‫קליניקה ופתוגנזה של מלריה חמורה‬
‫נדב שליט‬
‫סיבוכים עיקריים במלריה חמורה (טבלה ‪)1‬‬
‫הסיבוכים העיקריים הנובעים ממלריה חמורה הינם‬
‫מלריה מוחית (‪ ,)CM‬בצקת ריאות‪ ,‬כשל כלייתי‬
‫חריף‪ ,‬אנמיה חמורה ו‪/‬או דימום‪ .‬חמצת‬
‫והיפוגליקמיה הם הסיבוכים המטבוליים הנפוצים‪.‬‬
‫כל אחד מהסיבוכים הנ"ל עלול להתפתח במהירות‬
‫ולגרום למוות תוך שעות עד ימים‪ .‬אצל חולים רבים‬
‫עשויים להתפתח מספר סיבוכים יחד או בזה אחר זה‬
‫בטווח זמן של שעות ספורות‪ .‬לעתים מתרחשים‬
‫סיבוכים גם לאחר תגובה ראשונית לטיפול וטיהור‬
‫מוחלט של הדם מפרזיטים‪ ,‬בעקבות שחרור מאוחר‬
‫של ציטוקינים‪ .‬מחקרים הראו כי גורמי סיכון‬
‫להתפתחות סיבוכים חמורים כוללים גיל מעל ‪,65‬‬
‫נשים (בעיקר בהריון)‪ ,‬חסר חיסוני‪ ,‬מצב רפואי ברקע‪,‬‬
‫תת‪-‬תזונה‪ ,‬חוסר בטיפול מונע נגד מלריה‪ ,‬עיכוב‬
‫בטיפול וחומרת המצב בהגעה לטיפול (תרדמת‪ ,‬כשל‬
‫כלייתי‪ ,‬הלם‪ ,‬בצקת ריאות‪ ,‬בעיות קרישה)‪ .‬במדינות‬
‫טרופיות בהן המחלה היא אנדמית‪ ,‬מלריה חמורה‬
‫היא בעיקר מחלה של ילדים מגיל חודש עד ‪ 5‬שנים‪.‬‬
‫במדינות מתועשות‪ ,‬מרבית המקרים מתרחשים אצל‬
‫מטיילים עם חסר חיסוני החוזרים מאזורים‬
‫אנדמיים‪.‬‬
‫סיבוכים נוירולוגיים (תרשים ‪)1‬‬
‫מלריה מוחית הינה המצג הקליני וגורם המוות הנפוץ‬
‫ביותר במבוגרים עם מלריה חמורה‪ .‬התחלת‬
‫הסימנים עשויה להיות דרמטית‪ ,‬עם עוויתות בכל‬
‫הגוף‪ ,‬או הדרגתית עם עייפות ובלבול התחלתיים‬
‫שמתפתחים לתרדמת שנמשכת בין שעות למספר‬
‫ימים‪ .‬האבנורמליות הנוירולוגית דומה לאנצפלופתיה‬
‫סימטרית דיפוזית‪ ,‬בדומה לאנצפלופתיה מטבולית‪.‬‬
‫קשיון עורף ופגיעות ממוקדות הם ממצאים נדירים‪.‬‬
‫‪ CT/MRI‬עשויים להראות נפיחות קלה של המח‪.‬‬
‫הזיות‪ ,‬חוסר שקט ואף פסיכוזות פרנואידיות זמניות‬
‫עשויות להתפתח כאשר החולה חוזר להכרה‪ .‬לבד מ‪-‬‬
‫מנגנוני היווצרות החמצת אינם ברורים לחלוטין‪.‬‬
‫‪ ,CM‬עשויים להתפתח סיבוכים נוירולוגיים נוספים‬
‫כגון אבנורמליות בעצבים הקרניאלים‪ ,‬רעד‬
‫אקסטרה‪-‬פירימידאלי ואטקסיה‪ .‬יש לשים דגש‬
‫באבחנת ‪ CM‬כי גורמים נוספים‪ ,‬בדגש על‬
‫היפוגליקמיה והיפוולמיה‪ ,‬עשויים לגרום להפרעות‬
‫נוירולוגיות‪ ,‬וכי יש לתקן מצבים אלה לפני אבחון‬
‫החולה כסובל מ‪ .CM-‬ההחלמה הנוירולוגית מ‪CM-‬‬
‫היא בדרך כלל מלאה ולכן השערות בנוגע לפתוגנזה‬
‫שמתייחסות רק לאיסכמיה אינן מספקות‪.‬עליה בלחץ‬
‫תוך‪-‬גולגולתי (‪ )ICP‬הנובעת העליה בנפח הדם במח‬
‫מקושרת להרעה בפרוגנוזה‪ ,‬אך אינה מספיקה על‬
‫מנת להסביר את התופעות הנצפות ב‪ .CM-‬לרב‬
‫מורכבים‪.‬‬
‫המחלימים מ‪ CM (>97%-‬במבוגרים‪90>% ,‬‬
‫בילדים) אין אבנורמליות נוירולוגית בשחרורם‬
‫מביה"ח‪.‬‬
‫הוחל בשימוש נרחב בשיטות גנטיות‪ ,‬בעיקר בחינת‬
‫הביטוי של גנים שונים בשלבים שונים של המחלה‪.‬‬
‫אנמיה מלריאלית‬
‫הפתוגנזה של אנמיה מלריאלית הינה מורכבת וכוללת‬
‫מספר מנגנונים‪ ,‬בינהם הרס אריטרוציטים וייצור‬
‫מופחת שלהם‪ .‬הארעות אנמיה חמורה עלתה יחד עם‬
‫התפשטות זנים עמידים לכלורוקווין של‬
‫‪ P.falciparum‬ברחבי אפריקה‪ ,‬וגם אם החולים‬
‫מראים שיפור בסימפטומים בעקבות טיפול‪ ,‬השארות‬
‫טפילים בדם וזיהומים חוזרים גורמים להתפתחות‬
‫אנמיה חמורה‪.‬‬
‫מלריה חמורה (‪ )Severe Malaria‬הנגרמת בעיקר‬
‫מ‪ Plasmodium Falciparum-‬הינה מחלה‬
‫מורכבת‪ ,‬רב מערכתית עם מגוון אפיונים קליניים‪.‬‬
‫סיבוכים מסוימים‪ ,‬כגון מלריה מוחית (‪cerebral‬‬
‫‪ )malaria‬שבעבר נחשבו כנגרמים ע"י פתוגנזה‬
‫ספציפית‪ ,‬הם לא הומוגניים הן מבחינת הפתולוגיה‬
