European Heart Journal (2009) 30, 2493–2537 GHIDURILE ESC

doi:10.1093/eurheartj/ehp297

Ghidul pentru diagnosticul şi managementul

hipertensiunii pulmonare
Grupul de lucru pentru Diagnosticul şi Tratamentul Hipertensiunii pulmonare
al Societăţii Europene de Cardiologie (ESC) şi al Societăţii Europene pentru
Probleme Respiratorii (SEPR), sprijinit de Societatea Internaţională pentru
transplant de Inimă şi Plămâni.
Autori/Membrii grupului de lucru: Nazzareno Galiè (conducătorul grupului) (Italia)*; Marius M Hoeper (Germania); Marc
Humbert (Franţa); Adam Torbicki (Polonia); Jean-Luc Vachiery (Franţa); Joan Albert Barbera (Spania); Maurice Beghetti
(Elveţia); Paul Corris (Marea Britanie); Sean Gaine (Irlanda); J. Simon Gibbs (Marea Britanie); Miguel Angel Gomez-Sanchez
(Spania); Guillaume Jondeau (Franţa); Walter Klepetko (Austria); Christian Opitz (Germania); Andrew Peacock (Marea
Britanie); Lewis Rubin (SUA); Michale Zellweger (Elveţia); Gerald Simonneau (Franţa).
Comitetul ESC pentru ghiduri practice (CPG): Alec Vahanian (conducătorul grupului) (Franţa); Angelo Auricchio (Elveţia);
Jeroen Bax (Olanda); Claudio Ceconi (Italia); Veronica Dean (Franţa); Gerasimos Filippatos (Grecia); Christian Funck-Brentano
(Franţa); Richard Hobbs (Marea Britanie); Peter Kearney (Irlanda); Theresa McDonagh (Marea Britanie); Keith McGregor
(Franţa); Bogdan A. Popescu (România); Zeljiko Reiner (Croaţia); Udo Sechtem (Germania); Per Anton Sirnes (Norvegia);
Michal Tendra (Poland); Panos Vardas (Grecia); Petr Widimsky (Republica Cehă).
Referentii documentului: Udo Sechtem (coordonatorul grupului de referenţi CGP) (Germania); Nawwar Al Attar (Franţa);
Felicia Andreotti (Italia); Michael Aschermann (Republica Cehă); Riccardo Asteggiano (Italia); Ray Benza (SUA); Rolf Berger
(Olanda); Damian Bonnet (Franţa); Marion Delcroix (Belgia); Luke Howard (Marea Britanie); Anastasia N Kitsiou (Grecia); Irene
Lang (Austria); Aldo Maggioni (Italia); Jens Erik Nielsen Kudsk (Danemarca); Myung Park (SUA); Pasquale Perrone-Filardi
(Italia); Suzanna Price (Marea Britanie); Maria Teresa Subirana Domenech (Spania); Anton Vonk-Noordegraaf (Olanda); Jose
Luis Zamorano (Spania)

Declaraţiile tuturor autorilor şi revizuitorilor sunt disponibile pe situl ESC: www.escardio.org/guidelines.

Cuprins
Abrevieri şi acronime ......................................................................... 2
Preambul ............................................................................................ 3
1. Introducere ......................................................................... 4
2. Definiţii ............................................................................... 7
3. Clasificarea clinică a hipertensiunii pulmonare .................. 7
4. Patologia hipertensiunii pulmonare ................................. 10
5. Patobiologia hipertensiunii pulmonare ............................ 10
6. Aspecte genetice, epidemiologice şi factori de risc ai
hipertensiunii pulmonare ................................................. 11
7. Hipertensiunea arterială pulmonară ................................ 13
7.1 Diagnostic ...................................................................... 14
7.1.1 Prezentarea clinică ................................................. 14
7.1.2 Electrocardiograma ................................................ 14
7.1.3 Radiografia toracică ................................................ 14

