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Toxicidad
de los sedantes
Carlos Chamorro Jambrina, Bárbara Balandín Moreno

INTRODUCCIÓN
Una tercera parte, aproximadamente, de los favorecer su adaptación a la ventilación me-
pacientes que ingresan en los servicios de cánica y evitar el barotrauma. Los analgésicos
medicina intensiva (SMI) necesita ventilación son necesarios para tratar el dolor de los en-
mecánica durante más de 12 horas (1). Los fermos posquirúrgicos o politraumatizados,
fármacos sedantes y analgésicos forman parte el dolor que produce la propia enfermedad,
habitual del complejo tratamiento de estos la inmovilidad y el causado por las técnicas
pacientes. Son necesarios para la realización necesarias para su tratamiento. La combina-
de técnicas y son componentes básicos del ción de sedantes y analgésicos, por sus efec-
bienestar, cuidado y seguridad de los pacien- tos hipnóticos, depresores de la respiración y
tes críticos; entre el 70 y el 85% de los pa- del reflejo tusígeno, permite que el paciente
cientes ventilados reciben sedantes y analgé- se adapte a la ventilación mecánica (3).
sicos en algún momento de su estrategia
ventilatoria (2). Los sedantes se administran El control inadecuado, ya sea del dolor, de la
para tratar la ansiedad que genera la situa- ansiedad o de la agitación, provoca una res-
ción de enfermedad grave, para mitigar la puesta hemodinámica, metabólica y neuro-
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sensación de disnea que la ventilación mecá- hormonal, denominada respuesta sistémica
nica pueda producir y para controlar la agita- al estrés, que puede producir morbilidad e in-
ción que en ocasiones aparece durante la cluso mortalidad (4). La agitación del paciente
evolución del paciente. Además, estos fárma- provoca la desadaptación de éste a la venti-
cos forman parte del tratamiento básico de lación mecánica y supone un riesgo potencial
los pacientes ventilados tras sufrir trauma- de autorretirada del tubo endotraqueal, de
tismo craneoencefálico, para evitar o contro- catéteres, de drenajes, etc.
lar la hipertensión intracraneal (HIC), y de pa-
cientes con síndrome de distrés respiratorio Sin embargo, no sólo la infrasedación, sino el
agudo (SDRA) o con estatus asmático, para empleo inapropiado de los sedantes y analgé-
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sicos, también puede provocar efectos inde- de sus efectos y, por tanto, de la existencia de
seables. Paradójicamente, la administración protocolos de administración. El empleo ina-
de fármacos con el objetivo de asegurar el decuado de los sedantes y de los analgésicos
bienestar del paciente puede provocar efectos puede influir negativamente en la prolonga-
secundarios y tóxicos, e inducir un aumento ción de la ventilación mecánica, en la morbi-
de la morbilidad y de la mortalidad (5). lidad, en la mortalidad, en la estancia en el
SMI y en la estancia hospitalaria de los pa-
Estudios recientes hacen referencia a la reper- cientes críticos ventilados mecánicamente.
cusión que supone no sólo la calidad de se-
doanalgesia que se ofrece a los pacientes, Este tema pretende revisar los efectos secun-
sino a la trascendencia de la correcta selec- darios y tóxicos de los fármacos más prescri-
ción de los fármacos, de sus dosis, del control tos para la sedación del paciente crítico.

MIDAZOLAM
Como todas las benzodiazepinas, el midazo- tiene con el midazolam cuando se administra
lam a dosis crecientes produce efectos ansiolí- durante la intubación del paciente crítico se
ticos, anticonvulsivos, reduce el tono muscular debe a un empleo habitual de dosis inade-
y, finalmente, provoca sedación e hipnosis. cuadamente bajas para esta indicación (7).
Aunque clásicamente se ha considerado como
un fármaco con escasos efectos secundarios y
tóxicos, el midazolam puede producir efectos Efectos neurológicos
secundarios derivados de su administración paradójicos
oral o intravenosa, aislada o en perfusión con-
tinua. Obviamente, la depresión respiratoria El 1% de los pacientes que reciben benzo-
que puede inducir cualquier sedante carece de diazepinas –ya sea de forma oral (p. ej., como
trascendencia si el paciente se encuentra con hipnóticos) o intravenosa, como sedantes–
soporte ventilatorio. para un procedimiento diagnóstico o tera-
péutico puede presentar un efecto paradó-
jico al buscado. Se trata de una respuesta
Efectos hemodinámicos idiosincrásica, sin causa actualmente cono-
cida y que se puede manifestar como agita-
La administración intravenosa de midazolam ción psicomotriz e incluso con conducta vio-
produce disminución de las resistencias vas- lenta y agresiva. Como factores predisponentes
culares sistémicas (RVS) y, por tanto, hipoten- se han identificado la edad –más frecuente
sión arterial. Este efecto es más manifiesto en ancianos y niños–, la existencia de trastor-
cuando se administra con rapidez y a dosis nos psiquiátricos previos, los antecedentes de
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altas. Los pacientes con baja reserva cardio- alcoholismo y una probable predisposición
vascular, los ancianos y los que mantienen la genética (8). La estrategia del control de esta
presión arterial a expensas de un elevado situación dependerá de si es necesario conti-
tono simpático (p. ej., pacientes hipovolémi- nuar el procedimiento y, por lo tanto, la se-
cos) son más propensos a estos efectos de- dación, o éste se puede suspender o diferir.
