You are on page 1of 49

Antipsihotici

Doc. dr Zorica Bulat
Akutna trovanja lekovima s analitikom, 2011.
Katedra za toksikologiju
“Akademik Danilo Soldatović”

Toksikološki značaj
• 1954. hlorpromazin primenjen kod psihijatrijskih
bolesnika
• samoubilačka, medicinska, slučajna
• pratioci svih vrsta suicida
• multimedikamentozna trovanja (zbog same
terapije)
• mnogo akutnih trovanja, retko smrtni ishod
• povezanost sa iznenadnom smrću
• deca!!!

Primena antipsihotika
• Psihoze (šizofrenija, manično-depresivna
psihoza), stanja agitacije, teški oblici depresije
(npr. sa iluzijama i/ili halucinacijama)
• antiemetici - prohlorperazin, prometazin,
droperidol
• Psihoze i slična oboljenja
• značajan procenat od svih prepisanih lekova
• zdravstveni problem koji traje ceo život
• značajna onesposobljenost za normalan život

Nenamerna/namerna trovanja
• Doziranje, ponovljeno uzimanje leka (bez osobe
koja brine o njima), deca
• Halucinacije, poremećen odnos prema realnosti,
poremećene misli (npr. iracionalni zaključci),
periodi izražene depresije6 → vode u suicid
• ~ petina bolesnika pokuša samoubistvo, ~ 50%
u i uspe.
• Samoubistvo – značajan uzrok smrti šizofrenih
bolesnika

• Promene kroz vreme – nekada CO.. lezije na srcu • Letalni ishod – kompletna analiza – da ili ne? • Značaj dobijenih podataka! . iznenadna smrt. antidepresivi.Suicidalna trovanja • Sama. antiepileptici. pesticidi • Dugogodišnja terapija psihijatrijskih oboljenja. antipsihotici.. anksiolitici. kombinovana sa samopovređivanjem ili pratioci drugih načina suicida • ~ 25% samoubistava su posledica trovanja (Velika Britanija) • Lekovi – najčešći uzročnici NSAIL i lekovi u terapiji psihijatrijskih oboljenja. danas lekovi.

atipični antipsihotici (imaju neželjene efekte. konvencionalni antipsihotici. neuroleptici (brojni neželjeni efekti) • antipsihotici druge generacije .Podela antipsihotika • antipsihotici .klasični.novi. tipični. veliki trankilizeri. ali ipak slabije izražene i prihvatljivije za pacijente) • prednosti/mane .

Podela antipsihotika • Prema hemijskoj strukturi – alifatični fenotiazini (hlorpromazin. sulpirid) . promazin. perazin) – piperidinski fenotiazini (tioridazin. levomepromazin) – piperazinski fenotiazini (flufenazin. periciazin) – tioksanteni (hlorprotiksen) – derivati dibenzometerotepina (klozapin) – butirofenoni (haloperidol) – derivati difenil-butil-piperidina – derivati dihidroindolona – indola (moloindon) – dibenzoksazepina (loksapin) – benzamida (pimozid.

klasični antipsihotici: najšečće inhibiraju D2 receptore – dopaminsko-serotoninske antagoniste .. alfa1 i alfa 2 adrenergičkih. serotoninskih. muskarinskih. – antipsihotici novije generacije .Podela antipsihotika • Prema mehanizmu delovanja – dopaminske antagoniste .antipsihotici novije generacije – antagoniste dopaminskih i drugih receptora. histaminskih H1 i H2 receptora..

Zalasta (Krka) kvetiapin – Seroquel (AstraZeneca) risperidon – Risperidon (Hemofarm). Leponex (Novartis) olanzapin – Treana (Hemofarm). Rissar (Alkaloid). Melleril haloperidol – Haloperidol (Hemofarm) sulpirid – Eglonyl (Alkaloid) litijum karbonat – Litijum karbonat (Srbolek) ziprazidon – Zeldox (Pfizer) klozapin – Clozapine (Remedica). Moditen (Krka) tioridazin – Trixifen (Hemofarm). Rispolept (Janssen-Cilag). Torendo (Krka) .Antipsihotici registrovani u Srbiji • • • • • • • • • • • hlorpromazin – Largactil (Galenika) flufenazin – Metoten (Hemofarm).

.

.

