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ESTABILIDADE

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ESTUDOS DE PRÉ-FORMULAÇÃO

I. ESTUDOS DE PRÉ-FORMULAÇÃO

- CONCEITOS E APLICAÇÃO

PRECEDEM O DESENVOLVIMENTO DE

PRECEDEM O DESENVOLVIMENTO DE
UMA NOVA FORMA FARMACÊUTICA

UMA NOVA FORMA FARMACÊUTICA

ESTUDO DAS INCOMPATIBILIDADES
FÁRMACO/EXCIPIENTE

ESTUDOS DAS CARACTERÍSTICAS
FÍSICAS E QUÍMICAS DE UM NOVO
FÁRMACO:

*solubilidade
*estabilidade
*coeficiente de partição O/A
*pKa

SOLUBILIDADE

*PROBLEMAS:
Solubilidade mínima em água: 1%
(10mg/ml)

< 1mg/ml – necessidade utilização
solubilizante
(faixa de pH de 1 a 7, T 37°C)

TESTE

MÉTODO DE CARACTERIZAÇÃO

SOLUBILIDADE
AQUOSA

INTRÍNSECA, Ph

PKa

CONTROLE SOLUBILIDADE, FORMAÇÃO
DE SAL

SAIS

SOLUBILIDADE, HIGROSCOPICIDADE,
ESTABILIDADE

SOLVENTES

VEÍCULOS, EXTRAÇÃO

COEFIC. PARTILHA

LIPOFILICIDADE, REA

DISSOLUÇÃO

BIOEQUIVALÊNCIA

PF

DSC - POLIMORFISMO, PUREZA

DOSEAMENTO

CLAE, UV, CCD

ESTABILIDADE

TÉRMICA, HIDRÓLISE, OXIDAÇÃO,
FOTÓLISE, pH

MICROSCOPIA

MORFOLOGIA, TAMANHO DE PARTÍCULA

FLUXO DOS PÓS
DENSIDADE

COMPRIMIDOS, CÁPSULAS
(FORMULAÇÃO)

ÂNGULO DE REPOUSO

COMPRIMIDOS, CÁPSULAS
(FORMULAÇÃO)

COMPATIBILIDADES (excipientes)

SCREENING COM DSC, TLC

PROP.COMPRESSÃO

ESCOLHA DE EXCIPIENTES

CARACTERIZAÇÃO DO FÁRMACO

SOLUBILIDADE

* veiculação do fármaco
veiculação do fármaco:
-Em cápsulas gelatinosas moles – PEG 400,
triacetato de glicerila, óleos vegetais

-Na forma de semi-sólidos – dissolução em
óleo ou triglicérides, PEG, glicerina

SOLUBILIDADE INTRÍNSECA

AUMENTO SOLUBILIDADE DO FÁRMACO
NOVO EM SOLUÇÃO ÁCIDA (BASE FRACA)

AUMENTO SOLUBILIDADE DO FÁRMACO
NOVO EM SOLUÇÃO ALCALINA (ÁCIDO
FRACO)
=>COMPORTAMENTO ANFOTÉRICO

SOLUBILIDADE INTRÍNSECA

•IDEAL: efetuar a medida de solubilidade em
duas temperaturas

a)À 4 ou 5⁰C – assegura estabilidade física e
química
b)À 37⁰C – fornece subsídios para avaliação
farmacológica.

SOLUBILIDADE

•DIFERENTES FORMAS FÁRMACO
•ALTERAÇÕES VELOCIDADE DISSOLUÇÃO X
SOLUBILIDADE => VELOCIDADE E
EXTENSÃO DA ABSORÇÃO
•ESTABILIDADE
•ESTUDO CRITERIOSO DO FÁRMACO

SOLVENTES

•ÁGUA
•INSTABILIDADE DO FÁRMACO

SOLVENTES MISCÍVEIS COM ÁGUA

SOLVENTES MISCÍVEIS COM ÁGUA
•CO-SOLVENTES
•FACILITAR EXTRAÇÃO NA ANÁLISE FÁRMACO

Solventes recomendados nos estudos de
pré-formulação

SOLVENTE

APLICAÇÃO

ÁGUA

TODOS

MeOH

EXTRAÇÃO-SEPARAÇÃO

HCl 0,1M (pH 1,07)

DISSOLUÇÃO GÁSTRICA
EXTRAÇÃO BÁSICA

NaOH 0,1M (pH 13,1)

EXTRAÇÃO ACÍDICA

TAMPÃO (pH 7)

DISSOLUÇÃO
INTESTINAL

EtOH

FORMULAÇÃO

PROPILENOGLICOL

FORMULAÇÃO

PEG 300/400

FORMULAÇÃO

DISSOLUÇÃO

•VELOCIDADE DE DISSOLUÇÃO
diretamente proporcional a solubilidade do meio
•Quantidade dissolvida (%) x tempo (min)
•SINK CONDITIONS:
grande volume de meio de dissolução de forma
que a concentração do soluto não alcance mais
que 10-15% de sua solubilidade máxima.

Fatores que afetam a velocidade de dissolução

Sólido não
dissolvido

-tamanho das partículas
- dispersibilidade do sólido no
meio de dissolução

Solubilidade/ Meio
dissolução

-Temperatura
-Natureza do meio dissolução
-Estrutura molecular
-Outros componentes
-Volume do meio dissolução

Método para determinar velocidade de
dissolução

-DISSOLUTION TEST:
Temperatura: 37°C
Velocidade: 100rpm
Vol do meio dissolução:900ml
gástrico – pH:1-4(HCl 0,05M)
entérico – pH: 7 (TF)

SOLUBILIDADE

-BASE FRACA
-ÁCIDO FRACO

PKa

-PK – CTE DISSOCIAÇÃO IÔNICA DA DROGA
EX.:
-ÁCIDO FRACO – Ka: [H+] [Ac-]
[HAc]

-Pka: PH + log [Hac]
[H+] [Ac-]

COEFICIENTE DE PARTILHA (K O/A)

K

K O/A

O/A – APLICAÇÃO EM PRÉ-FORMULAÇÃO

– APLICAÇÃO EM PRÉ-FORMULAÇÃO

- solubilidade: aquosa e em misturas de
solventes
- absorção do fármaco in vivo: interação com
membranas
- partilha na cromatografia: escolha da coluna
(CLAE ou CCD) e escolha FM (eluente)

PONTO DE FUSÃO (PF)

-Determinação efetuada por diferentes
métodos:

•Fusão no capilar
•Análise térmica diferencial (ADT)
•Calorimetria diferencial de varredura (CDV)

PONTO DE FUSÃO (PF)

Polimorfismo

Polimorfismo

Qual a importância do conhecimento do
polimorfismo??

-escolha da forma farmacêutica
-Influência na estabilidade e solubilidade
-biodisponibilidade

DESENVOLVIMENTO DE MÉTODO
ANALÍTICO

ESPECTROSCOPIA UV

ESPECTROSCOPIA UV

CLAE

CLAE

Estabilidade e produtos de degradação

Estudos de estabilidade acelerada:

-fármaco na forma sólida:
*Calor
*Stress físico
*pH
*Luz
*O2

PRINCIPAIS PROCESSOS DE DECOMPOSIÇÃO

-REAÇÕES DE HIDRÓLISE
-OXIDAÇÃO
-FOTÓLISE
-TEMPERATURA

MICROSCOPIA

-Cristalografia
-Análise do tamanho das partículas
-homogeneidade
-Dissolução – área superficial

PÓS

PROPRIEDADE DE FLUXO DOS PÓS

-Densidade do volume de pó
Massa que o pó ocupa - volume conhecido
%compressibilidade: df – di x 100
df

%

FLUXO

5-15

EXCELENTE

12-16

BOM

18-21

REGULAR

23-35

RUIM

>35

MUITO RUIM

PROPRIEDADE DE FLUXO DOS PÓS

-Ângulo de repouso
*Método indireto
*Força de gravidade balanceada pela fricção
causada pela coesão entre as partículas
θ< 25°C – BOAS PROPRIEDADES FLUXO

θ> 50 °C – PROPRIEDADES DE FLUXO
INSATISFATÓRIAS

PROPRIEDADE DE COMPRESSÃO

-IMPORTÂNCIA- AUXILIA NA ESCOLHA
EXCIPIENTES PARA COMPRESSÃO

-Fármaco plástico

-Fármaco elástico

COMPATIBILIDADES

-EXCIPIENTES
-MEDICAMENTOSAS
CCD
CLAE

Reconhecimento do problema

Produto Final

Fármaco Novo

Ensaios biológico

Pesquisa bibliográfica

Mudança na
Formulação

Combinação de
Fármacos
Novo Uso ou posologia

Nova Via de
Administração
Nova Forma
Farmacêutica
Caracterização do Fármaco

Descoberta (2-10 anos)
Teste pré clínico (animais)

Fase I (20-80 voluntários)

Fase II (100-300)

Fase III (1000-3000)

FDA

0

2

4

6

8

10

121416

(anos)

Modern Drug Discovery, Jan-
Fev/99

Efeito desejado

Tempo de início do
efeito ideal

Preparação fácil e de baixo
custo

Física e quimicamente
estável

Facilmente eliminado

Sem
efeito
Colateral

Via de Administração
adequada

Dose e
freqüência
mínimas

Duração do
efeito adequado

Planejamento químico

Planejamento biológico

Desenvolvimento
dos métodos de
síntese

Desenvolvimento de
teste biológicos

Síntese de análogos

Screening preliminar

patente

5.000 a 10.000
compostos

1

Pesquisa da aplicação
de Novo Fármaco (IND)

IND

Otimização Molecular

Fármac

Fármac
oo

farmacocinéticos

farmacocinéticos

farmacotécnic

farmacotécnic
os

os

toxicidade

toxicidade

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