*Adresa pentru corespondenta: : Insutitutul de Cardiologie, Spitalul Universitar din Bologna, Via Massarenti, 9, 40138 Bologna, Italia. Tel: +39 051 349 858, Fax: +
39 051 344 859, Email: nazzareno.galie@unibo.it Gilbert Habib, Service de Cardiologie, CHU La Timone, Bd Jean Moulin, 13005 Marseille, France. Tel: 033 4 91 38
63 79, Email: gilbert.habib@free.fr

Conţinutul acestor ghiduri ale Societatii Europene de Cardiologie (ESC) a fost publicat pentru uz personal şi educaţional. Nu este autorizată utilizarea comercială. Nici o parte a ghidurilor
ESC nu poate fi tradusa sau reprodusa sub nici o formă fără permisiunea scrisă a ESC. Permisiunea poate fi obţinută pe baza prezentării unei cereri scrise la Oxford University Press,
editorul European Heart Journal şi părţii autorizate să se ocupe de astfel de permisiuni în numele ESC.

Declaratie. Ghidurile ESC reprezintă punctul de vedere al ESC şi au fost realizate după o analiză atentă a dovezilor disponibile în momentul în care au fost scrise. Medicii sunt încurajati
să le ia pe deplin în considerare atunci când îşi exercită judecata lor clinica. Cu toate acestea ghidurile nu se suprapun peste responsabilitatea individuală a profesioniştilor din domeniul
sănătăţii de a lua decizii adecvate în circumstanţe individuale în consultarea pacientilor. Este, de asemenea, responsabilitatea medicilor de a verifica normele şi reglementările aplicabile
la medicamente şi dispozitive în momentul prescripţiei.
© Societatea Europeana de Cardiologie 2009. Toate drepturile rezervate. Pentru drepturi de autor: journals.permissions@oxfordjournals.org.
2 Ghidurile ESC
7.1.4 Teste funcţionale pulmonare şi gazometrie
arterială ........................................................................................... 14
7.1.5 Ecocardiografie ............................................................ 14
7.1.6 Scintigrafie pulmonară şi raportul ventilaţie/
perfuzie ............................................................................................ 16
7.1.7 Tomografie computerizată de înaltă rezoluţie,
tomografie computerizată cu substanţă de contrast şi angiografie
pulmonară ........................................................................................ 16
7.1.8 Rezonanţă magnetică nucleară cardiacă..................... 17
7.1.9 Teste sangvine şi imunologie ...................................... 17
7.1.10 Ultrasonografie abdominală ..................................... 17
7.1.11 Cateterism cardiac drept şi vasoreactivitate ............. 17
7.1.12 Algoritm de diagnostic .............................................. 18
7.2 Evaluarea severităţii ......................................................... 22
7.2.1 Parametrii clinici, ecocardiografici şi hemodinamici ... 22
7.2.2 Capacitatea de efort ................................................... 23
7.2.3 Markeri biochimici ...................................................... 24
7.2.4 Evaluarea cuprinzătoare a prognosticului ................... 25
7.2.5 Definirea statusului pacientului .................................. 26
7.2.6 Scopurile tratamentului şi strategia de urmărire
(a se vedea de asemenea secţiunile 7.3.7. şi Tabelul 22) ................. 27
7.3 Tratament ......................................................................... 27
7.3.1. Măsuri generale ......................................................... 28
Activitatea fizică şi reabilitarea supervizată ...................... 28
Sarcina, contracepţia şi terapie hormonală post-
menopauză .............................................................................. 28
Călătoriile ......................................................................... 28
Suportul psihologic ............................................................ 28
Prevenirea infecţiilor ......................................................... 29
Tratament chirurgical electiv ............................................ 29
7.3.2. Terapia de susţinere .................................................. 29
Anticoagulante orale ......................................................... 29
Diuretice ............................................................................ 29
Oxigen ............................................................................... 30
Digoxin .............................................................................. 30
7.3.3. Tratament medicamentos specific ............................. 30
Blocante ale canalelor de calciu ........................................ 30
Prostanoizi......................................................................... 31
Antagonişti ai receptorilor pentru endotelină .................. 32
Inhibitori de fosfodiesterază tip 5 ..................................... 34
Substanţe experimentale şi strategii medicale
alternative ................................................................................ 35
Terapie combinată ............................................................ 35
