.

ASSALAMU ALAIKUM W.W.

INSULIN,
GLUKAGON
DAN
ANTI DIABETIK ORAL

1. INSULIN
1.1. KIMIA DAN SINTESIS
Insulin ialah polipeptida dg BM kira-kira 6000.
Polipeptida ini terdiri dari 51 asam amino tersusun dlm
2 rantai; rantai A yg terdiri dari 21 asam amino dan
rantai B terdiri dari 30 asam amino.
Antara rantai A dan B terdpt 2 jembatan disulfida yaitu
antara A-7 dg B-7 dan A-20 dg B-19.
Selain itu masih terdpt jembatan disulfida antara asam
amino ke-6 dan ke-11 pd rantai A.

1. INSULIN
Berbagai proses yg dpt menghilangkan aktivitas insulin:
Esterifikasi gugus karboksil;
Oksidasi atau reduksi gugus disulfida;
Pengrusakan oleh enzim proteolitik misalnya
kimotripsin, pepsin dan papain; dan
Modifikasi pd gugus amino bebas atau gugus hidroksil
alifatik.
Modifikasi struktur sekunder atau tersier
menyebabkan hilangnya aktivitas biologik.
Pemasukan satu atom yodium tdk mengubah
aktivitas, tetapi bertambah banyak atom yodium
dimasukkan semakin kurang aktivitas biologiknya.

1. INSULIN
Insulin disintesis oleh sel pulau Langerhans dari
proinsulin.
Proinsulin berupa polipeptida yg berbtk rantai tunggal
dg 86 asam amino.
Proinsulin berubah menjadi insulin dg kehilangan 4
asam amino (31, 32, 64, 65) dan dg rantai asam
amino dari ke 33 sampai ke 63 yg menjadi peptida
penghubung (C-peptide atau Connecting peptide).
Rantai A mempunyai residu amino terminal glisin
sedang rantai B fenilalanin.
Karena insulin babi paling mirip insulin insani maka dg
bahan insulin babi dibuat insulin insani semisintetik.
Di samping itu juga dpt disintesis insulin manusia dg
teknik rekombinan DNA.

1. INSULIN
1.2. SEKRESI DAN METABOLISME
Proinsulin disintesis dlm elemen poliribosom retikulum
endoplasmik sel - pankreas.
Prohormon tsb ditransfer ke sistem retikulum
endoplasmik dan kmd ke kompleks Golgi.
Di tempat terakhir ini terjadi perubahan proinsulin
menjadi insulin.
Granula yg mengandung insulin, proinsulin dlm jml
kecil dan peptida-C kmd terlepas dr aparatus Golgi.

Gb. Struktur proinsulin dan insulin

1. INSULIN
Pengaturan sekresi insulin.
Sekresi insulin diatur dg ketat utk mendptkan kadar
gula darah stabil baik sesudah makan maupun dlm
keadaan puasa.
Faktor yg terutama berperan dlm pengaturan ini ialah :
Bermacam nutrien, hormon saluran cerna, hormon
pankreas dan neurotransmiter otonom.
Glukosa, asam amino, asam lemak dan benda keton
merangsang sekresi insulin.

1. INSULIN
Sel-sel pulau Langerhans dipersarafi oleh saraf
adrenergik dan kolinergik.
Stimulasi reseptor 2 adrenergik menghambat sekresi
insulin, sedang 2 adrenergik agonis dan stimulasi
saraf vagal akan merangsang sekresi.
Secara umum, setiap keadaan yg mengaktivasi saraf
adrenergik (seperti hipoksia, hipotermia, operasi, luka
bakar berat) menekan sekresi insulin melalui
perangsangan reseptor 2 adrenergik.
Glukosa merpkan stimulan utama utk sekresi insulin
Glukosa lbh efektif dlm memprovokasi sekresi insulin
bila diberikan per oral dp diberikan intravena, hal ini
disebabkan adanya penglepasan hormon saluran
cerna dan perangsangan aktivitas vagal pd
pencernaan glukosa (atau makanan).

1. INSULIN
Beberapa hormon saluran cerna yg merangsang
penglepasan insulin antara lain gastrin, sekretin,
kolesistokinin, peptida vasoaktif saluran cerna,
peptida yg merangsang penglepasan gastrin dan
enteroglukagon.
Bila dirangsang oleh glukosa terjd sekresi insulin yg
bifasik:
fase 1 mencapai puncak sesudah 1-2 menit dan masa
kerja pendek;
fase 2 mula kerja lambat tapi masa kerja lama.

1. INSULIN
Bila terdpt hambatan metabolisme glukosa di dlm sel,
perangsangan sekresi insulin oleh glukosa juga
terhambat.
pd keadaan tsb kdr glukosa yg tinggi dlm darah tdk
mampu merangsang sekresi insulin, dan perangsangn
baru terjd setelah pemberian tolbutamid.
Berdasarkan perangsangan adrenoseptor maka
latihan fisik, peningkatan aktivitas simpatik pd
keadaan patologis misalnya pembedahan, luka bakar,
hipotermia, hipoksia, akan menyebabkan hiposekresi
insulin.
Sebaliknya, kolinomimetik dan stimulasi vagal
menyebabkan peningkatan sekresi insulin.