2-1g – Odrasli 3-5g .Toksične doze • Hronična terapija – razvijena tolerancija prema sedaciji – tolerancija viših doza • Toksična doza: teško trovanje – ozbiljna depresija CNS-a i hipotenzija – Deca 0.

Toksikokinetika • Veliki volumen distribucije (Vd = 10–30 L/kg) • Dugačko poluvreme eliminacije (hlorpromazin = 18–30h) • Eliminacija – najznačajniji deo je metabolizam u jetri .

mioza (prevladava nad antiholinergičkim efektom) • ekstrapiramidalni sindrom već pri terapeutskim konc.Mehanizam dejstva • Blokada svih dopaminskih receptora u mozgu • Efekat na CNS: centralna sedacija i antiholinergički efekti – depresija CNS • alfa-adrenergička blokada . izazvan centralnom blokadom dopaminskih receptora • snižavanje praga za konvulzije je nepoznatog porekla • Periferne aktivnosti: • blokada alfa-adrenergičkih receptora • antiholinergički i antihistaminski efekti • Efekat na KVS: • antiholinergički efekti: tahikardija • alfa-adrenegrička blokada: ortostatska hipotenzija • visoke doze fenotiazina: hinidinu sličan efekat na miokard • maligni neuroleptički sindrom .

hipotenzija.Klinička slika trovanja antipsihoticima o Depresivni efekat na CNS (letargija. fibrilacije6 o 1-2h nakon ingestije . dizartrija i ataksija. sedacija). mioza. poremećaj svesti o Depresija disanja o Tahikardija. izrazit ekstrapiramidalni sindrom.

Tokom depolarizacije membrane joni litijuma ulaze umesto jona natrijuma u ćeliju. .Litijum karbonat • Prvi put upotrebljen u medicini u XIX veku • Od 5. decenije XX veka prepisuje se u psihijatriji za manično-depresivne psihoze (bipolarne psihoze) • Izraženo antimanično dejstvo: smanjuje učestalost i jačinu maničnih faza bolesti • Mehanizam dejstva: litijumovi joni interferiraju sa intercelularnim Na+.

pik u krvi od 0. ne vezuje se za proteine plazme. poluvreme eliminacije varira od doze.2 L/kg. diureticima može da poveća toksičnost litijuma • Toksikokinetika: resorbuje se veoma brzo. eliminiše se u jonskom stanju. starosti6 .Litijum karbonat • Uzak terapijski indeks – visoka toksičnost • Preko 70% pacijenata ima neke simptome i znake toksičnosti • Kombinovana upotreba sa drugim antipsihoticima. Vd=0. stanja organizma. oko 90% doze.5h do 4h. NSAIL.5-1. ne podleže metabolizmu.

srce (produžen QT interval – pogrešno navodi na infarkt miokarda). periferna neuropatija) • Lečenje trovane osobe: – Gastrična lavaža. tremor. tremor. ukoncentrisavanje urina) • Akutno/hronično i hronično trovanje: dejstvo na srce (miokarditis). konvulzije). NS (depresija CNS.metali (povraćanje). ispiranje celokupnog digestivnog trakta polietilen glikolom – Hemodijaliza – Aktivni ugalj ne – ne vezuje jone litijuma . laksativi. konvulzije) i bubrege (poremećaj u tubularnoj reapsorpciji.Litijum karbonat • Akutno trovanje: dejstvo na GIT. bubrege (hronični intersticijalni nefritis6) i neuromuskularni poremećaji (miopatija. NS (depresija CNS.

Zydis®. srčane aritmije. Symbyax® (sa fluoksetinom) AAPCC oko 10 smrtnih slučajeva/godina Terapijska doza: 10-20 mg/dan Simptomi trovanja: depresija CNS. ortostatska hipotenzija. prekid disanja Neophodna asistirana plućna ventilacija kod težih slučajeva trovanja Terapijske koncentracije 20-50 µg/L Toksične koncentracije preko 100 µg/L . tahikardija. mioza6 Uzrok smrti: ireverzibilna oštećenja mozga. Zyprexa®.Olanzapin • • • • • • • • • Atipični antipsihotik Zalasta®. hipertermija. depresija disanja.

