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Universidade Católica de Pelotas

Escola de Saúde
Curso de Medicina
Disciplina de Bioquímica

Setembro 2007
Uréia

Diego Luiz Berton1

1.Estudante de medicina da Universidade Católica de


Pelotas – UCPel – e-Mail: diegoluizberton@gmail.com
Uréia
A uréia é um composto orgânico
cristalino, incolor, de fórmula
CO(NH2)2. Tóxica, a uréia forma-se
principalmente no fígado, sendo
filtrada pelos rins e eliminada na urina
ou pelo suor, onde é encontrada
abundantemente; constitui o principal
produto terminal do metabolismo
protéico no ser humano e nos demais
mamíferos.
Uréia
Em quantidades menores, está
presente no sangue, na linfa, nos
fluidos serosos , nos excrementos de
peixes e de muitos outros animais
inferiores. Altamente azotado, o
nitrogênio da uréia (que constitui a
maior parte do nitrogênio da urina), é
proveniente da decomposição das
células do corpo e também das
proteínas dos alimentos. É solúvel em
água e em álcool , e ligeiramente
solúvel em éter.
Uréia
É livremente filtrada pelos glomérulos
e é dependente da velocidade do fluxo
urinário, ligado diretamente ao grau
de hidratação. Grande parte da uréia
filtrada é reabsorvida passivamente
nos túbulos proximais. No indivíduo
saudável, sua concentração varia de
acordo com diferentes fatores tais
como o conteúdo protéico da dieta e a
hidratação.
Uréia
Níveis Séricos da Uréia
Os aumentos dos níveis séricos da
uréia podem ser classificados, de
acordo com a sua origem, como pré-
renais, renais e pós-renais. Os níveis
séricos diminuídos são mais raros e
decorrem de importante restrição da
ingesta de proteínas, desidratração,
reposição excessiva de líquidos,
durante a gestação e nas doenças
hepáticas graves por diminuição da
síntese da uréia.
Níveis Séricos da Uréia
UREMIA PRÉ-RENAL
(Função renal normal)
• Níveis aumentados de produção de uréia
ou diminuição do fluxo sangüíneo
Catabolismo protéico aumentado,
ingestão excessiva de proteínas, cho- que
traumático ou hemorrágico, desidratação,
descompensação car- díaca aguda,
absorção de grandes hemorragias,
infecções maciças ou toxemia.
Detectada pelo aumento da uréia
plasmática sem haver elevação da
creatinina no sangue.
Níveis Séricos da Uréia
UREMIA RENAL
• Doença renal intrínseca doença renal
glomerular:
Insuficiência renal aguda ou crônica; nefrites;
pielonefrites
O diagnóstico clinico é ajudado quando há
sintomas de hipertensão e edema e laboratorial
com aumento de uréia e creatini-na
UREMIA PÓS-RENAL
(Reabsorção da uréia )
• Obstrução do fluxo renal:
Obstrução do trato urinário por cálculo,
obstrução externa, tumores de bexiga, tumores
ou hipertrofia da próstata, defeitos congênitos
de bexiga ou uretra.
Há também hipercalemia e hipercalcemia.
Uréia na Função Renal
A uréia é considerada um
marcador da função renal, apesar
de ser menos eficiente que a
creatinina pelos diferentes fato-
res não-renais que podem afetar
sua concentração. Portan- to a
avaliação conjunta com a
creatinina é útil no diagnóstico
diferencial das causas de lesão
renal.
Valores Normais de Uréia
No soro ou plasma:
15 a 40mg/dL
Na urina:
20 a 40g
Hipouremia
Hipouremia

Hiperamonemia
Hipouremia
Ocorre na insuficiência hepática,
o fígado comprometido fica
incapaz de formar uréia a partir
da amônia vinda do
metabolismo das proteinas.
Resultando na hiperamonemia,
(altas concentrações de amônia
no sangue) podendo ser fatal. No
cérebro (sensível a elevadas
concentrações de amônia) causa
retardo mental e letargia.
Ciclo da Uréia
O ciclo da uréia consiste em
cinco reações - duas dentro da
mitocôndria e três no citosol, no
hepatócito. O ciclo utiliza dois
grupos amino, um do NH4+ , e
um do aspartato, e um carbono
do HCO3- para formar a uréia.
Essas reações utilizam a energia
de quatro ligações de fosfato. A
molécula de ornitina é a car-
regadora desses átomos de
carbonos e nitrogênios.
Ciclo da Uréia
O NH4+ gerado na mitocôndria do
fígado, mais HCO3- produzido pela
respiração mitocondrial são
empregados na síntese de carbamil
fosfato, que é catalisada por carbamil
fosfato sintetase I e depende de ATP.
Carbamil fosfato entra no ciclo da
uréia. Carbamil fosfato transfere
grupo carbamil para a ornitina para
formar citrulina e liberar Pi. Reação
é catalisada pela ornitina
transcarbamilase. A citrulina é
liberada da mitocôndria para o
citosol.
Ciclo da Uréia
O aspartato (gerado na mito- côndria
por transaminação é transportado
para o citosol) fornece o segundo
grupo amino que é introduzido no
ciclo por uma reação de
condensação entre o grupo amino do
aspartato e o grupo ureído
(carbonila) da citrulina para formar
o argininossuccinato. É catalisada
pelo argininossuccinato sintetase,
requer ATP e ocorre através do
intermediário citrulil-AMP.
Ciclo da Uréia
O argininossuccinato é clivado
reversivelmente pela arginino
succinato liase para formar
arginina livre e fumarato para
integrar o conjunto de
intermediários do ciclo do ácido
cítrico.A enzima citosólica
arginase quebra a arginina para
liberar uréia e ornitina. A ornitina
é regenerada e pode, agora, ser
transportada para a mitocôndria
para iniciar outra volta do ciclo
da uréia.
Ciclo da Uréia
Ciclo da Uréia

