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Pautas terapéuticas y nuevas estrategias asistenciales
P. Jiménez Vilches, R. Vicho Pereira, F. Lucena Calderón
Servicio de Cuidados Críticos y Urgencias. Hospital Universitario de Valme. Sevilla

INTRODUCCIÓN
A pesar de las mejoras introducidas en la asistencia al paciente crítico en los últimos años, la sepsis asociada a disfunción orgánica grave continúa siendo una de las primeras causas de mortalidad. En Estados Unidos se notifican 750.000 casos anuales, de los que 28-50 % resultan mortales. Estas tasas de mortalidad no se han modificado en las últimas décadas. Además, se prevé que la incidencia aumentará a un ritmo de 1,5 % anual por diversos factores (edad, VIH, trasplantes, etc.) (1-3). Esto obviamente también tiene implicaciones económicas, pues en Estados Unidos los costes anuales superan los 16.700 millones de dólares y el coste estimado por paciente es de 22.100 dólares. Por lo tanto, existe una urgente necesidad de intervenciones destinadas a reducir la incidencia y mortalidad de la sepsis grave y el shock séptico. La sepsis supone una respuesta sistémica a la infección desencadenada por un microorganismo ya sea bacteriano, vírico, fúngico o parasitario. Esta respuesta consiste en una reacción inflamatoria y procoagulante generalizada que se manifiesta por un aumento de las concentraciones de citocinas proinflamatorias y marcadores de la generación de trombina. A pesar de un tratamiento antimicrobiano adecuado y la eliminación del foco séptico, la excesiva respuesta sistémica del huésped puede producir lesión endotelial extensa con depósito de fibrina en la microcirculación, hipoperfusión de órganos, disfunción celular parenquimatosa, disfunción orgánica múltiple y muerte.

Concretamente se ha estudiado el polimorfismo del receptor CD-14. Aunque bien fundamentados desde el punto de vista fisiopatológico. con los efectos deletéreos que esto conlleva. entre otros. también pueden inducir una activación amplia de la coagulación y suprimir la fibrinólisis (4). que parece estar relacionado con un aumento de la mortalidad en el shock séptico (5). ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN LA SEPSIS GRAVE Durante los últimos 15 años las intervenciones realizadas para intentar controlar la sepsis se han centrado en atenuar la cascada de fenómenos inflamatorios asociados a ella. Factores genéticos del huésped condicionan la susceptibilidad a las enfermedades infecciosas. Entre los numerosos factores que podrían estar relacionados con los resultados negativos obtenidos en los ensayos clínicos con estas nuevas terapias se encuentran: diseños inadecuados de los estudios. así como el de TNF-α (6) y el del receptor TLR4 (7). Terapias inmunomoduladoras en sepsis grave Inhibidor plaquetario 2 Ácido araquidónico y metabolitos Prostaglandina E1 Ibuprofeno Inhibidores de tromboxanos Ketoconazol N-acetilcisteína Selenio Antagonistas de la bradicininas Óxido nítrico Inmunoestimulación Inmunoglobulinas Factor estimulador de colonias de granulocitos Inmunonutrición Intervenciones no específicas Corticosteroides Pentoxifilina Hemofiltración de alto flujo Antiendotoxinas Anticuerpos antiendotoxinas Análogos del lipopolisacárido Eliminador del lipopolisacárido Proteína incrementadora de la permeabilidad bacteriana Antagonistas de mediadores específicos TNF Anti TNF Receptores TNF IL-1 Coagulación Antitrombina Proteína C activada Inhibidor del factor tisular Factor de activación plaquetaria (FAP) Antagonistas FAP Acetilhidrolasa FAP . la naturaleza dinámica y compleja de la sepsis grave y el hecho de que no se abordaran los múltiples procesos que conducen a la disfunción orgánica y a la muerte (9. como respuesta al agente infeccioso. IL-6) y quimocinas (IL-8). • www. interleucinas (IL1. ninguno de estos tratamientos ha logrado reducir de manera significativa la mortalidad por cualquier causa a los 28 días en los pacientes con sepsis grave (8). generan y liberan citocinas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). pero. incapacidad para predecir la eficacia de las intervenciones contra la sepsis en el ser humano a partir de modelos animales. Estos mediadores desempeñan una función importante en la defensa del huésped. Estas variantes genéticas que modifican la regulación o la función de los mediadores se han asociado al resultado final en la sepsis grave y el shock séptico.com 98 SEPSIS. En la tabla 1 se enuncian algunas de las terapias inmunomoduladoras ensayadas en pacientes con sepsis grave.L. TABLA 1. heterogeneidad en la forma de presentación clínica de la sepsis. sin embargo.© EdikaMed S. SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO Los monocitos y macrófagos del huésped.edikamed. 10).

