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com
Factor VII activado
en el sangrado incoercible.
La evidencia desde los
ensayos controlados
J. L. Bóveda
Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Vall d’Hebron. Barcelona
INTRODUCCIÓN
La hemorragia incontrolada es una de las cau-
sas importantes de mortalidad de los pacientes
críticos en general y de manera particular en
pacientes con patología traumática, quirúrgica
y en ciertos procesos médicos graves, como en
la sepsis. El 40 % de las muertes relacionadas
con los traumatismos es por hemorragia y el
10 % de los fallecimientos ocurren en el curso
de intervenciones quirúrgicas en general.
La manifestación habitual en estos pacientes
es la hemorragia en lugares quirúrgicamente
poco accesibles y de difícil observación (re-
gión pélvica o retroperitoneo) y es común la
hemorragia difusa por múltiples lugares, lo
que hace difícil, si no imposible, la cirugía re-
paradora. Cuando esto ocurre, el tratamiento
convencional de reposición mediante transfu-
siones masivas de hematíes, plaquetas, plasma
y concentrados de factores de la hemostasia
en pocas ocasiones resuelve el proceso, lo
que lleva al paciente a una fase de deterioro
progresivo del estado general, con compro-
miso de las constantes hemodinámicas que
conducen a una situación de disfunción mul-
tiorgánica y shock que son, finalmente, la
causa de muerte.
En todos estos casos, los trastornos de la he-
mostasia constituyen el denominador común,
y, desde un origen multifactorial, se debe al
consumo de los factores de la coagulación
y/o a un exceso en la acción del sistema de la
fibrinolisis.
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108 SANGRADO, TRANSFUSIÓN Y ALTERNATIVAS A LA TRANSFUSIÓN EN EL PACIENTE CRÍTICO
FISIOPATOLOGÍA EN LA COAGULOPATÍA DIFUSA GRAVE
Cuando a partir de un origen multifactorial
(traumatismos graves, embolia de líquido am-
niótico, grandes quemados, sepsis, etc.) se
activa la coagulación, de manera que se su-
pera la capacidad inhibitoria del plasma por
medio de los mecanismos inhibidores-regula-
dores de la hemostasia (antitrombina-III, pro-
teína C, proteína S, etc.), se pone en marcha
la coagulopatía de consumo. Este proceso,
que es clásicamente conocido, tiene su punto
de arranque en el factor tisular (FT), molécula
presente en la célula endotelial y los monoci-
tos, cuya acción más importante es la de unirse,
para formar un complejo, con el factor VII ac-
tivado. Este complejo es capaz de actuar y
activar a su vez los factores X y IX. El FX ac-
tiva al FV, y ambos, FX activado (FXa) y FV ac-
tivado (FVa), forman complejo en la vecindad
de la célula productora de FT y es capaz de
generar pequeñas cantidades de trombina a
partir de la protrombina inactiva presente.
Esta molécula de trombina se presenta como
pivote de partida para activar en cadena todo
el sistema de hemostasia: activa las plaque-
tas, el FVIII, el FV y el FXI, y genera, a partir
de aquí y en estrecho contacto con las pla-
quetas, gran cantidad de trombina, suficiente
para formar el coágulo de fibrina.
Elementos
de contrarregulación
de la hemostasia
La finalidad del sistema de coagulación es
producir un tapón hemostático tan sólo en el
lugar que se precisa, dejando libre de esta
actividad el resto del sistema vascular para
que la sangre pueda fluir de manera libre en
las otras partes del organismo. Prácticamente
cada paso de la coagulación, cada factor que
se activa, tiene un sistema paralelo de regu-
lación o inhibición. De esta forma, el com-
plejo FT-FVIIa queda contrarregulado mediante
el inhibidor de la vía del FT (TFPI). La anti-
trombina III (AT-III) se une a la trombina para
evitar su acción activadora de la hemostasia,
aparte de su acción inhibidora sobre el FXa.
