Munteanu Simona-Elena Medicinӑ Generalӑ, Anul II, Seria A, Grupa 4

Bibliografie: Harrison – editia 14 2 .Cuprins:  Istoric HIV-SIDA  Rolul activӑrii celulare ȋn patogeneza HIV:    Rolul apoptozei Fenomenele autoimune Reţeaua Citokinelor  Rӑspunsul Imun ȋn HIV:   Rӑspunsul imun umoral Rӑspunsul imun celular ∗ 1.

ȋn aṣteptarea stimulӑrii de cӑtre antigene. Paul 4. Sindromul imunodeficienṭei umane dobȃndite (SIDA) a fost recunoscut pentru prima datӑ ȋn anul 1981 ȋn Statele Unite ale Americii de cӑtre Centrul pentru Controlul ṣi Prevenirea Bolilor(CDC). mai exact subfamiliei Lentivirinae. care determinӑ afecṭiuni lent progresive (HIV-1. virusul limfotropic T uman (HTLV) tip III. Fundamental Immunology 5th edition: by William E. Gerd-Rudiger Burmester. a studiilor de seroprevalenţӑ ṣi a monitorizӑrii nivelului moleculelor CD4+ ca factor al imunosupresiei.. apoptoza este un mecanism indus pentru 3 . Apoptoza sau moartea celularӑ joacӑ un rol crucial ȋn organizarea și modelarea tisularӑ care apare ȋn timpul embriogenezei și dezvoltӑrii normale a multor ţesuturi.Andrew H. iar rezultatul activӑrii este reflectat printr-o hiperactivitate a limfocitelor B. Virusul a fost iniṭial numit virusul asociat limfadenopatiei (LAV). Expunerea cronicӑ a sistemul imun la un antigen particular. poate duce la incapacitatea de a induce un rӑspuns imun adecvat la acest antingen și deasemenea abilitatea sa de a rӑspunde la un spectru larg de antigene poate fi compromisӑ. pe o perioadӑ ȋntinsӑ. Md. s-a ajuns la concluzia ca boala provocatӑ de HIV trece prin mai multe stadii de dezvoltate. 1. Ȋn infecţia HIV sistemul imun este activat cronic. fie activeazӑ alte enzime care cliveazӑ moleculele. ȋn sistemul imun. dacӑ celulele imunocompetente sunt menţinute ȋn stare de activare cronicӑ.Rolul apoptozei.  ROLUL ACTIVǍRII CELULARE ȊN PATOGENEZA HIV Activarea este o componentӑ esenţialӑ pentru un rӑspuns imun adecvat deoarece sistemul imun se aflӑ de obicei ȋntr-o stare de homeostazie. doi ani mai tȃrziu. Ȋn 1985 a fost pus la punct un test sensibil de imunoabsorbţie enzimaticӑ (ELISA) care a dus la o apreciere a extinderii infecţiei ȋn rȃndul persoanelor care aveau un mod de viaţӑ riscant și nu numai.Color Atlas of Immunology. Antonio Pezzutto. a fost izolat virusul imunodeficienṭei umane de la un pacient cu limfadenopatie ṣi pȃnӑ ȋn 1984 s-a demonstrat clar cӑ acesta este agentul cauzator de SIDA. Abdul K. Deasemenea acest virus reprezintӑ agentul etiologic al Sindromului Imunodeficienţei umane dobândite (SIDA). HIV-2). Elsevier-2004  ISTORIC Virusul Imudeficienṭei Umane (Human Immunodeficiency Virus – HIV) aparṭine Familiei Retroviridae.Abbas. proliferare limfocitarӑ spontanӑ.2. creṣterea secreţiei de citokine preinflamatorii ṣi a receptorilor solubili ai IL-2 ṣi apariţia de fenomene autoimune. Existӑ o largӑ varietate de stimuli ce activeazӑ receptorii de suprafaţӑ sau receptori citoplasmatici care stimuleazӑ grupuri de proteaze. 2003 Georg Thieme 3. Prin intermediul acestui test. Astfel. Aceastӑ hiperactivitate poate duce la hipergamaglobulinemie. ȋn 1983. fenomen care duce la cele din urmӑ la moarte celularӑ. activarea sistemului imun poate favoriza eliminarea celulelor prin intermediul apoptozei și prin eliminarea unor citokine ce pot induce exprimarea HIV de cӑtre celule. de la infecţia asimptomaticӑ și latentӑ clinic pȃnӑ la boala avansatӑ clinic-SIDA. activarea monocitelor ṣi a markerilor pe limfocitele T CD4+ ṣi CD8+.Basic Immulogy 2ed. Aceste proteaze fie cliveazӑ moleculele care duc ele ȋnsele la moartea celularӑ. Mai mult. Inducerea apoptozei duce la ȋndepartarea celulelor inutile și lezate in multe sisteme celulare și este determinantӑ ȋn reglarea rӑspunsurilor imune normale. ṣi retrovirusul asociat SIDA (AVL). Lichtman .

