You are on page 1of 13

Stabilitas Terapi Lithium Terhadap Gangguan Bipolar –

Pemantauan Jangka Panjang pada 364 Pasien
Anne Berghöfer, Martin Alda2, Mazda Adli, Christopher Baethge, Michael Bauer, Tom
Bschor, Paul Grof, Bruno Müller-Oerlinghausen, Janusz K Rybakowski, Alexandra
Suwalska and Andrea Pfennig

Abstrak
Latar belakang: Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai efektivitas dan stabilitas dari
terapi lithium jangka panjang dalam penelitan internasional kohort prospektif multisenter pada
pasien bipolar dalam pengaturan alami.
Metode: pasien dipilih berdasarkan kriteria diagnosis DSM IV untuk gangguan bipolar dan
membutuhkan terapi jangka panjang. Mereka di pantau dan didokumentasi secara prospektif
pada lima klinik yang tergabung dalam kelompok penelitian internasional terapi litium jangka
panjang. Penelitian ini merupakan penelitian kohort tanpa kelompok perbandingan. Terapi litium
diberikan dalam seting yang natural dan hanya pada pasien rawat jalan. Semua pasien mengikuti
pemeriksaan psikiatrik yang komprehensif, termasuk penggunaan standard rating scales dan juga
evaluasi klinis berdasarkan indeks morbiditas (MI).
Uji Wald digunakan untuk menilai signifikansi dari efek pasti dan kovariat saat meneliti
hubungan antara depresif, manik, dan indeks morbidias total dan beberapa karakteristik
perjalanan penyakit.
Hasil dan diksusi: Total 346 pasien dengan bipolar I dan III diteliti untuk rata-rata periode
waktu 10.0 tahun (standar deviasi (SD) 6.2, rentang 1 sampai 20)). Indeks morbiditas (MI) tetap
stabil dengan berjalannya waktu: rata-rata MI adalah 0.125 (SD 0.299) pada tahun pertama dan
0.110 (SD 0.267) pada tahun ke-20. MI tidak berhubungan dengan durasi dari terapi lithium,
jumlah atau frekuensi dari episode sebelum terapi, atau latensi dari onset gangguan bipolar
hingga dimulainya terapi lithium. Tingkat drop-out tinggi selama periode penelitian. Temuan
kami menunjukkan bahwa respon jangka panjang terhadap terapi maintenance lithium tetap
stabil seiring berjalannya waktu.
Kata kunci: Gangguan bipolar; Lithium; Terapi jangka panjang; Indeks Morbiditas; Stabilitas

Latar Belakang
Lithium telah direkomendasikan oleh berbagai pedoman internasional sebagai tatalaksana
profilaksis lini pertama terhadap gangguan bipolar, dan efektivitasnya telah dibuktikan dalam
banyak penelitian. Akan tetapi, efektivitas lithium di luar set penelitian dilaporkan jauh lebih

Dalam pemantauan selama 5 tahun. Semua pasien membutuhkan tatalaksana jangka panjang. Pasien lainnya (336 orang) termasuk dalam analisis risiko rekurensi dengan mengaplikasikan model regresi Cox. yang dapat menyertakan seluruh data dalam followup pada penyakit-penyakit dengan episode multipel. dengan definisi adanya setidaknya satu episode manik atau setidaknya dua episode bentuk apapun dalam riwayat pasien. studi lain menunjukkan keunggulan lithium dibandingkan dengan mood stabilizer lainnya dalam praktik klinis. untuk memperhatikan pengaruh fitur-fitur atipikal dari awal hingga rekurensi. Metode Penelitian Kriteria inklusi Pasien-pasien dipilih berdasarkan kriteria klasik untuk menegakkan diagnosis gangguan bipolar Ketika pasien-pasien pertama diikutsertakan dalam studi pada tahun 1980 penegakkan diagnosis dibuat berdasarkan International Classification of Diseases (ICD-8) revisi ke-8. sebagian pasien mengalami rekurensi walaupun sebelumnya telah merespon dengan baik terhadap lithium. Post dan rekan melakukan studi retrospektif terhadap perjalanan penyakit dari 66 pasien refrakter-lithium dengan gangguan afektif. Dalam penelitian yang berbeda. Namun.rendah daripada di dalam set penelitian dan terus menurun seiring berjalannya waktu. Tujuan studi ini adalah untuk menentukan apakah efektivitas jangka panjang lithium profilaksis dapat tetap stabil seiring berjalannya waktu. Setelah tahun 1994. Studi ini melakukan investigasi kohort prospektif pada pasien-pasien dengan gangguan bipolar. Pasien-pasien diikutsertakan dalam studi jika . Maj dan rekan melakukan analisa perjalanan penyakit dari 43 orang pasien bipolar yang merespon dengan baik terhadap lithium selama 2 tahun. Studi tersebut menemukan bahwa sebagian pasien yang awalnya memberikan respon sebagian atau total terhadap lithium mengalami kehilangan efektivitas yang bertahap seiring berjalannya waktu. Sebelumnya. seluruh diagnosis pada pasienpasien dalam studi ini ditegakkan berdasarkan DSM IV. Kemudian ICD-8 digantikan oleh ICD-9. Sekelompok pasien (242 orang) yang diambil dari sampel penelitian telah dianalisa sebelumnya sehubungan dengan adanya pengaruh gejala-gejala atipikal. Peneliti menginterpretasi kejadian tersebut sebagai indikasi bahwa lithium sebagai tatalaksana profilaksis tidak mampu memberikan stabilitas dalam jangka panjang.

