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C A P Í T U L O 1 3

VARÓN DE 39 AÑOS CON ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA, HIPERTRANSAMINASEMIA E ICTERICIA FRANCA
CASO CLÍNICO
Varón de 39 años que acudió al servicio de urgencias por presentar un cuadro de 4 días de evolución consistente en astenia, anorexia, sensación distérmica, náuseas y vómitos de alimentos, orina de aspecto oscuro e ictericia de piel y mucosas. No era consumidor habitual de alcohol y no refería antecedentes de interés epidemiológico. En la exploración física presentaba presión arterial de 120/70 mmHg, frecuencia cardíaca de 70 latidos/minuto y temperatura de 37,5 °C. Destacaba la presencia de ictericia cutaneomucosa, sin otros hallazgos exploratorios destacables. El análisis realizado en urgencias presentó los siguientes datos: hemoglobina 15 g/dl; leucocitos 12 103/µl (fórmula normal); pla3 quetas 230 10 /µl; creatinina, glucosa, iones, proteínas y amilasa normales. En el perfil hepático destacaba GOT 1.118 U/l; GPT 1.815 U/l; bilirrubina total 9,7 mg/dl (bilirrubina directa 7,8 mg/dl) y actividad de protrombina 70 %. Tanto las radiografías de tórax/abdomen como el electrocardiograma fueron normales. En la ecografía abdominal se visualizó una vesícula con barro biliar como único dato reseñable. El paciente ingresó en planta por intolerancia alimentaria y se completó el estudio: proteinograma, inmunoglobulinas, cobre sérico, ceruloplasmina, ferritina, sideremia, α-fetoproteína y amonio: todos ellos en rango normal. ANOE negativos. Orina elemental colúrica sin datos de infección. Serología vírica: IgM anti-A negativo; HBsAg e IgM anti-HBc positivos; HBeAg positivo y anti-HBe negativo; serología

J. M. RIESCO LÓPEZ L. RUIZ DEL ÁRBOL OLMOS V. F. MOREIRA VICENTE

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para VHC (ELISA y PCR), VHD y VHE (IgM) negativos. El ADN-VHB (PCR) fue de 69.500 c/ml. La serología para VIH, CMV y VEB resultó negativa. Se repitió la ecografía abdominal, en la que se detectó de nuevo el barro biliar, y con Doppler se observó la permeabilidad de la vena porta y de las suprahepáticas. Durante los primeros días de ingreso el paciente comenzó a tolerar la dieta oral, mejorando la sintomatología general. Sin embargo, el perfil hepático empeoró progresivamente hasta el décimo día de ingreso, en el que la bilirrubina total ascendió a 39 mg/dl, con GOT de 2.201 U/l y GPT de 3.026 U/l, coincidiendo con la aparición de adormecimiento diurno, leve confusión y desorientación. La actividad de protrombina presentó oscilaciones entre el 30-50 %. Ante esta situación y dada la mala evolución analítica y clínica del paciente (aparición de encefalopatía hepática grado I-II), se decidió iniciar tratamiento con lamivudina (100 mg/día). Cuatro días después empezaron a descender las cifras de transaminasas y bilirrubina, al mismo tiempo que desaparecía la clínica de encefalopatía, de tal modo que a los 14 días el paciente fue dado de alta con una bilirrubina total 15,8 mg/dl; GOT 543 U/l; GPT 769 U/l; actividad de protrombina 80 %. A los 30 días se observó seroconversión anti-e del virus de la hepatitis B con una cuantificación del DNA-VHB de 1.390 copias. Tras el alta hospitalaria, el paciente fue seguido en consultas externas de gastroenterología, siendo controlado a los 7, 30, 90 y 180 días, observándose una normalización sostenida de las transaminasas y bilirrubina un mes después de abandonar el hospital, permaneciendo la hemostasia y la α-fetoproteína constantemente normales. En la actualidad continúa acudiendo a nuestra consulta.

