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Tpicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGA

CAPTULO 27

Evaluacin del paciente con pruebas


hepticas alteradas
Dr. Guillermo Valladares lvarez

INTRODUCCIN

- Personal de salud

El dao heptico es detectado comnmente


en la prctica mdica diaria a travs de pruebas
de laboratorio o estudios por imgenes. En
nuestro medio la hepatitis viral sigue siendo
prevalente a pesar de la introduccin de las
vacunas para la hepatitis A y para la hepatitis
B. Por otra parte la hepatitis C est siendo
diagnosticada cada vez ms como causa de
enfermedad heptica crnica al igual que el
hgado graso alcohlico y no alcohlico, todos
ellos derivando en un porcentaje de casos en
cirrosis y su complicacin mas temida, el
carcinoma hepatocelular.

- Uso y abuso de frmacos o productos


herbolarios
- Contacto de portadores de virus de
hepatitis C (VHC) y hepatitis B (VHB)
2. Personas con historia propia o familiar de
enfermedades metablicas o autoinmunes:
obesidad, diabetes, dislipidemia, enfermedad de Wilson, hemocromatosis hereditaria,
deficiencia de alfa 1 antitripsina, hepatitis
autoinmune, cirrosis biliar primaria.
3. Personas con sospecha de enfermedad
heptica detectada por imgenes.

Las hepatopatas con frecuencia son silentes


hasta fases tardas de su curso, por esta razn
las pruebas de laboratorio usualmente son
necesarias para el reconocimiento y caracterizacin del tipo de injuria presente y posteriormente para el monitoreo y pronstico.

4. Personas con historia de discomfort en


cuadrante superior derecho, orinas oscuras,
heces plidas y/o ictericia.
5. Personas con prdida de peso inexplicable,
telangiectasias, hepatomegalia, distensin
de flancos o matidez desplazable, venas
abdominales superficiales dilatadas, edema
perifrico, eritema palmar, contractura de
Dupuytren, uas de Terry (80% del lecho
proximal ungueal mas bien blanco que
rosado) y deterioro de la funcin cognitiva.

Grupos humanos a quienes se le debe


realizar pruebas hepticas
1. Personas con historia de actividades o
contactos de alto riesgo:
- Promiscuos sexuales
- Abuso de drogas o alcohol

Evaluacin de enfermedad heptica por


pruebas de laboratorio

- Exposicin a qumicos o toxinas

Generalidades

- Con tatuajes o perforaciones corporales


no estriles

El hgado tiene miles de funciones bioqumicas,


la mayora de las cuales no pueden ser
fcilmente medidas por pruebas serolgicas.
El trmino pruebas funcionales hepticas (PFH)

- Perfundidos con sangre o derivados


- Hemodializados

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no es apropiado porque no da una estimacin


de cmo ni cunto est comprometida la
funcin heptica. Sin embargo su uso se ha
hecho muy comn y para el propsito de esta
revisin lo seguiremos utilizando. Tampoco los
exmenes son especficos del hgado porque
pueden observarse en anormalidades de otros
rganos.
Hay que tener en consideracin que los valores
normales de las PFH pueden variar de acuerdo
a la edad, gnero, estado postprandial y estado
fisiolgico. Adems, las alteraciones de las PFH
pueden ocurrir en 1 a 4% de la poblacin
asintomtica, por lo tanto, las anormalidades
de laboratorio deben interpretarse dentro del
contexto clnico del paciente que debe de partir
de una detallada historia. La evaluacin inicial
de un individuo sospechoso de ser portador
de una enfermedad heptica empieza con la
determinacin de las transaminasas (aminotransferasas), fosfatasa alcalina y bilirrubina a
las cuales se le puede agregar la gammaglutamiltranspeptidasa (gammaglutamiltransferasa)
GGTP y las pruebas que determinan la
funcin de sntesis heptica: tiempo de protrombina y albmina srica, las cuales generalmente se encuentran alteradas cuando el
compromiso es ms avanzado.
La utilizacin de estas pruebas racionalmente
nos permite: 1) detectar la presencia de
enfermedad heptica, 2) distinguir entre los
diferentes tipos de lesin (predominio hepatocelular o colestsica), 3) calibrar la extensin
de la injuria y por ende el pronstico y 4) evaluar la respuesta teraputica.
Para efecto prctico las pruebas sern presentadas desde el punto de vista de la interpretacin nosolgica (Tabla 1).
Transaminasas
Las transaminasas: glutmicooxalacetica
(TGO) o aspartato aminotransferasa (AST), y
la glutmicopiruvica (TGP) o alaninoaminotransferasa(ALT) se encuentran ampliamente
distribuidas en las clulas. La TGO se encuentra primariamente en el hgado, corazn,
msculo esqueltico y rin mientras que la
TGP se encuentra primariamente en el hgado

