Capitulo 18-Colesterol El colesterol es alcohol esteroideo. Funciones: componte estructural de membranas celulars y precursor de acidos biliares, hormonas esteroideas y vit D. * El higado se encarga de la homeostasis del colestetol. ‘+ Es liberaco x ei higado ala bilis en forma de colesterol no modificado o se convierte a sales billares para su secresion, + Puode ser componente de lipoproteinas plasmaticas enviadas a tejidos periféricos y asi se almacena en los tejidos. En especial en los revestimientos de los VASOS. SANGUINOS ‘+ > Arteriosclerosis: acumulacién de lipides induce producion de placas y provoca estrechamiento de vasos. [ Riesgo de arteriopalia coronaria.) ESTRUCTURA DE COLESTEROL ‘+ Hidrofobo y consta de 4 anillos hidrocarbonados condensados (A.B.C.D; llamados ‘Nucleo Esteroideo"). La cadena D" presenta una cadena ramificada de 8 carbonos. + Anksteroles->el colesterol eset principal en tejidos animales. {las Esteroles Vegetales (como el &-sitoesterol) no-se absorben entlos humanos ya que lesterol vegetal parece bloquear la absorcién del colesteroi] + Este mismo es til para tratamiento de hipercolestermiaya q reduce niveles ‘plasmaticos de colesterol + B-Esteres de Colesterilo ->la mayoria del colesterol plasmatico esta en forma esterificada, unido aC 3, entonces es mas hidrofobo que el colesterol libre. Los esteres no estén en membrana, estén en la mayoria d las células pero solo en cantidades pegerias. + Por ser hidr6fobas se transportan por lipoproteiras: Se solubilizan mediante sales biliares y fosfolipidos. SINTESIS DEL COLESTEROL, ‘+ Se sintetiza en todos tejidos, se reserva principalmente en higado, intestino, aparatos reproductores, placenta, corteza suprarrenal, ‘+ Todos los atomos del carbono de colesterol provienen del acetato y la forma reducida deNADPH, A.Las2 primeras reacciones de sx. forma ra (3. (3: + Se condenzan dos moléculas de acetil Co-A. y forman acetoacetil Co-A, despues se ade 3er molecula (acetil Co-A) lo que genera HMG Co-A, Puede tomar 2 vias de sintesis: Con enzima Mitocondrial= Cuerpos cetontcos Con enzima Citosolica = ColesterolBesintesis de acido mevalonico(mevaionato).- ‘+ HMG Co-A se reduce a acido mevalonico, catalizada por enzima HMG-Co-A Feductasa. (etapa clave q que regula y limita la velocidad de la sintesis). Ocurre en Citosol, porque la enzima citosolica participa en la sintesis del colesterol. Es irreversible porg se utilizan 2 moléeulas de NADP. * - sintesis de colesterol ‘+ acido mevalonico > 5 pirofosfomevalonato... (Ver imagen ©) Colesterol ES un isopernoide esterol Las isoprenoides NO esteroles son dolicol y ubiquinona es ee an + HMG-CoA reductasa Es a enaimia limitante d importante de la biosintesis d colesteral velocidad eI punto d contral mas + HMG-Co-A reductasaesta controlada x hormonas, La Insulina elevada favorece la lexpresién del gen de la HMG-Co-A reductasa. ‘+ Las ESTATINAS son inhibidores compet. Reversibles deHMG-Co-A reductasa, reducen niveles d colesterol en plasma en pacientes con hipercolesterolemia, DEGRADACION DEL. COLESTEROL + Los humanos no pueden metabolizar el colesterol C02 Y H20; por ello el nfcleo intacto se elimina del organismo por conversién en Ac. Biliares q se excretan cn las hheces ypor la bilis q lo transporta al intestino p su eliminacidn, AC. BILIARES Y SALES BILIARES + Labilis consta de compuestos organicos ¢ inorganicos + Los componentes organicos mas importantes d la bilis son: Fosfatiilcolinay sales biliares, + Los Ac. Bllares son anfipaticos y pueden actuar de ag. emulsionantes: Las gpos. Metilo (en orientacién B) dispuestos x “encima” del plano de los anillos. Los gpos. Hidroxilo > (en orientacién a) dispuestos x "Se sintetizan en el higado mediante multiples etapas y orgénulos, ‘+ Se inserta un gpo. Hidroxilo introduciendo un gpo. Carboxilo-en el extreme de la ‘cadena > los compuestos resultantes son: Ac. c6lico, v Ac, Quenodesoxicolico ‘{(denominados ac, Biliares primarios) + Lactapa limitante de velocidad en ja sx.d Ac Biliares es. la introduccién d un gpo. Hidroxilo en el carbono 7 mediante colesterol-7- a-hidroxilasa ~2 + Los Ac. Biliares se conjugan(cn una molecula d glicina 0 taurina) y entonces se usado p redicir los nievele d TAG. La administracién d Ac. Quenodesoxicolicoproduce una disolucién gradual de culos biliares, LIPOPROTEINAS PLASMATICAS Formadas por lipidos y proteinas, son los QM, VLDL, LDL Y HDL. ‘+ Su funcién es mantener sus componentes lipfdicos solubles cuando los transportan por el plasma, + Los seres humanos experimentan un deposito gradual de lipidos en tejidos, especialmente COLESTEROL que supone un riesgo potencial para la vida con la Aterasclerasis. 