EPIDEMIOLOGÍA Se estima que un 5 % de la población mundial son portadores del virus de la hepatitis B (alrededor de 350-400 millones de personas, de los cuales un 75-80 % se encuentran en el Sudeste asiático, costa oeste del Pacífico y África subsahariana). Actualmente entre 500.000 y 1.000.000 de muertes anuales son debidas al VHB, siendo la primera causa mundial de cirrosis hepática y hepatocarcinoma (HC). La relación hombre/mujer de portadores es de 1,5-2/1. En España se diagnosticaron en 2003 un total de 801 casos, siendo las comunidades más afectadas Andalucía con 134 casos y Madrid con 130. En los años 2001 y 2002 se detectaron 899 y 620 casos, respectivamente, no existiendo un claro patrón endémico por comunidades autónomas (información conseguida a partir del registro de enfermedades de declaración obligatoria en España). Vías de contagio del virus B Parenteral POR
TRANSFUSIÓN DE SANGRE Y HEMODERIVADOS

DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
Fallo hepático agudo por VHB tratado con lamivudina.

COMENTARIOS
HEPATITIS AGUDA B

En los años sesenta del pasado siglo la existencia de donantes remunerados implicaba un alto riesgo de contagio de hepatitis al recibir una transfusión, estimándose este riesgo hasta del 50 % (los colectivos más castigados fueron los hemofílicos y talasémicos). Posteriormente, en la década siguiente, la exclusión de este tipo de donantes redujo drásticamente la incidencia de hepatitis postransfusional. Los derivados sanguíneos que pueden transmitir el virus de la hepatitis B son concentrados de hematíes, plasma, factores VIII y IX, fibrinógeno, trombina y crioprecipitados. En la actualidad en Estados Unidos se detectan unos 80 casos/año de contagio por esta vía [1]. El estudio de Schreiber y cols., realizado en 1996 en Norteamérica, sirvió para estimar el riesgo de contagio de diferentes virus tras la recepción de sangre y hemoderivados, de tal manera que para el VHB era de 1/63.000 transfusiones (utilizando como método de cribado la detección del HBsAg y HBcAc, que es el que suele utilizarse en aquel país), para el VHC: 1/103.000 y el VIH:

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1/493.000 [2]. En España se ha estipulado el riesgo de contagio en 1/75.000 transfusiones, siendo la prevalencia del antígeno de superficie entre donantes voluntarios de 0,6-1,3 % [3]. ADICTOS
A DROGAS POR VÍA PARENTERAL

(ADVP)

A finales de la década de 1980 se produjo en Occidente una gran disminución de la incidencia de contagio por esta vía, lo que fue debido a las campañas de información realizadas para evitar la propagación del VIH y a la disminución de consumo de drogas por vía parenteral. De igual manera y a posteriori, también ha influido notablemente la inclusión en el calendario de vacunación de la inmunización frente al VHB en las distintas comunidades autónomas de nuestro país. En España no disponemos de estudios recientes a gran escala que indiquen el porcentaje de pacientes infectados en la actualidad por esta vía, pero tal y como sucede en el resto de países occidentales, existe una tendencia que muestra la disminución de transmisión de VHB entre ADVP (era la más frecuente hasta mediados de la década de 1990 [3, 4]), con aumento del contagio por vía heterosexual (siendo probablemente esta última la más frecuente en la actualidad en el territorio español). En Estados Unidos, según informan los centros de control y prevención de la enfermedades (CDC) de aquel país, actualmente el 20 % de los pacientes con hepatitis B han contraído el virus tras haber compartido jeringuillas (suponiendo la vía heterosexual la responsable del 50 % de contagios). CONTAGIO
DE FORMA ACCIDENTAL

riesgo de transmisión de diferentes virus ante un pinchazo accidental con material sanguíneo infectado, de tal manera que para el VIH es del 0,3 %, para el VHC del 3 % y para el VHB el 20-30 %. Por otra parte, se describe en la literatura, de forma aislada, la existencia de contagio a pacientes por parte del personal sanitario (la mayoría de los casos en quirófano, por alteración en los guantes que utilizan los facultativos). Asimismo, también puede transmitirse el VHB por utilización de material diagnóstico-terapéutico no desechable, siendo el autoclave el método más seguro para la eliminación del virus B. En el supuesto de aquellos utensilios que no puedan ser esterilizados por este método, se podrán emplear el hipoclorito sódico, formalina o glutaraldehído (con un alto margen de seguridad). Dentro del ámbito hospitalario se ha descrito otra posible vía de contagio que sería la exposición de la mucosa conjuntival a sangre infectada. OTROS
MECANISMOS DE CONTAGIO

