FUNDAMENTE BIOLOGICE ALE ACTIVITĂŢII PSIHICE

(Specializarea – Psihopedagogie specială)

Lector univ. dr.TRANDAFIRESCU IULIAN IOAN

CUPRINS Semestrul I 2. PROPRIETĂŢI CELULARE …………………………………………………….. pag. 5 • • Proprietăţi fundamentale ale celulei animale Număr, dimensiuni, formă

Structura şi funcţiile principalelor componente celulare: • • • • citoplasmă nediferenţiată şi citoplasma diferenţiată – organite, incluziuni nucleul celular membrana celulară (modele structurale, funcţii – transport membranar, fenomene electrice membranare)

3. CELULA NERVOASĂ ŞI NEVROGLIA ……………………………………… pag. 23 • • • • • Definire, structura şi funcţiile componentelor neuronale Tipuri de neuroni Fibrele nervoase Nevroglia Proprietăţile funcţionale ale neuronului • • • pag. 36 • EXTEROCEPTORII • • • • • • • • analizatorul cutanat (somestezic) analizatorul gustativ analizatorul olfactiv analizatorul vizual analizatorul vestibular excitabilitatea (definire, proprietăţile stimulilor, reobaza, cronaxia şi climaliza; perioada refractară) conductibilitatea (propagarea influxului nervos prin axoni nemielinizaţi şi mielinizaţi) transmisia impulsurilor nervoase prin sinapse 4. ANALIZATORII ………………………………………………………………….

PROPRIOCEPTORII analizatorul motor (kinestezic) analizatorul motor al vorbirii

5. SISTEMUL ENDOCRIN ……………………………………………………… pag. 47 • • • • • • • • Hipofiza Epifiza Tiroida Paratiroidele Timusul Pancreasul endocrin Glandele suprarenale Ovarul şi testiculul endocrin

Semestrul II 5. INTRODUCERE ÎN EREDOPATOLOGIE …………………………………….. pag. 60 • • • • • Obiectul, scopul şi importanţa eredopatologiei Metode de cercetare în eredopatologie Scurt istoric asupra observaţiilor şi a cercetării bolilor genetice Concepte de bază în studiul eredopatologiei Modalităţi de clasificare a bolilor genetice

6. FACTORI CAUZALI AI BOLILOR GENETICE ……………………………… pag. 66 • • Fenomenul de mutageneză Factori mutageni fizici, chimici şi biologici …………………………………………………………………..

7. CARIOTIPUL UMAN NORMAL ŞI PRINCIPALELE ABERAŢII CROMOZOMIALE pag. 77 • • Cariotipul normal – identificarea cromozomilor umani, standardizarea genofondului şi stabilirea nomenclaturii acestuia Aberaţii cromozomiale numerice (poliploidii, aneuploidii)

Aberaţii cromozomiale structurale

8. SINDROAME CROMOZOMICE AUTOZOMALE …………………………… pag. 85 • • • • 89 • • • • • Sindromul Turner Sindromul Klinefelter Sindromul „Y-supranumerar” Sindromul triplu X Sindromul de hermafroditism Sindromul Langdon Down; Sindromul Edwards; Sindromul Pätau; Alte sindroame grave din grupele A, B, C şi D.

9. SINDROAME CROMOZOMICE HETEROZOMALE ……………………… pag.

10. MALADII EREDITARE SEX-LINKATE ……………………………………... pag. 95 • • Maladii ereditare „Y-linkate” Maladii ereditare „X-linkate”

11. MALADII METABOLICE EREDITARE ……………………………………... pag. 97 • • • • • 104 Generalităţi, enzimopatii genetice Maladii genetice în metabolismul proteic Maladii genetice în metabolismul acizilor nucleici Maladii genetice în metabolismul glucidic Maladii genetice în metabolismul lipidic, mineral etc.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ ……………………………………………………. pag.

PROPRIETĂŢI CELULARE Citologia, citofiziologia sunt ştiinţe anexe ale anatomiei şi fiziologiei, care se ocupă cu studiul celulei (gr. Kytos; lat cellula, diminutiv de la cella = cameră) din punct de vedere al modului de organizare şi al funcţiilor ei. Pentru a înţelege fundamentele biologice ale activităţii psihice, este necesar să cunoaştem în primul rând proprietăţi de bază celulare. CELULA este unitatea de bază morfofiziologică şi genetică a tuturor organismelor şi posedă proprietăţi multiple. Dintre aceste proprietăţi unele sunt fundamentale: 6. INTEGRALITATEA constă în faptul că, deşi sistemul celular este alcătuit din numeroase elemente componente, el se comportă faţă de mediu ca un întreg, ca un tot, menţinându-şi existenţa mai mult sau mai puţin îndelungat. Integralitatea apare ca rezultat al diferenţierii, al specializării structural-funcţionale ale părţilor componente. Cu cât

diferenţierea, specializarea acestora este mai puternică, cu atât interdependenţa accentuată. 7. AUTOCONSERVAREA, ea reprezintă capacitatea de a extrage şi a utiliza materia şi energia din mediul exterior pentru sinteze de produşi proprii. Autoconservarea se realizează prin metabolism = totalitatea transformărilor care au loc în celulă, în urma schimburilor de materie şi energie cu mediul. Aceste transformări se pot desfăşura în sens anabolic (asimilaţie) – integrarea substanţelor şi energiei în biostructura celulei şi catabolic (dezasimilaţie) – degradarea unor constituenţi celulari, eliberare consecutivă de energie şi eliminarea substanţelor rezultate. În felul acesta, materia vie celulară se reînnoieşte continuu, se automodifică periodic în anumite limite de normalitate, însă ea are capacitatea să revină la identitatea ei veche. Atunci când acest lucru nu se mai poate realiza, celula îmbătrâneşte şi apoi moare (= alterarea structurii, a informaţiei genetice). 8. AUTOREGLAREA este însuşirea tuturor sistemelor biologice, deci şi a sistemului celular, de a-şi menţine integralitatea printr-un control automat determinat prin însăşi structura şi funcţiile acesteia. Întreaga viaţă celulară este autoreglată, fapt care asigură conservarea morfofuncţională a structurii şi limitează foarte precis procesele fiziologice în aşa-numita homeostazie (tendinţă de stabilitate internă a unui sistem biologic). 9. CREŞTEREA ŞI DEZVOLTAREA – proprietăţi general valabile sistemelor vii, inclusiv celulei. Prin creştere se înţelege mărirea volumului (hipertrofie) determinat de acumularea unor substanţe, apă etc. din mediu sau elemente rezultate din biosinteză. • • Creşterea în lungime a taliei celulei = elongaţie Creşterea în lărgime = tangenţială lor va fi mai mare, iar integralitatea mai

Creşterea în toate direcţiile = izodiametrică Dezvoltarea este un proces mult mai complex; el traduce acumulări calitative

importante care presupun diferenţieri morfologice, specializări funcţionale ale celulei. Dezvoltarea reprezintă o serie de etape prin care trece în timp un fenomen sau celula, ca suport material, sub influenţa unor factori endo- sau exogeni. 10.AUTOREPRODUCEREA – proprietate bazată pe o anumită compoziţie biofizică şi biochimică a materiei vii; ea delimitează calitativ sistemele astăzi nici vii o de cele nevii. care În forma singură ei ar cea fi mai elementară, de autoreproducerea se desfăşoară la nivel molecular. Nu se cunoaşte substanţă capabilă autoreproducere. Acest proces se poate desfăşura numai în sistem celular, cu substanţe macromoleculare, în speţă complexe, alcătuite din acizi nucleici şi proteine, în prezenţa unor substanţe care să mobilizeze energia (ATP). Autoreproducerea celulară semnifică procesul prin care se formează celule noi din celule preexistente. Numărul celulelor din organism este incalculabil – numai în scoarţa cerebrală se apreciază un număr de cca 14-18 miliarde de neuroni; în cei 5 l de sânge din organism s-ar găsi cca 25000 miliarde de hematii. Dimensiunile celulelor variază de la un ţesut la altul; în general sunt de dimensiuni microscopice (20-40 µ ) (1µ = 1/1000 mm). Cele mai mari pot fi văzute cu ochiul liber: ovulul (200 µ ), fibra musculară striată (10-15 cm), celula nervoasă cu prelungirile sale → 1,5 m. Cele mai mici: hematiile (cca 7,5µ ), limfocitele mici (4-6µ ), trombocitele (3-7µ ). Forma celulelor este foarte variată şi depinde de funcţia pe care o îndeplineşte, de procesele fizico-chimice din protoplasmă şi de condiţiile mecanice din ţesuturile pe care le formează; astfel ele pot fi: • • fuziforme – miocitul neted, celulele olfactive; cilindrice – celulele epiteliului ciliat al tubului digestiv, al ureterelor, al vezicii urinare, trompelor uterine;

• • • • • • • •

cubice – celulele din epiteliul bronhiolelor, al canalelor de secreţie al glandelor salivare; stelate – unii neuroni, unele celule conjunctive etc; piramidale – neuronii piramidali din scoarţa cerebrală; piriforme – celulele Purkinje; discuri biconcave – hematiile; poliedrice, poligonale – hepatocitul binucleat; pavimentoase – celulele epiteliale pleurale, celulele din tunica interioară a vaselor de sânge. Iniţial, celulele tinere au formă globuloasă, însă aceasta se modifică în funcţie de diferenţierea celulară; unele îşi păstrează această formă, ca de exemplu: globulele sângelui, celulele cartilaginoase, ovulul etc.

Unele celule îşi pot modifica forma, ca de exemplu: leucocitele care pot emite pseudopode (formă amiboidă) necesare fagocitozei şi diapedezei (=trecerea leucocitelor prin pereţii vaselor capilare); celulele musculare (scurtare-alungire) şi celule secretoare (hipertrofie în timpul perioadelor de hipersecreţie).

Altele au formă constantă: celulele nervoase, osoase, cartilaginoase.

STRUCTURA şi FUNCŢIILE diferitelor COMPONENTE CELULARE Celulele sunt alcătuite din trei componente principale: citoplasmă, nucleu şi membrană plasmatică. CITOPLASMA este reprezentată de întreaga masă de materie vie, cuprinsă între membrana plasmatică şi nucleul celular. Din punct de vedere structural şi funcţional, ea este formată din: 11.– o parte nediferenţiată (citoplasma fundamentală, hialoplasma) şi 12.– o parte diferenţiată, structurată în ORGANITE şi INCLUZIUNI

citoplasmatice. 13.Hialoplasma este un sistem heterogen, coloidal, constituit dintr-o fază dispersată şi una dispersantă. Prima este formată din agregate macromoleculare proteice fibrilare sau globulare (micele) care realizează o “pâslă”, o reţea, aşa-numitul citoschelet reticular, în ochiurile căreia se găseşte faza dispersantă (apă, ioni de Na+, K+, Ca+, Mg+, şi săruri minerale – fosfaţi, carbonaţi, cloruri, sulfaţi şi enzime). Hialoplasma poate trece din starea de sol în starea de gel şi invers. În starea de sol, micelele sunt mici şi mai dense decât mediul dispersant, abundent; legătura dintre micele şi mediul dispersant este slabă. În starea de gel, micelele sunt mari şi formate dintr-un fluid mai puţin dens decât mediul de dispersie care se află în cantitate mică. Legătura micelelor cu mediul este puternică – micelele ce constituie citoscheletul sunt îmbibate (“ca un burete”) în mediul dispersant. Această stare reprezintă un coloid stabil, vâscos. 14.Organitele celulare sunt structuri subcelulare (ultrastructuri) răspândite în hialoplasmă şi îndeplinesc diferite funcţii în viaţa celulei. Ele pot fi comune tuturor celulelor (mitocondriile, aparatul Golgi, reticulul endoplasmatic, ribozomii, lizozomii şi centrul celular) sau specifice anumitor tipuri de celule (miofibrilele – în celula musculară; neurofibrilele şi corpusculii Nissl – în corpii celulelor nervoase şi expansiunile lor etc). Mitocondriile sunt ultrastructuri care se găsesc în toate tipurile de celule, fiind mai numeroase în cele cu o activitate metabolică mai intensă (miocitele muşchilor striaţi, hepatocite, corpii neuronali etc.); sunt de formă ovoidă mai mult sau mai puţin alungită, cu dimensiuni variabile, de 0,3-2 μ. În hialoplasmă, mitocondriile se găsesc într-o continuă mişcare. Din punct de vedere structural, ele prezintă la exterior o membrană dublă trilamelată; membrana internă este pliată, formând numeroase criste mitocondriale care măresc foarte mult suprafaţa internă. Spaţiile dintre aceste criste conţin un mediu vâscos – matricea mitocondrială (stroma) care

conţine în mod special lipide, proteine, enzime respiratorii care realizează fosforilarea oxidativă pentru sinteza ATP şi a altor molecule organice, specifice unor componenţi interni. Datorită enzimelor respiratorii celulare utilizate în oxidarea substanţelor organice până la CO2 şi H2O, cu eliberare de energie, mitocondriile sunt considerate “uzina energetică” a celulei. Energia eliberată este mai întâi acumulată în moleculele macroergice de ATP; această energie biologică stocată va fi pusă la dispoziţia necesităţilor celulare de ordin biochimic, osmotic, mecanic, electric etc. Reticulul endoplasmatic (R.E.) este un sistem complex de citomembrane intracitoplasmatice (Φ = 50 Å), caracterizat printr-o mare plasticitate şi diversitate; este o reţea de canalicule, saci aplatizaţi sau dilataţi, care face legătura dintre membrana plasmatică celulară şi membrana nucleului. El poate avea aspect neted (R.E. – n) sau rugos (R.E. – r) când pe el aderă mici particule – ribozomi. În interiorul lui se află un fluid în continuă mişcare. Din punct de vedere funcţional, R.E. prezintă: • • • • • rolul unui aparat circulator intracelular; rol mecanic de susţinere a structurilor celulare; este implicat în sinteza lipidelor, a hormonilor steroizi şi a metabolismului glicogenului (R.E. – n); este implicat în sinteza proteinelor celulare şi extracelulare (R.E. – r); este implicat în mecanismul contracţiei musculare. Aparatul Golgi este un organit citoplasmatic cu structură membranară, format din cisterne, vezicule plate, în formă de disc, dilatate la capete, care se pot fragmenta în mici vezicule. Este aşezat de obicei în apropierea nucleului. Din punct de vedere funcţional, A.G. realizează: • • activitate secretorie (hormoni, enzime, anticorpi); “ambalarea” intracelulară a substanţelor secretate;

reciclarea resturilor membranare citoplasmatice, … Ribozomii (= granulaţiile Palade, 1953) sunt diferenţieri citoplasmatice

de tip granular, dense, amembranare, cu diametrul de 100-300 Å; pot fi ribozomi liberi în matricea citoplasmei şi asociaţi R.E. Din punct de vedere structural-biochimic ei conţin 40-50% ARN, iar restul este reprezentat de proteine specifice celulei. Aceste particule citoplasmatice sunt abundente în celulele aflate în creştere şi în toate celulele cu sinteză de proteine crescută (hepatice, pancreatice, secretorii, nervoase, …). Din punct de vedere funcţional sunt sediul sintezei proteice. Lizozomii (gr. lysis = dizolvare, distrugere; soma = corpuscul) sunt granule eterogene de tip vezicular (50-80 Å), pline cu enzime foarte puternice care pot hidroliza aproape toate moleculele citoplasmei. Aceste substanţe foarte active sunt înglobate într-o membrană impermeabilă care evită digestia celulei (autodigestia). Lizozomii se formează prin strangularea şi desprinderea de pe marginile cisternelor plate a sistemului Golgi; ei îşi descarcă enzimele în veziculele celulare (fagozomi, pinozomi, …) digestive care prin exocitoză vor fi eliminate. Se găsesc în mod deosebit în celulele îmbătrânite, în leucocite, în celulele organelor gangrenate. Centrozomul (lat. centrum = centru; gr. soma = corpuscul) sau centrul celular este un organit granular al citoplasmei, amembranar, cu rol activ în diviziunea celulară. Se întâlneşte în marea majoritate a celulelor şi este alcătuit: • • dintr-o zonă globulară vâscoasă citoplasmatică (centrosferă); din 1-2 centrioli.

Din punct de vedere funcţional, este considerat organizatorul aparatului motor celular mitotic; el dă naştere asterului şi fusului de diviziune. Incluziunile citoplasmatice sunt granule formate din substanţe de rezervă, produşi de secreţie celulară sau pigmenţi; spre exemplu:

• • •

incluziunile de glicogen – sunt substanţe de rezervă în celulele hepatice; incluziunile de grăsimi – sunt substanţe de rezervă din celulele adipoase; incluziunile proteice – sunt substanţe de rezervă în fibrele musculare striate, vitelusul ovocitelor sau sunt produşi de secreţie (= granulaţiile zimogene din celulele glandulare);

incluziunile pigmentare – constituite din substanţe colorate (melanina, lipocromii, pigmenţii biliari etc). Funcţiile citoplasmei nu pot fi despărţite de funcţiile celorlalte

două

componente

principale

ale

celulei;

nu

există

funcţie

citoplasmatică la care nucleul şi membrana celulară să nu participe şi invers. Astfel, citoplasma participă în: • • • • • • funcţiile metabolismului celular; funcţiile de nutriţie celulară; în mişcarea celulară; în secreţia celulară; în excitabilitatea şi contractilitatea celulară; în diviziunea celulară. NUCLEUL CELULAR este coordonatorul activităţii celulare şi sediul eredităţii. Aproape toate celulele corpului omenesc au nucleu; în general, este de formă globulară şi se află în zona centrală a spaţiului celular. Dimensiunile sunt variabile, funcţie de tipul celulei; pot fi cuprinse între 4 şi 200µ (la spermatozoid – şi ovul). Odată cu îmbătrânirea, regresează prin condensarea materialului nuclear. Majoritatea celulelor au un singur nucleu – mononucleate; unele sunt polinucleate (fibra musculară striată) sau anucleate (hematiile). În structura chimică a nucleului, putem spune că se remarcă prezenţa tuturor substanţelor prezente în citoplasmă, însă predomină concentraţia mare a nucleoproteinelor în care gruparea prostetică este reprezentată de acizii nucleici (ADN şi ARN).

Acizii nucleici sunt substanţe organice puternic polimerizate, în constituţia cărora intră: baze azotate, un zahar şi un radical fosforic. baze azotate purinice pirimidinice adenin citozin ARN ă -A guanin ă -G ADN -A -G ă -C uracil -U -C timină dezoxiriboză -T acid fosforic riboză acid fosforic

Bazele organice azotate + pentoza → o nucleozidă (adenozină, guanozină, citidină, uridină, timidină). Nucleozida + acidul fosforic → o nucleotidă. ARN-ul = citoplasmă). ADN-ul = reprezintă două lanţuri polinucleotidice în spirală (dublu helix) legate între ele prin punţi de “H” (=; ≡ ) realizate între bazele azotate complementare. A = T; T = A C ≡ G; G ≡ C la ADN A = U; U = A C ≡ G; G ≡ C la ARN reprezintă un lanţ polinucleotidic (predomină în

Acizii nucleici au rol primordial în biosinteza proteinelor, în diviziunea celulară, în transmiterea caracterelor ereditare, astfel ADN-ul = este deţinătorul informaţiei ereditare prin “codoni” (o secvenţă de 3 nucleotide). ARN-ul = este prezent în mai multe tipuri: ARN viral = materialul genetic al unor ribovirusuri (v. poliomielitei, gripal) • • ARNm = copie informaţia genetică de pe ADN prin fenomenul de transcripţie ARNt = transferă aminoacizii la locul sintezei proteice (ribozomi)

• •

ARNr = se găseşte în ribozomi, rol în sinteza celulară a proteinelor ARNn = ARN nuclear mic – rol în funcţionarea nucleului În structura nucleului amintim membrana nucleară, 1→ mai mulţi nucleoli şi

carioplasma. • • Membrana nucleară este un înveliş trilaminat cu numeroase orificii prin care se realizează schimburi de substanţe între nucleu – citoplasmă. Nucleolul este o formaţiune corpusculară care poate fi observată în nucleu în perioada dintre două diviziuni celulare (= interfază). El conţine ARN, proteine, enzime etc, deci joacă un rol important în biosinteza proteinelor celulare. • Carioplasma se prezintă ca o soluţie coloidală în care faza dispersantă este cariolimfa, iar faza dispersată este cromatina nucleară. • Cariolimfa este un mediu lichid, având rolul hialoplasmei cu care vine în contact prin porii din membrana nucleară. Cromatina nucleară este o substanţă eterogenă formată din acizi nucleici şi proteine; la microscopul electronic, în perioada dintre două diviziuni celulare ea apare sub forma unor filamente răsucite în spirală numite cromoneme – ele nu sunt altceva decât macromoleculele de ADN legate de proteine histonice (= sunt holoproteine, proteine simple, în care predomină diaminoacizii = aminoacizi cu două grupări NH2 în moleculă). Pe cromoneme se găsesc, din loc în loc, structuri granulate; acestea sunt ribozomi nucleari, constituiţi din filamente monocatenare de ARN şi proteine. În debutul diviziunii celulare aceste filamente – cromoneme – se vor condensa, spirala şi vor forma, în profază, cromozomii. Nucleul celular are două funcţii principale: genetică şi metabolică. • • Funcţia genetică constă în depozitarea informaţiei genetice şi de transmitere a acesteia generaţiilor viitoare de celule. Funcţia metabolică constă în capacitatea nucleului de a sintetiza proteine nucleare şi de a coordona în cea mai mare parte sinteza

proteinelor

citoplasmatice;

cca

45%

din

totalul

proteinelor

sintetizate în celulă sunt produse în nucleu. MEMBRANA CELULARĂ (plasmalema) este formată de o condensare şi o diferenţiere a citoplasmei periferice. Această membrană plasmatică individualizează celula, controlând schimburile dintre mediile intra- şi extracelulare. Electromicroscopic s-a stabilit că grosimea plasmalemei este în medie de cca 75-100 Å. Din punct de vedere biochimic, plasmalema este de natură fosfolipo-proteică, la care se mai adaugă glucide în cantităţi mici care realizează complexe glicolipidice şi glicoproteice; dintre substanţele anorganice, amintim apa şi diferiţi ioni (Na+, K+, Ca++, Mg++, …) proveniţi din disocierea electrolitică a sărurilor minerale. Din punct de vedere structural, s-au propus mai multe modele, dintre care modelele lamelare, micelare şi cel în mozaic fluid sunt mai importante. • În principal, modelul lamelar constă dintr-un strat mijlociu bimolecular format din lipide şi îndeosebi din fosfolipide şi două straturi proteice care îl delimitează. Distribuţia spre exteriorul şi interiorul celulei (a plasmalemei) a straturilor proteice (substanţe hidrofile) explică atragerea apei şi trecerea liberă dar controlată a acesteia prin porii biomembranelor. • • Prin modelul micelar, membranele sunt concepute ca agregate complexe sub forma unor unităţi globulare lipoproteice, disociabile şi resociabile. În ultimul timp, câştigă din ce în ce mai mulţi adepţi modelul membranei în mozaic fluid, care răspunde mai bine proprietăţilor acesteia. Conform acestui model, plasmalema este formată dintr-un strat dublu de molecule fosfolipidice în care sunt incluse în principal molecule globulare proteice ce pot traversa sau nu grosimea stratului lipidic. Moleculele de fosfolipide realizează un mediu destul de fluid care permite o mişcare liberă a proteinelor globulare care “plutesc” în el. Moleculele lipidice care constituie matricea structurală a plasmalemei pot

efectua şi ele mişcări rapide sau lente (laterale, în acelaşi plan sau de rotaţie în jurul axului mare al moleculei) în acelaşi strat sau între cele două straturi – mişcări determinate de temperatură, respectiv de starea metabolică (funcţională) a celulei. În această situaţie, şi matricea plasmalemei poate prezenta şi poate trece dintr-o fază cristalină de gel într-o fază de cristal lichid şi invers. • În faza cristalină de gel, fosfolipidele se dispun într-un strat dublu în care lanţurile de acizi graşi stau drept şi strânse (anizotrop); ele au o dinamică redusă, iar activitatea de transport membranar este încetinită. • În faza de cristal lichid, lanţurile de acizi graşi se îndoaie în jurul legăturilor de – C – C –, suprafaţa ocupată de stratul bimolecular creşte cu cca 50%, mişcările moleculelor lipidice, proteice se intensifică: o distanţă de 1 μ poate fi străbătută de o moleculă lipidică în câteva secunde; în schimb, trecerea moleculelor lipidice dintr-o parte într-alta a dublului strat are loc în câteva ore. Dificultatea deplasărilor între straturi a moleculelor lipidice permite menţinerea stabilităţii structurale şi funcţionale membranare, respectiv celulare. În structura stratului bimolecular se mai găsesc: • molecule de colesterol, care au rolul de a reduce permeabilitatea membranei în faza de cristal lichid şi de a reduce libertatea de mişcare a moleculelor lipidice; din această cauză, plasmalema are mai mult colesterol şi acizi graşi saturaţi decât sistemul biomembranar intracelular (al organitelor), constituind astfel o barieră semnificativă în schimburile cu exteriorul celulei; • molecule de glicoproteine şi glicolipide care formează aşa-numitul glicocalix polizaharidic, aflat pe faţa externă a membranei celulare; el este străbătut uşor de apă, ioni şi molecule mici şi are o rezistenţă electrică mică. Asociaţia strânsă dintre plasmalemă şi glicocalix determină noi proprietăţi ale suprafeţei membranei în sensul

protecţiei, reglării schimburilor şi a altor activităţi. Principala funcţie a membranei celulare este transportul substanţelor de o parte şi alta a ei. Pentru realizarea acestei funcţii, plasmalema este o membrană biologică semipermeabilă şi selectivă cu participare activă şi foarte complexă în viaţa celulei. Schimbul de substanţe prin membrana celulară se face fie prin traversul diferitelor structuri membranare – transportul transmembranar, fie pe calea transportului “în masă” prin intermediul veziculelor organizate pe seama membranei celulare. 15.Transportul transmembranar (microtransport) facilitează schimburile de molecule mici şi ioni între celulă şi mediul extracelular, asigurând următoarele funcţii mai principale pentru economia celulei: • preia din exterior o gamă variată de substanţe (materie şi energie), combustibili metabolici necesari menţinerii vieţii celulei şi elimină compuşi fiziologici elaboraţi, necesari organismului, substanţe toxice de dezasimilaţie rezultaţi din activitatea celulei; • • schimburile transmembranare reglează volumul celular, menţinerea unor constante morfo-funcţionale (pH, compoziţie biochimică, …); transportul prin membrană generează gradiente ionice care permit desfăşurarea unor activităţi biologice complicate (excitabilitatea celuelor nervoase, a efectorilor, …). După mecanismele care intervin în mişcarea moleculelor din plasmalemă, deosebim două principale forme de transport transmembranar: transport pasiv şi activ.  Transportul pasiv se face fără consum de energie metabolică, deci independent de metabolismul celular, prin difuzie şi osmoză. În acest transport, forţele de transport depind de: • • factorul de concentraţie a substanţelor de transfer (substanţele trec de la o concentraţie mai mare către o concentraţie mai mică); gradientul electrochimic favorabil. Transportul pasiv are loc prin difuziune simplă şi facilitată.

Difuziunea simplă depinde numai de forţe fizice. Pentru moleculele mici neionizate, liposolubile, transportul se face prin continuumul lipidic, iar pentru cele hidrosolubile, prin porii hidrofili din grosimea plasmalemei. Pentru moleculele ionizate, transportul se realizează numai prin porii membranei. Aceşti pori sau canale transmembranare au un diametru de 3-50 Å şi sunt situaţi fie în interiorul unor proteine integrate din structura membranei, fie la locul de contact dintre mai multe unităţi proteice; ei sunt specializaţi, deci selectivi: unii favorizează trecerea apei, alţii permit trecerea unor ioni sau molecule mici. Transportul prin pori sau canale este stimulat de vasopresină care creşte diametrul acestora de până la 2-3 ori.

Transportul prin difuziunea facilitată se realizează pentru substanţele greu solubile în lipide şi cu o masă moleculară relativ mare (glucoză, aminoacizi, purine, …) prin intermediul unor molecule proteice cu rol de cărăuşi – proteine de transport din structura membranei. În mod obişnuit, ca şi în cazul difuziunii simple, transportul prin

difuziune facilitată se efectuează în sensul gradientului de concentraţie şi duce în final la echilibrarea concentraţiilor pe ambele feţe ale membranei, fără consum de energie biologică. Spre deosebire de difuziunea simplă, la cea facilitată, rata de transport a moleculelor nu este direct proporţională cu concentraţia lor – viteza de transport este mai mare cu până la 100.000 de ori.  Transportul activ este modalitatea de transfer transmembranar caracteristică celulelor vii. El asigură schimburi rapide prin membrană a unor molecule, ioni de importanţă vitală pentru celule împotriva gradientelor de concentraţie sau a celor electrostatice. Acest transport se realizează cu consum de energie metabolică înmagazinată în compuşi organici macroergici (ATP – acidul adenozin-trifosforic, UTP – acidul uridin-trifosforic, GPT – acidul guanozin-trifosforic, CP – acidul creatin-fosforic etc.), prin intervenţia unor sisteme enzimatice; rezultă că transportul activ este dependent de activitatea metabolică a întregii celule.