estos múltiples mecanismos la convierten en una buena candidata para ser evaluada clínicamente como una nueva alternativa en el tratamiento de la sepsis. Una vez activada se une a la proteína S para inhibir a los factores Va y VIIIa. . 2). La proteína C es activada por el complejo trombina-trombomodulina o por el EPCR. Así pues. ha sido ampliamente estudiada por su posible acción terapéutica en la sepsis. La proteína C activada con la proteína S como cofactor inactiva los factores de coagulación Va y VIIIa. no sólo inhibiendo las acciones proinflamatorias de la trombina sino de forma directa a través de su unión a las membranas de leucocitos y células endoteliales por receptores específicos (EPCR) e iniciando respuestas celulares como la disminución de síntesis de citocinas (13). 1).com PAUTAS TERAPÉUTICAS Y NUEVAS ESTRATEGIAS ASISTENCIALES 99 PROTEÍNA C ACTIVADA La vía de la proteína C. Trombina + trombomodulina + Proteína C activada + proteína S + Factor Va Receptor endotelial de la proteína C (EPCR) – Proteína C Factor VIIIa – Fig. • www. que son clave en la formación de trombina (fig.edikamed. La proteína C se activa a través de la trombomodulina (TM) unida a trombina o bien al interactuar con el receptor endotelial de la proteína C (EPCR). reducción de las moléculas de adhesión y activación de las vías antiapoptóticas.L.© EdikaMed S. datos in vitro han demostrado que la proteína C activada tiene propiedades antiinflamatorias (12). Por último. 1. inhibiendo el factor inhibidor del plasminógeno (PAI-1) así como su liberación por parte de las células endoteliales (fig. Asimismo. la proteína C activada (PCA). se ha comprobado en modelos animales que la proteína C posee actividad profibrinolítica (11). uno de los tres sistemas anticoagulantes naturales que intervienen en la regulación de la formación de trombina. La proteína C es el cimógeno de una proteasa de serina dependiente de la vitamina K.

Se calculó el tamaño necesario de la muestra. multicéntrico (164 hospitales de 11 países). El segundo objetivo del estudio fue evaluar la seguridad del tratamiento. un efecto adverso esperado de la proteína C activada.© EdikaMed S. Indianápolis. El efecto fibrinolítico de la proteína C activada se debe a su capacidad para inactivar al inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) y al inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina (TAFI). 15). 2.280 pacientes.690 pacientes reclutados. vigilando especialmente la aparición de hemorragias. podían pasar 48 . Xigris®. se incluyeron pacientes con infección conocida o sospechada que reunían tres o más criterios de respuesta inflamatoria sistémica y al menos una disfunción orgánica en las 24 horas previas. doble ciego. El análisis de los resultados se realizó por intención de tratar. 2. Criterios de inclusión Tal y como queda reflejado en la tabla 2. SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO Proteína C activada Fibrinógeno – Plasminógeno PAI-1 – Fibrina – – Plasmina TAFI PDF Fig. • www. Estados Unidos) a dosis de 24 µg/kg/hora durante 96 horas (16). Así pues.L. Eli Lilly. El objetivo primario del estudio fue valorar la mortalidad por cualquier causa a los 28 días del comienzo de la perfusión. por lo que se suspendió el ensayo en este punto con un total de 1. pero en el segundo análisis intermedio se encontró superioridad de uno de los dos grupos. Una vez cumplidos los criterios se podría iniciar el tratamiento en un plazo máximo de 24 horas. ESTUDIO PROWESS (ACTIVATED PROTEIN C WORLDWIDE EVALUATION IN SEVERE SEPSIS) Los resultados obtenidos en modelos animales aportan una evidencia adicional a favor de la hipótesis de que la proteína C activada puede ser eficaz para reducir la mortalidad en los pacientes con sepsis grave (14.com 100 SEPSIS. Se trata de un ensayo clínico fase III. aleatorizado.edikamed. en el que se administró a los pacientes placebo o bien drotrecogina alfa activada (proteína C activada humana recombinante. El estudio definitivo que ha consagrado a la proteína C activada como un nuevo tratamiento coadyuvante para la sepsis grave ha sido el ensayo clínico PROWESS.