El sistema de la proteína C, que se activa en
la superficie de la célula endotelial por medio
del complejo trombina-trombomodulina, ac-
túa conjuntamente con su cofactor PS inacti-
vando los factores FVa y al FXa. Además, tiene
una acción antiinflamatoria y profibrinolítica.
La fibrinolisis es el mecanismo necesario para
deshacer y resolver los coágulos cuando ya ha
finalizado su función, a la vez que limita el
depósito de fibrina en el sistema vascular cuando
ésta se genera de manera exagerada, como
en el caso de la coagulación intravascular di-
seminada. Su acción parte de una molécula
producida básicamente en el endotelio vascu-
lar, el activador tisular del plasminógeno (t-
PA), que es capaz de destruir la fibrina. Este
sistema queda básicamente regulado mediante
un inhibidor de la fibrinolisis, el inhibidor del
activador del plasminógeno (PAI), y el inhibi-
dor fibrinolítico activado por trombina (TAFI).
Un elemento clave en todo este proceso es la
célula endotelial. Ésta, que ha dejado de ser
considerada como un elemento inerte de la
pared del vaso sólo útil para contener la san-
gre en el lecho vascular, ha demostrado tener
tal actividad que todo el sistema de la he-
mostasia, de las citocinas, y del sistema va-
sorregulador, entre otros, dependen de ella.
Los procesos capaces de llevar a una rotura
e incompetencia del sistema de la hemosta-
sia lo hacen por medio de una activación
exagerada del sistema de coagulación, em-
pleando diferentes factores de estimulación
en los que se encuentra implicado el com-
plejo FT-FVIIa. Su activación masiva, inicial-
mente intenta ser controlada por medio de
los inhibidores (AT-III y PC), pero resultan des-
bordados al cabo de poco tiempo. El con-
sumo de AT-III y PC es la manifestación co-
mún en estos procesos. Se genera fibrina,
que el sistema fibrinolítico intenta deshacer,
quedando también este sistema mermado
por un predominio de su inhibidor, el PAI. La
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FACTOR VII
hipercoagulabilidad inicial, con depósito de
fibrina en el espacio microvascular, lleva al
cuadro de disfunción multiorgánica, y el con-
FACTOR VII ACTIVADO RECOMBINANTE
El FVII es una serinproteasa de 50 kDa sinteti-
zado en el hígado en un proceso vitamina K-
dependiente. En condiciones fisiológicas cir-
cula de manera inactiva, y tan sólo un 1 % lo
hace como zimógeno activado (FVIIa). La forma
dominante, inactiva, es activada mediante es-
cisión específica por la arginina 152 tras su
contacto con el FT, con el que se acompleja
en el lugar del endotelio vascular que ha su-
frido un estímulo o lesión. La vida media es
de 2,5 horas, una de las más cortas de todos
los productos que intervienen en la coagula-
ción.
El FVII fue aislado, purificado y activado del
plasma humano para uso clínico en 1983. En
los inicios de 1980 fue aislado y clonado el
gen del FVII (1). Este gen, localizado en el
cromosoma 13, fue transferido a células re-
nales de hámster, siendo ahora esta línea ce-
lular la base para la producción industrial del
rFVIIa. La vida media de este producto es de
2,40 horas, siendo su eliminación más rápida
en los niños que en los adultos. El rFVIIa re-
sulta idéntico al factor FVIIa derivado del
plasma, con vida media similar y propiedades
enzimáticas equivalentes.
Efecto de la hemostasia
mediado por el FVII
El FVII tiene un papel destacado en los prime-
ros pasos de la coagulación por la vía extrín-
seca a partir del estímulo endotelial liberador
del FT endotelial. El complejo FT-FVIIa formado
activa el FIX y el FX, iniciando la cascada coa-
guladora que lleva a la generación de trom-
bina, que convierte el fibrinógeno en fibrina.
