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Infecciones por
Staphylococcus aureus
resistente a meticilina:
evolución y situación actual
Roberto Reig Valero, Bárbara Vidal Tegedor

INTRODUCCIÓN
Los estafilococos son un grupo de bacterias cambiaron radicalmente y su empleo se gene-
patógenas causantes de un gran número de ralizó por todo el mundo occidental. El uso
infecciones en el hombre, tanto en el ámbito inadecuado —y muchas veces el abuso— de
comunitario como hospitalario. Son cocos la penicilina pronto generó problemas hasta el
grampositivos, anaerobios facultativos, típi- momento desconocidos, como la aparición de
cos de la microflora habitual de la piel. cepas resistentes a esta arma terapéutica. En
1945, Spink describió la primera cepa de S.
Descritos por primera vez a principios de 1880, aureus productora de ß-lactamasas. Esta varia-
Ogston les dio el nombre de Staphylococcus ción le confería una capacidad de resistencia a
por el aspecto arracimado que se apreciaba las penicilinas por rotura del anillo ß-lactá-
en la visión microscópica. Los estafilococos mico. Desde entonces la difusión de la resis-
eran los microorganismos responsables de tencia a las penicilinas ha sido masiva, y en la
una gran parte de las infecciones de la época actualidad el 80-90% de los aislamientos de
y generaban graves problemas de salud; el S. aureus son resistentes a la penicilina.
Staphylococcus aureus era la variedad más
patógena. La carrera entre la investigación farmacéu-
tica, para el descubrimiento de nuevas molé-
Con el descubrimiento de la penicilina, en 1928, culas antibióticas, y la capacidad del S. au-
por Fleming, las perspectivas de tratamiento de reus para desarrollar resistencias a ellas parece
gran parte de estas enfermedades infecciosas no tener límite; en 1960 apareció la primera
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56 INFECCIONES POR MICROORGANISMOS MULTIRRESISTENTES EN EL PACIENTE CRÍTICO

penicilina semisintética, la meticilina, a la que desde las que se expanden hacia otras áreas
siguieron la oxacilina, la cloxacilina y la nafci- hospitalarias y a la comunidad.
lina. En 1961, de modo casi inmediato a la ad-
ministración clínica de la meticilina, apareció Pocos son los antimicrobianos útiles para su
la primera cepa de S. aureus resistente a la tratamiento que quedan en el arsenal terapéu-
meticilina (SARM), que además ha sido capaz tico. Vancomicina y teicoplanina han sido du-
de generar resistencias a la mayoría de los rante las últimas décadas el recurso antibiótico
antibióticos existentes. Su capacidad para so- empleado, a pesar de tener una eficacia relativa
brevivir en ambientes hostiles y desarrollarse e importantes problemas de toxicidad. Sin em-
en los nichos ecológicos dejados por las bac- bargo, la aparición de cepas con sensibilidad in-
terias sensibles tras la administración de anti- termedia a vancomicina, llamadas inicialmente
bióticos de amplio espectro ha favorecido su S. aureus con resistencia intermedia a vancomi-
expansión por todos los países desarrollados. cina (SAIV) y posteriormente S. aureus con re-
sistencia intermedia al glucopéptido (SAIG), ha
El S. aureus coloniza la piel del 30% de las generado gran alarma sanitaria, ya que para el
personas sanas. Fuera de esa localización, o por tratamiento de estas cepas sólo se dispone de
pérdida de la integridad de las barreras defen- algunas moléculas antibióticas de reciente apa-
sivas fisiológicas, es capaz de producir infec- rición, y sobre ellas ya se detectan casos de re-
ciones de todo tipo, tanto comunitarias como sistencia, lo que puede suponer un grave pro-
intrahospitalarias. En la comunidad genera prin- blema de salud pública en un futuro próximo.
cipalmente problemas infecciosos en la piel y
en los tejidos blandos, mientras que en los En la actualidad, la industria farmacéutica no
pacientes ingresados en centros sanitarios pre- parece interesada en la investigación y desa-
dominan las infecciones profundas, relaciona- rrollo de nuevos antibióticos, y son escasos
das con procedimientos invasivos, como bac- los proyectos existentes sobre nuevas molé-
teriemias, neumonías, endocarditis o meningitis. culas. Los altos costes que representa y la com-
En el ambiente hospitalario afecta fundamen- plejidad de estos estudios hacen desistir a las
talmente a los pacientes ingresados en unida- grandes industrias, ya que la gran capacidad
des especiales como las unidades de cuidados de los microorganismos para desarrollar resis-
intensivos (UCI), las unidades oncohematoló- tencias hace que estas nuevas moléculas ten-
gicas, de hemodiálisis o de neonatología, en las gan una vida efectiva muy corta y una rela-
que se concentran los pacientes más graves. ción coste-beneficio poco ventajosa, a pesar
La presión antibiótica y otros muchos factores de los altos precios de los nuevos antibióti-
favorecen la selección de cepas multirresisten- cos. Por todo ello, probablemente en los pró-
tes (SARM), que por mecanismos de transmi- ximos años asistamos a una situación difícil
sión cruzada entre pacientes generan verda- en el tratamiento y control del SARM y otros
deras epidemias de infección nosocomial, y microorganismos multirresistentes.

