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¿Cuándo está
justificado administar
inmunomoduladores
a un paciente con NCG?
Pablo Torrabadella de Reynoso, Fernando Armestar Rodríguez, Beatriz Catalán Eraso

INTRODUCCIÓN
La neumonía comunitaria grave (NCG) se aso- que una reacción inflamatoria exagerada con-
cia a una gran inflamación pulmonar y su duciría a una mayor gravedad de la NCG, con
gravedad depende del grado de inflamación mayor depósito de fibrina en los alvéolos.
(1). Se ha encontrado una asociación entre la
inflamación medida por valores de citocinas Existe, sin embargo, la evidencia de que los
inflamatorias plasmáticas y el pronóstico de estados de inmunosupresión conducen a un
la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) tipo de neumonías mucho más graves que en
(2). La respuesta inflamatoria es mayor y más los estados inmunocompetentes (9), tanto en
prolongada en los pacientes que fallecen (3). el modelo animal como en el hombre (10).
De hecho, el alcohol, que tan claramente em-
La proteína C reactiva (PCR), un marcador in- peora la evolución de las neumonías, es un
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flamatorio muy útil en casos de sepsis (4), potente inmunomodulador que disminuye la
está elevada en los pacientes con NCG de respuesta inflamatoria, bloqueando la señali-
mal pronóstico o en la que fracasa el trata- zación de las citocinas proinflamatorias tanto
miento (5, 6). En general, se puede afirmar de la expresión y secreción de éstas como en
que el aumento de citocinas inflamatorias la expresión de receptores y en la actividad
plasmáticas se correlaciona directamente con de los receptores solubles (11). Por lo tanto,
la gravedad de la neumonía (7). Kolling et al. el dilema está en inhibir o no unos sistemas
(8) encontraron una relación directa entre el que, en principio, son protectores para el
nivel de citocinas antiinflamatorias circulantes huésped ante una neumonía: la inflamación
y el número de leucocitos. La hipótesis sería y la coagulación.
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138 DUDAS EN EL MANEJO DIARIO DE LA NEUMONÍA COMUNITARIA GRAVE

LESIÓN PULMONAR Y ACTIVACIÓN DE LA COAGULACIÓN
La expresión del factor tisular (TF) puede estar Durante la lesión inflamatoria pulmonar in-
inducida en monocitos y en células endotelia- ducida tanto por vía alveolar como intravas-
les en varias situaciones, como neumonía, cular, se activa de forma precoz la vía del TF.
sepsis y lesión pulmonar aguda (LPA)/síndrome El depósito de fibrina contribuye a la lesión
de distrés respiratorio agudo (SDRA) (ALI/ARDS, debido a la presencia de trombos intravascu-
acute lung injury/acute respiratory distress lares obstructivos en los pequeños vasos nu-
syndrome), causando una intensa y generali- trientes del pulmón (13). Aunque el depósito
zada activación de la coagulación. Además de de fibrina intravascular es un mecanismo im-
su papel en la hemostasia, el TF está impli- portante, sobre todo en la sepsis grave y el
cado en numerosos procesos, como el de se- shock séptico, la expresión extravascular de
ñalización intracelular, proliferación celular e TF en células epiteliales y macrófagos tisula-
inflamación (12) (fig. 1). res pulmonares también desencadena efec-

LPS Monocito/macrófago
CD14

TNF-a
TLR4 IL-1b
LBP
TF FVII FXa IL-6

Fibrina

Trombina

Trombosis

PAR 1 y 4

TF FVII FXa
Plaqueta

PAR 1 PAR 2

Células endoteliales Estimula
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Inhibe

– La endotoxina transportada por el LBP induce, a través de los receptores CD14 y TLR4, la producción de
TF en los monocitos/macrófagos y en las células endoteliales.
– El TF activa las proteasas activadas por zimógeno que desencadenan una respuesta celular a través de los
PAR, en el endotelio, plaquetas y otras células, aumentando la respuesta inflamatoria a la endotoxina.

Fig. 1. Activación de la coagulación en la neumonía. LPS: lipopolisacárido. LBP: proteína unida al LPS. CD14: receptor
de pared del monocito. TLR4: receptor toll-like 4. TF: factor tisular. PAR: receptores activados por proteasas.
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¿CUÁNDO ESTÁ JUSTIFICADO ADMINISTRAR INMUNOMODULADORES A UN PACIENTE CON NCG? 139

Durante la neumonía, el SDRA y las enferme-
Activación Refuerzo Retroalimentación dades pulmonares intersticiales se han obser-
vado cambios en el balance hemostático al-
FVIIIa veolar, con incremento en el TF, factor VII (FVII)
FIXa FXIa y PAI-1 y un descenso del activador del plas-
minógeno tipo uroquinasa (17). En la sepsis, el
aumento del PAI-1 se ha asociado a una im-
TF + FVIIa FXa + FVa FIIa (trombina) portante disminución de la fibrinólisis, con per-
sistencia de los depósitos de fibrina (18).
– El TF y FVIIa inician la cascada de la coagula-
ción activando el FXa + FVa, que harán pasar Estas alteraciones son fácilmente reproduci-
la protrombina a trombina (FIIa). bles en animales de experimentación y en el
– Una vía de retroalimentación activará el FXI, hombre sano (19). El bloqueo en animales de
que hará que FVIIIa + FIXa activen de nuevo el experimentación de la vía del factor tisular
FXa + FVa. (vía extrínseca) con factor VII inactivado (FVIIai)
– Una vía de refuerzo hace que el TF + FVIIa ac- (20) o con inhibidor de la vía del TF (TFPI) re-
tiven el FVIIIa y FIXa. duce la lesión pulmonar en neumonía experi-
mental (inhalación de lipopolisacáridos) (21).
Fig. 2. Activación de la coagulación: papel fundamental del La administración de proteína C activada (PCa)
TF y del FVIIa. también neutraliza y reduce los valores pul-
monares de PAI-1 en el modelo de adminis-
tración intrapulmonar de endotoxina (22).
tos procoagulantes y proinflamatorios en el Los niveles de PAI-1 intrapulmonares, junto
espacio broncoalveolar (14) (fig. 2). con la inhibición de la fibrinólisis, se asocian
a mayor mortalidad en la LPA (23).
El depósito alveolar de fibrina es una lesión
clave en el SDRA, pero también se ha descrito El complejo TF-FVIIa no es sólo esencial en la
en la neumonía (15). En condiciones fisiológi- activación de la coagulación, sino que afecta
cas, el depósito de fibrina en el compartimento también a la respuesta inflamatoria en la sepsis.
alveolar también está regulado por el sistema Se ha comprobado que los pacientes con NAC
fibrinolítico, en el que el «activador del plas- unilateral presentan concentraciones elevadas
minógeno tipo uroquinasa» y su inhibidor, el de FVIIa, TF soluble, complejos trombina-anti-
«inhibidor del activador del plasminógeno tipo trombina, en el lavado broncoalveolar proce-
1» (PAI-1) funcionan como el activador e inhi- dente del pulmón afecto comparado con el
bidor más importante, respectivamente (16). sano (24) (fig. 3).

MODULADORES DE LA COAGULACIÓN EN LA NCG
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La importancia del papel de la activación de tuyen una de las manifestaciones más impor-
la coagulación e inhibición de la fibrinólisis tantes de la inflamación pulmonar, tanto en
en la patogenia de la lesión pulmonar indu- la neumonía, como en la sepsis, la lesión in-
cida por una infección es evidente (25). De ducida por el ventilador, la LPA y el SDRA
los estudios en animales a los realizados en (26). El desarrollo de una respuesta pulmonar
humanos se ha observado que las alteracio- procoagulante y antifibrinolítica en el pulmón
nes en la coagulación y la fibrinólisis consti- y otros órganos puede ser una reacción pro-
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Inhibición
PAI-1 tPA
Estimulación

Activador del plasminógeno Plasminógeno Plasmina

Fibrina Productos de degradación de la fibrina

– El sistema fibrinolítico disuelve los trombos activando la plasmina, una proteasa específica que lisa la fibrina.
– El plasminógeno se activa por los activadores del plasminógeno, que a su vez pueden estar inhibidos por los PAI.

Fig. 3. Inhibición de la fibrinólisis: papel fundamental del PAI-1. PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1. tPA: ac-
tivador del plasminógeno tisular.

tectora del huésped para confinar la infec- y los factores FXa, IXa y VIIa unida a TF. Des-
ción y su consecuencia en un solo órgano. pués de varios trabajos que comprobaron un
Sin embargo, en pacientes críticos con una efecto beneficioso de la AT en la sepsis grave
respuesta procoagulante exagerada, ésta puede y el shock séptico (32), un gran ensayo multi-
ser deletérea, tanto para el propio órgano céntrico (KYBERSEPT) no pudo demostrar una
como para el organismo (27). reducción de la mortalidad con AT en estos
procesos (33). La AT ejerce su efecto protec-
Los tratamientos dirigidos a disminuir la acti- tor en la inflamación y coagulación, unién-
vación de la coagulación por medio de la vía dose a los receptores glicosaminoglicanos si-
del TF y del sistema de la PCa podrían influir milares a la heparina e incrementando la
favorablemente en la evolución en la neumo- inhibición de citocinas mediada por prostaci-
nía grave, tanto adquirida en la comunidad clina. También disminuye la activación del fac-
como hospitalaria y en la LPA/SDRA (28). tor de transcripción nuclear kappa B (k-B), de
marcado efecto proinflamatorio, e inhibe la
Los anticoagulantes naturales son proteínas activación y migración leucocitaria. La AT com-
que circulan en forma inactiva y que poseen la pite con las toxinas bacterianas por su unión
capacidad de limitar la activación de la coagu- a los proteoglicanos endoteliales (34).
lación; algunos, como la PCa, tienen efectos
fibrinolíticos (29). Además, todos ellos poseen, En el modelo animal, la AT atenúa claramente
bien de forma intrínseca (disminución de la el depósito alveolar de fibrina, que es uno de
apoptosis) bien por su inhibición de la trom- los fenómenos clave en la lesión histopatoló-
bina (potente molécula proinflamatoria), efec- gica de la neumonía neumocócica, probable-
tos antiinflamatorios muy evidentes (30, 31). mente por su efecto anticoagulante y posi-
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Analizaremos los principales anticoagulantes blemente por su efecto antiinflamatorio. Un
naturales y su posible indicación en la NCG, estudio de experimentación animal comparó
así como algún otro anticoagulante que se ha el efecto intravenoso de suero salino, PCa,
indicado en la neumonía grave (fig. 4). AT, TFPI, heparina, o activador tisular del plas-
minógeno, en ratas infectadas por Strepto-
coccus pneumoniae. La administración de PCa,
Antitrombina AT, TFPI y activador del plasminógeno tisular
(tPA) atenuó significativamente los cambios
La antitrombina (AT) es el principal anticoagu- procoagulantes en los animales. Sin embargo,
lante natural capaz de inactivar la trombina FII en el tratamiento con AT resultó un menor
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Inhibición Activación
FVIIai

TFPI Factor tisular + VIIa Antitrombina

Factor IXa (+ FVIIIa) Factor Xa (FVa)

Proteína C

Factor XIa Factor IIa (trombina)

Fibrinógeno Fibrina

– Los anticoagulantes circulantes son moléculas presentes en la sangre que inactivan la cascada de la coagula-
ción en diversos puntos: al inicio (TF, FVII) el TFPI y el FVIIai; la AT a nivel de la trombina (FII) y el FXa, y la pro-
teína C activada a nivel del FIXa y Fxa

Fig. 4. Lugar de acción de los anticoagulantes naturales. AT. antitrombina. TFPI: inhibidor de la vía del factor tisular. FVIIai: fac-
tor VII activado-inactivado.

crecimiento bacteriano de S. pneumoniae y WESS, con una reducción de la mortalidad de
menor lesión pulmonar. La heparina aumentó 33,9 a 26,5% (reducción del riesgo relativo del
mucho la tasa de bacteriemia en los anima- 7,4%) (38). Además de sus efectos anticoagu-
les, mientras que el tPA produjo fibrinólisis lantes, que disminuyen el depósito de fibrina
sin aumento de la diseminación bacteriana. en el pulmón como respuesta a la inflamación,
La AT fue, por lo tanto, la molécula anticoa- la PCa reduce la quimiotaxis y la inflamación
gulante y antiinflamatoria más efectiva en el en el pulmón inducida por la endotoxina (39).
modelo murino (35). Curiosamente, la administración de dosis altas
intraabdominales de PCa en un modelo animal
de peritonitis reduce la activación de la coagu-
Proteína C activada lación y la inflamación pulmonar, mostrando
que en un modelo de inflamación comparti-
La PCa ha sido el primer anticoagulante natu- mentalizado la PCa podría actuar también en
ral que ha demostrado reducir la mortalidad la repercusión pulmonar.
en los pacientes con sepsis grave (36). Hay da-
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tos que inducen a creer que, probablemente, Aunque no se dispone de datos del efecto de
su efecto en la NGAC es muy favorable. En los la PCa, diseñados exclusivamente para NCG, sí
pacientes con LPA, el descenso de los niveles se puede analizar el resultado de subgrupos,
de PC endógena se correlacionan con una dis- en estudios dirigidos a pacientes con sepsis
minución de la supervivencia (37). grave, con las limitaciones y precauciones a las
que nos obliga este tipo de análisis. En un
La PCa, disponible comercialmente como dro- análisis de los datos de este ensayo se ha en-
trecogina alfa activada, ha demostrado reducir contrado que, cuando el origen de la sepsis es
de forma significativa la mortalidad de los pa- la NAC, la reducción de la mortalidad es de
cientes con sepsis grave en el ensayo PRO- 36,4 a 27,5% (reducción del riesgo relativo
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del 8,9%) (40). Además, la administración de sas en el campo de la inmunomodulación en
PCa disminuye la inflamación pulmonar e in- la sepsis grave. Tifacogin es un TFPI obtenido
hibe la activación de la coagulación después por vía recombinante; es un inhibidor natural
de la exposición a la endotoxina en los indivi- de la coagulación circulante que posee inten-
duos sanos (41, 42). sos efectos anticoagulantes, antiinflamatorios
y antiapoptóticos. Bloquea la activación de la
En otro análisis retrospectivo de los pacientes coagulación en su inicio (TF, FVIIa) (44). Aun-
del estudio PROWESS se observó que los que que el ensayo clínico TFP007 OPTIMIST no de-
tenían sepsis grave debida a NGAC mejoraban mostró disminuir la mortalidad en la sepsis
significativamente con PCa comparada con pla- grave de forma global (45), los pacientes con
cebo. La presencia de un índice PSI (Pneumo- NCG fueron el grupo que más se benefició de
nia Severity Index), bacteriemia, o una intensa su acción. En la neumonía documentada (bac-
respuesta sistémica, tanto inflamatoria o de ac- teriológicamente), la mortalidad con placebo
tivación de la coagulación que requiriera in- fue del 39,8%, y la del grupo TFPI fue del
greso en UCI, fueron indicadores de un riesgo 31,3% (p = 0,05). La heparina disminuye los
de muerte elevado. También se valoró el índice efectos del TFPI. De esta forma, en la neumo-
APACHE-II y el índice CURB-65 (Confusion, nía documentada, sin heparina, la mortalidad
Urea, Respiratory rate, Blood pressure, age). Se del grupo placebo fue 55,3% mientras que la
consideró que presentaban NCG si el pulmón del grupo TFPI fue del 30,9% (p = 0,02). Los
era el foco de infección primario y si eran re- pacientes con NCG parecen beneficiarse del
clutados directamente de su domicilio, y con tratamiento con tifacogin (46).
una estancia en el hospital igual o inferior a 4
días antes de recibir la medicación del estudio. Los buenos resultados del TFPI en el subgru-
De los 1.609 pacientes del PROWESS, un 35,6% po de pacientes con NCG animaron a realizar
presentaron NCG (PCa n = 324; placebo, n = el estudio TFP008 (denominado más tarde
278). El 26,1% presentaba neumonía neumo- TFP561A2308). Se trata de un ensayo clínico
cócica. El 79,1% fue incluido antes del se- en fase III, multicéntrico, aleatorio, contro-
gundo día de ingreso en el hospital, y cerca del lado con placebo, doble ciego –con tres bra-
90% presentaba un alto riesgo de mortalidad zos: placebo, dosis alta de TFPI (0,075 mg/kg/
por el índice PSI. Según la necesidad de vaso- h) y dosis baja de TFPI (0,025 mg/kg/h–, di-
presores el 59% de los pacientes tenían un señado para incluir 2.100 casos y evaluar la
alto riesgo de muerte. Los marcadores de coa- eficacia de tifacogin en pacientes con NCG
gulación e inflamación mostraban alteraciones ingresados en UCI. Se inició en 2005 y eva-
muy marcadas en los pacientes con NCG. La luó, como primer objetivo, la mortalidad a los
reducción relativa del riesgo de mortalidad con 28 días, y, como objetivo secundario, el éxito
PCa fue del 28% (28 días) y del 14% (90 días). del tratamiento. Finalizó el 2 de julio de 2008
Los pacientes con un mayor beneficio fueron y los resultados preliminares indican futilidad
los que presentaban neumonía neumocócica y (no publicada aún).
los que presentaban un riesgo de muerte ele-
vado, indicado por un APACHE II mayor o igual
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a 25, PSI mayor o igual de 4 o un índice CURB- Factor VII inactivado
65 mayor o igual a 3 (43).
El FFR-rFVIIa es un factor VII recombinante
modificado, en el que el sitio activo ha sido
Inhibidor de la vía del factor bloqueado irreversiblemente con un tripép-
tisular tido sintético, la clorometil cetona. La molé-
cula resultante retiene la capacidad de unirse
Aunque el tercero en importancia por su efecto al TF, pero es inactiva como enzima (47). Ejerce
anticoagulante natural (después de la AT y la un intenso efecto antitrombótico compitiendo
PCa), el TFPI también ha despertado prome- con el FVIIa nativo por elevada afinidad (> 5
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veces) por el TF y, por lo tanto, impidiendo la IL-6 y otros mediadores denominados, en ge-
activación TF/FVIIa (48). La utilización de FVII neral, «factor tisular liberador de corticotro-
inactivado en animales de experimentación pina» (TCRF)–, al estimular directa e indirecta-
demostró que reducía la LPA y el SDRA en la mente la secreción de CRH (hormona liberadora
sepsis grave, tanto de origen pulmonar como de corticotropina) por el hipotálamo provocan
extrapulmonar (49). un aumento de cortisol, que, a su vez, es ca-
paz de inhibir las citocinas inflamatorias y la
El estudio ASIS 1402, un ensayo clínico ini- excesiva activación de la respuesta, evitando
ciado en el año 2002 que debía incluir a 250 una incrementada reacción inflamatoria (52).
pacientes, fue prematuramente interrumpido
en 2003 –con menos de 100 pacientes in- Los corticoides ejercen sus acciones mediante
cluidos– por el aumento de la mortalidad en la fijación a sus receptores en el citoplasma de
el brazo de tratamiento, probablemente de- las células diana. La estimulación de los recep-
bido a un incremento de las hemorragias en tores de corticoides inhibe la inflamación por
el grupo tratamiento (datos personales del medio de 3 mecanismos: a) no genómico, ac-
autor, no publicados). La mortalidad global tivando proteínas antiinflamatorias; b) genó-
de los pacientes incluidos fue del 24,5%. mico directo, dependiente del DNA y c) genó-
mico indirecto, por inhibición del factor de
transcripción nuclear k-B. Por el mecanismo
Heparina genómico regulan a la baja (down-regulation)
los genes que expresan citocinas proinflama-
La heparina es una molécula pleyotrópica con torias y al alza (up-regulation) los que expre-
distintos efectos biológicos, como su efecto san antiinflamatorias. Los corticoides modulan
anticoagulante y sus efectos moduladores de así a la baja casi todos los peldaños del pro-
la respuesta inflamatoria. Hemos comentado ceso inflamatorio. En los pacientes con SDRA,
su cofactor, la AT, necesaria para que actúe, las dosis moderadas de corticoides reducen el
pero, además, la heparina que posee efectos factor de transcripción nuclear k-B que inter-
antiinflamatorios per se, impide el efecto an- viene en la síntesis del factor de necrosis tu-
tiinflamatorio de la AT. La heparina ha mos- moral y de interleucina 1-ß, disminuyendo los
trado un efecto protector ante la LPA causada marcadores pulmonares y circulantes de los
por endotoxina (50). Así mismo, la heparina y mediadores inflamatorios, tanto en la fase ini-
los compuestos derivados de ella (heparanos) cial como tardía (53).
ejercen un efecto antiinflamatorio en las in-
fecciones graves, a pesar de su estrecho mar- La administración de corticoides en la neu-
gen terapéutico por su efecto anticoagulante. monía ya se había propuesto en 1940 por
Los resultados de un metaanálisis basado en Perla y Marmorston (54). Marik et al. obser-
datos animales sugiere un efecto beneficioso varon que la administración de antibióticos en
de la heparina en la sepsis grave (51). No se la NCG no aumentaba los valores de TNF-a y
dispone aún de ningún estudio concluyente que la administración de hidrocortisona, pre-
en el hombre que muestre el efecto de la he- via a los antibióticos a dosis única de 10 mg/kg,
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parina en la NCG ni en la sepsis. no tenía efecto sobre los niveles de TNF-a ni
sobre el curso clínico (55). Monton et al. de-
mostraron en un estudio de observación, en
Corticosteroides 1999, que los glucocorticoides disminuyen la
y su efecto en la NCG respuesta inflamatoria pulmonar y sistémica
en pacientes con neumonía grave ventilados
Los corticoides forman parte del eje inmuno- mecánicamente y en tratamiento con antibió-
suprarrenal (inmunitario-hipotálamo-hipófisis- ticos (56). Los corticoides también disminuyen
suprarrenal), que limita el proceso inflamato- la mortalidad en la neumonía grave por Pneu-
rio. Las citocinas inflamatorias TNF-a, IL-1, mocystis (57).
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Los primeros ensayos con corticoides en SDRA la insuficiencia adrenal es muy probable, mien-
a dosis elevadas (30 mg/kg/día), entre 1985 tras que con valores basales < 44 g/dl o tras
y 1988, no mejoraron la supervivencia e in- estimulación < 16,8, la insuficiencia adrenal
crementaron las superinfecciones potencial- es muy poco probable (69).
mente letales (58-61). Un ensayo clínico pu-
blicado en 2002, que demostraba la utilidad Sin embargo, otro grupo de investigadores
de las dosis bajas de hidrocortisona en sep- ha hallado resultados opuestos en 278 pa-
sis grave y shock séptico, relanzó el interés cientes con neumonía comunitaria, y han
por los corticoides en infecciones graves (62). observado que los valores de cortisol predi-
Sin embargo, en la actualidad no está tan cen la gravedad y la evolución de la NCG
claro que los corticoides deban ser emplea- mucho mejor que la PCR, la procalcitonina
dos en todos los pacientes con sepsis grave o el recuento de leucocitos. Solamente el
y shock séptico (63), y un ensayo reciente- índice de gravedad de la neumonía PSI igua-
mente terminado, el CORTICUS, no consi- laba su potencial de predicción: 0,76 (inter-
guió demostrar un descenso de la mortali- valo de confianza del 95% 0,70-0,81) para
dad en sepsis grave y shock séptico con el cortisol total. Tanto el cortisol total como
esteroides (64). En cuanto al SDRA, tampoco el libre eran factores de predicción de la
se ha podido comprobar un descenso signi- gravedad y del pronóstico de la NCG –a ma-
ficativo de la mortalidad con esteroides, ni yor cortisol mayor gravedad y el valor pre-
en forma preventiva ni terapéutica (65), aun- dictivo del cortisol libre no es superior al del
que un ensayo clínico controlado y aleatorio total (70).
con dosis prolongada de 1 mg/kg/día de 6-
metil-prednisolona (66), y un reciente tra- Se conoce desde hace tiempo que el riesgo
bajo de Meduri et al. apoyan de forma clara de muerte puede influir en la eficacia de
este potente y barato tratamiento antiinfla- los agentes inmunomoduladores antiinfla-
matorio en el SDRA (67). matorios en la sepsis: a mayor mortalidad
en el grupo control, mayor efecto de los
Un estudio en 40 pacientes con NCG encon- fármacos antiinflamatorios. Las dosis «fisio-
tró que la insuficiencia adrenal relativa ocu- lógicas» de esteroides aumentan la supervi-
rría en una alta proporción de pacientes con vencia en los ensayos con una elevada mor-
NCG, lo que puede indicar un beneficio po- talidad (> 50%), mientras que en estudios
tencial de los corticoides en estos pacientes. con una menor mortalidad (como la del
Para ello, midieron los valores de cortisol hasta CORTICUS, del 31%) no consiguen demos-
72 horas después del ingreso. Se consideró trar un descenso significativo de ella. Un
que presentaban insuficiencia adrenal por de- estudio en el modelo murino ha encontrado,
bajo de 20 µg/dl. Los niveles de cortisol te- sin embargo, que el efecto beneficioso de
nían una mediana de 15,5 µg/dl (Inter-Quar- la hidrocortisona en la neumonía por Es-
tile Range [IQR] 10,8-25,1), y 26 pacientes cherichia coli era independiente del riesgo
(65%) reunían criterios de insuficiencia adre- de mortalidad en el grupo control. La dife-
nal. Evaluando otros puntos de corte de cor- rente gravedad de la neumonía por instila-
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tisol, 30 pacientes (75%) mostraban valores ción de E. coli (dosis alta, media y baja del
por debajo de 25 µg/dl y 19 (47,5%) presen- inóculo intratraqueal), con mortalidades en-
taban niveles por debajo de 15 µg/dl. Cuando tre el 12 y el 94%, no alteraba los efectos
se evaluaron sólo los pacientes con shock beneficiosos de las diferentes dosis de hi-
séptico (n = 19), 12 de ellos presentaron in- drocortisona de 5, 25 y 125 mg/kg o de
suficiencia adrenal (63%) (68). Según An- placebo. Tal vez los efectos de los corticoi-
nane, en la sepsis grave y en el shock séptico, des, en ensayos más recientes en shock sép-
si los valores basales de cortisol son < 10 tico, pueden depender de otros factores
µg/dl o el incremento con ACTH es < 9 µg/dl, más que del riesgo de muerte (71).
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¿CUÁNDO ESTÁ JUSTIFICADO ADMINISTRAR INMUNOMODULADORES A UN PACIENTE CON NCG? 145

ENSAYOS CLÍNICOS ALEATORIOS
Y CONTROLADOS DE CORTICOIDES EN LA NCG
Además del estudio de observación ya citado 46 pacientes con NCG ingresados en UCI,
de Monton, se dispone de ensayos clínicos distribuyéndolos de modo aleatorio para per-
aleatorios y controlados con placebo de cor- fusión de hidrocortisona (200 mg de bolos y
ticoides en NCG, aunque todos tienen un es- 10 mg/h durante 7 días) o placebo. Los obje-
caso número de pacientes (72). tivos eran una mejora en la relación PaO2/FiO2
> 300 o un aumento ≥ 100 respecto a la de
El más antiguo es de Wagner et al., publi- entrada en el estudio, una mejora en el ín-
cado en 1956, y halla una mejoría sintomá- dice Multiple Organ Dysfunction Syndrome
tica y subjetiva más rápida en el grupo que (MODS) a los 8 días y una reducción en el
recibe hidrocortisona, aunque la mortalidad shock séptico tardío. En el momento de la in-
es la misma en los dos grupos. El ensayo ado- clusión, el grupo de tratamiento mostraba
lece de algunos defectos metodológicos, y el una ratio PaO2/FIO2 más baja, una mayor pun-
doble ciego no fue estricto más que en los tuación de las alteraciones en la radiografía
últimos 28 pacientes del total de 113 (73). En de tórax y un mayor nivel de PCR. El día 8 del
el segundo estudio, realizado por el Coope- estudio, los pacientes tratados presentaban,
rative Study Group, trató a 194 pacientes con en comparación con los controles, una me-
infecciones graves, 49 de ellos con NCG, y jora significativa de la PaO2/FiO2 (p = 0,002),
no halló ninguna diferencia entre el grupo en la puntuación radiológica (p < 0,0001),
que recibió hidrocortisona durante 6 días y el una reducción clara en el valor de PCR (p =
grupo placebo, ni en el subgrupo de neumo- 0,01), MODS (p = 0,003) y shock séptico tar-
nía ni en el total (74). dío (p = 0,001). El tratamiento con hidrocor-
tisona se asoció con una reducción significa-
El tercero, liderado por Marik, evaluó el efecto tiva de la estancia hospitalaria (p = 0,03) y de
tanto en la evolución clínica como en los va- la mortalidad (p = 0,009). Por lo tanto, la di-
lores de TNF, de una dosis única de 10 mg/kg ferencia de mortalidad es espectacular (30
de hidrocortisona en 30 pacientes con NCG, contra 0%), aunque el pequeño número de
no encontrando ninguna diferencia (75). pacientes (n = 46) puede haber sesgado el
estudio (76). Un estudio más reciente, que
El ensayo clínico más reciente sobre corticoi- no es un ensayo clínico sino retrospectivo,
des en NAC es el del grupo de Confalonieri. analiza la influencia de 45 mg diarios de me-
En él, demuestran su hipótesis de que la per- tilprednisolona, o su equivalente, en la mor-
fusión precoz de dosis bajas de hidrocorti- talidad de una cohorte de 308 NCG tratadas
sona en NCG atenúa la respuesta inflamato- durante una media de 11,4 días, y concluye
ria y conduce a una resolución más rápida y que la administración de corticoides dismi-
a la disminución de las complicaciones. Para nuye la mortalidad (OR 0,287; intervalo de
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ello, en un ensayo multicéntrico incluyeron a confianza del 95% 0,113-0,732) (77).

OTROS INMUNOMODULADORES
Los factores estimulantes de las colonias de CSF) desempeñan un papel muy importante
granulocitos y de monocitos (G-CSF y GM- en el desarrollo y en la homeostasis de los
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146 DUDAS EN EL MANEJO DIARIO DE LA NEUMONÍA COMUNITARIA GRAVE

macrófagos alveolares y en la prevención de los factores de crecimiento puedan ser útiles
la apoptosis del epitelio alveolar (78). Estu- en la NCG.
dios en modelos animales sugieren que el
GM-CSF tiene un efecto beneficioso en la Otra línea de investigación en la modulación
LPA inducido experimentalmente (79). Un es- de la respuesta inflamatoria es limitar el efecto
tudio de Wunderink et al. (80) demostró que lesivo pulmonar derivado de un exceso de
el G-CSF era bien tolerado en 18 pacientes elastasa granulocitaria liberada por los leuco-
con neumonía y sepsis grave o shock sép- citos en su lucha contra los microorganismos,
tico. Un pequeño estudio aleatorio contro- a pesar de su importancia en el efecto mi-
lado en fase II de GM-CSF en 10 pacientes crobicida de esta enzima. El sivelestat es un
con lesión pulmonar encontró una mejora inhibidor de la elastasa granulocitaria que ha
en la oxigenación analizando un periodo de mostrado reducir la mortalidad en el modelo
5 días (81). Un ensayo clínico aleatorio y con- animal de neumonía grave por S. pneumo-
trolado con G-CSF en sepsis grave de distin- niae, disminuyendo la inflamación pulmonar,
tos orígenes no ha hallado beneficio con su la infiltración por neutrófilos y la hemorragia
administración, comparado con placebo (82). y, además, reduciendo el número de bacte-
No se dispone de evidencia científica de que rias viables en sangre (83).

¿UTILIZAR ANTICOAGULANTES
CON EFECTO ANTIINFLAMATORIO?

Sólo un anticoagulante natural ha demostrado sepsis grave y shock séptico. Aunque habría
un efecto beneficioso en la sepsis grave y shock una base teórica y de experimentación animal
séptico, con un efecto marcado en las NCG: para la utilización de AT, no se sustenta aún
la PCa. El efecto es particularmente intenso en ninguna evidencia científica. El TFPI está
en la NCG por S. pneumoniae y en pacientes pendiente de los resultados del estudio TFP008.
de alto riesgo de mortalidad. En el año 2008, En cualquier caso, con los anticoagulantes se
se inició un nuevo ensayo clínico para disipar deben considerar siempre las contraindicacio-
las dudas que se tienen sobre su utilidad en la nes absolutas y relativas (84).

¿UTILIZAR CORTICOIDES?
Los tratamientos cortos con dosis elevadas de resultados que confirmen su utilidad, Annane
30 mg/kg/día no parecen ser útiles. Los trata- asegura que el no saber cuáles son las dosis,
mientos largos con dosis moderadas de 1 mg/ ni la duración de un tratamiento, no debería
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kg/día podrían ser útiles, pero todavía no hay impedir que el médico lo empleara. Sólo se
datos concluyentes. Los tratamientos de 1 se- dispone de evidencias de la utilidad de los cor-
mana a dosis bajas (100 mg de hidrocortisona ticoides en la neumonía por Pneumocystis ji-
cada 6-8 horas) que se han establecido en el roveci. En cualquier caso, el médico debe so-
shock séptico, probablemente serían sólo úti- pesar las ventajas y los inconvenientes antes
les para tratar el shock. En espera de nuevos de tomar una decisión (85, 86).
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¿CUÁNDO ESTÁ JUSTIFICADO ADMINISTRAR INMUNOMODULADORES A UN PACIENTE CON NCG? 147

Bibliografía
1. Fernández-Serrano S, Dorca J, Coromines M, Ca- 15. Günther A, Mosavi P, Heinemann S, Ruppert C,
rratalà J, Gudiol F, Manresa F. Molecular Iinflammatory Muth H, Markart P, et al. Alveolar fibrin formation cau-
responses measured in blood of patients with severe com- sed by enhanced procoagulant and depressed fibrinolytic
munity-acquired pneumonia. Clin Diagn Lab Immunol. capacities in severe pneumonia. Comparison with the
2003;10:813-20. acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care
2. Antunes G, Evans SA, Lordan JL, Frew AJ. Systemic Med. 2000;161:454-62.
cytokine levels in community-acquired pneumonia and 16. Schultz MJ, Millo J, Levi M, Hack CE, Weverling
their association with disease severity. Eur Respir J. 2002;20: GJ, Garrard CS, et al. Local activation of coagulation
990-5. and inhibition of fibrinolysis in the lung during ventilator
3. Puren AJ, Feldman C, Savage N, Becker PJ, Smith associated pneumonia. Thorax. 2004;59:130-5.
C. Patterns of cytokine expression in community-acquired 17. Choi G, Schultz MJ, Van Till JWO, Bresser P, Van
pneumonia. Chest. 1995;107:1342-9. der Zee JS, Boermeester MA, et al. Disturbed alveolar
4. Torrabadella de Reynoso P, Pérez Moltó H. La pro- fibrin turnover during pneumonia is restricted to the site
teína C reactiva en los tiempos de la medicina molecular. of infection. Eur Respir J. 2004;24:786-9.
Med Clin (Barc). 2005;125:775-7. 18. Dhainaut JF, Yan SB, Margolis BD, Lorente JA,
5. Violan JS, Marcos A, Marcos R, Aspa Marco J, Ro- Russell JA, Freebairn RC, et al. Drotrecogin alfa (acti-
dríguez de Castro F. Corticosteroids and community-ac- vated) (recombinant human activated protein C) reduces
quired pneumonia. Clinical Pulmonary Medicine. 2003;10: host coagulopathy response in patients with severe sep-
255-62. sis. Thromb Haemost. 2003;90:642-53.
6. Almirall J, Bolibar I, Torán P, Pera G, Boquet X, Ba- 19. Maris NA, de Vos AF, Bresser P, van der Zee JS,
lanzó X, et al. Contribution of C-reactive protein to the Meijers JC, Lijnen HR, et al. Activation of coagulation
diagnosis and assessment of severity of community-ac- and inhibition of fibrinolysis in the lung after inhalation
quired pneumonia. Chest. 2004;125:1335-42. of lipopolysaccharide by healthy volunteers. Thromb
7. Glynn P, Coakley R, Kilgallen I, Murphy N, O’Neill Haemost. 2005; 93:1036-40.
S. Circulating interleukin 6 and interleukin 10 in commu- 20. Miller DL, Welty-Wolf K, Carraway MS, Ezban M,
nity acquired pneumonia. Thorax. 1999;54:51-5. Ghio A, Suliman H, et al. Extrinsic coagulation blockade
8. Kolling UK, Hansen F, Braun J, Rink L, Katus HA, attenuates lung injury and proinflammatory cytokine re-
Dalhof K. Leucocyte response and anti-inflammatory cy- lease after intratracheal lipopolysaccharide. Am J Respir
tokines in community acquired pneumonia. Thorax. 2001; Cell Mol Biol. 2002;26:650-8.
56:121-5. 21. Enkhbaatar P, Okajima K, Murakami K, Uchiba
9. Spies CD, Lanzke N, Schlichting U, Muehlbauer S, M, Okabe H, Okabe K, et al. Recombinant tissue factor
Pipolo C, Von Mettenheim M, et al. Effects of ethanol pathway inhibitor reduces lipopolysaccharide-induced
on cytokine production after surgery in a murine model pulmonary vascular injury by inhibiting leukocyte activa-
of gram-negative pneumonia. Alcohol Clin Exp Res. 2008; tion. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162:1752-9.
32:331-8. 22. Van de Wouwer M, Collen D, Conway EM. Th-
10. Zimmer C, Beiderlinden M, Pteres J. Lethal acute rombomodulin-protein C-EPCR system: Integrated to re-
respiratory distress syndrome during anti-TNF-alpha the- gulate coagulation and inflammation. Arterioscler Th-
rapy for rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2006;25: romb Vasc Biol. 2004;24:1374-83.
430-2. 23. Prabhakaran P, Ware LB, White KE, Cross MT,
11. D’Souza El, Guindy NB, De Villiers WJ, Doherty Matthay MA, Olman MA. Elevated levels of plasmino-
DE. Acute alcohol intake impairs lung inflammation by gen activator inhibitor-1 in pulmonary edema fluid are
changing pro- and anti-inflammatory mediator balance. associated with mortality in acute lung injury. Am J Phy-
Alcohol. 2007;41:335-45. siol Lung Cell Mol Physiol. 2003;285:L20-8
12. Golino P, Cimmino G. Targeting tissue factor as an 24. Rijneveld AW, Weijer S, Bresser P, Florquin S, Vla-
Fotocopiar sin autorización es un delito

antithrombotic strategy. Semin Vasc Med. 2003;3:205-14. suk GP, Rote WE, et al. Local activation of the tissue fac-
13. Esmon C. The protein C pathway. Crit Care Med. tor-factor VIIa pathway in patients with pneumonia and
2000;28:S44-8. the effect of inhibition of this pathway in murine pneu-
14. Cunningham MA, Romas P, Hutchinson P, Holds- mococcal pneumonia. Crit Care Med. 2006;34:1725-30.
worth SR, Tipping PG. Tissue factor and factor VIIa re- 25. Sapru A, Wiemels JL, Witte JS, Ware LB, Matt-
ceptor/ligand interactions induce proinflamatory effects hay MA. Acute lung injury and the coagulation path-
in macrophages. Blood. 1999;94:3413-20. way: potential role of gene polymorphisms in the pro-
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
148 DUDAS EN EL MANEJO DIARIO DE LA NEUMONÍA COMUNITARIA GRAVE

