You are on page 1of 6

Lipoprotein (a) Sebagai Penyebab Potensial Faktor

Genetik dari Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah
Sebuah dasar pemikiran untuk meningkatkan pemahaman dalam
patofisiologis dan mengembangkan target terapi.
Sotirios Tsimikas, MD,* Jennifer L. Hall, PHD†
La Jolla, California; and Minneapolis, Minnesota

Beberapa studi terbaru menyatakan peningkatan bukti bahwa lipoprotein (a) [Lp(a)] merupakan
penyebab potensial, genetik, dan faktor risiko bebas untuk terjadinya penyakit jantung dan
pembuluh darah (CVD). Lp(a) sebanyak 25 mg/dl muncul pada 30% orang kulit putih dan 6070% pada kulit hitam. Lp(a) terdiri dari apolipoprotein B-100 dan apolipoprotein (a) [apo(a)].
Kadar lp(a) di sirkulasi dipengaruhi oleh LPA gen tanpa pengaruh diet atau efek lingkungan,
mempengaruhi risiko CVD sepanjang hidup pasien. Studi klinis terbaru, metaanalisis, dan studi
Mendelian, dimana kadar Lp(a) secara acak mencapai
Recent clinical outcomes studies, metaanalyses,
and Mendelian randomization studies, in which randomization of Lp(a) levels is achieved through the
random assortment of LPA gene variants thereby removing confounders, have shown that genetically determined
Lp(a) levels are continuously and linearly related to risk of CVD. Saat ini, patofisiologi Lp (a) belum

dimengerti secara menyeluruh, dan target terapi secara spesifik untuk menurunkan kadar Lp(a)
belum tersedia. Jurnal ini memberikan dasar pemikiran untuk meningkatkan usaha penyelidikan
klinis dan dasar untuk pemahaman lebih lanjut tentang patofisiologi Lp(a) dugaan menurunkan
kadar Lp(a) akan menurunkan risiko CVD. Pertama, sebuah pemahaman rinci tentang sintesis
dan eksresi Lp(a) belum disadari. Kedua, beberapa mekanisme dari atheroginesitas yang
diketahui sangat luas, tetapi kontribusi relatif masing-masing belum diketahui. Lp(a) mungkin
berupa aterotrombotik yang melewati separuh LDL tetapi melewati apo(a) juga, termasuk
but also through apo(a), including its ability to be retained in the vessel wall and mediate proinflammatory
and proapoptotic effects including those potentiated by its content of oxidized phospholipids, and
antifibrinolytic effects. Finally, development of specific Lp(a)-lowering agents to potently lower Lp(a) will allow
testing of mechanistic hypotheses in animal models and the design of randomized clinical trials to assess reduction
in CVD. A convergence of academic, scientific, pharmaceutical, and National Institutes of Health priorities
and efforts can make this a reality in the next decade. (J Am Coll Cardiol 2012;60:716–21) © 2012 by the
American College of Cardiology Foundation

CVD dimediasi oleh atheroskelorsis yeng terjadi sangat awal pada kehidupan manusia
dan manifestasi klinisnya muncul setelah fase laten yang panjang, integrative, dan kumulatif,
mempengaruhi dinding pembuluh darah dengan genetik, lingkungan, kebiasaan, dan faktor risiko
diet. Sebuah tanda dari atherosclerosis adalah inflamasi kronik yang dimediasi oleh respon imun
bawaan dan didapat pada pemindahan akumulasi dari unsur pro-inflamasi. Respon ini
bermanifestasi primer dengan kemunculan makrofag yang teraktifasi, sel T, dan respon hormonal
seperti sitokin inflamasi (1). Walaupun material pro-inflamasi terakumulasi di dinding pembuluh
darah,berubah dan teroksidasi menjadi produk apoB-berisi lipoprotein, menampilkan pola
molekul hubungan berbahaya (2), adalah mediator seperti respon proinflamasi. Tanpa akumulasi
dari perubahan lipid di dinding pembuluh darah, mekanisme inflamasi primer berkontribusi
sedikit untuk manifestasi klinis dari CVD.