1. Composicién + compuestas de un micieo lipidico (q contiene TAG y EC) rodeado de una capa de apolipoproteinas anfipaticas,fosfolipidos y colesterol no esterificado, + Las.M son las particulas lipoproteicas de menor densidad y mayor tamaho y contienen el mayor % de lipidos y el menor % de proteinas. ‘+ Laslipoprateinas pueden separarse en funcién de su movilidad o por centrifugactn. + Lasapolipoproteinas presentan funciones diferentes. Proporcionan sitios de Feconocimiento y srven de activadores o coenaimas para las enzimas lipoproteicas. Se dividen en cinco clases (Aa E) 2 Metabolismo de QM + Se ensamblan en las cell de la mucosa intestinal ytransportan los TAG, COL IT. LIPOSOLUBLES ¥ EC telidos periféricos. ‘+ La apolipoproteina B-48 es exclusiva de QM. STEROL,+ Elensamble de apolipoproteinas y de los lipidos en los QM requiere proteina de transferencia de TAG de los QM q carga la apo 8-48 con lipids, + La particula liberada x la mucosas intestinal se llama “QM Naciente" llegar al plasma recibe las apolipoproteinas apo E y C Esta ultima incluye C-Il q es necesaria pp la activacion dela ipoproteina lipasa q degrada el TAG del QM. + lalipoproteina lipasa SE ANCLA a paredes d capilares d telidos ew¥special adipdso, rmussculo cardiaco y esqueléticos\ lipoproteina lipasahidroliza el TAG de estas articulas p proporcionar ac. Grasos y glicerol que se almacenan en tejido adiposo 4. San p obtencién dgenergfa (en musculo). + La Deliciencia de I/tipoproteina lipasa 0 de la apo C-I(Hiperlipoproteinemla) de po TY muestra acumulacion de QM en plasma (Hipertriacilglicerolemia) ‘+ Lainsulina estimula la sx. lipoproteina Se icie del capilar: acion mas alta de lipoprotein lips asos para ia al corazén. + Amedida q ei QM circula mas del 90% de su TAG es degradado x la lipoprotefna Jipasa, le disminuye tamafio y su densidad aumenta, 3. Metabolismo de VLDL ‘+ Se-componen principalmentede TAG, y transporta este lipido destie el higado hasta los tejidos periféricos. + steatosis hepatica; producidaen estados de desequilibrio entre la sx. hepatica de TAG yy la secrecidn de VLDL; incluye obesidad, diabetes e ingestion erdnica de etanol. + |4vabetalipoproteiemia es una hipolipoproteinemia causada por defecto en la brotena de transferencia de TAG microsomica. Nose puede cargar lp Ba los lpias nas formen n QM VLDL or TAC 3 seuntn . lo q reduce el tamatio dla VLDL ema + LaVLDL se convierte en LDL.en el plasma, durante este proceso se observan particulas de tamafio intermedio (IDL). + Pacientes homocigotos para la apo E-2 tionen deficiencia en el aclaramiento de los Femanentes de QM y de IDL, muestran una hiperlipaproteinemia familiar tipo Ill {clisbetalipoproteinemia familiar) con hipercolesterolemia y aterosclerosis. 4.- Metabolismo de LDL + las prticulas de LDL contienen mucho menos TAG q sus antecesoras Jas VLDL y una alta concentracién de colesteral y EC. + Funcion de suministrar colesterol a los te}idos periféricos o devolverlo al higado uuniéndose a de hase reconocen Ia apo B-100. + Los receptores de LDL son glucoproteinas con carga negativa en cavidades de las embranas celulares, en el lado intracelular esta la protefma clatrina, + Una deficiencia de receptores de LDL causa aumento de LDL en plasma. Los Pacientes presentan hiperlipidema de tip ‘terolemia familiar) y ateroscerosis prematura, + Deficiencias en la capacidad para hidrolizar esteres de colesterilo lisosomicos Enf. De Wolman: Def. p transportar colesterol no estratficado fuera del lisosoma, Enf. De Niemann-Pick:: Def p hidrolizar EC lisosomicos. Sear + HMG-CoA reductasa es inhibida por altos nivelos de colesterol, provoca una disminucién en la sx. de proteinas receptora de LDL nueva + Stel colesterol no se necesita inmediatamente se esterifica mediante la acil-CoA: colesterol aciltransferasa (ACAT) * les maclagosposen nivel elevados de actmdod de regptres barredaes. Los eres de colestero se acimulan en macrélagos y provocan su transformacién en ix formacién de la placa ateroselerstica, 5. Metabolismo de HDL+ Seforma en a sangre mediante la adicién de lipide a la apo A-1. La apo A-1 representa