Ca urmare a particularităţilor acestui tip de transport, pe cele două feţe ale membranei vor apărea şi se vor menţine, cu consum energetic, diferenţe mari ale concentraţiilor diferitelor molecule sau ioni, astfel: • în mediul extracelular, se află în concentraţie mare ionii de Na+ (144-145 mEq/l) şi chiar de Cl- (111-120 mEq/l); ionii de K+ sunt în cantităţi foarte mici (4-5 mEq/l); • în mediul intracelular, dominanţi sunt cationii de K+ (150-155 mEq/l) şi anionii organici proteici. Repartiţia inegală a ionilor din interiorul şi exteriorul celulei animale, fapt care asigură conservarea morfo-funcţională a acesteia, este determinată de aşa-numitele “pompe ionice” = complexe proteoenzimatice membranare. Sunt cunoscute pompe care pot transporta un singur ion (“pompa de Ca++”, “pompa de Mg++”) sau concomitent două tipuri de ioni (“pompa de Na+ şi K+”). Bazele moleculare ale pompei Na+ - K+ descriu o substanţă membranară (= un complex proteo-enzimatic) cu afinitate în interiorul celulei pentru Na+, iar în exteriorul ei, pentru K+ . Enzima este denumită Na+ - K+ ATP-ază; ea hidrolizează ATP-ul numai în prezenţa Na+ şi K+ şi a unei concentraţii favorabile de Mg++. Această pompă, cu fiecare ciclu de funcţionare, scoate din celulă 3Na+ şi introduce 2K+; este prezentă în toate tipurile de celule, inclusiv în celula nervoasă. Pompa de Ca++ asigură transportul ionilor de Ca++ în mod deosebit în sistemul membranar endocelular al reticulului sarcoplasmic din miocit, pentru reglarea contracţiei musculare; şi această pompă are o enzimă specifică denumită Ca++- ATP-ază. În cazul majorităţii celulelor care folosesc căile aerobe pentru producerea ATP-ului, consumul de oxigen este unul din cei mai buni indicatori ai activităţii metabolice celulare (… membranare). S-a observat că, cu cât transportul activ la nivelul lor este mai mare, cu atât consumul de oxigen este mai mare; un astfel de exemplu îl oferă

creierul. Deşi cântăreşte 1/50 din masa corpului omenesc, el consumă a cincea parte din oxigenul folosit de întregul organism pentru menţinerea stării morfo-funcţionale a neuronilor ce îl compun. 16.Transportul în masă este procesul prin care celulele extrag (înglobează) din mediul extracelular sau elimină substanţe de natură diferită. Calea de transport în masă este cea de formare a unor vezicule pe seama membranei celulare. Acest tip de transfer poate fi prin endocitoză şi exocitoză.  Endocitoza reprezintă procesul de preluare de către celule din mediul exterior a unor molecule mari, particule organice; după natura materialului distingem: • • fagocitoza (gr. phagein = a mânca) = celulele preiau din mediul extern molecule, agregate bacteriene, virale, … fără fluid interstiţial şi pinocitoza (gr. pinos = a bea), atunci când celulele înglobează cantităţi variabile de fluid tisular, împreună cu particulele pe care le conţin. Înglobarea particulelor se realizează prin intermediul unor fagozomi sau pinozomi – vezicule intracelulare care vor fi digerate în lizozomi, iar după aceea, prin exocitoză, materialul degradat, hidrolizat va fi eliminat din celulă. FENOMENE ELECTRICE MEMBRANARE Datorită structurii complexe, a semipermeabilităţii şi selectivităţii, a repartiţiei inegale a ionilor şi a unor molecule organice şi anorganice pe cele două feţe ale membranei celulare, aceasta este polarizată din punct de vedere electric. În mod obişnuit, faţa exterioară a plasmalemei este pozitivată, iar cea interioară este negativată; încărcarea electrică pozitivă este datorată concentraţiei mari a Na+ extracelular, iar cea negativă, de predominanţa anionilor organici nedifuzabili (în mod deosebit cei proteici cu şi după mecanismul de înglobare a substanţelor,

grupările NO3- şi COO-). Datorită acestei repartizări a sarcinilor electrice (+; -) pe cele două feţe ale membranei, între acestea apare o diferenţă de potenţial electric, numit potenţial de membrană, care poate fi de repaus, de acţiune şi local. • • • Potenţialul membranar de repaus este reprezentat de pozitivarea externă şi negativarea internă a membranei şi este generat de: migrarea lentă şi în mod deosebit pasivă a K+ din interiorul celulei – unde se găseşte în concentraţie mai mare, la exteriorul acesteia şi influxul Na+ şi Cl- care, aflându-se în densităţi mult crescute în spaţiul extracelular, au tendinţa de a migra în interiorul celulei. Când acest potenţial electric ajunge la valori de -80-90 mV (la celula musculară), -50-70 mV (la celula nervoasă) sau –30-35 mV (la celula fotosensibilă), permeabilitatea membranei scade foarte mult şi se instalează potenţialul membranar de repaus (de echilibru, de latenţă, …), proces numit – de polarizare celulară (membranară …). • Acest potenţial de repaus, stare de echilibru celular, este în funcţie de manifestarea fiziologică a celulei. În momentul când asupra membranei celulare intervine un stimul (un excitant, …), membrana se depolarizează (= o inversare a polarizării: electronegativare externă şi pozitivare internă); apare astfel un potenţial de membrană local sau de acţiune. Dacă stimulul are o anumită intensitate semnificativă, denumită prag, el poate genera potenţialul de acţiune. • În cazul potenţialului membranar de acţiune, polarizarea scade cu cel puţin 10-15 mV şi apare astfel nivelul critic al potenţialului de membrană, care reprezintă depolarizarea incipientă a celulei nervoase. Imediat urmează o depolarizare accentuată, până când diferenţa de potenţial ajunge la +35/+40 mV şi se înregistrează aşa-numitul potenţial de vârf (“spike potential”). În schema potenţialului de acţiune, această depolarizare este reprezentată prin panta ascendentă.

În această

primă

perioadă,

depolarizarea

apare

deci

după

atingerea nivelului critic (= ”potenţial de prag”) şi se datorează creşterii permeabilităţii membranei pentru Na+, de peste 500 ori, prin canalele voltaj-dependente pentru aceşti ioni. Depolarizarea şi inversarea potenţialului de membrană de la –70 mV la +40 mV (= o variaţie de generarea potenţialului de acţiune. Modificarea permeabilităţii membranei pentru Na+ este de scurtă durată şi revine la normal încă din faza ascendentă a potenţialului de acţiune. În faza (panta) descendentă, începerea repolarizării membranei are loc odată cu creşterea permeabilităţii şi a efluxului de K+ prin canalele voltajdependente ale acestor ioni. Revenirea la normal a potenţialului membranar de repaus este un proces care se datoreşte în mod deosebit pompei ATPazice Na+-K+ care, la fiecare ciclu al ei, va scoate din celulă 3Na+ şi va introduce 2K+; deci se pierde o sarcină pozitivă pentru faţa internă a membranei şi se câştigă această sarcină pentru faţa externă care se va pozitiva. Mediul intracelular, care deţine o densitate mare de anioni organici nedifuzabili, se va negativa lent spre sfârşitul potenţialului de acţiune. Panta descendentă a potenţialului de acţiune cuprinde o zonă postpolarizare (= postpotenţial negativ), când repolarizarea s-a realizat în proporţie de 2/3, şi o zonă posthiperpolarizare (= postpotenţial pozitiv). Postpolarizarea şi posthiperpolarizarea sunt considerate manifestări electrice ale proceselor restaurative celulare; posthiperpolarizarea reprezintă o tendinţă trecătoare spre potenţialul de echilibru al K+ (-90 mV), care se va termina, sub acţiunea pompei de Na+-K+, atunci când concentraţia intracelulară a K+ va fi redusă la nivelul de repaus. • În cazul potenţialului membranar local, polarizarea scade până la 7 mV; el apare sub acţiunea unor stimuli de intensitate subliminară care nu vor induce nivelul critic al potenţialului de membrană. Proprietatea de formare a potenţialelor locale este mai dezvoltată la nivelul corpilor celulari (somatogeni) şi al sinapselor decât la nivelul 110 mV) sunt răspunzătoare de

fibrelor. Această predispoziţie a corpilor celulari de a da naştere unor potenţiale locale este legată de activităţile metabolice celulare (citoplasmatice, membranare, …) sau de unele fenomene din afara celulei – aşa-numitele impulsuri ineficiente de la unii receptori sau alţi centri nervoşi. Aceste potenţiale locale determinate în majoritatea lor de iritaţiile locale nu sunt capabile să se propage în afara teritoriului unde au apărut; însă în anumite condiţii (exp.: - stimulii subliminali sunt foarte apropiaţi şi se pot suma), ei pot genera potenţiale de acţiune. Spre exemplu, cu ajutorul oscilografelor catodice se înregistrează pulsaţii electrice, aşa-numitele electroencefalograme. Undele înregistrate nu sunt altceva decât potenţiale de acţiune care se dezvoltă din potenţiale somatice ce apar în cursul activităţilor celulare de repaus; de aceea, aceste potenţiale locale se mai numesc şi “prepotenţiale”, “potenţiale prealabile” sau “potenţiale antecedente”. FUNCŢIILE CELULEI Conform definiţiei, celula este şi elementul fiziologic al organismului – în ea se desfăşoară toate fenomenele ce caracterizează viaţa; dintre acestea amintim: 17.Funcţiile de mişcare, întâlnite la celulele care pot emite pseudopode (pseudo = fals; podus = picior), membrane odulante, cili, flageli. 18.Funcţiile de transport prin membrane care realizează schimburi permanente de substanţe şi energie dintre celule – mediul exterior: difuziune, osmoză, filtrare, transport activ prin pompa ionică ATPazică de Na+ şi K+, … etc., endocitoză, exocitoză. 19.Funcţiile metabolice care asigură mişcarea, excitabilitatea, creşterea şi dezvoltarea, în general autoconservarea. 20. Funcţiile de înmulţire a celulelor prin care se înţelege procesul de formare a celulelor noi din celule preexistente – fenomen care se

realizează prin diviziune celulară. Datorită ei organismele se pot reproduce, se formează ţesuturile şi organele, se înlocuiesc celulele îmbătrânite, traumatizate şi moarte, are loc dezvoltarea şi creşterea organismului. Marea majoritate a celulelor din organismul uman se înmulţesc prin diviziune; fac excepţie celulele nervoase. Celulele ajunse la maturitate, prin diviziune vor transmite de la o celulă la alta, de la un organism la altul, de la o generaţie la alta, caracterele ereditare – informaţia genetică, înmagazinată în ADN din cromozomi. Se cunosc două tipuri fundamentale de diviziune celulară: directă şi indirectă. DIVIZIUNEA DIRECTĂ sau amitotică (gr. a = fără şi mitos = filament) – întâlnită la unele celule cu activitate metabolică intensă (adenohipofiză, cartilaje, oase, unele hepatocite etc.), din necesitatea multiplicării mai rapide. În acest mod de înmulţire, nu apar cromozomi, însă cantitatea de ADN se dublează înainte de diviziunea propriu-zisă. Diviziunea directă constă în alungirea, strangularea nucleului şi a citoplasmei şi apariţia unui perete celular între cele două celule fiice nou apărute care pot fi mai mult sau mai puţin egale. În unele cazuri, diviziunea directă a nucleului nu mai este urmată de diviziunea citoplasmei, formându-se astfel celule bi- şi polinucleate (hepatocite, măduva osoasă, fibra musculară striată, …). DIVIZIUNEA INDIRECTĂ (mitotică sau cariochinetică) gr. mitos = filament; gr. karion = nucleu şi kinesis = mişcare Această diviziune reprezintă procedeul cel mai frecvent de formare a celulelor din corpul omului. Intervalul de timp dintre două diviziuni celulare succesive se numeşte interfază. Din faza premergătoare diviziunii, în nucleul celulei-mamă, printro sinteză accelerată, se dublează cantitatea de ADN şi se

individualizează cromozomii (la specia umană, numărul de cromozomi din celulele corpului, mai puţin din gameţi, este de 2n = 46). După modul de repartizare a cromozomilor în celulele-fiice, cariokineza este de două feluri: homotipică şi heterotipică. 21.În cariokineza homotipică (agamică, ecuaţională, mitoza), numărul cromozomilor din celulele fiice sunt egali cu cei ai celulei-mamă (celule diploide 2n = 46). Mitoza se desfăşoară în patru faze: profază, metafază, anafază şi telofază. • În profază, cromozomii apar deplin dezvoltaţi prin condensarea şi împachetarea cromatinei nucleare; ei sunt formaţi din două cromatine alăturate şi unite între ele prin centromer. Către sfârşitul profazei, are loc: • • • • dezorganizarea învelişului nuclear; dezorganizarea nucleolului (… nucleolilor); cromozomii ajung în citoplasmă; cei doi centrioli ai centrozomului (= centru celular) încep să se despartă, fiecare emite filamente radiare care vor forma asterul; centriolii se vor situa la polii fusului de diviziune (= fusul mitotic); • reticulul endoplasmatic se fragmentează în mici vezicule şi împreună cu mitocondriile se vor deplasa spre polii celulei mamă (… polii fusului de diviziune) şi • • ribozomii rămân în centrul celulei, dispunându-se printre filamentele fusului mitotic. În metafază, cromozomii bicromatidici foarte condensaţi şi spiralaţi se fixează pe firele fusului de diviziune în zona mediană a fusului şi vor forma “placa ecuatorială” (= “placa metafazică”). Tot acum va începe separarea cromatidelor (cromozomii bicromatidici vor forma doi cromozomi monocromatidici = cromozomi fii) prin clivarea centromerilor. • În anafază, perechile de cromozomi monocromatidici de la nivelul plăcii ecuatoriale definitivează separarea, deplasându-se rapid spre polii

fusului de diviziune. • În telofază, are loc refacerea celor doi nuclei şi separarea citoplasmei celulelor fiice: • • • • • cromozomii ajunşi la polii celulei se despiralizează în filamente de cromatină nucleară; dispare fusul de diviziune; se organizează membranele celor doi nuclei fii, nucleolii; apare membrana celulară care va separa celulele fiice; se restructurează organitele celulare. activ prin biosinteză, îşi dublează cantitatea de

Pentru fiecare celulă fiică, începe o nouă interfază în care celulele asimilează nucleoproteine (ADN, ARN); celulele ajung astfel la maturitate şi îşi vor relua ciclul vital printr-o nouă diviziune. Prin mitoză se asigură înmulţirea celulelor somatice. Durata mitozei ste de cca 40-60 min. şi poate fi influenţată de activitatea metabolică a celulei, de temperatură, de condiţiile de mediu etc. Capacitatea de diviziune nu este aceeaşi pentru toate tipurile de celule; din acest punct de vedere există: • • • celule labile, care se divid rapid, se reînnoiesc în ţesut (celulele epidermului, celulele sanguine etc.); celule stabile, care se divid numai în anumite condiţii (osteoclastele, condroblaste etc.) şi celule permanente, care nu se divid, fiind diferenţiate şi specializate pentru funcţii superioare (celulele nervoase). 22.Cariokineza heterotipică sau reducţională (meiotică; gr. meiosis = reducere) se caracterizează prin aceea că celulele-fiice (= gameţii) vor avea numai jumătate din numărul iniţial de cromozomi (22 – autozomi şi un heterozom x sau y), deci o garnitură haploidă (n = 23). Diviziunea meiotică are două etape succesive: o etapă primară – reducţională şi una secundară – ecvaţională.

În prima etapă – reducţională, dintr-o celulă diploidă (2n) rezultă două celule-fiice haploide (n); ea are patru faze: • • • • • • În profaza I va avea loc: dezorganizarea învelişului nuclear şi a nucleolului; individualizarea cromozomilor bicromatidici şi unirea cromozomilor omologi în tetrade; formarea fusului de diviziune; dezorganizarea parţială a organitelor celulare. În metafaza I, cromozomii omologi (unul matern, altul patern) bicromatidici aşezaţi în tetrade se aliniază în zona ecuatorială a fusului de diviziune şi formează placa ecuatorială. • Anafaza I se caracterizează prin separarea cromozomilor omologi din tetrade; spre polii fusului vor migra cromozomi bicromatidici (bivalenţi). • În telofază, cromozomii bicromatidici se vor ordona la câte un pol, astfel că fiecare celulă fiică va avea un set de cromozomi bicromatidici reduşi la jumătate = celule haploide (n). În această fază: • • • • • cromozomii se vor despiraliza în filamente de cromatină; dispare fusul de diviziune; se vor structura membranele nucleare ale celor doi nuclei-fii, nucleoli; apare membrana celulară despărţitoare între celulele fiice; se vor restructura organitele celulare. – ecvaţională care este

Urmează o interfază scurtă în care nu are loc dublarea cantităţii de ADN şi imediat etapa a II-a – etapa secundară asemănătoare unei mitoze obişnuite. Din cele două celule fiice haploide (din I-a etapă) vor rezulta patru celule haploide (n) = celule sexuale (= gameţi).

CELULA NERVOASĂ ŞI NEVROGLIA În mod deosebit, aceste celule formează ţesutul nervos, care este de natură ectodermică. Celulele nervoase (neuroni) au proprietatea de a genera, primi şi transmite excitaţii prin influxul nervos, iar nevrogliile (celule gliale), au rol trofic şi de susţinere. După unii histologi, nevrogliile formează aşa-numitul ţesut glial (nevroglic) care, împreună cu ţesutul conjunctiv, vase şi ţesutul nervos propriu-zis, structuralizează SISTEMUL NERVOS central şi periferic. NEURONUL multe prelungiri. • Corpul celulei nervoase poate fi de formă ovală, sferică, stelată, piramidală, piriformă etc. Mărimea lui este cuprinsă între 10-150 µ. Pericarionul are o structură caracteristică; este delimitat de o membrană = neurilema (neurolemă) de natură lipoproteică, cu structură obişnuită trilamelară (ca a celorlalte membrane celulare). Citoplasma (neuroplasma) conţine organite celulare comune (mitocondrii, aparatul Golgi etc.), dar şi specifice: • corpusculii Nissl (substanţa tigroidă), formaţi din mase dense de reticul endoplasmatic rugos şi corpusculii lui Palade (ribozomi); corpusculii Nissl au rol deosebit în biosinteza proteică neuronală; • neurofibrilele, în • de natură nucleoproteică, nutritive şi realizează de în masa (= un neuroplasmei şi în toate prelungirile celulei o reţea omogenă, cu rol transportul substanţelor susţinere citoschelet); incluziunile citoplasmatice (ergastice) sunt reprezentate prin granule de glicogen, grăsimi şi pigment melanic. Nucleul neuronului este în general situat central şi este voluminos; conţine reprezintă unitatea structurală şi funcţională a ţesutului nervos; este alcătuit din pericarion (corpul celular) şi una sau mai

unul - mai mulţi nucleoli, iar carioplasma are o cantitate modestă de cromatină. • Prelungirile neuronale sunt de două feluri: dendrite şi axoni. Dendritele sunt prelungiri citoplasmatice, relativ scurte, groase şi ramificate. Funcţia dendritelor este de a recepţiona excitaţiile şi de a le conduce la corpul neuronului (= prelungiri celulipete). Axonul (cilindraxul) este o prelungire unică, care poate ajunge la o lungime de 1 m; el este învelit de o membrană - axolema; ea este prelungirea neurolemei. În citoplasma sa - axoplasmă - se găsesc neurofibrile, mitocondrii şi reticul endoplasmatic neted. Funcţia lui este de a conduce influxul nervos de la corpul celular la dendritele sau corpul celular al altui neuron sau la o celulă efectoare (se mai numeşte prelungire celulifugă) . Axonul se termină printr-o ramificaţie bogată - arborizaţie terminală, cu butoni. Axonul este învelit într-o teacă triplă. Teaca internă = teaca de mielină şi este de natură lipoproteică plus colesterol, fosfolipide, cerebrozide etc.; ea prezintă nişte gâtuituri = strangulaţiile Ranvier care o segmentează la distanţe variabile (100-600 µ) şi dă culoare albă ţesutului nervos. La exteriorul acestei teci se află teaca Schwann; ea este formată din celule gliale = celule Schwann. Fiecărui segment de mielină dintre două strangulaţii Ranvier îi corespunde câte o celulă Schwann, cu un nucleu situat la mijlocul segmentului de mielină. Teaca de mielină este structurată în lamele spiralate; ele nu sunt altceva decât suprapuneri concentrice ale membranei plasmatice a celulelor Schwann. La periferia tecii Schwann se află o teacă continuă ce însoţeşte axonul până la ultimele sale ramificaţii; aceasta este teaca Henle (Key-Retzius), formată din substanţă fundamentală şi fibre elastice în reţea. Teaca de mielină are rol în protecţia şi izolarea funcţională a axonilor învecinaţi.

TIPURI DE NEURONI Există mai multe criterii după care neuronii pot fi clasificaţi. După mărimea expansiunilor, sunt neuroni lungi şi neuroni cu expansiuni scurte. După numărul prelungirilor, sunt: - neuroni unipolari - prezintă o singură prelungire, respectiv axonul (celulele cu conuri şi bastonaşe din retină); - neuroni pseudounipolari, care prezintă o singură prelungire ce porneşte din corpul celular şi care, după un traiect scurt, se împarte în axon şi dendrită (neuronii din ganglionii spinali); - neuronii bipolari, prevăzuţi cu un axon şi o dendrită (neuronii din retină, ganglionul Corti); - neuroni multipolari, prevăzuţi cu un axon şi numeroase dendrite (majoritatea neuronilor din ţesutul nervos). După forma corpului celular, neuronii pot fi rotunzi, ovoizi, alungiţi, piramidali, piriformi. După funcţia lor, pot fi: 1. neuroni senzitivi - somatosenzitivi şi - viscerosenzitivi 2. neuroni motori - somatomotori şi - visceromotori 3. neuroni de asociaţie . Neuronii senzitivi (neuroni receptori) sunt cei care primesc excitaţiile recepţionate de celulele senzoriale din mediul extern sau intern. Dendritele acestor neuroni se distribuie la celulele senzoriale; spre exemplu neuronii senzitivi din mucoasa nazală olfactivă, din ganglionii Corti, Scarpa etc. Neuronii motori (neuroni efectori) sunt cei ai căror axoni se termină în organele efectoare (muşchi, glande etc.); au dimensiuni mari şi sunt multipolari: celulele piramidale din scoarţa cerebrală.

Neuroni de asociere (neuroni conectori) sunt neuroni intercalari, ale căror dendrite fac legătura cu un neuron senzitiv, iar axonul face legătura cu un neuron motor. Neuronii de asociaţie sunt multipolari, mici, cu o mare importanţă în conectarea fiziologică a neuronilor senzitivi şi motori. Ei se găsesc în toate segmentele sistemului nervos central. FIBRELE NERVOASE Axonii şi dendritele alcătuiesc fibrele nervoase prin care circulă influxul nervos. Ele se găsesc atât în sistemul nervos central - S.N.C. (măduva spinării, encefal), cât şi în sistemul nervos periferic (nervi spinali, cranieni, simpatici şi parasimpatici). După situaţia topografică, sunt fibre nervoase centrale (căi de conducere ale S.N.C.) şi fibre nervoase periferice (nervi periferici: corpul celular formează ganglionii nervoşi periferici, iar prelungirile lor formează nervii). După prezenţa/absenţa tecii de mielină, fibrele nervoase se împart în fibre nervoase mielinice şi fibre nervoase amielinice. Fibrele amielinice se găsesc îndeosebi în substanţa cenusie a S.N.C., împreună cu corpii neuronilor, iar fibrele nervoase mielinice formează substanţa albă a S.N.C. şi cea mai mare parte a nervilor periferici. După criteriul funcţional, fibrele nervoase se împart în fibre nervoase senzitive şi fibre nervoase motorii. Fibrele senzitive sunt fibrele al căror filament axial este o dendrită şi prin care influxul nervos circulă de la periferie spre centrii nervoşi. Aceste fibre intră în alcătuirea nervilor senzitivi, adică a nervilor cranieni senzitivi şi a rădăcinilor posterioare ale nervilor spinali. Fibrele motorii sunt acele fibre al căror filament axial este un axon şi deci conduc influxul nervos de la centrii nervoşi la organele efectoare. Aceste fibre intră în alcătuirea nervilor motori, adică a nervilor cranieni motori şi a rădăcinilor anterioare ale nervilor spinali.

NEVROGLIA Aceste celule se interpun între neuroni şi vasele sanguine, jucând un dublu rol: de susţinere şi trofic. Ca şi neuronii, nevrogliile au forme variate, caracterizându-se prin numeroase expansiuni citoplasmatice. 1. Nevroglia protoplasmatică. Are un corp mic, prelungiri scurte ramificate dicotomic şi sinuoase. Se găsesc în substanţa cenuşie alături de corpul neuronilor. Au rol trofic, iar prin proprietatea de a se divide, pot ocupa locul neuronilor distruşi. 2. Nevroglia fibroasă se caracterizează prin gliofibrile care pătrund în prelungirile lungi citoplasmatice şi puţin ramificate. Prelungirile care ajung în vecinătatea pereţilor vasculari se lărgesc în formă de trompă (= trompa vasculară). Prin reunirea acestor trompe se formează o manta nevralgică în jurul vaselor (= manta glială). Aceasta se comportă ca un filtru şi joacă un rol important în protecţia neuronului; ea se comportă ca o barieră fiziologică, care se opune trecerii din sânge în ţesutul nervos a unor substanţe nocive pentru neuroni. De asemenea, mantaua glială are rol în nutriţia şi cicatrizarea ţesutului nervos. Nevroglia fibroasă se găseste în nevrax, dar mai ales în substanţa albă a acestuia. 3. Oligodendroglia este o celulă mică, cu prelungiri scurte care au, din loc în loc, îngroşări punctiforme; sunt puţin ramificate. Se găseşte atât în substanţa cenuşie, cât şi în substanţa albă a nevraxului. Rolul principal al oligodendrogliei este de a sintetiza mielina din teaca mielinică a fibrelor nervoase centrale. 4. Microglia este de dimensiune foarte mică; are citoplasmă puţină şi nucleu mare. Expansiunile acestor celule sunt sinuoase şi cu numeroase ramificaţii dispuse diferit. Se găseşte în tot sistemul nervos. Are capacitatea de mobilizare (de a se deplasa) şi de a fagocita celule nervoase degenerate (neuronofage), fibre nervoase dezafectate. 5. Nevroglia ependimară căptuşeşte canalul ependimar al măduvei

spinării şi ventriculii centrali; formează de asemenea epiteliul plexurilor coroide, care secretă lichidul cefalorahidian. 6. Nevroglia periferică este reprezentată de celula Schwann din teaca Schwann care înveleşte fibrele nervoase periferice, precum şi de celulele “satelite” din ganglionii nervoşi spinali şi simpatici. Rolul principal al acestor nevroglii este de a secreta mielina. PROPRIETĂŢI FUNCŢIONALE ALE NEURONULUI Principalele proprietăţi fundamentale ale celulei nervoase constau în generarea şi conducerea impulsurilor nervoase. EXCITABILITATEA Materia vie, celula în general, posedă excitabilitate, adică posibilitatea de a răspunde prin diferite manifestări la acţiunea unor excitanţi (= stimuli de natură fizică, chimică, biologică), însă celula nervoasă are pragul de excitabilitate cel mai redus. Excitabilitatea neuronului constă în capacitatea acestuia de a răspunde la diferiţi stimuli prin elaborarea (generarea) impulsului nervos. Aşa cum am arătat anterior, sub acţiunea unor stimuli, se produc în celula nervoasă anumite modificări fizico-chimice de structură şi bineînţeles funcţionale, care stau la baza generării impulsului nervos: • • • • apar modificări sensibile, în limitele normalităţii, ale mozaicului fluid membranar; modificări ale gradientelor ionice (de concentraţie, electrochimice) intra- şi extramembranare; modificarea ponderii unor sisteme, mecanisme de transport membranar (pasiv – activ); polarizarea şi depolarizarea plasmalemei; modificarea potenţialului de repaus în prepotenţiale sau potenţiale de acţiune, în funcţie de

natura şi calităţile stimulilor. PROPRIETĂŢILE STIMULILOR Factorii capabili de a produce iritarea, excitarea celulei nervoase sunt reprezentaţi de orice variaţie a unei forme de energie din mediul extern sau intern celular. Pentru ca un stimul să determine un potenţial de acţiune (= fenomen electric generator de excitaţie), el trebuie să posede anumite proprietăţi. 23.Să prezinte o anumită intensitate, denumită prag. Dacă intensitatea stimulului este prea mică (= stimul subliminar), nu se produce potenţial de acţiune. Dacă intensitatea stimulului depăşeşte pragul (stimul supraliminar), nu se va obţine un potenţial de acţiune mai mare decât cel determinat de prag. Această caracteristică este cunoscută sub denumirea de legea “tot sau nimic”. 24.Să prezinte o durată minimă, eficientă. Chiar dacă stimulul are valoarea de prag, el trebuie să acţioneze într-un anumit timp; dacă timpul este prea scurt, nu apare potenţialul de acţiune. 25.Să prezinte o anumită bruscheţe pentru a determina un impuls nervos. Dacă se aplică stimuli electrici a căror intensitate este mărită lent, gradat, poate să apară o acomodare, o adaptare a celulei nervoase la aceşti stimuli aplicaţi; acest lucru se datoreşte inactivării parţiale a mecanismelor de transport de Na+. Dacă excitantul este curentul electric, o relaţie importantă pentru studiul excitabilităţii neuronale, cu largi aplicaţii practice, clinice este cea dintre intensitatea, durata şi bruscheţea stimulului (= viteza). Această relaţie este investigată prin trei parametri: 26.Reobaza – ea reprezintă intensitatea minimă a unui curent care determină un răspuns, un potenţial de acţiune, iar timpul minim de

aplicare a curentului electric de intensitatea reobazei pentru a apărea un răspuns se numeşte timp util. Timpul util se află în relaţie cu intensitatea stimulului; cu cât intensitatea este mai mare, cu atât timpul util este mai scăzut. 27.Un alt parametru al relaţiei intensitate-durată-bruscheţe este cronaxia; ea defineşte timpul minim necesar unui curent de intensitate dublă reobazei, care să producă un răspuns liminar. Valorile cronaxiei sunt de 10-30 ori mai mici, comparativ cu timpul util; ea explică gradul de excitabilitate a structurilor biologice diferite. Astfel, cu cât cronaxia este mai mică, cu atât structura biologică respectivă este mai excitabilă. Cronaxiile nervilor motori sunt asemănătoare cu cele ale nervilor senzitivi corespunzători şi, de asemenea, cronaxiile nervilor motori sunt identice cu cele ale muşchilor respectivi. Acest izocronism fiind necesar pentru realizarea transmiterii influxului nervos la muşchi prin plăcile motorii. Dacă între muşchi şi nervul motor există fenomenul de heterocronism, influxul nervos este blocat la nivelul plăcii motorii (exp.: la copil, în primele 15 luni de viaţă, heterocronismul dispare după ce copilul începe să meargă). 28.Al treilea parametru este climaliza; ea exprimă bruscheţea (viteza) minimă necesară unui curent de intensitatea reobazei, pentru a determina un răspuns liminar. PERIOADA REFRACTARĂ S-a remarcat că, în timpul potenţialului de acţiune, neuronul şi terminaţiunile sale sunt inexcitabile, adică nu mai răspund la noi stimuli. Se poate spune că există două perioade refractare importante. 29.O primă perioadă – perioada refractară absolută, când nu se poate obţine un nou potenţial de acţiune, indiferent de intensitatea stimulului; ea are loc pe parcursul pantei ascendente a potenţialului de acţiune şi

o porţiune mică din cea descendentă. 30.Urmează la scurt timp (câteva milisecunde) o perioadă refractară relativă, în care se poate realiza un al doilea potenţial de acţiune, dacă stimulul este suficient de puternic; acest potenţial, totuşi, are o viteză de apariţie mai mică şi o amplitudine mai redusă. Aceste perioade refractare apar ca urmare a inactivării canalelor de expulsare a Na+ pătruns în celulă. După aceste două perioade refractare principale, s-a mai evidenţiat: • o perioadă supranormală (de exaltare) a excitaţiei neuronale, în care celula nervoasă poate răspunde la un stimul mai slab decât cel ce a generat potenţialul de acţiune anterior; această perioadă corespunde pantei postpotenţialului negativ (zona postpolarizare) a potenţialului de acţiune. • o perioadă subnormală cu potenţiale întârziate, care corespunde postpotenţialului pozitiv (zona posthiperpolarizare). Aceste perioade refractare, inexcitabile sau cu excitaţie remanentă dovedesc că printr-o succesiune de impulsuri este necesar ca între ele să existe un anume interval de timp care reclamă desfăşurarea unor procese biochimice şi biofizice pentru refacerea echilibrului biostructural şi al potenţialului de repaus membranar, care au un caracter fazic. Legată de refractabilitatea nervoasă este noţiunea de labilitate care defineşte capacitatea ţesuturilor de a răspunde la un anumit număr de stimuli şi se exprimă prin numărul cel mai mare de stimuli electrici la care substratul biologic răspunde prin câte un potenţial de acţiune. Când frecvenţa stimulilor depăşeşte labilitatea, o parte din ei cad în perioada refractară a stimulului precedent şi nu sunt urmaţi de răspuns. Spre exemplu, neuronii corticali îşi pot însuşi, fără nici o pierdere, până la 1.000 stimuli/sec., însă placa motorie nu depăşeşte 100 stimuli/sec.