Jumlah kunjungan dalam satu tahun lebih tinggi daripada set rawat jalan normal untuk memfasilitasi kontrol yang optimal terhadap profilaksis jangka panjang. Sebuah pusat di Ottawa menaungi persetujuan dari komite etik penelitian dalam analisis data klinis dari pasien yang mendapatkan lithium (secara anonim. Perawat psikiatri dan pekerja sosial dapat memberikan dukungan di luar kunjungan yang telah dijadwalkan. tatalaksana dan efek samping yang dapat terjadi. sesuai dengan riwayat pasien dan riwayat pengobatan sebelumnya (b) menjalankan satu atau lebih penilaian skala mood standar (Skala Melankolia dan Mania BechRafaelsen. tergantung pada adanya komorbiditas. Studi ini telah disetujui oleh komite etik penelitian daerah dalam yuridiksinya dimana persetujuan tersebut adalah penting. pasien dievaluasi oleh seorang psikiater yang (a) melakukan pemeriksaan psikiatri. persetujuan tidaklah penting karena subjek telah memberikan surat persetujuan dari awal dan menyetujui penggunaan data dari rekam medis mereka pada saat pasien masuk ke klinik. Onset dari gangguan bipolar didefinisikan sebagai diagnosis yang dicatat pertama kali dari gangguan bipolar atau bila tidak ada. Pada pusat studi Universitas Kedoklteran Poznan. Skala Mania Young) (c) melakukan pemeriksaan fisik (d) mencatat kejadian tak terduga (e) meresepkan intervensi klinis atau farmakologis ketika diperlukan. dan usia. pasien diinformasikan secara keseluruhan mengenai prosedur studi. Sebelum ikut serta dalam studi prospektf kohort. keparahan penyakit. Skala Depresi Hamilton. dan Polandia. nama ditiadakan). Hamilton. Pusat di Halifax mendapatkan persetujuan dari komite etik di Distrik Kapital Penguasaan Kesehatan. Sejak kehadiran pertama pasien di klinik hingga tahun 2004. Pasien-pasien biasanya berkunjung 7-8 kali dalam satu tahun. didefinisikan sebagai gejala pertama yang dicatat . Di pusat Berlin. semua pasien dipantau dalam departemen rawat jalan dari 5 kelompok internasional yang turut berpartisipasi di Halifax. Kanada. Penilaian Pasien Dalam setiap kunjuangan. Nova Scotia. Ottawa. studi telah disetujui oleh komite bioetik Universitas Kedokteran Poznan.mereka telah ditatalaksana secara rutin dengan lithium setidaknya selama 1 tahun dan berusia setidaknya 18 tahun. Kadar lithium dalam darah juga diperoleh. serta semua peserta diminta untuk menandatangani surat persetujuan.