presores. La mayoría de los estudios que han En el primer caso, se debe profundizar la se-
valorado los efectos hemodinámicos del mi- dación, ya sea con el aumento de la dosis de
dazolam durante la intubación orotraqueal midazolam en forma intravenosa o con el
han mostrado mayor incidencia de hipoten- cambio a otro sedante, como el propofol; en
sión que cuando se usa el etomidato (6). Pro- ambas situaciones es muy importante vigilar
bablemente, el concepto de seguridad que se la permeabilidad de la vía aérea. Por otro
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lado, si no es necesario el procedimiento de tivo puede ser alterado y disminuido en pa-
sedación, se puede revertir el efecto paradó- cientes ancianos, en pacientes con disfunción
jico de la benzodiazepina con flumazenilo en hepática, en los tratados con ciertos fárma-
dosis de 0,2 a 0,5 mg. cos o en los genéticamente predispuestos.
Diferentes autores han demostrado que las
citocinas poseen un efecto inhibidor del sis-
Retraso en el despertar
tema P450 (12). Estos hallazgos probable-
El problema más importante que surge cuando mente expliquen la disminución e incluso au-
se administra midazolam durante la sedación sencia del metabolismo del midazolam en los
del paciente crítico es el retraso en el desper- pacientes sépticos (13). La administración con-
tar, con el consiguiente retraso en el inicio de currente de fármacos con efectos inhibitorios
las desconexiones del respirador y de la extu- del sistema P450 3A4, como los macrólidos,
bación y, por ello, la prolongación de la es- los azoles, algún antirretroviral o el diltiazem,
tancia en los SMI y en el hospital (9). Este he- puede aumentar y prolongar el efecto clínico
cho aumenta la posibilidad de aparición de del midazolam. Por otro lado, la variabilidad
las complicaciones asociadas a la intubación genética puede explicar que del 6 al 10 % de
prolongada y a la ventilación mecánica, como los pacientes tratados con midazolam se pue-
son las lesiones laríngeas, la neumonía aso- dan comportar como lentos metabolizadores
ciada a la ventilación y probablemente el au- del fármaco.
mento en la incidencia de lesiones por de-
cúbito, de trombosis venosa profunda y de La alteración de la función renal provoca la
lesiones agudas de mucosa gástrica (10). acumulación del midazolam y de sus meta-
bolitos, ya sean tanto los procedentes de la
Aunque el midazolam es la benzodiazepina hidroxilación como los de la posterior glucu-
parenteral comercializada que tiene la semi- ronización. La instauración de sistemas de
vida más corta, cuando se administra de forma depuración renal, en especial la hemodiafil-
repetida en bolos o en perfusión continua se tración venovenosa continua (HDVVC), favo-
prolonga su semivida, así como sus efectos rece la eliminación de los metabolitos, pero
sedantes residuales. Factores como la edad, no la del midazolam (14).
la presencia de alteraciones de la función he-
pática o renal, la hipoalbuminemia y la admi-
nistración concurrente de otros fármacos mo- Tolerancia y deprivación
difican la farmacocinética (11). Por su alta
liposolubilidad, la administración repetida o La administración continuada de midazolam
en perfusión continua produce una acumula- puede inducir a la aparición de tolerancia. Al-
ción del midazolam en tejidos periféricos, rededor del 30% de los pacientes que reci-
principalmente en el tejido adiposo. Una vez ben el fármaco durante más de 1 semana
suspendida la perfusión, la redistribución del puede tener tolerancia, con la necesidad de
fármaco al compartimento central provoca la dosis tan altas que obligue a un cambio en la
prolongación, en horas o incluso en días, de estrategia de sedoanalgesia (15). Por otra
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su semivida de eliminación. La hipoalbumine- parte, la suspensión brusca del midazolam
mia, así como la obesidad y la edad, aumenta puede provocar cuadros de deprivación; este
el volumen de distribución del fármaco y, por fenómeno es más frecuente en los pacientes
tanto, su posibilidad de acumulación en los que han desarrollado tolerancia, en los que
tejidos periféricos. Debido a su alta extrac- han recibido altas dosis o han recibido el fár-
ción hepática, el metabolismo del midazolam maco durante más de 1 semana. Fonsmark
es muy susceptible a las variaciones del flujo et al. (16) asociaron la aparición de síntomas
sanguíneo hepático. Situaciones como el shock, de deprivación a la administración acumu-
la sepsis o la presión positiva al final de la es- lada de más de 60 mg/kg de midazolam. Otros
piración (PEEP) alta disminuyen el aclaramiento autores han sugerido que la administración
del fármaco. Además, el metabolismo oxida- continuada de midazolam y sufentanilo pro-
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duce más episodios de deprivación que la de venosa, por sus efectos analgésicos, sedan-
propofol y sufentanilo (17). tes, así como por su efectividad para con-
trolar la hiperactividad simpática que se aso-
Hay que tener muy presente la posibilidad de cia a la deprivación, favorecerá la posterior
desarrollo de deprivación, ya que la sintomato- retirada del midazolam (19).
