APLASIA MEDULAR

Autor Dr. José Carnot Uria

Servicio Hematología

Participan Anatomía Patológica, Laboratorio Clínico, Microbiología,

Banco de Sangre, Imagenología, Medicina Nuclear, Farmacia,
Inmunología, Biología molecular y Genética, Cirugía General,
Gastroenterología.

INTRODUCCIÓN

La aplasia medular (AM) o anemia aplástica es un síndrome clínico caracterizado

por pancitopenia y una medula ósea con marcada reducción de la celularidad, sin
evidencias de infiltración tumoral, síndrome mielodisplástico (SMD) o incremento
de reticulina. La anemia aplástica es una entidad especifica que refleja una
deficiencia primaria de células progenitoras hematopoyéticas (stem cells) que
provocan una aplasia o hipoplasia de la médula ósea y pancitopenia. El término
“fallo de la médula ósea o fallo medular” es un término más abarcador que
describe la pancitopenia producida por una variedad de mecanismos como por
ejemplo el reemplazo del tejido medular por infiltración tumoral o por fibrosis, y los
SMD en los cuales las células progenitoras hematopoyéticas son malignas y están
presentes o incrementadas en número, pero no maduran.
El término de “anemia aplástica” se utiliza desde hace más de 90 años y muchos
consideran que es inadecuado debido a que el cuadro se define por pancitopenia y
no por anemia solamente. Además, la anemia tiene menos repercusión en la
morbi/mortalidad que la neutropenia o trombopenia, que también están presentes.
Al momento del diagnóstico de la AM debe buscarse una posible causa subyacente,
al igual que evidencias de un clon de hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)
acompañante o un clon citogenético anormal.
La incidencia anual de la AM varía en las diferentes regiones geográficas. En EU y
Europa es de aproximadamente 2-3 casos/millón de habitantes, pero es más
frecuente en los países asiáticos. En Tailandia se reporta que es de 4/millón de
habitantes en la capital y de 6/millón en áreas rurales; en Japón se señala una
incidencia (basado en estudios retrospectivos) de 14/ millón de habitantes. Se
considera que este incremento de la incidencia en países asiáticos se relaciona con
factores medioambientales, tales como incremento de la exposición a tóxicos
químicos, más que a factores genéticos debido a que esta incidencia no se observa
entre las poblaciones asiáticas que viven en EU. No se conocen los datos exactos
de incidencia anual en Suramérica y África, pero se considera que son similares a
los países asiáticos
La AM es una enfermedad del adulto joven, pero ha sido reportada en todas las
edades y se considera como una enfermedad de incidencia trifásica. Hay un
pequeño pico en la infancia (entre 2-5 años), que pudiera estar relacionado con la
presencia de las causas hereditarias. Una gran incidencia se observa en individuos
de 20-25 años de edad, y hay otro pico de incidencia en personas mayores de 55 -
60 años. Algunos señalan que esto último probablemente se relacione con la
inclusión de casos de SMD diagnosticados como AM.
OBJETIVOS
• Confirmar o realizar el diagnóstico preciso de esta enfermedad y, si fuera
posible, la etiología de la misma
• Determinar la severidad y el pronóstico en cada paciente.
• Establecer en cada caso la estrategia terapéutica más adecuada que nos
permita lograr la curación o una sobrevida prolongada.
DESARROLLO
Se consideran las siguientes etapas:
• Diagnostico de certeza y clasificación
• Determinación del pronóstico.
• Definición y aplicación de la estrategia terapéutica
• Evaluaciones periódicas posteriores a finalizar el tratamiento.
Etiología
La AM puede ser de causa congénita o, mucho mas frecuente, adquirida (Tabla
1). La principal etiología de la AM adquirida es la exposición a una amplia
variedad de drogas, sustancias químicas, radiaciones ionizantes y algunos virus.
Algunas circunstancias específicas han estado fuertemente asociadas con
aparición de la AM y quizás el cuadro más impresionante es el desarrollo de una
anemia aplástica en pacientes sometidos a un trasplante de hígado ortopático. La
AM también puede ocurrir en pacientes con diversos trastornos inmunes y
embarazo. En esta última situación es generalmente auto-limitada y se resuelve
con el parto, y no se conoce exactamente si la asociación es casual o si el
embarazo tiene papel en el desarrollo de la AM. En la actualidad una gran
cantidad de datos clínicos y de laboratorio apoya la hipótesis de que la mayoría
de los pacientes con AM adquirida tienen un componente inmunológico
responsable de la destrucción de las células progenitoras hematopoyéticas.
Estudios paraclínicos requeridos para el diagnóstico
Los diversos estudios que deben realizarse en un paciente con AM tienen como
objetivos:
• Confirmar el diagnóstico
• Excluir otras causas posibles de pancitopenia con médula hipocelular
 • Excluir las causa hereditarias de AM
• Despistaje de una causa subyacente de AM adquirida
• Confirmar o excluir un clon citogenético o un clon de HPN.
Tabla 1. Causas de la aplasia medular
Causas Observaciones
Idiopática (70 %)
Drogas citotóxicas y RTP* • Efecto anticipado en el Tto del cáncer
• Antibióticos: cloramfenicol, sulfonamidas
• Antirreumáticos: sales oro, penicilamina
• Antinflamatorios: fenilbutazona, indometa-
tacina
Drogas con reacción • Anticonvulsivantes: hidantoina, carbama-
idiosincrásica zepina
• Antidepresivos: fenotiacinas
• Antipalúdicos: quinina
• Anti diabéticos: clorpropamida
• Antitiroideos. tiouracilo
• Benceno, lLindano
• Vapores de pegamentos
Tóxicos químicos
• Pesticidas organofosforados
Adquiridas • Lubricantes
(80%)
• Hepatitis no-A, no-B, no-C, no-G
• Parvovirus B19
Infecciones virales
• Epstein-Barr
• HIV
• LES
• Fascitis eosinofílica
Trastornos inmunes
• Enfermedad injerto contra hospedero pos
transfusión
Hemoglobinuria • HPN hemolítica en 5 % de los casos; 17-
paroxística nocturna 20% pequeño clon HPN al debut/citometría
• Trasplante hepático
• Infección por micobacterias
Miscelánea
• Embarazo
• Timoma y carcinoma tímico
Síndrome de Fanconi • Generalmente los pacientes presentan ca-
Diskeratosis congénita racterísticas dismórficas o estigmas físicos
Hereditarias Síndrome Shwachman-
(20%) Diamond • Ocasionalmente el fallo medular es el dato
Síndrome de Dubowitz de presentación
Anemia aplástica familiar
(*) RTP = radioterapia
Estudios paraclínicos requeridos para el diagnóstico
Los diversos estudios que deben realizarse en un paciente con AM tienen como
objetivos:
• Confirmar el diagnóstico
• Excluir otras causas posibles de pancitopenia con médula hipocelular
• Excluir las causa hereditarias de AM
• Despistaje de una causa subyacente de AM adquirida
• Confirmar o excluir un clon citogenético o un clon de HPN.
En la tabla 2 se exponen las investigaciones para el diagnóstico de la AM.