minggu selama dimana tatalaksana akut dengan antipsikotik. gejala yang memerlukan psikoterapi atau psikofarmakologi untuk gangguan afektif akut namun dapat ditangani sebagai rawat jalan digolongkan sebagai derajat 2. Indeks Morbiditas (MI) digunakan pada studi ini sebagai ukuran outcome dan termasuk tingkat keparahan dan durasi tiap episode. Sebagai analisis dan perhitungan MI digunakan rumus berikut: MIdalam 1 tahun = (jumlah minggu derajat 2) x 2 + (jumlah minggu derajat 3) x 3 52 minggu Untuk setiap tahun. Kami disini memasukan gejala dengan derajat 2 dan 3. antidepresan atau antikonvulsan dianggap penting.secara jelas berhubungan dengan gangguan bipolar. MI diperhitungkan untuk semua episode afektif (MI total) dan secara terpisah untuk episode depresi (MIdep) dan episode manik (MIman). Akhirnya. yang didefiniskan sebagai menjaga kadar serum lithium minimal sebesar 0. Pertama kali dikenalkan oleh Coppen dan Abou-Saleh (1982). yang akhirnya memerlukan antara psikoterapi ataupun tatalaksana psikofarmakologis. sebagai tambahan untuk lithium dalam 3 bulan pertama setelah remisi untuk tujuan menstabilkan pasien) atau (b) jika mereka diberikan sebagai tatalaksana akut (contohnya sebagai tambahan dari lithium pada 4 bulan atau lebih setelah terjadi remisi untuk menangani gejala baru). maka dinilai sebagai derajat 2 dan dimasukan . seperti yang diukur menggunakan skala rating mood standar. akan tidak dimasukan dalam analisis statistik (a) jika mereka diberikan obat tersebut sebagai tatalaksana rumatan (seperti. atau antikonvulsan yang diberikan sebagai tambahan selain lithium yang tidak dianggap sebagai medikasi profilaksis. Semua data ini dikumpukkan secara prospektif. pasien diharuskan untuk memperlihatkan pemenuhan yang cukup dalam terapi. Pada kasus yang terakhir disebutkan. Semua rekurensi yang ada dicatat dan digolongkan dalam hal keparahan. antidepresan. dan gejala yang memerlukan untuk rawat inap untuk gangguan afektif akut digolongkan sebagai derajat 3. remisi sendiri didefinisikan sebagai tidak adanya gejala afektif. episode rekuren didefinisikan sebagai adanya gejala yang muncul pada pasien yang sebelumnya telah mengalami remisi. polaritas dan durasi. Untuk dapat tetap mengikuti studi. Tingkat keparahan dinilai dalam segi semikuantitatif menggunakan 3 derajat yang berbeda: gejala yang tidak memerlukan tatalaksana digolongkan sebagai derajat 1. Antipsikotik.5 mmol/L selama masa dokumentasi. Sebaliknya.

Yang terakhir. Sebuah tingkat kemaknaan 5% dijadikan patokan pada uji t berpasangan. (Cary. Analisis Statistik Data yang ada dianalisa menggunakan BDMP (Biomedical Computer Programs) Statistical Software. Kemungkinan maksimum digunakan untuk memperkirakan parameter. Model regresi dengan penilaian berulang adanya ketidakseimbangan dengan matriks kovarians yang terstruktur dipakai disini (modul 5V pada BDMP) untuk menilai dampak terhadap lama terapi untuk MI tahunan (dalam ukuran subjek). Dengan menggunakan metode yang sama. Manfaat utama dengan menggunakan pendekatan ini adalah semua subjek dapat dimasukan tanpa memandang lama rawat pasien. antara 1 hingga 20 tahun) dalam terapi lithium (gambar 1). dan juga penundaan terapi yang ada. Terakhir.dalam indeks morbiditas. Inc. USA) keluaran 8. variabel bebas disini dijadikan model analisis sebagai kovariat. MIdep dan MIman. Seleksi model yang dipakai berdasarkan kriteria informasi Akaike yang telah dioptimalkan (Akaike 1973). dengan nilai repsons terduga yang diekspresikan sebagai fungsi parameter yang linear. Perhitungan secara terpisah dipakai untuk MItotal. dapat dimungkinkan untuk memeriksa dampak dari jumlah episode yang didapat sebelum dimulainya terapi lithium. Hasil Pada penelitian ini. 346 pasien difollow-up dengan rata-rata periode waktu 10 tahun (bervariasi. . dalam MI. tatalaksana dengan obat-obatan dengan salah satu dari ketiga jenis obat tersebut dianggap sebagai profilaksis yang alami. NC.0. Kemaknaan dari variabel bebas diperkirakan dengan menggunakan tes Wald. obatobatan lain seperti benzodiazepin tidak dianggap sebagai medikasi profilaksis tambahan dan tidak ada data mengenai penggunaannya saat data dicatat. Pada semua kasus lain.