1. INSULIN
dlm keadaan stres, yaitu saat terjadi perangsangan
simpatoadrenal, epinefrin bukan hanya meninggikan
kadar glukosa darah dg glikogenolisis, tetapi juga
menghambat penggunaan glukosa di otot, jaringan
lemak dan sel-sel lain yg penyerapan glukosanya
dipengaruhi insulin.
dlm keadaan stres, otot menggunakan asam lemak
sbg sumber energi, dan epinefrin menyebabkan
mobilisasi asam lemak dari jaringan.
Perangsangan sekresi insulin juga dpt terjadi dg
pemberian sulfonilurea.
Obat yg dpt meninggikan kadar siklik AMP dlm sel,
misalnya aminofilin juga dpt merangsang sekresi
insulin.

1. INSULIN
Insulin yg masuk ke dlm peredaran darah didistribusi
ke seluruh tubuh melalui cairan ekstrasel.
Masa paruh insulin yg disuntikkan iv dlm plasma
kurang dari 9 menit pd manusia.
Ginjal dan hati merupakan organ penting utk eliminasi
insulin.
Gangguan faal ginjal yg berat lebih berpengaruh thd
eliminasi insulin dp gangguan faal hati karena
agaknya hati telah berfungsi secara maksimal shg tdk
dpt meningkatkan eliminasi pd gagal ginjal.

1. INSULIN
Dari eksperimen in vitro diduga ada 2 sistem yg
bertalian dg degradasi insulin yaitu
(1) enzim glutation insulin transhidrogenase yg
menggunakan glutation tereduksi utk memecah
jembatan disulfida dan
(2) enzim-enzim proteolitik yg memecah rantai asam
amino. Akibat pemecahan jembatan disulfida maka
rantai A bebas dpt ditemukan dlm plasma dan urin.

1. INSULIN
1.3. MEKANISME KERJA
Tempat kerja insulin ialah pd permukaan luar
membran sel.
Beberapa peneliti mendptkan bhw adenilsiklase
dihambat, sedangkan enzim fosfodiesterase
dirangsang.
Sintesis glikogen dan glikogenolisis tergantung dari
rangkaian reaksi fostorilasi protein.
Siklik AMP mengaktivasi proteinkinase dg akibat
perangsangan glikogenolisis dan hambatan
glukoneogenesis.

1. INSULIN
Insulin bekerja sebaliknya yaitu ke arah sintesis
glikogen.
Insulin mendefosforilasi enzim tertentu dg akibat
terjadinya penghambatan glikogenolisis dan lipolisis.
Insulin meningkatkan ambilan K+ ke dlm sel, efek
serupa terjadi pd Mg++ dan diduga ion tsb bertindak
sbg second messenger yg memperantarai kerja
insulin.

1. INSULIN
1.4. FAAL
PENGATURAN KADAR GLUKOSA dlm DARAH
Sebelum menguraikan peran insulin, penting sekali
diketahui pengaturan kadar glukosa darah.
dlm hal ini yg berperan sangat penting ialah hati,
pankreas, adenohipofisis dan adrenal; selain itu masih
ada pengaruh-pengaruh dari tiroid, kerja fisik dan
faktor lain seperti faktor imunologi dan herediter.

1. INSULIN
HATI.
Setelah makanan di absorpsi usus, glukosa dialirkan ke hati
melalui vena porta. Sebagian dari glukosa tsb disimpan sbg
glikogen.
pd saat itu kadar glukosa dlm vena porta lbh tinggi dp kadarnya
dlm vena hepatik.
Setelah absorpsi selesai, glikogen dlm hati dipecah lagi menjadi
glukosa.
pd saat ini kadar glukosa dlm vena hepatik lbh tinggi dp
kadarnya dlm vena porta.
Jadi jelaslah bhw hati dlm hal ini berperan sbg glukostat
(Gambar 2).
Dlm keadaan biasa, persediaan glikogen dlm hepar cukup utk
mempertahankan kadar glukosa darah selama beberapa jam.
Bila hepar terganggu fungsinya, mudah terjadi hipoglikemia
maupun hiperglikemia.

Gb. Metabolisme glukosa pd orang normal

* Jalur vena dipengaruhi insulin

1. INSULIN
PANKREAS.
Selain insulin, hormon pankreas yg penting ikut
mengatur metabolisme karbohidrat ialah glukagon.
Glukagon menyebabkan glikogenolisis dg jalan
merangsang adenilsiklase, suatu enzim yg penting
utk mengaktifkan enzim fosforilase.
Enzim fosforilase berperan dlm glikogenolisis.
Penurunan cadangan glikogen hepar menyebabkan
bertambahnya deaminasi dan transaminasi asam
amino, shg glukoneogenesis di hati jadi lebih aktif.

1. INSULIN
KERJA FISIK
Tanpa insulin, kontraksi otot dpt menyebabkan
glukosa lebih banyak masuk ke dlm sel.
Jadi suatu kerja fisik akan mengurangi kebutuhan
insulin, shg mudah terjadi hipoglikemia. ltulah
sebabnya maka seorang penderita DM yg bekerja
lebih berat daripd biasanya, harus mendpt ekstra
kalori atau dosis insulin yg lbh rendah.
Jadi hiperglikemia dpt disebabkan oleh berbagai
keadaan, dmk pula halnya dg sindrom DM.
Secara singkat dpt dikatakan bahwa semua keadaan
yg menghambat produksi dan sekresi insulin,
terdptnya zat yg bersifat anti-insulin dlm darah serta
keadaan yg menghambat efek insulin pd reseptornya,
semua dpt menyebabkan DM.