aprox. el 70% de las apoproteinas de las HDL. * Las HDL son una reserva circulante de apo-C-lly de apo E. ‘+ Las HDL son excelentes aceptores de colester! no esterificado, por su elevada concentracién de fosfolipidas.q son importantes solubilizadores de colesterol * Una ve2 captado por las HDI, ef colesterol es esterificado por acofn de (FCAT) 6 LEAT. + latransferencia de colesterol desde las células periféricas a las HDL y desde las HDL al higado para la sx de ac. Bliares o su eliminacién a través de la bilis es un componente clave en Is homeostasis del colesterol.Esta es la base de a relacion inversa observada entre la concentracién plasmatica de HDL y la aterosclerosis, y la ‘azén por la que las HDL se les denomina “bueno", * Elflujo de salida del colesterol desde las cell periféricas esta mediado x la proteina transportadora ABCA1-12 enfermedad de Tangier es una carencia de la ABCA y se caracteriza x ausencia total de particulas HDL por la degradacién de la apo A-1 pobre en lipides. + Lacaptacion de EC por et higado esta mediada por un receptor de la superficie celular, el RB-B1 q se une a las HDL * los defectos en proteinas ABC especificas causan adrenoleucodistrofia, sindrome de insuficiencia respiratariay fibrosis quistica, + Lalipoprotefna (a) 6 Lp (a) cuando esta presente en grandes cantidades en el plasma, se asocia con riesgo de cardlopatias coronarias. HORMONASESTEROIDEAS anlesterot 7? corte ay * El eiemerekes el precursor de todas las hormonas esteroideas:glucocorticoides, a 4 mineralocorticodesy hormonassemiales: -Pardrogenos , estrogens j OGECREPSS = CORTICOESTEROIDES: Glucocorticoides y mineralocorticoides-> llamadas Sf © Sesinetizan y producen en corteza suprarrenal, (Corhéal, oKdasierora y androgercs ) La albumina plasmética actua d transportador inespecifico y lleva aldasterona, Las proteinas plasmaticas transportadoras especificas: Ejemplo, transcortinatransporta cortisol By sintesis * 128% implica el acortamiento de la cadena hidrocarbonada del colesterol y la hidroxilacion del nucleo esteroideo, * Un importante punto d control es el desplazamiento del colesterol ala mitocondria, Este proceso esta mediado x la proteina REA (prateina reguladora de la esteroidogenesis aguda,) + LARREGNENOLONA es el compuesto progenitor de todas las hormonas esteroideas. * Puesto que todos los miembros de la ruta poseen una potente actividad biol&gica, se Producen serios desequilibrios metabélicos con deficiencias enzimaticas, los {rastornos se conocen como hiperplasias suprarrenales congénitas Las hormonas esteroideas son segregadas a demanda x sus tejidos d origen en respuesta a sefiales hormonales. oan con Exc roa neri ean1.- CORTISOL (secreciin de zona fasciculada} controlada xe! hipotélamo q esta conectado ala hip6fisis. En respuesta a estes intenso la hormona liberadora de corticotropina (CRH) vila Ia adenohipofisis indice la secrecibn de ACTH *hormona del estres" stimula la corteza suprarrenel para lasx.y secrecion d cortisol (brinda respuesta al estrés y la inflamacion) 2. ALDOSTERONA (secrecién de zona glomerular) Inducida por disminucién del Na°/ K° en plasma y x hormona angiotensina Il. Ejerce su efecto principal sobre los tubuos renales, donde estimula la captacién de sodio y excresion de potasio 3. ANDROGENOS (secrecién de zona reticular) produce andrégenos principalmente: deshidroepiaidrosterona y androstenodiona. Los andrégenos se convierten en testosterona en los tejdos periféricos. + Los estrégenos proceden de la testosterona a través de la accién de la aromatasa (cvP19). La hormona liberadora de corticotropina (CRH) estimula la adenohipofisis p la liberaci de las glucoproteinas, hormona leuteinizante (LH) y hormona estimuladara del foliculo (FSH). Cada hormona esteroidea entra en su celula por difusién a través de la membrana plasmtica y se ume a un receptor citosolico o nuclear especific. La unién de una hormona a su receptor provoca un cambio conformacional en el receptor. permitiendo que el complejo interactue, através de un motivo en dedos de cine, con la secuencia propia del ADN. las hormonas estevideas generalmente se convierten en el higado a productos de exerecion ‘metabolicos; entre un 20% - 30% de estos metabolitos se segregan a la bilis y después se excretan con las heces mientras que el resto se libera a la sangre y elimina x filtracién en elrifion donde pasa a la orina