Tabla 2: Investigaciones requeridas par el diagnóstico y estudio inicial de la AM.

• Hemograma, eritrosedimentación y conteo de reticulocitos corregido

• Examen de la lámina de sangre periférica
• Hemoglobina fetal
• Medulograma y biopsia de médula ósea
• Estudio citogenético de la médula ósea
• Estudio HLA: tipaje y búsqueda del HLA-DR2(15)
• Estudio citogenético en la sangre periférica para excluir AF
• Pruebas de HPN y/o citometría de flujo para proteínas de anclaje del PIG
(CD59, CD55)
• Hierro sérico, ferritina sérica, hierro en orina
• Dosificación de vitamina B-12 y Ácido fólico
• Estudios de química sanguínea incluyendo las pruebas de función hepática,
función renal, deshidrogenasa láctica y bilirrubina.
• Estudios virales: hepatitis A, B, C; EBV, CMV, HIV, parvovirus B19
• Anticuerpos antinucleares y anti DNA, prueba de Coombs
• Radiografía de tórax
• Ultrasonido de abdomen

Criterios diagnósticos de la AM
• Clínicos
• Manifestaciones de fallo medular.
• Ausencia de historia o antecedentes familiares.
• Ausencia de hepato/esplenomegalia y adenopatías.
• Sangre periférica
• Pancitopenia,
• Reticulocitopenia absoluta
 • Células sanguíneas morfológicamente normales.
• En los eritrocitos puede observarse una macrocitosis ligera.
• Médula ósea
• Médula profundamente hipocelular, con disminución de todos los
elementos celulares hematopoyéticos, con espacios medulares
compuesto fundamentalmente por grasa y elementos del estroma.
• Las células hematopoyéticas residuales son morfológicamente normales,
pero pueden estar presentes algunos signos displásticos en la serie roja.
• Hay ausencia de infiltración maligna o fibrosis.
• Normalidad de los estudios citogenéticos y de HPN
Severidad y pronóstico de la AM
La evolución clínica y el pronóstico de la AM son dependientes de la severidad de
la enfermedad y de la edad. La estimación de la severidad también es fundamental
en la decisión del tratamiento y el grado de la misma se basa en el hemograma y
en los datos de la médula ósea, como se expone en la tabla 3.
• El 70 % de los pacientes con AMs o AMms, que no reciben un tratamiento
exitoso, fallecen en el primer año. Los pacientes con AMms tienen una alta
mortalidad y un riesgo mas elevado de presentar complicaciones infecciosas
mortales.
• El pronóstico también está influenciado por la edad y en cualquier grado de
severidad de la AM, los resultados de la terapéutica y la evolución son mucho
peores en los pacientes de mayor edad. Ha sido reportado que el porcentaje de
sobrevida global a los 5 años de los pacientes con AMms, tratados con
inmunosupresión, es de 49 % en pacientes < de 49 años, 40 % en pacientes
entre 50 y 60 años y 21 % en pacientes > 60 años. Entre los casos de AM
moderada el porcentaje de sobrevida global a los 5 años es 86 %, 72 % y 54
% en los grupos etáreos anteriores.
Tabla 3. Criterios para definir la severidad de la AM
• Celularidad de la medula ósea: < 25 % ó 25-50 %
con <30 % de células residuales hematopoyéticas
AM severa • Dos de los siguientes tres criterios periféricos:
(AMs) • Neutrófilos < 0.5 x109/L
• Plaquetas < 20 x 109/L
• Reticulocitos < 40 x 109/L ó corregido <1%
AM muy severa • Igual que los criterios de severa, pero siempre con un
(AMms) conteo de neutrófilos < 0.2 x109/L