Passo Reagente Produto Catalisado por Localização

1 2ATP + HCO3- + NH4+ carbamoil fosfato + 2ADP + Pi CPS1 mitocôndria

2 carbamoil fosfato + ornitina citrulina + Pi Ornitina transcarbamoilase (OTC) mitocôndria

3 citrulina + aspartato + ATP arginosuccinato + AMP + |PPi Argininosuccinato sintetase (ASS) citosol

4 arginosuccinato Arginina + fumarato Arginosuccinato liase (ASL) citosol

5 Arginina + H2O ornitina + uréia Arginase 1 (ARG1) citosol


Regulação do Ciclo da Uréia

A regulação do ciclo da uréia


pode ser de duas formas:
• Lenta
• Rápida
O fluxo de nitrogênio através do
ciclo da uréia varia com a
composição dos nutrientes
presentes na alimentação.
Regulação Lenta do Ciclo da Uréia

A regulação lenta acontece em


duas situações:
• Com uma dieta de teor de
proteína muito alto
• Em jejum prolongado

Nas duas situações vai ocorrer


um aumento da síntese de
enzimas do ciclo da uréia e
carbamoilfosfato sintetase.
Regulação Lenta do Ciclo da Uréia

No caso da dieta rica em


proteínas, o excesso de
aminoácidos são oxidados,
dando origem a cetoácidos, e
os grupos aminos resultam em
um aumento na produção de
uréia(formação de muita uréia
a partir dos grupos amino
excedentes)
Regulação Lenta do Ciclo da Uréia

No caso do jejum prolongado, a


degradação das proteínas dos
músculos vão ser intensificadas,
já que as cadeias carbônicas
desses aminoácidos vão ser
utilizadas na neoglicogênese; e a
eliminação dos grupos aminos
restantes vai aumentar a
excreção de uréia.
Regulação Rápida do Ciclo da Uréia

A regulação rápida, também chamada de


alostérica (alteração no compor-tamento
de uma proteína em razão de mudança na
sua conformação, indu-zida pelo
ligamento de uma pequena molécula em
um sítio não-ativo), ocorre quando a
carbamoilfosfato sintetase é estimulada
por N-acetil-glutamato.
A N-acetilglutamato sintase é, por sua
vez, ativada pela arginina, um
intermediário do ciclo da uréia que se
acumula quando a produção da mesma é
muito lenta para acomodar amônia
produzida pelo catabolismo de
aminoácidos.
Distúrbios do Ciclo da Uréia
Todos os distúrbios do ciclo da uréia
causam hiperamonemia. Os níveis
elevados de amônia plasmática são
altamente neurotóxicos aos seres
huma-nos. Os pacientes com defi-
ciência de arginino-succinato
sintetase (AS) têm níveis acen-
tuadamente elevados de citrulina
plasmática.
Os pacientes com problemas no
ciclo da uréia são tratados, pela
introdução na dieta de α-cetoácidos.
Distúrbios do Ciclo da Uréia
Os aminoácidos essenciais (que não podem
ser sintetizados pelos aminoácidos e
precisam ser obtidos na dieta) podem ser
sintetizados por transaminação a partir de
α-cetoácidos análogos aos aminoácidos
essenciais. Através da ação das
aminotransferases, esses α-cetoácidos
podem receber o grupo amino dos
aminoácidos não essenciais presentes em
excesso. Deste modo, aminoácidos
essenciais ficam disponíveis para a
biossíntese e os aminoácidos não essenciais
são impedidos de liberar seus grupos amino
para o sangue na forma de aminoácidos.
Diminuindo a produção de mais uréia a
partir desses grupos amino excedentes.
Distúrbios do Ciclo da Uréia
Deficiência de ácido N-
acetilglutámico sintetase
O ácido N-acetilglutâmico sintetase
cataliza a formação de N-
acetilglutamato, que é um ativador
alostérico da carbamilfosfato
sintetase que é a primeira enzima no
ciclo da ureia, transformando 2ATP
+ HCO3- + NH4+ →carbamoil fos-
fato + 2ADP + PiO perfil
metabólico é parecido ao da
deficiência de carbamilfosfato
sintetase.O diagnóstico confirma-se
por biópsia do fígado.
Distúrbios do Ciclo da Uréia
Os pacientes com deficiência de
arginino succinato liase (AL) têm
níveis moderadamente elevados de
citrulina e um aumento de ácido
arginino-succínico plasmático. O
diagnóstico pode-se confirmar por
cultura de fibroblastos de pele e
estudo de leucócitos. O diagnóstico
pré-natal pode-se fazer por meio de
provas de ácido argininosuccínico
no líquido amniótico ou exame da
atividade enzimática em culturas de
células amnióticas.
Distúrbios do Ciclo da Uréia