Dijagnoza trovanja antipsihoticima • Obično samo fenotiazini uključeni u protokole – skrining analize • Bojene reakcije – FPN reagens (paleta boja) • Fenotiazini – tablete vidljive na rendgenskom snimku u GIT-a • Za terapiju trovanja kvantitativna analiza nije od presudnog značaja .

laksativi • korekcija hipotenzije: noradrenalin – deluje samo na alfa-adrenergične receptore (dopamin-ne.Terapija trovanja • lavaža želuca. aktivni ugalj. jer deluje i na alfa i na betaadrenergične receptore) • korekcija aritmije: lidokain ili fenitoin • tretman antiholinergičkog efekta – fizostigmin!!! • privremeni pejsmejker .

Antiepileptici .

zahteva praćenje koncentracije u krvi . samoubilačka.Toksikološki značaj • • • • Slučajna. medicinska trovanja Veliki broj pacijenata na terapiji antiepilepticima Brojna patološka stanja Interakcije sa drugim lekovima (uglavnom induktori P450 sistema) • Teško doziranje.

Primena antiepileptika • Terapija epilepsije i konvulzija različitog porekla – epilepsija – 0.5-1% populacije. antiepileptici kontrolišu epileptične napade kod ~ 70% pacijenata • Različiti neurološki bolovi • Epiletični napadi – posledica hiperekscitabilnosti neurona – ekscitacija prevladava nad inhibicijom (od kratkotrajnog prekida pažnje do potpuno razvijenog napada sa snažnim konvulzijama i do nekoliko minuta) .

čine ga pozitivnijim).Primena antiepileptika Tretman podrazumeva potenciranje inhibitornih puteva ili suprimiranje ekscitatornih procesa. dovode do depolarizacije (jonski učinak: ulazak Na+ i/ili Ca2+. inhibitorni neurotransmiter je GABA) – Ekscitatorni procesi umanjuju negativni pootencijal (tj. eksicitatorni neurotransmiter je glutamat) . dovode do hiperpolarizacije (jonski učinak: ulazak Cl.i izlazak K+. – Inhibitorni procesi čine membranski potencijal negativnijim.

Antiepileptici • • • • • • • • • • fenobarbiton – Phenobarbiton (Hemofarm) klonazepam – Rivotril (Galenika) karbamazepin – Galepsin (Galenika). Tegretol okskarbazepin – Trileptal (Novartis) valproinska kiselina – Eftil (Hemofarm) lamotrigin – Lamotral (Galenika) levetiracetam – Keppra (UCB Pharma) pregabalin – Lyrica (Pfizer) gabapentin – Gabalept (Pliva) topiramat – Convol (Actavis) .

2. vigabatrin. inhibicija funkcije Ca2+ kanala – etosuksimid. lamotrigin 3. karbamazepin. inhibicija funkcije Na+ kanala – fenitoin. 4. inhibicija oslobađanja glutamata ili blokiranje glutamatnih receptora . pojačavanje delovanja GABA – fenobarbiton.Mehanizam dejstva antiepileptika Zavisi od hemijske strukture određene grupe antiepileptika 1. tiagabin. benzodiazepini. valproat.

kanala. Vigabatrin povećava nivo GABA inhibirajući njen katabolizam posredstvom GABA-transaminaze. ali nije agonist (na nivou receptora) i nepoznat mu je mehanizam dejstva.kanala. • Gabapentin je lipofilni GABA analog.Dejstvo na GABA sistem Barbiturati povećavaju dužinu otvorenosti Cl. Benzodiazepini povećavaju učestalost otvaranja Cl. Tiagabin inhibira preuzimanje GABA iz sinapsi. • • • • .

.

Fenobarbiton • Veoma mnogo korišćen antiepileptik (zemlje u razvoju/nerazvijene zemlje) • Jeftin • Jedan od retkih barbiturata koji se održao na tržištu • Izdavanje na dupli recept • Nezamenljiv u mnogim stanjima (neurološki poremećaji novorođenčadi) • Izraziti induktor P450 (model supstanca-eksperimentalni induktor ovih enzima) .

sporije se distribuiraju.Fenobarbiton • Dugo delujući barbiturat – do 24h • Dugo delujući → manje toksični: manje lipofilni. manje se vezuju za proteine (20 %) i brže se ekskretuju preko bubrega (u nepromenjemom obliku: fenobarbiton 20-30 %). . t1/2 > 40 h • Preko 70% se metaboliše posredstvom P450 sistema u jetri (uglavnom putem oksidacije i konjugacije).

