BAB I

PENDAHULUAN

Hidung mempunyai tugas menyaring udara dari segala macam debu yang
masuk. Tanpa penyaringan, debu ini dapat mencapai paru-paru. Bagian depan dari
rongga hidung terdapat rambut hidung yang berfungsi menahan butiran debu kasar,
sedangkan debu halus dan bakteri menempel pada mukosa hidung. Dalam rongga
hidung udara dihangatkan sehingga terjadi kelembaban tertentu.
Mukosa hidung tertutup oleh suatu lapisan yang disebut epitel respirateris
yang terdiri dari sel-sel rambut getar dan sel leher. Sel-sel rambut getar ini
mengeluarkan lendir yang tersebar rata sehingga merupakan suatu lapisan tipis yang
melapisi mukosa hidung dimana debu dan bakteri ditahan dan melekat. Debu dan
bakteri yang melekat dikeluarkan ke arah berlawanan menuju tenggorokan. Kemudian
mendorong rambut getar hidung dimana getarannya selalu mengarah keluar.
Gerakannya seperti cambuk, jadi selalu mencambuk keluar, dengan demikian bagian
yang lebih dalam dari lapisan bulu getar ini selalu bersih dan steril. Biasanya pada
pagi hari hal ini dapat dicapai.
Selain memiliki peran yang penting terhadap sistem pernafasan di dalam
tubuh, ternyata hidung juga bisa mengalami kondisi yang tidak normal, seperti
terinfeksi, dan adanya inflamasi. Penyakit yang banyak di derita oleh orang dewasa
dengan rentang umur antara 30-60 tahun yaitu Polip Nasal / Polip Hidung.
Polip hidung ialah massa lunak yang mengandung banyak cairan di dalam
rongga hidung berwarna putih keabu-abuan, yang terjadi akibat inflamasi mukosa.
Bentuk menyerupai buah anggur, lunak dan dapat digerakkan. Polip timbul dari
dinding lateral hidung. Polip yang diakibatkan proses inflamasi biasanya bilateral
(Schlosser & Woodworth 2009; Mangunkusumo & Wardani 2007).
Polip hidung bukan penyakit yang murni berdiri sendiri. Pembentukannya
sangat terkait erat

dengan

berbagai

problem

THT

lainnya

seperti

rinitis

alergi, asma, radang kronis pada mukosa hidung-sinus paranasal, kista fibrosis,
intoleransi pada aspirin. Sampai saat ini para pakar belum mendapatkan jawaban
secara pasti apa yang mendasari munculnya benjolan putih keabu-abuan bertangkai
itu. Namun dari studi dan pengamatan medis, baru ditemukan ada sejumlah faktor
yang memudahkan pemunculan benjolan itu. Antara lain radang kronis yang
berulang pada mukosa hidung dan sinus paranasal, gangguan keseimbangan

vasomotor, peningkatan cairan interstitial serta oedema (pembengkakan) mukosa

hidung.
Indonesia merupakan Negara yang kaya akan sumber daya alam, sehingga
melihat dari bermacam-macam tumbuhan yang ada, maka bisa kita gunakan zat aktif
dari tumbuhan tersebut untuk menyembuhkan berbagai penyakit salah satunya adalah
Polip hidung, dengan zat aktif efedrin dari golongan alkaloid yang terkandung dalam
Ephedra sinica. Maka zat aktif tersebut bisa di gunakan untuk mengobati penyakit
polip hidung.
Tanaman efedra ini di temukan di Rusia dan sudah di gunakan sejak abad ke
19, dan pertama kali di isolasi oleh G. Yamanashi dengan di temukannya Kristal
murni. Kemudian pada tahun 1887 isolasi alkaloid murni ini di berikan nama Efedrin
oleh Nagai. Di tahun 1917 peneliti asal Jepang Amatsu dan Kubota menemukan efek
simpatomimetik dari efedrin yang bisa di gunakan untuk menngobati asma.
Berdasarkan uraian diatas, maka dapat di rumuskan permasalahan pembuatan
sediaan obat tetes hidung efedrin dari Ephedra sinica untuk mengobati penyakit Polip
hidung yang dilakukan uji kemurnian efedrin terlebih dahulu, kemudian di lanjutkan
dengan evaluasi fisik dan kimia sediaan, sehingga sediaan bisa bekerja efektif
terhadap penyakit, aman untuk di gunakan dan stabil dalam waktu penyimpanan.
Tujuan dari penelitian, Mengembangkan sediaan farmasi dari bahan alam
yaitu Ephedra sinica yang di ambil isolate murninya pada golongan alkaloid, yang di
formulasikan menjadi sediaan obat tetes hidung dan berguna untuk mengobati polip
hidung. Sehingga bisa mengetahui cara kerja zat aktif efedrin yang di dapat dari
mengiosolasi tanaman efedra sebagai pengembangan sediaan farmasi dari bahan alam.

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1

Anatomi Fisiologi Hidung

2

2.1.1

Embriologi Hidung
Perkembangan rongga hidung secara embriologi yang mendasari

pembentukan anatomis intranasal dapat dibagi menjadi dua proses. Pertama,

embrional bagian kepala berkembang membentuk dua bagian rongga hidung
yang berbeda. Kedua, bagian dinding lateral hidung yang kemudian
berinvaginasi menjadi kompleks padat, yang dikenal dengan konka (turbinate),
dan membentuk rongga-rongga yang disebut sebagaisinus. (Walsh WE, 2002)
2.1.2

Anatomi Hidung Luar

Hidung terdiri atas hidung luar dan hidung bagian dalam. Hidung

bagian luar menonjol pada garis tengah di antara pipi dan bibir atas; struktur
hidung luar dibedakanatas tiga bagian : yang paling atas : kubah tulang yang
tak dapat digerakkan; di bawahnya terdapat kubah kartilago yang sedikit dapat
digerakkan; dan yang paling bawah adalah lobulus hidung yang mudah
digerakkan.Bentuk hidung luar seperti piramid dengan bagian-bagiannya dari
atas ke bawah :
a.pangkal hidung (bridge),
b.batang hidung (dorsum nasi),
c.puncak hidung
2.1.3

Anatomi Hidung Dalam

Bagian hidung dalam terdiri atas struktur yang membentang dari

os.internum disebelah anterior hingga koana di posterior, yang memisahkan

rongga hidung dari nasofaring. Kavum nasi dibagi oleh septum, dinding lateral
terdapat konka superior, konkamedia, dan konka inferior. Celah antara konka
inferior dengan dasar hidung dinamakan meatus inferior, berikutnya celah
antara konka media dan inferior disebut meatus media dan sebelah atas konka
media disebut meatus superior. (Ballenger JJ,1994 ; Dhingra PL,2007; Hilger
PA,1997)

Gambar

1.

Anatomi
Fisiologi
Hidung
2.1.4

Fungsi Hidung
Fungsi dari hidung adalah untuk menghangatkan, membersihkan, dan

melembabkan udara yang anda napas serta membantu anda untuk membaui
dan mencicipi. Seorang yang normal akan menghasilkan kira-kira dua quarts
(1 quart = 0,9 liter) cairan setiaphari (lendir), yang membantu dalam
mempertahankan saluran pernapasan bersih dan lembab. Rambut-rambut
mikroskopik yang kecil (cilia) melapisi permukaan-permukaandari rongga
hidung, membantu menghapus partikel-partikel. Akhirnya lapisan lender
digerakan ke belakang tenggorokan dimana ia secara tidak sadar ditelan.
Seluruh proses ini diatur secara ketat oleh beberapa sistem-sistem tubuh.
2.2

Polip Hidung
2.2.1 Definisi
Polip hidung ialah massa lunak yang mengandung banyak cairan di
dalam rongga hidung, berwarna putih keabu-abuan, yang terjadi akibat
inflamasi mukosa. Bentuk menyerupai buah anggur, lunak dan dapat
digerakkan. Polip timbul dari dinding lateral hidung. Polip yang diakibatkan
proses inflamasi biasanya bilateral (Schlosser & Woodworth 2009;
Mangunkusumo & Wardani 2007).
2.2.2

Epidemiologi
Polip hidung biasanya diderita oleh orang dewasa usia 30-60 tahun.

Laki-laki lebih dominan dengan perbandingan 2:1 sampai 4:1. Prevalensi polip
4

hidung dari seluruh orang dewasa Thailand sekitar 1-4%. Prevalensi pada
anak-anak jauh lebih rendah. Prevalensi polip hidung di Swedia sekitar 2,7%
dengan laki-laki lebih dominan 2,2:1. Di Finlandia, prevalensi polip hidung
sekitar 4,3%. Di Amerika Serikat dan Eropa, prevalensi polip 2,1-4,3%
(Storms, Yawn, Fromer 2007; Bachert, Watelet, Gevaert, Cauwenberge 2005;
Kirtsreesakul 2005; Akerlund, Melen, Holmberg, Bende 2003).
Di Indonesia, Sardjono Soejak dan Sri Herawati melaporkan penderita
polip hidung sebesar 4,63% dari semua pengunjung poliklinik THT-KL RS.Dr.
Soetomo Surabaya. Rasio pria dan wanita 2-4:1. Di RSUP H.Adam Malik
Medan selama Maret 2004 sampai Februari 2005, kasus polip hidung
sebanyak 26 orang terdiri dari 17 pria (65%) dan 9 wanita (35%). Selama
Januari sampai Desember 2010 didapatkan kasus polip hidung sebanyak 43
orang terdiri dari 22 pria (51,2%) dan 21 perempuan (48,8%).
Penelitian di RS DR. Sardjito Yogyakarta, melaporkan terdapat 24
penderita polip dimana tipe 1 sekitar 20,8%, tipe 2 sekitar 58,3%, tipe 3
sekitar 16,7% dan tipe 4 sekitar 4,2%. (Dewi 2011; Munir 2008).
Faktor genetik dianggap berperan dalam etiologi polip hidung. Sekitar
14% penderita polip memiliki riwayat keluarga menderita polip hidung. Etnis
dan geografis memiliki peranan dalam patofisiologi polip. Pada populasi
Caucasian dominan polip eosinofilik sementara di Asia dominan neutrofilik
(Aaron, Chandra, Conley & Kern 2010).
2.2.3

