You are on page 1of 11

KARYA TULIS ILMIAH

Diajukan untuk memenuhi salah satu syarat mengikuti Sidang Sarjana Muda
Program Studi Strata Satu

Leonita Sabrina
21121159

SEKOLAH TINGGI FARMASI BANDUNG


2015

KAJIAN PUSTAKA POLA MUTASI GENETIK PADA Mycobacterium


tuberculosis YANG MENJADI PENYEBAB RESISTENSI TERHADAP
ISONIAZID
Leonita Sabrina (21121159), Soni Muhsinin, M.Si.

ABSTRAK

Tuberkulosis (TB) merupakan penyakit menular yang disebabkan oleh


Mycobacterium tuberculosis. Upaya pengobatan TB diantaranya dengan menggunakan obat
anti tuberkulosis (OAT). Isoniazid (INH) merupakan salah satu OAT lini pertama yang
bersifat bakterisidal dengan mekanisme kerja menghambat biosintesis asam mikolat sebagai
komponen penyusun dinding sel M. tuberculosis. Kegagalan pengobatan penyakit TB
beresiko tinggi menyebabkan kasus resistensi terhadap OAT. Resistensi disebabkan karena
adanya perubahan materi genetik atau yang biasa disebut mutasi. Kajian pustaka ini bertujuan
untuk memetakan pola mutasi genetik pada M. tuberculosis yang resisten terhadap INH dan
juga mengetahui pengaruh perbedaan negara terhadap perubahan pola mutasi genetik. Mutasi
M. tuberculosis yang menyebabkan resistensi terhadap INH terjadi pada gen katG dan inhA
promoter region. Perbedaan negara mempengaruhi perubahan pola mutasi genetik. Frekuensi
mutasi katG315 tertinggi di South East Asia (78.4%) dan frekuensi mutasi inhA-15 tertinggi
di Portugal (94%). Pola mutasi katG315 terbanyak dengan adanya perubahan serin menjadi
threonin (AGCACC) (55.30%-93.40%).
Kata kunci : M. tuberculosis, INH, katG315, inhA-15

ABSTRACT
Tuberculosis (TB) is an infectious disease which caused by Mycobacterium
tuberculosis. The most common medications to treat TB is used of anti-tuberculosis drug.
Isoniazid (INH) is one of the bactericidal first-line anti-tuberculosis drug with mechanism of
action inhibits acid mycolic biosynthesis as a component of the M. tuberculosiss cell wall.
Failure treatment can caused resistance to anti-tuberculosis drug. Resistance due to changes
in the genetic material or commonly called mutations. This literature review aims to map
patterns of genetic mutations in M. tuberculosis that is resistant to INH and also determine
the effect of different countries to changes in patterns of genetic mutations. M. tuberculosis
mutations that cause resistance to INH occurs in the gene katG and InhA promoter region.
Country differences affect changes in the pattern of genetic mutations. The highest frequency
of mutations of katG315 is in South East Asia (78.4%) and the highest frequency of mutations
of InhA-15 is in Portugal (94%). The common changes in patterns of genetic mutations of
katG315 is the change serine to threonine (AGCACC) (55.30%-93.40%).
Keywords : M. tuberculosis, INH, katG315, inhA-15

