Fisiologia II, Lezione 5: Regolazione della gittata cardiaca, pag.

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REGOLAZIONE DELLA GITTATA CARDIACA
Gittata cardiaca - quanto sangue la pompa cardiaca mette in circolo per minuto. Stiamo ancora considerando il cuore isolatamente dal resto del sistema vascolare. Poi alla fine dovremo fare una sintesi, in quanto abbiamo già detto che il cuore ha un'azione permissiva sul ritorno venoso: l'unica cosa che fa è rimettere in circolo il sangue che gli ritorna attraverso ritorno venoso. Questo vuol dire che le pressioni nel sistema cardiovascolare (come abbiamo visto in quel modello meccanico del cuore che abbiamo fatto vedere la settimana scorsa) sono indispensabili per determinare la gittata cardiaca. Però è utile continuare ancora per un momento con questa considerazione del cuore. Questo schema che è tratto da una review di Lakata è abbastanza utile per discutere questi fattori, principali determinanti della gittata cardiaca, una sorta di diagramma a torta, in cui vediamo cinque fette che rappresentano cinque fattori separati, ma non indipendenti uni dagli altri. All'esterno di questa specie di cerchio viene rappresentato un'ulteriore livello di regolazione che è rappresentato dal sistema nervoso autonomo che sembra qualcosa di estrinseco rispetto al muscolo cardiaco, quindi l'innervazione del cuore che poi studieremo. Adesso ci concentriamo su questi cinque fattori interni: 1. precarico 2. postcarico 3. la contrattilità 4. la frequenza cardiaca 5. il flusso coronarico. Due di questi fattori, anzi tre, abbiamo già considerato – il precarico e il postcarico con la legge di Starling, e abbiamo anche introdotto brevemente il concetto di contrattilità o stato contrattile. Per cui adesso discuteremo il ruolo della contrattilità e i meccanismi che la regolano, la frequenza cardiaca e i meccanismi che la regolano, ed infine il flusso coronarico, il circolo coronarico che è un distretto della circolazione periferica a tutti gli effetti, ma con importanti qualità che lo rendono differente da tutti gli altri organi, che sono importanti da tenere presente anche per la patologia coronarica.

Contrattilità
Rivisitiamo il concetto di contrattilità o stato contrattile. Abbiamo già accennato che la contrattilità è determinata dalle proprietà intrinseche dei cardiomiociti. Cosa vuol dire proprietà intrinseche? Possiamo considerarle proprietà metaboliche dei cardiomiociti, che sono indipendenti da fattori (esterni) che riguardano i cardiomiociti inseriti nel miocardio con la sua tipica geometria. Quindi possiamo dire che l'efficienza dell'apparato contrattile è determinato da fattori come l'efficienza dell'accoppiamento elettromeccanico, la disponibilità di energia, la disponibilità di calcio, la quantità di actina e miosina, l'efficienza dei sarcomeri e così via. Possiamo dire, proprietà che sono relative alla singola cellula, al livello cellulare, del cardiomiocita. Questo è, da un punto di vista concettuale, il concetto di contrattilità. Possiamo anche definirla come la forza di contrazione generata dai cardiomiociti in condizioni definite di precarico e postcarico. Ovviamente abbiamo visto che il precarico e postcarico determinano l'efficienza sistolica, quindi questo è un ulteriore determinante, ma non più a livello del singolo cardiomiocita,

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ma a livello del ventricolo come pompa, pompa volumetrica. Per cui possiamo definirla come forza di contrazione in condizione definite di precarico e postcarico, che è modulata da vari fattori, che poi vedremo in una tabella successiva. Invece consideriamo quelli che sono indici di contrattilità. Un indice di contrattilità può essere più di tipo clinico, e il già discusso dP/dtmax, la velocità di aumento massima della pressione nella fase di contrazione isovolumetrica. Questo abbiamo già discusso come indice di funzionalità ventricolare, ed è considerato indice di contrattilità. L'altro invece indice più sperimentale, ma più rigoroso se vogliamo, è la elastanza sistolica, la pendenza della retta, che rappresenta l'elastanza sistolica. Vi ricordate che abbiamo detto, il ventricolo raggiunge il suo massimo grado di elastanza non in qualche momento durante la sistole, ma a fine sistole, nell'istante della chiusura della valvola aortica, quando lo spessore della parete ventricolare è massima. In quel momento raggiunge la sua massima elastanza. Se noi variamo le condizioni sperimentali, a questo punto l'elastanza sistolica si sposta attraverso quella che è approssimativamente una retta. La pendenza di questa retta, il coefficiente angolare ∆P/∆V, quando sull'ordinata abbiamo pressione e sull'ascissa abbiamo il volume, è un buon indice di contrattilità. Qui sono rappresentati schematicamente tre cicli cardiaci – uno arancione, uno blu e uno marrone (vedere Paolucci). Il ciclo blu sarebbe il ciclo in presenza di una contrattilità normale. Il ciclo marrone che rappresenterebbe un ciclo in presenza di contrattilità aumentata. Vedete che a parità di valore di precarico, volume telediastolico, il ciclo arancione è più ampio rispetto al ciclo blu. Vuol dire che il lavoro cardiaco aumenta, ma solo in quanto aumenta la contrattilità, non perché è cambiato il precarico o perché è cambiato il postcarico. È la stessa cosa per il ciclo arancione: potrebbe essere, per esempio, un ciclo cardiaco sotto sforzo fisico, rispetto a riposo che sarebbe il ciclo blu. Viceversa, il ciclo marrone è sempre lo stesso discorso: un ciclo cardiaco in condizioni uguali di precarico e postcarico in presenza di contrattilità diminuita, che potrebbe essere per esempio una situazione dove abbiamo una insufficienza di pompa, di perdita di tessuto contrattile, come si osserva nell'infarto del miocardio, e questo porta ad una diminuita contrattilità. La pendenza della retta che rappresenta l'elastanza sistolica è un buon indice di contrattilità.

Fattori che regolano la contrattilità
Adesso, come vi dicevo, quali sono quei fattori che controllano, che regolano la contrattilità? Sono fattori di origine metabolica, di natura ormonale, e di natura nervosa, che sono rappresentati in questa tabella. Innanzitutto, un concetto importante – quando si parla di contrattilità e di effetto di fattori sulla contrattilità, il termine tecnico che si usa è inotropia. Si parla di inotropia; inos – forza in greco. Ovviamente, se si tratta di un fattore che porta a un aumento della contratillità, si parla di effetto inotropo positivo. Viceversa, uno che fa diminuire la contrattilità, ha un effetto inotropo negativo.

