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GLUCONEOGÉNESIS

Es la ruta metabólica por la que se sintetiza glucosa a partir de precursores que no son carbohidratos:

Lactato (formado en músculo).

Glicerol (proveniente de la degradación de triglicéridos).

Aminoácidos a excepción de leucina y lisina (provenientes de la dieta o de degradación de proteínas en músculo).

En animales los ácidos grasos provenientes de la degradación de triglicéridos no pueden producir glucosa porque el acetil CoA no puede ser convertido en piruvato.

Las plantas poseen una ruta metabólica (ciclo del glioxilato) que les permite sintetizar glucosa a partir de ácidos grasos.

La ruta a partir de PEP se lleva a cabo en el citosol, al igual que la glucólisis.

Rosario A. Muñoz Clares

NECESIDAD DE LA GLUCONEOGÉNESIS

Las células del cerebro y los eritrocitos dependen casi exclusivamente de glucosa como fuente de energía.

Las reservas de glucosa en forma de glucógeno en el hígado sólo bastan para unas horas de ayuno.

Durante el ayuno o periodos de ejercicio intenso la mayor parte de las necesidades de glucosa del organismo se cubren por la gluconeogénesis.

Rosario A. Muñoz Clares

GLUCONEOGÉNESIS

GLUCONEOGÉNESIS • Incorporación de los sustratos gluconeogénicos: glicerol a nivel de dihidroxiacetona fosfato.

Incorporación de los sustratos gluconeogénicos:

glicerol a nivel de dihidroxiacetona fosfato.

algunos aminoácidos a nivel de oxaloacetato.

lactato y algunos aminoácidos a nivel de piruvato.

Las enzimas en rojo son las diferentes a las de la glucólisis.

Rosario A. Muñoz Clares

GLUCONEOGÉNESIS A PARTIR DE LACTATO Y AMINOÁCIDOS

GLUCONEOGÉNESIS A PARTIR DE LACTATO Y AMINOÁCIDOS Rosario A. Muñoz Clares

Rosario A. Muñoz Clares

GLUCONEOGÉNESIS A PARTIR DE GLICEROL

GLUCONEOGÉNESIS A PARTIR DE GLICEROL Rosario A. Muñoz Clares

Rosario A. Muñoz Clares

GLUCONEOGÉNESIS A PARTIR DE GLICEROL

GLUCONEOGÉNESIS A PARTIR DE GLICEROL Rosario A. Muñoz Clares

Rosario A. Muñoz Clares

GLUCONEOGÉNESIS

Las tres reacciones irreversibles de la glucólisis se llevan a cabo en forma inversa en la gluconeogénesis en los siguientes pasos:

Fosfoenolpiruvato (PEP) se forma a partir de piruvato en dos reacciones catalizadas por la piruvato cinasa (PK) y fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK).

Fructosa 6, fosfato se forma a partir de fructosa 1,6-bisfosfato por la fructosa 1,6-bisfosfatasa (FBPasa).

Glucosa se forma a partir de glucosa 6-fosfato por la glucosa 6-fosfatasa (G6Pasa). Esta enzima es una proteína integral de la membrana del retículo endoplásmico y sólo existe en hígado y riñón.

Rosario A. Muñoz Clares

REACCIONES DE LA GLUCONEOGÉNESIS

REACCIONES DE LA GLUCONEOGÉNESIS Rosario A. Muñoz Clares

Rosario A. Muñoz Clares

BIOTINA

La piruvato carboxilasa poseee un grupo prostético, la biotina, que es un transportador de CO 2 activado en las

reacciones de carboxilación.

La biotina es un nutriente esencial en humanos, pero no se presentan normalmente deficiencias porque es abundante en la dieta y la sintetizan las bacterias del tracto intestinal.

Una deficiencia en biotina se produce por la ingesta de huevos crudos, porque la clara de huevo contiene una proteína, avidina, que se une muy fuertemente a la biotina.

Rosario A. Muñoz Clares

REACCIÓN DE LA PIRUVATO CARBOXILASA

La reacción ocurre en dos pasos que tienen lugar en sitios activos alejados uno del otro.

1. Carboxilación de biotina a expensas de bicarbonato y ATP. Ocurre en dos pasos:

El ATP transfiere su grupo fosfato al bicarbonato para formar un carboxifosfato que produce CO 2 libre.

El CO 2 carboxila a la biotina.

2. Transferencia del grupo carboxilo de la carboxibiotina al piruvato (tres carbonos) para formar oxaloacetato (cuatro carbonos).

Rosario A. Muñoz Clares

REACCIÓN DE LA PIRUVATO CARBOXILASA

CO 2 activado Lisina
CO 2
activado
Lisina

El largo brazo de la biotina permite llevar al CO 2 desde el sitio de carboxilación de la biotina hasta el sitio de carboxilación del piruvato.