Secara luas, terdapat 4 kategori utana dari lipid yang abnormal pada manusia:
peningkatan LDL-kolesterol (LDL-C), penurunan HDL-kolesterol (HDL-C), peningkatan
trigliserid, dan peningkatan Lp(a). Kadar LDL-C, HDL-C, dan trigliserid dipengaruhi oleh diet.
Dengan kontras, kadar Lp(a) di plasma, dimediasi secara besar oleh gen LPA yang diekspresikan
pada kromosom 6q22-23, dengan sedikit sekali pengaruh pada diet (3). Kadar Lp(a) 50 mg/dl
mewakili prevalensi 80% (Nordestgaard et al [4]), yang biasanya dianggap tinggi untuk
biomarker klinis. Namun, kebanyakan studi dan meta-analisis menunjukkan sebuah peningkatan
risiko CVD, dimulai pada kadar Lp(a) 25 mg/dl (5). Diperkirakan kadar Lp(a) sebanyak 25-30
mg/dl yang ada disekitar 30% orang kulit putih, dan 60-70% kulit hitam (i.e. ~100.000.000 orang
amerika). Karena peningkatan kadar Lp(a) muncul saat lahir, maka Lp(a) berkontribusi secara
potensial pada risiko CVD sejak awal mula kehidupan, sesuai dengan faktor risiko genetik
lainnya.
Walaupun angka kematian dari CVD menurun secara signifikan sejak tahun 1960-an,
tidak ada data yang meyakinkan bahwa perkembangan CVD menurun secara proporsi. Risiko
residual diwakili oleh kelainan lipid yang tinggi, dan merupakan kelanjutan fokus untuk
meningkatkan HDL-C dan menurunkan trigliserida. Sesuai dukungan dari studi terbaru dan
paper oleh Helgadottir et al. (6) pada isu di jurnal ini, risiko residual bebas dari Lp(a) yang
memediasi CVD adalah substansial dan merupakan peluang yang sangat besar dan target
potensial untuk terapi guna mengurangi keseluruhan risiko CVD lebih jauh.
Apa yang dimaksud dengan Lp(a)? Lp(a) adalah lipoprotein yang bersirkulasi, terdiri
dari apo(a) yang berasal dari hepar, berikatan secara kovalen dengan apoB, yang mirip dengan
komposisi lipid pada apoB di LDL (7). Pada tahun 1963, Kare Berg (8) melaporkan kemunculan
Lp(a) pada manusia ketika mencari antigen determinan dari tipe darah dengan mengamati
sepertiga plasma pasien bereaksi pada sebuah antiserum dari kelinci yang diimunisasi dengan
LDL manusia. Sejak tahun 1987, Richard Lawn dan rekan (9) menemukan bahwa LPA gen dan
protein apo(a) sangat homolog dengan plasminogen. Plasminogen mengandung 5 kringle dan
daerah protease yang bertindak atas plasminogen aktivasi, yang secara endogen dan terapeutik,
menghasilkan plasmin dan memulai fibrinolisis. Apo(a) memiliki perbedaan penting
dibandingkan dengan plasminogen: 1) apo(a) memiliki sistein yang tidak berpasangan dan
membentuk ikatan disulfat, dengan apoB untuk menghasilkan partikel lipoprotein Lp(a); 2) berisi
protease inaktif yang bekerja secara potensial sebagai inhibitor kompetitif; dan 3) kekurangan
kringle 1/3 dari plasminogen, tetapi mengandung kringle 5 (KV) dan 10 subtipe dari KIV,
dimana KIV-II muncuk di pengulangan multiple (terdapat lebih dari 40 isoform unik),
memberikan perbedaan LPA/apo(a) sebagai satu dari diantara gen/protein yang paling polimorfik
yang alami. Faktanya, 80% pasien memiliki dua perbedaan isoform, yaitu dua ukuran yang
berbeda dari partikel Lp(a) yang bersirkulasi. Menariknya, Lp(a) hanya muncul pada manusia,
kera, dan monyet jaman dahulu, tetapi versi kedua hanya mengandung berbagai salinan ikatan
KIII terhadap apoB meningkatkan pemisahan di European hedgehogs. Hal ini menyatakan
bahwa plasminogen gen secara bebas berubah bentuk 2 kali selama evolusi mamalia untuk
memproduksi bentuk yang serupa dengan apo(a)/Lp(a) di dua grup spesies yang menyimpang
secara luas, kemungkinan mencerminkan psiologik penting, belum mengungkapkan
keuntungannya.
Kadar Lp(a) plasma berbanding terbalik dengan ukuran dari isoform apo(a), yang
menjelaskan hingga 50% variabilitas kadar plasma. Pasien yang warga afrika memiliki 2/3
lipatan yang lebih tinggi dari Lp(a) disbanding nomor yang sama dari KIV-II pada orang kulit
putih, sebuah observasi yang belum secara menyeluruh terjelaskan. Lapisan kedua dari