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Effetto inotropo Negativo
Acetilcolina (parasimpatico) Antagonisti del calcio Beta bloccanti

Positivo
Ca2+ Frequenza cardiaca ATP Insulina Glucagone Ormoni tiroidei Adrenalina/noradrenalina Digitatici (inibitori della pompa Na+/K+)

Vedete che qui a destra sono indicati in verde i fattori con effetto inotropo positivo, a sinistra fattori con effetto inotropo negativo, e quindi vediamo quelli in verde. Innanzitutto, gli ioni calcio – la concentrazione di ioni calcio nel citoplasma, citosol, dei cardiomiociti a fine diastole ha un effetto importante sulla contrattilità, e questo spiega anche alcuni fenomeni che poi rivedremo in seguito. Interessante anche che la stessa frequenza cardiaca attraverso un meccanismo calcio-mediato (che poi vedremo) ha un effetto inotropo, nel senso che l'aumento della frequenza cardiaca già di per sé, senza alcun altro fattore, ha l'effetto di aumentare la contrattilità. Quindi vedete, effettivamente quando vi dicevo dello schema a torta che ho fatto vedere all'inizio, non è da intendere che questi cinque fattori sono indipendenti uno dall'altro. Per esempio, la stessa frequenza cardiaca influenza la contrattilità. Dopo la frequenza cardiaca, anche l'ATP, ovviamente la sorgente della quantità di energia disponibile. Oltre a questi fattori metabolici, come i calcio, l'ATP frequenza cardiaca (e quindi il pacing del muscolo cardiaco) intervengono anche fattori ormonali come l'insulina, che è un ormone importante, il principale ormone ipoglicemizzante, e anche il glucagone che è un ormone iperglicemizzante, entrambi hanno un effetto inotropo positivo. Intervengono poi anche altri fattori ormonali oltre a quelli che regolano la glicemia; ormoni tiroidei (T3 e T4, che studieremo l'anno prossimo), e poi anche delle catecolammine, ovvero l'adrenalina che è l'ormone rilasciato dalla midollare del surrene, e la noradrenalina invece che è un neurotrasmettitore dei terminali del simpatico, entrambi hanno un effetto importante inotropo positivo. Sia la scarica di adrenalina che si osserva durante lo stress (risposta lotta o fuga), sia l'attivazione del simpatico, quindi rispettivamente meccanismo ormonale e nervoso, portano a un aumento della contrattilità. Infine, una classe di sostanze che sono originate da una pianta che si chiama digitale, di cui abbiamo già parlato, e che chimicamente vengono chiamati glicosidi cardiaci, analoghi della uabaina – inibitori della pompa Na+/K+ che hanno un effetto inotropo positivo. Anche qui vedremo il meccanismo più in avanti. Se ci spostiamo a sinistra, abbiamo sostanze che fanno diminuire la contrattilità. Ovviamente, potete prendere tutte le sostanze sulla destra e dire “Abbassando la concentrazione del calcio, ATP, ecc. ci farà diminuire di per sé la contrattilità.”, però oltre a questo esistono sostanze che direttamente la inibiscono. Una sostanza è l'acetilcolina, che ha un effetto cardiodepressivo, e il neurotrasmettitore rilasciato dal terminale del parasimpatico. Ora, di fatto l'effetto dell'acetilcolina sul cuore per quanto riguarda

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la contrattilità è modesto, perché il nervo vago e i suoi rami innervano principalmente il sistema di conduzione (quindi, il nodo senoatriale, nodo atrioventricolare) e la muscolatura degli atri, mentre invece il ventricolo riceve una scarsa innervazione parasimpatica, per cui l'effetto sulla contrattilità del parasimpatico è principalmente a livello degli atri e meno rilevante a livello degli ventricoli. Invece, hanno un importanza clinica molto grande alcuni farmaci che ritroveremo poi in farmacologia che sono farmaci utilizzati nella terapia dell'ipertensione, dell'ischemia del miocardio e così via, che sono due classi di farmaci importanti. Un gruppo è costituito dagli antagonisti del calcio, farmaci calcio-antagonisti. Sono di fatto farmaci che bloccano l'entrata di calcio attraverso i canali lenti del calcio del tipo L, che sono fondamentali per l'accoppiamento elettromeccanico nel cuore, e anche per la cronotropia, per la funzione di pacemaker del sistema di conduzione. Questi ovviamente, diminuendo l'entrata del calcio fondamentale per l'accoppiamento eccitazionecontrazione fanno un effetto inotropo negativo, e lo stesso vale per i beta bloccanti, che sono un'altra classe di farmaci che hanno un altro effetto antagonista sui recettori beta-adrenergici del cuore. Questi li studieremo l'anno prossimo, parlando del sistema nervoso autonomo. Come vedremo, posto che questi recettori beta-adrenergici sono i mediatori dell'effetto inotropopositivo dell'adrenalina e della noradrenalina, bloccando questi ormoni ottenete un effetto inotroponegativo, in quanto questi due, l'ormone adrenalina e il neurotrasmettitore noradrenalina, non intervengono solo in condizioni di esercizio fisico, ma hanno un ruolo importante anche in condizioni basali, a riposo, per determinare la contrattilità. Esempio clinico Vi faccio vedere un esempio, un tracciato clinico in un paziente dove si può osservare l'effetto di alcuni di queste sostanze. Vedete che questo è un tracciato reale clinico, dove abbiamo una situazione con due battiti cardiaci, seconda situazione e terza situazione. Il tracciato in basso è la curva di pressione ventricolare, ventricolo sinistro come siamo ormai abituati a considerare, sistolediastole, sistole e così via. Invece il tracciato superiore è la derivata della pressione del tempo, il dP/dt, e come vi dicevo un'altra volta, abbiamo dei picchi dove il dP/dtmax lo raggiungiamo nella fase di contrazione isovolumetrica, rispettivamente rilasciamento isovolumetrico. Questo è la fase di contrazione isovolumetrica, questa è la fase di rilasciamento isovolumetrico. Possiamo anche leggere questo dP/dtmax, in questo caso attorno a 1000mmHg/s. Questi due sono abbastanza simmetrici, sia il dP/dtmax in fase di contrazione e rilasciamento sono uguali come modulo. Questo è la prima situazione. Adesso, somministriamo quest'altra sostanza a questo paziente che è sottoposto a cateterismo del ventricolo sinistro, somministriamo una dose unica di adrenalina. Qui, in inglese viene chiamata isoprenalina, facendo un riferimento alla sua struttura chimica. Una dosa di 1,5microgrammi di adrenalina. Effettivamente, guardate cosa succede con il dP/dtmax: nella fase di contrazione isovolumetrica, passiamo da 1000 a circa 2000mmHg/s. Questo chiaramente è l'effetto inotropo positivo della adrenalina. Vedete anche una cosa interessante che poi discuteremo in seguito – guardate come la durata della sistole si accorcia, letta dal punto di vista della porzione ventricolare, dal suo andamento, guardate come la durata della sistole si accorcia: questo è un importante fenomeno che è importante perché, come si può leggere da questo tracciato, non solo aumenta la contrattilità, ma aumenta anche la frequenza cardiaca. Infatti, le catecolammine hanno un effetto non solo inotropo positivo, ma anche cronotropo-positivo, che significa che ha un effetto positivo sulla frequenza, la aumenta. Quindi, come sapete, affinché la fase critica di riempimento ventricolare ovviamente è la diastole. Se la frequenza cardiaca aumenta, la durata della diastole tenderebbe a diminuire, come abbiamo visto. Questo mette in pericolo il riempimento diastolico, per cui un meccanismo che facilita il riempimento diastolico ad alte frequenze è l'accorciamento della durata della sistole, che vediamo in questo grafico. Questo era una parentesi a partire dal grafico.

