Universidad Central de Venezuela Facultad de Ciencias Veterinarias Cátedra de Bioquímica

Unidad 7 INTEGRACIÓN DEL METABOLISMO
Curso anual 2009

Profa. Emma Rueda de Arvelo

PONDERACIÓN DE LA UNIDAD 7

EXAMEN DE TEORIA = 1.7 PUNTOS SEMINARIO = 0.8 PUNTO TOTAL = 2.5 PUNTOS

Objetivo específico Nº 1:
Contenido: Generalidades de la integración metabólica Principales rutas metabólicas y puntos de regulación:
Glucólisis Ciclo del ácido cítrico Gluconeogénesis Glucogenosíntesis Síntesis de aminoácidos

Cadena respiratoria Síntesis de lípidos Fosforilación oxidativa Lipólisis β-Oxidación de ácidos grasos Catabolismo de aminoácidos y Ciclo de la urea Glucogenólisis Ruta de las pentosas fosfato

Esquema general de la interrelación entre las principales rutas y conexiones clave: Glucosa 6 fosfato; glutamato; Acetil CoA, ATP, NADH+H+ y NADPH+H+

Objetivo específico Nº 2:
Contenido:

Mecanismos de control metabólico: a) Reguladores hormonales: Insulina, glucagon, adrenalina, noradrenalina b) Principales mecanismos de regulación enzimática: Alosterismo Modificación covalente reversible Inducción-represión Compartimentación

Objetivo específico Nº 3:
Contenido:  Funciones y contribuciones metabólicas de: cerebro, músculo, hígado, tejido adiposo, sangre, intestino delgado  Ciclo ayuno-alimentación. Definiciones.  Interrelación entre órganos y tejidos. Regulación integrada de las principales rutas metabólicas.  Alteraciones fisiológicas del ciclo ayuno-alimentación  Alteraciones patológicas del ciclo ayuno-alimentación

Alimento Carbohidratos Proteínas Lípidos

Digestión

glucosa aminoácidos ácidos grasos

Absorción Transporte
glucosa aminoácidos ácidos grasos

Metabolismo

Metabolismo: Conjunto de reacciones químicas (anabólicas y catabólicas) que suceden en las células de los seres vivos. Puede subdividirse en las siguientes categorías: Catabolismo: Conjunto de reacciones bioquímicas en donde las moléculas complejas se degradan a moléculas simples liberando energía. Anabolismo : Conjunto de reacciones bioquímicas de síntesis de moléculas complejas a partir de moléculas simples, con consumo de energía. Rutas Anfibólicas: Conjunto de reacciones bioquímicas cuyos intermediarios pueden ser punto de partida para la síntesis de moléculas mas complejas o productos de la degradación de moléculas más complejas. Ruta: Es una secuencia específica de reacciones.

Estrategia básica del metabolismo:
Formar: ATP Poder Reductor Precursores

Para: Biosíntesis

Glicólisis

Glucosa 2 moleculas de piruvato

los productos netos son: 2 ATP ; 2 NADH y 2 piruvato

Ciclo del ácido cítrico: Acetil CoA

Cadena de transporte de Electrones
(Cadena respiratoria)
a? ad

dó ¿

de n

tá es

ic ub

NADH+H+ FMN Fe-S I
Complejo V ADP + Pi ATP

succinato Fe-S CoQ Fe-S Cit b Cit c1 III
Complejo V

-0.33 -0.30 +0.04

Eº’

FAD

Cit b

+0.07 +0.23 +0.25

Cit c Cit a Cit a3
Complejo V

+0.29 +0.55

ADP + Pi

ATP

IV

O2

+0.82

ADP + Pi

ATP

38 ATP

Ruta de las pentosas fosfato

Glucosa 6P

Glucosa 6P deshidrogenasa

6fosfo gluconolactona

Lactonasa

6fosfo gluconato

-

6fosfogluconat deshidrogenasa

Ribulosa5P

Xilulosa 5-P Gliceraldehido 3-P Eritrosa 4-P

Ribosa 5-P Transcetolasa Sedoheptulosa 7-P Transaldolasa Fructosa 6-P

Esquema general del metabolismo de los lípidos
Triacilglicerol Esterificación Alimentación Lipogénesis Carbohidratos Aminoácidos Acetil-CoA Ácidos grasos Colesterol β-Oxidación Lipólisis Esteroides

Ciclo del ácido cítrico Cuerpos Cetónicos

2 CO2

Esquema del transporte de lípidos
Transporte exógeno Intestino Transporte endógeno Hígado LDL
Quilomicrones