AM • Pacientes que no cumplen los criterios para AM severa

moderada(*)(**) o muy severa.
 (**) Un paciente como portador de AM debe tener al menos 2 de los siguientes
criterios: hemoglobina <10 g/dL, neutrófilos <1.5 x109/L, plaquetas < 50 x 109/L
(*) Los pacientes con bicitopenia o pancitopenia “menos severa” que la AM
moderada habitualmente no se clasifica como AM. Sin embargo, deben ser
evaluados periódicamente para determinar cuando desarrollan una AM.
Tratamiento
El tratamiento de la AM adquirida debe encaminarse a tres objetivos:
• Eliminación o suspensión inmediata del probable factor o agente causa:
• Si se conoce o sospecha. Previamente ya fue señalado que en la mayoría
de los casos no se encuentra un factor etiológico.
• Debe insistirse en eliminar la exposición a tóxicos ambientales
(solventes, pesticidas, etc.) y de medicamentos.
• Si al momento del debut el paciente tomaba varias drogas que pueden
haber sido implicadas en el desarrollo de AM (aunque solamente se base
en el reporte de un solo caso), todas estos medicamentos deben ser
descontinuados y el paciente no debe tomarlos mas, aunque se recupere
de la AM.
• Medidas de apoyo o soporte
• Tratamiento específico
Tratamiento específico de la AM severa y muy severa (figura 1).
• El tratamiento estándar de un paciente diagnosticado de AM es el TCH
alogénico o terapéutica inmunosupresora (TIS).
• El TCH alogénico de un donante hermano HLA idéntico está indicado como
tratamiento de primera línea en pacientes con:
• Aplasia medular severa (AMs) o muy severa (AMms)
• Con un donante hermano HLA idéntico
• Los niños con una AM no severa, con un donante hermano HLA idéntico,
y que son transfusión-dependiente pueden ser considerados para el TCH
en casos de no responder a la TIS.
• Edad < 40 años (controversias con el límite superior de edad para el
TCH).
• La TIS con una combinación de globulina anti-timocitica (GAT) o anti-
linfocítica (GAL) y ciclosporina-A (CsA). Está indicada en:
• Pacientes que son transfusión-dependiente y que no tienen un hermano
donante para el TCH (tabla 4).
 • El TCH con un donante no relacionado puede ser considerado como una
medida terapéutica en pacientes jóvenes, sin hermano compatible y que no
respondan a la inmunosupresión.
Es esencial que antes de iniciar el tratamiento específico (TCH o TIS) el paciente
esté estable clínicamente en el sentido del control de los sangramientos y el
tratamiento de las infecciones. Es peligroso administrar una terapéutica inmuno
supresiva en presencia de una infección o un sangramiento incontrolado. Hay
autores que recomiendan que en algunas situaciones es necesario proceder al TCH
aun en presencia de infecciones activas, sobre todo fúngicas, debido a que es la
vía más rápida de lograr la recuperación de los neutrofilos, única forma de evitar la
progresión de la infección.
La remisión espontánea en la AM es muy infrecuente y desde el punto de vista
práctico, el tiempo para iniciar el tratamiento específico debe ser el necesario para:
• Confirmar el diagnóstico
• Estabilizar la enfermedad
• Determinar la severidad
• Realizar el estudio HLA familiar
• Decidir la estrategia terapéutica
No se recomienda:
• Uso de esteroides como terapéutica especifica debido a su inefectividad,
acción favorecedora de las colonizaciones bacterianas y fúngicas y riesgo de
sangramiento gastrointestinal en un enfermo con trombocitopenia severa.
• Igualmente los factores de crecimiento (FEC-G, EPOr) no deben ser
utilizados en los pacientes diagnosticados recientemente, bajo la creencia
errónea de que pueden estimular la médula y lograr la curación.
Los pacientes con AM deben seguirse evolutivamente durante toda la vida para
monitorear una posible recaída o el desarrollo de un trastorno clonal.
Decisión terapéutica
Hay diversos factores que deben ser considerados para la determinar si un
paciente es mejor tratado con TCH o con TIS:
• Edad del paciente (en primer lugar)
• Disponibilidad de un donante hermano HLA idéntico
• Factores de riesgo como infecciones activas o politransfusión severa
• Cualquiera de estos factores puede determinar que se escoja la TIS, en
lugar del TCH, como la terapéutica de elección:
• Los pacientes jóvenes generalmente toleran mejor el TCH y tienen
menos problemas con la enfermedad de injerto contra hospedero aguda
 y en los mismos deben valorarse los riesgos del TCH (enfermedad de
injerto contra hospedero crónica y la mortalidad relacionada con el
trasplante) versus la alta posibilidad de recaída y el riesgo de
enfermedades clonales con la inmunosupresión.
• Los pacientes viejos y los casos con enfermedades asociadas, que casi
siempre soportan mal el trasplante, generalmente son tratados con TIS.
• La decisión terapéutica de los pacientes de mediana edad, con un
donante hermano compatible, depende del estado general, la severidad
de la enfermedad y la opinión del paciente.
• Hay que señalar que en sentido general, los pacientes con neutropenia
muy severa tienden a evolucionar mejor con el TCH, debido a que el
tiempo para resolver esta complicación es mucho menor que con los
esquemas inmunosupresivos, en los que la mejoría de la neutropenia no
se observa hasta meses después de iniciado el tratamiento.
• Los pacientes no-neutropénicos severos pueden mantenerse sin una
morbilidad importante durante largos periodos de tiempo excepto la
sobrecarga de hierro por las transfusiones.
Tabla 4. Indicaciones de la inmunosupresión

• Pacientes con AMs o AMms que no tienen un donante hermano HLA idéntico
• Pacientes con AMs o AMms mayores de 40 años de edad.
• Pacientes con AMs o AMms, entre 30 y 40 años de edad, con un donante
hermano HLA idéntico, con factor(es) adverso(s) para indicar el trasplante
como terapéutica inicial.
• Pacientes con AM no severa que son transfusión-dependientes