Tabla 1. Pruebas funcionales hepticas ms


comunes y su implicancia clnica

y en menor cantidad en rin, corazn,


msculo esqueltico, pncreas, pulmones
leucocitos y eritrocitos. La TGP es exclusivamente citoplasmtica mientras que la TGO
se encuentra tanto en el citoplasma como en
las mitocondrias (70%). Ambas transaminasas
son vertidas a la sangre cuando se lesiona la
membrana celular, pero no siempre se requiere la necrosis del hepatocito para su liberacin.
Se encuentran presentes en el suero en una
concentracin entre 30 a 40 UI/L. En los
adultos las transaminasas son ms altas en el
hombre que en la mujer. Hasta los 15 aos la
TGO es ligeramente ms alta que la TGP y
posteriormente, la TGO tiende a ser ms baja
hasta aproximadamente los 60 aos en que
tienden a igualarse. Adems la TGP tiene
variacin diurna (45%) siendo ms alta en la
tarde y ms baja en la noche y la TGO suele
elevarse con el ejercicio vigoroso; ambas pueden elevarse con el incremento del ndice de
masa corporal (IMC). La enfermedad heptica
es la causa ms importante de incremento de
la TGP y una causa comn de aumento de la
TGO. En la mayora de las hepatopatas la TGP
es ms alta que la TGO siendo la relacin
mayor de 1 a excepcin de la enfermedad
avanzada, o con dao mitocondrial (enfermedad de Reye, enfermedad grasa del embarazo
por ejemplo) o en la hepatopata alcohlica.
Por la deficiencia de piridoxina frecuente en
los alcohlicos hay una disminucin de la
actividad de la TGP y una liberacin mitocondrial de TGO. En la insuficiencia renal hay
disminucin de ambas transaminasas comparado con los sujetos sanos. Niveles de

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transaminasas hasta 300 UI/L son inespecficas


y pueden encontrarse en cualquier tipo de
dao heptico. Valores mayores de 1 000 UI/
L se observan en desrdenes asociados con
injuria hepatocelular extensa tales como: 1)
hepatitis viral, 2) injuria heptica isqumica
(hipotensin prolongada, insuficiencia
cardaca aguda) o 3) injuria inducida por
frmacos o toxinas. En la obstruccin biliar
aguda puede observarse tambin valores
entre 1 000 a 2 000 UI/L, pero caen
rpidamente en los das siguientes para
adoptar patrn colestsico. Aunque las cifras
de transaminasas reflejan el grado de actividad
necroinflamatoria, la correlacin no es tan
exacta como sera deseable. En hepatopatas
como la hepatitis B crnica o la hepatitis
autoinmune, la cifra de TGP es de gran inters
para valorar la situacin lesional y el pronstico, de modo que cuando sta es normal se
considera que la enfermedad se encuentra en
fase inactiva, por lo que no est indicado el
uso de frmacos. En contraste, en pacientes
con hepatitis C o esteatohepatitis no alcohlica (EHNA) las cifras de transaminasas normales pueden ocultar un porcentaje importante
de pacientes que pueden requerir tratamiento. En el caso de la hepatitis C crnica
alrededor de un 25% pueden cursar con
transaminasas normales y tener replicacin
viral activa y lesin heptica. En pacientes con
EHNA la situacin es parecida, de forma que
en una serie importante de pacientes con
sobrepeso se puede presentar cifras de
transaminasas normales al tiempo que presentan enfermedad heptica de diversa gravedad
(ver captulo de hgado graso no alcohlico).
De todas formas, aunque las indicaciones de
biopsia heptica en pacientes con EHNA
siguen siendo discutibles, se acepta que sta
no est indicada en pacientes con transaminasas normales. Recientemente se ha intentado
valorar la fibrosis heptica por mtodos no
cruentos. Uno de los modelos ms sencillos
que se ha propuesto es el APRI (AST platelet
ratio index) que consiste en dividir el nmero
de veces que supera la TGO el lmite superior
de la normalidad x 100 entre la cifra de
plaquetas. Una cifra menor de 0,5 descartara
fibrosis y una mayor de 1,5 confirmara fibrosis