Transporte inverso de colesterol Tejidos extrahepáticos

IDL VLDL HDL

Tejidos extrahepáticos

Quilomicrones remanentes

Hígado

Tejidos extrahepáticos

Hígado

Visión general del metabolismo de los aminoácidos
L-Glutamina Urea NH4+

PROTEÍNAS DE LA DIETA SÍNTESIS

L-Aspartato

Oxalacetato L-Glutamato
•Gluconeogénesis •Cetogénesis •Síntesis de lípidos •Oxidación

α −Cetoglutarato α −Aminoácido
De

α −Cetoácido

PROTEÍNAS ENDOGENAS

sca rbo x i la ci ó no

•Bases nitrogenadas •Colina •Creatina •Porfirinas •Neurotransmisores •Niacina •Ácidos biliares •Ciertas hormónas

xid a

•Glutatión •Otros pequeños péptidos

tiva

•Neurotransmisores •Poliaminas

Glucosa 6P
glucólisis gluconeogénesis

Acidos grasos

piruvato
Descarboxilación oxidativa

β -oxidación

Lipogénesis

Acetil CoA

aminoácidos Cuerpos cetónicos colesterol Ciclo del ácido cítrico

Conexiones clave:
Glucosa 6 fosfato Piruvato

Acetil CoA

Glucosa

Glucosa 6 fosfato

Glucosa 1 fosfato Fructosa 6 fosfato Glucógeno Piruvato

6 fosfogluconato

Ribosa 5 fosfato

Glucosa 6 fosfato

Lactato Piruvato

Oxalacetato Acetil CoA Colesterol Cuerpos cetónicos CO2

Alanina

Acidos grasos

CATABOLISMO
Proteínas Polisacáridos Acidos Nucleicos Bases Pentosas Glicerol
ATP NADH

Lípidos Triacilgliceroles ácidos grasos

Aminoácidos

Glucosa

Piruvato Acetil CoA
NADH FADH2 CO2 O2 H2O

NADH FADH2

NH3

ATP ATP

Cuerpos cetónicos

Urea

ANABOLISMO Proteínas Polisacáridos Acidos Nucleicos Bases Glicerol
NADPH

Lípidos

Aminoácidos

Glucosa

Triacilgliceroles Isoprenoides ácidos grasos

Pentosas

Piruvato Acetil CoA
NADH FADH2

Otras reacciones biosintéticas

NH3

ATP ATP O2

H2O

VISIÓN GENERAL DEL METABOLISMO Proteínas Polisacáridos Acidos Nucleicos Bases Glicerol
ATP NADH

Lípidos Isoprenoides

Aminoácidos

Glucosa

Triacilgliceroles

Pentosas ácidos grasos
NADPH

Piruvato Acetil CoA
NADH FADH2

Otras reacciones biosintéticas
NADH FADH2

Cuerpos cetónicos

NH3

ATP ATP

Urea

O2

H2O

CO2

Reguladores hormonales del metabolismo energético Insulina Hormona de naturaleza proteica secretada por las Células β del páncreas. Glucagón Hormona de naturaleza proteica secretada por las Células α del páncreas. Adrenalina y Noradrenalina Cuando se liberan de las terminaciones nerviosas presinápticas actúan como neurotransmisores Cuando se liberan por la médula suprarrenal actúan como hormonas

α

β

Reguladores hormonales del metabolismo energético Insulina:
Es característica del estado de alimentación Estimula el almacenamiento de combustibles y la síntesis de proteínas AL AUMENTAR: Síntesis de proteínas, ADN, ARN Síntesis de glucógeno y TAG Glicólisis hepática Entrada de glucosa en las células del músculo, Corazón, tejido adiposo, cerebro, bazo y leucocitos Captación de aminoácidos ramificados por el músculo
DISMINUYE: La gluconeogénesis, la lipólisis, la degradación de proteínas y la concentración de glucosa en sangre

Reguladores hormonales del metabolismo energético Glucagón
Es característica del estado de ayuno Estimula la liberación de glucosa del hígado y la degradación de combustibles AL AUMENTAR: Degradación de glucógeno del hígado Gluconeogénesis hepática Degradación de TAG en el tejido adiposo AUMENTA La concentración de glucosa en sangre Y, por el contrario: Inhibe la síntesis de glucógeno Inhibe la síntesis de ácidos grasos y la glicólisis

Reguladores hormonales del metabolismo energético Adrenalina y Noradrenalina
Son características del estado de ayuno AUMENTAN: La concentración de AMPc en el músculo La degradación del glucógeno muscular La degradación y movilización de TAG en el tejido adiposo AUMENTAN La concentración de glucosa en sangre Y, por el contrario: Inhiben la captación de glucosa en el músculo Inhiben la síntesis de glucógeno y la secreción de insulina