Guía general para la administración del esquema GAT/GAL + CsA

Primer ciclo de TIS-GAL/GAT
Existen diversas preparaciones comerciales, principalmente de Francia y EUA; la
dosis de la GAL/GAT depende del producto utilizado. Las preparaciones francesas
(Merieux, actualmente Genzyme-Sangstat) incluyen la GAL de caballo
lymphoglobulin y la GAT de conejo thymoglobulin. El producto americano es la
GAT de caballo Atgam (Pharmacia - Upjohn).
En sentido general el primer ciclo de TIS se realiza con preparaciones equinas y la
GAL/GAT de conejo habitualmente se reserva para el segundo ciclo de tratamiento
en pacientes no-respondedores o que recaen.
• Dosis de la GAL/GAT en los esquemas de TIS
• Lymphoglobulin (GAL equina, 100 mg x vial): 15 mg/kg x día o 1.5
vial cada 10 kg x día durante 5 días (días 1 al 5 del esquema)
 • Atgam (GAT equina, 250 mg x vial): 40 mg/kg x día durante 4 días
(días 1 al 4 del esquema)
• Thymoglobulin (GAT de conejo, 25 mg x vial): 3.75 mg/kg x día
durante 5 días (días 1 al 5 del esquema)
• Reacciones secundarias y precauciones
• La administración de la GAL/GAT puede asociarse a reacciones
anafilácticas (no siempre predecibles por la prueba cutánea) y es
frecuente la enfermedad el suero.
• La GAL/GAT produce una rápida disminución del número de linfocitos
circulantes habitualmente a niveles < 10 % de los valores iniciales. A
pesar de que la linfopenia persiste solamente durante varios días, el
número de linfocitos activados permanece disminuido durante un largo
periodo de tiempo.
• Es frecuente observar una disminución transitoria de las plaquetas y los
neutrófilos
• Se ha descrito la presencia de un cuadro febril asociado a la
administración de la GAL/GAT que típicamente se presenta el primer día
de tratamiento y dura entre uno y seis días.
• Prueba previa: se recomienda, previo a la administración de la primera
dosis de GAL/GAT, hacer una prueba para evaluar una posible alergia,
utilizando uno de los dos métodos disponibles. Previo a la prueba se debe
tener a manos adrenalina al 1:1000, corticoides y antihistamínicos en caso
de que se produjera una reacción sistémica seria
• Prueba cutánea intradérmica
¾ Administrar 0.1 mL intradérmico de una solución de 1:1000 de
GAL/GAT en solución salina.
¾ Al mismo tiempo se pondrá un control de 0.1 mL intradérmico de la
misma solución salina utilizada para diluir la GAL en el otro brazo.
¾ Observar la piel cada 15 minutos durante una hora y si se presenta
una reacción local ≥ 10 mm de diámetro en forma de habón o
eritema o ambos, la prueba debe considerarse positiva.
Como fue señalado previamente la ausencia de reacción en la prueba
cutánea no excluye la posibilidad de una reacción de hipersensibilidad
con la infusión del medicamento por lo que se recomienda realizar una
prueba biológica el primer día de tratamiento:
¾ De inicio administrar una dosis de prueba de 10 mg en 100 mL de
solución salina a pasar en una hora
¾ Si no hay reacción continuar con el resto de la dosis a pasar en las
horas programadas.
 • Prueba terapéutica IV
¾ Administrar una dosis de 1 mg en 100 mL de solución salina en forma
de una infusión intravenosa durante 1 hora.
¾ Si se presenta reacción sistémica o cuadro anafiláctico no debe
aplicarse el tratamiento.
• Medidas durante la administración de GAT/GAL
• La GAT/GAL es un poderoso inmunosupresor y su uso en un paciente
neutropénico severo requiere de una especial atención médica y de
enfermería.
• Los pacientes deben estar ingresados en cuartos con aislamiento
protector y deben permanecer hospitalizados desde el comienzo de la
GAT/GAL y, como mínimo, hasta que pase el periodo en que se presenta
la enfermedad del suero.
• Debe colocarse un catéter venoso central antes de comenzar el
tratamiento
• La dosis calculada de GAT/GAL se disuelve en 1000 mL de solución
salina y se administra entre 6 -10 horas. No utilizar dextrosa 5 % pues el
medicamento tiende a precipitar.
• Previo a cada infusión diaria de GAL/GAT o preferiblemente simultanea
con la misma debe administrase metilprednisolona a la dosis de 2
mg/kg/ día x 5 días (en una solución de 250 mL de dextrosa 5 %) y
posteriormente la dosis se reduce a 50 % cada 5 días hasta suspender
en un mes.
• Previo a cada infusión de GAL/GAT deben administrarse antihistamínicos
y antipiréticos: paracetamol 500 mg v/o y benadrilina 20 mg IV.
• Deben indicarse transfusiones de plaquetas para mantener los conteos
en cifras seguras (ideal > 30 x 109/L). Las plaquetas NO deben
administrase concurrentemente con la infusión de GAL/GAT debido a la
actividad antiplaquetaria del preparado.
• Cualquier episodio febril, aunque se sospeche que es debido a la
GAT/GAL, debe ser tratado con antibióticos de amplio espectro.
• La enfermedad del suero se presenta entre 7 y 14 días del comienzo de
la GAL/GAT y los síntomas habituales incluyen artralgias, mialgias, rash,
fiebre, proteinuria ligera y consumo de plaquetas que requiere
incrementar las transfusiones plaquetarias. Si el paciente no está
recibiendo esteroides, el tratamiento consiste en 100 mg de
hidrocortisona EV cada 6 horas.
• Debido a que la respuesta a la GAL/GAT se retarda hasta tres meses, los
pacientes necesitan continuar con las medidas de apoyo o soporte,
 incluyendo las transfusiones y el manejo de las infecciones, durante todo
ese tiempo. En todos los pacientes con AMms y en los casos con AMs
que han presentado cuadros infecciosos previos se añadirá FEC-G a la
dosis de 5 µg/kg/día vía SC, del día +1 al +90.
• Ciclosporina A
• La ciclosporina oral debe iniciarse desde el día +6 o el día +14, hasta el
día +180 y posteriormente se disminuye muy lentamente.
• La dosis recomendada es de 5 mg/kg/día (dividida en dos subdosis),
teniendo como objetivo mantener niveles en sangre entre 150 y 250
ng/mL en los adultos y entre 100 y 150 ng/mL en los niños.
• Deben hacerse chequeos periódicos de la tensión arterial, la función
renal y la función hepática durante todo el tratamiento con CsA. Se
puede producir un daño renal irreversible como resultado de fibrosis
intersticial y atrofia tubular, ambas producidas por la duración del
tratamiento y la magnitud de la dosis recibida. Algunos pacientes
respondedores a la TIS pueden ser dependientes de la CsA y pueden
presentar un empeoramiento de la citopenia al descontinuar la CsA. En
estos casos la dosis de CsA debe reiniciarse y disminuirse muy
lentamente hasta la dosis más pequeña necesaria para mantener los
conteos sanguíneos en niveles aceptables.
• Hay otros esquemas que utilizan una dosis inicial de CsA de 10-12
mg/kg/dia, dividida en 2 subdosis, durante aproximadamente 6 meses.
Después del primer mes la dosis de CsA se disminuye progresivamente,
manteniendo niveles en sangre total entre 200 y 500 ng/mL
Tabla 5. Esquema de TIS recomendado (primer ciclo)