Semnalele activatoare secvenţiale eliberate cӑtre limfocitele T CD4+ sunt cele care induc apoptoza : un prim semnal este reprezentat de legarea ȋncrucișatӑ a moleculelor CD4+ cu gp120. s-a putut demonstra o modulare potentӑ a expresiei HIV. Fenomenele autoimune includ anticorpi antilimfocitari. iar cel de`al doilea semnal. cu roluri majore ȋn reglarea expresiei HIV. Anticorpii ȋndreptaţi ȋmpotriva componentelor celulare nucleare și citoplasmatice au fost raportaţi ca fiind anticorpi anticardiolipinӑ. prin manipularea citokinelor endogene sau prin adӑugarea citokinelor exogene ȋn culturӑ. Anticorpii antiplachetari prezintӑ relevanţӑ clinicӑ deoarece ei pot contribui la trombocitopenia din boala HIV. cei mai importanţi factori exogeni care regleazӑ activitatea HIV sunt citokinele. monocite sau limfocite T cronic infectate. Ȋn plus. Pentru demonstrarea rolului citokinelor s-au folosit mai multe sisteme modelate in vitro. fiind un mecanism strict dependent de activarea celularӑ. au mai fost raportaţi și anticorpi ȋmpotriva unui numӑr mare de proteine serice( inclusiv albuminӑ. cel care duce la moartea celularӑ. Aceștia sunt mediatori solubili ai inflamaţiei. este transmis prin intermediul receptorului limfocitului T printr-un antigen convenţional sau superantigen. printr-un mecanism de citotoxicitate celularӑ dependentӑ de anticorp. intensitatea apoptozei coreleazӑ cu starea generalӑ a sistemului imun și nu cu stadiul bolii sau extindetii virale. unele citokine pot induce ȋn mod direct expresia HIV prin activarea NF-kB . 2. acesta fiind un eveniment important care duce la apariţia imunodeficienţei. antimoleculele CD4. ȋn timp ce altele acţioneazӑ prin modificarea stӑrii de activare sau a diferenţierii celulelor ţintӑ. Ȋn plus. culturi de celule din sȃngele periferic sau celule mononucleare din limfonodulii indivizilor infectaţi cu HIV. cȃt și exogeni. reflectӑ activitatea cronicӑ a sistemului imun și prezintӑ un spectru larg de manifestӑri clinice care pot fi asociate cu autoimunitatea. imunoglobulinӑ și tiroglobulinӑ). Ȋn cazul pacienţilor infectaţi cu HIV existӑ multiple mecanisme care duc la declinul gradat al limfocitelor T. Ȋn cazul infecţiei cu HIV rata apoptozei este crescutӑ. ai activӑrii și ai diferenţierii ce pot avea efecte complexe ȋn cadrul replicӑrii HIV. pentru ȋndepӑrtarea limfocitelor B și T autoreactive din organele limfatice periferice ȋn urma contactului celulei imune cu antigenul sau cu limfocitele T helper antigen reactive. Existӑ o reactivitate genicӑ ȋncrucișatӑ ȋntre proteinele virusului HIV(gp 120 și gp41) și determinanţii MHC II(anticorpi anti MHC II au fost raportaţi ȋn infecţia HIV). antiplachetari și antineutrofilici. Unul din aceste mecanisme este moartea celularӑ programatӑ a limfocitelor T naive neinfectate(inclusiv a limfocitelor T CD4+ și CD8+).Fenomene autoimune:Aceste fenomene comune indivizilor infectaţi HIV. CD43 și IL-2. Apoptoza sau moartea celularӑ programatӑ este un eveniment-cheie ȋn homeostazia biologicӑ și prezintӑ un mecanism normal de eliminare a celulelor epuizate ȋn organogenezӑ. precum și culturi celulare infectate acut.ȋndepartarea limfocitelor T autoreactive din timus ȋn timpul selecţiei negative. aceasta dupӑ contactul lor cu limfocitele T CD8+ antigen specifice citotoxice.REȚEAUA CITOKINELOR La patogeneza bolii produse de HIV pot contribui atȃt factori endogeni. Citokinele sunt componente importante ȋn candrul reţelei imunoreglatorii. prin mai multe mecanisme. 3. Acești anticorpi au potenţialul de a duce la eliminarea celulelor care exprimӑ MHC II pe suprafaţa lor. existӑ regiuni omologe ȋntre glicoproteinele de anvelopӑ HIV și IL-2. CD8+ și B. deasemenea. putȃnd fi observatӑ ȋn limfocitele T CD4+. ca și moleculele MHC I. ȋn splinӑ și ganglioni limfatici și pentru ȋndepӑrtarea celulelor infectate viral sau a celor maligne. 4 .