Principales mecanismos de regulación metabólica:
A. Regulando el número de moléculas de enzimas 1. Inducción-Represión de la síntesis enzimática. 2. Degradación de las enzimas. B. Regulando la eficiencia catalítica de las enzimas 1. Disponibilidad de sustratos y cofactores. - Compartimentación. - Asociaciones multienzimáticas. 2. Regulación alostérica. - Homoalosterismo. - Heteroalosterismo. 3. Modificación covalente. - Zimógenos o proenzimas - Fosforilación y desfosforilación

COOPERATIVIDAD ENTRE TEJIDOS u ORGANOS

TEJIDO ADIPOSO RIÑÓN

Cada tejido tiene una función especializada reflejada en su anatomía y actividad metabólica

INTESTINO DELGADO
Función Digestión y absorción de nutrientes. Requerimientos energéticos
Requieren grandes cantidades de energía para mantener el transporte activo y la síntesis de lipoproteínas. Utiliza como principal fuente de energía a la glutamina: exógena (durante la alimentación) o endógena (durante el ayuno).

Almacena glucosa en forma de glucógeno. Sintetiza glucosa por gluconeogénesis Síntetiza proteínas plasmáticas. Conversión del NH3 en úrea. Conjugación (desintoxicación) de moléculas tóxicas. Suministra nutrientes a los diferentes órganos Suministra combustible al cerebro, músculos y otros órganos periféricos. Sintetiza y esterifica ácidos grasos y forma VLDL Sintetiza cuerpos cetónicos (fuente de energía extrahepática) Principal fuente de energía Cetoácidos derivados de la degradación de aminoácidos

Funciones

HÍGADO

Digestión

Nutrientes en la dieta Precursores
HÍGADO

Combustibles

¿Qué sale del hígado? ¿Cuáles cantidades salen? Depende de varios factores: Dieta Intervalo de tiempo entre comidas

Tejidos extrahepáticos
¿Cuál es la demanda en estos tejidos ? Depende de: El tejido y la actividad
La flexibilidad metabólica le permite al hígado adaptarse a estas circunstancias cambiantes

Rutas metabólicas de la glucosa 6 fosfato en el hígado: Glucógeno hepático Glucosa 6 fosfato
Glucólisis

Glucosa sanguínea

Ruta de las pentosa fosfato
NADPH+H+

TAG, fosfolípidos Acidos grasos Colesterol

Piruvato Acetil CoA

Ribosa 5 fosfato Nucleótidos Cadena de electrones Fosforilación oxidativa

CO2

Metabolismo de aminoácidos en el hígado: Proteínas hepáticas Porfirinas, hormonas, nucleótidos Glucosa Lípidos Acidos grasos Acetil CoA Cadena de electrones Fosforilación oxidativa CO Aminoácidos Proteínas tisulares

Aminoácidos en sangre NH3
Ciclo de la urea

Urea

Piruvato e intermediarios Gluconeogénesis del CAC

Alanina

Glucógeno

Glucosa

Metabolismo de ácidos grasos en el hígado: Lípidos hepáticos Ácidos grasos Sales Hormonas biliares esteroideas Colesterol Acetil CoA
β-Oxidación

Lipoproteínas plasmáticas Ácidos grasos en sangre

NADH+H+

Cuerpos cetónicos
(van a los tejidos extrahepáticos)

Cadena de electrones Fosforilación oxidativa CO2

Funciones

CEREBRO

El cerebro procesa la información sensorial, controla y coordina el movimiento, el comportamiento y las funciones corporales homeostáticas, como los latidos del corazón, la presión sanguínea, el balance de fluidos y la temperatura corporal. El cerebro es responsable de la cognición, las emociones, la memoria y el aprendizaje.

Controla y coordina el metabolismo.

Requerimientos energéticos
Principalmente utiliza glucosa como fuente de energía para mantener los potenciales de membrana para la transmisión del impulso nervioso. Utiliza cuerpos cetónicos como fuente de energía solo durante el ayuno prolongado. Órgano altamente aerobio, requiere el 20% del oxígeno total consumido

Requerimientos energéticos del cerebro:
En ayuno prolongado: Cuerpos cetónicos En alimentación: Glucosa

RIÑONES
Funciones
Filtración del plasma sanguíneo, eliminando productos hidrosolubles de desecho. Reabsorción de electrolitos, azúcares y aminoácidos del filtrado. Regulación del pH sanguíneo. Regulación del contenido de agua del cuerpo.

