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Lus Mara Zeher

Mara Zorrilla Zublete

Tratado de
Pscofarmacologa y Neurocienca
Volumen VI
Trastornos de Ansiedad: aspectos neurobolgicos,
mecanismos epigenticos y abordajes teraputicos

Luis Mara Zieher


Mara Zorrilla Zubiiete

Tratado de
Psicofarmacologa y Neurociencia
Volumen VI
Trastornos de Ansiedad; aspectos
neurobiolgicos, mecanismos epigenticos
y abordajes teraputicos

ERRNVPHGLFRVRUJ
Editorial Sciens
BUENOS AIRES

T ratad o de p sico fa rm a coLo ga y n e u ro cie n c ia vol. VI: tr a st o r n o s de a n sie d a d


a s p e c t o s neurobioLgicos, n n e c a n ism o s e p ig e n tic o s y a b o rd a je s te rap e tico s
/ L u is M a ra Z ie h e r ... [et.aL.]; d irig id o p or L u is M a ra Z ie h e r - la ed. - B u e n o s
A ir e s : Sc ie n s, 2012.
128 p. ; 2Ax17 cnn.
I S B N 9 7 8 -9 8 7 -2 7 3 7 0 -3 -0
1. P sic o fa rm a c o lo g a . 2. F a rm a co lo ga . 3. N e u ro lo ga . I. Zieher, L u is M a ra
II. Zieher, L u is M ara, d ir
C D D 615.1

P R IM E R A EDICI N
N O V IE M B R E D E 2012

IM P R E S O EN A R G E N T IN A
Queda hecho el depsito
que establece la Ley 11.723
IS B N 9 7 8 -9 8 7 -2 7 3 7 0 -3 -0
2012, Editorial Sciens S.R.L. d)
Juan F. Segu 3569, 2 "0 ". C.A.B.A.
Tel/Fax: [541114524-9129
www.sciens.com.ar
nfo0 sciens.com .ar

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y 25.6.

ndice

A u t o r e s ............................................................................................................................. 10
P r l o g o ............................................................................................................................. 13
Luis Mara Zieher. Mara Zorrilla Zubilete
D e scripci n de la o b r a ....................................................................................................... 15

1 - N eurobiologa de la ansiedad: endoenotipos y e p ig n e s is ...................................................19


Luis Mara Zieher
2 El p rocesam iento central del m iedo, el rol central de la am gdala, la codificacin
de su m em oria y el m odelo neurocognitivo de ansied ad y d e p re s i n ......................................... 35
Luis Mara Zieher
3 - Oxitocina: regulacin de la ansied ad y el e s t r s .................................................................. A5
Adriana Snchez Toranzo. Federica Hansen
4 - Distim ia y a n s ie d a d .........................................................................................................61
Adriana Snchez Toranzo. Federica Hansen
5 - Oxitocina - V asopresina: el futuro en tra ta m ie n to s..............................................................77
Adriana Snchez Toranzo. Federica Hansen
6 - H a lla zg o s n e u ro im a ge n ol gico s en lo s tra storn os de a n s ie d a d ............................................89
Dario Saferstein
7 - F a rm acologa de d ro g a s a n sio ltic a s ..................................................................................99
Mariano Jos Scolari
8 A c cio n e s cereb rales provocadas p or la s psicoterapias
en los tra storn os de ansied ad y depresivos.
C om p a ra ci n con la terapia fa rm a c o l g ic a ...........................................................................117
Sebastin A. Alvano. Mariana C. Moncaut. Luis Mara Zieher

9
E P rrO R IA L

S C IE N S

Director
Luis Mara Zieher
Mdico.
Ex Profesor Titular y Director del C u rso de Mdico Especialista en Farmacologa.
Ctedra de Farmacologa. Facultad de Medicina. Universidad de Bu e n os Aires (LIBA).
Investigador Principal del Consejo Nacional de Investigaciones Cientficas y Tcnicas
ICONICETI.
Director de la Maestra en Psiconeurofarmacologa. Universidad Favaloro.
Presidente del Comit Independiente de tica para Ensayos en Farmacologa Clnica.
FEFyM.

Editora
Mara Zorrilla Zubilete
Biloga.
Doctora de la Universidad de Bu e n os Aires. rea Farmacologa.
Investigadora Asociada al Centro de Estudios Farmacolgicos y Botnicos iCEFyBO-CONICET].
Docente Autorizada de la

Ctedra de Farmacologa. Facultad de Medicina. Universidad

de Bu e nos Aires lUBA).


Jefe de Trabajos Prcticos de la
Universidad de Buenos Aires (UBA).

10

Ctedra de Farmacologa. Facultad de Medicina.

Autores
Sebastin Alvano
Mdico P siq uiatra Universitario. Facultad de Medicina. Universidad de B u e n o s A ire s
lU BAl. Director y P rofe sor Estable de la M ae stra en Psico n e u rofarm acolo ga de la
U niversidad Favaloro (UFl.
P rofe sor a cargo de Teraputica I. C arre ra de M dico Esp ecialista Universitario en
Psiquiatra [UBAl, Unidad Acadm ica Hospital Moyano.
Su p e rv iso r y Docente. Servicio de P sicopatologa del Hospital R a m o s Meja.
S n io r Mem ber, W P A Educational L ia iso n s NetW ork IW PA E L N ] for Argentina. World
Psychiatric A ssocia tion IWPAI.
Presidente H onorario y M iem bro del C onsejo A s e s o r Perm anente. A so cia cin de
P sicofarm acologa y N eurociencia Argentina [APNAI.
Presidente del Colegio Argentino de psicofarm acologa y N eurociencia [CAPyNl.
Federica Hansen
Mdica Psiquiatra. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires (UBAl.
Mdica de Planta Servicio de Salud Mental. Hospital "Juan A. Fernndez". CABA.
federicahansen0yahoo.com .ar Mario Bravo 729. 2do.A. Ciudad Autnom a B uenos Aires.
Tel: 155-496-6828.
Mariana Moncaut
Mdica Psiquiatra Universitaria. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires UBA).
Coordinadora y Docente. Maestra en Psiconeurofarmacologa. Universidad Favaloro lUF],
Coordinadora de rea del Director y Profesor Estable. Maestra en Psiconeurofarmacologa.
Universidad Favaloro UF).
Darlo Saferstein
Mdico especialista en Medicina N uclear
Mdico Psiquiatra. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires (UBAl.
Presidente del Captulo de Neuroim genes de APSA.
Centro P ET- IMAT y Centro Diagnstico Curie dariosaf20yahoo.com.ar
Adriana Snchez Toranzo
Mdica Psiquiatra. Facultad de Medicina. UBA).
Docente Adscripta en Farm acologa. Jefa de Trabajos Prcticos.

Ctedra de

Farmacologa. Facultad de Medicina. Universidad de B uenos Aires lUBA).


Doctorando en rea de Salud Mental. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires
lUBA).
Consultora en Psiquiatra del Gabinete Psicopedaggico de la Facultad de Medicina.
Universidad de Buenos Aires (UBAl.

K U IT O K IA !. S C ltlN S

Presidente Honoraria del Captulo de Em ergencias Psiquitricas. APSA.


Integrante del Grupo Universitario de Psicofarm acologa, Fundacin de E stud ios
Farm acolgicos y de Medicam entos (FEFyM).
asancheztoranzo0yahoo.com . Junn 969 5 D. CABA.
Tel: (0111 4963-4348/(0111 154-4292935
Mariano Scolari
Farmacutico. Facultad de Farmacia y Bioqum ica (FFyBl, Universidad de B uenos Aires
lUBA).
Hospital Alemn. Servicio de Farmacia.
Ex Becario del Instituto de Investigaciones Farm acolgicas [IN IN F A -U BA -C O N IC ET I y
Docente de la Ctedra de Qumica Medicinal [FFyB. UBAl.

12

P rlogo
La percepcin de los eventos externos e internos que so n potencial o realm ente a m e
nazantes genera la em ocin (ansiedad propiam ente dicha) y su lectura por el cerebro
e m ocion al en form a de sentim ie n to s que son. en buena medida, autom ticos, invo
luntarios e inconscientes (Dam asio).
El procesam iento bottom -up |de abajo hacia arriba) incluye la evaluacin de la calidad
e intensidad del evento am enazante y genera la respuesta top-dow n con intervencin
de re gio nes corticales que tienden a proteger o defender la integridad psico-fsica del
individuo (repuesta alosttica) para finalmente, a lcan zar o re sta ura r el equilibrio
hom eosttico.
Esto se alcanza va p ro c e so s rp id os (am gdala. PFC) y otros m s lentos de tipo p l s
tico que conform an nuevos circuitos de procesam iento, participando los ejes de tipo
neuroendcrino (eje HPA) y neuropptidos hipotalm icos que por va s n e rvio sas y/o
h u m o ra le s regulan la s re sp u e sta s so cia le s (argin in a-vasop re sina y oxitocina).
En este volum en se re su m e n a lg u n o s de los m e c a n ism o s neurobiolgicos involucra
d o s y los f rm a co s m s e m p le a do s en el tratam iento de los tra storn os de ansiedad,
a s com o el rol de lo s procedim ientos p sicoterpicos que coadyuvan al em pleo racio
nal de los psicofrm acos.

Prof. Dr. Luis Mara Zietier


Director

EDITORIAL SCIENS

15

Descripcin de la obra
Captulo 1
Neurobiologa de la ansiedad: endofenotipos y epig n e sis
En este p rim e r captulo s e d e sa rro lla n a sp e c to s g e n e ra le s de la ne u robiologa de la
ansied ad , se detallan lo s endofenotipos. la s co rre la cio n e s g e n -e n to rn o que s o n im p o rta n
te s en la co n fo rm a ci n de lo s fenotipos del tra storn o de ansied ad . A s im is m o , la conducta
m ate rnan te que e s dete rm in an te del fenotipo para el tra sto rn o de ansied ad . Finalm ente,
se aborda la su scep tib ilida d a la a n sie d ad a largo plazo que resulta de una co m b in a c i n de
factores etiolgicos. ge n tico s y a m b ie n ta le s que op e ran en p e ro d o s te m p ra n o s de la vida.
Captulo 2
El procesam iento central del miedo, el rol central de la am gdala, la codificacin de s u m em o
ria y el m odelo neurocognitivo de an siedad y depresin
Este captulo e stud ia el p ro c e sa m ie n to ce n tral del m ie d o y la em o cin que afecta p ro
fu n d a m e n te tanto la conducta c o m o la fisiologa en diferentes e spe cie s. En h u m a n o s, la
lectura de esta e m o ci n g e n e ra d iv e rso s tipos de re sp u e sta s que va n d e sd e el te m or y la
ince rtid um b re h asta la s fo rm a s m s e xtre m a s (terror) en un se ntido de a n g u stia y a n s ie
dad. E l ra s g o de p e rso n a lid a d de alta a n sie d a d e s un factor de vu lnerabilidad im portante
para d e sa rro lla r d epresin, por ello s e d escrib e el m od elo neurocognitivo de a n sie d ad y
d e p re si n y el rol de la am gdala.

Captulo 3
Oxitocina: regulacin de la ansiedad y el estrs
En este captulo s e d e scrib e el rol que cu m p le en la re gu lacin de la a n sie d a d y el estrs,
la oxitocina. un neuropptido que p rom ueve el a p e go de la m ad re hacia la cra. A sim ism o ,
se detallan la s a d a p ta cio n e s n e u ro e n d c rin a s durante el e m b a ra zo y la lactancia, que
in vo lu cran la activacin a nivel enceflico de lo s s is t e m a s oxitocina y prolactina, que a ct
an ate n u a n d o la actividad del eje h ip o t la m o -h ip fisis-a d re n a l IH H A ) y c o m o c o n se c u e n
cia. la re sp u e sta sim p tica ante lo s e stre so re s e m o c io n a le s y fsicos.

Captulo 4
Distim ia y A nsie da d
En este captulo s e aborda la condicin p siq uitrica de d istim ia y c m o prevalece un bajo
u m b ra l dep resivo en donde co m a n d a n la anhedonia. la m elancola, la baja energa, la baja
au to e stim a y el p e sim ism o . Si bien la d istim ia tiene com o rb ilid a d con tra sto rn o por p ni
co. fobia so c ia l y a b u s o de alcohol, la a so cia ci n m s significativa e s con d e p re sin m a y o r
T am bin s e profundiza en la d istim ia a n sio sa que p resenta c a ra cte rstica s diferentes al
otro cuadro, la d istim ia anrgica. A s im is m o , s e d iscu te n p o sib le s tra ta m ie nto s psicofarm a c o l g ic o s y p sico te r p ico s para tratar la d istim ia a n sio sa .

EDITORIAL SClklNS

15

Captulo 5
Oxitocina - V asopresina: el futuro en tratamientos
En este captulo s e d e scrib e n la s ca ra cte rstica s de lo s n e u ro p ptido s c o m o oxitocina
lOXTl y v a so p re sin a [AVP] que intervienen en la regulaci n de diferentes a s p e c to s re lacio
n a d o s con la re gu lac i n de co n d u c ta s de in se rcin so c ia l y cuid ad o de la desce n d e ncia. S e
abord an tam bin, la s in ve stiga cio n e s en h u m a n o s so b re el p osible u s o teraputico de
e sta s n e u ro h o rm o n a s [oxitocina y a n ta g o n ista s de va sop re sin a! en p atologa s p siq u i trica s
que involucran sn to m a s de a n sie d ad so c ia l y dificultad en la interaccin con pares.

Captulo 6
Hallazgos neuroim agenolgicos en los trastornos de ansiedad
En este captulo s e d e scrib e n lo s n o v e d o so s h a lla z g o s n e u ro im a g e n o l g ic o s ob tenid os
en lo s tra sto rn o s de ansied ad . Entre lo s e stu d io s a lo s que s e hace referencia este captu
lo s e p ueden d e sc rib ir a q u e llo s que perm iten una exploracin de la s "e st ru c t u ra s" y a q u e
llo s o tro s que posibilitan la in d a ga ci n de la "fu ncio n alid ad cerebral". En este trabajo se
abord an la s diferentes p atologas in clu id a s dentro de lo s tra sto rn o s de a n sie d ad que exhi
ben y verifican d iv e rso s h a lla z g o s en el ca m p o im age n o lgico. E sto s e stu d io s perm iten
un a sintona fina en la pertinencia d ia gn stica y en la p re cisi n de la s b a s e s n e uro b iolgic a s que contribuyen a d e lin e a r p la n e s te rap u tico s m s a ce rta d o s para cada patologa y
un p ronstico m s especfico.
Captulo 7
Farm acologa de d rog as ansiolticas
En este captulo s e d e scrib e la fa rm a co lo g a del p rin cipal gru p o de f rm a c o s utilizad os
en la teraputica de lo s tra sto rn o s de ansied ad , que so n la s b enzodiazepinas, que se c o m
portan c o m o m o d u la d o re s del receptor G A B A A facilitando la n e u ro tra n sm isi n inhibitoria
ga b a rgica d ism in u y e n d o as. el nivel de a n sie d ad de lo s pacientes. A u n q u e no s o n in o c u a s
la s b enzodiazepinas. m u e stra n g ra n d e s ventajas en cuan to a l efecto ansio ltico y el perfil
de efectos a d v e rs o s c o m p a ra d o s con s u s an te ce sores, lo s barbitricos.

Captulo 8
Acciones cerebrales provocadas por las psicoterapias en los trastornos de an sie d ad y depre
sivos. com paracin con la terapia farm acolgica
En el p resente captulo se detallan la s a c c io n e s de la s p sico te ra p ia s en lo s tra sto rn o s de
a n sie d ad co m p a ra n d o sta s con la farm acoterapia. En su conjunto, en este captulo se
co m e n tan lo s trabajos que d e m u e stra n que el u s o ra cio n al de la m edicacin debe incluir
entre la s diferentes variables, el u so co m b in ad o de terapia fa rm a co lg ica y un p roced i
m iento psicoteraputico.

16

1
Neurobiologa de la ansiedad; endofenotipos
y epignesis
Luis Mara Zeher

Resumen
La ansiedad com o parte de las e m o cion e s exteroceptivas se procesa por m e c a n is
m o s en parte su p e rp u e sto s a lo s de la s e m o cion e s hom e ostticas o interoceptivas.
que reflejan la s condiciones internas del cuerpo (dolor, tem peratura, sed. hambre,
prurito, necesidad sexual).
Tanto la s interacciones com o la s co rre lacio n e s gen -e n to rn o so n im portantes en la
conform acin de lo s fenotipos del trastorno de ansiedad.
La conducta m aternante e s determ inante del fenotipo para el trastorno de ansiedad.
La susceptibilidad a la ansied ad a largo plazo resulta de una com binacin de facto
res etiolgicos. genticos y am b ientales que operan en perodos te m p ran o s de la vida.
Recientes e stu d io s en h u m a n o s dem ostraron que los factores de rie sgo am bienta
les ge n e ra d o re s de cu a d ro s psicopatolgicos en el adulto dependen de la presencia de
variacio nes genticas especficas.

Introduccin

ca s y conductuales com o la evitacin,

Ansiedad

atencin y vigilia, n e c e sa rio s para la

Estado m ental producido por una

adaptacin a condiciones a d v e rsas

am enaza real o potencial


Incluye la ansiedad anticipatoria
E s un com ponente n o rm a l de la expe

La ansiedad com o parte de la s e m o cio


n e s exteroceptivas se procesa por m e c a
n ism o s en parte su p e rp u e sto s a lo s de

riencia hu m an a
E s parte de la s re sp u e sta s fisiolgi

las e m o cion e s hom e ostticas o intero-

EDITORIAL SCIENS

19

LM Ziefeer M 2o n la ZubiMe I I Tratado de (>sicoiarnHcologia y N M O o e n Vobnen VI. Trtstonos de Anedtd: aspedos neurobiolQicos. ntetainos e^e i fco s y aborda^ teraputicos

ceptivas, que reflejan la s con dicio n es


internas del cuerpo (dolor, tem peratura,
sed. ham bre, prurito, necesidad sexual).

e sta d o s co rp ora le s n o rm a le s o pato


lgicos (lAM, EPO C, depresin, etc.)
evocacin de m e m o ria s de alto conte
nido e m o cion al o afectivo.

Acceden a travs del tlam o al rea

3A (sensorio-m otora) y a la nsula d orsa l

L a s e stru c tu ra s corticales reciben vas

y de a h a la n su la anterior (lA) ipsilate-

aferentes de los ncleos talm icos m edio-

ral y. por va s tran scallosale s, a la nsula

d o rsa le s y m ediante m e c a n ism o s top-

anterior derecha, s lo en los hum anos.

down, accionan las re sp u e sta s de la

L o s e stu d io s im a ge n o l g ic o s (fRM N )
d em u e stra n que la activacin de la n su
la anterior derecha se co rre spo n de con
la lectura de la s e m o cio n e s y percepcio

CCA

(corteza c in g u la d a anterior:

valencia afectiva)
C O F (corteza orbito frontral: re sp u e s
ta ejecutiva)

n e s en form a de sentim ientos (Dam asiol,


incluyendo la consciencia del propio yo

La activacin directa de

com o un sentim iento o vivencia se nti

La lA (corteza lm bica sensorial)

mental: self-feeling.

La C C A (corteza lm bica motora)

La percepcin de la ansiedad que ge n e


ra un feeling caracterstico puede ge n e
ra rse a partir de:
eventos exteriores al orga n ism o
FI6URA1
Corteza cingulada

20

generan:
el sentim iento (ansiedad, angustia)
la motivacin afectiva y s u s re sp u e s
tas a u to n m ic a s (taquicardia, su d o ra -

IM Zieher // Mevrobiologa ite U ansiedad: endofenotipos r epignesis

cin, percepcin del latido cardaco, c a m


bios respiratorios, digestivos, urinarios)

la a ctivacin de lo s s is t e m a s n e u -

Corteza cingulada posterior ventral (vPCCl


N o se activa por estim ulacin nociceptiva en un proceso generalizado de rele

ro e n d c rin o s de respuesta al estrs (eje

vancia para el self y no se vincula con la

HPAl.

activacin nociceptiva del M ITN . la que

Corteza cingulada com o se observa en


la (Figura 1).

ge n e ra lm e n te b y p a sse a la P C C y apa ga
la actividad q u iz s por un m e c a n ism o

Corteza medio-cingulada anterior (aM CCl

m ed iad o cognitivam ente. que inactiva la

El m iedo y el dolor se su p e rp on e n en

actividad de esta rea, d ism in u ye n d o la

esta regin, lo que indica su participacin

percepcin g e n e ra l del e stm u lo nocivo,

en la s conductas evitativas con fuertes

y el su frim ie n to se reduce Ifeelingl.

inputs de lo s n cle o s talm icos de la


lnea m edia e in tralam inares (MITNi.

Corteza cingulada posterior dorsal (dPCCl


N o tiene un rol especfico en el proce

Corteza medio-dngulada posterior (pMCCl

sam iento del dolor, ya que puede se r

E sta re gi n no se activa p o r e m o c io

activada tanto p o r e s tm u lo s n o c iv o s

nes. pero p o se e ro b u s ta s re s p u e s ta s

com o inocuos. Dada su adyacencia con la

n ociceptivas. lo que evocara la o r ie n

pM C C . esta rea se vincula con la rpida

tacin e sq u e le to -m o to ra del cu e rp o al

orientacin del cuerpo a lo s e stm u lo s

e stm u lo nocivo p or su vin c u la c i n con

som ticos, con poco o nada que ver con

la s

la em ocin.

re a s

m o to ra s c n g u lo -c a u d a le s.

s in co n te n id o afectivo (au tonm ico) ni


va le n cia e m o cion a l.

En conclusin, el giro cingulad o media


3 a sp e cto s p rincipales del procesam iento

Corteza cingulada anterior p regenual


(pACCl y subgenual (sACC)

del dolor:
Miedo y evitacin avoidancelen la a M C C

La pAC C no e s un centro integrador

D isp la ce r en la pACC

autonm ico com o lo e s la corteza sA C C .

Orientacin esqueleto-m otora en re s

La p A C C se asocia con sentim ientos de

puesta a e stm u lo s nocivos en la p M C C y

felicidad, pero el d isp la ce r durante la

dPC C . la s que se vinculan con el p la n e a

estim ulacin nociva activa la parte ca u

m iento prem otor y tienen poco que ver

dal del p A C C y no la sA C C . La sA C C se

con la se n sa ci n

activa con la estim ulacin por noxas de

ACC: emocin (sACC: integracin visceral)

piel y visceras, involu crn d ose de una

M C C : seleccin de re sp u e sta s

m anera especfica para la p erso n a por

a M C C : m iedo y evitacin

eventos relevantes p e rso n a le s y no por la

pM C C : orientacin y esqueleto-motora

sim p le estim ulacin nociva externa. S el

P C C : orientacin p erso n al

d isp la ce r de un estm ulo trm ico nocivo

d PC C : orientacin visu oe sp acia l

no g e n e ra

e m o c io n a l

vPCC: evaluacin de la auto-relevancia

negativa y personal, no se activa la sA C C .

R S C (corteza retroesplenial): Formacin

una

re sp u e sta

EDITORIAL SCIENS

LM 3eher M Zocria Zubilete / / Tratado de Ncotatnacologa y Neiromda. VoUinen VI. Trastornos i t Ansiedad; aspeaos neurobiolglcos. nttcaiisinos epigenfcos y abordajes teraputicos

de memoria/acceso. N o expuesta a la

condicionan la etiologa de la ansiedad,

superficie del giro cingulado.

tanto en el estado de ansiedad, una


m edida del nivel agu d o o inm ediato de

La activacin por el alerta y la conscien


cia em ocional de la C C A e lA n o s permite:
al prever los efectos de lo s e stm u lo s

ansiedad, com o en la a n sie d a d -ra sg o o


tendencia a largo plazo a m o stra r una
aum entada respuesta ansiosa.

e m o cion a le s con respecto al setf, relevar


el grad o de nocividad del e stm ulo aversi-

Interacciones natura-nurtura en la ansiedad

vo (intensidad, localizacin) y ejecutar las

Tanto la s interacciones com o la s co rre

accio n es va cerebro ejecutivo, tendientes

laciones ge n -e nto rn o so n im portantes en

a rem overlo o evitarlo.

la conform acin de los fenotipos del tra s

com p re n de r o entender las reaccio

torno de ansiedad.

n e s e m o cion a le s del "otro" ante el est

Un p olim orfism o del gene del tra n s

m ulo aversivo y s u s caractersticas d is

portador de serotonina (5HTT) se vincula

p lacenteras en la experiencia subjetiva

con la ansiedad.

del que lo experimenta.

El 32 % de la poblacin porta d os te

La experiencia em ptica ante el dolor


activa en la pareja de la p ersona que
experim enta el dolor (persona am ada) la
C C A e lA.
de

E l 49 % porta un alelo corto y uno


largo de 16 repeticiones (s/l)
E l 19 % porta d o s alelos la rg o s (l/l)

lo que g u a rd a re la ci n con la c a p a
cid ad

los cortos (s/s) de H repeticiones

p e rc ib ir s u

p rop io

c u e rp o

(self-feetin gl

L o s portadores de alelos s/s presentan


altos puntajes de neuroticism o (hostili
dad. ansiedad, d epresin y conductas

vivenciar en uno el sentimiento del otro

hostiles) y bajos puntajes para afabilidad

m ayor volum en de la su sta n cia g ris

(grado de am enidad o agrado) respecto a

(m edida en voxels. fR M N ) en op rculo-IA

los s/l y l/l (Id. en nios). D ado que el

m ayor puntaje en la e scala de a n sie

genotipo s/s tiene una dism in u id a activi

dad de Ham ilton

dad del 5-HTT, con concentraciones altas

El fenotipo determ inante de la s u sc e p

de 5-H T en biofase y aum entada activa

tibilidad a padecer tra sto rn o s afectivos

cin de la am gdala, esto se contradice

(depresin y ansiedad) se conform a en

con el m e c a n ism o de accin de los IS R S

etapas te m p ran a s de la vida y m arcar la

aunque

tendencia del o rg a n ism o a lo largo de su

lo s ra to n e s con k n o c k out 5-H T T

vida para e xp resar ansiedad en re sp u e s

m ue stran un increm ento en conductas

ta a e stm u lo s am enazantes.

de ansiedad

E stos m e can ism o s propios del d esarro

el bloqueo farm acolgico de 5 -H TT en

llo so n controlados por factores genti

las d o s p rim e ra s se m a n a s de vida tam

c o s y am bientales y s u s interacciones

bin incrementa las conductas de ansiedad.

22

LM Z ie her / / N eurobiologa

Esto indica que la m odulacin de la


funcin del S E R T o 5 -H T T d urante el
d e sa rro llo puede tener efectos op uestos
a la m odulacin durante la vida adulta.
E s t o explicara lo s efectos diferencia
d o s que se atribuyen a los I S R S en los
n i o s vs. los adultos, qu izs vin culad os a
diferencias g e n m ic a s?

(3 ansieda d: endofenofipos y e pig neas

HIAA, independientem ente del genotipo


5-HTT
L o s m o n o s criad os en grupos, desde
los 30 d as hasta los 7 m e s e s tienen
increm entados niveles de 5 -H IA A si
p oseen el genotipo s/l
n o rm a le s concentraciones de 5 -H IA A
si el genotipo 5-H T T e s la com binacin l/l

El m altrato infantil severo propio de un

L a s cra s de m a d re s con alta conducta

am biente fam iliar violento se a socia s ig

m aternante (ticking-groom ing y a rch e d

nificativamente con:

b ack n u rsin g tienen m e n o re s conductas

C on d u cta s antisociales

relacionadas con la ansiedad.

T ra sto rno s de conducta

Entrecruzando la s cra s de m a d re s de

Conviccin para o fe n sa s violentas

baja conducta m aternante y ofrecindo

Tendencia a la violencia

s e la s a m ad re s de alta conducta m ater

Y e sta s conductas se asocian com o fac

baja. N o ocurre lo m ism o a la inversa, ya

tor gentico de rie sgo a un polim orfism o

que la s cra s de ratas con alta conducta

nante. el rie sgo de d e sa rro lla r ansiedad

en la regin prom otora del gen para la

m aternante cria d a s por m ad re s de baja

M A O -A de baja actividad metabolizante.

conducta m aternante no presentan, sie n

El a b u so infantil y los eventos e stre sores te m p ran o s se a sociaron con depre

do adultas, con du ctas de a n siedad (resiliencial.

sin (a los 26 aos) en los portadores de


alelos s/s o s/l y no del alelo l/l del gen

T ra n sp la n ta n d o e m b rio n e s de ra tas

del 5-HTT. sin correlacin con el poli

con alta conducta m aternante a m ad re s

m orfism o del gen para M AO -A.

su b stitu a s de baja conducta maternante.


re su lta n

en

c ra s

de

baja

conducta

m aternante y altos niveles de ansiedad.

Conductas maternantes y ansiedad


La conducta m aternante e s d eterm i

Esto su gie re que sim ila re s am b ientes o

nante del fenotipo para el trastorno de

e ntorn os intra y extrauterinos determ i

ansiedad.

nan los ca m b io s plsticos, estru ctu ra le s

En m onos, el alelo corto del gen 5-HTT


se relaciona con altos niveles de 5-H T y
5-HIAA, con a um e n tad a s conductas de
ansiedad.

y funcionales, en los circuitos que proce


sa n la ansiedad.
Si experim entalm ente se confiere alta
conducta m aternante Itickin g-gro om in gl

L o s m o n o s cria d os por s u s propias

a una rata, esto se transfiere de una a

m adres, tienen niveles n o rm a le s de 5-

otra generacin, ge nerand o cra s de baja

EDITORIAI. SCIENS

25

IM Seher M Zocria Zubilete / / Traodo de Psicotatiracologa y Neiroenda. VoUmen VI. Trtstonws de Ansiedad; aspedos newobiolgicos. ntecaii$ino& epigenfcos y abordajes ieraptiikos

ansiedad independientem ente del hecho

g ro o m in g (LG) en la prim era se m a n a de

de que su m adre biolgica fuera de alta o

vida increm entan el recam bio hipocam -

baja conducta m aternante. Esta herencia

pal de serotonina en la s cra s de las

epigentica de la s conductas relaciona

ratas.

d a s con la a nsie d ad subraya la influencia

Va receptores 5HT7 se increm entan

de lo s factores am bientales para rem o-

los niveles de c A M P y PKA. a s com o los

delar lo s circuitos de procesam iento en

de C B P (protena fijadora de C R E B ).

etapas te m p ran a s del desarrollo.

Lo que increm enta (m edido al da 6


p o sn a ta ll

la e xp re si n

d el factor de

Plasticidad dependiente de experiencias en la cromatina

tran scripcin d esign a d o N G F -n du cib le

iM e an e y y col., 2005)

factor (NGFI-A), tam bin conocido como:

L o s efectos del cuidado m aterno n e o

zf-268. krox-24. e g r-1 y zenk

natal tem prano m edido en conductas de

El efecto de la 5HT sobre la expresin

ticking-groo m in g (LG) so n debidos, en

de GR y N G F I-A e s bloqueado por la co n

parte, a ca m b ios en la expresin de un

currente a dm inistracin del oligonucle-

so lo gen. el del GR. de tipo epigentico y

tido antisentido dirigido al R N A m

altam ente perdurables a lo largo de la

N G F I-A

vida de lo s a n im a le s (roedores).
Las

c r a s

de m a d re s

con

del

El exn 1 del gen del G R hipocam pal


alto

LG

de la rata contiene una se cue n cia 17 que


funciona com o prom otora especfica en

m u e stra n :
a u m e n to s significativos del R N A m
para G R y el receptor en hipocam po
aum ento de sensib ilid ad al feedback
negativo por glucocortiocides

cerebro.
En ratas adultas la expresin hipoca m p a l de la s va ria n te s "s p lic e " del
R N A m para G R que contienen el exon 17.

dism inu ci n de los niveles hipotalm ic o s del R N A m para C R F

a um entan por m a n o se o p osnatal o LG


m aterno.

el fenotipo biolgico se revierte c u a n

E l exn 17 contiene una secuencia

do se entrecruzan la s cra s de m ad re s

c o n se n s o

bajo LG a alto LG

a um enta su fijacin dram ticam ente en

fijadora de N G F I-A .

la que

al revertirse los niveles del receptor

las cra s de m ad re s con alto LG co m p a

G R se elim inan la s influencias de las

ra d a s con la s de bajo LG en co nstru ctos

e x p e rie n c ia s

exn ly -lu c ife ra sa + un vector N G FI-A.

a m b ie n ta le s

te m p ra n a s

so b re la s re sp u e sta s del eje H P A al


e str s

La aum entada expresin del N G F I-A no


se aprecia en los adultos hijos de m ad re s

A qu obedecen los efectos del cu id a


do m aterno sobre la expresin de G R ?
El m an o se o y la conducta de tiking-

24

con alto LG. lo que indicara una m odifi


cacin epigentica de la secu e ncia del
exn 17 que alterara la fijacin del N G F I-

I M Z ie tie r / / H eurobiologa de (a ansieda d: endofenob'pos r epignesis

FIGURA 2

Estructura
de la cromatina

Genoma

Eplgenoma
Acetilacin de
la historia y
desmetilacn
del DNA

A. m a n te n i n d o se en la edad adulta
com o

p ro d u cto

de

la

Una de e s a s e n zim a s e s la histona ace-

in c re m e n ta d a

til tran sfe rasa (HATs), que cataliza la ace

interaccin en los p rim e ro s 7 d a s de

tilacin de selectivos a m in o c id o s con

vida N G F I-A con el exn 1y en la s c ra s de

carga positiva (Usina o arginina) en las

m a d re s con alto LG.

co la s de histona que protruyen al DNA.