Scăderea până la dispariţie a labilităţii stă la baza fenomenului de parabioză; ea reprezintă o stare particulară apărută în celulele nervoase ca urmare a acţiunii cu frecvenţă crescută a unor stimuli care determină iniţial o stare de excitaţie crescută, urmată de o depolarizare intensă cu hipo- sau chiar inexcitabilitate. Descrisă iniţial la nivelul neuromuscular, parabioza s-a dovedit că intervine la nivelul tuturor structurilor nervoase, inclusiv la nivelul cortexului cerebral. La acest nivel superior al nevraxului, parabioza este considerată un mecanism de apărare (protecţie) faţă de acţiunea unor stimuli deosebit de puternici – s-a numit inhibiţie de protecţie. CONDUCTIBILITATEA O a doua proprietate fundamentală a neuronului este conductibilitatea, adică capacitatea acestuia de autopropagare a impulsurilor nervoase prin axoni până la terminaţiile acestora, unde ele sunt transmise fie unui alt neuron, fie unui organ efector (fibră musculară, organ secretor, …). Pentru a avea această proprietate, este necesar ca neuronul să prezinte integritate anatomică şi stare fiziologică normală. PROPAGAREA INFLUXULUI NERVOS Cercetări electrofiziologice au arătat că orice excitaţie care apare într-o structură biologică se va propaga prin aceasta, în funcţie de particularităţile morfo-fiziologice ale acesteia. În cazul celulelor nervoase, sunt cunoscute două forme de propagare a influxului nervos: una, prin neuronii cu axoni nemielinizaţi şi alta prin neuronii cu axoni mielinizaţi. 31.În cazul fibrelor nervoase nemielinizate, propagarea se realizează conform principiului “din aproape în aproape”, înregistrându-se un potenţial

de acţiune propagat de-a lungul fibrei. Mecanismul propagării potenţialului de acţiune este reprezentat de deplasarea sarcinilor electrice pozitive din exteriorul membranei adiacente zonei excitate către sarcinile electrice negative externe din zona excitată (depolarizată, respectiv electronegativată extern). Pe faţa internă a fibrei, cationii din zona excitată (depolarizată – electropozitivată) se vor deplasa către anionii zonelor adiacente încă polarizate aflate în potenţial membranar de repaus. Aceşti curenţi vor circula prin traversarea plasmalemei, ei fiind cauzaţi de dinamica ionilor de Na+, K+, Cl- şi alţi ioni care străbat membrana; aceşti curenţi locali = flux ionic constituie aşa-numiţii curenţi Hermann. Ei vor determina o uşoară depolarizare a membranei în jurul zonei activate, care va atinge nivelul critic şi va genera un potenţial de acţiune propagat. Astfel, printr-un flux circular de curent şi depolarizări succesive electrice, se produce autopropagarea impulsului nervos în axonii nemielinizaţi. 32.În axonii cu teacă mielinică, conducerea impulsurilor nervoase se realizează tot printr-un flux circular de curent, dar mielina, fiind un bun izolator electric, nu permite scurgeri de curent pe toată suprafaţa axonului. De aceea, depolarizarea este posibilă numai la nivelul nodurilor Ranvier, unde teaca de mielină lipseşte. Astfel, pe faţa externă a fibrei, curenţii locali trec de la nodurile adiacente (sarcinile pozitive) nodului excitat (cu sarcini negative) spre acesta. Pe faţa internă, de la nodul excitat (pozitivat) spre nodurile învecinate (polarizate cu sarcini negative). Propagarea impulsului nervos se va face prin depolarizări saltatorii de la un nod la următorul; se asigură în felul acesta o viteză mult mai mare prin fibrele mielinizate, de cca 50 ori. Prin fibrele nervoase nemielinizate, propagarea impulsului nervos “din aproape în aproape” necesită un consum energetic mai mare şi o viteză de numai 1-2 m/s, pe când prin fibrele mielinizate, consumul energiei metabolice este mult

diminuat, iar viteza este mai mare ( ≅ 120 m/s).

TRANSMISIA IMPULSURILOR NERVOASE PRIN SINAPSE Legătura dintre neuroni, deci şi transmisia impulsurilor nervoase, se realizează prin sinapse, unidirecţional. Sinapsa este conexiunea morfofuncţională dintre un neuron şi o altă celulă; în S.N.C., a doua celulă este la un neuron (un neuron aferent şi unul eferent), iar în S.N.P. ea poate fi o celulă efectoare musculară sau secretorie. Sinapsele neuro-neuronale pot fi: axodendritice, axosomatice (axopericarionice), axoaxonice = sinapse funcţionale de tip chimic şi dendrodendritice = sinapse de tip electric. Toate sinapsele sunt reprezentate prin legături de contact între celule, nu de continuitate; contactul se realizează prin contiguitate (lat. contingere = a atinge). Sinapsele cuprind următoarele elemente: componenta presinaptică, componenta postsinaptică şi spaţiul (fanta) sinaptic. Din punct de vedere al mecanismului prin care se realizează transmiterea influxului nervos, sinapsele pot fi chimice sau electrice. 33.SINAPSELE CHIMICE Componenta presinaptică este reprezentată de butonii terminali ai axonilor aferenţi, în care se găsesc terminaţiile neurofibrilelor, mitocondrii şi vezicule sinaptice (Φ = 300-600 Å); ele se formează în corpul neuronilor local în butonii terminali şi conţin mediatorii chimici, neurotransmiţători ai influxului nervos. Fanta sinaptică este reprezentată de spaţiul dintre membrana plasmatică a butonilor sinapti şi membrana plasmatică a componentei

postsinaptice; ea poate fi de cca 200 Å. La nivelul acestui spaţiu sunt dispuse filamente considerate ca responsabile de: • • adezivitatea celor două componente (pre- şi postsinaptice) şi ghidarea neurotransmiţătorului spre componenta postsinaptică. Componenta postsinaptică este reprezentată de o porţiune de contact a corpului unui neuron eferent de dendritele sau porţiunea incipientă a axonului acestuia. În această porţiune, membrana neuronală conţine proteine specializate pentru a răspunde la un anumit tip de neurotransmiţător – aşa-numiţii receptori ai mediatorilor chimici. Din punct de vedere funcţional, sinapsele pot fi: excitatoare şi inhibitoare. Sinapsele excitatoare Se consideră că atunci când potenţialul de acţiune de pe axonul neuronului aferent ajunge la nivelul butonului terminal (= componenta presinaptică), determină depolarizarea acestuia. Depolarizarea apare datorită creşterii permeabilităţii membranei presinaptice pentru Na+ şi Ca++; influxul acestor ioni se face prin deschiderea canalelor voltaj-dependente de Na (= canale rapide) şi de Ca (= canale lente). Ionii de Ca intraţi în axoplasma butonului se vor lega de o proteină celulară – calmodulina (CaM) care se va activa; aceasta va facilita alipirea veziculelor sinaptice de faţa internă a membranei butonale. După alipirea veziculelor, urmează fuziunea membranelor şi penetrarea mediatorului chimic în spaţiul sinaptic prin exocitoză. Dintre mediatorii chimici excitatori, amintim: acetilcolina (pentru sinapse cu mediaţie colinergică: neuronii piramidali din cortexul motor, ganglioni bazali, motoneuronii muşchilor striaţi, neuroni postganglionari parasimpatici etc.), adrenalina, noradrenalina (pentru sinapse cu mediaţie adrenergică: neuroni din hipotalamus, trunchi cerebral, sistemul vegetativ simpatic etc.). Spre exemplu, acetilcolina eliberată în spaţiul sinaptic acţionează ca un

excitant; ea va fi prinsă de receptorii specializaţi = proteine prezente în membrana postsinaptică pe care o va depolariza prin creşterea permeabilităţii membranei (= deschiderea canalelor de voltaj dependente de Na+, canale rapide). Influxul Na+ în componenta postsinaptică creşte rapid potenţialul de repaus al membranei din această zonă cu 10-30 mV (= scade polarizarea …) şi va genera potenţialul postsinaptic excitator (PPSE). Declanşarea acestui potenţial de acţiune în neuronul eferent este rezultatul descărcării de mediator chimic din zeci de butoni axonali, fiecare sinapsă având o cotă parte la constituirea PPSE. Deci potenţialul postsinaptic este rezultatul unei sumaţii spaţiale a mai multor potenţiale postsinaptice = excitatori de voltaj mic. Fenomenul de sumaţie se poate realiza şi în urma descărcării repetitive a mediatorului chimic din acelaşi buton; fiecare potenţial postsinaptic – excitator de voltaj mic persistă 15-20 ms. Sumaţia realizată a acestor potenţiale postsinaptice de voltaj mic, generatoare de PPSE se numeşte sumaţie temporală. Acţiunea excitantă a mediatorului chimic – acetilcolina în exemplul dat – este foarte scurtă, deoarece ea va fi descompusă în colină şi acid acetic de către enzima sa acetilcolinesterază; această inactivare enzimatică a acetilcolinei are loc în componenta postsinaptică, urmată fiind de repolarizarea membranei şi revenirea ei la potenţialul de repaus prin expulsarea Na+ şi influxul celor de K+ şi Cl- care se va face în cea mai mare parte prin intermediul pompelor ionice. PPSE va genera un potenţial de acţiune propagat prin depolarizărirepolarizări succesive sau saltatorii, funcţie de constituţia celulelor nervoase aflate în calea influxului nervos. Propagarea impulsului nervos prin fibrele nervoase nu se face în mod pasiv, ca un simplu curent electric printr-un conductor, ci este un proces biologic activ de autopropulsare care se realizează cu consum de energie metabolică. Sinapsele inhibitoare În cazul acestor sinapse, structura este aceeaşi cu a sinapselor excitatorii,

însă diferă mediatorul chimic sau prezenţa pe butonul presinaptic a altui buton terminal. Inhibiţia sinaptică poate fi: postsinaptică şi presinaptică.  Inhibiţia postsinaptică este generată de existenţa unor neurotransmiţători inhibitori (acidul gamma aminobutiric – GABA, dopamina, serotonina, glicocolul, glutamatul, …) care determină în componenta postsinaptică o hiperpolarizare prin accentuarea electronegativării feţei interne a membranei acesteia. Hiperpolarizarea constă într-o intensificare a efluxului de K+ celular şi a influxului de Clcare conduc la scăderea potenţialului de repaus cu 5 mV; acest potenţial redus se numeşte potenţial postsinaptic inhibitor (PPSI).  Inhibiţia presinaptică se datorează unor sinapse “presinaptice axoaxonice” aflate pe componenta presinaptică. Dacă în prealabil soseşte un impuls la butonul sinapsei presinaptice, atunci un stimul normal de pe axonul principal presinaptic va genera în corpul neuronului postsinaptic un PPSE cu o valoare de două ori mai mică, datorat de reducerea cantităţii de mediator chimic eliberat în fanta sinapsei exosomatice. Fenomenul de inhibiţie este foarte important pentru funcţionarea normală a S.N.C.; acesta este solicitat permanent de o mare cantitate de informaţie senzorială internă sau externă care se orientează către diferite zone ale encefalului. Astfel, este redusă cantitativ informaţia mai puţin prioritară la un anumit moment pentru organism. 34.SINAPSELE ELECTRICE Acest tip de sinapse se caracterizează printr-o fantă sinaptică foarte îngustă (cca 20 Å) sau chiar inexistentă; celulele nervoase sunt alipite în zonele lor de rezistenţă electrică minimă. Transmiterea excitaţiei de la componenta pre- la cea postsinaptică se realizează prin curenţi locali; impulsul nervos sosit la nivelul sinapsei depolarizează membrana componentei presinaptice a neuronului eferent şi dă naştere la un PPSE. În acest caz, transmiterea excitaţiei între cei doi neuroni se face rapid, neexistând întârziere sinaptică.

Conducerea impulsurilor prin acest tip de sinapse poate fi şi bidirecţională. Ea se întâlneşte mai mult la nevertebrate (anelide, crustacei), la vertebrate inferioare (peşti, amfibieni), dar şi la mamifere (în cortexul cerebelos, cerebral, muşchi netezi, miocard, …). Trebuie menţionat că sinapsele se fac nu numai între neuroni, ci şi între neuroni şi altă formaţiune anatomică (celule receptoare epiteliale senzoriale tactile, gustative, auditive, statoreceptoare etc., celule epiteliale glandulare secretoare sau excretoare, celule musculare, …), constituind alte tipuri de sinapse: • • sinapse receptoare, care reprezintă legătura morfofuncţională dintre o celulă receptoare şi dendrita unui neuron senzitiv (receptor) şi sinapse efectoare, când arborizaţia terminală axonică a unui neuron motor (efector) intră în contact cu organul efector – spre exemplu cu fibrele unui muşchi striat. Această joncţiune neuro-musculară se numeşte placă motorie. În structura plăcii motorii intră butonii terminali ai axonilor neuronilor motori periferici şi o regiune circumscrisă, specializată a sarcolemei care se găseşte în faţa arborizaţiei terminale a axonului. Fibra nervoasă axonică la nivelul plăcii motorii nu are teacă de mielină, iar teaca Schwan înveleşte porţiunea butonală. Butonii terminali sunt implantaţi în invaginaţii ale sarcolemei = jgheab sinaptic. Spaţiul dintre axolema butonilor terminali şi sarcolema fibrei musculare se numeşte fantă sinaptică neuro-musculară. Teaca Henle se continuă cu ţesutul conjunctiv (endomysium) din jurul celulei musculare. La nivelul invaginărilor, sarcolema este foarte cutată pentru a mări suprafaţa miocitului implicată în recepţia neurotransmiţătorului eliberat de zona butonală, presinaptică. Sarcoplasma din zona joncţiunii neuro-musculare este foarte bogată în nuclee şi mitocondrii, însă nu prezintă miofibrile. Transmiterea impulsului nervos de la fibra nervoasă la fibra musculară se

realizează prin mecanismul descris la sinapsa dintre neuroni. Când unda de impuls nervos a ajuns la butonii terminali, se sparg veziculele sinaptice (cca 300.000), eliberându-se prin exocitoză mediatorul chimic – acetilcolina. După eliberarea neurotransmiţătorului, în fanta sinaptică, el se va cupla cu receptorii specifici din structura sarcolemei în timp de 1-2 msec. Aceşti receptori sunt canale ionice controlate de acetilcolină şi sunt de natură proteică cu dispunere transmembranară. Prin acestea vor trece o cantitate apreciabilă de Na+ şi Ca++ în miocit, care va depolariza membrana acestuia în zona plăcii; se creează un potenţial local = potenţial terminal de placă; el este asemănător cu PPSE, persistă 3-4 msec. şi poate genera potenţialul de acţiune în sarcolema dacă creşte potenţialul electric de repaus (-90 mV) cu 50-70 mV. După atingerea acestor valori, potenţialul de acţiune se va propaga de-a lungul întregii sarcoleme.

ANALIZATORII

Analizatorii (organele de simţ) sunt formaţiuni anatomo-funcţionale complexe prin care sistemul nervos central recepţionează informaţiile din mediul extern sau intern, le conduce şi le transformă în senzaţii specifice; astfel ei reprezintă canalele informaţionale ale sistemului nervos, ei contribuie la realizarea integrării organismului într-un tot unitar şi în acelasi timp, în mediul înconjurător. Analizatorul este alcătuit din trei segmente: periferic, de conducere şi central. • Segmentul periferic (receptorul) este o structură specializată cu proprietatea de a recepţiona stimuli fizici sau chimici, de a-i transforma în excitaţii-impuls nervos şi de a-i transmite pe căile de conducere;

după criteriul topografic, receptorii sunt clasificaţi în: exteroceptori, interoceptori şi proprioceptori. • Segmentul de conducere este alcătuit din căile nervoase respective (aferente) care au rolul de a transmite impulsurile nervoase apărute în receptori, până la centrii nervoşi superiori. Căile ascendente sunt directe sau indirecte. Pe calea directă (spino-talamo-corticală), impulsurile ajung rapid datorită unor sinapse reduse, într-o arie corticală senzitivă specifică. Pe calea indirectă (sistemul reticulat ascendent, activator), impulsurile sunt conduse lent şi proiectate cortical în mod difuz şi nespecific. • Segmentul central este reprezentat de zona corticală specifică, în care se operează analiza şi sinteza informaţiei primite prin stimulii nervoşi, în urma cărora vor rezulta senzaţii specifice (vizuale, auditive, ...) şi conştiente.

EXTEROCEPTORII 35.Analizatorul cutanat (somestezic) este un analizator fizic de contact; se recepţionează şi se analizează simţul tactil, de presiune şi sensibilitatea vibratorie, termică şi dureroasă. Stimulul comun este deformarea tegumentului superficial - în cazul tactului, profundă - în cazul presiunii şi repetată rapid - în cazul vibraţiilor. Când excitantul este slab, avem o sensibilitate de atingere (de contact). Fibrele nervoase de la nivelul pielii reprezintă dendritele neuronilor senzitivi din ganglionii spinali ai nervilor rahidieni şi din ganglionii senzitivi de pe traiectul nervilor cranieni: fibrele nervoase de la nivelul pielii sunt de două tipuri: • Terminaţii nervoase libere, cu aspect arborescent, care se găsesc în derm şi epiderm. În epiderm pătrund sub forma unor firişoare ramificate

butonate, amielinice, printre celulele stratului granulos, în jurul foliculilor piloşi, sau formează meniscurile Merkel; ele au rolul de a recepţiona excitaţiile dureroase, tactile, ale mişcării firelor de păr. În derm se găsesc terminaţii nervoase libere, amielinice, care formează arborizaţii în jurul vaselor sanguine şi în papilele dermice. Aceste fibre recepţionează excitaţiile tactile foarte fine. • Terminaţii nervoase senzitive incapsulate; sunt formaţiuni conjunctivonervoase, situate în derm şi hipoderm; se mai numesc corpusculi senzitivi. a) Corpusculii Meissner - formaţi dintr-o stroma conjunctivă şi o fibră nervoasă eliptică, elicoidală, cu terminaţiuni lăţite; la exterior, corpusculul este învelit într-o capsulă conjunctivă lamelară. Aceşti corpusculi se găsesc în ţesutul conjunctiv al papilelor dermice şi au rol în recepţionarea excitaţiilor tactile. b) Corpusculii Krause au formă cilindrică, sferoidală, în care o fibră nervoasă amielinică se ramifică în interiorul unei substanţe granuloase centrale delimitate de 1-2 lamele conjunctive. Se găsesc în dermul pielii, dar şi în mucoasa conjunctivă bucală; au rolul de a recepţiona excitaţiile termice - reci. c) Corpusculii Vater-Pacini sunt cei mai voluminoşi; au o formă ovoidă şi sunt alcătuiţi dintr-o capsulă conjunctivă din 30-60 lamele concentrice, în interiorul căreia se găseşte porţiunea axială din ţesut conjunctiv fibrilar. În această porţiune pătrunde fibra nervoasă senzitivă lungă, care se termină printr-o umflătură sau gămălie bifurcată. Aceşti corpusculi se găsesc îndeosebi în hipodermul regiunii palmare şi plantare, dar mai ales în pulpa degetelor; au rol de mecanoreceptori ai presiunii şi tracţiunii exercitate asupra pielii. d) Corpusculii Golgi-Mazzoni au formă ovoidă, fusiformă, mai mult sau mai puţin cilindrică, iar din punct de vedere structural se aseamănă cu corpusculii Vater-Pacini, însă nu în întregime; astfel, lamele capsulei sunt mai puţin numeroase, iar porţiunea centrală este mult mai

voluminoasă. Din punct de vedere funcţional, corpusculii Golgi-Mazzoni recepţioneaza presiuni mai slabe decât corpusculii Vater-Pacini; se găsesc în hipodermul pulpei degetelor. e) Corpusculii Ruffini au o formă cilindrică mai mult sau mai puţin fusiformă, cu o lungime de 2 mm; din punct de vedere structural ei sunt constituiţi dintr-o capsulă conjunctivă din 4-5 lamele care conţin fibre elastice de colagen şi celule conjunctive; în interior pătrunde o fibră nervoasă cu numeroase ramificaţii fine în reţea. Aceşti corpusculi localizaţi în structurile superficiale ale hipodermului şi profunde ale dermului au rol de a recepţiona excitaţiile pentru senzaţia de cald şi cele de tracţiune şi deformare care se exercită asupra ţesuturilor în care se găsesc. Căile de transmitere - prezentate la funcţiile măduvei sensibilitatea exteroceptivă (curs nr. 7). La acestea se mai adaugă fibrele senzitive ale nervilor cranieni (trigemenul-V; intermediarul Wrisberg din nervul facial VII; glosofaringianul-IX; vagul-X). Segmentul central al analizatorului tegumentar este girul postcentral al lobului parietal (ariile 1, 2 si 3, dar şi 5, 7) - zona somestezică I. 2. Analizatorul gustativ este un analizator chimic de contact (chemoreceptor). • Segmentul periferic este reprezentat prin mugurii gustativi din papilele gustative, situate în mucoasa linguală, pereţii obrajilor, valul palatin şi peretele posterior al faringelui. Cele mai numeroase papile se găsesc în mucoasa linguală; se cunosc: • • • • papile caliciforme (circumvalate), în număr de 7-11, dispuse în “V” cu vârful spre baza limbii, înaintea şanţului terminal; papile foliate, aşezate pe partea posterioară, pe marginile limbii; papile fungiforme, de forma unor ciuperci, răspândite pe vârful şi marginile limbii şi papile filiforme, care nu conţin muguri gustativi, deci au rol în

sensibilitatea tactilă, presiune şi durere; se găsesc pe toată întinderea mucoasei linguale. Mugurii gustativi sunt de formă mai mult sau mai puţin ovală, formaţi din celule de suport (susţinere) şi celule receptoare - senzoriale gustative care au la polul apical un cil gustativ; cilii sunt în contact direct cu suprafaţa limbii (...saliva) prin porul gustativ. La polul bazal, celulele senzoriale sunt înconjurate de terminaţiunile fibrelor nervoase aferente ale nervilor gustativi (IX-glosofaringian, VII-facial şi X-vag); ele sunt dendritele neuronilor senzitivi din ganglionii nervoşi situaţi pe traiectul nervilor cranieni care inervează mucoasa linguală şi care fac sinapse cu celulele senzitive gustative. • Segmentul intermediar (calea aferentă, gustativă) este format din trei neuroni - fibrele nervoase aferente ale nervilor cranieni VII, IX şi X, se proiectează în segmentul central al cortexului cerebral, în partea inferioară a girului postcentral (aria 43), în vecinătatea sensibilităţii cutanate a feţei. Receptorii gustativi sunt stimulaţi de substanţele dizolvate în apă şi salivă, numite substanţe sapide; substanţele care nu excită receptorii gustativi se numesc insipide. La om se deosebesc patru tipuri de senzaţii gustative (gusturi): acru, sărat, dulce şi amar; gustul variat al diferitelor alimente rezultă din combinaţiile complexe ale substanţelor sapide acre, sărate, dulci şi amare. Gustul amar este perceput de faţa dorsala a limbii, cel acru pe marginile ei, cel dulce la vârf şi cel sărat - în partea anterioară a feţei dorsale; mucoasa palatului percepe gusturile amar şi acid (în mod deosebit), iar faringele şi epiglota percep toate gusturile fundamentale. Simţul gustului prezintă o mare adaptabilitate, senzaţia gustativă poate să dispară chiar dacă stimulul persistă. 3. Analizatorul olfactiv este, ca şi cel gustativ, un analizator chimic de contact (chemoreceptor).

Segmentul periferic este reprezentat prin prelungirile dendritice ale celulelor olfactive (neuroni bipolari) din mucoasa nazală olfactivă, care căptuşeşte partea superioară a cavităţii nazale, pe o suprafaţă de cca 2,40 cm2/fosa. Mucoasa nazală olfactivă este formată dintr-un epiteliu şi un corion. Epiteliul este alcătuit din celule olfactive, celule de susţinere şi

celule bazale. Celulele olfactive (neuronii olfactivi periferici) au spre exterior o prelungire dendritică cu o umflătură (buton olfactiv) de la care pleacă o arborizaţie din 5-6 cili olfactivi; spre interior ele prezintă câte o prelungire axonică, care, după ce străbate corionul, intră în structura nervului olfactiv; celulele olfactive (= neuroni bipolari) reprezintă receptorii olfactivi. Corionul este o pătură conjunctivă în care se găsesc glande mucoase ce produc mucusul, cu rol în umezirea mucoasei nazale pentru întreţinerea stării ei funcţionale. • • Segmentul intermediar, de conducere a analizatorului olfactiv, este format din două porţiuni: nervul olfactiv (= axonii celulelor olfactive, receptorii) care va străbate lama ciuruită a etmoidului şi va intra în bulbul olfactiv al rinencefalului; celulele olfactive reprezintă protoneuronii căii olfactive - axonii lor vor face sinapse cu dendritele celulelor mitrale din bulbul olfactiv; • a doua porţiune a segmentului intermediar se află în rinencefal şi este reprezentată de axonii celulelor mitrale (= deuteroneuronii căii olfactive), care vor constitui tractusul olfactiv. • Segmentul central al analizatorului este reprezentat de girusul hipocampic, trigonul olfactiv, substanţa perforată anterioară şi girusul subcalos. Omul poate diferenţia între 2000 şi 4000 de mirosuri diferite; el este considerat microsmatic ca majoritatea primatelor. Mecanismul discriminării olfactive nu este încă bine cunoscut, dar este dovedit că nu se datorează unor receptori specifici. Cercetările au arătat că prin

tractul olfactiv există un flux continuu de impulsuri, iar sub influenţa substanţelor odorante se modifică frecvenţa şi gruparea în serii a acestor impulsuri. 36.Analizatorul vizual. Simţul văzului, alături de simţul auditiv şi cel kinestezic, are rol important în orientarea conştientă în spaţiu şi în menţinerea echilibrului corpului. Vederea furnizează peste 90% din informaţiile asupra mediului înconjurător şi are o importanţă fiziologică considerabilă nu numai în diferenţierea luminozităţii, formei şi culorilor obiectelor, dar şi în menţinerea tonusului cortical, atenţiei. Analizatorul optic este alcătuit din receptorul vizual, calea optică şi centrii corticali de analiză şi sinteză a informaţiilor vizuale. • Segmentul periferic este un organ pereche format din globul ocular şi organele anexe globului ocular; el este aşezat în orbită şi are o formă mai mult sau mai puţin sferică, puţin turtit de sus în jos (diametrul vertical este de cca 23 mm, iar cel antero-posterior este de 25 mm - acesta numit şi axul anatomic al ochiului, poate avea variaţii mai mici sau mai mari şi poate influenţa funcţionarea ochiului. Globul ocular este învelit, de la locul de pătrundere a nervului optic până aproape de cornee, de o membrană conjunctivă, fibroasă, numită capsula Tenon; între aceasta şi peretele osos orbitar există o masă de ţesut adipos cu rol protector.

