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G08_MetGlicogenio

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Metabolismo do glicogénio; Rui Fontes

Metabolismo do Glicogénio
1O glicogénio é um polímero de tamanho variável que contém resíduos glicose ligados por ligações glicosídicas α-1,4 e, nos locais de ramificação, glicosídicas α-1,6. A formação deste polímero permite a acumulação de glicose nas células sem aumentar a pressão osmótica dentro destas. O glicogénio existe no citosol de todas as células do organismo mas é mais importante no fígado e músculo esquelético. A glicogénese é a via metabólica pela qual as moléculas de glicogénio crescem por transferência de resíduos glicose para os grupos 4-OH livres dos resíduos glicose das extremidades. Esta transferência é catalisada pela síntase do glicogénio: a síntase do glicogénio é uma transférase em que o dador de glicose é a UDP-glicose. A UDP-glicose forma-se a partir da glicose-1-P (pirofosforílase da UDPglicose: glicose-1-P + UTP → UDP-glicose + PPi), por sua vez formado por isomerização da glicose6-P (fosfoglicomútase: glicose-6-P ↔ glicose-1-P). A ramificação do glicogénio é catalisada pela enzima ramificante, que catalisa a transferência de uma cadeia com cerca de 7 resíduos glicose de uma extremidade para um grupo 6-OH de uma cadeia vizinha. A glicogenólise é a via catabólica. A fosforílase do glicogénio catalisa a fosforólise do glicogénio; ou seja, catalisa a transferência de resíduos glicose das extremidades com grupos 4-OH livres para o Pi formando glicose-1-P (glicogénio(n) + Pi → glicogénio(n-1) + glicose-1-P). De seguida a glicose-1-P sofre isomerização gerando glicose-6-P. A desramificação do glicogénio é catalisada por uma enzima (enzima desramificante) com duas actividades: transferência intra-molecular de maltotriose e hidrólise da ligação α-1,6. No fígado, a glicogénese está activada quando, durante a absorção intestinal de glicídeos, a glicemia aumenta. A descida da glicemia leva ao desencadear de mecanismos homeostáticos que levam à activação da glicogenólise. A presença de glicose-6-fosfátase neste órgão permite a formação de glicose que é vertida na corrente sanguínea sendo consumida pelos tecidos extra-hepáticos. O fígado é um órgão central no metabolismo da glicose: acumula glicose na forma de glicogénio quando a glicemia é elevado e, através da glicogenólise e da gliconeogénese, forma glicose que verte para o sangue e, em última análise, para os outros tecidos quando a glicemia baixa durante o jejum. De recordar que, no jejum, o ATP formado no fígado é uma consequência da oxidação dos ácidos gordos. Nos músculos esqueléticos, o papel do glicogénio é muito distinto do do fígado. Nos músculos esqueléticos, a acumulação de glicogénio está favorecida durante o repouso e quando a glicemia está elevada enquanto a sua degradação está aumentada quando aumenta a actividade muscular. No músculo, a glicose-6-P (formada por acção da fosforílase e da fosfoglicomútase) e a glicose (formada por acção da enzima desramificante) originadas durante a glicogenólise são consumidas na fibra muscular onde se formaram. No músculo (e noutros tecidos) a degradação do glicogénio serve as necessidades energéticas da célula onde foi armazenado. Os estudos feitos até hoje sobre a regulação da glicogénese e glicogenólise incidiram de forma particular sobre a síntase do glicogénio e a fosforílase do glicogénio. Na regulação da actividade destas enzimas participam mecanismos de fosforilação reversível assim como mecanismos alostéricos. A síntase do glicogénio é menos activa na forma fosforilada o contrário acontecendo no caso da fosforílase do glicogénio. Várias cínases, como, por exemplo: a PKA, a cínase-3 da síntase do glicogénio e a cínase da fosforílase do glicogénio, estão envolvidas na fosforilação e consequente inactivação da síntase do glicogénio. A fosforilação e consequente activação da fosforílase do glicogénio é o resultado da acção catalítica da cínase da fosforílase do glicogénio. Esta enzima, catalisando a fosforilação quer da síntase do glicogénio quer da fosforílase do glicogénio, inactiva a síntese de glicogénio e activa a sua fosforólise. A desfosforilação da síntase de glicogénio (activação) e da fosforílase do glicogénio (inactivação) é o resultado da acção catalítica de uma mesma fosfátase: a fosfátase-1 de proteínas. A glicose-6-P que resulta da fosforilação da glicose é um activador alostérico da síntase do glicogénio (quer muscular quer hepática) podendo activar a forma fosforilada da enzima. O AMP, um nucleotídeo que aumento na célula quando o consumo de ATP é elevado, é um activador alostérico da fosforílase do glicogénio muscular. A ligação do AMP à forma desfosforilada (supostamente inactiva) da fosforílase activa esta enzima.