Mehanizam delovanja • vezuju se za specifična mesta na jonskim kanalima GABA A receptor-jonoforni kompleks. čime omogućavaju ulazak Cli posledičnu hiperpolarizaciju membrane postsinaptičkih neurona • blokiraju glutamatne receptore u CNS (ekscitatorni neurotransmiter) i inhibiraju glutamatindukovanu depolarizaciju (potenciraju i produžuju delovanje GABA). drže ih otvorenim. .

Mehanizam toksičnosti • progresivna depresija CNS (posledica depresije polisinaptičkih sinapsi) • efekat na pluća • efekat na kardiovaskularni sistem .

a potpuna klinička slika se razvija tokom 2 do 4 sata. • Pneumonija. hipotenzija. • Depresija disanja – uzrok brze smrti. edem mozga i pluća – uzroci odloženog letalnog ishoda . cijanoza i na kraju šok. cirkulatorni kolaps. poremećaj govora. zastoj bubrežne funkcije. a zatim poremećaj svesti (od somnolencije do duboke kome) • Depresija centra za disanje – sporo i površno disanje koje se završava apnejom. • Prvo se javljaju neurološki simpotmi: ataksija. nistagmus i konfuznost. • Posledice centralne depresije na kardiovaskularni sistem su slab i ubrzan puls.Kinička slika trovanja • Simptomi se javljaju brzo nakon ingestije (15 do 30 min).

Lek/Otrov • terapijska doza (hipnotička) – za fenobarbiton 100-320 mg (Srbija – tablete 100 mg. ampule 220 mg) • toksična doza = 3-5-10 hipnotičkih doza – za fenobarbiton > 8 mg/kg ~ 560mg • letalna doza: – fenobarbiton: 6-10 g kod osoba koje nisu zavisnici .

Tretman trovane osobe • Ne postoji specifičan antidot • Alkalinizacija urina sa natrijum bikarbonatom je veoma efikasan tretman jer se urinarna eliminacija povećava i do 10 puta • hemodijaliza – samo kod najtežih slučajeva .

razvijena tolerancija) . antikonvulziv) – potvrda trovanja barbituratima. odluka o forsiranoj diurezi.Analitika • Test trake!!! • Određivanje fenobarbitona u krvi: – praćenje efikasnosti hronične terapije (antiepileptik. kontrola efikasnosti terapije trovanja • nivo u krvi nije pouzdan podatak za pretpostavku o težini i ishodu trovanja fenobarbitonom (npr.

..krv – fenobarbiton > 30 mg/L >60-80 mg/L – koma. >150-200 mg/L – izrazita hipotenzija • lešni materijal (fenobarbiton) • jetra 24-1450 µg/g • mozak 0-833 µg/g. .Koncentracije u biološkom materijalu • terapijske koncentracije 2-30 mg/L • toksične koncentracije .

Karbamazepin • primena počela 1974. fantomski bolovi • antiepileptik iz grupe karboksamida (dibenzazepina). bipolarna psihoza. herpesne neuralgije. pojedini primarno GTK napadi. u Americi • upotreba: antiepileptik. trigeminusna neuralgija. iminostilbenske strukture – strukturno sličan TCA . parcijalni napadi.

Cmax 6 – 24h • 75 .Farmako(toksiko)kinetika • spora apsorbcija nakon per os unosa .11-epoksid (3050 % doze). posredstvom citohrom P450 sistema • t ½ kod hronične terapije 8-17h (zdrave osobe 2065h) .80% se vezuje za albumine • u cerebro-spinalnoj tečnosti se nalazi ¼ doze prisutne u plazmi • aktivni metabolit karbamazepin-10.

smanjuje delovanje dopamina i noradrenalina .smanjuje oslobađanje glutamata i stabiliše neuronske membrane (smanjuje sinaptičko širenje ekscitatornih impulsa) • antimanični efekat .Mehanizam dejstva • blokira Na+ kanale tako što produžava fazu inaktivacije Na+ kanala i smanjuje ulazak Na+ u ćeliju. • antiepileptiči efekat .

Mehanizam toksičnosti • depresija CNS • antiholinergički efekti • poremećaj ravnoteže na nivou vestibularnog aparata i malog mozga • sličnost sa TCA (imipraminom): – konvulzije – promene u srčanoj provodljivosti .

laki poremećaji svesti (somnolencija. CNS: midrijaza.Simptomi akutnog trovanja Početak kliničkih znakova trovanja može biti blag. nistagmus. aritmija i AV blokovi RS: poremećaj disanja. hipotenzija.moguć letalni ishod . vrtoglavica). apnea Toksične doze: oko 20g . ozbiljna respiratorna depresija i koma KVS: bradikardija. divergentni strabizam.