Patogenesis Polip Hidung

Alergi ditengarai sebagai salah satu faktor predisposisi polip hidung

karena mayoritas polip hidung mengandung eosinofil, ada hubungan polip

hidung dengan asthma dan pemeriksaan hidung menunjukkan tanda dan gejala
alergi. Suatu meta-analisis menemukan 19% dari polip hidung mempunyai Ig
E spesifik yang merupakan manifestasi alergi mukosa hidung (Kirtsreesakul
2005).
Ketidakseimbangan vasomotor dianggap sebagai salah satu faktor
predisposisi polip hidung karena sebagian penderita polip hidung tidak
menderita alergi dan pada pemeriksaan tidak ditemukan alergen yang dapat
mencetuskan alergi. Polip hidung biasanya mengandung sangat sedikit
pembuluh darah. Regulasi vaskular yang tidak baik dan meningkatnya
5

permeabilitas vaskular dapat menyebabkan edema dan pembentukan polip

hidung (Kirtsreesakul 2005).
Fenomena Bernouilli terjadi karena menurunnya tekanan akibat
konstriksi. Tekanan negatif akan mengakibatkan inflamasi mukosa hidung
yang kemudian memicu terbentuknya polip hidung (Kirtsreesakul 2005).
Ruptur epitel mukosa hidung akibat alergi atau infeksi dapat
mengakibatkan prolaps lamina propria dari mukosa. Hal ini akan memicu
terbentuknya polip hidung (Kirtsreesakul 2005).
Infeksi merupakan faktor yang sangat penting dalam pembentukan
polip hidung. Hal ini didasari pada percobaan yang menunjukkan rusaknya
epitel dengan jaringan granulasi yang berproliferasi akibat infeksi bakteri
Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus atau Bacteroides fragilis
(merupakan bakteri yang banyak ditemukan pada rhinosinusitis) atau
Pseudomonas aeruginosa yang sering ditemukan pada cystic fibrosis (Lund
1995).

Gambar 2. Patogenesis Polip Hidung

2.2.4

Makroskopis
Secara makroskopik polip hidung tampak sebagai lesi nonneoplastik

yang merupakan edema mukosa sinonasal, yang prolaps ke dalam rongga

hidung (Choi et al 2006).
6

2.2.5

Mikroskopis
Secara mikroskopik didapatkan perubahan struktur epitel yaitu

hiperplasia sel goblet, metaplasia skuamosa serta infiltrasi sel-sel radang

seperti eosinofil, limfosit dan sel plasma. Selain itu terdapat pula edema hebat
lamina propria disertai dengan akumulasi matriks protein dan penebalan
membran basal. Pada tingkat seluler, proses inflamasi akan melibatkan epitel,
sel dendritik, sel endothelial dan sel inflamasi seperti limfosit, eosinofil,
neutrofil dan sel mast. Pada tingkat molekular banyak sekali gen-gen proinflamasi yang sudah dapat diidentifikasi (Liu et al 2004).
2.2.6 Klasifikasi histopatologi polip hidung (Hellquist 1996)
1. Edematous, Eosinophilic Polyp (Allergic Polyp)
Gambaran histopatologi berupa edematous stroma, hyperplasia goblet
cells di epitel respiratori, didapatinya sejumlah besar eosinofil dan sel mast di
stroma polip dan penipisan bahkan adanya hialinisasi minimal pada membran
basalis yang terlihat jelas membatasi stroma yang edema dengan epitel. Pada
stroma terlihat sejumlah fibroblast yang jarang dimana terdapat juga sejumlah
sel inflamasi. Stroma yang edema sebagian terisi cairan yang membentuk
rongga seperti pseudokista. Infiltrasi sel inflamasi dapat sangat tegas. Polip
edematous biasanya bilateral.

Gambar 3. A. Edematous, Eosinophilic Polyp. Terdapat banyak sel-sel inflamasi, paling

banyak adalah eosinofil dan sel mast. Terlihat adanya penipisan membran basal (tanda panah).
B. Edematous polyp dengan hiperplasia sel goblet, penipisan membran basal (tanda panah)
dan stroma longgar yang mengandung pseudocystic berisi cairan.

Gambar 4. A. Adanya sejumlah sel goblet di epitel saluran nafas yang mengalami hiperplasia.
Kebanyakan sel-sel inflamasi tidak jelas, stroma yang edema didominasi eosinofil. B. Sebuah
polip dimana sebagian epitel saluran nafas menggantikan sel goblet.

sel-sel

Gambar

5.

inflamasi

yang

Polip edematous dengan infiltrasi

padat.

2. Chronic Inflammatory Polyp (Fibroinflammatory Polyp)

Tidak adanya edema stroma dan hiperplasia sel goblet adalah tanda
khas tipe histopatologi polip ini. Dijumpai sel goblet tetapi epitel devoid
hiperplasia sel goblet. Sering terlihat adanya epitel squamous dan metaplasia
epitel cuboidal. Terdapat penipisan membran basal walaupun tidak sejelas
penipisan membran basal pada tipe eosinofilik. Sering terlihat adanya infiltrasi
sel inflamasi dengan dominasi limfosit yang sering bercampur dengan
eosinofil. Stroma mengandung sejumlah fibroblast dan tidak jarang terdapat
fibrosis. Pada tipe ini sering kali terlihat adanya hiperplasia minimal kelenjar
seromusin dan dilatasi pembuluh darah sering terlihat.

Gambar 6. Polip tipe inflamasi. Terdapat sebagian daeran epitel permukaan saluran nafas
yang mengalami metaplasia kuboidal tetapi tidak terdapat hiperplasia sel goblet. Membran
basal menunjukkan tidak adanya hialinisasi. Stroma mengandung jaringan ikat dengan
beberapa pembuluh darah yang mengalami dilatasi dan sejumlah besar dengan infiltrasi
limfosit. Terdapat banyak kelenjar seromusin, lebih banyak daripada polip edematous.

3. Polyp with Hyperplasia of Seromucinous Glands

Tipe polip ini ditandai dengan didapatinya banyak kelenjar
seromusin dan stroma yang edema. Tipe ini mempunyai banyak kesamaan
dengan tipe edematous. Terdapat kelenjar yang sangat banyak dengan
kelenjarnya merupakan gambaran histopatologi yang khas tipe ini.
Hiperplasia kelenjar menyebabkan gambaran histopatologi tipe ini mirip
neoplasma glandular jinak dan sering disebut pada banyak literature sebagai
tubulocytic adenoma. Polip disusun oleh banyak kelenjar dengan sel silindris
dengan inti sel ganjil terletak didepan bagian basal sel. Kelenjar biasanya
berhubungan dengan overlying epitel dan menunjukkan ketiadaan atypia.
Perbedaan dengan tumor kelenjar, pada tipe ini kelenjar terletak terpisah satu
sama lain, berbeda dengan tumor dimana kelenjar sering kali saling
bersentuhan bahkan lengket pada bagian leher satu sama lain. Tipe polip ini
sangat jarang, hanya sekitar 5% dari seluruh polip.

Gambar 7. Polip hidung dengan hiperplasia kelenjar seromusin. Namun tidak terdapat atipik.

4. Polyp with Stromal Atypia

Tipe ini adalah tipe yang paling jarang. Dapat dengan mudah dianggap
sebagai suatu neoplasma jika ahli patologi anatomi tidak familiar dengan
gambaran histopatologi ini. Secara makroskopis sama dengan polip hidung
yang lain tetapi gambaran histopatologi ditandai dengan stroma yang atypik.

Gambar 8. A. Polip dengan

stroma

atipik. Stroma lebih gembur

dengan sel-sel inflamasi tetapi terdapat sejumlah sel bizarre dan sebagian berbentuk seperti
bintang berselubung. Inti sel-sel tersebut atipik dan cenderung hiperkromatik. Tidak adanya
mitosis. B. Tipe lain dari polip dengan stroma atipik. Sel-sel atipik terlihat berada di tengah
gambar. Terlihat inflamasi tegas di gambar A dan edema di gambar B.

2.3

Penghantaran Obat Intranasal

Sistem penghantaran obat (Drug Delivery System) Intranasal adalah suatu

teknologi penyampaian obat alternatif yang diciptakan untuk mencapai tempat kerja y
ang optimal diintranasal.Obat diberikan secara intranasal untuk efek lokal seperti obat
tetes hidung atau spray,rongga hidungdigunakan untuk pelepasan obat sistemik.
Beberapa perusahaan farmasi bahkan mengembangkan pemberianinsulin melalui
hidung.
Selain itu pemberian obat secara intranasal dikembangkan juga untuk
vaksin,contohnya vaksin antraks yang menggunakan teknologi nano dapat diberikan
melalui nasal, pemberian inimenguntungkan pasien yang takut terhadap jarum suntik,
yang mana umumnya vaksin diberikan dalam bentuk injeksi.Pada pemberian obat
intranasal dibandingkan obat sistemik atau oral, yang perlu diperhatikan adalahukuran
partikel yang didistribusikan dengan alat semprot atau spraynya. Ukuran yang paling
umum adalah 20 50 m, ukuran lebih kecil akan membawa obat sampaitrachea,
sedangkan ukuran yang lebih besar dapatdigunakan bila obat ingin disimpan dalam
saluran hidung, tetapi bisa jadi malah keluar dari lubang hidungatau bahkan tertelan.
Beberapa kategori dari sediaan hidung dapat dibedakan:

Nasal drops and liquid nasal sprays. Contoh obat dipasaran : Sterimar Nasal Hygiene,I
liadin Nasal Spray, Flixonase Nasal Spray
Nasal powders / bedak hidung
Semisolid nasal preparations / sediaan hidung semisolid
Nasal washes / pencuci hidung
Nasal sticks
2.4
Tanaman Efedra (Ephedra sinica L.)
2.4.1 Klasifikasi
Kingdom
: Plantae
10

Divisio
Class
Ordo
Family
Genus
Spesies

: Gnetophyta
: Gneptosida
: Ephedrales
: Ephedraceae
: Ephedra
: Ephedra sinica (Cronquist, 1981)

Gambar

9.