‫הנגרמת והן מבחינת הפתוגנזה‪ .‬התפתחות מלריה‬
‫חמורה קשורה לגורמים בטפיל עצמו‪ ,‬כגון אדהזיה‬
‫לכלי הדם ושחרור חומרים בעלי השפעה על המארח‪,‬‬
‫וכן לגורמים במארח‪ ,‬כגון שחרור ציטוקינים‬
‫וכמוקינים ותגובות תאיות‪ .‬מחקרים קליניים‬
‫מצביעים על כך שקיימים הבדלים משמעותיים בין‬
‫מנגנוני הפתוגנזה בילדים לבין אלה במבוגרים‪.‬‬
‫רובם המוחלט של מקרי המלריה מציגים תמונה של‬
‫מחלת חום לא ספציפית שמגיעה לסיומה באופן פשוט‬
‫יחסית ע"י טיפול אנטי‪-‬מלריאלי או‪ ,‬בסופו של דבר‪,‬‬
‫ע"י תגובת מע' החיסון של החולה‪ .‬מיעוט המקרים –‬
‫כ‪ ,1%-‬מתקדם למחלה מסכנת חיים‪ ,‬אך מספרם‬
‫האבסולוטי של המתים מהמחלה הוא גדול – יותר‬
‫ממיליון מתים כל שנה באפריקה שמדרום לסהרה‪.‬‬
‫מאפיינים קליניים ופתוגנזה של מלריה חמורה‬
‫במשך שנים רבות נתפסה המלריה החמורה כשני‬
‫סינדרומים עיקריים‪ ,‬עם פתוגנזה פשוטה יחסית‪)1( :‬‬
‫אנמיה חמורה הנגרמת מהרס תאי הדם האדומים; (‬
‫‪ )2‬מלריה מוחית (‪ )cerebral malaria; CM‬הנגרמת‬
‫מחסימת כלי דם קטנים במח ע"י צברי טפילים‪.‬‬
‫בשנים האחרונות חודרת ההכרה כי המלריה החמורה‬
‫הינה הפרעה מורכבת ורב‪-‬מערכתית‪ ,‬עם דמיון רב‬
‫לתהליכים המתרחשים בתסמונות אלח דם (‪.)sepsis‬‬
‫מבחינה קלינית‪ ,‬הדבר בא לידי ביטוי בהכרה כי‬
‫חמצת מטבולית (המובילה למצוקה נשימתית) הינה‬
‫הגורם המנבא החשוב ביותר למוות ממלריה חמורה‪.‬‬
‫היפוולמיה הינה מאפיין עיקרי של מלריה חמורה‬
‫וכאשר היא מוחמרת בעקבות האנמיה וחסימת כלי‬
‫הדם הנגרמים ממלריה חמורה‪ ,‬צפוי כי אספקת הדם‬
‫לרקמות תרד באופן ניכר ותוביל למטבוליזם‬
‫אנאארובי ברקמות‪ ,‬ייצור חומצה לקטית ובסופו של‬
‫דבר לחמצת‪ .‬מנגנון זה אינו מספק‪ ,‬כיוון שבמקרים‬
‫רבים קיימת חמצת אך לא נצפה עודף של לקטאט‪.‬‬
‫מחקרים הראו כי בדומה לאלח דם‪ ,‬גם במלריה‬
‫חמורה יש כשל בניצול חמצן שנגרם ע"י ציטוקינים‬
‫המשוחררים ע"י תאי הגוף‪ .‬תהליכים אימונו‪-‬‬
‫פתוגניים מוכרים היום כגורמים משמעותיים‬
‫בפתוגנזה של מלריה חמורה‪ ,‬עם קסקדות ציטוקינים‬
‫מטבוליים‬ ‫לשינויים‬ ‫המובילות‬
‫בעבר‪ ,‬השיטות להבנת הפתוגנזה של מלריה היו‬
‫ניסויים בבע"ח וניסויים ‪ .in-vitro‬בשנים האחרונות‬
‫שיטות אלו גילו‪ ,‬בין השאר‪ ,‬כי קיימים שינויים‬
‫בביטוי הגנטי בשלבים מאוד מוקדמים של המחלה‪,‬‬
‫וכי בדרך כלל עליה בביטוי של קבוצות גנים מסוימות‬
‫מקדימה את הופעת הסימנים הקליניים‪ .‬גילוי נוסף‬
‫הוא כי ביטוי משתנה של שתי קבוצות גנים קטנות‬
‫יחסית‪ ,‬הבדיל בין ילדים עם מלריה חמורה לאלו‬
‫שסבלו ממחלה קלה‪.‬‬
 ‫הדורש‬ ‫נשימתי‬ ‫וכשל‬ ‫היפוקסמיה‬ ‫ולאחריהן‬
‫הרס מוגבר של תאי דם אדומים‪ :‬במלריה חריפה‪,‬‬
‫תד"א נהרסים ישירות ע"י טפילים‪ ,‬אך כמות‬
‫ההרס והאנמיה לא יכולות להיות מוסברות ע"י‬
‫מנגנון זה בלבד‪ .‬תד"א שאינם מודבקים מסולקים‬
‫גם הם מזרם הדם ע"י ליזיס שמתווך ע"י מערכת‬
‫המשלים וע"י פגוציטוזה שמתווכת ע"י קומפלקס‬
‫אנטיגן‪-‬נוגדן וע"י הפעלת המשלים‪ .‬מחקרים הראו‬
‫שבתד"א מילדים עם אנמיה מלריאלית חמורה יש‬
‫ירידה משמעותית בחלבונים שמבצעים רגולציה‬
‫למשלים ושתפקידם הגנה על התאים מהרס ע"י‬
‫שליטה בקסקדת הפעלת המשלים‪ .‬רמות ביטוי‬
‫חלבונים אלה חזרו לנורמלי לאחר טיפול נגד‬
‫מלריה ועירויי דם‪ ,‬כך שנראה שהירידה בביטוי‬
‫החלבונים הינה נרכשת וקשורה להדבקה במלריה‪.‬‬
‫ייצור מופחת של תאי דם אדומים‪ :‬בזמן זיהום‬
‫מלריאלי‪ ,‬רמות הרטיקולוציטים בדם נמוכות‬
‫מאוד‪ ,‬דבר המעיד על ירידה בתגובה הנורמלית‬
‫לאריטרופואטין (‪ .)EPO‬מחקרים הראו כי כבר‬