Interacţiuni medicamentoase ........................................... 36
7.3.4. Tratamentul aritmiilor................................................ 38
7.3.5. Septostomia atrială cu balon ..................................... 38
7.3.6. Transplantul ............................................................... 38
7.3.7. Algoritmul de tratament ........................................... 39
7.3.8. Tratamentul în faza terminală şi considerente
etice .......................................................................................... 40
7.4. Subgrupuri specifice de HTP ........................................... 42
7.4.1. Hipertensiunea arterială pulmonară în populaţia
pediatrică ................................................................................. 42
Diagnostic .......................................................................... 43
Terapie .............................................................................. 43
7.4.2. Hipertensiunea arterială pulmonară asociată cu
şunturi cardiace congenitale ................................................... 44
Diagnostic .......................................................................... 44
Terapie .............................................................................. 44
7.4.3. Hipertensiunea arterială pulmonară asociată bolilor
de ţesut conjunctiv ................................................................... 46
Dignostic ........................................................................... 46
Tratament ......................................................................... 47
7.4.4. Hipertensiune arterială pulmonară asociată cu
hipertensiune portală ............................................................... 48
Dignostic ........................................................................... 48
Tratament ......................................................................... 48
7.4.5 Hipertesiunea arterială pulmonară asociată cu
infecţia cu virusul imunodeficienţei umane ............................. 49
Dignostic ........................................................................... 49
Tratament ......................................................................... 49
8. Boala veno-ocluzivă pulmonară şi hemangiomatoză pulmonară
capilară (grupul 1') ........................................................................... 50
8.1. Boala venoocluzivă pulmonară ......................................... 50
8.1.1 Diagnostic ................................................................ 50
8.1.2 Tratament ................................................................ 51
8.2 Hemangiomatoză capilară pulmonară ................................ 51
9. Hipertensiune pulmonară secundară afecţiunilor cordului
stâng (grupul 2) ................................................................................ 51
9.1 Diagnostic ............................................................................ 52
9.2 Tratament ........................................................................... 53
10. Hipertensiune pulmonară secundară bolilor pulmonare şi/sau
hipoxiei (grupul 3) ............................................................................ 54
10.1 Diagnostic ................................................................. 54
10.2 Tratament ................................................................. 54
11.Hipertensiunea pulmonară cronică tromboembolică (grupul 4) . 55
11.1 Diagnostic ................................................................. 56
11.2 Tratament ................................................................. 56
12. Definiţia unui centru de referinţă pentru hipertensiunea
arterială pulmonară ......................................................................... 57
Bibliografie ....................................................................................... 58
Abrevieri şi acronime
AIR – Studiul Randomizat cu Iloprost Aerosolizat
ALPHABET – Studiul European pentru Hipertensiune Arterială
Pulmonară şi Beraprost
APAH – hipertensiune arterială pulmonară asociată.
ARIES – studiul de eficacitate randomizat, dublu-orb, controlat
placebo, multicentru pentru Ambrisentan în hipertensiunea
arterială pulmonară.
DSA – defect septal atrial
BENEFIT – efectele Bosentanului la formele neoperabile de
hipertensiune pulmonară cronică trombembolică
SAB– septostomie atrială cu balon
BNP – peptidul natriuretic cerebral
BREATHE - studiul randomizat pentru Bosentan vizând terapia cu
antagonişti ai receptorilor endotelinei
BCC – blocant al canalelor de calciu
CHD – boală congenitală de cord
IC – indexul cardiac
DC – debitul cardiac
COMBI – terapia combinată cu Bosentan şi Iloprost aerosolizat în
hipertensiunea arterială pulmonară idiopatică
BPOC – Bronhopneumopatie obstructivă cronică
BŢC – boală de ţesut conjunctiv
CT – Computer Tomografie
HTPCT – hipertensiune pulmonară cronică trombembolică
EARLY – Studiul cu antagonişti ai endotelinei la pacienţii cu
hipertensiunea arterială pulmonară cu simptomatologie uşoară