Requerimientos energéticos

glucosa

MÚSCULO ESQUELÉTICO
Función
Trabajo mecánico

Requerimientos energéticos
Principales combustibles: Glucosa, fosfocreatina ácidos grasos cuerpos cetónicos Tiene reserva de glucógeno y de fosfato de creatina. Intercambia lactato y alanina por glucosa con el hígado (Ciclo de Cori y Ciclo de la alanina)

Músculo esquelético
En actividad anaeróbica: Glucógeno muscular

En actividad aeróbica: Ácidos grasos Cuerpos cetónicos Glucosa sanguínea

fosfocreatina
Actividad intensa:

creatina

Contracción muscular

MÚSCULO CARDIACO
Función
Bombear la sangre, por contracción, a través del sistema circulatorio.

Requerimientos energéticos
Glucosa en la fase de alimentación. Ácidos grasos en el ayuno. Puede también utilizar cuerpos cetónicos, lactato y piruvato. Es completamente aeróbico. Tiene una pequeña reserva de energía en forma de fosfato de creatina.

Organo completamente aeróbico Contiene numerosas mitocondrias
Ácidos Grasos Cuerpos Cetónicos, Glucosa sanguínea

Corazón

fosfocreatina
(poca) Creatina

Contracción muscular

TEJIDO ADIPOSO
Función
Reserva energética.

Requerimientos energéticos
Glucosa en el estado de buena alimentación Ácidos grasos durante el ayuno.

VLDL Glucosa (desde el hígado) (desde el hígado) Glucosa Acidos grasos Acil CoA graso

Célula adiposa

Glicerol 3-fosfato

Triacilgliceroles Lipasa sensible a hormonas Glicerol Acidos grasos

Complejo Glicerol Albúmina-ácido graso (va al hígado) (va al hígado)

TEJIDO SANGUINEO
Función

Transportar oxígeno, CO2, metabolitos, nutrientes, sustancias de defensa, reparación y desecho

Requerimientos energéticos
Glucosa (en los eritrocitos ocurre glicólisis anaeróbica)

CICLO AYUNO-ALIMENTACIÓN
Los animales consumen cantidades variables de combustible para cubrir la demanda metabólica y almacenar el exceso que luego será utilizado durante los periodos de no alimentación

Finalidad: Mantener una constante disponibilidad de combustibles oxidables en la sangre (homeostasis calórica)

Vision Global del ciclo ayuno-alimentación
Entrada variable de combustible

Combustibles almacenados

Demanda Metabólica Variable

Glucosa en sangre (mg/100 ml) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Rango normal
Signos neurológicos suaves; hambre Se libera glucagon, epinefrina,cortisol Sudoración, temblores Letargia,convulsiones,coma Daños permanentes al cerebro (si es prolongada esta concentración) Muerte

Alimentación: Máxima absorción de nutrientes desde el intestino ( 2 horas después de recibir alimento) Ayuno temprano: Inmediatamente al cesar la captación de combustible por el intestino (4 a 12 horas después de recibir alimento) Ayuno prolongado: No se recibe absolutamente ningún nutriente por el intestino (Después de 12 horas) Inanición: Más de tres días sin recibir alimento Renutrición: Estado inicial al llegar nutrientes provenientes del intestino

Papel central de la INSULINA y del GLUCAGÓN en la homeostasis calórica

Glucosa alta Glucosa baja
Páncreas
sensor de glucosa

glucagon

Insulina

↑Glicemia ↑Glicemia
Insulina

↑glucogeno
síntesis

↑glucogeno ↓Glicemia
Glucagón lisis

↓Glicemia

Estado de alimentación
Rutas hepáticas activas:

Glucogenogénesis (síntesis de glucógeno) Glucólisis Vía de las Pentosas fosfato Lipogénesis hepática Síntesis proteica Síntesis de lipoproteínas

Estado de alimentación Intestino
Glucosa Amino ácidos

Insulina
Amino acidos Síntesis proteinas grasa lactato glucosa

Hígado
glucógeno

Vena porta

piruvato grasa

Quilomicrones linfáticos lactato

Síntesis de proteínas

Cerebro

eritrocitos
glucógeno

Tejido adiposo

Tejido muscular

Estado de alimentación

COO¯ l H3N+ – C – H l CH3

Glucosa, aminoácidos y TAG disponibles por el hígado.