Esta m odificacin epigentica en la

Esto neutraliza la s c a rg a s positivas de

se cu e ncia del exn 17 altera entonces la

histona y abre la crom atina. facilitando la

fijacin del factor de transcripcin N G F I-

fijacin del factor de transcripcin al

A y no su expresin, y m antiene el efe c

DN A.

to del cuid ad o m ate rn o toda la vida del


anim al.

P o r ello, la acetilacin H3 (Usina) o K9


(arginina) en la histona so n m arcado re s
de actividad de transcripcin gnica.

Epignesis
El

DNA

se

e m p a q u e ta d o

e n cu e n tra
en

la

firm e m e nte

cu b ie rta

de lo s

L a s h iston a -d e ace tila sas (H D A C s) blo


quean la acetilacin de la histona y su p ri

n u c le o so m a s que rodea un ncleo de

m en la activacin gnica. P o r ello, las

protenas b sica s de histonas.

HATs y H D A C s so n re gu lad ore s intracelu-

D N A e histona se configuran por p uen

lares de la expresin gnica. a unque no

tes electrostticos entre h isto n a s (carga

los nicos, ya que la histona puede m od i

positiva) y D N A (carga negativa), lo que

ficarse por p ro c e so s de
Metilacin

regula la expresin gnica.


Esta estructura de la crom atina "c e rra

Fosforilacin

d a" evita o previene la fijacin de los fac

Ribosilacin

tores de transcripcin al D N A y subraya

Ubiquitinizacin

la im portancia que tienen la s e nzim a s


que modifican la interaccin DN A-histona.

La activacin por N T de siste m a s de

EDITORIAL SCIENS

25

IM T U tti M ZotTia Zubilete II Tim n i t Pscofarmacologia y Neuoonaa. Voluwn VI. Trastorros 6 t Anseae; aspeaos neurobMgkm. mKsino$ epigefficos y aboreajes :er3pMtias

se a liz a ci n

in lra c e lu la r e s capaz de

aprendizaje).

alterar la acetilacin de la histona por


e fe c to s

a n n b ie n ta le s

(c o n v u ls io n e s .

Pero e s o s cannbios so n transitorio s y no


explican lo que suce d e en la progranna-

mm 5

Transcrlption

Active

Acelylation
H3K9

i
Inactive
Deacetylation
H3K9

Silenced
Methylation
H3K9

Stanbly
sitenced

26

Methylation
D N A cytosine

LM Z eher / / N ^u ro b io lo g s de la ansieda d: endofnotipos y epignesis

cin perdurable por eventos am bientales

p or actividad de la s D N A -m e til transfera-

tennpranos, por lo que. en e stos casos, se

sa s. P ueden perderse por desm etilacin

postulan otros nnecanism os conno s e r la

pasiva cuand o la s c lu las se replican en

m odificacin del propio ge n o m a a travs

a u se n cia de la s m etil transfe rasas. y no

de la m etilacin del D N A por m etil-trans-

podran perderse en c lu las posm itti-

fe ra sa s que transfieren un metilo de la S -

cas, com o so n la s n e u ro na s que no se

ade nosil-m e tionin a (SA M ) al tom o de

replican, el ca so de la s c lu las p iram ida

carbono en posicin 5 del anillo citosina.

les C A3 en el hipocam po cu yo s recepto

La unin C -C del gru po metilo con el

re s G R quedaran p ro g ra m a d o s para fre

residuo citosina e s covalente, y por c o n si

n ar la actividad del eje H P A y la s re s

guiente. genera una m arca epigentica

p u estas al e str s durante toda la vida de

durable.

d ichas n e uro na s en la s ratas cra s de

S e establece en el perodo tem prano

m ad re s con alto LG.

del desarrollo em brionario y se m antiene

La m etilacin del D N A prom ueve el

FIGURA 4

Hgh LG
DNMT

Low LG
TRENOS in Neurociencies

EDITORIAL SCIENS

27

LM 2 (t r M Z[Ta Zubilele // TraMo de Pscotariracologia y IK u w ie n VoUinen VI. Tcsstenws de Ansiedad: aspean neurobiol^, mecanvs t e i im y aberaies ter^utkK

silenciam ien to gnico por efectos sobre

ra s de crom atina inactiva. E l m odelo de

la estructura de la crom atina o por una

inactivacin de la crom atina por m etila-

m utacin del elem ento de reconocim ien-

cin del D N A est bien establecido y la

to o por m etilacin del D N A en e structu-

estructura de la crom atina puede tam -

FI6URA 5

Annals New York Academy of Sciences


Exon 1, GR Promoter
( 1)

t
Histone

Transparent
signa(

t:.

DNA

E m b r^ j^ )_

Wave of methytation?
(2)

Birth (P l)
No signal

Low LG

Hgh LG
(5,

Conserved

28

Active Targeting

LM Z ie her / / M eurobiologa (te la ansieda d: endofenofipos y epignesis

bin determ inar la m etilacin del D N A en

del prom otor exon

del G R y esto e s

annbas direcciones, o gatillando m etila-

especfico ya que no sucede en la p o si

cin de novo o provocando desm etilacin

cin 3'.

del D N A (pernnitiendo la transcripcin).

5'C p G inhibe la unin del N G F I-A y. por

La m etilacin en la posicin

ende, se silencia la transcripcin del gen


El estado de la crom atina y su grad o de

del receptor GR.

m etilacin forma, entonces, un vnculo

La epim utacin de un residuo sim ple

m o le c u la r a tra v s del c u a l s e a le s

de citosina altera el binding de N G FI-A.

am bientales pueden alterar la m etilacin

perdurando el efecto del cuidado m ater

del D N A en g e n e s especficos de n e u ro

no sob re la expresin hipocam pal del GR

n a s posm itticas. S e g n este modelo, las

al p e rd u rar la a um entada fijacin de

s e a le s a m b ie n ta le s gatillan ca m in o s

N G F I-A y no su expresin en los a n im a le s

ce lu la re s de se a liza ci n que activan

adultos.

factores que actan en "tra n s", reclutan


HATs, llevan a la acetilacin de la histona,

Pueden estos efectos se r revertidos?

abren la crom atina y a um entan la a cce si

La infusin central de ratas adultas con

bilidad del D N A a los age n te s desm eti-

el inhibidor de la H D A C tricostatina A

lantes.

(TSA), increm enta la acetilacin H3. la

Este m e c a n ism o perm itira revertir una

d esm etilacin de la citosina y la fijacin

m arca de m etilacin fuerte por un c a m

de N G F I-A al exn 17 en las cra s de

bio de sim ila r intensidad en la estructura

m ad re s con bajo LG a niveles co m p a ra

de la crom atina. tardam ente en la vida.


C m o se p rogra m a epigenticam ente
la respuesta del eje H P A al e str s?

de la s re sp u e sta s del eje H P A al e str s

M eaney y co labo rad ore sl (2004. 2005)


e n cu e n tra n

que

la

m etilacin

bles a lo s ob se rva d os en la s de alto LG. lo


que se acom paa de una norm alizacin

de

agudo. La infusin de T S A no tiene efec

la

to. en cambio, en la s cra s de m a d re s con

se cu e ncia prom otora exn 17 del gen que

alto LG. Si se increm enta la m etilacin

codifica para el receptor GR en el hipo

del D N A

cam po e s m s alta en la s cra s de ratas

metionina. se elim inan la s diferencias

m a d re s con bajo LG que en la s de alto LG.

entre la s ratas adultas cria d a s por las

Ello ocurre por m etilacin en citosina de

m ad re s de alto LG y la s criad as por

un dinucletido 5' CpG de la secuencia

m ad re s de bajo LG.

infu n d ie nd o p or va central

del N G F I-A , que siem pre est m etilado


en la s cra s de m a d re s de bajo LG y ra ra

C m o acta el cuidado materno sobre la


metilacin de la citosina del gen G R ?

m ente en la s de alto LG.


Si se entrecruzan la s cra s con las

El efecto ocurre entre lo s d as P1 y P 6 .

m adres, se revierten la s diferencias en la

A l da 20 de desarrollo e m b rion ario de la

m etilacin de la se cue n cia 5' CpG dentro

rata (un da antes del nacimiento), el exon

EDITORIAI. SCIENS

29

M Zieber M 2orria ZuMete/ / Tratado te l^brinacologia Y N<vm i& Voliiwfl n Trtsionm de ibBWdad: aspectos newobioldgkos. inecaitsnios

FIGURA 6

HDAC
SAM

TSA

DNMT

NGF1-A

a:
HighLA

Low LG
Dementhylase

SAM
A

Methonine

I 7 est completamente no metilado. Es

u 8 -B r-c A M P que m uestran aumentada

un perodo hiporespondente al estrs,

expresin de GR. hipometilacin del 5

con gran expresin de GR. bajos niveles

CpG dinucletido del N G F I-A en ausencia

de corticosterona y muy altas tasas de

de replicacin celular medida con BrdU.

neu ro g n esis en el Sistem a N ervioso


Central.
Al da P l. el exn 17 aparece metilado

Existe

una

plasticidad

cromatnica

dependiente de experiencia?

en todas las posiciones (5* y 31. pero al

El estatus epigentico del promotor

da P 6 slo aparecen desm etiladas las

exon 17 del gen GR de las cras de

posiciones 5 de las cras de m adres con

m adres con alto LG explican razonable

alto LG y este efecto perdura a lo largo de

mente bien los efectos m aternos sobre la

toda la vida.

expresin del GR hipocam pal y de las

La desm etilacin parece ocurrir va

respuestas al estrs de las cras, pero se

activacin de receptores 5HT7, ya que se

trata de un solo promotor, en un solo

bloquea por antagonistas especficos de

gen. de una nica regin cerebral y. por

dicho receptor, y a travs de c A M P -P K A ;

ende, es solo una prueba de principio,

esto se dem uestra por incubacin de

por ahora slo dem ostrada en roedores.

clulas hipocam pales en cultivo con 5HT

30

LM Z ie her / / M eurobiologa de la ansieda d: endotenotipos y epignesis

Pueden los cam bios epgentcos ocu

n o s resulta, en buena medida, de los


ca m b io s adaptativos del entorno a las

rrir en la vida adulta?


L a s c lu las poseen la s m a q u in aria s de
m e tila c i n -d e sm e tila c i n

pero

no

se

a lte ra c io n e s c re a d a s d elib eradam ente


p or el hombre.

sa b e an si lo s ca m b io s epigenticos

Ad em s, la s resultantes conductuales

e sta b le s p ueden s e r m od ifica do s por

en lo s a n im a le s Ibehavioral ou tco m e si

alteraciones en la estructura crom atni-

son. m s o m enos, resultado directo de

ca. com o e s la acetilacin de la histona u

la propia conducta social. La interaccin

otros p ro c e so s no acetilantes.

gen-e n to rno e s m s construccin que

L o s ca m b io s epigenticos ge ne ra d os

adaptacin. La invencin cultural en el

por la conducta m aternante resultan en

hom bre ha reem plazado a la varianza

ca m b io s adaptativos que se transm iten

gentica com o fuente efectiva de varia

generacionalm ente, lo que contribuira a

cin: la conciencia (co n scio u sn e ss) p er

una tra n sm isi n familiar, en hum anos,

mite a la gente a n alizar y realizar c a m


b io s

de ra s g o s de rie sgo o resiliencia.


E sto s ca m b io s epigenticos pueden se r
p ro c e s o s

in te rm e d io s

d in m ic a m e n te

la s

que

im p rim a n

e x p e rie n c ia s

del

d e lib e ra d o s

(p rem ed itados)

del

entorno se g n los requieran la s situ a c io


nes. con el re su lta d o de que la ad a p ta
cin d el en to rn o al o rg a n ism o ha re s u l

entorno (variable) sob re el ge n o m a (fijo),

tado

resultando en alteraciones estables del

Dubrovsky).

se r

el

m odo

d o m in a n te

(B.

fenotipo que conform an lo que M eaney


d esign a com o plasticidad de la crom atina

Epignesis cromatnca y AD
El e str s crnico en roedores produce

dependiente del entorno.


El epigenom a resultante de la co n d u c

una dow n-regulation de lo s tran scriptos

ta m aterna en el perodo neonatal a p a

III y IV del B D N F. El proceso ocurre por

renta se r m uc h o m s estable que las

aum entada m etilacin (represiva) de la

alteraciones epigenticas que pudieran

histona en los p rom otores del gen. L a s

origin arse por la s circu n sta ncias varia

ratas e stre sa d a s que fueron tratadas con

bles del entorno en etapas ulteriores de

im ipram ina (IMI) crnica m uestran:


1. reversin de la dow n-regulation del

la vida adulta.

B D N F.
2. La m etilacin de la histona en los

Adaptacin o exaptacin?
Adaptacin im plica que si existe un

p rom otores se revierte a acetilacin con


lo que se d e sre p rim e la s n te sis del

problema, existe una solucin.


Pero lo s o rg a n ism o s no slo so lu c io
nan p rob le m as en el ambiente, sino que
tam bin los crean: e s la llam ada exapta
cin: el fenom a conductual de lo s h u m a

B D N F.
3. D e sc e n so de la actividad de la h isto
na deacetilasa 5 (H D A C 5)
A. La expresin aum entada (va vector

EDITORIAL SCIENS

31

IN "U ttx M Zona Zubilde / / TraMo de PsicoianTacologa y Neirociencta. Volimn VI. TrsttnMS de Ansiedad: aspedos nevobiolgtcos. nteoNsmos epigeiifcos y abordajes lerjpuflOK

viral) de H D A C revierte el efecto m olecu

psicopatolgicos en el adulto dependen

lar y conductual (de tipo antidepresivol de

de la presencia de variaciones genticas

la imipramina

especficas.

Potenciales targets teraputicos en


depresin (Nestler et.al., 2006).

Tanto los procedimientos psicoterpicos com o Los IS R S median s u s efectos

Inhibidores de la metilacin de la histo-

ansioLticos por procesos de plasticidad

na e Inhibidores de la deacetilacin de la

que perduran en el adulto y son depen

histona.

dientes de actividad, incluyendo la neu-

Conclusiones

campo.

ro g n e sis en el giro dentado del hipo


La susceptibilidad a la ansiedad a Largo

En cuanto a la atribucin de causalidad

plazo resulta de una combinacin de fac

en los trastornos de ansiedad, interesa

tores etiolgicos, genticos y am bienta

cunta es la magnitud de un efecto que

les que operan en perodos tem pranos de

puede atribuirse a la variacin o cambio

la vida.

de una o m s variables independientes,

Recientes

e stu d io s

en

hum anos

dem ostraron que los factores de riesgo

esto es. el grado de asociacin entre dos


variables (Dubrovsky. 2003).

am b ientales g e n e ra d o re s de cua d ros

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E U r r O R I A L S C IE N S

33

El procesamiento central del miedo, el rol central


de la amgdala, la codificacin de su memoria y el
modelo neurocognitivo de ansiedad y depresin
luis Mara Zieher

Resumen
El miedo es una emocin que afecta profundamente tanto la conducta como la fisio
loga en diferentes especies. En hum anos, la lectura de esta emocin genera diversos
tipos de respuestas que van desde el tem or y la incertidumbre hasta las form as m s
extrem as (terror) en un sentido de angustia y ansiedad. El reconocimiento de que cada
va o circuito al miedo tambin se involucra en respuestas no relacionadas con el
miedo a travs de ncleos hipotalm icos (el hipotlamo es un centro integrador neuro
endcrino metablico), lo que ayudara a entender los vnculos entre el miedo o su per
cepcin alterada en el sentimiento, con otros sistem a s homeostticos.
Si bien la exposicin al estrs tiene impacto considerable en el desarrollo de la
depresin existe considerable variabilidad en la susceptibilidad de los individuos a los
efectos adversos del m ism o. El rasgo de personalidad de alta ansiedad es un factor de
vulnerabilidad importante para desarrollar depresin. L o s sistem a s neurom odulatorios que participan en el procesam iento de los eventos am enazantes producen rpidas
adaptaciones conductuales que pueden reconfigurar redes anatmicamente definidas
en circuitos funcionales diferentes. Esto influencia la funcin cognitiva (percepcin,
atencin, aprendizaje y memoria). Se desarrolla un modelo neurocognitivo por el cual
los individuos que presentan altos ra sg o s de ansiedad son particularmente vulnera
bles a desarrollar depresin cuando se enfrentan con el estrs y la adversidad. Esto
genera una cascada neurocognitiva disfuncional al enfrentar al estrs sustentada en
parte, en alteraciones del eje H PA y prdida de la s interacciones sociales que perm i
ten afrontar las situaciones adversas.

EDITORIAL SC1L\S

35

LM Seker M

2oiti Zubilett I I Traodo de Psico iatna colo^ y N etroM ctL V o lim n Yl. T ristonas de Ansiedad; aspectos n e w o b i o l ^

mecart&mos epQefltcos y abordajes leraputiaB

C uando la hiperactividad am igd alina se cronifica la corteza prefrontal e s incapaz de


m od e rar al cerebro lm bico y por ende e s indispe nsable el u so de la s herram ientas
p sico fa rm a colgicas junto con la s terapias p sico l gica s de b ase cognitiva-conductual
y cognitivo-em ocional.

El m iedo e s una em ocin que afecta

de una inm inente (o pendiente) am enaza

profundam ente tanto la conducta com o

Ithreat] a nuestra supervivencia. Se discute

la fisiologa en diferentes especies. En

- el sentim iento de m iedo o pavor

hu m an o s, la lectura de esta em ocin (el

- su fisiologa subyacente en h u m a n o s

sentim ie n to , se g n

D a m a sio )

g e n e ra

- y si los a n im a le s no h u m a n o s so n

d ive rso s tipos de re sp u e sta s que van

cap ace s de experim entar el m iedo y su

d esd e el tem or y la incertidum bre hasta

sentim iento (1).

la s fo rm a s m s extrem as (terror) en un
sentido de an gu stia y ansiedad.

L a s re sp u e sta s al miedo, s u s redes


n e u ro nales que procesan los m e c a n is

D ive rsa s vas procesan en a n im a le s el

m o s conductuales y fisiol gico s e stu d ia

m iedo innato y el aprendido, todas con

d a s en a n im a le s y s u s h o m o lo ga s en

b ase en el rol central de la am gdala,

h u m a n o s conform an una aproxim acin

a unque los in g re so s a esta estructura

prom isoria para entender el "m ie d o ",

so n diferentes en el ca so del m iedo inn a

que en ne u rociencias se asim ila con la

to (va olfatoria y vom eronasal, con re s

"re sp u e sta al miedo"(3|. A un q u e la rela

puesta de freezing] y en el m iedo a pre

cin entre los m e c a n ism o s fisiolgicos y

d ad ore s que involucra el se ptu m lateral

la se n s a c i n Ifeeling] al m iedo o pavor

colinrgico y la am gd ala m edio basal

en h u m a n o s es. m ayorm ente, in c o n s is

posterom edial y lleva a e strategias de

tente (1).

afrontam iento a a m e n a za s mviles.


La correlacin de e sto s datos obtenidos
de experim entacin anim al, con lo que

En los a n im a le s se diferencia:
- el m iedo innato (estm ulos intrnse ca
m ente am enazantes) y

ocurre en h u m a n o s e s inconsistente, por

- el m iedo aprendido generad o por

ahora, pero se p re sum e que el m iedo a

e stm u lo s neutros que han sido a so c ia

p redadores con participacin del ncleo

d o s con los innatos.

d o rso m edial del hipotlam o ventrom e-

P o r ejemplo: los a n im a le s se protegen

dial (dm V M H ) guarda relacin con los

a si m is m o s de lo s peligros a so cia d o s

ataq ues de pnico en h um anos.

con la presencia de p redadores que evo

El m iedo [fear], pavor, e s un se n tim ie n

can re sp u e sta s innatas de miedo. Sin

to que se experim enta ante la experiencia

em bargo, sim ila re s re sp u e sta s pueden

36

LM Zieher // El procesamKtiIo central del miedo, el rol central de la amgdata, la codificacin de su memoria f el modelo neurocognitvo de ansiedad y depresin

se r provocados por la exposicin a claves

de roedores tienen conexiones directas

o contextos asociados con el predador

con el bulbo olfatorio que convergen en la

(condicionamiento al miedo). L o s estm u

am gdala m edial (MEA) activando parti

los fsicos dainos com o los sh o c k s elc

cularm ente

tricos en las patas o los ruidos intensos

(pvMEA).

subyacen a la s respuestas aprendidas al


miedo (1).

la

parte

posteroventral

El rgano vom eronasal media conduc


tas defensivas al detectar h om logos

Se propusieron durante largo tiempo,

proteicos de ferom onas (Kairom onas)

teoras unificadoras para todos los tipos

que pertenecen a las fam ilias de las pro

de miedos, pero las respuestas al miedo

tenas urinarias (Papes et al. 2010) por

son complejas e involucran a circuitos

ejemplo cuando una rata huele a un gato

m ltiples e independientes que procesan

y su correlato neural (ansiedad) que es

distintos tipos de m iedos en particular


- el miedo al dolor (o sufrir el dolor en
los hum anos)

bloqueado por m idazolam (Me Gregor.


2004) (6 . 7).
La s lesiones de la am gdala medial

- el miedo a los predadores

(MEA) reducen en ratas las respuestas de

- el miedo a los conespecficos (anim a


les de la m ism a especie o congneres)
agresivos.

miedo innatas a la presencia de gatos o


su olor ().
Otras reas am igdalinas (LA y pd BMA)

La am gdala e s un conjunto de ncleos


(o regiones) heterogneos (5):

reciben inputs de reas visuales y audito


rias asociativas por lo que su activacin

- divisin cortical

integra las claves o trazas (cues) no olfa

am gdala cortical

torias al predador (7).

am gdala basolateral (BLA)

L o s inputs vom eronasal y olfatorios a la

am gdala basom edial (BMA)

M E A tambin tienen un rol en deteccin

am gdala lateral (LA)

de conespecficos agresivos en particular

- divisin estriatal

la pdM EA. La proximidad de la s reas pv

am gdala medial (MEA)

y pd de la M E A impidieron hasta hace

am gdala central (CEA)

poco diferenciar el diferente procesa

La s m ayores conexiones de la a m gd a

miento de los predadores y conespecficos.

la corren de la divisin cortical a la

L o s ncleos de la divisin cortical de la

estriatal que conforman la salida mayor

am gdala guardan relacin con la s re s

de la estructura amigdalina.
Diferentes

e stm u lo s

puestas condicionadas o no condiciona

am e n a za n te s

das al miedo aprendido o aprendizaje al

activan y dependen de partes diferentes

miedo (en sentido general) en particular

de la amgdala

la am gdala lateral que a su vez. conecta

- en roedores los estm ulos olfatorios y


vom eronasales que sealan la presencia

directa o indirectamente (BLA) con el


ncleo am igd a lin o

EDITORIAL SCIENS

central (CEA).

El

37

IM 2eiK M ZofTia Zubilete// Tratado de NcotatniKOloga y Nevoenda. Voliinen VI. Trastornos de Ansiedad; aspedos newobiolgtcos. n>ecaiisflio& eptgentkos y abordajes lerpMikos

m apeo

a m igd a lin a s

la a travs del hipotlam o m edial al PAG

m uestra que el circuito del miedo al pre

de

la s

le sio n e s

controlan diferentes cla se s y tipos de

dador y el miedo al dolor son segregados

respuestas al ncleo.

al nivel de los outputs a m igd a lin o s

Codificacin de la m em oria al miedo

IpvM E A y B M A para el predador y C EA

requiere proyecciones de las reas rele

para el dolor).

vantes de la PAG va tlam o a las reas

Todos estos datos indican que la a m g


dala funciona com o un tablero de con m u

asociativas corticales que procesan las


claves contextales incluyendo

tacin \switch boarc que recibe inform a

- COA (corteza cingulada anterior)

cin de los desafos ambientales y su s

- Corteza retroesplenial (RSP)

representaciones intrnsecas, y la canali

- Corteza postrhinal (POR)

za a travs de distintas vas con diferen

En hum anos, las proyecciones a la

tes outputs para predadores o dolor |y

nsula anterior derecha que se relaciona

para predadores conespecficos a gre si

con el sentimiento \feeling] y su percep

vos) (2. 3. A l

cin corporal \self feeling] (10).

Ro abajo de la amgdala:

El hipocampo y la am gdala lateral (LA)

1) L os ncleos am igdalinos centrales

tambin juegan un rol crucial para la

ICEA) que procesan estm ulos dolorosos

m em oria de todos los tipos de miedo (9).

inducen conductas defensivas va su sta n

La

recuperacin

\retrievai]

de

la

cia g ris periacueductual (ventrolateral

m em oria al miedo en relacin a los con

PAG) ifreezing] (9).

textos o claves tanto de predadores como

2) Miedo a predadores: desde LA y

de estm ulos dolorosos involucra tam

parte posterior de la am gdala basom e-

bin el hipocampo y LA. y recluta los m is

dial IpBMA), pv M E A y dm VM H (ncleo

m os ncleos medial hipotalmico y PAG

ventromedial hipotalmico) y la vlP M D

con 2 diferencias

Iparte ventrolateral del ncleo prem am i-

- en el procesam iento del miedo innato,

lar) se conectan con la parte dorsolateral

los inputs vienen del sistem a olfatorio

de la PAG todo en red con los ncleos

accesorio.

anteriores del hipotlamo (A H N - dm VM H


- vIPMD).
3) Miedo a conespecficos o congneres
agresivos: desde p D M E A activa la dm

- en el procesam iento del miedo a pre


dadores se involucra un circuito va se p
tum lateral (colinrgico) y am gdala posteromedial basal am gdala (pBMA).

PAG a travs de un circuito hipotalmico

De lo que se deduce que la m em oria al

que influye M P N -v lM H -P M V que es un

dolor es dom inada por el freezing, m ien

circuito hipotalmico medial que procesa

tras que la m em oria a predadores evala

respuestas a predadores o s u s olores.


En conjunto, todos estos datos d em ue s
tran que vas diferentes desde la a m gd a

38

primero el riesgo como estrategia de


afrontamiento a am enazas mviles.
En hum anos:

LM Zieber // El procesametito central del miedo, el rol central de la amigdaia, la codificacin de su memoria f el modelo neurocognitivo de ansiedad y depresin

- E l m iedo se refiere com o un estado


evocado por un rie sgo inmediato.

en el sistem a nervioso central (S N C I so n


cap ace s de evaluar s u s calidad e intensi

- La a nsiedad al m iedo se describe


com o un sentim iento difuso de p reocu

dad

(p ro c e sa m ie n to

bottom -up, o de

abajo hacia arriba) para g e n e ra r la re s

pacin. aprehe n sin y rum iacin que se

puesta top-dow n (de arriba hacia abajo)

asocia con una a m e naza percibida pero

tendiente a proteger o defender la inte

no existente que se vincula con el contex

gridad psicofsica del individuo (respuesta

to al miedo.

alosttica) y finalmente alcanzar o restau

- La a nsiedad debera involucrar una

rar nuevamente el equilibrio homeosttico.

reactivacin de circuitos de m iedo innato.

En ello intervienen m e c a n ism o s fsicos

- U na excesiva o inapropiada actividad

(rpidos) que involucran la activacin del

en e sto s circuitos llevara a la ansiedad

lo c a s co e ru le u s (LC). la am gd ala y la

patolgica.

corteza prefrontal (PFC l y otros m s len

La existencia de circuitos diferentes en

tos (plsticos) de tipo neuroendcrino

a n im a le s que procesan m iedo y ansiedad

con

vienen con "s a b o r e s " diferentes.

pituitario adrenal (eje HPA).

p articip aci n del eje hipo t la m o

Sab ie n d o qu circuito est preferente


m ente afectado, ayudara a d ise a r la
estrategia farm acolgica o psicoteraputica "a m ed id a " (7. 8 . 9).

Modelo neurocognitivo de la depresin/ansiedad


L o s individ uos con a ltos r a s g o s de
a n sie d a d

d e sa rro lla n

una a u m e ntad a

La estim ulacin de d m V M H en h u m a

reactividad am igd alina que influencia la

n o s genera pnico, lo que su gie re que la

actividad en el hipocam po y la PFC. A la

va del m iedo a p redadores estara invo

inversa, la P F C ejerce una dbil inhibicin

lucrada en los ataq u es de pnico. El

de la funcin am igdalina. Este perfil se

reconocim iento de que cada va o circuito

a com p aa de un aum ento fsico de la

al m iedo tam bin se involucra en re s

actividad del eje H P A y su consecuente

p uestas (Vgr m etablicasl no relaciona

increm ento de los niveles de GC (fsicos)

d a s en el m iedo a travs de n cle o s hpo-

que acrecientan an m s la activacin

talm icos (el hipotlam o e s un centro

a m igd alin a (Figura 1).

integrador neuro endcrino metablicol.

Este patrn de interacciones entre el

lo que ayudara a entender los vnculos

cerebro y el sistem a neuroendcrino se

entre el m iedo o su percepcin alterada

acom paa, en las p e rso n a s con altos

en el sentim iento, con otros siste m a s

ra s g o s de ansiedad, por un patrn cogni-

hom eostticos (por ejemplo, alteracin

tivo

en el m eta b o lism o energtico en lo s

donde se presta m ayor atencin a los

tra sto rn o s del estado de nimo).

e stm u lo s de tipo am enazante, se inter

de

re s p u e s ta s

in te rre la c io n a d a s

La percepcin de eventos externos

pretan los e stm u lo s a m b ig u o s o neutros

am e n a za n te s se vincula con circuitos que

com o negativos y se increm entan las re s

EDITORIAL SCIENS

39

LMZlehe M Zcnia Zubilete II Tratado de PsicotatniKOlo^ y NevociendL Volunen VI. Tristoos de Ansiedad; aspectos newobiol^ necartsmos e piytkos y abores teraputicos

puestas al miedo o temor. Todo ello se

actividad amigdalina.

acom paa de dficits neuropsicolgicos

El bias (sesgo o prejuicio) atencional y

en la funcin ejecutiva, atencin, m em o

las m em orias negativas se traducen en

ria de trabajo y nuevos aprendizajes. A su

un se sg o anm ico congruente de p ensa

vez. se incrementan las m em orias nega

m ientos negativos", prestando atencin

tivas. tanto la s a sociadas con miedo,

selectiva hacia lo negativo y recordando

como as tambin las mem orias episdicas.

slo las m em orias negativas. Este patrn

Cuando los individuos a n sio so s son

de dinm icas neurales lleva a una altera

expuestos a eventos vitales estresantes,

da funcionalidad del eje HRA (con even

este perfil neurocognitivo vulnerable re s

tual incremento en los niveles de gluco-

ponde con: sensibilizacin amigdalina.

corticoides basales) com o consecuencia

(hiperreactividad al miedo o temor), que

de una cronificacin de la hiperactividad

progresivamente se cronifica a hiperacti-

am igdalina basal. L a s funciones de la

vacin an bajo condiciones basales con

RFC y el hipocampo son por tanto afecta

mayor influencia (en los dos sentidos) sobre

das. lo que lleva a una alteracin cogniti

las funciones del hipocampo y de la RFC.

va progresiva con dficits en:

cuya funcionalidad resulta disminuida.

- atencin

La RFC resulta inefectiva en su funcin

- m em oria de trabajo

de restringir o limitar la hiperreactividad

- nuevos aprendizajes

amigdalina. sea por m edios directos o

- funcin ejecutiva

por increm entar el efecto inhibitorio de la

Tanto el se sg o de reverberacin

RFC sobre la am gdala (objetivo de la p si

negativa (rumiacin) com o los dficits

coterapia cognitiva conductual o terapia

cognitivos vuelven al individuo ansioso

cognitiva emocional). Sin embargo, debe

inefectivo para enfrentar los desafos

notarse que la habilidad de personas

cotidianos de la vida y se incrementan los

a n sio sa s no depresivas de limitar la acti

sentim ientos de:

vidad am igdalina a travs de la RFC no


alcanza en individuos depresivos para
"e nfria r" la actividad de una amgdala
hiperreactiva por lo que se debern
explorar otras alternativas en estas con
diciones.