IL-1β și IL-6. IL-12. ȋnsӑ nu par a avea vreun efect de consolidare HIV ȋn absenţa proliferӑrii. ȋnsӑ cea mai consideratӑ și mai potentӑ inducere a expresiei HIV o au citokinele proinflamatorii TNFα. Adӑugarea de TNF-α la aceste linii celulare a determinat o creștere a ARN-viral. Deasemenea . IL-1β activeazӑ ȋn mod direct replicarea HIV ȋn linii celulare de monocite prin mecanisme transcripţionale sau post-transcripţionale independente de NF-kB. poate stimula replicarea HIV pe linii de celule T infectate cronic ȋntr-o manierӑ NF-kB dependentӑ și TNF independentӑ. ȋn schimb . precum și administrarea de citokine anti-inflamatorii. IL-2 poate crește rata replicӑrii HIV ȋn sistemele relativ independente faţӑ de citokinele proinflamatorii. inclusiv IL-1β. factorul de stimulare al coloniilor macrofage(M-CSF). Infecţia cu HIV regleazӑ ȋn mod direct producţia de TNF-α in vitro . Β-chemokinele RANTES. TGF-β și IL-1 inhibӑ producţia și/sau acţiunea mediatorilor inflamaţiei IL-1β. citokinele pot fi considerate modulatoare importante ale replicӑrii HIV in vivo și deasemenea poate fi observat rolul important pe care echilibrul dintre HIV-inductive și HIVrepresive ȋl are în determinarea replicării virale. Studiile iniţiale ale efectului TNF-α cu privire la HIV au fost efectuate pe linii de celule cronic infectate cu acest virus ce prezintӑ un nivel scӑzut a producţiei virale. precum și rӑspȃndirea virusului HIV cu tropism macrofagic. deasemenea. IL-2. ȋn funcţie de tipul de culturӑ ales. IFN α și IFN β suprimӑ replicarea HIV ȋn timp ce TGF-β. Neutralizarea acestor citokine endogene blocheazӑ replicarea viralӑ. a proteinelor și a producţiei virionului. datoritӑ dependenţei replicӑrii HIV pentru proliferarea limfocitelor T. IL-10 și IFNγ pot avea o acţiune fie inductoare. Un alt membru al familiei receptorilor pentru TNF. Deasemenea IL-2 este cel mai potent stimulator al replicӑrii HIV ȋn celulele T CD4+ activate. iar TNF-α determinӑ o creștere a replicӑrii HIV ȋn majoritatea sistemelor de acest gen. Adӑugarea de IL-2 ȋn PBMC(celulele mononucleare din sȃngele periferic) infectate cronic sau sӑrace ȋn TCD8+ duc la producţie crescutӑ de citokine. IL-6 și TNF-α. Citokinele anti-inflamatorii: IL-4. Printre citokinele care induc expresia HIV ȋn unul sau mai multe dintre aceste sisteme sunt incluse IL-1. Citokinele proinflamatorii. CD30. singur sau ȋn combinaţie cu IL-2.  IL-4: participӑ atȃt la consolidarea cȃt și la suprimarea infecţiei cu HIV a MDM (Monocyte-derived macrophages). IL-6. Cu toate acestea. este mai greu de observat efectele citokinelor ȋn replicarea HIV deocarece majoritatea sistemelor in vitro reflectӑ o micӑ parte din interacţiunile ce pot avea loc ȋn ȋntregul sistem imunitar. poate fi un puternic stimulator al replicӑrii HIV. IL-13. Ȋn afara faptului cӑ prezintӑ un efect anti-inflamatori. IL-3. fiecare din aceste citokine deţine un rol aparte ȋn sistemul imun. TNF-α și IFN-γ. TNF-α ș TNF-β. lucru care sugereazӑ cӑ IL-2 poate induce apariţia unor bucle autocrine sau paracrine a citokinelor HIV-inductive. ȋn timp ce factorul derivat din celulele stromale (SDF)1 realizeazӑ aceeași acţiune pe virusurile HIV cu tropism T-celular. lucru care sugereazӑ existenţa multiplelor mecanisme ale IL-2 ce induc replicarea HIV. Acest efect a apӑrut datoritӑ faptului cӑ TNF-α activeazӑ proteinele NF-kB. unele dintre aceste citokine pot induce sau suprima cu HIV. proteina inflamatorie macrofagicӑ 1α(MIP-1α) și MIP1β inhibӑ acţiunea infectantӑ. ce funcţioneazӑ ca activatori transcripţionali ai expresiei HIV. cȃnd vine vorba despre sistemul de modelare in vivo. fie represoare asupra existenţei HIV ȋn funcţie de sistemul implicat. rol care ii permite sӑ participe la modularea expresiei HIV. IL-4.Ȋn cazul sistemelor in vitro. IL-10. factorul de stimulare a coloniilor de granulocite(GM-CSF). probabil prin creșterea ratei celulare. IL-6. IL-1β și IL-6 sunt cei mai studiaţi activatori ai replicӑrii HIV. 5 . s-a dovedit a avea un efect substanţial ȋn cadrul replicӑrii HIV. TNF-α. Modificӑrile survenite ȋn cadrul activitӑţii celulare și schimbarea rezultatӑ ȋn mediul citokinelor.