PENDAHULUAN
Penyakit
tuberkulosis
(TB)
merupakan masalah kesehatan dunia yang
menempati peringkat kedua penyebab
kematian terbanyak karena infeksi bakteri
(WHO, 2012). WHO memperkirakan
terdapat sembilan juta kasus yang
diantaranya terdapat 1,5 juta kematian.
(WHO, 2013). Tahun 2012 diperkirakan
masih terdapat 130.000 kasus TB yang ada
di Indonesia tetapi belum terlaporkan.
(Dirjen PP dan PL, 2014)
TB merupakan penyakit menular
yang disebabkan oleh Mycrobacterium
Tuberculosis. Mycrobacterium merupakan
bakteri tahan asam (BTA) dengan
pertumbuhan sangat lambat. BTA ini dapat
dibunuh
dengan
penggunaan
obat
golongan antibiotik yang termasuk
kedalam obat anti tuberkulosis (OAT).
(Departemen Farmakologi dan Terapeutik
FK UI, 2007)
Upaya pengobatan TB dengan cara
pemberian OAT seperti isoniazid (INH),
rifampisin (RIF), pirazinamid (PZA),
streptomisin (STR), etambutol (EMB), dan
lain-lain. Pengkonsumsian OAT ini perlu
dilakukan secara teratur setiap hari selama
minimal 6 bulan agar pasien dapat sembuh
dan mencegah terjadinya kekambuhan atau
penularan. (Dirjen PP dan PL, 2014)
Permasalahan yang sering terjadi
adalah kegagalan pengobatan akibat
kelalaian pasien yang mengkomsumsi
OAT secara tidak teratur ataupun pasien
yang putus berobat (lost to follow-up). Hal
ini mengakibatkan terjadinya mutasi pada
M. tuberculosis sehingga menimbulkan
resistensi terhadap OAT dimana OAT
sudah tidak lagi mampu membunuh M.
tuberculosis. (Dirjen PP dan PL, 2014)
Ada beberapa jenis resistensi yaitu,
monoresistant (TB-MN), polyresistant,
Multidrug Resistant (TB-MDR), dan
Extensively Drug Resistant (TB-XDR).
TB-MDR merupakan resistensi terhadap

OAT lini pertama, yaitu RIF dan INH.


Kasus TB-MDR menjadi permasalahan
kesehatan
yang
serius
karena
meningkatkan resiko penularan dan
terjadinya kematian. Pada tahun 2012
diperkirakan terdapat 450.000 orang
penderita TB-MDR dan 170.000 orang
diantaranya meninggal dunia. Tahun 2013,
WHO memperkirakan terdapat 6800 kasus
baru TB-MDR di Indonesia setiap
tahunnya. Pada pengobatan TB-MDR,
digunakan OAT lini kedua, seperti
kanamisin (Km), Amikasin (Am), dan lainlain. (Dirjen PP dan PL, 2014)
INH merpakan salah satu OAT lini
pertama pada pengobatan TB. INH di
dalam tubuh berperan sebagai prodrug
yang diaktifkan oleh enzim katalase
peroksidase yang dikode oleh gen katG
pada M. Tuberculosis (Pane, E., 2007).
Penelitian sebelumnya menyebutkan,
mutasi M. Tuberculosis terjadi pada gen
katG, inhA coding region, inhA promoter
region, ahpC-oxyR, iniA, iniB, iniC, dan
kasA,
tapi
tidak
semua
mutasi
menyebabkan resistensi terhadap INH.
(Seifert, M., et al., 2015)
Metode pemeriksaan resistensi
terhadap
TB
(Drug
Susceptibility
Testing/DST) sendiri terbagi menjadi
metode konvensional dan molekuler.
Pemeriksaan dengan metode konvensional
yang berbasis kultur, seperti metode
proporsi, cenderung rumit dan lambat
(WHO, 2008). Selama kurun waktu
tersebut, besar kemungkinan penderita
mendapat obat yang tidak tepat dan
memicu terjadinya resistensi (Chiang, et
al., 2010). Metode molekuler memiliki
keunggulan, waktu yang dibutuhkan relatif
lebih singkat. Pada metode molekuler,
seperti Polymerase Chain Reaction (PCR),
dilakukan amplifikasi segmen DNA yang
spesifik untuk kemudian dideteksi dengan
cara sekuensing DNA (Kusdianingrum, et
al., 2014) (Arisan, S., et al., 2003 dalam
Deniariasih, et al.).

Berdasarkan latar belakang di atas,


kajian pustaka ini bertujuan untuk
memetakan pola mutasi genetik pada
Mycrobacterium tuberculosis yang resisten
terhadap INH dan mengetahui pengaruh
perbedaan negara terhadap perubahan pola
mutasi genetik.