- helplessness (desamparo, impotencia)


- h o p e le ssn e ss ( desesperanza, falta de
remedio)
- w orthlessness ( sentimiento de inutili
dad. falta de autoestima, falta de mrito)
Todas ellas, caractersticas alteracio

E s fundamental entender que en estos

nes de la depresin junto a las alteracio

c a so s la cronificacin de la hiperactividad

nes fisiolgicas tpicas com o son los

am igdalina no puede se r revertida so la

patrones alterados del:

mente con las terapias de base psicolgi

- apetito

ca. siendo necesaria la utilizacin de psi-

- sueo

cofrm acos que limitan directamente la

- actividad sexual

40

LM Zieher If El procsaminlo untral del miedo, el rol central de la amgdata, la codificacin de su memoria f el modelo neurocognitivo de ansedad y depresin

- p eso corporal

riesgo, a n cuando los e stm u lo s e m o

Todas e sta s d isfun cio ne s llevan, en otro

cio nales se encuentran e n m a sc a ra d o s y

nivel, a la prdida de los refuerzos o ayu

no se a n a c c e sib le s al p rocesa m ie n to

d a s del m edio so cia l y s u s se ve ra s alte

conciente.

ra cio nes so c io -p sico -fisio l gica s que son


el "c d ig o " de la depresin.

La depresin se asocia, adem s, con


dficits cognitivos. particularm ente de la

ne u ro cogn itivo

m em oria de trabajo y dism inuye la ca p a

caracterstico de los individuos con alta

cidad de la corteza m edial prefrontal

A su

vez. el patrn

ansiedad determ inan tanto el increm ento

para m od u la r las sa lid a s de la am gdala

com o la reverberacin de e sto s p roceso s

en eventos relacionados con ansiedad.

neurocognitivos que pavim entan el ca m i

Sin em bargo, en h u m a n o s norm ales,

no que m uda un "e p iso d io " depresivo a

una aum entada actividad am igdalina por

un trastorno depresivo m ayor (M DDl.

eventos, predice re sp u e sta s m s rpidas

En apoyo de este m odelo neurocogniti

y ayuda a la deteccin de e stm u lo s rele

vo. los e stu d io s de n e u ro im ge n e s indi

vantes por lo que no se puede a sig n a r

can que los siste m a s relacionados con

significado patolgico s lo a un aum ento

m otivacin y stre s s que incluyen la a m g

de actividad am igdalina. por lo que debe

dala estn patolgicam ente activados en

rn b u sc a rse otros ndices o m arcado re s

la depresin mayor, y que este in cre m en

para optim izar la deteccin de aquellos

to se asocia con un juzgam iento a u to m

individuos con ra s g o s de alta ansiedad

tico se sg a d o hacia la negatividad, un

que p uedan d e s a rro lla r este p roceso

alterado procesam iento em ocional, una

neurocognitivo que d ese m b oca en depre

m ayor sensibilidad de la m em oria hacia

sin. an te s que el m ism o se vuelva irre

lo s eventos negativos que hacia los n e u

versible.

tros o p ositivo s (siendo la activacin


am igd alina por la m em oria corre lacion a

Esto involucra un enfoque holstico con


e stu d io s com binados:

da con la severidad de la depresin), y por

- genticos

ltimo, disfuncin de la corteza prefron-

- ne u ro en d crin os

tal y de los siste m a s de n e u ro tra n sm isin

- n e uro psicolgico s

m on o a m in rgico s que m od ulan d ichas

S e deber prestar particular atencin a

respuestas.

entender en e sto s pacientes de riesgo, el

Hay correlacin positiva de los niveles

rol de la s m e m o ria s d isto rsio n a d as de

p la sm tico s de cortisol con depresin, y

los eventos adversos, el con dicio nam ien

a qu e llos d ep re sivos que portan alelos

to al m iedo y la dificultosa extincin de

cortos del gen para el tran sp ortado r de

las m e m o ria s de eventos traum ticos

serotonina m ue stra n m ayor increm ento

d e sa rro lla d o s por individ uos con alta

de actividad am igd alina c o m p a ra d o s con

a n siedad expuestos a diferentes fuentes

lo s d epresivos que no tienen los a le lo s de

de estrs.

EDITORIAL SCIENS

LM ZidMr M ZoiTiaZuMete II Trats) de Pstobrraacologia y Nevooenta. VoUvnen VI. Trasionns 4e AnsMad: aspedos neurobMgicos, n tc iris im tv g a k o i y abot<tate$ teraputicos

FIGURA 1

Propuestas referentes a la clasificacin de los tras

cuand o e s la principal queja, su c u rso e s

tornos del nimo en el DSM V

influenciado por m u c h o s otros factores

M u c h o s debates se han ge n erad o por

entre los c u a le s el a b u so de su s ta n c ia s y

la

la an sie d ad so n d o s de lo s m s im p o r

conexin entre an sie d ad y depresin. Si

tantes. Tanto que la relacin entre a n s ie

lo s e sfu erzo s de revisar en el D S M

bien la an sie d ad no est listada entre los

dad y depresin e s tan cercana que qui

s n t o m a s

z s la depresin se podra s u b s u m ir en

de

la

d e p re si n

nnayor,

la

m ayora de los c a s o s de depresin son

una

depresin a n sio sa (Goldberg D.).

hum ana, m iedo (o tem or) y an gu stia exis-

En el D S M V se propone una "d e c o n s

s u p e rc a te g o ra

te n cia l

(Faw cett

J.).

de

d e se sp e ra n z a

Los

d e p re siv o s

truccin" de la s en fe rm e d ad e s p siq u i

a n s io s o s tienen m ayo r rie sgo de suicidio

tricas y se reconoce que p o c as de e lla s

y hay una diferencia de cinco ve ce s en

existen en su form a pura y que la norm a

respu esta a los AD. con m u ch a m ejor

e s la com orbilidad y el entrecruzam iento

respu esta de la depresin no - an sio sa.

de caractersticas.
Quizs, la depresin e s el m ejor ejem
plo de ello ya que puede coexistir con
cu alq u ier otra condicin psiquitrica y

42

De ah que se propone a la depresin


mixta con an sie d ad com o categora plena
y no c o m o apndice (D S M IV).
E sto crea c u e stio n e s de categora ya

LM Zieher It El procsaminto central del miedo, el rol central de la amgdala, la codificacin de su memoria f el modelo neurocognitivo de ansedad y depresin

que los tra stornos de ansiedad so n un

sa m ie n to s a ce le rad os y e sq u e m a s salva

gru p o se p a ra d o que incluyen:

jes). y la depresin m ayor puede coexistir

- trastorno de ansiedad generalizado

con uno o d o s sn to m a s m anacos, con

- obias

rie sgo de aparicin de un T B P com pleto o

- pnico

que los A D gatillen un episodio m anaco

-T O C

en los vulnerables.

- P T SD

Esto llev al grupo de trabajo a bajar un


poco la barrera para el diagnstico bipolar

L o s sn to m a s que definen e stos dos

Otra rea de frontera difusa e s con la

ltim os so n m uch o m s variad os que los

p sic o sis que involucra ideas delirantes y

a so c ia d o s con a n siedad y depresin.

a lu c in a c io n e s.

La

se p a ra c i n

entre

M u c h o s de los nuevos datos n o s hablan

enferm edad bipolar y e squizofrenia com o

de una relacin entre ansied ad y depre

enferm edad es distintas ha em pezado a

sin; otros so n discrepantes.

c a e rs e con e stu d io s g e n tic o s e im a -

L o s e stud io s de fam ilias y de genom a

g e n o lo g c o s y se m e ja n za s biolgicas (en

com pleto m ue stra n que a m b o s co m p a r

o n d a s cerebrales y m ovim ientos ocu la

ten los m is m o s genes.

res. se g n Goldlberg). En el bipolar I. la

Im ge n e s ne u ro qu m icas y re sp u e sta s

form a m s severa, la p sic o sis e s fre

a d ro g a s sugie re n en cam bio, im portan

cuente. E stu d io s genticos han d e m o s

tes diferencias, "e l cerebro a n sio so no se

trado que la vulnerabilidad a la p sic o sis

ve igual al depresivo" (A. Schatzberg).

e s un "co m n d eno m in ado r en a lg u n a s

E stu d io s en g e m e lo s m u e stra n una

fam ilias tanto con esquizofrenia com o

vulnerabilidad gentica co m n s u b y a

con enferm edad bipolar, la s que seran

cente. pero lo s factore s a m b ie n ta le s

los extrem os de un continuum y con el

parecen d eterm inar si un gem elo se vuel

trastorno esquizoafectivo en alg n punto

ve a n sio so o depresivo (A. Schatzberg).

interm edio".

En otra rea de fronteras del "reino

L a s revisiones prop uestas no se sabe

so m b ro de la d ep re sin " resulta difcil, a

donde term inarn. R e gie r considera que

veces, d istin g u irla

la ansiedad y depresin podran com b i

de la e n fe rm e da d

bipolar en que la depresin alterna con

nar o converger en una supercategora de

m ana (grandiosidad, hiperactividad. p en

"tra sto rn o s de internalizacin".

Referencias bibliogrficas
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E D IT O R IA I. S C IL V S

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44

Oxitocina: regulacin de la ansiedad y el estrs


Adriana Snchez Toranzo, Federica Hansen

Resumen
Durante el em b arazo y la lactancia se producen significativos ca m b io s neuroendcrinos. p sico l gicos y conductuales en la respuesta al e str s y a n siedad que garanti
zan el sa n o desarrollo de la descendencia y previenen p osible s tra storn os en el e sta
do de nim o de la madre.
L a s adaptaciones neu ro en d crin as involucran la activacin a nivel enceflico de los
siste m a s oxitocina y prolactina que actan atenuando la actividad del eje hipotlam oh ip fisis-a d re na l IHHA). reduciendo el nivel de cortisol, y com o con se cue n cia la re s
puesta sim ptica ante los e stre so re s e m o cion ale s y fsicos. El resultado de e stos c a m
bios se m anifiesta en una afectividad calm a por parte de la m adre durante el e m b a ra
zo y el desarrollo de conductas m ate rn an te s durante la lactancia.
En los h u m a n o s lo s antecedentes m ate rn os de cu a d ro s depresivos, la falta de co n
tinencia fam iliar y socia l o la exposicin a s u c e s o s vitales e stre sa n te s provocan final
m ente una desre gulacin en los circuitos de la respuesta al e str s elevando su re a c
tividad. E sto s ca m b io s traen aparejado el increm ento a futuro de posible pad e cim ie n
to de tra storn os del n im o en la descendencia, com o tam bin la probabilidad de un
parto prem aturo y depresin posparto en la madre.

Introduccin

ansiedad. D ic h a s adaptaciones garanti-

Durante el em barazo y la lactancia se

zan el sa n o desarrollo de la d escend en-

producen en la m adre significativos ca m -

cia y el ptim o cuidado luego del parto,

b io s

n e u ro e n d c rin o s.

p sic o l g ic o s y

Dentro de los siste m a s peptidrgicos, la

conductuales en la respuesta al estrs y

oxitocina cum ple un rol indispensable en

EDITORIAL SCIENS

45

LMSefeer M Zotria Zubilete II Traed de Psicobtnacologa y Newocienda VoUmen VI. Trsstoraos de Ansiedad; aspedos newobiol^ necartsnios epigoifcos y abordaies lerjpuflms

p rom over el apego de la m adre hacia la

evita la probabilidad a futuro de padecer

cra IVieitez A. 20031.

tra storn os del nimo, com o tam bin la

La oxitocina e s una horm o n a y un neuropptido, sintetizada por c lu las nervio

probabilidad de un parto prem aturo y


depresin posparto en la madre.

s a s n e u ro se cretora s m ag n o ce lu lare s en
el ncleo supraptico y el ncleo para-

Cules son los cambios fisiolgicos?

ventricular del hipotlam o, de donde es

U n o de lo s c a m b io s fu n d a m e n ta le s

transportada por su protena tran sp orta

dentro de la etapa del em b arazo (y que

dora. neurofisina, a lo largo de los axones

posteriorm ente se m antiene durante el

de la s n e u ro n a s hipotalm icas hasta s u s

perodo de lactancia) e s el que involucra

te rm inacion e s en la porcin posterior de

a l com p le jo de h o r m o n a s oxitocin a-

la h ip fisis (neurohipfisisl, donde se

va sop e sin a .

a lm acena y desde donde e s se gre ga d a al

En todos lo s m am feros este complejo

torrente sanguneo. La oxitocina posee

h orm o n a l conform a un circuito neuroen-

efectos perifricos (horm onales) y ce n

dcrino que se ha ido conservando casi

trales en el cerebro Ineurotransm isorl.

intacto desde tiem pos ancestrales. L o s

L o s efectos estn m ed iad o s por recepto

ca m b io s filogenticos p rod ucid os a lo

re s

largo del tiem po m arcan la evolucin de

e sp e c fic o s

de

alta

afinidad.

La

estructura de la oxitocina e s m uy sim ila r

las e sp e cie s y m ue stra n la s m odificacio

a la de la vasopresina, tam bin un nano-

n e s pertinentes en el com portam iento

pptido. cuya se cue n cia difiere de la de la

se g n las caractersticas particulares de

oxitocina en slo d o s am inocidos. L a s

cada una. lo que determ ina un patrn

adap taciones n e u ro e n d c rin as durante

especfico en relacin a la s conductas de

el em b arazo y la lactancia, involucran la

apaream iento y sociabilizacin iG oodson

activacin a nivel enceflico de los siste

J. 2008: H e inrich s M e t a L 2009).

m a s oxitocina y prolactina que actan

La asociacin entre la reproduccin y la

atenuando la actividad del eje hipotla-

vinculacin social, puede haber contri

m o-h ip fisis-a d re n a l (HHAl y com o co n

buido en un sentido, en el proceso evolu

se cu e ncia la respuesta sim ptica ante

tivo. a la seleccin de lo s siste m a s neuro-

lo s e stre so re s e m o cionale s y fsicos. El

q u m icos im plicados en la s conductas de

resultado de e sto s ca m b io s se m an ifie s

a pego (Carsten K. 2012).

ta en una afectividad calm a por parte de

A partir de d ive rsos e stm u lo s produci

la madre durante el embarazo y el desarro

dos

llo de conductas m aternantes durante la

aum ento estrognico, por las m odifica

en

el

em b a ra zo,

partie n do

del

lactancia. Se garantiza de este m odo la

cio ne s g e n e ra d a s d esd e la im plantacin

d ism in uci n del rie sgo del im pacto lesivo

del e m brin y la conform acin de la p la

por parte del cortisol en la s c lu las cere

centa. com o en la lactancia durante la

brales del feto y. com o co n se cue n cia se

succin, la s c lu las m iom etriales uteri-

46

A Snchez Toranzo, F Hansen U OxHodna; regulacin de la ansiedad y el estrs

a s y mioepiteliales del pezn generan

tancia. Sin embargo, las neuronas oxit-

un circuito, que se inicia en las proyec

cicas fabrican otros pptidos, incluyendo

ciones ascendentes m edulares hacia los

la horm ona liberadora de corticotropina

ncleos del tronco cerebral (locus coeru-

(CRHl y dinorfina que actan localmente.

le u sl p or m edio de la s va s de tipo

L a s neuronas m agnocelulares que fabri

n o ra d re n rg ic a s. que abarca desde las

can oxitocina estn adyacentes a la s neu

proyecciones del rea preptica del hipo-

ro n as m a g n o ce lu la re s que sintetizan

tlam o hacia las neuronas m agnocelula-

vasopresina y son sim ilares en m uchos

res de los ncleos supraptico (SON) y

aspectos. Cabe tener en cuenta que no

paraventricular (PVN) de la hipfisis p o s

slo se presentan proyecciones hipotla-

terior que producen la liberacin de oxi-

m o-hipofisarias, sino tambin hacia dife

tocina. La m ism a interacta con el eje hipo-

rentes centros cerebrales como la a m g

tlamo-hipfisis-suprarrenal para atenuar

dala media, ncleos de la base y septum

la respuesta al estrs (Carsten K. 2012).


Este circuito es notoriamente co n se r

lateral. En estas localizaciones los recep


tores de oxitocina se distribuyen en can

vado a lo largo de la evolucin en las dife

tidad y su estim ulacin da una respuesta,

rentes especies de m am feros con varia

va cerebro anterior, generando modifica

ciones en la distribucin de los recepto

ciones conductuales destinadas a regu

res a oxitocina y vasopresina. La ubica

lar cam bios necesarios que promuevan

cin de los receptores e s lo que se ha ido

el apareamiento y cuidado de la d escen

modificando amplia y rpidamente en las

dencia. Estos circuitos contem plan m s

diferentes especies lo que determina la

aspectos que el parto y la lactancia, lo

variedad de com portam ientos caracters

que los jerarquiza en garantizar la perpe

ticos de cada una. A partir de una re s

tuidad de la especie.

puesta notoriamente plstica ante est

Durante el em barazo el aumento de los

m ulos horm onales esteroides se pro

receptores de oxitocina se produce pau

m ueven patrones de com portam iento

latinamente a fin de desencadenar los

acordes al estado psicolgico y relacio

m ecanism os de parto y lactancia. Lo lla

nes sociales de cada especie animal.

mativo es que el estmulo progresivo de

Este circuito de retroalimentacin positi

oxitocina no desencadena contracciones

vo permite que tanto las funciones de

prem aturas del tero con la permanente

contraccin del tero grvido y canal de

posibilidad de un parto pretrmino. En el

parto a s com o la lactancia se sostengan

transcurso del em barazo se desarrollan

de una m anera eficaz (Goodson J et al.

m ecanism os que inhiben la respuesta a

2008; Burnton P et al. 2008).

la oxitocina hasta acercarse al trmino

La oxitocina y la vasopresina son hor

del m ism o.

L o s opioides e n d ge n os

m onas liberadas por la glndula pituita

entran en juego para esta funcin. La

ria posterior en h um a n o s y actan a d is

progesterona

E D IT O R IA L S C IL V S

aum enta

abruptam ente

47

LMZieker M Zorria Zubilete II Tratado de Psicotanracologa y Nctfocimda VoUmen Yl. Trssuraos de Ansiedad; aspedos newobiol^ necartsnios epigeflfcos y abordajes lerjpuflms

luego de la concepcin y se m antiene en

d uctuales m uy caractersticos en re s

una m eseta estable durante los perodos

puesta a situa cion e s am bientales o fisio

te m p ran o s y m ed ios del em barazo, hasta

l gica s que ge n e ra n e str s y que se

hacer un pico de liberacin y nu e va m en

m antienen durante el perodo de lacta

te una m eseta durante la s ltim as s e m a

cin. S e ha estudiado en a n im a le s el

n a s para d esce n d e r agud am e n te antes

efecto de la oxitocina en la reduccin de

del parto. L o s p a so s m etablicos de esta

la susceptibilidad al e str s durante el

h o rm o n a g e n e ra n en p rim e r trm ino

am am an tam ie nto , lo que favorece no

d ih id ro p ro ge ste ro n a

s lo la e yeccin de le ch e s in o tam bi n

a lo p re g n a lo n a ,

y p o ste rio rm e n te

m etabolito activo que

estim ula la produccin de opioides e n d


genos. encefalinas y dinorfinas. que se
coexpresan en la s n e u ro na s oxitcicas de

e l c u id a d o

de

la

m a d re

la

cra

(Lippert T et al. 2003).


El

eje

h ip o t la m o -h ip fisis-a d re n a l

tam bin sufre m odificaciones. En p rim e

lo s ncle os S O N y PVN, y se coliberan

ra instancia se observa un aum ento de la

junto con la oxitocina en la hipfisis p o s

expresin y sensibilidad de la va sop re si-

terior reguland o la liberacin de oxitoci

na principalm ente en PVN que d e se n ca

na. Paralelam ente, aum enta la expresin

dena el increm ento de la actividad del eje

de la sn te sis de receptores n y

H H A y com o co n se cue n cia se elevan los

en los

cu e rp o s ne u ro nales y te rm inacion e s pre-

niveles de cortisol. E s aqu el principio de

sin p tic a s

1998;

las m odificaciones dado que el aum ento

et al. 2002; Kofm an 0.

de los corticoesteroides produce la inhi

20021. E s de d estacar que la a d m in istra

bicin por feed-back negativo de la libe

(D o u g la s

K a m m e re r M

et

al

cin de h o rm o n a s g o n a d a le s en ratas vr

racin de C R H y com o con se cue n cia el

g e n e s en cantidades sem ejantes a las

eje se encuentra finalm ente atenuado.

que se producen en un em barazo, ge n e

En se gu n d a instancia se observa dow n-

ra la m ism a reaccin que puede revertir

regulation de los receptores a C R H tanto

se con la adm inistracin de naloxona

en hipfisis com o en el ncleo central de

(antagonista opiceo) (D o u g la s A et al.

la am gdala, lo que explica, m s all de

1995; W igge r A. N e u m a n n I. 20021. E l s i s

las co n se c u e n c ia s sobre la produccin de

tem a cerebral de opioides fue el prim er

corticoesteroides. el impacto en la regula

siste m a neuroqum ico im plicado en la

cin de las em ociones (Litvin Y et al. 20111.

regulacin de la s con du ctas de apego en


anim ales.
La se g u n d a rea de regulacin de libe

En tercer lu ga r tam bin hay una prdi


da de la entrada excitatoria del eje H H A
com o conse cue n cia de la reduccin del

racin de oxitocina involucra los m e c a

tono a d ren rgico en P V N

n ism o s protectores al e str s durante la

expresin de receptores a A. dato eviden

preez y la lactancia. S e observan en la

te en ratas p re ad a s que contribuye a

em barazada, ca m b io s p sico l gicos y con-

experim entar la capacidad de respuesta

48

p or m e n o r

A Snchez Toranzo, F Hansen I I OxHocina; regutaon de ta anedad y el estrs

atenuada manteniendo a la expresin de

L o s cam bios psicolgicos que se van

C R H a nivel hipotalmico en condiciones

produciendo por la influencia de la oxito

de reposo, la cual perm anece durante el

cina sern la base de partida de lo que se

perodo de lactacin (Toufexis D et al.

observar a nivel conductual. La p resen

1998: D o u g la s A e t a l. 2005).

cia de este neuropptido permite la inhi

Se le otorgan a la oxitocina propiedades

bicin de las conductas defensivas a s o

ansiolticas b asadas en estudios realiza

ciadas con el estrs, la ansiedad y el

dos en ratas en los que se ha observado

tem or Esto fomentara un acercamiento,

reduccin de la presin arterial, reduc

una adecuada interaccin social y el

cin de corticosterona y aum ento de los

d esarrollo de lazos sociales (Vieitez A.

niveles de insulina en sangre. Hay pocos

2004). Entonces, los procesos psicolgi

estudios en se re s hum anos, a los que se

cos variables se darn sobre la modifica

asocia que las m ujeres con trastornos de

cin de tres pilares fundam entales como

pnico alivian s u s sntom as durante la

la inhibicin de la evitacin de la novedad,

lactancia, efecto que podra se r atribuido

la supresin de la inhibicin social y las

a un aum ento en la concentracin de oxi

modificaciones

tocina durante este lap so de tiempo

selectivas de la agresividad.

(Lippert T et al. 2003).

en

las

caractersticas

La facilitacin de la aproxim acin a la


novedad que presenta el ambiente parte

Cules son los cambios psicolgicos?

de una reduccin del miedo, aum ento de

Entre los m ltiples cam bios h orm ona

la confianza y facilitacin de la inform a

les producidos en las diferentes etapas

cin. que conlleva a mejorar procesos

del embarazo, la modificacin en la libe

empticos. La empatia e s la funcin que

racin de oxitocina vara segn la etapa

permite la s relaciones sociales, al facili

condicionada en gran parte por la esti

tar que se genere una respuesta em ocio

m ulacin estrognica. S u s concentracio

nal apropiada al contexto social, interpre

nes se modifican en el preparto y d uran

tando la s em ociones e intenciones de los

te las prim eras horas del puerperio, d is

otros. Esta funcin se basa en la Teora

m inuyendo su tenor en el hiptlam o

de la Mente que da cuenta de la im por

anterior y aum entndolo en reas extra-

tancia que tiene la habilidad de los seres

hipotalm icas (septuml, estos relaciona

hu m an os de entender y descifrar los

dos con la conducta maternante. Los

estados m entales de s u s semejantes, la

estrgenos aum entan el binding de oxito

facilitacin de la comunicacin verbal y

cina en distintas zonas cerebrales, inclu

no verbal y la consolidacin de la m em o

yendo la amgdala. Este m ecanism o es

ria social, funcin fundamental para la

in d ispe nsa ble

com unicacin y la actividad social, base

cerebro

en

para

la form acin del

d esarrollo

(Vieitez A. 2004).

del

em brin

de la cognicin social (Kobayashi F et al.


2010). Este conjunto de modificaciones

EDITORIAL SCIENS

49

LM Setter M Zocria Zubilete / / Tratado de l^ ta tn aco lo ga y Neirocienda. VoUmen VI. Trastonws de Ansiedad; aspeaos neurobiolgicos. necaiisflios epigenfcos y abordajes (eraputkos

p sico l gica s finalm ente facilitan la s co n

rea socio-sexual. La b sq ue da de pare

d uctas b a sa d a s en la intuicin (Ditzen et

ja. la s con du ctas de apaream iento, el

al. 2 0 0 9 ;N e u m a n n 1.2008).

arraigo, el vnculo con la cra, parto y lac

El neuropptido oxitocina se destaca

tancia. entre otras, so n las m s eviden

com o factor neuroqum ico que podra

tes. La funcin conductual m s im p or

m ed iar la s fu ncion e s de cognicin social

tante de la oxitocina e s s e r la horm o n a de

al intensificar la habilidad individual de

a pego social, y est d em ostrado que su

inferir el estado m ental de otro individuo.

liberacin aum enta al vivenciar situacio

S e lo propone com o factor de reduccin

n e s placenteras, siendo la s caricias el

de la activacin y la conectividad a m igd a -

m xim o estm ulo fsico que desencadena

lina frente a e stm u lo s aversivos. Esta

su liberacin (Vieitez A. 200A). En el cere

zona del cerebro participa en el p ro c e sa

bro. la oxitocina tiene una accin prefe

m iento de e stm ulo que produce rechazo,

rentem ente dirigida hacia el co m p orta

aversin o miedo. En p e rso n a s norm ales,

miento. relacionada con la s conductas

la activacin de la am gd ala al ver una

parentales. sexuales, so cia le s y de in g e s

expresin de m iedo o una escena de peli

ta (Vieitez A. 2004).

gro

es

a te n u a d a

p or e sta

h o rm o n a

(Fe rn nde z-D u q u e D. 2008).


La su p re si n de la inhibicin social

Dentro de las caractersticas particula


re s de los efectos sobre el co m p orta
miento. esta horm o na pasa a s e r deter

determ ina la posibilidad de g e n e ra r una

m inante para la regulacin de la co n d u c

b sq u e da asertiva de lo s individuos a d e

ta socia l en lo que respecta a la evitacin

cu a d o s para una finalidad determinada,

y acercam iento. Se convierte, por lo tanto

este fenm eno se lo conoce com o elec

en el punto de partida en cuanto a la

cin del socio de preferencia" que deter

seleccin natural de la sociabilizacin en

m inar la form acin de vn culos sociales,

las distintas e sp e cie s (G oodson J. 2008;

la eleccin de la pareja y el cuidado de la

N e u m a n n I. 2008). De la m ism a m anera,

d escendencia (Di Sim p licio et al. 2009;

la presencia de p olim o rfism o s genticos

Ditzen B et al. 2009; N e u m a n n I. 2008). La

de los receptores tanto de oxitocina com o

variabilidad funcional en la s diferentes

de vasopresina. siste m a s ntim am ente

e sp e cie s finalm ente apunta a facilitar las

relacionados, darn im pronta p e rso n a l a

con du ctas que regulan la reproduccin.

caractersticas com o la facilidad de co g

Cules son los cambios conductuales?

social, agresividad, conductas alim enta

nicin

m usica l,

a ltru ism o ,

a n sie d a d

Alrededor de la dcada del 7 0 - '8 0 se

rias. que se m anifiestan bajo el espectro

d escu b re n la d im e n si n de lo s efectos de

de tra sto rn o s de la p ersonalidad, de

la oxitocina en la regulacin de la co n

a n siedad y au tism o (Choleris E et al.

ducta de lo s m am feros que involucra

2008; H e in rich s M. D o m e s G. 2008; Israel

principalm ente el com portam iento en el

et al. 2008). La correlacin entre e stos

50

A Snchez Toranzo, F Hanseti H Oiitocina; regulson de (a ansiedad y el estrs

n europptidos y otros n e u ro re g u la d o -

Durante el em b arazo la OT cum ple un

res, c o m o se ro to n in a (5-HT). m e lato n i-

rol fundam ental en cuanto a la proteccin

na ( B a k e r m a n s - K ra n e n b u rg M. Van

contra el e str s y la ansiedad, provocan

Ijzendoorn M. 2008; S a b a tie r N et al.

do el cuidado de la m adre y el feto. Esta

2003),

neuro ho rm on a dism inuye la actividad de

opioides cuya influencia sobre e stru ctu

la am gdala, independientem ente de la

d op am in a,

co rtic o e ste ro id e s

ra s cerebrales (ncleo accu m b e n s. c o r

situacin externa. A l consid erar que la

teza prefrontal, corteza piriforme, rea

activacin am igdalina se produce ante las

m ed ial preptica, te gm e n ta l ventral y

situaciones de am enaza o miedo, la OT

a m gd a la ) y su variabilidad individual,

puede facilitar las interacciones sociales

g e n e ra en el sujeto la s ca ra cte rstica s

relacionadas a la posibilidad de atenuar la

p ro p ia s en cuanto a la s p referencias

ansiedad que genera la novedad de un

(Jia R et al. 2008).

acercam iento (Hurlem ann R et al. 201G).

E sto s h e ch os se confirm an al realizar

La facilitacin de la lectura facial del

e stu d io s en a n im a le s vrge n es co m p a

otro individuo a s hace p re su m ir su e sta

rando la s variaciones conductuales antes

do m ental y permite, entonces, clasificar

y d e sp u s de la adm inistracin de oxito-

asertivam ente la s e m o cio n e s (A dolphs R.

cina, com o tam bin ante la posibilidad de

2GG2; A d o lp h s R. 2003; Di Sim p licio M et

ge n e ra r m odificaciones en cuanto a la

al.

liberacin por m edio de m aniobras, com o

Fe rn n d e z-D u q u e D. 2GG8). y m ejorar la

por ejemplo la estim ulacin vaginal en

com unicacin verbal y no verbal (contac

ovejas durante el parto (Broad K et al.

to visual, com portam iento co rp oral p o si

2006: C aldw ell H. Young III W. 2006). o

tivo) facilitando a s el contacto con los

bien la m anipulacin a nivel de los recep

d e m s (Adolph R. 2002; Ditzen B et al.

tores por m edio del u so de agonistas,

2GG9; N e u m a n n I. 2008).

2G09:

D o n a ld s o n

et al.

2008;

a n ta go n ista s o m od e los de k n ock -ou t

En h u m a n o s est d em ostrado que las

gnico (B ale s K et al, 2007; N ish im o ri K

experiencias de alteracin en la s co n d u c

et al. 2008; Veenem a A. N eum ann I. 2008).

tas m ate rn ante s de la m adre como, en

L o s avances en la investigacin de la

ca so extremo la se paraci n tem prana de

funcin de e sto s neuropptidos en h u m a

los padres aum enta el rie sgo de la p o si

n o s m u e stra n datos claros del posible

bilidad de tener tra stornos em ocionales.

p rotagon ism o en la conform acin de la

En la s p e rso n a s que padecieron esta

p erso n a lid a d ,

los

situacin traum tica se evidencia una

otros, co m o tam bin la confianza, el

alteracin en la sensib ilid ad central a

a ltru ism o , la cap acid ad

esta horm o n a (N e u m a n n I et al. 2005).

la vin cu la c i n

con

em ptica. el

maternaje y la crianza, todas la s co n d u c

N o obstante, se requiere m ayor canti

tas reproductivas, la cooperacin y el

dad de e stud io s que confirm en el papel

com portam iento social.

de la oxitocina en la m ediacin de los

EDITORIAL SCIENS

IM Seher M Zwrtta ZubilMe / / Traodo de Psicotamacologa y Neirociencla. VoUmen VI. T rsttnws de Ansied^; aspedos newobiolgicos. necaiisnio& epigeflikos y abordajes lerjputins

rie sg o s frente a la resistencia a la psico-

capacidad de respuesta e m o cion al se

patologa d e sp u s de la s situa cion e s de

e n cu e n tra

adversidad socia l tennprana de un indivi

estado de nim o positivo y un aum ento

duo (M e inlsch m idt G. Heinn C. 20071.

de

la

re d u cida

ca lm a

m a n te n ie n d o

(C rte r C

et a l

un

2001;

Se estudian los efectos de la a d m in is

H e in rich s M et al 2001; Glynn L et al

tracin crnica de oxitocina intranasal

2004). La explicacin de este fenm eno

dado que esta va produce un efecto rpi

es. en parte, debida a la reduccin de la

do al utilizar la conexin directa entre el

actividad de C R H y la activacin de los

rgano vonneronasal con el septunn late

siste m a s de oxitocina y prolactina que se

ral. este a su vez con n cle o s hipotalnni-

producen ante factores re lacion ad os con

c o s e hipocannpo iB o rn J et al. 2002;

la succin (H einrichs M et al 2001).