‫בשלבים מוקדמים של ההדבקה קיימת ירידה‬
‫בביטוי הגנים הקשורים לייצור ‪ - EPO‬הן בטחול‪,‬‬
‫אתר יצירת האריטרוציטים העיקרי‪ ,‬והן במח‬
‫העצם‪ .‬למרות זאת‪ ,‬ברוב המקרים של אנמיה‬
‫חמורה נמצאו רמות ‪ EPO‬גבוהות כמצופה‪,‬‬
‫וההשערה היא כי הפגיעה הינה בשלב כלשהו‬
‫בקסקדת הארועים לאחר קישור הרצפטור ל‪-‬‬
‫תרשים ‪ :1‬מנגנונים אפשריים למוות ופגיעה נוירו‪-‬קוגנטיבית במלריה מוחית‬ ‫‪.EPO‬‬
‫ואתרים להתערבות אפשרית‬
‫(‪ )1‬תאי דם אדומים נגועים ב‪ P.falciparum-‬נצמדים לאנדותל בכלי הדם ומצטברים‬ ‫חמצת‬
‫בכמויות גדולות בכלי הדם במח‪ )2( .‬שינויים מקומיים ומערכתיים מובילים לפגיעה‬ ‫בשנים האחרונות נמצא כי לחמצת תפקיד חשוב‬
‫בפעילות איברים חיוניים שגורמת להפרעות מטבוליות חמורות שיכולות להוביל‬ ‫בפתוגנזה של מלריה‪ .‬בחולים עם חמצת‪ ,‬הסימנים‬
‫למוות‪ )3( .‬ריבוד אריטרוציטים נגועים בכלי הדם המוחיים מעלה את נפח הדם במח‬ ‫העיקריים הינם עייפות עד תשישות מוחלטת ומצוקה‬
‫ויחד עם העליה בזרימת הדם המוחית הנגרמת מעוויתות‪ ,‬אנמיה והיפרתרמיה ( ‪)4‬‬ ‫נשימתית המאופיינת בנשימות עמוקות אשר‬
‫והשינויים בחדירות מחסום הדם‪-‬מח (‪ )bbb‬מובילים להתנפחות מוחית ועליה בלחץ‬ ‫משמשות כמנגנון פיצוי לחמצת‪ .‬נמצא כי חולים עם‬
‫נשימות קומפנסטוריות היו בעלי סיכויי החלמה‬
‫התוך גולגולתי (‪ .);5ICP‬כל אלה יכולים להוביל למוות או לפגיעה נוירולוגית חמורה‪.‬‬ ‫טובה יותר מאשר חולים עם חמצת ללא פיצוי‬
‫הטפילים עשויים גם ליצור טוקסינים ולהשפיע על ייצור מתווכי דלקת שתורמים אף‬ ‫נשימתי‪ .‬תגובה תקינה של מרכזי הנשימה לחמצת‬
‫הם להתפתחות עוויתות ונזק מוחי‪ .‬שינויים מטבוליים הינם יותר נפוצים בקרב‬ ‫מהווה אם כן פקטור נוסף בהתמודדות החולה עם‬
‫מבוגרים‪ ,‬בעוד שבקרב ילדים נראה יותר עליה ב‪ ICP-‬ועוויתות‪.‬‬ ‫מצב זה‪ .‬עוויתות והיפוגליקמיה הינם סיבוכים‬
‫נפוצים גם כן‪ .‬האטיולוגיה של החמצת אינה ברורה‬
‫אינטובציה‪ .‬בצקת הריאות לא נובעת בדרך כלל‬ ‫לחלוטין‪ ,‬למרות שהוצעו מנגנונים של ייצור מוגבר‬
‫מכשל לבבי ועשויה להתקדם עד למצב של סינדרום‬ ‫של חומצה ומטבוליזם פגום של חומצות אורגניות‪.‬‬
‫מצוקה נשימתית חריפה (‪ ,)ARDS‬עם חדירות גבוהה‬ ‫מספר גורמים התורמים להגברת ייצור לקטאט‬
‫של הקפילרות הריאתיות‪ .‬חמצת מטבולית באה‬ ‫מתבטאים במלריה וכוללים חום‪ ,‬אנמיה חמורה‪,‬‬
‫פעמים רבות לידי ביטוי כמצוקה נשימתית‪ ,‬ובמחקר‬ ‫היפוולמיה‪ ,‬הפרעות זרימה של כדוריות דם שאינן‬
‫שנערך באפריקה נמצא כי רובם המוחלט של‬ ‫נגועות בטפיל‪ ,‬התקפי עוויתות‪ ,‬תוצרי מטבוליזם‬
‫הסובלים ממצוקה נשימתית סבלו גם מחמצת‪ .‬מתן‬ ‫טפיליים ואלימינציה מופחתת הנגרמת ע"י פגיעה‬
‫נוזלים ביתר והיפואלבומינמיה עשויים להחמיר את‬ ‫בזרימת הדם בכבד ובתפקודי כבד‪ ,‬כאשר מתוך כלל‬
‫הבצקת‪ .‬אבנורמליות בצילום חזה נעה ממיזוג‬ ‫הגורמים‪ ,‬היפוולמיה מוכרת כגורם המשמעותי ביותר‬
‫קשרוני ריאה עד אינפילטרטים ריאתיים בי‪-‬לטרליים‬ ‫לחמצת בקרב ילדים עם מלריה חמורה‪.‬‬
‫דיפוזים‪.‬‬ ‫היפרלקטאטמיה אינה הגורם היחיד לחמצת‬
‫במלריה‪ .‬קטואצידוזיס הינו ממצא נפוץ בילדים עם‬
‫ירידת לחץ דם והלם‬ ‫מלריה‪ .‬מחקר שנערך בויאטנם מצא כי ‪63%‬‬
‫מרבית החולים השרויים בהלם מראים ירידה‬ ‫מהבוגרים החולים סבלו מחמצת‪ ,‬אך רק ל‪ 35%-‬היה‬
‫בתנגודת הפריפרית ותפוקת לב מוגברת‪ .‬פעילות הלב‬
‫עודף לקטאט‪ .‬מחסור בבסיס בסרום (‪Serum base‬‬
‫נראית שמורה למרות ריבוד (‪ )sequestration‬רב ע"י‬
‫‪ )deficit – SBD‬היה בעל הקורלציה הגבוהה ביותר‬