Medicamento Dosis y duración

• Lymphoglobulin (100 mg x vial): 15 mg/kg
x día o 1.5 vial cada 10 kg x día durante 5
GAL/GAT días (días 1 al 5 del esquema), o
• Atgam (250 mg x vial): 40 mg/kg x día
durante 4 días (días 1 al 4 del esquema)
• 5 mg/kg/ día desde el día +6 (o +14) al día
Ciclosporina A +180 y posteriormente se disminuye muy
lentamente
• 2 mg/kg/día x 5 días; posteriormente la
Metilprednisolona dosis se reduce 50 % cada 5 días hasta
suspender en un mes
FEC-G (*) • 5 µg/kg/día vía SC. del día +1 al +90
(*) En todos los pacientes con AMms y en los casos con AMs que han presentado
cuadros infecciosos previos
Segundo ciclo de TIS
• Se recomienda un segundo ciclo de GAL/GAT a los tres meses del primero si
no hay respuesta o se presenta una recaída después del primer ciclo, con
60 % de posibilidades aproximadamente de que ocurra una respuesta.
• El segundo ciclo no debe administrarse antes de los tres meses del primer
ciclo debido a que es común que se requiere alrededor de tres meses para
que ocurra una respuesta.
• Es recomendable utilizar la GAL/GAT de conejo, aunque puede utilizarse
nuevamente la equina. Cuando se utiliza la misma preparación que en el
primer ciclo hay una alta incidencia de reacciones alérgicas y la enfermedad
del suero es más precoz. Al igual que para la administración del primer ciclo,
debe hacer una prueba previa para evaluar la posibilidad de una alergia.
Tercer ciclo de TIS
• Es posible considerar la administración de un tercer ciclo de GAL/GAT si no
hay una respuesta favorable al segundo ciclo o si el paciente recae después
del segúndo ciclo, y el TCH no es posible.
• Para este tercer ciclo puede utilizarse un segundo ciclo del preparado equino
o del de conejo. Puede escogerse el preparado de la especie que menos
reacción produjo la primera vez que se administró.
• También se recomienda, al igual que en el primer y segundo ciclo, hacer una
prueba previa.
En el segundo y tercer ciclo en todos los pacientes se añadirá, al esquema de
GAL/GAT + CsA, el FEC-G, a la dosis de 5 µg/kg/día SC del día +1 al +90
Evaluación de la respuesta a la TIS
Un comité de expertos recientemente ha planteado los criterios para evaluar o
medir la respuesta a la TIS (Tabla 6):
• La respuesta es definida como una mejoría significativa de los conteos
sanguíneos (remisión parcial o completa) en los primeros 4 meses de
tratamiento. La respuesta debe ser confirmada por dos o más conteos
sanguíneos, separados al menos 4 semanas y debe ser evaluada
preferiblemente en pacientes que no estén recibiendo factores de
crecimiento.
• Si los conteos empeoran cuando se está disminuyendo la CsA o cuando se
descontinúa, y mejoran nuevamente con la restitución de la CsA, la remisión
se califica como RC o RP CsA-dependiente
• La recaída puede ser definida como:
• Disminución de cualquiera de los conteos de sangre periférica
(hemoglobina, neutrófilos, plaquetas) en mas de 50 % del conteo medio
mantenido durante la remisión
 • Retorno de los conteos a cifras que cumplen los criterios de AMs o AMms
• El paciente vuelve a ser nuevamente transfusión-dependiente
Los pacientes en recaída (sobre todo las tardías) deben ser estudiados para
diferenciar las recaídas verdaderas de una disminución de los conteos
hematológicos secundarios al desarrollo de HPN, SMD o LMA.
Tabla 6. Criterios para evaluar la respuesta de la TIS en la AM
Criterio de respuesta Criterio de respuesta en
Respuesta
en AMs y AMms AM no-severa
No respuesta (NR) Peor o no reúne criterios de RP
• Persisten criterios de severidad
• Transfusión independiente (si
era previamente dependiente) o
• Normalizaciòn de al menos una
línea celular o
Respuesta o remi- • Transfusión independiente • Incremento de cifras basales:
sión parcial (RP) • No reúne criterios de AMs o AMms -Hb >3 g/dL (si inicialmente <6)
-Neutrófilos >0.5 x 109/L (si ini-
cialmente < 0.5)
-Plaquetas > 20 x 109/L (si ini-
cialmente eran < 20 )
• Hemoglobina para edad y sexo
normal : Mujer: ≥ 12 g/dL • Hemoglobina normal para edad:
Respuesta o remi-
: Hombre: 13 g/dL -Neutrófilos > 1.5 x109/L
sión completa (RC) 9
• Neutrófilos > 1.5 x10 /L -Plaquetas > 1500 x109/L
• Plaquetas > 1500 x109/L
Seguimiento del paciente posterior a la TIS
• Posterior al tratamiento con GAL/GAT + CsA los pacientes deben ser
monitoreados cuidadosamente con hemogramas periódicos para detectar
una recaída o el desarrollo tardío de un trastorno clonal.
• A los 3-4 meses posteriores a la GAL/GAT se debe realizar un estudio de
despistaje de HPN y repetir el medulograma con estudios citogenéticas.
• Cuando el paciente ha logrado una respuesta y los conteos sanguíneos han
alcanzado una meseta o plateau durante al menos 6 meses, puede
considerarse una disminución muy lenta de la CsA más prolongada,
dependiendo de los conteos sanguíneos.
• Es aconsejable repetir los estudios de HPN y el medulograma con
citogenética en ese momento.
• Los estudios posteriores de medulograma y citogenética estarán indicados si
hay alguna evidencia de recaída o algún otro cambio en el hemograma. Es
importante un examen cuidadoso de la lámina periférica para detectar
signos de SMD.
• Los estudios de HPN se deben realizar anualmente en todos los pacientes.
El trasplante de células hematopoyéticas en AMs y AMms
• El TCH de un donante hermano HLA idéntico es la medida terapéutica que
realmente puede curar completamente a los pacientes con AM y por lo tanto
es la primera opción en pacientes jóvenes. En la actualidad este trasplante da
la probabilidad de cura a largo plazo, en aproximadamente 70-90 %.
• En los últimos años la incidencia de rechazo del injerto ha disminuido a 5-10
% pero la enfermedad de injerto contra hospedero (EICH) persiste como uno
de los principales problemas, con una probabilidad de la forma aguda grado II
- IV de 18 ± 3 % y de la forma crónica de cualquier grado de 26 ± 5 %.
• En los pacientes menores de 30 años el TCH debe realizarse lo más rápido
posible, después de confirmar que el paciente tiene un hermano HLA idéntico.
Las transfusiones de plaquetas y glóbulos deben minimizarse y la donación de
sangre de familiares debe ser evitada para prevenir la sensibilización. La
importancia de realizar el TCH lo más precoz posible se basa
fundamentalmente en evitar la politransfusión que incrementa el riesgo de
sensibilización hacia antígenos expresados en el donante, con una posibilidad
mucho mayor de que se produzca un rechazo del injerto.
• En los pacientes entre 30-40 años la decisión de utilizar el TCH o la TIS
como tratamiento inicial depende de las condiciones médicas generales del
paciente y de la disposición del mismo. Se plantea que el TCH puede
valorarse también en pacientes entre 41-45 años de edad, en los que ha
fracasado la TIS, con buenas condiciones médicas y que tienen un donante
hermano HLA idéntico.
Tabla 7. Recomendaciones para las indicaciones del TCH en la AM
Tipo TCH
Recomendaciones para TCPH
Condiciones paciente
Trasplante alogénico con donante hermano HLA idéntico
• Indicado como terapéutica especifica de 1ra. línea.
• Paciente < 30 años con AMs • Indicado en algunos casos como terapéutica específica
o AMms de 1ra línea y en otros como 2da líneas si fracasa o
• Pacientes entre 30-40 años recae después de la TIS inicial
AMs o AMms • Pudiera considerarse en algunos pacientes que han
• Pacientes entre 40-45 años fracasado a la TIS y tienen buenas condiciones clínicas
AMs o AMms • Pudiera considerarse en pacientes tratados con TIS:
• Paciente < 30 años con a) que no respondan a un segundo ciclo de TIS, o
AMns b) pacientes que posterior al 1er ciclo de TIS progrese a
criterios de AMs o AMms
Trasplante alogénico de donante compatible no relacionado
• Cuando no hay respuesta o hay recaída después de dos
• Paciente < 30 años con AMs ciclos de GAL/GAT (un ciclo en los niños)
o AMms • Cuando hay un donante totalmente compatible
(antígenos clase I y II a nivel de DNA),
TCH de donante no relacionado
• A pesar de que el TCH alogénico de hermano HLA idéntico es la mejor
opción terapéutica para un paciente joven con AMs, solamente 30 % de
estos pacientes tienen un donante. El TCH con un donante compatible no
relacionado puede ser una opción en estos casos. Sin embargo, el papel y la
indicación de este tipo de trasplante en el tratamiento de la AM es un área
de controversias, debido a la alta morbi/mortalidad asociado con el proceder.
En los enfermos que reciben este tipo de injerto hay varios factores que
tienen un importante impacto en la sobrevida:
• Edad
• Grado de compatibilidad
• Régimen acondiciónate
Diversos estudios han evidenciado una sobrevida prolongada de 30 %
aproximadamente, con una alta incidencia de recazo del injerto, de EICH y
de infecciones severas. Hay datos recientes, en un número relativamente
pequeño de pacientes, que evidencian una reducción en la mortalidad
relacionada con el trasplante cuando se utilizan solamente donantes
completamente compatibles y el régimen de acondicionamiento es no-
mieloablativo y menos tóxico; por ejemplo, bajas dosis de irradiación
corporal total, o más inmunosupresor incorporando la fludarabina.
• La indicación del TCH de un donante compatible no relacionado puede ser
considerada en un paciente con AMs o AMms, cuando reúne las siguientes
condiciones:
• Donante totalmente compatible (antígenos clase I y II a nivel de DNA)
• Paciente menor de 30 años
• Se han administrado al menos dos ciclos de GAL/GAT sin respuesta (un
ciclo en los niños)
• No evidencias de infección activa o sangrado al momento del trasplante.
Los trámites para la búsqueda del donante no relacionado (en los pacientes que
reúnan los criterios para su indicación) se deben iniciar en el momento en que se
evalúan los resultados del primer ciclo de GAL/GAT, es decir a los tres meses de
aplicado el medicamento. El tratamiento acondicionante recomendado en la
actualidad es el de:
• Bajas dosis de ciclofosfamida (300 mg/m2 × 4) + fludarabina 30
mg/m2 × 4 + GAL/GAT × 4
• Ciclosporina y metotrexate en la profilaxis de la EICH.
Hay grupos que utilizan un esquema con:
• Bajas dosis de irradiación corporal total
• Fludarabina, como parte del tratamiento acondicionante en minitrasplante
no relacionados.
Figura 1: Esquema de tratamiento de la AMs y AMms