Tanaman

Efedra
2.4.2

Ekologi

dan

Penyebaran
Ephedra adalah genus dari semak gymnosperm, satu-satunya genus
dalam keluarganya, Ephedraceae, dan Ephedrales. Berbagai spesies Ephedra
tersebar luas di banyak negeri, asli barat daya dan Asia tengah, China utara,
dan barat Amerika Selatan. Di daerah beriklim sedang, sebagian besar spesies
Ephedra tumbuh di pantai atau di tanah berpasir dengan paparan sinar
matahari langsung.
2.4.3

Morfologi
Semak, cemara, tinggi hingga 3 m. Daun berwarna hijau dan berukuran

kecil. Sedangkan bunganya uniseksual, bunga jantan menonjol, benang sari

berwarna kuning.
2.4.4

Kandungan Kimia
Mengandung

alkaloid

efedrin

30-90%,

Pseudoefedrin,

norpseudoefedrin. Dapat berkhasiat untuk asma sebagai bronkodilator,

simpatomimetik (efek seperti adrenalin), demam, dekongestan dan gangguan
SSP. Bagian yang banyak di gunakan adalahh batang dan daun.
11

2.4.5

Penelitian Ephedra
Tanaman yang serupa dengan Ma Huang, mempunyai genus ephedra

juga ditemukan di Yunani, yaitu E. fragius var.graeca digunakan sebagai

astringen, dimcampurkan bersama anggur untuk diuresis dan pengobatan
disentri.
Tanaman efedra yang ditemukan di Rusia telah digunakan sejak awal
abd 19, yaitu E. vulgaris. Infus tamanan ini dicampurkan dengan susu dan
butter untuk pengobatan rematik (dilaporkan oleh Bectin tahun 1891), syphilis
dan penyakit saluran napas.
Di Amerika beberpa tanaman efedra telah digunakan oleh suku Indian
untuk berbagai tujuan. E. antisyphitica, E. caufornica, dan E. nevadensis
digunakan untuk pengobatan syphilis dan gonorrhea.
Pada tahun 1885 pertama kali tanaman ma huang diisolasi oleh
G.Yamanashi dan menemukan bahan-bahan berupa kristal yang murni,
selanjutnya dilakukan isolasi oleh Nagai dan Y.Hori dan telah menemukan
alkaloid yang murni (pada tahun 1887), alkaloid tersebut kemudian diberi
nama efedrin oleh Nagai. Senyawa yang sama juga ditemukan oleh E. Merck
pada tahun 1888. Pada tahun 1917 peneliti asal Jepang, Amatsu dan Kubota
menemukan efek simpatomimetik dari efedrin yang digunakan untuk
pengobatan asma. Hasil ini didukung oleh Hirose dan To yang memberikan
kesimpulan sama. Publikasi ini menarik perhatian publik amerika dan Eropa
untuk menggunakan efedrin sebagai antiasma. Pada tahun 1923 telah
digunakan dalam bentuk tablet oleh negara-negara barat.
2.5

Sediaan Obat Tetes Hidung

Larutan adalah sediaan cair yang mengandung satu atau lebih zat kimia yang

terlarut, misal : terdispersi secara molekuler dalam pelarut yang sesuai atau campuran
pelarut yang saling bercampur. Karena molekul-molekul dalam larutan terdispersi
secara merata, maka penggunaan larutan sebagai bentuk sediaan, umumnya
memberikan jaminan keseragaman dosis dan memiliki ketelitian yang baik jika
larutan diencerkan atau di campur. (FI IV, 1995)

12

Obat tetes hidung adalah larutan dalam air atau pembawa minyak yang
digunakan dengan jalan diteteskan atau disemprotkan ke dalam lubang hidung pada
daerah nasopharyngeal, nama lainnya adalah Guttae nasales/ Nose drops. Dapat
mengandung zat pensuspensi, pendapar, dan pengawet.
Cairan pembawa umumnya menggunakan air. Cairan pembawa sebaiknya
mempunyai pH 5,5-7,5, kapasitas dapar sedang, isotonis atau hampir isotonis. Minyak
lemak atau minyak mineral tidak boleh digunakan sebagai cairan pembawa karena
dapat menimbulkan pneumonia. (H.A Syamsuni, 2006)
Pada umumnya OTH mengandung zat aktif yang dapat berperan sebagai
antibiotic, vasokontriktor, germisida, antiseptik, dan anestetika lokal. (Modul Farmasi,
2010).
2.6

Efedrin
(Sigma Aldrich PT. Elokarsa Utama)

Gambar 10. Struktur Kimia Efedrin

2.6.1

Sifat Fisikokimia Zat Aktif

Nama Generik
Ephedrin
Ephedrine Hidroklorida
Ephedrine Sulfate
Nama Kimia
Benzenemethanol, -[1-(methylamino)ethyl] .1
Struktir Kimia
C10H15NO
Sifat Fisikokimia
Efedrin anhidrat, putih, serbuk kristal atau kristal tidak berwarna, larut dalam

13

air, sangat mudah larut dalam alkohol, mudah larut dalam alkohol, mudah
larut dalam eter. (Martindale, 2007)
Efedrin adalah senyawa anhidrat atau mengandung tidak lebih dari setengah
molekul air hidrat, mengandung tidak kurang dari 98,5% dan tidak lebih dari
100,5% C10H15NO. Di hitung terhadap zat anhidrat. Pemerian Zat padat
menyerupai lemak, tidak berwarna, granul atau hablur putih. Terurai secara
bertahap bila terkena cahaya, melebur pada suhu 33 o dan 40o. Efedrin anhidrat
mempunyai suhu lebur lebih rendah dari efedrin dengan satu setengah molekul
air hidrat. Kelarutan efedrin larut dalam air, dalam etanol, kloroform, dan
dalam eter. Sedikit dan lambat larut dala minyak mineral, larutan menjadi
keruh bila efedrin mengadung air lebih dari 1 %. (FI IV, 1995)
Kelas Terapi
Kardiovaskuler. alpha dan beta-adrenergik Agonis
2.6.2

Sintesis Efedrin
Usaha pertama untuk sintesis efedrina dilakukan oleh Fourneau pada

tahun1904, diikuti oleh Schmidt pada tahun 1905. Nagai pada tahun 1911
melakukan sintesis efedrina rasemik, tetapi belum tercatat dalam literatur.
Eberhard menemukan efedrina rasemik dan pseudoefedrin pada tahun 1917
melalui hidrogenasi alpha-methylaminopropiophenone. Pada tahun 1920,
Spth dan Ghring telah mensintesis efedrina, pseudoefedrin dan bahan-bahan
rasemik,
Berikut adalah beberapa contoh sintesis efedrin :
1. Sintesis efedrin oleh Neuberg dan Hirsch (tahun 1921)
Menggunakan teknik sintesis stereoselektif (asymmetric).

Fenilasetilkarbinol diperoleh dari reaksi antara benzaldehid yang

ditambahkan larutan karbohidrat(glukosa) dan difermentasikan oleh yeast.
Optik aktif terjadi pada C1 yang merupakan konfigurasi natural dari Lefedrin.

14

Kemudian katalisis hidrogenasi dengan bantuan metilamin, platinum dan

H2, sehingga terbentuk L-efedrin secara langsung dan terbentuk
konfigurasi asymmetric pada C2.

2. Sintesis efedrin oleh Manske, Johnson dan Skita (tahun 1929)

Sintesis ini menggunakan derivat asam propionat pada alkilasi Friedel-Crafts
dengan rantai samping mengandung 3 atom karbon.

Proses sintesis dimulai dengan mereaksikan fenil dengan propionil klorida.

Dengan

bantuan

Aluminium

klorida

akan

terbentuk

senyawa

propiophenone.

Propiophenone diubah oleh isoamil nitrit (isonitroso keton), kemudian

dihidrolisis.

Selanjutnya efedrin diperoleh dengan hidrogenasi katalitik dengan adanya

metilamin dan katalis platinum serta H2

15

3. Sintesis efedrin oleh Nagai dan Kanao (tahun 1929)

Melaporkan sintesis efedriin dari benzaldehid dan nitro etana, dapat dilihat
pada reaksi berikut :

2.6.3

Mekanisme kerja
Efedrin sebagai obat adrenergik dapat bekerja ganda dengan cara

melepaskan simpanan norepinefrin dari ujung saraf, dan mampu bekerja

memacu secara langsung di reseptor dan .
Efedrin bermanfaat sebagai dekongestan nasal dengan mekanisme
kerja agonis dapat digunakan sebagai dekongestan nasal pada penderita
rhinitis alergika atau rhinitis vasomotor, dan pada penderita infeksi saluran
nafas atas dengan rhinitis akut. Obat-obat ini menyebabkan vasokontriksi
dalam mukosa hidung melalui reseptor 1, sehingga mengurangi volume
mukosa dan dengan demikian mengurangi penyumbatan hidung. Reseptor 2
terdapat pada arteriol yang membawa suplai makanan bagi mukosa hidung.
Vasokontriksi arteriol ini oleh 2 agonis dapat menyebabkan kerusakan
struktural pada mukosa tersebut. Pengobatan dengan dekongestan nasal sering
kali menimbulkan hilangnya efektivitas pada pemberian kronik. Serta rebound
16

hyperemia dan memburuknya gejala bila obat dihentikan. Mekanismenya

belum jelas tetapi mungkin melibatkan desensitisasi reseptor dan kerusakan
mukosa 1 agonis yang selektif lebih kecil kemungkinannya untuk
menimbulkan

2.6.4

kerusakan

mukosa.

