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Marcadores de la sepsis.
Laboratorio frente a clínica
J. Garnacho Montero*, C. Ortiz Leyba*, R. Amaya Villar*,
J. L. García Garmendía**
*
Servicio de Cuidados Críticos y Urgencias. Hospital Virgen del Rocío. Sevilla
**
Servicio de Cuidados Críticos y Urgencias. Hospital San Juan de Dios del Aljarafe. Sevilla

INTRODUCCIÓN
La sepsis se caracteriza por una respuesta in- Por todo ello, muchas investigaciones se han
flamatoria exagerada a la agresión de un agente encaminado a buscar un marcador biológico
infeccioso. Este agente infeccioso puede ser que pudiera, con elevada especificidad y sen-
una bacteria, hongo, parásito o virus. Hay sibilidad, detectar o confirmar que estamos
que dejar muy bien establecido que la infec- ante una sepsis, lo cual apoyaría al clínico para
ción es una condición sine qua non para el tomar determinadas decisiones diagnósticas
diagnóstico de sepsis. El problema del diag- y terapéuticas. Obviamente, este marcador
nóstico de sepsis se plantea en muchas oca- debe ser de fácil determinación y su resul-
siones debido a la baja especificidad de los cri- tado debe estar disponible en horas para que
terios clínicos que la definen. Dado que, como tenga utilidad clínica.
antes decíamos, la infección es una condición
que siempre debe existir para el diagnóstico Revisaremos en este capítulo los criterios clí-
de sepsis, podríamos considerar que la con- nicos de sepsis, las posibilidades de diagnós-
firmación microbiológica se obtiene en todos tico microbiológico rápido y los marcadores
los casos. No obstante, esto no sucede así, ya biológicos que se han explorado. Hay que se-
que además del retardo en disponer de mu- ñalar que muchos de estos marcadores han
chos de los resultados de estos aislamientos, sido evaluados como predictores de la mor-
sólo se consigue confirmación microbiológica talidad en la sepsis, aspecto que no revisare-
en aproximadamente dos tercios de los pa- mos por estar fuera del alcance de este capí-
cientes con sepsis (1). tulo.
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76 SEPSIS, SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO

CRITERIOS CLÍNICOS
La presencia del síndrome de respuesta infla- rios han sido también criticados, porque pa-
matoria sistémica (SIRS) requiere que el pa- cientes con sepsis clínicamente evidente pue-
ciente presente al menos dos de los criterios den no cumplir los requisitos diagnósticos al
definidos por la Conferencia de Consenso y no presentar al menos dos de los criterios de
publicados en 1992: temperatura superior a SIRS.
38 ºC o inferior a 36; frecuencia cardíaca su-
perior a 90 latidos/minuto; frecuencia respi- No obstante, su empleo se ha generalizado en
ratoria superior a 20 respiraciones/minuto o la comunidad científica, tanto en la práctica
PaCO2 inferior a 32 torr; recuento de leuco- clínica diaria como en la investigación sobre
citos superior a 12.000 células/mm3 o inferior esta materia. Una reciente actualización puso
a 4.000 células/mm3, o más del 10 % de for- de manifiesto la vigencia de estos criterios,
mas inmaduras. Si además del SIRS, el paciente así como la necesidad de buscar marcadores
presenta un foco de infección, la patología se biológicos para una mejor definición de los
denomina sepsis (2). Los criterios clínicos que episodios de sepsis (4).
definen el SIRS son muy sensibles, pero po-
seen una muy baja especificidad, ya que prác- Por otra parte, diversos signos en la explora-
ticamente el 100 % de los pacientes críticos ción clínica (por ejemplo, celulitis o infección
pueden cumplirlos en algún momento sin de partes blandas), contribuyen a establecer
que exista una infección desencadenante (3). el diagnóstico de sepsis. Los hallazgos en el
Por ejemplo, muy diversas entidades no in- acto quirúrgico, como la aparición de pus en
fecciosas pueden explicar la aparición de fie- una cavidad estéril (por ejemplo, el peritoneo),
bre o leucocitosis en el paciente crítico, como son igualmente útiles para establecer el diag-
pueden ser la pancreatitis aguda, el politrau- nóstico de sepsis. De igual modo, algunas prue-
matismo, los quemados o la gran cirugía. bas complementarias rutinarias (por ejemplo,
una radiografía de tórax) pueden orientarnos
Por lo tanto, la escasa especificidad de la de- en el diagnóstico, aunque en muchas ocasio-
finición de SIRS limita la utilidad diagnóstica nes con un alto grado de incertidumbre. Quizá
de estos criterios clínicos para diferenciar una el mejor ejemplo es la dificultad de diagnós-
causa infecciosa de otra causa desencadenante tico radiológico de una neumonía asociada a
de la respuesta inflamatoria. Pero estos crite- ventilación mecánica.