Destino de la glucosa:

Estado de alimentación

Oxidación Glicólisis

y

Almacenamiento Glucogenogénesis Lipogénesis

Ruta de las pentosas fosfato

Destino de los aminoácidos:
COO¯ l H3N+ –C – H l CH3

Estado de alimentación

Síntesis de proteínas y compuestos nitrogenados en todos los tejidos Oxidación En los enterocitos y hepatocitos Almacenamiento Lipogénesis

Destino de los TAG:

Estado de alimentación

Oxidación Por el músculo

y

Almacenamiento En el tejido adiposo

Regulación alostérica en el estado de alimentación Rutas activas: activas Glucolisis: Fosfofructoquinasa 1 Piruvato quinasa
+ + Fructosa 6 fosfato Fructosa 2,6 bifosfato AMP

Fructosa 1-6 bifosfato

Glucogenogénesis: Glucógeno sintasa

+

Glucosa 6P

Lipogénesis: Acetil CoA carboxilasa

+

Citrato

Regulación alostérica en el estado de alimentación Rutas inhibidas: inhibidas
Fructosa 1-6 bifosfato Fructosa 2,6 bifosfato AMP

Gluconeogénesis:

Fructosa 1,6- bifosfatasa

Glucogenolisis: Glucógeno fosforilasa

-

Glucosa

Carnitina acil transferasa I β -Oxidación:

-

Malonil CoA

Regulación alostérica en el estado de alimentación
Glucosa Glucosa 6P Fructosa 6P (-) (+) Fructosa 1,6 P2 Fructosa 2,6P2 Glucosa 1P Glucógeno (+) UDP-glucosa Grasa Acil CoA
de cadena larga

(-)

Acidos grasos Malonil CoA (+) Acetil CoA citrato

(-)

Gliceraldehído 3P 1,3 Bifosfoglicerato Fosfoenolpiruvato (+) Piruvato

Acil graso carnitina piruvato citrato

(+) Acetil CoA CO2

Regulación hormonal en el estado de alimentación Glucosa sanguínea Insulina:
Entrada de glucosa en las células del músculo, Corazón, tejido adiposo, cerebro, bazo y leucocitos Glicólisis hepática Síntesis de glucógeno, TAG, proteínas, ADN, ARN Almacenamiento de combustibles y síntesis de proteínas. la gluconeogénesis, la lipólisis, la degradación de proteínas

Regulación por Modificación covalente reversible:
Proteinquinasa dependiente De AMPc ADP ATP

P

Enzima Fosforilada H 20

Enzima Desfosforilada Pi

Proteina fosfatasa
(+)

Insulina

Regulación por modificación covalente reversible en el estado de alimentación Rutas activas: activas Glucolisis: Fosfofructoquinasa 2 Piruvato quinasa
as as ad ad rl riil fo fo os os sf sf De De S S VA VA TI TI AC AC

Glucogenogénesis: Glucógeno sintasa Lipogénesis: Acetil CoA carboxilasa
HMG CoA reductasa

Regulación por modificación covalente reversible en el estado de alimentación Rutas inhibidas: inhibidas

Gluconeogénesis: Fructosa 2,6 bifosfatasa

S AS VA IV TI CT AC NA IN sI as da ad rilla ori sfo osf sfo sf De De

Glucogenolisis: Glucógeno fosforilasa

Lipólisis: Lipasa sensible a hormonas

Fructosa-6-fosfato + Proteinquinasa dependiente De AMPc ADP ATP F-2,6-Bpasa activa PFK-2 inactiva H 20
Insulina

Glucagon

gluconeogénesis

P

F-2,6-Bpasa inactiva PFK-2 activa Pi

+

Protein fosfatasa

Fructosa 2,6-bifosfato

glicólisis

Regulación por modificación covalente reversible en el estado de alimentación
Glucosa Glucosa 6P Fructosa 6P ≈ ≈ Fructosa 1,6 P2 Gliceraldehído 3P 1,3 Bifosfoglicerato Fosfoenolpiruvato Piruvato
FTColina

Glucosa 1P

Glucógeno

UDP-glucosa

Fructosa 2,6bp

DAG

TAG

Acidos grasos Malonil CoA

Colesterol

Acil CoA
de cadena larga

Mevalonato

Acil graso carnitina piruvato


HMGCoA

Acetil CoA citrato

citrato Acetil CoA CO2

Regulación por Inducción en el estado de alimentación
↑GLUCOLISIS Glucocinasa Piruvato quinasa Glucosa 6P DHasa 6Pgluconato DHasa Enzima málica Citrato liasa Acetil CoA carboxilasa HMGCoA reductasa Sintetasa de ácidos grasos ∆ 9-desaturasa

↑VIA PENTOSA P

↑LIPOGÉNESIS

Regulación por Represión en el estado de alimentación

↓GLUCONEOGÉNESIS Glucosa 6 fosfatasa Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa

↓PROTEOLISIS Transaminasas

Regulación por inducción-represión en alimentación
glucoquinasa

Glucosa
G6PDHasa

6FGDHasa

Glucosa 6P

6-Fosfogluconato Acil CoAde cadena larga

Ribulosa 5 fosfato NADPH+H+ Acidos grasos
Sintetasa de AG

Fructosa 6P

∆ 9-desaturasa

Fructosa 1,6 P2 Gliceraldehído 3P 1,3 Bifosfoglicerato Fosfoenolpiruvato
Piruvato quinasa

Acil CoA insaturado Grasa

Malonil CoA Acetil CoA
AcetilCoA carboxilasa

piruvato

citrato

Citrato liasa

citrato

Acetil CoA CO2

Piruvato

Estado de ayuno temprano
•La Glucosa sanguínea disminuye •La Insulina disminuye y el glucagón incrementa •El glucagón es la señal del estado de ayuno •El glucagón dispara la movilización del glucógeno via AMPc • Lipogénesis está restringida

• Lactato, piruvato y alanina: síntesis de glucosa(gluconeogénesis) •Se activan el ciclo de Cori y el Ciclo de la Alanina • Muy baja utilización de AA como fuente de energia •Resultado neto: Incrementan los niveles de glucosa en sangre

El Ciclo de Cori
Glucosa
Glucosa

2 Piruvato 2 Lactato

2 Piruvato

2 Lactato

Sangre Hígado MÚSCULO

Ciclo de la alanina

Estado de ayuno temprano

AYUNO PROLONGADO
Gluconeogénesis (lactato, glicerol, alanina)= hígado Glucólisis aeróbica (cerebro) Glucólisis anaeróbica (eritrocito) Proteólisis muscular con liberación de alanina, glutamina, glicina, piruvato, α -cetoglutarato, valina e isoleucina Lipólisis Oxidación de ácidos grasos (músculo esquelético y cardiaco) Cetogénesis Interrupción de la proteólisis Agotamiento de los depósitos grasos Proteólisis

intestino

Hígado Cerebro Vena porta

Ac.grasos

Grasa Globulos rojos Tejido adiposo

Tejido muscular

Ayuno prolongado

Regulación alostérica en el ayuno prolongado
Glucosa Glucosa 6P Fructosa 6P Fructosa 1,6 P2 Gliceraldehído 3P 1,3 Bifosfoglicerato Fosfoenolpiruvato
oxalacetato aspartato Lactato

Glucosa 1P Grasa Acil CoA
de cadena larga

Glucógeno Acidos grasos Malonil CoA (-) Acetil CoA citrato Acetil CoA CO2 citrato

UDP-glucosa

Acil graso carnitina

Piruvato piruvato (-)
(+) oxalacetato aspartato

Regulación por Modificación covalente en ayuno prolongado
Glucosa Glucosa 6P Fructosa 6P
=P

Glucosa 1P

=P

Glucógeno
=P

UDP-glucosa
FDColina P=
Fructosa 2,6BP

Grasa Colesterol

Fructosa 1,6 P2

P=

Acil CoA
de cadena larga

TAG DAG =P =P =P

Acidos grasos Malonil CoA
=P Mevalonato =P HMGCoA

Gliceraldehído 3P 1,3 Bifosfoglicerato Fosfoenolpiruvato
oxalacetato aspartato =P

Lactato

Acil graso carnitina

Piruvato piruvato
=P

Acetil CoA citrato citrato

oxalacetato aspartato

Acetil CoA
Cuerpos cetónicos

CO2

ENZIMAS INDUCIDAS DURANTE EL AYUNO PROLONGADO

Glucosa 6 fosfatasa Fructosa 1,6 bifosfatasa Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa Aminotransferasas

Regulación por InducciónRepresión en Ayuno Prolongado
Glucosa 6 fosfatasa

Fructosa 1,6 bifosfatasa

Aminotransferasas

Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa

Hígado: Estado de Ayuno prolongado

Tejido Adiposo: Estado de ayuno prolongado
Adenilato ciclasa

A.Gs libres Glicerol Otras lipasas

diacilglicerol Triacilglicerol

CEREBRO USO DE CETONAS

USO DE GLUCOSA

CETONA S SANGRE Inhibición degradación de proteínas

CONSERVACION DE PROTEINAS

GLUCOSE SANGUINEA HOMEOSTASIS

ALANINA DEL MUSCULO

PRODUCCION DE GLUCOSA

Adaptación metabólica al ayuno prolongado.