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Un effetto molto differente: se somministriamo un'altro farmaco, atropina, che è un antagonista dell'acetilcolina su un certo tipo di recettori dell'acetilcolina che si chiamano recettori muscarinici, che sono nettamente distinti dal recettore nicotinico che abbiamo trovato nella placca neuromuscolare. Quindi l'atropina non ha nessun effetto sul recettore nicotinico della placca neuromuscolare. Invece inibisce un antagonista di un recettore muscarinico, che è un recettore metabotropo, non è un canale ma è legato a proteine G, quello del cuore è il recettore M2 . Se noi blocchiamo l'effetto dell'acetilcolina, ci aspetteremo un leggero effetto inotropo positivo, (perché blocchiamo il parasimpatico, difatto dare atropina significa bloccare l'innervazione del parasimpatico sui visceri), perché si verificherebbe un prevalere dell'ortosimpatico e del suo effetto inotropo positivo, ed effettivamente, vediamo un effetto modesto inotropo positivo, un leggero aumento del dP/dtmax, ma non certo simile o tanto netto che si osserva in seguito alla somministrazione di adrenalina. Invece, qual'è l'effeto molto potente di questa somministrazione di atropina? Vedete come il periodo diventa molto più breve: abbiamo un forte effetto cronotropo positivo. Bloccando il parasimpatico, abbiamo un forte effetto cronotropo positivo. Questo vuol dire che il parasimpatico ha un importante effetto cronotropo negativo, perché qui stiamo dando un antagonista; quindi l'agonista fisiologico (l'acetilcolina rilasciata nei terminali del parasimpatico) ha un forte effetto cronotropo negativo. Vi ricordate quando abbiamo detto che il parasimpatico innerva essenzialmente solo il sistema di conduzione? Infatti, è quella la sua funzione principale nel cuore: di regolare la frequenza cardiaca. Gli esperimenti di Loewy: stimolazione elettrica del nervo vago può addirittura portare ad un temporaneo arresto cardiaco, proprio per questo effetto parasimpatico cronotropo negativo sul pacemaker. D'accordo? Vedete, alcuni di questi fattori, effetti che abbiamo discusso sulla base di questo lucido lo troviamo proprio in un tracciato clinico.

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Effetto inotropo positivo

SIMPATOMIMETICI
Glucagone → R Recettore B adrenergico (β1) Aumento di cAMP

DIGITALE (glicosidi cardiaci)
Pompa Na+/K+

Aumento di Na+ nel sarcoplasma Aumento di pKA Diminuzione di scambio Na+/Ca2+ Fosforilazione cardiaca Ca2+ Influsso di Ca2+ Efflusso di Ca2+

Aumento del Ca2+ esterno

Ca2+ nel sarcoplas ma
*Aumento della contrattilità *Effetto inotropo positivo

Aumento della frequenza cardiaca (Effetto treppe
o effetto Bowditch)

Introduciamo i meccanismi biochimici dell'azione di alcune di queste sostanze, non per entrare nei dettagli, ma quello che voglio evidenziare da questa tabella e che molti di questi fattori indicati nella tabella agiscono regolando la concentrazione ioni calcio nel sarcoplasma. Questo è il messaggio ultimo di questa tabella – è che l'effetto inotropo, positivo o negativo che sia, di molti di questi fattori, passa attraverso il calcio. La concentrazione di calcio nel sarcoplasma è quella fondamentale. Infatti, sono indicati l'effetto sia dei simpatomimetici, che sono adrenalina e noradrenalina, agonisti dei recettori adrenergici. Nel cuore abbiamo essenzialmente cardiomiociti, che esprimono sulla sua membrana recettori beta-adrenergici del tipo 1, che sono mediatori. Questo recettore è associato a una proteina: le proteine G sono proteine eterotrimeriche che legano il GTP, e hanno una funzione GTP-asica, si attivano e portano all'attivazione di bersagli downstream. In questo caso, il bersaglio è una proteina Gs (s vuol dire stimolante), e il cAMP, quindi l'adenilato ciclasi e la sintesi di cAMP; in presenza di adrenalina o noradrenalina (l'attivatore del recettore beta-adrenergico) aumento della concentrazione del cAMP interno, porta all'attivazione di una protein chinasi (la protein-chinasi A, pKA), che porta a sua volta alla fosforilazione, regola la fosforilazione dei canali del calcio di tipo L, canali lenti, e quindi in presenza di maggiore fosforilazione, il canale passa più tempo allo stato aperto ed entra più calcio: abbiamo un effetto inotropo positivo. Tra l'altro, su questa stessa via metabolica, attraverso un recettore differente, agisce anche il glucagone, tramite il suo recettore specifico, attiva la proteina G, l'adenilato ciclasi e

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così via. Ovviamente, anche la somministrazione di calcio dall'esterno in condizioni sperimentali, quindi aumentare la concentrazione di calcio nel liquido extracellulare, porta ad un aumento del calcio nel citoplasma, e quindi a un aumento di contrattilità. Discutiamo il meccanismo della digitale, glicosidi cardiaci, perché riflettono un'importantissima classe di farmaci molto utilizzati in clinica. Questi hanno un effetto analogo all'uabaina, che è di per sé un veleno. Uno di questi farmaci sono per esempio la strofantina. L'effetto è quello di bloccare la pompa del sodio e del potassio. Qui può succedere la prima reazione: “ma come è possibile? Blocco la pompa sodio/potassio e questo mi aumenta la contrattilità? Essendo un bloccante, non è che lo fa diminuire?” Dobbiamo ragionare sulla base dei gradienti elettrochimici, cotrasporto e controtrasporto, concetti che abbiamo introdotto nel corso del scorso semestre. L'effetto di bloccare la pompa sodio/potassio è di far aumentare la concentrazione di sodio all'interno, perché se la pompa funziona di meno, è in grado di generare un minore gradiente di concentrazione esternointerno. Il gradiente di sodio diminuisce. Tuttavia, il gradiente di sodio è fondamentale per determinare l'efficienza di tutti quelli che sono dei cotrasporti o controtrasporti con il sodio. Quindi, trasporti sodio-dipendenti, trasporto attivo secondario, vi ricordate. Vedete che abbiamo qui un importante cotrasportatore, o meglio detto controtrasportatore, che è lo scambiatore sodio/calcio della membrana del sarcolemma, lo scambiatore sodio/calcio nel sarcolemma dei cardiomiociti. La funzione di questo scambiatore è quella di abbassare la concentrazione di calcio nel citoplasma: quanto più c'è sodio, tanto più questo controtrasporto funziona, e quindi per ogni sodio che entra ha un rapporto 7:1 con ioni calcio, per ogni sette ioni sodio che entrano esce uno ione calcio. Bloccando questo controtrasporto, si accumula calcio all'interno del cardiomiocita, e questo porta ad un effetto inotropo positivo. Effetto treppe Abbiamo parlato dell'effetto inotropo positivo della frequenza cardiaca sulla contrattilità. Questo è un effetto chiamato effetto “treppe”, o effetto “Bowditch”. Treppe in tedesco significa “scala”, effetto scala, o anche effetto Bowditch, dal nome di chi l'ha descritto per la prima volta. È interessante lo schema che viene dal Berne, che rappresenta bene l'effetto scala, l'effetto inotropo della frequenza. Qui siamo in un preparato in vitro, dove stimoliamo elettricamente un muscolo papillare isolato. Non c'è più un sistema di conduzione, e quindi dobbiamo stimolare per generare una contrazione. Quindi, possiamo stimolare in questo modo il muscolo papillare isolato a differenti frequenze, e misurare il picco di forza generato da una contrazione muscolare.

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Illustrazione 1: Il grafico dell'effetto treppe del quale parla il professore Qui sono indicati la durata dell'intervallo in secondi tra gli stimoli. Qua vediamo una lunga durata, lungo intervallo, ovvero bassa frequenza di stimolazione (vi ricordo il rapporto reciproco tra intervallo e frequenza), poi mano mano andiamo a diminuire l'intervallo, quindi aumentando la frequenza, ed otteniamo che tutti questi punti giacciono su una curva, che è una sorta di curva a “S” rovesciata, come se fosse una sigmoide speculare. Tra l'altro, è interessante vedere cosa rappresenta la pendenza di questa sigmoide – la sensibilità, per così dire, della contrattilità all'intervallo. A quali intervalli o frequenze questo effetto è massimo? A questi intervalli dove c'è una piccola variazione dell'intervallo, che porta ad una forte variazione della forza di contrazione. Mentre qui invece no – siamo su una fase piatta, anche grandi variazioni di frequenza/rispettivamente intervallo di stimolazione non è che influenzano molto la forza. E anche qui quando siamo a frequenze molto elevate, intervalli brevi, raggiungiamo una sorta di saturazione, una curva piatta. La massima sensibilità è in questo range qui. Se andiamo a leggere, abbiamo frequenze intorno a 1 al secondo, vuol dire 60 al minuto. Cioè, vuol dire che siamo proprio nel range della frequenza fisiologica del cuore. Vuol dire che proprio nel range fisiologico, se arriviamo fino a 0,5/s, vuol dire 120/minuto. Tra 40 e 120 impulsi al minuto abbiamo l'effetto più netto, più massimo delle variazioni di frequenza di stimolazione. Non è un effetto lineare lungo varie frequenze, ma mostra la sua massima efficacia proprio nel range fisiologico delle frequenze cardiache. Questo sotto non è nient'altro che un tracciato che indica questo effetto. È un meccanismo indipendentemente da tutti gli altri fattori che passa attraverso la concentrazione di ioni calcio. Come si può, secondo voi, spiegare che passa attraverso la regolazione la concentrazione del calcio nel sarcoplasma? Come si potrebbe immaginare? Quindi, perché aumenti della frequenza di stimolazione portano a un aumento di contrattilità via calcio? Perché le fibre del nodo sono fibre lente, e si basa su flussi di calcio. Quindi... No, attenzione, dobbiamo spiegare questo effetto in vitro: il nodo senoatriale e il suo sistema di conduzione è assente. Qui abbiamo un muscolo papillare isolato, e misuriamo la forza che genera a varie frequenze di stimolazione. Quello che non sono d'accordo è che di per sé un aumento della frequenza di stimolazione porta a un aumento di entrata di calcio, perché, anche se è vero che non

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abbiamo ancora visto il potenziale d'azione cardiaco, ma qui siamo nei cardiomiociti di lavoro, quindi nel muscolo papillare. Qui la forma del potenziale d'azione è relativamente indipendente dalla frequenza di stimolazione.

Illustrazione 2: Questa non c'era nei lucidi, ma rende meglio l'idea Quindi, non è che aumentando la frequenza entra più calcio. Il meccanismo principale è che bisogna sempre pensare: il potenziale d'azione mi innesca un'entrata di calcio. Ma poi quello di cui ho bisogno è che il calcio aumentato ritorni a valori di base in modo da permettere il rilasciamento del cardiomiocita. Se il rilasciamento è tanto fondamentale quanto la contrazione, perché permette al ventricolo di riempirsi di nuovo di sangue, e se i potenziali d'azione si susseguono ad una frequenza rapida, le pompe del calcio (che sono quelle che servono a far abbassare la concentrazione, sia quella di membrana, sarcolemma, sia quelle del reticolo sarcoplasmatico) non ce la fanno più, e non riescono a far ritornare la concentrazione di calcio in diastole a un valore più basso; quindi, la concentrazione di calcio permane elevata, e questo fa sì che c'è più calcio disponibile per la contrazione successiva. Quindi, il cuore lavora a concentrazioni di calcio diastoliche più elevate. Naturalmente, se poi andiamo a stimolare, a un certo punto questo effetto satura, non può andare avanti all'infinito. Quindi, è soprattutto la quantità di calcio che è disponibile durante la diastole per la sistole successiva. Ecco, lasciamo il potenziamento post-extra-sistolico, è un dettaglio. Abbiamo discusso fin qua come viene regolata la contrattilità. Adesso passiamo a considerare invece un altro determinante fondamentale della gittata cardiaca che è la frequenza cardiaca. La frequenza agisce sulla contrattilità, però il principale effetto della frequenza non è sulla contrattilità, ma sul numero di battiti al minuto, e quindi posto che abbiamo definito “gittata cardiaca = frequenza cardiaca * gittata sistolica”, questo è il principale meccanismo come indicato qui: C.O. = H.R. * S.O. E adesso vediamo quali sono alcuni fattori che determinano la frequenza cardiaca, e qui giocano un ruolo fondamentale fattori nervosi. In generale, l'innervazione da parte del simpatico e parasimpatico, e questa innervazione è un importante effettore di meccanismi, riflessi che sono fondamentali per determinare la frequenza. Un riflesso importante che possiamo già introdurre è il riflesso dei barocettori. Prima di considerare questi riflessi su base nervosa, vediamo l'effetto del simpatico e del parasimpatico sulla frequenza cardiaca: questo effetto prende il nome di effetto cronotropo, che ovviamente sarà positivo se corrisponde a un aumento della frequenza, negativo se corrisponde a

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una diminuzione della frequenza. Quindi, effetto cronotropo positivo e negativo. Qual'è il principale mediatore, struttura del cuore, che media questo effetto? Fino a qui abbiamo visto effetto inotropo che riguarda essenzialmente il miocardio aspecifico, di lavoro, i cardiomiociti del miocardio del lavoro. Invece, l'effetto cronotropo riguarda essenzialmente i cardiomiociti del sistema di conduzione, il miocardio specifico, e in modo particolare in condizioni fisiologiche una struttura del miocardio specifico, che è il nodo del seno, nodo senoatriale. Questo è il bersaglio fisiologico dell'effetto cronotropo positivo, rispettivamente negativo, del simpatico e del parasimpatico. Quindi ci vogliamo domandare, come agiscono simpatico e parasimpatico?

Effetti del simpatico e del parasimpatico sulla frequenza cardiaca
Il simpatico ha un effetto cronotropo positivo, le attivazioni del simpatico, simpatico-tono; una prevalenza delle attività del simpatico fa aumentare la frequenza cardiaca, una prevalenza del parasimpatico-tono fa diminuire la frequenza cardiaca. Questo è banalmente il meccanismo per il quale, se facciamo la media della frequenza cardiaca durante la veglia, lasciando perdere i picchi dell'esercizio fisico, esami e tutto il resto, e facciamo la media durante la notte, supponendo che sia una notte in cui uno dorme, vedremo effettivamente che la frequenza cardiaca di giorno è più alta rispetto a quella notturna, e questo è un effetto del simpatico-tono durante il giorno e del parasimpatico-tono durante la notte. Questo lo possiamo vedere in questa tabella-grafico sperimentale, che è svolto su 10 soggetti volontari. Vengono divisi in due gruppi, di 5, e al gruppo 1 vengono somministrate delle dosi successive, cumulative, dell'atropina. Quindi continuo con dosi successive, e poi successivamente dopo 4 dosi cumulative di atropine, diamo 4 dosi di una sostanza che è il propranololo, che è un antagonista beta-adrenergico, quindi è un antagonista dell'azione dell'adrenalina e della noradrenalina sul nodo senoatriale.

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Atropina – antagonista colinergico, isopropranololo (propranololo) – antagonista betaadrenergico. Viceversa, nel secondo gruppo indicato in rosso, esattamente la stessa cosa eccetto che prima gli diamo l'antagonista beta-adrenergico, e dopo l'antagonista colinergico, quindi prima isopropranololo, e poi l'atropina. Vedete cosa succede – innanzitutto i due gruppi non si differenziano in partenza di base significativamente come frequenza cardiaca: tutti e due hanno una frequenza intorno ai 63, 64 battiti/minuto. Anche le barre di errore ci dicono, suggeriscono che non c'è differenza grande. Guardate come aumenta progressivamente la frequenza cardiaca nel gruppo al quale viene somministrato prima atropina, un aumento fino a un valore massimo, alla dose massima cumulativa di atropina, che raggiungiamo un valore massimo di circa 120 battiti al minuto. Questo ci dice che l'atropina blocca il parasimpatico, e quindi prevale il simpatico. Ci dice anche, viceversa, che bloccando prima il simpatico con il propranololo, abbiamo solamente una leggera diminuzione della frequenza cardiaca. Vuol dire che, di fatto, a riposo, prevale l'effetto del parasimpatico. La bassa frequenza cardiaca che abbiamo a riposo, intorno a 60-70 battiti al minuto, è un effetto essenzialmente del parasimpatico. Bloccando il parasimpatico otteniamo un rapido aumento della frequenza cardiaca. Vedete invece che l'aumento della frequenza cardiaca l'otteniamo rapidamente dando atropina. Guardate come la frequenza finale dei due gruppi è esattamente la stessa; in questo punto, otteniamo una sorta di denervazione farmacologica, la frequenza intorno ai 100/minuto, rappresenta la frequenza endogena del pacemaker, in assenza di qualsiasi influenza del simpatico e del parasimpatico. Naturalmente, non otteniamo questa denervazione trattando i soggetti umani tagliando i nervi, ma bloccando qualsiasi influsso nervoso simpatico e parasimpatico, quello che si potrebbe chiamare una denervazione farmacologica. Inoltre vedete un altro effetto interessante: otteniamo una frequenza massima in presenza di un blocco massimo del parasimpatico – dopo la quarta dose di atropina, intorno ai 120/minuto. Se andassimo a dare ulteriormente atropina, non otterremo un aumento significativo della frequenza. Però sappiamo che il cuore può andare a molto di più di 120/minuto: alla vostra età, durante un esercizio fisico intenso, può arrivare benissimo a 170-180 battiti/minuto. Questo ulteriore aumento della frequenza cardiaca sopra i 120 durante l'esercizio fisico viene tipicamente ottenuto grazie all'attivazione del simpatico, durante l'esercizio fisico leggero e moderato, l'aumento è essenzialmente dovuto al blocco del parasimpatico. Invece, per un aumento oltre al 120 al minuto è dovuto all'attivazione del simpatico.