DIAGNÓSTICO MICROBIOLÓGICO RÁPIDO


EN EL PACIENTE CRÍTICO
Los métodos convencionales de diagnóstico Como ejemplos podemos citar la tinción de
microbiológico se basan en el cultivo de un Gram de muestra respiratoria en la neumonía
patógeno en una muestra biológica. El gran de la comunidad o en la neumonía asociada
inconveniente de los cultivos estriba en que a ventilación mecánica, del líquido cefalorra-
sus resultados se demoran al menos 48-72 ho- quídeo en el caso de una meningitis o del
ras, tiempo que es vital en el tratamiento de pus de una infección de partes blandas (5). No
un paciente crítico. podemos olvidar la tinción de Ziehl ante la sos-
pecha de tuberculosis, la tinción de plata me-
Una opción para obviar este inconveniente es tenamina ante la sospecha de infección por
realizar una tinción de Gram, cuyo resultado Pneumocystis carinii o la tinta china para diag-
se dispone en pocas horas y que en determi- nosticar una meningitis por Cryptococcus neo-
nadas situaciones puede ser de gran ayuda. formans. Todas estas pruebas pueden ser
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realizadas en pocas horas, si bien a veces su nóstico rápido como la detección de bacte-
rentabilidad depende de la experiencia del per- riemia relacionada con catéter sin retirada del
sonal. mismo mediante tinción con naranja de acri-
dina (7).
Además, se han desarrollado diversas técni-
cas de diagnóstico rápido de infecciones que Hoy en día se dispone de técnicas de biolo-
hoy en día están al alcance de todos, como gía molecular para la detección rápida de de-
la detección de antígeno de Legionella pneu- terminados componentes de los microorga-
mophila en orina o el antígeno de neumo- nismos. Se basan en la reacción de polimerasa
coco en orina que ha demostrado su ele- en cadena y detectan habitualmente material
vada sensibilidad (70-80 %) y especificidad genético de los microorganismos. Así, se han
(90-100 %) para el diagnóstico de neumo- empleado para la detección del ADN de hon-
nía neumocócica (6). Igualmente, puede em- gos como Candida albicans o Aspergillus fu-
plearse con líquido cefalorraquídeo en caso migatus o bacterias como Staphylococcus au-
de meningitis neumocócica. Por el contrario, reus, si bien su empleo no se ha generalizado
no se han extendido otras técnicas de diag- y su utilidad clínica es limitada (5).

