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ESTIMULOS PARA LA INFLAMACIN AGUDA

INFLAMACIN
Respuesta protectora diseada para librar al organismo de la
causa inicial de la lesin y de las consecuencias de la misma.
Puede ser aguda o crnica:

La inflamacin aguda:
-

Inicia de forma rpida (en minutos).


Dura poco, horas o algunos das.
Hay edema.
Hay migracin de leucocitos (sobre todo neutrfilos).

Infecciones
o Bacterias
o Virus
o Hongos
o Parsitos
Necrosis tisular por:
o Traumatismos
o Lesiones fsicas o qumicas
o Hipoxia
o Isquemia
Cuerpos extraos (astillas, polvos, suturas).
Reacciones inmunitarias

REACCIONES DE LOS VASOS EN LA INFLAMACIN AGUDA


Cuando la inflamacin aguda consigue eliminar a los
responsables del dao, la reaccin desaparece. Cuando no lo En la inflamacin hay exudacin
consigue eliminar, la inflamacin se hace crnica.
Exudacin
Salida de protenas plasmticas y clulas circulares de la
La inflamacin crnica:
circulacin para llegar al foco de la lesin.
Presencia de linfocitos y macrfagos, proliferacin Exudado
vascular, fibrosis, destruccin tisular.
Liquido extravascular con una elevada concentracin de
La inflamacin termina cuando se elimina el agente protenas plasmticas y restos celulares y muestra una
densidad especfica. Se observa en una reaccin inflamatoria.
responsable del dao.
Pus
Es un exudado purulento inflamatorio, rico en
La reparacin del tejido inicia durante la inflamacin y se
completa cuando el agente lesivo se haya neutralizado. En este
leucocitos (sobre todo neutrfilos) y microbios.
proceso la reparacin se produce sustituyendo el tejido Trasudado
daado mediante la REGENERACIN de las clulas Liquido pobre en protenas (tiene sobre todo albmina) con
parenquimatosas nativas, rellenando el defecto con tejido lquido pobre en protenas, con escasas o pocas clulas. Se
fibroso (cicatrizacin) (generalmente es la combinacin de observa en un desequilibrio osmtico sin permeabilidad
estos dos procesos).
vascular.
En algunas ocasiones la inflamacin resulta lesiva. Se puede Edema
Exceso de lquido en el espacio intersticial de los tejidos o las
observan en:
cavidades serosas. Puede ser trasudado o exudado.
Artritis reumatoide
Ateroesclerosis
Las reacciones vasculares a la inflamacin incluyen cambio en
Fibrosis pulmonar
el flujo y permeabilidad en los vasos.
Reacciones de hipersensibilidad (frente a picaduras
de insectos, frmacos, toxinas)
CAMBIOS DEL FLUJO Y CALIBRE VASCULAR
DM2
Comienzan un poco despus de la lesin. Consiste en:
Trastornos degenerativos
Enfermedad de Alzheimer
Cncer
Vasodilatacin: afecta primero a las arteriolas,
provocando un aumento de flujo, es la causa de calor
INFLAMACIN AGUDA
y el enrojecimiento (eritema) en el foco inflamatorio.
La vasodilatacin se induce por accin de mediadores
Es la respuesta rpida del anfitrin que sirve para hacer llegar
al foco de infeccin o lesin tisular.
como la histamina y el NO, sobre el musculo liso
vascular.
Leucocitos
Aumento de permeabilidad de los microvasos: hay
Protenas plasmticas
una salida de un lquido rico en protenas hacia los
tejidos extravasculares
La inflamacin aguda est compuesta de tres componentes:
Enlentecimiento en el flujo de sangre debido a:
o la perdida de lquido
1) Vasodilatacin y aumento en el flujo de sangre.
o el aumento de dimetro
2) Cambio en la estructura de los vasos para permitir la
o Concentracin de eritrocitos en los pequeos
salida de las protenas plasmticas y los leucocitos.
3) Emigracin de los leucocitos de la microcirculacin,
vasos
4) Acumulacin de los leucocitos en el foco de la lesin
o Aumento de la viscosidad en sangre
5) Activacin de los leucocitos
6) Eliminacin del agente lesivo.

Los vasos estn llenos de eritrocitos, mismos


que se desplazan con lentitud (estasis) y esto
es conocido como congestin vascular (lo
que provoca un enrojecimiento localizado).

Acumulacin de leucocitos (neutrfilos) sobre el


endotelio vascular.
Las clulas endoteliales se activan por mediadores
producidos en el foco de infeccin y lesin tisular,
expresando molculas de adherencia.
Los leucocitos se adhieren al endotelio
Los leucocitos migran de la pared de los vasos
sanguneos a los tejidos intersticiales.

AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR (FUGA


VASCULAR)
Hay un aumento de permeabilidad vascular salida de
exudado rico en protenas (edema).
Mecanismos responsables de la permeabilidad vascular.

Inflamacin aguda
La inflamacin aguda es una respuesta rpida ante un
agente agresor que sirve para liberar mediadores de
respuesta del husped. Comprende tres componentes
mayores:
Alteraciones en el calibre vascular que
aumentan el flujo sanguneo.
Cambios estructurales en la microvasculatura
que permiten que protenas plasmticas y
leucocitos abandonen la circulacin.
Migracin, acumulacin y activacin de
leucocitos en el foco de la lesin.
Un exudado es un lquido extravascular inflamatorio
que tiene una elevada concentracin de protenas
plasmticas y leucocitos, donde est implicada una
alteracin en la permeabilidad normal de los vasos
sanguneos en el rea de lesin. Un trasudado es un
lquido con bajo contenido de protenas que sucede
como un desequilibrio osmtico e hidrosttico a travs
de la pared del vaso.
El edema es la acumulacin de lquido plasmtico en
el espacio intersticial, sea exudado o trasudado,
mientras que el pus es un lquido exudado que
contiene clulas muertas, microbios y leucocitos.
Las reacciones de inflamacin aguda pueden
suscitarse por infecciones microbianas, traumatismos,
agentes fsicos y qumicos, necrosis tisular, reacciones
de hipersensibilidad y cuerpos extraos.