MECANISMOS DE RESISTENCIA ANTIBIÓTICA
La capacidad del S. aureus para adaptarse a ham en la década de 1940, pero debieron pa-
las presiones terapéuticas mediadas por anti- sar varios años antes de que se describiera la
bióticos cada vez más potentes está fuera de primera cepa resistente a la penicilina en un
toda duda. Este microorganismo probable- proceso clínico con fracaso terapéutico.
mente represente uno de los paradigmas de
la capacidad adaptativa al medio hostil en el Esta resistencia está mediada por la produc-
mundo de la microbiología. ción de enzimas extracelulares inactivadoras
de la penicilina (ß-lactamasas), inducibles y
El primer mecanismo conocido de resistencia constitutivas, codificadas por el gen blaZ. Este
antibiótica, la penicilinasa, fue descrito por Abra- gen posee dos genes represores (blaR1 y blaI)
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que, al ser alterados, inducen su expresión. Las Otros antibióticos, como los macrólidos, las
ß-lactamasas hidrolizan todas las penicilinas lincosaminas y las estreptograminas, poseen
naturales y semisintéticas, y con menor efec- mecanismos de acción y resistencia muy rela-
tividad la meticilina y las cefalosporinas. cionados. Todos ellos actúan en la subunidad
50S del ribosoma mitocondrial bacteriano, in-
La codificación plasmídica del gen blaZ ha fa- hiben la producción proteica e inducen la in-
vorecido su diseminación, hasta inutilizar la viabilidad celular. S. aureus ha desarrollado
penicilina como mecanismo terapéutico en Es- diversos mecanismos de resistencia a estos an-
paña para el tratamiento de infecciones por tibióticos:
S. aureus.
— Modificación de la diana (ARNr 23S) por la
La resistencia del S. aureus a la meticilina se acción de metilasas, que son codificadas
debe a la presencia del gen mecA, de locali- por genes erm (A, C, Y).
zación cromosómica. Este gen codifica la sín- — Expulsión activa del antibiótico, codificado
tesis y producción de una nueva proteína fi- por genes mrs (A y B), erp (A) y vga (A y
jadora de penicilinas, la PBP2a o PBP2', que B).
proporciona a la bacteria capacidad para inac- — Inactivación del antibiótico por genes inu
tivar todos los antibióticos ß-lactámicos, in- (A), vat (A, B y C) y vgb (A y B).
cluyendo cefalosporinas, carbapenémicos y — Modificación de la diana por mutación del
monobactams (1). La expresión de la proteí- ARNr 23S y/o de proteínas ribosomales.
na PBP2a puede ser inducible o constitutiva,
lo que confiere a la bacteria un mayor o me- El más frecuente de estos mecanismos es el
nor grado de resistencia a la meticilina y a otras codificado por genes erm.
moléculas antibióticas. Esto se debe a que la
expresión fenotípica del gen mecA se afecta Los aminoglucósidos tampoco escapan a la ca-
por varios factores, como el pH, la osmolari- pacidad adaptativa del S. aureus, que ha de-
dad, la temperatura, la presencia de secuen- sarrollado tres mecanismos principales de re-
cias reguladoras y otros genes no relaciona- sistencia a esta familia antibiótica:
dos (genes auxiliares), como femA, femB, femC
y femD, presentes en el cromosoma de S. au- — Reducción de la permeabilidad celular a la
reus tanto sensible como resistente a la meti- entrada del antibiótico.
cilina. Las cepas con resistencia a la meticilina — Modificaciones de la diana ribosómica
que presentan el gen mecA suelen ser además — Modificación enzimática del antibiótico.
resistentes a otros antibióticos no ß-lactámi-
cos, como los aminoglucósidos, los macróli- Este último mecanismo es el que conlleva
dos, las quinolonas y las tetraciclinas. mayor repercusión clínica. El S. aureus ha de-
sarrollado múltiples enzimas inactivadoras de
Por último, también se ha descrito la presen- los aminoglucósidos, cada una de ellas capaz
cia de un fenómeno de tolerancia al efecto de inactivar a varios tipos de antibióticos y de
bactericida de los ß-lactámicos en cepas de S. interactuar de manera complementaria. Los
aureus. Esta tolerancia implica la necesidad genes responsables de la síntesis de estas en-
de concentraciones tisulares mucho más ele- zimas pueden localizarse en los cromosomas
vadas que las concentraciones mínimas inhi- y en los plásmidos, y es frecuente también su
bitorias (CMI) para conseguir la muerte de la presencia en transposones.
bacteria. La disminución de la actividad auto-
lítica, por exceso de inhibidor de autolisinas, Las fluoroquinolonas poco a poco han ido tam-
conlleva un efecto bactericida más lento y bién perdiendo efectividad frente al S. aureus
puede constituir un factor pronóstico crítico por la aparición de mecanismos de resisten-
en infecciones en las que se requiere un efecto cia. Esta familia antibiótica actúa por unión a
bactericida intenso, como las endocarditis o una diana específica, la topoisomerasa IV y la
las meningitis. topoisomerasa II. Diversas mutaciones genéti-
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cas han facilitado la modificación de estos re- del glucopéptido, impidiendo la unión de éste
ceptores y la disminución de la actividad an- a la D-alanina que es su receptor diana.
tibacteriana de estos fármacos. Además, exis-
ten también mecanismos de expulsión activa Recientemente se ha comercializado un nuevo
del antibiótico, que en este caso son menos antibiótico, el linezolid, perteneciente a una
importantes. nueva familia antibiótica, las oxazolidinonas. A
pesar de su uso limitado y la relativa juventud
Ante esta perspectiva, los glucopéptidos (van- de este fármaco, ya se han descrito cepas re-
comicina y teicoplanina) quedaron durante dé- sistentes a él (5), debidas a mutaciones gené-
cadas como recurso fiable para el tratamiento ticas que codifican la subunidad 23S del ARNr.
de las infecciones por SAMR. Como era pre- Quinupristina/dalfopristina es otro ejemplo de
decible, fue cuestión de tiempo la aparición antibiótico recién llegado a la farmacopea an-
de cepas con sensibilidad disminuida a estos timicrobiana como alternativa terapéutica para
fármacos. En 1997 se describió en Japón el el tratamiento de infecciones por SAMR. Al igual
primer aislamiento de cepas SAIV (2). Poste- que ha ocurrido con linezolid, ya se han des-
riormente se detectaron también en otros pa- crito cepas resistentes a este fármaco, prácti-
íses asiáticos, en Europa y en Estados Unidos, camente simultáneas al inicio de su utilización
con un patrón de resistencias que afecta tam- (6). Daptomicina y tigeciclina son las últimas
bién a la teicoplanina (SAIG). Recientemente adquisiciones en materia antibiótica que se
se han descrito cepas con alta resistencia a la hallan disponibles (en muchos centros sanita-
vancomicina (3), aunque con escasa repercu- rios se encuentran todavía pendientes de in-
sión clínica de momento, excepto en algunos clusión en el formulario) y con capacidad efec-
hospitales de Japón (4). tiva frente a SARM. De ambas moléculas se
espera, al igual que de sus predecesoras, re-
El mecanismo de resistencia de estos S. au- sultados clínicamente efectivos y duraderos que
reus consiste en una alteración de la estruc- permitan mantener un arsenal terapéutico su-
tura del peptidoglucano de la pared bacte- ficiente para el tratamiento de las infecciones
riana, que determina un secuestro por adsorción generadas por este microorganismo patógeno.

EPIDEMIOLOGÍA
El SARM fue identificado por primera vez en tados 1990-2006 puede comprobarse que la
Europa en la década de 1960, y desde en- preponderancia de las infecciones por gram-
tonces su proliferación ha sido generalizada negativos sigue manteniéndose en el tiempo
hasta alcanzar niveles de «problema de salud e incluso aumentando su diferencia respecto
pública mundial». En la década de 1970 paí- a los grampositivos (7).
ses tan distantes como Australia, Estados Uni-
dos o Irlanda padecieron verdaderas epidemias La progresión del S. aureus a escala mundial
y en la actualidad no existe país que pueda se debe básicamente al crecimiento de las ce-
declararse libre de este problema. pas multirresistentes (SARM). Los datos apor-
tados por el CDC (Centers for Disease Con-
Esta gran proliferación del S. aureus podría su- trol and Prevention) revelan que en 1974 SARM
gerir que las infecciones producidas por mi- representaba el 2% de las infecciones estafi-
croorganismos grampositivos progresivamente locócicas en Estados Unidos, mientras que en
han ido desplazando a los gramnegativos en 1995 ya suponían el 22% y en 2004 el 63%
la patogenia infecciosa humana, pero esto (8). En España, según datos de EPINE, SARM
no es realmente cierto. En el estudio EPINE (Es- representaba el 0,4% de las infecciones no-
tudio de Prevalencia de las Infecciones Noso- socomiales en 1990, mientras que en 2006 re-
comiales en España), en su informe de resul- presenta el 4,7% de ellas. De igual modo, en
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1990 SARM suponía el 5% de las infecciones mias primarias y relacionadas con dispositivos
nosocomiales estafilocócicas, mientras que intravasculares e infecciones urinarias relacio-
en 2006 representa el 44% (7). nadas con sondaje vesical), muestra unas ta-
sas de infección nosocomial por SARM esta-
En Europa, el EARSS (European Antimicrobial bles en el periodo analizado y una proporción
Resistance Surveillance System), creado por superior al 35% respecto al global de infec-
iniciativa de la Dirección General para la Pro- ciones generadas por S. aureus, datos que
tección de la Salud y el Consumo, de la Co- corroboran lo descrito en el EARSS.
misión Europea, recoge datos epidemiológicos
de las principales bacterias patógenas causan- Esta variabilidad geográfica entre países tam-
tes de infecciones invasivas en 1.400 hospita- bién se repite a escala local. En el estudio SARM
les de 32 países. En su informe anual de 2005 2003 GEIH/GEMARA/REIPI (Grupo de Estudio
(9) puede apreciarse una gran variabilidad en de la Infección Hospitalaria/Grupo de Estudio
la proporción de SARM respecto al global de de Mecanismos de Acción y Resistencia a An-
cepas de S. aureus entre los distintos países par- timicrobianos/Red Española de Investigación
ticipantes: desde los países nórdicos como Is- en Patología Infecciosa) se apreció una clara
landia, Noruega, Suecia, Finlandia, Dinamarca, diferencia entre comunidades, desde zonas de
Estonia y Holanda, que presentan una propor- baja presión —Asturias y País Vasco—, que re-
ción de SARM inferior al 5% de todas las ce- firieron porcentajes de SARM menores al 10%
pas de S. aureus, hasta países que presentan de las cepas de S. aureus, hasta zonas con por-
proporciones superiores al 50%, como Ruma- centajes mayores al 26%, como Castilla-La
nía. Prácticamente toda la cuenca mediterrá- Mancha (13). Incluso dentro de una misma
nea, Reino Unido, República de Irlanda y Bél- localidad distintos hospitales tienen proble-
gica mantienen una proporción de SARM entre máticas infecciosas diferenciadas, con inci-
el 25 y el 50% de las cepas de S. aureus, y los dencia de SARM variables, desde simple anéc-
países del centro-norte de Europa declaran dota hasta verdaderos problemas epidémicos.
una incidencia menor, con una proporción que Esta diferente distribución poblacional de SARM
oscila entre el 10 y el 25%. se confirma con los datos presentados por el
National Nosocomial Infections Surveillance
En el análisis evolutivo (1999-2005), además, System (NNISS) en su informe de 2004 (14),
se aprecia una tendencia clara a la progresión en el que puede apreciarse que en pacientes
de la incidencia de SARM en una gran mayo- críticos el 52,9% de los aislamientos de S.
ría de países. Este panorama desolador se con- aureus corresponden a cepas SARM, mien-
trarresta parcialmente con una estabilización tras que esta proporción disminuye notable-
en otros muchos (entre ellos España), e incluso mente entre otras áreas hospitalarias (46%)
una tendencia a la baja en Francia y en Eslo- o en la comunidad (31,1%).
venia, con descenso de sus cifras en 5 de los
últimos 6 años analizados. Dada la gravedad basal de los pacientes críti-
cos, la mortalidad generada por estas infec-
En España, según varios estudios, la preva- ciones sobreañadidas es muy alta, pero los que
lencia de SARM se ha incrementado desde el sobreviven son dados de alta a las plantas con-
1,5% en 1982 hasta el 31,2% en 2002 (10, vencionales de hospitalización, bien como por-
11), pero estas cifras parecen tener una ten- tadores sanos o como pacientes con infec-
dencia a la estabilización en la actualidad. El ción activa. La misma cadena de transmisión
informe evolutivo 2003-2005 del estudio del agente patógeno sigue siendo activa en
ENVIN-UCI (12) (Estudio Nacional de Vigilan- el medio hospitalario extra-UCI, por lo que si
cia de la Infección Nosocomial en Unidades de no se adoptan medidas estrictas que eviten
Cuidados Intensivos), que recoge las princi- su propagación, es factible la multiplicación
pales infecciones nosocomiales (neumonía re- de los casos entre otros pacientes e incluso la
lacionada con ventilación mecánica, bacterie- colonización-infección de familiares o perso-
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nal laboral y su paso a la población general. infeccioso multirresistente como causal de una
De este modo pueden generarse situaciones infección adquirida en la comunidad o en un
endémicas hospitalarias y un incremento de paciente hospitalizado recientemente por un
casos en la comunidad. proceso banal y previamente sano; por tanto,
los tratamientos antibióticos iniciados de forma
La repercusión de esta diseminación del SARM empírica suelen ser ineficaces. Este fracaso te-
fuera del ámbito de las UCI es espectacular, ya rapéutico empírico inicial está claramente rela-
que todos los protocolos y guías terapéuticas cionado con un peor pronóstico del proceso,
de tratamiento antibiótico empírico de los pro- incluso cuando el tratamiento se ajusta poste-
cesos infecciosos más frecuentes están enca- riormente, con incremento de estancias hospi-
minados a la cobertura de una flora patógena talarias, costes sociosanitarios y de la mortali-
habitual y difícilmente pensamos en un agente dad atribuible a la infección.

FACTORES RELACIONADOS CON LA INFECCIÓN POR SARM
Son muchos los factores relacionados con la apa- La colonización por SARM es uno de los fac-
rición de SARM en un paciente (tabla 1), y esta tores más intensamente relacionados con el
presencia puede tener una mayor o menor re- desarrollo posterior de un proceso infeccioso.
percusión clínica; así, distinguiremos entre: Diversos estudios cuantifican un incremento
de riesgo de infección que puede aproximarse
— Estado de portador: aislamiento de un mi- al 17%, con oscilaciones entre el 11 y el 33%
croorganismo en una zona donde no suele de pacientes colonizados que desarrollan in-
generar infección. fecciones en ambientes de alta presión por
— Colonización: aislamiento de un microor- SARM (15-17); la colonización nasal es la lo-
ganismo en una muestra microbiológica sin calización más claramente relacionada con la
signos clínicos de infección. infección invasiva por esta bacteria (18-19).
— Infección clínicamente documentada: in-
fección clínica con cultivos positivos para Los factores propiciatorios de esta coloniza-
un microorganismo en muestras represen- ción están fundamentalmente relacionados con
tativas. el contacto del paciente con ambientes sani-

TABLA 1. Factores de riesgo de infección por SARM

Colonización previa por SARM (contacto con sis- — Tabaquismo
temas sociosanitario) — Úlceras crónicas
— Ingreso hospitalario en el último año — Sonda vesical permanente
— Residencia en asilos, centros de día, hospitali- — Dispositivos intravasculares
zación domiciliaria, etc. — Drogadicción por vía parenteral, etc.
— Centros de diálisis
Hospitalización actual
— Curas quirúrgicas domiciliarias
— Gravedad del proceso (APACHE)
Factores relacionados con el paciente — Duración de la hospitalización
— Edad — Patología traumatológica o quirúrgica
— Diabetes — Ingreso en UCI
— Insuficiencia renal crónica — Administración de antibioterapia previa

SARM: Staphylococcus aureus resistente a meticilina.
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tarios (20): ingreso hospitalario en el último cado con claridad qué antibióticos tienen esa
año, residir en centros sociosanitarios, pacientes capacidad. Estudios como los de Graffunder
crónicos en tratamiento con hemodiálisis o diá- y Venecia (23), y Muller et al. (24), han rela-
lisis peritoneal, tratamiento domiciliario (cu- cionado el empleo de levofloxacino, de los ma-
ras quirúrgicas domiciliarias, hospitalización crólidos o de los beta-lactámicos como agen-
domiciliaria), o con condiciones propias del pa- tes selectores.
ciente que favorecen esta presencia, como la
edad avanzada, la diabetes, la drogadicción Muy importante también es la presión existente
por vía parenteral, la presencia de úlceras cu- sobre los pacientes al encontrarse en ambien-
táneas crónicas (diabéticas, vasculares, por pre- tes con alta exposición a SARM (presión de co-
sión, etc.), el tratamiento previo con antibió- lonización) (25). La alta prevalencia de esta bac-
ticos, sondaje vesical prolongado, etc. teria en ambientes como las UCI genera un
incremento del riesgo de colonización e infec-
La colonización o infección previa del paciente ción en pacientes previamente no portadores,
por SARM es otro de los factores fuertemente relacionado con el número de pacientes colo-
relacionados con una mayor probabilidad de nizados o infectados por SARM (estado de en-
ser portador actual de dicha bacteria, o que demia) y con el tiempo de estancia en UCI
ésta sea la causante de un problema infec- (tiempo de exposición). Sobre esta exposición
cioso activo en el momento del ingreso. Por al factor de riesgo de colonización influyen ade-
tanto, cualquier paciente conocido como por- más situaciones no menos importantes como
tador o infectado en ingresos hospitalarios la escasez de personal de enfermería, el incre-
previos deberá ser considerado como paciente mento en las cargas de trabajo (26, 27), la pre-
de alto riesgo de colonización actual, y deben sencia de personal inexperto, la ausencia de
tomarse las precauciones necesarias para su infraestructuras que permitan el correcto aisla-
identificación y seguimiento. miento de pacientes y la falta de protocolos (o
cumplimentación de los mismos) sobre higiene,
Una vez en la UCI, los factores más relaciona- control infeccioso y tratamiento antibiótico.
dos con la aparición de SARM son la duración
de la estancia (21), la gravedad del paciente, Establecida la premisa de que el principal re-
la patología traumática o quirúrgica y la rotura servorio natural de SARM es el paciente co-
de las barreras fisiológicas mediante técnicas lonizado-infectado, la transmisión a otros pa-
invasivas. La prescripción previa de antibióticos, cientes se realiza fundamentalmente mediante
reconocido, como uno de los factores más in- el personal sanitario encargado de sus cuida-
fluyentes en el desarrollo de infecciones por mi- dos que actúa como vector, bien a través de
croorganismos multirresistentes, no parece te- sus manos contaminadas de modo fugaz o
ner una relación muy estrecha con la aparición bien por colonización nasal (portadores sanos).
de SARM. Varios estudios han encontrado re- Se ha demostrado que la presión de coloni-
lación entre la administración de antibióticos zación no sólo afecta a los pacientes, sino
en los meses previos y la presencia de SARM, que el personal de enfermería muestra un
mientras que otros estudios no han podido cons- aumento notable del porcentaje de coloniza-
tatarla. Durante la epidemia de SARS (Severe ción nasal cuando se incrementa el número
Acute Respiratory Syndrome) en China se ob- de pacientes ingresados con SARM. Otros me-
servó un crecimiento notable de SARM en las canismos de transmisión, como la contami-
unidades de cuidados críticos, hecho que se nación aérea o del material utilizado en el
relacionó con la administración masiva de an- cuidado de los pacientes (estetoscopios, man-
tibioterapia de amplio espectro (22). dos de monitores, respiradores, etc.), parece
tener menor importancia, aunque evidente-
Se sabe que determinados antibióticos pue- mente son factores implicados en el incremento
den modificar y seleccionar la flora microbiana, de la colonización de las manos del personal
pero en el caso de SARM no se han identifi- dedicado a sus cuidados.
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62 INFECCIONES POR MICROORGANISMOS MULTIRRESISTENTES EN EL PACIENTE CRÍTICO

Tras la colonización cruzada de pacientes pre- tan habitual en los pacientes ingresados en
viamente no portadores, tanto la gravedad del unidades especiales —como las UCI, las uni-
proceso como la rotura de las barreras fisio- dades neonatales, las áreas de quemados o de
lógicas con técnicas de control y tratamiento pacientes onco-hematológicos— favorece su
invasivas son factores decisivos para el desa- desarrollo y la generación de situaciones en-
rrollo de la infección invasiva. Esta circunstancia démicas o epidémicas locales.

REPERCUSIÓN DE LA INFECCIÓN POR SARM
EN EL PACIENTE CRÍTICO

La variabilidad de la gravedad del paciente sépticos son fundamentales para lograr la re-
crítico es bien conocida, y oscila entre pará- solución del cuadro.
metros muy amplios: desde el paciente ingre-
sado en una unidad de cuidados intermedios, Con este panorama multifactorial, es difícil es-
sometido a procedimientos de monitorización tablecer la repercusión que una determinada
y vigilancia, hasta el paciente politraumati- infección, producida por un patógeno con-
zado en fase de fracaso multiorgánico. Ob- creto, tiene sobre un paciente con una gra-
viamente, la repercusión que sobre uno u otro vedad basal en el momento de la infección y
tiene un proceso infeccioso grave es claramente con comorbilidades determinadas. Son nece-
diferente. Igualmente, la localización de la in- sarios análisis multivariantes, que incluyan to-
fección también es un factor de gravedad re- dos los factores de confusión, para llegar a de-
conocido, con repercusión bien diferenciada limitar cuál es realmente la influencia que tiene
sobre la supervivencia. La infección del sis- un proceso sobre el desenlace del paciente.
tema nervioso central, la neumonía asociada
a la ventilación mecánica o la bacteriemia con Son múltiples los estudios realizados sobre el
afectación valvular cardiaca no tienen la misma impacto de la infección por SARM en el pa-
trascendencia que una infección superficial de ciente crítico, medido por parámetros como
herida quirúrgica o la infección de escaras por morbilidad y mortalidad relacionadas, prolon-
presión. Se han descrito otros factores, como gación de estancias en la UCI y hospitalarias,
la comorbilidad, la presencia de inmunode- consumo de recursos sanitarios y su coste eco-
presión, la edad, etc., y así, en los principales nómico, y posibles secuelas del proceso que
marcadores pronósticos se reconocen como condicionarán la necesidad de atenciones sa-
factores asociados de gravedad. La etiología nitarias posteriores. Los resultados de estos es-
de la infección también es un factor determi- tudios son muy dispares, debido fundamental-
nante de pronóstico, y la virulencia del germen mente a problemas metodológicos y a la
y su capacidad para adaptarse a determina- presencia de factores de confusión. De todos
das circunstancias (mecanismos de resistencia ellos cabe destacar los que comparan la re-
antibiótica, patógenos intracelulares, produc- percusión de las infecciones generadas por S.
ción de toxinas, crecimiento en biofilms, etc.) aureus sensible a meticilina (SAMS) y las cau-
favorecen el desarrollo de cuadros sépticos gra- sadas por SARM, ya que son los que mejor se
ves con importante repercusión clínica o con adecuan al tema que tratamos en este capí-
peor respuesta al tratamiento. Finalmente, la tulo y que analizan si el patrón incremental de
adecuación del tratamiento también desem- resistencias antibióticas supone un incremento
peña un papel primordial en la evolución de asociado de virulencia o una mayor repercusión
una infección. Factores como el tiempo de re- sobre el pronóstico del paciente.
traso en el inicio de un tratamiento antibió-
tico correcto o la adopción de medidas com- Del análisis de los múltiples estudios publica-
plementarias como la remoción de los focos dos sobre el tema es prácticamente imposible
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INFECCIONES POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS RESISTENTE A METICILINA... 63

establecer conclusiones válidas sobre si las in- una neumonía relacionada con ventilación me-
fecciones por SARM tienen peor pronóstico que cánica por SARM es más prolongada que en
las producidas por SASM, o si la estancia me- aquellos que padecen una neumonía por SAMS,
dia y por ende los costes son diferentes. Un me- pero ello es claramente atribuible a la aparición
taanálisis realizado en 2003 (28) sobre bacte- más tardía de las infecciones por SARM y no al
riemias producidas por S. aureus estableció un hecho mismo de la neumonía, ya que, si se mide
peor pronóstico relacionado con las infecciones ésta desde el inicio de la neumonía, no se en-
por SARM, con mayor mortalidad atribuible, cuentran diferencias significativas (30).
pero advertía de las importantes variaciones
en los diseños de los estudios analizados. Sin A modo de reflexión, podríamos decir que
embargo, los mismos autores publicaron pos- sin duda las infecciones invasivas por S. aureus
teriormente un estudio propio que contrade- en el paciente crítico suponen un deterioro
cía sus anteriores conclusiones (29). significativo en cuanto a pronóstico, estan-
cias hospitalarias y consumo de recursos frente
En datos españoles, derivados del estudio a pacientes no infectados; sin embargo, las di-
ENVIN, se observan diferencias significativas de ferencias que se aprecian al analizar estas
mortalidad entre neumonías relacionadas con mismas infecciones entre cepas de S. aureus
ventilación mecánica producidas por SARM frente sensibles o resistentes a meticilina se deben
a las producidas por SAMS (30), aunque esta fundamentalmente a una mayor gravedad de
diferencia no se apreció en análisis realizados los pacientes con infecciones por SARM, a una
sobre otras infecciones, como las bacteriemias mayor estancia preinfección y, fundamental-
primarias o las relacionadas con catéteres in- mente, a la dificultad intrínseca existente en
travasculares (31). La estancia media de los pa- establecer una pauta terapéutica precoz efec-
cientes ingresados en UCI y que desarrollan tiva para las infecciones por SARM.

MEDIDAS DE CONTROL EPIDEMIOLÓGICO
Como en cualquier patología que afecta al Los puntos fundamentales de actuación de-
ser humano, iniciar medidas preventivas a su ben dirigirse hacia:
aparición parece la actitud más razonable. En
el caso de las infecciones por SARM, no puede — Evitar la selección de cepas multirresisten-
ser más evidente la necesidad de establecer tes.
mecanismos preventivos de su aparición y to- — Realizar una detección precoz del paciente
das las medidas encaminadas a evitar su pro- colonizado.
pagación entre pacientes ingresados en el — Evitar la infección del paciente colonizado.
mismo centro sanitario o su difusión a la po- — Evitar la transmisión entre pacientes.
blación, generando epidemias locales o am-
bientes endémicos. Como se ha visto en apartados anteriores, la
capacidad de generar resistencias a las nuevas
Al haberse reconocido que el reservorio del moléculas antibióticas por el S. aureus es uno
microorganismo es el paciente colonizado o de los factores determinantes de su proliferación
infectado y que el vector es fundamentalmente mundial. Los fenómenos implicados en ello son
el personal sanitario, la búsqueda activa, la de- múltiples, y el consumo inadecuado de antibió-
tección precoz del reservorio y el estableci- ticos es uno de los más estudiados. Pese a que
miento de todas las medidas necesarias para no hay evidencia contrastada de su relación
evitar o minimizar la transmisión cruzada de- con la aparición de resistencias en el S. aureus,
ben ser las prioridades de cualquier campaña sí parece fuera de toda discusión que optimizar
de prevención y control de la infección por los tratamientos debe ser el objetivo. La preco-
SARM. cidad terapéutica, la adecuación al germen res-
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64 INFECCIONES POR MICROORGANISMOS MULTIRRESISTENTES EN EL PACIENTE CRÍTICO

ponsable, la vía de administración, la dosifica- Aun en el caso de realizarse un control estricto
ción y una farmacocinética que permita la lle- de portadores al ingreso en las unidades de cui-
gada efectiva al foco infeccioso son factores re- dados intensivos, la tardanza en obtener un
lacionados con el éxito terapéutico, mientras que resultado microbiológico confirmatorio y la adop-
su incumplimiento se relaciona con aparición ción de las medidas encaminadas al aislamiento
de resistencias antibióticas por selección y su- del paciente es otro factor para tener en cuenta
pervivencia de cepas resistentes. Otros factores en la diseminación cruzada entre pacientes. Este
–como la suprautilización de antibióticos para periodo, conocido como «periodo ventana», es
tratamiento de colonizaciones, la duración ex- crucial, ya que durante ese tiempo que trans-
cesiva de las pautas terapéuticas, la ausencia de curre entre el último resultado negativo y el pri-
programas de política antibiótica o la utilización mero positivo pueden producirse importantes
de determinadas familias (fluoroquinolonas, beta- transmisiones bacterianas entre pacientes. Ál-
lactámicos o macrólidos)– también se han rela- varez Lerma et al. (36) encontraron en dicho
cionado con la aparición de SARM. periodo el 62% de los casos de adquisición de
SARM intra-UCI. Para mitigar esta influencia ne-
Evitar la colonización del paciente, su infección gativa es imperioso instaurar un programa de
y la propagación a otros pacientes del SARM búsqueda activa de pacientes mediante cribado
es un objetivo difícil de conseguir, ya que son de portadores y acotar al máximo el tiempo
muchos los factores interrelacionados en esta de respuesta del laboratorio de microbiología.
cadena epidemiológica. Los pasos que deben Nuevas perspectivas pueden mejorar esta si-
seguirse incluyen la creación de un programa tuación con la introducción de métodos de
de control y seguimiento de la infección noso- detección precoz de SARM con técnicas de PCR
comial, dotado de personal, material y tiempo que acortan el tiempo de diagnóstico de forma
para dedicarse a velar por su cumplimiento, notable. Esto permite limitar el periodo ventana
establecer las pautas necesarias para la detec- de 87 a menos de 24 horas, con la consiguiente
ción precoz de los posibles pacientes portado- reducción del tiempo de exposición, y disminuir
res de microorganismos patógenos multirresis- los aislamientos innecesarios en los pacientes
tentes, implantar medidas de control que eviten no colonizados (37-39).
su diseminación a otros pacientes y promocio-
nar protocolos de tratamiento y cuidados en- La colonización es el paso previo a la infección
caminados a la mejora de la calidad asisten- del paciente; por tanto, intentar la descoloniza-
cial. Diversos estudios han demostrado que estos ción del paciente es importante para reducir las
programas logran reducir significativamente la tasas de infección. Se han propuesto diversas
mortalidad y los costes hospitalarios (32-34). técnicas para lograr este fin, y la descolonización
nasal mediante la aplicación de mupirocina, la
La importancia de la identificación precoz de descontaminación digestiva selectiva y los lava-
portadores ha sido ampliamente estudiada, dos corporales con soluciones de clorhexidina
fundamentalmente en zonas de alta presión buscan la erradicación del germen del paciente.
por SARM, y se ha encontrado beneficio en
la selección de todos los pacientes con facto- Los intentos de descolonización de pacientes
res de riesgo asociados de ser portadores o portadores mediante la aplicación de mupiro-
infectados por dicho microorganismo. Lucet cina intranasal y lavados corporales con clor-
et al. (35) determinaron que el 6,4% de los hexidina se han mostrado poco eficaces. Estu-
pacientes que ingresaban por primera vez en dios que practicaban profilaxis sistemática en
la UCI eran portadores de SARM, mientras que pacientes ingresados en UCI no demostraron
el 22% lo presentaban en caso de reingreso reducción de las cifras de colonización (40), ob-
en la UCI; la realización de estudios de de- servándose incluso que en pacientes en los
tección precoz a todos los pacientes que in- que se consigue la erradicación del germen en
gresaron en la UCI era coste-efectivo si la las fosas nasales es frecuente su reaparición
tasa de portadores era superior al 2%. en poco tiempo (41); además, el empleo siste-
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INFECCIONES POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS RESISTENTE A METICILINA... 65

mático de mupirocina como profilaxis se aso- tificación precoz de portadores y la implanta-
cia con la aparición de cepas resistentes, por ción de medidas higiénicas y de barrera para
lo que no se recomienda su aplicación rutina- evitar el contagio por contacto a través del per-
ria, y este procedimiento queda restringido a sonal sanitario o el instrumental utilizado para
ambientes endémicos o a casos de alto riesgo sus cuidados. Las medidas higiénicas y de ais-
de infección, como pueden ser los pacientes lamiento de contacto son recomendadas en la
portadores nasales de SARM sometidos a ciru- práctica totalidad de las guías de manejo clí-
gía, en los que sí se aprecia una reducción sig- nico de pacientes con infecciones por gérme-
nificativa de infecciones de la herida quirúr- nes multirresistentes (46-50). Este conjunto de
gica (42), o pacientes con insuficiencia renal medidas —que incluye el lavado sistemático de
crónica en tratamiento sustitutivo. manos antes y después del contacto con el
paciente, el uso de guantes, gorros, máscaras,
El fracaso de la descolonización se ha aso- batas y medidas de aislamiento en pacientes
ciado con la presencia del germen en otras lo- con sospecha o confirmación de estado de por-
calizaciones, sobre todo en el tubo digestivo, tador o infección activa en habitaciones indi-
y a la presencia de sondas nasogástricas o tu- viduales o compartidas con otros pacientes de
bos endotraqueales. La descontaminación di- similares características (cohortes)— ha sido am-
gestiva selectiva es otro procedimiento pro- pliamente debatido y algunos de sus puntos
puesto para erradicar el S. aureus del paciente. son objeto de intensa controversia.
En experiencias previas de descontaminación
selectiva con la pauta habitual (polimixina, to- Las medidas higiénicas (lavado de manos) son,
bramicina y anfotericina B orales asociada a ce- sin duda, las más efectivas, y, sin embargo,
fotaxima intravenosa) se conseguía una re- probablemente sean las que presentan un ni-
ducción drástica de las infecciones nosocomiales vel de cumplimiento más bajo. El exceso de
en pacientes ventilados mecánicamente, pero cargas de trabajo, la escasa disponibilidad de
se observó un incremento de infecciones por lavamanos, la falta de protocolos sobre con-
SARM debido a mecanismos de selección. Tras trol de la infección nosocomial y los efectos
asociar vancomicina enteral al protocolo ini- dermatológicos deletéreos derivados del uso
cial en los pacientes de riesgo, se consiguió intenso de detergentes son probablemente las
reducir de forma significativa la presencia de razones de su bajo seguimiento. La reciente
infecciones por dicho microorganismo (43), y aparición de soluciones hidroalcohólicas fa-
como efecto colateral apareció un brote epi- vorece una mejor tolerancia y cumplimiento
démico de enterococos resistentes a vancomi- de esta norma básica y efectiva.
cina. Esta medida, de eficacia demostrada, si-
gue contando con múltiples detractores por El empleo de guantes es otra medida reco-
el posible efecto que conlleva sobre la modi- mendada para prevenir la transmisión cruzada
ficación de la ecología microbiana y la super- entre pacientes por la colonización de las
selección de patógenos, lo que durante déca- manos del personal sanitario, pero es esca-
das ha motivado debates entre sus defensores samente efectiva, e incluso contraproducente,
y detractores (44, 45). Su administración como si no se acompaña del lavado de manos. La
medida de control de SARM debe considerarse, utilización de bata y gorro debe reservarse
hasta que quede establecida su recomenda- para las maniobras que supongan un contacto
ción definitiva, únicamente en ambientes de con materiales contaminados del paciente o
alto riesgo, zonas endémicas o en fases epi- para la realización de técnicas cruentas en el
démicas, y asociada al cumplimiento estricto paciente que requieran métodos estériles. La
de un estrecho programa de control y segui- mascarilla, de utilidad demostrada en infec-
miento de la infección nosocomial. ciones de transmisión aérea, debe aconsejarse
para reducir el grado de colonización nasal
Evitar o reducir la transmisión de SARM entre entre el personal dedicado al cuidado de es-
pacientes pasa indefectiblemente por la iden- tos pacientes.
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TABLA 2. Medidas epidemiológicas para el control de SARM

Prevención de la selección de SARM — Aislaamiento de contacto individual o en co-
— Uso adecuado de los antibióticos hortes
— Política de rotación o restricción de antibióticos — Ajustar las plantillas de enfermería a las nece-
— Minimizar el tiempo de hospitalización sidades asistenciales
— Erradicación de portadores
Vigilancia activa para la detección • Mupirocina nasal
de portadores
• Lavado corporal y enjuagues orales con clor-
— Cultivos microbiológicos sistemáticos en pacientes hexidina
de riesgo • Descolonización digestiva selectiva
— Uso de técnicas microbiológicas de diagnóstico • Tratamiento precoz y adecuado de pacientes
rápido infectados
Medidas de control de la diseminación — Minimizar el tiempo de hospitalización
— Higiene de manos Creación de un equipo de control y seguimiento
— Medidas de barrera (guantes, máscaras, batas, de la infección nosocomial
gorros)
SARM: Staphylococcus aureus resistente a meticilina.

Las medidas de aislamiento, individual o en co- sólo del 21%, con lo que es difícil valorar la
hortes de pacientes colonizados-infectados, son eficacia de otras medidas de seguridad cuando
muy discutidas. A pesar de su recomendación las medidas básicas no se cumplen.
persistente, no existen pruebas científicas que
avalen con claridad su beneficio, e incluso al- Como conclusión, y a modo de resumen, la
gunos estudios recalcan el posible efecto de- prevención de la infección por SARM pasa
letéreo que pueden acarrear sobre los pacien- por implantar todas las medidas que ayuden
tes aislados por la notable reducción del número a evitar la selección de cepas multirresisten-
de cuidados que reciben y por la pérdida de tes, adoptando protocolos de utilización ra-
las alarmas acústicas de los sistemas de moni- cional de los antibióticos y limitando al má-
torización. Copper et al. (51) realizaron una re- ximo el tiempo de hospitalización. Deben
visión de la literatura médica existente sobre establecerse sistemas de vigilancia y de de-
la utilidad de las medidas de aislamiento, y no tección precoz de pacientes colonizados o in-
dedujeron ningún beneficio por la escasa ca- fectados mediante técnicas de cribado siste-
lidad metodológica de los estudios. Cepeda mático en zonas de endemia y aplicando las
et al. (52), sin embargo, no sólo no encontra- técnicas microbiológicas que ofrezcan un re-
ron beneficio con el aislamiento sino que ad- sultado rápido y fiable, establecer mecanismos
vierten del alto coste de estas medidas y del de descolonización de los pacientes portado-
riesgo de deterioro de la calidad asistencial en res para evitar su infección, y velar por el
estos pacientes. Este estudio ha sido muy co- cumplimiento de las medidas higiénicas bási-
mentado y ha recibido importantes críticas, ya cas y de prevención de la transmisión cru-
que el nivel de cumplimiento del lavado de ma- zada para impedir en la medida de lo posible
nos y el uso adecuado de guantes fue tan la diseminación a pacientes sanos (tabla 2).