B u ch h e im A et al. 2009; Hurlennann R et


al. 2010; Donnes G. et al. 2010).

Estu d io s realizados en anim ales, h e m


b ra s vrge n es y m achos, la infusin de

El efecto an ti-e str s de la oxitocina

oxitocina en el ncleo central de la a m g

durante el ennbarazo y lactancia, se evi

dala y P V N dem u e stran que esta h o rm o

dencia ya que frente a estnnulos de

na genera a n sio lisis y la aparicin de

e str s agu d o hay una dism inu ci n en la

c o n d u c ta s

liberacin de la horm o na adenocortico-

a m b a s que se correlacionan (B o sch O et

tropa lACTHl y cortisol. A partir de este

al 2005; D o u g la s A. R u s s e ll J. 1994; In se l

fenm eno su rg e la hiptesis de co n sid e

T.

ra r este re curso com o posible lnea de

N e u m a n n I et al 1994a.b; P ed e rse n C.

tratam iento en a lg u n o s d es rd e n e s p si

P ra n ge A. 1979; Ring R et al 2006; Torner

quitricos. com o los tra storn os de a n sie

L et al 2004; W in dle R et al 2004).

dad. la esquizofrenia y el au tism o (Hoge E

M ltiples e stu d io s en h u m a n o s confir

1990:

m ate rn a n te s.

Mann

P.

s itu a c io n e s

B rid g e s

R.

2002;

et al. 2008; P a rke r K et al. 2005; M eyer-

m an e stos datos ante factores de e str s

Lun de n b e rg A et al. 2011).

fisiolgico o psicolgico (N ise ll H et al

Cules son los cambios que se producen en el emba

al. 1995; K a m m e re r M et al. 2002). Se

razo ante el estrs?

observa tam bin que si se adm inistra en

1985. Schu lte H et al 1990; A lte m u s M et

Durante el e str s el rol del eje H P A est

bolo intravenoso C R H la respuesta de la

bien definido en a n im a le s y h um anos,

hipfisis se atena en m ujeres lactantes

com o tam bin la s deleznables c o n se

(M agiakou M et al 1996a).

cu e n cia s sob re la sobrevida neuronal que

Sin em bargo, durante el tiem po que

genera su activacin de m anera so ste n i

abarca desde el pre al posparto la situ a

da y el m antenim iento de niveles eleva

cin e s diferente. En la ltim a etapa del

d o s de cortisol. E s llam ativo ob se rva r los

em b arazo la respuesta neurohipofisaria

ca m b io s de este eje durante el em barazo

oxitsica ante ciertos e stre so re s de tipo

y la lactancia, perodos en los cu a le s la

fisiolgico com o la IL-B 1. est com pleta

52

A Snchez Toranzo, F Hansen I I Oiitocina; regulacin de ta ansiedad y el estrs

m ente abolida; ante otros, dism inuida

presentan niveles altos de C R H y un

com o en la natacin forzada; o inaltera

aum ento en la expresin de A R N m de la

da. por ejemplo con C CK . generando que

va sop re sina en PVN. Este neuropptido

la s

m s

tiene una accin ansiognica. contraria

co m n de parto prem aturo (Goldenberg

m ente a lo que genera la oxitocina. En los

R. C ulh ane J. 2003; Bru nton P. R u s s e ll J;

h u m a n o s lo s antecedentes m ate rn os de

20081 E l e str s generad o en esta etapa

cu a d ros d ep resivos (los que indican una

in fe cc io n e s se a n

el m otivo

produce a partir de vas noradrenrgicas

predisposicin gentica) (N e u m a n n I e ta l

el e stm ulo sobre el tero y canal de

20051. la falta de continencia fam iliar y

parto activando el proceso (M eddle S et

socia l o la exposicin a s u c e s o s vitales

al. 20001. En la m edida que aum entan los

e s tre sa n te s provocan

niveles h o rm o n a le s de la placenta y los

desre gula cin en lo s circuitos de la re s

de C R H de m anera gradual, a socia d o a la

puesta al e str s que im pacta sob re el eje

fin alm e n te

una

d ism in uci n de la unin a protenas p la s

H H A elevando su reactividad (B o sch O et

m ticas de esta horm ona iM a gia kou M et

al 2007; O 'H a ra

al 1996a, b| aum enta la actividad b asa l

P e d e rs e n C . 1999).

M y Sw a in A.

1996;

del eje H H A durante el final de la ge sta

La atenuacin de la respuesta al e str s

cin. E sto s ca m b io s explicaran la em oti

a nivel del C R H se convierte en un m eca

vidad alterada en las m ujeres en perodo

n ism o de proteccin en el cerebro m ater

inferir

no que hace frente a la s diferentes alte

entonces, que la interrupcin de estos

racion es horm onales, entre e lla s la de

ce rcan o al parto, y se podra

siste m a s puede s e r un factor de rie sgo

los esteroides go n a d a le s que se produ

im portante en el futuro desarrollo de

cen en el m om ento del parto. L o s e ste

tra sto rn o s del estado de nim o com o la

roides go n a d a le s regulan el eje HHA. por

depresin posparto.

lo tanto tam bin los niveles de C R H . Se

L a s adaptaciones descriptas anterior

sabe que altos niveles de C R H intervie

mente son fundamentales para el desarro

nen en la patogn e sis de los tra storn os

llo salu dab le de la descend encia m ed ian

d epresivos y de ansiedad (Nem eroff C.

te la reduccin de los niveles de gluco-

1996; Mitchell A. 1998; A rb o re liu s L et al

corticoides circulantes [Altem us M et al

1999;W ong M y Licinio J. 2001 ;H einrichs

1995; M c C o rm ic k C et al 1995; Vallee M

S y Koob G. 2004). P o r lo tanto los c a m

et al. 1997; W einstock M. 2001). P o r el

bios d r sticos en los niveles de e stos

contrario, hay datos certeros en estud ios

neuropptidos alrededor del parto p ue

con a n im a le s de la s co n se c u e n c ia s que

den contribuir, en la s m ujeres con ante

aparecen en la s m a d re s ante la exp osi

cedentes de depresin a la aparicin de

cin a e stm u lo s e stre sa n te s durante el

una recada durante la lactancia.

em barazo. Si los m e c a n ism o s adaptati-

C on respecto a la prolactina tam bin

vo s sob re el eje no se producen, la s cras

hay variaciones, las m ujeres en etapa de

EDITORIAL SCIENS

55

LM2eter M Zocria Zubilete // Traodo de NcoiatinKOloga y Nevoenda. Voliinen VI. TrtstonMs de Ansiedad; aspedos neurobiolgtcos. necaiiSflKK epigentcos y abordajes terjpuikos

am am antam iento en la s que se observa

contem plan m s a sp e cto s que los involu

niveles bajos de an sie d ad la concentra

c ra d o s en la fisiologa del parto y la lac

cin de prolactina e s m ayor que en las

tancia. com o s e r adem s, la m odulacin

que presentan cu a d ro s d epresivos (A sher

de la s conductas d estin a d as al cuidado y

et al 1995: A b o u -Sa le h M et al 19981.

crecim iento salu dab le fsico y psquico de

Se puede concluir entonces que la pro


teccin de e stm u lo s e stre so re s de la

la

d esce n d e ncia,

lo

que

fin alm e n te

garantiza la pe rpetuidad de la especie.

m ujer e m barazada y durante el prim er

Durante el em b arazo y la lactancia se

ao de lactancia e s de vital im portancia

genera un efecto protector ante la re s

para su bienestar y sa lu d m ental con el

puesta al e str s a travs de la regulacin

co nsecuente desarrollo salu dab le de la

atenuada del eje H H A a fin de evitar la

descendencia. Esta etapa e s de m ayor

accin deletrea de los glucocorticoides

vulnerabilidad a la aparicin de tra stor

sobre el desarrollo del cerebro de la cra,

n o s del hum or, siendo la depresin p o s

la posibilidad de d e se n ca d e n a r un parto

parto la m s significativa. E sta s patolog

prem aturo y evitar la s alteraciones en el

a s pueden afectar el desarrollo del recin

estado de nim o de la m adre durante el

nacido con co n se c u e n c ia s a lo largo de

prim er ao de crianza.

su vida (O 'H a ra

M y Sw a in A. 1996;

L a s adaptaciones incluyen la activacin

L le w e lly n A e ta l. 1997; P ed e rse n C. 1999;

en cerebro del sistem a de oxitocina y pro

M a sto ra k o s G y llias 1. 2000).

lactina que actan atenuando la actividad


del eje hipo tlam o-h ip fisis-ad re nal en

Conclusiones

la respuesta emotiva ante un estm ulo

D a d a s la s distintas fu n cion e s d e m o s

e stre so r E sto s siste m a s se asocian al

tradas de la oxitocina tanto en anim ales

opioide y noradre n rgico que re gu lan

com o en se re s h u m a n o s se puede co n

inhibiendo y estim uland o la liberacin de

cluir que su perm anencia en el sistem a

oxitocina de una m anera variable se g n

orgnico a lo largo de la evolucin biol

la etapa del em barazo. C om o c o n se c u e n

gica e s indispe n sable no slo para el fu n

cia de e sta s adap taciones se observan

cionam iento adecuado de un o rga n ism o

ca m b io s a n m ico s en la m adre relaciona

com o entidad nica cerrada, sin o que

d o s con un efecto ansioltico y ca m b ios

a d e m s e s la que com and a la regulacin

co n du ctu ale s d estina d os a d e sa rro lla r

de la s conductas sociales.

las con du ctas de maternaje.

La relacin entre la reproduccin y la

E sto s fenm enos en los cam bios sobre

vinculacin social, contribuye en el pro

la conducta social dan lu ga r a la hiptesis

ceso evolutivo a que se seleccionen los

de consid erar este recurso com o posible

siste m a s n e u ro qu m ico s im p licad os en

lnea de tratamiento en a lgu n o s d es rde

la s conductas de apego. L o s circuitos que

n es psiquitricos, com o los trastornos de

im plican a las a ccio n es de la oxitocina

ansiedad, la esquizofrenia y el autismo.

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KDrrOKIAI. SCIKNS

59

Distimia y ansiedad
Adriana Snchez Toranzo, Federica Hansen

Resumen
La distimia e s una patologa altamente subdiagnosticada. Presenta diferentes endofenotipos determ inados por la presencia o no de ansiedad com o sntom a capital en la
m odalidad de afrontamiento. Los endofenotipos tiene diferentes b ase s neurobiolgicas. esto implica tratamientos farm acolgicos distintos.
La distimia an sio sa se caracteriza por un perfil sintomtico serotoninrgico/adrenrgico con predominio de ansiedad y aum ento de la afectividad negativa.
Los pacientes utilizan frecuentemente la automedicacin con ansiolticos. consum o
de m arihuana, opiceos, alcohol y abuso de situaciones placenteras para aliviar los
sntom as con resultados efmeros. Todas las soluciones intentadas traen aparejadas
probables com plicaciones posteriores.
El tratamiento psicoteraputico y psicofarm acolgico de este cuadro tambin tiene
s u s particularidades. Por la caracterstica crnica de la enfermedad e s probable que
los pacientes tengan a su favor una vasta experiencia en psicoterapia que le haya ayu
dado a sobrellevar la patologa y realizar p rogresos personales, pero no a solucionar
el cuadro de fondo. El enfoque psicoteraputico debe focalizar en objetivos diferentes
que apuntan a la com prensin y adherencia al tratamiento
El tratamiento psicofarm acolgico de primera lnea son los IR S S a largo plazo.
Debido al dficit diagnstico es necesario difundir los aspectos que involucran a este
cuadro, para un correcto diagnstico a tiempo, e implem entar estrategias exitosas.

Introduccin

estn tan claram ente interrelacionados

Qu es la distimia?

que e s m uy difcil se p a ra r la enfermedad

"L a s distimias estn entre e sa s condi-

del estilo de vida."

d o n e s psiquitricas en la s cuales el
rasgo o carcter y el estado Idepresinl

EDrrORIAL SCIENS

H S A kiskal

61

LM Seker M ZonVa Zubileie / / Traodo de PskoiatinKologa y Netrocimcla. Vomen VI. T rs to n o s de Ansiedad; aspedos newobiol^cos. necaiisinos epigefltkos y abordajes lerapuiiaK

El diagnstico de distim ia no e s de los

cios de psiquiatra en m ayor proporcin

principales a tener en cuenta en la co n

que la poblacin ge n e ra l [Jefferson JW.

sulta psiquitrica o psicoteraputica. lo

2008). La National Com orbidity Survey-

que explica la baja frecuencia con que se

RepUcation IN C S - R l report una preva

la diagnostica. L o s pacientes distm icos

lencia de 21 a 12 m e s e s de 1.5 % an ali

reciben el d ia gn stico a d e cu a d o con

zando 9282 casos.

m u c h o s a o s de padecinniento de los s n
to m a s y con tratam ientos que no fueron

D a to s

de

o tro s

lu g a r e s

com o

N e th e ria n d s M ental Health Sun/ey a n d

del todo eficaces, con la obvia c o n se

Incidence S u d y [N E M E S IS ), co n sid e ra n

cuencia del deterioro en la calidad de

do 7.076 c a s o s reportan un 2.3 % a 12

vida a m edida que p asa n lo s aos. Ante la

m e se s y 6.3 % la prevalencia de vida en

falta de un d iagnstico certero de esta

p e rso n a s con distimia.

patologa e s altam ente probable que se

Esto hizo posible que. al da de hoy.

desdibuje la posibilidad de en ca ra r una

exista una serie de sn to m a s definidos y

estrategia teraputica eficaz.

a g ru p a d o s para

h a ce r el d ia gn stico

E s indudable que los sn to m a s que

correcto. S e g n lo s criterios del D S M IV-

conform an el cuadro de distim ia se pre

T R ve m o s que se dividen en d os grupos,

se nta n con re gu larid a d en diferentes

en prim era instancia la presencia del

perso n as. N o existen estadsticas claras

estado de nim o crnicam ente depresivo

de la prevalencia de distim ia en Argentina

(tristeza) la m ayor parte del da. la m ayo

al da de hoy. En EE.UU. tres estud ios

ra de lo s d as durante al m e n o s 2 aos.

reportan la prevalencia de la patologa de

El n im o depresivo se com bina, por lo

m anera confiable (De Lim a M S. M oncrieff

m enos, con d o s sn to m a s m s que pue

J.

den s e r la prdida o aum ento de apetito,

2000:

Je ffe rso n

JW.

2008).

La

Epidem iologycal C atchm ent A rea Sun/ey

in so m n io o hipersom nia. falta de energa

apo rta

de

o fatiga, baja autoestim a, dificultad para

d e so rd e n distm ico de un 3.1 % dentro de

co ncentrarse o tom ar d ecision e s y/o s e n

una poblacin estudiada de 18.572 c a so s

tim ientos de d esesperanza. E s condicin

d a to s de u n a

p re vale ncia

tom ando los criterios d ia gn stico s del

que la p erso na durante los 2 p rim e ro s

D SM -lll, ob se rv n d ose un m ayor rie sgo

a o s no haya estado sin sn to m a s de los

en m ujeres m en o re s de 65 aos, indivi

n o m b ra d o s m s de 2 m e se s seguidos.

d u o s solte ro s y jvenes de bajos in gre

E s relevante re visar adecuadam ente

sos. Se hall asociacin con trastorno

los diagn stico s diferenciales com o ser:

depresivo mayor, tra storn os de pnico,

Episodio depresivo m ayor que se haya

trastorno bipolar y a b u so de su stan cias.

p resentado durante los 2 prim e ro s aos,

Otro dato interesante e s que los p acien

o crnico o en rem isin parcial. Trastorno

tes con criterio de distim ia utilizan los

bipolar, al no haber tenido nunca un epi

se rvicio s de salu d en ge n e ra l y los se rvi

sod io m anaco, m ixto o hipom anaco;

62

A Snchez Toranzo, F Hansen I I D is tiim a r ansiedad

com o tam poco reunir criterios para el

N. et al. 1999; D S M -V I-T R . 2004: Savitz J.

diagnstico de Trastorno clclotmico. N o

20081.

aparece exclusivam ente en el tra n sc u rso


de un Trastorno psictico crnico, ni e s con

Hay relacin entre distimia y ansiedad?

secuencia de Efectos fisiolgicos directos de


una sustancia y/o enfermedad mdica.

La interrelacin dada entre gentica e


influencia am biental e s lo que subyace

La con se cue n cia m s desfavorable de

en la etiologa de esta patologa, com o en

este cuadro e s que los sn to m a s deben

tantas otras en fe rm e dad es psiquitricas.

c a u sa r un m alestar clnicam ente sig n ifi

En este ca so a nivel cerebral, se m a n i

cativo o deterioro social, laboral o de

fiesta con dete rm in ad as co gnicion e s y

otra s re a s im portantes de la actividad

con du ctas desadaptativas. a la s que lla

del individuo. Probablem ente e sto s se rn

m a m o s "caractersticas endofenotpicas"

lo s m otivos de consulta de un tratam ien

(Serratti A. y cois. 1999; N icu le scu A B MI.

to psicoteraputico cuando los sn to m a s

A k isk a l HS. 2001; G ottesm an II. Gould

so n notorios en una m edida significativa

TD. 2003: H a sle r G. y cois. 2004). Estas

ante la m irada de los otros, que los p er

determinarn tambin una clnica especfi

ciben y aconsejan a la p erso n a a realizar

ca al evaluar la relacin de respuesta a los

una consulta.

frm acos utilizados durante el tratamiento

E s preciso especificar tam bin si esta

(Niculescu A B III. A kiskal HS. 2001).

patologa e s de origen tem prano (inicio

Si bien los pacientes d iagn o sticad os

a ntes de los 21 aos) o de origen tardo (a

con distim ia renen lo s criterios m encio

lo s 21 a o s o con posterioridad), ya que

n a do s anteriorm ente, entre e llo s se pue

este dato influye en el pronstico.

den ob se rva r diferencias en la m odalidad

En la distim ia prevalece un bajo um b ral

de afrontamiento, e s decir, en lo s c a m

depresivo donde co m a n d an la anhedonia.

b ios en el h u m o r ante la necesidad de

la m elancola, la baja energa, la baja

adaptacin para m odificar la s condicio

autoestim a y el pesim ism o. Si bien tiene

n e s internas o externas; y en los frecuen

co m o rb ilid a d con tra sto rn o p or pnico,

tes fra c a so s teraputicos al tratam iento

fobia so c ia l y a b u s o de alcohol, la a s o

con IR SS. com o tam bin variaciones en

ciacin m s significativa e s con d e p re

la

si n mayor.

m ism a droga entre diferentes individuos.

Dentro de los antecedentes fam iliares


tienen g ra n

re sp u e sta

fa rm a c o l g ic a

de

una

E s caracterstica en la distim ia una

relevancia lo s tra sto rn o s

m odalidad de afrontam iento m aladapta-

afectivos incluido el trastorno bipolar. Un

tiva que genera sentim ie n to s negativos

30 % puede -e sp o n t n e a m e n te o induci

llevando

da p or f r m a c o s - virar a hipom ana.

aum ento de la respuesta fisiolgica al

la

dese rci n,

fra c a so

sob re todo aquella que debuta de m a n e

estrs. La diferencia en la m odalidad de

ra tem prana lA k isk a l HS. 1997; Bru n e llo

afrontam iento. predom ine o no la a n sie

EDITORIAL SCIENS

63

LM Zleher M ZTia Zubilete I I Tratado de f>sic0iatinK 0l0^ y NewM(L Volanen VI. Trtsttnos de Ansiedid; aspectos n e w o b io l ^ ntecartsmos epigeifcos y abord^es w tq cK

dad com o sntom a capital, e s la que da

Qu soluciones intentan los pacientes para estar mejor?

lugar a los dos endofenotipos de esta

Ante el m alestar crnico de este cuadro

patologa. Por un lado, la llam ada disti-

los pacientes utilizan distintos tipos de

mia a n sio sa (con ansiedad) y por otro, la

soluciones para aliviar los sntom as. E s

distim ia

anrgica

(sin

ansiedad).

(Niculescu A B III. A k iska l HS. 2001).

muy frecuente la autom edicacin con


ansiolticos. El uso de benzodiacepinas.
en un principio para mejorar los trastor

Existe la distimia ansiosa como entidad?

nos del sueo, frecuentemente e s indica

La distimia an sio sa presenta caracte

do por un profesional no idneo en la

rsticas diferente al otro cuadro, la disti

especialidad que responde al pedido del

mia anrgica.

paciente, y quien considera que el "d o r

Lo que define a esta categora e s la

m ir m al" es la causa de su m alestar diur

ansiedad como sntom a capital acom pa

no. Si bien el paciente puede, en un prin

ado de un conjunto de m anifestaciones

cipio mejorar la calidad del sueo, los

caracterizadas

bajo

sntom as de m alestar anmico y ansiedad

autoestima, hipersensibilidad al fracaso,

durante el da no calman, que deriva en

por inseguridad,

trastornos del sueo predom inando el

la automedicacin diurna con estas dro

insom nio tardo y tendencia a la im pulsi

gas. que generan tolerancia y dependen

vidad. L a s p ersonas con la presencia de

cia. lo que le sum a al cuadro distmico un

este endofenotipo com nm ente son m al

problema nuevo, la adiccin a benzodia

diagnosticadas como trastorno en el Eje

cepinas (Lalive A L y cois. 2011; Oude

II de cluster B (Trastornos de la persona

Voshaar RC. 2012).

lidad antisocial, narcisista. trastorno his-

Otra solucin intentada es el consum o

trinico) caracterizado por su dram atis

de m arihuana, op iceos y/o alcohol.

mo emocional: o de cluster C (Trastornos

E stas su sta n cias son utilizadas para cal

de la personalidad evitativo. dependiente

m ar la ansiedad, o bien afrontar situacio

y obsesivo-com pulsivo) por su patrn de

nes consideradas posiblem ente estre

sntom as con caractersticas introyecti-

santes por el individuo, en las que por lo

vas. a diferencia del cluster b. sem ejan

general implican exposicin social. Estas

tes a los sntom as depresivos que pre

conductas tambin se asocian a variables

sentan los distm icos (D SM V I-TR- 2004).

polim rficas del transportador de seroto-

Otros ra sg o s de la distimia an sio sa que

nina

(Dixit

AR.

C ru m

RM .

2000;

pueden generar confusin diagnstica

Gottesman II. Gould TD. 2003; Murphy

son la presencia de am enazas suicidas o

DL. 2004: Le-N iculescu H. 2008).

intentos con caractersticas dram ticas

La bsqueda de situaciones placente

pero que generalm ente no son letales,

ras. con resultados efm eros y a corto

m s frecuente en mujeres.

plazo, com o la comida y el sexo tambin


son frecuentes.

64

A Snchez Toranzo. F Hansen I I D is tin M y ansie<iad

El co n su m o de com ida relacionado con

d or de serotonina. cuya evidencia e s

la re co m p e nsa e s regulada a travs de la

clara en la depresin m ayor y el sn d ro

grelina. Esta horm o n a orexgena a u m e n

m e p re m e nstru al (P ra sc h a k -R ie d e r N y

ta los niveles p la sm tico s en condiciones

cois. 2002; M u rp h y DL. y cois. 200t;

de e str s y tra sto rn o s del h u m o r y

Serratti A y cois, 12006; Su o m i SJ. 2006;

re cientem ente

W ang D. Sad e W. 2006).

se

ha

d e m o stra d o

la

correlacin entre el aum ento de ingesta


de gran

cantidad de ca lo ra s en una

Esta variable e s caracterstica del perfil


sintom ato lgico del cuadro. El dficit

"com ida reconfortante". L a s evidencias

se roton rg ico / n ora d re n rgico traer

d em u e stra n que la grelina acta com o

aparejado un aum ento de "sn to m a s o

un factor crtico entre el control h o m e o s-

afectividad negativa", con predom inio del

ttico del apetito y la re co m p e n sa m o d u

n im o

la nd o

enojo, m iedo y ansiedad (Sthal SM . 2008).

lo s a s p e c to s

h e d n ic o s

de

la

depresivo,

m ayo r irritabilidad,

ingesta de alim entos, por lo tanto, la ali

Otra caracterstica de la distim ia a n sio

m entacin relacionada con el alivio de los

sa e s la respuesta del eje hipotlam o-

sn to m a s de la distim ia podra s e r la

h ip fisis-ad re n al ante el estrs. En este

ca u sa del d esarrollo de la adiccin a cie r

endofenotipo se observa una hiperfun-

tos alim e n tos y la b ase de la g n e sis de

cin del eje aum entando co n sid e rable

obesidad en p e rso n a s con este trastorno.

m ente los niveles de cortisol libre, que

(D iz -C h a v e s Y. 2011; S c h e lle k e n s H. et

determ ina regresin dendrtica. inhibi

al. 2 0 1 2 ).

cin de la n e u ro g n e sis y m ayor se n sib i

La m ayor p redisposicin a a b u sa r de

lidad a las noxas (Serratti A y cois. 2006).

actividades que puedan otorgar re co m

E sto ge n e ra - a

p en sa com o el juego o la s co m p ra s fuera

a m gd a la y corteza p refrontal- n e u ro n a s

de los lm ites saludab les, e s parte de las

fra n ca m e n te

co n du cta s de alivio (N icu le scu A B

m o d ifica cio n e s

III,

nivel del hipocam po,

m enos

resilien te s.

h isto l g ic a s

Esta

se r n

la

b ase para la ge n e ra ci n de c a m b io s

A k isk a l HS. 2001).

s o m t ic o s - p s ic o l g ic o s - c o n d u c t u a le s
Cules son las bases neurobolgicas de la distimia

que devienen en patologas com o depre

ansiosa?

sin. tra storn os de ansied ad y envejeci

En la distimia. en general, lo s neuro-

m iento cerebral con deterioro cognitivo

m od u la d o re s que se encuentran involu

precoz a so c ia d a s a la distim ia de larga

cra d o s so n noradrenalina. serotonina y

evolucin (Feijo M ello A y cois. 2007).

dopam ina. En la distim ia a n sio sa estn


principalm ente involucrad as la re gu la

Cmo es el tratamiento y qu debemos tener en cuenta?

cin serotonrgica y noradrenrgica. E s

Si se considera que la distim ia de por s

probable que en esto tengan a lgn rol las

e s una patologa altam ente su b d iag n o sti-

variacio n es p olim rficas del transp orta

cada; y a sto s u m a m o s que no se dife

EDITORIAI. SCIENS

65

LM Beber M Zocria Zubilete / / Traodo de Psicotatnacologa y Nevodenda. VoUinen VI. Trastornos i t Ansiedad; aspedos neurobiolgicos. nMcaii$ino& epiQewfcos y abordajes leraputiaK

rencien los endofenotipos posibles de la

publicada

enfermedad, la probabilidad de realizar

darn la posibilidad de participacin acti

m a n u a le s

diagnsticos,

el diagnstico especfico de distim ia

va del paciente, y el llegar a la conclusin

an sio sa e innplementar un tratanniento

que no e s un problema de personalidad,

adecuado y eficaz es bastante baja. Por lo

sino que hay un gran aspecto que no

tanto, la probabilidad de padecer un epi

depende de la voluntad individual, sino

sodio depresivo nnayor en edad adulta por

que la mejora requiere otro tipo de

deterioro neuronal y progresin de la

esfuerzo que consiste en el com prom iso

enfermedad se incrementa. Otros riesgos

para sostener un tratamiento farm acol

son el aumento de la prevalencia de enfer

gico por tiempo prolongado.

medad cerebrovascular. y en distimias de

La

origen temprano el incremento del riesgo

d esde

de desarrollo de adicciones (Larson SL. et

accin de las drogas a utilizar, cmo y

al. 20011 Baune BT. et al. 2006).


Otra importante consecuencia de esta

educacin

p sicofarm acolgica

la s b a se s del m e c an ism o

de

cundo com ienzan a actuar, qu cam bios


va a ir experimentando en la medida que

situacin son los ga sto s econm icos

se vaya logrando la mejora, el perfil de

obvios e injustificados que se generan

efectos adversos a corto, m ediano y largo

tanto para el sistem a de salud como para

plazo, que genera un psicofrm aco a

el paciente, como la deficiente calidad de

nivel cerebral a lo largo del tiempo, etc.

vida por baja productividad social y laboral.

La importancia de la psicoeducacin de
este aspecto ayuda a trabajar con los

Tratamiento psicoteraputico

prejuicios sobre la medicacin, que tie

E s probable que los pacientes distmi-

nen no slo los pacientes sino tambin

cos tengan a su favor una vasta experien

s u s allegados. El entorno o red social

cia en psicoterapias que le han ayudado a

pueden tener una gran influencia en la

sobrellevar la patologa y realizar progre

evolucin de la adherencia futura al tra

s o s personales.

tamiento; es aconsejable m antener una

El enfoque psicoteraputico se debera


entonces focalizar en objetivos diferentes.

entrevista con ellos con la finalidad de


aclarar dudas y su m a r colaboracin.

En primera instancia realizar psicoedu-

La evaluacin de la psicoterapia reali

cacin sobre el trastorno distmico. su

zada por el paciente durante su vida es

basam ento neurofisiolgico, a qu se

otro aspecto a considerar. Suele o b se r

deben los sn tom as y cul es la prevalen

varse que los cam bios del estado de

cia dentro de la poblacin. Esto aporta

nim o que genera la medicacin alcan

una alternativa de alivio y esperanza al

cen para que. a lgu n a s p e rso n a s que

consultante. La posibilidad de m ostrar

estn o estuvieron en terapias prolonga

los criterios que se deben reunir para

das quieran dejar o su sp e n de r transito

realizar el diagnstico en la bibliografa

riamente los tratamientos psicoterapu-

66

A Snchez Toranzo, F Hansen I I IN stiim a

ticos reevaluando las nuevas n e ce sid a

1 3nsie<iad

teza. ansiedad, irritabilidad, miedo, d e se s

des. E l e sp a cio teraputico entonces,

peranza y hostilidad que e s otro de los

debera variar s u s objetivos abo cn do se

objetivos del tratamiento. A largo plazo

a realizar e valuaciones de "lo alcanzado"

se b usca m antener niveles ptim os de

hasta el monnento y "lo que faltara" tra

sn te sis de factores neurotrficos cere

bajar d esd e esta nueva perspectiva. El

brales.

p rin cip a lm e n te

BDNF

(factor

alivio de los sntonnas con lo s que el

neurotrfico derivado del cerebro) para

paciente convivi de nnanera crnica es

garantizar la induccin del crecim iento

un nnomento clave a tener en cuenta para

neuronal. aum ento de la liberacin de los

a b o rd a r

psico te ra p u tica m e n te.

Es

n e u ro tra n s m is o r e s y particip acin en

co m n en este monnento de la evolucin

fe n m e n os p lsticos com o la rem od ela

que la s p e rso n a s se sientan paradjica

cin sinptica. aum ento de conexiones

mente. extraas y d esco n ce rtad a s con el

intraneuronales. diferenciacin del creci

nuevo

m iento neuronal y aprovechar el efecto

b ienestar,

de

cierta

m an e ra

"extraan el s e r com o antes " al que e sta

protector ante su sta n c ia s neurotxicas

ban acostum b rados. L a s n uevas s e n s a

que ge n e ran una notable diferencia en el

cio n e s generan ca m b io s tan significati

tiem po de sobrevida neuronal.

vo s que e s necesario valorar la s ventajas


y desventajas del cam bio. P o r ltimo,
queda re d ise ar la estrategia psicotera-

Cules son los tratamientos?


Los

a n tid e p re sivo s

recientem ente

putica a partir de lo s objetivos plantea

incorpo rad os com o am iulprida y f rm a

dos

co s que actan sobre la ne u ro tran sm i-

(C a sa b ia n c a

R.

H irs h

H.

1992;

W atzlaw ick P y cois. 1994).

si n noradrenrgica. serotoninrgica y
dopam inrgica. m ue stran una indudable

Tratamiento psicofarmacolgico

eficacia en el tratam iento de esta patolo

El tratam iento farm acolgico e s indica

ga. ob se rv n d ose una mejora en alrede

do en esta patologa. Tam bin en este

d or del 65 % de los c a s o s (Brunello y

aspecto el profesional deber plantearse

cois. 1999; De Lim a M S. M oncrieff J.

objetivos a cumplir. En prim era instancia

2000: De Lim a M S. Hotopf M. 2003).

n o rm a liza r la regulacin m on oam inrgi-

E s de su p o n e r entonces, que entre los

ca a travs de d ro g a s ab o ca d as a cada

d o s e n d o fe n o tip o s la s d ife re n cia s se

endofenotipo distm ico en particular, en

reflejan

ca so de la distim ia a n sio sa elegir f rm a

cuestin que se contrapone con la idea

c o s que tengan accin especfica sobre

generalizada de que el m ejor tratam ien

serotonrgica/noradrenrgica. La re gu

to para la distim ia e s el u so de IR S S y.

lacin de e sto s n e u ro tra n sm iso re s pro

esto explica tambin, el m arge n de fraca

ducen la dism in uci n de los "se n tim ie n

s o s totales o parciales de la farm acotera-

tos negativos" tratando de aliviar la tris

pia en a lg u n o s pacientes.

