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Farmacocinética
y farmacodinámica.
Principios básicos
del tratamiento antibiótico
Víctor González Sanz, Francisco Olmos Pérez,
Jacobo Casalduero Viu, Raquel Valero Gracia

INTRODUCCIÓN
La aplicación clínica de los principios bási- teracciones entre ellos condicionan situacio-
cos de farmacocinética (PK) y farmacodiná- nes de alto riesgo por el desarrollo de toxici-
mica (PD) es fundamental para un uso ra- dad (sobredosificación) o fallo terapéutico (in-
cional de los antibióticos. Adquiere vital fradosificación) y, por ello, se debe ajustar la
importancia en el paciente crítico, debido a dosis del medicamento de forma individual,
que con frecuencia se requiere una polite- pensando en las posibles interacciones fisio-
rapia y los antibióticos desempeñan un pa- lógicas (1).
pel esencial en este tratamiento, debido a
que los ingresos en los servicios de medi- En el presente capítulo se abordan los prin-
cina intensiva, aunque sólo representan del cipios generales de la PK y de la PD y de los
5 al 10% de los pacientes hospitalizados, antibióticos en particular, buscando las va-
presentan una incidencia de infecciones casi riables subrogadas de la unión de ambos
10 veces mayor que en las salas de hospita- principios farmacológicos para obtener la in-
lización y significan el 25% del total de las formación más útil posible en la lucha con-
infecciones graves nosocomiales. tra los microorganismos causantes de in-
fección en el paciente crítico, evitando la
Además, muchos de los pacientes tienen di- infradosificación en un intento de disminuir
ficultades para la metabolización y la elimi- los mecanismos que conducen a la multi-
nación de los fármacos administrados, y las in- rresistencia.
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38 INFECCIONES POR MICROORGANISMOS MULTIRRESISTENTES EN EL PACIENTE CRÍTICO

FARMACOCINÉTICA
Estudia los procesos que se producen en el intravenosa por la vía oral en los casos indi-
organismo cuando se administra una sustan- cados, con las ventajas que esto conlleva.
cia con actividad farmacológica. En otras pa-
labras, es la relación que se establece entre el Un antibiótico debe llegar en concentracio-
antimicrobiano y el paciente e incluye los pro- nes apropiadas al lugar de la infección, lo
cesos de absorción, de distribución y de eli- que implica el paso a través de membranas
minación. La PK establece una curva concen- celulares, por lo que interesa conocer la con-
tración-tiempo (fig. 1), y bajo esta curva queda centración máxima (Cmáx) alcanzada y el tiempo
un área que representa la exposición acumu- necesario para alcanzar esta concentración
lada al agente antibiótico (área bajo la curva (tmáx).
o ABC).

Sus objetivos se representan en la tabla 1, y Distribución


su aplicación se centra en dos grandes áreas:
el desarrollo de nuevos medicamentos y la op- Es la transferencia del fármaco entre distintos
timización de regímenes de dosificación de los compartimentos corporales. Depende de:
tratamientos (2).
— Características fisicoquímicas del antibió-
tico: peso molecular, hidrosolubilidad, li-
Absorción pofilia.
— Propiedades farmacocinéticas: velocidad de
Es el proceso que permite que el antibiótico eliminación y grado de fijación a proteínas
administrado alcance la circulación sanguínea. plasmáticas, ya que sólo la fracción libre del
Este proceso no existe cuando se emplea la antibiótico está en equilibrio a través de
vía intravenosa. las membranas.
— Situación fisiopatológica del paciente: hi-
La biodisponibilidad es la fracción de dosis poperfusión de órganos, críticos, quema-
administrada que accede inalterada a la cir- dos, desnutridos.
culación sanguínea. Si es elevada, indica que
hay buena absorción y permite realizar tera- El parámetro utilizado para poder expresar las
pia secuencial, sustituyendo la administración características de distribución de un antibió-
tico es el volumen aparente de distribución (Vd),
dado en litros o mililitros. Si se conoce la do-

Cmáx

TABLA 1. Objetivos de la farmacocinética


CMB
ABC
CMI — Desarrollar nuevos medicamentos
EPA — Seleccionar la vía de administración
t 1/2
— Conocer la capacidad de acceso a órganos y
tmáx
tejidos
— Establecer las vías metabólicas y los procesos
Fig. 1. Curva concentración-tiempo con los principales pará- de eliminación
metros de PK y PD. PK: farmacocinética. PD: farmacodiná-
mica. Cmáx: concentración máxima. ABC: área bajo la curva. — Diseñar los regímenes de dosificación
EPA: efecto posantibiótico. CMB: concentración mínima bac- — Mejorar el resultado de los tratamientos far-
tericida. CMI: concentración mínima inhibitoria. tmáx: vida má- macológicos
xima. t1/2: semivida de eliminación.
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FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA. PRINCIPIOS BÁSICOS DEL TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO 39