1. INSULIN
EFEK INSULIN thd METABOLISME
Insulin berperan penting dlm metabolisme karbohidrat,
lemak dan protein, juga dlm transport berbagai zat
melalui membran sel (Gambar 3).
Peran insulin dibagi dlm 2 golongan, yaitu :
peran pd transport beberapa zat melalui membran sel,
dan
pengaruh thd enzim.

1. INSULIN
PERAN PD TRANSPORT BEBERAPA ZAT MELALUI
MEMBRAN SEL.
pd percobaan dg otot dan jaringan lemak, telah dibuktikan
bahwa
Insulin memudahkan penyerapan beberapa jenis zat melalui
membran, termasuk glukosa dan jenis monosakarida lain dg
struktur kimia pd atom C ke 1, 2 dan 3 yg sama dg D-glukosa,
serta as amino, ion kalium, nukleosida dan fosfat anorganik.
Beberapa jaringan tubuh memperlihatkan sifat yg berbeda-beda
thd insulin.
Insulin dibutuhkan utk penyerapan glukosa pd otot skelet, otot
polos, otot jantung, jaringan lemak, leukosit, lensa mata, humor
akuosa dan hipofisis.
Jaringan-jaringan yg penyerapan glukosanya tdk dipengaruhi
oleh insulin ialah otak (kecuali mungkin bagian hipotalamus),
tubuli ginjal, mukosa intestinal, eritrosit dan hati.
Jadi insulin merupakan salah satu faktor penting yg
mempengaruhi mekanisme penyerapan zat melalui membran.

Gb. Efek insulin thd metabolisme

1. INSULIN
PENGARUH thd ENZIM.
Banyak sekali enzim yg perangsangan atau
penghambatan aktivitasnya dipengaruhi oleh insulin.
Perangsangan aktivitas oleh insulin a.l. tertihat pd
enzim yg penting utk proses glikolisis, yaitu
glukokinase, fosfofruktokinase dan piruvatkinase.
Enzim lain yg juga diaktifkan oleh insulin ialah glikogen
sintetase, suatu enzim yg perlu utk sintesis glikogen.
Pd pengukuran aktivitas insulin, penambahan jml
glikogen dlm jaringan merupakan suatu parameter yg
sangat spesifik.
Enzim yg dihambat aktivitasnya oleh insulin ialah
enzim yg penting utk glukoneogenesis, yaitu glukosa6-fosfatase, fruktosa-difosfatase, fosfoenolpiruvatkinase dan piruvatkarboksilase.

1. INSULIN
Pd defisiensi insulin, proses glukoneogenesis menjadi
lebih aktif.
Selain berpengaruh thd metabolisme karbohidrat,
insulin juga mempengaruhi metabolisme lemak.
Insulin mengaktifkan enzim piruvatdehidrogenase dg
akibat meningkatnya oksidasi piruvat berubah menjadi
lemak, shg piruvat kurang tersedia utk glukoneogenesis
Insulin meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase yg
terikat membran shg tersedia as lemak yg berasal dari
lipoprotein, utk sel.
pd penderita DM, terdpt peninggian as lemak bebas
dlm darah, dan kadar as lemak bebas tsb paralel dg
naik turunnya kadar glukosa darah; shg kadar as lemak
bebas tsb dpt dipakai sbg parameter kemajuan terapi
DM di samping kadar glukosa.

1. INSULIN
Efek insulin pd metabolisme protein antara lain
berdasarkan atas pembtkan poliribosom dan inisiasi
rantai peptida.
Insulin juga merangsang penggabungan asam amino
menjadi protein.
Penghambatan proteolitik oleh insulin diduga
berdasarkan stabilisasi protein, shg dlm keadaan
defisiensi insulin, terjadi katabolisme protein.
pd penderita diabetes akibat gangguan metabolisme
glukosa, maka protein dan lemak menjadi sumber
energi utama.

1. INSULIN
1.5. PATOFISIOLOGI
DEFISIENSI INSULIN
Diabetes melitus ialah suatu keadaan yg timbul
karena defisiensi insulin relatif maupun absolut.
Hiperglikemia timbul karena penyerapan glukosa ke
dlm sel terhambat serta metabolismenya diganggu
(Gb).
dlm keadaan normal, kira-kira 50% glukosa yg
dimakan mengalami metabolisme sempurna menjadi
CO2 dan air, 5% diubah menjadi glikogen dan kirakira 30- 40% diubah menjadi lemak,
pd DM semua proses tsb terganggu, glukosa tdk dpt
masuk ke dlm sel, shg energi terutama diperoleh dari
metabolisme protein dan lemak.