EDITORIAL SCIENS

en

tra ta m ie n to s

espe cficos,

67

LM Zieher M Zo nila Zubilete / / Traodo de PskoiatRiacologa y Navoencia. Volanen Yl. TrtsiD rws de AnsMad; aspectos newobiolgicos. mecaiisinos efigeilicos y abordaies lerjputiaK

con IR S S en com paracin con otros

Qu frmacos utilizar?
Para la distimia an sio sa los antidepre
sivos de primera lnea sin duda son los
IR S S como frm acos de primera eleccin

antidepresivos (duales) (Posternak MA.


Z im m e rm a n M. 2011).
Actualm ente Katz muestra, mediante

plazo

un estudio retrospectivo en pacientes con

H. 2001:

distimia. una proporcin relativamente

Sullivan M D y cois. 2003). L o s estudios

alta de c a so s (41.9 % ) de taquifilaxia en

m uestran que el otro grupo indicado son

tratamientos con resultados exitosos con

en

un

tratam iento

(N icule scu

AB

largo

III, A k isk a l

los antidepresivos tricclicos con una efi

IR S S durante la monoterapia (Katz G.

cacia semejante pero con m en o s acepta

2 0 1 1 ).

bilidad por el perfil de efectos adversos.


(Von Wolff A y cois, 20121 sin embargo, se

Qu causas pueden generar falta de respuesta en el

los utiliza com o segunda lnea en caso de

tratamiento con IRSS?


El tratamiento psicofarm acolgico en

no obtener buena respuesta con IRSS.


La comorbilidad de la distimia con el

gran medida aporta a los pacientes una

uso de alcohol es otra problemtica fre

mejora en los sntom as dentro de los

cuente y en estos c a so s tambin esta

plazos esperados, aunque hay c a so s en

dem ostrada la utilidad del uso de ciertos

que puede m ostrar falta parcial o total en

antidepresivos com o tricclicos o nefazo-

la respuesta y deben considerarse otras

dona. pero actualmente se indican IR S S

c a u sa s para im plem entar alternativas

com o m onodrogas en estos pacientes

diferentes de soluciones en la teraputica.

(Lima MS. Moncrieff J. 2000) De Lima MS.


Hotopf M. 2003) (lovieno N y cois. 2011).

Los datos aportados por el estudios


Sequence Treatment to Relieve Depresin

E s conveniente considerar dentro de

(STAR*D) indican que aproximadamente

este endofenotipo. -y sobre todo cuando

el 50 % de los pacientes tratados con

la patologa es del tipo origen tem prano

antidepresivos responden al uso de la

(manifestacin antes de los 21 aos)-,

primera lnea de tratamiento y slo el 30

que a altas dosis estos antidepresivos

% con una rem isin total, como tambin

pueden producir un estado paradojal de

hay una dism inucin significativa en la

aum ento de ansiedad con sem ejanza a

tasa de rem isin despus de dos intentos

cuadro de trastorno bipolar II. Con el

fallidos, con un promedio del 60 % de

tiempo, estos pacientes van d e se n m a s

rem isin completa despus de cuatro

carando el cuadro, en cuyo caso ser

intentos diferentes dentro del tratam ien

necesario el uso de estabilizantes del

to iR ush AJ y cois. 2006).

estado

de nim o

(N iculescu

AB

III,

A k iska l HS. 2001; Savitz J y cois. 2008).

Otra variable es la presencia y el perfil


diverso de efectos adversos segn el

Existen reportes de estudios retrospec

individuo, siendo esta una de las prim e

tivos de ca sos de taqufilaxa/toleranca

ras ca u sa s de no adherencia y fracaso de

68

A Snchez Toranzo, F Hansen I I D istiim a f ansiedad

los tratamientos. Se estima una probabi

antidepresivos (N elson DR. 2009;Tsai HM

lidad de aparicin de estos sntom as no

y cois. 2010: Porcelli S y cois. 2011^:

deseados entre un 40 a 90 % por lo que la

Jo h a n sso n

A m erican CoUage of P hysicia n s reco

2011: Lee IS. Kim D. 2011).

mienda un cambio de frmaco (Gartlehner


G y cois. 20081.

L. In g e lm a n -S u n d b e rg

M.

Otros polim orfism os con peso signifi


cativo en la respuesta teraputica con

En este aspecto se estima que m lti

antidepresivos son los de la P-glicoprote-

ples variables genticas explican alrede

na (P-gpl. que determinan el pasaje de

dor de un 50 % de las diferencias en ta

los frm acos por la barrera hematoence-

respuesta farmacolgica. L a s investiga

flica con la consecuente respuesta al

ciones en farm acogenom ia se establecen

tratamiento y perfil de efectos adversos.

en funcin de mejorar las intervenciones


fa rm a co lg ica s

esperando,

en

algn

momento, poder realizar una medicina


personalizada que contemple los datos

(Ufir M y cois. 2008: H orstm ann S.


Binder EB. 2009: N arasim han S. Lohoff
FW. 2012).
Las

m odificaciones

genticas

que

genotpicos y fenotpicos que caracteri

alcanzan a la farm acodinam ia de los

zan los aspectos farmacocinticas y far-

antidepresivos se deben a variables poli

m acodinm icos (Crisafulli C. y cois. 2011:

m rficas de los genes que codifican el

Porcelli S y cois, 20121.

transportador de serotonina (S L C 6All

Dentro de los diferentes polim orfism os

(Porcelli S y cois. 2012: N arasim fian S.

genticos que impactan en la farmacoci-

Lofioff FW. 20121. el transportador de

ntica de los antidepresivos utilizados en

noradrenalina (SLC6A2I (Baffa A y cois.

la distimia los principales son a nivel de

2010: N arasim h an S. Lohoff FW. 2012) el

las isoenzim as del Citocromo P450. en

de dopam ina (SLC6A3). (Porcelli S y cois.

las isoform as CYP2D6. CYP1A2. CYP2C19

2011: Lavretsky H y cois. 2008).

(Lee IS. Kim D. 2011; N arasim fian S.


Lofioff FW. 2012: Seplveda JL. 20121.

Las

e n zim a s

que

m etabolizan

la s

m onoam inas tambin presentan varia

E stas fam ilias de enzim as oxidativas

bles. L a s iso fo rm a s de la triptofano

m etabolizan el 80 % de los frm acos uti

hidroxilasa (TPHl. re sp o n sab le de la

lizados en el tratamiento de la distimia

sn te sis de 5-HT, fueron estu d iad as con

(Lee IS. Kim D. 2011). Para este sistem a

inconsistentes re sultad os al da de hoy

se descubrieron 58 genes diferentes en

(H o rstm a n n

hu m a n o s con variables polim rficas que

N arasim h an S. Lohoff FW. 20121.

S.

B in d e r

EB .

2009:

afectan al determ inar fenotipos metabo-

El gen de la catecol-o-m etiltransferasa

lizadores pobres, intermedios, extensos y

(COMT). presenta variables allicas sie n

ultrarrpidos. El impacto clnico de estas

do la rst80 la m s estudiada. Un S N P

variables est dado por la s diferencias en

en el codn 158 que sustituye Val por Met

los niveles pla sm tico s de diferentes

determina diferentes niveles de actividad

EDITORIAL SCILVS

69

LMaeker M Zomia ZubileteU Traodo de Pscobiniacologa y Newoctenoai Volmen VI. Trsstorws de Anedal: aspea

de la enzima. El genotipo ValA^al de alta

9 C0S. m anhiroi epigeafcos y abortares lerjputias

bles polim rficas funcionales de adreno-

actividad. Val/Met de actividad internnedia

receptorespi. G (1165) C (alias rs1801253)

y Met/Met de baja actividad influyen en

que mejoran el acople con la protena Gs

diferentes respuestas de varios antide

increm entando la accin de la adenil

presivos iLacham an HM y cois, 1996;

ciclasa y pudiendo se r responsable de

Benedetti F y cois. 2010; N arasim han S.

una respuesta rpida al tratamiento con

Lohoff FW. 2012). Actualnnente, se siguen

antidepresivos, aunque no se pudo con

investigando diferentes polimorfisnnos de

firm ar la relevancia de este gen en la re s

nucletidos nicos (SN P s) que puedan

puesta al citalopram (Porcelli S. et al.

variar la respuesta antidepresiva (Houston

2011a).

J P y c o ls . 2011).
La

En cuanto a a 2 a hay hallazgos en la

m on oan n ino-oxidasa-A

(M A O -A l

asociacin entre el rs11195A19 y la re s

tambin presenta variables polim rficas

puesta al tratamiento con nortriptilina

de secuencias repetitivas (VNTRI relacio

asociado a la ideacin suicida (Perroud N

na d a s con alta (M A O -A High) y baja

y cois. 2009).

IM A O -A Lowl actividad enzimtica (Sabol

Estudios sobre receptores dopam inr-

S Z y cois. 1998; Porcelli S y cois. 2011a).

gicos D2 dem uestran variables en la re s

aunque todava los resultados de las

puesta al tratamiento de la depresin y la

investigaciones son inconsistentes en

induccin

cuanto a la afectacin de la respuesta

extrapiram idales con IR S S (N arasim han

la

presencia

de

sn to m a s

antidepresiva.

S. Lohoff FW. 2012).

(Porcelli S. et al, 2011^; N arasim han S.

La s variables genticas es de los patro

Lohoff FW. 2012) Ya e s sabido que la pre

nes de sealizacin intracelular com o la

sencia del polim orfism o del S N P rs6323

de diferentes polim orfism os funcionales

dism inuye la actividad de la enzima con

de la subunidad p3 de la protena G

consecuencias en la teraputica antide

(rs5443) son investigados com o posibles

presiva (N arasim han and Lohoff. 2012).


Los

receptores

5-HT1A.

HT2A.

HT

3A/3B y HT- (Shrestha S y cois. 2012)

predoctores de buena respuesta a los


tratam ientos (K e e rs

R y cois. 2011;

N arasim h an S. Lohoff FW. 2012).

tienen impacto en la funcionalidad, no

Otros factores que influyen son los

slo de la respuesta antidepresiva de los

relacionados a la regulacin en la re s

frm acos, sino tambin en la presencia

puesta al estrs del eje hipotlam o-hip-

de intolerancia a los IR S S

(Kato M.

fisis-adrenal y la variable respuesta de c-

Serretti A. 2010). en la g ne sis de la pato

A M P -d e las protenas del C R E B (cAM P

loga y la produccin de niveles ptim os

response element-bindingl, la expresin

de B D N F

de B D N F. el sistem a glutamatrgico y la

iBrain-derived neurotrophic

factor! (Mcf'^ahon FJ y cois. 2006).


Recientemente se identificaron varia

70

enzim a

convertidota de angiotensina

(ACE) que degrada varios neuropptidos

A Snchez Toranzo, F Hansen I I D is tim ia y ansiedad

a nivel del SN C .

Conclusiones

L a s lim itaciones que se presentan con

La presencia de ansiedad com o sn to

respecto al tema, a p e sa r de los avances

m a dom inante dentro del d iagnstico de

en los ha lla zg os farm acogenticos. se

trastorno distm ico se presenta en uno de

refieren a la co m p re n si n de lo s m e c a

los d o s endofenotipos de esta patologa,

n is m o s

conform ando un cuadro especfico d en o

p a t g e n o s

de

lo s

s n to m a s

d ep resivos que caracterizan a la distim ia

m inado distim ia ansiosa.

y trastorno depresivo m ayor, las variables

C o m o caracterstica de este subtipo se

en la s re sp u e sta s al tratam iento y evolu

encuentra una m odalidad de afronta-

cin de la enferm edad. La prctica de la

m iento m al adaptativo cuyo perfil sin to

farm acogentica en la actualidad e s lim i

m tico e s el aum ento de sentim ientos

tada debido, todava, a los resultad os

negativos, a saber, inseguridad, hiper-

in co n siste n te s en a lg u n a s re a s y la

sensibilidad al fracaso, baja autoestima,

complejidad que im plica el carcter m ul-

inso m nio tardo y tendencia a la im p u lsi

tifactorial de la gentica en los trastornos

vidad. L o s pacientes que presentan este

psicopatolgicos a so c ia d o s con la depre

endofenotipo.

sin. El conocimiento definitivo del m e c a

d iagno sticad os com o individuos con tra s

co m n m e n te ,

so n

m al

n ism o de accin de lo s antidepresivos, la

to rn o s de personalidad de clu ste r B o C.

am plia ga m a de factores no genticos

C onsecuentem ente, se im plem entan tra

que influyen en la farm acocintica de las

tam ientos inadecuados.

d ro g a s com o la s variab le s am bientales,

Frente a la cronicidad sintom atolgica

hace difcil se le cciona r g e n e s candidatos.

las p e rso n a s con este cuadro utilizan

L o s m ayore s a van ce s en lo s conoci

e strategias para paliar su sufrim iento

m ientos so n los relativos a los p olim or

com o la autom edicacin con ansiolticos.

fism o s del CYP450. sin em bargo, todava

c o n su m o

no se tienen datos definitivos en cuanto

opiceos, alcohol) y/o alim entos, com p li

al u so de la genotipificacin co n sid e ra n

cando a s su evolucin.

do que a m enud o el fenotipo no e s bien


definido

con

re sp e cto

al

de

s u s t a n c ia s

(m arihuana,

Dentro de la s b a se s neurobiolgicas

genotipo.

estn involucrad as la regulacin seroto-

Actualm ente, se puede re a liza rla evalua

nrgica y noradrenrgica. Se estim a que

cin de la s varian tes polim rficas de

m ltiples variab le s ge n tica s explican

a lg u n a s

alrededor de un 50 % de la s diferencias

iso fo rm a s d el CYPi50 co m o

C Y P 2 D 6 y C YP 2 C 1 9 la s cuales, sobre todo


la

p rim era,

Para el tratamiento p sicofarm acolgico

a n tid e p re sivo s

de la distim ia a n sio sa los antidepresivos

(Roche Inc. M o le cu la r System ) iW eizm an

de prim era lnea so n lo s IR S S con indica

S y cois. 20121.

cin a largo plazo. E s de fundam ental

de

f rm a c o s

un

en la respuesta farm acolgica.

a m p lio

n m e ro

m eta bo liza n

im portancia tener presente que los d is

EDITORIAL SCIENS

71

LM Seher M Z w r ia Zubilete I I Tratado de Psicofannacolo^ y N etroM cbi Vobinen VI. T re to n o s de Ansiedad; aspectos n e w o b i o l ^ necartsmos epigeatcos y a b o r d i^ ivapeuDoK

tintos p olim o rfism o s genticos im pactan

la adherencia al tratamiento.

en la farm acocintica y farm acodinam ia

Dada la am plia variedad de sn to m a s

de los antidepresivos utilizados. L o s p rin

que se presentan en este trastorno, las

cipales g e n e s im plicados so n los referen

diferencias ge n ticas im p licad as tanto en

tes a la s iso e n zim a s del Citocrom o P450.

la variedad de m anifestaciones clnicas

la P -g lic o p ro te n a

com o en la s distintas re sp u e sta s a los

(P -gp l. g e n e s que

codifican el tran sp ortador de serotonina y

p sico f rm a cos y el su bd iagn stico por la

de noradrenalina, de e n zim a s com o la

dificultad en diferenciarla de otros tra s

triptofano hidroxilasa, la M A O y COM T, de

to rn o s psiquitricos, e s im prescindible

adrenoreceptores p l y a 2a y subunid ad

d e sa rro lla r y difundir todos lo s a sp e cto s

P 3 de la protena G.

que involucra a este cuadro clnico, a los

Con respecto al tratam iento psicotera-

fines de realizar un correcto diagnstico

putico e s co m n que lo s pacientes dist-

a tie m po

m ic o s tengan una vasta experiencia en

especficas tanto farm aco lgicas com o

e im p le m e n ta r e stra te g ia s

psicoterapias, por lo cual, el enfoque

psicoteraputicas que beneficien a las

teraputico debera focalizarse en dife

p e rso n a s que padecen esta entidad.

rentes objetivos d estin ad os a a um entar

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Oxitocina - Vasopresina: el futuro


en tratamientos
Adriana Snchez Toranzo, Federica Hansen

Resumen
Investigaciones recientes dem ostraron que la oxitocina y vasopresina son horm onas
que ejercen un papel esencial regulando el comportamiento social y afectivo. La oxi
tocina aumenta la empatia, facilita la conducta social,

la confianza hacia otros, y

modifica la forma de procesam iento de las seales sociales, su codificacin e inter


pretacin. para a s lograr una adecuada relacin con pares. La vasopresina interviene
en la respuesta al estrs.
Estudios que apoyan el posible uso teraputico de estas neurohorm onas revelan
datos alentadores al dem ostrar que mejoran la ansiedad social, que la oxitocina redu
cira los sntom as psicticos y dism inuye dficit de la cognicin social que no mejoran
con tratamientos actuales.
Por razones farmacocinticas la va de adm inistracin teraputica e s intranasal. lo
cual aporta comodidad en su aplicacin.
Los trastornos psiquitricos que se estn investigando para evaluar el potencial
beneficio del uso de estos neuropptidos son esquizofrenia, trastornos del espectro
autista. trastornos de ansiedad y estrs, y trastorno borderne de la personalidad, si
bien todava queda establecer alcance, tiempo en los tratamientos propuestos y si
estos neuropptidos se implementaran com o m onodrogas o en planes de potencia
cin de los psicofrm acos usad os en la actualidad.

"Som os, por naturaleza, una especie

convierte en una fuente de ansiedad en

con alta afiliacin y necesidad de contac-

lugar de una fuente de consuelo, hem os

to social. Cuando la experiencia social se

perdido algo fundamental"


In se lT R . 2002

FX)ITORlAI. SCIENS

IM I t it x M Z o fTia Zubilete I I Traodo de PsicobtniKOloga y Newocim da. VoUnten VI. Trastornos de Ansiedad: aspectos neurobiolgtcos. necaiisRios epigenikos y abordajes teraputicos

to en la s patologas caracterizadas por

Introduccin
E s sabido desde hace u n a s d cadas

dficit de insercin social.

que los neuropptidos oxitocina (OXTl y


vasop re sin a (AVP) intervienen en la re gu

Cules son los avances en investigacin en humanos?

lacin de diferentes a sp e cto s relaciona

Dentro de la investigacin en h u m a n o s

d o s con la regulacin de con du ctas de

acerca de la accin de los neuropptidos

insercin so cia l y cuidado de la d e sce n

OXT y A V P se establecieron lneas co n

dencia.

cretas para d eterm inar correlacin entre

Las

fu n c io n e s

de

reconocim iento,

afrontam iento y la s con du ctas de explo


racin social, d estina d as a poder e sta

los niveles perifricos de e sta s h o rm o n a s


y los m arca do re s conductuales.
L a s investigaciones sob re OXT y AV P

blecer vn culos con otros individuos, se

re la c io n a d a s

encuentran re sp a ld a d a s por se ntim ie n

h u m a n o se dividen en diferentes re a s

con

el co m p o rta m ie n to

tos com o el miedo, la an sie d ad y la a g re

que involucran lo s p ro c e so s cognitivos

sividad. que en la m edida que se logran

bsicos, la relacin con el e str s social,

re gu lar fiom eostticam ente. perm iten al

el im pacto sobre el reconocim iento e

que

intuicin em ocional, la m em oria acerca

garantizan su supervivencia y la de su

de la inform acin socia l y la s co n se c u e n

descendencia.

cias en la interaccin de lo s individuos

individuo

e sta b le c e r

re la c io n e s

Dentro del espectro de los trastorn os


p sq u icos se observan a lg u n o s con un

con otros (M e yer-Lindenberg A. y cois.


20111

im portante co m p ro m iso en la posibilidad


de establecer vn culos so cia le s com o es

Se puede establecer una correlacin entre niveles

el ca so de los tra storn os del espectro

plasmticos de OXT y AVP y conducta?

autista. la esquizofrenia, los trastornos de


ansiedad y trastornos de la personalidad.
L o s re sulta d os de los estudios, en a n i

Existe controversia en hacer una rela


cin directa entre niveles perifricos de
n e ru ro h o rm o n a s y niveles centrales que

m a le s y tam bin en h u m a n o s que se han

puedan reflejar el im pacto sob re la c o n

realizado a la actualidad, confirm an que

ducta a estudiar.

la OXT aum enta la m otivacin para parti


cipar en interacciones sociales, m ediante

La

OXT se caracteriza por tener una

farm acocintica con e sc a sa biodisponibi-

la mejora en la decodiicacin de las

lidad cuando se la adm inistra va oral

se a le s e m o cion a le s y la prom ocin de la

dado que e s m etabolizada por la q uim io-

voluntad de a s u m ir rie sg o s en trm inos

tripsina en el tubo digestivo; la a d m in is

de conductas de cooperacin y de co n

tracin in tra m u scu la r m uestra entre los

fianza. A partir de e sta s evidencias se

3 y 5 m in u tos efectos en la contraccin

propone el u so de e sto s neuropptidos

uterina por el trm ino aproxim ado de 1

com o una innovadora lnea de tratam ien

hora, la accin intravenosa para este fin

78

A Snchez Toranzo. F Hansen I I O xitocina - Vssopresina: e l fu tu ro en tratam ientos

e s instantnea; la adm inistracin intra-

ta d os ob tenid os en in ve stigacin con

n a sa l (i.ni produce la contraccin alveolar

a n im a le s.

m am aria a los p ocos m inu tos y la d u ra

Durante el em b arazo lo s niveles de OXT

cin del efecto se prolonga por 20 m in u

a um entan p rogresivam ente y se o b se r

tos. Su distribucin e s generalizada en

van ca m b io s relacionados con una re s

lo s fluidos extracelulares, y cantidades

puesta e m o cion al reducida reflejada d is

m n im a s alcanzan al feto; la vida media

m inucin de la ansiedad, aum ento de la

e s ente 1-6 horas. El m etabolism o es

confianza, estado de nim o positivo y

heptico, la enzim a oxitosinasa de origen

reduccin m arcada de la respuesta al

placentario (que aum enta durante las

e str s que relacionada con la hipoactivi-

s e m a n a s del em barazo) controla la ca n

dad del eje hipo tlam o-hip fisis-ad re n al

tidad de OXT en el tero. La elim inacin

(HHAl. que fisiolgicam ente sirve para

e s renal (P arke r K. S c h im m e r B. 20071.


La adm inistracin i.n de e sto s neuro-

proteccin del desarrollo de la d e sce n


dencia al reducir la accin del cortisol

pptidos permite un ingreso directo al

(Crter C S y cois. 2001; H e in rich s M y

siste m a nervioso central (SNC). evita la

cois. 2001; Glynn L M y cois. 200^).

barrera hem atoenceflica (BH E) y ejerce

Esta h orm o n a esta relacionada con la

accin sob re los n cle o s de la base, la

p atogn e sis de

am gd ala y el s ptu m lateral (Dhuria SV.y

de ansiedad, y en co n se cue ncia la activi

cois. 2010; Zhu J. y cois. 2012).

dad reducida del eje H H A representa un

Los

e stu d io s

fa rm a c o c in tic o s

tra sto rn o s depresivos y

en

m e c an ism o de proteccin tanto para la

h u m a n o s intentan e scla re ce r la corre la

cra com o para la m adre lo que evita el

cin directa entre lo s niveles p la sm tico s

desarrollo de tra storn os afectivos com o

y en S N C de e stos neuropptidos. pero es

la depresin post parto en m ujeres vu l

ticam ente controvertido y p eligroso en

n e ra b le s

se re s h u m a n o s el dosaje de los valores

M a sto ra k o s G e llias I. 2000).

(C rte r

CS

co is.

2001;

en lquido cefalorraqudeo, por lo cual,

Varios e stu d io s m ue stra n evidencias

hasta el m om ento se adm inistran d o sis

sobre los ca m b ios en el com portam iento

i.n de OXT y A V P . con la m edicin poste

co rre lacio n ado s con lo s niveles p la sm ti

rior de la s variacio n es de la s m is m a s en

co s de los neutopptidos. L o s niveles

la s concentraciones p la sm tica s (Born J.

a u m e n tad o s de OXT s e correlacionan con

y cois. 20021.

desarrollo de confianza y

aum ento de

contacto fsico positivo ante m om e n tos


Cules son las acciones investigadas de los neuro-

de discordancia en la pareja (Zak PJ y

pptidos en las personas?

co is 2005; Ditzen B

y cois. 2009). com o

La evidencia experim ental a cu m u lada

tam bin reduccin de la respuesta al

h asta la actualidad en se re s h u m a n o s se

e str s y dism inu ci n de la a n siedad en

relaciona en gran m edida con los re su l

p e rso n a s no e m b a ra za d a s a las que se

EDITORIAI. SCIENS

79

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les adm inistr OXT i.nlCaldwell H y Young

la calma, lo que genera una accin pro

III W. 2006).

tectora ante el estrs y deriva en una

Se encontraron niveles bajos de OXT en

actitud positiva ante la interaccin con

p e rso n a s con ansiedad, esquizofrenia,

pares, generando un efecto de acom oda

depresin

del espectro

cin o bufferng social (Heinrichs M y

autista (Green LA y cois. 2001; Goldnnan

cois. 2003). Este aspecto tambin influye en

M y cois. 2008: Kri S y cois. 2009).

facilitar las conductas destinadas a la forma

y tra storn os

Los estudios sobre los procesos cognitivos bsicos m uestran un impacto princi
palmente sobre la m em oria y la atencin
ante el uso de neuropptidos exgenos.

cin de parejas y apareamiento (Young LJ.


W ang Z. 2004; Ditzen B y cois. 2009).
Hipotticamente

el uso de OXT i.n en

p e rso n a s con historia de separacin

En este aspecto toma relevancia la AVP.

parental tem prana (rasgo que implicara

La adm inistracin de AVP mejora las fun

altos niveles de cortisol) provocara una

ciones cognitivas en p ersonas sa n a s de

reduccin del m ism o, lo que ayudara a

diferentes edades en cuanto a los proce

d ism inuir el riesgo aum entado en esta

s o s de aprendizaje y m emoria; estas fun

poblacin a padecer trastornos em ocio

ciones son fundam entales para la fijacin

nales a lo largo de la vida (Meinlschm idt

de m em orias necesarias para las con

G y Heim C. 2007).

d uctas

adaptativas

perm itan

la

Otro aspecto estudiado en h um anos es

por ejemplo

la

el reconocimiento e intuicin em ocional

m em oria aprendida de situaciones de

que permite la decodificacin de gestos,

riesgo a evitar o conductas favorables

expresiones faciales y empatia em ocional

para superar adversidades (Beckwith B E

entre personas. Los resultados de estu

supervivencia,

com o

que

y cois. 1983; Fehm-W olfsdorf G y cois.

d ios en h u m a n o s indican que e stos

1984; Jennings JR y cois. 1986; Born J y

aspectos mejoran notablemente luego de

cois. 1986-1988: Heinrichs M y cois. 2004).

la adm inistracin de OXT i.n. Dism inuye

Referente a la adaptacin en respuesta

la reaccin de adversidad ante el enojo y

a situaciones de estrs social reflejada

miedo del otro, y en consecuencia mejo

en m odificaciones conductuales y psico

ra el m odo de afrontamiento ante est

lgicas existen variables que indican que

m ulos dificultosos aum entando la s e n s a

la OXT provoca un efecto ansioltico y

cin subjetiva de seguridad en el indivi

regula positivam ente la respuesta al

duo (Baron-Cohen S. 2001; D om e s G y

estrs. L o s estudios realizados en hu m a

cois. 2007; Buchheim A y cois. 2009;

nos confirm an los datos que previamente

Bartz JA y cois. 2010; Fischer-ShoftyM y

se obtuvieron con m odelos de estrs

cois. 2010; Hurlem ann R y cois. 2010).

so cia l en anim ales. D ich a s variables

La adquisicin de la m em oria social

m uestran que al adm inistrar OXT d ism i

tambin e s influida por la accin de los

nuyen los niveles de ansiedad y aumenta

neuropptidos.

80

E stu d io s con

OXT i.n

A Snchez Toranzo. F Hansen I I O xitocina - V s s c ^ e a n a : e l fu tu ro en tratam ientos

m u e stra n mejora en la a dq uisicin y

La OXT produce una p redisposicin al

retencin de m e m o ria con contenido

cooperativism o cuando existe inform a

so cia l que facilita p ro c e so s especficos,

cin so cia l previa, increm entndose la

com o la m em oria sem ntica que permite

generosidad. C on respecto a la interac

la incorporacin de datos de entendi

cin negativa con los p ares se reportan

m iento de la realidad m s all de la

increm entos en los sentim ientos de envi

experiencia.

En el reconocim iento de

dia y cierto regodeo en el juego social.

c a ra s tam bin la OXT facilita la decodifi

Ante situ a cion e s de adversidad no a m o r

cacin ge stu a l con una p redisposicin a

tigua el rechazo social, pero evita el a is

reconocer c a ra s con r a s g o s de felicidad

lam iento y predispone a re an u dar futuras

en com p aracin con exp re sio n es de tris

interacciones [Alvarez G A y cois. 2G1G). E s

teza. enojo o neutralidad que se a socia a

sabido que estim ula la s conductas de

la se n sa ci n de fam iliaridad iR im m e le U

a ce rca m ie n to

y cois. 2009). Otro aspecto en cuanto a la

estableciendo b u e n a s respuesta en el

inform acin socia l e s la facilitacin que

contexto de la crianza de los hijos iN ab e r

genera la OXT en la posibilidad de evocar

F y cois. 20101.

h acia

la

d e sce n d e n c ia

lo s re cue rd o s de atencin y cercana

Para la observacin de la s m odificacio

m aterna durante la crianza iBartz J A y

n e s luego de la a dm inistracin de A V P i.n

cois. 20101.

en h u m a n o s slo se realizaron un peque

La A V P colabora en incre m en tar la

o n m ero de estudios. L o s h a lla zg o s

se n sa c i n de fam iliaridad con c a ra s e

indican que la A V P p re se nta efectos

im ge n e s positivas, m s que negativas o

sem ejantes a la OXT en cuanto al re co no

neutras y en los varones aum enta el

cim iento de las e m o cion e s y co n so lid a

reconocim iento de im ge n e s de seales

cin de la m em oria social, con una m ayor

sexuales (Guastella A J y cois. 2010 - 20111.

respuesta e m o cion al negativa ante c u e s

En cuanto a la interaccin socia l la

tiones so cia le s a m b ig u a s y una d ism in u

adm inistracin de OXT i.n ayuda princi

cin de la percepcin de am istad en varo

palm ente a m ejorar la evitacin de la

ne s pero no en m ujeres (Thom pson R R y

novedad y proxim idad am pliando la p o si

cois. 2GG6: G uastella A J y cois. 2010).

bilidad de a u m e n tar la s relaciones so c ia

Hasta el m om ento los p ocos e stud io s lle

les. Otro efecto e s provocar m ayor co n

vados a cabo sugie re n que en varios

fianza y p redisposicin a a su m ir rie sg o s

a sp e cto s la A V P presenta un perfil de

de tipo socia l (no rie sg o s en general).

a ccio n es o p u e sto s a los de la OXT ante un

Este aspecto puede s e r peligroso ya que

contexto de adversidad social, sie n d o el

lo s e stu d io s dem u e stran que esta ca ra c

m s notorio el efecto an sio g nico de este

terstica se m antiene a u nque la persona

n euro p ptido

haya sid o traicionada (Kosfeld M y cois.

2GG6I.

2005: M ikolajczak M y cois. 201 Gl.

EDITORIAL SCIENS

(T h o m p so n

RR

y cois.

LM Seher M Z w r ia Zubilete / / Traodo de Psicotatnacologa y Neirociencia. Volim en VI. T rstonw s de A nsied^; aspectos neurobiolgtcos. necaiismo& epigenfcos y abordajes ierj|>utkos

y la a n siedad abriendo una lnea de a b o r

Qu tratamientos podran implementarse ?