La acción estrictamente localizada del FVIIa le
viene dada por su dependencia con la presen-
cia de FT con la que ha de formar complejo,
lo que sucede justo en el lugar de lesión o es-
tímulo endotelial, y solamente allí. No obs-
ACTIVADO EN EL SANGRADO INCOERCIBLE 109
sumo de los factores de hemostasia a un
proceso de incompetencia del sistema de co-
agulación, con hemorragias graves.
tante, los efectos que pueden ser observados
en la administración terapéutica no son de
manera exacta la reproducción de la acción fi-
siológica, dado que en este caso los niveles de
FVIIa que se alcanzan son suprafisiológicos, en
torno a 100 veces más, y muy superiores a las
empleadas para la mera reposición, como su-
cede en la reposición del déficit de otros fac-
tores.
Debido a esta alta dosis, el rFVIIa es capaz
de ejercer otras acciones distintas de las fi-
siológicas, que podríamos resumir en las si-
guientes:
— Acción dependiente del FT: el rFVIIa formará
trombina por medio de la vía extrínseca de
la coagulación.
— Acción independiente del FT: el rFVIIa a las
dosis terapéuticas alcanza niveles capaces
de unirse a las cargas negativas de la mem-
brana fosfolipídica de las plaquetas activa-
das y activar así directamente al FX, de ma-
nera independiente del FT para iniciar la
generación localizada de trombina.
— Capacidad de las altas dosis del rFVIIa para
sobrepasar el efecto de inhibición del plasma
para el FVII.
— Efecto inhibitorio de la fibrinolisis mediante
la activación del TAFI.
Las dosis altas de rFVIIa pueden, de esta forma,
prescindir de las deficiencias en FVIII y FIX,
por un efecto de bypass, lo que explica el al-
tísimo poder hemostático de este producto
en el tratamiento y prevención de las hemo-
rragias en pacientes con hemofilia por inhibi-
dores, tanto congénita como adquirida (2).
Dado que, en esta situación, la generación
de trombina es independiente de los defec-
tos de la coagulación, se planteó la hipótesis
de un posible efecto beneficioso en el trata-
miento de las hemorragias en pacientes no
hemofílicos.
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110 SANGRADO, TRANSFUSIÓN Y ALTERNATIVAS A LA TRANSFUSIÓN EN EL PACIENTE CRÍTICO
UTILIZACIÓN DEL RFVIIA EN CLÍNICA
El rFVIIa está aprobado para el tratamiento de
«episodios hemorrágicos o intervenciones qui-
rúrgicas en pacientes con hemofilia hereditaria
o adquirida y con inhibidores de los factores de
coagulación VIII o IX». El empleo en otras indi-
caciones de hemorragias graves, de muy difícil
control y con riesgo para la vida del paciente,
no está aprobado. No obstante, la situación
dramática que se vive en estos casos ha exten-
dido su uso, disponiéndose de una experiencia
clínica cada vez mayor, a sabiendas de que no
existe una evidencia científica que la avale. Debe
contemplarse, por lo tanto, de forma empírica
y su misión será estabilizar una hemorragia o
una situación clínica inestable mientras se adopta
otra solución quirúrgica o definitiva.
Empleo en hemofilia
y procesos relacionados
Las primeras aplicaciones del rFVIIa fueron
desarrolladas para el tratamiento de los epi-
sodios hemorrágicos espontáneos y quirúrgi-
cos en pacientes con hemofilia y presencia de
anticuerpos anti-FVII o FIX posteriores a la te-
rapia sustitutiva.