Já os pacientes com deficiência


de carbamil fosfato sintetase
(CPS) e ornitina-transcarbami-
lase (OTC) possuem níveis
baixos ou indetectáveis de
citrulina plasmática. O diagnós
tico, em ambas deficiências, é
feito por biópsia hepática.
Distúrbios do Ciclo da Uréia
A deficiência de ácido argini-
nosuccínico sintetase ASS
(citrulinemia) poderá ser
diagnósticada fazendo-se uma
cultura de fibroblastos da pele
e estudo de leucócitos. O
diagnóstico pré-natal pode-se
fazer por meio de provas de
citrulina no líquido amniótico
ou exame da atividade
enzimática nas culturas de
células amnióticas
Distúrbios do Ciclo da Uréia
Estima-se que os distúrbios do ciclo da
uréia ocorram em 1 em 30.000 nascidos
vivos, são herdados como traços
autossômicos recessivos à exceção da
deficiência da ornitina-transcarbamilase
(OTC), que é herdada como um traço
ligado ao X. O principal diagnóstico
diferencial dos distúrbios do ciclo da uréia
num neonato com hiperamonemia são a
hiperamonemia transitória do recém-
nascido (acomete recém-nascidos pre-
maturos nas primeiras 24h de vida) e as
acidemias orgânicas (classicamente se
apresentam com acidose metabólica).
Distúrbios do Ciclo da Uréia
Frequentemente os sintomas aparecem
durante o período neonatal por uma
deterioração neurológica progressiva que
começa após um período de 1-2 dias de
normalidade aparente. À medida que os
níveis de amônia aumentam, os pacientes
afetados desenvolvem recusa alimentar,
anorexia, alterações do comportamento,
irritabilidade, vômitos, letargia, ataxia,
convulsões, coma, edema cerebral, e
finalmente colapso circulatório. As
formas menos severas podem apresentar-
se em qualquer idade, até mesmo na fase
adulta, com sintomas intermitentes de
hiperamonemia, transtornos do compor-
tamento, ou disfunção neurológica.
Distúrbios do Ciclo da Uréia

Ressonância magnética do cérebro em pa-


cientes com defeito do ciclo da uréia, visível
edema difuso da matéria branca.
Distúrbios do Ciclo da Uréia
Síndrome de hiperornitinemia-hiper-
amonemia-homocitrulinúria

Os sintomas clínicos estão relacionados à


hiperamonemia e se assemelham àqueles dos
outros distúrbios do ciclo da uréia. A fisiopatologia
da doença envolve uma diminuição do transporte
de ornitina para as mitocôndrias, resultando num
acúmulo de ornitina citoplasmática e numa
redução da capacidade de processar sobrecargas de
amônia. Não ocorrem problemas visuais ou
alterações do fundo de olho como na ornitinemia
com atrofia circular corio-retínica. Numa dieta
restrita de proteína as concentrações plasmáticas
de ornitina são geralmente mais baixas que na
atrofia circular.
Tratamento dos Distúrbios do
Ciclo da Uréia
O tratamento imediato de um
defeito do ciclo da uréia é
evitar toda ingestão de
proteínas e ofertar glicose
suficiente para manter a
glicemia normal, em re-
feições frequentes e ligeiras.
Palavras-chave
• Uréia
• Regulação ciclo uréia
• Regulação uréia
• Ciclo uréia
Bibliografia
• Princípios de bioquímica. 2ª. Edição.
Lehninger,A. L.; Nelson, D.L.; Cox, M.M.
São Paulo. Ed. Sarvier, 1995
• Fundamentos de bioquímica. Donald Voet,
Judith G. Voet e Charlotte W. Pratt. Porto
Alegre. Editora Artmed, 2000
• Tratado de Fisiologia Médica. Arthur C.
Guyton, John E. Hall 11ªEdição. Editora
Elsevier, 2006.

• http://www.diagnosticosdaamerica.com.br
• http://www.dle.com.br
• http://pt.wikipedia.org
• http://www.pediatricneuro.com
• http://www.labes.com.br

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