MARCADORES BIOLÓGICOS DE LA SEPSIS


Un marcador biológico, como hemos comen- texto se definen en la tabla 1, y en la tabla 2
tado, que se pudiera añadir a los criterios diag- se resumen los marcadores de sepsis pro-
nósticos de sepsis sería de una gran ayuda para puestos. Muchos de ellos han sido estudia-
aumentar la sensibilidad y especificidad de la dos en pacientes con sepsis, pero no se han
actual definición. En este sentido, se han eva- evaluado como herramienta capaz de confir-
luado decenas de moléculas bioactivas que mar que el origen de un SIRS es una infección.
se han propuesto como marcadores de la pre- Sólo algunos de ellos han sido analizados en
sencia, gravedad o curso clínico de la sepsis. este sentido y son los que pasamos ahora a
Para ello, se han evaluado cohortes de pa- detallar.
cientes con sepsis y se han comparado con
otra cohorte de pacientes con criterios de SIRS
pero sin foco de infección. Endotoxina
Tenemos que diferenciar entre marcador y me- La endotoxina es un lipopolisacárido que forma
diador. Un marcador podemos definirlo como parte de la pared celular de las bacterias gram-
una sustancia que identifica un estado bioló- negativas y que está implicada en la patoge-
gico, o que predice la presencia o la grave- nia de la sepsis. Por lo tanto, la detección de
dad de un proceso patológico, mientras que niveles circulantes de endotoxina sería un mar-
un mediador sería la sustancia que causa una cador útil, por lo menos de que estamos ante
enfermedad y que está presente durante al- una sepsis por gramnegativos.
gún tiempo o durante todo el tiempo que dura
dicha enfermedad. Así pues, en tanto que un Existen diversos medios para la detección de
marcador puede ayudar a la toma de deci- la endotoxina circulante, pero el más emplea-
siones clínicas y ser útil en la identificación de do es el test de lisado de los amoebocitos del
los sujetos afectos por una determinada en- Limulus, que cuantifica la endotoxina por tur-
fermedad, un mediador puede ser una diana bidimetría. Consiste en poner en contacto en
para nuestras acciones terapéuticas (8). un extracto acuoso las células de la sangre
(amebocitos) provenientes del cangrejo bayo-
Los indicadores de validez de una prueba diag- neta (Limulus polyphemus) con la endotoxina
nóstica y que utilizaremos a lo largo de este bacteriana. Recientemente se ha introducido
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TABLA 1. Definiciones de los términos empleados

Término Definición

Sensibilidad Proporción de sujetos con la enfermedad que tienen el test positivo


Especificidad Proporción de sujetos no enfermos que tienen el test negativo
Valor predictivo positivo Determina la proporción de sujetos con test positivo que están real-
mente enfermos
Valor predictivo negativo Proporción de sujetos con el test negativo que no tienen la enfer-
(likelihood ratio) medad
Cociente de probabilidad Cociente entre la sensibilidad y el complementario de la especifici-
dad. Se interpreta como la probabilidad de encontrar un resultado
positivo en el grupo de enfermos respecto a encontrarlo positivo en
el grupo de no enfermos. Un cociente de 1 se interpreta como que
el test funciona como el azar
Curva ROC Se construye con los valores de sensibilidad y el complementario de
(receiver operating la especificidad para cada punto de corte. Una prueba sin poder
characteristics) discriminatorio tendría un área de 0,5. La curva ROC sirve, ade-
más, para hallar los puntos de corte donde la sensibilidad y la es-
pecificidad se hacen máximas, y la prueba es más eficiente

TABLA 2. Supuestos marcadores de sepsis

Aumenta Disminuye

Productos bacterianos Endotoxina


Reactantes de fase aguda Proteína C reactiva Albúmina
LBP Prealbúmina
Fibrinógeno
Lípidos Triglicéridos HDL
APO A1
Citocinas TNF-a IL-8
IL-1ß IL-10
IL-6 IL-18
Moléculas de adhesión sE-selectina
sP-selectina
sICAM
sVCAM
Mediadores de la coagulación Dímeros D Antitrombina III
Fibrinopéptido A Proteína C activada
PAI-1
Productos degradación fibrinógeno
Productos de los neutrófilos Lactoferrina
Elastasa
Mieloperoxidasa
Miscelánea Procalcitonina (PCT)
Lactato
Troponina
Óxido nítrico
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una nueva técnica de quimioluminiscencia Reactantes de fase aguda