Diagnóstico de AMs o AMms

Edad

≥ 40 años < 40 años

Estudio HLA
1er TIS: GAL/GAT
equina + CsA + MetilP
No donante Donante compatible
(AMms: añadir FEC-G)

1er TIS 30-40 años < 30

Respuesta a los 3 meses

No-respuesta a 3 TCH alogénico de donante

SI NO meses o recaída hermano HLA idéntico

Mantener CsA
Mantener CsA 2do TIS: hasta un año
hasta mínimo GAL/GAT < 16 años
6 meses; des- conejo + CsA
pués disminu- + Metilpred.
ye lentamente + FEC-G
Considerar el
TCH donante
Respuesta a los 3 meses compatible no
relacionado

SI NO < 30 años

3er TIS:
-GAL/GAT equina/conejo + CsA
+ MetilP + FEC-G + Oximetalona
-Otras drogas
Tratamiento de la AM no severa (figura 2)
• Los pacientes con AAM no severa (AMns) que no requieren transfusiones de
glóbulos o plaquetas, y mantienen conteos sanguíneos en niveles aceptables
serán evaluados periódicamente, sin ninguna medida terapéutica especifica.
• Los pacientes con AMns que son inicialmente transfusión-dependiente o que
evolutivamente se hacen transfusión-dependiente serán tratados con TIS,
con una conducta similar a los pacientes con AMs o AMms.
• En los pacientes con AMns menores de 30 años, que han recibido TIS, que
no respondan a un segundo ciclo o que posterior al primer ciclo progresen a
criterios de AMs o AMms, serán considerados para el TCH.
Figura 2: Esquema de tratamiento de la AMms

Diagnóstico de AMms

Transfusión-dependiente

NO
SI

1er TIS Observación y

GAL/GAT equina + CsA evaluación periódica
+ metilprednisona
(AMms: añadir FEC-G)
Si se vuelve transfusión
dependiente
Respuesta a los 3 meses

SI NO
Progresión con crite-
rios de AMs o AMms
Mantener CsA hasta 2do TIS
mínimo 6 meses; GAL/GAT conejo +
después disminuye CsA+metilpredni-
lentamente sona + FEC-G