TINJAUAN PUSTAKA
A. Tuberkulosis (TB)
TB merupakan penyakit menular
langsung yang disebabkan oleh M.
tuberculosis. M. Tuberculosis termasuk
bakteri gram positif, berbentuk batang,
dinding selnya mengandung komplek
lipida-glikolipida serta lilin (wax) yang
sulit ditembus zat kimia. (Direktorat Bina
Farmasi Komunitas dan Klinik, 2005). M.
tuberculosis akan cepat mati di bawah
sinar matahari langsung, tetapi dapat
bertahan hidup pada tempat yang gelap
dan lembab. M. tuberculosis yang berada
dalam jaringan tubuh dapat berubah
menjadi
bentuk
inaktif/dormant.
(Direktorat Bina Farmasi Komunitas dan
Klinik, 2005)
Sumber penularan berasal dari
penderita TB aktif (BTA positif). Ketika
batuk atau bersin, penderita menyebarkan
kuman ke udara dalam bentuk droplet
(percikan
dahak).
Droplet
yang
mengandung kuman dapat bertahan di
udara pada suhu kamar selama beberapa
jam. Manusia dapat terinfeksi bila droplet
tersebut terhirup ke dalam saluran
pernafasan. (Direktorat Bina Farmasi
Komunitas dan Klinik, 2005)
M. tuberculosis yang masuk
melalui
saluran
pernapasan
dapat
menyebar dari paru ke bagian tubuh
lainnya. Penyebaran ini melalui saluran
peredaran darah, pembuluh limfe, saluran
napas. Hal ini beresiko menimbulkan
komplikasi lainnya, seperti hemoptysis
berat, bronkietaksis, pneumotorak, dan
insufisiensi kardio pulmoner. (Direktorat

Bina Farmasi Komunitas dan Klinik,


2005)
B. Obat Anti Tuberkulosis (OAT)
Pengobatan TB bertujuan untuk
menyembuhkan penderita, menurunkan
resiko penularan TB mencegah terjadinya
kekambuhan maupun komplikasi, serta
menurunkan resiko kematian. Pengobatan
TB menggunakan OAT dengan kombinasi
dan dosis yang tepat selama tahap awal
serta tahap lanjutan untuk mencegah
kekambuhan. (Dirjen PP dan PL, 2014)
Pengobatan
tahap
awal
dimaksudkan
untuk
secara
efektif
menurunkan jumlah kuman yang ada
dalam tubuh pasien. Pengobatan pada
pasien baru diberikan selama minimal 2
bulan. Bila pengobatan dilakukan secara
teratur tanpa adanya faktor penyulit, daya
penularan sudah sangat menurun setelah
pengobatan selama 2 minggu. Pada
pengobatan tahap lanjutan sisa bakteri
yang masih ada di dalam tubuh akan mati
sehingga terjadi penyembuhan dan
pencegahan
terjadinya
kekambuhan.
(Dirjen PP dan PL, 2014)
Panduan OAT di Indonesia yang
digunakan oleh Program Nasional
Pengendalian
Tuberkulosis
dibagi
berdasarkan lini dan kategori. OAT lini
pertama, seperti INH, RIF, PZA STR, dan
EMB, diperuntukan bagi penderita dengan
kasus baru. OAT lini kedua digunakan
untuk penderita yang mengalami resistensi
terhadap obat lini pertama. OAT lini kedua
diantaranya,
Kanamisin
(Km),
Capreomisin (Cm), Levofloksasin (Lfx),
Moxifloksasin (Mfx), Etionamid (Eto),
Sikloserin (Cs) dan Para Amino Salisilat
(PAS). (Dirjen PP dan PL, 2014)
Pembagian
OAT berdasarkan
kategori dibagi menjadi kategori pertama
dan kedua. Kategori pertama diberikan
bagi pasien TB baru terkonfimasi
bakteriologis, TB paru terdiagnosis klinis,
dan TB ekstra paru. Terdiri dari tahap