Dosis Pemberian Obat

Jika digunakan secara oral sebagai bronkodilator ( dalam kombinasi tetap

dengan ekspektoran) atau sebagai dekongestan, nasal, dosis lazim dewasa 2550 mg setiap 3-4 jam jika diperlukan. Dalam pengobatan sendiri sebagai
bronkodilator ( dalam kombinasi tetap dengan ekspektoran) untuk dewasa dan
anak > 12 tahun, dosis lazim adalah 12,5-20 mg setiap 4 jam, tidak lebih dari
150 mg dalam 24 jam. Untuk pemakaian oral sebagai bronkodilator untuk
anak > 2 tahun, efedrin diberikan pada dosis 2-3 mg/kg atau 100 mg/m2 setiap
hari dalam 4-6 dosis terbagi ( misalnya 0,3- 0,5 mg/kg setiap 4 jam).
Sebagai alternatifnya, untuk penggunaannya sebagai bronkodilator pada anak
6-12 tahun, Dosis oral 6,25 - 12,5 mg setiap 4 jam, tidak lebih dari 75 mg
dalam 24 jam. Pemakaian efedrin pada anak < 12 tahun harus dibawah
pengawasan dokter. Penggunaan efedrin secara parenteral untuk mengurangi
bronkospasma, akut, parah, dosis efektif yang paling rendah ( biasanya 12,5 25 mg). Dosis selanjutnya disesuaikan dengan respon pasien. Dosis lazim
dewasa untuk pemberian IM adalah : 25 -50 mg ( range 10- 50 mg). Jika
masih dibutuhkan, pemberian dosis kedua sebesar 50 mg IM atau dosis 25 mg
IV. Untuk pemberian IV injeksi langsung, dosis 5 -25mg dapat diberikan
secara perlahan.
Jika diperlukan, untuk mendapat dosis respon yang diinginkan, dosis
tambahan IV yang diperlukan dapat diberikan dalam waktu 5 - 10 menit.
Dosis dewasa parenteral tidak melebihi150 mg dalam 24 jam. Anak-anak
dapat
Menerima 2-3 mg/kg atau 67-100 mg/m2 secara subkutan, IM atau IV
setiaphari dalam 4 -6 dosis terbagi. (MIMS,2007)

17

2.6.5 Farmakologi (Farmakodinamik dan Farmakokinetik Efedrin)

Absorpsi :Bioavailabilitas, secara cepat dan sempurna diserap setelah
diminum, IM atau pemberian melalui injeksi. Bronchodilatasi terjadi dalam
waktu 15-60 menit setelah pemberian oral obat dan nampak tetap ada selama
2-4 jam. Lamanya pressor dan reaksi jantung tehadap ephedrin adalah 1 jam
setelah aturan 10-25 mg atau IM atau pemberian injeksi 25-50 mg dan sampai
4 jam setelah obat 15-50 mg diminum.
Onset : Oral administrasi (bronkodilatasi terjadi dalam 15-60 menit),
pemberian IV (Efek Farmakologis terjadi hampir seketika setelah penggunaan,
Administrasi IM (Efek Farmakologis terjadi dalam 10-20 menit).
Durasi : Oral (Bronkodilatasi berlangsung selama 2-4 jam; respon
pressor dan jantung bertahan sampai 4 jam, Pemberian Parenteral (Pressor dan

tanggapan jantung bertahan selama 1 jam.

Distribusi : ephedrin memasuki plasenta dan menyebar ke air susu.
Eliminasi : jumlah kecil dimetabolisme lambat dalam hati oleh oxidative
deamination, demethylation, aromatic hydroxylation dan konjugasi. Ephedrin
dan metabolitnya disekresi dalam urin. tingkat eksresi urin dari obat dan

metabolitnya tergantung pada pH urin. (MIMS, 2007)

Half Time / Waktu Paruh Efedrin :Sekitar 3 jam bila urin di asamkan
sampai pH 5 ; sekitar 6 jam bila pH urin sekitar 6,3.
2.6.6

Stabilitas Penyimpan
Lindungi dari cahaya (AHFS, 2005)

2.6.7

Kontra Indikasi
Penggunaan bersamaan atau baru akan menggunakan (yaitu, dalam w
aktu 2 minggu) terapidengan inhibitor MAO,
Anestesi umum dengan siklopropana atau halothane.
Secara Umum seharusnya tidak digunakan jika kontraindikasi dengan
obat vasopressor(misalnya, pada pasien dengan tirotoksikosis atau diab
etes mellitus,

ketika ibu BP>

130/80

mm

Hg, pada pasien dengan hipertensi atau gangguan kardiovaskular lainn

ya)
Pasien yang hipersensitivitas terhadap efedrin atau obat simpatomime
tik
18

2.6.8

Efek Samping

Kardiovaskular : Aritmia, nyeri dada, depresi pada tekanan darah, hipertensi,

palpitasi, takikardia, pucat yang tidak biasa. SSP : agitasi, kecemasan, efek
menstimulasi SSP, pening, eksitasi ketakutan, hiperaktivitas, insomnia,
irritabilitas, gugup, tidak bisa istirahat. Gastrointestinal : anoreksia, gangguan
lambung, mual, muntah, xerostamia. Neuromaskular dan skletal: tremor,
lemah. Pernapasan : dyspnea. (AHFS, 2005)
2.6.9

Interaksi Obat

Meningkatkan efektoksisitas : Meningkatkan toksisitas pada jantung dengan

agen simpatomimetik, teofilin glikosida jantung, atau anastesi umum.
Meningkatkan tekanan darah jika digunakan bersamaan dengan atropin atau
penghambat MAO. Menurunkan efek pemblok dan adrenergik
menurunkan efek vasopresor ephedrin. (AHFS,2005)

19

Obat
-Adrenergic blocker
-adrenergik blocker
Anestesi, umum
(siklopropana atau
hidrokarbon terhalogenasi)
Atropin

Glikosida Jantung
Diuretik
Guanethidine

Metildopa
MAOI

Oxitosin/ Oxytocics
Reserpin
Obat Simtomimetik

Interaksi
respon vasopressor untuk
efedrin menurun
Antagonisme terhadap efek
efedrin pada jantung dan
bronchodilator
Peningkatan
cardiosensitivitas dari
efedrin
Menghambat reflek
bradikardi dari efedrin dan
meningkatkan penekanan
respon dari efedrin
Meningkatkan
kardiosensitivitas terhadap
efedrin.
Penurunan respon arteri
Guanitidin menghasilkan
antagonis dari blockade
neuron, menghasilkan
kehilangan efek
antihipertensi atau
peningkatan tekanan darah
secara tiba- tiba
Respon penekanan dari
efedrin menurun
Efek penekanan dari efedrin
meningkat, mungkin
menghasilkan krisis
hipertensi
Dapat menghasilkan
hipotensi parah
Respon penekanan efedrin
menurun
Efek aditif dan
meningkatkan toksisitas

Tabel 1. Interaksi Obat

20

Comentar

Kontraindikasi

Penggunaan secara hati-hati

Tingkatkan dosis guanetidin

jika dibutuhkan.

Hindari penggunaan efedrin

atau tunggu 2 minggu
setelah penghentian MAOI

Hindari penggunaan
bersamaan

2.6.10 Pengaruh

Pengaruh Anak

Tidak ada data

Pengaruh Hasil Lab
Menyebabkan amfetamin - positif palsu pada pemeriksaan dengan

metode EMIT.
Pengaruh Kehamilan

Faktor risiko C
Pengaruh Menyusui
ephedrin didistribusikan pada susu.

2.6.11 Parameter Monitoring

Pada pemberian larutan injeksi : monitor tekanan darah dan denyut nadi.
2.6.12 Bentuk Sediaan Di Pasaran
kapsul : 25mg injeksi : 50 mg/mL l
2.6.13 Peringatan
penurunan volume darah harus dikoreksi sebelum memulai pengobatan
dengan ephedrin, digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan mengalami
gejala

vasomotor

tidak

stabil;

diabetes,

hiperthyroidisme,

prostatic

hyperplasia, riwayat serangan jantung atau agen sympathomimetik lainnya.

Juga digunakan hati-hati pada usia lanjut dan pasien-pasien yang mengalami
gangguan kardiovaskular seperti penyakit arteri koroner, aritmia, dan
hipertensi. Ephedrin
bisa menyebabkan hipertensi. (DIH,2007)
2.6.14 Mekanisme Aksi
Melepaskan simpanan jaringan epinepherin sehingga menghasilkan
adrenergic; kerja lebih lama dan kurang manjur daripada epinephrine.
(Martindale, 2007)

2.7

Zat Eksipien

21

2.7.1

Natrium Fosfat Monobasic / Sodium Phosphate Monobasic

(MerkPT. Cahaya Mustika Scientific Indonesia)
Natrium Fosfat Monobasic yang di tambahkan pada sediaan obat tetes

hidung berguna sebagai larutan pendapar. Rentang ph yang di milikinya

adalah 4,1 -4,5. Larut dalam air dan etanol 95%. Di gunakan dalam pelarut air
anhydrous sebagai buffer kurang dari 2,0%. Dalam sediaan penggunaan
natrium Fosfat Monobasic adalah 0,868%. Na Fosfat Monobasic merupakan
bahan kimia yang stabil dan bisa di sterilisasi dengan autoclave. Tidak bisa
bercampur dengan alkalin dan karbonat. (HOPE, 1994)

2.7.2

Natrium Fosfat Di basic / Sodium Phosphate Dibasic

(MerkPT. Cahaya Mustika Scientific Indonesia)
Natrium Fosfat Di basic yang di tambahkan pada sediaan obat tetes

hidung berguna sebagai larutan pendapar. Ph yang di milikinya 9,1. Larut

dalam air dan etanol 95%. Di gunakan sebagai buffer kurang dari 0,2%.
Dalam sediaan penggunaan Na Fosfat Di basic adalah 0,070%.

Bersifat

hydroscopic dan stabil pada sterilisasi autoclave. Tidak bercampur dengan

alkaloid, antipyrine, chloral hydrat. (HOPE, 1994)

2.7.3

Natrium EDTA
(MerkPT. Cahaya Mustika Scientific Indonesia)
EDTA merupakan suatu asam aminopolikarboksilat dan tidak

berwarna, zat padat yang larut dalam air. Basa konjugatnya dinamakan
Etilenadiaminatetraasetat. Sodium EDTA merupakan serbuk kristal berwarna
putih yang memiliki ph 11,3 dalam 1% pelarut air. Memiliki titik leleh
>300OC. Larut di dalam air. Konsentrasi yang biasa di gunakan dalam sediaan
farmasi antara 0,01-0,1% w/v. Di gunakan sebagai pengkelat dan
meningkatkan kerja benzalkonium klorida. Dalam sediaan obat tetes hidung
ini konsentrasi yang di gunakan 0,1 %. (HOPE, 1994)

22

2.7.4

Benzalkonium Chlorida
(MerkPT. Cahaya Mustika Scientific Indonesia)
Benzalkonium chlorida merupakan komponen ammonium quaterner

yang digunakan dalam pembuatan obat sebagai antimikroba atau bahan

pengawet, hampir sama dengan kerja surfaktan kation. Untuk penggunaan
pada sediaan nassal atau obat tetes hidung konsentrasi yang digunakan 0,0020,02% Memiliki ph 5-8 dalam 10% pelarut air. Konsentrasi yang di gunakan
dalam sediaan adalah 0,02%. Benzalkonium bersifat hygroscopic dan tidak
bercampur dengan aluminium, surfaktan anionik, sitrat, hidrogen peroksida,
lanolin, kaolin, tartrat, protein dan salisilat. (HOPE, 1994)

2.7.5

Natrium Chlorida
(PT. Brataco)
Natrium klorida digunakan sebagai zat pengisotonis. Berbentuk serbuk

kristal berwarna putih. Konsentrasi yang di gunakan dalam sediaan Obat tetes
steril termasuk salah satunya obbat tetes hidung adalah kurang dari 0.9%.
Dalam sediaan menggunakan konsentrasi 0,032%. (HOPE, 1994)
2.7.6

CMC NA
(PT. Brataco)
CMC NA di gunakan dalam sediaan oral dan topikal. Dalam sediaan

larutan steril untuk topikal konsentrasi yang di gunakan berkisar antara 0,050,75%. Konsentrasi yang di gunakan dalam pembuatan obat tetes hidung
adalah 0,5%. CMC NA di gunakan sebagai peningkat viskositas suatu sediaan,
sehingga kontak dengan permukaan lebih lama. (HOPE, 1994)

2.8 Analisi kualitatif dan kuantitatif kadar efedrin

23

Salah satu analisa kualitatif untuk efedrin dan derivatnya adalah reaksi Chenkao. Reaksi ini adalah reaksi dengan CuSO4 dan NaOH menghasilkan warna ungu.
Jika dikocok dengan dengan eter, maka

akan terbentuk dua lapisan

berwarna.