sobre la que todavía existe poca información,
pero que puede facilitar y mejorar la detec-
Proteína ligadora de lipopolisacárido
ción de endotoxina.
(lipopolysaccaride binding protein,
LBP)
Diversos estudios han evaluado los niveles
circulantes de endotoxina en pacientes con El LBP es un reactante de fase aguda que
sepsis. Los resultados han sido muy desalen- juega un papel esencial en la inmunidad in-
tadores, pues se detecta sólo en aproximada- nata, ya que es la molécula a la que se une
mente un tercio de los pacientes con sepsis. la endotoxina para activar los receptores
Quizá más importante es el hecho de que no CD14, tanto solubles como los que se en-
se detecta en pacientes con sepsis y bacterie- cuentran en la superficie de los monoci-
mia por gramnegativos y que también puede tos/macrófagos y en menor medida de los
ser positivo en bacteriemias por gérmenes neutrófilos (fig. 1). Por ello, se ha evaluado
grampositivos y hongos con una sensibilidad como un marcador de sepsis por bacterias
para el diagnóstico de bacteriemia por gram- gramnegativas. En este sentido, el LBP ha
negativos del 79 % y una especificidad del sido un marcador útil para confirmar la bac-
61 % (9). Estos datos no fueron en absoluto teriemia por gramnegativos en pacientes neu-
corroborados por un estudio posterior en el tropénicos con cáncer en los que niveles
que la detección de endotoxina tenía una séricos de LBP superiores a 46,3 mg/l
correlación negativa con la bacteriemia por presentaban una sensibilidad del 100 % y
gramnegativos (10). Además, se ha detec- una especificidad del 92 % que superaba a
tado endotoxinemia en pacientes críticos no la de la PCR (12). No obstante, estos datos
sépticos como politraumatizados o tras ciru- no se han confirmado en una cohorte de
gía cardíaca posiblemente por translocación pacientes críticos en los que el LBP no fue
bacteriana (11), lo cual limita más si cabe su capaz de discriminar los pacientes con SIRS
utilidad en la práctica diaria. de causa infecciosa, de los que el SIRS era

LPS + HDLc

NEUTRALIZACIÓN

LPS + BPI

Monocito/
macrófago
BACTERIA LPS
GRAM-NEG
ACTIVACIÓN

LPS + LBP
LPS/sCD14
CD14
Célula
endotelial

Fig. 1. Esquema del papel fisiológico del LBP (lipopolysaccaride binding protein) como proteína transportadora
de la endotoxina y de la HDL como quelante de la misma.
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Curva COR Lipoproteínas


1,00

Es bien conocido que las lipoproteínas plas-


0,75 máticas son uno de los principales mecanis-
Sensibilidad

mos de neutralización de la endotoxina. Las


0,50 lipoproteínas de alta densidad (high density
lipoprotein, HDL) son la principal fracción que
0,25 realiza esta función, aunque también las li-
poproteínas de baja densidad (low density li-
0,00 poprotein, LDL) y en menor medida los qui-
0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 lomicrones están también implicados (fig. 1).
1 - Especificidad
Los segmentos diagonales son producidos por el empate
Los niveles de lipoproteínas están descendidos
Fig. 2. Curva ROC de la HDL como marcador de en los pacientes críticos pero, en concreto, los
sepsis. niveles de HDL y en menor medida de la apo-
proteína A están significativamente más des-
cendidos en pacientes críticos con infección
de origen no infeccioso. Además, el LBP ha comparados con aquellos que no tenían sep-
sido considerado como un marcador ines- sis (17). En este sentido, hemos demostrado re-
pecífico de la sepsis, ya que no sólo está cientemente que niveles de HDL inferiores a
elevado en las sepsis por gramnegativos, 13 mg/dl son capaces de discriminar pacientes
como cabría esperar, sino que también se críticos con sepsis de aquellos enfermos con
eleva en sepsis por gérmenes grampositivos SIRS sin infección con un valor predictivo posi-
y hongos (13). tivo del 100 % y un valor predictivo negativo
del 48 % (18). La curva ROC de la HDL como
Proteína C reactiva marcador de sepsis se muestra en la figura 2.