intensif pengkonsumsian obat tiap hari


selama 56 hari dengan kombinasi obat 150
mg RIF, 75 mg INH, 400 mg PZA, juga
275 mg EMB dan tahap lanjutan tiga kali
seminggu selama 16 minggu dengan
kombinasi obat RIF dan INH masingmasing 150 mg (2HRZE/4H3R3). (Dirjen
PP dan PL, 2014)
Kategori kedua diberikan untuk
pasien kambuhan, pasien yang gagal
pengobatan menggunakan kombinasi OAT
kategori pertama dan pasien yang putus
berobat. Terdiri dari tahap intensif tiap hari
pengkonsumsian obat selama 84 hari
dengan kombinasi obat 150 mg RIF, 75
mg INH, 400 mg PZA, juga 275mg EMB
ditambah injeksi Streptomisin dan tahap
lanjutan tiga kali seminggu dengan
kombinasi obat RIF dan INH masingmasing 150 mg ditambah 400 mg EMB
(2HRZES/HRZE/5H3R3E3). (Dirjen PP
dan PL, 2014)
C. Isoniazid (INH)
INH merupakan salah satu dari
OAT lini pertama yang secara in vitro
bersifat bakterisidal dengan Konsentrasi
Hambat Minimum (KHM) sekitar 0,0250,05 ppm. Mekanisme kerja INH dengan
menghambat biosintesis asam mikolat.
(Departemen Farmakologi dan Terapeutik
FK UI, 2007) (Espinal, M., et al, 2005).
Indikasi
INH
untuk
terapi
tuberkulosis dan untuk profilaksis orang
yang berisiko tinggi terkena infeksi.
Kontraindikasinya,
yaitu
reaksi
hipersensistifitas,
termasuk
demam,
artritis, cedera hati, kerusakan hati akut,
dan kehamilan juga menyusui. (Direktorat
Bina Farmasi Komunitas dan Klinik,
2005)
Dosis
pemakaian,
untuk
pencegahan, dewasa 300 mg satu kali
sehari, anak-anak 10 mg per berat badan
sampai 300 mg, satu kali sehari. Dosis
pengobatan TB dewasa dalam kombinasi
biasa dipakai 300 mg satu kali sehari atau

sesuai petunjuk dokter. Dosis untuk anak


10-20 mg per kg berat badan atau sesuai
petunjuk dokter. (Direktorat Bina Farmasi
Komunitas dan Klinik, 2005)
INH mencapai kadar plasma
puncak 12 jam sesudah pemberian
peroral dan lebih cepat dengan suntikan
intra muskular. INH mudah berdifusi ke
dalam jaringan tubuh, organ, atau cairan
tubuh,. Metabolisme utama di hati dengan
cara asetilasi dan dehidrazinasi. Waktu
paruh plasma pada keseluruhan populasi 14 jam dan dapat memanjang bila terjadi
insufisien
hati.
75-95
%
dosis
diekskresikan di kemih dalam 24 jam
sebagai
metabolit,
sebagian
kecil
diekskresikan di liur dan tinja. INH juga
dapat melintasi plasenta dan masuk
kedalam ASI sehingga tidak cocok
diberikan untuk ibu hamil dan menyusui.
(Direktorat Bina Farmasi Komunitas dan
Klinik, 2005)
Penggunaan
INH
bersamaan
dengan obat-obat tertentu, mengakibatkan
meningkatnya konsentrasi obat tersebut
dan dapat menimbulkan risiko toksisitas.
Penggunaan bersamaan dengan Isofluran,
parasetamol dan Antikonvulsan (fenitoin
dan karbamazepin) dapat meningkatkan
resiko
hepatotoksisitas.
Penggunaan
bersamaan dengan antasida dan adsorben
akan
menurunkan
absopsinya.
Penggunaan
dengan
sikloserin
meningkatkan resiko toksisitas pada SSP.
INH dapat menghambat metabolisme
karbamazepin, etosuksimid, dan diazepam.
INH dapat menaikkan kadar plasma
teofilin.
(Direktorat
Bina
Farmasi
Komunitas dan Klinik, 2005)
Efek samping penggunaan INH
diantaranya dalam hal neurologi, seperti
neuritis perifer, gangguan penglihatan,
neuritis optik, atropfi optik, tinitus,
vertigo, ataksia, somnolensi, mimpi
berlebihan, insomnia, amnesia, euforia,
psikosis toksis, perubahan tingkah laku,
depresi,
ingatan
tak
sempurna,
hiperrefleksia, otot melintir, dan konvulsi.