Entre los demás mecanismos de contagio por vía parenteral destacan la hemodiálisis, la realización de tatuajes y perforaciones cutáneas, las visitas al odontólogo o la práctica de acupuntura. Vía sexual En la actualidad es la vía más frecuente de contagio en países desarrollados. A finales de la década de 1970 existía una alta incidencia de transmisión del virus B entre homosexuales y heterosexuales promiscuos. Posteriormente (finales de los años ochenta del pasado siglo), y de un modo parecido a lo sucedido con el contagio entre ADVP, gracias a las campañas de información sobre el VIH, descendió el contagio entre la población homosexual mientras seguía permaneciendo alto entre los heterosexuales. Como ya se ha referido, se estima que es la principal vía de transmisión tanto en Estados Unidos como en España [5]. El VHB presenta menor efectividad por vía sexual que el VHC o el VIH (siempre que comparemos su transmisión de forma aislada) [6]. El VIH aumenta el riesgo de contagio por esta vía cuando hay coinfección con VHB y/o VHC.

EN CENTROS SANITARIOS

El VHB es el virus más contagiado de forma accidental en este ámbito y el mecanismo más frecuente son los pinchazos con agujas desechables que contienen derivados sanguíneos. El riesgo de contagio es directamente proporcional al número de copias del VHB transmitido, que a su vez depende de la cantidad de sangre inoculada (generalmente un pinchazo comporta 0,001 ml de plasma) y del estado de replicación del virus (positividad del antígeno «e» y/o del ADN del virus). Se ha establecido una comparación entre el

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Vertical (madre-hijo) En el contexto mundial es la vía más frecuente de contagio. Sucede sobre todo en las áreas de alta endemicidad de portadores crónicos del VHB. El momento más frecuente de contagio de madre portadora al hijo es el paso por el canal del parto, de modo que si la madre presenta la serología HBeAg (+) y/o ADN (+), junto con HBsAg (+), la probabilidad de que los hijos sean portadores será del 90 % (si no se realiza profilaxis del contagio en las primeras horas tras el nacimiento). Por el contrario, si la madre tiene HBeAg y ADN negativos, junto con HBsAg (+), la probabilidad de que el hijo sea portador desciende hasta el 15-20 % (si no se hace profilaxis en el recién nacido) [7, 8]. En las embarazadas que presenten hepatitis aguda B, sólo hay riesgo de contagio al niño si la hepatitis aguda se adquiere durante el tercer trimestre de embarazo, en cuyo caso la probabilidad de que los hijos sean portadores asciende al 50-70 %. En cuanto a la lactancia, no hay evidencia de contagio por esta vía (a pesar de que la leche materna contiene HBsAg) [9]. La realización de cesáreas en madres portadoras no ha demostrado la eliminación del riesgo de contagio, por lo que no está justificada su práctica sistemática para evitarlo [10]. En todo recién nacido de madre infectada por el virus B se ha de realizar profilaxis pasiva y activa, evitándose así el contagio del VHB en el 90 % de los casos [11]. El hecho de que subsista un 5-10 % de contagios a pesar de la adecuada realización de la profilaxis, se debe a la existencia de mutantes de escape o bien a la presencia de alta viremia en la madre, o que la transmisión del virus se haya producido intraútero. Otras vías de contagio a) Contacto íntimo intrafamiliar: se ha observado fundamentalmente entre niños de áreas de alta endemicidad (durante el primer año de vida supone un 20-50 % de riesgo de cronificación). El mecanismo suele ser por contacto entre heridas/erosiones existentes en la piel y mucosas. En menor cuantía también se ha

descrito en niños portadores que han llegado a contagiar a sus padres adoptivos [12]. Aunque no hay evidencias convincentes que apoyen el contagio por medio de la saliva (a no ser que sea administrada de forma percutánea), se cree que el hecho de compartir cepillos de dientes puede ser una práctica de riesgo (debido a la existencia de erosiones en la mucosa oral). Otros objetos sobre los que el virus puede permanecer intacto durante largas temporadas y que son potencialmente peligrosos para el contagio son cortauñas, hojas y máquinas de afeitar. Para evitar el contagio, se aconseja no compartir objetos de aseo personal. La posibilidad de que los insectos lo puedan transmitir no está del todo esclarecida [13]. b) Recepción de órganos/material genético originarios de donantes infectados por VHB: inseminación artificial [14], receptores de órganos en trasplantes [15]. Patrones de contagio y distribución mundial del VHB A modo de resumen y de una forma didáctica, se pueden correlacionar las formas predominantes de contagio en cada país, en función de la prevalencia de portadores crónicos del virus B existente en cada área mundial (datos difundidos por la OMS en 1997). Así, consideramos la siguiente distribución geográfica [16]: – Países de alta endemicidad. En los que la prevalencia de portadores crónicos del VHB es mayor o igual al 8 % de la población. La mayoría se concentran en el Sudeste asiático (con la salvedad de Japón que es de endemicidad intermedia), costa occidental del Pacífico y el África subsahariana. El mecanismo fundamental de contagio es la transmisión vertical (madre-hijo) y el contacto íntimo en la primera infancia. – Países de endemicidad intermedia. La prevalencia de portadores se sitúa entre el 2 y 7 %. Su área geográfica se extiende por países del este de Europa, Asia Central, norte de África y la zona centro-sur del continente americano. La principal vía de transmisión es el contacto ínti-