avanzada. Pero la mayora de los pacientes


muestra un resultado entre ambos puntos de
corte y por lo tanto no pueden beneficiarse
de este tipo de determinaciones.
Fosfatasa alcalina (FA)
La FA est comprometida en el transporte de
metabolitos a travs de las membranas celulares. Se le encuentra en orden decreciente de
abundancia en la placenta, mucosa ileal,
rin, hueso e hgado. La FA del hueso, hgado
y rin comparten una estructura protica
comn codificada por el mismo gen y difieren
en el contenido de carbohidrato. Los valores
dependen de la tcnica de laboratorio y varan
poco entre las edades de 25 a 60 aos.
Despus de los 60 se incrementan algo en la
mujer por la mayor tendencia a la prdida
sea. La colestasis estimula la sntesis de la FA
por los hepatocitos. Las sales biliares detergentes u otros agentes de superficie facilitan la
liberacin de la FA de las membranas.
Elevaciones aisladas de la FA puede observarse
en otras condiciones tales como enfermedad
de Hodgkin, diabetes, hipertiroidismo, insuficiencia cardiaca y enfermedad inflamatoria
intestinal. La elevacin de FA de origen
heptico mayor de 3 veces lo normal ocurre
primariamente en pacientes con enfermedad
colestsica intra o extraheptica y enfermedades infiltrativas tales como neoplasias, granulomatosis, amiloidosis o enfermedad de Gaucher para citar algunos ejemplos. Elevaciones
menores de 3 veces no es especfica de colestasis y puede observarse en cualquier dao
heptico
Debido a que hay una buena correlacin entre
el aumento de la FA de origen heptico y otras
enzimas de origen canalicular como la GGTP
la elevacin paralela de ambas es un buen
indicador del origen heptico de la alteracin
ya sea colestasis aguda o crnica o enfermedades infiltrativas, lo que amerita complementar
el estudio con imgenes.
Gammaglutamiltranspeptidasa (GGTP)
La GGTP es una enzima que se encuentra
unida a la membrana y est presente en orden

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decreciente de abundancia en el tbulo renal


proximal, hgado, pncreas e intestino. La
actividad de la GGT en el suero es de origen
primariamente heptica. La vida media en
humanos es de 7 a 10 das. En la injuria
heptica asociada al alcohol la vida media se
incrementa tanto como 28 das sugiriendo
una depuracin alterada. Un incremento
marcado de la GGT frente a una FA normal o
casi normal nos debe hacer sospechar de
enfermedad heptica alcohlica. Los valores
de referencia aumentan con la edad, con el
IMC, con el hbito de fumar, con la toma de
diversos frmacos (carbamazepina, fenitona,
fenobarbital, cimetidina, cido valprico) y
antes de los 50 aos los valores en el hombre
son 25 a 40% ms altos que en la mujer y dos
veces ms alto el valor referencial superior en
individuos con ancestro africano. Se le puede
encontrar elevada en un 10% de la poblacin
normal. La GGTP es ligeramente ms sensible
que la FA en la enfermedad obstructiva
hepatobiliar. Se eleva en promedio 12 veces
el lmite superior en 93 a 100% de aquellos
con colestasis mientras que la FA aumenta en
promedio 3 veces el lmite superior en 91%
del mismo grupo.
Los pacientes con diabetes, hipertiroidismo,
artritis reumatoide, carcinoma de prstata y
EPOC con frecuencia tienen elevacin de GGT
cuya causa no se conoce. As mismo, despus
de un infarto de miocardio puede permanecer
anormal por semanas. Todos estos hallazgos
limitan su especificidad y debe valorarse su
alteracin en conjunto con las otras PFH.
Bilirrubina
La produccin diaria de bilirrubina es de 250
a 350 mg. principalmente proveniente de los
eritrocitos y en porcentaje menor de la
mioglobina. La depuracin diaria es de 5 mg/
kg, aproximadamente cerca de 400 mg. en
el adulto. La UDP-glucoroniltransferasa
cataliza la conjugacin rpida de bilirrubina
en el hgado la cual es excretada en la bilis y
se encuentra en cantidades mnimas en la
sangre de los individuos normales. La
bilirrubina conjugada (BC) unida a la albmina
(bilirrubina delta) tiene una vida media de 17

