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11/05/2011

PROTÓTIPO

QUÍMICA
FARMACÊUTICA I
AULA 5

Primeiro tipo ou exemplar original,
modelo.
Diz-se
do
composto
originalmente identificado que apresenta
atividade farmacológica in vivo.

Profa. Ms. Paula Cristina Rezende Enéas

ANÁLOGO
Composto cuja estrutura química é
relacionada a um outro, podendo
manifestar respostas farmacológicas
distintas.

RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE
(REA)
Compostos com estruturas semelhantes tendem a
possuir a mesma atividade farmacológica.
Geralmente, exibem diferenças de potência e de efeitos
indesejáveis e, em alguns casos, de atividades diferentes.

O que é relação estrutura atividade?
Diferenças na atividade que estão
relacionadas à estrutura da
molécula do fármaco.

RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE
(REA)
Estuda as alterações estruturais moleculares
que podem ser realizadas para ampliar a
utilidade dos fármacos.
Estudos realizados por pequenas alterações na
estrutura de um protótipo, seguidos de testes
em que se observa os efeitos biológicos de tais
modificações químicas.

RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE
(REA)
Estudo das relações estrutura-atividade
de um protótipo e de seus análogos pode
ser usado para determinar as partes da
estrutura do protótipo que são
responsáveis por sua atividade biológica.

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. para o efeito farmacológico desejado” OU SEJA.11/05/2011 GRUPO FARMACOFÓRICO “ conjunto de características eletrônicas e estéricas que caracterizam um ou mais grupos funcionais ou subunidades estruturais. parte molecular do fármaco essencial à atividade desejada Barreiro & Mansour Fraga Vermelho – ácido carboxílico Azul – éster Verde . Clorpromazina Clomipramina antipsicótico antidepressivo Substituição do átomo de S pelo –CH2-CH2- 2 .grupo fenila RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE (REA) RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE (REA) As relações estrutura-atividade são determinadas fazendo-se pequenas alterações na estrutura do protótipo + Avaliação do efeito que isto teve sobre a atividade biológica. portanto. necessários ao melhor reconhecimento molecular pelo receptor e..

Tanto o fármaco quanto o receptor podem ter suas conformações alteradas e mudança na orientação de grupos químicos. 3 . Cortisol Prednisona Modelo chave-fechadura: representação parcial da realidade. Cortisol (protótipo): hormônio corticosteróide produzido pelas supra-renais Prednisona (análogo): fármaco corticóide sintético Prednisona é 30 vezes mais potente que o cortisol. Koshland introduziu os aspectos dinâmicos que governam o reconhecimento de um fármaco por um receptor. FATORES ESTEREOQUÍMICOS E CONFORMACIONAIS Volume molecular do ligante Distâncias interatômicas Arranjo espacial entre grupamentos aspectos fundamentais na compreensão das diferenças na interação fármaco-receptor. TEORIA DO ENCAIXE INDUZIDO O ligante pode induzir uma mudança conformacional no receptor para permitir uma interação mais favorável entre os dois. Aspecto fundamental na interação fármacoreceptor = acomodamento conformacional recíproco no sítio de interação (receptor). Flexibilidade conformacional de proteínas e ligantes: teoria do enxaixe induzido Modelo chave-fechadura: considera o ligante e o receptor como entidades rígidas.11/05/2011 RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE (REA) FATORES ESTEREOQUÍMICOS E CONFORMACIONAIS Envolvidos no reconhecimento molecular sítio receptor e fármaco. As interações fármaco e receptor apresentam características tridimensionais dinâmicas. Teoria do encaixe induzido.