L o s e stu d io s p reclnicos utilizando OXT

daje novedosa a la s p rop ue sta s actuales.

i.n en

La sn te sis de a n ta go n ista s de recepto

pacientes con d ive rsos tra sto rn o s m e n

re s V a com o J N J - 17308616 confirm a, no

tales m ue stra n re su lta d os alentadores.

solam e n te una alta afinidad por el recep

y AVP

a d m in is t ra d a s

p or va

L a s prop uestas se abocan a d os reas

tor en h u m a n o s com p arado con la que se

en general, por un lado la adm inistracin

encuentra en anim ales, sino un potencial

de OXT en tra storn os que presentan d is

efecto ansioltico tanto en am bos. S bien

funcin social, para lo cu al se d ia g ra m a

no queda del todo esclarecida la accin

ron e stu d io s en pacientes que p resenta

del a g o n ism o sob re este receptor en la

ban t r a st o r n o s

d el e sp e c tro autista.

presencia de d es rd e n e s afectivos rela

d e so rd e n de a n siedad social, trastorno

cio nad os con la ansiedad, se abre la p o si

borderline de la personalidad y e sq u izo

bilidad de una nueva lnea de f rm a co s

frenia. El otro foco se destina al u so de

ansio ltico s (Bleickardt C y cois. 2009).

a n ta go nista s de A V P com o p osible s d ro

Otra alternativa e s u sa n d o a n ta g o n is

g a s para el tratam iento de la a n siedad y

tas del receptor V I b. L o s e n sa yo s en a ni

patologas que presentan este sntom a

m ales m u e stra n una perspectiva p rom e

de m anera significativa.

tedora para el tratam iento de sintom ato-

La propuesta de u so de e sto s neuro-

loga depresiva al re gu lar el eje H H A

pptidos por va n a sa l se debe no slo a

acorde a la hiptesis de hiperactivacin

la facilidad en la a dm inistracin y su

del m ism o com o uno de los m ayores fac

rpido a cce so a S N C , sin o tam bin a co n

tores fisiopatolgicos de esta en fe rm e

sid e ra r que debido a que slo una peque

dad (Schle C y cois. 2009).

a fraccin de e sta s fio rm on a s atraviesa

S e consid era la posibilidad tam bin del

B H E luego de la infusin intravenosa y

u so de m o l c u la s com o S S D - U 9 4 1 5 .

por la accin h o rm o n a l que ejercen sobre

a n ta go n ista s V I b. para los tra storn os que

otros rganos, com o por ejemplo tero,

se caracterizan por la p resencia de vio

de efectos a d v e rso s sera

lencia interpersonal com o e s el ca so del

su p e rio r a los beneficios b u sc a d o s (Kang

trastorno antisocial de la personalidad

la cuanta

Y S y P a rk J H .2 0 0 0 1 .

(H o dgso n R A y cois. 2007; Decaux G y


co is 20001.

Uso de antagonistas AVP


D a d a s la s a ccio n es re gu lad ore s de la

Uso de OXT

A V P sobre el eje H H A (increm enta la libe

L o s e stud io s con OXT adm in istrada por

racin de C R H l se plantea la posibilidad

va i.n han m ostrad o re su lta d os intere

de u so de este pptido com o posible foco

sa n te s en cuanto a la posibilidad de

para el tratamiento farm acolgico de los

incorporar esta horm o n a en d isfun cio n e s

d e s rd e n e s de re lacion ad os con el e str s

psiquitricas que involucren la proble

82

A Snchez Toratizo. F Hansen I I O xitocins - V asopresina: e l fu tu ro en tratam ientos

m tica de sociabilizacin del paciente

m ente

com o los tra stornos del espectro autista,

(H ollander E y cois. 2003; Oreen JJ y

d e s rd e n e s de a n siedad social, tra stor

H o lla nde r E. 2010).

n o s de personalidad y esquizofrenia.

con

la

teraputica

con

OXT.

Tam bin se estim el im pacto del uso


de OXT relacionado con la posibilidad de

Trastornos del espectro autista

m ejorar la adaptacin socia l para lo que

L o s e n sa yo s en h u m a n o s realizados

se requiere com p etencias cognitivas y

hasta la actualidad apuntan a la mejora

e m o c io n a le s que se e n cu e n tran

de re a s relacionad as con el habla y

co m p ro m e tid a s en lo s p acie n tes con

com u nicacin, co m p o rta m ie n to s c o m

a u tism o y A sp e rg e r que presentan im p o

p u lsiv o s y d eterioro

s o c ia l de e sto s

sibilidad de entender los c d igo s socia le s

pacientes. La propuesta e s la im plem en-

y participar en situ a cione s de intercam

m uy

tacin de tratam ientos te m p ran o s con la

bio con los d e m s a p e sa r de tener todas

finalidad de proporcionar al nio un fu n

s u s fu ncion e s intelectuales conservadas.

cio n a m ie n to s o c ia l lo m s a d e cu a d o

La adm inistracin de OXT an te s del co n

posible durante su desarrollo.

tacto socia l m ostr mejora en la s co n

M ltiples estud ios dieron e sp e ra n za s al


co m p ro b a r

la utilizacin de la OXT por

ductas de cooperacin y la posibilidad de


confiar (Andari E y cois. 2010).

va i.n y se propone com o una alternativa


para

la m ejora del deterioro social.

(Modi M E y Y o u n g LJ. 2012).

Trastornos de ansiedad social y relacionados


con estrs

A partir de dificultad en el reconoci

La posibilidad del u so teraputico de la

m iento em ocional de la s p e rso n a s con

OXT en los tra storn os de ansiedad social

Sn d ro m e de A sp e rg e r y la consideracin

e s otra de la s posibilidades, teniendo en

com o sntom a patognom nico del tra s

cuenta que la s a ccio n es de este neuro-

torno autista la tendencia a evitar el co n

pptido podra m ejorar los sn to m a s de

tacto viso-facial se concluy a travs de

a n siedad ante la preocupacin extrema

e stu d io s sobre esta rea sintom tica que

ante las situa cion e s so cia le s y la p re ocu

la OXT i.n m ejora el rendim iento de la

pacin ante situa cion e s de rendim iento

lectura de la m ente

(B a ro n -C o h e n S y

que p re se n tan e s to s p acie n tes com o

cois. 2001: Repacholi B M y cois. 2008)

tpicos principales en la sintom atologa

com o a s tam bin la posibilidad de poder

de e sto s trastornos.

so ste n e r la m irada a lo s ojos de im g e

S e encontraron re su lta d os favorables


en e stu d io s doble ciego en h u m a n o s que

n e s de caras.
En cuanto a lo s m ovim ientos repetiti

se encontraban en tratamiento psicote-

vos. incluyendo la s auto le sio n e s que son

raputico o b se rv n d o se m ejora en la

caractersticos de e sta s patologas y a las

exposicin y habla luego de la a d m in is

con du ctas afiliativas, m ejoran notable

tracin de OXT i.n (Guastella AJ y cois. 2009).

EDITORIAL SCIENS

83

LM 2etaer M Z o trti Zubilete I I Traodo de ^ ta r n a c o lo g a y N eirom da. VoUmen Yl. Trastornos de Ansiedad: aspeaos neurobidgicos. necaiisinos epigenfcos y abordajes teraputicos

L o s e stu d io s so b re la conducta en
h u m a n o s que m iden

nistracin de OXT i.n en p e rso n a s con

la s variaciones de

caractersticas de personalidad acorde a

la actividad am igd alin a en respuesta a

este espectro de trastorn os (Quirin M y

e stm u lo s relacionados con las exp re sio

cois. 2011: C a rd o so C y cois. 2012).

n e s faciales (enojo-m iedo-neutro-felici-

O tras in ve stiga cio n e s con pacie ntes

dadl hallaron una hiperactividad a m ig d a

d iagno sticad os com o trastorno borderli-

lina de lo s pacientes con trastorno de

ne de la personalidad a lo s que se les

ansiedad ante c a ra s de

enojo o miedo.

a dm inistr OXT i.n confirm an la atenua

La adm inistracin de OXT en estud ios

cin de la respuesta al estrs y m ue stran

ran d om izad os m ue stra una d ism inucin

una mejora en la m odalidad de afronta-

espe cfica de la actividad a m igd a lin a

m iento (Sim en. D y cois, 2011).

bilateral y de la corteza prefrontal y cortaza cingulada anterior que se asocia con

Esquizofrenia

la s con du ctas que facilitan el encuentro

En los estud ios en a n im a le s el u so de

so cia l (L a b u sch a gn e I y cois. 2010 - 2011;

OXT tiene un efecto antipsictico sim il


inhibiendo los efectos de la anfetam ina o

K lu m p p y cois. 2012).

a n lo g o s de la fenciclidina (m odelo de
Trastom os de la personalidad

esquizofrenia) lo que da la posibilidad en

La inestabilidad afectiva, labilidad en el

las ltim as d cad a s al estudio de la

control de im p u lso s y la m arcada d isfu n

accin de la OXT en pacientes e squizofr

cin in te rp e rso n a l que p re se ntan los

n icos (Feifel D y Reza T. 1999). L o s e stu

tra sto rn o s de la p ersonalidad que con lle

d ios en h u m a n o s con esta enferm edad

van la m ayor frecuencia de conductas

m ue stran una reduccin de lo s sn to m a s

ina p ro p ia d as, a u m e n to del rie s g o

positivos y negativos m ed icados con OXT

de

intentos s u ic id a s y a utolesivos, entre

i.n con una buena tolerancia y sin efectos

otra s so n foco de estudio para la eleccin

a d v e rso s (Feifel D y cois. 2010) y una

de un p sicofrm aco eficaz.

m ejora en la co gn icin so c ia l lu e go de

Lam entablem ente no existen re sp u e s

la

a d m in is t ra c i n

d el

n e u ro p p tid o

tas satisfactorias hasta el m om ento. La

(P e d e rse n CA. et al. 2011 G u aste lla AJ.

posibilidad del u so de OXT para estos

M a cLe o d C. 2012).

pacientes e s una hiptesis a confirm ar


sob re la cual se han obtenido a lgu n o s
re su lta d os alentadores.
Evidencias recientes d em uestra que la

Conclusiones
L a s in vestigaciones en h u m a n o s sobre
el posible u so teraputico de e sta s neu-

OXT facilitara la interaccin socia l ate

ro h o rm o n a s (oxitocina y a n ta go n ista s de

nuando la s re sp u e sta s al e str s en co n

va sop re sin al en patologas p siquitricas

flictos interpersonales, lo que su ge rira

que involucren s n to m a s de a n siedad

entonces, la posibilidad de la au to adm i

socia l y dificultad en la interaccin con

84

A Snchez Toratuo. f Hansen I f Oxitocina - Vasopresina: el futuro en tratafliientos

pare s arrojan re su lta d o s prom etedores.

el

re co n o cim ie n to

de

la s

e m o c io n e s

H asta el m om ento se ha d e m o strad o que

tanto en trasto rn os que se relacionan con

pueden acititar una actitud activa y exito

una disrup cin tem prana en el apego,

sa

ante situ a cio n e s so c ia le s tem idas,

com o a s tam bin en los trasto rn o s que

influir en los patrones de la s relaciones

se caracterizan por presen tar dificultad

con otros se m e jan te s m ediante el e sta

en la s interacciones so c ia le s con a n s ie

blecim iento de m ayo r confianza y ge n e

dad com o sn to m a cardinal.

rosidad.
Los

a n ta g o n ista s

Cabe c u estio n arse en prxim as investi


de la va so p re sin a

ga c io n e s si e sto s tratam ientos fu ncion a

lo gran una reduccin en la an sie d ad y de

ran com o potenciadores de otros f rm a

la respu esta al e str s en general, lo que

c o s indicados en la s p atologas e stu d ia

alienta a continuar la investigacin hacia

d a s o si bien deberan im plem e ntarse

el foco de encontrar relacin entre e sta s

com o m onoterapia.

m o l c u la s y una m ejora significativa en

Los

lo s sn to m a s de la depresin.

avances

e m b a rg o

son

co n tin an

ale n ta d o re s,
lo s

sin

in te rro ga n te s

En un futuro el tratam iento con estos

acerca de los tie m pos de tratam iento, el

neuropptidos va i.n apuntara a m ejorar

alcance y el m antenim iento de la mejora

a sp e c to s com o la em patia, la cognicin y

a largo plazo.

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Hallazgos neuroimagenolgicos en los trastornos


de ansiedad
Daro Safersten

Resumen
El estudio de los trastornos de ansiedad recibi la ayuda en los ltim os aos de las
tcnicas de neuroinngenes para la investigacin de los diversos cuadros incluidos y
relacionados con la ansiedad.
Entre los estudios a los que se hace referencia se pueden describir sonneramente
aquellos que permiten una exploracin de las "e stru ctu ras" y aquellos otros que p osi
bilitan la indagacin de la "funcionalidad cerebral". A esta descripcin se debe agre
ga r un punto que resulta fundamental, la correlacin de los estudios m encionados con
investigaciones clnicas y alteraciones neurobiolgicas detectables en los trastornos
de ansiedad. En este trabajo se abordan las diferentes patologas incluidas dentro de
los trastornos e ansiedad que exhiben y verifican diversos hallazgos en el cam po imagenolgico. Estos estudios permiten una sintona fina en la pertinencia diagnstica y
en la precisin de las b ase s neurobiolgicas. Por ende, am b as ventajas contribuyen a
delinear planes teraputicos m s acertados para cada patologa y un pronstico m s
especfico.

Introduccin y desarrollo

los que se cruza el desarrollo conceptual

A diferencia de patologas tales com o


d em encias,

esquizofrenia,

con el cam po de la s im genes, los

depresin.

hallazgos ligados a la exploracin de la

adicciones, en las que hay una extensa

ansiedad y las im genes son m s res-

produccin bibliogrfica y de reportes en

tringidos.

EDITORIAL SCIENS

89

LM Zlehe M Z o n la Zubilete I I Tratado de Psicoiatnacologa y Newoctenda Volunen VI. T rM onw s de Ansiedad; aspectos newobio(#$. raecartsmos e^igeflfcos y abordajes lerjputiaK

El estudio de lo s tra stornos de a n sie

d ios han abordado la temtica del e str s

dad recibi la ayuda en lo s ltim os a os

postraum tico (PTSDl, a s com o tam bin

de la s tcnicas de neuroinngenes para la

el trastorno de ansiedad social, las fobias

investigacin de lo s d iv e rso s cu a d ro s

especficas y el m iedo condicionado en

incluidos y relacionados con la ansiedad.

voluntarios norm ales.

Dentro de los e stu d io s a los que se hace

La aparicin de varios estud ios de neu-

referencia se puede d escrib ir sonnera-

ro im ge n e s con re sulta d os variad os en

m ente a qu e llos que perm iten una explo

distintos tra storn os de a nsie d ad oblig a

racin de la s "e stru ctu ra s", y aquellos

estudiar, m ediante una visin abarcado-

otros que posibilitan la indagacin dentro

ra. a los tra storn os en conjunto y a o b s e r

de la "funcionalidad cerebral".

var la s caractersticas dentro del grupo,

L a s im ge n e s m orfol gicas lo grad as

pudindose apreciar re gio n es de activa

m ediante Tom ografa C om putada (TCl y

cin e inactivacin en la s distintas afec

R e so n a n cia

ciones que com ponen la patologa ansiosa.

M agntica (R M l visualizan

la s e stru c tu ra s an at m icas n o rm a le s y

En el estudio de la s caractersticas

detectan le sio n e s de tam ao m nim o,

individuales de los diferentes trastornos,

sie n d o posible obtener as. inform acin

aparecan reiteradas co n fu sio n e s debido

estructu ral objetiva de fcil reproduccin

a: el bajo poder estadstico de lo s e stu

e interpretacin sobre la patologa cere

d ios individuales, la heterogeneidad en el

bral. En la investigacin de los trastornos

d ise o de tareas, c a ra c te rstic a s del

de ansiedad -d esd e la s tcnicas neuroi-

paciente, m odalidad de im age n y enfoque

m g e n e s- so n los e stu d io s funcionales

analtico, los re su lta d os de e sto s e stu

SP E C T . P E T y R M f los que han aportado

d ios han sido a m enud o incoherente,

ltim am ente m ayore s datos en la explo

siendo necesario el a n lisis de replicabi-

racin de lo s tra storn os relacionados con

lidad de lo s estudios.

la ansiedad.

Para evitar o d ism in u ir al m nim o tales

A esta descripcin d e b e m o s a g re g a r un

co n fu sione s las investigaciones de Etkin

punto que resulta fundam ental b asado

y W ager

en la articulacin de los a va n ce s en

m etaanlisis cuantitativo, el estrs p o s-

(20071 e stu d ia ro n

m ediante

m ateria de tecnologa de im ge n e s co n

traum tico (PTSDl. la a n siedad social, las

juntam ente con los re su lta d os de investi

fobias especficas, y condicionam iento al

ga cio n e s clnicas y de dficits neurobio-

m iedo en in d ivid u os s a n o s

lgicos en va rio s de los tra storn os de

(PETl tom ografa por em isin de p ositro

ansiedad.

ne s y (RM fl resonancia m agntica funcio

Para co m e n za r a particularizar, cabe


m e n c io n a r la situ a ci n

m ediante

nal. estudiando y co m p aran do em o cion e s

e spe cfica de

positivas, neutrales y negativas. Ligaron

a lg u n o s de los cu a d ros incluidos dentro

as. la exploracin de la s caractersticas

de los tra storn os a n sio so s. Varios e stu

especficas y c o m u n e s de dficits neuro-

90

DSaferstein // Hallados neuroimagenoigcos en (os trastornos de ansiedad

b iolgicos en varios tra storn os de a n sie

se extienden m s all de una respuesta

dad m ediante n e u ro im ge n e s funciona

de m iedo exagerado. P o r tanto, e stos

les y observaron, adem s, la s ca ra cte rs

re sultad os ayudan a refinar nuestra c o m

ticas de la a n sie d a d

anticipatoria en

voluntarios norm ales.

prensin de los tra sto rn o s de ansiedad y


s u s interrelaciones (1).

L o s pacientes, que se encuadraban en


cualquiera de los tres tra stornos (ansie

Trastorno de pnico

dad social, fobia especfica, e str s p os-

En el ca so especfico de los tra storn os

traumtico). m ostraron una m ayor activi

de pnico pueden citarse los e stu d io s con

dad que los sujetos voluntarios s a n o s en

S P E C T cerebral que han m ostra d o hipo-

la am gd ala y la nsula, e sta s estru ctura s

perfusin en el frontal en los pacientes

estn vincu lad as a la s re sp u e sta s e m o

con ataque de pnico con activacin con

cio nales negativas. Un patrn sim ila r se

yohim bina. sin em b a rgo la m ism a droga

observ durante el condicionam iento del

no produce ca m b io s en lo s voluntarios

m iedo en sujetos sanos.

n o rm a le s (2).

La hiperactivacin de la am gd a la y la

En cambio, cuando se utiliz un traza

nsula se observaron con m ayor frecuen

d or llam ado lom azenil (1. 2. 3) se verific

cia en el trastorno de a n siedad so cia l y

una d ism inucin significativa de la activi

en la s fobias especficas que en el tra s

dad ocurrida d os h o ra s d e sp u s de la

torno de e str s postraum tico. P o r el

inyeccin en el lbulo tem poral inferior,

contrario, slo los pacientes con T EP T

lbulo tem poral m edial izquierdo inferior

m ostraron hipoactivacin en la s cortezas

y frontal inferior (3).

cingulada d o rsa l y rostral ventrom edial


anterior y la s e stru c tu ra s de la corteza
prefrontal relacionada con la experiencia
y la regulacin de la em ocin.
E ste

m e ta a n lisis

Fobias
Estu d io s con P E I. llevados a cabo por
Tillfors (2001) a diferencia de lo hallado

perm iti ob ten e r

por

otro s

in ve stiga d ore s,

m o stra ro n

resultados, a m enud o dispares, de los

m ediante la provocacin de sn to m a s

e stu d io s individuales y por lo tanto, a p o r

diferenciando d isc u rso pblico y privado,

tar p ru e b a s de n e u ro im a g e n

los

un aum ento en la actividad de la a m g d a

m e c a n ism o s cerebrales c o m u n e s en los

la y una d ism inucin en el cortex in su lar

tra sto rn o s de ansied ad com o la ansiedad

y en el orbitofrontal en pacientes con

social, la s fobias y el m iedo norm al.

trastorno de a nsiedad socia l a diferencia

Tam bin d em ostraron diferencias en el

de lo s g ru p o s controles (4).

de

trastorno por e str s postraum tico. a d e

Tam bin B irb a u m e r (1998) (5) m ostr

m s. su giri un m e c a n ism o para los s n

hiperrespuesta am igd alina com p arando

to m a s de trastorno de e str s p o stra u m

fbicos so cia le s y controles con ca ra s

tico en la d esre gulacin e m ocional que

ne u tras y olores ave rsivos utilizando RMf.

EDITORIAL SCIENS

91

IM ZMier M Z o n ib Zubileie I I Traodo d f ^ b tn a c o lo g ia y Nevoctenda. VoUmen Yl. Trstam os de Ansiedad: aspeaos newobiolgicos. ntecaiisntts epgentcos y abordajes teraputicos

sntom as del estrs postraumtico.

Estrs postraumtico
Esta patologa -q u e ha tenido en n u e s

Estu d io s

de

im ge n e s

cerebrales

tro medio y en los ltim os aos una

m uestran que los pacientes de TEP T han

repercusin muy fecunda- tiene a nivel

aum entado la reactividad de la amgdala

de las im genes una significativa co rre s

durante la adquisicin de "miedo". Otros

pondencia. Varios artculos m uestran y

estudios m uestran un m enor volum en

detallan alteraciones tanto funcionales

del hipocampo. Un fallo en la activacin

com o

con

prefrontal m edial cingulada/ anterior con

en

la reexperimentacin del trauma es la

e stru c tu ra le s

situ a cio n e s

en

relacin

p ostrau m tica s

tanto

nios como en adultos. Veam os algunos

hiptesis de que representan un correla

de ellas. En uno de los prim eros estudios

to neuronal de la falta de extincin visto

-u b icad o s a fines de la dcada del noven

en el TEPT.

ta- con PET se observaba dism inucin de

En los ltim os aos, algun o s autores

activacin en la regin del hipocampo

como B rem ner y cois. (2008) (11) em pe

m ientras realizaban pruebas de m em oria

zaron a relacionar al trastorno por estrs

mujeres que fueron som etidas a abuso

postraum tico (TEPT) asociado con cam

se xu al

durante

la

niez

(Bre n ne r y

bios a largo plazo de la neurobiologa, y a


observar los cam bios del cerebro y su

cols..1998l (61.
Estudios con resonancia magntica en

capacidad para la plasticidad y la regene

adolescentes y nios con trastorno de

racin en las se cu e las de estrs postrau

estrs postraum tico m ostraban atrofia

mtico. Este autor refiere que los trata

del hipocampo y reduccin de volm enes

m ientos antidepresivos y los cam bios en

cerebrales (De Bellis y cois.. 1999) (7) y

el medio ambiente pueden revertir los

(Brenner y cois.. 1997) (8).

efectos del estrs sobre la neurognesis

En veteranos de guerra se observ d is

en el hipocampo, sealando que indivi

m inucin especfica de volm enes de

duos con TEPT m ostraron un m ayor volu

hipocampo asociado al estrs postrau

men del hipocampo con los frmacos;

m tico

paroxetina y la fenitona.

(Gurvitz y cois.,

1996)

(9) y

(Brem ner y cois.. 1995) (10).


La s reas del cerebro involucradas en

Espectro obsesivo-compulsivo

la respuesta al estrs incluyen la corteza

En los trastornos ob sesivos co m p u lsi

prefrontal medial, el hipocam po y la

vos (TOC) estaran im plicados el lbulo

amgdala. Los sistem a s neurohorm ona-

frontal (corteza rbito frontal), los g a n

les que actan en la s reas del cerebro

glios de la base (ncleo caudado) y el cn-

para m odular los sntom as de TEPT y la

gulo, que es la regin que conecta el

m em oria son los glucocorticoides y la

lbulo frontal con los ganglios de la base.

norepinefrina. La disfuncin de estas

L o s e stu d io s de M achlin

reas del cerebro es responsable de los

S P E C T y HM PA O notaron un incremento

92

(1991) con

D Saferstein I I H a lla d o s neuroim agenolgicos en los trastornos de ansiedad

frontal y la severidad de los sntom as del

FIGURA 1

Imagen de fusin
PET/RM aumento
de actividad en
caudado izquierdo

TOC. mediante la adm inistracin de un


agonista serotoninrgico que exacerba
los sntom as obsesivos [14).
Se observ mejora clnica e im agenolgica luego del tratamiento farm acolgi
co con IR S S [inhibidores selectivos de la
recaptacin de la serotonina). Con la
adm inistracin de fluoxetina se norm ali
zaron las im genes alteradas; apoyando

cortical m edial frontal en los pacientes

estos resultados la teora serotoninrgica

con trastorno obsesivo-com pulsivo que

en la etiopatogenia TOC [15|.

probablemente se deba a un aum ento de

Saxena y cois. [1998] (16) refieren que

la actividad en el cngulo anterior y fue

un su bgru po de pacientes con trastorno

correlacionado con la escala de Hamilton

obsesivo com pulsivo pueden tener un

(12). Rubn y cois. (1992) realizaron estu

desarrollo anorm al ganglios basales. Los

dios de S P E C T con doble marcacin utili

estu d io s funcionales de neuroim agen

zando inhalacin de Xenn 133 y HMPAO

indican que los sntom as del TOC se a s o

intravenoso en pacientes con TOC y con

cian con una m ayor actividad en corteza

troles. no encontraron diferencias de

orbitofrontal, el ncleo caudado, el tla

m etabolism o m ediante la tcnica de

m o y giro cingulado anterior Estos auto

Xenn 133, pero s encontraron hiperper-

res sealan que los sntom as del TOC

fusin utilizando HMPAO en las reas

son m ediados por circuitos rbito fronta-

rbito frontales y dorso laterales.

les-subcorticales debido a un desequili


estas

brio de tonos directos e indirectos en las

regiones forman un circuito de caracte

vas estriado-palidales. A la vez que d e s

rsticas hiperactivas en el TOC. El PET

criben un modelo fronto-subcortical en el

revela de m odo constante un aumento de

que los tratamientos farm acolgicos -

m etabolism o de la glucosa en el lbulo

mediante su efecto en los circuitos- pue

frontal [sobre todo en la corteza rbito

den mejorar la sintom atologa del TOC.

Existen

su g e re n c ia s

de

que

frontal), en la circunvolucin cingular

Desde el punto de vista de los sustratos

anterior y en los ganglios de la base (cir

neuroanatmicos. el TOC fue dentro de

cuito del TOC). Estos hallazgos han sido

los trastornos de ansiedad, uno de los

confirmados mediante estudios con tomo-

m s estudiados. En las prim eras investi

grafa con emisin de fotn nico [12. 13).

gaciones que se llevaron a cabo, la b s

Los estudios de H o lla nde ry cois. [1991]

queda estaba centrada en alteraciones

sealan una correlacin positiva entre el

dentro o en las adyacencias del circuito

aum ento de la perfusin en el lbulo

crtico-estriato-tlam o-cortical, all se

KDI'rORIAI. SCIKNS

93

LM Ziefeer M Z o n ta Zubilete I I Tratido de f^ b m a c o lo g ia y N evoencH V o ta e n VI. Trasunos de Ansiedad; aspeaos n e w o b i o l ^ n e a r is n o s epigettkiK y abordajes lerjpu iiaK

observaron alteraciones en el tannao de

traron una reduccin de volum en de la

lo s ga n g lio s basales. Rothfeld (1995) (17)

a m gd a la en el hem isferio derecho.

se a l que m ediante resonancia nnagntica

se

e vid enciab a

El patrn de caractersticas a nat m icas

un aunnento del

d escrita s por este enfoque m orfom trico

tannao de putannen en un ca so de TOC

e s consistente con los datos de los e stu

con distona. P o r su parte. R o b in so n y

d ios funcionales. L o s m a p a s an at m ico s

cois. (1995) (18) -q u ie n e s para la nnisma

reportados identificaron la s partes e sp e

poca estudiaban un gru p o de pacientes

cficas del siste m a frontoestriatal que se

con TOC encontraban una reduccin del

alteran en lo s pacientes con TOC y detec

tannao del ncleo caudado nnostrando

taron los ca m b io s en la anatom a con e c

evidencia de connpronniso del caudado en

tando re gio n e s distantes. E sto s datos

dicho trastorno.

definen la s alte racio n e s e stru c tu ra le s

En cannbio otros e stu d io s de revisin -

del cerebro en el TOC y contribuyen a

de la nnisnna poca- tales conno el de

d eterm inar los m od e los im p erantes bio

Aylwardy y cois. (1996) (19) no e n co ntra

lgicos de este proceso psiquitrico.

ban tra stornos funcionales y nnostraban

Rad u a y co is (2010) (21) en un estudio

perfusin n o rm a l y reflejaban d u d a s en

de m eta an lisis m orfom trico refieren

cuanto a la s alteraciones de p erfusin y

que pacientes con tra storn os de a n sie

estructurales.

dad -que incluye al TO C - m ue stra n d is

Con el tiem po la s lneas de investiga

m inucin bilateral de la su sta n cia g ris en

cin han tendido a b u sc a r alteraciones y

el frontal dorsom edial/giro cngulo ante

disfuncin de los circuitos frontosubcor-

rior. En los individuos con TOC se o b s e r

ticales y alteraciones de la su sta n cia gris.

vaba increm ento -en form a bilateral- en

A o s desp u s. Pujol y cois. (2004) (20)

el ncleo lenticular/caudado con re sp e c

reflejaron en s u s re su lta d os que los cere

to a individuos s a n o s y a otros tra storn os

b ros de pacientes con TOC tenan una

de ansiedad. M ie n tra s otros tra storn os

reduccin de volum en de m ateria g ris en

de an sie d ad sob re todo pnico y e str s

la circunvolucin frontal medial, en la

postraum tico m ostraron d ism inuid o el

corteza rbito frontal m ed ial y en la

ncleo lenticular izquierdo. En funcin de

re gi n izquierda n su lo -o p e rc u la r. Un

los re su lta d os h a lla d os por e se equipo se

aum ento relativo de volu m en de materia

concluye que encontraron por un lado

g r is se observ de form a bilateral en la

factores en co m n y. por otro, diferencias

parte ventral del putam en y en el cerebe

en el m e ta an lisis entre el TOC y otros

lo anterior. La severidad de la enferm e

tra storn os de ansiedad.

dad no se correlacion con lo s cam bios

D o s a o s d esp u s. R a d u a y Mataix

descriptos. Sin em bargo, los pacientes

(2012) (22) refieren en una nueva revisin

con p rom inentes o b se sio n e s a gre siva s y

que el n m e ro de e stu d io s de n euroim a-

co m p u lsio n e s de com probacin d e m o s

gen ha crecido exponencialm ente en los

DSaferstein II Hallazgos neuroimagenoigcos en (os trastornos de ansiedad

ltim os a o s y subraya n que s u s re su lta

de prim era lnea de lo s tra storn os de la

d o s no siem pre so n coherentes. E sto s

a n siedad incluyen el tratam iento antide

autores su sc rib e n que los e stu d io s de

presivo con inhibidores de la recaptacin

m eta an lisis so n tiles para re su m ir esta

selectiva de la serotonina (S S R Is) o inhi

vasta literatura a la vez que ofrecen una

bidores de la recaptacin se rotonin a-

visin que no e s evidente a partir de los

norepinefrina (SN R Is).

e stu d io s individuales. En esta ltim a

Otra de la s utilidades del em pleo de

investigacin describen lo s principales

tcnicas de neuro im age n se sita a nivel

m todos utilizados para el m etaanlisis

de sealar, por ejemplo, lo s efectos de la

de los datos de neuroim agen, con e sp e

medicacin. Una m uestra de ello son las

cial nfasis en s u s ventajas y desventajas

evidencias en co ntrad as con la visuaza-

relativas. S u g ie re n

que. en cu a lq u ie r

cin de los efectos positivos de la m ed i

m eta an lisis de los datos de n e u ro im a

cacin antidepresiva, el citalopram ate

gen. lo s autores deben tener por objetivo

na la respuesta a c a ra s a ve rsivas en la

s lo a q u e llos que incluyan e stu d io s que

a m gd a la y adem s, reduce la actividad

exploren todo el cerebro y no s lo una

en la s re gion es prefrontales. el estriado,

parte. A d e m s, deben a se g u ra rse de uti

la nsula y re gio n es paralm bicas. Esto

lizar sie m pre el m ism o u m b ra l a lo largo

fue hallado en e stu d io s donde se utiliza

de todo el estudio, y e xplorar la solidez de

ron ora cion e s preocupantes en pacientes

lo s re su lta d os a travs de a n lisis c o m

con trastorno de ansiedad generalizada

plem entarios para m inim izar el rie sgo de

(TAG). P o r lo tanto, el tratamiento con

fa lso s positivos.

S S R Is

en lo s tra sto rn o s de an sie d ad

parece a lterar lo s p ro c e s o s n e u ra le s

Psicofrmacos y neuroimgenes

a n o rm a le s co n sid e ra d o s clave y caracte

La am gd a la parece se r una estructura

rsticos del m iedo y la ansiedad. La pre-

cru cial para el m iedo y la ansiedad, y se

gabalina -utilizado com o ansioltico en el

la ha encontrado activada en situaciones

tra sto rn o

que provocan esta ltima.

(TAG)- atenu en un estudio reciente rea

de

a n sie d a d

ge n e ra liza d a

A d e m s de la am gdala, la n su la y la

lizado en individuos sa n o s, la actividad en

corteza cingulada anterior tam bin p are

la am gd a la y en la regin in su la r d u ra n

cen s e r m uy im portantes y la s tres inte

te la anticipacin y durante el p rocesa

gran el d enom inado "circuito del m iedo".

m iento em ocional.