logía de estos episodios puede inducir a fraca-
sos y a errores diagnósticos durante los inten- Es importante detectar y cuantificar la toma
tos de desconexión de la ventilación mecánica. crónica de benzodiazepinas en todos los pa-
Otros pacientes pueden presentar signos de cientes que ingresan en el hospital y en el SMI.
deprivación, horas o días después de haber La interrupción del fármaco al ingreso de pa-
sido dados de alta del SMI a planta (18). cientes con consumo crónico de benzodiaze-
pinas puede provocar cuadros de deprivación.
En los pacientes potencialmente predispues-
tos, y para evitar el desarrollo de la depriva-
Delirio
ción, se recomienda el descenso progresivo
o el cambio a otro sedante con efecto far- La administración de dosis altas de benzodia-
macodinámico parecido, como es el propo- zepinas en el paciente crítico puede inducir al
fol. Para el control de los cuadros de depri- desarrollo de delirio. Aunque inicialmente se
vación es necesaria la reintroducción del asoció al empleo de lorazepam, este fenómeno
midazolam u otra benzodiazepina o sedante es común a todas las benzodiazepinas (20). No
que actúe en los mismos receptores GABA. se conoce a partir de qué dosis de midazolam
La administración de clonidina oral o intra- puede ser más frecuente este fenómeno.

PROPOFOL
El propofol tiene unas características farmaco- intervenciones para mitigar este efecto secun-
cinéticas que le confieren predictibilidad de los dario. Entre las más utilizadas está la adminis-
efectos y justifican su prescripción para la se- tración en venas de mayor calibre, el calenta-
dación de los pacientes críticos. No obstante, miento a 37 ºC de la emulsión o la administración
sus potenciales efectos secundarios y tóxicos conjunta de lidocaína. Sin embargo, hay que
obligan a una cuidadosa selección del paciente tener cuidado con estas dos últimas recomen-
y a una experiencia en el manejo del fármaco. daciones, ya que el calentamiento puede indu-
cir sobrecrecimiento bacteriano y la mezcla de
Los efectos secundarios y tóxicos pueden de- más de 20 mg de lidocaína puede alterar la es-
berse al propio fármaco, al solvente lipídico tabilidad de la emulsión. Probablemente la ma-
necesario para su emulsión o a los preser- niobra más efectiva es la colocación de un tor-
vantes que, como antimicrobiano, contiene niquete venoso y la administración posterior
algún preparado. de 0,5 mg/kg de lidocaína para que el efecto
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analgésico se consiga localmente en la vena de
aplicación momentos antes de suministrar el
Efectos secundarios propofol (21). El propofol en emulsión con
derivados del propofol MCT-LCT (aceite de coco fraccionado-aceite de
soja) produce menos dolor local.
Dolor durante su administración
Depresión hemodinámica
La administración de propofol en venas de pe-
queño calibre puede producir dolor en el sitio El propofol puede producir hipotensión ar-
de la inyección. Se han investigado numerosas terial por vasodilatación, la cual se debe a
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un efecto directo sobre la pared vascular o trigliceridemia y rabdomiólisis (25). Este sín-
a la disminución del tono simpático; tam- drome tiene una alta mortalidad, más del
bién puede ser mediado por un aumento 80% de los casos, y está asociado al empleo
de la liberación de óxido nítrico. Asimismo, de altas dosis de propofol, ya sea por au-
reduce la respuesta fisiológica del reflejo mento progresivo de la dosis por sedación
barorreceptor, provocando menos taquicar- inefectiva o por la búsqueda de otros efec-
dia ante la vasodilatación (22, 23). En dosis tos distintos al de sedación, como es la su-
altas puede disminuir la contracción mio- presión de la actividad metabólica o eléc-
cárdica. Comparativamente, el propofol ad- trica cerebral.
ministrado en bolos es el sedante que pro-
duce mayor depresión cardiovascular. Los La primera descripción data de 1992, en la
efectos depresores hemodinámicos están di- que Parke et al. (26) mostraron la inexplica-
rectamente relacionados con la dosis, con la ble e inesperada evolución mortal de 5 ni-
rapidez de la administración y con la edad y ños, de entre 4 semanas y 6 años de vida,
estado clínico del paciente. Son más mani- sometidos a ventilación mecánica por pre-
fiestos en los pacientes con depleción del sentar insuficiencia respiratoria aguda secun-
volumen intravascular y en los que ya se en- daria a una infección viral. Todos los niños
cuentran hemodinámicamente inestables por presentaron una sintomatología muy similar,
vasodilatación o depresión miocárdica. Es- con acidosis metabólica progresiva, hipertri-
tos factores hemodinámicos son muy co- gliceridemia y fallo miocárdico. Los autores
munes en el paciente crítico, por lo que el sugirieron que la prescripción de propofol
propofol no es el fármaco más adecuado como sedante podría haber contribuido en
para la inducción anestésica o para la seda- parte a esta evolución. Las dosis de propofol
ción continua de los pacientes con inestabi- administradas oscilaron entre 7,4 y 10 mg/hg/
lidad hemodinámica. hora, y son mucho más altas que las habi-
tuales para la sedación de pacientes adultos.
Esta relación fue largamente debatida y, ante
Efectos neurológicos adversos
la limitada información disponible, se reco-
Durante la administración de dosis bajas de mendó la restricción del propofol para la se-
propofol y la inducción anestésica, se han dación de pacientes infantiles. En 1998, Bray
descrito efectos neuroexcitatorios en los que revisó 18 casos publicados, todos ellos en ni-
parece más implicada la inhibición y depre- ños, con una sintomatología y evolución muy
sión de los centros inhibitorios subcorticales similares a los anteriores (27). Siempre se ad-
que una directa excitación neuronal (24). Es- ministró el propofol en dosis altas, incluso
tos episodios se han relacionado con cambios hasta 27 mg/kg/hora. Aunque la relación
bruscos en la concentración sanguínea del causa-efecto no fue completamente probada,
fármaco en el cerebro, por lo que pueden este autor propuso el nombre de «síndrome
ocurrir durante o tras una dosis aislada, siendo de perfusión al propofol» a la coexistencia
muy poco frecuentes durante la administra- de los signos y síntomas anteriormente enu-
ción continuada. merados con la administración de propofol
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en una dosis superior a 4 mg/kg/hora y ad-
ministradas durante más de 48 horas. En los
Toxicidad
años 1998 y 2000 se describieron a 2 pa-
La administración de propofol a altas dosis cientes adultos, que, tras recibir propofol a
puede producir toxicidad. En los últimos años altas dosis (> 7,7 mg/kg/hora) y durante mas
se ha acuñado el término de «síndrome de de 24 horas, fallecieron con un cuadro muy
perfusión al propofol», caracterizado por la similar al descrito en los niños. Sin embargo,
aparición de fallo miocárdico, trastornos de el año 2001 se sugirió una clara asociación
la conducción y del ritmo ventricular, acido- entre el propofol en altas dosis en adultos y
sis láctica progresiva y, en algún caso, hiper- este síndrome.
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Cremer et al. (28) publicaron en la revista ción oxidativa y, por tanto, de la producción
Lancet una serie retrospectiva en la que des- energética celular. También puede inhibir la
cribían la evolución mortal de 7 pacientes oxidación de los ácidos grasos libres, con el
adultos con traumatismo craneoencefálico consecuente aumento de los valores sanguí-
grave, sedados con propofol y que fallecieron neos de estas sustancias y de su toxicidad
con una sintomatología muy similar a la des- miocárdica. Se han identificado diferentes
crita en los pacientes infantiles. En este estu- factores predisponentes, entre los que se in-
dio retrospectivo, los autores compararon la cluyen la presencia de sepsis, las dosis altas
dosis de propofol administrada a estos 7 pa- de catecolaminas o de esteroides, el bajo aporte
cientes con la administrada a otros 60, tam- calórico en forma de glúcidos o el exceso de
bién ingresados y sedados por traumatismo aporte de lípidos; probablemente, también
craneoencefálico grave. La dosis media de existe cierta predisposición genética (32, 33).
propofol en estos 7 pacientes fue de 6,5 mg/ Algún autor ha referido que, para conseguir
kg/hora, comparada con 4,8 mg/kg/hora en un mismo nivel de sedación, es necesario ad-
los otros 60 (p = 0,002). Este síndrome no ministrar dosis mayores de propofol al 2%
ocurrió en ningún paciente que recibió dosis que de propofol al 1%, por lo que la inci-
menores de 5 mg/kg/hora, y tuvo una inci- dencia de este síndrome podría ser mayor en
dencia del 17% cuando se administraron do- los sedados con propofol al 2% (34, 35). Sin
sis de entre 5 y 6 mg/kg/hora y del 31% embargo, este hallazgo no se ha refrendado
cuando se superaron los 6 mg/kg/hora. Los en estudios posteriores.
autores concluyeron que no se debería supe-
rar una dosis de 5 mg/kg/hora hasta que la Para evitar este potencial cuadro tóxico hay
seguridad de dosis superiores pudiera de- que seleccionar adecuadamente a los pa-
mostrarse, y cuantificaron una odds ratio (OR) cientes que van a recibir el fármaco. En este
de 1,93 de padecer el síndrome, por unidad sentido, no es recomendable su administra-
(mg/kg/hora) de incremento sobre esta dosis ción a pacientes en situación de shock o con
recomendada. En una posterior revisión del grave compromiso hemodinámico y con dis-
historial clínico de los fallecidos, los autores minución de la contractilidad cardiaca. Ade-
encontraron en 6 de ellos un patrón de elec- más, no debería ser prescrito a pacientes con
trocardiograma (ECG) muy similar al descrito acidosis láctica, ya que la elevación de este
en el síndrome de Brugada (29). parámetro analítico puede detectar precoz-
mente el desarrollo del síndrome. Otras me-
Posteriormente se han publicado numerosos didas, como la detección rutinaria, al menos
artículos en referencia a casos similares ocu- 2 veces por semana, de la creatincinasa (CK),
rridos en diferentes tipos de pacientes críticos de la mioglobina y de los triglicéridos, tam-
adultos. Aunque en algún caso aislado se ha bién podrían ayudar a su detección precoz.
descrito la aparición del síndrome con la ad- De todas formas, la medida clave es la de no
ministración de dosis menores, lo que en al- superar bajo ningún concepto la dosis de
gún paciente apoyaría la hipótesis de predis- 4,5-5 mg/kg/hora. En el supuesto que no se
posición genética, la mayoría se ha descrito alcance el objetivo de sedación buscado con
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en pacientes que han recibido dosis mayores esta máxima dosis, se debe cambiar de se-
de 5 mg/kg/hora (30). dante o asociar otro.

Se han propuesto diferentes mecanismos fi- Este síndrome tiene una alta mortalidad.
siopatológicos responsables del cuadro. Lo Sólo la detección precoz y la retirada del
que está claro es que el propofol y no su sol- fármaco pueden evitar el desenlace fatal.
vente, como se sugirió inicialmente, es el res- Se han descrito supervivientes tras un in-
ponsable del síndrome (31). El propofol a do- tenso soporte hemodinámico, a veces con
sis altas, o alguno de sus metabolitos, puede necesidad de marcapasos e instauración de
inducir alteraciones celulares en la fosforila- hemofiltración (30).
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Otros efectos secundarios Contaminación del solvente
La excreción urinaria de sus metabolitos fe- El solvente lipídico puede favorecer la conta-
nólicos puede producir coloración verdosa de minación externa y el sobrecrecimiento bacte-
la orina, sin repercusión sobre la función re- riano. Se ha descrito la transmisión de infec-
nal (36). También se han descrito coloracio- ciones por un inadecuado manejo, no aséptico,
nes verdosas en el hígado y en el pelo. Se re- de los envases (39). Por tal motivo, y como
comienda la administración de propofol por ocurre con todas las soluciones lipídicas, se re-
una vía única, para evitar la incompatibilidad comienda el cambio de los envases y de los
química con otras sustancias que podrían al- sistemas de perfusión al menos cada 24 horas.
terar la estabilidad de la emulsión lipídica. Los viales deben emplearse para un único pa-
ciente, no debe mantenerse abierto más de 4-
6 horas y se debe desechar el sobrante.
Efectos secundarios derivados
del vehículo de emulsión Reacciones alérgicas
El excipiente lipídico del propofol puede pro-
Hipertrigliceridemia vocar reacciones alérgicas en los pacientes
alérgicos al cacahuete (40).
Cuando se administra propofol, se debe valo-
rar la cantidad de lípidos administrados por su
Efectos secundarios del preservante
vehículo de emulsión –1 ml aporta 1,1 kcal– y
ajustar, por lo tanto, el aporte nutricional tanto Para evitar la potencial contaminación, exis-
parenteral como enteral. Se recomienda el con- ten preparaciones comerciales de propofol a
trol rutinario de los triglicéridos plasmáticos, al las que se añaden sustancias que retardan el
menos 2 veces por semana. Esta recomenda- crecimiento microbiano, como el edetato só-
ción pasa a ser una exigencia en los pacientes dico (EDTA) o los bisulfitos. En Estados Uni-
críticos con síndrome de respuesta inflamato- dos es obligatoria la administración de pro-
ria sistémica (SIRS), donde son frecuentes las pofol con estos preparados, no así en Europa.
alteraciones del metabolismo lipídico. Existe En España sólo hay una presentación comer-
una asociación entre los valores de la proteína cial que contiene EDTA (Diprivan®). El EDTA
C reactiva y la hipertrigliceridemia (37). Hasta tiene el potencial efecto de quelar electrólí-
un 18% de los pacientes que reciben propo- tos. En los diferentes estudios realizados con
fol pueden desarrollar hipertrigliceridemia, riesgo este preparado en pacientes críticos, se ha
que disminuye con la administración de pro- demostrado una mayor eliminación urinaria
pofol al 2%. El fármaco se debe suspen- de hierro y cinc. La depleción de cinc puede
der con valores de triglicéridos superiores a ser importante en administraciones superio-
500 mg/dl. Se han descrito cuadros de pan- res a 1 semana, por lo que es recomendable
creatitis aguda, algunas de ellas secundarias a su control semanal (41). La presentación con
la hipertrigliceridemia inducida por el propofol bisulfitos, no comercializada en España, puede
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o por efecto directo del fármaco; sin embargo, provocar reacciones alérgicas y también puede
en este último caso no se ha establecido una provocar una menor estabilidad de la emul-
clara asociación causa-efecto (38). sión al tener un pH más ácido (42).

REMIFENTANILO
El remifentanilo es rápidamente metaboli- a ácido remifentalínico, metabolito que es
zado por esterasas plasmáticas, principalmente esencialmente inactivo y que se elimina en
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un 88% por el riñón. Este metabolito se ha presenten dolor, se debe hacer previamente
detectado en mayores concentraciones en una transición a analgésicos alternativos, con
pacientes con grave a moderada insuficiencia el tiempo suficiente para que el fármaco ad-
renal. Sin embargo, esta acumulación es pro- ministrado alcance su máximo efecto tera-
bablemente irrelevante en clínica, debido a la péutico en el momento de la suspensión del
práctica ausencia de efectos opiáceos. remifentanilo (44).

La mayor parte de los efectos secundarios
descritos con el remifentanilo derivan de sus Hiperalgesia
efectos agonistas sobre los receptores mu, y
no son diferentes a los que producen otros La administración de opiáceos se asocia en
opiáceos como el fentanilo, el alfentanilo o la ocasiones al desarrollo posterior de hiperal-
morfina. Obviamente, al ser administrado a gesia, es decir, a un incremento de la sensibi-
mayores dosis equipotentes la incidencia de lidad a un estímulo doloroso, o a alodinia,
hipotensión, bradicardia y de depresión respi- sensación dolorosa ante un estímulo teórica-
ratoria puede ser mayor. mente no nociceptivo. Estos fenómenos ais-
lados se describen principalmente tras la ad-
ministración de dosis altas de los opiáceos
Depresión respiratoria más potentes, como el remifentanilo. Entre
los factores que se han involucrado destacan
El efecto depresor respiratorio desaparece, el desarrollo de taquifilaxia al opiáceo y/o al
así como su efecto analgésico, a los pocos efecto inductor de dolor que se produce tras
minutos de su suspensión. En pacientes en la activación de los receptores N-metil-aspar-
respiración espontánea hay que vigilar estre- tato. Precisamente el bloqueo de estos re-
chamente su ventilación, por lo que su pres- ceptores con la administración de dosis bajas
cripción está contraindicada en pacientes de ketamina, ya sea 0,5 mg/kg en dosis ais-
que no se encuentran en vigilancia inten- ladas o de una perfusión de 1,5 mg/kg/hora,
siva. Al suspender el fármaco, también es es una estrategia muy útil para el control de
obligada la retirada del fármaco que se en- estos cuadros (45).
cuentra en las líneas de perfusión (43). Así,
por ejemplo, el empleo de la preparación
comercial más concentrada, presentación de Toxicidad del excipiente
5 mg, supone la permanencia de, al menos,
20 µg (si se diluye en 250 ml), o 100 µg (si La preparación farmacéutica de remifenta-
se diluye en 50 ml) en el propio catéter, can- nilo contiene glicina como excipiente: por
tidad que se puede introducir rápidamente 1 mg de remifentanilo hay 3 mg de glicina.
al paciente si previamente no se ha aspirado La glicina se puede comportar como un neu-
el contenido. rotransmisor inhibidor y, al metabolizarse,
puede generar amonio. Por la presencia de
Antes de la extubación, la dosificación del re- este excipiente, el remifentanilo no se puede
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mifentanilo debe reducirse a dosis inferiores administrar por vía epidural o intrarraquí-
a 6 µg/kg/hora. Posteriormente, se recomienda dea. Un estudio reciente en pacientes críti-
el descenso progresivo, cada 10 minutos, de cos ha demostrado que, tras 3 días de per-
la dosis en un 25%. fusión continua, los niveles de glicina están
muy por debajo de valores potencialmente
La suspensión del fármaco implica la suspen- tóxicos y, además, no se observan elevacio-
sión de la analgesia. En los pacientes que nes de amonio (46).
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TOXICIDAD DE LOS SEDANTES 33

Bibliografía
1. Esteban A, Anzueto A, Frutos F, Alía I, Brochard bolites in intensive care patients on continuous venove-
L, Stewart TE, et al. Characteristics and outcomes in nous hemofiltration. Am J Kidney Dis. 2005;45:360-71.
adult patients receiving mechanical ventilation. A 28-day 15. Shelly MP, Sultan MA, Bodenham A, Park GR. Mi-
international study. JAMA. 2002;287:345-55. dazolam infusions in critically ill patients. Eur J Anesth.
2. Arroliga A, Frutos-Vivar F, Hall J, Esteban A, Apez- 1991;8:21-7.
teguia C, Soto L, et al. Use of sedatives and neuromus- 16. Fonsmark L, Rasmussen YH, Carl P. Occurrence of
cular blockers in a cohort of patients receiving mechani- withdrawal in critically ill sedated children. Crit Care Med.
cal ventilation. Chest. 2005;128:496-506. 1999;27:196-9.
3. Chamorro C, Rubio JJ, Romera MA. Analgésicos 17. Korak-Leiter M, Likar R, Oher M, Trampitsch E,
generales en el paciente grave. En: Sedación y analgesia Ziervogel G, Levy JV, et al. Withdrawal following su-
en el paciente grave. Monografías en Medicina Intensiva fentanil/propofol and sufentanil/midazolam. Sedation in
Práctica. Barcelona: EDIKA MED; 1994. p. 1-19. surgical ICU patients: correlation with central nervous pa-
4. Anand KJ, Hickey PR. Halothane-morphine compa- rameters and endogenous opioids. Intensive Care Med.
red with high-dose sufentanil for anaesthesia and posto- 2005;31:380-7.
perative analgesia in neonatal cardiac surgery. N Engl J 18. Cammarano WB, Pittet JF, Weitz S, Schlobohm
Med. 1992;326:1-9. RM, Marks JD. Acute withdrawal syndrome related to
5. Chamorro C, Romera MA, Silva JA. Importancia de the administration of analgesic and sedative medications
la sedo-analgesia en los pacientes en ventilación mecá- in adult intensive care unit patients. Crit Care Med.
nica. Med Intensiva. 2003;Suppl 1:2-4. 1998;26:676-84.
6. Choi YF, Wong TW, Lau CC. Midazolam is more li- 19. Chamorro C, Romera MA, Martínez-Melgar JL.
kely to cause hypotension than etomidate in emergency Withdrawal syndrome and tolerance to sedatives and
department rapid sequence intubation. Emerg Med J. analgesics in intensive care unit patients. Crit Care Med.
2004;21:700-2. 1999;27:2602-4.
7. Sagarin MJ, Barton ED, Sakles JC, Vissers RJ, 20. Pandharipande P, Shintani A, Peterson J, Pun BT,
Chiang V, Walls RM; National Emergency Airway Wilkinson GR, Dittus RS, et al. Lorazepam is an inde-
Registry Investigators. Underdosing of midazolam in pendent risk factor for transitioning to delirium in inten-
emergency endotracheal intubation. Acad Emerg Med. sive care unit patients. Anesthesiology. 2006;104:21-6.
2003;10:329-38. 21. Picard P, Tramer MR. Prevention of pain on injection
8. Mancuso CE, Tanzi MG, Gabay M. Paradoxical re- with propofol: a quantitative systematic review. Anesth
actions to benzodiazepines: literature review and treat- Analg. 2000;90:963-9.
ment options. Pharmacotherapy. 2004;24:1177-85. 22. Chamorro C, Rubio JJ, Romera MA, Nieto M, Luque
9. Riker RR, Fraser GL. Adverse events associated with P, Estecha MA. Propofol. An C Intensivos. 1991;6:116-26.
sedatives, analgesics, and other drugs that provide pa- 23. McKeage K, Perry CM. Propofol: a review of its use
tient comfort in the intensive care unit. Pharmacotherapy. in intensive care sedation of adults. CNS Drugs. 2003;
2005;25:S8-18. 17:235-72.
10. Schweickert WD, Gehlbach BK, Pohlman AS, Hall 24. Walder B, Tramer MR, Seeck M. Seizure-like phe-
JB, Kress JP. Daily interruption of sedative infusions and nomena and propofol: a systematic review. Neurology.
complications of critical illness in mechanically ventilated 2002;58:1327-32.
patients. Crit Care Med. 2004;32:1272-6. 25. Kam PC, Cardone D. Propofol infusion syndrome.
11. Shafer A. Complications of sedation with midazolam Anaesthesia. 2007;62:690-701.
in the intensive care unit and a comparison with other se- 26. Parke TJ, Stevens JE, Rice ASC, Greenaway CL,
dative regimens. Crit Care Med. 1998;26:947-56. Bray RJ, Smith PJ, et al. Metabolic acidosis and fatal
12. Park GR, Miller E, Navapurkar V. What changes myocardial failure after propofol infusions in children:
drug metabolism in critically ill patients? Serum inhibits five case reports. BMJ. 1992;305:613-6.