Gb. Metabolisme karbohidrat pd

penderita DM

1. INSULIN
Hiperglikemia relatif tdk berbahaya, kecuali bila hebat
sekali hingga darah menjadi hiperosmotik thd cairan
intrasel.
Yg berbahaya ialah glikosuria yg timbul, karena
glukosa bersifat diuretik osmotik, shg diuresis sangat
meningkat disertai hilangnya berbagai elektrolit.
Hal ini yg menyebabkan terjadinya dehidrasi dan
hilangnya elektrolit pd penderita diabetes yg tdk
diobati. Karena adanya dehidrasi, maka badan
berusaha mengatasinya dg banyak minum.
Badan kehilangan 4 kalori utk setiap gram glukosa yg
diekskresi.
Lipolisis bertambah dan lipogenesis terhambat, maka
di dlm jaringan banyak tertimbun asetil KoA. Asetil
KoA tsb lebih banyak diubah menjadi zat keton,
karena terhambatnya siklus TCA

1. INSULIN
Di klinik terdpt suatu btk diabetes yg disebut diabetes
lipoatropik. Pd penyakit Ini simpanan lemak di bawah
kulit sedikit sekali.
Kelainannya mungkin terjadi pd lipogenesis yg
terganggu, shg 30-40% glukosa yg dlm keadaan
normal diubah menjadi lemak, tdk diubah dan tetap
dlm btk glukosa hingga sesudah makan selalu terjadi
hiperglikemia yg hebat.
Perangsangan terus-menerus thd sel pulau
Langerhans oleh hiperglikemia tsb menyebabkan
kelelahan, shg produksi insulin makin lama makin
berkurang.

1. INSULIN
Pd penderita DM, sering didpti kadar kolesterol yg tinggi dlm
darah. Hal ini berhubungan erat dg kenyataan bhw
arteriosklerosis lebih cepat timbul pd penderita diabetes.
Pd DM, defisiensi insulin menyebabkan hambatan transport
asam amino ke dlm sel serta hambatan inkorporasi asam
amino menjadi molekul protein.
Selain itu glukoneogenesis bertambah, shg terjadi imbangan
nitrogen negatif. Hal ini memperhebat penurunan berat
badan penderita diabetes yg tdk diobati. Selain itu daya tahan
tubuh juga sangat menurun karena pembtkan zat anti ikut
terhambat. Hal inilah yg mengakibatkan mudahnya timbul
infeksi serta susahnya penyembuhan infeksi pd penderita
diabetes. Keadaan hiperglikemia dan glukosuria, inilah yg
menyebabkan darah dan urin menjadi medium sangat baik utk
pertumbuhan kuman.
Perbandingan efek insulin, sulfonilurea dan biguanid dpt dilihat
pd Tabel.

Tabel. Perbandingan Efek Insulin,

Sulfonilurea Dan Biguanid

1. INSULIN
KELEBIHAN INSULIN
Insulin yg berlebihan dlm tubuh dpt disebabkan oleh
berbagai hal, antara lain :
karena takar lajak insulin atau derivat sulfonilurea;
pd diabetes dewasa dan obesitas, krn sensitivitas
reseptor thd insulin berkurang sedangkan produksi
insulin terus menerus dirangsang oleh hiperglikemia,
dlm hal ini tdk didpti gejala hipoglikemia;
tumor fungsional dari sel pulau Langerhans, dg
gejala berupa trias yg disebut trias Whipple, yaitu:
gejala syok insulin yg biasanya berhubungan dg
puasa ataupun kerja fisik, kadar glukosa darah pd
waktu puasa sering di bawah 50 mg% dan semua
gejala tsb segera hilang setelah pemberian glukosa,
baik secara oral maupun iv.

1. INSULIN
1.6. KEBUTUHAN DAN RESISTENSI
Kebutuhan insulin pd penderita DM sangat berbeda-beda,
karena banyak sekali faktor yg mempengaruhi kadar glukosa
darah.
Seorang dewasa yg telah mengalami pankreatektomi,
membutuhkan kira-kira 30 unit insulin setiap hari utk
mempertahankan metabolisme normal.
Kebutuhan insulin berkurang bila penderita banyak melakukan
kerja fisik. Penderita diabetes dg kerja fisik berat harus mendpt
asupan kalori yg lebih besar dari biasanya serta dosis insulin
yanq lebih rendah.
Kebutuhan insulin meningkat pd hiperfungsi hormon yg
menyebabkan hiperglikemia; misalnya pd penderita akromegali.
Keadaan lain yg juga menyebabkan kebutuhan insulin
bertambah ialah infeksi, demam atau adanya zat anti thd insulin
dlm sirkulasi.

1. INSULIN
Ada dua macam resistensi thd insulin ,yaitu bentuk
akut dan kronik.
yg akut biasanya berhubungan dg adanya trauma,
emosi, infeksi (terutama infeksi stafilokok) dan
ketoasidosis; sedangkan bentuk kronik berhubungan
dg adanya zat anti insulin atau diabetes melitus
lipoatropik.
Resistensi insulin didefinisikan sebagai kebutuhan
insulin lebih dari 200 unit sehari utk beberapa hari
atau lebih, tanpa komplikasi atau ketoasidosis.
Jadi besarnya dosis insulin pd setiap penderita
diabetes sangatlah berbeda-beda, tergantung dari
aktivitas fisik, asupan kalori, serta aktivitas hormonal
masing-masing penderita, dan juga dari ada tdknva
infeksi atau resistensi insulin.

1. INSULIN
1.7. POSOLOGI
Sediaan insulin pd umumnya diperoleh dari sapi atau
babi. Dg berbagai teknik isolasi dan modifikasi
diperoleh bermacam- macam sediaan dg sifat yg
berbeda-beda (Tabel).
Dari sediaan yg ada sering dibuat campuran dg
tujuan memperoleh sediaan yg mula kerja cepat dan
masa kerja panjang.
Campuran tsb dpt dibuat sesuai dg kemauan kita dan
keadaan penderita, tetapi sayg sekali sediaan
campuran tsb bersifat tdk stabil dlm larutan shg
pembuatannya hrs dilakukan sesaat sebelum
penggunaannya.