Rosario A. Muñoz Clares

REGULACIÓN DE LA PIRUVATO CARBOXILASA

La piruvato carboxilasa es activada por acetil CoA (la biotina no se carboxila si no está unido acetil CoA a la enzima).

Rosario A. Muñoz Clares

DESTINOS DEL OXALOACETATO

El oxaloacetato (OAA) es un intermediario tanto de la gluconeogénesis como del ciclo del ácido cítrico.

Un aumento en la [acetil CoA] indica que éste no está siendo usado en el ciclo del ácido cítrico a la misma velocidad a la que se está produciendo, ya sea porque

el ciclo está inhibido por un exceso de ATP y/o NADH, o

porque su velocidad ha disminuido por un descenso en los niveles de sus intermediarios, debido a que éstos hayan sido usados en biosíntesis.

Cualquiera que sea la causa, un aumento en la [acetil CoA] indica la necesidad de más oxaloacetato, ya sea para

aprovechar el exceso de energía y sintetizar glucosa mediante la gluconeogénesis, o

abastecer al ciclo del ácido cítrico de un intermediario y así incrementar su velocidad de flujo y producir energía a partir del acetil CoA.

A esta función de relleno de los intermediarios del ciclo del ácido cítrico se le conoce como función anaplerótica.

Por tanto, si hay exceso de ATP y NADH el oxaloacetato se va a gluconeogénesis.

Rosario A. Muñoz Clares

TRANSPORTE DEL OXALOACETATO

La reacción de la piruvato carboxilasa ocurre en la mitocondria, mientras que la PEPCK puede ser mitocondrial o citosólica.

Si PEPCK es mitocondrial, el PEP formado es transportado al citosol por proteínas transportadoras específicas, para que se incorpore a la gluconeogénesis.

Si PEPCK es citosólica, el OAA que va a entrar a la gluconeogénesis ha de ser transportado al citosol para ser convertido en PEP.

Puesto que no existen transportadores para el OAA, éste se transporta en forma de aspartato o malato mediante dos vías diferentes: la de la aspartato transaminasa y la de la malato deshidrogenasa.

Rosario A. Muñoz Clares

TRANSPORTE DE OXALACETATO ENTRE LA MITOCONDRIA Y EL CITOSOL

TRANSPORTE DE OXALACETATO ENTRE LA MITOCONDRIA Y EL CITOSOL Rosario A. Muñoz Clares

Rosario A. Muñoz Clares

TRANSPORTE DE OXALACETATO ENTRE LA MITOCONDRIA Y EL CITOSOL

TRANSPORTE DE OXALACETATO ENTRE LA MITOCONDRIA Y EL CITOSOL Rosario A. Muñoz Clares

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TRANSPORTE DE OXALACETATO ENTRE LA MITOCONDRIA Y EL CITOSOL

TRANSPORTE DE OXALACETATO ENTRE LA MITOCONDRIA Y EL CITOSOL Rosario A. Muñoz Clares

Rosario A. Muñoz Clares

TRANSPORTE DEL NADH

La lanzadera de la malato deshidrogenasa, además de transportar OAA transporta equivalentes de reducción en forma de NADH de la mitocondria al citosol. Este NADH se necesita para la gluconeogénesis que no sea a partir de lactato o glicerol.

Las dos reacciones involucradas en las dos vías de transporte de oxalacetato son reversibles.

Por ello pueden funcionar en forma conjunta en el metabolismo oxidativo para transportar el NADH producido en el citosol a la mitocondria (lanzadera malato-aspartato).

Rosario A. Muñoz Clares

REACCIÓN DE LA FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXICINASA (PEPCK)

En esta reacción el oxaloacetato es descarboxilado y fosforilado simultáneamente. El GTP es el donador del grupo fosfato.

GTP y ATP se interconvierten por la reacción de la nucleósido difosfato cinasa.

GDP + ATP

GDP + ATP GTP + ADP

GTP + ADP

El CO 2 que se añadió al piruvato por la piruvato cinasa se elimina en esta reacción. De hecho, la descarboxilación es lo que hace que la reacción de la PEPCK sea termodinámicamente posible.

La descarboxilación a menudo dirige reacciones que de otra forma serían altamente endergónicas.

Rosario A. Muñoz Clares

REACCIÓN DE LA FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXICINASA (PEPCK)

Este es el paso comprometido de la gluconeogénesis, por lo que está muy regulado.

Su regulación se lleva a cabo casi exclusivamente por control transcripcional .

El glucagón, los glucocorticoides y las hormonas tiroideas estimulan la transcricpción del gen de la PEPCK, mientras que la insulina la inhibe.