total 152 pasien menerima terapi tambahan yang bersamaan dengan terapi utama yakni antidepresan. nilai rata-rata MItotal sedikit menurun (contoh. Garis hitam menunjukkan rata-rata (Standar Deviasi/SD) indeks morbiditas (MI) untuk semua episode afektif. Ratarata usia onset gangguan bipolar adalah 29 tahun. atau MIman pada perjalanan penelitian (lihat Tabel 2). Jumlah peserta bervariasi pada tempat terapinya (Berlin n=151. masa laten antara onset penyakit dan saat dimulainya terapi lithium. Karakteristik baseline pasien tertera pada Tabel 1. Secara keseluruhan. dan Poznan n=71). Hamilton n=14. Rata-rata waktu pemberian terapi yang bersamaan tersebut (satu di antara ketiga kategori yang telah disebutkan) adalah 22.110) selama observasi selama 20 tahun. MIdep. kotak abu-abu menunjukkan jumlah peserta dalam analisis. dari 0. Untuk 346 pasien. 194 pasien tetap diberikan monoterapi lithium selama periode follow-up mereka. .4 minggu selama setahun (Tabel 1). Ottawa n=75. Halifax n=35. atau MIman (lihat Tabel 2). Ditemukan pula hubungan yang signifikan antara jumlah episode sebelum memulai terapi lithium. Hasil dari ukuran regresi yang berulang tidak menunjukkan perubahan pada MI total. dan MItotal. Untuk stabilisasi jangka panjang. MIdep. antipsikotik atau antikonvulsan. terapi lithium dimulai dengan rata-rata selama 10 tahun.Gambar 1 : Indeks Morbiditas selama 20 tahun periode observasi.125 hingga 0.

hanya sedikit yang memiliki waktu observasi yang panjang. Diskusi Pada penelitian ini. atau (4) pasien meninggal. 1989. melakukan penelitian kohort besar mengenai pasien lithium dibandingkan dengan kohort IGSLI. MI tetap stabil pada waktu observasi. Banyak penelitian prospektif sebelumnya mengenai terapi lithium yang memiliki waktu observasi yang singkat (kurang dari 2 tahun). 2001. Pada pasien yang meninggalkan penelitian. Pasien yang dikeluarkan dalam penelitian memiliki satu di antara empat alasan: (1) pasien telah diterapi selama kurang dari 20 tahun di akhir penelitian. penelitian ini berbeda dalam beberapa hal untuk penelitian yang telah menunjukkan stabilitas yang buruk pada pengobatan lithium jangka panjang. 2000). 2001). hingga 20 tahun.). Baldessarini et al. mengkonfirmasi bahwa perjalanan penyakit juga tetap stabil selama kelompok pasien bipolar diterapi dengan lithium profilaksis. Maj 2003) atau 7 tahun (Vestergaard dan Schou 1988).s. misalnya lebih dari 5 tahun (Maj et al.Banyak pasien dikeluarkan dari penelitian selama periode follow-up. Pada penelitian ini. bagaimanapun data dikumpulkan pada waktu yang lebih lama. Tondo dan kawan-kawan menyajikan data yang menyeluruh mengenai perjalanan jangka panjang dari pasien yang diterapi dengan lithium dalam kohort Sardinia (Tondo et al. Sebagai tambahan pada temuan utama. (2) efek samping lithium atau interaksinya dengan obat yang diresepkan untuk keluhan komorbid somatik menyebabkan mereka mengganti lithium dengan agen profilaksis jangka panjang lainnya. Total terdapat 165 peserta yang diobservasi sekurangnya 10 tahun. Sebagai contoh. Memang. Tidak ada hubungan yang ditemukan antara MI dan jumlah episode sebelum memulai terapi lithium atau masa laten antara onset penyakit dan dimulainya terapi lithium. 93 pasien selama sekurangnya 15 tahun. Suppes et al. dan 45 pasien selama sekurangnya 20 tahun. Walaupun penelitian lain dilakukan menggunakan metode kohort dengan waktu observasi yang panjang. semua P values = n. mereka belum berfokus pada stabilitas jangka panjang terapi lithium profilaksis. yakni pusat penelitian Stanley Foundation Bipolar Network (Post et al. Hasil dari . (3) pasien ditukar dengan pasien di luar klinik atau pindah dan hilang untuk difollow-up. indeks morbiditas (MI) pada tahun pasien dikeluarkan tidak lebih tinggi dari pada rata-rata MI tahun-tahun sebelumnya (t test. pusat gangguan mood di Sardinia. 1998.