SI Respuesta a los 3 meses NO < 30 años

Considerar
3er TIS: el TCH
-GAL/GAT equina/conejo
+ CsA + metilprednisona
+ FEC-G + Oximetalona
-Otras drogas
Tratamiento de los pacientes con AMs, AMms y AMns refractarios a la
inmunosupresión y que no son candidatos a TCH
• Oximetalona y otros andrógenos. la utilidad de los andrógenos es
discutida y los resultados que se publican son muy variable. La oximetalona
(150 mg x día x 3-4 meses) ha sido utilizada extensamente en el
tratamiento de la AM antes del advenimiento de la GAL/GAT y la CsA. En
algunos pacientes puede estimular particularmente la eritropoyésis, pero en
ocasiones puede producir respuesta trilineal. Sin embargo, su uso está
limitado a pacientes masculinos, pues sus efectos secundarios hacen que la
droga no esté indicada en pacientes femeninas.
La droga es hepatotóxica y puede causar disfunción hepática, íctero,
hepatomas y peliosis hepática, y debe utilizarse con precaución, con
chequeos periódicos de la función del hígado y de estudios ultrasonográficos
del órgano. La oximetalona estaría indicada en determinados pacientes que
no han tenido respuesta con a varios cursos de GAL/GAT + CsA o en
algunos casos en los que no es posible la TIS. Otros andrógenos que han
sido utilizados son el decanoato de nandrolona o durabolin (3 a 5 mg/kg/IM
semanal x 12 semanas) y el danazol (400 a 800 mg/día x 3-4 meses)
• Micofenolato de mofetil: los estudios que evalúan el micofenolato de
mofetil en la AM son muy pocos y anecdóticos. Se ha señalado que es capaz
de producir respuestas, pero estas no se mantienen. En la actualidad se
desarrollan estudios con este inmunosupresor, pero hay preocupación con
sus efectos tóxicos, especialmente la neutropenia.
• Altas dosis de ciclofosfamida: estudios preliminares sugirieron que con
la utilización de altas dosis de ciclofosfamida ( 45 mg/kg/diario x 4 días en
infusión de 1 o 2 horas, apoyado con FEC-G) sin TCH, podían obtenerse un
porcentaje remisiones completas y prolongadas, superiores a la GAL/GAT,
sin desarrollo de desordenes clonales. Sin embargo, un estudio randomizado
reciente que compara las altas dosis de ciclofosfamida con la GAL/GAT
evidencia que las dos drogas no muestran diferencias estadísticamente
significativas con relación a los resultados terapéuticos y al desarrollo de
trastornos clonales.
Además, en el estudio se reporta que las altas dosis de ciclofosfamida
provocaron una pancitopenia severa muy prolongada lo que produjo un
mayor tiempo de hospitalización, un incremento en la utilización de
antibióticos, antifúngicos y transfusiones: en algunos pacientes se
presentaron infecciones fúngicas mortales, lo que obligó a terminar el
ensayo. En la actualidad la utilización debe de altas dosis de ciclofosfamida
en la AM esta limitada a ensayos clínicos solamente.
• Anticuerpo anti-receptor de IL-2: un pequeño estudio piloto evaluó
recientemente el efecto de un anticuerpo (daclizumab) contra el receptor de
 la IL-2 en pacientes con AMns. El tratamiento fue bien tolerado y se observó
una mejoría discreta en los conteos sanguíneos en 6 de 16 pacientes
Tratamiento algunas situaciones especiales asociadas a la AM
• Manejo de la AM con presencia de un clon citogenético anormal: la
presencia de un clon citogenético anormal puede detectarse en 10 %
aproximadamente de los pacientes al debut de la AM. Las anomalías
citogenéticas mas frecuentemente observadas son la trisomia 8, la trisomia
6, 5q- y anomalías del cromosoma 7. Frecuentemente el clon anormal es
muy pequeño y en ocasiones transitorio, desapareciendo espontáneamente
o posterior al tratamiento. La respuesta de estos casos a la TIS parece que
es similar a la de los pacientes que no tienen estas anomalías, con
excepción de la presencia de una monosomia 7 que se acompaña de un
pronóstico peor, poca respuesta clínica y un riesgo más elevado de
transformación hacia SMD/LMA.
Los pacientes con trisomia 8 responden bien a la TIS, pero tienen tendencia
a ser CsA dependientes para mantener los conteos. En general se
recomienda que los pacientes que no tengan evidencias morfológicas de
SMD o LMA, deban mantener el diagnóstico de AM más que de un SMD/LMA
hipocelular. Los pacientes que no son candidatos a TCH deben ser tratados
igual que los casos sin anomalías citogenéticas. Los pacientes que tengan
un hermano donante HLA idéntico y que tengan criterios para el TCH según
la severidad de la AM, deben ser trasplantados. La presencia sola de un
clon citogenético anormal (excepto quizás la monosomia 7) no es indicación
del TCH, si el paciente no tiene una AMs o AMms. Estos enfermos deben ser
evaluados periódicamente, incluyendo medulograma cada 6 meses.
Cualquier evidencia de mielodisplasia o incremento en las células blásticas
debe ser considerada para decidir precozmente el TCH.
• Manejo de pacientes con AM que tienen un clon HPN: en 20-25 % de
los pacientes con AM la citometría de flujo puede detectar un pequeño clon
HPN, sin presencia de hemólisis, y con una medula hipocelular. Estos
pacientes serán tratados exactamente igual que los casos de AM en los que
no se detecta el clon HPN. Una situación particular la tienen los pacientes
con AM que tardíamente desarrollan una HPN hemolítica o los pacientes con
HPN hemolítica que tardíamente progresan a AM.
La evolución de una AM a una HPN hemolítica está asociada a un
empeoramiento de la anemia y reticulocitosis (y en algunos casos a un
aumento de la hemoglobina) o una recurrencia de la pancitopenia. En estos
pacientes la presencia de íctero y dolor abdominal debe alertar a un posible
diagnóstico de síndrome de Budd Chiari. El medulograma en la HPN
hemolítica es hipercelular, con hiperplasia eritroide. En esta situación los
pacientes pueden requerir transfusiones periódicas de eritrocitos
(excepcionalmente lavados) y una suplementación con ácido fólico. Si el
 paciente desarrolla una anemia ferripriva debido a la hemólisis crónica
intravascular, se le administrará, de forma cuidados para evitar un episodio
hemolítico, un suplemento de hierro oral. Se recomienda comenzar con una
dosis pequeña en días alternos e irla incrementando lentamente. Los
pacientes con episodios hemolíticos severos y/o frecuentes pueden mejorar
con prednisona, que puede reducir el grado de hemólisis. La prednisona se
disminuye hasta una dosis de mantenimiento de 10-15 mg en días
alternos.
Un tratamiento alternativo es la CsA a la dosis de 5 m/kg x día para
mantener niveles en la sangre de 150-250 ng/L, con lo cual pueden