Terapija trovanja – ispiranje želuca (i posle 12 h ima smisla zbog spore apsorpcije) uz primenu aktivnog uglja i laksativa – korekcija depresije disanja (retko): respiratorna reanimacija – korekcija hipotenzije: nadoknada tečnosti i vazopresorni amini (dopamin) – korekcija antiholinergičkog efekta: fizostigmin (???) – hemoperfuzija – kod najtežih slučajeva .

• terapijske koncentracije-plazma 4-12 mg/L • toksične koncentracije-plazma blaža trovanja > 10 mg/L..2 µg/ml.4 µg/ml posle 36h. • Zbog tegoba sa varenjem preporučen mu je simetikon (Gasvan® . • Razvilo se teško trovanje karbamazepinom. teža > 40 mg/L .Prikaz slučaja • Pacijent je bio na terapiji karbamazepinom 400 mg. primenu psihoaktivnih supstanci. 3 puta dnevno i levetiracetamom (antiepileptik) 500 mg. 2 puta dnevno. • Potvređeno laboratorijskim nalazima: KBZ u serumu 8 sati nakon poslednje doze 34. standardnim dozama KBZ dobijene su terapijske koncentracije u krvi. • Zaključak: ako se uzmu zajedno simetikon i karbamazepin može doći do trovanja karbamazepinom. • Sa prestankom upotrebe simetikona.. • Pacijent je stigao u bolnicu u lošem opštem stanju. ali pri svesti – negirao suicid.6 µg/ml posle 24h i 11. Espumisan®) koji nema zapažene interakcije sa karbamazepinom. 17. • Mehanizam ove interakcije nije objašnjen – interakcija na nivou resorpcije.

edem mozga. kao drugi antiepileptik kod teških oblika status epilepticus • U terapiji bipolarnih psihoza (manične faze).Valproinska kiselina • Monokarboksilna kiselina (2propilvalerična kiselina) • Po hemijskom sastavu različita od svih antiepileptika • Kod mnogih vrsta epilepsije. depresija kostne srži • Teratogenost (spina bifida itd) . za parcijalne i generalizovane napade. retko za terapiju depresije • U terapiji migrene i hroničnih glavobolja nepoznatog porekla Mehanizam dejstva • Povećava nivo GABA i produžava oporavak inaktiviranih natrijumovih kanala • Opšti depresor CNS-a • Remeti metabolizam amino kiselina i masnih kiselina (izaziva deficit karnitina) i posledično ciklus mokraćne kiseline • Hepatotoksičnost.

Benzodiazepini .

Antipsihotici + antiepileptici • Brojna patološka stanja → uporedo davanje ove dve grupe lekova • Visoka prevalenca psihijatrijskih oboljenja među obolelima od epilepsije • Antiepileptice se koriste u terapiji psihijatrijskih oboljenja u kombinaciji sa drugim antipsihoticima • Potreba za primenom antiepileptika kod psihijatrijskih bolesnika i za druge indikacije (npr. a antipsihotici konvulzije → promeniti terapiju. ALI TO NIJE UVEK MOGUĆE6 • Kombinacija koja može da smanji efikasnost terapije ili dovede do razvoja toksičnosti • Cilj → izbeći štetne efekte ili ih tretirati brzo i efikasno . neurološki bolovi) • Antiepileptici mogu da uzrokuju pojavu psihijatrijskih bolesti.

Prikaz slučaja • Trovanje litijumom usled akutne bubrežne insuficijencije do koje je dovela primena karbamazepina • 33 godine. manično-depresivna psihoza • Hospitalizovan sa tipičnim znacima trovanja litijumom • Osamnaest meseci lečen litijumom. belac. a tri nedelje pre prijema uključen karbamazepin 600 mg zbog pogoršanja stanja osnovne bolesti • Poznato je da Li i karbamazepin dovode do neurotoksičnosti • Nova interakcija – toksične koncentracije litijuma određene u krvi– rezultat akutne renalne insuficijencije • Pažljivo uvođenje karbamazepina kod pacijenata na terapiji litijumom – moguća indirektna interakcija .