Lapisan eter akan berwarna ungu dan lapisan air akan berwarna biru. Reaksi ini
adalah reaksi pembentukan kompleks antara Cu dengan turunan fenilalkilamin yang
mempunyai gugus amino dan gugus hidroksi. Selain menggunakan eter dapat juga
digunakan n-butanol yang akan menghasilka n warna ungu pada lapisan n-butanol
dan warna biru pada lapisan air (Roth, et al., 1991).
Pseudoefedrin HCl dapat ditetapkan kadarnya dengan beberapa cara yaitu
spektrofotometri ultraviolet pada panjang gelombang 257 nm (A 1%, 1 cm dalam
larutan asam = 11,9a), kromatografi gas, dan dengan kromatografi cair kinerja tinggi
(Moffat, 2007). Dapat juga ditetapkan kadarnya secara titrasi bebas air

karena

mempunyai atom N yang bersifat basa (Cairns, 2008).

Penyerapan sinar ultraviolet dan tampak oleh suatu molekul organik akan
menghasilkan transisi diantara tingkat energi elektronik pada molekul tersebut, dan
karenanya sering dinamakan spektrometri elektronik. Transisi tersebut pada umumnya
antara orbital ikatan atau orbital pasangan elektron bebas ke orbital anti ikatan
(Supratman, 2010).
Semua molekul dapat mengabsorbsi radiasi dalam daerah UV-tampak karena
mengandung elektron, yang dapat dieksitasikan ke tingkat energi yang lebih tinggi.
Panjang gelombang dimana absorbsi itu terjadi, bergantung pada berapa kuat elektron
itu terikat dalam molekul. Panjang gelombang senyawa yang dapat di deteksi oleh
spektrofotometri UV-VIS yaitu sekitar 200-700 nm (Underwood,2002).
Kromofor adalah suatu gugus kovalen tak jenuh yang bertanggung jawab
terhadap absorpsi elektronik (gugus fungsi yang menyerap radiasi pada daerah
ultraviolet). Struktur kromofor memiliki ikatan rangkap terkonjugasi. Efedrin
mempunyai kromofor cincin benzen yang sederhana dan mempunyai spektrum
dengan pita simetri terlarangyang lemah pada kurang lebih 260nm.
2.9 Aspek-aspek CPOB yang Terkait Proses Produksi
CPOB merupakan suatu konsep dalam industri farmasi mengenai prosedur atau
langkah-langkah yang dilakukan dalam suatu industri farmasi untuk menjamin mutu obat
jadi, yang diproduksi dengan menerapkan Good Manufacturing Practices dalam
seluruh aspek dan rangkaian kegiatan produksi sehingga obat yang dihasilkan senantiasa

24

memenuhi persyaratan mutu yang ditentukan sesuai dengan tujuan penggunaannya. CPOB
bertujuan untuk menjamin obat dibuat secara konsisten memenuhi persyaratan yang
ditetapkan dan sesuai dengan tujuan penggunaannya. CPOB mencakup seluruh aspek
produksi dan pengendalian mutu.
Proses produksi meliputi semua kegiatan pembuatan mulai dari penerimaan bahan
awal , pengelolaan sampai dengan pencetakan tablet hingga menghasilkan produk jadi.
Proses produksi dilaksanakan dengan mengikuti instruksi pelaksanaan Standard Operating
Procedure (SOP) untuk menghasilkan obat jadi yang memenuhi spesifikasi yang
ditetapkan. Untuk memastikan suatu proses produksi selalu memenuhi syarat yang
ditetapkan, dibutuhkan personalia yang terkualifikasi serta bangunan, fasilitas dan
peralatan produksi yang sesuai dengan yang dipersyaratkan.
Perencanaan dan Pengadaan Bahan Awal
Pengadaan bahan awal harus dari pemasok yang telah disetujui dan memenuhi spesifikasi
yang relevan. Semua penerimaan, pengeluaran dan jumlah bahan tersisa harus selalu
dicatat. Catatan berisi keterangan mengenai pasokan, nomor bets/lot, tanggal penerimaan,
tanggal pelulusan, dan tanggal kadaluarsa. Perencanaan dan pengadaan bahan awal
disesuaikan dengan banyaknya produk yang akan diproduksi sesuai dengan formula.
Penerimaan
Bahan awal meliputi bahan baku ataupun bahan kemas diterima dari vendor yang
kemudian bahan awal tersebut dikarantina terlebih dahulu. Sebelum diluluskan terhadap
bahan awal tersebut dilakukan serangkaian pengujian kadar, identifikasi kebenaran bahan,
dan diperksan kesesuaiannya dengan Sertifikat analisis (CoA). Untuk bahan pengemas
biasanya di cek bahan pengemas tersebut bersifat inert atau tidak serta ketahanannya tahan
terhadap proses pengemasan. Penerimaan bahan awal dilakukan oleh bagian gudang dan
disimpan dalam gudang sesuai kriteria penyimpanan masing-masing bahan.
1

Manajemen Mutu
Industri farmasi harus membuat obat sedemikian rupa agar sesuai dengan tujuan
penggunaannya, memenuhi persyaratan yang tercantum dalam dokumen izin edar
(registrasi) dan tidak menimbulkan resiko yang membahayakan penggunanya. Manajemen
bertanggungjawab untuk mencapai tujuan ini melalui suatu kebijakan mutu, yang
memerlukan partisipasi dan komitmen dari semua jajaran di semua departemen di dalam
perusahaan, para pemasok dan para distributor.
Agar mencapai tujuan mutu secara konsisten dan dapat diandalkan, diperlukan manajemen
25

mutu yang didesain secara menyeluruh dan diterapkan secara benar. Untuk itu, diterapkan
aspek manajemen mutu dengan konsep dasar pemastian mutu, CPOB, dan pengawasan
2

mutu.
Bangunan dan Fasilitas
Bangunan dan fasilitas untuk produksi sediaan tetes mata harus memperhatikan
sterilitasnya. Untuk itu berdasarkan CPOB Tahun 2012, terdapat persyaratan standar
lingkungan produksi steril yaitu :
a. White area
Area ini disebut juga area kelas C, B dan A (dibawah LAF). Ruangan yang masuk dalam
area ini adalah ruangan yang digunakan untuk penimbangan bahan baku produksi steril,
ruang mixing untuk produksi steril, background ruang filling, laboratorium mikrobiologi
(ruang uji sterilitas). Setiap karyawan yang akan memasuki area ini wajib mengenakan
pakaian antistatik (pakaian dan sepatu yang tidak melepas partikel). Antara grey area dan
white area dipisahkan oleh ruang ganti pakaian white dan airlock.
Airlock berfungsi sebagai ruang penyangga antara 2 ruang dengan kelas kebersihan yang
berbeda untuk mencegah terjadinya kontaminasi dari ruangan dengan kelas kebersihan
lebih rendah ke ruang dengan kelas kebersihan lebih tinggi. Berdasarkan CPOB, ruang
diklasifikasikan menjadi kelas A, B, C, D dan E, dimana setiap kelas memiliki persyaratan
jumlah partikel, jumlah mikroba, tekanan, kelembaban udara dan air change rate.
b. Grey area
Area ini disebut juga area kelas D, ruangan ataupun area yang masuk dalam kelas ini
adalah ruang produksi produk non steril, ruang pengemasan primer, ruang timbang,
laboratorium mikrobiologi (ruang preparasi, ruang uji potensi dan inkubasi), ruang
sampling di gudang.
Setiap karyawan yang masuk ke area ini wajib mengenakan gowning (pakaian dan sepatu
grey). Antara black area dan grey area dibatasi ruang ganti pakaian grey dan airlock.
c. Black area
Area ini disebut juga area kelas E. Ruangan ataupun area yang termasuk dalam kelas ini
adalah koridor yang menghubungkan ruang ganti dengan area produksi, area staging bahan
kemas dan ruang kemas sekunder. Setiap karyawan wajib mengenakan sepatu dan pakaian
black area (dengan penutup kepala).
Tabel 2.9 Batas Mikroba yang Disarankan untuk Pemantauan Area Bersih Selama Kegiatan
Berlangsung
Grade

Recommended limits for microbial contamination

26

Sampel udara
(cfu/m3)

Cawan
papar
(diam. 90
mm) cfu/4
hours

Cawan
kontak
(diam, 55
mm)
cfu/plate

Sarung tangan
5 jari
cfu/gloves

<1

<1

<1

<1

10

100

50

25

200

100

50

Personalia
Salah satu faktor yang sangat menentukan keberhasilan atau kegagalan dalam proses
pembuatan produk steril, terutama dengan tehnik pembuatan secara ASEPTIS adalah
faktor personalia. Berikut adalah beberapa persyaratan CPOB yang terkait dengan

personalia yang bekerja di ruang steril :

Personil yang bekerja di area bersih dan steril dipilih secara seksama untuk memastikan
bahwa mereka dapat diandalkan untuk bekerja dengan penuh disiplin dan tidak mengidap
suatu penyakit atau dalam kondisi kesehatan yang dapat menimbulkan bahaya pencemaran

mikrobiologis terhadap produk.

Hanya personil dalam jumlah terbatas yang diperlukan boleh berada di area bersih; hal ini
penting khususnya pada proses aseptik. Inspeksi dan pengawasan dilaksanakan sedapat

mungkin dari luar area bersih.