Efek samping dalam hal hipersensitifitas,


seperti demam, menggigil, eropsi kulit
(bentuk morbili,mapulo papulo, purpura,
urtikaria), limfadenitis, vaskulitis, dan
keratitis. Efek hepatotoksik, yaitu SGOT
dan SGPT meningkat, bilirubinemia, sakit
kuning, dan hepatitis fatal. INH dapat
menimbulkan gangguan metabolisme dan
endrokrin, seperti defisiensi Vitamin B6,
pelagra, kenekomastia, hiperglikemia,
glukosuria, asetonuria, asidosis metabolik,
dan proteinurea. INH juga menimbulkan
gangguan
hematologi,
seperti
agranulositosis, anemia aplastik, atau
hemolisis, anemia, trambositopenia. dan
eusinofilia. Gangguan saluran cerna,
seperti mual, muntah, sakit ulu hati,
sembelit. Efek samping lainnya, yaitu :
sakit kepala, takikardia, dispenia, mulut
kering, retensi kemih (pria), hipotensi
postura,
sindrom
seperti
lupus,
eritemamtosus, dan rematik. (Direktorat
Bina Farmasi Komunitas dan Klinik,
2005)
Penggunaan INH perlu dilakukan
pemantauan lebih lanjut bila digunakan
bagi penderita gangguan penyakit hati
kronik, disfungsi ginjal, dan gangguan
konvulsi. Perlu dilakukan monitoring bagi
peminum
alkohol,
penderita
yang
mengalami penyakit hati kronis aktif dan
gagal ginjal, penderita berusia lebih dari
35 tahun, kehamilan, pemakaian obat
injeksi dan penderita dengan seropositif
HIV. (Direktorat Bina Farmasi Komunitas
dan Klinik, 2005)
D. Resistensi
Resistensi merupakan keadaan
dimana bakteri mampu mempertahankan
diri terhadap efek obat yang ditujukan
untuk menyembuhkan atau mencegah
penyakit. Resistensi dapat terjadi akibat
penggunaan antibiotik secara tidak
rasional yang membuat bakteri mampu
membangun mekanisme pertahanan diri
sehingga pada akhirnya antibiotik tidak
lagi
efektif
membunuh
maupun

menghambat aktivitas bakteri. (Ebrahim,


2010)
Mekanisme pertahanan diri bakteri
untuk menurunkan aktivitas antibiotik
terdiri dari berbagai cara. Penetralan
antibiotik oleh enzim dalam bakteri,
pembatasan kadar antibiotik dalam bakteri
dengan meningkatkan efflux, mengubah
target antibiotik sehingga tidak lagi efektif
untuk
membunuh
bakteri,
dan
menghilangkan target antibiotik dengan
membentuk
jalur
metabolik
baru.
(Ebrahim, 2010). Resistensi terhadap OAT
terjadi akibat adanya perubahan komposisi
genetik pada bakteri. Perubahan komposisi
genetik ini yang kemudian dikenal sebagai
mutasi.
Mutasi gen didefinisikan sebagai
perubahan dalam urutan nukleotida dalam
DNA. Perubahan basa nukleotida ini akan
mempengaruhi proses transkripsi dan
translasi protein. Mutasi gen secara umum
dikategorikan menjadi mutasi titik (point)
dan penyisipan atau penghapusan basa.
Mutasi titik disebut juga substitusi
pasangan basa yang dibagi menjadi mutasi
diam (perubahan urutan DNA tidak
merubah protein yang diproduksi), mutasi
missense (merubah asam amino yang
dihasilkan), dan mutasi nonsense (kodon
berhenti dikodekan dan produksi protein
terhenti).
Mutasi
penyisipan
atau
penghapusan basa dapat mengubah
template dalam asam amino sehingga
menyebabkan mutasi pergeseran kerangka
dan kematian sebagian besar protein.
(Ebrahim, 2010)
E.
Uji
kerentanan
obat
Susceptibility Testing/DST)

(Drug

DST merupakan serangkaian uji


yang dilakukan untuk mengetahui
kepekaan bakteri terhadap obat. DST juga
dapat dilakukan untuk mendeteksi
resistensi M. tuberculosis terhadap OAT.
DST terbagi menjadi metode konvensional
dan molekuler. (Sirait, N., et al., 2013)