Structura globului ocular Globul ocular este format din trei tunici suprapuse (tunica externă, mijlocie şi internă), care întregesc peretele globului, şi trei medii transparente cuprinse în interiorul acestuia: umoarea apoasă, cristalinul şi corpul

vitros. • Tunica externă este fibroasă şi alcătuită din sclerotică şi cornee; prima este o membrană albă, dură şi opacă, care prezintă în partea sa posterioară o regiune perforată, prin care ies fibrele nervului optic, numită lama ciuruită, iar în partea anterioară se continuă cu corneea - o membrană epitelial-conjunctivă transparentă. • Tunica mijlocie (tunica vasculară) este reprezentată de coroida, corpul ciliar şi iris. Coroida, de culoare brună-negricioasă, în structura sa predomină vase sanguine şi celule pigmentare; are rol trofic în special pentru retină şi contribuie la formarea camerei obscure. Coroida căptuşeşte jumătatea posterioară şi mediană a scleroticii şi se continuă cu corpul ciliar, spre partea anterioară a globului ocular. Corpul ciliar (zona ciliară) se compune din muşchiul ciliar şi procesele ciliare. Muşchiul ciliar este o formaţiune musculară constituită din mai multe unităţi, intervine în acomodarea vizuală la distanţă, iar procesele ciliare, în număr de 70-80, din ţesut conjunctiv elastic, produc printr-o filtrare a plasmei sanguine, umoarea apoasă şi umoarea sticloasă. Irisul este o membrană circulară care continuă tunica mijlocie în partea anterioară a globului ocular; el prezintă la mijloc un orificiu circular - pupila. Rolul irisului se manifestă prin: - dozarea luminii care va ajunge la retină (similar diafragmei unui aparat de fotografiat); împiedică pătrunderea luminii prin părţile periferice ale cristalinului şi - prin micşorarea pupilei, creşte adâncimea focarului ocular. • Tunica internă - retina este cunoscută ca tunica nervoasă; ea căptuşeşte tunica mijlocie pe toată întinderea ei; din punct de vedere topografic prezintă trei regiuni: retina propriu-zisă, ciliară şi iridiană. Regiunea posterioară, retina propriu-zisă sau retina optică, prezintă pata galbenă exact la capătul posterior al axului vizual al ochiului, unde se formează imaginile cele mai clare, şi papila optică (punctul orb) - o regiune

circulară aşezată mai jos, unde se afla punctul de convergenţă al tuturor fibrelor nervoase care formează nervul optic. Retina optică fotoreceptoare, acoperă 2/3 din suprafaţa posterioară a coroidei. Retina optică are o structură complexă, formată din zece straturi de celule, dintre care stratul al doilea (extern) este structurat din celulele vizuale cu con şi cu bastonaş, denumite astfel după forma conică sau cilindrică a segmentului lor extern. Celulele cu con, în număr de 5-7 milioane, sunt răspunzătoare de vederea în lumina puternică; ele au un prag de sensibilitate mai performant în percepţia culorilor şi a formelor. Conul conţine un număr mare de pigmenţi fotosensibili, dintre care iodopsina este cel mai important; el se descompune sub influenţa luminii şi se recompune în prezenţa vitaminei A. Celulele cu con se întâlnesc în număr foarte mare la nivelul petei galbene. Celulele cu bastonaş, mai numeroase (125-130 milioane), sunt răspunzătoare de vederea la lumină slabă (nocturnă); bastonaşul conţine rodopsina (purpura vizuală) - pigment fotolabil care la întuneric are o culoare roşie purpurie, iar în prezenţa luminii se transformă într-un derivat alb constituit dintr-o proteină - opsina (scotopsina) şi un pigment - retinen. Aceşti receptori ai vederii nu pot decela detalii asupra culorii sau formei exacte a obiectelor. Celelalte regiuni ale retinei: regiunea mijlocie (retina ciliară) şi anterioară (retina iridiană) sunt membrane epiteliale, au o structură foarte simplă, fără o funcţie specială; ele alcătuiesc retina oarbă. În afară de cornee, globul ocular mai prezintă trei medii refringente: 37.- Cristalinul - un organ lenticular biconvex, situat înapoia irisului; este cel mai important în mecanismul dioptric. El este alcătuit din fibre conjunctive elastice, drept pentru care se poate deforma uşor şi permite astfel clarificarea imaginii prin procesul de acomodare. 38.Umoarea apoasă este un lichid incolor, perfect transparent, care umple camerele anterioară şi posterioară ale ochiului, delimitate de faţa posterioară a corneei, de iris şi cristalin.

39.Corpul vitros este reprezentat de o substanţă gelatinoasă care ocupă tot spaţiul cuprins între partea posterioară a cristalinului şi peretele globului ocular. Această substanţă gelatinoasă prezintă la exterior membrana hialoidă, iar la interior umoarea sticloasă. ORGANELE ANEXE GLOBULUI OCULAR sunt organele de mişcare şi organele de protecţie. Organele de mişcare sau muşchii globului ocular sunt în număr de şase: muşchiul drept superior, drept inferior, drept intern, drept extern, muşchiul oblic mare şi oblic mic. Organele de protecţie sunt reprezentate prin sprâncene, pleoape şi aparat lacrimal. • Segmentul de conducere al analizatorului vizual (calea optică) este format din două părţi: - calea infrageniculată, constituită din proto- şi deutoneuronii retinieni care ajung până la corpii geniculaţi externi din metatalamus şi - calea suprageniculată, reprezentată de axonii neuronilor din corpii geniculaţi externi (drept şi stâng) = al III-lea neuron, care va proiecta informaţiile de la retină pe scoarţa cerebrală. • Segmentul central, cortical se află în lobul occipital, de o parte şi alta a scizurii (ariile 17, 18 şi 19); aici are loc procesul de transformare a excitaţiei luminoase în senzaţie vizuală. 5. Analizatorul auditiv • Segmentul periferic al analizatorului acustic este reprezentat de ureche. Vibraţiile sonore sunt captate, transmise şi amplificate de un sistem de structuri care compun urechea externă, medie şi internă. • Urechea externă este formată din pavilionul urechii şi conductul auditiv extern, care captează şi dirijează undele sonore spre membrana timpanului; ea se interpune între urechea externă şi cea interna şi funcţionează ca un rezonator al undelor sonore din conduct. • Urechea medie este compusă din cavitatea timpanică săpată în osul

temporal, plină cu aer, care are aceeaşi presiune atmosferică datorită trompei lui Eustachio (tuba faringotimpanică). Spre urechea internă se găsesc cele două ferestre: ovală şi rotundă. În urechea medie se află un lanţ articulat din trei oscioare (ciocanul, nicovala şi scăriţa), care se întinde între timpan şi fereastra ovală. Oscioarele, muşchii şi ligamentele care se găsesc în casa timpanului au rolul de a transmite lichidului din urechea internă vibraţiile timpanului, induse de undele sonore culese de urechea externă. • Urechea internă este alcătuită dintr-un sistem de canalicule, numit labirint. Se deosebeşte un labirint osos în interiorul căruia există un labirint membranos; între cele două labirinte se află un spaţiu umplut cu perilimfa (un lichid asemănător lichidului cefalorahidian), iar în labirintul membranos se află endolimfa. Labirintul osos este format din vestibul, canale semicirculare şi melcul osos (cohlee osoasă). Labirintul membranos cuprinde aceleaşi formaţiuni: vestibul membranos (cu utricula şi sacula), canale semicirculare membranoase şi melcul membranos (canalul cohlear). În interiorul canalului cohlear, pe membrana bazilară, se află organul lui Corti (= receptorul acustic). Organul lui Corti este constituit din celule senzoriale auditive, celule de susţinere şi doi stâlpi (intern şi extern) care subînscriu tunelul lui Corti; deasupra organului lui Corti se află membrana tectoria (m. Corti), care pluteşte în endolimfă. Toate formaţiunile organului lui Corti se spiralizează de două ori şi jumătate de o parte şi alta a columelei melcului osos şi de-a lungul melcului membranos. Medial de stâlpul intern se găsesc celule auditive interne, dispuse pe un singur rând şi intercalate de celule de susţinere, iar lateral de stâlpul extern sunt celulele auditive externe, aşezate pe trei rânduri, şi celule de susţinere. Celulele auditive sunt mici, prevăzute la polul apical cu cili; aceştia sunt în contact (inclavaţi) cu membrana tectoria. La baza celulelor auditive

vin dendritele neuronilor senzitivi din ganglionul spiralat (ganglionul Corti). • Segmentul intermediar este format din nervul cohlear, care are o parte periferică (= protoneuronul din ganglionul spiralat Corti) şi o parte centrală (deutoneuronul din nucleii cohleari ventral şi dorsal din trunchiul cerebral şi al III-lea neuron din corpul geniculat medial metatalamic). Excitaţiile transmise de acest nerv acusticovestibular (VIII) vor ajunge în centrul auditiv din scoarţă - segmentul central; acesta este reprezentat în profunzimea scizurii laterale - Sylvius şi pe faţa superioară a lobului temporal (aria 41). Segmentul central al analizatorului acustic are multiple conexiuni cu ariile 6, 8 (lobul frontal) şi 44 (lobul temporal) în care se află centrii vorbirii. 6. Analizatorul vestibular face parte dintr-un sistem care recepţionează, transmite şi analizează poziţia şi mişcarea în spaţiu a corpului omenesc. • Segmentul periferic se găseşte în ampulele canalelor semicirculare, utricula şi sacula. Canalele semicirculare membranoase, care prin ambele extremităţi comunică cu utricula, sunt orientate în cele trei planuri ale spaţiului. Fiecare canal semicircular prezintă la baza sa câte o dilataţie - ampulă , în care se găsesc crestele ampulare. O creastă ampulară este formată din celule epiteliale de susţinere şi celule senzoriale (receptoare) ciliate, cufundate într-o masă gelatinoasă. În utriculă şi în saculă se află de asemenea câte o proeminenţă maculă (pata auditivă), formate şi ele din celule epiteliale de susţinere şi celule senzoriale ciliate acoperite de o substanţă gelatinoasă membrană otolitică, care conţine granulaţii calcaroase - otolite. Partea bazală a celulelor senzoriale ciliate este înconjurată de arborizaţii dendritice ale neuronilor din ganglionul lui Scarpa. • Segmentul intermediar. Partea periferică a căii vestibulare o formează nervul vestibular sau vestibulocohlear (VIII) alcătuit din axonii protoneuronilor din ganglionul vestibular (Scarpa) situat în urechea internă. Partea

centrală este constituită din deutoneuronii căii vestibulare din nucleii vestibulari (4) ai trunchiului cerebral (bulb). Axonii acestora merg în mai multe direcţii (centrii subcorticali şi corticali): • unele fibre urcă la nucleul ventral-lateral talamic (fasciculele vestibulotalamice), unde fac sinapse cu al III-lea neuron şi de la care pleacă fibrele talamocorticale; • • • • • o parte merg la cerebel (cortexul arhicerebelos), contribuind la coordonarea echilibrului static şi dinamic; alte fibre merg la substanţa reticulată (fasciculele vestibuloreticulare); altele merg la nucleii motori ai nervilor cranieni III, IV şi VI, care coordonează mişcările globilor oculari, iar alte fibre merg la neuronii motori din coarnele anterioare ale măduvei spinarii (fasciculele vestibulospinale). Segmentul central al analizatorului vestibular este mai puţin cunoscut; se pare că sunt localizaţi în scoarţa cerebrală a lobului temporal. La activitatea corticală legată de funcţiunile echilibrului participă însă şi alţi analizatori: optic, auditiv, proprioceptorii din muşchi şi receptorii cutanaţi. PROPRIOCEPTORII 1. Analizatorul motor (kinestezic) primeşte excitaţiile în legătură cu poziţia şi mişcările diferitelor segmente ale corpului, transmise din muşchi, tendoane, aponefroze, ligamente, periost, articulaţii, ... • Segmentul periferic al acestui analizator este reprezentat de proprioceptorii din aparatul locomotor. Excitanţii acestor receptori sunt agenţi mecanici ca: vibraţia, presiunea, extensia, contracţia etc. La nivelul diferitelor organe se găsesc receptorii specifici ai acestui analizator: fusurile neuromusculare - la nivelul muşchilor, corpusculii Golgi - în tendoane, corpusculii Vater-Pacini - în articulaţii şi tendoane, terminaţii

nervoase libere - în muşchi, tendoane, articulaţii, periost etc. • Segmentul de conducere este reprezentat de fibrele senzitive ale nervilor spinali; protoneuronii acestor fibre se găsesc în ganglionii spinali, iar axonii lor pătrund în măduva spinării, apoi spre centrii superiori pe două căi: • • căile căile sensibilităţii sensibilităţii proprioceptive conştiente (fasciculele GollBurdach) şi proprioceptive inconştiente (fasciculele spinocerebeloase anterioare - Gowers şi posterioare - Flechsig). Căile proprioceptive conştiente, după un releu în bulb (al II-lea neuron senzitiv), străbat lemniscul şi ajung la talamus (al III-lea neuron), după care se proiectează pe scoarţă. Căile proprioceptive inconştiente se proiectează pe cortexul cerebelos. • Segmentul central se află în zona senzitivo-motorie parieto-frontală (ariile 1, 2, 3, 4 şi 6). Aici are loc analiza informaţiilor aduse de căile sensibilităţii proprioceptive conştiente şi transformarea lor în senzaţii. Rolul fiziologic al analizatorului kinestezic constă în participarea lui la desfăşurarea normală a activităţii motorii a diferitelor grupe musculare scheletice, a aparatului locomotor în general. 2. Analizatorul motor al vorbirii are receptori asemănători celor kinestezici şi se găsesc în aparatul fonator (faringe). Fibrele senzitive ale nervilor cranieni V, VII, IX şi X culeg excitaţiile de la receptorii respectivi şi le conduc la scoarţa cerebrală, în centrul mişcărilor voluntare (aria promotorie = centrul Broca) ale vorbirii. INTEROCEPTORII Pentru menţinerea funcţionării normale a organelor interne şi a constantei mediului intern există aşa-numitul analizator intern. Din

punct de vedere fiziologic acest analizator este destul de bine studiat, însă cunoaşterea lui morfologică este deficitară. În toate organele interne se găsesc receptori specializaţi (interoceptori) de tipul terminaţiilor nervoase libere, corpusculi Vater-Pacini, Krause etc. Interoceptorii se clasifică în funcţie de natura stimulilor care îi excită: mecanosau presoreceptori, chemoreceptori, osmoreceptori, termoreceptori, ... Căile de conducere şi localizarile corticale sunt insuficient precizate. Protoneuronii sensibilităţii interne se află de cele mai multe ori în ganglionii spinali, dar uneori îşi au sediul în simpaticul laterovertebral. Deuteroneuronii, cu care fac sinapsa protoneuronii veniţi prin rădăcina posterioară, se găsesc în cornul posterior al măduvei, iar axonii lor iau căi ascendente diferite: • • unii urmează căi spino-talamice; alţii se întrerup în substanţa reticulată mezencefalică, de unde vor ajunge în talamus sau hipotalamus. Sensibilitatea durerii profunde poate fi percepută şi la nivelul unor viscere, la distensia acestora (vezică, rect) prin visceroceptori. Protoneuronul pentru durerea profundă se găseşte în ganglionul spinal, iar deuteroneuronul, în coarnele posterioare. Axonii acestora vor face sinapse în talamus cu al III-lea neuron senzitiv care se va proiecta pe calea talamocorticală pe scoarţă în centrul senzaţiei de durere - aria 7 din locul parietal superior. În transmiterea excitaţiilor dureroase de la nivelul organelor interne către centrii nervoşi ai nevraxului, un rol important revine fibrelor nervoase vegetative. De cele mai multe ori calea durerii viscerale se realizează prin formaţiunile reticulate. De obicei senzaţiile de durere profundă sunt însoţite de greaţă, transpiraţie, hipotensiune etc. Uneori îmbolnăvirea organelor interne este percepută şi sub forma unor senzaţii dureroase care apar la nivelul anumitor regiuni ale pielii;

aceasta se explică prin faptul că în nevrax există anumite legături între fibrele nervoase aferente pentru durere profundă şi fibrele regiunilor tegumentare respective. SISTEMUL ENDOCRIN Glandele endocrine sau glandele cu secreţie internă sunt organe specializate în secreţia unor substanţe cu acţiune specifică, denumite hormoni; aceştia se varsă direct în sânge. Creşterea şi dezvoltarea organismului, precum şi adaptarea lui la modificările permanente ale mediului intern şi extern se realizează nu numai prin funcţiile reglatoare ale sistemului nervos, ci şi prin funcţiile sistemului endocrin. Glandele interne sunt: hipofiza, epifiza, tiroida, paratiroidele, timusul, pancreasul endocrin, glanda suprarenală, glandele sexuale endocrine; temporar activează ca glandă endocrină şi placenta. HIPOFIZA este situată la baza creierului, în depresiunea osului stenoid - şaua turcească; este de formă ovoidă, de mărimea unui bob de fasole şi cântăreşte cca 0,5 g. Hipofiza este alcătuită din trei lobi: anterior, intermediar şi posterior, însă din punct de vedere al originii, structurii şi funcţiilor îndeplinite, lobul anterior şi intermediar formează adenohipofiza, iar lobul posterior - neurohipofiza. Hipofiza este legată de hipotalamus morfofuncţional prin tija pituitară, iar datorită legăturii funcţionale, de influenţă a ei asupra celorlalte glande endocrine, hipofiza mai este numită creierul endocrin. Structura hipofizei Cele două componente diferite. ADENOHIPOFIZA constituie partea cea mai voluminoasă a hipofizei (cca 75-85% din volumul total); ea este formată dintr-un parenchim ale hipofizei: adenohipofiza (componenta glandulară) şi neurohipofiza (componenta nervoasă) au structuri şi funcţii

glandular, vegetative.

un

ţesut

de

susţinere,

vase

şi

terminaţii

nervoase

Parenchimul glandular este format din cordoane de celule şi “cuiburi” de celule de trei tipuri: cromofobe, acidofile şi bazofile. • • Celulele cromofobe (50%) secretă hormonul luteinizant care stimulează secreţia de progesteron în corpul galben al ovarului. Celulele acidofile (35-40%) au în citoplasma lor granulaţii care se colorează cu coloranţi acizi. Se deosebesc: celule acidofile alfa, care secretă hormonul somatotrop, şi celule acidofile epsilon, care secretă hormonii corticotropi şi luteotrop. • Celulele bazofile reprezintă numai 14-17% din masa celulară adenohipofizară; ele se caracterizează prin prezenţa unor granulaţii care se colorează cu coloranţi bazici. Celulele bazofile sunt şi ele de două feluri: celule beta, care secretă hormonul foliculinostimulent, şi celule delta, care secretă tireotropul şi hormoni gonadotropi. NEUROHIPOFIZA se compune din celule nevroglice cu rol secretor (pituicite), din fibre nevroglice, nervoase, conjunctive şi celule bazofile provenite din adenohipofiză; vascularizaţia este mai slabă faţă de lobul anterior. Fibrele nervoase provin din tractul supraopticohipofizar şi sunt amielinice. Hormonii prezenţi în neurohipofiză: ocitocina şi vasopresina sunt sintetizaţi din nucleii supraoptici, coboară pe traiectul axonilor tractusului şi se depozitează în pituicite, de unde vor fi vărsaţi în sânge. Rolul fiziologic al adenohipofizei Unul din principalii hormoni adenohipofizari este hormonul somatotrop (STH) un polipeptid care stimulează creşterea, proteosinteza, metabolismul în general. Hipersecreţia acestui hormon induce gigantismul; la adult produce acromegalia (= creşterea exagerată a extremităţilor). Hiposecreţia hormonului este urmată de nanismul hipofizar (= dezvoltare somatică redusă, dar armonioasă, dezvoltare psihică normală).

Hormonul diminuează eliminarea ionilor de N, P, K, Ca şi N2. Tirotropina (TSH) stimulează secreţia tiroidei; în lipsa TSH, tiroida nu se dezvoltă, se atrofiază. Secreţia de TSH este controlată prin feedback negativ datorat concentraţiilor crescute de hormoni tiroidieni în sânge şi printr-un mecanism nervos care determină descărcarea unui hormon trop de tirotropină eliberat de hipotalamus (TRH). Corticotropina (ACTH - hormonul adenocorticotrop) - un polipeptid format din 39 de aminoacizi; stimulează secreţia corticosuprarenalei (glucocorticoizi şi chiar mineralocorticoizi). Secreţia ACTH este controlată de centrii hipotalamici prin neurosecreţia unor hormoni tropi de ACTH prin vasele sistemului posthipofizar şi prin feedback, în funcţie de concentraţia hormonilor corticosuprarenali (glucocorticoizii,...). ACTH influenţează activitatea nervoasă superioară; în doze mici măreşte excitabilitatea cortexului, iar în doze mari produce inhibiţii supraliminale. ACTH influenţeaza metabolismul principalelor substanţe alimentare (proteine, glucide, lipide); în hipersecreţie induce tulburări ale metabolismului lipidic - obezitate. Hormonii gonadotropi reglează activitatea gonadelor (masculine şi feminine). Adenohipofiza secretă trei hormoni gonadotropi: • hormonul gonadotrop foliculinostimulent (FSH) este o glicoproteină care la femei stimulează formarea foliculului ovarian şi secreţia de hormoni estrogeni, iar la bărbaţi dezvoltarea testiculului şi spermatogeneza. Deci, la ambele sexe, hormonul reglează formarea şi maturarea gameţilor; • hormonul gonadotrop luteostimulent şi al interstiţiului endocrin testicular (LH-ICSH - luteostimulina) este tot o glicoproteină, care la femei stimulează ovulaţia, formarea de corp galben şi secreţia de progesterona, iar la bărbaţi activitatea celulelor interstiţiale din testicul (celulele Leydig) şi secreţia de testosteron;

hormonul gonadotrop stimulator al corpului galben de sarcină şi al lactaţiei (LTH) sau prolactina este o holoproteină care intervine în dezvoltarea glandei mamare şi în întreţinerea lactaţiei. Lipsa acestor hormoni tropi sexuali, la adult produce atrofia gonadelor şi a

organelor

genitale,

regresarea

caracterelor

sexuale

secundare,

atenuarea sau dispariţia instinctului sexual până la sterilitate, iar la copii menţin starea de dezvoltare infantilă a întregului aparat genital. Rolul fiziologic al neurohipofizei Hipofiza posterioară depozitează şi eliberează doi hormoni produşi de celulele nervoase ale hipotalamusului: ocitocina şi vasopresina. Ambii hormoni tropi sunt polipeptide cu lanţuri scurte, formate din câte 8 aminoacizi. Ocitocina, sintetizată şi artificial, are rolul de a stimula contractilitatea uterului la naştere şi ejecţia laptelui matern. Vasopresina (ADH) - hormonul antidiuretic - are rolul principal de a stimula resorbţia apei la nivelul tubilor renali; absenţa hormonului conduce la diabet insipid, care se manifestă prin creşterea aberantă a cantităţii de urină eliminată (10-30 litri/zi - poliurie) în loc de 1,5 - 2 litri/zi, şi nevoia de ingerare mare de apă (peste 30 litri/zi - polidipsie). EPIFIZA (glanda pineală) este aşezată între tuberculii cvadrigemeni superiori şi sub corpul calos. Are mărimea unui bob de mazăre, ea aparţine diencefalului (epitalamusului). Epifiza are o dezvoltare semnificativă până la vârsta de 7 ani, când începe să regreseze. Epifiza este alcătuită dintr-o capsulă, ţesut de susţinere (stroma) şi un parenchim secretor din care se remarcă pinocitele - celule secretoare. Funcţia endocrină nu este încă pe deplin cunoscută; se presupune că hormonul principal este un antigonadotrop. Lezarea glandei produce o pubertate precoce. TIROIDA este cea mai voluminoasă glandă cu secreţie internă (25-30 g); ea se află în regiunea anterioară a gâtului, înaintea laringelui şi a traheei. Macroscopic este formată din doi lobi şi o porţiune

intermediară - istm. Structura tiroidei Glanda este învelită la exterior printr-o capsulă conjunctivă din care pornesc septuri în parenchimul glandular şi îl împart în lobuli. Parenchimul glandular este alcătuit din foliculi tiroidieni - formaţiuni cavitare al căror perete este un epiteliu unistratificat, iar în interiorul lui se găseşte o substanţă fluidă - coloid care conţine hormonii tiroidieni. Fiziologia tiroidei Glanda secretă doi hormoni principali: tiroxina şi triiodotironina, care sunt eliberaţi atunci când organismul are nevoie; de asemenea calcitonina hormon indispensabil metabolismului osos; el produce scăderea Ca++ în sânge şi se opune acţiunii parathormonului la nivelul oaselor. Primii doi hormoni se formează dintr-o proteină comună - tiroglobulina, prezentă în coloid; prin iodarea aminoacidului tirozină din structura tiroglobulinei se vor forma principalii hormoni ai tiroidei, care exercită efecte tisulare identice, dar triiodotironina acţionează mai rapid şi mai eficient decât tiroxina. Principalul efect al acestora este cel calorigen, prin stimularea oxidărilor tisulare şi a consumului de oxigen, evidenţiat prin intensificarea metabolismului bazal (M.B.); se consideră că peste 35% din căldura produsă din oxidările tisulare se datoreşte în principal hormonilor tiroidieni. Acţiunile acestor doi hormoni influenţează în principal: • • • creşterea şi dezvoltarea organismului prin stimularea proceselor de morfogeneză şi organogeneză prin reglarea metabolismului protidic; schimburile respiratorii - menţin un echilibru normal al arderilor în organism; metabolismul glucidic (prin glicogenofiză) şi lipidic (scăderea sintezei de colesterol, activarea mecanismelor hepatice de îndepărtare şi transformare a acestuia din circulaţie);

• • • • •

creşterea sau scăderea (reglarea) tonusului funcţional al sistemului nervos, a centrilor corticali şi subcorticali; metabolismul hidromineral (apa, Mg, K, Na, I etc.); dezvoltarea gonadelor şi mentinerea activităţii lor normale; menţinerea secreţiei lactice, împreună cu prolactina. Hipofuncţia sau lezarea glandei produce imediat scăderea metabolismului bazal, paralel cu scăderea consumului de oxigen, insuficiente şi disfuncţii faţă de toate acţiunile glandei menţionate mai sus. La copil se remarcă cretinism şi întârzierea dezvoltării somatice până la nanism şi infantilism (cap disproporţionat de mare, implantarea vicioasă a dinţilor, deformări osoase etc. La adult apare mixidemul, caracterizat prin infiltrarea ţesuturilor cu o substanţă mucoproteică, electroliţi şi apă; pielea este aspră, rece, palidă, părul îşi pierde luciul. Reactivitatea nervoasă şi capacitatea intelectuală se reduc.

Hiperfuncţia tiroidiană induce creşterea metabolismului bazal (până la 100%), intensificarea catabolismului, exoftalmie, nervozitate, tremurături ale mîinilor, oboseală, casexie, hipertermie manifestările bolii Basedow-Graves (= “guşa exoftalmică”). Reglarea endocrină a tiroidei se realizează neurohormonal prin

feedback negativ: TRH (hormon eliberator de TSH)  TSH (tirotropina)  tiroxina şi pe cale nervoasă; şi într-un caz şi în altul, un rol important îl au centrii hipotalamici (direct, indirect), pontici şi bulbari, cu participarea scoarţei cerebrale. Sinteza hormonilor tiroidieni este influenţată şi de temperatura mediului înconjurător, de cantitatea şi calitatea alimentaţiei, de stările de stres, de psihicul individual. PARATIROIDELE sunt reprezentate prin patru glande mici (două perechi), ovoide, dispuse (la cca 90% din oameni) pe faţa posterioară a lobilor tiroidieni; toate au o greutate de 0,1-0,2 g.

Structura glandulară Paratiroidele sunt formate dintr-o capsulă fibroasă, cu septuri în interior, şi dintr-un parenchim glandular alcătuit din cordoane celulare epiteliale dense şi neregulate; mai rar din foliculi. Celulele epiteliale sunt de două feluri: principale (secretorii) şi oxifile. Până la vârsta de 12 ani, parenchimul glandular este format din celule principale care secretă hormonul paratiroidian principal - parathormonul şi calcitonina; celulele oxifile au dimensiuni mai mari, reduse ca număr, fiind considerate ca forme de îmbătrânire ale celulelor principale. Fiziologia paratiroidelor Paratiroidele sunt esenţiale pentru viaţă, ele secretă, în principal, parathormonul - un polipeptid format dintr-un număr mic de aminoacizi. Rolul fiziologic al glandei se exercită prin intermediul acestui hormon care acţionează asupra oaselor, epiteliului în intestinal şi rinichiului, se menţinând în limite fiziologice normale raportul Ca/P. Acţiunea exprimă prin: • • • stimularea resorbţiei intestinale a calciului, în strânsă corelaţie cu vitamina D; scăderea eliminării urinare de calciu şi stimularea celor de fosfor şi potasiu; mobilizarea calciului şi fosforului din ţesutul osos, topirea matricei osoase, oprirea creşterii osului şi transformarea osteoblastelor în osteoclaste (= celule care prin fagocitoză participă la remanierea osului prin osteoclazie). Urmările acestor acţiuni sunt: creşterea calcemiei şi scăderea fosfatemiei. Reglarea secreţiei paratiroidiene este dependentă atât de controlul nervos, cât şi de cel hormonal (STH), umoral: scăderea concentraţiei de Ca++ în sânge stimulează secreţia de hormon şi invers. parathormonului metabolismul fosfo-calcic

Hipofuncţia glandei determină, la copil, dezvoltarea defectuoasă a sistemului osos, a dinţilor şi întârzieri mintale (retard mintal), iar la adult provoacă slăbiciunea musculară, tetanie şi calcifiere osoasă mai intensă. Tetania este manifestarea cea mai gravă a insuficienţei de parathormon; ea constă din creşterea excitabilităţii neuromusculare şi apariţia consecutivă a spasmelor musculare spontane şi tonice.