11/05/2011 TEORIA DO ENCAIXE INDUZIDO Flexibilidade das estruturas dos ligantes e dos receptores é responsável pelo fato do mesmo ligante ser capaz de ligar-se a diferentes subtipos de receptores. diferem no arranjo espacial tridimensional dos grupos ou átomos. Interação com receptores Receptor nicotínico Exemplo: acetilcolina Receptor muscarínico TEORIA DO ENCAIXE INDUZIDO ESTEREOISOMERISMO CONFIGURAÇÃO ABSOLUTA • Compostos em que as ligações dos átomos obedecem à mesma ordem mas tem geometrias diferentes. • Característica comum é o átomo de carbono ligado a 4 átomos ou grupos de átomos diferentes (carbono quiral). 4 . ou seja. Eles não são superponíveis. • Molécula quiral e sua imagem especular são chamados enantiômeros. • Molécula quiral são aquelas que não podem ser superpostas às suas imagens especulares. • Isômeros configuracionais: diferem apenas no arranjo espacial dos átomos.

CONFIGURAÇÃO ABSOLUTA O perfil biológico diferente de substâncias quirais foi pioneiramente racionalizado por Easson e Stedman (1933). • O enantiômero de um fármaco pode ser ativo e o outro inativo.. onde a quiralidade passou a ter destaque. Caso talidomida. que propuseram que o reconhecimento molecular de um ligante. • Utilização da forma racêmica da talidomida. 5 . Caso talidomida.. deveria envolver a participação de pelo menos três pontos..11/05/2011 CONFIGURAÇÃO ABSOLUTA • Exemplo: •Analgésico e antiinflamatório.. • Fundamental a investigação do comportamento de fármacos quirais antes de sua liberação para uso clínico. •2 estereoisômeros (S)-ibuprofeno é ativo e (R)-ibuprofeno é inativo • Fármaco comercializado é na forma racêmica. CONFIGURAÇÃO ABSOLUTA • Enantiômeros na maioria das vezes possuem apenas uma forma com ação farmacológica correta. menos ativo ou tóxico. que apresente um simples carbono assimétrico pelo bioreceptor. • Enantiômero S induz teratogênese (focomelia) e enantiômero R responsável pelas propriedades sedativas e analgésicas. Caso talidomida • Marco no desenvolvimento de novos fármacos.

exceto o desvio da luz polarizada. redução de sua afinidade e atividade intrínseca. podendo promover respostas biológicas distintas. • Pode repercutir diretamente no reconhecimento do fármaco pelo receptor devido as diferenças de arranjo espacial dos grupos envolvidos nas interações com o sítio receptor implicando em perda de complementaridade e. consequente. CONFIGURAÇÃO RELATIVA • Configuração relativa: isomeria geométrica cis/trans. CONFIGURAÇÃO ABSOLUTA Porque enantiômeros com as mesmas propriedades físico-químicas. Distômero: ações terapêuticas reduzidas ou ausentes. podem possuir respostas farmacológicas distintas? Decorre da natureza quiral dos aminoácidos. ligação de H e íondipolo (amina ionizada em pH fisiológico).11/05/2011 CONFIGURAÇÃO ABSOLUTA O reconhecimento do outro enantiômero correspondente pelo mesmo sítio receptor não seria tão eficaz devido a perda de um ou mais pontos de interação complementar. Receptores β-adrenérgicos CONFIGURAÇÃO ABSOLUTA A interação entre os enantiômeros com receptores quirais leva a complexos de fármaco-receptores que apresentam propriedades físico-químicas diferentes e energias diferentes. Eutômero: ações terapêuticas. Enantiômero S – reconhecido por 3 pontos de interação: hidrofóbico. que constituem a grande maioria dos receptores e que se caracterizam como alvos-terapêuticos “oticamente ativos”. 6 .

Apresenta atividade estrogênica 14 vezes menos potente que aquela do derivado trans correspondente 7 .11/05/2011 Trans-dietilestilbestrol: ESTRADIOL: ATIVO HORMÔNIO NATURAL INATIVO Estrogênio sintético Cis-dietilestilbestrol = distância entre os grupos farmacóforos inferior à necessária ao reconhecimento pelo receptor .