La proteína C reactiva (PCR), proteína de sín-


tesis hepática, es un marcador inespecífico Productos de los neutrófilos
de inflamación. Se denominó así por su ca-
pacidad de reaccionar con el polisacárido C Diversos productos de la granulación de los
del Streptococcus pneumoniae. Diversas cito- neutrófilos, como la elastasa-α1-antitripsina
cinas implicadas en la respuesta inflamatoria, y la lactoferrina, han sido evaluados como mar-
pero en especial la interleucina-6, estimulan cadores de sepsis. Un estudio realizado en 300
su síntesis a nivel hepático. Povoa y cols., en pacientes adultos, mostró que la procalcito-
un estudio realizado en pacientes críticos, en- nina (PCT) y la elastasa-α1-antitripsina tenían
cuentran que un punto de corte de la PCR similar sensibilidad y especificidad para de-
igual o superior a 50 mg/l, discrimina el ori- tección de infección microbiana y significati-
gen infeccioso de la respuesta inflamatoria vamente superior a los criterios de SIRS y a la
de otras causas, con una sensibilidad y espe- lactoferrina (19).
cificidad del 98,5 % y del 7,5 % respectiva-
mente (14). Resultados similares, en cuanto a
sensibilidad y especificidad, han sido hallados Citocinas
en neonatos y niños (15), si bien otro estudio
reciente realizado en adultos observa una me- De las diversas citocinas implicadas en la res-
nor sensibilidad y especificidad (que se sitúan puesta sistémica a la infección, solo tres (TNF-
en torno al 60-70 %) de la PCR como mar- α, IL-6 e IL-8) han sido evaluadas como mar-
cador de sepsis (16). No se han encontrado cadores que diferencien el origen infeccioso
diferencias en los niveles de PCR en pacien- o no infeccioso del SIRS. El TNF-α es la pri-
tes con sepsis, sepsis grave o shock séptico. mera citocina proinflamatoria que se libera y
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pone en marcha la complicada respuesta in- Procalcitonina


flamatoria, si bien no se detecta en plasma
de forma constante en todos los pacientes La procalcitonina (PCT) es un propéptido de
con sepsis. La IL-6 es, en teoría, un marca- la calcitonina, de 116 aminoácidos, que se pro-
dor interesante puesto que es la citocina duce normalmente en las células-C del tiroi-
que de forma más constante se halla ele- des. En individuos sanos, los niveles séricos
vada en plasma en los pacientes con sepsis. de PCT son muy bajos (< 0,1 ng/ml). Su vida
Por otro lado, la IL-8 es una citocina de pe- media en plasma es aproximadamente de 24
queño peso molecular cuya principal acción horas. Assicot y cols. describieron por pri-
es atraer a los neutrófilos al foco infeccioso mera vez en un grupo de niños con sospecha
y aumentar su actividad (20). de infección, en los que los niveles de PCT
estaban muy elevados (6-53 ng/ml) en com-
No obstante, diversos estudios no han de- paración con los pacientes sin infección (26).
mostrado la validez de estas citocinas para El sitio exacto de producción de la PCT en la
determinar el origen del SIRS y su capacidad sepsis no es conocido, aunque se especula que
de discriminación es muy inferior a la de la el hígado y los leucocitos mononucleares son
procalcitonina (21, 22). Además, el ascenso los principales orígenes. Después de esta pri-
de los niveles plasmáticos de citocinas no es mera publicación, se han diseñado numerosos
específico de la sepsis y se encuentran ele- estudios para evaluar la PCT como marcador
vadas en muy diversas situaciones, como el de la sepsis y de hecho si realizamos una bús-
shock cardiogénico, lo cual limita su utilidad queda en MEDLINE con las palabras PCT y sep-
(23). sis, se obtienen más de 250 originales.