analisis mengenai rata-rata waktu terapi 6 tahun menunjukkan peningkatan yang besar pada perjalanan penyakit selama terapi lithium jangka panjang dibandingkan dengan periode sebelum terapi lithium dimulai. 2001). Penelitian tersebut menguji apakah kefektifan terapi lithium pada pasien yang terapinya dimulai pada tahun 1980an. Tabel 1 : Karakteristik dasar pada 346 peserta penelitian . lebih rendah daripada pasien yang diterapi pada tahun 1970an. walaupun perlindungan sempurna melawan episode afektif jarang terjadi. masalah stabilitas pasien terapi lithium dari waktu ke waktu tidak ditujukan pada analisis ini (Tondo et al. dibandingkan dengan waktu sebelum dan sesudah diberikan lithium selama 10 tahun (Rybakowski et al. Bagaimanapun. Rybakowski dan kawan-kawan menganalisis kemanjuran terapi lithium jangka panjang. 2001).

pemantauan mereka didasari oleh data yang tidak mengandung informasi apakah pasien melanjutkan pengobatan lithium. manic dan total indeks morbiditas serta beberapa karakteristik perjalanan penyakit. Beberapa penelitian mengevaluasi hasil jangka panjang pada pasien yang memulai penanganan lithium namun dilanjutkan dengan berbagai penanganan selain lithium. penemuan mereka tidak dapat digunakan sebagai referensi mengenai efektivitas penanganan jangka panjang lithium. Penelitian kami tidak mementingkan efektivitas atau keberhasilan lithium. Melalui penelitian ini kita dapat melihat apakah efektivitas penanganan lithium pada pasien yang menjalani pengobatan pada tahun 1980 lebih rendah dari pasien yang memulai pengobatan tahun 1970. Studi yang lebih baru oleh Licht dkk menyatakan hasil yang tidak memuaskan setelah 15 tahun terapi (Licht dkk 2008). Walaupun pasien pada tahun 1970 dipertahankan pada kadar lithium yang lebih tinggi. Sebagai hasilnya. tidak ada pengurangan efektivitas pengobatan yang diobservasi pada kelompok tahun 1980. namun. Kami menggunakan angka indeks morbiditas sebagai tolak ukur . yang keduanya ditunjukkan di literatur.Tabel 2 : Hubungan antara depresif.