mejorar los conteos de neutrofilos y plaquetas. El tratamiento con GAL/GAT
no es recomendado en presencia de un clon HPN significativo, con
evidencias clínicas o de laboratorio de hemólisis, debido al riesgo de un
cuadro hemolítico intravascular agudo y severo, desencadenado por le
enfermedad del suero. El TCH en la HPN hemolítica solamente es
recomendado en los pacientes que desarrollan tardíamente una AMs o
AMms, o que tienen episodios trombóticos venosos recurrentes y graves.
• Manejo de la AM en el embarazo: la AM puede presentarse asociada al
embarazo, pero en ocasiones la asociación puede ser casual y deben
buscarse otras causas posibles de AM adquirida. La enfermedad puede
remitir espontáneamente después del parto, pero no en todos los casos y se
necesitan muchas medidas de soporte. En los pacientes con AM previa, la
enfermedad generalmente progresa durante el embarazo y hay un riesgo
significativamente alto de recaída en pacientes que anteriormente respon-
dieron a la TIS; la presencia en estos casos, de un hemograma normal
previo a la concepción no es garantía de un embarazo libre de recaídas.
Sin embargo, en las pacientes con AM sometidas a un TCH exitoso el
embarazo no parece conllevar un riesgo de recaída. Un estudio reciente de
pacientes que fueron tratadas con TIS por AM previo al embarazo evidenció
que la mitad de los embarazos mostraron alguna complicación en el niño
y/o la madre: prematuridad, aborto, eclampsia, muerte materna y recaída
de la AM (19 %), con reducción de los conteos sanguíneos de plaquetas y
hemoglobina, y requerimientos transfusionales. Los conteos tuvieron
tendencia a la normalización espontánea 1-6 meses posteriores al parto.
Es importante, al confirmar el embarazo, que se analice con la paciente y
la familia los riesgos para la madre y el niño, y se tome una decisión
sobre contigua el embarazo o realizar una interrupción terapéutica del
mismo. En la actualidad se recomienda que la paciente embarazada
con AM sea manejada fundamentalmente con medidas de sostén,
incluyendo las transfusiones profilácticas de plaquetas para mantener un
conteo > 20 x 109/L. Sin embargo, puede considerase la posibilidad de
utilizar CsA en las pacientes que requieren transfusiones o en las que los
conteos sanguíneos disminuyen rápidamente a niveles en que pueden
 requerirse transfusiones a corto polazo. Se recomienda iniciar la CsA a una
dosis de 5 mg/kg/día para mantener niveles sanguíneos entre 150-250
ng/L. La respuesta a la CsA se produce habitualmente entre 6 y 12
semanas y está comprobado que puede ser administrada con seguridad, sin
un incremento de riesgo de malformaciones congénitas.
Evolución de la AM
• Recaída: en los pacientes con AM la posibilidad de sobrevida a los 5 años
es aproximadamente de 75 % para los casos que reciben TIS y de casi 90
% para los pacientes que reciben un TCH. Sin embargo, en la TIS existe un
riesgo incrementado de recaída de aproximadamente 20-30 %.
• Trastornos clonales. hay un riesgo importante de progresión hacia un
trastorno clonal (SMD, LMA o HPN) en los pacientes con AM tratados con
TIS y hay estudios que reportan una incidencia de aproximadamente 10 %
en los primeros 7 años posteriores al tratamiento. Los pacientes tratados
con andrógenos o altas dosis de ciclofosfamida también se ha reportado que
desarrollan trastornos clonales. La posibilidad de que la utilización
prolongada de FEC-G, asociado al TIS, también incrementa el riesgo de
desarrollar un desorden clonal fue planteado en algunos estudios. Sin
embargo, estudios recientes han refutado estos señalamientos.
• Tumores sólidos y síndromes linfoproliferativos B: ha sido reportado
un incremento de la incidencia de tumores sólidos en pacientes con AM
posteriores al tratamiento y no parece haber diferencias entre los casos
tratados con TCH o con TIS. También se ha observado un incremento de los
síndromes linfoproliferativos B en los pacientes tratados con agentes
inmunosupresores múltiple
Coordinaciones con otros servicios
Se establecerán las coordinaciones con los distintos servicios para la realización de
las investigaciones que permitan diagnosticar la enfermedad, establecer la
severidad y la decisión terapéutica.
Ingresos
• Los pacientes se ingresaran en el servicio de Hematología y procederán de
los otros servicios del hospital y de otros hospitales del segundo y tercer
nivel de atención.
Consulta
• Los pacientes serán seguidos ambulatoriamente en la consulta de
hemopatias del servicio de hematología. Las transfusiones se administraran
en el área designada para esta función en el hospital.
• Evaluar la sobrevida global y libre de enfermedad a los 3, 5 y 7 años de
haber concluido el tratamiento.
EVALUACIÓN Y CONTROL
Indicadores de estructura Plan % Bueno Regular Malo
Recursos Hematólogo y personal auxiliar
95 95 90-94 < 90
humanos entrenado en esta enfermedad
Aseguramiento instrumental y
95 95 90-94 < 90
equipos médicos según PA
Recursos Disponer de los medicamentos
95 95 90-94 < 90
materiales expuestos en el PA
Disponer de los recursos para la
95 95 90-94 < 90
aplicación de investigaciones
Disponibilidad diseño organizati-
95 95 90-94 < 90
Organiza- vo para aplicar el PA
tivos Planilla recogida datos del PA 100 100 - <100
Base de datos electrónica 100 100 - <100
Indicadores de proceso Plan % Bueno Regular Malo
% pacientes remitidos por posible AM que fi-
>90 >90 80-90 < 80
nalmente fueron incluidos en el PA de AM
% pacientes con diagnóstico de certeza de < 50
80-100 80-100 50-79
aplasia medular en el menor tiempo posible >2
< 1 sem < 1 sem 1-2 sem
sem
Indicadores de Resultados Plan % Bueno Regular Malo
% pacientes con AM con sobrevida global y
>50 >50 35-49 < 35
libre de enfermedad a los 3 años
% pacientes con AM que logran recuperación
>80 >80 65-79 < 65
completa (RC) con el tratamiento impuesto

Información a pacientes y familiares

Al ingreso se le informará al paciente y familiares sobre los procedimientos a los
cuales será sometido con el fin de arribar al diagnóstico y/o severidad de la
enfermedad. Cuando estos procedimientos impliquen algún riesgo se le informará
detalladamente al paciente y familiares, y se solicitará el consentimiento para la
realización del mismo. Concluidos los estudios se le brindará una información sobre
la enfermedad, el tratamiento a seguir, el pronóstico y el correspondiente
seguimiento. Esta información se hará con la mayor claridad y prudencia.
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