Metode konvensional (kultur) yang


merupakan gold standard menurut WHO
adalah metode proporsi. Metode ini
dilakukan
dengan
mengisolasi
M.
tuberculosis
pada
spesimen,
lalu
diidentifikasi, dan dilanjutkan dengan uji
kepekaan OAT. Bakteri dikatakan resisten
jika mengalami pertumbuhan di atas 1%
dibandingkan terhadap kontrol positif
H37RV (wild type) (Sirait, N., et al.,
2013). Pemeriksaan uji yang telah
direkomendasikan oleh WHO adalah
metode proporsi menggunakan media
padat seperti Lowenstein Jensen. Namun,
telah
dikembangkan
pemeriksaan
menggunakan media cair, seperti metode
BACTEC MGIT 960 TB yang
memiliki
keuntungan
waktu
yang
diperlukan relatif lebih singkat (WHO,
2008).
Metode molekuler membutuhkan
waktu yang lebih singkat, tapi spesifisitas
dan sensitifitasnya perlu divalidasi.
(Global
Health
Education,
2015).
Polymerase Chain Reaction (PCR)
merupakan salah satu contoh dari metode
molekuler. Pada PCR konvensional
dilakukan proses amplifikasi sepasang
primer, yang meliputi proses denaturasi,
annealing, dan ekstensi. Setelah itu
dilakukan
deteksi
amplikon
(elektroforesis) dan divisualisasi di bawah
UV translilluminator. Analisis homologi
dilakukan dengan membandingkan sekuen
isolat terhadap sekuen nukleotida M.
tuberculosis H37Rv menggunakan NCBI
Basic Local Allignment Search Tool
(BLAST)
(Accession
number
NC_000962.3). (Seifert, M., et al., 2015)
(Kusdianingrum, et al., 2014)

PEMBAHASAN
INH dalam tubuh masih berbentuk
prodrug yang harus diaktivasi sebelum
dapat memberikan efek farmakologis. INH
masuk ke dalam sel M. tuberculosis lewat

mekanisme difusi pasif. INH diaktivasi


oleh enzim katalase peroksidase yang
dikode oleh gen katG, menjadi bentuk
aktifnya, yaitu isonicotynoylacyl radical
(INR). INR bersama dengan nicotinamide
group (NAD+) akan menghambat enoylACP reductase dalam FAII system
sehingga menghambat pembentukan inhA
yang merupakan komponen biosintesis
asam mikolat. Asam mikolat merupakan
salah satu komponen penyusun dinding sel
M.
tuberculosis.
Penghambatan
pembentukan
asam
mikolat
akan
menghambat pembentukan dinding sel M.
tuberculosis sehingga akan mengakibatkan
sel pecah kemudian mati. (Gambar 1.)
(Steward T. Cole, et al., 2005)

Gambar 1. Mekanisme Kerja INH

sumber : (Steward T. Cole, et al., 2005)

Mutasi pada gen katG akan


menghambat pembentukan INR sehingga
INH tidak dapat bekerja karena masih
dalam bentuk prodrug. Mutasi pada inhA
promoter region akan menyebabkan over
expression pembentukan inhA sehingga
asam mikolat sebagai komponen penyusun
dinding sel akan tetap terbentuk dan sel M.
tuberculosis tidak lisis (Kusdianingrum, et

al., 2014). Selain mutasi pada gen katG


dan inhA promoter region, beberapa jurnal
juga menyebutkan terjadinya mutasi pada
beberapa gen lain seperti ahpC-oxyR, iniA,
iniB, iniC, dan kasA, tetapi sampai saat ini
belum ditemukan penelitian lebih lanjut
terkait dengan kasus resistensi terhadap
INH (Seifert, M., et al., 2015).
Mutasi pada gen katG terjadi pada
beberapa kodon, diantaranya kodon 306,
315, dan 316 dengan mutasi terbanyak
terjadi pada kodon 315 (64.2%; 66%;
55%; 6%). Mutasi pada inhA promoter
region terjadi pada daerah -15, -8, dan -47
dengan persentase terbanyak pada daerah
-15 (19.20%; 25%; 94%). (Tabel 1.)