Hiperfuncţia glandei induce o mobilizare exagerată a calciului şi fosforului din oase, producând o decalcifiere osoasă. În sânge se evidenţiază o hipercalcemie şi o hipofosforemie datorită eliminării fosfaţilor pe cale urinară. Hiperparatiroidismul se caracterizează prin deformări osoase şi fracturi spontane, datorită vacuolizării ţesutului osos; aceste manifestări se întâlnesc la boala lui Recklinghausen. TIMUSUL este un organ cu funcţie limfoidă şi endocrină, situat în

etajul superior al cutiei toracice, retrosternal; el se dezvoltă până la vârsta de doi ani, după care rămâne staţionar până la 14 ani, când începe să involueze, dar nu dispare complet şi rămâne fără importanţă fiziologică. Timusul are o formă alungită, fiind alcătuit din doi lobi (drept stâng). Structura timusului Lobii timusului sunt acoperiţi într-o capsulă fibroasă, din care pleacă septuri conjunctive care-l subîmpart în lobuli. În interior există o zonă corticală, constituită din limfoblaste şi limfocite numite timocite, şi o zonă medulară din celule reticulate care formează o reţea, corpusculii Hassal şi timocite; acestea din urmă provin din celulele primordiale hematopoetice din măduva osoasă, diferenţiate pe linie limfocitară. Fiziologia timusului Timusul îndeplineşte două funcţii: organ limfoetic şi glandă

endocrină. Alături de splină, măduva oaselor, ficat, ganglioni limfatici, timusul generează “limfocite T” sau timocite, care contribuie la imunitatea organismului prin elaborare de anticorpi. Funcţia endocrină este mai puţin cunoscută, însă prin hormonul său secretat favorizează: • creşterea şi dezvoltarea organismului prin acţiunea asupra cartilajelor de conjugare, calcifierea oaselor, apariţia dentiţiei, reglarea metabolismului calciului şi • dezvoltarea normală a organelor şi glandelor genitale, maturarea sexuală care se definitivează la pubertate, când începe şi involuţia timusului. PANCREASUL ENDOCRIN. Pe lângă funcţia sa exocrină cu rol fundamental în digestie şi absorbţie, pancreasul este şi o glandă endocrină de importanţă majoră. Structura pancreasului endocrin Secreţia endocrină a pancreasului este asigurată de insulele Langerhaus - “insule” de celule cu structură glandulară endocrină, răspândite în interiorul lobulilor pancreasului exocrin; acestea sunt sub forma unor cordoane celulare, anastomozate într-o reţea, în ochiurile căreia se găsesc capilare sanguine. Toată această structură este susţinută de o reţea de fibre de reticulină. Cordoanele glandulare se compun din două tipuri de celule: • • celule alfa, situate în centrul insulelor, care secretă glucagon, şi celule beta, mai mici şi mai numeroase (75%), situate la periferia insulelor, care secretă insulină. Insulele lui Langerhaus sunt separate de restul pancreasului printr-o capsulă conjunctivă foarte fină. Fiziologia pancreasului endocrin

Cei •

doi

hormoni

ai

pancreasului

endocrin

reglează

în

principal

metabolismul intermediar al hidraţilor de carbon. Insulina, de cum ajunge în sânge, este fixată rapid în multe ţesuturi, dar în special în ficat şi rinichi; este un polipeptid cu funcţii multiple şi deosebit de importante: • scade concentraţia glucozei în sânge (efect hipoglicemic) prin polimerizarea glucozei şi a altor monozaharide în glicogen, la nivelul ficatului (glicogeneza) sau metabolizarea glucozei până la termenii finali: CO2 şi H2O; • stimulează pătrunderea glucozei în anumite celule din ţesutul hepatic, muscular, adipos, stimulând consumul acesteia; în muşchi şi ficat activează glicogenogeneza, iar în ţesutul adipos transformarea glucozei în trigliceride; de asemeni, stimulează proteosinteza şi liposinteza hepatică; • • • intervine în transportul activ şi al altor substanţe (aminoacizi, molecule proteice, potasiu etc.) prin membrane plasmatice; favorizează transferul ARN-ului nuclear spre citoplasmă, implicânduse în programul genetic celular (- biosinteza). Glucagonul, descărcat în sânge, dispare mai rapid decât insulina, fiind degradat în diferite ţesuturi şi în mod deosebit în cel hepatic; acest hormon este tot un polipeptid, cu o greutate moleculară de 3490, şi constituit din 29 de aminoacizi. Glucagonul provoacă hiperglicemie prin glicogenoliză hepatică (nu şi musculară), stimulează glucuneogeneza din aminoacizi şi exercită efect lipolitic prin acţiunea lipazei din celulele adipoase. • Hiposecreţia de insulină determină hiperglicemie, glicozurie, poliurie, polifagie, acumularea în organism a corpilor cetonici; aceste manifestări fiziologice sunt specifice diabetului zaharat. Corpii cetonici acumulaţi excesiv au o acţiune nocivă asupra centrilor nervoşi superiori şi pot provoca coma diabetică şi chiar moartea.

Hipersecreţia insulinică are efect hipoglicemic; repetarea acestor stări produce alterări funcţionale ale sistemului nervos (care consumă în mod deosebit glucoză), urmate de comă. În fiziopatologia pancreasului endocrin nu se cunosc cazuri de hiper- sau

hiposecreţie de glucagon, aşa încât rolul său în patologie este puţin cunoscut. Reglarea secreţiei de insulină şi glucagon se realizează în mod deosebit pe cale umorală (factorul umoral de reglare este tocmai glucoza sanguină), dar şi pe cale nervoasă (nervul vag şi legăturile acestuia cu hipotalamusul anterior). GLANDELE SUPRARENALE sunt în număr de două, aşezate la polul superior al fiecărui rinichi, în nişte spaţii numite lojile glandelor suprarenale; au o greutate de câte 10-12 g. Structura glandelor suprarenale Glanda suprarenală este constituită la exterior dintr-o capsulă fibroasă, iar în interior din parenchimul glandular, care este structurat în două zone: - zona corticală, corticosuprarenala, de origine mezodermică, şi - zona medulară, medulosuprarenala, de origine cetodermică. Zona corticosuprarenală prezintă, după modul de dispunere a celulelor glandulare, trei regiuni suprapuse, concentrice: • regiunea glomerulată este subţire şi alcătuită din celule secretorii, dispuse în • • cordoane scurte sau în glomeruli; ele secretă hormonii mineralocorticoizi; regiunea fasciculată, constituită din celule aşezate în cordoane paralele; aceste celule secretă hormonii glucocorticoizi; şi regiunea reticulată, profundă, mai subţire, care lipseşte la sugari; celulele sunt dispuse în cordoane anastomozate, formând o reţea în ochiurile căreia se găsesc sinusuri venoase largi. Celulele acestei regiuni secretă hormonii 17-cetosteroizi (estrogeni şi androgeni).

Zona medulosuprarenală prezintă celule glandulare mai mici decât în corticosuprarenală şi sunt dispuse în cordoane scurte care limitează capilare sinusoide venoase şi arteriale; ele secretă doi hormoni: adrenalina şi noradrenalina. Fiziologia glandelor Corticosuprarenala secretă un număr mare de hormoni care, după acţiunea lor biologică predominantă, se pot împărţi în trei grupe: 40.Hormonii glucocorticoizi (cortizonul şi hidrocortizonul) intervin în metabolismul glucidic, lipidic, protidic şi mineral; în principal ei produc o stimulare a gluconeogenezei hepatice şi în acelaşi timp o scădere a ritmului de degradare a glucozei celulare - ei sunt factorii hiperglicemianţi. Reglarea glucocorticoizilor se realizează prin secreţia ACTH hipofizar. 41.Hormonii mineralocorticoizi (aldosteronul şi dezoxicorticosteronul) intervin în reglarea metabolismului hidromineral şi indirect a volumului sanguin. 42.Hormonii sexuali (estrogenii, androgenii şi progesterona) au funcţii asemănătoare cu cei secretaţi de gonade, însă sunt produşi în cantităţi mai mici. • Hipofuncţia globală a corticosuprarenalei produce boala lui Addison, caracterizată prin coloraţia galben-murdară a pielii, scăderea progresivă în greutate, slăbiciune fizică, diaree, scăderea tensiunii arteriale prin pierderea sodiului prin urină. • • Hiperfuncţia glandei corticosuprarenale poate provoca: boala lui Cushing, datorată hormonilor glucocorticoizi; se caracterizează prin obezitate (depuneri de grăsime în regiunea feţei, cefii, abdomenului şi feselor), prin creşterea tensiunii arteriale şi prin hiperglicemie; • boala lui Conn, datorată creşterii aldosteronului, caracterizată prin creşterea tensiunii arteriale, determinate de creşterea masei sanguine, şi • sindromul adrenogenital, produs de excesul de hormoni sexuali. La femeia adultă,

excesul de androgeni produxce “masculinizarea” (îngroşarea vocii, creşterea masei musculare, modificări ale organelor genitale externe, creşterea pilozităţii etc.) şi defeminizarea (atrofia glandelor ovariene, dispariţia menstruaţiei, atrofia uterului şi a altor formaţiuni genitale externe etc.). La copil, sindromul androgenital se manifestă, printre altele, printr-o pubertate precoce şi oprirea creşterii. Medulosuprarenala secretă doi hormoni principali: adrenalina şi noradrenalina; ei sunt sintetizaţi din aminoacidul fenilalanină. Producerea secreţiei acestor hormoni este declanşată de factori care cer o adaptare rapidă din partea organismului, cum ar fi: frica, frigul, o stare de hipoglicemie etc. Cei doi hormoni exercită efecte similare cu cele ale stimulării S.N.V.simpatic; rolul acestor hormoni este multiplu: • • • • • produc o creştere a excitabilităţii şi a frecvenţei cardiace, ca urmare debitul sanguin cardiac creşte rapid; relaxarea musculaturii tractului digestiv, vezicii urinare; contracţia sfincterelor digestive, a splinei, a muşchilor erectori ai firelor de păr, a dilatatorului pupilar; glicogenoliza hepatică, musculară şi hiperglicemie; mobilizarea unor substanţe care, prin ardere, pot elibera energie metabolică (acizi graşi din depozite adipoase), creşterea frecvenţei respiratorii, acţiune calorigenă, creşterea metabolismului; • • intensificarea glandelor sudoripare, sebacee; stare de alertă corticală, anxietate, frică. În stări normale, de repaus, aceşti hormoni sunt prezenţi în sânge în cantităţi neînsemnate; concentraţia lor, şi mai ales a adrenalinei, creşte brusc în situaţii deosebite determinate atât de factori externi, cât şi interni. Hipersecreţia este comandată de centrii nervoşi superiori din lobul frontal, dar şi subcorticali - talamus, hipotalamus şi

mezencefal. OVARUL ENDOCRIN are o activitate dublă: endocrină şi exocrină. Activitatea exocrină este realizată prin producerea de ovule (= ovulaţia), de celule germinale (ovogeneza, gametogeneza), iar cea endocrină, prin secreţia de hormoni. Structura ovarului endocrin Activitatea endocrină a ovarului este asigurată de: 43.celulele tecii interne ale foliculilor ovarieni maturi, care secretă foliculina; aceasta cuprinde hormonii estrogeni: estrona, estradiolul şi estriolul; 44.celulele corpului galben, care secretă progesteron (progestaţionali). Hormonii estrogeni influenţează activitatea hipofizei, a sistemului nervos central, a glandei mamare şi a organelor genitale feminine, astfel: - produc o scădere a secreţiei de hormon foliculinostimulent (FSH); - sunt responsabili de dezvoltarea comportamentului sexual; - produc dezvoltarea şi creşterea glandei mamare la fete în pubertate; - determină caracterele sexuale secundare la fete; - apariţia şi evoluţia normală a ciclului menstrual; - stimulează contracţiile uterului. Acţiunea lor metabolică este mai mică, astfel: - stimulează biosinteza proteinelor; - au tendinţa să realizeze o hipoglicemie în sânge; - favorizează retenţia apei şi a sodiului în organism, şi - favorizează depunerea calciului în oase. Progesteronul, ca şi hormonii estrogeni, face parte din grupul hormonilor steroizi (asemănători hormonilor din corticosuprarenală). Acţiunea biologică principală a acestui hormon se exercită asupra tractului genital, pe care îl pregăteşte pentru nidaţia oului şi menţinerea sarcinii.

De asemenea, progesteronul scade frecvenţa şi amplitudinea contracţiilor uterine, stimulează proliferarea acinilor mamari şi secreţia de colostru. Menţionăm că hormonii progestaţionali mai pot fi secretaţi şi de placentă. În afara acestor hormoni principali ai ovarului, mai este cunoscut un complex de hormoni, cunoscut sub numele de relaxină. Acest complex hormonal, prezent în sângele femeii gravide, produce relaxarea simfizei pubiene şi creşterea flexibilităţii articulaţiilor sacro-iliace ale bazinului. Reglarea secreţiei de hormoni ovarieni se realizează de către hipofiza anterioară, hipotalamus şi sistemul limbic. TESTICULUL ENDOCRIN, ca şi ovarul, este un organ cu funcţie dublă: endo- şi exocrină. Activitatea exocrină este realizată de ţesutul seminal, care produce spermatogeneza, şi activitatea endocrină este realizată de ţesutul interstiţial care secretă hormonii androgeni. Structura testiculului endocrin Partea endocrină a testiculului este reprezentată de celulele interstiţiale Leydig, care se găsesc în ţesutul conjunctiv dintre tubii seminiferi contorti; totalitatea celulelor interstiţiale formează aşanumita glandă interstiţială care secretă testosteronul. Fiziologia testiculului endocrin Testosteronul este principalul hormon secretat de glanda interstiţială şi este un hormon steroid; el ia naştere din colesterol la nivelul celulelor Leydig. În afară de testosteron, testiculul mai secretă mici cantităţi de hormoni estrogeni, după cum ovarul secretă mici cantităţi de testosteron. Secreţia acestui hormon începe de la pubertate şi continuă toată viaţa. Rolul fiziologic al testosteronului este multiplu. El acţionează asupra aparatului genital masculin, dezvoltării somatice şi metabolismului: • produce dezvoltarea organelor genitale masculine şi menţine integritatea

morfo-funcţională a acestora; • induce dezvoltarea somatică a caracterelor secundare specifice sexului masculin (îngroşarea vocii, dezvoltarea musculaturii şi a scheletului, a pilozităţii faciale, de pe piept, regiunea axială, de pe linia albă supraombilicală etc.); • • are o acţiune anabolizantă protidică şi lipidică, stimulând dezvoltarea musculaturii; determină osificarea cartilajelor de conjugare. Reglarea secreţiei de testosteron se face de către adenohipofiză prin hormonul gonadotrop luteostimulent şi al interstiţiului endocrin testicular (LH-ICSH). Acest mecanism se află sub controlul centrilor nervoşi hipotalamici. • • • • • • • • • Hiposecreţia de testosteron produce eunucoidismul. Dacă această stare apare la copil, apar următoarele tulburări: pubertate tardivă şi incompletă; dezvoltare slabă a caracterelor secundare masculine; voce subţire; tulburări în dezvoltarea scheletului (extremităţi lungi datorită

osificării târzii a discurilor de conjugare); exces de grăsime subcutanată, repartizată după tipul feminoid (hiperplazia glandelor mamare = ginecomastie); dezvoltarea sexuală neadecvată (hipoplazia organelor genitale externe); libidou absent sau foarte scăzut; sterilitate cu grade diferite (oligospermie, ascospermie); se modifică simţitor funcţiile psihice pe un fond de inferioritate; apar tulburări de comportament de la o timiditate excesivă, la personalitate ştearsă, inadaptabilitate socială, perversitate sexuală, travesti etc. Dacă hiposecreţia intervine după pubertate (eunucoidism postpubertar), apar de asemenea tulburări caracterizate prin:

regresiunea caracterelor secundare sexuale (rărirea vocea nu se schimbă);

pilozităţii

sexuale,

scăderea masei musculare, tendinţa de adipozitate; de reţinut că • • • libidoul scade semnificativ, până la dispariţie; sterilitate cu grade diferite; se remarcă modificarea funcţiilor psihice etc.

Semestrul II EREDOPATOLOGIA EREDOPATOLOGIA sau PATOLOGIA GENETICA este ramura geneticii care studiaza atât bolile si starile anormale determinate genetic, cât si aspectele genetice ale rezistentei organismului fata de diferite boli. Etimologic, este un termen heterogen, care provine din latinescul hereditas = mostenire si alte doua cuvinte de origine greaca: pathos = suferinta, boala si logos = cuvânt, stiinta. Prin boala genetica se întelege orice conditie detrimentala determinata predominant de o modificare a informatiei genetice. Generic, bolile cauzate de factori genetici se numescc eredopatii sau boli ereditare, iar caracteristica lor fundamentala o constituie faptul ca ele sunt mostenite, cele mai multe dintre ele se pot transmite în generatii succesive. Cu toate acestea, nu toate bolile genetice sunt ereditare; cele mai multe anomalii cromozomale, de exemplu, nu sunt mostenite. Mai trebuie remarcat ca nu toate bolile ereditare sunt congenitale; de pilda, coreea Huntington apare târziu - în jurul vârstei de 37 de ani, desi este conditionata de o mutatie dominanta autozomala. Aparitia geneticii (sfârsitul secolului XIX, dar mai ales începutul secolului XX) a

constituit un moment de referinta în istoria stiintei. Dezvoltarea rapida a geneticii si aplicarea ei în patologia umana a impus cunoasterea principiilor de genetica medicala în actiunile de diagnosticare, tratament si mai ales în profilaxia bolilor. Numeroase tulburari metabolice, de comportament, reproducere si sexualitate, crestere si dezvoltare, cardiovasculare, digestive, renale, deficiente imunitare etc. sunt tot atâtea influente, mai mari sau mai mici, ale unor factori genetici. In multe specialitati medicale (pediatrie, neurologie, psihiatrie, endocrinologie, hematologie, ginecologie, oncologie etc.), patologia genetica are o pondere importanta prin numarul de afectiuni si frecventa lor. De aceea în medicina moderna se impune o abordare genetica a fiecarui pacient; ea se bazeaza în principiu pe individualitatea genetica a fiecarei persoane care determina sensibilitatea sau rezistenta la agresiunile externe, precum si raspunsul specific la tratament. Foarte multi autori apreciaza ca biologia umana nu poate fi conceputa fara genetica; în acest sens I. Gedda (1967) a afirmat ca “... medicina celei de-a doua jumatati a secolului XX este dominata de geniul lui Mendel.” Vechiul aforism al lui Ambroise Paré - conform caruia “nu exista boli, ci numai bolnavi”, în contextul eredopatologiei se extinde la “nu exista boli, exista numai familii de bolnavi”.. Aceasta noua viziune ofera medicinei o alta perspectiva, obligând-o sa treaca de la individ la familie si uneori dincolo de ea - la populatie. Ereditatea însa nu este singurul factor implicat în patologie; un rol important îl joaca mediul. Intreaga existenta a omului, din momentul fecundatiei pâna în cel al mortii, este rezultatul interactiunii acestor doua elemente. Conceptul de ereditate a fost utilizat pentru prima data de H. Spencer, 1863, pentru a indica asemanarile dintre parinti si urmasi. In prezent ereditatea reprezinta capacitatea organismelor de a poseda o anumita informatie genetica pe baza careia si în functie de conditiile de mediu, se transmit anumite caracteristici anatomo-fiziologice, biochimice si comportamentale de la ascendenti la descendenti. Transmiterea ereditara a unor boli a fost intuita si cunoscuta cu multe milenii în urma, astfel: - picturi egiptene, datate cu cca 5000 de ani î.e.n., prezentau pitici cu membrele

foarte scurte; - ornamentatii de pe vasele antice ale Americii de Sud reprezentau indivizi cu lipsa totala sau partiala a membrelor sau cu malformatii buco-faciale (“buza de iepure”); - în biblioteca din Ninive s-au gasit descrise, pe o tablita de lut (mileniul II î.e.n.), o lista cu 62 de malformatii congenitale, dintre care, cu o singura exceptie, toate observatiile erau corecte; - în scrierile vechi indiene (sec.II î.e.n.) sunt consemnate urmarile nefaste ce pot aparea în urma casatoriilor între parteneri cu malformatii sau care aveau epilepsie; în mitologia hindusa, unele calitati omenesti (robustete, întelepciune etc.) erau considerate transmisibile. Aceste pareri s-au raspândit apoi în Asia Mica, la grecii antici si apoi la romani. In Sparta, pe timpul lui LYCURG, copiii cu malformatii, indivizii cu afectiuni psihice erau eliminati, exterminati prin lege; conform eugeniei platonice se recomanda reproducerea selectiva a oamenilor sanatosi, curajosi, destepti. Hipocrat (460-377 î.e.n.) stia ca unele trasaturi (culoarea ochilor, chelia etc.) si unele boli (epilepsia) au caracter familial. Aristotel (384-322 î.e.n.), abordând problema ereditatii unor caractere, afirma: “... din parinti deformati se nasc copii deformati; ologi din ologi, orbi din orbi si în general copiii mostenesc adesea ceea ce eate particular la parintii lor si se nasc cu aceleasi semne...” In Odiseea si Iliada se întâlnesc toate tipurile de malformatii si monstruozitati; de regula aparitia acestora era atribuita mâniei zeilor - la antici, sau un act punitiv al puterii divine, mai târziu la crestini. Observatii mai sistematice asupra ereditatii umane s-au facut abia în epoca moderna. In secolul al XVIII-lea, Maupertius a semnalat ca polidactilia este o maladie familiala, iar în secolul urmator Nasse a urmarit transmiterea hemofiliei; de altfel la evrei, înca din antichitate - în Talmud - se mentiona ca în familiile la ai caror membri se observa pierderi de sânge greu de oprit, se interzice circumcizia. In 1865, F. Galton considera talentul - o calitate care depinde de numerosi factori necunoscuti, printre care si de ereditate. In 1902, A. Garrod pune bazele geneticii biochimice, în lucrarea sa Erori

înnascute de metabolism. In prima decada a secolului XX, se dezvolta ideea eugeniei în Europa si S.U.A., prin care se considera ca trebuie încurajate casatoriile între persoane cu caractere utile (eugenie pozitiva) si descurajate cele între persoane bolnave, retardate mintal (eugenie negativa). Tot în aceasta perioada se demonstreaza valabilitatea legilor mendeliene si pentru specia umana. Datorita particularitatilor fiintei umane, cea mai folosita metoda în genetica umana a fost observatia si nu experimentul - interzis din motive etice; de aceea una din metodele de lucru în urmarirea unui caracter sau a unei afectiuni genetice a fost analiza pedigriului - tehnica prin care se prezinta mostenirea unui caracter într-un sir de generatii succesive. Astfel, se poate determina daca un caracter este dominant sau recesiv, daca este determinat de o gena autosomala sau heterosomala. Incepând din a doua jumatate a secolului XIX, a început utilizarea metodei gemenilor mono- si dizigoti, pentru a se putea stabili în ce masura o maladie este determinata genetic si în ce masura de mediu; s-a demonstrat astfel ca hipertensiunea arteriala este partial determinata genetic. S-au evidentiat corelatii între diferiti factori biologici - determinati genetic si incidenta unor maladii; de exemplu s-a demonstrat ca persoanele care au grupa sanguina A fac mai des un cancer al stomacului. O alta metoda de cercetare în genetica umana o reprezinta studiul familiilor consangvine si al izolatelor. Aceasta tehnica se bazeaza pe faptul ca prin casatoriile între rude mai mult sau mai putin apropiate, genele recesive se pot homozigota si astfel se manifesta fenotipic. In societatea moderna are loc o intensificare a legaturilor între diferite comunitati, astfel ca izolatele sunt pe cale de disparitie. In ultima vreme se mai folosesc cu succes: - metode citogenetice, pentru studiul cromozomilor umani, al cromatinei sexuale etc.; - metode biochimice din biologia moleculara pentru identificarea mutatiilor la nivelul acizilor nucleici si al proteinelor pentru stabilirea unor maladii metabolice ereditare; - metoda hibridarii celulare si moleculare pentru determinarea hartilor

cromozomiale, a pozitiei genelor pe cromozomi; - metode matematice pentru a determina frecventa unor gene în populatia umana. In ultimii ani cercetarile de genetica umana s-au extins considerabil, facând posibila descoperirea a peste 4500 maladii genetice umane. A fost elaborat un proiect pentru studierea completa a genomului uman, adica determinarea secventei a cca 3 miliarde de nucleotide din AND, precum si a cca 50 000 gene plasate pe cei 23 de cromozomi umani. Studiul secventei nucleotidelor s-a realizat conform unor tehnici stabilite de biochimistul englez F. Stanger, care pentru aceasta realizare a fost distins pentru a doua oara cu Premiul Nobel. La realizarea acestui proiect american, care a durat cca 10 ani, au participat specialisti din mai multe tari, iar costul sau s-a ridicat la câteva miliarde de dolari. In prezent, acest proiect s-a încheiat, identificându-se cca 30000 de gene în genofondul uman. In decursul timpului, datorita unor confuzii în interpretarea unor termeni, spre exemplu între conceptele de malformatie (malum = rau; formatio = alcatuire) si anomalie (gr. anomalia = neregularitate) congenitala, înca din 1964, Potter propune înlocuirea lor cu defect congenital; acest concept cuprinzând atât malformatiile, cu sensul de expresie morfologica, cât si anomaliile functionale rezultate din procesele metabolice care apar în timpul dezvoltarii intrauterine. In prezent în conceptul de defect congenital se pot grupa atât anomaliile ereditare cât si cele neereditare. Asa cum am precizat, ereditatea nu este singurul factor implicat în patologia genetica; un rol important îl are si mediul - factorii mezologici. A devenit axiomatica conceptia conform careia nici un caracter nu este exclusiv genetic sau mezologic. Fiecare caracter este rezultatul interactiunii organism-mediu, pentru ca fiecare individ este un fenomen ereditar, unic si irepetabil, supus în permanenta actiunii modificatoare a conditiilor de mediu. De fapt, în etiopatologia unor defecte congenitale, transmiterea eronata a informatiei genetice este factorul esential, iar în altele - factorul secundar; în acestea factorii de mediu (mezologici) jucând un rol determinant (C. Zolyneak, 1973). Interactiunea ereditate-mediu este deosebit de clara în patologia genetica. De aici se poate concluziona ca:

- pot fi maladii cu determinism genetic predominant (maladia Tay-Sachs, sindromul Down, galactozemia, fenilcetonuria, distrofia musculara Duchenne etc.), sau - maladii cu determinism mezologic predominant (unele infectii ca rujeola, tuberculoza, avitaminoze ca scorbutul etc.), si - maladii cu determinism mixt al factorilor ereditari si de mediu (diabetul zaharat, schizofrenia, ulcerul duodenal, hipertensiunea arteriala, obezitatea, unele forme de cancer etc.), numite si maladii cu “predispozitie genetica”. Pentru întelegerea cât mai exacta a bolilor genetice s-au facut mai multe clasificari ale acestora; astfel, dupa cantitatea de material genetic implicat, pot exista: - maladii monogenice, conditionate de o mutatie genica si care au o frecventa de cca 1,1% printre nou-nascuti; - maladii cromozomale determinate de aberatii cromozomice numerice sau structurale, care au o frecventa de 0,5-1,0% dintre toti nou-nascutii, si - maladii poligenice, care constituie unul din capitolele destul de obscure din patologia genetica. Este un grup polimorf care include tulburari extrem de diferite: de la malformatiile congenitale comune (“buza de iepure”, “gura de lup” = despicatura palatina; luxatia congenitala de sold; malformatiile cardiace; malformatii de tub neural; spina bifida; anencefalia; piciorul strâmb congenital etc.) la schizofrenie. Frecventa acestor tulburari fiind de peste 10%. O clasificare utila, în practica medicala, este urmatoarea: 1.- boli produse de o singura gena (monogenice, mendeliene); ele produc un simptom; 2.- boli cromozomale, cu aberatii cromozomice detectabile (numerice sau de structura); ele produc sindroame (= asocierea mai multor simptome) cu consecinte multiple, variate; 3.- boli cu ereditate multifactoriala, în care o predispozitia genetica se afla în interactiune cu factorii mezologici, si 4.- boli în care la anomalia respectiva contribuie major, dar nu exclusiv, factorii de mediu (sindromul rubeolic sau alte boli teratogene). In functie de momentul în care actioneaza factorul modificator, mutagen, bolile genetice pot fi:

- gametopatii, când factorii actioneaza la nivelul gametilor, producând alterarea morfo-functionala, modificarea acestora; - zigopatii, când modificarea se instaleaza la nivelul oului fecundat, a zigotului; - embriopatii si - fetopatii De retinut este faptul ca gametopatiile sunt de cele mai multe ori urmarea modificarii materialului genetic, reproductiv (gametic), fapt pentru care acestea pot fi considerate maladii genetice ce induc modificari ereditare; celelalte sunt în general modificari, alterari ce nu au la origine structura genetica ereditara, fapt pentru care se manifesta în fenotipie si persista pe parcursul unei singure ontogenii. In raport cu amploarea, cu extinderea fenotipizarii bolii genetice, pot exista: 1.- afectiuni generalizate sau de sistem, si 2.- actiuni localizate sau regionale, segmentare. Sunt autori care recunosc existenta a doua tipuri de anomalii congenitale: 1.- anatomice, care cuprind vicii de dezvoltare morfologice, si 2.- functionale, sau fiziologice, metabolice. Dupa calitatea cromozomilor afectati, pot fi: - maladii autozomale, cu caracter dominant sau recesiv, si - maladii gonozomale (heterosomale), legate de cromozomii sexului, care pot fi si ele dominante sau recesive. Pâna în prezent nu s-a reusit o departajare exhaustiva a acestor maladii, deoarece criteriile de sistematizare folosite (etiologice, anatomice, functionale, chimice etc.) nu sau dovedit a fi suficiente.

