penisilin V

Kloksasilin

Dikloksasilin

Flukloksasilin

Ampisilin

Amoksisilin

Bakampisilin

Talampisilin

10

Pivampisilin

11

Karbenisilin

12

Sulbenisilin

13

Piperasilin

14

Sultamisilin

15
+

Turunan Sefalosporin
Antibiotika -laktam, struktur dasar mirip
penisilin cincin -laktamdihidrotiazin (sefem),
mengandung dua pusat atom asimetrik (C6 dan
C7) membentuk empat senyawa optis-aktif.
Stereokimia
isomer
sefalosporin
alami
digambarkan sebagai berikut :

H
R CONH

6
8

N
5

R'

COOH
16

Hubungan struktur dan aktivitas

1. Turunan sefalosporin berbeda gugus-gugus pada C-7 cincin
sefem untuk mengubah spektrum aktivitas, atau C-3
untuk mendapatkan sifat kimia fisika yang dikehendaki.
2. Gugus pendorong elektron
pada C-3 meningkatkan
resonansi enamin reaktifitas cincin -laktam terhadap sisi
aktif pada substrat D-alanil-D-alanin dalam biosintesis
peptidoglikan aktivitas antibakteri .
3. Substitusi gugus metoksi pada posisi C-7, seperti pada
sefamisin, meningkatkan ketahanan senyawa terhadap laktamase.
4. Pergantian isosterik atom S pada cincin dihidrotiazin dengan
O menghasilkan oksasefem spektrum antibakteri lebih
luas.
17

 Berdasarkan sistem generasi tur. sefalosporin

dibagimenjadiempatkelompok:
1.
2.
3.
4.

Generasipertama
Generasikedua
Generasiketiga
Generasikeempat

Berdasarkanstruktur kimiadibagimenjadiempat
kelompok:
1. Sefalosporinklasik,
2. Pra-sefalosporin,
3. Sefamisin
4. Oksasefem.

18

Sefalosporin Generasi I

Digunakan di klinik sejak 1960 - 1970.

Spektrum antibakteri sempit, terutama aktif terhadap cocci,
kecuali enterococci, E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis,
Salmonella sp. dan Shigella sp.
Tahan terhadap -laktamase luar sel yang dihasilkan oleh
S. aureus, tetapi tidak tahan bila dihasilkan oleh bakteri
Gram (-).
Waktu paro eliminasinya relatif pendek dan kemampuan
menembus cairan serebrospinal rendah.
Contoh : sefadroksil, sefazolin, sefasetril, sefaleksin,
sefaloridin, sefalotin Na, sefapirin dan sefradin.

19

R1 CONH

Struktur umum :

6
8

Sefalosporin Generasi I

2
3

N
5

R2

COOH

R1
CH

R2

Nama obat

CH 3

Sefaleksin

CH 3

Sefadroksil

CH 3

Sefradin

NH2
CH

HO

NH2
CH
NH2
S

O
CH2

N
N

CH2 O C CH3

N CH2
N

CH2-S
S

Sefalotin

Sefazolin
CH3

20

Sefalosporin Generasi II

Digunakan di klinik sejak 1970.

Spektrum antibakteri = Generasi I, tetapi lebih aktif
terhadap bakteri Gram (-) enterik.
Waktu paro eliminasinya = Generasi I, dan kemampuan
untuk menembus cairan serebrospinal lebih baik.
Contoh : sefaklor, sefamandol, sefamandol nafat, sefotetan
di-Na, sefbuperazon, sefmetazol, sefoksitin, sefuroksim Na
dan sefuroksim aksetil.

21

R3
R1

Struktur umum :

CONH

Sefalosporin Generasi II

2
3

N
5

R2

COOH

R2

R3

Nama obat

Cl

Sefaklor

-CH2OCONH2

Sefuroksim

Sefamandol

-OCH3

Sefmetazol

-OCH3

Sefotetan

R1

CH
NH2

C
N OCH3

N
CH2 S

CH

OH

HN = CH CH2 S CH2

CH2 S
N

CH2 S

C
O

C
C

N
N

CH3

H2N

CH3
N

H2N

N
CH3

N
N

22

Sefalosporin Generasi III

Diperkenalkan untuk penggunaan klinik tahun 1980.

Spektrum antibakteri lebih luas dibanding generasi II.
Aktif terhadap bakteri Gram (-) yang telah resisten.
Kurang aktif terhadap bakteri Gram (+).
Lebih tahan terhadap -laktamase,
Contoh : sefmenoksim HCl, sefiksim, sefpirom, sefprozil,
sefodizim, sefotaksim Na, seftazidim, seftizoksim Na,
seftibuten, seftriakson Na, sefminox, sefoperazon Na,
sefotiam, sefpimizol, sefsulodin, sefpodoksim, sefetamet
dan moksalaktam.

23

R3
R1

CONH

Struktur umum :

S
N

H2N

S
N

H2N

S
N

H2N

H2N

H2N

N
S

H2N

N
S
N

C
C

2
3

R2

COOH

R1
N

Sefalosporin Generasi III

H2N

R2

R3

Nama obat

Seftibuten

Seftizoksim

Sefotaksim

Sefotiam

Sefetamet

Seftriakson

Sefpodoksim

CH2COOH

H
C
N OCH3
CH2OCOCH3

C
N OCH3

N
CH2 S

C
N OCH3

N N
CH2CH2N(CH3)2

C
N

CH2
OCH3

C
N

CH3

OCH3

OCH3

H3C

N
N

O
OH

CH2OCH3

24

Sefalosporin Generasi IV

Diperkenalkan untuk penggunaan klinik tahun 1995.

Spektrum antibakteri lebih luas dibanding generasi III.
Aktif terhadap bakteri Gram (-) yang telah resisten.
Lebih tahan terhadap -laktamase.
Contoh : sefepim dan sefirom.
R3
R1

CONH

Struktur umum :

1
6

2
3

N
5

R2

COO

R2

R1

H2N

N
S

H2N

C
N

N
S

CH2
OCH3

OCH3

Nama obat

Sefepim

CH3

+
CH2 N

C
N

+
N

R3

Sefpirom

25

Sefalosporin klasik
Gugus-gugus penting dalam sefalosporin klasik yang
terikat pada posisi C-3 :
1. Asetiloksimetil
(-CH2OCOCH3)

dihidrolisis
menghasilkan sefalosporin dengan efek antibakteri
lebih rendah.
Contoh : sefotaksim, sefasetril,
sefalotin dan sefapirin.
2. Karmamoiloksimetil (-CH2OCONH2) senyawa
stabil terhadap proses metabolisme sehingga kadar
obat dalam darah lebih tinggi dan rekoveri urin lebih
baik, Contoh : sefoksitin dan sefuroksim.
3. Metil mencegah reaksi sefalosporin pada posisi 3
dan menghambat metabolismenya.
Contoh : sefadroksil, sefaleksin dan sefradin.
26

4. Metilpiridium memberikan keuntungan farmakokinetik, seperti

peningkatan kelarutan dalam air, peningkatan stabilitas metabolik,
pengikatan dengan protein serum rendah, kadar obat dalam darah
tinggi dan mengurangi rasa nyeri pada waktu injeksi.
Efektif
terhadap bakteri Gram (-) dan Gram (+).
Contoh :
sefpimizol, sefsulodin, seftazidim dan sefaloridin.
5. Nukleofil sulfur, misal : metiltetrazoliltiometil meningkatkan
aktivitas terhadap bakteri Gram (-) dan mengembangkan sifat
farmakokinetik, seperti meningkatkan kadar obat dalam darah dan
memperpanjang masa kerja obat. Aktivitas terhadap bakteri Gram
(+) lebih rendah dibanding turunan yang mengandung gugus 3metil atau 3-asetiloksimetil.
Contoh : sefamandol, sefmenoksim, sefmetazol, sefoperazon,
sefotetan, sefotiam, sefiramid, dan seftriakson (metiltriaziniltiometil)
6. Gugus-gugus lain, seperti klor (sefaklor), dan vinil (sefiksim).
27

Gugus-gugus penting pada posisi C-7 :

1. Fenilglisin terasetilasi ketahanan terhadap laktamasedanaktivitasterhadapGram(-).
Contoh:sefamandoldanmoksalaktam.
2. Asetilamino heterosiklik(eg:aminotiazolilmetoksiiminoasetilamino) ketahanan terhadap laktamasedanaktivitasterhadapGram(-).
Contoh : sefmenoksim, sefodizim, sefotaksim,
seftazidim,seftizoksimdanseftriakson.
3. Asetil mono dan disubstitusi sedikit menunjang
ketahanan terhadap -laktamase, aktivitas terhadap
Gram(-).
Contoh:sefalotindansefapirin.
28

b. Pra-sefalosporin
Bentuk pra-obat sefalosporin klasik, dalam tubuh terhidrolisis
melepaskan senyawa induk aktif.
Contoh : sefamandol nafat dan sefuroksim aksetil.

c. Sefamisin

Mengandung gugus 7--metoksi ketahanan senyawa terhadap laktamase .

Contoh : sefbuperazon, sefmetazol, sefotetan dan sefoksitin.

d. Oksasefem
Oksasefem mengandung atom O pada cincin dihidrotiazin. Pergantian
atom S dengan O kekuatan asilasi , kelarutan dalam air ,
kemampuan penembusan membran bakteri , aktivitas .
Kerugian : kelabilan senyawa karena kecepatan hidrolisis >.
Contoh : moksalaktam.
29

3. Turunan -Laktam Nonklasik

a.
b.
c.

Turunan asam amidinopenisilanat,

Turunan asam penisilanat,
Karbapenem,
-laktam monosiklik.

30

a. Turunan Asam Amidinopenisilanat

Struktur berhubungan dengan penisilin.
Aktivitas
terhadap bakteri Gram (+) dan Pseudomonas sp. rendah,
tetapi cukup efektif terhadap bakteri Gram (-), termasuk
Enterobacteriaceae.
Kombinasi dengan antibiotika -laktam menunjukkan efek
sinergis, karena turunan ini terikat oleh protein bakteri
yang berbeda dengan -laktam klasik.
Contoh : amdinosilin (mesilinam), Obakmesilinam dan
2
CH3
S
pivmesilinam.
N CH=N
Struktur umum :

N
O

Nama obat

H
O

Amdinosilin

CH O C O - C(CH3)3
CH3

CH3

COO R

Bakmesilinam

CH2 O C C(CH3)3

Pivmesilinam

31

b. Turunan Asam Penisilanat

Didapat dari hasil modifikasi 6-APA, dan digunakan
sebagai penghambat enzim -laktamase.
Diberikan dalam bentuk kombinasi atau digabungkan
dengan
-laktam klasik seperti ampisilin atau
amoksisilin.
Contoh : sulbaktam, pivsulbaktam dan sultamisilin.

O2
S
Struktur umum :
O

CH3
CH3
COO R

Nama obat

Sulbaktam

O
CH2 O C C(CH3)3

Pivsulbaktam

32

c. Karbapenem
Analog penisilin alami atom S cincin tiazolidin
diganti dengan ikatan rangkap dan gugus metilen,
mengandung atom S yang terikat atom C-3.
Aktivitas antibakteri tergantung pada tegangan
cincin dan efek elektronik dari ikatan rangkap
yang berdekatan.
Substituen lain untuk modifikasi lipofilitas,
meningkatkan stabilitas terhadap -laktamase,
dan menunjang pengikatan dengan enzim target
aktivitas antibakteri = sefalosporin generasi
III.
Contoh : asparenomisin, karpetimisin C dan D,
imipenem dan asam olivanat.

33

Struktur umum :

R1
CH3
= C CH2OH

R1

R2
N

COOH

R2
O

Nama obat
O

S CH=CH-NH C CH3

CH3

C OH

S CH=CH-NH C CH3

Asparenomisin A

O
Karpetimisin C

CH3
CH3

CH SO3Na

S CH=CH-NH C CH3

O
Asam olivanat

CH3
CH OH

-S-CH=CH-NH-CH=NH

Imipenem
34

d. Oksapenem
O

CHCH2OH
COOH

Asam klavulanat

Asam klavulanat diisolasi dari Streptomyces clavuligerus, aktivitas

antibakteri rendah tetapi sangat aktif sebagai deaktivator laktamase yang dihasilkan bakteri yang kebal terhadap penisilin
atau sefalosporin.

e. Turunan -Laktam monosiklik

Contoh:nokarsidinA,astreonamdansulfazesin.

35