Rosario A. Muñoz Clares

REACCIÓN DE LA FRUCTOSA 1,6- BISFOSFATASA (FBPasa)

Es una reacción de hidrólisis de un enlace fosfato no rico en energía.

Su regulación se lleva a cabo fundamentalmente por la fructosa 2,6-bisfosfato (F-2,6-BP) (una molécula señal).

La [F-2,6-BP] es baja durante ayuno y alta después de la ingesta de alimento por la acción opuesta sobre su síntesis y degradación de glucagón e insulina.

La síntesis de la enzima FBPasa también es incrementada por glucagón.

Rosario A. Muñoz Clares

REACCIONES DE LA GLUCONEOGÉNESIS

REACCIONES DE LA GLUCONEOGÉNESIS Rosario A. Muñoz Clares

Rosario A. Muñoz Clares

REACCIONES DE LA GLUCONEOGÉNESIS

REACCIONES DE LA GLUCONEOGÉNESIS Rosario A. Muñoz Clares

Rosario A. Muñoz Clares

REACCIÓN DE LA GLUCOSA 6-FOSFATASA

La G6Pasa es una proteína integral de la membrana del retículo endoplásmico.

Esta enzima sólo existe en hígado y riñón, que son los organos que suministran glucosa proveniente de la gluconeogénesis al resto del organismo.

No está presente ni en cerebro ni en músculo, que por lo tanto no pueden formar glucosa a partir de glucosa 6-P.

Su actividad está acoplada a los transportadores de glucosa y P i .

Rosario A. Muñoz Clares

REACCIÓN DE LA GLUCOSA 6-FOSFATASA

Se necesitan cinco proteínas para producir glucosa a partir de G6P. La SP es una proteína estabilizadora que une Ca2 + y es esencial para la actividad G6Pasa.

La SP es una proteína estabilizadora que une Ca2 + y es esencial para la actividad

Rosario A. Muñoz Clares

BALANCE ENERGÉTICO DE LA GLUCONEOGÉNESIS

La estequiometría de la gluconeogénesis es:

2 piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6H 2 O

2 piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6H 2 O glucosa

glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD + + 2 H +

ΔG o ´= -9 kcal mol -1

Se necesitan seis enlaces ricos en energía para sintetizar una molécula de glucosa a partir de dos de piruvato, mientras que se producen dos enlaces ricos en energía en la conversión de una molécula de glucosa en dos de piruvato en la glucólisis.

Rosario A. Muñoz Clares

REGULACIÓN RECÍPROCA DE GLUCÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS

Las dos rutas son altamente exergónicas bajo condiciones fisiológicas, por lo que podrían estar funcionando simultáneamente.

Sin embargo, las concentraciones y actividades de las enzimas clave de ambas rutas se regulan en forma recíproca, de manera que cuando una está activa no lo está la otra.

Rosario A. Muñoz Clares

REGULACIÓN RECÍPROCA DE GLUCÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS EN HÍGADO

REGULACIÓN RECÍPROCA DE GLUCÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS EN HÍGADO Rosario A. Muñoz Clares

Rosario A. Muñoz Clares

CICLOS DE CORI Y DE ALANINA

Los principales substratos gluconeogénicos son el lactato y la alanina producidos por el músculo y los eritrocitos.

El lactato es un producto final del metabolismo que es transportado al músculo para ser allí convertido a glucosa, la que es entonces transportada al músculo (ciclo de Cori)

La alanina, producida en músculo por transaminación del piruvato, también se transporta al hígado para ser convertida en glucosa y ésta de regreso al músculo (ciclo de la alanina).

Rosario A. Muñoz Clares

CICLO DE CORI

Es muy activo durante periodos de ejercicio extenuante, debido a que el músculo está activamente produciendo lactato.

Se genera una deuda de O 2 por el incremento en la fosforilación oxidativa en el hígado para suministrar el ATP que requiere la síntesis de glucosa a partir de lactato.

La glucosa (polar no cargada) y el lactato (cargado) tienen sistemas de transporte específicos.

Rosario A. Muñoz Clares

CICLO DE CORI

CICLO DE CORI Rosario A. Muñoz Clares

Rosario A. Muñoz Clares

CICLO DE CORI

CICLO DE CORI Rosario A. Muñoz Clares

Rosario A. Muñoz Clares

CICLO DE CORI

CICLO DE CORI Rosario A. Muñoz Clares

Rosario A. Muñoz Clares

CICLO DE CORI

CICLO DE CORI Rosario A. Muñoz Clares

Rosario A. Muñoz Clares

CICLO DE CORI

CICLO DE CORI Rosario A. Muñoz Clares

Rosario A. Muñoz Clares