sis administrada y se mide la concentración al- principalmente por vía renal, debe tenerse en
canzada, puede saberse el Vd. Su valor es el cuenta el grado funcional del órgano; cuando
cociente de dosis por concentración. Este pa- hay insuficiencia, se modifica la vida media
rámetro relaciona la concentración de antibió- de eliminación y se precisan reajustes de do-
tico en el plasma con el total de fármaco en el sis para impedir su acumulación.
cuerpo. Si la concentración plasmática es de 10
mg/l y la dosis ha sido de 1.000 mg, el volu- Por regla general, los antibióticos hidrofílicos se
men de distribución es de 100 l. Evidentemente eliminan en gran parte inalterados por el ri-
es un volumen «imaginario» o hipotético y ñón, mientras que los lipofílicos precisan pasos
ofrece información sobre la cantidad de plasma intermedios de metabolización. Los sistemas en-
necesaria para contener todo el antibiótico exis- zimáticos responsables de la biotransformación
tente en el organismo (3). Un Vd bajo indica se localizan en el retículo endoplasmático del
una pobre difusión al líquido extracelular y a hígado, y las reacciones enzimáticas se clasifi-
los tejidos; si es intermedio, su difusión al lí- can como: fase I) oxidación, reducción, hidróli-
quido extracelular es buena. Cuando el Vd es sis, y fase II) reacciones de conjugación o sín-
elevado es porque existe intensa penetración tesis, en que el antibiótico se une a un sustrato
intracelular, lo que quiere decir que cuanto ma- endógeno (glucuronato, sulfato, acetato, ami-
yor sea el Vd de un antibiótico, mayor difusión noácidos).
tisular tiene.
En el paciente geriátrico, el Vd para fármacos
liposolubles se incrementa por aumento de la
Eliminación grasa con relación al músculo y disminuye en
los hidrosolubles por disminución de albúmina.
Los procesos de eliminación contribuyen a la El metabolismo se resiente por disminución de
desaparición del antibiótico del organismo. El masa y flujo hepático, y la excreción, por dis-
aclaramiento de un fármaco es la eficiencia de minución del flujo renal y de la filtración glo-
la eliminación irreversible de éste de la circu- merular.
lación sistémica. Se define como el volumen
de sangre depurado de un fármaco por uni- En el paciente obeso, el aumento de tejido
dad de tiempo y se mide en litros por hora adiposo se sigue de una reducción del tejido
(l/h) o mililitros por minuto (ml/min). magro y del agua extracelular, con mala dis-
tribución de los antibióticos hidrofílicos.
El aclaramiento (Acl) está relacionado con la
constante de eliminación (Ke) y la concentra-
ción en plasma (C): Acl = Ke/C, pero, al no in- Dosificación
formar del tiempo que tarda el antibiótico en
eliminarse del organismo, se recurre a un pa- Dosificación = Vd × concentración. El trata-
rámetro denominado semivida de eliminación miento con antibióticos no consiste en admi-
(t1/2), que es el tiempo necesario para que la nistrar una dosis única (salvo raras excepcio-
concentración plasmática de un antibiótico se nes y en profilaxis) sino dosis múltiples, y, por
reduzca a la mitad (t1/2 = 0,693 × Vd/Acl plas- tanto, es necesario llegar a una concentra-
mático), por lo que sólo variará en dependen- ción en estado de equilibrio con dosis regu-
cia de los valores del Vd y del Acl plasmático, lares. El estado de equilibrio se consigue cuando
siendo éste la suma de los diversos aclaramientos la velocidad de administración (dosificación)
(renal, metabólico, biliar, hepático). es igual a la velocidad de eliminación (aclara-
miento). El tiempo para alcanzar el estado de
Su utilidad (4) radica en conocer el tiempo equilibrio equivale a 5 veces el valor de la se-
necesario para llegar al estado de equilibrio, mivida de eliminación. Desde ese momento,
la dosificación del antibiótico y el intervalo de las concentraciones séricas máxima (tras la do-
dosificación. Cuando el antibiótico se excreta sis) y mínima (antes de la próxima dosis) per-
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manecen estables y es el momento adecuado En los casos en que la vida media de elimi-
para controlar las concentraciones de anti- nación es prolongada –supongamos 24 ho-
biótico en sangre en los casos en que es pre- ras–, se tardarían 4-5 días en obtener el es-
ciso (5). tado de equilibrio. En estas situaciones es
necesario iniciar el tratamiento antibiótico con
Esto es así en la mayoría de los antibióticos, una dosis de ataque para alcanzar en todo
porque se rigen por una cinética de elimina- momento el rango terapéutico. Al ser Cmáx =
ción de primer orden, no hay saturación de dosis/Vd, no está influida por el aclaramiento,
los sistemas de eliminación y la velocidad de por lo que la dosis de ataque no debe modi-
eliminación es una función lineal y se elimina ficarse en los casos de insuficiencia renal.
una fracción constante del antibiótico por uni-
dad de tiempo, a diferencia de la cinética de El conocimiento del perfil farmacocinético de
eliminación de orden cero, en la que se satu- los agentes antimicrobianos contribuye a ob-
ran los sistemas de eliminación y la velocidad tener la máxima efectividad con los mínimos
de eliminación es dependiente de la dosis, efectos adversos. De esta manera se mejora la
eliminándose una cantidad constante del an- calidad de la prescripción, se optimiza la rela-
tibiótico por unidad de tiempo. ción riesgo-beneficio y se reducen los costes.

FARMACODINÁMICA
Es el estudio de la relación entre el grado de El efecto inóculo es la influencia del tamaño
exposición de un sistema biológico a un fár- de la población bacteriana sobre la CMI. Si al
maco y los efectos (farmacológicos y tóxicos) aumentar la carga bacteriana aumenta tam-
que se producen. bién la CMI, el efecto inóculo es positivo; en
caso contrario no hay efecto inóculo y, por
La relación entre la farmacocinética del fár- tanto, el antibiótico será igualmente efectivo,
maco, la actividad microbiológica y la suscep- independientemente del número de colonias
tibilidad de la bacteria al antibiótico determina en el foco infeccioso, evitando resistencias du-
las propiedades farmacodinámicas de éste, o rante el tratamiento.
sea, su capacidad para erradicar el germen
en el lugar de la infección, dando la mayor do-
sis posible, bien tolerada por el paciente, para Concentración mínima
lograr mantener concentraciones adecuadas bactericida (CMB)
en el órgano diana. Los parámetros farmaco-
dinámicos básicos son (6): Es la menor concentración del antibiótico capaz
de provocar la lisis bacteriana. Conceptualmente
es un título bactericida. Al igual que la CMI,
Concentración mínima predice la potencia del antibiótico pero no su ac-
inhibitoria (CMI) ción en el tiempo, pero ambos son reproduci-
bles y proporcionan una simple medida de con-
Es la menor cantidad de antibiótico expresada centración que puede compararse directamente
en microgramos/mililitro capaz de impedir el cre- con las concentraciones del antibiótico medidas
cimiento visible de la bacteria. Conceptualmente en sangre, tejidos o líquidos corporales.
es un título bacteriostático. Se suele expresar
como CMI50 o CMI90, según se obtenga, a una En ocasiones aparece el fenómeno de tole-
determinada concentración del antibiótico, la in- rancia antibiótica, caracterizado porque gran-
hibición de la mitad o del 90% de las cepas es- des concentraciones de antibiótico no son
tudiadas de una determinada especie. capaces de destruir la bacteria pero sí de in-
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hibir su crecimiento, lo que las diferencia de vitro e in vivo, y su duración no es predictiva de


las cepas resistentes. lo que ocurre in vivo, que se prolonga más por
la presencia de leucocitos y por las propiedades
farmacocinéticas del antibiótico. El efecto pro-
Efecto posantibiótico (EPA) motor de la acción leucocitaria (EPAL) se ha
descrito al observar que las bacterias en fase
Es la supresión del crecimiento bacteriano de posantibiótica son más susceptibles a la muerte
manera persistente durante un periodo pro- intracelular o a la fagocitosis por los neutrófilos.
longado de tiempo después de finalizada la
exposición de la bacteria al antibiótico o en-
contrarse éste por debajo de la CMI. Depende Curva de letalidad
del microorganismo, del tamaño del inóculo,
del antibiótico, de la concentración de anti- Representa la mejor alternativa para valorar
biótico y de la duración de la exposición. la actividad de un antibiótico, ya que repro-
duce factores que influyen en la CMI como el
Existe un patrón común de inducción del EPA pH, el tamaño del inóculo y la asociación con
en cada familia de antibióticos, y es más potente suero humano. Con esta curva se aprecian
en los que actúan mediante la inhibición de la las cinéticas de muerte bacteriana y se detec-
síntesis proteica o de ácidos nucleicos. Existen tan posibles recrecimientos de las poblacio-
marcadas diferencias entre el EPA observado in nes bacterianas en estudio en un tiempo dado.