Standar higiene perorangan dan kebersihan yang tinggi adalah esensial. Personil yang
terlibat dalam pembuatan produk steril diinstruksikan untuk melaporkan semua kondisi

kesehatan yang dapat menyebabkan penyebaran cemaran

Pakaian rumah dan pakaian kerja regular tidak boleh dibawa masuk ke dalam kamar ganti
pakaian yang berhubungan dengan ruang ber-Kelas B dan C. Untuk tiap personil yang
bekerja di Kelas A/B, pakaian kerja steril (disterilkan atau disanitasi dengan memadai)

harus disediakan untuk tiap sesi kerja.

Sarung tangan secara rutin didisinfeksi selama bekerja. Masker dan sarung tangan

hendaklah diganti paling sedikit pada tiap sesi kerja.

fPersonil yang memasuki area bersih atau area steril harus mengganti dan mengenakan
pakaian khusus yang juga mencakup penutup kepala dan kaki. Pakaian ini tidak boleh
melepaskan serat atau bahan partikulat dan hendaklah mampu menahan partikel yang
4

dilepaskan oleh tubuh.

Peralatan
Seluruh peralatan utama dan kritis yang digunakan harus dikualifikasi terlebih dahulu
meliputi kualifikasi instalasi (IQ), kualifikasi operasional (OQ), dan kualifikasi kinerja
27

(PQ). Peralatan selalu dibersihkan secara teratur sesuai prosedur pembersihan alat yang
dirinci dalam prosedur tetap. Semua peralatan memiliki dokumen kualifikasi, prosedur
tetap untuk operasional, pembersihan dan pemeliharaan, serta log book untuk kalibrasi dan
pemakaian alat. Peralatan yang digunakan untuk menimbang, mengukur, menguji, dan
mencatat selalu diperiksa ketelitiannya secara teratur dan dikalibrasi berdasarkan jadwal
dan prosedur tetap kalibrasi. Tiap peralatan yang digunakan selalu dilengkapi catatan yang
menerangkan pemeliharaan, penggunaan, kalibrasi, dan perbaikan dalam satu kesatuan
pencatatan. Peralatan yang menggunakan software atau sistem yang diaksess password
harus dalam keadaan terkunci ketika meninggalkan alat atau komputer. Setiap peralatan
yang akan digunakan untuk pengujian harus dipastikan bahwa jadwal kalibrasi peralatan
tersebut masih berlaku, sehingga hasil yang diperoleh dari pengujian menggunakan
peralatan tersebut dapat dipertanggungjawabkan dan menunjukkan hasil yang sebenarnya.
Untuk peralatan yang digunakan untuk proses produksi obat, sebelum digunakan harus
dipastikan terlebih dahulu bahwa alat tersebut telah dibersihkan sebelumnya dan telah
ditempeli label BERSIH. Hal ini bertujuan untuk menghindari kontaminasi produk oleh
produk yang dibuat sebelumnya. Untuk peralatan produksi juga terdapat prosedur validasi
pembersihan peralatan yang bertujuan untuk memastikan dan membuktikan bahwa
prosedur untuk pembersihan yang dilakukan sesuai dengan protap yang telah ditetapkan
dapat menghilangkan residu bahan aktif dan deterjen serta mengurangi jumlah cemaran
mikroba sesuai dengan persyaratan yang telah ditetapkan.
Suatu industri farmasi bertanggung jawab menyediakan personil yang sehat, terkualifikasi
dan dalam jumlah yang memadai agar proses produksi dapat berjalan dengan baik.
Pemeriksaan kesehatan personil dilakukan pada saat perekrutan, sehingga dapat dipastikan
bahwa semua calon karyawan (mulai dari petugas kebersihan, pemasangan dan perawatan
peralatan, personil produksi dan pengawasan hingga personil tingkat manajerial) memiliki
kesehatan fisik dan mental yang baik sehingga tidak akan berdampak pada mutu produk
yang dibuat.
Personel yang diperlukan dalam area steril terbatas. Pelatihan personal sangat ditekankan
untuk semua personel yang bekerja dalam area steril tersebut. Standar higiene perorangan
dan kebersihan yang tinggi adalah esensial. Personil yang terlibat dalam pembuatan
produk steril hendaklah diinstruksikan untuk melaporkan semua kondisi kesehatan yang
dapat menyebabkan penyebaran cemaran yang tidak normal jumlah dan jenisnya. Personel
mengenakan pakaian, masker, penutup kepala, dan sepatu yang benar dan memastikan
dapat menjamin kondisi sterilnya.
28

Personel harus mampu mensterilisasi dan mengoperasikan peralatan produksi. Pakaian

kerja yang digunakan pada kelas A yaitu : Penutup kepala hendaklah menutup seluruh
rambut serta jika relevan janggut dan kumis, penutup kepala hendaklah diselipkan ke
dalam leher baju, penutup muka hendaklah dipakai untuk mencegah penyebaran percikan.
Model terusan atau model celana-baju, yang bagian pergelangan tangannya dapat diikat
dan memiliki leher tinggi, hendaklah dikenakan. Hendaklah dipakai sarung tangan plastik
atau karet steril yang bebas serbuk dan penutup kaki steril atau didisinfeksi. Ujung celana
hendaklah diselipkan ke dalam penutup kaki dan ujung lengan baju diselipkan ke dalam
sarung tangan. Pakaian pelindung ini hendaklah tidak melepaskan serat atau bahan
partikulat dan mampu menahan partikel yang dilepaskan dari tubuh.

Gambar 2. Pakaian kerja pada kelas A/B

Pakaian kerja steril reguler termasuk sarung tangan untuk Kelas B dan C hendaklah selalu diganti
tiap kali karyawan memasuki / memasuki kembali ruang berkelas tersebut.

Sanitasi dan Higiene

Ruang lingkup sanitasi dan higiene menurut CPOB meliputi personal, bangunan, fasilitas,
peralatan dan setiap aspek yang mungkin dapat menjadi sumber pencemaran produk.
Selain itu juga perlu dilakukan validasi terhadap prosedur pembersihan dan sanitasi. Mutu
29

produk harus dijaga agar terbebas dari kontaminasi akibat pengaruh lingkungan maupun
karyawan. Oleh karena itu, penerapan sanitasi dan higiene karyawan mutlak diperlukan
6

dalam proses pembuatan obat.

Produksi
Mutu obat yang dihasilkan tidak hanya ditentukan pada hasil akhir analisa obat tetapi juga
ditentukan sejak kedatangan material serta awal proses produksi dimulai. Untuk menjamin
kualitas obat yang dihasilkan dilakukan pengawasan baik terhadap bahan awal, bahan
pengemas, produk ruahan maupun produk jadi. Selain persyaratan terhadap bahan dan
produk obat juga ada persyaratan yang diperuntukkan bagi karyawan yang bertugas di area
produksi, seperti menggunakan pakaian khusus yang meminimalkan terjadinya
kontaminasi dari tubuh karyawan ke dalam area produksi. Semua bahan awal yang
digunakan dalam kegiatan produksi, telah dinyatakan lulus oleh unit QC.
Sebelum proses pengolahan dilaksanakan, dilakukan check list terhadap suhu, kelembaban
dan tekanan udara dan semua hasil pemeriksaan tersebut dicatat. Semua peralatan yang
digunakan dalam proses produksi harus diperiksa sebelum digunakan. Semua peralatan
dan ruangan diberi identitas yang jelas sehingga tidak menimbulkan salah identifikasi.
Selama proses produksi maupun pengemasan, selalu dilakukan In Process Control (IPC)
sebagai suatu bentuk pengawasan mutu produk. IPC dilaksanakan melalui kerjasama
antara Departemen Produksi dan Unit QC. Selama proses IPC, dilakukan evaluasi
parameter-parameter kritis sesuai dengan ketentuan sediaan yang diproduksi. Sampling
dilakukan oleh Departemen Produksi, sedangkan pemeriksaannya dilakukan bersamasama oleh Departemen Produksi dan QC.
Proses pengemasan dilakukan di dua tempat, yaitu pengemasan primer dilakukan di white
area, sedangkan pengemasan sekunder dilakukan di grey area.

Pengawasan Mutu
Sebagai salah satu bagian penting dari CPOB, pengawasan mutu merupakan bagian yang
harus dapat memastikan bahwa setiap produk obat yang dibuat mulai dari bahan baku,
bahan kemasan, hingga produk jadi telah memenuhi persyaratan mutu. Keterlibatan dan
komitmen semua pihak yang berkepentingan pada semua tahap merupakan keharusan
untuk mencapai sasaran mutu mulai dari awal pembuatan sampai kepada distribusi produk
jadi. Terdapat dua departemen yang paling bertanggung jawab terhadap mutu produk atau
mutu secara keseluruhan, yaitu: Departemen Quality Assurance (QA) dan Departemen
Quality Control (QC).
QA bertanggungjawab dalam pemberian jaminan bahwa obat yang dibuat dan dipasarkan
telah memenuhi persyaratan CPOB dan standar yang ditetapkan. Mutu produk tidak hanya
diperoleh dari serangkaian pengujian yang dilakukan terhadap produk akhir tetapi mutu
30

harus dibentuk ke dalam produk sejak awal. Oleh karena itu, QA selalu mengontrol setiap
langkah dalam proses produksi, melakukan analisa bila terjadi kegagalan, serta melakukan
audit terhadap supplier dan semua aspek yang mempengaruhi mutu produk.
Sedangkan aktivitas QC meliputi pemeriksaan raw material, baik bahan aktif (active
pharmaceutical ingredient) maupun eksipien, pemeriksaan packaging material (secondary
dan primary), pemeriksaan produk ruahan dan obat jadi serta penanganan dan
8

penyimpanan contoh pertinggal.

Dokumentasi
Salah satu hal yang sangat esensial dalam pengoperasian suatu perusahaan farmasi agar
dapat memenuhi persyaratan CPOB adalah dokumentasi. Dokumen pembuatan obat yang
meliputi spesifikasi, prosedur, metode dan instruksi, perencanaan, pelaksanaan,
pengendalian serta evaluasi seluruh rangkaian kegiatan pembuatan obat merupakan bagian
dari sistem informasi manajemen. Sistem dokumentasi yang dirancang atau digunakan
hendaknya mengutamakan tujuannya yaitu menentukan, memantau atau mencatat mutu
dari seluruh aspek produksi dan pengendalian mutu.
Dokumentasi sangat penting untuk memastikan bahwa setiap petugas mendapat instruksi
secara rinci dan jelas mengenai bidang tugas yang harus dilaksanakan sehingga
memperkecil risiko kekeliruan. Dengan sistem dokumentasi yang rapi memungkinkan
dilakukannya penelusuran apabila terjadi kesalahan atau keluhan terhadap produk
dikemudian hari. Dokumentasi dirancang dan digunakan untuk menentukan, memantau
dan mencatat mutu dari seluruh aspek produksi dan pengendalian mutu.