FACTORI CAUZALI AI BOLILOR GENETICE Una din problemele fundamentale ale geneticii umane, medicale este aceea de a stabili natura tulburarilor genetice; depistarea acesteia se realizeaza prin investigatii si

experimente de laborator complexe, dintre care amintim: - cercetarea individului, inclusiv istoria evolutiei intrauterine; - cercetarea amanuntita a istoriei familiale; - cercetarea citogenetica a individului si a familiei lui; - cercetarea unor parametri biochimici, moleculari etc. Dupa cum am vazut, în cadrul bolilor genetice exista eredopatii = maladii genetice ereditare, care au o concentrare familiala, si maladii neereditare. Toate acestea sunt rezultatul mai îndepartat sau mai apropiat istoric al mutatiilor - fenomen prin care se produc modificari în materialul genetic, modificari ce nu sunt provocate de recombinarea genetica. Cunoasterea fenomenului de mutageneza si a rolului mutatiilor în evolutie este deosebit de importanta pentru biologie si medicina. Intrucât fenomenul mutational este universal, el nu exclude specia omului, care din punct de vedere structural si fiziologic este, în linii generale, alcatuita dupa schema de organizare a animalelor. Mutatiile pot aparea în mod spontan (= mutatii naturale), sau pot fi induse experimental (= mutatii artificiale); ele pot afecta diferite unitati ale materialului genetic si astfel pot fi clasificate în: - mutatii genice, când afecteaza genele; - mutatii cromozomiale si - mutatii genomice, în cazul în care afecteaza întreg genomul. Dupa modul de exprimare fenotipica, mutatiile pot fi dominante, recesive, semidominante. In functie de locul unde sunt plasate, mutatiile pot fi autosomale si heterosomale, acest din urma tip de mutatii manifesta sex-linkage. • Daca mutatiile afecteaza celulele liniei germinale, atunci ele pot fi transmise ereditar prin gameti la noile generatii si vor fi mostenite de acestea atât în celulele germinale, cât si în celulele somatice. • In situatia mutatiilor din celulele din care nu rezulta gameti, ci numai anumite tesuturi si organe, vom putea spune ca vom avea mutatii somatice manifeste numai la tesuturile si organele respective; acest gen de mutatii nu sunt transmisibile, ereditare.

Cercetarile experimentale care urmaresc lamurirea problemelor legate de procesul mutational se realizeaza pe diferite specii animale, întrucât din motive etice, pe om nu se pot efectua. Totusi, prin extrapolarea unor rezultate obtinute experimental pe animale si prin observatiile realizate pe culturi de celule, tesuturi, sau cele culese în urma unor iradieri terapeutice, sau efectele mutagene induse accidental, se poate estima valoarea mutatiilor la om. Date foarte pretioase în acest sens sunt furnizate de studiul maladiilor ereditare umane, ale caror cauze sunt constituite de diferite mutatii daunatoare, aparute spontan, natural. Se considera ca în cursul evolutiei sale filogenetice sub influenta radiatiilor naturale ale pamântului sau cosmice, precum si a altor cauze mutagene, au aparut numeroase mutatii; aceste mutatii au stat la baza evolutiei speciei umane, desi o parte dintre ele i-au fost daunatoare. Evolutia “a cautat si a gasit” cele mai ingenioase mijloace de conservare a structurii si functiei organismelor = ereditatea, dar a lasat loc si pentru greseli, erori în transmiterea caracterelor. Fara stabilitate viata ar fi fost imposibila, iar fara mutatii evolutia ar fi ramas o simpla speranta. Mutatiile naturale, fie ca sunt utile, fie ca sunt nefolositoare sau daunatoare omului, sunt plasate atât pe autozomi cât si pe heterozomi; astazi se cunosc peste 4500 de maladii umane a caror cauza este alterarea materialului genetic. De aceea în prezent aceste mutatii sunt considerate drept agenti etiologici ai unor boli genetice, asa cum bacteriile sau virusurile sunt factori patogeni ai altor maladii. Mutatiile genetice sunt nu numai foarte numeroase, dar si foarte variate; ele se datoresc numarului mare de gene (~ 30 000), faptului ca fiecare gena poate suporta mai multe mutatii, dar si numarului nebanuit de factori mutageni. Efectele mutatiilor sunt inegale si imprevizibile. Daca, uneori, trec neobservate, alterori reduc mai mult sau mai putin durata vietii, cu unitati de masura la nivelul orelor si zilelor embrionului de-abia conceput, la cel al lunilor la copilul care moare curând dupa primul lui contact cu lumea înconjuratoare, sau la nivelul anilor în cazul copiilor, adolescentilor si adultilor care au defecte genetice mai simple sau mai complexe. Consecintele acestor mutatii reprezinta pretul pe care ereditatea, viata îl plateste pentru a avea o majoritate normala.

Factorii mutageni sunt foarte variati, însa pot fi clasificati în: I.- factori mutageni fizici; II.- factori mutageni chimici si III.- factori mutageni biologici. I. FACTORII MUTAGENI FIZICI • Numeroase cercetari au dus la concluzia ca orice abatere de la temperatura optima în care se dezvolta embrionii organismelor homeoterme împiedica dezvoltarea normala a proceselor plastice si energetice metabolice prin intermediul sistemelor enzimatice si ca socurile termice destabilizeaza sinteza ADN-ului, provocând depolimerizarea acestuia. • O serie de alte studii au reliefat faptul ca ultrasunetele au actiune teratogena (aparitia unor malformatii în cursul vietii intrauterine sub influenta unor factori din mediul ambiant) asupra cromozomilor fetali. • • Factorii dinamici ai zborului (vibratii, acceleratii, imponderabilitate etc.) sunt responsabili de unele leziuni minore cromozomiale. In procesul mutagen, teratogen este bine cunoscuta actiunea radiatiilor asupra embrionilor, atât cea directa cât si cea indirecta (prin intermediul organismului matern) Radiatiile cu efecte mutagene sunt reprezentate de: 1. - radiatiile neionizante (razele UV) si 2. - radiatiile ionizante (Razele Röntgen- X -; gama - γ -; alfa - α ; beta - β , electronii si neutronii). Razele X, Röntgen sunt radiatii electromagnetice cu actiune asemanatoare razelor gama; ele au lungimea de unda cuprinsa între 0,06 Å si 100 Å (1 Å = 10-8 cm) si o putere de penetratie mai mica fata de radiatiile gama, dar suficient de mare pentru a provoca o ionizare puternica. Aceste radiatii se folosesc larg în mutageneza experimentala, deoarece aparatele sunt accesibile, gasite în majoritatea institutiilor medicale. • Iradierea în prima saptamâna de gestatie produce maximum de mortalitate, iar iradierea în prima luna, cel mai ridicat procent de malformatii la copiii nou-nascuti;

acesta este fenomenul de teratogeneza. La om, se cunoaste ca primele 12 saptamâni de dezvoltare embrionara sunt cele mai sensibile la actiunea radiatiilor ionizante, perioada cea mai receptiva fiind între saptamânile 2-7. • Existenta acestor factori în aceasta perioada (2-7 saptamâni) duce la avort sau la instalarea diverselor malformatii (defecte) congenitale: anencefalie, microcefalie, hidrocefalie, spina bifida, anoftalmie, microftalmie, retinopatii, defecte de sept inter auricular, ventricular, polidactilie, sindactilie etc. Intre saptamânile 7-12, iradierile induc malformatii congenitale la nivelul urechilor (implantare vicioasa, pavilion membranos etc.), la nivelul masivului buco-facial si al palatului velo-palatin. Se considera ca o doza foarte mica, administrata fractional, produce modificari frapante cromozomiale, prin sumare. Chiar si la personalul care exploateaza aparatul medical emitator de radiatii si care nu respecta întrutotul masurile de protectie a muncii, poate sa apara anemia, sterilitatea, leucemia etc., ca efect al iradierilor în timp. Chiar în doze foarte slabe, radioterapia femeii gravide poate induce fatului microcefalie, hidrocefalie, tulburari oculare, nervoase, osteogeneza imperfecta, malformatii ale membrelor, extremitatilor etc. Problema este daca chiar dozele mici de radiatii, provenite de la distante foarte mari (accidentul de la Cernobâl) pot avea efecte mutagene. Bombardamentul de la Hirosima si Nagasaki a demonstrat ca are loc o crestere a frecventei cancerelor si a unor boli ereditare chiar dupa decenii. Trebuie mentionat ca nu exista doza-limita, inofensiva a radiatiilor ionizante; exista numai doze de risc scazut, asa cum se pare ca este cazul caderilor radioactive care au afectat tara noastra în urma accidentului de la Cernobâl. Desigur ca trebuie sa treaca multi ani (decenii) pâna se va putea aprecia mai exact riscul si efectele biologice ale acestei iradieri. • • Observatiile efectuate admit ca un individ nu trebuie sa primeasca în ontogenia sa o doza mai mare de 200 r., cu un maxim de 50 r. în curssul primilor ani ai vietii. Fondul natural radioactiv receptionat de gonade în diferite regiuni ale globului variaza între: 190 mr./an în Franta, 200 mr./an în India, pâna la 12 000 mr/an în Brazilia. Beneficiar si al altor surse de iradiere (energie atomica, analize radiologice,

tratamente - radioterapie, televizorul etc.), omul nu trebuie sa depaseasca 2-3 r./an. S-a mai constatat ca vârsta înaintata a celui iradiat contribuie la cresterea numarului de aberatii cromozomiale. In urma multor investigatii s-a stabilit un raport ierarhic al deranjamentelor cromozomiale datorate iradierii cu raze x. 1. Celule de tip A, fara anomalii structurale cromozomiale, însa cu forme aneuploide (= numar de cromozomi în celulele somatice iradiate diferit de numarul de baza - 2n.; non-disjunctia cromatidelor în mitoza). 2. Celule de tip B, fara anomalii structurale de anvergura, prezinta însa lacune cromatidiene, rupturi cromatidiene, datorate unor leziuni de ADN. 3. Celule de tip C din care se diferentiaza: - celule de tip C1, cu rupturi izocromatidiene, cromozomi di-; tricentrici si cromozomi în inel; - celule de tip C2, care contin cromozomi cu aberatii profunde structurale, vizibile, mai mari decât celulele C1; - celule de tip C3, cu cromozomi asemanatori cu cei din celulele C2, în plus cu distributie anormala între diferitele grupe. In concluzie, dupa iradierea celulei umane au loc: - în primele zile, chiar si saptamâni, tulburari, aberatii cromozomiale de toate tipurile si multe ca numar; - pe masura scurgerii timpului, scade treptat numarul aberatiilor structurale, numerice, schimbându-se si compozitia lor calitativa; - paralel cu descresterea numarului de aberatii nestabile, se pastreaza numarul initial de celule cu restructurari stabile, permitând decelarea clonelor de celule cu aberatii stabile bine determinate; - leziunile de ADN, rupturile cromozomiale vor fi îndepartate, “reparate” cu ajutorul unui aparat enzimatic celular; este asa-numitul proces reparator al ADN-ului; - în ceea ce priveste legatura dintre doza de iradiere si efectul ei cantitativcalitativ, la nivel cromozomial se constata ca efectul citogenetic depinde de doza, indiferent în ce perioada dupa iradiere se face examenul citogenetic; - numarul de celule cu aberatii cromozomiale din culturile de limfocite poate

atinge cifre înalte, chiar în conditiile unor iradieri locale; aceste aberatii însa vor scadea exponential; cu trecerea timpului, deoarece în tesuturile care au o mare putere regeneratoare, aberatiile cromozomilor sunt eliminate tot atât de repede. Majoritatea cercetarilor privind influenta radiatiilor ionizante asupra macromoleculelor de acizi nucleici in vitro au aratat: - o scadere a vâscozitatii solutiilor ce contineau ADN; - leziuni, rupturi prin depolimerizare ale macromoleculelor de acizi nucleici; - datorita rupturilor catenelor de ADN (pe lungimea lor) apar noi legaturi transversale intercatenale; - cresterea cantitatii de apa a ADN-ului; - blocarea replicatiei si transcriptiei ADN-ului. • Radiatiile neionizante, ultravioletele, fac parte din spectrul solar invizibil si sunt constituite din fotoni cu energie joasa (3-5 ergi/m2) cu o lungime de unda cuprinsa între 136 Å si 4000 Å. Ultravioletele au o capacitate penetranta redusa, drept pentru care se folosesc pentru inducerea de mutatii la microorganisme, celule sexuale etc. Cercetarile experimentale au aratat ca cele mai mutagene radiatii UV sunt cele de 2500-2600 Å, care sunt absorbite preferential de acizii nucleici. Ca urmare, legaturile de hidrogen dintre catene se rup local, se formeaza asa-numitii dimeri pirimidinici (T-T; CC; U-U), scheletul moleculei de ADN se contorsioneaza în zonele respective, iar replicatia (sinteza) ADN se blocheaza, la fel si transcriptia corecta a informatiei genetice de pe ADN, în sinteza ARN-m (translatie eronata). II. FACTORII MUTAGENI CHIMICI In perioada celui de-al doilea razboi mondial (Ch.Auerbach, cit. P.Raicu, 1997), în Anglia, au fost semnalate primele cercetari privind capacitatea unor substante chimice de a produce modificari ale materialului genetic. Pe masura acumularii de observatii asupra mutagenezei chimice s-a conturat ideea ca unele substante chimice pot fi importanti factori mutageni si pentru om. Unele substante chimice produse de industrie, îngrasaminte chimice, erbicide, fungicide, insecticide, unii aditivi alimentari, medicamente cu care omul vine în contact direct sau

indirect, pot afecta aparatul genetic celular. Se aproximeaza ca în mediul înconjurator, cel al civilizatiei industriale, exista cca 4 000 000 de substante diferite, dintre care cel putin 60 000 sunt de uz comun. Pe plan mondial, cca 1000 de substante noi sunt create si introduse în mediul ambiant, în fiecare an. • Este bine cunoscut cazul medicamentului thalidomida care a determinat, prin folosirea lui de catre femeile însarcinate, unele fenomene teratogene puternice la copiii nou-nascuti (deformari ale sistemului osos, digestiv, circulator, uro-genital etc.). • Unele substante alchilante (iperita, azoriperita, alchilmetansulfanatii etc.), care prin actiunea lor citostatica, mutagena si carcinogena sunt asemanatoare cu efectele razelor X; ele sunt numite si substante radiomimetice. Ele pot alchila guanina (gruparea cloretil a acestor substante se leaga de macromolecula de ADN) si astfel, aceasta se poate detasa din structura ADN-ului, lasând o lacuna apurinica; de asemenea, guanina alchilata devine complementara timinei, si nu citozinei, producând aberatii structurale cromozomiale, mutatii. • • • • • Unele substante policiclice (hidrocarburi policiclice) si alifatice (cu punct înalt de fierbere) produc erori în transmiterea informatiei genetice, inducând cancerul pielii. Nichelul, bromul, azbestul produc cancerul pulmonar. Benzolul produce anemie si leucemie. Fungicidul ciran induce fragmentari, restructurari cromozomiale. Unele produse farmaceutice, ca de exemplu: - aminopterina (drog tranchilizant), utilizata în trimestrul I de sarcina, produce avort cu produsi malformati: hidrocefalie, anencefalie, spina bifida, “buza de iepure” etc.; - consumul preparatelor halucinogene (spre exemplu LSD-ul) pentru tratarea alcoolismului, nevrozelor, psihozelor, folosite drept catalizatori ai suferintelor psihice, determina rupturi cromatidiene, translocatii cromozomiale etc.; - medicamentele psihotonice (cofeina, teobromina) produc, în culturi de celule umane, fragmentari cromozomiale; - aproape toate citostaticele, inhibitori ai sintezei ADN-ului, atrag dupa ele aberatii cromozomiale ale celulelor sanguine;

- unii hormoni au si actiuni în procesul malformativ; insulina, cortizonul, pot induce malformatii congenitale; androgenii, steroizii anabolizanti, induc pseudohermafroditismul feminin la noul nascut, masculinizarea mamei; - unele antibiotice (tetraciclina, teramicina) au efect teratogen la nou-nascuti; - consumul de sulfamida la începutul sarcinii poate induce microcefalie, leziuni ale tesutului nervos, retard mintal. Influenta acestor substante asupra genitorilor poate fi clasificata în trei grupe: - efecte sterilizante (substantele contraceptive, hormonii); - efecte abortive (medicamente anticanceroase, citostatice, dozele mari ale unor droguri care provoaca intoxicatii generale, substante care provoaca saturnismul mercurul, plumbull) - orice intoxicatie grava poate sa aiba un efect nociv asupra mentinerii sarcinii; - efecte teratogene. Mecanismele alterarii chimice a materialului genetic prin factori mutageni chimici pot fi sintetizate în: - modificarea structurii macromoleculei de AND, prin deletia sau aditia uneia sau mai multor nucleotide în macromolecula de AND; - substitutia uneia sau mai multor nucleotide din macromolecula de ADN; - inversia unei secvente de nucleotide în macromolecula de ADN; - inhibarea sintezei nucleozidelor sau nucleotidelor, adica privarea noilor molecule de ADN de anumite baze azotate; - înlocuirea bazelor azotate prin compusi analogi (2-aminopurina; 2-6 diaminopurina; 5-bromuracilul); - înlocuirea unei baze purinice din structura ADN sau ARN cu o alta baza purinica (de exemplu A <---> G) sau a unei baze pirimidinice cu o alta baza pirimidinica (T <---> C; U <---> C), proces numit tranzitie; - schimbarea unei baze purinice cu o baza pirimidinica sau invers, proces numit de transversie (A <---> T; G <--->T; A <---> C; G <---> C); - împerecherea neobisnuita a bazelor azotate (G-T, A-C); - inhibarea duplicarii ADN-ului (replicatia, sinteza AND); - dezaminarea bazelor azotate etc.

III. FACTORII MUTAGENI BIOLOGICI Primele observatii privind influenta mutagena a unor factori biologici, manifesta prin aparitia unor defecte congenitale la om, au fost ale lui M.Gregg si colectivului pe care l-a coordonat; astfel, în 1941 s-a descoperit ca virusul rubeolei (Rubella virus) al pojarelului cauzeaza si embriopatii umane. Actiunea teratogena maxima a acestui virus s-a constatat ca se manifesta în primul trimestru al sarcinii; procentul de 95% produsi de conceptie afectati în primele 7 saptanmâni scade la 4% în trimestrul II de sarcina. In procentul de 95% produsi de conceptie afectati intra avorturile cu feti morti în uter, nou-nascuti morti, decesele din primele zile post-partum si restul de nou-nascuti cu afectiuni foarte grave. Contractarea infectiei la începutul sarcinii antreneaza aparitia unui numar important de malformatii congenitale: a sistemului nervos (microcefalie, retard mintal, leziuni ale urechii interne, surditate, microftalmie, cataracta, atrofie de iris etc.), a aparatului cardio-vascular, malformatii dentare etc. Virusul rubeolic poate infecta fatul si dupa primul trimestru de viata intrauterina; aceste infectii tardive induc tulburari hepatice, cardiace, osoase si tulburari psiho-motorii. La nivelul materialului genetic s-au depistat leziuni cromozomiale în procent de 33-72% fata de 2-5% la loturile martor, neafectate. Virusii cunoscuti ca periculosi în inducerea anomaliilor cromozomiale mai sunt virusul infectiilor citomegalice (Cytomegalovirus) si virusul herpetic (herpesvirus-II); acest ultim virus, daca infecteaza femeia însarcinata, poate fi asociat cu herpesul genital si poate determina afectiuni grave ale sistemului nervos central, întârzierea mintala a noului nascut. Efectele teratogene ale celorlalte virusuri sunt mai mult sau mai putin certe. In conditii experimentale virusul gripal din grupa “B” determina aparitia hidrocefaliei. Se pare ca si virusul varicelei determina malformatii congenitale severe: hipoplazia extremitatilor, a degetelor, leziuni ale sistemului nervos central, malformatii cardiace, cicatrice cutanate; în cazul acestui virus, numai un numar mic dintre fetii infectati prezinta malformatii.

Incert este si rolul teratogen al toxoplasmozei, boala determinata de un parazit intracelular, protozoarul Toxoplasma gondii; sursa de infestare o constituie carnea de porc sau de oaie negatita. Mamele afectate pot face forme asimptomatice, situatie în care embrionii pot fi sau nu afectati de malformatii: micro-hidrocefalie, epilepsie, retard mintal, afectiuni retiniene, calcificari cerebrale, avorturi. Mamele care nu prezinta fenomene clinice de toxoplasmoza pot naste deseori copii cu tulburari neurologice, cu un coeficient de inteligenta mai mic. S-a observat ca afectiunile virale influenteaza si modificarea evolutiei nucleolului, care în multe situatii se mareste brusc în volum si se contracta în timpul mitozei. Aceasta manifestare aberanta tulbura procesul de ovogeneza care poate forma gameti aneuploizi. S-au emis diverse ipoteze asupra modului de actiune teratogena a virusilor. A. Existenta unei afinitati speciale a virusilor pentru celulele aflate în multiplicare rapida, în perioadele de embriogeneza, ceea ce face ca tipul de malformatie sa fie esentialmente legat de momentul de infectare. B. Virusii actioneaza asupra materialului genetic promovând anomalii cromozomiale; ca urmare, avortonii prezinta frecvente anomalii cromozomiale. C. Din punct de vedere evolutiv, se apreciaza ca initial apar lacune singulare în structura cromozomilor celulelor infectate; o lacuna semnifica un locus labil - el apare cu predilectie la cromozomii monocromatidici. In aceste zone apar apoi rupturi cromatidiene, neurmate de unirea terminatiilor rupte. D. Intr-o etapa urmatoare, creste numarul celulelor tetraploide si apar leziuni secundare ale cromozomilor. In gonade (ovare) se pot forma gameti aneuploizi. Cercetarile care se desfasoara scot în evidenta ca leziunile provocate de virusi la nivelul materialului genetic celular pot stimula mutatii ereditare, mutatii care duc la o instabilitate mitotica si la o modificare progresiva a cariotipului, creând conditii favorabile aparitiei unor clone speciale de celule. E. Mai târziu, în culturile de celule infectate poate aparea fenomenul de pulverizare a cromozomilor (Nicholas si colab. 1962 - cit. C.Zolyneak). ALCOOLISMUL SI ACTIUNEA ALTOR FACTORI IMPLICATI ÎN BOLILE GENETICE

Din cercetarile efectuate, s-a constatat ca alcoolismul parintilor se poate repercuta asupra fatului, lezând fie celulele germinale, fie embrionul. Alcoolul a devenit unul din factorii teratogeni bine cunoscuti. Consumul de alcool în perioada de sarcina determina avortul spontan, întârzierea cresterii fetusului, dezvoltarea faciala anormala, întârzierea mintala etc., cunoscute sub numele de sindrom fetal alcoolic. Unul din mecanismele de actiune a alcoolului consta în constrictia vaselor sanguine ale placentei si cordonului ombilical, prin care se reduce aprovizionarea cu oxigen a fetusului. Efectele cele mai negative ale consumului de alcool se produc în ultimul trimestru de sarcina; de aceea se recomanda evitarea totala a acestuia în perioada sarcinii. Pâna prin anii ‘70 se considera drept determinanta, în geneza alcoolismului, doar actiunea factorilor externi (Zolyneak C., 1973). Exista totusi date care infirma acest punct de vedere si care sustin ca tendinta sau excesul în consumarea bauturilor alcoolice ar avea un determinism genetic. Pentru prima data, cu ocazia celei de-a II-a Conferinte medicale si stiintifice în probleme de alcoolism din SUA (California, 1971) s-a afirmat, în mod unanim, ca în geneza alcoolismului si ereditatea joaca un rol pe lânga ceilalti factori mezologici. S-a mers pâna la afirmatia ca frecventa consumului de alcool, cât si cantitatea consumata, ar fi elemente cu o cauzalitate genetica mai pronuntata, pe când efectul produs sau gradul de intensitate al lipsei de control, al capacitatii de retinere fata de starea de ebrietate s-ar datora factorilor mediului ambiant. Erikson (cit. Zolyneak, 1973), referindu-se la aspectul ereditar al alcoolismului, mentioneaza ca ar exista la nivelul sistemului nervos central un mecanism care ar regla consumul de alcool - mecanism influentat de factori genetici. Studiile efectuate asupra copiilor cu parinti naturali alcoolici si asupra unor copii cu parinti adoptivi alcoolici au evidentiat ca factorul biologic (genetic) este dominant fata de cel socio-familial, educational. Un alt factor de risc implicat în actul procreerii este si vârsta înaintata. S-a observat ca îmbatrânirea este asociata cu complexe tulburari metabolice celulare. Un ovar

îmbatrânit, afirma Carr (1970), poate predispune la o tulburare cromozomiala. Conform multor specialisti români (Milcu, Maximilian, Scripcaru, Harmanski etc.), apare deosebit de evident faptul ca vârsta materna înaintata este un factor ce contribuie la etiologia sindromului Langoon-Down, Patau etc. Haynauer, studiind mai mult de 142 000 cazuri de nou-nascuti, constata ca incidenta malformatiilor este de 0,59% pentru copiii nascuti de mame sub 25 ani si de 1,72% pentru copiii nascuti de mame peste 40 ani. Penrose (1961) si Turpin (1966) ajung la concluzii similare dupa numeroase studii facute în Franta. Ei afirma ca peste jumatate din copiii mongoloizi sunt nascuti de mame în vârsta de peste 35 ani, în care predomina malformatii grave ale sistemului nervos central (anencefalie, oligofrenie, hidrocefalie) si alte malformatii la nivelul altor segmente ale corpului. Accidentele malformative, la mamele de vârsta înaintata, se explica prin aceea ca exista o inegalitate între dezvoltarea ontogenetica a ovarului comparativ cu cea a testiculului. Dupa cum bine se cunoaste, ovogeneza este foarte lunga, de la sfârsitul vietii fetale pâna la fecundatie, ultima etapa intervenind între 15 si 45 de ani. Spermatogeneza este mult mai scurta; ea se desfasoara în cca 70 de zile. Astfel, la vârsta de 40 de ani a mamei, ovulele produse ramân în meioza-I peste 40 de ani, astfel ca agentii de mediu au sanse mai mari de a influenta procesele meiozei. La femeie, meioza-I nu este completa pâna la ovulatie. De aceea se considera ca numai 15-20% dintre anomaliile cromozomiale se datoreaza unor accidente intervenite în spermatogeneza, iar restul (80-85%) au cauze în procesul de ovogeneza. In felul acesta ovulele vor fi private de un material genetic viguros si vor genera, cu o pondere crescuta, aparitia de malformatii congenitale sau sindroame de tipul Pätau sau Down. Cercetarile întreprinse imediat dupa cel de-al II-lea razboi mondial au evidentiat faptul ca subnutritia cronica sau periodica creeaza fondul pe care se realizeaza multe tulburari morfo-functionale de ordin celular sau supracelular. Astfel, s-a constatat ca în familiile cu o situatie materiala precara, frecventa malformatiilor congenitale, cât si a celor letale, este de cca 3 ori mai mare decât în familiile cu un nivel de trai corespunzator spre foarte bun (Baird, 1945-1952 - cit. C.Zolyneak, 1973). Si alte lucrari au scos în evidenta faptul ca lipsa unei alimentatii corespunzatoare

atât din punct de vedere cantitativ, cât si calitativ, dar mai ales carentele vitaminominerale care apar în urma unor calamitati naturale sau social-istorice, constituie factori etiopatogenetici determinanti în numeroase malformatii congenitale. In perioada 1940-1970 s-a observat ca deficientele alimentare la om maresc incidenta defectelor congenitale de 2 pâna la 5 ori. Aceste observatii facute asupra omului s-au dovedit valabile si în experimentele de laborator realizate cu microorganisme si alte specii animale; factorii carentali de hrana, prin modificarile endogene ale metabolismului, provoaca aberatii, defecte cromozomiale marcante, care vor induce anomalii genetice metabolice, malformatii speciei umane aflate în faze timpurii timpurii ontogenetice. Influenta starii de nutritie a mamei este evidentiata si în cresterea fetala; în perioada marilor calamitati umane, greutatea nou-nascutilor a scazut cu 3-3,75%. Influenta teratogena a factorului alimentar are la baza, în principal, o tulburare metabolica. Având în vedere nevoile foarte mari ale embrionului pentru dezvoltarea si cresterea lui rapida, orice deficit plastic sau energetic, dezechilibrul trofinelor si al biocatalizatorilor, duce la aparitia anomaliilor la nastere. CARIOTIPUL UMAN NORMAL

Fundamentele citogeneticii umane au fost definitivate odata cu cercetarile întreprinse de J.H. TJIO si A. LEVAN care, bazându-se pe rezultatele de pâna atunci din citologie, au descoperit în 1956 ca numarul exact de cromozomi umani din celulele somatice este de 46. Incepând de atunci, omul a devenit una din speciile cele mai studiate din punct de vedere citogenetic; tehnicile de lucru s-au îmbunatatit continuu, fapt ce a condus la o identificare tot mai precisa a cromozomilor umani. Una dintre acestea este si tehnica de bandare cromozomiala, realizata si întregita de diferite colective de cercetare din anii ‘70. Prin diferite metode de colorare, ca de exemplu: - colorarea cu agenti fosforescenti (quinacrina), care a dat si denumirea benzilor Q, studiate în lumina fluorescenta;

- colorarea cromozomilor în solutia Giemsa, care a evidentiat aceleasi zone - benzile Q; - denaturarea termica menajata urmata de o colorare cu acridin orange, care a permis delimitarea benzilor R sau de reversie, cu o dispozitie inversa, alternativa benzilor Q si G, s-au evidentiat anumite zone din configuratia cromozomilor, zone specifice fiecarui tip de cromozom; chiar daca ei au aceeasi marime sau pozitie a centramerului, pot fi diferentiati dupa alternanta si grosimea diferita a benzilor. Numarul tootal al benzilor identificate prin diferite metode de bandare este de cca 2 000. Dezvoltarea cercetarilor de citogenetica umana a facut posibila standardizarea genofondului uman, identificarea precisa a fiecarui cromozom si elaborarea unei nomenclaturi caracteristice, spre exemplu: - prin cariotip se întelege dispunerea sistematizata pe grupe a fiecarui cromozom, functie de marimea si forma sa, dintr-o singura celula a unui individ sau specie (Denver, 1960); - prin idiograma se întelege reprezentarea grafica (schematica) a cariotipului (a perechilor de cromozomi) pe baza masuratorilor cromozomilor din mai multe celule (Denver, 1960); - aneuploidia este prezenta suplimentara sau absenta unor cromozomi din complementul (genofondul) normal al unui individ sau specie; - poliploidia este prezenta unui numar mai mare de genomuri în celule; - A, B, ... - G sunt grupele de cromozomi umani; - 1-22 reprezinta numarul de perechi de cromozomi; - X, Y sunt cromozomii sexului (heterozomii); - cromatina sexuala X (corpusculul X) este corpusculul de cromatina sexuala prezent în nucleii interfazici, la indivizii de sex feminin; - linia diagonala (/) semnifica fenomenul de mozaicism; - del. înseamna deletie; - dup. semnifica duplicatie; - inv. înseamna inversie; - t. înseamna translocatie; - ins. = insertie;

- p. = bratul scurt al cromozomului; - q. = bratul lung al cromozomului; - s. = satelit etc. Cariotipul normal uman este alcatuit din 7 grupe de cromozomi notate, în ordinea marimii lor, cu majuscule de la A la G. Grupa A (1-3) cuprinde cei mai mari cromozomi (9,8 - 7,06 µ); sunt 3 perechi, dintre care perechile de cromozomi 1 si 3 sunt metacentrice, iar perechea a doua este submetacentrica. Grupa G (21-22) cuprinde cei mai mici cromozomi (1,83 - 1,68 µ), acrocentrici si prevazuti cu sateliti. Cromozomul X are o lungime medie de 5,80 µ, care îl aseaza între grupele B si C si este metacentric, iar cromozomul Y este mai mic (1,96 µ), apropiat ca marime de grupa G, si este de tip acrocentric. Lungimea cromozomului Y este variabila la diferite populatii umane; astfel, la populatia francofona din Canada s-a evidentiat existenta unui cromozom mai mic, iar la rasa galbena, un cromozom Y mai mare decât la rasa alba din Europa. Toate aceste variatii ale cariotipului uman nu au efecte patologice, fiind vorba de un polimorfism cromozomial uman de tip individual, sau de grup (familial sau etnic). ABATERI CROMOZOMIALE Genofondul cromozomial uman a dobândit o mare stabilitate în cursul evolutiei (cca 5-7 milioane de ani); de aceea orice abatere de la numarul si structura cromozomilor are efecte fenotipice importante, fiind adesea letale sau semiletale. Dupa 1956, când a fost descoperit numarul exact de cromozomi umani, au fost identificate numeroase aberatii cromozomiale ce se traduc de regula prin sindroame grave. Se considera ca 0,5 - 1% dintre toti nou-nascutii au o abatere cromozomala numerica sau structurala; aceste aberatii cromozomice îsi au originea fie într-o celula germinala parentala, fie într-o celula rezultata dintr-un accident produs în timpul diviziunilor de clivaj ale zigotului.