a 20 das y es la causa de ictericia prolongada


en los pacientes que se recuperan de una
hepatitis o una obstruccin biliar. El aumento
de la BC es altamente especfica de
enfermedad heptica o de la va biliar. Debido
a que la BC aparece en la orina, el hallazgo
de bilirrubinuria tambin implica enfermedad
heptica. El aumento de la BC puede ocurrir
tambin cuando hay un deterioro de la
excrecin de la bilirrubina dependiente de
energa ej: sepsis, nutricin parenteral o
postciruga. Cuando en una persona joven y
saludable se le encuentra bilirrubina total
aumentada con ms del 90% de fraccin no
conjugada (BNC) y ausencia de alteraciones
en las dems pruebas hepticas probablemente se trate del sndrome de Gilbert,
alteracin metablica debida a una
disminucin de la actividad de la UDP-glucoroniltransferasa asociada a una disminucin
de captacin de in orgnico. El ayuno y
enfermedades intercurrentes como la
influenza pueden elevar la BNC en estas
personas. El sndrome de Gilbert es una condicin completamente benigna y el pronstico
es excelente, no necesitando pruebas confirmatorias ni complementarias.
Albmina srica
La albmina es la protena plasmtica ms
abundante producida por los hepatocitos. La
produccin diaria depende de varios factores
que incluyen los aminocidos suministrados,
la presin onctica del plasma, los niveles de
citoquinas inhibitorias (particularmente la IL6) y el nmero de hepatocitos funcionantes.
Su vida media es larga entre 19 a 21 das. Por
esta razn, la albmina plasmtica raramente
disminuye en la hepatitis aguda, pero en la
hepatitis crnica cae gradualmente con la
progresin a cirrosis. Por tanto, la concentracin de albmina es un marcador de
descompensacin y pronstico en cirrosis.
Junto con el tiempo de protrombina, la bilirrubina, la presencia de ascitis y de encefalopata
forma parte de la clasificacin pronstica de
Child-Pugh (tabla 2).

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agudas o crnicas del hgado. Ya se ha


mencionado su participacin en la clasificacin
de Child-Pugh. Junto con la bilirrubina es un
parmetro pronstico importante de severidad
en la hepatitis alcohlica (ndice de Maddrey:
4,6 (TP paciente-TP control)+BT = >32 mal
pronstico). Asimismo, en conjunto con la
creatinina y bilirrubina total constituye el ndice
de sobrevivencia MELD (Model of End Stage
Liver Disease) que permite priorizar en la lista
de espera de trasplante a los pacientes con
mayor riesgo de morir en los siguientes 3 meses.

Tabla 2. Clasificacin de Child-Pugh

Pruebas complementarias para determinar


el origen de las hepatopatas

Tiempo de protrombina (TP)


El TP mide el tiempo requerido por el plasma
para coagular despus de agregarle factor
tisular y fosfolpidos y es afectada por cambios
en la actividad de los factores X, VII, V, III
(protrombina) y I (fibringeno).
Todos estos factores son sintetizados por el
hgado y 3 de ellos (II, VII y X) son activados
por una enzima dependiente de la vit K que
agrega un segundo grupo gammacarboxlico
sobre los residuos de cido glutmico.
El TP es insensible a la deficiencia aislada de
cualquier factor de la coagulacin. No hay
aumento significativo del TP hasta que las
concentraciones caen debajo del 10% de lo
normal. El tiempo requerido para que una
muestra coagule es inversamente proporcional
a la cantidad de factor tisular presente en los
reactantes. Para minimizar la variacin entre
los diferentes reactantes usados en los laboratorios se les asigna un ndice de sensibilidad
internacional (ISI). Para ajustar las diferencias
en el ISI de los reactantes se usa el INR (relacin
internacional normalizada).
La vida media de los factores de coagulacin
es corta, vara entre 6 horas para el factor VII a
5 das para el fibringeno, por lo tanto, el TP
es el ms importante predictor de pronstico
en la injuria heptica aguda.
Marcada prolongacin del TP (mayor de 5s)
encima del control y no corregida por la vit K
parenteral es un signo pronstico pobre en
hepatitis viral aguda y otras enfermedades