‫תאי דם אדומים נגועים בטפיל (‪ )pRBC‬בכלי הדם‬ ‫למוות ממלריה‪ ,‬כאשר רמות הקריאטינין והלקטאט‬
‫הכליליים‪ .‬צניחת לחץ דם חמורה עלולה להתרחש‬
‫בפתאומיות‪ ,‬בדרך כלל בליווי בצקת ריאות‪ ,‬חמצת‬ ‫היו הגורמים העיקריים לשינוי ב‪ .SBD-‬פגיעה‬
‫מטבולית‪ ,‬אלח דם ו‪/‬או דימומים מאסיביים כתוצאה‬ ‫בפעילות הכליה והכבד נמצאו כקו‪-‬פקטורים חשובים‬
‫מקרע בטחול או במערכת העיכול‪ .‬מחקרים מצאו כי‬ ‫להתפתחות חמצת‪.‬‬
‫הלם תת‪-‬נפחי הינו מנבא טוב להתפתחות מלריה‬
‫חמורה ולמוות בקרב ילדים‪ ,‬וכי למרות הסיכון‬ ‫סיבוכים ריאתיים‬
‫הכרוך במתן נוזלים רבים מדי שיחמירו בצקת‬ ‫נזק חמור לריאות מתרחש בדרך כלל תוך מספר ימים‬
‫ריאות‪ ,‬לעתים הדבר הכרחי‪.‬‬ ‫מתחילת הצגת הסימפטומים‪ .‬הנזק עשוי להחמיר‬
‫במהירות גם לאחר תגובה ראשונית לטיפול וטיהור‬
‫הדם מטפילים‪ .‬האינדיקציות הראשונות להתפתחות‬
‫מלריה ריאתית כוללות טכיפניאה ודיספניאה‬
 ‫טבלה ‪1‬‬
‫אינדיקטורים למלריה חמורה‬
‫ולפרוגנוזה רעה‬
‫•מלריה מוחית‬
‫•אנמיה חמורה‬
‫•חמצת‬
‫•כשל כלייתי‬
‫•בצקת ריאות וסינדרום מצוקה‬
‫נשימתית חריפה (‪)ARDS‬‬
‫•היפוגליקמיה‬
‫•צניחת ל"ד‬
‫•דימומים לא נורמליים ו‪.DIC-‬‬
‫•עוויתות חוזרות ונשנות בכל הגוף‬
‫•דם בשתן שנראה ללא‬
‫מיקרוסקופ‬
‫•פגיעה בהכרה‬
‫•חולשה קשה‬
‫•היפרפרזיטמיה (‪ 5%‬מתד"א‬
‫נגועים או מעל ‪250000‬‬
‫פרזיטים‪µl/‬‬
‫עמידים ל‪ ,CM-‬אך הוצע כי הגורם הינו לימפוטוקסין‬
‫‪ ,)a (LTa‬שנקשר לאותו הרצפטור – עכברים נטולי‬
‫‪ LTa‬הראו עמידות ל‪ CM-‬ואילו עכברים נטולי ‪TNF‬‬
‫נשארו רגישים למחלה‪ .‬עליה ברמת ה‪ TNF-‬נצפית גם‬
‫במלריה שלייתית ומקושרת לתת‪-‬משקל בלידה‪ .‬יש‬
‫לסייג ולהדגיש כי מחקרים מאוחרים מצביעים על כך‬
‫שייתכן כי ציטוקינים אחרים הינם בעלי חשיבות‬
‫גבוהה מזו של ‪ ,TNF‬וכי ריאג'נטים אימונולוגיים‬
‫רבים המשמשים לקביעת רמות ‪ ,TNF‬מגיבים גם ל‪-‬‬
‫‪ ,LTa‬כך שיש לבחון מחדש תוצאות של מחקרים‬
‫קודמים שייחסו חשיבות מרובה ל‪ TNF-‬בפתוגנזה‬
‫של מלריה חמורה‪ .‬הציטוקין הפרו‪-‬דלקתי ‪IFN-γ‬‬
‫מקושר הן לפתוגנזה והן להגנה מפני מחלות‪ .‬במודל‬
‫של מלריה חריפה בעכברים‪ ,‬ייצור ‪ IFN-γ‬ע"י תאי‬
‫‪ NK‬קושַר לפתוגנזה של המחלה‪ ,‬בעוד ייצור ‪IL-4‬‬
‫ע"י תאי ‪ NK‬קושַר להגנה מפני מחלה חמורה‪.‬‬
‫עכברים שעברו נוק‪-‬אאוט לרצפטור ל‪IFN-γ -‬הראו‬
‫עמידות ל‪ ,CM-‬אך נשארו רגישים למלריה חמורה‬
‫ולמוות‪ .‬סביר כי שיווי המשקל והתזמון של שחרור‬
‫ציטוקינים פרו‪-‬דלקתיים ואנטי‪-‬דלקתיים הינו‬
‫משמעותי הן בפתוגנזה והן בסילוק הטפיל מהמערכת‬
‫‪ -‬מחקר הדגים כי הזרקה מוקדמת של ‪IFN-γ‬‬
‫לעכברים שהודבקו ‪ 24‬ש' קודם לכן ב‪Plasmodium -‬‬
‫‪ berghei‬הביאה להגנה מפני ‪ ,CM‬בעוד שהזרקה ‪3‬‬
‫ימים לאחר ההדבקה קושרה לאימונופתולוגיה‪ .‬כיום‬
‫מתמקדים חוקרים רבים באירועים הנובעים‬
‫מהשפעתם של ציטוקינים פרו‪-‬דלקתיים ומחומרים‬
‫בעלי השפעה על תהליכים אלה‪ ,‬שעשויים להוות‬
‫תוספת לתרופות הקיימות ולהוריד את התמותה ואת‬
‫הסיבוכים ארוכי הטווח של מלריה חמורה‪.‬‬
‫תחמוצת החנקן ( ‪)Nitric oxide – NO‬‬
‫מחקרים באוכלוסיות תומכים בקשר שבין הגנה מפני‬
‫מלריה חמורה לבין ייצור ‪ ,NO‬ביטוי ‪ NO‬סינתאז ‪( 2‬‬
‫‪ )NOS2‬במונוציטים של הדם הפריפרי ופולימורפיזם‬
‫של פרומוטרים ל‪ .NOS2-‬סינטזת ‪ NO‬דורשת‬
‫ארגינין חוץ תאי ומחקרים הראו קשר בין היפו‪-‬‬
‫ארגינינמיה לבין התפתחות מלריה חמורה ומוות‬
‫ממלריה בילדים ‪ -‬ייתכן והמחסור בארגינין יצר‬
‫מחסור ב‪ ,NO-‬אך ייתכן גם שייצור ‪ NO‬מוגבר גרם‬