tres o más signos de SIRS (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) y al menos un fallo orgánico documentado. Bone y cols.5 ml/kg durante una hora a pesar de adecuada expansión de volumen 3.edikamed. lactancia. Se trataba de pacientes graves: la puntuación media de APACHE II fue de 25.000 células/ml o descenso del 50 % en los tres días antes de entrar en el estudio 5. no se interrumpió la perfusión de drotrecogina alfa (activada) o placebo si las plaquetas descendían por debajo de esta cifra y no había evidencia de sangrado. el ensayo PROWESS decidió incluir a pacientes que tuvieran tres criterios de respuesta inflamatoria sistémica en lugar de dos. Se autorizaron dosis profilácticas de heparina fraccionada y no fraccio- Resultados Los dos grupos fueron similares en cuanto a sus características basales. Renal: diuresis ≤ 0.© EdikaMed S. nada.5 veces al límite superior de normalidad horas desde el inicio de la sepsis hasta la instauración del tratamiento. Basándose en los datos aportados por Gaydos y cols. El resto de motivos de exclusión eran los comunes a todos los estudios (menores de 18 años. Los criterios de fallo orgánico fueron: 1. se excluyeron los pacientes de alto riesgo hemorrágico.). así como trombolíticos de uso local para tratar trombosis de catéteres. se excluyeron pacientes con trombocitopenia inferior a 30. • www. dejándose a criterio del clínico las transfusiones de plaquetas. Hematológico: plaquetopenia inferior a 80. Acidosis metabólica: pH ≤ 7. aunque al analizar los resultados del estudio se constató que los pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) sufrieron menos fenómenos trombóticos que los que recibieron placebo. por razones de seguridad y porque su inclusión podría interferir en la señal de eficacia. pacientes moribundos. pero poco específicos. Cardiovascular: tensión arterial sistólica ≤ 90 mmHg o tensión arterial media ≤ 70 mmHg durante ≥ una hora a pesar de adecuada reposición de líquidos o uso de vasopresores para mantener estos parámetros 2. (17) definieron los criterios actuales de sepsis. embarazo. Los investigadores utilizaron las experiencias de ensayos anteriores sobre sepsis para reducir la relación señal/ruido y mejorar la capacidad del estudio para detectar efectos beneficiosos. el 75 % precisaba ventilación mecánica y el 71 % estaba en estado de shock. La edad media fue de 60 años y el 57 % eran varones.30 o lactato > 1. No se permitió el empleo de trombolíticos en los tres días previos de la inclusión en el estudio. Criterios de exclusión En la tabla 3 se resumen las causas de exclusión del estudio. Respiratorio: hipoxemia PaO2/FiO2 inferior a 250 mmHg 4. etc. (19). Como el efecto secundario previsto más importante era la hemorragia. Más del 90 % de los pacientes de ambos grupos . Estos criterios son muy sensibles. lo cual ha supuesto uno de los problemas a la hora de realizar ensayos clínicos con fármacos dirigidos a reducir la respuesta inflamatoria en la sepsis (18). Criterios de inclusión en el estudio PROWESS Presencia de infección conocida o sospechada. Aparte de aquellas causas que incrementaban el riesgo de hemorragias. también se excluyeron los pacientes inmunodeprimidos y trasplantados. el 75 % de los pacientes presentaba disfunción aguda de dos o más órganos. En 1992.com PAUTAS TERAPÉUTICAS Y NUEVAS ESTRATEGIAS ASISTENCIALES 101 TABLA 2. Todo ello en un período de 24 horas desde el inicio de la sepsis. Debido a ello. Los trastornos de hipercoagulabilidad también fueron criterios de exclusión.000 plaquetas/mm3. No obstante.L.

