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ENFERMEDAD DE GAUCHER

Sara Lpez Tamargo

ndice
Introduccin...Pgina 3
Etiologa..Pginas 3-5
Gentica..Pgina 5-6
Epidemiologa.Pgina 6
Fisiopatologa..Pgina 6
Tipos y evolucinPgina 7-8
Pruebas y tratamiento....Pgina 8
Bibliografa..Pgina 9

Introduccin
La enfermedad de Gaucher es un trastorno crnico, progresivo,
hereditario, que recibi su nombre del mdico francs que la describi por
primera vez. Es el trastorno ms comn de un grupo de ms de 40
enfermedades clasificadas como trastornos de almacenamiento
lisosmico (TAL). Se produce por el dficit de la enzima especfica
glucocerebrosidasa y se transmite de manera autosmica recesiva.

Etiologa
El glucocerebrsido (glucosilceramida) no se encuentra de forma habitual
en las clulas, sino que es un intermediario en la sntesis y degradacin
de glucoesfingolpidos ms complejos. Los glucoesfingolpidos son
importantes componentes estructurales de la membrana. Destacan la
lactosilceramida (membrana de los eritrocitos) y ganglisidos(clulas
ganglionares del sistema nervioso).
Los glucoesfingolpidos se degradan normalmente dentro de los lisosomas
de clulas fagocitarias,como los macrfagos e histiocitos. Estos son muy
numerosos en el hgado, bazo, hueso y pulmn, razn por la cual estos
rganos suelen estar afectados en menor o mayor medida por la EG.
Peridicamente las clulas mueren y liberan su contenido al medio. (Es
remarcable el caso de los eritrocitos, que al carecer de orgnulos, tienen
una vida media corta y son reciclados continuamente). Rpidamente las
diferentes clulas del sistema fagoctico-mononuclear capturan las
partculas inertes que circulan por el organismo. Las membranas y
sustancias ingeridas se eliminan o son reutilizadas para la formacin de
nuevas clulas. Es entonces cuando comienza la degradacin de los
esfingolpidos.En la mayora de las ocasiones, sta funciona
perfectamente, y todos los glucoesfingolpidos complejos y la esfingosina
se degradan en sus constituyentes bsicos; azcares, sulfatos, cidos
grasos, fosfocolina y esfingosina. Sin embargo cuando la actividad de uno
de los enzimas hidrolticos de la ruta est marcadamente reducida debido
a un error gentico, el sustrato de la enzima defectuosa o ausente se
acumula y deposita dentro de los lisosomas de los macrfagos.

En el caso de la enfermedad de Gaucher, la falta o deficiencia de la


enzima -glucosidasa, impide la conversin de la glucosilceramida en
glucosa y ceramida. El sustrato no digerido se acumula de forma
progresiva en los lisosomas de los macrfagos en forma de estructuras
microtubulares, lo que confiere a la clula un aspecto de papel arrugado
caracterstico de las clulas de Gaucher.

Existen evidencias de que la fagocitosis de elementos de la sangre, como


los eritrocitos y los leucocitos, son la fuente primaria de los lpidos
intracelulares acumulados.
Las clulas ms comnmente afectadas son:
-Histiocitos del bazo, mdula sea y ndulos linfticos
-Clulas de Kupffer en el hgado
-Osteoclastos en el hueso
-Microgla en el sistema nervioso central
-Macrfagos alveolares en los pulmones
El progresivo depsito de la glucosilceramida impide que la clula pueda
llevar a cabo sus funciones con normalidad y supone hasta la triplicacin
del volumen de la misma. De la misma forma los macrfagos anormales
segregan sustancias txicas para los tejidos circundantes. Los depsitos
de glucosilceramida no degradados funcionan como sustancias citotxicas

produciendo un aumento intracelular del xido ntrico. Por otro lado, se


tienen evidencias de que en determinados casos los macrfagos son
capaces de liberar citoquinas interlucina-6 y factor de necrosis tumoral
alfa, que daan las clulas prximas y desencadenan la respuesta
inflamatoria.
Otra alteracin notoria es el aumento del calcio intracelular. Mientras que
en las clulas normales un aumento brusco de la concentracin de calcio
supone la muerte, las clulas de Gaucher adquieren un cierto grado de
inmortalidad que impide que se lleven a cabo los procesos de apoptosis.
Este tipo de anomala contribuye a la muerte neuronal en las vertientes
neuropticas de la enfermedad.
Es probable que esto tambin ocurra con las clulas de los rganos
viscerales, pero la rpida capacidad regenerativa de estas clulas permita
atenuar la prdida de tejido.
Tambin se ha podido observar que una gran acumulacin lisosomal
produce complicaciones en la sealizacin transmembrana e intracelular y
en la funcin de las mitocondrias.
Se pueden observar otras alteraciones en las clulas ms caractersticas
en funcin del origen, la distribucin y la cantidad de las
glucosilceramidas.

Gentica
La enfermedad de Gaucher presenta una herencia autosmica recesiva,
por tanto, para que una persona posea esta enfermedad, es necesario que
tanto su padre como su madre le aporten una copia anormal del gen.
Se han descrito ms de 200 mutaciones en el gen glucocerebrosidasa
(cromosoma 1) o en el saposin C, el activador de la enzima, relacionadas
con la enfermedad.
Las ms comunes y ms estudiadas son:
-La mutacin N370S (Sustitucin de asparagina por serina en el
aminocido 370)
-La L44P (Sustitucin de leucina por prolina en la posicin 444).
Ambas se localizan en el cromosoma 1, en la regin q21.
Actualmente se est estudiando como la combinacin de las mutaciones
allicas en el enfermo estn relacionadas con el fenotipo de la

enfermedad. Para determinar esto se clasifican los distintos alelos en


nulos, leves o graves.
Cuando la mutacin es una deleccin o una insercin, no dar lugar a una
protena anmala y por lo tanto no habr ninguna actividad residual de la
enzima. A estos alelos se los denomina nulos. Si se produce una
sustitucin de un aminocido por otro, puede dar lugar a una protena
anmala, que llevar a cabo la funcin de la enzima original pero de
forma menos eficiente. Normalmente este tipo de mutaciones hacen que
la enzima pierda afinidad por el centro activo o la hacen ms inestable,
reduciendo por tanto la velocidad de reaccin. Dependiendo de la
actividad residual de la enzima se clasifican en alelos leves a graves.
Los alelos graves y nulos se asocian a la vertiente neuroptica de la
enfermedad, mientras que los leves se asocian al tipo no neuroptico.

Las mutaciones en los activadores saposin A, B y C tambin pueden


afectar a la eficiencia de la enzima,pero actualmente slo se han
encontrado mutaciones del saposin C relacionadas con la enfermedad de
Gaucher.

Epidemiologa
Se presenta con una frecuencia aproximada de 1:60.000 nacidos vivos,
pero es especialmente frecuente en la poblacin juda Ashkenazi, donde
su prevalencia llega a ser de 1:855 recin nacidos. La enfermedad es
extraamente comn tambin entre la poblacin Norrbottnian del norte
de Suecia.

Fisiopatologa

El mecanismo por el que los glucolpidos acumulados intracelularmente


conducen al desarrollo de la enfermedad de Gaucher no est claro.
Aunque si se conoce que el tipo de lpidos y la cantidad de sustrato no
digerido a nivel de los macrfagos, influye en la gravedad de la
enfermedad. Los sntomas tambin se ven condicionados por el tipo de
tejido en el que mayoritariamente se acumulan las clulas de Gaucher.
La seriedad de las alteraciones est del mismo modo relacionada con la
actividad residual de la enzima. Ha sido establecido una actividad residual
lmite de la enzima por debajo de la cual la incapacidad para manejar el
sustrato conduce inevitablemente a la acumulacin.
Los fenotipos clnicos se han dividido para facilitar su estudio en tres tipos
principales.

Tipos y evolucin
Cada tipo se identifica por un grado de implicacin de los rganos
viscerales y un cuadro clnico.
Tipo 1 o forma no neuronoptica. Es la ms frecuente. Afecta tanto a
nios como adultos. El cuadro clnico se inicia despus del ao de edad.
Los pacientes presentan esplenomegalia en un 95% de los casos y
hepatomegalia en 70 %. Son frecuentes tambin las lesiones seas de
grado variable, anemia, deficiencia en los factores de coagulacin,
neumopata, hipertrofia ventricular derecha y calcificacin valvular.
incremento de la actividad de algunos marcadores biolgicos como por
ejemplo la enzima quitotriosidasa o la ferritina.
Tipo2 neuronoptico agudo. Tiene un inicio temprano, alrededor de
los primeros meses de vida. La evolucin de la enfermedad es progresiva
y muy rpida, llevando a la muerte antes de los dos aos de edad. Es la
forma neurolgica aguda.Los afectados presentan infiltracin visceral y
sea. La afeccin neurolgica puede conducir a un retraso psicomotor
grave, parlisis oculomotora.

Tipo 3 neuronoptico subagudo. Causa daos en el bazo, el hgado


y el cerebro pero los afectados pueden llegar a la edad adulta. Se puede
dividir a su vez en dos subtipos dependiendo de si la afectacin es
neurolgica o visceral.
Subtipo 3a. Se observa en la infancia o adolescencia, con moderada
afeccin visceral y alteracin neurolgica grave y progresiva. Puede
desembocar en oftalmopleja, epilepsia y espasticidad.
Subtipo 3b. Es de inicio temprano con grave afeccin sea y visceral.
Tiene escasas manifestaciones neurolgicas.

Pruebas y tratamiento
El diagnstico ms empleado actualmente consiste en un anlisis de
sangre
para medir la actividad de la enzima glucocerebrosidasa, a fin de
determinar si una persona tiene enfermedad de Gaucher o puede ser
portadora. En el caso de que lo sea se llevan a cabo terapias especficas
como:
- Terapia de reduccin de sustratos (TRS): el objetivo es minimizar
la cantidad de produccin y acumulacin de material residual en las
clulas.

-Terapia de reemplazo enzimtico (TRE): el objetivo de la TRE es


proporcionar una cantidad adecuada de la enzima necesaria.
- Terapias de reduccin del dolor, transfusiones de sangre, ciruga
ortopdica esplenectoma (extirpacin del bazo) entre otras para aliviar
los sntomas.

Bibliografa
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correlacin genotipo-fenotipo, del crecimiento de los pacientes y de la
respuesta al tratamiento enzimtico sustitutivo
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