variabilitas level plasma terisi oleh LPA polimorphis nukleus tunggal (SNPs) yang berhubungan
dengan peningkatan dan penurunan kadar Lp(a) (11,12). Hubungan yang signifikan berada
diantara dua varian LPA, rs10455872 dan rs3798220, meningkatkan kadar Lp(a) dengan risiko
CVD secara primer dimediasi oleh kadar Lp(a) dibandingkan dengan efek independen dari SNPs
(11,12). SNPs ini berkorelasi dengan ukuran isoform apo(a) yang lebih kecil dan jumlah dari
36% total variasi pada kadar Lp(a). Mekanisme yang mendasari SNPs yang akan menghasilkan
peningkatan kadar Lp(a) belum diketahui secara pasti.
Beberapa cara pengukuran kadar Lp(a) ditawarkan oleh beberapa pabrik belum
terstandarisasi secara penuh dan menampilkan beberapa pemeriksaan, termasuk
imunoturbidometri, nephelometry, dan pemeriksaan enzim yang berhubungan dengan
immunosorbent. Hasil pemeriksaan berupa nmol/l menggunakan persetujuan WHO, acuan
standar International Federation of Clinical Chemistry dan Laboratory Medicine apo(a) dengan
kadar 21 KIV dan jumlah 107 nmol/l (13). Pemeriksaan ini mengukur Lp(a) sebagai mol dari
protein apo(a) menggunakan antibody monoclonal spesifik (14), ukuran isoform bebas, akan
memfasilitasi perbandingan selama studi dan metode mana yang lebih disukai. Lp(a) dapat juga
diukur sebagai mg/dl, mewakili seluruh massa dari Lp(a) (lipid protein dan karbohidrat). Dari
data pemeriksaan yang dilaporkan sebagai mg/dl, disamping menggunakan antibody poliklonal
dan ikuran isoform bebas, bias ukuran terikat apo(a) bias terlihat dengan pemeriksaan kalibrasi,
yang secara umum menyatukan contoh plasma yang mewakili semua perbedaan isoform pada
plasma yang diukur. Oleh karena itu, tes ini harus divalidasi dengan standar referensi. Lp(a) juga
dapat diukur sebagai Lp(a) “kolesterol” dalam mg/dl dan diuji menggunakan analisis gradient,
tetapi database yang dipublikasikan untuk nilai prediktif tes ini secara signifikan lebih kecil dari
lainnya. Secara umum, nmol/l dapat dikonversi menjadi mg/dl dengan cara membaginya dengan
2.8, dan kadar Lp(a) “kolesterol” normal ketika mencapai nilai 10 mg/dl. Lihat Koschinsky and
Marcovina (15) untuk melihat lebih detail tentang pengukuran Lp(a).
Apa kontrubusi dari Lp(a) pada risiko genetik dari terjadinya CVD dan
aterotrombisis secara spesifik? Penelitian dari Helgadottir et al. (6), meliputi hampir 45.000
pasien, diterbitkan dalam jurnal edisi ini, menunjukkan bahwa varian LPA rs10455872 dan
rs3798220, didefinisikan sebagai skor risiko LPA dengan menggabungkan efek mereka,
berhubungan dengan angiografi, ditentukan sebelumn timbulnya penyakit ateri koroner, penyakit
arterial perifer, aneurisma aorta, dan stroke iskemik subtype atherosclerosis arteri besar. Efek ini
hadir di orang kulit putih dan juga orang Afrika-Amerika, yang merupakan area kontroversi (16).
Berbeda dengan efek anatomi keberadaan CVD, tidak ada pengaruh SNP ini pada
trombosis vena atau aterogenesis awal yang diukur dengan ketebalan intima-media karotis,
menunjukkan bahwa sebagian besar efek Lp (a) adalah pada pengembangan plak dan
destabilisasi dibandingkan dengan trombosis. Tidak terdapat efek juga dari varian LPA pada
subtype stroke iskemik, kardioemboli, penyakit pembuluh darah kecil, atau aneurisma
intracranial. Namun, seperti ditulis oleh penulis (6), penelitian ini mungkin kurang kekuatannya
untuk mendeteksi signifikansi dalam kelompok-kelompok ini. Akhirnya kadar Lp(a) tidak
diukur, yang berguna untuk mencari tahu pengaruh SNPs pada kadar Lp(a) dan mengetahui
masing-masing efek pada risiko terjadinya CVD.
Dalam beberapa tahun terakhir, berbagai penelitian menunjukkan peningkatan kadar
Lpa(a) secara bebas dan linear diprediksi akan mengalami CVD di masa depan. Sebagai contoh