Tabel Sifat Berbagai Sediaan Insulin

1. INSULIN

Kebutuhan insulin pd penderita diabetes pd

umumnya berkisar antara 5-150 unit sehari
tergantung dari keadaan penderita.
Selain faktor-faktor tsb diatas, utk penetapan dosis
perlu diketahui kadar glukosa darah pd waktu puasa
dan dua jam sesudah makan serta kadar glukosa
dlm urin empat porsi, yaitu antara jam 7-11, jam 11
-16, jam 16-21 dan jam 21 -7.
Dosis terbagi insulin digunakan :
pd diabetes yg tdk stabil dan sukar dikontrol;
bila hiperglikemia berat sebelum makan pagi tdk
dpt dikoreksi dg insulin dosis tunggal per hari; dan
pd penderita yg membutuhkan insulin lebih dari
100 unit per hari.

1. INSULIN
Penatalaksanaan penderita DM.
Dosis inisial utk penderita DM muda 0.7-1.5 unit/kg bb
Pasien IDDM (Insulin Dependent Diabetes Mellitus) yg
baru belum perlu diberi insulin karena kadang-kadang
terjadi remisi dan pd periode ini insulin tak dibutuhkan
(honeymoon phase).
Utk pengobatan inisial regular insulin dan insulin kerja
sedang (intermediate acting) merpkan pilihan dan
diberikan 2 x sehari.
Utk orang dewasa yg kurus: 8-10 unit insulin kerja
sedang diberikan 20-30 menit sebelum makan pagi dan
4-5 unit sebelum makan malam
Utk dewasa gemuk 20 unit pagi hari dan 10 unit
sebelum makan malam.

1. INSULIN
1.8. EFEKSAMPING
REAKSI ALERGI.
Reaksi ini dpt terjadi secara sistemik atau lokal.
Reaksi lokal terjadi 10 x lebih sering daripd reaksi
sistemik terutama pd penggunaan sediaan yg kurang
murni.
LIPODISTROFI. Beberapa penderita mengalami
lipodistrofi (atrofi atau hipertropi). pd lipoatropi terjadi
lekukan di bawah kulit tempat suntikan akibat atrofi
jaringan lemak. Hal ini diduga disebabkan oleh reaksi
imun dan lebih sering terjadi pd wanita muda dg
sediaan insulin yg kurang murni.
GANGGUAN PENGLIHATAN. pd diabetes yg tdk
terkontrol, kehilangan daya akomodasi ringan
dihubungkan dg kelainan lensa.

2. OBAT ANTIDIABETIK ORAL

Antidiabetik oral (ADO) dibagi dlm 2 golongan, yaitu:
derivat sulfonilurea dan
derivat biguanid.
Cara kerja kedua golongan obat ini sangat berbeda;
derivat sulfonilurea bekerja dg merangsang sekresi
insulin di pankreas,
derivat biguanid tdk bergantung pd fungsi pankreas.

Kedua golongan obat ini hanya membantu

mengurangi kebutuhan insulin yg diberikan dari luar.
Dlm keadaan gawat dg ketoasidosis, insulin tetap
harus diberikan.

2. Obat Antidiabetik Oral

2.1. SULFONILUREA
Semua derivat sulfonilurea mempunyai mekanisme
kerja yg sama, hanya berbeda dlm hal potensi serta
perbedaan masa kerja.
FARMAKODINAMIK. Penurunan kadar glukosa darah
setelah pemberian sulfonilurea disebabkan oleh
perangsangan sekresi insulin di pankreas.
Obat ini bermanfaat pd penderita DM dewasa yg
pankreasnya masih mampu memproduksi insulin. Pd
penderita dg kerusakan sel pulau Langerhans
pemberian obat derivat sulfonilurea tdk bermanfaat.
FARMAKOKINETIK. Absorpsi derivat sulfonilurea
melalui usus baik, shg dpt diberikan per oral. Setelah
absorpsi, obat ini tersebar ke seluruh cairan ekstrasel.
Dlm plasma sebagian terikat pd protein plasma
terutama albumin (70%-90%).

2. Obat Antidiabetik Oral

Mula kerja serta farmakokinetiknya berbeda-beda utk
setiap sediaan.
Tolbutamid. Mula kerja cepat dan kadar maksimal
dicapai dlm 3-5 jam. dlm darah tolbutamid terikat
protein plasma. Di dlm hati obat ini diubah menjadi
karboksitolbutamid dan diekskresi melalui ginjal.
Asetoheksamid dlm tubuh cepat sekali mengalami
biotransformasi, masa paruh plasma hanya -2 jam.
Tetapi dlm tubuh obat ini diubah menjadi 1hidroksiheksamid yg ternyata lebih kuat efek
hipoglikemianya daripd asetoheksamid sendiri. Selain
itu 1- hidroksiheksamid juga memperlihatkan masa
paruh lebih panjang, kira-kira 4-5 jam, shg efek
asetoheksamid lebih lama dp tolbutamid. Kira-kira
10% dari metabolit asetoheksamid diekskresi melalui
empedu dan dikeluarkan bersama tinja.