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Questo ci spiega anche che gente molto allenata ha una frequenza cardiaca a riposo più bassa del normale, sotto i 60, ma anche 45-50 battiti/minuto, e questo essenzialmente è dovuto al fatto che il loro cuore è molto più allenato, e in parte dovuto anche alla maggiore attività del parasimpatico. Quindi persone molto allenate hanno una frequenza cardiaca molto bassa grazie a una maggiore attività del parasimpatico a riposo rispetto al simpatico. L'effetto cronotropo dipende dal sistema di conduzione, essenzialmente il nodo senoatriale. Generalmente, se questo è il simpatico, a seconda dell'indipendenza dalla innervazione ho l'effetto inotropo-cronotropo. In condizioni fisiologiche, posto che le fibre del simpatico vengono attivate e innervano i due tipi di miocardio, ovviamente in condizioni fisiologiche ho entrambi gli effetti – in simpatico-tono, ho sia un effetto inotropo-positivo, che un effetto cronotropo positivo, come abbiamo visto in questo tracciato dove era stata somministrata adrenalina; rispetto al controllo, abbiamo sia l'effetto inotropo positivo (aumento dP/dtmax) e allo stesso tempo anche un effetto cronotropo positivo, che si vede dalla diminuzione dell'intervallo fra due battiti successivi. Tra l'altro, il miocardio di lavoro e sistema di conduzione cardiaco si distinguono nettamente anche da un punto di vista morfologico e biochimico. In anatomia cuore, l'avete già fatto: del sistema di conduzione sono fibre più sottili che hanno anche un apparato contrattile molto più ridotto, generano poca actina e miosina, hanno un isoforma di miosina che è biochimicamente differente, una miosina lenta, in contrasto con la miosina rapida del miocardio del lavoro. Quindi, sono proprio strutture differenti.

Riflesso dei chemiocettori
Abbiamo visto l'effetto del simpatico e parasimpatico sulla frequenza cardiaca. Vi stavo dicendo che questi parasimpatico e simpatico sono effettori di alcuni importanti riflessi che regolano la frequenza cardiaca, che servono per l'omeostasi nel sistema cardiovascolare, un importante riflesso che adesso non discutiamo è il riflesso dei barocettori, che è un meccanismo fondamentale per la regolazione della frequenza cardiaca in tempi rapidi. È un riflesso nervoso che interviene entro pochi secondi, una manciata di secondi, fondamentale per la regolazione della pressione arteriosa e che agisce attraverso la frequenza cardiaca. Quindi, riflesso dei barocettori. Ma c'è anche un altro importante riflesso che è invece mediato dai chemiocettori periferici. È un riflesso, che è una risposta alle variazioni della ossigenazione del sangue, e in particolare, una risposta alla ipossiemia, cioè un abbassamento della pressione parziale dell'ossigeno di ossigeno nel sangue arterioso al di sotto di un determinato livello critico. Il riflesso da ipossia, che vediamo qui schematicamente, rappresentato in questo lucido.

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Questo è un preparato sperimentale del cane dove questi chemiocettori sono stati isolati. Sapete l'anatomia degli chemiocettori? Sono degli organelli molto vascolarizzati, che sono situati essenzialmente come un'appendice delle entrambi arterie carotidi, vengono alimentati dalle arterie carotide. Sono organelli molto vascolarizzati la cui funzione è quella, tra l'altro, di misurare la pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso: sono come delle appendici delle carotidi che misurano la pressione parziale d'ossigeno nel sangue arterioso, e questi organelli sono degli importanti misuratori, hanno una funzione importante primariamente nella regolazione del ritmo respiratorio. Li incontreremo di nuovo quando parleremo di regolazione del ritmo respiratorio, ma hanno anche un importante effetto nella regolazione della frequenza cardiaca in certe condizioni estreme, non generalmente in condizioni fisiologiche. Riflesso cardiaco di immersione In questo preparato sperimentale, perforiamo artificialmente questi chemiocettori con sangue ipossigenato, che prima ha una saturazione al 100% di ossigeno, sangue saturato al 100% d'ossigeno (sangue arterioso). Perforiamo quindi questi chemiocettori isolati con sangue ipossigenato, con una saturazione addirittura intorno al 20%, questo adesso non ci interessa a che pressione parziale corrisponde: e come se togliessimo l'ossigeno. Guardate come la frequenza cardiaca quasi immediatamente, che era intorno al 140/minuto (la frequenza cardiaca è più alta nel cane rispetto all'uomo al riposo; quanto più piccolo il cuore, tanto maggiore la frequenza cardiaca a riposo – pensiamo al neonato che ha un alta frequenza cardiaca), in pochi secondi la frequenza cardiaca diminuisce, con valori intorno ai 90 battiti/minuto. Successivamente, perfondiamo con sangue arterioso con 100% di ossigeno, quella frequenza ritorna ai livelli normali. È un meccanismo noto che sta alla base di riflesso di immersione (si intende di immersione subacquea) che si osserva in mammiferi che possono stare per parecchio tempo anche a grande profondità, come i delfini, le balene, le foche. Questi mammiferi presentano questo riflesso d'immersione subacquea, per cui quando si immergono, la frequenza cardiaca diminuisce di molto. Questo riflesso è particolarmente visibile in persone che fanno nuoto in apnea, questi campioni arrivano a frequenze cardiache bassissime in apnea. Ovviamente, questo che funzione avrà, questo riflesso? Rallentare il consumo di ossigeno nel cuore, un riflesso cardioprottettivo. Si osserva in mammiferi che vivono in ambiente acquatico, e in

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esseri umani che fanno apnea sportiva, che possono arrivare fino a 20-25 battiti/minuto, rispetto ai 60-70 che conosciamo. È abbastanza studiato il meccanismo che innesca questo riflesso di bradicardia. È sicuramente provocato in apnea, ma un altro fattore importante è lo stimolo freddo dell'acqua, che contribuisce a innescare questo riflesso. Quello che è interessante è che non è necessaria l'intera superficie corporea, ma soltanto il contatto dell'acqua con la faccia. Di fatto, questo riflesso può essere provocato in persone allenate semplicemente immergendo la faccia in un catino d'acqua. Questo è uno dei motivi per cui conviene farsi una doccia fredda prima di tuffarsi in acqua, ma basta la faccia, che è la cosa importante per l'adattamento prima del tuffo in acqua fredda. Questo riflesso che porta a bradicardia, che è osservato in un paziente tetraplegico, che quindi non respira spontaneamente (muscoli respiratori paralizzati) e che viene ventilato meccanicamente, e poi a un certo punto (visto che non può né respirare né tossire) è necessario staccarlo dalla macchina per aspirare il secreto che si accumula nelle vie respiratorie. Questo è uno dei problemi dei pazienti che non respirano spontaneamente, la rimozione delle secrezioni bronchiali.