La hemofilia es un trastorno hemorrágico con-
génito caracterizado por un déficit de FVIII (he-
mofilia A) o de FIX (hemofilia B), que se presen-
ta con hemorragias de repetición, frecuente-
mente en articulaciones, y que resulta incapaci-
tante. El tratamiento sustitutivo clásico, con fac-
tores VIII o IX, genera entre un 2 y un 30 % de
anticuerpos que actúan como auténticos inhi-
bidores de los factores administrados, lo que
los hace resistentes al tratamiento de reposi-
ción. Existe también una forma de hemofilia de
tipo adquirida por inhibidores, de muy escasa
incidencia, inferior a 1 caso por millón de habi-
tantes, y que en la mitad de ellos se encuentra
asociada a otras patologías de base (inmunita-
ria, neoplásica, farmacológica o posparto) (3).
En estos casos de hemofilia asociada a inhibi-
dores, el factor VIIa recombinante ha demos-
trado ser eficaz (4), y es en la actualidad el tra-
tamiento preferente.
La utilización del rFVIIa en clínica tiene su
base a partir de los ensayos clínicos en los
que fue administrado a pacientes con hemo-
filia A o B, hemofilia adquirida y pacientes
con déficit de FVII, en los que todas las alter-
nativas de tratamiento habían fracasado (5).
Desde 1998, la seguridad y eficacia clínica
del rFVIIa han sido evaluadas en numerosos
ensayos clínicos internacionales que han de-
mostrado la reducción preventiva de hemo-
rragias y la disminución de la necesidad de
transfusiones en hemofílicos sometidos a ci-
rugía mayor tras una dosis de rFVIIa preciru-
gía y posteriormente cada 2 horas hasta las
48 horas (2). La dosis óptima, después de es-
tas experiencias, se fijó en 90 µg/kg.
En Europa, así como en algunos países extra-
comunitarios, también está aceptado para el
tratamiento de la hemofilia adquirida, en el
que la eficacia de rFVIIa no está influida por
la presencia de inhibidores.
A raíz de estos estudios, el tratamiento con
rFVIIa se abrió paso hacia nuevas aplicaciones
en el tratamiento de otros procesos basán-
dose en el beneficio que representaba su ac-
ción hemostática local, sin repercusión sobre
la coagulación sistémica. Entre otros proce-
sos, el rFVIIa fue propuesto para el trata-
miento de los episodios hemorrágicos asocia-
dos a enfermedad hepática, tratamiento
anticoagulante oral, trombocitopenia, hemo-
rragia gastrointestinal hemorragia intracere-
bral, hemorragia en el curso de la cirugía o
traumatología, y más recientemente en pa-
cientes con procesos hemorrágicos en el curso
de coagulopatías, como en el caso de la co-
agulación intravascular diseminada (CID) y la
sepsis.
Situaciones clínicas
sin alteración previa
de la hemostasia
Los pacientes que han sufrido cirugía mayor o
traumatismo grave con frecuencia desarrollan
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FACTOR VII
un estado de coagulopatía, con consumo de
factores, sobre todo FV y FVIII, disminución del
fibrinógeno y plaquetopenia, que llevan con
frecuencia a situaciones de hemorragia pro-
fusa.
En cirugía
En estas situaciones diversos autores han pro-
bado la administración de rFVIIa como me-
dida terapéutica. Los resultados que se han
aportado han sido satisfactorios en todas es-
tas experiencias (6), si bien en muchos casos
limitadas por el bajo número de pacientes es-
tudiados. Recientemente se ha llevado a cabo
un estudio controlado, doble ciego, aleatori-
zado, que ha demostrado la eficacia del
rFVIIa en la capacidad de prevenir y reducir
las hemorragias en pacientes sometidos a
prostatectomía, sin alteraciones previas cono-
cidas de la hemostasia (7). El análisis de un
registro de traumatismo inglés (8) mostró la
utilización de rFVIIa en 40 pacientes, de los
cuales, en el 80 % cedió la hemorragia, en
tanto que no se detuvo en el 20 % (8).