2. Obat Antidiabetik Oral

Tolazamid diserap lbh lambat di usus; efeknya thd
kadar glukosa darah belum nyata utk beberapa jam
setelah obat diberikan. Masa paruh kira-kira 7 jam.
Dlm tbh tolazamid diubah menjd p-karboksitolazamid,
4- hidroksimetiltolazamid dan senyawa lain; beberapa
di antaranya memiliki sifat hipoglikemik yg cukup kuat.
Klorpropamid cepat diserap oleh usus, 70-80%
dimetabolisme dlm hati dan metabolitnya cepat
diekskresi melalui ginjal. Dlm darah obat ini terikat
albumin; masa paruhnya kira-kira 36 jam shg efeknya
masih terlihat bbrp hr setelah pengobatan dihentikan.
Efek hipoglikemik maksimal dosis tunggal terjadi kirakira 10 jam setelah obat itu diberikan.
Efek maksimal pemberian berulang, baru tercapai
setelah 1-2 minggu. Sedangkan ekskresinya baru
lengkap setelah beberapa minggu.

2. Obat Antidiabetik Oral

Glipizid, mirip sulfonurea lain, kekuatannya 100 x lebih
kuat dp tolbutamid, tetapi efek hipoglikemia maksimal
mirip dg sulfonilurea lain. Dg dosis tunggal pagi hari
terjadi peninggian kadar insulin selama 3 x makan,
tetapi insulin puasa tdk meningkat. Glipizid diabsorpsi
lengkap sesudah pemberian oral dan dg cepat
dimetabolisme dlm hati menjadi tdk aktif.
Gliburid (glibenklamid) cara kerjanya sama dg
sulfonilurea lain, 200 x lebih kuat dp tolbutamid, tetapi
efek hipoglikemia maksimal mirip sulfonilurea lain. pd
pengobatan dpt terjadi kegagalan primer dan sekunder
dg seluruh kegagalan kira-kira 21 % selama 1,5 tahun.
Gliburid dimetabolisme dlm hati, hanya 25% metabolit
diekskresi melalui urin dan sisanya diekskresi melalui
empedu dan tinja. Gliburid efektif dg pemberian dosis
tunggal. Bila pemberian dihentikan obat akan bersih dari
serum sesudah 36 jam.

2. Obat Antidiabetik Oral

INDIKASI. Memilih sulfonilurea yg tepat utk penderita tertentu sangat

penting utk suksesnya terapi. yg menentukan bukanlah urnur penderita
waktu terapi dimulai, tetapi urnur penderita waktu penyakit diabetes melitus
mulai timbul. pd umumnya hasil yg baik diperoleh pd penderita yg
diabetesnya mulai timbul pd urnur di atas 40 tahun. Sebelum menentukan
keharusan pemakaian sufonilurea, selalu harus dipertimbangkan
kemungkinan mengatasi hiperglikemia dg hanya mengatur diet serta
mengurangi
Kegagalan terapi dg salah sutfonilurea, mungkin juga disebabkan bahan
tarmakokinetik obat, umpamanya penghancuran yg terlalu cepat. Apabila
hasil pengobatan yg baik tdk dpt dlpertahankan dg dosis 0,5 g klorpropamid,
2 g tolbutamid, 1,25 g asetoheksamid atau 0,75 g tolazamid, sebaiknya
dosis jangan ditambah lagi. Sediaan sulfonilurea yg ada dpt dilihat pd tabel
3.
Selama pengobatan, pemeriksaan fisik dan laboratorium harus tetap
dilakukan secara teratur. pd keadaan yg gawat seperti stres, komplikasi,
infeksi dan pembedahan, insulin tetap merupakan terapi standar.

2. Obat Antidiabetik Oral

PERINGATAN/PERHATIAN. Sulfonilurea tdk boleh
diberikan sebagai obat tunggal pd penderita diabetes
yuvenil, penderita yg kebutuhan insulinnya tdk stabil,
diabetes melitus berat, kehamilan dan keadaan gawat.
Obat-obat tsb harus dipakai sangat berhati-hati pd
penderita dg gangguan fungsi hati dan ginjal,
insufisiensi endokrin Iadrenal hipofisis dan
sebagainya), keadaan gizi yg buruk dan pd penderita
yg mendpt obat tertentu (lihat interaksi). Selain itu
pemberian sulfonilurea juga harus diberikan dg hatihati pd alkoholisme akut serta penderita yg mendpt
diuretik tiazid.

Tabel Dosis dan masa kerja sediaan

sulfonilurea dan biguanid

2. Obat Antidiabetik Oral

2.2. BIGUANID
KIMIA DAN SEDIAAN. Senyawa biguanid terbntk dr 2
molekul guanidin dg kehilangan satu molekul amonia.
Sedlaan yg tersedia ialah fenformin, buformin dan
metformin (Tabel).
FARMAKOLOGI. Derivat biguanid mempunyai
mekanisme kerja yg berlainan dg derivat sulfonilurea,
obat-obat tsb kerjanya tdk melalui perangsangan
sekresi insulin tetapi langsung thd organ sasaran.
Pemberian biguanid pd orang nondiabetik tdk
menurunkan kadar glukosa darah; tetapi sediaan
biguanid ternyata menunjukkan efek potensiasi dg
insulin. Pemberian biguanid tdk menimbulkan
perubahan ILA (insulin-like activity) di plasma, dan
secara morfologis sel pulau Langerhans juga tdk
mengalami perubahan.

2. Obat Antidiabetik Oral

INTOKSIKASI. Preparat biguanid yg telah banyak
digunakan ialah fenformin. Pd terapi dg fenformin
umumnya tdk terjadi efek toksik yg hebat. Beberapa
penderita mengalami mual, muntah, diare serta kecap
logam (metallic taste); tetapi dg menurunkan dosis
keluhan-keluhan tsb segera hilang.
Pd penderita dg gangguan fungsi ginjal atau sistem
kardiovaskular, pemberian biguanid dpt menimbulkan
peninggian kadar asam laktat dlm darah, shg hal ini
dpt mengganggu keseimbangan elektrolit dlm cairan
tubuh.

2. Obat Antidiabetik Oral

INDIKASI. Sediaan biguanid tdk dpt menggantikan fungsi
insulin endogen, dan digunakan pd terapi diabetes dewasa.
Dari berbagai derivat biguanid, fenformin dilarang dipasarkan di
Indonesia karena bahaya asidosis laktat yg mungkin
ditimbulkannya. Di Eropa fenformin digantikan dg metformin yg
kerjanya serupa fenformin tetapi diduga lebih sedikit
menyebabkan asidosis laktat.
Dosis metformin ialah 1-3 g sehari dibagi dlm dua atau 3 kali
pemberian.
KONTRAINDIKASI. Sediaan biguanid tdk boleh diberikan pd
penderita dg penyakit hati berat, penyakit ginjal dg uremia dan
penyakit jantung kongestif. Pd keadaan gawat sebaiknya juga
tdk diberikan biguanid. Sedangkan pd kehamilan, seperti juga
dg sediaan ADO lainnya, sebaiknya tdk diberikan biguanid,
sampai terbukti obat tsb tdk menimbulkan bahaya yg berarti.

3. PENGOBATAN DIABETES MELITUS

Dlm penanggulangan diabetes, obat hanya

merupakan pelengkap dari diet. Obat hanya perlu
diberikan, bila pengaturan diet secara maksimal tdk
berhasil mengendalikan kadar gula darah.
Penurunan bb merpkan tindakan yg sangat penting
dlm pengendalian DM. Usaha penurunan bb hrs
dilakukan secara intensif terlepas dr obat apa yg
diberikan.
Pd saat ini insulin dianggap lbh baik dp ADO karena
dpt mengendalikan gula darah lebih baik.
Berdasarkan penelitian kelompok yg diberikan ADO
lbh tinggi frekuensi kematiannya akibat penyakit
jantung dibanding dg yg diberikan insulin.

3. PENGOBATAN DIABETES MELITUS

Dari penelitian dpt ditarik kesimpulan :
kombinasi diet dg dosis tetap tolbutamid, diet dg
fenformin dan diet dg insulin tdk lebih efektif dari diet
saja utk memperpanjang hidup;
kematian akibat gangguan kardiovaskular meningkat
pd penderita yg diberi diet ditambah sulfonilurea
atau fenformin dibanding dg diet saja dan diet dg
insulin.
Walaupun secara statistik perbedaan kematian
akibat kardiovaskutar bermakna, perbedaan jml
kematian absolut dlm kedua kelompok tdk besar.

3. Pengobatan DM
INSULIN
Pengobatan Penderita utk pertama kali.
Insulin kerja sedang, dipilih utk penderita yg cenderung menderita
ketoasidosis. Bila tdk ada komplikasi, dosis awal 10-20 unit diberikan 3060 menit sebelum makan pagi. Tergantung dari respons yg didpt, dosis
boleh ditambahkan 2-10 unit per hari sampal dicapai dosis optimal.
Cara lain ialah pemberian 5-10 unit insulin kerja cepat 15-30 menit
sebelum makan dan dosis disesuaikan menurut petunjuk pemeriksaan
urin.
Bila pengendalian gula darah dg insulin kerja cepat telah tercapai,
pengobatan dpt diganti dg insulin kerja sedang sebanyak dua pertiga
dosis total semula. Cara kedua ini memerlukan waktu lebih lama utk
mencapai efek optimal tetapi pengendalian penderita yg cenderung
mendpt ketoasidosis lebih mungkin dilaksanakan.
Apabila gejala hipoglikemia timbul sebelum makan malam tetapi urin
sebelum makan siang masih jelas positif maka ditambahkan 4-10 unit
insulin kerja cepat sebelum makan pagi dan dosis insulin kerja lama
dikurangi. Glukosuria sebelum makan malam dpt diatasi dg penambahan
dosis insulin kerja sedang sebelum makan pagi, sedang glukosuria di pagi
hari dg mengurangi kalori makan malam dan bila perlu penambahan
insulin kerja sedang sebelum makan malam.

3. Pengobatan DM
Bila pengendalian gula darah dg insulin kerja cepat
telah tercapai, pengobatan dpt diganti dg insulin kerja
sedang sebanyak dua pertiga dosis total semula.
Bila gejala hipoglikemia timbul sebelum makan malam
tetapi urin sebelum mkn siang masih jelas positif
maka ditambahkan 4-10 unit insulin kerja cepat
sebelum mkn pagi dan dosis insulin kerja lama
dikurangi.
Glukosuria sebelum makan malam dpt diatasi dg
penambahan dosis insulin kerja sedang sebelum mkn
pagi, sedang glukosuria di pagi hari dg mengurangi
kalori mkn malam dan bila perlu penambahan insulin
kerja sedang sebelum mkn malam.