Unisa,
2014

Goncalves,
2012

Machado
, 2013

316

0.40%

inhA
promoto
r
region

-15

19.20%

-8

1.30%

-47

0.40%

katG

315

66%

katG

315

55%

inhA
promoto
r
region

-15

25%

katG

315

6%

inhA
promoto
r
region

India

Brazil

-15

94%

Portug
al

Berdasarkan data pada jurnal


Berdasarkan data mutasi di
pertama (Seifert, M., et al., 2015), kedua
beberapa negara dapat dilihat adanya
(Unissa, A, et al., 2014), dan ketiga
perbedaan frekuensi mutasi katG315 dan
(Goncalves, M, et al., 2012), persentase
inhA-15. Frekuensi mutasi katG315
mutasi pada gen
tertinggi di negara
Tabel 2. Mutasi katG315 dan inhA-15 di Beberapa
katG315
lebih
South East Asia
Negara
besar dari inhA
Frekuensi
Frekuensi
(78.4%)
dan
mutasi katG315 mutasi inhA-15
Negara
promotor region
persentase terendah
(%)
(%)
-15.
Namun,
di Portugal (6%).
Africa
73.5
17.1
terjadi perbedaan
Frekuensi
mutasi
61.6
24.6 inhA-15 tertinggi di
pada data jurnal America
Europe
69.4
18.7 Portugal (94%) dan
keempat
Portugal
6
94 terendah di South
(Machado, D, et
78.4
13.5 East Asia (13.5%).
al., 2013) dimana South East Asia
Taiwan
78.1
2.44 Hal ini menunjukan
persentase
55.5
19.8 perbedaan
spesimen
yang Western Pasific
negara
resisten pada bagian inhA promotor region
cukup mempengaruhi perubahan pola
-15 (94%) lebih besar dibandingkan
mutasi genetik. (Tabel 2.)
katG315 (6%). Berdasarkan hal ini, dapat
diduga adanya pengaruh perbedaan negara
terhadap perubahan pola mutasi genetik.
(Tabel 1.)
Beberapa jurnal telah membahas
mengenai
perubahan
pola
mutasi
Tabel 1. Mutasi Gen M. Tuberculosis yang resisten terhadap INH
nukleotida pada gen katG315. Terdapat
Persentase
beberapa mutasi serin (AGC) pada kodon
Jurnal
Gen
Kodon
Spesimen
Negara
315 menjadi threonin (ACC, ACG, ACA),
Resisten (%)
asparagin (AAC), arginin (AGA, CGC),
Americ
Seifert,
315
64.20%
isoleusin (ATC). Mutasi terbanyak
2015
a
katG
309
0.50%
terjadinya perubahan serin menjadi
sumber : (Seifert, M., et al., 2015) (Tseng, t,
et al., 2013)

threonin (AGC ACC) yaitu


93.40%; dan 55.30% (Tabel 3).

91%;

Tabel 3. Pola Mutasi Nukleotida Pada Gen INH


katG315 (AGC/S)
Jurnal

Nukleoti
da
ACC/T

Goncalves,
2012

Seifert,
2015

AAC/N
AGA/R
CGC/R
ACG/T
ACC/T
ACA/T
AAC/A
ATC/I

Unisa,
2014

%
91.00%
3.00%
3.00%
2%
1.50%
93.40%
1.60%
3.60%
0.50%

ACC/T

55.30%

AAC/N

7.02%

ATC/I
CGC/R

2.34%
1.17%

KESIMPULAN
Berdasarkan hasil kajian pustaka,
perbedaan
negara
mempengaruhi
perubahan pola mutasi genetik. Frekuensi
mutasi katG tertinggi terletak pada kodon
315 di South East Asia (78.4%) dan
frekuensi mutasi inhA promotor region
tertinggi terletak pada daerah -15 di
Portugal (94%). Mutasi katG315 terbanyak

dengan adanya perubahan serin menjadi


threonin (AGCACC) (55.30%-93.40%).

Dirjen PP dan PL. (2014). Pedoman


Nasional Pengendalian Tuberkulosis.
Indonesia:
Kementrian
Kesehatan
Republik Indonesia.
Ebrahim, G. J. (2010). Bacterial resistance
to antimicrobials. J. Trop. Pediatr.