ECG – electrocardiogramă
ARE – antagonist al receptorului endotelinei
HIV – virusul imunodeficienţei umane
3 Ghidurile ESC
HTPAI – hipertensiune arterială pulmonară idiopatică
INR – raportul internaţional normalizat
i.v. – intravenos
VS – ventricul/ventricular stâng
NO – oxid nitric
NT-proBNP – fragmentul N-terminal al pro-peptidului natriuretic
cerebral
PACES – Studiul despre combinarea Epoprostenolului şi
Sildenafilului în hipertensiunea arterială pulmonară
AP – artera pulmonară
HTPA – Hipertensiune Arterială Pulmonară
PAP – Presiunea în Artera Pulmonară
EAP - Endarterectomie pulmonară
HTP – Hipertensiune Pulmonară
PHIRST – hipertesniunea arterială pulmonară şi răspunsul la
Tadalafil
BVOP – boala venocluzivă pulmonară
RVP – rezistenţa vasculară pulmonară
PCB – presiunea capilară blocată
PAD – presiunea în atriul drept
TRC – trial randomizat şi controlat
Preambul
Ghidurile şi Documentele de Consens ale Expe-
rţilor sumarizează şi evaluează toate dovezile dispo-
nibile în acest moment despre un anumit subiect cu
scopul de a ajuta medicii în selectarea celei mai bune
strategii de management pentru un pacient tipic sufe-
rind de o afecţiune dată, ţinând cont atât de impactul
asupra prognosticului, cât şi de raportul risc/beneficiu
al unui anumit diagnostic sau metodă terapeutică.
Ghidurile nu înlocuiesc tratatele medicale. Implicaţiile
legale ale ghidurilor medicale au fost discutate ante-
rior.
În ultimii ani a fost emis un număr mare de Ghi-
duri şi Documente de Consens al Experţilor de către
Societatea Europeană de Cardiologie (ESC), cât şi de
către alte societăţi şi organizaţii. Ţinându-se cont de
impactul asupra practicii clinice, au fost stabilite cri-
terii de calitate cu scopul de a face ca toate deciziile să
fie transparente pentru utilizator. Recomandările
pentru formularea şi emiterea Ghidurilor şi Docu-
mentelor de Consens al Experţilor pot fi găsite pe site-
ul
ESC.(http://www.escardio.org/knowlegde/guidelines)
Pe scurt, experţii în domeniu sunt selectaţi şi
întreprind o trecere în revistă comprehensivă a do-
vezilor publicate în legătură cu management-ul şi
prevenţia unei anumite afecţiuni.
Nu se ţine cont de studiile clinice nepublicate. Se
efectuează o evaluare critică a procedurilor diag-
nostice şi terapeutice, incluzând estimarea raportului
risc/beneficiu. Sunt incluse estimările prognosticului
de sănatăte aşteptat pentru grupuri sociale mai largi,
în cazurile în care există date. Nivelul de dovezi şi
CCD – cateterism de cord drept
VD – ventricul/ventricular drept
TM6M – testul de mers 6 minute
STEP – Studiu pilot despre siguranţa şi eficienţa Iloprostului
inhalator în combinaţie cu Bosentan pentru evaluare în
hipertensiunea arterială pulmonară
STRIDE – Îmbunătăţirea toleranţei la efort diminuate prin
Sitaxsentan
SUPER – Folosirea Sildenafilului în hipertensiunea arterială
pulmonară
TAPSE – excursia sistolică a planului inelului tricuspidian
t.o.z. – de trei ori pe zi
GPT – Gradientul Presional Transpulmonar (PAP medie-PCB medie)
TRIUMPH – Treprostinilul sodic administrat inhalator la pacienţii
cu hipertensiune arterială pulmonară severă
CF-OMS – clasele funcţionale stabilite de Organizaţia Mondială a
Sănătăţii
puterea recomandării unei anumite opţiuni terapeu-
tice sunt cântărite şi notate conform unor scale pre-
definite, aşa cum este subliniat în Tabelele 1 şi 2.
Experţii din comisiile care se ocupă cu redactarea
au dat declaraţii de interese în legatură cu toate rela-
ţiile pe care le-ar putea avea care ar putea fi consi-
derate ca exprimând un real sau potenţial conflict de
interese. Aceste declaraţii de interese sunt ţinute la
dosar la Casa Europeană a Inimii, sediul central al ESC.
Orice schimbări ale conflictelor de interese care apar
în cursul perioadei de redactare trebuie anunţate ESC.
Raportul Grupului de Lucru a fost în mod comun şi
complet suportat financiar de ESC şi de Societatea
Europeană pentru Probleme Respiratorii (SEPR) şi a
fost dezvoltat în lispa oricărei implicări a industriei.
Comitetul ESC pentru Ghiduri Practice (CGP)
supervizează şi coordonează pregătirea noilor ghiduri
şi Documente de Consens al Experţilor realizate de
Grupurile de Lucru, grupuri de experţi şi întruniri
pentru consens. De asemenea, Comitetul este res-
ponsabil cu procesul de aprobare a Ghidurilor şi a
Documentelor de Consens al Experţilor şi declaraţii.
Din momentul în care documentul a fost finalizat şi
aprobat de către toţi experţii implicaţi în Grupul de
Lucru, este supus verificării unor experţi neimplicaţi.
Documentul este revăzut şi în final aprobat de către
CGP şi ulterior publicat. Ghidul pentru diagnostic şi
tratament al hipertensiunii pulmonare a fost redactat
de Grupul de Lucru comun al ESC şi SEPR şi docu-
mentul a fost aprobat de către CGP al ESC şi de către
Comitetul Stiinţific al SEPR.
După publicare, răspândirea mesajului este de
maximă importanţă. Versiuni de buzunar şi versiuni
descărcabile de tip "asistent personal digintal" (PDA)
4 Ghidurile ESC