proteína S o antitrombina • Presencia de anticuerpos anticardiolipina. Durante los cuatro días de tratamiento. SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO TABLA 3. . si tiempo de protrombina muy alterado • Ácido acetilsalicílico > 650 mg/día en 3 días previos • Trombolíticos en 3 días previos • Antagonistas glucoproteína IIb/IIIa en 7 días previos • Antitrombina III > 10. • www. Exclusiones del estudio PROWESS — Basadas en trastornos que aumentan el riesgo de hemorragia: • Cirugía mayor en las 12 horas previas o intervención prevista durante el período de perfusión • Traumatismo craneal grave. La reducción de mortalidad por cualquier causa a los 28 días en los pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) fue consistente en la inmensa mayoría de los subgrupos analizados (edad del paciente. anticoagulante lúpico u homocistinemia • Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar reciente documentada o sospecha clara — Otras exclusiones • Menores de 18 años • Embarazo o lactancia • Infección por VIH con CD4 < 50/ml • Trasplantados: médula ósea. agente infeccioso causal.000 U en 12 horas previas • Proteína C en 24 horas previas — Debidas a trastornos de hipercoagulabilidad • Resistencia a la proteína C activada • Déficit hereditario de proteína C activada.).7 %.1 % (30.8 % frente a 24. quizá por la exclusión de pacientes quirúrgicos debido al riesgo de hemorragia.4 % (IC 95 % 6. intestino • Moribundos tenía niveles elevados de dímero D y disminuidos de proteína C.© EdikaMed S. los pacientes que recibieron drotrecogina alfa (activada) redujeron significativamente sus niveles plasmáticos de IL-6 y dímero D.5) y un NNT de 16 (número necesario de tratamientos con drotrecogina alfa (activada) para evitar una muerte a los 28 días).L. La incidencia de microorganismos grampositivos y gramnegativos fue similar dentro de cada grupo y entre ambos grupos. se consideró que el tratamiento antibiótico había sido adecuado en más del 90 % de los casos en ambos grupos. Teniendo en cuenta el lugar de la infección y el microorganismo aislado. pulmón. número de fallos orgánicos. El empleo de drotrecogina alfa se asoció a una reducción absoluta de la mortalidad a los 28 días del 6. cirugía intracraneal o ictus en los tres meses previos • Malformación arteriovenosa intracerebral.edikamed. cirrosis • Pancreatitis • Insuficiencia renal crónica — Debidas a pautas de tratamiento que aumentan el riesgo de hemorragia • Heparina no fraccionada en 8 horas previas • Heparina de bajo peso molecular a dosis superiores a las profilácticas en las 12 horas previas • Dicumarínicos. anticuerpo antifosfolípido.005). La proporción de infecciones respiratorias fue algo mayor que en otros ensayos clínicos. La neumonía fue la infección más frecuente (54 %) y otros focos fueron abdomen (20 %) y tracto urinario (10 %).6-30. una disminución del riesgo relativo del 19. páncreas. aneurisma o masa en SNC • Catéter epidural o previsión de colocarlo durante el período de perfusión • Diátesis hemorrágicas congénitas • Hemorragia digestiva en seis semanas previas • Pacientes traumáticos con riesgo de hemorragia • Varices esofágicas. etc. p = 0. hígado. niveles de proteína C y antitrombina III.com 102 SEPSIS.