DAFTAR PUSTAKA
Arisan, S., et al. (2003). Polymerase Chain
Reaction is a Good Diagnostic Tool for
Mycobacterium tuberculosis in Urine
Samples. Journal of Cell and Molecular
Biology 2, 99-103.
Chiang, et al. (2010). Drug resistant
tuberculosis: past, present, future.
Respirology.
Deniariasih, et al. (n.d.). Optimasi PCR
(Polymerase Chain Reaction) Fragmen
724 Pb Gen KatG Multi Drug Resistance
Tuberculosis
untuk
Meningkatkan
Produk Amplifikasi. Jurusan Farmasi
Fakultas
Matematika
Dan
Ilmu
Pengetahuan
Alam
Universitas
Udayana.
Departemen Farmakologi dan Terapeutik
FK UI. (2007). Farmakologi dan Terapi
Edisi 5. Jakarta: Bagian Farmakologi FK
UI.

Espinal, M., et al. (2005). Global Impact


of Multidrug Resistance. Tuberculosis
and The Tubercle Bacillus, Chapter 7.
Global Health Education. (2015, July 5).
Retrieved
from
TBFACTS.ORG
Information
about
tuberculosis:
http://www.tbfacts.org/drugsusceptibility/
Goncalves, M, et al. (2012). Fast Test for
Assessing
The
Susceptibility
of
Mycrobacterium
tuberculosis
to
Isoniazid and Rifampisin by Real-time
PCR. Memorias Do Institutio Oswaldo
Cruz.
Kusdianingrum, dkk. (2014). Amplifikasi
dan Identifikasi Mutasi Regio Promoter
inhA Pada Isolat Mycrobacterium
tuberculosis
Multidrug
Resistance
Dengan Teknik Polymerase Chain
Reaction. Cakra Kimia (Indonesian EJournal of Applied Chemistry).

Direktorat Bina Farmasi Komunitas dan


Klinik. (2005). Pharmaceutical Care
untuk Penyakit Tuberkulosis. Indonesia:
Direktorat Jenderal Bina Kefarmasian
dan Alat Keseharan Departemen
Kesehatan RI.

Kusdianingrum, et al. (2014). Amplifikasi


dan Identifikasi Mutasi Regio Promoter
inhA Pada Isolat Mycrobacterium
tuberculosis
Multidrug
Resistance
Dengan Teknik Polymerase Chain
Reaction. Cakra Kimia (Indonesian EJournal of Applied Chemistry).

Direktorat Bina Farmasi Komunitas dan


Klinik. (2005). Pharmaceutical Care
untuk
Penyakit
Tuberkulosis.
Departemen
Kesehatan
Republik
Indonesia.

Machado, D, et al. (2013). High-level


Resistance to Isoniazid and Ethionamide
in Multidrug-resistant Mycrobacterium
tuberculosis of the Lisboa family is
associated with inhA double mutations.

Journal of Antimicrobial Chemotherapy


Advance Access.

Tuberculosis. Washington, D.C.: ASM


Press.

Pane, E. (2007). Beberapa Mutasi Gen


katG Isolat Klinis Mycobacterium
tuberculosis Resisten Isoniazid. Institut
Teknologi Bandung.

Tseng, t, et al. (2013). The Mutations of


katG and inhA genes of Isoniazid
resistant Mycrobacterium tuberculosis
isolates in Taiwan. Journal of
Microbiology,
Immunology,
dnd
Infection, 249-255.

Seifert, M., et al. (2015). Genetic


Mutations Associated with Isoniazid
Resistande
in
Mycobacterium
ruberculosis : A Systematic Review. Plos
One.
Sirait, N., et al. (2013). Validitas Metode
Polymerase Chain Reaction GeneXpert
MTB/RIF pada Bahan Pemeriksaan
Sputum untuk Mendiagnosis Multidrug
Resistant Tuberculosis. MKB Volume 45
No 4.
Steward T. Cole, et al. (2005).
Tuberculosis and the Tubercle Bacillus
Chapter 8 Mechanisms of Drug
Resistance
in
Mycrobacterium

Unissa, A, et al. (2014). Investigation of


Ser315 Substitutions Within katG Gene
in Isoniazid-Resistane Clinical Isolates
of Mycrobacterium tuberculosis from
South
India.
BioMed
Research
International.
WHO. (2008). Molecular line probe assay
for rapid screening of patients at risk of
multidrugresistant tuberculosis (MDRTB). Geneva: WHO.
WHO. (2012). Global Tuberculosis
Report. World Health Organization.
WHO. (2013). Global Tuberculosis
Report. Geneva, Switzerland.