componentele celulare ale apӑrӑrii gazdei. inhibarea TNF-α și IL-6 este incompletӑ. fiind direcţionat ȋmpotriva determinanţilor antigenici multipli ai virusului HIV și a proteinelor virale produse ȋn celulele infectate viral.gp41) și a produselor genei pol (p31.  TGF-β: are efecte dihotomice asuprea replicӑrii HIV ȋn infecţiile acute cu MDM. astfel favorizȃnd rӑspunsul imun umoral și deasemenea ȋn infecţia HIV se observӑ o scӑdere a tipului de rӑspuns TH-1 faţӑ de TH-2. p24 și p17 și a precursorului gag-p55. Detectarea acestor anticorpi se realizeazӑ prin diferite teste de screening utilizate ȋn diagnosticul pentru infecţia HIV. cȃt și ale celei mediate celular.indusӑ de TNF-α și IL-6. trebuie sӑ fie infectate și distruse. Primii anticorpi detectaţi sunt cei direcţionaţi ȋmpotriva proteinelor structurale sau gag ale HIV. relativ timpuriu ȋn cursul infecţiei cu HIV. favorizȃnd rӑspunsul imun mediat celular. sunt de fapt acele limfocite T CD4+ susceptibile la legarea la celulele infectate. dar este posibil ca este efect inhibitor sa depindӑ de stadiul de maturare al celulei infectate. Astfel. Ultimii apar dupӑ diminuarea viremiei plasmatice ce este asociatӑ cu apariţia CTL CD8+ HIV specifice. la infectarea și distrugerea propriei. se mai pot  6 .  IL-13: inhibӑ infecţia HIV a MDM prin mecanisme ȋncӑ necunoscute.  RǍSPUNSUL IMUN ȊN PATOGENEZA HIV Rӑspunsul imun conţine atȃt elemente ele imunitӑţii mediate umoral. Limfocitele Thelper-1 (TH-1) sunt caracterizate prin secreţia de IL-2 și INFγ. cele mai importante pentru controlul infecţiei HIV. suplimentarea exogenӑ a acestor citokine reface replicarea viralӑ. ȋn timp ce limfocitele TH-2 sunt caracterizate prin secreţia de IL-4.p88. Elementele celulare CD4+ ale sistemului imun cu receptorii T-celulari specifici pentru HIV. ce se definește prin patternul secreţiei de citokine. IL-5 și IL-10. Ȋn concentraţii mari. IL-10: este un potenţial inhibitor al replicӑrii HIV ȋn infecţiile acute sau endogene a sistemelor limfocitare TCD4+.p66). La concentraţii scӑzute de IL-10. urmeazӑ anticorpii ȋmpotriva proteinelor anvelopӑ(gp160. IL-10 inhibӑ eliberarea HIV . Pentru determinarea apariţiei anticorpilor ce cupleazӑ HIV se utilizeazӑ ELISA și Western Blot și se realizeazӑ ȋnaintea apariţiei anticorpilor neutralizanţi. Dupӑ anticorpii ȋndreptaţi ȋmpotriva proteinelor. Rӑspunsul imun umoral: anticorpii ȋmpotriva HIV apar de obicei ȋn primele douӑ sӑptӑmȃni de la debutul bolii.gp120. deci nu va fi observatӑ nicio inhibare a replicӑrii HIV. unul din mecanismele sale de acţiune fiind reprezentat de inhibarea și proliferarea limfocitelor T. Indivizii infectaţi HIV prezintӑ un dezechilibrul ȋntre linii celulelor T ale rӑspunsului imun.p51.