‫בדיקות‬ ‫הארגינין‪.‬‬ ‫מאגרי‬
‫אימונוהיסטוכימיות לאחר המוות של רקמת מח‪,‬‬
‫הדגימו עליה בביטוי ‪)inducible NOS (iNOS‬‬
‫ובמרקרים לייצור ‪ NO‬במלריה חמורה‪ .‬מחקרים‬
‫מנגנון הווצרות ההלם כולל נזק לאנדותל שעשוי‬
‫להוביל לחדירות מוגברת של כלי דם‪ ,‬בריחה של‬
‫חלבונים מהדם‪ ,‬וזודילטציה פתולוגית ודיכוי לבבי‪.‬‬
‫סיבוכים כלייתיים‬
‫כשל כלייתי חריף מלווה בדרך כלל בירידה בכמות‬
‫השתן – מירידה קלה (אוליגוריה‪ ,‬פחות מ‪400-‬‬
‫מ"ל‪/‬יום) עד ירידה חמורה (אנוריה‪ ,‬פחות מ‪50-‬‬
‫מ"ל‪/‬יום) ולעתים נדירות ללא מתן שתן כלל‪ .‬במקרים‬
‫חמורים נמק של הטובולים עשוי להתפתח כתוצאה‬
‫מאיסכמיה כלייתית‪ .‬המונח "קדחת המים‬
‫השחורים" (‪ )Blackwater fever‬מתייחס למתן שתן‬
‫אדום‪ ,‬חום או שחור כתוצאה מהמוליזה אינטרה‪-‬‬
‫וסקולרית נרחבת הגורמת ליציאת שתן רווי‬
‫בהמוגלובין‪ .‬בדרך כלל מצב זה הינו זמני ולא מלווה‬
‫בכשל כלייתי‪.‬‬
‫היפוגליקמיה‬
‫היפוגליקמיה הינה ממצא נפוץ בקרב חולים עם‬
‫מלריה חמורה‪ .‬פעמים רבות ההיפוגליקמיה אינה‬
‫מאובחנת כיוון שסימניה (חרדה‪ ,‬דיספניאה‪,‬‬
‫טכיקרדיה‪ ,‬הזעה‪ ,‬תרדמת‪ ,‬עוויתות) מאפיינים‬
‫סיבוכים שונים של מלריה חמורה‪ .‬היפוגליקמיה‬
‫נגרמת מהיפראינסולינמיה הנגרמת מכינין‪/‬כינידין‪,‬‬
‫אך היא עשויה להתרחש גם בחולים עם רמות‬
‫אינסולין נורמליות‪ ,‬ונמצא קשר בין התפתחות חמצת‬
‫לבין מצבי היפוגליקמיה‪.‬‬
‫אבנורמליות המטולוגית‬
‫אנמיה חמורה נפוצה יותר בקרב ילדים החיים‬
‫באזורים אנדמיים‪ ,‬כתוצאה מזיהומים חוזרים או‬
‫ה‪.Plasmodium-‬‬ ‫טפילי‬ ‫ע"י‬ ‫כרוניים‬
‫טרומבוציטופניה הינה ממצא נפוץ‪ ,‬אך בדרך כלל‬
‫ללא קשר לדימומים‪ DIC .‬מתרחש בפחות מ‪10%-‬‬
‫מהחולים במלריה חמורה‪.‬‬
‫ממצאי מעבדה‬
‫האבנורמליות העיקרית המאובחנת בבדיקות מעבדה‬
‫הינה טרומבוציטופניה (‪ 60%‬מהמקרים)‪ ,‬ואחריה‬
‫היפרבילירובינמיה (‪ ,)40%‬אנמיה (‪ )30%‬ועליה‬
‫באמינו‪-‬טרנספראז כבדי – ‪.)ALT/AST (25%‬‬
‫ספירת הלויקוציטים בדרך כלל נורמלית או נמוכה‪,‬‬
‫אך במרבית המקרים יש נויטרופיליה עם עליה‬
‫בצורות צעירות‪ .‬כמעט תמיד תראה עליה בקצב‬
‫שקיעת אריטרוציטים‪ CRP ,‬ופרוקלציטונין‪ .‬נמצא‬
‫קשר ישיר בין מידת האבנורמליות של בדיקות‬
‫המעבדה לחומרת המלריה – במחקר שנערך על‬
‫מטיילים שחזרו מאזורים טרופיים נמצא קשר בין‬
‫היפרבילירובינמיה וטרומבוציטופניה לבין מלריה עם‬
‫ערך מנבא חיובי (‪ )PPV‬של ‪.95%‬‬
‫תהליכים דלקתיים ואימונופתולוגיה‬
‫ציטוקינים‬
‫ציטוקינים פרו‪-‬אינפלמטוריים מוכרים כאחד‬
‫הגורמים ל‪ ,CM-‬והוצע כי חומרים נוגדי דלקת כגון‬
‫‪ IL-10‬הינם בעלי תפקיד מגן בסינדרום זה‪ .‬במחקר‬
‫שנערך בקרב ילדים באפריקה נמצא קשר בין עליה‬
‫ברמות ‪ TNF, IL-6‬ו‪ IL-1β-‬לבין ‪ ,CM‬ובין ירידה‬
‫ברמות ‪ IL-10‬לבין אנמיה מלריאלית חמורה (‪.)SMA‬‬
‫נמצא כי קבוצה של ילדים בגמביה שהיו‬
‫הומוזיגוטיים לגן לפרומוטור מסויים ל‪ TNF-‬היו‬
‫לריקון‬ ‫בעלי סיכון גבוה למוות מ‪ .CM-‬קיימת עליה ברמת‬
‫ה‪ TNF-‬בחולים במלריה חמורה‪ ,‬ותוצאות מחקרים‬
‫מרמזות על כך שיש לו תפקיד בפתוגנזה של ‪CM‬‬
‫בעכברים‪ .‬עכברים נטולי רצפטור ל‪ TNF-‬הינם‬
‫שקודם למוות ב‪ .CM-‬במהלך ההריון‪ ,‬ישנה בדרך‬ ‫הראו כי ל‪ NO-‬יש תפקיד בפתוגנזה באלח דם חמור‪,‬‬
‫כלל הצטברות של ‪ pRBC‬בשליה‪ ,‬ומלריה אמהית‬ ‫והוצע כי הוא בעל תפקיד גם בפתוגנזה של מלריה‪.‬‬
‫מקושרת לפיגור בגדילה תוך‪-‬רחמית וללידה מוקדמת‬ ‫הוצע כי כאשר רמת ארגינין נמוכה מגבילה את יכולת‬
‫המובילים יחד לעליה בתמותת הילודים‪ .‬הפגיעה‬ ‫ייצור ה‪ ,NO-‬היא גם יוצרת מצב בו נוצרים‬
‫בבריאות האם‪ ,‬בעיקר ע"י האנמיה החמורה‪ ,‬מובילה‬ ‫אוקסידנטים התורמים אף הם לפתוגנזה‪ .‬ייתכן כי‬
‫גם היא לעליה בתמותת יולדות‪.‬‬ ‫מתן סיסטמי של ארגינין יהיה תוסף מועיל לטיפול‬
‫השפעות הריבוד על המארח הינן משתנות ועשויות‬ ‫במלריה חמורה‪ ,‬אך יש לבחון השערה זו בניסוי‬
‫להיות חמורות‪ ,‬אם כי בבני אדם טרם הוכח קשר‬ ‫קליני‪.‬‬
‫ישיר בין הצטברות תאים נגועים לבין מחלה קלינית‪,‬‬
‫ידוע שחסימה מסוימת של כלי דם קטנים מתרחשת‪.‬‬ ‫מסלול הקינורנין ( ‪.)kynurenine pathway‬‬
‫חסימה זו עשויה להוביל להיפוקסיה‪ ,‬ירידה‬ ‫דווח על רמות גבוהות של המטבוליט‬
‫בתחלופת מטבוליטים ושחרור מתווכי דלקת‪ .‬במח‪,‬‬ ‫האקסיטוטוקסי חומצה קווינולונית בילדים עם‬
‫הדבר עשוי לתרום ישירות לבצקת מוחית וללחץ תוך‪-‬‬ ‫מלריה חמורה בקניה ובמלאווי‪ .‬לעומתם‪ ,‬בבוגרים‬
‫גולגולתי מוגבר‪.‬‬ ‫מויאטנם היחס בין חומצה קווינולונית לאנטגוניסט‬
‫המגן על המח‪ ,‬חומצה קינורנית‪ ,‬לא היה גבוה‬
‫הצמדות תאים (‪)Cytoadherence‬‬ ‫מהנורמלי ולא נמצא קשר לעומק תרדמת או‬
‫ריבוד (‪ )Sequestration‬מתרחש בעיקר בחציו השני‬ ‫עוויתות‪ .‬במחקר על עכברים נמצא כי רמות ה‪,IDO -‬‬
‫של השלב הא‪-‬סקסואלי התוך‪-‬אריטרוציטי של‬ ‫האנזים קובע הקצב במסלול יצירת הקינורנין עלו עד‬
‫הטפיל‪ ,‬בעקבות הצמדות טפילים בוגרים לתאי‬ ‫פי‪ 40-‬בעכברים שפיתחו סימפטומים של פגיעה‬
‫אנדותל ע"י התעבויות על פני ‪ .pRBC‬זוהו מספר‬ ‫מוחית לעומת קבוצת הבקרה‪ IFN-γ .‬הוא המשרה‬
‫רצפטורים ל‪ ,pRBC-‬בינהם טרומבוספונדין‪CD36, ,‬‬ ‫העיקרי לייצור ‪ ,IDO‬ועכברים שעברו נוק‪-‬אאוט ל‪-‬‬
‫‪ ,ICAM-1, VCAM, E-selectin‬כונדרויטין סולפאט‬ ‫‪ IFN-γ‬לא הראו עליה ברמות ‪ IDO‬והיו מוגנים מפני‬
‫‪ ,A (CSA), CD31‬וחומצה היאלורונית (‪ .)HA‬בנוסף‬ ‫‪.CM‬‬
‫להצמדות לתאי אנדותל ולסינציטיוטרופובלאסטים‬
‫בשליה‪ ,‬תאי ‪ pRBC‬בוגרים יכולים להצמד גם לתאי‬ ‫מתווכים אחרים‬
‫דם אדומים שאינם נגועים וליצור רוזטות וכן ל‪-‬‬ ‫מחקרים בעכברים הראו כי קיימת חשיבות לפרפורין‬
‫‪ pRBC‬נוספים ע"מ ליצור אגרגטים‪ ,‬בשילוב עם‬ ‫בפתוגנזה של מלריה חמורה‪ ,‬ע"י פגיעה במחסום‬
‫טסיות‪ .‬מציאת קשר בין פנוטיפים שונים של הצמדות‬ ‫הדם‪-‬מח (‪ .)bbb‬תפקיד הפרפורין טרם נבדק במחלה‬
‫תאית לבין תסמונות קליניות שונות הינה משימה‬ ‫בבני אדם‪ ,‬אך עכברים ללא פרפורין הראו עמידות ל‪-‬‬
‫בעייתית‪ .‬ייתכן כי ‪ ICAM-1‬הינו רצפטור בעל תפקיד‬ ‫‪ CM‬ולסיבוכים הקשים של מלריה‪ .‬הודגם כי לתאי ‪T‬‬
‫מפתח במח‪ :‬הוא קיים בפיזור נרחב בכלי דם במח‪,‬‬
‫עובר אינדוקציה ע"י ציטוקינים שונים‪ ,‬ובינהם‬ ‫מסוג ‪ CD8‬ו‪ NK-‬יש תפקיד בפתוגנזה של ‪CM‬‬
‫בעכברים‪ ,‬וייתכן כי הם מהווים מקור מרכזי‬
‫‪ TNF-α‬והוא נמצא ביחד עם ‪ pRBC‬במוחות אנשים‬ ‫לפרפורין‪ .‬מחקרים הראו כי שינויים בסינטזת‬
‫שמתו מ‪ .CM-‬לעומת זאת‪ ,‬טפילים שבודדו מהדם‬ ‫פרוסטגלנדינים ובביטוי כמוקינים קשורים בפתוגנזה‬
‫הפריפרי של ילדים עם ‪ CM‬לא נמצאו כבעלי קישור‬ ‫בעכברים ובאופן פחות משמעותי לתפקיד מגן במחלה‬
‫מוגבר ל‪ ICAM-1-‬באופן עקבי‪ .‬ייתכן כי הדבר נובע‬ ‫בבני אדם‪ .‬טרם ידוע הקשר המדויק בין כל הגורמים‬
‫מהטרוגניות בטפילים עצמם – מחקר הראה כי‬ ‫הנ"ל‪ ,‬ועד כמה הם משפיעים על מלריה חמורה בבני‬
‫וריאנטים שונים של הטפיל משתמשים בשיירים‬ ‫אדם‪ .‬קיימות עדויות לכך שגירוי ע"י ציטוקינים‬
‫שונים של מולקולת ה‪ ICAM-1-‬להצמדות‪ .‬רצפטור‬ ‫הוביל פעמים רבות לשחרור וזיקולות ע"י תאים‪ ,‬וכן‬
‫נמדדו רמות גבוהות של חלקיקי אנדותל בילדים עם‬
‫אנדותליאלי חשוב נוסף‪ ,CD36 ,‬לא נמצא בכלי דם‬
‫במח‪ ,‬אך מבוטא באופן נרחב בכלי דם בריאות‪,‬‬ ‫מלריה חמורה‪ ,‬עם קורלציה לרמות ‪ .TNF‬במחקר‬
‫כליות‪ ,‬כבד ושריר‪ .‬רוב האיסולטים של הטפיל‪ ,‬פרט‬ ‫מקביל בעכברים‪ ,‬חיות ללא הגן המאפשר וזיקולציה‬
‫לאלו שבחולות בהריון‪ ,‬יכולים להצמד ל‪.CD36-‬‬ ‫הראו עמידות ל‪ .CM-‬ההשערה היא שמיקרו‪-‬‬
‫חלקיקים המשוחררים מתאי אנדותל תורמים‬
‫הקשר בין יכולת הצמדות ל‪ CD36-‬לבין פתוגנזה אינו‬ ‫ישירות לפתוגנזה‪ ,‬כנראה ע"י חסימת כלי דם קטנים‬
‫ברור‪ ,‬וישנם מחקרים שונים המציגים מנגנונים‬ ‫ואינטראקציה עם תאי מערכת החיסון‪ .‬הגורמים‬
‫מנוגדים‪ .‬אגרגציה של ‪ ,pRBC‬המקושרת עם מלריה‬ ‫לשחרור עודף ציטוקינים פרו‪-‬דלקתיים אינם ברורים‪,‬‬
‫חמורה‪ ,‬מתווכת בעיקר ע"י ‪ CD36‬המבוטא על פני‬ ‫אך הודגם כי גליקוזיל‪-‬פוספטידיל‪-‬אינוזיטול (‪)GPI‬‬
‫טסיות‪ ,‬אך אצל ילדים עם ‪ ,CM‬הטפילים הראו פחות‬ ‫המשוחרר מ‪ Plasmodium falciparum-‬עשוי לגרום‬
‫קשירה לרצפטור זה‪ .‬קיימים מחקרים המספקים‬ ‫לכך‪ GPI .‬יכול להשרות ייצור ‪ TNF‬ע"י מקרופג'ים‬
‫הסברים אפשריים לחוסר התאמה זה‪ :‬נמצא כי רמת‬
‫ולהגביר ביטוי ‪ .iNOS‬חיסון עכברים עם רכיב ‪GPI‬‬
‫הצטברות הטסיות בילדים שמתו מ‪ CM-‬הייתה‬ ‫סינטטי‪ ,‬הגן עליהם מפני סיבוכים של מלריה‪.‬‬
‫גבוהה מזו של ילדים שמתו כתוצאה מאנמיה חמורה‬
‫שנגרמה ע"י מלריה‪ ,‬וכן מזו של ילדים שמתו‬
‫מפתולוגיה מוחית שאינה קשורה למלריה‪ .‬מחקר זה‬ ‫ריבוד תאי דם אדומים נגועים (‪)Sequestration‬‬
‫הראה כי קיימת לטסיות יכולת להצמד לתאי אנדותל‬ ‫בדיקות לאחר המוות של אנשים שמתו מזיהום ע"י‬
‫נטולי ‪ CD36‬לאחר שאלה עברו גירוי ע"י ‪.TNF‬‬ ‫‪ P.falciparum‬הראו הצטברות כד"א נגועות בטפיל (‬
‫הטסיות המוצמדות משמשות כגשר בין האנדותל‬ ‫‪ )pRBC‬בכלי דם קטנים ברקמות רבות‪ .‬כנראה‬
‫לתאי הדם האדומים‪ ,‬שנצמדים ל‪ CD36-‬שעל פני‬ ‫שלתופעה זו חשיבות בתרומה לרמה גבוהה של‬
‫הטסיות‪ ,‬וכך נוצר קישור בין תאי דם אדומים לכלי‬ ‫טפילים בדם ובמיקוד הפתולוגיה לאיברים מסוימים‪.‬‬
‫דם באזורים נטולי ‪ CD36‬כמו המח והשליה‪ .‬מחקר‬ ‫מחקרים הראו כי אצל אנשים שמתו מ‪ CM-‬היו‬
‫נוסף הראה שאובלוציטוזיס דרום‪-‬מזרח אסיאתי (‬ ‫רמות ה‪ pRBC-‬שהצטברו בכלי דם במח גבוהות‬
‫‪ ,)SAO‬תכונה גנטית המאפיינת תושבים של מערב‬ ‫מאשר הרמות באיברים אחרים בגוף‪ ,‬אך לא הוכח‬
‫עדיין קשר סיבה‪-‬תוצאה ישיר‪ ,‬כיוון שקיימים‬
‫האוקיינוס השקט‪ ,‬מספקת הגנה מפני ‪ .CM‬תאי דם‬ ‫גורמים רבים שעלולים לגרום לתרדמת‪ ,‬השלב‬
‫של נשאי התכונה הזו נקשרים ברמות גבוהות במיוחד‬
‫הבנות ממחקרים שבוצעו בקרב אוכלוסיה מסוימת‪,‬‬ ‫ל‪ CD36-‬ביחס לכדוריות דם רגילות‪ .‬הסברה היא‬
‫על אוכלוסיות אחרות‪.‬‬ ‫שבאנשים עם ‪ SAO‬הצטברות ה‪ pRBC-‬מתרחשת‬
‫באזורים ספציפיים ומונעת את הצטברות בכלי הדם‬
‫‪References‬‬ ‫במח‪ .‬יצירת רוזטות הינה דוגמא נוספת בה הגנטיקה‬
‫‪1. Mackintosh, C. L., J. G. Beeson, and K.‬‬ ‫של המארח משפיעה על הפתוגנזה‪ .‬מרבית המחקרים‬
‫שנערכו באפריקה הראו קשר בין פנוטיפ יצירת‬
‫‪Marsh. 2004. Clinical features and‬‬ ‫רוזטות וחומרת מחלה‪ .‬הפנוטיפ הנ"ל נעדר ממלנזיה‪,‬‬
‫‪pathogenesis of severe malaria. Trends‬‬ ‫קבוצת איים מצפון‪-‬מזרח לאוסטרליה‪ .‬אחד‬
‫‪Parasitol. 20:597-603.‬‬ ‫הרצפטורים העיקריים על כד"א שחיוני ליצירת‬
‫‪2. Maitland K, Marsh K. Pathophysiology of‬‬ ‫רוזטות הינו ‪ .CR1‬חוסר ב‪ CR1-‬הינו נפוץ‬