CORRELACIONES ENTRE PK Y PD
La farmacocinética establece una curva de con- estudios que relacionan propiedades PK (Cmáx,
centración-tiempo (fig. 1) y la farmacodinámica, ABC) y PD (CMI, EPA) han establecido tres gru-
de concentración-efecto. La interrelación entre pos de antibióticos que reflejan la mejor forma
ambas establece una curva de efecto-tiempo. de actuación del antibiótico frente a los gér-
menes en el organismo (7) (figs. 2 y 3):
Se han utilizado tanto modelos in vitro como
modelos en animales. En este tipo de ensa- — Respecto al cociente inhibitorio (Cmáx/CMI),
yos se puede variar tanto la exposición como se ha encontrado correlación con la eficacia
la concentración del antimicrobiano. Estos de aminoglucósidos. Se consideran adecua-

Fig. 2. Incremento del área bajo la curva (ABC) por au-


mento del t > CIM. Estrategia utilizada en antibióticos de- Fig. 3. Incremento del área bajo la curva (ABC) por au-
pendientes del tiempo, en los que el aumento de concen- mento de la Cmáx o pico. Estrategia utilizada en antibióti-
tración máxima sólo añade efectos indeseables. Las dosis cos dependientes de la concentración. Las dosis deben
deben ser fraccionadas e incluso en perfusión continua. ser altas y espaciadas.
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dos los cocientes > 10, igual que para ma- tetraciclinas, azitromicina, fluconazol y, en-
crólidos y quinolonas, reduciéndose de ma- tre los beta-lactámicos, los carbapenémi-
nera muy notable la aparición de resistencias. cos) les basta con mantener t > CMI alre-
— La tasa ABC/CMI es el parámetro que mejor dedor del 40%. Concentraciones plasmáticas
predice el éxito de las fluoroquinolonas y los mayores de 4-5 veces la CMI no se tradu-
glucopéptidos. Hay estudios que apoyan ta- cen en mayor efecto bactericida.
sas superiores a 125 para las infecciones res-
piratorias por gramnegativos tratadas con qui- Un ABC/CMI de 125 o más representa apro-
nolonas; para infección respiratoria por ximadamente un 80% de tiempo de exposi-
Streptococcus pneumoniae bastaría con ta- ción sobre CMI y a la inversa, por lo que hay
sas superiores a 30. La azitromicina es un ma- una fuerte concordancia entre ambos pará-
crólido peculiar en el que, a diferencia del metros en lo referente a la respuesta clínica
resto de los macrólidos, la eficacia terapéu- pero no mide la actividad antibacteriana, que
tica se correlaciona con ABC/CMI (8). se da siempre y cuando los intervalos entre
— El t > CMI es el mejor factor pronóstico de dosis sean inferiores a 4 veces la vida media
eficacia con los beta-lactámicos, macrólidos (9). La relación existente entre Cmáx/CMI y
(excepto azitromicina), clindamicina y line- ABC/CMI es obvia, dado que cuanto más alto
zolid. En general es deseable que el t > CMI sea el cociente Cmax/CMI más concentración
supere el 40-100% del intervalo de dosifi- del antibiótico existe. Por este motivo, ABC/CMI
cación para los antibióticos con escasa per- se ha propuesto como un parámetro univer-
sistencia del efecto EPA (9). A los antibióti- sal para asegurar la eficacia clínica de todos
cos con EPA más prolongado (glucopéptidos, los agentes antiinfecciosos. Esto da paso a si-

TABLA 2. Clasificación de los antibióticos por criterio PK/PD

Patrón de actividad Antimicrobiano Objetivo Índice PK/PD


que correlaciona
con eficacia bactericida

Concentración Aminoglucósidos Alcanzar máximas ABC/CMI o Cmáx/CMI


dependiente Fluoroquinolonas concentraciones en el
y prolongados efectos Daptomicina lugar de la infección
persistentes Cetólidos
Polienos
Equinocandinas
Dependiente del Glucopéptidos Aumentar la cantidad ABC/CMI
tiempo con moderado Azitromicina de medicamento
a prolongado efecto Lincosaminas administrado
persistente Estreptograminas
Tetraciclinas
Triazoles
Dependiente del Beta-lactámicos Prolongar el tiempo de T > CMI
tiempo con mínimo – Penicilinas exposición de la bac-
efecto persistente – Cefalosporinas teria al tratamiento
– Carbapenems
– Aztreonam
Macrólidos
Clindamicina
Oxazolidinonas
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tuar en el mismo grupo a los antibióticos que TABLA 3. Consumo antibiótico en UCI
se rigen por concentraciones máximas o por
su concentración en el ABC y diferenciar, en-
Antibiótico %
tre los dependientes del tiempo, dos grupos.
Uno con moderado a intenso efecto EPA, en Beta-lactámicos 55,64
los que el tiempo de exposición puede ser más Aminoglucósidos 9,21
bajo pero precisan una concentración 4-5 ve-
Quinolonas 9,03
ces el valor de CMI, y por eso responden bien
al parámetro ABC/CMI. En el otro grupo es- Glucopéptidos 8,43
tán los dependientes del tiempo con escaso o Otros 17,69
moderado efecto EPA, que precisan mante- Total 100
ner un elevado tiempo de exposición entre do-
Datos de estudio ENVIN-UCI 2005.
sis, como se muestra en la tabla 2.

Según el estudio ENVIN-UCI, en las unidades


de cuidados intensivos la gran mayoría de los glucósidos, quinolonas o glucopéptidos. Jun-
antibióticos utilizados pertenecen a una de tos suponen el 82,3% de los antimocrobia-
las siguientes clases: beta-lactámicos, amino- nos utilizados (11) (tabla 3).

BETA-LACTÁMICOS
Familia de antibióticos con estructura básica su CMI, unas 4-5 veces, y las concentraciones
común (anillo beta-lactámico), que interfie- superiores no proporcionan mayor poder ni ra-
ren la síntesis de la pared celular de la bacte- pidez en su capacidad bactericida, aunque al-
ria (12). tas concentraciones del antibiótico también se
asocian a un temprano inicio de esta activi-
Está integrada por las penicilinas (penicilinas dad. En cuanto las concentraciones del anti-
naturales, isoxazólicas, aminopenicilinas, car- biótico desciendan por debajo de la CMI de
boxilpenicilinas y ureidopenicilinas), cefalos- la bacteria, el germen continuará su creci-
porinas, monobactámicos y carbapenems. En miento.
general, y dada la gran variedad de compuestos
existentes y de uso en la práctica clínica, son Precisan un t > CMI para ejercer su acción bac-
antibióticos muy seguros, con baja toxicidad, tericida variable según el germen y el anti-
vida media corta, volumen de distribución me- biótico. Frente al neumococo y a las entero-
dio de 0,15 a 0,4 l/kg, con buena difusión al bacterias los más activos suelen ser los
espacio extracelular y con un efecto posanti- carbapenémicos, que precisan un 40% de
biótico para grampositivos de 1-2 horas. Sin tiempo de exposición, un 50% las penicilinas
embargo, el EPA in vitro y la medida in vivo y un 60-70% las cefalosporinas. Frente a
no siempre coinciden. Para los gramnegativos, Staphylococcus aureus, estas cifras son infe-
el EPA es prácticamente despreciable, con ex- riores, ya que estos antibióticos tienen un
cepción de los carbapenems, con un EPA apre- EPA in vivo superior. Estas diferencias se re-
ciable tanto frente a grampositivos como gram- flejan en las curvas de letalidad, claramente
negativos. más lentas para cefalosporinas (9, 10).

Son antibióticos de actividad bactericida lenta, Los mecanismos de resistencia bacteriana frente
independiente de la concentración y depen- a este grupo de antibióticos consisten en la
diente del t > CMI. La saturación de su capa- producción de beta-lactamasas, la pérdida de
cidad bactericida ocurre a bajos múltiplos de afinidad por las proteínas fijadoras de penici-
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lina (PBP) y la dificultad de penetración en la 1 g de cefepima i.v. produce un t > CMI de


célula bacteriana. 6 horas frente a Pseudomonas aeruginosa con
CMI de 8. Si se dobla la dosis a 2 g, el t >
Deben ser administrados en intervalos que cu- CMI llega hasta 8 horas a pesar de doblar el
bran la CMI de la bacteria el mayor tiempo pico sérico de concentración del antibiótico,
posible. Excepto algunos compuestos con se- innecesario para su eficacia, pero con un
mivida de eliminación, larga como ceftriaxona, 100 % de incremento en el coste. Por tanto,
para los demás se deben mantener intervalos con vidas medias inferiores a 4 ho-ras una
de dosificación frecuentes. Por sus caracterís- opción es la de dar dosis mayores de las re-
ticas farmacocinéticas, en caso de insuficien- queridas a intervalos de 1 a 3 vidas medias
cia renal debe mantenerse el intervalo entre cuando el índice terapéutico es grande, como
dosis pero disminuyendo la dosis total diaria. ocurre con la penicilina, aunque tal opción no
se ajusta a las características farmacocinéti-
Para los antibióticos beta-lactámicos, el tiempo cas del antibiótico.
sobre CMI en suero es proporcional al obtenido — Administración más frecuente de las dosis:
en fluidos o líquidos extracelulares por la buena con esta técnica se aumenta el coste y la carga
difusión que tienen en el agua extracelular, y de trabajo del personal de enfermería, pero
alcanzan un equilibrio dinámico con el suero. es altamente recomendable por las caracte-
Hay cuatro maneras de prolongar la concen- rísticas farmacocinéticas de estos antibióticos.
tración de estos antibióticos en sangre: Las limitaciones vienen dadas por la corta vida
media, porque es prácticamente imposible
— Uso concomitante con fármacos que inter- administrar fármacos intravenosos con una
fieren con su eliminación: el probenecid blo- frecuencia superior a las 4 horas en un hos-
quea la secreción tubular de la mayoría de pital, y por esta razón se desarrollan nuevos
beta-lactámicos, pero al mismo tiempo de compuestos con igual potencia antibacteriana
muchas otras sustancias, por lo que puede pero con vidas medias más largas, lo que re-
acarrear inesperadas reacciones adversas, percute negativamente en los valores
y en situaciones de hipersensibilidad no t > CMI o se aboga por la perfusión conti-
puede conocerse el agente responsable. nua del antibiótico. En la tabla 4 se aprecia
— Aumento de la dosis del antibiótico: puede el parámetro t > CMI con diferentes dosifi-
resultar caro e ineficaz. Sirva de ejemplo que caciones de tres antibióticos (6, 9).

TABLA 4. Porcentaje de tiempo con concentración > CMI con diversas pautas
de administración de antibióticos

Antibiótico (CMI) Dosis (g) Intervalo (horas) % t > CMI Dosis diaria total

Ceftazidima (4) 1 8 88- 96 3


1 6 100 4
2 12 81 4
2 8 100 6
Piperacilina (4) 4 6 100 16
3 4 100 18
2 4 100 12
1 4 100 6
Imipenem (4) 1 8 45 3
1 6 60 4
1 4 89 6
CMI: concentración mínima inhibitoria.
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— Administración en perfusión continua: con más frecuentes son más efectivas que las espa-
este procedimiento se busca mantener unos ciadas, y cuando las concentraciones excedían
valores constantes de antibiótico por en- mucho la CMI no se apreciaban beneficios
cima de la CMI de la bacteria, creando una sobre las concentraciones que la exceden leve-
situación óptima para que el antibiótico per- mente. El efecto es más marcado en animales
manezca el 100% del tiempo de exposición inmunodeprimidos que en inmunocompe-
por encima de este valor usando la menor tentes, y la concentración del antibiótico libre
dosis diaria y disminuyendo las cargas de es más importante que la concentración del
trabajo de enfermería. antibiótico total, y la fracción t > CMI es el fac-
tor más importante para el resultado.
Cuando no puede esperarse una actividad bac- Entre las cefalosporinas, la más estudiada en
tericida de apoyo por parte del huésped (pa- los ensayos clínicos es ceftazidima, y su ad-
cientes críticos, inmunodeficientes), la perfu- ministración a una amplia variedad de pa-
sión continua puede ser la manera idónea de cientes indica que una concentración en es-
administrar los antibióticos beta-lactámicos (9). tado de equilibrio >20 mg/l se puede lograr
fácilmente con dosis convencionales. En per-
En el ámbito del paciente crítico, los estudios fusión continua se ha mostrado útil en pa-
clínicos practicados no han conseguido contes- cientes neutropénicos con infección por ba-
tar de forma clara tres cuestiones importantes: cilos gramnegativos, con menor dosis diaria
y ciclo de tratamiento más corto (13, 16).
1. ¿Permitirá dar dosis diarias más bajas que Para sacar conclusiones de la perfusión con-
con la perfusión intermitente? En el tra- tinua con monobactámicos se precisan más
bajo de Lipman et al. (13), realizado sobre estudios. Con carbapenémicos, al precisar
18 pacientes ingresados en una unidad de menor tiempo de exposición por tener EPA,
medicina intensiva, se compararon los va- la efectividad es similar con ambas formas
lores de ceftazidima alcanzados en perfu- de administración, pero hay que tener en
sión continua e intermitente. A las 8 horas cuenta que son poco estables a tempera-
sólo uno del grupo perfusión continua no tura ambiente, sobre todo el imipenem (17).
había alcanzado las concentraciones re- Precisamente por tener EPA más prolongado
queridas, por 8 del grupo de perfusión in- que los demás componentes de este grupo,
termitente, y a partir de las 48 horas el tienen también cierta actividad dependien-
100% del grupo de perfusión continua es- te de la concentración observada hasta
taba por encima de 40 mg/l frente al 30% 50 mg/l; luego este efecto desaparece.
del grupo de perfusión intermitente. 3. ¿Puede reemplazar la perfusión continua a
En otro estudio efectuado sobre 12 pacien- la perfusión intermitente? En el momento
tes críticos también con ceftazidima (14) se actual no parece posible, porque aunque
comparan ambos tipos de administración cubre los mismos objetivos, se precisa más
del fármaco y se concluye que la perfusión información (9) sobre:
continua no es inferior a la administración — Efectos adversos.
intermitente dando la mitad de dosis diaria. — Concentraciones alcanzadas en tejidos.
2. ¿Mejorará la eficacia del antibiótico frente a — Dosis óptima (relación ideal ABC/CMI).
bacterias con baja susceptibilidad? Con ampi- — Tiempo de estabilidad de las soluciones
cilina, Thauvin et al. (15) comprobaron que el de los antibióticos a temperatura am-
antibiótico fue más eficaz para esterilizar las biente.
vegetaciones en ratas con endocarditis por — Compatibilidad de la solución con otros
Enterococcus faecalis (47 frente al 0%) y en fármacos.
mejorar supervivencia (84 frente al 61%) en — Aparición de resistencias.
administración continua que en intermitente. — Resultados en duración del tratamiento
Se probó a elevar la dosis 10 veces pero no hubo y sus costes.
ventajas, aunque se comprobó que las dosis — Morbimortalidad y estancia hospitalaria.
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46 INFECCIONES POR MICROORGANISMOS MULTIRRESISTENTES EN EL PACIENTE CRÍTICO