sunt utile la patul pacientului. Unele studii au arătat că menea, întâlniri în vederea implementării pot fi
utilizatorii ţintă uneori nu cunosc existenţa ghidurilor realizate la nivel naţional, odată ce ghidurile au fost
sau pur şi simplu nu le aplică în practică. Aşadar acesta aprobate de către societăţile membre ale ESC şi
este motivul pentru care programele de implementare traduse în limba naţională. Sunt necesare programe
a noilor ghiduri formează o componentă importantă a de implementare deoarece s-a arătat că prognosticul
răspândirii datelor. Sunt organizate întâlniri de către afecţiunilor poate fi influenţat favorabil de o aplicare
ESC şi sunt direcţionate către Societăţile Naţionale temeinică a recomandărilor clinice.
membre şi lideri de opinie cheie din Europa. De ase-
Tabelul 1. Clase de recomandare
Clase de Definiţia
recomandare
Clasa I Dovezi şi/sau consens general că un anumit tratament sau procedură
este benefic, util, eficient.
Clasa II Dovezi contradictorii şi/sau o divergenţă de opinii în legătură cu
utilitatea/eficacitatea unui anumit tratament sau procedură.
Clasa IIA Dovezile/opiniile pledează pentru utilitate/eficacitate.
Clasa IIB Utilitatea/eficacitatea sunt mai puţin concludente.
Clasa III Dovezi sau consens general că un anumit tratament sau procedură nu
este utilă/eficientă şi în unele cazuri poate fi dăunătoare.