TRATAMIENTO
Si pese a todos los pasos preventivos ante- un paciente infectado por SARM, es necesa-
riormente comentados nos encontramos ante rio el tratamiento antibiótico para su control.
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INFECCIONES POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS RESISTENTE A METICILINA... 67

La problemática suscitada por la aparición de lores alcanzados en LCR (incluso con menin-
resistencias antibióticas deriva de su dificul- ges inflamadas), en el parénquima pulmonar
tad terapéutica. Ante un proceso infeccioso o en los tejidos blandos son muy inferiores a
grave, con repercusión clínica importante como los plasmáticos, por lo que se requiere mante-
la sepsis grave o el shock séptico, es preciso ner valores superiores a 20 ng/ml durante la
iniciar inmediatamente un tratamiento anti- mayor parte del intervalo posológico para que
biótico empírico, y la efectividad de este tra- sean eficaces. Su vía de administración en ex-
tamiento y la rapidez de su instauración son clu-sivamente intravenosa, aunque la teicopla-
marcadores pronósticos demostrados (53, 54). nina dispone de formulaciones intramuscula-
La presencia de un microorganismo multirre- res. La vida media de la vancomicina es de 4-8
sistente como agente causal del proceso in- horas, con un efecto posantibiótico de aproxi-
feccioso hace que la probabilidad de adecua- madamente otras 2 horas, mientras que la tei-
ción del tratamiento empírico inicial sea menor, coplanina tiene una vida media mucho más
y esto invariablemente lleva al fracaso tera- larga, que sobrepasa las 70 horas. Ambos fár-
péutico, con el consiguiente incremento del macos se eliminan por vía urinaria (filtrado
coste sanitario, por prolongación de estan- glomerular), por lo que requieren un ajuste de
cias y por consumo de recursos (55), y a una la dosificación en caso de insuficiencia renal.
mayor mortalidad (56, 57). Esta situación se
resolvería con la utilización de pautas de tra- Aunque la toxicidad de la vancomicina se ha
tamiento empírico de amplio espectro y ajus- sobrevalorado, es manifiesta cuando se ad-
tes posteriores a sensibilidades demostradas ministra en pacientes con inestabilidad he-
(desescalada terapéutica). Ésta es una práctica modinámica, insuficiencia renal o en combi-
recomendada por muchos autores, pero no nación con otros fármacos potencialmente
deja de presentar sus inconvenientes, como tóxicos, como los aminoglucósidos, la anfo-
la ausencia de diagnóstico microbiológico en mu- tericina o la ciclosporina, hecho relativamente
chos casos, que impide la desescalada o la falta frecuente en pacientes en estado crítico. Su
de regresión posterior a tratamientos ajustados toxicidad se relaciona con las concentracio-
a mínimo espectro por decisión facultativa, nes plasmáticas pico (neurotoxicidad) y con los
provocando con ello la utilización excesiva de valores en la fase estacionaria o concentración
antibióticos innecesarios y la desestructuración valle (nefrotoxicidad), por lo que se requiere
de la microbiota del paciente, al margen del control farmacodinámico de la vancomicina,
incremento del gasto sanitario. Por ello, la especialmente en pacientes en estado crítico.
discusión en pro y en contra de la utilización Otro problema detectado en el tratamiento
de pautas progresivas frente a desescalada con vancomicina es el síndrome del «hombre
terapéutica todavía no está resuelta. rojo», relacionado con la perfusión rápida del
medicamento y que es fácilmente evitable si
se adapta a las indicaciones de administra-
Glucopéptidos ción y de posología. Probablemente, plantear
pautas terapéuticas de vancomicina en per-
Del arsenal terapéutico disponible en la actua- fusión continua, ajustadas a valores terapéu-
lidad, los glucopéptidos (vancomicina y teico- ticos, podría evitar los efectos deletéreos y
planina) siguen siendo los antibióticos de refe- mantener concentraciones farmacológicas por
rencia para el tratamiento de las infecciones encima de la CMI durante todo el tiempo de
causadas por SARM. Son fármacos con activi- tratamiento, pero esta modalidad de posolo-
dad bactericida lenta, dependiente del tiempo. gía no se ha extendido al empleo cotidiano
Su mecanismo de acción fundamental es la in- por falta de experiencia (58).
hibición de la síntesis del peptidoglucano de la
pared bacteriana, y además pueden alterar la La efectividad de los tratamientos con gluco-
síntesis de ARN. Son macromoléculas, y por ello péptidos es impredecible, y pueden registrarse
la penetración en tejidos es dificultosa. Los va- casos de fracaso terapéutico en casi la mitad de
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68 INFECCIONES POR MICROORGANISMOS MULTIRRESISTENTES EN EL PACIENTE CRÍTICO

infecciones graves por SARM, lo que se relaciona mente comentados (63) han demostrado su-
con la dificultad para la penetración de estos fár- perioridad clínica en cuanto a tasas de cura-
macos en los tejidos y con la disminución pro- ción frente a la vancomicina en neumonías
gresiva de la sensibilidad de SARM a esta fami- nosocomiales por SARM (59 frente a 35,5%),
lia antibiótica. La sensibilidad de S. aureus a destacándose el linezolid como variable in-
vancomicina ha decrecido en los últimos 5 años dependiente de supervivencia. Gracias a su
y el 70% de las cepas tienen una CMI por en- buena penetración en tejidos se han publi-
cima de 1 (59), hecho que se asocia con ma- cado tratamientos exitosos en osteomielitis
yores ratios de mortalidad (24% de mortalidad secundarias a infección de material protésico
con CMI 0,5 frente a 35% de mortalidad con y en meningitis, como tratamiento de res-
CMI 1-2) (60). Además, incrementar las dosis cate ante el fracaso terapéutico con vanco-
de vancomicina no mejora mucho los resulta- micina. En el caso de bacteriemia, Gómez et
dos y sí aumenta la toxicidad; a pesar de con- al. (64) destacan en su estudio una menor
seguirse niveles 4 veces superiores a la CMI, los mortalidad en pacientes con SARM que reci-
pacientes con CMI > 2 µg/ml tuvieron peor res- bieron tratamiento empírico con linezolid frente
puesta clínica y mayor mortalidad asociada a la a grupos comparadores que fueron tratados
infección de forma estadísticamente significativa con vancomicina o teicoplanina (12% en el
(61). La combinación con otros antibacterianos grupo de linezolid frente al 46% en el grupo
podría resolver esta situación sin precisar llegar tratado con glucopéptidos), obteniéndose ma-
a dosis tóxicas de glucopéptidos; podría plante- yores tasas de supervivencia (RP: 7,7; IC 95%:
arse la asociación a beta-lactámicos o a amino- 1,46-53) y de erradicación microbiológica (RP:
glucósidos, e incluso buscar un efecto sinérgico 11,76; IC 95%: 1,46-90,9) sin disminución de
con la asociación de rifampicina, cotrimoxazol las complicaciones. Este estudio, pese a sus
o fosfomicina si las cepas son sensibles. importantes limitaciones (no aleatorizado, au-
sencia de control de la concentración de glu-
copéptidos y con escaso número de pacien-
Linezolid tes) parece indicar una buena respuesta de las
bacteriemias a linezolid frente a un tratamiento
El linezolid es un antibiótico perteneciente a convencional con glucopéptidos; sin embargo,
una nueva familia, las oxazolidinonas. Tiene efecto con fecha 26 de abril de 2007, la Agencia
bacteriostático y su mecanismo de acción se basa Española de Medicamentos y Productos Sa-
en su unión a la subunidad 50S del ribosoma, nitarios (AEMPS) ha restringido la utilización
impidiendo la síntesis de ARN (62). Puede ad- de linezolid a las infecciones complicadas de
ministrarse por vía intravenosa u oral, con una piel y de partes blandas, y neumonías noso-
biodisponibilidad del 100% en ambos casos. comiales y adquiridas en la comunidad cau-
Se metaboliza en el hígado y se elimina prefe- sadas por microorganismos grampositivos, ba-
rentemente por vía renal (80%). Su reducido sándose en un ensayo clínico (todavía no
tamaño molecular le permite una perfecta di- publicado) en el que se observa un incremento
fusión tisular, alcanzando concentraciones muy de la mortalidad en pacientes con infeccio-
altas en el parénquima pulmonar, el hueso y el nes graves relacionadas con dispositivos in-
LCR. Es activo frente a patógenos grampositi- travasculares tratados con linezolid frente a
vos multirresistentes, incluyendo cepas resisten- grupos comparadores tratados con gluco-
tes a glucopéptidos, aunque ya se han detec- péptidos (21,5 frente a 16%). Por tanto, y
tado casos de resistencias a este antibiótico hasta nuevas evidencias, las indicaciones del
pese a su escaso tiempo de prescripción. linezolid deben restringirse a estos supuestos
y a las circunstancias en que haya contrain-
Sus indicaciones clínicas son las infecciones dicaciones para los glucopéptidos, se obten-
generadas por gérmenes grampositivos en la gan muestras con resistencia intrínseca a van-
piel y en las partes blandas, y en infecciones comicina o la mala evolución sea justificante
de vías respiratorias bajas. Estudios amplia- para plantear tratamientos de rescate.
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INFECCIONES POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS RESISTENTE A METICILINA... 69

Quinupristina/dalfopristina genos grampositivos y una gran mayoría de
gramnegativos, incluidos gérmenes multirre-
La combinación quinupristina/dalfopristina in- sistentes, anaerobios, microorganismos atípi-
hibe la síntesis proteica bacteriana al actuar so- cos y micobacterias de crecimiento rápido. Es
bre la subunidad 50S ribosomal, a pesar de que sinérgico junto a rifampicina, piperacilina-ta-
ambos componentes son bacteriostáticos su zobactam o amikacina, y no presenta anta-
asociación es bactericida. La vía de adminis- gonismo junto a otros antibióticos.
tración es exclusivamente intravenosa y su me-
tabolización, hepática. Interfiere con el cito- Sus indicaciones aprobadas son igualmente las
cromo P450, por lo que tiene capacidad de infecciones graves de piel y de tejidos blan-
interactuar en el metabolismo de múltiples fár- dos, y las infecciones complicadas intraabdo-
macos, algunos de ellos de amplia utilización minales, y están en fase de desarrollo los es-
en pacientes críticos, como el midazolam. Su tudios que podrían justificar su administración
eliminación es fundamentalmente biliar y su en neumonías comunitarias y nosocomiales
vida media es de aproximadamente 1,4 ho- graves, bacteriemias, endocarditis e infeccio-
ras, con un efecto posantibiótico prolongado. nes osteoarticulares graves y refractarias a otros
tratamientos.
Pese a que penetra bien en el interior de la
célula, no atraviesa la barrera hematoencefá- Dado su extenso espectro de actividad, es un
lica ni tiene mayor actividad que la vancomi- fármaco con gran impacto ecológico, por lo
cina en el alveolo. que su prescripción deberá ajustarse a situa-
ciones puntuales en las que otros fármacos
Sus indicaciones son escasas y se limitan a in- con espectros más reducidos no consigan efec-
fecciones complicadas de piel y de partes blan- tividad terapéutica o las características de re-
das, o neumonías nosocomiales graves que no sistencias del microorganismo causal no per-
responden a un tratamiento previo con glu- mitan el uso de pautas más específicas.
copéptidos o linezolid. Es activo frente a ce-
pas SAIG y tiene actividad sinérgica con la van-
comicina y la rifampicina, por lo que puede Daptomicina
tener aplicación en el rescate de otras infec-
ciones profundas como endocarditis refracta- Es un lipopéptido cíclico desarrollado en la dé-
rias a tratamiento previo con vancomicina en cada de 1980 y de uso clínico desde su apro-
monoterapia. bación por la FDA en 2003 y por la Agencia
Europea del Medicamento en 2006. Sus indi-
caciones aceptadas son las infecciones com-
Tigeciclina plicadas de piel y de partes blandas causadas
por gérmenes grampositivos. En Estados Uni-
Es una glicilciclina derivada de la minociclina. dos se ha ampliado recientemente su indica-
Es bacteriostática y su mecanismo de actua- ción a las bacteriemias y endocarditis derechas
ción se basa en la unión a la subunidad 30S por el resultado satisfactorio descrito por Fow-
del ribosoma impidiendo la síntesis proteica. ler et al. (65). Es neutralizada por el surfac-
Se administra por vía intravenosa y su meta- tante pulmonar, por lo que su actividad en
bolización es escasa; se elimina fundamental- infecciones neumónicas es mínima.
mente por vía hepática (70%) y renal (30%).
No requiere ajustes de dosificación en pacientes Es un fármaco rápidamente bactericida sobre
con insuficiencia renal grave o hepática leve- gérmenes grampositivos, incluidos los resis-
moderada, aunque sí lo requiere en estadio C tentes a glucopéptidos. Su actividad bacteri-
de Child-Pugh de la insuficiencia hepática grave. cida se logra gracias a la despolarización de
Presenta un gran espectro de actividad y es la membrana bacteriana y a la inhibición de
activa frente a prácticamente todos los pató- la síntesis de proteínas y ácidos nucleicos. Tiene
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70 INFECCIONES POR MICROORGANISMOS MULTIRRESISTENTES EN EL PACIENTE CRÍTICO

efecto sinérgico junto a ß-lactámicos, genta- en caso de aclaramiento de creatinina infe-
micina y rifampicina, y no se han descritos rior al 30%. No hay experiencia en pacientes
antagonismos con otros antibióticos. con insuficiencia hepática grave.

Se administra exclusivamente por vía intrave- Sus efectos indeseados más frecuentes son
nosa. Se distribuye casi exclusivamente por el de tipo digestivo, generalmente bien tolera-
compartimento intravascular e intersticial y dos, pero puede causar rabdomiólisis y agra-
no difunde bien a través de las barreras he- var neuromiopatías, tan frecuentes y graves
matoencefálica o de la placenta. Se elimina en el paciente crítico.
mayoritariamente por filtrado glomerular
(78%), en gran parte no metabolizada, y un La conclusión de múltiples estudios en curso
pequeño porcentaje es eliminado por las he- probablemente aportará nuevas indicaciones
ces. No precisa ajustes de dosificación en pa- a los fármacos previamente descritos y nue-
cientes con insuficiencia hepática o renal leve- vas moléculas, actualmente en fase de desa-
moderada, pero debe reducirse su posología rrollo, pronto estarán en disposición clínica.

CONCLUSIÓN
Del arsenal terapéutico disponible para el tra- pero no como monoterapia. Fármacos de re-
tamiento de infecciones por microorganis- ciente aparición como linezolid, quinupristina-
mos grampositivos, la evolución de las resis- dalfopristina, moxifloxacino, tigeciclina o dap-
tencias del SARM ha ido inutilizando una gran tomicina, vienen avalados por una actividad
mayoría de ellos. Fármacos clásicos, como van- al menos similar a la de la vancomicina frente
comicina y teicoplanina, siguen vigentes en la a SARM, pero sus características farmacoci-
actualidad, pese al progresivo deterioro de la néticas o su novedad limitan sus indicaciones
sensibilidad a estos antibióticos y la aparición actuales. Nuevas moléculas antibióticas se en-
de cepas resistentes. Otros antibióticos, como cuentran actualmente en distintos estadios
rifampicina, cotrimoxazol, tetraciclinas o ácido de investigación y desarrollo, por lo que en
fusídico, mantienen actividad frente a SARM, breve podremos disponer de algunas de ellas
por lo que pueden utilizarse en pautas com- y probablemente ayuden a mejorar un pano-
binadas junto a vancomicina o teicoplanina, rama terapéutico lleno de incertidumbres.

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