Klinik lithium terlibat juga dalam studi ini. Supper dkk 2009). Geddes dkk 2010. yang tidak dapat membandingkan perjalanan penyakit sebelum dan sesudahnya. Gershon dkk 2009). Hal ini dapat dilihat pada penelitian lithium penanganan maintenance selama maksimum 15 tahun pada sampel populasi yang kecil pada studi ini. walaupun indeks morbiditas total stabil selama periode penelitian. Tolak ukur ‘beban penyakit’ yang dapat dibandingkan dengan indeks morbiditas dan menggunakan grafik kehidupan untuk mengkombinasi keparahan dan durasi episode ditunjukakn oleh Backlund dkk pada evaluasi jangka panjang (Backlund dkk 2009) . Dalam hal ini data retrospektif (dari rekam medis pasien) saja tidak cukup. analisa dari angka kekambuhan absolut tidak dapat ditentukan karena adanya pergantian periode studi dari pasien rawat jalan menjadi rawat inap. Terlebih lagi. indeks morbiditas merupakan tolak ukur yang dapat melihat jenis-jenis obat dan perjalanan penyakit dengan tepat.keberhasilan. Goodwin 1999. data ini tidak dapat digunakan untuk penelitian jangka panjang karena tidak dapat membedakan respon yang berbeda-beda. Grof dkk 1995. Gangguan bipolar mempunyai banyak variasi perjalanan waktu dan keparahan episode. dapat disimpulkan bahwa hampir semua pasien sampel yang kami ambil dikategorikan gangguan bipolar menurut definisi yang tradisional maupun yang lebih sempit. (Coryell 2009. Studi ini juga berbeda dengan penelitian lain mengenai indikasi dimulainya penanganan profilaksis lithium. Walaupun tipe analisa ini cocok untuk penelitian singkat yang bertujuan untuk membuktikan keberhasilan dari suatu obat. Viguera dkk 2001. (Berghofer dkk 1996). Tolak ukur seperti relaps atau kekambuhan tidak cukup untuk menganalisa perjalanan penyakit yang menunjukkan perbaikian klinis namun tetap mengalami episode gejala sehingga tidak dapat disimpulkan sudut pandang pasien yang relevan untuk praktik klinis (Murru dkk 2011). Kebanyakan studi yang dilakukan selama dekade terakhir mengikut sertakan pasien dengan gangguan bipolar yang lebih luas dan pasien dengan pola penyakit yang episodik tidak direpresentasikan secara sistematik. namun mengikuti cara tradisional Kraepelinian untuk mendiagnosa gangguan bipolar. Tohen dkk 2005. banyak studi yang lebih baru menganalisa bawah penggunaan episode time-to-new atau time-to-new rehospitalization atau angka kekambuhan sebagai tolak ukur utama untuk mengukur efektivitas jangka panjang (Bowden dkk 2003. karena indeks morbiditas memerlukan follow-up prospektif untuk mendapatkan data yang valid. Hasilnya.

Hal ini jelas memiliki potensial untuk mempengaruhi.2003a. kami menginklusi latensi dari terapi profilaksis dalam analisis kami. dan pada penelitian lain. Kleindienst dkk 1999). seperti yang dilihat diatas. Dua ulasan yang terbaru mendukung penemuan kami mengenai efektivitas profilaksis lithium yang tidak berkurang dengan seiringnya waktu (Burgess dkk 2001. Model regresi Cox dapat memberikan deskripsi yang lebih akurat mengenai penyakit kronis ini karena terfokus pada kekambuhan multipel dibanding dengan kekambuhan yang pertama (Pfennig dkk 1010) Hasil analisa ini diambil dari beberapa studi dari kelompok peneliti yang sama dan sebagian dari data pasien yang sama. Pertama. indeks morbiditas tampak sebagai tolak ukur paling akurat untuk mendeskripsikan penyakit kronis dan merupakan teknik yang lebih tepat dibanding analisa survival. Baethge et al. Seperti pada penelitian jangka panjang lain. Lebih . dan preferensi pasien individual. Baldessarini et al. 2003b.Kesimpulannya. dan menurun selama periode observasi. gejala mana yang dinilai sebagai derajat 2. Berghofer dkk memakai indeks morbiditas untuk melaporkan respon jangka panjang pada pasien bipolar setelah maksimal 15 tahun. 2003). tingkat keparahan dari episode mungkin telah dinilai secara berbeda di berbagai pusat penelitian karena penggunaan ambang gejala yang berbeda untuk dimulainya suatu terapi. Selain itu. pada pasien dengan jumlah sampel yang sedikit. Namun. seperti analisis yang dilakukan saat ini. Pada kedua penelitian. dengan berbagai negara dan budaya yang terlibat. Untuk alasan ini. pasien yang menerima terapi lebih dari 20 tahun ditangani oleh sejumlah besar terapis dengan tingkat pelatihan yang berbeda-beda. Terdapat beberapa kontroversi mengenai apakah jangka waktu antara onset penyakit dan dimulainya terapi profilaksis (misalnya. mungkin telah diatasi dengan tradisi yang serupa untuk diagnosis dan terapi oleh seluruh pusat penelitian yang berpartisipasi pada penelitian ini. yang termasuk subjek dari penelitian saat ini. pengaruh yang telah disebutkan di atas. latensi) dapat mempengaruhi respon pasien terhadap terapi jangka panjang (Franchini et al. penelitian terbaru lainnya belum menunjukkan hubungan apapun antara hasil negatif dan latensi (Baethge et al. pemilihan terapi mungkin bervariasi bergantung pada berbagai faktor seperti sistem kesehatan. Namun. selama kurang lebih 20 tahun. keparahan dan durasi kekambuhan lebih stabil. Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan metodologi. fasilitas regional yang tersedia. 1999).

seperti gangguan kognitif atau gangguan afektif. analisis ini tidak menghitung gejala afektif yang telah dinilai sebagai derajat 1 (misalnya. . Dengan demikian. hasil kami tidak dapat diterapkan pada populasi umum pasien. Dari total 346 pasien. Karena penelitian ini bukan merupakan investigasi epidemiologi dengan sampel yang representatif untuk pasien bipolar. Keempat.4 dari total 52 minggu (lihat Tabel 2). Kedua. Tampaknya tidak mungkin bahwa memasukkan gejala derajat 1 pada analisis akan secara signifikan mempengaruhi stabilitas jangka panjang yang ditunjukkan oleh MI. pusat penelitian setuju mengenai konsep terapi yang ada bahwa memberikan preferensi pada monoterapi lithium bila memungkinkan untuk menghindari efek samping dan drug induced cycling. Penggunaan ko-medikasi lebih tinggi pada penelitian jangka panjang lain. beberapa penelitian telah dilakukan untuk menilai gejala subthreshold interepisodic. setiap center specific effect mungkin relatif kecil.khusus lagi. untuk sebagian besar. bias seleksi harus diasumsikan. Hal ini menunjukkan bahwa perjalanan penyakit pada subjek yang meninggalkan penelitian tidak lebih buruk dari mereka yang melanjutkan terapi lithium. Namun. pusat penelitian yang berpartisipasi dalam penelitian ini merupakan klinik akademik khusus outpatient. Ketiga. yang menunjukkan bahwa pasien dengan perjalanan penyakit yang berat tidak mungkin di over-representasikan. Kesimpulannya. Seorang mungkin berpendapat bahwa menganalisis hanya pasien yang tetap pada terapi lithium akan menyebabkan seleksi terhadap stabilitas yang lebih tinggi. perlu dicatat bahwa rata-rata MI pada pasien yang drop out tidak lebih tinggi selama follow up pada tahun terakhirnya dibandingkan tahun-tahun sebelumnya. Selain itu. tidak terdapat perbedaan pada MI diantara pusat-pusat penelitian. 152 pasien (44%) memiliki rata-rata periode ko-medikasi 22. karena non-responden mungkin beralih ke pengobatan jangka panjang lain atau terapi lain. dan subjek ini tidak di follow up. Akhir-akhir ini. gejala yang tidak membutuhkan terapi tambahan). sejumlah besar pasien drop out dari penelitian sebelum menyelesaikan 20 tahun pengobatan. juga tidak mungkin untuk sepenuhnya menerapkan hasil kami pada praktek psikiatri rutin. menangani pasien yang membutuhkan jumlah perawatan yang lebih tinggi dari rata-rata. Perlu dicatat bahwa penggunaan obat tambahan pada sampel kami cukup rendah.

Seorang pasien mungkin menunjukkan MI yang lebih tinggi dari pasien lain selama terapi lithium.125 mungkin menghabiskan 15 hari di rumah sakit (derajat 3) dan mungkin tidak menunjukkan beban penyakit selama periode 1 tahun.Sebagai pertimbangan akhir. data yang membandingkan pre. ICD-9. harus ditunjukkan bahwa MI tidak sepenuhnya mencerminkan efek dan manfaat dari lithium pada pasien individual. jika tidak. . Untuk menunjukkan keuntungan individual.dan post-terapi MI akan berguna. Sebagai contoh. pasien dapat menerima hampir 23 hari terapi disamping lithium untuk gejala afektif tanpa menghabiskan waktu di rumah sakit (derajat 2). Kesimpulan Hasil kami menunjukkan bahwa pasien yang memenuhi kriteria gangguan bipolar baik menurut ICD-8. Tetapi. dan DSM IV memiliki perjalanan penyakit yang stabil selama terapi lithium jangka panjang. tetapi mungkin mengalai reduksi yang lebih besar pada morbiditas afektifnya setelah memulai terapi. pasien dengan MI 0. menilai efektivitas awal dari terapi lithium bukan merupakan fokus utama dari analisis kami.