Questo è un tracciato elettrocardiografico continuo (che non ci interessa ancora perché non l'abbiamo fatto), dove vediamo che in queste punte sono rappresentati onde (uno singolo battito cardiaco, successivi battiti cardiaci), e viene staccato dalla macchina non respira più. E guardate come progressivamente la frequenza cardiaca diminuisce, l'intervallo aumenta, fino ad arrivare all'incirca a circa 20/minuto. Vediamo com'è potente questo riflesso di bradicardia da ipossia con importante effetto cardioprottettivo. Stiamo sempre considerando fattori che determinano la frequenza cardiaca. Non da ultimo è da considerare la così detta aritmia respiratoria: per essere precisi, si parla di aritmia sinusale respiratoria, il che vuol dire che comunque è un aritmia fisiologica nel senso che il nodo del seno è il pacemaker fisiologico, agisce sul nodo del seno. Per cui, la frequenza cardiaca aumenta in inspirazione, e diminuisce in espirazione. Perché si parla di aritmia? Il ritmo cardiaco, misurato anche in una persona a riposo, senza stimolo esterno, in generale non è regolare come quello di un metronomo, ma mostra delle variazioni cicliche, nel senso di periodi di maggiore frequenza che si alternano a periodi di minore frequenza. Rappresentata sull'ascisse il tempo, sull'ordinata la durata del ciclo cardiaco. Qui abbiamo una maggiore durata del ciclo, quindi frequenza minore, minore durata – frequenza maggiore, quindi il cuore alterna periodi di alta frequenza – periodi di bassa frequenza, che sono esattamente sincroni con il ritmo respiratorio, queste variazioni cicliche. Sono sincrone con il ritmo respiratorio: verso l'alto rappresenta la espirazione, verso il basso rappresenta la inspirazione. La

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durata del ciclo è minore in inspirazione, e la frequenza è minore in espirazione. Abbiamo queste variazioni cicliche.

Riassunto dei meccanismi che intervengono sulla frequenza cardiaca
Vedete che al centro ovviamente dobbiamo mettere il sistema di conduzione, e in particolare il nodo senoatriale, NSA, che è il pacemaker del cuore. Sul nodo senoatriale si estendono innervazioni dal simpatico e dal parasimpatico. Quindi, qui possiamo scrivere, parasimpatico, abbreviato PS, e ortosimpatico, OS. L'ortosimpatico ha un effetto inibitorio sul nodo SA, e il parasimpatico eccitatorio. Dove li troviamo questi centri che poi comandano il cuore? Li troviamo in determinate regioni del bulbo (la struttura più caudale dell'encefalo, possiamo chiamarli centri cardiovasali del bulbo). Ovviamente, siamo all'interno del sistema nervoso centrale. Tutto questo è all'interno del sistema nervoso centrale. Però, dobbiamo anche tener presente che non solo i centri controllo cardiovasale del bulbo, ma dobbiamo anche tener presente i centri respiratori, che sono centri sempre che troviamo nel bulbo, e parte anche del ponte (che vedremo più in avanti), la cui funzione principale non è tanto di regolare il cuore, ma il ritmo respiratorio. Quindi, sono fondamentali per generare e adattare il ritmo respiratorio: non hanno primariamente una funzione di controllo cardiovasale. Però, dobbiamo tenere presente che i centri di controllo cardiovascolare, e i centri di regolazione respiratoria, sono interconnessi, si parlano, e questo ci spiega alcuni dei fenomeni di cui abbiamo parlato prima. Ad esempio, abbiamo detto che ci sono i chemiocettori periferici, che misurano la pressione parziale di ossigeno. Strutture del sistema arterioso innervate, strutture vascolari, al di fuori del sistema nervoso centrale. Chemiocettori periferici che misurano la P[O2]. La loro funzione è di fornire informazioni ai centri respiratori per adattare la respirazione alle necessità metaboliche dell'organismo. Questi chemiocettori hanno anche, per via di queste connessioni, un importante effetto su questi centri del simpatico e parasimpatico che regolano la frequenza cardiaca. Infatti, il riflesso di bradicardia da ipossia è mediato appunto da questa via. Poi abbiamo detto che è un altro riflesso importante, il riflesso dei barocettori. I barocettori sono sensibili alla pressione arteriosa, e questi invece agiscono su questi centri di controllo cardiovasale come risposta adattare l'azione cardiaca in modo da regolare la pressione arteriosa. Non stiamo entrando in dettagli: abbiamo un vero e proprio riflesso, in quanto poi il nodo senoatriale agisce sulla muscolatura di lavoro, e questa attraverso meccanismi che poi vedremo, attraverso la gittata cardiaca, è un determinante della pressione arteriosa. Con questo abbiamo schematizzato un possibile meccanismo di quegli effetti, sia della PO2, sia dei barocettori sulla frequenza cardiaca. Vi ricordate però che abbiamo anche parlato dell'aritmia sinusale respiratoria? E qui abbiamo un altro tipo di recettori periferici importante per il controllo respiratorio, che sono invece dei meccanocettori, che registrano forze meccaniche, e in particolare come vedremo i recettori di stiramento muscolare e polmonare, che sono quei recettori che registrano quelle variazioni del volume polmonare e del volume della gabbia toracica durante il ciclo respiratorio. Durante l'inspirazione aumenta il volume polmonare, e si espande la gabbia toracica, durante l'espirazione il contrario. Questi movimenti vengono registrati dai meccanocettori, che portano informazioni a centri respiratori del bulbo e del ponte. Da qui, poi, passiamo attraverso queste connessioni reciproche, ai centri di controllo cardiovascolare, e quindi l'effetto sulla frequenza cardiaca. Questo schema è molto semplificato: la connessione tra i centri respiratori e cardiovascolari è molto più complessa. È un modo di schematizzare quei effetti che prima abbiamo visto singolarmente.

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Tenete presente una cosa: di fatto, cuore-polmoni formano da un punto di vista clinico, se parlate con intensivisti, anestesisti, cardiologi, la prima cosa che vi dicono che non si possono considerare il cuore e i polmoni come due organi separati, ma formano un unica unità. Questa unità che osserviamo sia in periferia (non è che abbiamo due polmoni e un cuore: abbiamo due cuori e un polmone) a livello degli organi, la osserviamo anche a livello del sistema nervoso centrale a livello dei circuiti nervosi che li controllano entrambi, il che si manifesta attraverso questi riflessi per cui il ciclo respiratorio influisce sulla frequenza cardiaca. Ritorniamo allo schema iniziale, utile per non perdere il filo del discorso. Dobbiamo considerare come dicevamo la frequenza cardiaca. Quale fattore ci manca da considerare? Il flusso coronarico. E qui, diciamo così, utilizziamo questa occasione per parlare della circolazione coronarica, ma la circolazione coronarica ovviamente che funzione ha? È la circolazione trofica, propria del cuore: ha una funzione importante per il metabolismo cardiaco, e quindi trattiamo insieme il metabolismo cardiaco e circolazione coronarica. Nel Conti invece, questa parte della circolazione coronarica è trattata nella circolazione vascolare, come distretto particolare della circolazione. Io preferisco di trattarlo insieme al cuore, perché la funzione è legata al metabolismo cardiaco che mi sembra più utile trattarlo adesso. I concetti li trovate anche nel libro. Iniziamo con alcune particolarità sul metabolismo cardiaco. Innanzitutto, il principio numero uno: il cuore ha un metabolismo strettamente aerobico, a differenza del muscolo scheletrico, che può lavorare anche in condizione anaerobiche, può contrarre debito di ossigeno che poi dovrà ripagare durante il riposo. Invece il cuore no: è un metabolismo strettamente aerobico.