L o s a le m a n e s H o lzsch ne ide r y M ulert

C u an d o se llev a cabo una investiga

(2011) (231 d escriben lo s nuevos h a lla z

cin con p ac ie n te s con tra sto rn o de

g o s en m ateria de inve stigaci n que

a n siedad social, la oxitocina atenu ta m

nuclean la temtica de p sico f rm a cos y

bin el aum ento de actividad de la a m g

neuroim genes.

dala en respuesta a ca ra s que generaban

L o s tratam ientos p sico farm acolgicos

te m or

EDITORIAL SCIENS

95

LM Zlehe M Z o irla Zubilde I I Tratado de Psicotatimcologa y IK w ocieaa Vobnen VI. Trsstontts de A nsied^; aspectos n e w o b i o l ^ mecartsmos eptgeafcos y abordajes lerjputim s

P o r lo tanto, parece m od u la r la exage

m s especficos.

rada actividad de la am gd a la durante el

Cabe d estacar que la s m ltiples dife

enfrentam iento con los e stm u lo s so c ia

re n c ia s e n c o n tra d a s en lo s d istin to s

les en la ansiedad social. E sta s lneas de

e stu d io s

investigacin sugie re n que la s neuroim -

estructu ra le s com o funcionales tendern

g e n e s pueden potencialm ente identificar

a desa pa recer en la m edida en que no

va s c o m u n e s n e u rale s en los tratam ien

slo se realicen e stu d io s con rigurosidad

tos de ansiedad y ayudar con los nuevos

sin o que se aproveche el desarrollo de

tratam ientos fa rm a co lgicos de dichos

nuevas tecnologas. P o r ejemplo, lo s pri

trastornos.

de

n e u ro im g e n e s.

tanto

m e ros e stu d io s con resonancia m agnti


ca. tom ografa se hacan en form an se p a

Conclusiones
C om o se ha descripto lne a s arriba las

rada a lo s e stu d io s fu ncionales tales


com o el P ET y el SP E C T . sin em bargo, a

diferentes patologas incluidas dentro de

m edida que p as el tiem po y la tecnolo

lo s tra storn os a n s io s o s exhiben y verifi

ga proporcion nuevas posibilidades, los

can d ive rsos h a lla zg os dentro del cam po

e stu d io s

e stru c tu ra le s

p u die ron

se r

im agenolgico que perm iten a rrib a r a

fu sio n a d o s m ediante softw are especfico

una sintona fina en lo concerniente a la

a lo s e stu d io s funcionales de S P E C T y

capacidad diagnstica y a pre cisa r las

PET. con la aparicin de equ ip os hbridos

b a se s neurobiolgicas intervinientes. P or

com o el PET/TC y el SPECT/TC. De este

ende esta precisin contribuye a delinear

m odo y g ra c ia s a e sto s avances, la s dife

plan es teraputicos m s acertad os para

rencias tem po ro esp aciales fueron d ism i

cada patologa y un pronstico m s e sp e

nuidas. S e su m a ro n tam bin los estud ios

cfico. Sin em bargo, en lo atinente a los

funcionales de la re son an cia m agntica

tr a sto rn o s a n s io s o s se verifican -t a l

funcional que perm ite co m b in ar m todos

com o se ha se a la d o - controversias y

funcionales y estructurales. Actualm ente

d ivergencias que an no han sido s a ld a

se en cu e n tran vigen te s en el m un d o

das. a diferencia de lo hallado en otras

u n o s p ocos equipos de P ET /R M que p e r

patologas neuropsiquitricas.

miten la utilizacin de la tcnica de re s o

Pero e s dable se a la r que la s neuroi-

nancia m agntica de alto cam po y los

m g e n e s constituyen un m bito de c o n s

e stu d io s P ET en el m ism o m om ento sin

tante exploracin tanto en lo conce rnie n

que el paciente tenga que realizar d os

te a la innovacin tecnolgica de lo s e qui

e stu d io s consecutivos. E sto s equipos d is

pos. com o a la im plem entacin de n u e

m inuirn las diferencias de lo s estud ios

vo s y d ive rsos m arca d o re s que cada vez

realizados abriendo un nuevo cam po de

m s posibilitan en tiem pos m s acotados

investigacin de diagnstico y tratamiento.

y con m ejores re su lta d os a rrib a r a datos

96

D Satefslein I I Hallados neuroitnagenoigcos en los trastornos de ansiedad

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98

7
Farmacologa de drogas ansiolticas
Mariano Jos Scolari

Resumen
El cido y am ino butrico (GABA) e s el principal n e u ro tra n sm iso r inhibitorio del s is
tem a nervioso central (SN C ) nnaduro de lo s m annferos y e s el encargado, junto con el
glutam ato, de m antener el equilibrio excitacin / inhibicin para a se g u ra r una ade
cuada funcionalidad cerebral. El sistem a gabargico e s el principal blanco de accin
de la teraputica de los tra storn os de ansiedad. Si bien el estado de ansied ad no puede
atribuirse a una nica alteracin neurobiolgica, esta bien establecido que la d isfu n
cin en la ne u ro tra n sm isin inhibitoria m ediada por el G A B A en e stru c tu ra s com o la
am gdala, el hipocam po y el hipotlam o se relaciona con la a n sio g n e sis.
L o s e sta d o s de ansie d ad estn caracterizados en m ayor o m e n o r medida, por una
respuesta exagerada a e stm u lo s aversivos que pueden fo rm a r parte inclu so de la vida
cotidiana. Se ha postulado que situ a cion e s de e str s sostenido, traducido com o una
hiperactividad del eje hipotlam o - hipfisis - adrenal sientan el preludio de los e sta
d o s patolgicos an sio g n icos. Una vez instaurado el cuadro, produce en el paciente
ca m b io s som ticos, a u to n m icos y e m o cion a le s que atentan con el n o rm a l d esarrollo
de la s actividades cotidianas y entorpecen la interaccin social.
La herram ienta farm acolgica fundam ental en el tratam iento de los e stados de
a nsiedad la constituyen la s benzodiazepinas (BDZ). d ro g a s cap aces de m od u la r alo stricam ente el receptor G A B A A facilitando la n e u ro tra n sm isin inhibitoria gabargica
dism inuyendo, as. el nivel de ansiedad de los pacientes.
En el presente captulo se estudiar la farm acologa y estructura del receptor G A B A
A. las caractersticas fa rm aco din m icas y farm acocinticas de las d ro g a s ansiolticas
y se m encionarn lo s principales ejem plos em p le ado s en la teraputica de los tra s
to rn o s de ansiedad. Tam bin se har un breve re p aso sob re lo s fe n m e n os de tole
rancia y dependencia a las BDZ.

EDITORIAL SCIENS

99

LMZleher M ZonVa Zubilett II Trattdo de l>sic0tatinK0l0^ y Nevoeni VolMen VI. Tristoos de Ansiedad; aspeaos newobiol^ necartsinos epigeifcos y abordajes erjpuiieos

Farmacologa del receptor GABA A

y K. D ichas subunidades se ensam blan

Los participantes m oleculares de la

form ando un pentmero que conforma

neurotransm isin gabargica son diver

en su interior un canal inico que perm i

s o s y poseen caractersticas propias a u n

te el pasaje del in cloruro (Cl-I cuando el

que anlogas con otros sistem a s de neu

receptor es activado. Esto es. el receptor

rotransm isin. El "ciclo del G ABA" se ini

G A BA A se comporta como ionotrpico al

cia cuando un potencial de accin d espo

incluir en su estructura un canal inico.

lariza una neurona gabargica prom o

La gran variedad de subunidades y a su

viendo su liberacin desde la s vesculas

vez la gran cantidad de s u s isoform as

hacia la hendidura sinptica. Una vez all,

hacen que este receptor presente una

el G A B A difundir a travs de ella en

m arcada heterogeneidad. Sin embargo,

busca de receptores p ostsinpticos y

est bien establecido que la com posicin

autorreceptores encargados de controlar

m s com n del receptor G A B A A es: 2a;

la liberacin del ne u ro tra n sm isor Un s is

2p: y. L a s diferentes subunidades del

tema de transporte com puesto por varias

receptor estn distribuidas de un modo

isoform as G A BA selectivas (GATs) contro

diferencial a lo largo y ancho del S N C lo

lan los niveles del am inocido para poner

cual sugiere que cada tipo de subunidad

fin a la transm isin.

posee una funcionalidad especfica. De

Los receptores gabargicos conocidos

las subunidades. la s a l. p l- 3 y y2 se

en la actualidad pueden clasificarse en 3

localizan en todo el cerebro m ientras que

tipos principales: G A B A A. G A B A B y

las su b u n id ad e sa 2 -6 , y1 y 5 m uestran un

G A B A C. El receptor G A B A B e s una pro

perfil de distribucin regional m s e sp e

tena transm em branaria perteneciente a

cfico. Se ha observado adem s, una a s o

la sper familia de receptores acoplados

ciacin en el ensam blaje entre las distin

a protena G. especficamente protena G

tas subunidades. La s a l se co -e nsam -

inhibitoria y cum ple la funcin de auto-

blan con las p 2 y a su vez con las y2 for

rreceptor al alojarse en la neurona presi-

m ando un receptor que esta m ayorm en

nptica. El receptor G A B A C e s el m enos

te alojado en los cuerpos neuronales. Los

caracterizado de los tres y se compone

receptores G A B A A que contienen las

de un pentmero de subunidades y. Se lo

subunidades a 2 -3 son m enos abundan

ha encontrado en diversas regiones cere

tes y con frecuencia estn constituidos,

brales y en retina. Su farmacologa y la

adem s, por subunidades p3 y y2. La

del receptor G A B A B escapan a los obje

subunidad a 2 se expresa en corteza,

tivos del presente captulo.

am gdala, hipocampo e hipotlam o lo

El receptor G A B A A es. por mucho, el

cual, com o verem os m s adelante, est

mejor caracterizado. Esta constituido por

en lnea con los diferentes circuitos neu

distintas com binaciones de subunidades

ronales propuestos para la ansiognesis.

conocidas como; a l - 6. p1-3. yl-3, 6 . e. 9

L o s ligandos del receptor pueden unir

100

MJ Scoiar II Farmacologa de drogas ansioUticas

se a interfases entre la s distintas su b u n i-

fenm eno produce hiperpolarizacin de

d ad e s o bien a una porcin definida de

la neurona postsinptica con la g e n e ra

ellas. El GABA, agonista e n dgeno del

cin de un potencial postsinptico inhibi

receptor, se fija a la interfase a - p del

torio que reducir lo s niveles de d e sc a r

misnno.

ga de dicha neurona. Cabe d estacar que

C om o puede apreciarse en la figura 1.

el receptor G A B A A posee sitios de unin

existen 2 interfases a - p por cada recep

para m ltiples liga n d os a d e m s del pro

tor y por ende d o s sitios de unin para el

pio G A B A y las BDZ. Entre los m s im p or

GABA.

tantes se destacan lo s neuroesteroides.

E s t o s sitio s de connportan de

m anera diferente siendo uno de baja y

el zinc, etanol. picrotoxina entre otros.

otro de alta afinidad por el ligando. El

De entre los liga n d os exge n os la s B D Z

G A B A se une prim ero al sitio de baja afi

destacan por sob re cualq uier otro puesto

nidad produciendo una m odificacin con-

que no tienen precedentes en la m o d u la

form acional del receptor que perm ite la

cin del receptor G A B A A con fines tera

unin de una se g u n d a m olcula de G A B A

puticos.

esta vez al sitio de alta afinidad. C u an d o


a m b a s u n ion e s ocurren, se produce la

Benzodiazepnas y receptor GABA A: Aspectos farma

apertura del ionforo central perm itiendo

colgicos y teraputicos

la generacin de un flujo de C l- a travs

C o m o se m encion anteriorm ente el

de l a favor del gradiente electroqum ico

receptor G A B A A e s el m s estudiado en

(esto es. hacia el interior celular). Este

cuanto a su farm acologa y funcin co m -

FIGURA1
Sitio de unin para GABA de alta afinidad

Canal de Cloruro

Sitio de unin para GABA


de baja afinidad
Sitio de unin para BDZ

Representacin simplificada del receptor GAGA A. Existen dos sitios de fijacin para GABA, el ligan
do endgeno, ubicados en las interfases a - ^ . Uno une GAGA con baja afinidad y el segundo lo hace
con elevada afinidad. El sitio de unin para benzodiazepnas (BDZ) se aloja en la interfase a - y del
receptor. La porcin central constituye un canal de cloruro que se abre cuando el receptor es activado.

EDITORIAL SCILVS

101

LM Ziefeer M Zom b ZubHete / / Tratado de Pcofarinacologa y N e vo cfl Volnen VI. TrtstoniK de Ansiedad; aspedcs neivobiolQicos. m e ta m o s etgewtcos y abordajes ieriiMutkos

FIGURA 2

Estructura qum ca del diazepam

H3C

parado con s u s congneres B y C. Las

aum ento de su afinidad) al tiempo que.

m olculas activas que dan sustento a

recprocamente, ste favorece la fijacin

esta afirmacin son la s BDZ. Desde el

de la s BDZ. Por esta razn se dice que

punto de vista estructural consisten en

estas d rogas son m oduladores alostri-

un anillo bencnico fusionado con un ani

cos positivos del receptor El resultado de

llo heterocclico llam ado 1-4 diazepina

la unin de las B D Z e s el incremento de

cuya sustitucin en diversos tom os pue

la frecuencia de apertura del canal de Cl-

den modificar la accin farmacolgica y

con facilitacin de las acciones gabargi-

las propiedades farmacocinticas de la

cas. Una caracterstica importante de

molcula. La sustitucin en posicin 5 de

este grupo de frm acos es que para que

la diazepina por un grupo arilo es com n

puedan ejercer su accin e s necesario

a la mayora de las BD Z y controla la efi

que haya G A B A en la hendidura sinptica.

cacia de la m olcula en la unin a su sitio

de otro m odo no se observarn cam bios

dentro del receptor En la figura 2 se

en la actividad del receptor. Otra observa

m uestra la estructura del diazepam a

cin importante e s que receptores G ABA

modo de ejemplo.

A que carecen de la subunidad y son

El sitio de unin para B D Z se encuentra

insensibles a las BDZ.

en la interfase a-y. La interaccin de las

Desde el punto de vista farmacolgico

B D Z con la interfase produce un cambio

las B D Z no poseen una nica accin que

conform acional en el receptor que favo

pueda se r empleada con fines teraputi

rece la unin de m olculas de G A B A (por

cos. Cualquiera sea. la accin depende

102

HJ Scolari II Farmacologa de drogas answUtkas

de la interaccin de d ic h as d ro g a s con el

sitio de unin a benzodiazepinas 2 (BDZ2)

receptor G A B A A. E sta s son:

al constituido por la interfase a2/3/5-y.

- A n sio lisis: favoreciendo la accin inhi

L o s receptores que poseen el B D Z 2 so n

bitoria gabargica en neurocircuitos rela

m e n o s a bun d a n te s que los que contienen

cio na d os con la ansiedad.

el BDZ1, se expresan en corteza, hipo

- Sedacin: se nnanifiesta por falta de

cam po. a m g d a la

coordinacin m otora con dificultad para

e xp re si n

la concentracin y la atencin.

correlacionada con la de lo s BDZ1. L a s

- H ipnosis: casi todas la s B D Z poseen

su e le

e h ip o t la m o y su
e sta r negativam e n te

d ro g a s co m e rcializad as para el trata

el sueo.

m iento de los trastorn os de ansied ad no

D ism in u yen su latencia y el n m ero de

m ue stran selectividad por uno u otro sitio

d e sp e rta re s n o c tu rn o s al tiem po que

y so n lla m a d a s B D Z c l sic a s entre las

lo s m isn n o s efectos so b re

aum entan la duracin total del sueo.

que se pueden m encionar: diazepam.

- Miorrelajacin: por inhibicin de ce n


tros facilitadores de la form acin reticu

a lp ra zo la m .

clon a ze pa m .

lorazepam .

brom azepam , entre otras.

lar. O curre a d o sis sedantes.


- Efecto anticonvulsivante: por favore

Caractersticas farmacocinticas

ce r los m e c a n ism o s inhibitorios centra

L o s p ro c e so s de absorcin, distribucin

les que reducen la frecuencia de d e sc a r

fundam entalm ente y en m e n o r m edia los

ga hipersincrnica. N o so n generalm ente

de m etabo lism o y excrecin estn b si

e m p le a d a s en m onoterapia por d e sa rro

cam ente d eterm inad os por la liposolubi-

llar tolerancia.

lidad de la droga que se considera. O tras


variab le s condicionadas, al m e n o s en

Un efecto tam bin observado, aunque


casi siem pre no deseado, e s la a m ne sia

parte, por este parm etro so n el co m ie n


zo y la duracin de la accin.

de corto plazo. La su bu nid ad que ha


m o stra d o s e r determ inante para que

Absorcin

e sto s f rm a co s m uestren una u otra pro

En ge ne ra l todas la s B D Z m ue stran

piedad e s la a. A s se ha d em ostrado que

una abso rcin oral m s que aceptable,

su

por lo que la va oral (VOl e s de eleccin

estructura la su bu n id ad a l m edian efec

en la teraputica. P o r s e r cm oda y m uy

lo s

re ce p to re s

que

con tie n e n

en

tos sedantes, a m n sic o s y anticonvulsi-

poco traumtica, la a dm inistracin oral

vantes, en tanto que lo s que poseen la

de B D Z facilita m uch o el cum plim iento

su bu nid ad a 2 (y probablem ente la a 3 l

teraputico por parte del paciente. Sin

m u e stra n efectos ansio ltico s y m iorrela-

m en cio nar el desarrollo de fo rm a s far

jantes. C lsicam e n te se denom ina sitio

m acuticas (com prim idos) su b lin g u a le s

de unin a benzodiazepinas 1 ( B D Z II a

que perm iten al paciente contener un

aquel com p uesto por la interfase a 1-y y

ataque de pnico, fbico o a n sio so don-

EDITORIAI. SCIENS

103

LM Zieher M Z w r ib ZubilMe I I Trattdo de PsicotanriKOloga y Ncvoencla. Volunen VI. Trastorios de AnsM d; aspedos neurobiolglcos. necaiisinos epigeafcos y abordajes lerjputkos

dequiera que se encuentre en p ocos

cin se ordenan la s B D Z se g n lip o so lu

m inutos. El lorazepam e s bien conocido

bilidad decreciente:

por su com ercializacin bajo esta forma.

M id azolam

En ge ne ral la s B D Z una vez inge ridas se

Diazepam

ab so rb e n sin su frir co n ve rsion e s en el

Nordiazepam

tracto gastrointestinal. Una excepcin la

Alprazolam

constituye el clorazepato que al entrar en

Oxazepam

contacto con el jugo gstrico se convierte

Lorazepam

en nordiazepam , un m etabolito con acti

Clobazam

vidad

B ro m a ze p am

fa rm a c o l g ic a

de

m uy

buena

a b so rcin intestinal. Debe tenerse en


cuenta que la adm inistracin co n com i

Si bien podra parecer, vale a cla ra r que

tante de clorazepato y f rm a co s que p u e

la liposulibidad no est en relacin con la

dan alterar la secrecin o el pH e sto m a

vida m edia de la drogas. Si bien el m id a

cal (anticidos, om eprazol, ranitidina,

zolam y el diazepam estn entre las d ro

entre otros) altera la conversin en n o r

g a s m s lip osolub le s s u s tiem pos de vida

diazepam y por ende su absorcin.

m edia

so n

m uy d iferentes sie n d o el

En lo que respecta al tratam iento de

m idazolam de tiem po de vida m edia m uy

tra sto rn o s de ansiedad, la s B D Z prcti

corto y el diazepeam de vida m edia larga

cam ente no se adm inistran por otra va

(ver m s adelante).

que no se a la oral. La va endovenosa y la

El volum en de distribucin suele se r

in tra m u scu la r so n re se rva d a s para los

elevado y se unen a protenas p la sm ti

c a s o s en donde la VO esta im posibilitada

ca s en gran proporcin. C o m o la m ayora

o contraindicada o para el tratamiento

de la s d ro g a s psicoactivas. atraviesan

del estado epilptico. En ge n e ral la bio-

placenta y llegan a leche m aterna, por lo

disponibilidad por va in tra m u scu la r es

que

pobre y errtica salvo para el ca so del

durante el em b arazo y la lactancia para

lorazepam .

evitar efectos a d v e rso s en el feto y el

deben

e m p le a rse

con

cuid ad o

neonato incluyendo sn d ro m e s de a bsti


Distribucin

nencia.

La aparicin de los efectos farm aco l

L a s B D Z m ue stra n una cintica de d is

gico s de las B D Z est condicionada por la

tribucin b icom partim ental que puede

facilidad con la que la s d ro g a s se d istri

s e r observada cuando se adm inistra un

buyen hacia el S N C desde la periferia.

bolo endovenoso o bien cuand o la a b s o r

A q u la liposolubilidad resulta determ i

cin por VO o in tra m u scu la r en m uy rpi

nante. puesto que cuanto m s lip osolu-

da. puede s e r descripta por d os fa se s

ble se a la droga m ejor atravesar la

bien diferenciadas a y p.

barrera hem atoenceflica. A continua

104

Fase a : durante esta fase la droga pasa

MJ Scolari I I Farmacologa de drogas ansioUticas

del com partim iento

central (plasm a)

por hacerse m s evidentes los m ecanis

hacia el perifrico, representado funda

m os de eliminacin. E s entonces cuando

mentalmente por el SN C , en busca de un

comienza la fase de redistribucin o fase

equilibrio de concentraciones en uno y

p desde el com partim iento perifrico

otro compartimiento. De este m odo ini

hacia el central. Aqu la pendiente de la

cialmente las concentraciones plasm ti

curva de concentracin plasm tica ver

cas dism inuyen m ayorm ente debido a la

s u s tiempo dism inuye notablemente aun

distribucin de la droga y en m enor

que contina siendo negativa (Figura 3).

media por m etabolism o o excrecin. En


la grfica de concentracin plasmtica

Metabolismo y excrecin

ve rsu s tiempo, la fase a suele represen

L a s B D Z se metabolizan fundam ental

tarse por una lnea recta de pendiente

mente en el hgado a com puestos m s

elevada y negativa [Figura 3).

hidroflicos que pueden se r excretados

Fase p: una vez alcanzado el equilibrio

por la orina. El m etabolism o heptico de

de concentracin entre el com partim ien

las B D Z no es igual para todas. De hecho

to central y perifrico los niveles p la sm

son agrupadas en tres grupos segn los

ticos de la droga comienzan a descender

p aso s m etablicos involucrados. Existen

por debajo de los alcanzados en el com

d os fases de metabolizacin para estas

partim iento

drogas:

perifrico probablem ente

FIGURA S

Distribucin bicompartimental de las benzodiazepinas. Cp: concentracin plasnnatica. Co: concen


tracin plasmtica inicial. Tpo: tiempo.

EDITORIAL SCIENS

105

LM2eher-MZotnlaZubHete//TraM)de Pcoiarnacologia y NcvocNn Volmn VIJrtstoni de Ansiedad: acedos neurobM^ ntecariunos epigeiliras y aborda)^

Fase I o de oxidorreduccin: llevada a

- A q uellas que emplean 2 p aso s meta-

cabo por la isoform a 3A4 de citocromo

blicos

P450 (CYP 3 A4| involucra dos reacciones:

donde se encuentran el brom azepam y el

(hidroxilacin

conjugacin)

la N-dealquilacin (que ocurre primero) y

alprazolam. Aqu cabe destacar que la

la 3-hidroxilacin (que le sigue a la deal-

hidroxilacin no siem pre e s en posicin 3.

quilacin).

El alprazolam m uestra a-hidroxilacin.

Fase II o de conjugacin: que consiste

El tipo de hidroxilacin determina la velo

en la conjugacin de la droga con cido

cidad con la que se conjugar la droga en

glucurnico a travs de las glucuronil

el paso siguiente. Suele se r rpida si

transferasas. Esta constituye una fase

hubo 3-hidroxilacin y lenta si fue a.

com n del metabolismo de las B D Z y es la


que mayor carcter hidroflico les otorga.
De esta manera se clasifica a las B D Z en:
-

- Aquellas que emplean un solo paso


m etablico (conjugacin): la m olcula
directamente se conjuga con el cido

Aquellas que emplean 3 p aso s meta- glucurnico sin transform acin previa.

blicos (dealquilacin + hidroxilacin +

E s el caso del oxazepam y el lorazepam.

conjugacin) donde se encuentran el diazepam. clorazepato y clordiazepxido.

En la Figura 4 se resum e la va metablica considerando B D Z de 3 pasos.

FIGURA 4

Diazepam. Clorazepato. Clordiazepxido

N-Dealquilacin

>

Nordiazepam

CYP3M

3Hidroxilacin

O xa ze p d m

Conjugacin

MetaboUtos conjugados excretados por orina

Drogas como el diazepam. clorazepato y clordiazepxido emplean 3 pasos metablicos consecutivos


para su metabolizacin dando nordiazpeam por N*dealqulacin. luego oxazepam por 3*hdroxlacin
para finalmente conjugarse con cido glucurnico y ser eliminados por orina.

106

MJ Scolari / / Farm acologia de drogas ansioUticas

Cabe destacar que la velocidad de

Interacciones medicamentosas

m etabolizacin de la Fase I se ve afecta

Salvo excepciones, las B D Z no poseen

da con la edad debido al deterioro de la

un perfil de interacciones con otros

funcin heptica en la edad avanzada y es

m edicam entos que revistan de relevancia

adems, el eje de m uchas de su s interac

clnica. Com o e s vlido para todo frm a

ciones m edicam entosas en especial con

co estas pueden se r farmacocinticas o

anticonvulsivantes (ver m s adelante).

farm acodinm icas o am b a s en algunos

Por otro lado, la fase de conjugacin per

casos.

m anece prcticamente inalterable y no


est sujeta a m ayores interacciones.

La s prim eras se caracterizan por la


induccin o inhibicin del m etabolism o

El tiempo de vida media |t1/2) de las

heptico de dichas drogas. Ejem plos de

B D Z e s muy variable y e s otra de las

d rogas que inducen el m etabolism o de

b ase s para su clasificacin. E s interesan

B D Z son la fenitona. la carbamazepina.

te notar que los distintos frm acos de

el fenobarbital. todos ellos anticonvulsi

cada grupo se emplean con fines no

vantes. Tambin tabaco y rifampicina.

siem pre idnticos y presentan notables

L os inhibidores del m etabolism o son de

diferencias en cuanto a la aparicin de

caracterstica m s heterognea: cimeti-

"efecto resaca" (ver m s adelante) y de

dina, eritromicina, isoniazida, fluoxetina.

sndrom e de retirada. L a s principales

disulfiram. Interacciones farmacocinti

caractersticas de cada grupo se presen

cas que no involucran el m etabolism o

tan en la Tabla 1.

son la s que ocurren con los anticidos


(clorazepato) y los alim entos donde se

TABLA 1

Clasificacin y caractersticas de las benzodiazepinas


T1/2
Prolongado
(ms de 24 horas)
Intermedio
(entre 12 y 24 horasl

Corta
(entre 6 y 12 horas)

BDZ
Diazepam
Clonazepam
Clordiazepxido
Alprazolam
Lorazepam
Bromazepam
Oxazepam
Temazepam

Ultracorta
(menos de 6 horas)

Midazolam
Triazolam)

Caractersticas
Producen efecto resaca marcado y retiradas progresi
vamente no producen sndrome de abstinencia.
Efecto resaca menos marcado que las de larga dura
cin.

Menor efecto resaca. Para ser retiradas se las debe


alternar con 6D Z de mayor duracin para evitar la pre
cipitacin del sndrome de abstinencia.
Presentan efecto resaca casi nulo aunque el riesgo de
producir sndrome de abstinencia es elevado.

De aqu puede concluirse que cuanto menos es el t1/2 de la droga menor es el efecto resaca producido y ms intenso y ms cil de producir es el sndrome de abstinencia o de retirada.

EUrrORIAL SCIKNS

107

LM T k b ti M Z o iT ia Zubilett I I Traodo de f^ b t n a c o lo g a y N evocM cia VoUmen Yl. T rs to n u s de Ansiedad; aspedos newobiolgtcos. ntecaiisinos epigentcos y abordajes lerapuiiaK

ob serva una d ism in u ci n de la absorcin.


P o r otro lado, se ha reportado que el etanol puede aum e n tar la absorcin de BDZ.

- Relajacin m u sc u la r excesiva
Este

conjunto

de

efectos

a d v e rso s

hacen in disp e n sa b le la advertencia al

Dentro de la s fa rm aco din m icas d esta

paciente de no e m p le ar m aquinaria rie s

can. por s e r m uy peligrosas, la s o b se rva

go sa o pesada ni de co nducir n ingn tipo

d a s con el etanol y los barbitricos por

de vehculo.

potenciar de m an e ra

pronunciada los

efectos d e p re so re s de la s B D Z pudiendo

Otros efectos in de se ad o s de la s B D Z
que pueden aparecer son:

aparecer d epresin respiratoria e incluso

- R e a ccio n es paradojales; Sie n do m s

la muerte. C abe d estacar en este punto

frecuentes en nios, ge ro n te s y pacientes

que el etanol y los barbitricos (fenobar-

con

dao

c e re b ra l o rg n ic o ,

s u e le n

bital. tiopental. etc.) se co n sid e ra n depre

d e s a p a re c e r con la su sp e n si n del tra

so re s no selectivos del S N C en tanto que

tam iento aunque, en a lg u n o s casos, se

la s B D Z. que requieren

hace necesario e m p le ar un antipsictico.

presencia de

G A B A com o condicin para ejercer su

- A lte ra c io n e s m n sic a s:

Se

afecta

accin, s lo son. An tih istam n icos H1 y

p rincipalm ente la m em oria de fijacin y

antidepresivos tricclicos han m ostrado,

de corto plazo. Su e le verse com nm ente

tam bin, s e r potenciadores de los efec

con la s B D Z m s potentes y de m eno r

tos d ep re sores de la s BDZ.

duracin de accin. Un ca so tpico lo

Debe vigilarse el em pleo concom itante


de m iorrelajantes perifricos con BDZ.

constituye el m idazolam em pleado en la


induccin de a nestesia e hipntico. Sin
em bargo, en a nestesia la a m n e sia in du

Efectos adversos de las benzodazepinas


C om o debe q ued ar claro, las B D Z son

cida por este frm aco puede s e r benefi


ciosa para el paciente.

d ro g a s relativamente s e g u ra s pero estn

Com o se m encion anteriorm ente, las

lejos de se r in ocu a s y su dispensacin,

B D Z atraviesan placenta y llegan a leche

prescripcin y em pleo debe s e r bien vigi

m aterna por lo que su em pleo durante el

lado por lo s profesionales de la salud.

em barazo y lactancia constituye un desafo

L o s efectos a d v e rso s no se presentan de

especial.

m anera h om og nea para todas las BDZ.

S e ha observado em briotoxicidad en

pero en lneas ge n e ra le s los m s c o m u

form a de labio leporino o paladar hendi

n e s devienen de su m e c an ism o de accin

do en los recin nacidos a s com o sn d ro

y se m anifiestan com o una potenciacin

m e s de abstinencia en lo s bebs que so n

indeseable de s u s efectos teraputicos.

a m a m a n ta d o s por m a d re s tratadas con

Entre e llos p od em os m encionar:

B D Z. El sn d ro m e de abstinencia tam bin

-H ip erse d acin

puede o b se rva rse en lo s recin nacidos

-Efecto resaca iH a n g over]

de m a d re s que recibieron tratam iento

-So m n o le n cia diurna

durante el ltim o trim estre de em barazo.

108

MJ Scolari II Farmacologa de drogas ansioUticas

So bred osis: las B D Z so n d ro g a s relati

de form a diferente para cad a efecto

vam ente se gu ra s, por lo que la so b re d o

m ediado por e sta s drogas. S e ha d e m o s

s is con e lla s difcilmente lleve a depre

trado que la tolerancia al efecto ansiolti-

s i n

co e hipntico aparece de form a m s

re sp ira to ria

o a la

m ue rte

del

paciente, y suele se r suficiente el m ante

rpida que para el anticonvulsivante. en

nim iento de la funcin respiratoria y de

tanto que se presenta poco o sim p le m e n

s e r ne ce sario la a dm inistracin del flu-

te no lo hace para el ansioltico y lo s efec

m azenil. L o s c a s o s m ortale s pueden pre

tos m nsicos. La caracterstica co m n a

se n ta rse si se com bina a lgu n a B D Z en

cada tipo de tolerancia e s que se m a n i

so b re d o sis con otros d ep re sores del S N C

fiestan en tratam iento prolongados, lo

entre los que destacan los barbitricos y

que quiere decir que una o u n a s pocas

el etanol.

d o sis a d m in istra d a s no so n suficientes

Aspectos sobre tolerancia y dependencia a benzodia-

em bargo, no se ha encontrado una rela

zepinas

cin clara entre la d o sis aplicada, el

para la instauracin del fenmeno. Sin

A q u se har una breve revisin sobre

intervalo de dosificacin o el t1/2 de la

lo s m e c a n is m o s y te oras p o stu la d a s

droga y la aparicin de tolerancia. Si bien

para com p re n de r los fe n m e n os de tole

existen e stud io s sobre el tem a para cada

rancia y dependencia que aparecen con

efecto de la s BD Z. a los fines del p re se n

el u so prolongado de BD Z. N in g u n o de

te captulo, slo se m en cio narn los refe

la s d o s m anifestaciones ha encontrado

ridos al efecto ansioltico.

una explicacin acabada de cm o se ori

De p re se n tarse la tolerancia al efecto

ginan o qu factores predisponen a su

ansioltico de las B D Z se desa rrolla de

aparicin.

m anera m s lenta com p arada con la


ob se rva d a para el efecto hipntico o

Tolerancia

sedante. En pacientes con ataques de

La tolerancia a un m e d ica m e n to o

pnico no se ha observado tolerancia al

droga puede definirse com o la prdida de

efecto a n sio ltico ni la ne ce sid a d

respuesta a una d o sis fija que se a d m i

increm entar la d o sis diaria de alp razo-

de

nistra repetidam ente o bien a la n e ce si

lam luego de 8 se m a n a s de uso. N o se

dad de increm entar la d o sis de m ed ica

observaron diferencias en lo s niveles de

m ento para lo gra r un efecto que con

cortisol ni de la eficacia de la a n sio lisis

anterioridad se lograba con una d o sis

com p arada con pacientes que no recibie

m e n o r L o s m e c a n ism o s que sustentan

ron alprazolam independientem ente de

la aparicin de tolerancia varan de m ed i

la gravedad de la enferm edad. E stud ios

cam ento a m edicam ento y no siem pre

avocados

al

d ia ze p a m

d e m o stra ro n

pueden definirse con claridad. En el ca so

re sultad os sim ila re s cuando se a d m in is

de la s B D Z. este fenm eno se presenta

traba a pacientes con trastorno de a n sie

EDITORIAI. SCIENS

109

LM Setter M Z o iria Zubilete I I Traodo de ^ ta r m ic o lo g ia y Nevociencta Volinen VI. Trastornos de Ansiedad; aspedos n e i> o b k ) ( ^ m c a is a o i epigenlkos y abordajes eraputins

dad a razn de 15 - 40 m g / da durante

Finalm ente, la tolerancia a B D Z no

a 22 se m a n a s. Lo m ism o e s vlido para

parecera deberse a fe n m e n os de ndole

pacientes con trastorno de pnico, de

farm acocintica. Se dem ostr que e xis

ansiedad generalizada o fobia social.

ten diferencias significativas entre los

A p e sa r de que no puede establecerse


de form a clara la aparicin de tolerancia

nive le s

p la sm tic o s de d ia ze p a m

en

pacientes con trastorno de pnico trata

en el efecto ansioltico luego de u so pro

d o s de form a crnica con alp razolam y

longado de B D Z, debe co n sid e ra rse que

a que llos sin tratamiento.

so n otra s desventajas de la s B D Z la s que


hacen que e sta s no se a n e m p le a d a s en

Dependencia

form a crnica; dficit en la m em oria,

S e ha d em ostrado claram ente que tras

rie sgo de accidentes y la instauracin de

el em pleo p rolongado de B D Z lo s pacien

snd ro m e de abstinencia con la disconti

tes desa rrolla n dependencia fsica y p s

nuacin de la droga.

quica con la instauracin de un sn d ro m e


de abstinencia bien caracterizado. Si bien

So n m u c h o s lo s m e c a n ism o s p rop u e s

tolerancia y dependencia so n fe n m e n os

tos que pueden llevar a la aparicin de

se p a ra d o s, e s h a b itu al la a so c ia c i n

tolerancia. La concepcin ge n e ral e s que

entre ellos. C om o se m encion en el

el u so prolongado de B D Z lleva a una re s

a p a rta d o anterior, la tolerancia

puesta com p ensatoria a s u s efectos por

n ecesario que el paciente increm ente las

hace

parte del S N C . Esta puede in sta u ra rse

d o s is de m ed icam e n to con el fin de

por falta de respuesta del receptor G A B A

a lc a n z a r un

A a la s B D Z debido a una adaptacin p er

a n te rio rm e n te lo grab a con una d o sis

durable del receptor, de los m e c an ism o

menor. Si no existe aum ento de la d o sis

efecto

d e te rm in a d o

que

intracelulares de transduccin, o bien a

una vez instaurada la tolerancia, el efec

ca m b io s co m p e n sa to rio s en otros siste

to logrado por el frm aco se r m eno r

m a s de n e u ro tra n sm isin en especial el

pudiendo existir exacerbacin de la sinto-

glutam atrgico. Para todos e sto s fen

m atologa previa in clu so tom ando BDZ.

m e n o s existen e n sa yo s confirm atorios

Esta condicin favorece la aparicin de

cuya descripcin e scapan a los fines del

dependencia. Sin em bargo, debe tenerse

presente trabajo.

presente que para que una droga sea

Debe tenerse presente que. com o se

objeto de a b u so y d ependencia debe

m encion anteriorm ente, los efecto de

poseer, entre otra s caractersticas, efec

la s B D Z no sufren tolerancia de m anera

tos reforzadores. Una droga e s reforza

uniform e, lo que puede indicar relevancia

dora si su ingesta increm enta la probabi

sob re la co m p osicin del receptor, y por

lidad de aparicin de conductas s u b s e

lo tanto, sob re re giones cerebrales e sp e

cuentes d estin a d as a ingerirla nueva

cficas.

mente.

110

MJ Scolari II Farmacologa de drogas ansioUticas

La s B D Z en general han dennostrado

conducir a la dependencia fsica la cual a

s e r nnalos reforzadores o al m en o s

su vez puede contribuir al abuso de estas

m oderados.

debido a la aparicin del sndrom e absti

E stu d io s

realizados

en

hu m a n o s a los que se adm inistra BDZ.

nencia cuando cesa el consum o. El sn

m ostraron importantes efectos reforza

drom e de abstinencia, tambin llam ado

dores si estos posean antecedentes de

sndrom e de retirada, est caracterizado

co n su m o excesivo de alcohol o bien

por sig n o s y sntom as que. en general,

padecan trastornos de ansiedad o del

son contrapuestos a los efectos terapu

sueo. El poder reforzador se perda si

ticos de las BDZ. Tpicamente se observa:

los sujetos no posean alguna de estas

ansiedad, insomnio, sudoracin, irritabi

caractersticas. N o esta claro el porque

lidad. cefaleas, contracturas, temblores,

de la relacin entre las caractersticas o

entre m uch os otros. En c a so s m s gra

el historial de abuso del sujeto y el efec

ves se han llegado a observar convulsio

to reforzador de la droga. En el caso de

nes. La intensidad del sndrom e de absti

pacientes con trastornos de ansiedad se

nencia es proporcional a la magnitud de

postula que el abuso de B D Z se debe a la

la d osis y la duracin del tratamiento en

eficacia teraputica de las BDZ. es decir

tanto que esta contrapuesta al t1/2 de la

que se la s autoadm inistran con el fin de

droga. Midazolam. una B D Z de t1/2 ultra

contrarrestar su ansiedad. De hecho es

corta. m uestra un gran potencial para

probable que en pacientes con elevados

precipitar el sndrom e de abstinencia en

niveles de ansiedad, el consum o de B D Z

tanto que el clonazepam de t1/2 prolon

sea fuertemente reforzador.

gado. no lo hace. Sin embargo, esto no

Considerando individuos adictos a d is

significa que las B D Z de t1/2 prolongada

tintas drogas y alcohlicos probablem en

estn exentas de producir el sndrom e

te la autoadm inistracin de estos frm a

sino que necesitan una adm inistracin

cos se deba a alguna interaccin entre el

m ucho m s prolongada para precipitarlo

efecto teraputico de las B D Z y el efecto

que s u s congneres de m enor t1/2 .

reforzador de la droga de abuso. Si bien

E s interesante el hecho de que si bien

se ha reportado que estos sujetos se

las B D Z tienen pobres caractersticas

autoadm inistran B D Z para corregir algn

reforzadoras, otras drogas capaces de

"desorden em ocional" o de insomnio, y

interactuar con el BDZ1. zolpidem y zale-

por otro lado, se observ que esto se

plon constituyan una excepcin. Estudios

debe a que obtienen una potenciacin del

en prim ates no hu m a no s dem ostraron

"viaje" causado por las d rogas de abuso,

que la autoadm inistracin de zolpidem y

se ha dem ostrado que la razn para la

de zaleplon no slo fue superior a la de

autoadm inistracin de B D Z puede ser

B D Z sino que adem s, se observ la con

una combinacin de ambas.

ducta mantenida por barbitricos (mayor

El consum o prolongado de B D Z puede

potencial de abuso que las BDZ). Com o

EDITORIAL SCIENS

111

LM Ziehei M Z o m ia ZubiMe / / Traodo de Pantarinacalogia y N e v o m Volaien VI. Trtstonos de Ansiedad: aspeaos neurobiol^ais. necanisinos e p iy i tk c s y abordafes teraputias

a m b a s d ro g a s actan sobre receptores

tenece a la familia de la s azaspirodeca-

G A B A A que contienen la subunid ad a l

nedionas, en la figura 5 puede o b se rva r

e s probable que dicha subunid ad contri

se su estructura qumica.

buya a la conducta de autoadm inistracin


de BDZ.

La B S P constituye una m uy im portante


alternativa teraputica a las B D Z para el
tratam iento de los d e s rd e n e s de a n sie

Ansioltcos no benzodazepnicos

dad. Sin em bargo, m uestra diferencias

La regulacin del sistem a gabargico y


su

interaccin con otros s iste m a s de

n e u ro tra n s m is o r e s

es

com pleja

notables con estas: La B S P no ejerce su


accin a travs del receptor G A B A A Iver

pero

m s abajo) por lo que no posee efectos

bien establecida. El sistem a colinrgico,

cru za d o s con la s BD Z, ni efectos se d a n

d opam inrgico y. en especial, el seroto-

tes. anticonvulsivantes y m iorrelajantes.

nrgico so n ca p ace s de re gu lar la neuro-

Tam poco presenta tolerancia, no produce

tr a n sm isi n

dependencia ni sn d ro m e de abstinencia.

ga b a rg ic a

tra v s

de

receptores a co p la d os a protena G. El tra

D e sd e el punto de vista farm acodin-

tam iento de los tra sto rn o s de ansiedad

m ico la B S P interacta con los recepto

con d ro g a s no benzodiazepnicas est

re s 5 - H T lA para serotonina. S u co m p o r

representado clnicam ente por la b u spi-

tam iento sob re e llo s depender si el

rona. A q u se har una breve resea

recep tor se

sob re esta droga y se har una co m p a ra

(autorreceptor) o en

cin con la s BDZ.

So b re

Qum icam ente la b usp irona (B SP ) p er

p re sin p tica m e n te
la p o stsin p sis.

a u to rre ce p to re s

se

co m p orta

com o agonista total m ie ntra s que en los

FIGURA 5

Estructura qumicd de la buspirona

Ntese ls diferencias estructurales con las benzodiazepinas.

112

ubica

MJ Scolar II Farmacologa de drogas ansioUticas

receptores postsin ptcos lo hace com o

m ticas y m etabo lism o en hgado (CYP 3

agonista parcial. Este llam ativo c o m p o r

A 4 y 2C9). Entre s u s m etabolitos destaca

tam iento produce ca m b ios neuroplsti-

la 1-fenilpiperazina por s e r activa sobre

c o s en la red neuronal serotonrgica que

receptores a 2 a d ren rgicos aum entando

conducen al efecto ansioltico m ediado

la frecuencia de d esca rg a de la s ne u ro

por la BSP. E s probable que este fenm e

n a s del lo cu s coeruleus. Esta propiedad

no se produzca por ca m b io s en la d e n si

podra explicar el u so de B S P com o

dad y / o en la sensib ilid ad de los recep

potenciador de los efectos de lo s inhibi

tores 5 - H T lA llevando a una d ism inucin

d ore s selectivos de la recaptacin de

de la frecuencia de d esca rg a de la s n e u

serotonina.

ro n a s se roton rgica s en ciertas regiones

En cuanto a la toxicidad de la droga

cerebrales relacionad as con la ansiedad.

puede d ecirse que e s baja in clu so en

P o r lo antes dicho queda claro porqu la

so b re d o sis.

B S P requiere de un perodo de latencia (1

droga se gu ra que no produce depresin

a 2 sem an as), para que su efecto a n sio l

respiratoria. La intoxicacin con B S P se

tico se haga visible de form a clnica. E s

presenta con m areos, n u se a s y vmitos,

im p ortan te

que

el

m d ico

Esto la convierte en una

tratante

m io sis y d istensin gstrica. En la Tabla 2

com ente con su paciente esta cualidad

se re su m e n la s p rincipales diferencia

para evitar fallas en el cum plim iento del

entre B S P y BD Z.

tratamiento.
Respecto a la farm acocintica, la B S P

Conclusiones

tiene una a b so rcin casi total (cercana al

En el presente captulo se han descrito

100 % ) por VO. Sin em bargo, la biodispo-

la s p rin cip a le s c a ra cte rstica s de la s

nibilidad e s m uy pobre (4 %| debido a un

e strategias fa rm a co lgica s para el trata

intenso fenm eno de p rim e r p aso hepti

m iento de los tra stornos de ansiedad y

co. P ose e elevada unin a protenas p la s

d es rd e n e s relacionados. La h e rra m ie n

TABU2

Principales diferencias entre buspirona y benzodiazepinas


Buspirona

Benzodiazepinas

Receptor involucrado
Biodisponibilidad

5-HT1A
Gaa

G ABAA
Aceptable

Perodo de latencia

S
S

No
S

Ansiolisis
Hipnosis, m iorrelajacin sedacin,

No

efecto anticonvulsivante
Tolerancia / Dependencia

No

Seguridad

Elevada

Elevada

EDITORIAL SCILVS

113

IM Seher M Z o r ia Zubilete I I Traodo de Pcotarinacologia y NevocNnoa. Volinen VI. T rtsionns de Anedad: aspectos n e w o b i o l ^ neunism os epigenlcos y abordajes terjpM ticas

ta fu n d a m e n ta l de la teraputica

la

paciente con su m dico y / o farm acuti

representan la s B D Z su rg id a s conno una

co. E l em pleo y acceso a B D Z e s cada vez

necesidad de m ejora en el tratamiento

m s grand e y con e llos crece de form a

respecto de los barbitricos e m pleados

exponencial el conocim iento sobre ellas.

inicialmente. L a s B D Z m ue stra n el b ene

Las

ficio de no p ose er so lo un efecto a nsiol-

estn enfocadas a d eterm inar los m eca

ln e a s de in ve stiga ci n

a ctu a le s

tico sino que tam bin producen sedacin,

n is m o s su b y a c e n te s al d e sa rro llo de

m iorrelajacin, h ip n o sis y efecto anticon-

tolerancia y dependencia a e sta s d ro g a s

vulsivante. Si el u so de la s B D Z se hace

a fin de establecer pautas cla ra s para su

de un m odo racional, todos lo s efectos

manejo. El avance sobre la neurobiologa

teraputicos pueden s e r o rque sta d os de

de los tra storn os de a n sie d ad a s com o el

m anera sinrgica para otorgar al p acien

desarrollo de m o l cu la s ca p ace s de d is

te un tratam iento de alta eficacia. La

crim in ar entre lo s distintos su b tip o s de

efectividad y la relativa se g u rid a d

de

receptor G A B A A puede ayudar a tal fin.

e sta s d ro g a s la s convierten en prim era

Finalm ente, debe co n sid e ra rse que la

eleccin de tratamiento. Sin em bargo, no

psicoterapia e s un com plem ento funda

debe olvidarse que la s B D Z no so n d ro

m ental de la p sico fa rm a co lo g a

g a s in ocu a s y por ende necesitan vigilan

lo gra r un abordaje global de la necesidad

cia estricta y una estrecha relacin del

de cada paciente.

para

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li

8
Acciones cerebrales provocadas por las psicote
rapias en los trastornos de ansiedad y depresi
vos. Comparacin con la terapia farmacolgica
Sebastin A. Alvano, Mariana C. Moncaut Luis Mara Zieher

Resumen
En lo s tra storn os depresivos y de ansiedad, al igual que en el resto de los tra storn os
psiquitricos, diferentes reportes y e stu d io s clnicos avalan que el tratam iento conjun
to de farm acoterapia con una psicoterapia adecuada logra m ejores re su ltad os que
cada una por separado. L o s p rim e ro s reportes clnicos han sido su ste n ta d o s a lo largo
del tiem po con diferentes e n sa yo s clnicos controlados. En la actualidad, el entendi
m iento de los factores etiopatognicos y de la neurobiologa subyacente a lo s diferen
tes tra storn os p siquitricos com ienzan a relevar el su strato neurobiolgico de e stos
estudios, dejando a trs viejas dicotom as tericas. En ltim a instancia, los distintos
tipos de terapias m od u lan las re a s y los p ro c e so s involucrados en los m e c a n ism o s de
aprendizaje y m em oria. Si bien la m ayor cantidad de trabajos pre se ntad os fueron rea
lizados con terapia cognitiva o terapia cognitiva conductual ICBT). en la actualidad
tam bin se estn relevando los su stra to s neurobiolgicos sobre los cu a le s actuara la
terapia psicoanaltica. L a s re a s involucradas, los tipos de m em oria y s u s p ro c e so s de
m odificacin presentaran a lg u n a s diferencias se g n la m edicacin o la terapia utili
zada. a s com o la latencia y el efecto sostenido a lo largo del tiempo. En su conjunto,
e sto s trabajos d em u e stra n que el u so racional de la m edicacin debe incluir entre las
diferentes variab le s para tener en cuenta el u so com binado de terapia farm acolgica
con un procedim iento psicoteraputico. Un creciente nm ero de e stu d io s controlados
y aleatorizados avalan, en su m ayora, los reportes clnicos previos que dem ostraban
m ayore s beneficios con el accionar conjunto de terapias farm aco lgicas y psicoteraputicas en los distintos d e s rd e n e s psiquitricos. L o s trabajos en los cu a d ro s depre

EDITORIAI. SCIENS

LH l b tx M Z w T i a Zubilete I I Tratado de Ncobtnacologa y N<wocien(ia. VoUnien VI. Tristoos de Ansiedad; aspectos neurobiolgtcos. ne(aiismo& epgentcos y abordajes teraputicos

sivo s y de ansiedad so n un ejennplo de esto. M s all de la m ejora sintonntica lo gra


da por la m edicacin, los abordajes psicoteraputicos y p sico socia le s cum plen un
papel central en la m ejora del funcionam iento vincular, so cia l y laboral, a s com o en
poder a lcan zar una rem isin com pleta y d ism in u ir el rie sgo de recadas y/o re cu rre n
cia s en el m ediano y el largo plazo, etapas en las cu a le s trabajos previos dem ue stran
m e n o r efecto teraputico para las benzodiazepinas en lo s tra sto rn o s de ansiedad, y los
ltim os e stu d io s farm aco lgicos discuten la eficacia de los antidepresivos, en los tra s
to rn o s depresivos. P o r otro lado, ante la falta de respuesta, el a gregad o de una p sico
terapia. a diferencia de una polifarm acia irracional evita interacciones rie s g o s a s y la
potenciacin de efectos adversos. L o s h a lla zg o s neurobiolgicos tam bin avalan la
im portancia de la im plem entacin conjunta de e sta s he rra m ie n ta s teraputicas.
En la fisiopatologa de lo s trastornos depresivos y de ansiedad, diferentes p orciones
de la corteza prefrontal. la am gd ala y el hipocam po, entre otras reas, d e se m p e a r
an un papel central. La terapia cognitivo conductual (CBTI. opera por a u m e n tar la fun
cin de la C P F y facilitar los m e c a n ism o s de extincin, m ientras que lo s antidepresi
vos. actan m s directam ente sobre el hipocam po y la am gdala. En cam bio, las ben
zodiazepinas. tienen un im portante efecto am igdano. As. los distintos tratam ientos
term inaran en el m ism o estado final com n, con la norm alizacin fisiolgica y neuroplstica de e sta s reas, entre otras. Sin em bargo, la s diferencias en la m odulacin
neurobiolgica se ran cru ciales para com p re nde r por qu la C B T produce un m ayor
efecto soste n id o en el tiem po que lo s antidepresivos, y sto s que la s benzodiazepinas.
h e ch os que se ran inversam ente p roporcionales al com ienzo de accin. P o r su parte,
la s reas y lo s m e c a n ism o s de aprendizaje y m em oria involucrados tam poco tendran
la m ism a preponderancia en los diferentes tipos de psicoterapias, si bien en este s e n
tido no se puede hace r una divisin estricta, ya que los distintos procedim ientos tera
puticos m odularan, por lo m e n o s en parte, diferentes re a s y procesos.

En la fisiopatologa de los tra stornos


d e p re sivo s y de a n sie d a d

este tipo de tra sto rn o s (1. 2. 3.4. 5. l.

intervienen

Diferentes p ro c e so s teraputicos regu-

diferentes re a s involucrad as en proce-

lan las alteraciones re lacio n ad as con los

s o s fisiolgicos n o rm a le s com o el proce-

d es rd e n e s antes m encionados. La tera-

sam ie n to em ocional y en la re spu e sta al

pia conductual. incluyendo lo cognitivo

estrs. As. p orciones de la corteza pre-

conductual (CBT). opera principalm ente

frontal, la am gd a la y el hipocam po, entre

por a u m e n tar Ibosterng] la funcin de la

otras, juegan un papel preponderante en

C P F (corteza prefrontal). y facilitar los

118

SAMiar, MCMoncaut IMZi^o//Accioms cerebrates iKOvocadas por las psicolefspias enlos tastoriNis de ansiedad ydepresvoi Coti^aracin conl3tercviafarmacolgica

m e c a n ism o s de extincin, m ientras que

de accin, y una eficacia m e n o s so ste n i

lo s antidepresivos, m u c h o s de los cuales

da en el tiem po que los antidepresivos,

tienen eficacia d em ostrada tanto en los

cuando se utilizan por ejemplo, en el tra

tra sto rn o s d epresivos com o en lo s de

tam iento de cu a d ro s de ansiedad com o el

a n sie d ad ,

a ct an

m s

d irectam en te

sob re el hipocam po y la am gdala. En


cam bio, la s benzodiazepinas que so n uti
lizad as e sencialm ente en los trastornos

pnico frecuentem ente com rbido con


depresin (12, 13).
Los

a n tid ep re sivo s,

con

eficacia

d em ostrada en tra storn os d epresivos y

de ansiedad, para su efecto ansioltico,

m u c h o s de e llos en los d e s rd e n e s de

re g u la n

d e sc a rg a

ansiedad, actan principalm ente, se g n

am igdalina. Sin em bargo, lo s distintos

m e n c io n a m o s m s arriba, provocando

tratam ientos term inaran en el m ism o

ca m b io s ne u roplsticos a nivel del hipo

estado final com n, con la norm alizacin

cam po. facilitando de esta form a la incor

fisiolgica y neuroplstica de estas, y

poracin de nueva inform acin capaz de

p rin cip a lm e n te

la

otra s re a s (7. 8. 9,101.

modificar, en la m em oria episdica, el

En trabajos recientes Alvano postula

carcter d esa grad a ble de e p isod ios vita

que la s diferencias sob re el rea e sp e c

les previos. El aum ento de la expresin

fica de accin prim aria, conjuntam ente

de dete rm in ad as protenas com o facto

con el m ecanism o y las acciones d e sa rro

re s neurotrficos. y los ca m b io s histol

lladas inicialmente, se ran cru ciales para

gicos. com o el aum ento de la neurogne-

co m p re nde r los co ntraste s tanto en la

s is llevarn a que se tarde m s tiem po en

latencia com o en la duracin del efecto,

o b se rva rse su efecto, pero que su efica

entre la s diferentes psicoterapias, los

cia sea m s sostenid a en el tiem po que

antidepresivos, y la s benzodiacepinas (7.

las benzodiacepinas. L a s accio n es de los

8 . 9. 111.

an tid ep re sivo s sob re la am gd a la so n

De esta m anera, lo s ca m b ios neurop l stico s so b re lo s m e c a n is m o s m s

diversas, pero en form a general, a largo


plazo d ism inuyen su actividad (14. 15).

com plejos de aprendizaje y m em oria,

P o r su parte la s diferentes psicotera

(m s que los sim p le s ca m b io s fisiolgi

pias. com o indicam os m s arriba, co m e n

cos). se ran directam ente proporcionales

zarn a actuar a nivel cortical sob re dife

a la duracin sostenid a del efecto, e

rentes niveles de conciencia (16).

inversam ente proporcional al com ienzo

Si bien los diferentes tipos de trata

de accin, se g n revelan datos recientes

m iento term inan con la norm alizacin de

(7. 8, 9. 10). A s la s benzodiazepinas que

fun cione s corticolm bicas, los distintos

s lo provocan un cam bio fisiolgico, fre

m o d o s de a ccio n ar d eterm inaran la s

nando la d esca rg a de la am gdala, a tra

diferencias en el com ienzo y en la d u ra

v s de a u m e n tar la ne u ro tra n sm isin

cin de accin, s e g n lo dem u e stran d is

G ABArgica. tienen un rpido com ienzo

tintos trabajos clnicos. As. la C B T tiene

EDITORIAL SCIENS

119

LM ZKher M Z o tria Zubilete II Tratado de Ncotarnacologia y Neirocienda VoUmen VI. Trastonos de Ansiedad: aspectos n e u r o b io l ^ necartsmos epigeiiikos y abord!es lersputictts

un efecto m s prolongado que la nnedica-

nmica y en la terapia psicoanaltica, que

cin antidepresiva, y sta que las benzo-

presenta m enor cantidad de trabajos

diazepianas, hechos que seran inversa

bsicos y clnicos, d esem pearan un

mente proporcionales al comienzo de

papel central la working m em ory (WM).

accin (8. 9. 10. 11. 13).

la m em oria declarativa (especialmente la

Los circuitos y m ecan ism o s m odulados

episdica), los p rocesos de reconsolida

tampoco tendran la m ism a preponde

cin. y las reas y los circuitos relaciona

rancia en las diferentes tipos de terapias.

d os con estos. No obstante, en este tipo

Si bien en este sentido no se puede hacer

de psicoterapia tambin se modificara,

una divisin estricta, ya que diferentes

aunque m s lentamente, el aprendizaje

reas y procesos estaran involucrados

implcito (1.7. 11. 12. 16. 17.18).

en distintas clase s de psicoterapias. La

La s terapias que dem andan del enten

C B T e s m enos dependiente de la toma de

dimiento consciente para alcanzar el

conciencia, involucrando principalmente

efecto teraputico requieren de modo

el aprendizaje implcito, los m ecanism os

preponderante la funcin de la working

de extincin y los sistem as neurales im pli

m e m o ry y. por ende, del rea m s

cados en estos procesos (8. 9. 10. 11).

d e sa rro lla d a filogenticamente: la C P F

Esta

terapia

opera

e sencialm ente

Lateral. Si bien esta es la principal zona

aum entando la funcin de la CPF, princi

involucrada con la W M. en m enor propor

palmente subgenual. y provocando un

cin. en este tipo de memoria, tambin

efecto top-down (de arriba hacia abajo),

intervienen la C P F medial y la C P F ven

que dism inuye la actividad amigdalina.

tral. (7. 11. 12. 16. 17.18).

Por su parte, la medicacin realizara el

Si bien la C P F Lateral, filogentica

cam ino inverso, actuando principalmente

mente m s nueva, puede m odular la C P F

a nivel subcortical, y generando un efec

Orbito Frontal, filogenticamente m s

to bottom-up (de abajo hacia arriba) (8. 9.

vieja, y sta inhibir a la amgdala, la

10. 11). De esta manera, y tal como m en

ausencia de conexin directa de la C P F

cionam os previamente, el efecto de los

Lateral con la am gdala puede estar rela

antidepresivos se produce inicialmente

cionada con el m ayor retardo en el tiem

sobre estructuras subcorticales (hipo

po requerido para alcanzar el efecto tera

cam po y amgdala) provocando a s una

putico. que tiene la terapia psicoanalti

accin m s directa y rpida aunque

ca. Sobre todo en los trastornos de a n sie

m enos sostenida en el tiempo, siendo

dad donde la extincin del tem or apren

e sto s re sulta d os an m a s rp id os y

dido desem pea un papel central [11. 12.

m enos continuos para las benzodiacepi-

16. 17. 181.

na s que actan principalmente dism inu


yendo la descarga am igdalina (11).
Por su parte, en la psicoterapia psicodi-

120

Diferentes trabajos clnicos d e m u e s


tran que. m ientras que la medicacin
permite un rpida respuesta signosinto-

SAAlvano, MCMoncaut LM2eher // Acciones cerebrales provocadas por las psicoterapias enlos trastornos de ansiedad ydepresivos. Comparacinconla terapiafarmacolgica

m atolgica, hecho fundam ental cuando

cional. que con cada m odalidad por se p a

la necesidad de nnejora e s imperativa, la

rado. al igual que una m ejor com pliance.

psicoterapia provee un efecto m s d u ra

y un m e n o r n m e ro de recadas y recu

dero (11. 13).

rrencias a m ediano y largo plazo (11, 19).

En

lo s

an sie d ad

tra st o rn o s

d e p re siv o s y de

As. m ie n tras el agre gad o de m ed ica

diferentes p sico te ra p ias han

cin a los pacientes refractarios, o que

d em ostrado eficacia. Si bien, la terapia

quedan

cognitivo conductual (TCC) y la terapia

siem pre cuenta con e stud io s que avalen

con

s n t o m a s

re sid u a le s,

no

interp ersonal (TIP) presentan m ayor ca n

su utilizacin, esto e s que dem uestren

tidad de trabajos clnicos, la evidencia

que la polifarm acia e s m s efectiva que

disponible se a la que la eficacia sera

la m onoterapia. sin producir interaccio

sim ila r con la s psicoterapias psicodin-

nes

m ic a s (11). A su vez. la m ayora de ellas

a d v e rso s que alteren la calidad de vida

p re se n ta n

del paciente, diferentes trabajos contro

e stu d io s

c o m b in a d a s

con

rie s g o s a s ,

ni

p oten cia r

efectos

m edicacin antidepresiva. El tratamiento

la d os aleatorizados avalan la s ventajas

com binado de psicoterapia m s m ed ica

del a gregad o de una psicoterapia. H echo

cin antidepresiva, en los c a s o s que es

que se g n lo s datos actuales se debe

requerido, d em ostr un grad o m s alto

co n sid e ra r dentro del u so racional de la

de rem isin, y de restablecim iento fu n

teraputica (11).

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Esta edicin de 5.100 ejemplares


se termin de imprimir en
P R IM E R IMPACTO
Tham es 1791, Ciudad Autnoma de Buenos Aires
en el nres de noviembre de 2012.

Tratado de
Psicofarmacologa
y Neurocienca
Volumen VI
Trastornos de Ansiedad:
aspectos neurobiolgicos, mecanismos epigentic"^
y abordajes teraputicos

La ansiedad e s un estado mental que se suscita ante la anticipacin de una am enaza o posible
amenaza. L a s se nsa cio n e s de ansiedad so n una parte norm al de la experiencia hum ana, pero la
ansiedad excesiva o inadecuada puede convertirse en una enfermedad. C on side ram os que su
m anifestacin es producto de interacciones entre las p rim e ras experiencias am bientales y los
im pactos que so n m odulados por factores genticos de susceptibilidad. P rop one m os que estas
interacciones pueden inducir cam bios estructurales duraderos y funcionales en el cerebro que
subyacen a la susceptibilidad a la ansiedad. La investigacin de naturaleza m olecular de estos
factores y de los cam bios plsticos que inducen tiene el potencial de revelar por qu diferentes
individuos experim entan diferentes niveles de ansiedad. La ansiedad excesiva se ta tratado,
principalmente, con las drogas que tienen propiedades calmantes, incluyendo el a lco h ol
barbilricos. opiceos, bloqueadores beta y benzodiacepinas. De ellos, las benzodiacepinas son
la s m s especficas y efectivas, y por lo tanto, se usan ampliamente.
En el tratado de Psicofarm acologa y Neurocienca. el volum en dedicado a trastornos de ansiedad
consta de ocho captulos en los que s e describe desde la neurobiologa. los m ecanism o s
epigenticos. el procesam iento del miedo y s u s su stratos neuroanatm icos involucrados m s
frecuentemente hasta la evaluacin diagnstica, los abordajes farm acolgicos y teraputicos que
revisten m ayor co n se n so en La actualidad. Todos los trabajos conform an una aproxim acin
novedosa y multidisciplinaria con el objetivo que este volum en se transform e en un medio
accesible para la actualizacin, form acin y consulta especializada.

(,SCIKNS