3. Pengobatan DM
PENGOBATAN DIABETES LABIL.
Diabetes labil sukar dikendalikan dg dosis tunggal
insulin kerja lama atau insulin kerja panjang.
Pd bbrp penderita, kontrol dpt dicapai dg pemberian
kombinasi insulin semilente dan ultralente.
Pd penderita lain kontrol lebih mudah dicapai dg
pemberian 2/3-3/4 kebutuhan per hari sebelum mkn
pagi dan sisanya sebelum mkn malam. Dosis malam
hari jangan melebihi 25 unit dan diberikan pd saat yg
sama setiap malam. Dosis terbagi insulin
diindikasikan pd diabetes labil yg sukar dikontrol;

3. Pengobatan DM
ANTIDIABETIK ORAL
Antidiabetik oral berguna utk penderita alergi insulin
atau yg tdk mau menggunakan suntikan insulin. Obat
ini terutama berguna utk penderita yg hidup sendiri
dan penglihatannya terganggu sehingga cenderung
terjadi kesalahan dosis.
Bila hiperglikemia sudah terkontrol dg ADO dosis
rendah maka dpt dicoba pengaturan diet saja dan
kerja tisik. Kontrol kadang-kadang sudah dpt dicapai
hanya dg diet dan kerja fisik.
Penderita yg membutuhkan dosis ADO yg makin
meningkat utk mengontrol peninggian gula darahnya
mungkin menunjukkan adanya kegagalan sekunder.

3. Pengobatan DM
PEMILIHAN ADO. Bila kontrol telah didpt, sediaan
kerja cepat dpt diganti dg sediaan kerja lama utk
memperbaiki kepatuhan. Pemberian sediaan kerja
lama pd penderita tua perlu hati-hati. Utk penderita dg
gagal jantung sebaiknya tdk menggunakan
klorpropamid yg bersifat meretensi air.
INDIKASI. Glukagon terutama digunakan pd
pengobatan hipoglikemia yg ditimbulkan oleh insulin.
Hormon tsb dpt diberikan secara iv, im atau sk dg
dosis 1 mg. Bila dlm 20 menit setelah pemberian
glukagon sk penderita koma hipoglikemik tetap tdk
sadar, maka glukosa iv harus segera diberikan karena
mungkin sekali glikogen dlm hepar telah habis atau
telah terjadi kerusakan otak yg menetap.
Glukagon HCI tersedia dlm ampul berisi bubuk 1 dan
10 mg.

4. OBAT HIPERGLIKEMIK
4.1. GLUKAGON
Sediaan insulin komersial yg pertama digunakan
menyebabkan hiperglikemia sebelum terjadinya
hipoglikemia, oleh glukagon yg tercampur didlmnya.
Glukagon ialah suatu polipeptida yg terdiri dari 29
asam amino. Hormon ini dihasilkan oleh sel pulau
Langerhans.
Glukagon menyebabkan glikogenolisis di hepar dg
jalan merangsang enzim adenilsiklase dlm pembntkan
siklik AMP, kmd siklik AMP mengaktifkan fosforilase,
suatu enzim penting utk glikogenolisis. Efek
glukagon ini hanya terbatas pd hepar saja dan tdk dpt
dihambat dg pemberian penghambat adrenoseptor.
Jadi berbeda dg epinefrin yg efeknya lebih luas serta
dpt diblok dg obat-obat penghambat adrenoseptor .

4. Obat Hiperglikemik
Glukagon juga meningkatkan glukoneogenesis.
Efek ini disebabkan oleh menyusutnya simpanan
glikogen dlm hepar, karena dg berkurangnya glikogen
dlm hepar proses deaminasi dan transaminasi
menjadi lebih aktif.
Dg meningkatnya proses tsb maka pembntkan kalori
juga makin besar. Ternyata efek kalorigenik glukagon
hanya dpt timbul bila ada tiroksin dan
adrenokortikosteroid.
Sekresi glukagon pankreas meninggi dlm keadaan
hipoglikemia dan menurun dlm keadaan
hiperglikemia. Sebagian besar glukagon endogen
mengalami metabolisme di hati.

4. Obat Hiperglikemik
4.2. DIAZOKSID
Obat ini memperlihatkan efek hiperglikemia bila diberikan
oral dan efek antihipertensi bila diberikan iv.
Sediaan ini meningkatkn kdr glukosa sesuai besarnya
dosis dg menghambat langsung sekresi insulin.
Diazoksid digunakan pd hiperinsulinisme misalnya pd
insulinoma atau hipoglikemia yg sensitif thd leusin.
Diazoksid 90% terikat plasma protein dlm darah. Masa
paruh bentuk oral 24-36 jam, tetapi mungkin memanjang
pd takar lajak atau pd penderita dg kerusakan fungsi
ginjal. Karena masa paruh yg panjang, diperlukan
pengamatan jangka panjang.
Dosis pd orang dewasa ialah 3-8 mg/kg BB/ hari,
sedangkan pd anak kecil 8-15 mg/kg BB/hari. Obat ini
diberikan dlm dosis terbagi 2-3 x sehari.
---------o0O0o---------

WASSALAMU ALAIKUM W.W.