Otro problema añadido es que la detección La determinación de los niveles de PCT puede
de niveles séricos de citocinas no es técni- realizarse en la actualidad de forma rápida me-
camente fácil, lo que limita aún más su apli- diante un método inmunoluminométrico que
cación en la clínica. Una excepción de ello detecta niveles de hasta 0,1 ng/ml.
es un test semicuantitativo para la medición
de niveles de IL-6, que se ha empleado en Las bacterias gramnegativas y grampositivas
diversos ensayos clínicos de nuevas terapias son potentes inductoras de la liberación de
de la sepsis para confirmar este diagnós- PCT así como también los hongos, aunque
tico. éstos en menor medida. Sin embargo, otras
situaciones no infecciosas como la cirugía
mayor o el traumatismo grave también pue-
Moléculas de adhesión den elevar los niveles de PCT. Diversos estu-
dios confirman que la PCT es un marcador
La E-selectina (ELAM-1) se expresa en el en- válido para discriminar la infección como causa
dotelio y es un mediador precoz de la adhe- de SIRS de otros orígenes, para lo cual pode-
sión endotelio-leucocito. En situaciones de mos apoyarnos en distintos puntos de corte.
inflamación, se elevan los niveles circulantes Niveles de PCT inferiores a 0,5 ng/ml indican
(sE-selectina) y se ha demostrado que sus va- infecciones virales o procesos inflamatorios cró-
lores son significativamente más altos en pa- nicos no infecciosos. Un nivel sérico entre
cientes con sepsis que en pacientes con SIRS 0,5-2 ng/ml se obtiene en pacientes politrau-
de causa no infecciosa (24). De igual modo, matizados, quemados o posquirúrgicos (27),
se ha demostrado que los niveles circulantes mientras que concentraciones superiores a
de moléculas de adhesión (sE-selectina, sP- 2 ng/ml se observan en pacientes con sepsis,
selectina y sICAM-1) son significativamente su- siendo los niveles superiores a 10 ng/ml en
periores en pacientes con shock séptico que los casos de sepsis grave o shock séptico, si-
en enfermos con shock traumático o he- tuación esta última en la que se alcanzan los
morrágico (25). valores más elevados (22).
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Además, la especificidad y sensibilidad de la bajo la curva ROC de 0,66 y 0,78, respecti-


PCT como marcador de la sepsis es superior vamente (p < 0,05) (28).
a la de la proteína C reactiva. En adultos, la
sensibilidad y especificidad de la PCT se sitúa Por otra parte, la PCT ha demostrado ser un
en torno al 90-100 y 70-80 %, respectiva- marcador válido para determinar la infección
mente (21-23). Además, Enguix y cols., halla- de la necrosis en la pancreatitis necrohe-
ron en niños una sensibilidad, especificidad, morrágica grave. La combinación de niveles
valor predictivo positivo y valor predictivo ne- de IL-6 y PCT < 2 ng/ml tiene un VPN del
gativo del 100 % para la PCT, que se situó 91 % con una sensibilidad y especificidad
respectivamente en el 88,6, 81,1, 80,2 y del 75 y 84 % (29). Igualmente, la PCT se ha
89,2 % para la PCR (16). De igual modo, en mostrado útil para discriminar el origen in-
pacientes adultos sanos, el área bajo la curva feccioso en diversas entidades como la me-
ROC de la PCT como predictor de sepsis es ningitis (30), síndrome de distrés respiratorio
de 0,925 y para la PCR de 0,677 (p < 0,0001) del adulto (31) o en pacientes tras cirugía
(16). Sin embargo, estos resultados no han cardíaca, en los que valores superiores a
sido corroborados en algunos estudios. Ugarte 10 ng/ml tenían una sensibilidad del 100 %
y cols., hallaron en adultos que la PCT era peor y especificidad del 62 % para discriminar en-
marcador de sepsis que la PCR con una área tre shock séptico y cardiogénico (32).

CONCLUSIONES
Una Conferencia de Consenso Internacional ha mostrado con una mayor capacidad de
celebrada en 2001 sobre las definiciones de predicción de infección en los sujetos con
sepsis, puso de manifiesto la necesidad de SIRS, siendo su empleo todavía limitado en
buscar marcadores biológicos para una me- las unidades de cuidados intensivos. No po-
jor definición de estos episodios y que faci- demos olvidar tampoco algunos métodos rá-
liten su diagnóstico rápido (4). Esta confe- pidos de diagnóstico microbiológico que tie-
rencia, así como otra celebrada en octubre nen una elevada utilidad para el clínico. Sin
de 2000 sobre mediadores y marcadores de duda, en los próximos años se desarrollarán
sepsis (8), concluyó que en la actualidad nin- nuevos marcadores de sepsis y se avanzará
guno de los marcadores propuestos está pre- en el conocimiento de la utilidad clínica de
sente en todos los episodios de sepsis y, por los que ahora disponemos, lo cual facilitará
lo tanto, ninguno podía incluirse en las de- el complejo tratamiento (antibióticos, nue-
finiciones de sepsis y entidades relaciona- vas terapias de la sepsis, etc.) del paciente
das. Quizá, la procalcitonina sea el que se crítico séptico.

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