Cambios vasculares

Los cambios vasculares ocurren en el siguiente orden:


ocurre una vasodilatacin inducida por varios
mediadores qumicos que actan sobre el msculo
liso vascular, abrindose nuevos lechos capilares,
aumentando el flujo sanguneo local y provocando un
eritema y calor. Luego aumenta la permeabilidad de
los vasos permitiendo derrame de exudado en el
intersticio. Despus hay una concentracin de
glbulos rojos y aumento de la viscosidad sangunea,
haciendo el flujo ms lento y provocando estasis;
conforme aparezca sta, los leucocitos irn
marginndose a lo largo del endotelio para su
posterior migracin al espacio extravascular.
La prdida de protenas del plasma recude la presin
osmtica intravascular y aumenta la presin osmtica
extravascular, adems de un aumento de la presin
hidrosttica debido al aumento del flujo vascular, con
lo que aumenta la salida de lquido y se forma edema.
Existen algunos mecanismos por los que el endotelio
se hace permeable a la inflamacin:

Formacin de hiatos endoteliales en vnulas,


debido a que stas tienen una mayor densidad
de receptores para mediadores qumicos en
sus clulas endoteliales. La unin mediadorreceptor desencadena una sealizacin
intracelular que fosforila protenas contrctiles
y genera contraccin de clulas endoteliales
con la ulterior separacin de espacios
interendoteliales. TNF e IL-1 aumentan la
permeabilidad vascular pero con una duracin
mayor al de la histamina.
Lesin endotelial directa, donde existe un
dao endotelial directo por parte del estmulo
agresor, empezando la extravasacin despus
de la lesin.
Extravasacin
prolongada
retardada,
refirindose a un aumento en la permeabilidad
del vaso resultado del efecto directo del
agresor, dando lugar a un efecto retardado a la
clula endotelial o por efecto de citocinas.
Lesin endotelial mediada por leucocitos, una
vez que stos se adhieren al endotelio,
pueden segregar oxgeno txico y otros
materiales nocivos que causan lesin y/o
desprendimiento endotelial, aumentando la
permeabilidad.
Aumento de transcitosis, que ocurre
generalmente por canales en la clula
endotelial, que son activados y aumentados en
nmero por VEGF y otros mediadores.
Extravasacin de nuevos vasos sanguneos,
donde durante la angiognesis de nuevos
vasos, mientras no madure la clula endotelial
existir una permeabilidad constante mediada

por VEGF, habr mayor nmero de receptores


para mediadores que tendrn el mismo efecto,
que consecuentemente sern responsables
del edema en las fases iniciales de la
curacin.

Acontecimientos
extravasacin
de
fagocitosis

celulares:
leucocitos
y

La secuencia que siguen los leucocitos para llegar al


tejido intersticial es la siguiente:
En la luz hay una marginacin, rodadura
leucocitaria y adhesin con las clulas
endoteliales.
Diapdesis.
Migracin a zona de lesin mediante
quimiotaxis.
En estado de estasis, las condiciones hemodinmicas
cambian y los eritrocitos circulando en la parte central
de la luz hacen que los leucocitos se posicionen en la
periferia vascular, y el mismo flujo lento aumenta el
nmero de clulas leucocitarias en esta posicin,
proceso denominado marginacin. Despus los
leucocitos ruedan sobre las clulas endoteliales,
proceso denominado rodadura hasta que se detienen
en un punto especfico, pasando a una pavimentacin
transitoria del endotelio por parte de leucocitos, hasta
que stos finalmente insertan seudpodos en uniones
interendoteliales, se interponen entre endotelio y MB y
atraviesan esta segregando colagenasas para
despus ubicarse en el espacio intersticial.
Adhesin y transmigracin del leucocito

3. Las
integrinas
son
glucoprotenas
heterodimricas transmebrana con doble
cadena, se unen a ligando en clulas
endoteliales, leucocitos y MEC.
4. Glucoprotenas de tipo mucina, destacando
heparn sulfato, sirven como ligandos para
molculas de adhesin leucocitaria CD44.
El reclutamiento de leucocitos en el sitio de la
infeccin y lesin involucra varios pasos:
Primero, los mediadores qumicos, sea histamina,
PAF, entre otros, estimulan la redistribucin de
selectina P desde los cuerpos de Weibel-Palade a la
superficie celular de la clula endotelial. A la vez, los
macrfagos tisulares responden al agente agresor
segregando citocinas, en especial TNF, IL-1 y
quimiocinas. TNF e IL-1 actan sobre clulas
endoteliales de vnulas poscapilares para, despus
de 1-2 horas, se exprese selectina E. Los leucocitos
expresan ligandos de hidratos de carbono que se fijan
a estas selectinas, pero al ser una interaccin de baja
afinidad, provoca el fenmeno de rodadura a lo largo
de la superficie endotelial.
TNF e IL-1 inducen la expresin endotelial de ligandos
para integrinas, VCAM e ICAM. Los leucocitos
expresan estas integrinas en estado de baja afinidad,
pero las quimiocinas que se haban producido en el
sitio de la lesin entran al vaso sanguneo, se unen al
heparn sulfato de la clula endotelial, actan sobre
los leucocitos rodadores y los activan, y como
consecuencia se convierten las integrinas VLA-4 y
LFA-1 a un estado de afinidad. La combinacin de la
expresin inducida de ligandos de integrina en el
endotelio y activacin de integrinas en el leucocito
provoca una unin firme, mediada por integrinas de
los leucocitos al endotelio en el sitio de la infeccin.
Despus, las quimiocinas actan sobre leucocitos
adherentes y estimulan a las clulas para migrar a
travs de los espacios interendoteliales hacia el sitio
de la infeccin. PECAM es una importante molcula
de la familia de inmunoglobulinas implicada en la
migracin de los leucocitos.
Ya estando en el tejido conectivo, los leucocitos son
capaces de unirse a la MEC por integrinas B2 y CD44,
unindose a las protenas de la matriz.
En la mayora de las formas de inflamacin
predominan los neutrfilos en el infiltrado inflamatorio,
seguido de los monolitos. La razn es el elevado
nmero de los primeros en el torrente sanguneo, pero
su corta duracin en el sitio de la lesin es debido a
que apoptosan despus de 24-48 horas.