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mo en la primera infancia y los ADVP en la adolescencia. – Países de baja endemicidad. La prevalencia de portadores es menor del 2 %. En este patrón figuran España, América del Norte, Australia y Nueva Zelanda. Predomina la vía de contagio heterosexual en adultos. En un segundo plano quedaría el contagio entre los ADVP. Por último, interesa consignar que el VHB no se contagia por: – Vía fecal-oral: ésta es la vía de contagio del VHA y VHE. – Vía oral-oral: se ha demostrado que la capacidad de transmisión del VHB por medio de la saliva sólo es posible si su administración es por vía percutánea o si la saliva entra en contacto con mucosas que presenten soluciones de continuidad (Aryeh B. Arch Oral Biol 1985; 30: 97). MORFOLOGÍA Y ESTRUCTURA DEL VIRUS El VHB pertenece al género Orthohepadnavirus, de la familia Hepadnaviridae (virus ADN hepatótropo, parcialmente monocatenario/bicatenario). La capa más externa del virus se denomina cubierta y es una envoltura lipoproteica donde reside el antígeno de superficie o antígeno Australia (HBsAg). Por dentro de esta capa se sitúa la nucleocápside que contiene el antígeno del core HBcAg (el cual nunca está presente en sangre periférica) y el antígeno «e»: HBeAg (indicador, junto con el ADN, del estado de replicación viral). El material genético se encuentra dentro de la nucleocápside y es un ADN mono/bicatenario que se compone de 4 genes: S, C, P y X. Cada gen codifica un tipo de proteínas necesarias para la configuración y replicación del virus. El gen S codifica la síntesis de las proteínas de la cubierta del virus (la más importante es HBsAg); el gen C lo hace para las de la nucleocápside (HBeAg y HBcAg); el gen P codifica la síntesis de ADN polimerasa (enzima unida de forma covalente al ADN encargada de la replicación y reparación del material genético viral); por último, el gen X codifica para la proteína X, que tiene la capacidad de transactivar la transcripción de genes, siendo

capaz de potenciar la vulnerabilidad del hepatocito y aumentar la replicación del propio virus B o de otros coinfectantes como el VIH. GENOTIPOS DEL VHB Existen 8 genotipos (clasificados de la A a la H), según la secuencia de aminoácidos que conforman el HBsAg. La mayoría de estudios realizados al respecto se llevaron a cabo en portadores crónicos. Parece existir una marcada distribución geográfica de los genotipos: – Genotipos A y D: predominan en países mediterráneos, Europa occidental y Estados Unidos. – Genotipos B y C: más frecuentes en Asia (lugar donde se realizan la mayoría de estudios a gran escala). El B comparado con el C, presenta mayor tasa de seroconversión espontánea, menor actividad inflamatoria y una progresión más lenta del hígado infectado hacia cirrosis y hepatocarcinoma [17]. – Genotipo E: predomina en África occidental; F: en América del Sur; G: en Europa y Estados Unidos; H: en América Central. En un estudio español publicado en 2004 con genotipos de 258 pacientes, se observó que un 52 % pertenecía al genotipo A y un 40 % al D. Ambos presentaban tasas de seroconversión semejantes, pero más sostenidas en el tipo A y con mayor tasa de aclaramiento del HBsAg [18]. Recientemente se ha descrito la existencia en nuestro país de un predominio del genotipo A entre los portadores crónicos del VHB con HBeAg (+) y del D en los HBeAg (–) [19]. En los últimos años se ha estudiado la implicación de los genotipos en la respuesta al tratamiento con interferón-α en las hepatitis crónicas por virus B, observándose mayor número de seroconversiones en el genotipo B que en el C (estudios realizados en Asia) [20, 21]. Asimismo, en Europa también se ha comprobado mayor respuesta en el A que en el D. El estudio más reciente sobre este tema es el de Janssen y cols., en el que se realiza tratamiento con interferón pegilado asociado o no a lamivudina en 307 pacientes con HbeAg (+), y se compara la respuesta al tratamiento en fun-