Tabelul 2. Niveluri de evidenţă

Dovezi de nivel Date povenite din multiple studii randomizateª sau metaanalize
A
Dovezi de nivel Date provenite dintr-un singur studiu randomizatª sau din studii mari,
B nerandomizate
Dovezi de nivel Consens de opinie al experţilor şi/sau studii mici, studii retrospective,
C register
ªsau studiu(i) mari de evaluare a preciziei şi acureteţii în cazul testelor sau strategiilor diagnostice.
Aşadar, sarcina de a redacta Ghiduri sau Docu-
mente de Consens al Experţilor acoperă nu numai
integrarea celor mai recente descoperiri, cât şi crearea
1. Introducere
de unelte educaţionale şi programe de implementare
pentru recomandări. Cercul care leagă cercetarea Ghidurile pentru diagnsoticul şi tratamentul hiper-
clinică, redactarea ghidurilor şi implementarea aces- tensiunii pulmonare (HTP) au menirea de a aduce
tora în practica clinică poate fi închis doar dacă studii comunităţii medicale informaţii practice şi teoretice
şi registre sunt efectuate pentru a observa dacă actualizate despre managementul pacienţilor cu HTP.
practica de zi cu zi este în concordanţă cu recoman- Ţinând cont de faptul că în acest subiect sunt implicate
dările ghidurilor. În plus, asemenea studii şi înregistrări multiple specialităţi medicale şi că pot fi necesare
fac posibilă evaluarea impactului pe care îl are imple- niveluri diferite de aprofundare a temei de către
mentarea ghidurilor asupra prognosticului pacientului. diverşi medici, aceste Ghiduri ar trebui considerate ca
Ghidurile şi recomandările ar trebui să îi ajute pe un compromis între aceste cerinţe eterogene.
medici în luarea deciziilor în practica cotidiană; cu Noile caracteristici ale acestui Ghid sunt:
toate acestea, judecata finală în ceea ce priveşte  Un Grup de Lucru comun al ESC şi al SEPR a
îngrijirea unui anumit pacient aparţine medicului care redactat aceste Ghiduri. În plus, au fost incluşi
se ocupă de îngrijirea acestuia. membri ai Societăţii Internaţionale pentru
5 Ghidurile ESC

Transplant de Inimă şi de Plămân şi ai Socie-  HTPA (Tabelele 4 şi 5) reprezintă afecţiunea

tăţii Europene de Cardiologie Pediatrică.
 HTP reprezintă un status hemodinamic şi
fiziopatologic (Tabelul 3) care se poate întâlni
în multiple afecţiuni. Acestea au fost cla-
sificate în şase grupuri clinice cu caracteristici
specifice1-6 (Tabelul 4). Pentru a sublinia
diferenţele remarcabile între aceste grupuri
clinice, o descriere comparativă a patologiei,
patobiologiei, geneticii, epidemiologiei şi a
factorilor de risc este detaliată în prima parte.
Informaţii cu caracter mai practic legate de
prezentarea clinică, criterii de diagnostic şi
tratament sunt descrise în partea a doua
pentru fiecare grup în parte.
 Ţinând cont de faptul că strategia de diag-
nostic la pacienţii suspectaţi de HTP este de
maximă importanţă, un nou algoritm de
diagnostic a fost inclus în secţiunea dedicată
Hipertensiunii Pulmonare Arteriale (HTPA,
grupul 1). În acest caz diagnosticul necesită
excluderea celorlate grupuri de HTP.
descrisă pe scară mai largă datorită existenţei
unor tratamente specifice. Bazându-se pe
publicarea unor trialuri randomizate recente
(TRC), a fost redactat un nou algoritm de
tratament cu niveluri de dovezi şi grade de
recomandări acutualizate şi stadiul actual de
aprobare în zone geografice diferite. Au fost
incluse de asemenea definiţii pentru evalua-
rea severităţii pacientului, scopuri ale trata-
menului şi strategii de urmărire. Au fost su-
bliniate caracteristicile specifice ale diferitelor
tipuri de HTPA, inclusiv HTPA pediatrică.
Celelalte patru grupuri clinice principale de
HTP şi anume boala venocluzivă pulmonară (BVOP,
grupul 1'), HTP cauzată de afecţiuni ale cordului stâng
(grupul 2), HTP cauzată de afecţiuni pulmonare (grupul
3) şi hipertensiunea pulmonară cronică trombembo-
lică (HTPCT, grupul 4) au fost discutate individual, în
timp ce raritatea şi caracterul eterogen al afecţiunilor
incluse in grupul 5 (Tabelul 4) a împiedicat o descriere
adecvată în aceste ghiduri.