9 Validasi
a Rencana Induk Validasi
b Kualifikasi
Kualifikasi dilakukan untuk alat-alat yang berkaitan selama proses produksi. Diantaranya :
1 Sistem pengolahan air Purified Water
2 HVAC
3 Udara bertekanan
4 Listrik darurat
5 Mesin pencampuran
6 Mesin pengisi
7 Mesin Label
c Validasi Metode Analisis
d Validasi Proses
Validasi proses menggunakan metode validasi prospektif. Bets hasil validasi prospektif
minimal 3 bets berturut-turut hanya dapat diluluskan untuk dijual berdasarkan hasil
serangkaian uji pengawasan mutu intensif, pengkajian kondisi pembuatan, hasil uji
stabilitas, dan persetujuan dari bagian pemastian mutu.
e Validasi Pembersihan
Validasi prosedur pembersihan dilakukan untuk setiap peralatan / mesin yang kontak
31

langsung dengan produk (zat aktif). Kajian risiko dilakukan untuk mengkaji apakah suatu
prosedur pembersihan, setelah dipakai untuk membuat semua produk yang menggunakan
alat yang sama perlu divalidasi.
2.10 Desain IPC (In Process Control)
1
a

In Process Control (IPC)

Uji Kejernihan dan Warna (Goeswin, 2012)
Tujuan : memastikan bahwa setiap larutan obat suntik jernih dan bebas pengotor.
Prinsip : wadah-wadah kemasan akhir diperiksa satu persatu dengan menyinari wadah dari
samping dengan latar belakang hitam untuk menyelidiki pengotor berwarna putih dan latar

belakang putih untuk menyelidiki pengotor berwarna.

b Pemeriksaan pH (FI IV, 1995)
Alat
: pH meter.
Tujuan : mengetahui pH sediaan sesuai dengan persyaratan yang telah ditentukan.
Prinsip : pengukuran pH cairan uji menggunakan pH meter yang telah dikalibrasi. Hasil
c

memenuhi syarat apabila ekuivalen dengan pH cairan mata yaitu 7,4.

Pemeriksaan Bahan Partikulat (FI IV, 1995)
Tujuan : memastikan larutan tetes mata, termasuk larutan yang dikonstitusi dari zat padat
steril untuk penggunaan ophtalmic, bebas dari partikel yang dapat diamati pada
pemeriksaan secara visual.
Prinsip :Sejumlah tertentu sediaan uji difiltrasi menggunakan membran, lalu membran
tersebut diamati di bawah mikroskop dengan perbesaran 100x. Jumlah partikel dengan

a
1
2
3

4
b

dimensi linier efektif 10 m atau lebih dan sama atau lebih besar dari 25 m dihitung.
2. Pengawasan Mutu Obat Jadi
Evaluasi Fisik (FI IV, 1995)
Pemeriksaan Bahan Partikulat
Mengacu pada IPC.
Pemeriksaan pH
Mengacu pada IPC.
Keseragaman Kandungan
Tujuan
: menjamin keseragaman kandungan zat aktif.
Prinsip : menetapkan kadar 10 satuan sediaan satu per satu sesuai
penetapan kadar.
Evaluasi Kejernihan
Mengacu pada IPC.
Evaluasi Biologi (FI IV, 1995)
1) Uji Sterilitas
Tujuan

:menetapkan apakah bahan Farmakope yang harus steril memenuhi

persyaratan berkenaan dengan uji sterilitas yang tertera pada masing-masing monografi.
Prinsip

: menguji sterilitas suatu bahan dengan melihat ada tidaknya pertumbuhan

mikroba pada inkubasi bahan uji menggunakan cara inokulasi langsung atau filtrasi dalam
32

medium Tioglikonat cair dan Soybean Casein Digest prosedur uji dapat menggunakan
teknik inokulasi langsung ke dalam media pada 30-35oC selama tidak kurang dari 7 hari.
2)

Uji Endotoksin

Tujuan : untuk memperkirakan kadar endotoksin bakteri yang mungkin ada didalam atau
pada bahan uji.
Prinsip : pengujian dilakukan menggunakan Limulus Amebocyte Lysate (LAL), deteksi
dilakukan dengan metode turbidimetri atau kolorimetri, penetapan titik akhir reaksi
dilakukan dengan membandingkan langsung enceran dari zat uji dengan enceran
endotoksin baku, dan jumlah endotoksin dinyatakan dalam Unit Endotoksin (UE).
c

Evaluasi Kimia
Penetapan kadar dilakukan dengan menggunakan Kromatografi Cair Kinerja Tinggi
(KCKT).
Tujuan : mengindentifikasi masing-masing zat yang terkandung dalam sampel dan
menetapkan kadarnya dengan metode analitik.
Prinsip : pemisahan zat terlarut oleh suatu proses migrasi diferensial dinamis dalam sistem
yang terdiri dari 2 fase atau lebih, salah satu diantaranya bergerak secara
berkesinambungan dalam arah tertentu dan di dalamnya zat-zat itu menunjukkan
perbedaan mobilitas yang disebabkan adanya perbedaan dalam adsorpsi, partisi, kelarutan,
tekanan uap, ukuran molekul, atau kerapatan muatan ion.

33

Penimbangan
aktif
tambahan
Diagram alir bahan
uji desain
IPC dan
terdapat
pada Gambar 4.2

Pencampuran bahan aktif dan tambahan

Pemeriksaan pH
IPC
Pengamatan secara organoleptik
Penyaringan dengan membran 0,45 m

Pengisian ke dalam wadah

Uji Kejernihan

IPC

Pemeriksaan bahan partikulat

Sterilisasi akhir
Evaluasi sediaan :
Penetapan volume tetes mata
Uji bahan partikulat
Penetapan pH
Uji kejernihan
Uji kebocoran

IPC

Identifikasi bahan aktif

Penetapan kadar
Sterilisasi
34

Pengemasan sekunder

Endotoksin bakteri

2.11 Pemilihan Mesin Produksi

A Alat untuk proses produksi
1 Alat Timbang
Nama : Platform Scales "SONIC" T 10 Weighing Indicators
Gambar :

Gambar 4.2

Alat Timbang

Spesifikasi :
Sensitivitas :
Laminary
Sistem udara

Kapasitas : 150 kg
20 g
Air Flow
laminar hendaklah

dengan

kecepatan merata antara 0,36 0,54 m/detik

(nilai acuan)

pada posisi uji 15 30 cm di bawah filter

mengalirkan

udara

terminal. Kecepatan aliran udara di daerah kerja minimal 0,36 m/detik. Aliran udara searah
(unidirectional airflow / UDAF) dengan kecepatan yang lebih rendah dapat digunakan
pada isolator yang tertutup dan kotak bersarung tangan (Glove boxes). Untuk mencapai
kebersihan udara Kelas B, C dan D, perhitungan frekuensi pertukaran udara hendaklah
disesuaikan dengan ukuran ruangan, mesin yang digunakan dan jumlah personil yang
bekerja di dalam ruangan. Hendaklah dilakukan tes integritas / kebocoran pada filter
HEPA terpasang sesuai dengan ISO 14644-3 dengan interval waktu tiap 6 bulan, atau tidak
lebih dari 12 bulan. Tujuan pelaksanaan tes ini adalah untuk memastikan bahwa media
filter, bingkai dan semua segel (seal) pada filter yang terpasang bebas dari kebocoran.
Bahan aerosol yang dipilih untuk melakukan tes kebocoran hendaklah tidak mendukung
pertumbuhan mikroba, misal polyalphaolefine (PAO), dan terdiri dari partikel aerosol
dalam jumlah yang cukup besar (PPOP jilid 2, 2014).

35

Laminary Air Flow Crescendo Bench

3

Mesin pengisi (Filling Machine)

Mesin pengisi larutan dari rentang 0,001-250 mL hasilnya hingga 6.000 uph. Dosis akurasi
0,05%, sistemnya dapat mengkalibrasi ulang secara otomatis dimana pemeliharaannya
mudah dan cepat serta seuai dengan peraturan cGMP, US FDA, dan persyaratan khusus
dari industri farmasi. Peralatan yang digunakan terdiri dari mesin pengisi dengan valveless
rotary piston pumps untuk mengisis secara otomatis seperti botol, jarum suntik, dan vial
untuk produk larutan dan semi solid dalam daerah steril atau ruangan yang bersih. Sistem
dosis ini dilengkapi dengan 1 atau 2 silinder valveless volumetrik yang terbuat dari stainles
steel AISI-316L atau kemarik untuk menjamin kondisi maksimum aseptik. Semua
parameter dosis dapat disimpan dalam Pro-face PLC dan diambil dari HMI sampai 200
resep yang berbeda dapat dengan mudah dibuat dan diedit. Peralatan ini cocok untuk uji
klinis atau batch produksi media karena peralatan ini dirancang untuk bekerja secara
mandiri atau terintegrasi dalam pengisisan larutan di industri.

Gambar 3. SX-50 Volumetric Tabletop volumetric dosing piston

4

Mesin Pencampuran (Mixing)

Mixing adalah pencampuran partikel-partikel untuk membentuk atau mencapai
36

keseragaman. Proses mixing meliputi pembasahan fase solid oleh fase cair, dispersi
partikel atau deagglomeration menjadi fase yang continous. Pemanasan dan pendinginan
melalui konduksi langsung dapat digunakan dalam proses ini untuk memfasilitasi
terjadinya pencampuran (Niazi, 2004). Mesin pencampur, pengayak dan pengaduk
hendaklah dilengkapi dengan sistem pengendali debu, kecuali digunakan sistem tertutup.
Parameter operasional yang kritis (misal: waktu, kecepatan dan suhu) untuk tiap proses
pencampuran, pengadukan dan pengeringan hendaklah tercantum dalam dokumen
produksi induk, dan dipantau selama proses berlangsung serta dicatat dalam catatan bets.
Nama
: Super Mixer YC-SMGD 600
Gambar
:

Gambar 4.4 Mesin Pencampuran

Kapasitas total : 600 L

Kapasitas kerja : 420 L
Autoklaf (Sterilisasi Akhir)
Sterilisasi panas lembab adalah sterilisasi dengan menggunakan uap panas dibawah
tekanan berlangsung didalam autoklaf, umumnya dilakukan dalam uap jenuh dalam waktu
30 menit dengan suhu 115C - 116C (FI IV, 1995).