Fotocopiar sin autorización es un delito

the metabolism of midazolam in human microsomes. 27. Bray RJ. Propofol infusion syndrome in children. Pae-
Anaesthesia. 1996;51:11-5. diatr Anaesth. 1998;8:491–9.
13. Shelly MP, Mendel L, Park GR. Failure of critically ill 28. Cremer OL, Moons KGM, Bouman EAC, Kruijs-
patients to metabolise midazolam. Anaesthesia. 1987;42: wijk JE, De Smet AMGA, Kalkman CJ. Long-term pro-
619-26. pofol infusion and cardiac failure in adult head-injured.
14. Swart EL, De Jongh J, Zuideveld KP, Danhof M, Lancet. 2001;357:117-8.
Thijs LG, Strack van Schijndel RJ. Population pharma- 29. Vernooy K, Delhaas T, Cremer OL, Di Diego JM,
cokinetics of lorazepam and midazolam and their meta- Oliva A, Timmermans C, et al. Electrocardiographic
03_SEDACION:01 17/03/09 10:53 Página 34

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
34 ANALGESIA, SEDACIÓN Y BLOQUEO NEUROMUSCULAR DEL PACIENTE CRÍTICO. ASPECTOS PRÁCTICOS

changes predicting sudden death in propofol-related in- 38. Devlin JW, Lau AK, Tanios MA. Propofol-associated
fusion syndrome. Heart Rhythm. 2006;3:131-7. hypertriglyceridemia and pancreatitis in the intensive care
30. Fudickar A, Bein B, Tonner PH. Propofol infusion unit: an analysis of frequency and risk factors. Pharma-
syndrome in anaesthesia and intensive care medicine. cotherapy. 2005;25:1348-52.
Curr Opin Anaesthesiol. 2006;19:404-10. 39. Bennett SN, McNeil MM, Bland LA, Bland LA, Ar-
31. Ypsilantis P, Politou M, Mikroulis D, Pitiakoudis M, duino MJ, Villarino ME, et al. Postoperative infections
Lambropoulou M, Tsigalou C, et al. Organ toxicity and traced to contamination of an intravenous anesthetic,
mortality in propofol-sedated rabbits under prolonged me- propofol. N Engl J Med. 1995;333:147-54.
chanical ventilation. Anesth Analg. 2007;105:155-66. 40. Gangineni K, Scase AE, Fearn J. Propofol and pea-
32. Short TG, Young Y. Toxicity of intravenous anaest- nut allergy. Anaesthesia. 2007;62:1191.
hetics. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2003;17:77-87. 41. Wahr J, Vender J, Gilbert HC, Spiess B, Horrow
33. Vasile B, Rasulo F, Candiani A, Latronico N. The JC, Maddi R. Effect of propofol with and without EDTA
pathophysiology of propofol infusion syndrome: a simple on haemodynamics and calcium and magnesium home-
name for a complex syndrome. Intensive Care Med. 2003; ostasis during and after cardiac surgery. Intensive Care
29:1417-25. Med. 2000;26 Suppl 4:S443-51.
34. Sandiumenge Camps A, Sánchez-Izquierdo Riera 42. Marik PE. Propofol: therapeutic indications and side-
JA, Toral Vázquez D, Sa Borges M, Peinado Rodríguez effects. Curr Pharm Des. 2004;10:3639-49.
J, Alted López E. Midazolam and 2% propofol in long- 43. Chamorro C, Márquez J, Pardo C. Indicaciones del
term sedation of traumatized, critically ill patients: efficacy remifentanilo en la sedoanalgesia del paciente ventilado.
and safety comparison. Crit Care Med. 2000;28:3612-9. Med Intensiva. 2003;1 Supl:25-8.
35. Barrientos Vega R, Sánchez Soria MM, Morales 44. Servin FS. Remifentanil: an update. Curr Opin Ana-
García C, Cuenca Boy R, Castellano Hernández M. esthesiol. 2003;16:367-72.
Pharmacoeconomic assessment of propofol 2% used for 45. Joly V, Richebe P, Guignard B, Fletcher D, Mau-
prolonged sedation. Crit Care Med. 2001;29:317-22. rette P, Sessler DI, Chauvin M. Remifentanil-induced
36. Blakey SA, Hixson-Wallace JA. Clinical significance postoperative hyperalgesia and its prevention with small-
of rare and benign side effects: propofol and green urine. dose ketamine. Anesthesiology. 2005;103:147-55.
Pharmacotherapy. 2000;20:1120-2. 46. Bonnet MP, Minville V, Asehnoune K, Bridoux D,
37. Conejero R, García de Lorenzo A, Acosta J, et al. Poggi-Bach J, Duranteau J, et al. Glycine and ammo-
Sedación en cuidados intensivos: comparación de las con- nia plasma concentrations during sedation with remifen-
centraciones de propofol al 1% y al 2%. Med Intensiva. tanil in critically ill patients. Intensive Care Med. 2007;33:
1999;23:114-9. 1179-82.

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