Hepatitis viral
Los marcadores serolgicos son importante
para el diagnstico diferencial de las hepatitis,
determinar el estado clnico y en el caso de
la hepatitis B seguir la evolucin y monitorizar
la respuesta teraputica.
Como despistaje en determinados grupos de
riesgo debe usarse la serologa viral especfica
(AgHBs, anti-HVC) en conjunto con las
transaminasas.
ENFERMEDADES AUTOINMUNES DEL
HGADO
Hepatitis autoinmune (HA)
Generalmente, se presenta en mujeres de
mediana edad. En la HA clsica (tipo 1) se
observa en el suero la presencia de anticuerpos
antinucleares (ANA) y antimsculo liso (AML).
Algunas veces la HA tipo 1 se encuentra asociada
a enfermedad celaca y se puede encontrar en
el suero anticuerpos antigliadina, antiendomisio
y antitransglutaminasa tisular. Otras variantes
(tipo 2 y 3) pueden mostrar la presencia de
anticuerpos hepatorenales (anti LKM) y anti
antgeno soluble heptico (anti-SLA)
respectivamente. La prueba confirmatoria es a
travs de la biopsia heptica. (
Cirrosis biliar primaria (CBP)
Enfermedad colestsica que se observa en
mujeres de mediana edad que pueden

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presentarse clnicamente con prurito y elevacin


de la fosfatasa alcalina en su fase inicial.
Caractersticamente se encuentra en el suero
la presencia de anticuerpos antimitocondriales
(AMA). El diagnstico se confirma con la
biopsia que nos permite tambin determinar
el estado en que se encuentra la enfermedad
Colangitis esclerosante primaria (CEP)
Enfermedad colestsica ms frecuente en
hombres jvenes o de mediana edad con
frecuencia asociada a enfermedad inflamatoria
intestinal. En el suero se puede encontrar
anticuerpos citoplasmticos antineutroflicos
(ANCA). Tambin pueden encontrarse ANA y
AML. La prueba confirmatoria se realiza con
los estudios por imgenes de la via biliar (ERCP,
RMN) y biopsia.
ENFERMEDADES METABLICAS
Hemocromatosis hereditaria
Enfermedad autosmica recesiva producida
principalmente por la mutacin del gen HFE
del cromosoma 6 que favorece la absorcin
exagerada del ion fierro. En el suero de estos
pacientes se encuentra habitualmente una
saturacin de la transferrina > 45%, una
capacidad de unin del Fe no saturado de <
28umol (155ug/dl) y una ferritina srica
elevada (>1 000ug%). Las pruebas confirmatorias se realizan con el anlisis gentico y la
biopsia heptica.
Enfermedad de Wilson
Enfermedad autosmica recesiva caracterizada
por acmulo de cobre y que debe sospecharse
en pacientes con hepatopata no precisada en
menores de 40 aos. Puede asociarse a anemia
hemoltica, injuria renal o alteraciones psiquitricas. El hallazgo diagnstico ms comn es la
disminucin de la ceruloplasmina. Tambin
suele observarse disminucin del cobre srico
total y aumento de la excrecin urinaria del
mismo (>100g/dl).

Deficiencia de alfa 1 antitripsina


Enfermedad autosmica recesiva que puede
producir hepatitis neonatal y crnica en nios
y cirrosis en adultos asociado o no a fibrosis
pulmonar. En el proteinograma electrofortico
puede detectarse niveles disminuidos de alfa
1 antitripsina, pero ms precisa es la medida
directa de los niveles sricos de esta antienzima. El diagnstico se establece mejor por la
determinacin genotpica (genotipos Pi ZZ,
Pi MZ).
Conclusiones
Las PFH deben ser interpretadas sobre la base
del contexto clnico que trae el paciente. Una
prueba aislada alterada no es sinnimo de
enfermedad heptica y por otro lado, pruebas
normales se pueden encontrar en pacientes
que tienen hepatopata de fondo. Por tanto,
las PFH son una pieza importante de un
engranaje que conjuntamente con los estudios
por imgenes, endoscpicos e histolgicos
nos van a permitir llegar a un diagnstico
preciso y a un tratamiento adecuado.
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