Gambar 4.5 Alat Autoklaf

B Alat untuk uji IPC dan sediaan

1 Alat pengukur pH

37

Gambar 4.6 Alat Pengukur pH

Alat Uji Partikulat

Gambar 4.7 Alat Uji Partikulat

2.12

Validasi Proses Produksi

Validasi proses produksi berlaku untuk pembuatan sediaan obat, yang mencakup

validasi proses baru (initial validation), validasi bila terjadi perubahan proses dan validasi
ulang. Pada umumnya validasi proses dilakukan sebelum produk dipasarkan (validasi
prospektif). Dalam keadaan tertentu, jika hal di atas tidak memungkinkan, validasi dapat
juga dilakukan selama proses produksi rutin dilakukan (validasi konkuren). Proses yang
sudah berjalan hendaklah juga divalidasi (validasi retrospektif). Dalam hal ini validasi
proses produksi yang dilakukan adalah validasi prospektif, yaitu tiga bets pertama
produksi (berturut-turut). Sebelum dilakukan validasi proses, harusnya dipastikan bahwa
telah dilakukan validasi metode analisa, dan peralatan yang digunakan telah terkualifikasi
dan terkalibrasi. Tahapan pelaksanaan validasi proses produksi :
1
2
3
4
5
6
7
8

Pemilihan proses produksi yang Diuji

Pembuatan Protokol Validasi
Pembuatan lembar kerja ( worksheet ) validasi
Pelaksanaan validasi
Pengujian Sampel
Penentuan Kriteria (Batas) Penerimaan
Membuat Kesimpulan
Pembuatan Laporan Validasi

38

2.13

Pengemasan
Tipe wadah yang biasa digunakan untuk tetes mata adalah botol gelas dan botol plastik.

1
2
3
4

Sifat-sifat yang penting yang perlu diperhatikan yaitu sebagai berikut :

Wadah dilengkapi dengan uji untuk membatasi alkali gelas.
Wadah melindungi isi bahan terhadap cahaya. Banyak bahan obat sensitif terhadap cahaya.
Wadah mempunyai segel.
Pentil karet atau pentil dari bahan-bahan lain adalah penyerap dan sebaiknya
dijenuhkan dengan pengawet yang digunakan dalam larutan mata dimana mereka

digunakan.
Wadah di desain untuk penetes yang siap digunakan dan melindungi terhadap

6
7

kerusakan dan kontaminasi.

Wadah dilengkapi dengan pengaturan racun. Banyak obat mata adalah racun.
Wadah non gelas tidak bereaksi dengan obat-obat atau partikel lain yang menjadi isi
larutan (Lachman dkk, 1994).
Wadah yang digunakan adalah botol plastik. Botol kemudian dikemas dalam dus/karton
agar botol terlindung dari guncangan dan tetap aman saat dilakukan pemindahan dan saat
distribusi obat.

BAB III
METODOLOGI PENELITIAN
3.1

Ekstraksi
1. 1 kg bubuk ma huang diekstraksi dengan benzene dingin ditambah larutan
Na2CO3 encer
2. Ekstraksi di kocok kemudian masukkan HCl encer yang bertujuan untuk
menghapus bahan dasar.

39

3. Larutan di buat solid dengan K2CO3 untuk pembebasan dasar kemudian

ekstraksi dengan kloroform
4. Larutan kloroform menghasilkan anhidrat dan Na2SO4

kemudian

dikeringkan dan di suling di hasilkan 2,6gr basis mentah

3.2

Kristalisasi
1. Hasil yang didapat di tambahkan alcohol dengan volume dua kali, di
netralkan denga HCl pekat dan diencerkan dengan alcohol dengan volume
dua kali.
2.

Di dapat ephedrine HCl yang hamper mengekristal kemudian disaring

dandicuci dengan campuran alcohol dan eter , kemudian dengan eter
murni dan di keringkan

3. Garam ephedrine di dapat dengan bentuk jarum prismatic.

4. Garam di kristalisasi fraksional hingga menunjukkan perubahan titik lebur
3.3

Pemisahan Oksalat dengan perbedaan kelarutan

1. Basis kasar yang diperoleh di tambahkan asam oksalat yang kemudian
akan membentuk pemisahan yang jelas dari dua garam alkaloid
2. Ephedrin oksalat mempunyai sifat sedikit larut dalan air dingin dan
pseudoefedrine yang sangat larut

3.4

Pemurnian Ephedrine
1. 5 gr Ephedrine HCl murni dilaritkan dengan air secukupnya, alkali di
bentuk dengan penambahan K2CO3 padat sampai dua lapisan terbentuk
dan di ekstraksi dua kali dengan kloroform.
2. Larutan kloroform di tambah Na2SO4 anhidrat keringkan dan di suling.
3.

Dalam pendinginan residu mengkristal dengan bentuk seperti belah

ketupat.

40

4. Kemudian di rekristalisasi dengan alcohol sedikit mungkin dan di

sejumlah petroleum eter secukupnya.
5. Di dapat Kristal ephedrine

3.5

Formula Obat Tetes Hidung Efedrin HCL

Bahan
Efedrin HCl
Na Fosfat Monobasic
Na Fosfat Di basic
Na EDTA
Benzalkonium Chlorida
CMC Na
NaCl
Aquadest ad

Formula
0,3 gr
0,1 ml
0,01 ml
0,015 ml
0,003 ml
0,075 ml
0,0048 ml
15 ml

Tabel 2. Formulasi Obat Tetes Hidung Efedrin HCl

3.6

Pembuatan Sediaan
Grey Area:
1.

Disterilkan semua bahan yang akan digunakan

2.

Ditimbang semua bahan pada kaca arloji sesuai dengan formula dan
dilakukan sterilisasi akhir dari sediaan

White Area:
1.

Dibuat mucilage Na-CMC dengan menggunakan 1/3 dari air formula

(Campuran A)

2.

Dilarutkan buffer fosfat dengan menggunakan air formula, dan dilihat

kesesuaian dari buffer yang diinginkan (Campuran B)

3.

Dilarutkan Efedrin , Benziklonium Klorida, Na-Edta, NaCl dengan

menggunakn air formula (Campuran C)

4.

Dicampurkan larutan A dan larutan C menjadi larutan yang homogen,

kemudian dilihat kesesuaian pH
(hidung)

41

larutan sesuai dengan pH target

5.

Dicamprkan dengan larutan buffer yang telah dilarutkan dengan

campuran yang telah dicek pH

Grey Area:
1.

Dimasukkan larutan steril kedalam botol kemasan dengan cara

difiltrasi kembali dengan menggunakan filtrat 0,1-0,2 mikro meter

2.
3.7

Dilakukan sterilisasi akhir pada sediaan

Evaluasi Sediaan

No Jenis Evaluasi
Prinsip Evaluasi
1
Uji Penetapan Menggunakan pH
2

pH Sediaan
Uji Partikulat

Syarat
Sesuai monografi sediaan

meter
Menggunakansuatusi

Tidakadapartikulatberukuranlebihda

stemelektronikpenghi

ri 10 m

tungcairan yang
dilengkapidengan
sensor
cahayaredupdenganal
atuntukmemasukkanc
3

Penetapan

ontoh yang sesuai

Isi

Volume tidakkurangdari volume

volume

dariwadahdipindahka

yang

injeksidalamwa nmenggunakanalatsu

terterapadawadahbiladiujisatupersat

dah

ntikhipodermikkering
kedalamgelasukurkeri
ng, kemudian di ukur

Penetapan

volumenya
2

Kejernihan

tabungreaksidiisizatuj

Jernih

idanlarutanpadanandi
bandingkansetelah 5
menitpembuatanpada
nan,
denganlatarbelakangh
itam, cahaya yang
42

berdifusitegakluruske
arahbawah tabung,
sehinggalarutanpadan
an 1
dapatlangsungdibeda
kandariair
dandarilarutanpadana
5

Uji Kebocoran

n2
Sterilisasidenganposi

Volume

siwadahterbalik.

larutandalamwadahtidakberkurang

Jikaterdapatkebocora
n,
larutanakankeluardan
wadahakanmenjadiko
6

Analisis Kimia

song
Spektrofotometri /

Penetapan kadar pada panjang gel

HPLC

max kurang lebih 260 nm, untuk

mengetahui kestabilan zat aktif
terhadap lama penyimpanannya.
DAFTAR PUSTAKA

1. Mangunkusomo, Endang., Wardani,

Retno

S.,polip

hidung, Buku

Ajar

Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Kepala Leher. Edisi keenam.

Jakarta: FKUI, 2007
2. Dewi, F. 2011. Profil Polip Nasi di RSUP H. Adam Malik Medan Tahun 2010.
Tesis Spesialis Ilmu Kesehatan Telinga, Hidung, Tenggorok, Bedah Kepala
dan Leher. FK USU.
3. Aaron,Chandra,Conley,Kern.

2010.

Epidemiology

of

Nasal

Polyps

in

NasalPolyposis. T.M.Onerci and B.J. Ferguson (eds), Springer-VerlagBerlin

Heidelberg.
4. Storms, W; Yawn, B; Fromer, L. 2007. Therapeutic options for reducing sleep
impairment in allergic rhinitis, rhinosinusitis, and nasal polyposis in:
Current medical research and opinions, vol 23, no.9, p. 2135-46.

43

5. Liu, Z; Kim, J; Sypek, JP; Wang, IM; Horton, H; Oppenheim, FG; et al. 2004.
Gene expression profiles in human nasal polyps tissue studied by means of
DNA microarray. Journal of Allergy & Clin Immunol (4):783- 90.
6. Lund, VJ. 1995. Diagnosis and treatment of nasal polyps. British Medical
Journal (31): 1411-4.
7. Agoes G, 2007, Teknologi Bahan Alam, cetakan I, Penerbit ITB, Bandung, 21
8. Cronquist A, 1981, An Integrated System Of Classification Of Flowering
Plants, The New York Botanical Garden
9. Departemen Kesehatan Republik Indonesia.Farmakope Indonesia. Edisi IV.
Jakarta: Ditjen POM Depkes RI; 1995.
10. Martindale, 34th edition halaman 1120-1121 2.
11. MIMS 2007 halaman 99 3.
12. AHFS, Drug Information 2005 halaman 1276-1281
13. Drug Information Handbook 17th ed halaman 550-551.

44