y d) cualquier hemorragia que reuniera algún otro criterio de acontecimiento adverso grave. es decir. En el análisis de seguridad. no presentaban disfunción cardiovascular o mostraban niveles de IL-6 < 1.000/mm3 y úlceras gastrointestinales o lesiones traumáticas. Dos pacientes del grupo de drotrecogina alfa (activada) presentaron. con sepsis grave y riesgo elevado de muerte. RECOMENDACIONES PARA EL EMPLEO DE DROTRECOGINA ALFA (ACTIVADA) EN PACIENTES CON SEPSIS GRAVE En virtud de los resultados obtenidos en el estudio PROWESS. cuando se acompaña de disfunción de dos o más órganos o bien tiene una elevada puntuación de gravedad (APACHE II ≥ 25). En ambos grupos las hemorragias tendían a aparecer en pacientes con un tiempo de tromboplastina parcial activado (TPTA) > 120 segundos. El tratamiento con drotrecogina alfa (activada) estaría contraindicado si aparece alguno de los motivos de exclusión del estudio PRO- . se observó un riesgo aumentado de hemorragias asociado con el uso de drotrecogina alfa (activada). p = 0. de 66.L. Aparte del aumento del riesgo hemorrágico. sexo.006).1 %. una hemorragia intracraneal que resultó ser fatal. foco de infección o microorganismo causante de la infección. frente a un caso de hemorragia intracraneal en el grupo placebo que tuvo lugar 6 días después de terminar la perfusión del fármaco en estudio.000 pg/ml.© EdikaMed S. infección secundaria o acontecimientos trombóticos. La incidencia en la formación de anticuerpos anti-PCA fue inferior al 1 % y éstos no mostraron un efecto neutralizante frente a la PCA endógena o rhPCA. los pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) mostraron una mayor incidencia de acontecimientos hemorrágicos graves que los pacientes del grupo placebo (3. p = 0. Los episodios hemorrágicos considerados graves por el protocolo fueron: a) cualquier hemorragia intracraneal. Esta mayor incidencia tuvo lugar fundamentalmente durante el período de perfusión del fármaco en estudio. El estudio se está realizando y aún no se dispone de resultados. Aunque el estudio PROWESS no tenía la potencia estadística necesaria para determinar una diferencia de eficacia entre los subgrupos APACHE II. drotrecogina alfa (activada) no se asoció con una incidencia significativamente mayor de ningún otro acontecimiento adverso relacionado con disfunciones orgánicas agudas. que no requerían vasopresores. A los 28 días. NNT. como era de esperar con la utilización de un fármaco con propiedades antitrombóticas y profibrinolíticas. un recuento plaquetario < 30.36) (20).1 % frente a 12.com PAUTAS TERAPÉUTICAS Y NUEVAS ESTRATEGIAS ASISTENCIALES 103 La única excepción apareció con el subgrupo de pacientes pertenecientes al primer cuartil en la puntuación APACHE II (n = 433) en el que se apreció una mayor mortalidad en pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) en comparación con los que recibieron placebo (15. para que aparezca un acontecimiento hemorrágico grave adicional. • www. como eran pacientes que no requerían ventilación mecánica. independientemente de la edad.5 % frente al 2 %. una ratio normalizada internacional (INR) > 3. la administración de drotrecogina alfa (activada) está indicada en pacientes adultos. b) cualquier hemorragia que supusiera una amenaza para la vida. la FDA (Food and Drug Administration) de Estados Unidos no ha aprobado el uso del fármaco en pacientes con puntuación APACHE II < 25 y recomendó la realización de un amplio estudio en este subgrupo de pacientes menos graves (21). Este hallazgo no es consistente con los resultados obtenidos en el resto de los subgrupos definidos por distintos criterios de «menor» gravedad.edikamed. c) aquellas hemorragias que daban lugar a requerimientos transfusionales ≥ 3 unidades de concentrados de hematíes durante dos días consecutivos. durante el período de perfusión.