Differenze tra striato scheletrico e cardiaco: consumo di ossigeno
Ora, vi ricordate l'aspetto metabolico della legge di Starling? Sia il rendimento dell'efficienza sistolica, che il lavoro cardiaco (il prodotto P*V) che anche il consumo di ossigeno, aumentano proporzionalmente con il volume telediastolico. C'è una legge empirica abbastanza semplice, che è importante da tenere presente se fa esercizio fisico: il consumo di O2, (V punto O2, derivata del volume, flusso consumo, vedere Paolucci) è uguale al prodotto di PVA (pressure volume area, l'area contenuta all'interno del ciclo cardiaco nel grafico pressione/volume) moltiplicata per una costante A, (che è in relazione con l'efficienza del muscolo cardiaco, quindi quanto più basso è il valore di A, tanto maggiore è l'efficienza; a parità di lavoro cardiaco, quanto meno ossigeno consuma il cuore, tanto maggiore è la sua efficienza, un po come il motore di una macchina – una macchina poco efficiente per fare 100 km a 100km/h, consuma 10L, una Ferrari.. no, si rompe. Consideriamo una Smart; per fare la stessa distanza, consuma di meno. Il cuore è la stessa cosa – a parità del lavoro cardiaco, quanto minore è il consumo d'ossigeno, tanto maggiore è la sua efficienza; quindi questo A è un indice inverso di efficienza) più un valore D, una costante indipendente dal lavoro cardiaco, che rappresenta come unità di misura un consumo di ossigeno basale del cuore. A cuore fermo, quanto ossigeno consuma il muscolo cardiaco per mantenere la sua propria integrità. Ovviamente questo D dipenderà dalla massa muscolare del cuore: chiaro che un cuore piccolo consuma di base meno ossigeno di un cuore grande. Ora, vedete che il cuore ha una particolarità di meccanismo strettamente aerobico; un'altra particolarità è che, a parità di peso, o per unità di peso, è l'organo corporeo che consuma più ossigeno. Se consideriamo il consumo per grammo di ossigeno, il suo consumo può variare dagli 8 ai 12 micromoli al minuto fino ai 170 micromoli per minuto di ossigeno durante lavoro massimo. Il consumo di ossigeno varia tantissimo, da riposo a valoro massimo può variare dalle 15 alle 20 volte – questa variazione avviene in assenza di variazioni significative di concentrazione di ATP, rispettivamente di fosfocreatina (sostanza di alta contenuto energetico che è in grado di scambiare

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velocemente fosfato ad alto contenuto energetico con l'ATP, una riserva immediata per la risintesi di ATP), e quindi si parla di omeostasi metabolica del miocardio: l'assenza di variazioni di concentrazione di ATP anche in presenza di notevoli variazioni nel lavoro cardiaco. Altra differenza rispetto al muscolo scheletrico; mentre il muscolo scheletrico è un bruciatore obbligato di glucosio come fonte d'energia (ma anche il cervello deriva quasi esclusivamente la sua energia dal glucosio), il cuore è molto più diversificato nell'approvvigionamento di energia: è come se fosse un bruciatore che può bruciare oltre a benzina gas, resti organici, molto “ecologico”, perché brucia quello che gli date. Per esempio, a riposo, un terzo di glucosio, però un terzo acidi grassi liberi, e anche addirittura l'acido lattico, e poi una piccola proporzione di piruvato e corpi chetonici. Sotto esercizio fisico intenso: una corsa a massima frequenza cardiaca, cambia il profilo di approvvigionamento (schema nel Paolucci), per cui in presenza di elevate concentrazioni di acido lattico, latticemia, che deriva dall'esercizio fisico anaerobico, dove il ciclo di Krebs a causa di ipossia relativa non funziona e quindi dal piruvato si passa ad acido lattico, e guardate che il cuore è in grado di utilizzare come energia lo scarto che non utilizza il muscolo, l'acido lattico. Una cosa interessante: questo profilo cambia (il Conti lo discute) in base al fatto di essere a digiuno o postprandiale – se uno fa jogging per eliminare il grasso in eccesso, allora è meglio farlo prima di colazione, perché il glucosio è più basso e il cuore consuma soprattutto acidi grassi liberi come fonte di energia, e quindi è più esigente per la regolazione del peso corporeo, quindi è più efficiente fare jogging in mattina. L'omeostasi, la sorgente d'energia finale, la moneta corrente, l'euro, ATP, poi la sintesi dell'ATP avviene a partire da altre sostanze, non è che sono sostanze immediatamente fonti d'energia: sono fonti d'energia per la sintesi di ATP.

Introduzione alla circolazione coronarica
Abbiamo considerato alcuni principi del metabolismo cardiaco, adesso passiamo alla circolazione coronarica. Un distretto della circolazione periferica. Affinché un distretto circolatorio appartenga a alla circolazione periferica, qual'è la condizione? Questa risposta deve essere quasi un riflesso: deve avere origine dalla aorta e deve terminare in atrio destro: la circolazione coronarica soddisfa questo principio? La risposta è si. E la circolazione bronchiale? Da dove origina la circolazione bronchiale? Sapete cos'è? È la circolazione propria dei polmoni e delle vie aeree, non quella che serve per i scambi gassosi, ma quella che alimenta troficamente con ossigeno e fonti d'energia i polmoni stessi ma non contribuisce. Da dove hanno origine le arterie bronchiali? Hanno origine anch'esse dall'aorta, ma poi terminano nelle vene polmonari, quindi a valle dello scambio. La circolazione bronchiale quindi non è un distretto della circolazione periferica e non partecipa agli scambi: il sangue arterioso in atrio sinistro è un po' meno ricco di ossigeno rispetto al sangue arterioso che troviamo nelle vene polmonari, proprio perché si aggiunge una piccola quantità di sangue venoso, proveniente dalla circolazione bronchiale.

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