Glutamina
Riñón CO2 Cerebro

Alanina
Glucosa Urea Cuerpos Cetónicos

Glucosa
Eritrocitos Aminoácidos Glucógeno

Lactato Alanina
Glicerol Ác. grasos

Ác. grasos

Estado de ayuno prolongado

TAG Tej. Adiposo

Cambios hepáticos en el ciclo ayuno-alimentación
Higado. Estado alimentado: • Glucogénico • Glucolítico • Lipogénico • Colesterogénico Higado. Estado ayuno: • Glucogenolítico • Gluconeogénico • Cetogénico • Proteolítico

Vias para completar el cambio: 1. Suplencia de sustratos 2. Efectores Alostericos 3. Modificacion Covalente 4. Induccion-represion de enzimas

RENUTRICIÓN
Continúa la Gluconeogénesis hepática Se activa la Glucogenogénesis a partir de glucosa 6 fosfato, lactato y aminoácidos Después de algunas horas se reestablecen las relaciones metabólicas propias del estado de alimentación Disminuye la gluconeogénesis  El glucógeno hepático comienza a formarse directamente a partir de glucosa

Alteraciones del Ciclo Alteraciones del Ciclo Ayuno - Alimentación Ayuno - Alimentación
FISIOLÓGICAS Preñez Lactancia Ejercicio

Obesidad Diabetes PATOLÓGICAS Estrés y Trauma Enfermedad hepática Enfermedad renal

Alteraciones Fisiológicas del Ciclo del Ayuno-Alimentación

Crecimiento Preñez Lactancia Convalescencia

Predominio de los procesos anabólicos sobre los catabólicos

Adulto

Equilibrio entre los procesos anabólicos y catabólicos (estado estacionario)

PREÑEZ EN FASE DE ALIMENTACIÓN
Edo. Insulino resistente

Lactógeno estradiol progesterona placentario INTESTINO

Glucosa Aminoácidos

Vena porta

Glucosa Aminoácidos Grasa Ácidos grasos

Síntesis y energía

Feto
Placenta

VLDL

LDLc

quilimicrones Grasa Vasos linfáticos

lipólisis Grasa Otros tejidos Tejido Adiposo

PREÑEZ en fase de ayuno o pobre alimentación
Edo. Insulino resistente
Lactógeno placentario estradiol progesterona

(+)
Lactato Glucógeno Glucosa Glucosa TAG CC Ácidos grasos Cuerpos cetónicos Aminoácido s

(+)
Síntesis y energía

Feto Placenta

CO2 CO2

Grasa

lipólisis

Proteínas

Tejido Adiposo

Lactancia en fase de alimentación
placenta Lactógeno placentario

Intestino

Lipoproteín lipasa
Lactosa Proteína Triacilgliceroles

Glándula mamaria Glucosa Aminoácidos Vena porta Grasa Ácidos grasos Glucosa Aminoácidos

Desarrollo de células y conductos galactóforos

Grasa Vasos linfáticos Grasa

Tejido Adiposo

Lactancia en fase de ayuno o en malnutrición
placenta Lactógeno placentario gluconeogénesis Glucosa Aminoácidos Grasa Lipoproteín lipasa Glándula mamaria Lactosa Proteína TAG Desarrollo de células y conductos galactóforos

proteólisis

Ácidos grasos

Grasa Calcio para síntesis de leche

lipólisis

Tejido Adiposo

Ejercicio Anaeróbico Ejercicio Aeróbico
Intenso y de corta duración Poca cooperación entre órganos Combustibles: *Reservas de Fosfocreatina * Reservas de glucógeno Moderado y de larga duración Mayor cooperación entre órganos Combustibles: *Fosfocreatina *Reservas de glucógeno *Oxidación de ácidos grasos *Cuerpos cetónicos Principales rutas: *Glucogenólisis muscular *Glucólisis aeróbica *Lipólisis *Oxidación de AG *Cetogénesis

Principales rutas: *Glucogenólisis muscular *Glucólisis anaeróbica

Fuentes de energía para el músculo durante el ejercicio
100 de fosfocreatina Metabolismo aeróbico Metabolismo anaeróbico

% de la energía total

75 del ATP 50 25 0

0

30 60 90 120 Duración del ejercicio (segundos)

Fuentes de energía del músculo en diferentes condiciones
Incremento de actividad

Glucógeno Muscular
Actividad ligera o descanso
Ácidos grasos Cuerpos cetónicos Glucosa sanguínea