Frecventa reala a aberatiilor cromozomiale trebuie apreciata numai dupa ce sunt luate în consideratie si avorturile spontane; s-a evaluat ca 15% din totalul sarcinilor sfârsesc printr-un avort spontan; dintre acestea, 2,8% au o cauza cromozomica. La aceasta cifra se va adauga 0,5-1% în care aberatia poate fi detectata la nastere, deci rezulta un coeficient de maximum 4% al embrionilor cu abateri cromozomiale. Incidenta crescuta a aberatiilor cromozomice majore (2,8%) în cazul avortului spontan sugereaza faptul ca “prejudiciul genetic” este atât de sever, încât nu permite supravietuirea produsului de conceptie. Aceste forme precoce de avort spontan scapa de obicei statisticilor si reprezinta rezultatul fenomenelor complexe ale procesului de selectie naturala. Metodele moderne de studiu al cromozomilor umani au facut posibila evidentierea unor maladii genetice provocate de modificari ale numarului cromozomilor (aneuploidii, poliploidii) sau modificari de structura a cromozomilor (deletii, duplicatii, inversii etc.). ABERATIILE CROMOZOMIALE NUMERICE In sens larg, orice modificare a numarului normal de cromozomi (2n = 46) este numita aberatie numerica. Acestea pot fi poliploidii - atunci când întregul set haploid de cromozomi (genom) - n - este multiplicat de un numar variabil de ori (3n; 4n; 5n; etc.), si aneuploidii - când unul sau mai multi cromozomi sunt în plus sau în minus fata de numarul total diploid (2n) de cromozomi din celule. * Aberatiile numerice de tipul poliploidiilor sunt de obicei letale si nu au putut fi Prin diviziuni mitotice si meiotice anormale pot aparea gameti diploizi prin fecundarea carora se formeaza zigoti triploizi sau tetraploizi. • Triploidia la om are o incidenta de 15-20% dintre avorturile spontane. Se cunosc trei tipuri de triploizi: 69xxy; 69xxx si 69xyy; dintre acestia cca 75% mostenesc doua genomuri paterne si unul matern, datorita fecundarii unui ovul cu doi spermatozoizi. Din totalitatea produsilor de conceptie, cca 10% sunt triploizi, majoritatea însa mor înainte de nastere; numai 1/10 000 de nasteri este un triploid care va muri în evidentiate decât în cazul unor avorturi spontane.

maximum o luna dupa nastere, datorita numeroaselor si gravelor anomalii: hipercefalie, malformatii buco-faciale, ale organelor genitale, degete reunite etc. • Tetraploidia este mai rara - cca 5% dintre avorturile spontane si numai rareori permite nasterea copiilor; cariotipul lor poate fi: 92xxyy sau 92xxxx. Aceasta aberatie se pare ca este urmarea uneii prime diviziuni mitotice anormale dupa fecundare (adica replicatia si separarea cromozomilor-fii nu este urmata de citochineza). Daca mitoza anormala se produce mai târziu, apar indivizi mozaicati (o parte din celule sunt diploide, altele sunt tetraploide); acesti indivizi traiesc ceva mai mult. * • • Aneuploidiile sunt rezultatul unor erori descrise pentru prima data de Bridges Nondisjunctia în meioza induce formarea gametilor neechilibrati (n = 22 sau 24) si respectiv a zigotilor cu monosomie (2n-1) si trisomie (2n+1). Nondisjunctia poate afecta si dezvoltarea ulterioara a zigotului; daca aceasta va avea loc în timpul primei segmentari a celulei-ou, va rezulta un embrion cu linii de celule aberante, în mozaic, cu sanse reduse de supravietuire. In situatia unor nondiisjunctii tardive, embrionul rezultat va prezenta linii cu celule normale (2n=46) si linii aberante (2n=45; 47), care vor atenua manifestarile maladive, clinice. Aceste anomalii de segregare a cromatidelor în diviziunile mitotice se datoresc, în general, întârzierii clivarii centromerilor, fapt care obliga cromatidele (cromozomii monocromatidici) sa se deplaseze în anafaza catre un pol sau altul al fusului de diviziune; apar astfel linii cu celule normale (2n=46) si linii cu celule aneuploide (2n±1). Cele mai comune forme de aneuploidie la om sunt trisomia si monosomia, în stare omogena sau de mozaic. • Daca monosomia se refera la un autozom, ea determina moartea in utero produsul de conceptie fiind eliminat prin avort spontan. Singura monosomie viabila este aceea care se refera la pierderea unui cromozom X, la zigotii feminini, si determina sindromul Turner (45,X0). Monosomia “YO” nu este posibila; un astfel de zigot este avortat în scurt timp deoarece absenta cromozomului X implica lipsa unor “gene majore” si este letala. • Trisomiile autosomale reprezinta cel mai comun tip de aneuploidie la om; ele se manifesta la aproximativ 50% dintre toate cazurile de anomalii cromozomiale care (1913), numite nondisjunctii; ele au loc în timpul diviziunilor mitotice sau meiotice.

provoaca moartea fetusului si avortul spontan. Majoritatea lor au un caracter letal. Cariotipul purtatorului este modificat numeric prin existenta unui cromozom în triplet. Cea mai frecventa aberatie de acest tip este trisomia-21 (sindromul Down). Trisomiile complete (pentru cromozomi întregi), în special pentru cromozomii din perechile 1, 2, 16 creeaza un dezechilibru genetic greu de suportat, ducând la moarte timpurie (avort spontan). Alte trisomii complete (8, 9, 13, 14, 18, 21, 22) se întâlnesc destul de des si determina sindroame malformative severe, iar altele (7, 10), datorita numarului mic de cazuri cunoscute, nu au permis individualizarea unor sindroame clinice. • Trisomiile heterosomale sunt mai frecvente decât cele autosomale; frecventa lor este de 1/400 baieti si 1/650 fete. Cele mai bine cunoscute sunt: sindromul Klinefelter (47,xxy), sindromul Y-supranumerar (47,xyy), sindromul triplu X (47,xxx). S-a observat ca omul nu poate supravietui usor (... fara dificultati) daca are în plus sau în minus un cromozom în întregime, mai ales daca este vorba de un cromozom mare. Chiar adaosuri sau deletii mici de material cromozomic - desi compatibile cu viata, sunt responsabile de maldezvoltare (malformatii congenitale). De o situatie speciala se bucura cromozomul X, la sexul feminin, deoarece numai unul dintre cei doi este activ. ABERATII CROMOZOMIALE STRUCTURALE Orice modificare produsa în structura unui cromozom se integreaza în tipul de aberatii structurale sau mutatie cromozomiala. Aceste aberatii pot fi provocate de: - deletii (pierderea de material genetic; rupturi); - duplicatii (câstig de material genetic; aditie de nucleotide); - inversii (inversia ordinii nucleotidelor) si - translocatii (schimbarea pozitiei prin rupturi si replieri ale materialului genetic). Ultimele doua forme de mutatie cromozomiala se realizeaza cu acelasi material genetic preexistent.

Se considera ca modificarile structurale sunt determinate de una sau mai multe rupturi, urmate de pierderi, câstiguri sau reasezari ale materialului genetic, ale nucleotidelor din structura macromoleculei de ADN. Factorii care pot provoca aceste mutatii sunt: - agentii fizici (radiatiile ionizante, neionizante, temperatura etc.); - agentii chimici (substantele alchilante, compusii analogi bazelor azotate, medicamente, antibiotice etc.) si - agentii biologici (virusurile, vârsta înaintata a mamei etc.). In ultimul timp a aparut o noua teorie în mecanismul aparitiei aberatiei structurale; ea considera ca la nivelul unui segment de cromozom poate avea loc un fenomen de activare locala, capabil sa initieze restructurari intra- sau intercromozomice. Aberatiile structurale pot interesa în egala masura atât celulele somatice, cât si linia germinala. Modificarile structurale minore, observate sporadic, nu au, de cele mai multe ori, semnificatie patologica nici pentru individul purtator, nici pentru descendentii lui; aceasta deoarece leziunile, rupturile cromozomiale minore vor fi îndepartate prin asa-numitul “proces reparator al ADN-ului”. Trebuie precizat ca unele modificari, ca de exemplu marimea croomozomilor omologi, lungimea constructiilor secundare, marimea satelitilor etc. pot reprezenta variatii normale ale cariotipului uman. DELETIA sau deficienta este consecinta ruperii si pierderii unui segment de cromozom situat terminal sau intercalar. Cele mai multe deletii pentru segmente mari de cromozomi sunt letale în stare homozigota, dar se pot mentine în stare heterozigota. Pierderea materialului genetic corespunzator segmentului deletat antreneaza monosomia partiala pentru toate genele situate în portiunea respectiva. Se cunosc sindroame sau malformatii determinate de deletii partiale pentru segmente de brat lung sau scurt ale multor cromozomi: 4p (sindromul Wolf); 4q; 5p (sindromul “Cri du chat”); 7p; 7q; 10p; 11p; 12p; 13p (retinoblastomul); 15p (sindromul Prader-Willi) etc. DUPLICATIA implica dublarea materialului genetic corespunzator unui segment

de cromozom din setul haploid; consecintele acesteia sunt sindroamele de trisomie partiala pentru segmentele de brat lung sau scurt ale diferitilor cromozomi. INVERSIA reprezinta aberatia structurala în care ordinea materialului genetic din cromozom este inversata. Inversiile sunt consecintele ruperii unui segment si realipirii acestuia în acelasi loc, dupa o rotire cu 180°. Inversiile pot fi terminale sau intercalare, dupa cum cromozomul a suferit una sau doua rupturi. TRANSLOCATIA este cea mai des întâlnita aberatie structurala la om. S-a apreciat ca cca 0,5% din totalul nou-nascutilor vii au deranjamente cromozomice datorate unor translocatii minore fara manifestari fenotipice; de asemenea, se considera ca frecventa translocatiilor echilibrate în populatia generala este de 0,3%. Frecventa reala sigur este mai mare, deoarece o parte din translocatii sunt letale din stadiile timpurii ale dezvoltarii produsului de conceptie. Translocatiile sunt consecinta uneia sau a doua rupturi cromozomice. Segmentul rupt se poate realipi pe acelasi cromozom (translocatie intracromozomica) sau pe alt cromozom neomolog (translocatie intercromozomica). Dupa locul ocupat de segmentul implicat, translocatiile pot fi terminale si intercalare. Daca segmentul translocat realizeaza o deplasare simpla într-un alt loc, pe alt cromozom, are loc o translocatie intercromozomica nereciproca, prin insertie; daca are loc un schimb echivalent de segmente cromozomice - translocatie intercromozomica reciproca. Este cunoscut un tip de translocatie intercromozomica în cazul sindromului Down 45t(21;14); el reprezinta cca 5% dintre cazurile sindromului. Citogenetic s-a evidentiat o translocatie între croomozomii 21 si 14. De obicei persoanele afectate sunt fenotipic normale, desi au 2n=45. Purtatorii prezinta un cromozom normal 14, un cromozom normal 21 si un cromozom translocat 14/21. Acesti purtatori au un risc de a procrea copii cu sindrom Down manifest de 33%. Translocatia 14/21 este o translocatie robertsoniana realizata prin fuziune centrica; este vorba de transferul unui cromozom întreg, pe altul. Translocatia robertsoniana este specifica cromozomilor acrocentrici si au ca rezultat formarea unui cromozom metasau submetacentric; în cazul translocatiei 14/21,

cromozomul nou format este submetacentric. Translocatiile fiind aberatii cromozomice fara pierderi sau câstig de material genetic, sunt considerate echilibrate (balansate). Purtatorii lor sunt, de obicei, fenotipic normali, dar pot transmite în descendenta translocatia sub forma ei neechilibrata, care determina sindroame - în exemplul nostru, manifestarea sindromului Down. SINDROAME CROMOSOMICE Abaterile cromozomiale numerice care nu sunt letale, dar care provoaca maladii grave de tipul sindroamelor (sindromul fiind un grup de anomalii sau simptome ce apar împreuna si au o cauza comuna) se datoresc aneuploidiilor cromozomilor mai mici; aberatiile numerice pot afecta atât autozomii, cât si heterozomii.

SINDROAME AUTOZOMICE Cele mai importante sindroame, în ordinea frecventei lor, sunt: 1. sindromul Down (trisomia 21); 2. sindromul Edwards (trisomia 18); 3. sindromul Pätau (trisomia 13) si 4. trisomia 8. 1. Trisomia 21 determina aparitia sindromului Down (47,+21), descris în 1866 de catre John Longdon Haydon Down. Este una din cele mai raspândite maladii cromozomiale, având o frecventa de 0,5% din produsii de conceptie si o incidenta de 1/700 nasteri. Din punct de vedere genetic, cariotipul prezinta cromozomul G21 în triplet, în stare omogena sau în mozaic (2n = 46; 2n = 47,+21). Din punct de vedere simptomatologic, persoanele afectate prezinta câteva particularitati mai importante:

- fata rotunjita, mare, aplatizata; - ochii au o cuta caracteristica a pielii - fanta palpebrala - oblica în sus (“tip mongolian”); - nas mic, cu radacina înfundata si mai jos situata; - gura mica, constant deschisa - întredeschisa; buza interioara uneori crapata, care lasa o scurgere de saliva; limba este protuberanta (atârna din gura); - maxilarul superior este îngust, scurt; - cavitatea bucala redusa - dovedeste o hipogeneza a întregului etaj mijlociu al scheletului facial; prezinta anomalii dentare; - urechile sunt mici, adesea asimetrice, diferite ca forma, marime etc.; de multe ori neconturate, chiar fara lobi; - craniul este mic, cu brahicefalie (diametrul antero-posterior foarte scurt, regiunea occipitala plata; - pielea este uscata, cutata pe palme si plante; - gâtul scurt, gros, masiv; - mâini, picioare scurte, groase, butucanoase; degete scurte, divergente; degetul mare este foarte redus si implantat mai sus; pliul palmar transversal unic - asa-numitul “pliu simian”; - crestere nesatisfacatooare; nanism relativ - ajunge la maximum 1,5 m; - hipotonie musculara accentuata si precoce (tonus muscular slab); noul nascut nu striga, ramâne moale si inert; se remarca cianoza, ceea ce înseamna ca are anomalii cardiace; majoritatea prezinta malformatii cardiace (defect septul interatrial, interventricular, leziuni cardiace); - devieri ale formulei normale leucocitare; bolnavul este usor anemic cu hiperleucocitoza; - prezinta deficienta mentala (în copilarie QI < 50); bolnavii sunt debili, lenti si apatici; au comportament instabil - foarte rar sunt agresivi. Mongolianul adolescent prezinta semnele pubertatii întârziate; mongolianul adult îmbatrâneste repede, devine urât, îsi pierde devreme parul, sprâncenele, genele, este adesea steril.

Durata vietii variaza de la saptamâni la decade. Un bolnav fara afectiuni cardiace severe, bine îngrijit, poate avea o experienta de viata aproape normala. Dintre cei cu boli cardiace si respiratorii, 50% mor pâna la vârsta de 5 ani; sub 3% supravietuire peste 50 de ani. Speranta medie de viata (la nastere) este de 16 ani. • Cauza aparitiei trisomiei rezida în nondisjunctia cromozomilor din perechea 21 în cursul meiozei; se formeaza gameti neechilibrati - unii cu ambii cromozomi 21, altii lipsiti de acesti cromozomi. Fecundarea acestor gameti cu gameti normali conduce la zigoti trisomici (2n=47,+21) si monozomici (2n=45), ultimii avortoni. • S-a observat ca riscul acestui sindrom creste la mamele cu vârsta mai mare de 35 ani; la 45 ani, cca 3% din copiii nascuti vii prezinta trisomia 21. Bolnavii cu sindrom Down mozaicat prezinta o atenuare a atributelor clinice specifice. • • • O alta cauza este transmiterea de la parinti (forma ereditara). Sindromul mai poate fi declansat prin dereglari cromozomiale în timpul vietii intrauterine (mitoze embrionare) = zigopatii, embriopatii. Sindromul mai poate fi declansat si de o translocatie robertsoniana realizata prin fuziune centrica între cromozomii acrocentrici 14 si 21; se formeaza cromozomul translocat 14/21. Purtatorul este fenotipic normal, însa prezinta un risc de procreere a copiilor cu sindrom Down de 33%. 2. Trisomia 18 determina aparitia sindromului Edwards(47,+18), descoperit în 1960. Copiii cu acest sindrom sunt mici la nastere, cresc foarte încet si prezinta retard mintal. In majoritate (80%) sunt de sex femel. Frecventa sindromului este de 1/35008000 de nasteri. Supravietuirea este de 2-4 luni; indivizii afectati de acest sindrom prezinta grave malformatii cardiace, ale sistemului nervos si alte numeroase anomalii congenitale care conduc la moarte precoce. Citogenetic, cariotipul prezinta cromozomul E18 în doza tripla; de cele mai multe ori este omogena; numai în cca 10% din cazuri cei afectati au mozaicism. S-a mai observat ca 10% din nou-nascutii cu sindromul Edwards pot prezenta asociatii cu trisomia x,13 sau 21. Preponderenta la fete (cca 80%) poate reflecta sexul supravietuitor pe termen mai lung.

3. Trisomia 13 determina sindromul Pätau (47,+13), descoperit în 1960, însa aspectele clinice ale bolii sunt cunoscute de 300 ani. Ca frecventa, este considerata a treia trisomie autosomica; incidenta este de cca 1/4000-5000 (dupa C.Geormaneanu, 1986), sau de 1/20000 de nou-nascuti (dupa P.Raicu, 1997). Tabloul clinic: se mentioneaza ca acest sindrom are cele mai severe malformatii dintre toate simptomele produse de aberatii cromozomice majore si în care cei afectati se nasc vii. Noul nascut afectat prezinta: - nanism primar; - microcefalie, frunte tesita; - ochii mici, pâna la anoftalmie, cu oblicitate mongoliana; - buze despicate; - urechile situate jos si malformate; - polidactilie (hexadactilie), uneori mâini înclestate cu degete chircite în palma; - 80% din cazuri au malformatii, leziuni cardiace si alte anomalii congenitale multiple; - malformatii ale sistemului nervos: de cerebel, encefal etc., toate acestea dovedesc ca deficitul genetic este mare, fapt pentru care anomaliile debuteaza în cursul embriogenezei timpurii; cea mai mare parte a copiilor afectati dispar în primele trei luni de viata postnatala. Din punct de vedere genetic, 80% din cei afectati au o trisomie a cromozomului D13 completa, cu un cariotip: 47 xy,+13 sau 47xx,+13 cu o distributie egala a sexelor; foarte rar s-a evidentiat mozaicism. ALTE SINDROAME AUTOZOMICE O alta trisomie completa foarte rara este trisomia 8 (47,+8); nou-nascutii afectati prezinta numeroase malformatii: - frunte înalta si bombata; - trunchiul foarte lung în raport cu membrele;

- buza inferioara foarte groasa; - barbia patrata; - organe genitale anormale, numeroase alte anomalii congenitale; - prezinta o frecventa marita a unor boli hematologice. • In cazul aberatiilor cromozomilor din grupa A (trisomii, monosomii complete ale cromozomilor din perechile 1-3), malformatiile congenitale sunt foarte severe datorita deficitului mare de material genetic (cromozomii din grupa A sunt cei mai mari); se cunosc putine cazuri de nasteri la termen, majoritatea produc avorturi spontane. • Dintre aberatiile cromozomilor din grupa B (perechile de cromozomi nr. 4-5), prezinta interes clinic si citogenetic anomaliile de tip structural; si ele au o incidenta foarte mica (sunt cromozomi mari) de cca 1/250000 de nasteri. Mai bine cunoscuta este monosomia 4p care produce sindromul Wolf. Din punct de vedere citogenetic este o deletie a bratului scurt al cromozomului B4, replicat tardiv. Distributia pe sexe este relativ egala. Din punct de vedere clinic, copilul este microcefal, cu retard mintal si psihomotor, urechi mari situate jos, ochi cu strabism, gura “de crap” (buza, palat despicat), membre inferioare curbate, malformatii cardiace. Din aceeasi grupa B este bine cunoscuta monosomia 5p, care produce sindromul “Cri du chat”. Din punct de vedere citogenetic, este o aberatie cromozomiala structurala la cromozomul B-5, respectiv, o deletie a bratului scurt, replicat precoce. Incidenta este de 1/100000. Copiii prezinta întârziere mintala, defecte faciale si multe alte anomalii congenitale; caracteristica acestui sindrom este dezvoltarea anormala a larynxului si glotei, care emit un tipat asemanator mieunatului pisicii. Se mai cunosc anomalii structurale ale autosomilor din celelalte grupe: C, D, E, F si G, însa cu cât talia cromozomilor implicati este mai mica, respectiv surplusul (“trisomiile” partiale) sau deficitul (“monosomiile” partiale) de material cromozomic este mai usor tolerat de individul afectat.

SINDROAME HETEROZOMICE Dintre aneuploidiile heterosomale, trisomiile sunt mai dese fata de monosomii; monosomia de tip “YO” este letala. Trisomiile heterosomale sunt mai frecvente decât cele autosomale; frecventa trisomiei heterosomale este de cca 1/400 pentru baieti si 1/650 pentru fete. 1. Monosomia de tip “XO” determina sindromul Turner (45,xo), care a fost descoperit în 1959, însa simptomele caracteristice au fost descrise din 1939. Incidenta este de 1/2500-3000 fete nou-nascute (C.Geormaneanu, 1986) sau de 1/10000 (dupa P.Raicu, 1997), dar se considera ca 90-95% dintre embrionii 45,xo mor înainte de nastere. • Citogenetic, este o monosomie totala sau partiala a cromozomului x (în interfaza nucleul nu prezinta cromatina sexuala sau corpusculul Barr.); cca 50% dintre bolnave au cariotipul 45,x; 10% au mozaicism (46,xx si 45,x), restul de 40% au anomalii structurale la cromozomul x. • Manifestarea clinica a bolnavelor se traduce prin: - statura mica (nanism primar); - în regiunea fetei, prezinta micrognatie (mandibula mica, maxilar strâmt, buza inferioara dreapta, buza superioara curbata -> aspect de “bot de rechin”; - anomalii dentare; - par inserat jos pe ceafa; - cca 35% din bolnave au malformatii cardiace, obezitate etc.; - dezvoltarea sexuala rudimentara; în general nu ajung la pubertate, atrofie a ovarelor, sterilitate; - dezvoltarea intelectuala pare sa fie legata de inteligenta medie a parintilor; bolnavele sunt totusi mai putin dotate intelectual fata de frati, surori; nu este neobisnuit ca bolnavele sa termine gimnaziul, liceul, si sa evolueze remarcabil în activitatea profesionala ulterioara. • Cauza principala a bolii o prezinta nondisjunctia în meioza: 75-80% la tata si 20-25% la mama. 2. O alta maladie genetica generata de o aberatie cromozomica la baieti, prin

prezenta în plus a unui heterozom X, este sindromul Klinefelter (47,xxy). Simptomele au fost descrise prima data în 1942, însa fenomenul de trisomie heterosomica a fost demonstrat în 1959. Frecventa mladiei este de 1/500-1000 de nasteri de baieti. • Aspectul citogenetic este o trisomie: 47,xxy a heterozomilor x; exista însa si bolnavi cu mozaicuri genetice, cu linii celulare de tipul: - 46,xy si 47,xxy cu manifestari fenotipice, clinice atenuate, sau - cu alte tipuri de complement cromozomial (48,xxyy; 48,xxxy; 49,xxxxy) la care aditia suplimentara de cromozomi x mareste severitatea bolii; cromatina sexuala este pozitiva (xxy; xxyy) sau dublu (xxxy; xxxyy), triplu pozitiva (xxxxy). • Sindromul se datoreste unei nondisjunctii, în special pe linie materna (60% din cazuri), iar riscul creste cu vârsta înaintata a mamei. In ceea ce priveste transmiterea ereditara a acestei maladii, problema nu este perfect elucidata; daca un bolnav are capacitatea de a procrea, din unirea genitorilor (cu o femeie normala - xx) ar fi normal sa rezulte 1/4 fete normale, 1/4 baieti normali, 1/4 baieti cu sindrom Klinefelter si 1/4 fete cu polisomie cromozomiala (xxx). O alta cauza ar putea fi un factor mutagen care sa provoace gametopatii, zigopatii. • Clinic, sindromul “se demasca” în adolescenta baietilor prin fenomenul de ginecomastie (adica caractere sexuale secundare feminine: dezvoltarea tesutului adipos în zonele specifice fetelor, dezvoltarea tesutului mamar etc.) si dezvoltarea neadecvata - hipoplazia - organelor genitale si habitusului în general, specific hipogonadismului masculin cu aspect eunucoid. Odata cu cresterea vârstei, sindromul se contureaza mai pregnant, datorita deficitului umoral, de virilitate, sexualitate. In perioada de maxima manifestare se remarca: modificari de talie, ale raportului talie-greutate corporala, alingirea membrelor inferioare, ginecomastie, caractere sexuale masculine atenuate (libidou absent sau foarte scazut, impotenta, azoospermie, sterilitate; pilozitate faciala si toracica diminuata - cea pubiana are de obicei caracter feminin, hipoplazie genitala etc.). Tulburarile psiho-intelectuale fac parte tot atât de constant din tabloul simptomatic; ele se manifesta prin: oligofrenie cu grad diferit de debilitate mintala; prin

modificari de comportament care cuprind o gama larga, de la timiditate excesiva, la personalitate stearsa; inadaptabilitate sociala, psihopatii, uneori agresivitate cu tendinta de crima sau suicid. S-au semnalat si cazuri de travesti, perversitate sexuala etc. La vârste înaintate (catre vârsta a III-a), tulburarile acestei maladii genetice se atenueaza progresiv. 3. Sindromul Y-supranumerar (47,xyy) Acest sindrom a constituit si constituie una din cele mai dezbatute teme ale aberatiilor citogenetice umane cu implicatii sociale. In urma unui studiu citogenetic efectuat în 1965, în închisori, pe un numar de 197 barbati condamnati pentru manifestari antisociale violente, s-au identificat 9 persoane cu un comportament cromozomial aberant = 47,xyy. Acestea aveau o înaltime peste medie, inteligenta subnormala si prezentau anomalii ale personalitatii. Frecventa sindromului este de 1/1000 nasteri de baieti. • • • Din punct de vedere citogenetic, exista o forma omogena, cu un singur ysupranumerar, dar si mozaicisme: 47,xyy si 48,xyyy. Tabloul clinic este caracterizat prin barbati cu o talie, statura deosebit de înalta, urmare a cresterii neobisnuite a membrelor inferioare, calvitie precoce. Din punct de vedere neuro-psihic, inteligenta este submedie; dezvoltarea intelectuala este moderat afectata sau normala; psihic, bolnavul este labil, predispus tulburarilor de acest gen; s-au evidentiat convulsii, anomalii EEG, miopie forte etc. La majoritatea bolnavilor s-a observat un comportament antisocial mai frecvent decât media barbatilor normali (xy), în închisori frecventa acestora este de cca 15 ori mai mare decât a delincventilor normali din punct de vedere genetic. Se pare ca “Y-supranumerar” influenteaza mai mult comportamentul decât inteligenta - comportament ce apare susceptibil de agresivitate, absenta sentimentului de culpabilitate si rezistenta la reeducare. Printre cele mai frecvente abateri de la normal, în literatura de specialitate se mentioneaza: impulsivitatea, agresivitatea, violenta, care, în cele mai multe cazuri apar la o vârsta frageda si progreseaza odata cu înaintarea în vârsta. De asemenea, la acesti indivizi se întâlnesc si dereglari psihice: halucinatii, iluzii paranoice, vise anormale. In multe situatii însa, indivizii se mentin la un nivel comportamental, social, normal.