En el traumatismo grave
El rFVIIa en el paciente con traumatismo grave
ofrece serias promesas para el tratamiento de
las frecuentes hemorragias, muchas de ellas
asociadas a una coagulopatía de causa mul-
tifactorial (9). La experiencia de que se dis-
pone se limita a casos aislados a partir de la
descripción de heridas en atentados en sol-
dados israelíes (10, 11), o bien de pequeñas
series de casos de estudios no controlados en
los que el rFVIIa se empleó en hemorragias
masivas en pacientes con coagulopatía por
traumatismo en los que las medidas conven-
cionales habían fracasado. En ellos, con una
media de aporte de 120 µg/kg, se produjo la
corrección de la hemostasia y el cese de la
hemorragia. En los casos estudiados no se
observaron eventos tromboembólicos.
Experiencia clínica
en la enfermedad hepática
Los enfermos con patología hepática avan-
zada padecen graves alteraciones del sistema
ACTIVADO EN EL SANGRADO INCOERCIBLE 111
de la hemostasia como consecuencia de la al-
teración de la síntesis de factores vitamina K-
dependientes, especialmente del FVII debido
a su corta vida media, aumento de la fibrino-
lisis y plaquetopenia. Este cuadro se mani-
fiesta básicamente por hemorragias gastro-
intestinales, hemorragias durante ciertas ma-
niobras (biopsias, colocación de catéteres cen-
trales) y en la cirugía mayor (12, 13).
Trombocitopenia
El riesgo de hemorragia aumenta con la dis-
minución del recuento plaquetario, frecuen-
temente inferior a 40.000 plaquetas/mm3 en
pacientes sometidos a cirugía o traumatismo
y de manera espontánea, por debajo de
20.000. En múltiples causas médicas, el au-
mento del consumo, la disminución de la pro-
ducción y la hemodilución son las causas más
importantes. La transfusión masiva de pla-
quetas es la primera opción terapéutica; no
obstante, en ciertos casos la producción de
anticuerpos hace que no sea efectiva. La pri-
mera evidencia de la utilidad del rFVIIa en es-
tos pacientes fue comunicada por Hedner, al
que le siguieron interesantes aportaciones de
casos aislados en humanos que lograron re-
solver casos puntuales, en la mayor parte
para detener un proceso hemorrágico agudo
que permitiera posteriormente ser seguido
con medidas a largo plazo.
Asimismo, han sido tratados casos de he-
morragia gastrointestinal en pacientes aso-
ciados a tromboastenia de Glanzmann (alte-
ración de la agregación por anomalías en las
glucoproteínas IIb-IIIa), trombopenia por qui-
mioterapia, enfermedad de Von Willebrand,
en las que las transfusiones de plaquetas
generan autoanticuerpos (14), con buenos
resultados (15).
rFVIIa en procesos obstétricos
y ginecológicos
La hemorragia es una de las causas más im-
portantes de mortalidad materna asociada al
parto. Sucede entre el 1 y 6 % de los partos.
Con frecuencia es el tratamiento de primera
instancia en la histerectomía. El rFVIIa ha sido
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112 SANGRADO, TRANSFUSIÓN Y ALTERNATIVAS A LA TRANSFUSIÓN EN EL PACIENTE CRÍTICO
utilizado en estos casos para controlar la he-
morragia cuando han fracasado las medidas
convencionales (16). También se ha emplea-
do en ciertas patologías ginecológicas (cán-
cer) sometidas a cirugía (17).
Hemorragias en pacientes
con tratamiento anticoagulante oral
La amplia utilización de estos fármacos ha
puesto en evidencia la importancia de las
complicaciones hemorragias asociadas, situada
entorno al 10 %, pero que se incrementa un
2 % anual para los pacientes mayores de
65 años. El tratamiento para estos procesos
está claramente establecido y se basa en el
aporte de plasma fresco y complejo de con-
centrados de protrombina. No obstante, no
están exentos de riesgos (trombosis, sobre-
carga de volumen, transmisión viral y CID
asociada a los concentrados de protrombina).
La utilización de rFVIIa ha sido estudiada en
sujetos sanos sometidos a tratamiento con
acenocumarol. Su administración en dosis en-
tre 5 y 320 µg/kg normalizó el índice inter-
nacional normalizado (INR) de manera prácti-
camente inmediata, a los 5 minutos de la
perfusión, y con una duración dosis-depen-
diente de 2 a 6 horas (18). A partir de aquí
se han comunicado diversos casos, así como
cortas series de casos tratados que muestran
las posibilidades terapéuticas en estos pa-
cientes. En estos momentos se está llevando
a cabo un estudio clínico aleatorizado para
comparar la eficacia y seguridad del rFVIIa
frente al tratamiento estándar en las hemo-
rragias por antivitamínicos K.
Hemorragia intracerebral
Los accidentes cerebrovasculares son una de
las causas más importantes de morbimortali-
dad, siendo la hemorragia responsable del
15 % de los casos. Éste es, además, uno de
los procesos con peores posibilidades de tra-
tamiento. En la mala evolución que se pre-
senta en las primeras horas se ha demostrado,
mediante tomografía computarizada por emi-
sión de fotón único (SPECT), el aumento de la
hemorragia en las regiones fronterizas con te-
jido congestivo y dañado (19). En estos pa-
cientes se ha propuesto el tratamiento precoz
hemostático con antifibrinolíticos y fármacos
promovedores de la hemostasia local. En el
momento actual se está realizando un estudio
aleatorizado, doble ciego, de 2 dosis de rFVIIa
para determinar su eficacia y seguridad.
Contraindicaciones
para el uso del rFVIIa
— Hipersensibilidad conocida al producto.
— Hipersensibilidad a proteínas de ratón, háms-
ter o bovinas.
— El embarazo, que es una contraindicación
relativa por falta de datos clínicos; sólo
justificaría la utilización un elevado riesgo
hemorrágico para la madre.
Efectos secundarios
— El FVIIa es un fármaco seguro, con tan
sólo un 0,6 % de reacciones adversas
graves, pero debe considerarse que, de
forma excepcional, puede producir cefa-
lea, estado seudogripal con fiebre y dolor
muscular, así como náuseas o vómitos. Se
presentan, además, fenómenos de hiper-
sensibilidad cutánea (eritema y sarpullido)
y hemorragia o dolor en el punto de pun-
ción, de corta duración.
— Se han descrito esporádicos problemas trom-
bóticos, arteriales y venosos (infarto agudo
de miocardio [IAM], isquemia intestinal,
accidente cerebral vascular [ACV], trom-
bosis venosa profunda [TVP] y tromboem-
bolismo pulmonar [TEP]), pero todos ellos
en pacientes hemofílicos con patologías
de base. También se han descrito cinco
casos de CID (sobre 140.000 dosis admi-
nistradas), pero sólo durante el periodo
de estudio clínico y que afectaban tam-
bién a pacientes predispuestos.
— Se conocen dos casos de aparición de an-
ticuerpos anti-FVII después del tratamiento,
pero en las dos ocasiones se trataba de
déficits congénitos de FVII.
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FACTOR VII
Dosis, administración
y forma de presentación
Dosis y administración
La dosis que se debe emplear para las indica-
ciones descritas es de 90 a 120 µg/kg por vía
intravenosa, en bolos. La duración media del
efecto del FVIIa es de 3 horas, con efecto se-
guro de 90 minutos, con lo que si, es preciso
repetir la dosis, el intervalo entre éstas será
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ACTIVADO EN EL SANGRADO INCOERCIBLE 113
de 2-3 horas. Debe evitarse el uso concomi-
tante de concentrados de complejos de pro-
trombina activados, así como de otros facto-
res de coagulación.
Forma de presentación
Viales de 60, 120 y 240 KUI (1 KUI equivale
a 1.000 unidades internacionales), correspon-
dientes a 1,2 mg (60 KUI), 2,4 mg (120 KUI)
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