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ción del genotipo. La respuesta para los distintos genotipos fue: A 47 %; B 44 %; C 28 % y D 25 % [22]. PATOGENIA DE LA INFECCIÓN POR VHB El daño hepático producido por la infección del VHB es secundario a la respuesta inmune asociada a la infección (no por efecto citotóxico directo del virus). Además de la ya conocida inducción de apoptosis y la destrucción del hepatocito mediada por los linfocitos T CD8+, recientemente se ha demostrado la existencia de mediadores inflamatorios (TNF-α e IFN-γ) que producen un aclaramiento del VHB sin necesidad de destruir los hepatocitos [23]. CLÍNICA DE LA HEPATITIS AGUDA B Sintomatología Los síntomas que presentan estos pacientes dependen de tres factores fundamentales: – Edad: durante la infancia la infección es generalmente asintomática y presenta un alto riesgo de cronificación. En los adultos suele ser sintomática y autolimitada. – Estado de replicación vírica. – Sistema inmune del paciente.

Evolución clínica típica de las hepatitis – Período de incubación: para el VHB es de 1-6 meses (VHA: 28 días; VHC: 15-150 días; VHE: 5-8 semanas). – Período clínico: • Pródromos (duración 1-2 semanas): síntomas constitucionales, náuseas/vómitos, artralgias, mialgias, fiebre (temperaturas en torno a 38-39 ºC son más frecuentes en VHA y VHE), alteraciones en olfato/gusto; en un 10-20 % aparece una enfermedad similar a la del suero (con febrícula, artritis, rash y/o angioedema) [24]. • Fase de estado (2-6 semanas): aparición de coluria y acolia (se manifiesta 1-5 días antes de la ictericia franca); ictericia y hepatomegalia; en un 10-25 % hay esplenomegalia y adenopatías cervicales. En esta fase se observa una mejoría de los síntomas prodrómicos. • Fase de recuperación: en caso de evolucionar a curación, este período de evolución es de 2-12 semanas (para el VHA y VHE en torno a 2 meses; VHB y VHC alrededor de 3-4 meses). El riesgo de cronificación está aumentado en niños, inmunodeprimidos, pacientes en hemodiálisis o con el síndrome de Down. En la figura 1 se refleja la historia natural del VHB.

Infección aguda perinatal/infancia 10-70 % Curación 30-90 % Infección crónica

Infección aguda adultos 95 % <5% Infección crónica Curación

˜
Hepatitis crónica: Leve/moderada/grave 2-10* Cirrosis 4* 3* 2-8* Hepatocarcinoma

1*

Portador inactivo 0,1*

˜

˜

˜

Descompensación
*Incidencia por 100 personas/año.

Muerte/trasplante

FIG. 1. Historia natural de la infección por el VHB. (Tomado de EASL [29].)

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AFECTACIÓN EXTRAHEPÁTICA DE HEPATITIS B [6, 16, 24] – Poliarteritis nodosa (PAN). Según algunas series, se ha observado que el 40-50 % de los pacientes con PAN están infectados por el VHB. Sin embargo, otros estudios muestran unas cifras que oscilan entre el 30-70 %, mientras que, por otra parte, solamente alrededor del 1-5 % de los que tienen hepatitis B desarrollarán PAN. La presentación clínica de la PAN es semejante, independientemente de su asociación o no al VHB. En la evolución de esta enfermedad, los portadores del VHB presentan de forma más frecuente complicaciones como sangrado digestivo, orquioepididimitis, infartos renales e hipertensión arterial maligna. La tasa de mortalidad de esta afectación reumatológica (sin tratamiento) a los 5 años es del 30-50 %. La terapia habitual para la PAN a largo plazo (corticoides o inmunosupresores) puede tener efectos deletéreos sobre la replicación del VHB, y su aplicación durante la fase aguda de la clínica reumatológica parece que podría mejorar los síntomas sin alterar la replicación vírica en gran medida. Por otro lado, en la literatura reciente se han descrito varios casos de mejoría de síntomas de la PAN tratada con interferón-α asociado a vidarabina y/o corticoides en pauta de corta duración y/o plasmaféresis [25]. – Crioglobulinemia mixta esencial (más frecuente en VHB crónica que en la aguda). Es más típico de la infección crónica por el VHC. Cursa con afectación sistémica por vasculitis, en que la afectación hepática no está mediada por crioglobulinas. – Acrodermatitis papulosa infantil de GiannotiCrosti. Afecta a niños menores de 4 años y cursa con máculas eritematosas en la cara y extremidades, respetando generalmente el tronco. Su duración es de 15-20 días. – Artritis de distribución asimétrica. Es la manifestación extrahepática más frecuente de la hepatitis aguda B. – Renal. La manifestación más típica es la glomerulonefritis membranosa (especialmente en niños con hepatitis crónica B), que en el 30-60 % remiten de forma espontánea. No se aconseja el tratamiento con corticoides por ser poco efectivos y potenciar la replicación vírica. La glome-