Numeroasele exemple care au intercorelat cromozomul “Y-supranumerar” cu un comportament dominat de impulsivitate - violenta, au determinat multi specialisti sa adere la teoria “predispozitiei ereditare la crima” - teorie formulata de celebrul antropolog italian Cesare Lombroso. In acelasi timp, multi geneticieni, medici, psihologi, sustin si considera ca în momentul de fata ar fi inoportun a se aborda problema “cromozomului crimei”. Altii sunt de parere ca, desi supranumerarul Y nu determina crima sau nici nu predispune la acte de violenta, faciliteaza totusi un comportament anormal. Astazi nimeni nu contesta faptul ca problema comportamentului social normal sau anormal presupune studiul a doi factori care-l determina si care sunt asociati: - mediul social (factor mezologic) congenitala sau dobândite în timpul vietii. Se considera ca orientarea unui purtator “Y-supranumerar” catre un comportament aberant, antisocial se datoreste în mod cert actiunii mediului ambiant, societatii. Numai în situatia când un purtator “Y-supranumerar” sufera o influenta nefasta din partea colectivitatii în care traieste, exprimata prin lipsa de educatie adecvata, mediu familial dezorganizat, viciat, factorul genetic poate deveni elementul predispozant de transformare a individului în purtator-manifest cu comportament violent-antisocial, si “etichetarea” lui drept “criminal înnascut”. Orice generalizare fortata a factorilor biologici, genetici la originea delincventei ar fi neveridica si demobilizatoare în efortul de reinsertie sociala a celor aflati în impact cu legea. Se impune deci o mare prudenta în cazul acestui sindrom, mai ales ca un numar mare de subiecti cu “Y-supranumerar” nu au prezentat niciodata semne de agresivitate sau debilitate mintala. 4. Sindromul triplu X Acest sindrom are o incidenta de cca 1/1000 nasteri de fete, care de obicei au o dezvoltare aproape normala; persoanele respective pot fi perfect normale sau sa prezinte sterilitate în diferite grade si sensibile întârzieri mintale. Cazurile foarte rare cu cariotip 48 xxxx sau 49 xxxxx sunt caracterizate prin accentuarea sterilitatii si foarte avansate forme de retard mintal. 5. Sunt cunoscute si stari de intersexualitate specifice sindromului de si - constitutia biologica, rezultat al tuturor influentelor ereditare de natura

hermafroditism. Sub aceste stari de intersexualitate sunt incluse toate anomaliile organelor genitale externe si/sau interne. Acesti bolnavi poseda tesut gonadic atât masculin, cât si feminin, fie în cadrul unor organe separate, fie într-un singur ovotestis. In functie de natura gonadelor, a preponderentei lor, se deosebesc trei forme: a. Hermafroditismul adevarat, care reprezinta cca 2-3%o dintre nou-nascuti. Cariotipul acestora poate fi foarte divers; de la 46,xx (cca 50%); 46 xy (cca 20%); 45,x/46 xy (20%); 46,xx/46,xy la 46,xx/47,xxy. Diagnosticul de hermafroditism adevarat nu se poate da fara un examen histologic al gonadelor. b. Pseudohermafrooditismul masculin - una din cele mai frecvente tulburari întâlnite în patologia umana. Acest sindrom se distinge printr-o remarcabila diversitate fenotipica: la o extrema sunt femei aparent normale, dar cu testicule functionale, iar la cealalta barbati cu organe genitale externe normale, dar cu uter si trompe. Din punct de vedere citogenetic, cariotipul poate fi: 45,x/46,xy; 45,x/46,xx/46,xy; 46,xy/46,xx/47,xxy etc. c. Pseudohermafroditismul feminin, determinat în cea mai mare parte a cazurilor ca rezultat al unei erori în metabolismul hormonilor corticosuprarenalelor. Din punct de vedere citogenetic,. cariotipul este de forma 46,xx; exceptional s-au întâlnit bolnavi cu anomalii cromozomiale.

A

B

Fig. nr. 1 Nondisjuncţia în spermatogeneză (A), în ovogeneză (B) şi posibile sindroame heterosomale MALADII EREDITARE SEX-LINKATE Fenomenul de sex-linkage este determinat de genele linkate plasate pe cromozomii sexului. • Genele plasate pe cromozomul Y sunt Y-linkate; se manifesta evident la masculi si manifesta fenomenul de hemizigotie (existenbta unei singure gene, recesive sau dominante, pe un singur cromozom, care se manifesta în fenotipie). In general se considera ca pe cromozomul Y se gasesc putine gene. Un exemplu de ereditate Y-linkata este hipertrichoza urechilor, manifesta prin prezenta abundenta a perilor negri de pe marginea urechii; este mai des întâlnita în India, Armenia etc. • In cazul X-linkage este vorba de gene recesive plasate pe cromozomul X care se transmit odata cu acesta. Printre maladiile genetice datorate unor aberatii de structura a cromozomului X amintim: - hemofilia A si B; - daltonismul familial; - distrofia musculara “Duchenne”. 1. HEMOFILIA este o maladie recesiva X-linkata, caracterizata prin incapacitatea

de coagulare a sângelui; este de doua tipuri: hemofilia A si B.

Fig. nr. 2 Transmiterea hemofiliei Hemofilia A (clasica) este mai frecventa (80-85%), iar cea B este mai rara (1520% dintre cazurile de hemofilie). Cele doua tipuri de hemofilii au o incidenta cumulata de 1/10.000 de nasteri; un caz celebru de transmitere ereditara a acestei maladii este cel al reginei Victoria a Angliei, care era purtatoare. In mod normal, când un vas de sânge este lezat, proteinele plasmatice (factori de coagulare) intervin si blocheaza rana. Hemofilia este caracterizata prin deficitul unuia dintre factorii de coagulare: - factorul VIII, pentru hemofilia de tip A - factorul IX, pentru hemofilia de tip B. Genele mutante ale acestor factori se gasesc pe bratele lungi ale cromozomului X. Aceste gene mutante pot sintetiza proteine (factori de coagulare) modificate calitativ (= aminoacizi schimbati) sau cantitativ (lanturi de aminoacizi mai scurte) a caror activitate functionala este mai redusa sau blocata. Cromozomul Y nefiind omolog cu cromozomul X si neavând gene pentru sinteza factorilor de coagulare, genele recesive mutante de pe cromozomul X sunt singure si se manifesta mai frecvent la barbati. Aceasta înseamna ca un barbat XY este hemofil manifest, în timp ce o femeie XhX (heterozigota) este numai purtatoare, iar fenotipic si

normala; aceasta femeie purtatoare poate transmite boala la urmasi. Frecventa femeilor homozigotate (XhXh) manifeste este foarte mica. 2. DALTONISMUL familial In celulele cu conuri din retina (celule fotoreceptoare) exista trei tipuri de pigmenti fotosensibili: rosu, verde si albastru; acesti trei pigmenti sunt suficienti pentru a reconstitui toate culorile spectrului. Absenta unuia dintre ei (mai ales cel rosu sau verde) determina cecitatea respectiva (1/13.000 - 1/65.000). Pierderea celor doi pigmenti este foarte rara si induce o cecitate totala a culorilor; persoanele respective vad numai în albnegru (1/100.000). Persoanele afectate de daltonism nu pot distinge culoarea rosie de cea verde. Din punct de vedere genetic, genele responsabile pentru sinteza pigmentilor de culoare rosie si verde sunt dispuse pe cromozomul X, iar gena pentru pigmentul albastru este plasata pe un autosom - cromozomul nr.7. Genele pentru culorile rosie si verde pot suferi inactivari si devin gene recesive, care se transmit în descendenta ca si la hemofilie. 3. DISTROFIA MUSCULARA DUCHENNE sau miopatia Duchenne este o maladie genetica ce produce o slabire musculara si o reducere progresiva a masei de tesut muscular; este determinata de o gena recesiva X-linkata. Se manifesta începând cu vârsta de 1-6 ani si este letala înainte de 20 ani, când persoanele suferinde mor de insuficienta respiratorie sau cardiaca. Are o incidenta de 3/10.000 baieti. Din punct de vedere genetic, gena implicata se gaseste pe bratul scurt al cromozomului X si este cea mai mare (1% din cromozom) gena cunoscuta si constituie o tinta usoara pentru mutatii; ea codifica o proteina - distrofina. La femeile heterozigotate, productia de distrofina este redusa la jumatate, dar aceasta cantitate este suficienta si maladia nu se manifesta. La baietii care mostenesc cromozomul X cu gena mutanta, distrofia lipseste, iar boala se manifesta pregnant. MUTATII METABOLICE EREDITARE Mutatiile unor gene, la om, pot provoca tulburari grave ale metabolismului

celular, si astfel determina aparitia unor maladii metabolice ereditare. Maladiile genetice de metabolism sunt de doua tipuri: - autosomale, când genele afectate se gasesc pe autosomi, caz în care maladia prezinta o frecventa egala la cele doua sexe si - heterosomale, când genele afectate se gasesc pe heterosomi, în special pe cromozomul X; aceste maladii au o frecventa diferita la cele doua sexe. I. O prima categorie de mutatii genice ce pot genera tulburari ale metabolismului sunt enzimopatiile. Enzimele sunt biocatalizatori (fermenti) care intervin în reglarea complexelor procese metabolice celulare sau extracelulare (tisulare); datorita actiunii lor sunt posibile transformarile biochimice din organismele vii, de asimilatie si dezasimilatie. Fermentii sunt substante relativ complexe, alcatuite de obicei din doua componente: - una de natura proteica (apoenzima, apofermentul) si - cealalta, neproteica, de natura organica, cu masa moleculara mica, denumita coenzima (cofermentul). Enzimele se produc în celule în anumite structuri - organitele celulare (reticulul endoplasmatic, aparatul Golgii, ribozomi etc.). Biosinteza lor, ca si a proteinelor, este dirijata si controlata de catre factorii ereditari - genele. Uneori biosinteza unei enzime poate înceta daca nu mai exista substratul necesar asupra caruia sa lucreze, dar reaparitia substratului celular (extracelular) va induce formarea enzimei necesare. Numarul exact de enzime din organismul uman nu este cunoscut. Se apreciaza însa - 10.000, din care cca 200 pot prezenta defecte, deci enzimopatii. In general ele se transmit ereditar, ca recesive - autosomale si unele - heterosomale (în special X-linkate). In majoritatea cazurilor, heterozigotii prezinta o activitate enzimatica redusa la jumatate, însa fenotipic ei sunt normali sau aproape normali (sunt purtatori ai maladiei, dar nemanifesti). Aceasta demonstreaza marea capacitate de adaptare metabolica a organismului uman. In functie de specificul activitatii metabolice, enzimele cu defecte (sintetizate cu erori) pot influenta metabolismul aminoacizilor, proteic (exemplu: fenilalaninhidroxilaza, tirozinaza, lactaza), glucidic (exemplu: galactozo-1 fosfat uridil transferaza,

glucozo-6 fosfataza, fructokinaza, glucokinaza etc.), lipidic (lipoproteinolipaza, hexozaminidaza etc.). Terapia enzimopatiilor se poate realiza prin: - preparate enzimatice de origine umana, obtinute prin extractii din culturi în masa de celule umane implicate în biosinteza enzimatica; - administrarea unor enzime sau proteine de substitutie; spre exemplu, hemofilicii A se trateaza cu proteine specifice - concentrate cu factorul VIII de coagulare obtinut din sânge uman sau din culturi în masa de celule carora li s-a transferat, prin inginerie genetica, gena responsabila a sintezei factorului VIII; - manipularea mediului, care se traduce prin înlaturarea din regimul alimentar a unor produse care nu pot fi metabolizate; spre exemplu, în cazul hipolactaziei (imposibilitatea consumului de lapte datorita absentei enzimei lactaza), bolnavii respectivi elimina laptele din hrana. Asemanator se trateaza fenilcetonuria, prin eliminarea fenilalaninei din alimentatie. II. Maladii genetice în metabolismul proteic Proteinosinteza umana necesita prezenta a 20 de aminoacizi, dintre care noua sunt esentiali (histidina, izoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofanul si valina); ei trebuie preluati din alimentatie, deoarece nu pot fi sintetizati de organism. In metabolizarea, spre exemplu, a fenilalaninei intervin mai multe enzime care asigura includerea acestui aminoacid în constitutia multor proteine plastice sau transformarea sa în diferite substante intermediare necesare organismului, pâna la degradarea lor totala în CO2 si H2O. Inactivarea acestor enzime sau absenta lor totala, datorata unor mutatii genice, produce o serie de maladii în metabolizarea fenilalaninei. 1. Fenilcetonuria este provocata de deficienta sau absenta unei enzime hepatice fenilalanin-hidroxilaza, care transforma fenilalanina în tirozina. In aceasta situatie, în organism se acumuleaza acid fenil piruvic, care, datorita analogiei lui structurale cu fenilalanina, se substituie acesteia, degradând metabolismul proteic si afectând sistemul nervos; acidul fenil piruvic fiind toxic pentru sistemul nervos, produce oligofrenia fenilpiruvica (idiotii fenil-piruvici). Incidenta bolii este de 1/25 000 de nou-nascuti.

Detectarea bolii: prezenta acidului fenil-piruvic în urina, care în reactie cu FeCl3 da o coloratie verde caracteristica. Gena mutanta ce determina blocarea sintezei enzimei hepatice este autosomalarecesiva; boala are o distributie egalala cele doua sexe. 2. Alcaptonuria este o maladie metabolica ereditara, provocata de o mutatie a genei care blocheaza sinteza enzimei homogenizat-oxidaza din ficat si rinichi. Aceasta enzima metabolizeaza acidul homo-gentizic (alcaptonul). In lipsa enzimei, acidul se acumuleaza în sânge, trece în urina si, fiind un puternic reducator, alcaptonul se oxideaza rapid, determinând o coloratie închisa a urinei. Gena afectata este autosomala-recesiva. 3. Albinismul este o maladie metabolica ereditara, provocata de o gena autoosomala-recesiva; maladia apare în marea majoritate a cazurilor la descendentii indivizilor heterozigoti, aparent sanatosi. Gena mutanta sintetizeaza enzima tirozinaza care metabolizeaza tirozina în melanina. Boala se caracterizeaza prin absenta melaninei din piele, par, ochi - boala este asociata cu tulburari de vedere si sensibilitate la lumina. 4. Tirozinoza est o maladie genetica a metabolismului proteic, foarte rara, cauzata de deficienta enzimei p-hidroxipiruvat-oxidaza, care induce acumularea tirozinei în sânge si eliminarea ei masiva prin urina. Boala nu este foarte grava, fiind caracterizata numai printr-o slabiciune musculara. 5. Cretinismul sporadic cu gusa este o maladie ereditara care se datoreste absentei unei enzime ce intervine în transformarea tirozinei în tiroxina sau triiodotironina. Acest blocaj al hormogenezei tiroidei conduce la hipertrofia glandulara (aparitia gusei) si la întârziere mintala. Un alt tip de maladii ereditare în metabolismul proteic sunt cele care afecteaza sau blocheaza sinteza unor proteine specifice; printre cele mai cunoscute sunt hemoglobinopatiile, care induc sinteza unor hemoglobine anormale. In prezent se cunosc peste 300 de hemoglobinopatii. Hemoglobina umana normala - de tipul A (Hb.A) este constituita din patru catene polipeptidice: 2 catene de tip α si 2 catene de tip β . Gena catenei α este

plasata pe cromozomul 16, iar gena catenei β , pe cromozomul 11. Datorita unei mutatii genice se provoaca înlocuirea (substituirea) acidului glutamic (aminoacid din pozitia a

VI-a a catenei β ) cu valina; rezulta transformarea Hb.A într-o hemoglobina anormala Hb.S. Prezenta Hb.S determina aparitia unei hemoglobinopatii numita anemia falciforma - maladie ereditara în care eritrocitul ia forma de secera. Maladia este determinata de o gena recesiva-autosomala (cromozomul 11), care, în stare homozigota, este letala. Moartea survine ca urmare a particularitatii Hb.S de a polimeriza dupa eliberarea oxigenului din capilare; se produce astfel blocarea circulatiei în anumite organe. Persoanele heterozigotate au o gena normala (Hb.β A) si una anormala (Hb.β S); bolnavii au 25-40% Hb.S si sunt aparent normali, cu o durata de viata normala. Aceste persoane se poate spune ca au un anumit avantaj selectiv, în sensul ca au o rezistenta mai mare la parazitul malariei - Plasmodium falciparum (malariae). Acest protozoar este adaptat la metabolismul celular specific hematiei normale - în forma de disc, încât prezenta unor hematii anormale în forma de secera micsoreaza dezvoltarea parazitului. Din aceasta cauza heterozigotii fac forme usoare de malarie fata de indivizii normali. Frecventa acestei gene mutante se mentine mult mai mare în multe tari mediteraneene si africane (cca 20% din populatie). Alte tipuri de hemoglobinopatii pot aparea în principal prin deletia celor doua gene, α sau β ; în functie de aceste modificari sunt cunoscute: - Hb.α thalassemia si - Hb.δ− β thalassemia. Numele acestor hemoglobinopatii provine de la grecescul thalassa, care înseamna spatiul din zona Marii Mediterane, unde a fost identificata maladia. Thalassemiile sunt maladii ale sângelui, raspândite, în mod deosebit, în regiunile tropicale si subtropicale, si îsi datoreaza persistenta în populatie prin rezistenta crescuta fata de malarie. Unele thalassemii mai puternice necesita transfuzii sanguine si duc la moarte în adolescenta sau chiar mai devreme, în situatia unor hemoragii accidentale sau fiziologice. Heterozigotii nu necesita tratament medical special. Se pare ca aparitia acestor maladii, care se întâlnesc si la noi în tara, are ca punct de plecare trei regiuni ale Africii (Senegal, Benin si Bantum), de unde s-au raspândit în

restul lumii, dar mai ales în zona mediteraneana. III. Maladii genetice ale metabolismului acizilor nucleici Una din cele mai cunoscute maladii ereditare determinate de perturbari ale metabolismului bazelor azotate este asa-numita guta. Boala consta în cresterea concentratiei de acid uric în sânge; acest acid este produsul final de degradare a bazelor purinice (A.,G.). Hiperuricemia se datoreaza unei supraproductii de acid uric si unei insuficiente excretii. In procesul de formare a acidului uric intervin o serie de enzime, deci maladia este o enzimopatie. Determinismul genetic al maladiei nu este înca bine cunoscut, însa se pare ca este vorba de o gena autosomala dominanta. O alta enzimopatie ereditara este xantinuria; ea este provocata de mutatia unei gene autosomale-recesive, si fenotipic se caracterizeaza prin faptul ca în sânge creste xantina care se va elimina prin urina. Xantinuria se datoreste unei enzime nefunctionale xantinoxiolaza - care intervine în calea metabolica a purinelor, astfel ca în muschi se pot acumula cristale de xantina, iar bolnavul resimte dureri si prezinta debilitate. IV. Maladii genetice ale metabolismului glucidic In organismul uman glucidele se pot gasi ca zaharuri simple (glucoza, fructoza, galactoza etc.) în sânge sau în lichidul extracelular, si ca zaharuri complexe (de exemplu glicogenul, care este un lant poliglucozidic) în celule, tesuturi sau organe. Astazi se cunosc numeroase maladii genetice metabolice care pot genera aparitia unor blocaje functionale ale metabolismului glucidic în procesele de sinteza a glicogenului din diferite glucide simple sau în procesele de hidroliza ale lui, urmate de eliberare de energie. 1. Galactosemia este o maladie genetica autosomala-recesiva, caracterizata prin incapacitatea de a metaboliza monozaharidul galactoza. Boala este provocata de absenta unei enzime, galactozoo-1 fosfat-uridil-transferaza, astfel ca monozaharidul galactozo-1 fosfatul nu este metabolizat, el se acumuleaza în organism având efecte toxice; apar tulburari gastrointestinale, deshidratare, retard mintal. 2. Fructosuria este o maladie genetica foarte rara (1/130.000), provocata de o gena autosomala-recesiva. Boala se manifesta prin acumularea fructozei în sânge, respectiv în urina, deoarece enzima hepatica - fructokinaza - este ineficienta în transformarea fructozei în fructozo-1 fosfat.

3. Diabetul zaharat este o boala genetica metabolica, caracterizata printr-o crestere exagerata a glucozei (hiperglicemie) si glicozurie, ca urmare a dereglarii metabolismuluyi glucidic. Cauza consta în lipsa insulinei sau inactivarii ei de catre antagonisti. Declansarea bolii este facilitata si de alti factori: obezitate, vârsta, sex (frecventa mai mare la femei), tulburari endocrine, sarcina, infectii etc. Tratamentul se realizeaza prin administrarea periodica a insulinei plus prin regim alimentar. Cercetarile recente au evidentiat doua tipuri de diabet: 1. Diabet de tip I care este insulino-dependent. Maladia apare atunci când sistemul imun ataca si distruge celulele pancreasului care produc insulina (celulele β ). Boala începe de obicei din copilarie si are un caracter progresiv, astfel ca 50% din bolnavi mor în primii 10 ani de la manifestarea maladiei. Din punct de vedere genetic au fost identificate trei gene mutante care determina aparitia diabetului insulino-dependent; mai recent au mai fost decelate doua gene pe cromozomii 11 si 6; aceasta demonstreaza natura poligenica a diabetului de tip I. 2. Diabetul de tip II este o forma mai usoara a maladiei, dar are o frecventa mult mai mare. Cercetarile de genetica moleculara au aratat ca mutatiile în gena care sintetizeaza enzima glucokinaza reprezinta cauza a cca 60% dintre cazuri. V. Maladii genetice ale metabolismului lipidic Un exemplu în acest sens îl constituie hiperlipidemia idiopatica, provocata de o gena autosomala-recesiva, care determina sinteza enzimei lipoproteinlipaza. Aceasta enzima are rolul de a hidroliza grasimile neutre reprezentate de trigliceride (85-90%) si cantitati mici de colesterol, acizi grasi si liberi, fosfatide etc. Bolnavii prezinta cantitati sporite de trigliceride. O alta maladie este hipercolesterolemia familiala, determinata de faptul ca lipoproteinele de densitate joasa (low-density lipoprotein), principalii carausi de colesterol, proveniti din lipidele din alimente, nu sunt cuplate de receptorii celulari specifici si nu pot fi degradate intracelular. Datorita unor mutatii ale genelor de sinteza a acestor receptori, lipoproteinele de joasa densitate (L.D.L.) sunt depozitate în peretele arterelor, inducând formarea placilor aterosclerotice si aparitia unor maladii coronariene.

Lipoproteinele cu densitate joasa (L.D.L.) sunt particule sferice lipoproteice care circula în sistemul sanguin, iar nivelul ridicat al acestora este strâns legat de maladiile vasculare, coronariene. Pâna în prezent se cunosc cca 50 de mutatii ale genei receptorului celular pentru L.D.L.-colesterol, din care 2/3 sunt deletii, iar restul sunt insertii. Hipercolesterolemia familiala este o maladie autosomala, dominanta, monogenica si este raspândita mai ales în tarile dezvoltate. ALTE MALADII DE METABOLISM Metabolismul mineral este de asemenea afectat de unele maladii ereditare, cum este, de exemplu, hemocromatoza, care consta în marirea cantitatii de fier de la 3,5 g, la 20-40 g în epiteliul tractului intestinal. O alta maladie metabolica ereditara de acelasi tip este atransferinemia congenitala, prin care se reduce puternic concentratia fierului din plasma, de la 100 µg/ml la 14-20 µg/ml, dar creste în ficat, miocard, rinichi, pancreas etc. Mai sunt cunoscute de asemenea o seama de maladii metabolice ereditare provocate de sensibilitatea marita a unor persoane fata de diverse medicamente si aditivi alimentari. Dezvoltarea cercetarilor de genetica moleculara la nivel de populatie umana a aratat ca enzimopatiile pot determina la unele persoane o reactie anormala la medicamente de uz curent. A aparut astfel o noua ramura a geneticii - farmacogenetica disciplina care îsi propune sa evidentieze reactiile anormale ale unor persoane la medicamente, reactii care au cauze genetice - mutatii care duc la aparitia de enzimopatii. Datorita faptului ca medicamentele reprezinta o mica parte din influentele mediului, au fost extinse observatiile si asupra altor factori: alimente, aditivi alimentari, alti agenti toxici; a aparut astfel un nou domeniu - ecogenetica.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ 1. ALBU M.R., 1998, Anatomia şi fiziologia omului, Ed. Corint, Bucureşti. 2. ANDRONESCU A., 1979, Anatomia funcţională a sistemului nervos central, EDP, Bucureşti. 3. ANGHEL I., 1983, Mutaţiile genelor, Ed.şt. şi enciclopedică, Bucureşti. 4. ANGHEL I., TOMA N., 1987, Cromozomii, Ed.şt. şi enciclopedică, Bucureşti. 5. BADIU GH., TEODORESCU-EXARCU I., 1993, Fiziologie, Ed.medicală, Bucureşti. 6. BADIU GH., 2000, Fiziologie - curs, Ed. Ex-Ponto, Constanţa. 7. BADIU GH., PAPARI A., 1995, Controlul nervos al funcţiilor organismului, Ed. Fundaţiei A.}aguna, Constanţa. 8. BENSON H.G., TOLARO C.P., 1993, Human Anatomy, W.C.B. Publishers, Dubuque, SUA. 9. C~RMACIU R., NICULESCU TH., 1994, Anatomia şi fiziologia omului, EDP, Bucureşti. 10 . COPREAN D., 2001, Fiziologie animală şi umană, Ed. Rizo-print, Cluj-Napoca. 11. COSTACHE M., 1997, Anatomia omului, Ed.Univ. L.Blaga, Sibiu. 12. CREAGER G.-JOAN, 1992 - Human Anatomy and Physiology, W.C.B. Publishers, Dubuque-Iowa, SUA. 13. DIMOFTE I., 1998, Genetică umană, Ed.Fundaţiei A.}aguna, Constanţa. 14. GAVRILĂ L., 1990, Bazele genetice ale evoluţiei biologice, Ed.şt. şi enciclopedică, Bucureşti. 15. GEORMĂNEANU C., GEORMĂNEANU M., 1986, Introducere în genetica pediatrică, Ed.medicală, Bucureşti.

16. GROZA P., 1991, Fiziologie umană, Ed.medicală, Bucureşti. 17. GUYTON A.C., 1997, Fiziologie umană, Ed.med. Amaltea, Bucureşti. 18. HĂULICĂ I., 1989, Fiziologie umană, Ed.medicală, Bucureşti. 19.HEFCO P.V., 1997, Fiziologia animalelor şi a omului, EDP, Bucureăti. 20. IFRIM M., NICULESCU GH., 1985, Atlas de anatomie umană, Ed.şt. şi enciclopedică, Bucureşti. 21. IFRIM M., NICULESCU GH., 1998, Compendiu de anatomie, Ed.şt. şi enciclopedică, Bucureşti. 22. ISVORANU M., 1998, Elemente de biologie şi genetică umană, Ed.medicală, Bucureşti. 23. MAXIMILIAN C., IOAN Doina-Maria, 1986, Genetica medicală, Ed.medicală, Bucureşti. 24. MAXIMILIAN C. şi alţii, 1996, Genetică clinică, Ed. Pan-Publishing House, Bucureşti. 25. MAXIMILIAN C., 1997, Călătorie în universul genetic uman, Ed.şt. şi enciclopedică, Bucureşti. 26. MI}CALENCU D. şi alţii, 1989, Anatomia omului, EDP, Bucureşti. 27.MOGOŞ GH., IANCULESCU A., 1973, Compendiu de anatomie şi fiziologie a omului, Ed.ştiinţifică, Bucureşti. 28. NICULESCU Th.-Cezar, VASILESCU B. şi alţii, 2001, Compendiu de anatomie şi fiziologie a omului, Ed. Corint, Bucureşti. 29. OANCEA-URSU GH., 1997, Ereditatea şi mediul în formarea personalităţii, Ed. All-Educational, Bucureşti. 30. PAPILIAN I., 1993, Anatomia omului, Ed. All, Bucureşti. 31. POPESCU St.-Vifor şi alţii, 1980, Genetică şi eredopatologie, EDP, Bucureşti. 32. RAICU P., IONESCU-VARO şi alţii, 1972, Celula - structură, ultrastructură şi funcţii, Ed.şt. şi enciclopedică, Bucureşti. 33. RAICU P., 1992, Genetica, EDP, Bucureşti. 34. RAICU P., 1997, Genetică generală şi umană, Ed. Humanitas, Bucureşti. 35. RAICU P., STOIAN V., 1989, Gene şi cromozomi, Ed.şt. şi enciclopedică, Bucureşti.

36. RANGA V., 1993, Tratat de anatomia omului, Ed.medicală, Bucureşti. 37. RIBOT Th., 2002, Ereditatea psihologică, Ed. IRI, Bucureşti. 38. SARAGEA M. şi alţii, 1981, Fiziopatologie (vol.I), Ed.Academiei RSR, Bucureşti. 39. ŢIBEA Florica, 1999, Anatomia omului, Ed. Corint, Bucureşti. 40. ŢIPLIC Tatiana, STOICA N., 1998, Anatomia şi fiziologia omului, Ed. Aktis, Bucureşti. 41. VOICULESCU C.I., PETRICU C.I., 1971, Anatomia şi fiziologia omului, Ed.medicală, Bucureşti. 42. ZARMA M., STOICA M., DECA A., 1969, Anatomia şi fiziologia omului şi igiena şcolară, EDP, Bucureşti. 43. ZOLYNEAK C. Corneliu, 1973, Genetica umană, vol.I, Centrul de multiplicare Univ. Al.I.Cuza Iaşi. 44. WALTER-ROŞIANU A., GEORMĂNEANU M., 1986, Boli ereditare în pediatrie, Ed.medicală, Bucureşti.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful