Fisiopatologa del Dengue

Dr. Jos Brea Del Castillo

Pediatra Infectlogo
Asesor Viceministerio Salud Colectiva

Factores de riesgo determinantes de

la transmisin del dengue
MICROFACTORES.

Husped.
Agente.
Vector.

MACROFACTORES
Ambientales
Econmicos.
Polticos.
Sociales

Dengue
Una sola enfermedad
Sistmica y
dinmica

Graves y no
graves

Febril
PI: 4-10 das

Critica
Recuperacin

Factores individuales del husped

Gnero y Edad
Susceptibilidad innata a la infeccin
Nivel inmunitario
Enfermedad premorbida existente
Estado nutricional
Antecedentes de infecciones previas a
otros serotipos del dengue

MACROFACTORES CAUSANTES DEL

DENGUE
- Crecimiento poblacional sin precedentes
- Urbanizacin no controlada ni planificada
- Aumento de la pobreza
- Inadecuado ordenamiento ambiental
- Movimiento poblacional (migracin, turismo)
-Cambio Climtico

Poblacin mundial en millones de habitantes por pas

Andersen: el nuevo traje del rey

1960 Asia: segunda infeccin mas

severa: Halstead=infeccin
secuencial-facilitacin
inmunolgica.
1971 Tahit epidemia solo DEV2
circul y no epidemias anteriores
??
Nios menores: choque
1927 Atenas: primaria con DEV1 !
Enfermedad no es un contnuo ??
Tahit: 34% casos severos (6
mortales) sin extravasacin, 15%
infeccin primaria !
Muchas series muestran fuga
capilar en primo-infecciones

Fisiopatogenia Dengue
Sequencia:
Da 1
Da 5-8
Da 6-9
(>10
/cc).
Da 7-12

:
:
:

Picadura A aegypti.
Incubacin.
Fiebre + viremia

Rash maculopapular.

Dengue clsico estado endemia.

Hospedales CJ: West Indian Med J 39:59,1990.

Fisiopatogenia Dengue
Tesis de Rosen:
Severidad de la enfermedad depende de la
infectividad y la virulencia del virus
dependiendo de la variante antignica que
circula en la poblacin.
Soporte: datos de la epidemia Cuba 1981.
Trans R Soc Trop Med Hyg 81:821, 1987.

Fisiopatogenia Dengue
Tesis de Halstead:
Mediada inmunolgicamente.
Estado inmune del receptor es crtico.
Inmunidad activa previa al momento de la
infeccin actual.
Anticuerpos adquiridos activos o pasivos
(transplacentarios <6 meses).
Science 239:476-479, 1988.

Fisiopatogenia Dengue
Combinacin ambas tesis:
Virulencia del virus. Ej.: DEN-2.
Bajos niveles anticuerpos neutralizantes = > #
de celulas infectadas.
Replicacin en mononucleares:
> # monocitos infectados = > severidad.

Liberacin de mediadores vasoactivos.

Necesaria infeccin previa por virus DEN.

Hiptesis sobre la patognesis

del DH (Parte 1)
Las personas que han
experimentado una infeccin de
dengue desarrollan anticuerpos en
el suero que pueden neutralizar el
virus del dengue del mismo serotipo
(homlogo).

Los anticuerpos homlogos forman

complejos no infecciosos

Virus Dengue 1
Anticuerpo neutralizante al virus Dengue 1
Anticuerpo no neutralizante
Complejo formado por anticuerpo
neutralizante y virus

Hiptesis sobre la patognesis

del DH (Parte 2)
En una infeccin subsiguiente, los
anticuerpo
preexistentes
(heterlogos) forman complejos con
el nuevo serotipo del virus
infectante, pero no neutralizan el
nuevo virus

Los anticuerpos heterlogos forman

complejos infecciosos

Virus Dengue 2
Anticuerpo no neutralizante
Complejo formado por anticuerpo
no neutralizante y virus Dengue 2

Hiptesis sobre la patognesis

del DH (Parte 3)
La estimulacin dependiente de los
anticuerpos es el proceso en el que ciertas
cepas del virus del dengue, formando
complejos con anticuerpos no
neutralizantes, pueden ingresar en una
mayor proporcin de clulas
mononucleares, aumentando de este
modo la produccin del virus.