La adhesin y transmigracin de leucocitos estn


reguladas
por
unin
de
las
molculas
complementarias de adhesin entre endotelio y
leucocitos. Los receptores de adhesin pertenecen a:
1) familias de inmunoglobulinas, 2) selectinas, 3)
integrinas y 4) grucoprotenas de tipo mucina.
1. Las selectinas son una familia de protenas
que son transmembrana con una amina
terminal relacionada con protenas fijadoras de
hidratos de carbono, lectina tipo C. La fijacin
de selectinas a sus ligandos es rpida y de
velocidad rpida de separacin debido a su
baja afinidad, lo que provoca el fenmeno de
rodadura.
2. Las inmunoglobulinas incluyen las ICAM y Quimiotaxis
VCAM, que fungen como ligandos para las
integrinas que se encuentran en leucocitos.

La quimiotaxis es una locomocin orientada por un


gradiente de concentracin qumico. Las sustancias
exgenas como toxinas microbianas y las endgenas,
como C5a, LTB4 y algunas citocinas, pueden fungir
como quimioatrayentes.
Los agentes quimiotcticos se unen a receptores de
protenas G en la superficie de los leucocitos; despus
las seales activan varias molculas efectoras,
principalmente fosfolipasa C y fosfoinositol-3-cinasa.
stas actan sobre los fosfolpidos de inositol de
membrana para producir segundos mensajeros
lipdicos que aumentan el calcio citoslico y activan
GTPasas que inducen la polimerizacin de la actina,
aumentando cantidades de sta en el borde conductor
de la clula, el leucocito se mueve extendiendo
filpodos que tiran de la parte de atrs de la clula en
la direccin en que se extiende. Protenas como
filamina y calmodulina interactan con la actina y la
miosina en el filpodo para producir la contraccin.
Activacin de leucocitos
La activacin es el resultado de varas vas de seales
que se desencadenan en el leucocito, dando lugar a
un aumento de Ca++ citoslico y activacin de
enzimas como proteincinasa C y fosfolipasa A2. Las
respuestas funcionales inducidas por su activacin
incluyen:

Produccin
de
metabolitos
de
cido
araquidnico de los fosfolpidos.
Desgranulacin y secrecin de enzimas
lisosomales, activacin del estallido oxidativo.
Secrecin de citocinas que amplifican y
regulan la respuesta inflamatoria.
Modulacin de molculas de adhesin del
leucocito.

Los leucocitos expresan numerosos


relacionados con su activacin:

receptores

Receptores tipo Toll, que desempean papeles


esenciales en las respuestas celulares al LPS
bacteriano, nucletidos no metilados ubicados
en las bacterias. Funcionan por cinasas
asociadas al receptor para estimular la
produccin de sustancias microbicidas y
citocinas en los leucocitos.
Receptores de protenas G transmembrana,
que
reconocen
microbios
y
algunos
mediadores en respuestas a infecciones, son
especficos para distingos ligandos, residuos
N-formilmetionil,
quimiocinas,
productos
quimiotcticos
de
fragmentacin
del

complemento y mediadores lipdicos de la


inflamacin. Dado que todas las protenas
bacterianas y algunas de mamferos en las
mitocondrias se inician con N-formil-metionina,
este receptor permite a los neutrfilos detectar
y responder a protenas bacterianas. La unin
de ligandos a protenas G induce la migracin
de las clulas desde la sangre a travs del
endotelio y la produccin de sustancias
microbicidas por la activacin del estallido
respiratorio. La ocupacin del endotelio por el
ligando da lugar a un recambio de GTP por
GDP. La forma de protena G unida a GTP
activa enzimas celulares que funcionan
degradando los fosfolpidos de inositol,
aumentando el calcio intracelular y activando
la proteincinasa C; tambin aumentan la
motilidad celular.
Los fagotitos expresan receptores para
citocinas, la ms importante IFN gamma se
secreta por NK.
Receptores para opsoninas que favorecen la
fagocitosis de microbios revestidos con
protenas revestidas. Las opsoninas que
marcan a los microbios incluyen anticuerpos,
lectinas y protenas del complemento. Uno de
los mecanismos ms importantes para
opsonizar partculas es el revestimiento de las
mismas con anticuerpos IgG.
Fagocitosis
La fagocitosis implica tres pasos distintos:
Reconocimiento y unin. La fagocitosis de microbios
y clulas muertas se inicia por el reconocimiento de
las partculas por receptores. Los receptores de
manosa y limpiadores son importantes y actan
fijando e ingiriendo microbios. El receptor de manosa
del macrfago reconoce microbios y no clulas del
husped al fijar residuos terminales de manosa y
mucosa de glucoprotenas y glucolpidos ajenos al
humano. Los receptores limpiadores se unen a una
diversidad de microbios y de LDL modificadas. La
eficacia de la fagocitosis se potencia cuando los
microbios
estn
opsonizados
por
protenas
especficas para los cuales los fagotitos expresan
receptores de alta afinidad.
Interiorizacin. La unin de una partcula a los
receptores del leucocito fagoctico inicia el proceso de
fagocitosis activa la partcula. En la interiorizaciones,
los seudpodos fluyen alrededor de la partcula que
se va a interiorizar, dando lugar a un encerramiento
completo de la partcula dentro del fagosoma creado
por la membrana plasmtica de la clula. La
membrana luego se funde con el grnulo lisosomal; a
la par, el neutrfilo y el monolito se desgranulan