Entre las ventajas que presenta está el utilizar Las concentraciones de ceftazidima en ELF en
dosis menores y menor cantidad total del anti- pacientes tratados con dosis de 4 g/día en per-
biótico en el tiempo que dura el tratamiento y fusión continua en el tratamiento de la neu-
mantener las concentraciones de antibiótico de monía nosocomial alcanzan en plasma con-
manera constante el 100% del tiempo de ex- centraciones 4-5 veces la CMI (32-40 mg/l),
posición por encima de la CMI de la bacteria. pero en el ELF las concentraciones < 8 mg/l
se encontraron en el 53% de casos. Esto su-
Los inconvenientes más importantes son uti- giere que este agente hidrófilo que se une
lizar una vía venosa independiente para su ad- poco a proteínas plasmáticas difunde mal al
ministración, usar equipo especializado y co- ELF (ratio media plasma/ELF: 0,21), por lo que
nocer la cinética individual del antibiótico, y en pacientes de alto riesgo de padecer neu-
hasta entonces es imprescindible el control. monía por Pseudomonas se deben administrar
dosis de 6 g en perfusión continua (20).
La actividad bactericida de los beta-lactámicos dis-
minuye cuanto mayor es el tamaño del inóculo Probablemente, en el futuro las dosis de beta-
bacteriano, como abscesos, neumonías noso- lactámicos y su forma de administración va-
comiales por bacilos gramnegativos, con lo que riarán según el patógeno que vaya a tratarse.
es fácil seleccionar mutantes resistentes, por lo En este momento, la perfusión continua de ce-
que puede no ser adecuada la administración falosporinas se ha mostrado superior a la ad-
de beta-lactámicos en monoterapia (18, 19). ministración intermitente, especialmente en
neutropénicos con infecciones por gramnega-
En la dosificación de los antibióticos debe te- tivos; no se ha demostrado con esta pauta ni
nerse presente la capacidad de éstos para al- más ni menos toxicidad. La perfusión conti-
canzar concentraciones suficientes en los ór- nua de carbapenémicos no está recomendada,
ganos diana. A este respecto, en una de las pero sí puede recomendarse para los demás
infecciones que más preocupa a los médicos beta-lactámicos en infecciones por gramne-
intensivistas por su frecuencia y gravedad, como gativos que no responden a tratamiento ha-
es la neumonía nosocomial grave, hay traba- bitual. Como norma general, la dosis debe ser
jos que muestran que la dosis de 1 g de me- la convencional, perfundida de forma continua
ropenem cada 8 horas consigue concentra- durante 24 horas, añadiendo una dosis de carga
ciones en ELF (epithelial lining fluid) de 0,5 que asegure que la concentración adecuada se
mg/l, claramente por debajo de la CMI90 de alcanza rápidamente. Es recomendable con-
P. aeruginosa y neumococo, por lo que sería trolar las concentraciones plasmáticas para ase-
preciso aumentar la dosis cada 6 horas (20). gurar que exceden la CMI.