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O mecanismo de activação envolve a ligação da glicose à fosforílase do glicogénio modificando a sua conformação de tal forma que os resíduos fosfato a ela ligados ficam acessíveis à acção hidrolítica da fosfátase-1. a glicose-6-fosfato estimula a síntase do glicogénio por dois mecanismos: activação alostérica directa e facilitadora da acção activadora da fostátase-1. preparando este trabalho. Para esta inactivação também contribui a fosforilação do inibidor-1 (por acção da mesma PKA) que fosforilado funciona como inibidor da fosfátase-1. A glicose-6-P para além de ser um activador alostérico da síntase do glicogénio também tem um efeito semelhante ao descrito para a glicose na fosforílase do glicogénio. No fígado. O trabalho muscular pode levar à diminuição da concentração de ATP e leva ao aumento do AMP. Rui Fontes 7- Durante o jejum. uma hormona produzida na medula da glândula supra-renal. Ou seja. A glicemia elevada estimula as células β dos ilhéus pancreáticos a libertar insulina. quer como consequência directa do aumento da concentração de glicose dentro dos hepatócitos quer como consequência do aumento da insulina no sangue. A insulina liga-se ao seu receptor na membrana do hepatócito e do músculo desencadeando cascatas de activações enzímicas que desembocam na activação da fosfátase-1 de proteínas e na inactivação da cínase-3 da síntase do glicogénio. a síntase do glicogénio. a glicagina promove a glicogenólise (e a gliconeogénese) e inibe a glicólise e a glicogénese. a adrenalina promove a glicogenólise e a glicólise e inibe a glicogénese (não existindo gliconeogénese). a actividade catalítica da cínase da fosforílase leva à fosforilação da fosforílase do glicogénio e da síntase do glicogénio e. A activação da fosfátase-1 de proteínas vai provocar um conjunto de desfosforilações (síntase do glicogénio. consequentemente. A fosforilação destes proteídos leva à estimulação da glicogenólise e à libertação de glicose para o sangue. A fosfátase-1 de proteínas catalisa a hidrólise dos resíduos fosfato ligados nestas três enzimas (cínase da fosforílase. O AMP cíclico activa a PKA (enzima. A ligação da glicose-6-fosfato à síntase do glicogénio no estado fosforilado torna esta enzima um melhor substrato para a acção da fosfátase-1. os glicogénios hepático e muscular têm papéis distintos: enquanto um serve para manter a glicemia o outro serve para fornecer combustível à própria célula. a fosfátase-1 de proteínas e o inibidor-1. A acção da PKA promove a fosforilação da cínase da fosforílase que activa esta enzima. A cínase-3 da síntase do glicogénio é uma das enzimas envolvidas na inactivação da síntase de glicogénio: a inactivação desta cínase também contribui para a promoção da glicogénese. Este aumento leva à contracção muscular mas também à estimulação directa da cínase da fosforílase com a consequente estimulação da glicogenólise e inibição da glicogénese. no músculo.alvo-P + ADP) que é uma cínase capaz de catalisar a fosforilação de muitos proteídos. Na membrana dos hepatócitos existem receptores para esta hormona. Assim. Na origem da contracção muscular está um estímulo nervoso que induz aumento na concentração citosólica do ião cálcio. o AMP é um activador alostérico da fosforílase do glicogénio muscular podendo estimular a forma desfosforilada da fosforílase muscular que é activa na sua presença. a PKA ao catalisar a fosforilação da fosfátase-1 de proteínas inactiva-a. Contudo. A ligação da glicagina aos seus receptores induz a activação da cíclase do adenilato que leva ao aumento da concentração de AMP cíclico no citoplasma do hepatócito. cínase da fosforílase e fosforílase do glicogénio) que promovem a glicogénese e travam a glicogenólise. da activação da PKA pelo AMP cíclico resultam a activação da cínase da fosforílase. 8- 9- 10- 11- 12- 13- 14- Página 2 de 2 . Dentre estes são de destacar a cínase da fosforílase. Os receptores adrenérgicos β que existem no músculo quando estimulados pela adrenalina levam a uma cascata de reacções em tudo semelhante à discutida para o caso da acção da glicagina no fígado. à activação da fosforílase e à inactivação da síntase.alvo + ATP → enzima. fosforílase do glicogénio e síntase do glicogénio) tendo efeitos opostos: activação da síntese de glicogénio e inactivação da sua fosforólise. Quando a glicemia é elevada ocorre acumulação de glicogénio no fígado. estimuladas pela hipoglicemia as células α dos ilhéus pancreáticos libertam glicagina. pode também ter lugar por acção da adrenalina. Contudo. A glicogenólise muscular é estimulada durante o trabalho muscular mas. da fosforílase do glicogénio e do inibidor-1 e a inactivação da síntase do glicogénio e da fosfátase-1. A própria glicose estimula a fosfátase-1 na sua acção inactivadora sobre a fosforílase do glicogénio.Metabolismo do glicogénio.

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