progresivamente. La fagocitosis depende de la


polimerizacin de filamentos de actina.
Muerte y degradacin. La muerte ocurre despus de
la activacin de los fagocitos. La muerte de microbios
se acompaa de mecanismos dependientes de
oxgeno. La generacin de oxgeno reactivos se debe
a la activacin rpida de una NADPH oxidasa que
oxida NADPH reduciendo el oxgeno a un anin
superxido, despus transformndose a perxido de
hidrgeno. ste puede reducirse despus al radical
hidroxilo reactivo.
Los intermediarios de oxgeno reactivos se producen
dentro del lisosoma, donde las sustancias ingeridas
son secretadas y las organelas de la propia clula
estn protegidas frente a efectos dainos del ROI.
El perxido de hidrgeno, al no ser capaz de destruir
al microbio, requiere la accin de la mieloperoxidasa,
que en presencia de un haluro lo convierte en
hipoclorito. Este ltimo destruye los microbios por
halogenacin o por peroxidacin de lpidos. El sistema
perxido de hidrgeno-mieloperoxidasa-haluro es el
sistema bactericida ms eficaz de los neutrfilos. La
muerte bacteriana tambin puede ocurrir por
mecanismos independientes de oxgeno, a travs de
la protena bactericida de aumento de permeabilidad
asociada a un grnulo que produce la activacin de la
fosfolipasa, degradacin de fosfolpidos y aumento de
permeabilidad en la membrana externa de los
microorganismos, adems de lisozima y lactoferrina.
Liberacin de productos del leucocito y lesin
tisular inducida por leucocito
Los leucocitos liberan productos microbicidas en el
EEC durante la activacin y fagocitosis, como enzimas
lisosomales, oxgeno reactivo, cido araquidnico,
capaces de producir lesin endotelial y dao tisular.
Tras la fagocitosis, los neutrfilos rpidamente sufren
muerte celular apopttica y son ingeridos por los
macrfagos.
Defectos en la funcin de los leucocitos

Defectos en la adhesin de leucocitos.


Defectos en la funcin del fagolisosoma,
donde se encuentra el Sndrome de ChdiakHigashi, caracterizado por neutropenia,
desgranulacin
defectuosa
y
muerte
microbiana ralentizada.
Defectos en la actividad microbicida,
destacando la enfermedad granulomatosa
crnica que hace que los pacientes sean
susceptibles a la infeccin bacteriana
recurrente.

Supresin de la mdula sea, que da lugar a


una produccin disminuida de leucocitos.

Terminacin de la respuesta inflamatoria aguda


La inflamacin disminuye porque los mediadores de la
inflamacin tienen semividas cortas, se degradan
despus de que se liberan y se producen en rpidos
estallidos. Segn se desarrolla la inflamacin, el
proceso tambin desencadena una variedad seales
de parada que sirven para terminar la reaccin. Los
mecanismos activos incluyen produccin de
leucotrienos proinflamatorios de cido araquidnico,
liberacin de TGF beta, entre otros.

Mediadores
inflamacin

qumicos

de

la

Los mediadores se pueden originar en el plasma o en


las clulas. Los originados en el plasma estn
presentes en formas precursoras que deben activarse
para adquirir sus propiedades biolgicas. Los
mediadores derivados de clulas estn en grnulos
intracelulares que necesitan segregarse o sintetizarse
de nuevo.
La produccin de mediadores activos est
desencadenada por productos microbianos o
protenas del husped que a su vez son activadas por
microbios y tejidos daados.
La mayora de los mediadores lleva a cabo su
actividad biolgica por la unin inicial con receptores
especficos sobre su clula diana. Un mediador puede
estimular la liberacin de otros mediadores por las
mismas clulas dianas, que proporcionan mecanismos
de amplificacin o de contrarresto de la accin inicial
del mediador.
Una vez que se activan y se liberan de la clula, la
mayora de estos mediadores tienen una vida corta,
tienen diversos blancos, efectos diferentes en distintos
tipos de clulas y tienen capacidad de producir efectos
dainos.
Aminas vasoactivas
Histamina
La histamina est distribuida por todo el organismo,
principalmente en los mastocitos. Est presente en
grnulos intracelulares, y se libera por desgranulacin
de stos ante respuestas a diferentes estmulos como
agresin fsica, reacciones de hipersensibilidad
anafilotoxinas, protenas liberadores de histamina,
neuropptidos o citocinas.

En los humanos produce dilatacin de las arteriolas y


aumenta la permeabilidad de las vnulas, pero
contrae las grandes arterias. Acta sobre la
microvasculatura unindose a receptores H1 en las
clulas endoteliales.
Serotonina
Es un mediador vasoactivo preformado con acciones
similares a la histamina, presente en plaquetas y
clulas enterocromafines; no existe en los mastocitos
humanos. Su liberacin de las plaquetas se estimula
cuando stas se agregan tras contactar con el
colgeno, la trombina, ADP y complejo AT-Ac.
Protenas plasmticas
Sistema de complemento
El sistema de complemento consta de 20 protenas
que se encuentran en su mayor concentracin en el
plasma. Funcionan en la inmunidad innata y en la
adquirida. Se presentan en formas inactivas en el
plasma y se enumeran desde C1 a C9. Muchas de
ellas se activan y se convierten en enzimas
proteolticas que degradan otras protenas del
complemento, formando as una cascada capaz de
generar una amplificacin enzimtica. El paso crtico
en la elaboracin de las funciones biolgicas del
complemento es la activacin del componente C3.
Cualquiera que sea la va implicada en los primeros
pasos de la activacin del complemento, conducen a
la formacin de una enzima llamada C3 convertasa,
que escinde el C3 en dos fragmentos, C3a que se
libera y C3b que se une a la clula donde a la
molcula donde se est activando el complemento;
despus C3b se une a los fragmentos generados
previamente para formar C5a convertasa, que escinde
C5 para liberar C5a y el C5b se une a los ltimos
componentes, siguiendo este camino hasta culminar
en el complejo de ataque de la membrana CAM.
Entre los componentes del complemento C5 y C3 son
los mediadores inflamatorios ms importantes.
Pueden stos activarse por varias enzimas presentes
en el exudado inflamatorio. La activacin del
complemento
est
controlada
por
protenas
reguladoras en las clulas y en la circulacin. Los
factores derivados del complemento median los
fenmenos vasculares, la adhesin, quimiotaxis,
activacin de leucocitos y por ltimo la fagocitosis.
Sistema cinina

La activacin del sistema cinina da lugar a la


liberacin de bradicinina, que aumenta la
permeabilidad vascular y contrae el msculo liso,
dilata los vasos sanguneos y es la responsable del
dolor cuando se inyecta en la piel. La cascada que
produce cinina se activa por el factor Hageman ante el
contacto con superficies con carga negativa como
colgeno y MB. Se produce un fragmento del factor
XII y esto convierte la precalicrena plasmtica en su
forma activa calicrena, que escinde al precursor
proteoltico ciningeno de alto peso molecular para
producir bradicinina.
La calicrena es un activador potente del factor
Hageman permitiendo la amplificacin autocataltica
del estmulo inicial. Tiene actividad quimiotctica y
puede convertir el C5 a C5a.
Sistema de coagulacin
El sistema de coagulacin se divide en dos vas que
convergen. La va intrnseca de la coagulacin
consiste en protenas plasmticas que pueden
activarse por el factor Hageman, despus este
experimenta
un
cambio
comformacional
transformndose en Factor XIIa exponiendo un centro
de serina activa que escinde los sustratos de
protenas.
La proteasa trombina suministra el principal eslabn
entre el sistema de coagulacin y la coagulacin. La
trombina es la enzima que escinde el fibringeno
soluble circulante para producir un cogulo insoluble
de fibrina, siendo la proteasa ms importante de la
coagulacin. Se une a receptores activos de proteasa
PAR porque fijan mltiples serina proteasas de tipo
tripsina. El engarce del PAR con trombina
desencadena la inflamacin. Al mismo tiempo que el
factor XIIa induce la coagulacin, se activa el sistema
fibrinoltico que escinde la fibrina, solubilizando el
cogulo, y tambin contribuye al fenmeno vascular
de la inflamacin.

Metabolitos de cido araquidnico:


prostaglandinas,
leucotrienos
y
lipoxinas
El cido araquidnico es un cido graso poliinsaturado
que se deriva de diversas fuentes, se esterifica
normalmente en los fosfolpidos de membrana; se
libera de stos mediante fosfolipasas celulares, y se
puede activar por mediadores qumicos. Los
eicosanoides se sintetizan a travs de ciclooxigenasa
y lipoxigenasa. stos se unen a los receptores de
protenas G y median cada uno de los pasos de la
inflamacin.

La va ciclooxigenasa da lugar a la generacin de


prostaglandinas, que se dividen en base a su nmero
de dobles enlaces en el compuesto. La prostaciclina
que es una de las ms importantes tiene funcin
vasodilatadora, inhibe la agregacin plaquetaria y
potencia el aumento de permeabilidad y efectos
quimiotcticos de otros mediadores.
Las prostaglandinas estn implicadas en la patogenia
del dolor y la fiebre durante la inflamacin, sobre todo
PGE2 que hace la piel hipersensible a estmulos
dolorosos; PGE2 es el metabolito mayor de la va
ciclooxigenasa que produce vasodilatacin y aumenta
permeabilidad en venas poscapilares.
COX-1 es responsable de la produccin de
prostaglandinas implicadas en la inflamacin pero
tambin sirve como funcin homeosttica. En
contraste, COX-2 estimula la produccin de
prostaglandinas implicadas en la reaccin inflamatoria.
El productos principal de la va de la lipoxigenasa es el
5-HETE que es un quimiotctico para los neutrfilos y
al final se diferencia a leucotrienos, siendo LTB4 el
ms importante al ser un agente quimiotctico potente
y activador de la respuesta funcional de los
neutrfilos, generacin de radicales libres del oxgeno
y liberacin de enzimas lisosomales; todos los dems
leucotrienos importantes producen vasoconstriccin
interna,
broncoespasmo
y
aumento
de
la
permeabilidad vascular. Los leucotrienos son ms
potentes que la histamina en cuanto a aumentar la
permeabilidad vascular y producir broncoespasmo.
Las principales acciones de las lipoxinas son la
inhibicin del reclutamiento leucocitario y los
componentes celulares de la inflamacin. Por ende
pueden ser reguladores endgenas negativas de la
accin del leucotrieno y desempean un papel en la
resolucin de la inflamacin.
Los inhibidores de ciclooxigenasa como AINE y cido
acetilsaliclico actan inhibiendo la sntesis de
prostaglandinas, acetilisando irreversiblemente la
ciclooxigenasa. Los inhibidores de COX-2 se utilizan
ampliamente como frmacos antiinflamatorios y con
menor toxicidad que los inhibidores de COX-1. Los
inhibidores de leucotrienos son importantes en
general para la patologa del asma, los AINE no
funcionan con stos. Los inhibidores de amplio
espectro
son
glucocorticoides
que
actan
disminuyendo la expresin de genes especficos diana
como los que codifican para COX-2, fosfolipasa A,
citocinas proinflamatorias y xido ntrico sintasa, y a la
vez aumentando la expresin de genes que codifican
para protenas antiinflamatorias potentes como
lipocortina. Los cidos grasos del aceite de pescado
sirven como malos sustratos para la conversin de
metabolitos activos en la va ciclooxigenasa y
lipoxigenasa.

Factor activador de plaquetas PAF


El PAF es un mediador activo derivado de fosfolpidos
que media sus efectos mediante un receptor acoplado
a una protena G. Muchos linajes celulares incluyendo
leucocitos y plaquetas pueden elaborar PAF en las
formas secretadas.
El PAF tiene efectos de vasoconstriccin y
broncoconstriccin, pero cuando su concentracin es
muy baja induce vasodilatacin y aumento de la
permeabilidad venular; aumenta la adhesin de
leucocitos al endotelio, la quimiotaxis, desgranulacin
y el estallido oxidativo. Tambin potencia la sntesis de
otros mediadores eicosanoideos, leucocitarios.

Citocinas y quimiocinas
La citocinas son protenas producidas por linfocitos y
macrfagos, adems de clulas endoteliales,
epiteliales y del tejido conectivo, que modulan
acciones de otros tipos celulares.
Factor de necrosis tumoral e interleucina-1
El TNF e IL-1 son las dos citocinas principales que
median la inflamacin. La secrecin de ambas puede
estimularse por endotoxinas y otros productos
microbianos, inmunocomplejos, agresin fsica y
varios estmulos inflamatorios. En el endotelio inducen
un espectro de cambios como sntesis de molculas
de adhesin endotelial y mediadores qumicos,
produccin de enzimas asociadas con la remodelacin
de la matriz y aumento en la trombogenicidad
superficial del endotelio.
La IL-1, IL-6 y el TNF inducen respuestas agudas
sistmicas que incluyen fiebre, prdida del apetito,
sueo de ondas lentas, liberacin de neutrfilos a
circulacin, liberacin de corticotropina. TNF induce
efectos hemodinmicas del shock sptico, regula la
masa corporal favoreciendo la movilizacin de lpidos
y suprime el apetito; por tanto su produccin
mantenida induce caquexia.

Quimiocinas
Las quimiocinas son protenas que actan como
quimioatrayentes para tipos especficos de leucocitos;
se clasifican en cuatro grupos de acuerdo a la
disposicin de cistena en protenas maduras:
Quimiocinas C-X-C- que actan primariamente
sobre los neutrfilos, siendo la IL-8 tpica del

grupo; se segrega por los macrfagos


activados o clulas endoteliales y causan
activacin y quimiotaxis en los neutrfilos.
Quimiocinas C-C-, que incluyen MCP-1,
eotaxina, protena-1-alfa inflamatoria de los
macrfagos MIP-A y RANTES; atraen a todos
los leucocitos excepto los neutrfilos; la
eotaxina recluta selectivamente a los
eosinfilos.
Quimiocinas C, que son especficas para
linfocitos.
Quimiocinas CX3C, donde destaca la
fractalcina, que existe en una forma ligada a la
superficie de la clula que puede ser inducida
en clulas endoteliales por
citocinas
inflamatorias; y en una forma soluble derivada
de protelisis de protenas ligadas a la
membrana, con efectos quimioatrayentes para
las mismas clulas.

histaminasa y fosfatasa alcalina. Los grnulos grandes


azurfilos
contienen
mieloperoxidasa,
factores
bactericidas, hidrolasas cidas y proteasas neutras.
Estos grnulos pueden vaciarse dentro de las
vesculas fagocticas. Los grnulos especficos se
secretan extracelularmente con facilidad y los
grnulos azurfilos liberan su contenido en el
fagosoma y son potencialmente destructivos.
Las proteasas cidas degradan la bacteria y residuos
dentro de los fagolisosomas, donde hay un pH cido.
Las proteasas neutras degradan varios componentes
extracelulares, dando lugar a la destruccin de tejidos
que acompaa a los procesos inflamatorios. La
elastasa de los neutrfilos degrada los factores de
virulencia de las bacterias.
A causa de los efectos destructivos de las enzimas
lisosomales, cuando la infiltracin leucocitaria inicial
no se controla puede potenciar los aumentos de la
permeabilidad vascular y dao tisular. Las proteasas
dainas se encuentran bajo control de un sistema de
antiproteasas del suero.

Las quimiocinas estimulan el reclutamiento de


leucocitos en la inflamacin y controlan la migracin
normal de clulas a travs de varios tejidos. Pueden Radicales libres derivados de oxgeno
mostrarse en concentraciones elevadas unidas a
proteoglucanos de la superficie de clulas endoteliales Los radicales libres derivados de oxgeno se liberan
extracelularmente de los leucocitos tras su exposicin
y en la matriz extracelular.
a microbios o inmunocomplejos. Su produccin
depende de activacin del sistema oxidativo NADPH.
xido ntrico ON
O2, H2O2 y OH son los principales componentes
producidos
intracelularmente;
su
liberacin
El ON es un mediadior pleiotrpico de la inflamacin extracelular en niveles bajos aumenta la expresin de
producido en las clulas endoteliales. Acta de una quimiocinas, citocinas y molculas de adhesin
manera paracrina sobre clulas diana a travs de la leucocitaria, pero su liberacin en altas cantidades
induccin de GMP que a su vez, inicia una serie de genera un dao en el husped como:
reacciones intracelulares que dan lugar a una
Dao de la clula endotelial, aumentando la
respuesta como la relajacin de las clulas del
permeabilidad vascular.
msculo liso vascular; su semivida es de unos pocos
Inactivacin de antiproteasas, con destruccin
segundos.
aumentada de la MEC.
El ON es un vasodilatador potente en virtud de sus

Agresin a otros tipos celulares.


acciones sobre el msculo liso vascular, resude la
La
influencia
de radicales libres derivados de oxgeno
agregacin y adhesin de plaquetas, inhibe
caractersticas de inflamacin inducidas por en cualquier reaccin inflamatoria determinada
mastocitos. El bloqueo de su produccin induce la depende del equilibrio entre la produccin y la
rodadura y adhesin de leucocitos. La produccin de inactivacin de estos metabolitos por clulas y tejidos.
ON es un mecanismo compensatorio endgeno que
reduce las respuestas inflamatorias. El ON y sus Neuropptidos y otros mediadores
derivados son microbicidas, y tambin es un mediador
de la defensa del husped contra la infeccin.
Los neuropptidos desempean un papel en la
inflamacin y propagacin de la respuesta
Constituyentes lisosomales de los leucocitos
inflamatoria. La sustancia P tiene muchas funciones
biolgicas como transmisin de seales del dolor,
Los monocitos y neutrfilos contienen grnulos regulacin de la presin sangunea, estimulacin de la
lisosomales que al liberarse contribuyen a la secrecin por clulas endoteliales y el aumento de la
respuesta inflamatoria. Los grnulos pequeos o permeabilidad vascular. Las neuronas sensoriales
especficos
contienen
lisozima,
colagenasa, producen molculas proinflamatorias que se
gelatinasa, lactoferrina, activador de plasmingeno, relacionan con la percepcin de un estmulo peligroso

con el desarrollo de respuestas protectoras del


husped.
La hipoxia es un inductor de la respuesta inflamatoria,
mediada por una protena denominada factor 1 alfa
inducido por hipoxia, que se produce por clulas
privadas de oxgeno y activa genes implicados en la
inflamacin.
Los cristales de cido rico estimulan la inflamacin y
la respuesta inmunitaria subsiguiente, y es la base de
la enfermedad gotosa que produce grandes
cantidades de ste y se depositan en articulaciones y
tejidos.

Resultados de la inflamacin aguda

cutnea resultante de una quemadura o infeccin


vrica representa una gran acumulacin de lquido
seroso dentro o por debajo de la epidermis.
Inflamacin fibrinosa
Con la mayor permeabilidad de molculas de
fibringeno ocurre este tipo de inflamacin. Se
desarrolla un exudado fibrinoso, que puede eliminarse
por fibrinlisis o eliminacin de otros residuos de
macrfagos, pero cuando no se elimina la fibrina,
puede estimular el crecimiento local de fibroblastos y
vasos sanguneos dando lugar a la cicatrizacin.
Ocurre regularmente en el revestimiento de las
cavidades corporales.

La inflamacin aguda puede tener uno de los


Inflamacin supurativa o purulenta
siguientes resultados:

Resolucin completa. Se termina con la


restauracin del sitio de la inflamacin aguda
que es resultado final cuando la agresin est
limitada o es de vida corta. La resolucin
implica
neutralizacin
y
eliminacin
espontnea de mediadores qumicos y la
regresin a la permeabilidad vascular normal,
cese de infiltrado leucocitario, muerte de
neutrfilos y eliminacin de edema y residuos.
Las vas linfticas desempean un papel
preponderante aqu.
Fibrosis. Ocurre tras la destruccin tisular,
cuando la inflamacin involucra tejidos
incapaces de regeneracin y cuando existe
una exudacin abundante de fibrina. Cuando
el exudado fibrinoso no se elimina de
cavidades serosas, crece y se convierte en
tejido fibroso, hay una infiltracin de neutrfilos
y ulterior formacin de pus. El tejido destruido
se reabsorbe y es reemplazado por fibrosis.
Progresin a una inflamacin crnica. La
transicin de aguda a crnica ocurre cuando la
respuesta inflamatoria aguda no puede
resolverse, debido a la persistencia de un
agente nocivo o alguna interferencia con el
proceso normal.

Patrones
morfolgicos
inflamacin aguda

de

la

La inflamacin supurativa o purulenta se caracteriza


por la produccin de grandes cantidad de exudado
purulento que consiste en neutrfilos, clulas
necrticas y lquido edematoso. Los abscesos son
colecciones localizadas de tejido inflamatorio
purulento, producido por diseminacin profunda de
bacterias pigenas dentro de un tejido.
lceras
Una lcera es una excavacin de la superficie de un
rgano o tejido que est producido por
desprendimiento de tejido necrtico inflamatorio.
Puede ocurrir cuando la necrosis tisular y la
inflamacin resultante existen sobre o cerca de la
superficie. Durante el estado agudo existe una
infiltracin polimorfonuclear intensa y dilatacin
vascular en los bordes del defecto. En la cronicidad
los bordes y la base de la lcera desarrollan
proliferacin fibroblstica, cicatrizacin y acumulacin
de linfocitos, macrfagos y clulas plasmticas.

INFLAMACIN CRNICA
La inflamacin crnica es un tipo de inflamacin de
duracin prologada en la cual la inflamacin activa,
destruccin tisular e intento de reparacin se suceden
simultneamente.
Causas de la inflamacin crnica

Inflamacin serosa
La inflamacin serosa est marcada por el vertido al
exterior de un derrame que deriva del plasma o de
secreciones de clulas mesoteliales. La vescula

Infecciones
persistentes
de
ciertos
microorganismos, que pueden ser de toxicidad
baja
y
evocan
una
respuesta
de
hipersensibilidad retardada.

Exposicin
prolongada
a
agentes
potencialmente txicos.
Autoinmunidad,
cuando
las
reacciones
inmunitarias se desarrollan contra los propios
tejidos del individuo, desempean un papel
importante
en
varias
enfermedades
inflamatorias crnicas.

La inflamacin crnica se caracteriza por:

Infiltracin por clulas mononucleares.


Destruccin tisular por persistencia del agente.
Intento de curacin del tejido daado por
sustitucin de tejido conectivo y proliferacin
de vasos sanguneos.

cinina, coagulacin, complemento y fibrinoltico. En las


reacciones inmunitarias los linfocitos T pueden
destruir directamente las clulas, y as la destruccin
tisular continuada puede activar la cascada del
complemento por diversos mecanismos, as la
inflamacin aguda y crnica pueden coexistir en
ciertas circunstancias.
Otras clulas de la inflamacin crnica

Infiltracin por clulas mononucleares


El macrfago es el elemento celular dominante en la
inflamacin crnica, componente del sistema
reticuloendotelial. La semivida de los monocitos
sanguneos es de 1 da, mientras que la vida de los
macrfagos es de varios meses y/o aos.
Los monocitos empiezan a migrar a los tejidos
extravasculares muy pronto en la inflamacin aguda.
Cuando ste alcanza el tejido extravascular se
diferencia a un macrfago ms grande. ste puede
ser activado por citocinas o endotoxinas bacterianas.
Los macrfagos activados secretan una variedad de
productos biolgicamente activos que si no se
controlan, ocasionan lesin tisular y fibrosis
caracterstica de la inflamacin crnica.
En la inflamacin crnica persiste la acumulacin de
macrfagos y est mediada por diferentes
mecanismos:

Reclutamiento de monocitos de la circulacin;


aqu las quimiocinas son el mayor estmulo
para la acumulacin de macrfagos en las
reacciones inmunitarias de hipersensibilidad
retardada.
Proliferacin local de macrfagos.
Inmovilizacin de macrfagos dentro del sitio
de inflamacin producida por ciertas toxinas y
lpidos oxidados.