di Copenhagen City Heart Studies, pada 42.000 subjek dengan 15 tahun follow-up menggunakan
pendekatan random Mendelian, kadar Lp(a) berhubungan dengan jumlah apo (a) KIV-II yang
ditentukan secara genetik, dengan sebuah hubungan terbalik antara penurunan jumlah KIV-II
repeats di gen LPA dan peningkatan kadar Lp(a) plasma. Pada gilirannya, peningkatan kadar
akan berhubungan secara terus-menerus terhadap risiko terjadinya infark miokard.
with an inverse association between decreasing number of KIV-II
repeats in the LPA gene and higher plasma Lp(a) levels. In
turn, higher levels were continuously related to risk of
myocardial infarction. Although Mendelian randomization
studies are not a proxy for randomized controlled trials in
proving causality, they provide supporting evidence for a
potential role of Lp(a) as a risk factor for CVD.

Kesenjangan apa yang terjadi di kedokteran klinis dan dasar pemikiran untuk
mengembangkan terapi bertarget dan spesifik untuk menurunkan kadar Lp(a)
plasma? Meskipun data klinis yang digunakan cukup kuat, hasil uji klinis acak yang
menurunkan kadar Lp(a) untuk kepentingan klinis belum dilakukan. Karena tidak ada agen
spesifik dan efektif yang tidak mempengaruhi lipoprotein lainnya, tidak mungkin untuk
menguji hipotesis ini tanpa pengembangan agen penurun Lp(a). Seperti telah diketahui,
niacin dan esterogen dapat menurunkan kadar Lp(a) hingga 30%, tetapi statin tidak
memiliki efek ataupun meningkatkan kadar Lp(a), kadang-kadang secara signifikan. Data
terbaru menunjukkan bahwa inhibitor Cholesteryl Ester Transport Protein (CETP), thyroid
mimetic, inhibitor PCSK9, aspirin, dan antisense oligonukleotida pada apoB, mipomersen,
kadar Lp(a) rendah. Bagaimanapun, si semua penelitian, kadar Lp(a) dapat menurun pada
hubungannya dengan perubahan lipoprotein lain. Pada Women’s Health Study, pembawa
varian LPA rs 3798220 memiliki risiko kardiovaskular dua kali lipat, dan memiliki keuntungan
lebih dari aspirin dibandingkan dengan yang bukan pembawa (30). Selain itu, mekanisme
dasar dari agen penurun kadar Lp(a) belum sepenuhnya diketahui. Kami baru saja
menunjukkan bahwa antisense oligonukleotida spesifik diarahkan kepada KIV-II repeats
menurunkan apo(a) mRNA dan kadar apo(a) plasma sebesar 85% pada apo(a) transgenic
tikus, dengan efek minimal antisense nukleotida
antisense oligonucleotide in which a mechanistic understanding
of its action is known or other specific Lp(a)lowering agents such as farnesoid X receptor agonists (31)
will ultimately allow the testing of the hypothesis that
elevated Lp(a) levels can be lowered substantially with
concomitant reduction of cardiovascular events. The design
of such a study would have to take into account LDL-C