fie ȋmpotriva unei regiuni hipervariabile a moleculei gp120(regiunea buclei V3) ce cuprinde aminoacizii 303-338. provenite din celulele infectate HIV. Regiunea V3 reprezintӑ un situs major pentru dezvoltarea mutaţiilor prin care apar variante aleHIV. intr-o maniera noncitolitica. Cel mai bine au fost caracterizaţi anticorpii ȋndreptaţi ȋmpotriva proteinelor HIV de anvelopӑ. sub forma unui precursor. acestea proveneau de la un individ infectat HIV pentru a supresa replicarea HIV.. Acestea sunt sintetizate. iniţial. Pe langa aceste doua categorii majore. Imunitatea celulara T poate fi impartita in doua categorii majore : mediata de celulele Thelper(inducer sau CD4+) si de celulele Tcitotoxice (imunoreglatorii sau CD8+). In majoritatea sistemelor de cultura unde au fost folosite celulele T CD8+.observa anticorpii ȋmpotriva proteinelor cu greutate molecularӑ micӑ. Majoritatea anticorpilor antianvelopӑ sunt direcţionaţi fie a unui epitop al gp41 ȋntr-o regiune ce conţine aminoacizi 579-613. Anvelopa HIV este formatӑ dintr-o glicoproteinӑ externӑ de ȋnveliș(GM=120kDa) și o proteinӑ transmembranarӑ(GM=41kDa). 7 . ce nu sunt bine recunoscute de cӑtre sistemul imun.  Rӑspunsul imun celular: Imunitatea celularӑ T este o importantӑ componentӑ a raspunsului imun al gazdei impotriva HIV și joacӑ un rol major ȋn apӑrarea ȋmpotriva celor mai multe infecţii virale. au mai fost descrise inca cel putin trei forme de imunitate mediata celular in legatura cu HIV. deoarece sunt consideraţi protectori și deasemenea sunt implicaţi ȋn patogeneza bolii produse de HIV. S-a demonstrat ca acest mecanism efector este mediat de unul sau mai multi factori solubili. Acestea sunt reprezentate de supresia replicarii HIV mediata de limfocitele CD8+. Supresia replicarii HIV mediata de limfocitele T CD8+ se refera la capacitatea acestor celule provenite de la un pacient infectat HIV de a inhiba replicarea HIV in culturile tisulare. ADCC si activitatea celulelor NK.

Deasemenea ADCC implica distrugerea celulelor ce exprima HIV prin intermediul celulelor NK inarmate cu anticorpi specifici. in tesutul de cultura. celulele NK s-au dovedit capabile singure de a distruge celulele tinta infectate HIV. 8 . Acest mecanism citotoxic primitiv de aparare a gazdei este folosit in supravegherea nonspecifica pentru transformarea neoplazica si infectarea virala prina recunoastea moleculelor MHC-I alterate. In final. directionati impotriva antigenelor HIV.

9 .

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful