You are on page 1of 6

Asam traneksamat untuk perdarahan intraserebral spontan

:
Sebuah Acak Terkendali Percontohan Trial (ISRCTN50867461)

Latar Belakang: Perdarahan intraserebral spontan (ICH) dapat menghancurkan, terutama jika
ekspansi hematoma (HE) terjadi. Asam traneksamat (TA), obat antifibrinolitic, secara
signifikan mengurangi angka kematian pada pasien perdarahan setelah trauma besar CRASH2 trial. CRASH-2 ICH substudy menemukan bahwa TA secara non signifikan mengurangi
kematian dan ketergantungan pada ICH traumatis. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk
menilai kelayakan melakukan uji coba terkontrol secara acak pada asam traneksamat dalam
perdarahan intraserebral spontan, terhadap studi definitif. Metode: Kami melakukan satupusat, prospektif, acak (2: 1), double-blind, terkontrol plasebo dibutakan endpoint sidang TA
(intravena 1 g bolus, 1 g infus / 8 jam) di akut (24 jam) ICH spontan. Tujuan utama adalah
untuk menguji kelayakan merekrut ke pengadilan. tujuan lainnya termasuk tolerabilitas (efek
samping) dan Pengaruh TA pada HE dan kematian dan ketergantungan. Hasil: Uji coba ini
layak, dengan 24 pasien yang terdaftar (TA, n 5 16; plasebo, n 5 8) antara Maret 2011 dan
Maret 2012, dan diterima, hanya 3 pasien menolak untuk berpartisipasi. Semua pasien
menerima perlakuan acak yang benar; 1 pasien dalam kelompok TA tidak menyelesaikan
infus karena kerusakan neurologis. Tidak ada perbedaan yang signifikan di hasil sekunder
termasuk efek samping, HE, kematian, dan ketergantungan. Satu pasien dalam kelompok TA
memiliki deep vein thrombosis. Kesimpulan: Ini, uji coba terkontrol pertama acak dari Tain
ICH, menemukan bahwa protokol bisa dikirimkan pada jadwal (2 pasien / mo) dan layak.
Penelitian yang lebih besar diperlukan untuk menilai keamanan dan kemanjuran dari TA di
ICH. Kata kunci: Stroke akut, perdarahan intraserebral, asam traneksamat, acak terkontrol.

Perdarahan intraserebral spontan (ICH) adalah penyebab umum kematian dan kecacatan di
seluruh dunia. Hasil setelah perdarahan intraserebral adalah terkait erat dengan ukuran
hematoma dan perluasan hematoma (HE), yang berhubungan dengan hasil yang buruk
(kematian dan cacat) 0,1 Ekstravasasi arteri darah dapat divisualisasikan sebagai putih''
Tempat '' menggunakan kontras ditingkatkan computed tomography (CT) dan / atau CT
angiography (CTA); kehadiran dari hematoma tempat-positif memprediksi HE dan miskin
outcome.
Volume hematoma dapat dikurangi dengan pembedahan meskipun apakah ini
meningkatkan hasil tidak jelas pada percobaan STICH6 dan STICH-27. Penurunan tekanan
darah akut sepertinya aman dan dapat meningkatkan hasil pada ICH meskipun ini tidak
secara konklusif ditunjukkan pada penelitian INTERACT. Penelitian ini fokus pada
pendekatan hemostatik terhadap ICH.
Terapi obat hemostatik telah diuji pada perdarahan intraserebral spontan, dengan
faktor rekombinan VIIa (FVIIa) makhluk agen yang paling banyak dipelajari. Meskipun fase
studi II dari FVIIa tampak menjanjikan, berikutnya dan lebih besar percobaan CEPAT adalah

ref: 10 / H0308 / 80) dan Obat dan Produk Kesehatan Badan Pengatur Trial Authorization klinis (03057/0044/0010001. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menguji kelayakan melakukan uji coba terkontrol secara acak pada TA di ICH dan menilai keselamatan awal. TA menunjukkan tidak signifikan untuk mengurangi angka kematian atau ketergantungan. placebocontrolled. dikenal sebagai malformasi vaskular). Kriteria eksklusi utama termasuk ICH sekunder (antikoagulan. A meta-analisis ini dan uji coba lainnya dari hemostatik terapi adalah sama. Penelitian ini telah disetujui oleh Cambridgeshire 2 Komite Etik Penelitian (1 November 2010. Telah ada panggilan terbaru dalam literatur untuk uji klinis besar untuk memeriksa penggunaan TA di ICH. Sebuah percobaan langsung jangka pendek (72 jam) pengobatan TA menunjukkan kecenderungan untuk meningkatkan hasil. asam traneksamat (TA) secara signifikan mengurangi kematian. acak. terapi infus trombosit untuk pasien dengan ICH yang sementara sedang menggunakan terapi antiplatelet tidak mencegah kematian atau meningkatkan hasil. Oktober 4. 2010). METODE Kami melakukan calon. dan dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki dan Good Clinical Practice. berunding berkepanjangan paparan risiko kejadian iskemik. administrasi yang berkepanjangan.000 pasien dengan banyak pendarahan setelah trauma. terdaftar dengan nomor percobaan (ISRCTN 50867461). tanpa peningkatan kejadian oklusif vaskuler. Di uji coba terkontrol secara acak lain pada trauma perdarahan intraserebral. Asam traneksamat telah diuji pada perdarahan subarachnoid aneurisma . administrasi tertunda dikaitkan dengan kurangnya efikasi dan potensi harm. sedang berlangsung. Dalam kasus kecil. Dalam baru-baru ini megatrial (CRASH-2) pada 20. Asam traneksamat adalah obat antifibrinolitik yang dapat diberikan secara intravena atau oral dan digunakan untuk mengurangi perdarahan dalam beberapa kondisi termasuk menorrhagia dan selama operasi jantung. di mana dapat mengurangi risiko perdarahan ulang pada peningkatan risiko iskemia serebral. tanpa peningkatan kejadian tromboemboli. terhadap studi definitif. TA secara non signifikan mengurangi kematian atau ketergantungan. Namun. dibutakan titik akhir tunggal-pusat percobaan fase Iia dari TA pada pasien dengan ICH spontan akut. Selain itu. Dalam analisis subkelompok pasien dengan trauma ICH. < 12 bulan kejadian . Pengobatan yang paling efektif bila diberikan dengan cepat. Subjek Pasien dewasa dengan perdarahan intraserebral spontan akut (<24 jam setelah ictus) diidentifikasi dan terdaftar dari Layanan Stroke di Nottingham University Hospital NHS Trust. Penelitian yang lebih besar. PATCH. dan uji coba ultra-akut (dalam 6 jam) administrasi saat ini sedang berlangsung.netral terhadap fungsional outcome. pasien pada CRASH-2 lebih muda dan memiliki lebih sedikit komorbiditas dibandingkan dengan yang mempunyai perdarahan intraserebral spontan. TA telah ditemukan untuk membatasi HE di beberapa serangkaian kasus kecil yang melibatkan pasien dengan perdarahan intraserebral spontan. penyakit tromboemboli vena sebelumnya (VTE). Namun.

jenis kelamin.9% saline) dikelola oleh identik rezim. PAD] dan VTE juga dicatat). infark miokard. IVH. Izin tertulis lengkap diperoleh dari pasien sebelum pengacakan. sindrom koroner akut. Intervensi Pasien diacak untuk menerima baik intravena TA (Cyklokapron. suasana hati (Short Zung Skala depresi skor). dan edema dilakukan seperti yang dijelaskan sebelumnya oleh penyidik tunggal(Y. 12. manual ICH. dan kognisi (telepon MMSE) di hari 90. Hasil sekunder termasuk tolerabilitas (merugikan peristiwa yang terjadi selama atau setelah pemberian TA) dan keamanan (informasi klinis pada kejadian iskemik [IS. Selain itu. dan waktu dari onset stroke. dan kehamilan atau menyusui.K. tingkat keparahan dasar (National Institutes of Scale Kesehatan Stroke [NIHSS]). atau persetujuan proksi diambil dari kerabat / pengasuh jika pasien tidak memiliki kapasitas karena obtunded. CT scan data diekspor dari Rumah Sakit Universitas Nottingham Gambar Pengarsipan dan Sistem Komunikasi di DICOM Format untuk analisis citra workstation offline. penyakit arteri perifer [PAD]). dan 18 pasien telah direkrut dan diikuti selama 7 hari. Pengacakan komputerisasi dilakukan 2: 1 (TA: -plasebo) dengan minimalisasi usia. Data dikonversi untuk menganalisis format sebelum analisis volumetrik menggunakan 3DSlicer software.D.A. ketergantungan (dimodifikasi dari Rankin pergeseran Skala). volume ICH pada awal dan tindak lanjut scan (maka 16 scan) adalah diukur oleh pengamat berpengalaman kedua (R. Rezim ini telah digunakan dalam penelitian lainnya dan telah terbukti menghambat fibrinolisis in vitro. kualitas hidup (EuroQoL). Tindakan radiologi: persentase volume hematoma berubah pada pencitraan otak hari 1 ke hari 2 dan HE (didefinisikan sebagai lebih besar dari 6-mL peningkatan mutlak dalam volume hematoma). Hasil Hasil utama adalah kelayakan trial (pengganti untuk percobaan penerimaan: jumlah pasien yang diskrining yang memenuhi syarat untuk pendaftaran dan yang memberi informed consent). Kent. Data keselamatan Komite Pemantauan Ulasan data keamanan unblinded setelah 6.) dalam semua kasus. bingung. UK) diberikan sebagai 1-g infus dosis selama 10 menit diikuti oleh 1-g infus selama 8 jam atau plasebo (0. Phamacia Limited.) memungkinkan interobserver variability measurement untuk volume ICH dan untuk perubahan dihitung volume ICH antara 2 scan. transient ischemic attack. gangguan ginjal (laju filtrasi glomerulus < 50 mmol). Dalam subset dari 8 kasus. Tindakan klinis: gangguan (NIHSS) pada hari ke 7 (atau keluar dari rumah sakit) dan hari 90 (akhir follow-up). atau disfasia. Semua analisis citra dilakukan buta kestatus klinis dan alokasi pengobatan.iskemik (stroke iskemik [IS]. perbedaan volume ICH pengukuran . kecacatan (Barthel Indeks).

dan Mann-Whitney U test. Perbedaan rata-rata volume ICH mutlak pengukuran antara 2 pembaca adalah 1.997 (95% Interval 0. versi 11. dan tak satu pun dari keempat pasien tersebut positif untuk ekstravasasi kontras (yaitu. Ganglia basal hematoma lebih sering daripada lobar hematoma pada kedua kelompok (Tabel 4). 24 yang terdaftar (Gambar 1). Metode statistik Data dianalisis dengan menggunakan uji Fisher.0005) diperoleh untuk Volume ICH mutlak dan untuk perubahan dihitung dalam Volume ICH. 5 pasien pada kelompok TA dan 2 pada kelompok kontrol memiliki kerusakan neurologis (NIHSS skor > 1). Dari pasien yang memenuhi syarat.. 0. Hanya 4 pasien memiliki CTA sebelum pengacakan. pengacakan sebelumnya. Semua pasien menerima semua injeksi bolus mereka. dan lebih cenderung memiliki mengalami stroke sebelumnya dan berada di antiplatelet terapi. tidak ada yang formal perhitungan ukuran sampel dilakukan. kognisi. jenis kelamin. atau PAD). tekanan darah sistolik.803-0. Karakteristik dasar dicocokan untuk usia. sementara serangan iskemik.05. Satu pasien memiliki trombosis vena dalam 8 hari setelah pengobatan dengan TA. sindrom koroner akut. 3 menolak untuk menyetujui. semua '' tempat negatif ''). Hasil Dari 107 pasien yang diskrining antara Maret 2011 dan April 2012. Tidak ada perbedaan yang signifikan pada hasil fungsional antar kelompok (Tabel 2). uji t. makna diambil P kurang dari 0. namun.75 mL (Kisaran 0. dan dasar keparahan stroke (Tabel 1). Chicago.999.989-0.01-4. SPSS Inc. titik perkiraan bervariasi disukai TA atau plasebo tapi tanpa tren yang jelas. yang sesuai. IL). pasien diacak untuk TA memiliki tren untuk lebih besar volume hematoma. Alasan untuk non-pendaftaran adalah ketidakmampuan untuk mengacak dalam waktu 24 jam dari onset karena waktu yang tidak diketahui serangan. suasaba hati. P. dan kualitas data hidup tidak dapat dilakukan pada beberapa peserta yang tidak mampu menjawab pertanyaan karena masalah komunikasi. P.990. Karena ini adalah kelayakan suatu studi. yang awalnya dianggap reaksi alergi namun kemudian dikonfirmasi karena HE.antara 2 pembaca dihitung sebagai tipe A korelasi intraclass menggunakan kesepakatan mutlak definisi. Koefisien korelasi intraclass kepercayaan 0. Enam pasien pada kelompok TA dan 2 pada kelompok kontrol memiliki SAE (Tabel 3). tidak ada peristiwa lain pada VTE atau trombosis arteri (IS. Analisis adalah dengan niat-to-treat. dan 1 pasien dalam kelompok traneksamat tidak menerima infus mereka karena kerusakan yang cepat.953 (kepercayaan 95% Interval 0. 0. Alasan lain termasuk dibutuhkan bedah saraf segera dan koma yang dalam.0005) dan 0. Semua analisis yang dilakukan dengan menggunakan SPSS (Apple Mac.91 mL). Tidak ada pasien yang hilang untuk menindaklanjuti. .

Dengan hormat untuk keselamatan. lebih banyak nomor diperlukan untuk menilai keamanan. atau VTE. dirancang hanya untuk menguji kelayakan melakukan uji coba terkontrol secara acak dari TA pada ICH. Pasien dalam kelompok perlakuan lebih mungkin (tidak signifikan) telah memakai terapi antiplatelet. efek samping yang serius. Efek samping paling umum adalah kerusakan neurologis. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa uji klinis dari prohemostatic agen harus mendaftarkan pasien yang lebih mungkin rentan terhadap HE. dalam akut daripada hiperakut fase setelah ICH. seperti aspirasi pneumonia atau fibrilasi atrium. tidak ada tren yang terlihat untuk atau menentang TA. Namun.4%). 3 dalam kelompok TA dan 1 pada kelompok kontrol. dan kedua. tingkat dimaksudkan. meskipun dalam beberapa pasien. dan seperti yang diharapkan. Kami telah menunjukkan di sini bahwa administrasi dan pengujian agen prohemostatic TA di ICH layak. Ini menjamin penyelidikan lebih lanjut dalam penelitian lebih besar. penelitian tersebut adalah studi percontohan sangat kecil. Namun demikian. yang penting ditemukan. hal tersebut terkait dengan penyebab sistemik. menggunakan CTA '' Tanda tempat. ada kemungkinan bahwa setiap prohemostatic agen akan perlu diberikan lebih . tidak ada perbedaan yang signifikan antara TA dan plasebo yang terlihat untuk tingkat kematian.7%) dibandingkan kelompok TA (5. Sekali lagi. hanya 4 pasien mempunyai CTA). Sehubungan dengan VTE. Misalnya. Tidak ada peningkatan edema serebral. tidak ada peningkatan VTE terlihat pada CRASH-2. sebuah potensi komplikasi dengan TA. pertama. Semua pasien bar 1 menerima dosis penuh TA / plasebo. sering dikaitkan dengan HE. Kedua. tapi hanya 3 dengan volume peningkatan lebih besar dari kenaikan absolut 3-mL. pasien tempat-negatif masih bisa terus memuliki HE. Dua puluh empat pasien direkrut lebih dari 2 tahun (2 pasien / mo). kerusakan neurologis. faktor risiko untuk HE. Pertama. pasien direkrut pada waktu rata-rata 10-15 jam postonset. yaitu. Ada tren untuk lebih besar persen peningkatan HV pada kelompok kontrol (9.Empat pasien memiliki radiologi HE. CTA bukan standar perawatan pada pasien stroke di Inggris (dalam penelitian kami. sebagai model eksperimental warfarin-diinduksi ICH menunjukkan bahwa hewan TA-diperlakukan meningkat edema serebral. tidak ada perbedaan antara TA dan plasebo. Keterbatasan penelitian ini adalah 3 kali lipat. '' Kami tidak menyertakan pasien atas dasar CTA. nomor yang terdaftar dalam penelitian ini terlalu kecil untuk menarik kesimpulan tentang keselamatan atau kemanjuran.17 Kami menggunakan definisi HE lebih besar dari 6-mL mutlak meningkat. Namun. 1 pasien memiliki vena thrombosis dalam 8 hari setelah pengobatan dengan TA. Diskusi Ada kebutuhan mendesak untuk pengobatan yang efektif untuk ICH. Lima pasien memiliki peningkatan lebih dari 33% volume hematoma. Jendela untuk perekrutan hingga 24 jam itu sengaja dipilih karena ini adalah studi kelayakan.

meskipun kami tidak mengkonfirmasi fibrinolisis yang terhambat in vitro. kami menemukan bahwa layak untuk mengelola TA pada ICH akut. sekarang diperlukan untuk menentukan keamanan dan kemanjuran. Kelayakan pasien merekrut ke hiperakut (short window time). temuan ini tidak mengejutkan karena pengacakan sebelumnya diharapkan akan dikaitkan dengan yang lebih parah prsentasi stroke. Sejumlah studi tersebut dalam persiapan dengan 2 studi saat ini sedang merekrut pasien. dimulai pada bulan Maret tahun 2013 dan bertujuan untuk merekrut 2000 pasien. Pasien dalam kelompok perlakuan terdaftar terlebih dahulu dan memiliki volume hematoma dasar agak lebih besar meskipun kedua pengamatan tidak signifikan. Kesimpulannya. Secara paralel. pasien direkrut jauh lebih awal. Salah satu fase seperti III trial. Semua pasien yang menjalani HE yang terdaftar lebih dari 4 jam setelah onset stroke. namun. multicenter sidang tidak ditangani oleh pilot studi ini. . dan 5 dari 6 menerima pengobatan lebih dari 12 jam setelah ictus.awal jika ingin efektif dengan mengurangi HE karena ekspansi terjadi awal setelah onset. Ketiga. percobaan fase BERHENTI-AUST37 II akan menilai efek dari TA ekspansi hematoma di '' Tempatpositif '' pasien. lain studi menunjukkan bahwa ini akan menjadi layak. Tich-2. rezim dosis yang digunakan untuk mengelola TA telah ditunjukkan untuk memiliki antifibrinolytic pada penelitian lainnya. Penelitian yang lebih besar.