levels and other risk factors, but can be proposed and should
be feasible with more specific and powerful Lp(a)-lowering
agents. Initial potential subjects for such a trial could be
patients with elevated Lp(a) (_25 to 30 mg/dl) and acute
coronary syndromes that have high recurrence of repeat
events, patients with familial hypercholesterolemia who
generally have concomitantly high Lp(a) levels, more difficult
to control LDL-C, and are at high risk for CVD events,
and patients with mixed dyslipidemias and strong family
history of CVD and patients with high Lp(a) and recurrent
events despite maximal tolerated therapies. In conjunction
with clinical trials, further validation of methodologies and
standards in measuring and reporting Lp(a) are needed to
optimize comparisons among studies (14). The recent
recommendations of the European Atherosclerosis Society
Consensus Panel (4) have suggested screening for elevated
Lp(a) in those at intermediate or high CVD/coronary heart
disease (CHD) risk, a desirable level _50 mg/dl as a
function of global cardiovascular risk, and use of niacin for
Lp(a) and CVD risk reduction. The latter 2 suggestions
may be seen as controversial, as the evidence for niacin is
only available from retrospective analyses, and the proper
target for Lp(a) levels has not been established, but they
provided a framework for ongoing debate and awareness of
Lp(a) as a potential CVD risk factor. The National Lipid
Association (32) has also recently provided a consensus
document on screening moderate to high-risk patients for
elevated Lp(a) levels. The recommendations of both of
these societies will broaden the discussion of the role of
Lp(a) in clinical care to detect and treat patients at risk and

in investigational efforts to develop novel therapeutic agents.
Kesimpulan

Perjalanan Lp (a) sebagai lipoprotein klinis yang relevan selama 50 tahun terakhir
telah berkembang dari sebuah determinan antigenik golongan darah, untuk faktor
risiko kardiovaskular yang diduga, independen, dan penanda risiko genetik dari
CVD. Tahap berikutnya adalah untuk menguji penyebab sebagai faktor risiko
dengan meningkatkan pemahaman fungsi biologis, perkembangan dan terapi
spesifik untuk menilai pengurangan terjadinya penyakit kardiovaskular dan risiko
residual. Kami mendesak peningkatan upaya untuk mempelajari atherogenicity Lp
(a) dengan akademik dan
komunitas ilmiah, dukungan hibah oleh Institut Nasional Kesehatan dan American
Heart Association, dan investasi oleh industri farmasi. Kami berharap pada hari
ketika semua gangguan lipoprotein akan memiliki terapi yang efektif untuk
meningkatkan kualitas perawatan bagi individu dan menurunkan risiko CVD.