tein C and fibrinolytic pathways. Intensive Care Med. flammation via inhibition of neutrophil chemotaxis. Blood.
2006;32:1293-303. 2004;104:3878-85.
26. Gunther A, Mosavi P, Heinemann S, Ruppert C, 40. Dhainaut JF, Laterre PF, Janes JM, Bernard GR,
Muth H, Markart P, et al. Alveolar fibrin formation cau- Artigas A, Bakker J. Drotrecogin alfa (activated) in the
sed by enhanced procoagulant and depressed fibrinolytic treatment of severe sepsis patients with multiple-organ
capacities in severe pneumonia. Comparison with acute dysfunction: data from the PROWESS trial. Intensive Care
respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. Med. 2003;29:894-903.
2000;161:454-62. 41. Nick JA, Coldren CD, Geraci MW, Poch KR, Fouty
27. Schultz MJ, Millo J, Levi M, Hack CE, Weverling BW, O'Brien J, et al. Recombinant human activated pro-
GJ, Garrard CS, et al. Local activation of coagulation tein C reduces human endotoxin-induced pulmonary in-
and inhibition of fibrinolysis in the lung during ventilator flammation via inhibition of neutrophil chemotaxis. Blood.
associated pneumonia. Thorax. 2004;59:130-5. 2004;104:3878-85.
28. Ware LB, Camerer E, Welty-Wolf K, Schultz MJ, 42. Van der Poll T, Levi M, Nick JA, Abraham E. Acti-
Matthay MA. Bench to bedside: targeting coagulation vated protein C inhibits local coagulation after intrapul-
and fibrinolysis in acute lung injury. Am J Physiol Lung monary delivery of endotoxin in humans. Am J Respir Crit
Cell Mol Physiol. 2006;291:L307-11. Care Med. 2005; 171:1125-8.
29. Torrabadella de Reynoso P. Modificadores de la 43. Laterre PF, Garber G, Levy H, Wunderlink R, Ki-
respuesta inmunitaria: proteína C activada y su papel en nasewitz GT, Sollet JP, et al. Severe community-acqui-
la sepsis. Rev Esp Quimioter. 2005;18 Supl. 1:61-4. red pneumonia as a cause of severe sepsis: data from the
30. Torrabadella de Reynoso P, Salgado Remigio A. PROWESS study. Crit Care Med. 2005;33:952-61.
Tratamiento de la sepsis grave y el shock séptico: el fu- 44. Abraham E, Reinhart K, Svoboda P, Seibert A,
turo ha empezado. Med Intensiva. 2001;25:62-5. Olthoff D, Dal Nogare A, et al. Assessment of the sa-
31. Torrabadella de Reynoso P, Salgado Remigio A. fety of recombinant tissue factor pathway inhibitor in pa-
Sepsis grave y shock séptico: encrucijada de la inflama- tients with severe sepsis: a multicenter, randomized, pla-
ción y la coagulación. Med Clin (Barc). 2001;116:782-8. cebo-controlled, single-blind, dose escalation study. Crit
32. Eisele B, Lamy M, Thijs LG, et al. Antithrombin III Care Med. 2001;29:2081-9.
in patients with severe sepsis: a randomized, placebo- 45. Abraham E, Reinhart K, Opal S, Demeyer I, Doig
controlled, double-blind multicenter trial plus a meta- C, Rodriguez AL, et al. Efficacy and safety of tifacogin
analysis on all randomized, placebo-controlled, double- (recombinant tissue factor pathway inhibitor) in seve-
blind trials with antithrombin III in severe sepsis. Intensive re sepsis: A randomized controlled trial. JAMA. 2003;290:
Care Med. 1998;24:663-72. 238-47.
33. Warren BL, Eid A, Singer P, et al. Caring for the cri- 46. Wunderink RG, Poole L, Xie F, Laterre PF, Opal S.
tically ill patient: high-dose antithrombin III in severe sepsis. Coagulation status and response to tifacogin in commu-
A randomized controlled trial. JAMA. 2001;286:1869-78. nity-acquired pneumonia. Chest. 2005;128:S151-a (An-
34. Harada N, Okajima K, Kushimoto S, et al. Antith- nual Meeting Abstracts).
rombin reduces ischemia/reperfusion injury of rat liver by 47. Erhardtsen E, Nilsson P, Johannessen M, Thom-
increasing the hepatic level of prostacyclin. Blood. 1999; sen MS. Pharmacokinetics and safety of FFR-rFVIIa after
93:157-64. single doses in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2001;41:
35. Choi G, Hofstra JJH, Roelofs JJTH, Rijneveld AW, 880-5.
Bresser P, Van der Zee JS, et al. Antithrombin inhibits 48. Lev EI, Marmur JD, Zdravkovic M, Osende JI, Rob-
bronchoalveolar activation of coagulation and limits lung bins J, Delfin JA, et al. Antithrombotic effect of tissue fac-
injury during Streptococcus pneumoniae pneumonia in tor inhibition by inactivated factor VIIa. An ex vivo human
rats. Crit Care Med. 2008;36:204-10. study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:1036-41.
36. Torrabadella de Reynoso P, Labarta Monzón L. 49. Welty-Wolf KE, Carraway MS, Miller DL, Ortel
Antiinflamatory proteins and coagulation modulators in TL, Ezban M, Ghio AJ, et al. Coagulation blockade pre-
severe sepsis: well finished it’is good. European J Clin vents sepsis induced respiratory and renal failure in ba-
Fotocopiar sin autorización es un delito

Pharmacy. 2001;3:91. boons. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:1988-96.
37. Ware LB, Fang X, Matthay MA. Protein C and 50. Schiffer ER, Reber G, De Moerloose P, Morel DR.
thrombomodulin in human acute lung injury. Am J Phy- Evaluation of unfractionated heparin and recombinant hi-
siol Lung Cell Mol Physiol. 2003;285:L514-21. rudin on survival in a sustained ovine endotoxin shock
38. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, model. Crit Care Med. 2002;30:2689-99.
Dhainaut JF, López-Rodríguez A, et al. Efficacy and 51. Cornet AD, Smit EG, Beishuizen A, Groenevald
safety of recombinant human activated protein C for se- AB. The role of heparin and allied compounds in the
vere sepsis. N Engl J Med. 2001;344:699-709. treatment of sepsis. Thromb Heamost. 2007;98:579-86.
39. Nick JA, Coldren CD, Geraci MW, Poch KR, Fouty 52. Rhen T, Cidlowski J. Antiinflammatory action of
BW, O’Brien J, et al. Recombinant human activated pro- glucocorticoids: new mechanisms for old drugs. N Engl J
tein C reduces human endotoxin-induced pulmonary in- Med. 2005;353:1711-23.
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
¿CUÁNDO ESTÁ JUSTIFICADO ADMINISTRAR INMUNOMODULADORES A UN PACIENTE CON NCG? 149

53. Annane D. Glucocorticoids for ARDS. Just do it! 69. Annane D, Maxime V, Ibrahim F, Álvarez JC, Abe
Chest. 2007;131:945-6. E, Bandou P. Diagnosis of adrenal insufficiency in severe
54. Perla D, Marmorston J. Suprarenal cortical hor- sepsis and septic shock. Am J Respir Crit Care Med.
mone and salt in the treatment of pneumonia and other 2006;174:1319-26.
severe infections. Endocrinology. 1940;27:367-74. 70. Christ-Crain M, Stolz D, Jutla S, Couppis O, Müller
55. Marik P, Kraus P, Sribante J, HavlikI, Lipman J, C, Binssinger R, et al. Free and total cortisol levels as pre-
Johnson DW. Hydrocortisone and tumor necrosis factor dictors of severity and outcome in community-acquired
in severe community-acquired pneumonia. A randomized pneumonia. Am J Resp Crit Care Med. 2007;176:913-20.
controlled study. Chest. 1993;104:389-92. 71. Li Y, Cui X, Li X, Solomon SB, Danner RL, Banks
56. Monton C, Ewig S, Torres A, El-Ebiary M, Filella SM, et al. Risk of death does not alter the efficacy of hy-
X, Rano A, et al. Role of glucocorticoids on inflamma- drocortisone therapy in a mouse E. coli pneumonia mo-
tory response in nonimmunosuppressed patients with del: risk and corticosteroids in sepsis. Intensive Care Med.
pneumonia: a pilot study. Eur Respir J. 1999:14:218-20. 2008;34:568-77.
57. Jantz MA, Sahn SA. Corticosteroids in acute respira- 72. Fernández Rodríguez A. ¿Están indicados los corti-
tory failure. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160:1079-100. coides sistémicos en el tratamiento de la neumonía co-
58. Weigelt JA, Norcross JF, Borman KR, Snyder WH munitaria que precisa ingreso? Pneuma. 2007;8:33-6.
3rd. Early steroid therapy for respiratory failure. Arch 73. Wagner HN Jr, Bennett IL Jr, Lasagna L, Cluff LE,
Surg. 1985;120:536-40. Rosenthal MB, Mirick GS. The effect of hydrocortisone
59. Bone RC, Fischer CJ Jr, Clemmer TP, Slotman GJ, upon the course of pneumococcal pneumonia treated with
Metz CA. Early methylprednisolone treatment for septic penicillin. Bull Johns Hopkins Hosp. 1956;98:197-215.
syndrome and the adult respiratory distress syndrome. 74. Cooperative Study Group. The effectiveness of hy-
Chest. 1987;92:1032-6. drocortisone in the management of severe infections.
60. Bernard GR, Luce JL, Sprung CL, Rinaldo JE, Tate JAMA. 1963;183:462-5.
RM, Sibbald WJ, et al. High-dose corticosteroids in pa- 75. Marik P, Kraus P, Sribante J, Havlik I, Lipman J,
tients with the adult respiratory distress syndrome. N Jhonson DW. Hydrocortisone and tumor necrosis factor
Engl J Med. 1987;317:565-70. in severe community acquired pneumonia: a randomized
61. Luce JM, Montgomery AB, Marks JD, Turner J, controlled study. Chest. 1993;104:389-92.
Metz CA, Murray JF. Ineffectiveness of high-dose methyl- 76. Confalonieri M, Urbino R, Potena A, Piattella M,
prednisolone in preventing parenchymal lung injury and Parigi P, Puccio G, et al. Hydrocortisone infusion for
improving mortality in patients with septic shock. Am Rev severe community-acquired pneumonia. A preliminary
Respir Dis. 1988;138:62-8. randomized study. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:
62. Annane D, Sebille V, Charpentier C, Bollaert PE, 242-8.
Francois B, Korach JM, et al. Effect of treatment with 77. García-Vidal C, Calbo E, Pascual V, Ferrer C, Quin-
low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on morta- tana S, Garau J. Effects of systemic steroids in patients
lity in patients with septic shock. JAMA. 2002;288:862-71. with severe community-acquired pneumonia. Eur Respir
63. Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, Briegel J, J. 2007;30:951-6.
Keh D, Kupfer Y. Corticosteroids for severe sepsis and 78. Paine R III, Wilcoxen SE, Morris SB, Sartori C, Ba-
septic shock: a systematic review and meta-analysis. BMJ. leeiro CE, Matthay MA, et al. Transgenic overexpres-
2004;329:480-9. sion of granulocyte macrophage-colony stimulating fac-
64. Sprung CL, Annane D, Briegel J, Keh D, Moreno tor in the lung prevents hyperoxic lung injury. Am J Pathol.
R, Singer M, et al. Corticosteroid therapy of septic shock 2003;163:2397-406.
(CORTICUS) (abstract). Am Rev Respir Crit Care Med. 79. Lechner AJ, Lamprech KE, Potthoff LH, Tredway
2007;175:A507. TL, Matuschak GM. Recombinant GM-CSF reduces lung
65. Calfee CS, Matthay MA. Nonventilatory treatments injury and mortality during neutropenic Candida sepsis.
for acute lung injury and ARDS. Chest. 2007;131:913-20. Am J Physiol. 1994;266:L561-8.
66. Meduri GU, Golden E, Freire A, Taylor E, Zaman 80. Wunderink RG, Leepe KV, Schein R, Nelson S,
Fotocopiar sin autorización es un delito

M, Carson SJ, et al. Methylprednisolone infusion in early DeBoisblanc BP, Fotheringham N, et al. Filgrastim in
severe ARDS: results of a randomized controlled trial. patients with pneumonia and severe sepsis or septic shock.
Chest. 2007;131:954-63. Chest. 2001;119:523-9.
67. Meduri GU, Marik PE, Chrousos GP, Pastores SM, 81. Presneill JJ, Harris T, Stewart AG, Cade JF, Wilson
Arlt W, Beishuizen A, et al. Steroid treatment in ARDS: JW. A randomized phase II trial of granulocyte-macro-
a critical appraisal of the ARDS network trial and the re- phage colony-stimulating factor therapy in severe sepsis
cent literature. Intensive Care Med. 2008;34:61-9. with respiratory dysfunction. Am J Respir Crit Care Med.
68. Salluh JIF, Verdeal JC, Mello GW, Araújo LV, Mar- 2002;166:138-43.
tins GAR, Santino MS, et al. Cortisol levels in patients 82. Stephens DP, Thomas JH, Higgins A, Bailey M,
with severe community-acquired pneumonia. Intensive Anstey NM, Currie BJ, Cheng Ac. Randomized, double-
Care Med. 2006;32:595-8. blind, placebo-controlled trial of granulocyte colony-sti-
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
150 DUDAS EN EL MANEJO DIARIO DE LA NEUMONÍA COMUNITARIA GRAVE

mulating factor in patients with septic shock. Crit Care 85. Raghavan M, Kellum JA. Hydrocortisone infusion
Med. 2008;36:448-54. may improve survival in patients with severe community-
83. Yanagihara K, Fukuda Y, Seki M, Izumikawa K, acquired pneumonia. Critical Care. 9: E24 (DOI 10/1186/
Miyazaki Y, Hirakata Y, et al. Effects of specific neu- cc3896) (Published online: 20 October 2005. Disponible
trophil elastase inhibitor, sivelestat sodium hydrate, in en: http://ccforum.com/9/6/E24.
murine model of severe pneumococcal pneumonia. Exp 86. Salluh JI, Póvoa P, Soares M, Castro-Faria-Neto
Lung Res. 2007;33:71-80. HC, Bozza FA, Bozza PT. The role of corticosteroids in
84. Camporota L, Wyncoll D. Practical aspects of treat- severe community-acquired pneumonia: a systematic re-
ment with drotrecogin alfa (activated). Critical Care. 2007;11 view. Critical Care. 2008;12:434-41.
Suppl 5:S7 (doi:10.1186/cc6158). Published: 19 December
2007. Disponible en: http://ccforum.com/content/11/ S5/S7.

Fotocopiar sin autorización es un delito