Lactato

Fosfocreatina
Comienzo de ejercicio muscular intenso Creatina

Contracción muscular

Alteraciones Patológicas del Ciclo Ayuno-Alimentación

Obesidad

Alteraciones metabólicas durante la obesidad
INTESTINO

Páncreas (células β ) Insulina

Eritrocitos

Glucosa Aminoácidos

Glucosa Aminoácidos Grasa

Glucosa

lactato

VLDL

Grasa

Quilomicrones Grasa

Diabetes mellitus
Tipo 1 Juvenil ó Dependiente de insulina

Tipo 2 No dependiente de insulina

Diabetes mellitus tipo 1
Tipo 1: Juvenil o diabetes dependiente de Insulina  Causa: destrucción de las celulas β-pancreáticas posiblemente debido a defectos auto-immunes o virales  El páncreas no produce insulina o produce muy poca  Tratada por terapia de reemplazo de insulina  Ocurre en un 10% de todos los casos de diabetes

Diabetes mellitus Tipo 1
Los niveles de insulina permanecen bajos aunque la glucosa esté alta El hígado permanece constantemente en estado gluconeogénico y cetogénico El hígado pierde la flexibilidad metabólica y contribuye Aún más la hiperglicemia La incapacidad de algunos tejidos de captar Glucosa también contribuye a la hiperglicemia Lipólisis incontrolada en el tejido adiposo Ocurre reesterificación de AG en el hígado Hipertrigliceridemia Predomina el catabolismo típico del ayuno prolongado

Celula diabética Tipo 1

Diabetes mellitus dependiente de insulina
INTESTINO

Páncreas (células α) Glucagón Glucógeno

Glucosa Aminoácidos
Vena porta

Glucosa Aminoácidos Lactato Grasa Alanina

(Se acumula) (Se acumulan)

Glucosa

Tejido Adiposo

Cuerpos cetónicos

Grasa

VLDL

Ácidos grasos (Se acumulan) Triacilgliceroles (Se acumulan)

Quilomicrones

Grasa
Vasos linfáticos Proteína

Diabetes mellitus Tipo 1
Sintomas • Poliurea • Polidipsia • Polifagia • Perdida de peso • Fatiga

Tratamiento • Insulina

Diabetes mellitus Tipo 2
Tipo 2: Adulto. Diabetes No dependiente de Insulina La Insulina es producida normalmente pero las células diana no responden a ella (son resistentes a la insulina) La Causa no está bien establecida: Disminución o mal funcionamiento de los receptores de insulina Su incidencia ha aumentado proporcionalmente con la obesidad (~el 85-90% de los diabeticos tipo 2 son obesos) Varía en severidad •Tratamiento: *Control dietético (regular la ingestión de CHO) *Ejercicio

Diabetes mellitus Tipo 2
Altos niveles de insulina Se produce hiperglicemia por que los tejidos No responden a la insulina Baja captación de glucosa por los tejidos periféricos No hay lipólisis incontrolada en el tejido adiposo No se produce cetoacidósis Hipertrigliceridemia como consecuencia de aumento en la síntesis de VLDL Celula diabética Tipo 2

Diabetes mellitus no dependiente de insulina
Páncreas (células β ) Insulina Glucógeno Glucosa Aminoácidos Glucosa Aminoácidos Grasa VLDL
(Se acumula)

INTESTINO

Glucosa

Tejido Adiposo

Grasa Triacilgliceroles (Se acumulan)

≠ ≠

Quilomicrones Grasa

Diabetes mellitus Tipo 2
Síntomas • Poliurea • Polidipsia • Polifagia • Fatiga • Heridas no sanadas • Infecciones • Aturdimiento, hormigueo • Visión borrosa

Tratamiento • Dieta • Ejercicio

Estado alimentado Obesidad/Diabetes

• La Obesidad conduce a la resistencia a la insulina (# o afinidad de los receptores ↓ o hay una respuesta anormal del post-receptor en la via de transducción de la señal de la insulina). • Los niveles de Insulina ↑ • Resultando diabetes mellitus Tipo 2

La glucosa NO entra a la celula

Estrés y Trauma
Heridas, cirugía, insuficiencia renal, quemaduras, infecciones….causan estrés

• • • • • • • • • •

Cortisol Glucagon Catecolaminas Hormona de Crecimiento Glucosa sanguinea AG libres Proteólisis Insulino resistencia Metabolismo basal Glutamina a partir del músculo esquelético

Por que? • Citoquinas

– Interleuquina-1 – Interleuquina-6

Enfermedad Hepática
Organo vital en el metabolismo
Síntesis úrea NH3 en sangre coma (toxico SNC)

enfermedad

desarreglos metabólicos

Catabolismo aa aromáticos

sangre

Síntesis neurotransmisores

alteraciones

Gluconeogénesis

hipoglicemia

Síntesis de cuerpos cetónicos

Enfermedad Renal

• • • •

Algunos AA Urea Acido Urico Creatinina
Desechos nitrogenados

• Dieta alta en CHOS • Restringir la ingestión de aminoácidos (solo esenciales)