‫‪severe malaria in children. Acta Trop.‬‬ ‫באוכלוסיה המלנזית והוא מהווה ככל הנראה מנגנון‬
‫‪2004;90:131–140.‬‬ ‫הגנה מפני מלריה חמורה‪ .‬עובדה זו מחזקת את‬
‫העדויות על קשר בין יצירת רוזטות לחומרת המחלה‪.‬‬
‫‪3. Newton CRJC, Taylor TE, Whitten RO.‬‬ ‫הקשר בין פנוטיפ הצמדות לתאים לבין ביטוי המחלה‬
‫‪Pathophysiology of fatal falciparum‬‬ ‫עשוי להיות מורכב אף יותר‪ ,‬בשל קשרים בין ‪pRBC‬‬
‫‪malaria in African children. Am J Trop‬‬ ‫לבין תאי המארח – מחקר הראה כי ‪ pRBC‬גרמו‬
‫‪Med Hyg. 1998;58:673–676.‬‬ ‫להגברת הביטוי של ‪ ICAM-1‬על גבי תאי אנדותל‪,‬‬
‫‪4. Idro R, Jenkins NE, Newton CR.‬‬ ‫ושביטוי הרצפטור הוגבר גם בהוספת כמות קטנה של‬
‫‪Pathogenesis, clinical features, and‬‬ ‫‪ .TNF‬המצאות ‪ pRBC‬ו‪ TNF-‬יחד גרמה לביטוי‬
‫‪neurological outcome of cerebral malaria‬‬ ‫מוגבר של ‪ ,ICAM-1‬יותר מאשר המצאות כל אחד‬
‫‪Lancet Neurol 2005; 4: 827–40.‬‬ ‫מהם בנפרד‪.‬‬
‫‪5. Trampuz A, Jereb M, Muzlovic I, Prabhu‬‬
‫‪RM. Clinical review: Severe malaria.‬‬ ‫מולקולות הצמדות של הטפיל וביטוי מחלה‬
‫נכון להיום‪ ,‬נראה כי מרבית תופעות ההצמדות‬
‫‪Critical Care 2003, 7:315-323.‬‬
‫לתאים מתווכות ע"י החלבון ‪ ,PfEMP-1‬שמוחדר‬
‫‪6. Maitland K, Pamba A, Fegan G, et al.‬‬ ‫לממברנת האריטרוציט בין ‪ 16-20‬שעות מהדבקתו‪.‬‬
‫‪Perturbations in electrolyte levels in‬‬ ‫חלבון זה הינו מאוד פולימורפי‪ ,‬אך מקווים למצוא‬
‫‪Kenyan children with severe malaria‬‬ ‫אתרים שמורים שישמשו להכנת חיסון‪ ,‬וכבר ישנם‬
‫‪complicated by acidosis. Clin Infect Dis.‬‬ ‫מספר התקדמויות בנושא‪ .‬החלבון נקשר למגוון רחב‬
‫‪2005;40:9–16.‬‬ ‫של רצפטורים בתאי המארח‪ ,‬בינהם ‪ ,CR1‬הפרין‬
‫סולפאט‪ CD36, CD31, IgM, CSA ,‬ו‪.ICAM-1-‬‬
‫קישור ל‪ CSA-‬ול‪ HA-‬הינו משמעותי בעיקר בנשים‬
‫בהריון‪ ,‬כיוון שאלו הרצפטורים העיקריים אליהם‬
‫נקשר ‪ PfEMP-1‬בשליה‪ ,‬ווריאנטים של הטפיל‬
‫שהינם בעלי יכולת הצמדות גבוהה לרצפטורים אלה‬
‫נמצאים בכמות גדולה יחסית במלריה הריונית‪,‬‬
‫ומהווים מטרה להכנת חיסון שיגן על נשים בהריון‪,‬‬
‫למרות שמחקרים נוספים הראו כי קיים‬
‫פולימורפיזם רב גם בוריאנטים השלייתיים‪ ,‬וכי‬
‫חלקם לא הראו הצמדות ל‪ CSA-‬ולהפרין סולפאט‬
‫בבדיקות ‪.in-vitro‬‬
‫התוצאה הקלינית של זיהום ב‪ P.vivax -‬הינה בדרך‬
‫כלל פחות חמורה מזיהום ע"י ‪ ,P.falciparum‬ככל‬
‫הנראה כיוון ש‪ P.vivax-‬לא גורם לריבוד‪ .‬למרות‬
‫זאת‪ ,‬נמצא קשר בין זיהום הריוני ב‪ P.vivax-‬לבין‬
‫משקל נמוך בלידה‪ ,‬בעיקר אצל נשים שילדו בעבר‪.‬‬
‫במחקר שנעשה נמצא כי כל ‪ 30‬האיסולטים של‬
‫‪ P.vivax‬שנבדקו לא הראו קישור ל‪CD36, ICAM--‬‬
‫‪ 1‬או ‪ ,TSP‬אך כולם נקשרו ל‪ CSA-‬ו‪ HA-‬שהינם‬
‫רצפטורים המקושרים להצמדות שלייתית במלריה‬
‫מ‪.P.falciparum -‬‬

‫סיכום‬
‫בשנים האחרונות‪ ,‬מחקרים רבים מראים כי הגישה‬
‫הפשטנית לגבי הפתוגנזה של מלריה אינה מספקת וכי‬
‫למעשה מעורבים בה מנגנונים מורכבים רבים‪ .‬הכלים‬
‫החדשים של הגנטיקה וחקירת החלבונים המעורבים‬
‫מספקים כלים בעלי עוצמה לחקירת הפתוגנזה‬
‫בתקווה למציאת דרכים חדשות למניעת הדבקה או‬
‫למניעת החמרה של המחלה‪ .‬שונות גנטית בקרב‬
‫אוכלוסיות בני‪-‬אדם וטפילים ברחבי העולם משפיעה‬
‫באופן ישיר על מנגנוני הפתוגנזה‪ ,‬כמו גם גיל החולה‪.‬‬
‫שונות זו לעתים עוזרת להבנת מנגנוני הווצרות‬
‫המחלה אך היא גם עלולה להטעות‪ ,‬כאשר משליחים‬