Los complejos heterlogos ingresan en

ms monocitos, donde el virus se replica

Virus Dengue 2
Anticuerpo no neutralizante
Complejo formado por
anticuerpo no neutralizante y
virus Dengue 2

Hiptesis sobre la patognesis

del DH (Parte 4)
Los monocitos infectados liberan
mediadores vasoactivos, produciendo
un aumento en la permeabilidad
vascular y manifestaciones
hemorrgicas que caracterizan el DH y
el sndrome de choque del dengue

Fisiopatogenia DS/SSD
Rol agentes vasoactivos:
Factor citotoxico monocitos + C3a + C5a.
Receptores Fc gamma = complejos inmunes
circulantes = dao endotelio.
permeabilidad capilar.
Hemoconcentracin + edema + T/A.
Shock.
Inf Dis Clin of N Am; Marzo 1994.

Fisiopatogenia DS/SSD
Mdula Osea:
Virus induce destruccin y/o inhibicin de
progenitores celulares linaje mieloide.
Anticuerpos no afectan linaje
hematopoytico.
1ra. Sem. hipocelularidad mieloide MO.
Resultado = Leucopenia.

Fisiopatogenia DS/SSD
Trombocitopenia:
Signo mayor de alarma en DH.
Mecanismo incierto, varias tesis:
Infeccin directa de megacariocitos dao
celular y vida media plaquetas.
destruccin plaquetas por M/monocitos
mediado por Ag virales de superficie en
trombocitos.

produccin
megacariocitos
(inmunolgicamente).

Fisiopatogenia DS/SSD
Hemorragia:
plaquetas + actividad plaquetaria.
Activacin fibringeno degradacin.
productos degradacin fibringeno.
Lesin endotelio hemorragia capilar:
Petequias, equimosis.

Sindrome CID sangrado.

Factores de riesgo viral

para la patognesis del DH
Cepa del virus (genotipo)
Potencial epidmico: nivel de viremia,
capacidad de infeccin

Serotipo del virus

El riesgo de DH es mximo para DEN-2,
seguido de DEN-3, DEN-4 y DEN-1

Cada serotipo predomina por 2-4 aos.

Cada serotipo posee una distincin filogentica que lo vuelve como si fuera un virus
distinto in vivo.

Hay diferencias antignicas entre genotipos del mismo serotipo que pueden explicar
una mayor virulencia

Secrecin de factores de virulencia solubles (TGF-131/sVCAM-1) se relacionan

directamente con severidad dengue sin importar si primoinfeccin.

Brien JD, et al. Genotype-specific neutralization and protection by antibodies against dengue
vir type 3. J Virol 2010;84.Oct (20):10630
Wahala W et al. Natural strain variation and antibody neutralization of dengue serotype3
viruses. PLoS Pathog 2010;6(March (3).

Linfoc T
Citotox

Dengue es sistmico
Esta determinado por la respuesta del
hospedero
De la interaccin del virus-hospedero se
generan diversos mecanismos que actuan de
manera conjunta en un sujeto, que a la vez,
tiene particularidades genticas especificas

Dengue es sistmico
-liberacin de citoquinas (Avila Agero, 2004; Perez et al,
2010),

-diversas respuestas inmunopatologicas

(Matthews y Rothman, 2008),

-induccin de apoptosis (Brown, 2009)

-y la aparicin de fenmenos transitorios de
autoinmunidad (Dejnirattisai et al, 2010)

FISIOPATOLOGIA
LOS ACTORES
factores virales y del husped

LOS MECANISMOS
inmunidad innata
inmunopatologia de celulas T
apoptosis
autoimmunidad

LOS EFECTOS
extravasacion plasmatica sangrados
afectacion de organos

Tree Topology
Consistent with
Previously Published
Studies & Forms
Distinct Clade

Nicaraguan

ML Den2 only consensus tree shown

Caribbean
Asian American
Asian

American

29

Two Genetically
Distinct Populations of
Nicaraguan DEN
Genomes Correlate with
Disease Severity
Fishers exact: p=0.02

Nica
Group 1
2005

Nica
Group 2
2006/7

AsianAmerican

Asian
American
DENV1
30

Signos y Sntomas en pacientes con Dengue

segn serotipo. Estudio Clnico. 2005 2008.
Signos y sntomas

DEN 1

DEN 2

DEN 3

OR, p value

Sensibilidad abdominal

13 (39.4)

69 (46.3)

36 (32.1)

1.69, 0.019

Exantema

35 (97.2)

113 (73.9)

106 (94.6)

4.9, 0.000

Malestar general

15 (41.7)

83 (54.2)

28 (25)

2.89, 0.000

Cefalea

14 (38.9)

103 (67.3)

39 (34.8)

3.69, 0.000

Dolor ocular

13 (36.1)

73 (47.7)

18 (16.1)