GLUCOPÉPTIDOS
Son antibióticos polipeptídicos, de espectro re- fusión a serosas pero escasa en el tracto biliar
ducido, activos sólo frente a gérmenes gram- y en las meninges inflamadas. El volumen de
positivos. El efecto bactericida inhibe el segundo distribución es medio-alto, de 0,6-0,8 l/kg para
paso de la síntesis de la pared celular de la bac- vancomicina y de 0,8-1,6 l/kg para teicoplanina.
teria en una fase previa a la acción del antibió-
tico beta-lactámico, y ambas familias solamente Su diferencia fundamental radica en la unión
actúan sobre bacterias en fase de crecimiento. a proteínas (90% para teicoplanina y 30-50%
para vancomicina) y sobre todo en la semi-
Este grupo sólo comprende dos antibióticos: vida de eliminación (140 a 170 horas para
vancomicina y teicoplanina. Son moléculas gran- teicoplanina y 5 a 10 horas para vancomicina),
des, de elevado peso molecular, hidrosolubles con aclaramiento renal para ambos antibióti-
(más lipofílica la teicoplanina), con buena di- cos. En caso de insuficiencia renal se produce
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acumulación que exige modificación de las do- ABC/CMI mayor o menor de 125 en un grupo
sis de administración y, dada su potencial oto de pacientes tratados con vancomicina. El ma-
y nefrotoxicidad —más marcada en la vanco- yor número de fracasos en el tratamiento se pro-
micina—, ajustar con nomogramas basados dujo con ABC/CMI <125 y con CMI >1; por
en la creatinina sérica o, mejor, controlar las este motivo es un antibiótico dependiente del
concentraciones de antibiótico. tiempo pero que también se rige por paráme-
tros de concentración-dependencia, y al tener
Son antibióticos dependientes del tiempo, pero una vida media de más de 4 horas, teóricamente
también se rigen por criterios de concentración. no debería beneficiarse de tratamientos tipo per-
Por este motivo ABC/CMI se convierte en un fusión continua, aunque se ha intentado. A
buen marcador de efectividad para los gluco- este respecto, se comentan 4 trabajos:
péptidos, debido a semividas de eliminación
con valores intermedios o largos y al efecto EPA. 1. Medición de concentraciones pulmonares
de vancomicina en un grupo de 30 pa-
cientes. Los valores fueron indetectables a
Teicoplanina las 6-7 horas, por lo que concluyen que la
perfusión intermitente cada 12 horas es
Debido a la prolongada semivida de elimina- incorrecta y preconizan la administración
ción, es necesario administrar hasta la quinta cada 6 horas o la perfusión continua (23).
dosis en periodos de 12 horas para estar den- 2. Se compara la perfusión continua frente a
tro de rango terapéutico, manteniendo con- la perfusión intermitente de vancomicina
centraciones valle entre 10-15 mg/l que de- frente a cepas de S. aureus resistente a
ben duplicarse en la endocarditis y la artritis meticilina (SARM) y de E. faecalis. Con-
séptica (21). A pesar de los diversos estudios, cluye que 1 g en perfusión continua es igual
este antibiótico no tiene un rango terapéu- de eficaz que 2 g en perfusión intermitente,
tico definido, y en los casos de insuficiencia re- y sólo fue superior la perfusión continua
nal, debe reducirse la dosis, ya sea emplean- frente a uno de los aislados que tenía CMI
do nomogramas de dosificación o por el control más elevadas. Por tanto, no se recomienda
de las concentraciones séricas del antibiótico el uso de manera rutinaria y sí cuando dis-
como método para asegurar la eficacia y man- minuye la sensibilidad (24).
tener valores valle superiores a 10 mg/l. La 3. Tratamiento con vancomicina en perfusión
larga vida media no lo hace apropiado para continua de todas las infecciones sospecha-
perfusión continua. das o diagnosticadas por cocos grampositi-
vos en una unidad de medicina intensiva que
requerían tratamiento con este fármaco. La
Vancomicina eficacia clínica cuando menos fue similar a
las pautas de administración intermitente, y
La semivida de eliminación es de aproxima- los efectos adversos fueron menores. Para
damente 6 horas por término medio, y por los autores, se disminuye el número de ma-
este motivo los esquemas de dosificación se nipulaciones sobre el catéter y se reducen
hacen entre 6 a 12 horas. La perfusión debe las cargas de trabajo de enfermería (25).
ser lenta (500 mg/hora) para prevenir la libe- 4. Estudio multicéntrico realizado en unidades
ración de histamina. La Cmáx se alcanza a las de medicina intensiva sobre 119 pacientes
2 horas de finalizar la perfusión. Tiene un es- críticos infectados por SARM que compa-
trecho margen terapéutico, y se recomiendan raba perfusión continua de vancomicina
valores de Cmáx entre 20-40 mg/l y concen- (concentración de 20-25 mg/l en estado
traciones valle de 5-10 mg/l. de equilibrio) con perfusión intermitente
(concentraciones valle 10-15 mg/l). La to-
El trabajo de Hyatt et al. (22) relaciona los pa- lerancia y la eficacia clínica y microbiológica
rámetros CMI por encima o debajo de 1 y eran comparables, pero los costes dismi-
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48 INFECCIONES POR MICROORGANISMOS MULTIRRESISTENTES EN EL PACIENTE CRÍTICO

nuyeron un 23% en el grupo de perfusión que se pueden emplear las recomendaciones


continua al precisar menos controles (26). de los ensayos clínicos y nomogramas; uno de
ellos para mantener concentraciones valle de
Está indicado monitorizar un fármaco cuando 15 mg/l, recomienda como dosis diaria de van-
existe variabilidad individual en la concentra- comicina en miligramos multiplicar por 15 el acla-
ción sérica para una misma dosis y en los que ramiento de creatinina en mililitros (27).
tienen un margen terapéutico estrecho (inter-
valo entre concentración con buena respuesta La ototoxicidad de la vancomicina está aso-
al tratamiento y mínimos efectos adversos). La ciada a concentraciones plasmáticas de 60-
monitorización debe hacerse cuando hay buena 80 mg/l, que se alcanzan al administrar dosis
correlación entre la concentración y el efecto altas o perfundir muy rápidamente. Otros fac-
terapéutico (rango); de esta manera se puede tores que influyen son la exposición prolon-
individualizar la dosis y disminuir los efectos ad- gada al fármaco, el empleo concomitante de
versos. La vancomicina tiene un escaso rango te- otros agentes ototóxicos y la deshidratación.
rapéutico, por lo que es un antibiótico que debe La nefrotoxicidad, rara con este antibiótico (en
controlarse (no es el caso de la teicoplanina), torno al 5%), se potencia con otros agentes
sobre todo cuando hay insuficiencia de los ór- nefrotóxicos como aminoglucósidos (21), lle-
ganos encargados del aclaramiento, en este caso gando al 25-30%. Se minimiza con valores va-
renal (pacientes ancianos, críticos y obesos), aun- lle inferiores a 10 mg/l.

FLUOROQUINOLONAS
La primera quinolona usada en clínica se co- somerasa II, por alteración de la permeabili-
mercializó en 1962, y hubo tres generaciones de dad de las porinas de la pared celular y por
esta familia hasta que en 1978 se comercializó mecanismos de expulsión activa del antibió-
la primera quinolona de cuarta generación o tico al exterior.
fluorada (norfloxacino), lo que representa una
revolución por la ampliación del espectro anti- Centrándonos en los tres compuestos antes
bacteriano que permite no sólo tratar infeccio- mencionados, administrados en las dosis habi-
nes del tracto urinario como sus predecesoras, tuales, alcanzan una Cmáx de 2 a 6 mg/l con alto
sino ser eficaz en infecciones sistémicas, consti- volumen de distribución (1,2 a 3 l/kg), lle-
tuyendo una alternativa sólida a los beta-lactá- gando a concentraciones intracelulares muy su-
micos. A partir de este momento la innovación periores a las del suero. La unión a proteínas
es incesante, con gran número de sustancias es variable (del 30 al 50%) y la semivida de
activas en el mercado o en fase de investigación. eliminación es larga para moxifloxacino (12 ho-
En medicina intensiva tienen interés levofloxa- ras), intermedia para levofloxacino (6-8 horas)
cino, ciprofloxacino y moxifloxacino. y más corta para ciprofloxacino (4-6 horas). El
aclaramiento renal es escaso, y se precisan re-
Su principal diana es la inhibición de las topoiso- acciones de biotransformación (28).
merasas II y IV que intervienen en los procesos
de replicación y recombinación de la bacteria. La fracción libre es la verdaderamente activa.
Son antibióticos bactericidas de comportamiento Se ha determinado el fABC/CMI (la de la frac-
dependiente de la concentración con modera- ción libre) como más ajustada que la concen-
do efecto. El EPA de las quinolonas sobre gérme- tración total (ABCtotal/CMI) a la eficacia bacte-
nes grampositivos es de 2 horas, y sobre bac- ricida de las quinolonas. En modelo de muslo
terias gramnegativas variable, de 1,5 a 3 horas. de ratón se confirmó para siete fluoroquinolo-
nas que la fABC/CMI de 30 a 40 se correla-
Los mecanismos de adquisición de resistencia cionaba directamente con la supervivencia, mien-
son por modificación enzimática en la topoi- tras que si se consideraba la ABCtotal/CMI había
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una variabilidad significativa entre ellas, según Dricla et al. (31, 32) definieron la concentración
el grado de unión a proteínas plasmáticas. preventiva de mutantes como la necesaria para
impedir el crecimiento de cualquier mutante re-
En los estudios en el hombre, aunque la ABC/CMI sistente a partir de un inóculo muy grande (10
tiene la mayor correlación con el pronóstico, la log10 UFC/ml). La concentración preventiva de
Cmáx/CMI tiene mayor correlación con el poten- mutantes es superior a la CBM y muy superior
cial de emergencia de cepas resistentes. Algu- a la CMI, estableciéndose entre 4 y 8 veces la
nos estudios en animales y humanos indican que CMI para quinolonas; la zona ubicada entre la
el valor Cmáx/CMI mínimo debe ser de 8 a 12. CMI y la concentración preventiva de mutantes
Cuando se tratan bacilos gramnegativos debe contiene la ventana selectora de mutantes.
alcanzarse ABC/CMI > 125, y Cmáx debe supe-
rar al menos en 10 veces la CMI, cifra a veces En las infecciones respiratorias la concentración
difícil de alcanzar por los efectos neurotóxicos en ELF es más importante que la plasmática.
de las fluoroquinolonas. Para el neumococo se
considera adecuada ABC/CMI > 30. Quiere esto En los pacientes con neumonía adquirida en la
decir que cuando la CMI de la bacteria es ele- comunidad el levofloxacino tiene una alta pe-
vada, se requiere un gran aumento de la dosis netración en ELF, con ratio ELF/plasma > 1 tras
del antibiótico para alcanzar los valores reque- 1 hora de la administración de 500 mg i.v., tanto
ridos de ABC/CMI con las consecuencias de fra- administrado cada 12 como cada 24 horas. Con-
caso terapéutico y selección de mutantes. siderando que 1 mg/l es la CIM90 frente a neumo-
coco y frente a P. aeruginosa, la Cmáx de levo-
En modelos humanos con neumonía por P. ae- floxacino en ELF debería ser al menos de 10 mg/l
ruginosa se estableció ABC/CMI de 125 para para asegurar una ELF Cmáx/CMI >10. La Cmáx en
el éxito clínico y microbiológico. Además, la ELF es de 11,9 mg/l con dosis cada 24 horas y
media de tiempo para la erradicación com- de 17,8 con dosis cada 12 horas. Pero sólo con
pleta fue de 3,2 días con ABCtotal/CMI de 125 el esquema de administración de una dosis cada
y sólo de 1,9 días si > 250 (29). Otro estudio 12 horas se consigue mantener continuamente
similar con levofloxacino consigue la erradi- una concentración superior a 10 mg/ml. Por
cación en la neumonía por Pseudomonas en ello se sugiere que la dosis adecuada en el pa-
el 90 % de los casos si ABC/CMI > 88; si es ciente crítico con neumonía grave debe admi-
menor, la erradicación es solo del 43 % (30). nistrarse cada 12 horas (33).

AMINOGLUCÓSIDOS
Son moléculas de carácter básico, y su actividad Presentan un alto nivel de solubilidad y escasa
bactericida se inhibe en pH ácido y cationes di- unión a proteínas, y se distribuyen bien por la
valentes, de manera que no actúa bien en abs- mayoría de tejidos. El Vd es de 0,2-0,3 l/kg,
cesos, en la secreción bronquial y en las zonas muy variable en el paciente crítico, modificado
de necrosis. Se inactivan químicamente por los por la ventilación mecánica, la sepsis, el es-
beta-lactámicos, y aunque esto in vivo apenas tado de hidratación, etc. Atraviesan mal las
tiene relevancia, es recomendable no adminis- membranas biológicas, con excepción de las cé-
trar sincrónicamente ambos antibióticos. lulas tubulares renales y las del oído interno, lo
que justifica que su toxicidad sea fundamen-
No se absorben por vía digestiva. Por vía intra- talmente renal y auditiva. La concentración es
muscular se absorbe al 100%, y la concentra- saturable, y depende más del tiempo de ex-
ción pico se obtiene entre los 30 y los 90 min. posición que de la concentración alcanzada.
Por vía intravenosa se recomienda administrar- La administración en aerosol consigue en la
los en 15-30 min, y si se dan dosis altas, en 30- secreción bronquial mayor concentración que
60 min para evitar el bloqueo neuromuscular. la administración i.v. Una hora después de ad-
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50 INFECCIONES POR MICROORGANISMOS MULTIRRESISTENTES EN EL PACIENTE CRÍTICO

ministrado, su concentración en orina es de — EPA prolongado que aumenta si se alcan-


25 a 100 veces superior a la plasmática. Di- zan concentraciones pico elevadas.
funden mal por la barrera hematoencefálica, — Toxicidad dependiente del tiempo de ex-
aunque lo hacen mejor en niños (34). posición y no de la concentración pico.

La eliminación es renal, por filtración glome- La pauta única diaria consigue concentracio-
rular, sin metabolizar. La t1/2 de gentamicina, nes pico al menos 2 veces más altas y con-
tobramicina y netilmicina es de 2 horas con centraciones valle de la mitad de las obteni-
función renal normal, y la de amikacina, en- das con multidosis.
tre 2 y 3 horas. Se acorta en la enfermedad
febril y se alarga en la insuficiencia renal. La nefrotoxicidad aparece entre el 5 y el 25%
de los pacientes tratados con aminoglucósido,
Se consideran sensibles las cepas con CMI con mayor riesgo en cuando existen alteracio-
de gentamicina, netilmicina y tobramicina de nes hepáticas, hipovolemia, nefropatía previa,
4 µg/ml y < 8 µg/ml para amikacina (34). multidosis, tratamiento prolongado y prescrip-
ción simultánea con otros nefrotóxicos. Las con-
Los aminoglucósidos son fármacos con activi- centraciones valle por sí solas no son factores
dad dependiente de la concentración, con EPA de predicción de toxicidad. La monodosis pa-
prolongado tanto para grampositivos como para rece ser de utilidad para reducir la nefrotoxici-
gramnegativos. Su eficacia se correlaciona con dad, según varios metaanálisis publicados.
la concentración pico (Cmáx/CMI). Mientras que
para alcanzar la máxima eficacia la ABC/CMI La ototoxicidad se correlaciona con la dura-
para los gramnegativos se establece en 100- ción del tratamiento, la dosis acumulativa, la
125, para los grampositivos es suficiente con dosis diaria total, la asociación con diuréticos
30-40 (20). Una Cmáx/CMI de 10 se ha demos- o la edad avanzada. La acumulación en la có-
trado suficiente para asegurar la curación clí- clea y en el vestíbulo parece estar más rela-
nica y prevenir la resistencia a un antibiótico, cionada con exposiciones prolongadas que con
evitando la selección de subpoblaciones resis- valores altos transitorios en suero, por lo que
tentes. Moore et al. (35) demostraron una re- desde un punto de vista farmacocinético re-
lación lineal entre la Cmáx/CMI y la respuesta sulta más favorable la dosis única diaria.
clínica a aminoglucósidos. Cuando es >10, la
respuesta clínica favorable superaba el 88%. Palomino y Pachón evalúan 9 metaanálisis
Eso significa que con dosis apropiadas para con- (tabla 5) que comparan la eficacia y la
seguir concentraciones pico elevadas se opti- toxicidad de la monodosis frente a las dosis
miza la probabilidad de éxito (36). múltiples de aminoglucósido (34). Los datos
sugieren que la monodosis es igual de eficaz
Para conseguir Cmáx/CMI elevada que garan- y con menor nefrotoxicidad. Algunos autores
tice los objetivos terapéuticos se ha propuesto consideran que la técnica del metaanálisis no
la utilización de la dosis única diaria. Las razo- es la mejor para valorar la eficacia de la mo-
nes para la administración de aminoglucósidos nodosis, por las limitaciones del diseño de los
en dosis única diaria son las siguientes: estudios, la escasa información sobre los mi-
croorganismos y la localización de la infección,
— Actividad bactericida dependiente de la con- y sobre todo por la comparación de la pauta
centración. múltiple con la monodosis. La monodosis está
— Resistencia adaptativa (menor capacidad de aceptada, pero faltan estudios que permitan
penetración del antimicrobiano en el interior conocer su papel en pacientes con Vd au-
de la bacteria que ha sobrevivido a concen- mentado, embarazadas, niños, pacientes neu-
traciones sub-CMI); las cepas resistentes se tropénicos, en endocarditis o cuando hay una
correlacionan con exposiciones prolonga- reducción significativa del aclaramiento del
das o frecuentes. aminoglucósido.
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TABLA 5. Metaanálisis de aminoglucósidos en monodosis frente a dosis múltiple diaria

Autor (año) N.o Respuesta Respuesta Ototoxicidad Nefrotoxicidad


estudios microbiológica clínica

Galloe, 1995 16 NA SD SD SD
Hatala, 1996 17 SD Erradicación Tendencia Tendencia
bacteriológica favorable a favorable a
equivalente monodosis; monodosis;
Mortalidad 9% reducción del reducción del
menor en 33% 13%
monodosis
Barza, 1996 19 NA Monodosis mejor SD Monodosis
mejor
Munckhof, 19 SD Monodosis mejor NA SD
1996
Freeman, 1996 15 Monodosis mejor NA Monodosis
SD en mejor
inmunodeprimidos
Ferriols-Lisart, 18 NA Monodosis mejor SD Monodosis
1996 mejor
Hatala, 1997 4 SD SD NA Tendencia
favorable
a monodosis
Bailey, 1997 20 SD Monodosis mejor SD SD
Ali, 1997 26 SD Monodosis mejor SD SD

NA: no analizada. SD: sin diferencia. Modificada de Palomino I y Pachón, 2002 (34).

La administración en dosis múltiples permite En caso de insuficiencia renal es prioritario rea-


conseguir rápidamente concentraciones má- lizar un ajuste de la dosificación, que por las ca-
ximas terapéuticas; para ello, la dosis de carga racterísticas farmacocinéticas de los aminoglu-
en la insuficiencia renal no debe reducirse cósidos consiste en continuar con las mismas
respecto a la dosis con función renal normal. dosis y prolongar el intervalo de administración.
En situaciones de Vd alto (sepsis, paciente
crítico, gran quemado, fibrosis quística o es- En monodosis, las concentraciones pico se de-
tados edematosos) se necesita una mayor do- terminan para valorar la eficacia, y las valle
sis de carga y controles frecuentes de las con- para valorar la toxicidad. El objetivo de las
centraciones plasmáticas. Por el contrario, en concentraciones valle es que a las 18-24 ho-
estados de Vd bajo (obesidad, deshidrata- ras de la dosis la concentración en plasma
ción) las dosis deben reducirse. sea < 1 µg/ml para una función renal nor-
mal. Existen nomogramas para determinar los
Por todo lo comentado, son fármacos que intervalos entre dosis a partir del valor obte-
precisan un estrecho control de las concen- nido entre 6 y 14 horas de la administración
traciones plasmáticas, sobre todo en pacien- de la primera dosis, y se ha sugerido que no
tes con alteraciones del Vd, aclaramiento re- es necesario controlar el tratamiento si es me-
nal o infecciones por gérmenes con CMI nor de 5 días y con aclaración de creatinina
elevada. > 60 ml/min.
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52 INFECCIONES POR MICROORGANISMOS MULTIRRESISTENTES EN EL PACIENTE CRÍTICO

COMENTARIOS
El enfermo crítico tiene alterado el Vd, y la dis- bióticos no se miden y los valores tóxicos e in-
función hepática o renal hace que la farma- fraterapéuticos se detectan con dificultad.
cocinética del antibiótico sea impredecible.
La falta de control de rutina de los antibióti- Las concentraciones subletales del antibiótico
cos hace imposible al clínico, ante la falta de ejercen presión selectiva en los patógenos sin
respuesta a un tratamiento, diferenciar la in- erradicarlos. De esta manera, las cepas mutan-
fradosificación de la resistencia in vivo al fár- tes que poseen un grado de resistencia al anti-
maco. biótico se ven favorecidas y terminan dominando.
Evitar las concentraciones subóptimas es una tác-
Si el volumen de distribución es elevado, a tica para prevenir la aparición de resistencias (9).
igual dosis la concentración pico es menor. Si
no se altera su aclaramiento, el incremento del La estrategia para paliar el efecto de la multi-
Vd hace que la tasa de eliminación descienda rresistencia a los antibióticos es multifactorial e
(Ke) y la vida media del fármaco se prolonga. incluye programas educacionales en el control
Esto puede ser una ventaja en los antibióticos de la infección dirigido a pacientes y profesio-
dependientes del tiempo, pero es un incon- nales, el buen uso de la medicación antiinfec-
veniente en los antibióticos dependientes de ciosa y la vigilancia de la resistencia a los anti-
la concentración, especialmente en los ami- bióticos, sin olvidar que el éxito en el tratamiento
noglucósidos. de los procesos infecciosos está determinado por
una compleja interacción entre el antibiótico
Un descenso de las proteínas, sobre todo de administrado, el huésped y el germen, con gran
la albúmina, produce aumento de la fracción variabilidad en la relación dosis-respuesta.
libre de fármacos.
Todos los aspectos hasta ahora descritos son
La disfunción renal produce acumulación de fundamentales para establecer esquemas de
antibiótico. Un aumento de Vd, por el con- dosificación del antibiótico elegido, tanto en
trario, puede reducir su concentración plas- monoterapia como en terapia combinada, bus-
mática. Mientras que con aminoglucósidos y cando acciones sinérgicas (37) que garanti-
glucopéptidos los intervalos entre dosis se cen elevadas probabilidades de éxito tera-
simplifican mucho con la monitorización de las péutico y dando las mínimas opciones a
concentraciones plasmáticas, en otros anti- seleccionar bacterias resistentes.

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