Los productos de los macrfagos activados sirven


para eliminar los agentes agresores tales como
microbios y para iniciar el proceso de reparacin y son
responsables de una gran parte de la lesin tisular en
la inflamacin crnica. As, la destruccin tisular es
uno de los signos distintivos de la inflamacin crnica.
El tejido necrtico puede perpetuar la cascada
inflamatoria por medio de la activacin del sistema de

Linfocitos, se movilizan en las reacciones


inmunitarias mediadas por anticuerpos, los
estimulados por antgenos de diferentes tipos
utilizan diversos pared de molculas de
adhesin y quimiocinas para migrar a los sitios
de inflamacin. Las citocinas de los
macrfagos TNF e IL-1 favorecen el
reclutamiento de linfocitos, estableciendo el
estadio de persistencia de inflamacin.
Los eosinfilos, su reclutamiento implica
extravasacin desde la sangre y su migracin
a los tejidos por un proceso como el de los
dems leucocitos. La eotaxina es especial en
el reclutamiento de eosinfilos. Contienen en
sus grnulos la protena bsica mayor que es
txica para los parsitos, pero tambin es
nociva para las clulas epiteliales y contribuye
al dao tisular en reacciones inmunitarias.
Los mastocitos se encuentran distribuidos por
el tejido conectivo y tambin estn presentes
en la inflamacin crnica, adems de que
pueden producir citocinas que contribuyen a la
fibrosis.
Los neutrfilos son importantes en la
inflamacin crnica por la persistencia de
bacterias o mediadores inducidos por
macrfagos y linfocitos T.

Inflamacin granulomatosa
La inflamacin granulomatosa es un patrn distintivo
de reaccin inflamatoria crnica por acumulacin focal
de macrfagos que desarrollan una apariencia
semejante al epitelio.
Un granuloma es un foco de infeccin que consiste en
la agregacin microscpica de macrfagos que se
transforman en clulas semejantes a las epiteliales
rodeadas por un collar de leucocitos mononucleares.
Existen dos tipos de granuloma diferentes en su
patogenia. Los granulomas de cuerpo extrao estn
provocados por cuerpos extraos relativamente
inertes, se forman en clulas epitelioides y clulas
gigantes que abarcan el cuerpo extrao. Los
granulomas inmunitarios estn producidos por
partculas insolubles capaces de inducir una respuesta

inmunitaria celular. Cuando la respuesta inmunitaria


produce granulomas, el agente incitante se degrada
escasamente o lo hace en forma de partculas. El
prototipo de granuloma inmunitario es el producido por
el bacilo de tuberculosis.

Linfticos en la inflamacin
El sistema de vasos y ganglios linfticos filtra y vigila
los fluidos extravasculares.
En las lesiones graves, el drenaje puede transportar el
agente ofensor sea qumico o microbiano. Los
linfticos pueden inflamarse secundariamente, lo
mismo que los ganglios linfticos. El aumento del
tamao ganglionar es debido normalmente a
hiperplasia de los folculos linfoides y de las clulas
fagocticas que tapizan los sinusoides de los ganglios,
todo denominado linfadenitis inflamatoria.
Cuando los ganglios linfticos contienen extensiones
de la infeccin y es grave ocurre la bacteriemia, que
transporta los microbios por el torrente sanguneo y
pueden establecerse en regiones como vlvulas
cardiacas, meninges, riones y articulaciones,
desencadenando otra serie de enfermedades.

Efectos sistmicos de la inflamacin

Fiebre, caracterizada por la elevacin de la


temperatura corporal entre 1 a 4C. Se
produce en respuesta a unas sustancias
denominadas
pirgenas
que
actan
estimulando la sntesis de prostaglandinas en
clulas vasculares y perivasculares del
hipotlamo.
Los
productos
bacterianos
estimulan los leucocitos para liberar citocinas
como TNF e IL-1 que aumentan las
ciclooxigenasas que convierten el cido
araquidnico en prostaglandinas. En el
hipotlamo, las prostaglandinas estimulan la
produccin de neurotransmisores como AMPc
que actan restableciendo el punto de
temperatura a un nivel superior. Una
temperatura corporal elevada ayuda a
protegerse contra infecciones microbianas; la
fiebre induce protenas de choque calrico que
aumentan las respuestas linfocitarias entre
antgenos microbianos.
Las protenas de fase aguda que son
protenas plasmticas sintetizadas en el
hgado que sus concentraciones varan
dependiendo la respuesta inflamatoria. La

sntesis de estas protenas en hepatocitos est


estimulada por citocinas en especial IL-6.
Muchas de estas protenas se unen a la pared
microbiana y actan como opsoninas y fijan el
complemento.
La leucocitosis es una caracterstica habitual
de las reacciones inflamatorias inducidas por
infeccin bacteriana. Ocurre inicialmente por
liberacin acelerada de clulas por el
contingente de reserva posmittico en la
mdula sea, asocindose a una elevacin de
neutrfilos inmaduros en la sangre. As, la
salida de leucocitos desde la mdula sea
est aumentada para compensar la prdida de
estas clulas en la reaccin inflamatoria. Las
infecciones bacterianas inducen neutrofilia; las
infecciones vricas inducen linfocitosis; las
infecciones parasitarias inducen eosinofilia.
Otra manifestacin de la respuesta aguda es
el aumento del pulso y de la presin
sangunea; disminucin del sudor por
redistribucin del flujo sanguneo desde la piel
a los lechos vasculares; escalofros,
enfriamiento, anorexia, somnolencia y el
malestar, generalmente por accin de las
citocinas en el cerebro.
En la sepsis, los organismos y LPS estimulan
la produccin de enormes cantidades de
citocinas. El TNF produce coagulacin
intravascular diseminada, la trombosis es el
resultado de dos reacciones simultneas: LPS
y el TNF inducen la expresin del factor tisular
en las clulas endoteliales, lo que inicia la
coagulacin, disminuyen la expresin de la va
del inhibidor de factor tisular. Las citocinas
producen empeoramiento de la funcin
heptica
generando
insuficiencia
para
mantener niveles adecuados de glucemia
debido a falta de gluconeognesis a partir de
glucgeno almacenado. La hiperproduccin
ON ocasiona insuficiencia cardiaca dando
lugar a un shock hemodinmica. El Sndrome
de distrs respiratorio ocurre cuando la lesin
endotelial mediada por neutrfilos permite que
el lquido escape de la sangre al espacio
areo.

Consecuencias de la
defectuosa o excesiva

inflamacin

La inflamacin defectuosa da lugar a una


susceptibilidad aumentada ante infecciones y
una curacin retardada de heridas y dao
tisular.

La inflamacin excesiva es la base de muchas


enfermedad humanas. Las alergias y las
enfermedades autoinmunes son trastornos

cuya causa fundamental de la lesin tisular es


la inflamacin.