3.44, 0.000

Manifestaciones severas

21 (58.3)

120 (78.4)

60 (53.6)

3.01,

0.000

Dengue atpico

5 (13.9)

9 (5.9)

1 (0.9)

4.11,

0.023

Dificultad respiratoria

2 (5.6)

20 (13.1)

6 (5.4)

2.63,

0.017
31

Serotipo 5 dengue!!!!
Science 25 October 2013: Vol. 342 no. 6157 p.
415 DOI: 10.1126/science.342.6157.415

NEWS & ANALYSIS TROPICAL MEDICINE

Surprising New Dengue Virus Throws a Spanner
in Disease Control Efforts

Serotipo 5 Dengue
Nikos Vasilakis, PhD of the University of Texas
Medical Branch in Galveston announced the
findings at a recent conference in Bangkok.
Scientists collected samples during a 2007 dengue
outbreak in Malaysia.
Vasilakis states that this particular serotype is
responsible for only one outbreak in humans,
thus far
This is the first dengue serotype to have been
discovered in fifty years

La fuga plasmtica en el
Dengue y Dengue Grave est
asociada con niveles elevados de
citoquinas en plasma.

Alteraciones principales
EXTRAVASACION DE PLASMA
AFECTACION DE ORGANOS:
hgado, cerebro, corazn, rin, pulmn. otros

SANGRADOS
AFECTACION A LINFOCITOS T

 FNT producido por linfos T, monocitos

infectados rel con viremia.
FNT activa ICAM 1/IL 8.
C3a/C5a relacionados con severidad dengue.
Ox Nitrico/ Ac araq/ Il= vasodilatacin
FNT/IL 1B/NO= Falla Cardiaca
FACTOR INHIB MIGRAC NEUTROS: Aumento
dao cuando sobreinfecciones

Respuesta Hemodinmica al Shock

Porciento del Control

PERDIDA MECANS COMPENSAT

140

Resistencia
Vascular

 Pres pulso

HIPOTENSION

100
60
20

ADRENALINA
DOPAMINA
H. ANTIDIUR
VASOPRESINA
CORTISOL
GLUCAGON

Gasto
Cardaco

Shock
Compensado
(temprano)

Presin
Arterial

Shock
Descompensado
(Tardo)

37

CLASIFICACIN ETIOLGICA DEL CHOQUE

Obstruccin
Hipovolmico

Ej.
Hemorragia

SCD

Cardiognico

Ej.
IMA

Extracardiaca

Ej.
Taponamiento

Distributivo

Ej.
Sepsis
Anafilaxia

SCD

SIGNOS CHOQUE
SIGNOS TEMPRANOS (COMPENSADO)
Frecuencia Cardiaca
Perfusin sistmica pobre
Gasto urinario

SIGNOS TARDOS
(DESCOMPENSADO)
Pulsos centrales dbiles
Alteracin del estado de conciencia
Hipotensin

INSUF
CARDIO-RESPIRATORIA
Bradicardia
Resp. agnicas
Cianosis
Coma

Resumen

Respuesta inmune humoral

Respuesta inmune mediada clulas
Determinantes virales (2 y 3, 4 y 1)
Determinantes genticos del huesped
Otros (edades extremas, sexo femenino,etnia,
comorbilidad como diabetes e hipertensin

ESTRECHAMIENTO DE TENSION ARTERIAL

Entre los signos de choque, el primero es el
estrechamiento de la presin del pulso, o sea la tensin
arterial diferencial menor de 20 mm hg. Este dato
clnico puede preceder a otros como la frialdad de los
segmentos distales del cuerpo, el enlentecimiento del
llenado capilar o la cianosis. Posteriormente, el cuadro
clnico de choque ser ms fcil de diagnosticar, y la
hipotensin arterial, taquicardia, taquisfigmia y
taquipnea sern evidentes, pero entonces se habr
perdido un tiempo precioso para el tratamiento

DENGUE
GUIDELINES FOR DIAGNOSIS,
TREATMENT, PREVENTION AND CONTROL NEW EDITION 2009

CHAPTER 2. CLINICAL MANAGEMENT AND DELIVERY OF

CLINICAL SERVICES
The patient is considered to have shock if the pulse
pressure (i.e. the difference between the systolic and
diastolic pressures) is 20 mm Hg in children or he/she
has signs of poor capillary perfusion (cold extremities,
delayed capillary refill, or rapid pulse
rate). In adults, the pulse pressure of 20 mm Hg may
indicate a more severe shock.
Hypotension is usually associated with prolonged shock
which is often complicated by
major bleeding. (pagina 40)