). No obstante. la mortalidad de la sepsis grave continúa siendo inaceptablemente elevada. tiene un tratamiento controvertido por el incompleto conocimiento de su fisiopatología. Dos terceras partes de los pacientes del estudio PROWESS recibieron dosis profilácticas de heparina no fraccionada o heparinas de bajo peso molecular.5 % si recibían drotrecogina alfa (activada). En estos casos sólo se recomienda suspender la perfusión de drotrecogina alfa (activada) cuando existe una hemorragia aguda. El análisis de la farmacocinética de la drotrecogina alfa (activada) realizado durante el estudio PROWESS puso de manifiesto su rápido aclaramiento desde el compartimento central. Comentario aparte merecen los pacientes con coagulación intravascular diseminada (CID). En el estudio PROWESS. colocación de drenajes torácicos. que en general se relacionan con un aumento del riesgo de hemorragia.000 U de heparina al día sin un aumento de incidencia de hemorragias. en muchos casos.edikamed. Si la coagulopatía empeora o no está controlada. ya se había propuesto la administración de proteína C activada en pacientes con CID (22). la interrupción de la perfusión del fármaco aproximadamente dos horas antes de la realización de cualquier procedimiento invasivo es suficiente para minimizar el riesgo de hemorragia. tomar medidas para controlar el sangrado y decidir luego si debe reiniciarse o no el tratamiento mediante un análisis de riesgo-beneficio (23). pero no afecta al tiempo de protrombina (TP) ni al INR. Este tratamiento. Los pacientes que necesitan hemodiálisis no precisan ajuste de dosis y se pueden emplear hasta 15. CONCLUSIONES La sepsis grave se caracteriza por la respuesta sistémica del huésped a una infección e implica una activación de la inflamación. Esta entidad. Su forma activa.com 104 SEPSIS. profibrinolíticas y antiinflamatorias. Drotrecogina alfa (activada) prolonga el tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTA). no contraindica el uso de drotrecogina alfa (activada) y se puede simultanear con el mismo. se valorará la interrupción del tratamiento. ha demostrado tener propiedades anticoagulantes. A pesar de los avances experimentados en los últimos años. Por lo tanto. disfunción orgánica y. sin que en ellos se encontrara un mayor riesgo de episodios hemorrágicos graves. la prolongación del TPTA puede deberse al propio fármaco o a la coagulopatía intrínseca del paciente séptico. por sí misma. La proteína C es endógena y tiene un papel relevante en la regulación de la hemostasia. fase III. aleatorizado.© EdikaMed S. En el estudio PROWESS la mortalidad de estos pacientes fue del 52. hipoperfusión tisular. Al margen de la sepsis.4 % si recibían placebo y del 30. Durante el período de perfusión habrá que prestar especial cuidado con la realización de procedimientos invasivos (canulación venosa central o arterial no compresible. en pacientes con sepsis grave. lo cual le concede una virtual capacidad de control de los mecanismos fisiopatológicos de la sepsis. etc. punción lumbar. a la muerte del paciente.L. lo cual indica que podría ser un remedio importante para interrumpir la coagulación diseminada en curso. drotrecogina alfa activada (PCA recombinante . Todo ello conduce a la lesión endotelial. Numerosos estudios han demostrado niveles disminuidos de proteína C en la sepsis grave que se correlacionan con la morbimortalidad. controlado con placebo. La aparición de nuevas moléculas que intentan modular esta excesiva respuesta inflamatoria no habían conseguido hasta el momento demostrar una reducción global de mortalidad a los 28 días. doble ciego. SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO WESS. la PCA. la coagulación y alteración de la fibrinólisis endógena. tal y como evidenció el estudio. multicéntrico. • www. por lo tanto.

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