rulonefritis membranoproliferativa y la nefropatía por IgA son menos frecuentes. – Digestivas. Produce náuseas/vómitos, diarrea/ estreñimiento, pancreatitis aguda (complicación frecuente en el curso de una hepatitis fulminante). – Hematológicas. Ocasiona anemia aplásica (se produce por mecanismo inmunopatogénico), linfocitosis leve y trombopenia. – Síndrome poshepatitis. En un porcentaje bajo de pacientes persiste durante meses el síndrome constitucional a pesar de la normalización analítica y la seroconversión de la hepatitis aguda B. DIAGNÓSTICO DE LA HEPATITIS AGUDA B Fundamentalmente se establece por los hallazgos analíticos y serológicos (véase apartado siguiente) que acompañan a la clínica. Analíticamente suele mostrar una elevación de transaminasas de 20-40 veces su valor normal (con predominio de la GPT sobre la GOT) y elevación de la bilirrubina total (a expensas de ambas fracciones). La fosfatasa alcalina suele estar moderadamente elevada, lo mismo que la gammaglutamiltranspeptidasa. SEROLOGÍA DEL VHB E INTERPRETACIÓN DE LOS MARCADORES (figs. 2 y 3, tabla 1) Para el diagnóstico y seguimiento de la infección por el VHB existen los siguientes marcadores: – Antígeno de superficie (HBsAg). Indica la presencia del virus en el paciente. – Anticuerpo frente al core (HBc con sus dos fracciones IgM, IgG). En general indica haber tenido contacto reciente/pasado con el virus B: • IgM HBc: indica hepatitis aguda B (en ocasiones también aparece en la reagudización de una hepatitis crónica B). La existencia de factor reumatoide elevado en sangre puede producir falsos positivos en su determinación. • IgG HBc: advierte del contacto con el virus hace más de 6 meses (independientemente de la evolución a curación o cronificación del VHB).

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TABLA 1. Interpretación de los patrones serológicos de la hepatitis B
Fase infección Infección aguda Reciente Período ventana Curación Infección crónica Fase replicativa Fase no replicativa Reactivación Mutante precore Vacunación HBsAg + – – + + + + – HBsAc – – + – – – – + HBcAc IgM IgM IgG IgG/Ig M↓ IgG IgM/IgG IgG – HBeAg ± – – + – ± – – HBeAc – – + – + – + – > < > > 105 105 105 105 ADN VHB + + – copias/ml* copias/ml* copias/ml* copias/ml* –

*Recuento realizado por PCR. (Adaptado de Servoss JC, Friedman LS. Clin Liver Dis 2004; 8: 267-281.)

– Antígeno «e» y ADN-VHB. Son marcadores de replicación e infectividad vírica. La evolución serológica que siguen los marcadores en función del paso a la cronicidad o la curación de la enfermedad se puede observar en las figuras 2 y 3. CEPAS MUTANTES DEL VHB [16] Mutantes precore (e-menos) Se produce por mutaciones en la región precore del ADN que impiden la expresión del antí-

geno «e» (HBeAg) en el suero del paciente. En la infección crónica muestran el siguiente patrón serológico: HBsAg (+), HBc Ig G (+), HBeAg (–), HBeAc (+), ADN (+). Algunos autores han referido que produce hepatitis crónica más agresiva y con peor respuesta al interferón que la cepa salvaje. No obstante, también se ha encontrado en portadores inactivos del VHB. En Asia, África y sur de Europa se ha descrito mayor índice de hepatitis fulminante asociada a esta cepa mutante (47-60 % de los casos) a diferencia de Estados Unidos y oeste de Europa (12-27 %).

Ictericia ALT Anti-HBc

IgM anti-HBc HBeAg (PCR) PCR

HBV-ADN HBsAg

Anti-HBe

Anti-HBs

0

1

2

3

4 Meses

5

6

12

24

FIG. 2. Evolución serológica hacia la curación de hepatitis aguda B. (Tomado de Dusheiko [6].)

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ALTA

HBeAg VHB ADN HBsAg Anti-HBc IgM anti-HBc 0 1 2 3 4 5 6 12 24 36 48 60 Meses después del contagio

Anti-HBe

120

FIG. 3. Evolución serológica de la hepatitis B crónica. (Tomado de Dienstag JL, Isselbacher KJ. En: Harrison. Principios de medicina interna, 2001: 2011-2029.)

En España hay un alto porcentaje de mutantes precore entre los portadores crónicos del VHB (sin embargo, en Estados Unidos predomina la cepa salvaje) [25]. Promotores precore Se produce cuando hay una mutación en el ARNm en la zona previa a la región que codifica las proteínas del core (llamada región promotora del core) y se traduce en la no expresión en el suero del antígeno «e». De este modo, lo mismo que sucede en las mutantes precore, tendremos hepatitis crónica B con HBeAg (–). De escape Secundario a mutaciones que conllevan alteraciones en la secuencia de aminoácidos del HbsAg, concretamente relacionadas con el determinante «a», localizándose la más frecuente en posición 145: cambio de glicina por arginina. En consecuencia, el virus escapa al reconocimiento por parte del anticuerpo que va dirigido contra su antígeno de superficie (HBsAc). Esta mutación se ha detectado en dos situaciones: a) recién nacidos hijos de madres portadoras del VHB, que son vacunados al nacer (inmunización activa), y b) en pacientes con tras-

plante hepático tras recibir anticuerpos monoclonales de alta potencia frente al VHB (inmunización pasiva). En el gen X Se relaciona con la génesis del hepatocarcinoma, por inhibición de la proteína p53 y potenciación de oncogenes. En la ADN polimerasa Después del tratamiento con análogos de nucleósidos se establece una resistencia del VHB a la efectividad de dicho tratamiento debido a mutaciones producidas en esta enzima. Para la lamivudina se aprecia un 15-30 % de resistencias durante el primer año, 30-40 % en el segundo año, 50 % en el tercero y mayor del 65 % en el cuarto año. TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS AGUDA B Medidas generales Se aconseja la observación domiciliaria con reposo relativo y dieta normal, evitando la ingesta de alcohol y de fármacos hepatotóxicos. En nuestro hospital, al dar de alta a los pacientes se

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les proporciona una detallada hoja informativa con las pautas de tratamiento y consejos para su vida diaria. Nosotros cursamos el ingreso hospitalario en los siguientes casos: intolerancia oral, bilirrubina total > 15 mg/dl, la presencia de encefalopatía hepática, alteración grave de la coagulación, existencia de hepatopatía crónica concomitante y cuando los pacientes presentan problemas sociales que se puedan solucionar durante la estancia hospitalaria. Tratamiento de la hepatitis aguda B complicada En las hepatitis agudas por virus B está contraindicado el empleo sistemático de lamivudina para su tratamiento. Sin embargo, se ha documentado una evolución favorable cuando se ha utilizado en los siguientes casos: – Hepatitis aguda B con mala evolución clinicoanalítica [26-28]. La Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL), en su último consenso, basándose en estudios previos y gracias al perfil de seguridad que ofrece el uso de lamivudina, recomienda comenzar tratamiento con dicho fármaco en pacientes con hepatitis aguda grave cuando el deterioro de la función hepática resulte evidente [29]. – Hepatitis fulminante por VHB en espera del trasplante [30, 31]. – En las reagudizaciones del virus B en portadores crónicos que son sometidos a quimioterapia, y también, de forma profiláctica, previo al inicio de la quimioterapia [32-35]. – Pacientes con hepatitis aguda B tras un trasplante de hígado (por recurrencia o por aparición de novo) [36-38].

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