Tabelul 3. Definiţiile hemodinamice ale hipertensiunii pulmonarea

Definiţie Caracteristici Grup(uri) clinice b

Hipertensiune pulmonară PAP medie ≥ 25 Toate

(HTP) mmHg
HTP pre-capilară PAP medie ≥ 25 1. Hipertensiune arterială pulmonară
mmHg 3. HTP cauzată de afectare pulmonară
PCB ≤ 15 mmHg 4. HTP cronică trombembolică
DC normal sau redus
c 5. HTP cu mecanisme neclare şi/sau
mutifactoriale
HTP post-capilară PAP medie ≥ 25 2. HTP cauzată de afectarea inimii stângi
mmHg
PCB ≥ 15 mmHg
DC normal sau redus
Pasivă GPT ≤ 12 mmHg

Reactivă (disproporţionată) GPT > 12 mmHg

a
Toate valorile sunt măsurate în repaus
b
În conformitate cu Tabelul 4.
c
Un nivel crescut al DC poate fi prezent în cazul unor stări hiperkinetice cum ar fi şunturile sistmico-pulmonare (doar
în circulaţia pulmonară), anemie, hipertiroidism, etc.
DC = Debitul cardiac; PAP = Presiunea în Artera Pulmonară; HPT = Hipertensiune Pulmonară; PCB = Presiune Capilară
Blocată; GPT = Gradientul Presional Transpulmonar (PAP medie – PCB medie)
6 Ghidurile ESC

Tabelul 4. Clasificarea clinică actualizată a hipertensiunii pulmonare (Dana Point, 2008¹)

Hipertensiune arterială pulmonară (HTPA)
1.1 Idiopatică
1.2 Ereditară
1.2.1. BMPR2
1.2.2 ALK1, endoglină (cu sau fără telangectazie hemoragică ereditară)
1.2.3. Necunoscut
1.3 Indusă de medicamente şi toxine
1.4 Asociată cu (HTPAA)
1.4.1 Boli de ţesut conjunctiv
1.4.2 Infecţie HIV
1.4.3 Hipertensiune portală
1.4.4 Boală congenitală de cord
1.4.5 Schistostomiază
1.4.6 Anemie hemolitică cronică
1.5 Hipertensiune pulmonară persistentă a nou-născutului
1´ Boala venocluzivă pulmonară şi/sau hemangiomatoza capilară pulmonară

2 Hipertensiune pulmonară cauzată de afectarea codului stâng

2.1 Disfuncţie sistolică
2.2 Disfuncţie diastolică
2.3 Valvulopatie
3 Hipertensiune pulmonară cauzată de boli pulmonare şi/sau hipoxie
3.1 Bronhopenumopatia cronică obstructivă
3.2 Boală pulmonară interstiţială
3.3 Alte boli pulmonare cu pattern mixt obstructiv şi restrictiv
3.4 Tulburare respiratorie legată de somn
3.5 Tulburări legate de hipoventilaţie alveolară
3.6 Expunerea cronică la altitudini mari
3.7 Anomalii de dezvoltare
4 Hipertensiunea pulmonară cronică trombembolică

4 HTP cu mecanisme neclare şi/sau multifactorial

5.1 Afecţiuni hematologice: afecţiuni mieloproliferative, splenectomie
5.2 Afecţiuni sistemice: sarcoidoză, histiocitoză pulmonară cu celule Langerhans, limfangioleiomiomatoza
5.3 Afecţiuni metabolice: boli cu depozitare de glicogen, boala Gaucher, afecţiuni tiroidiene
5.4 Altele: obstrucţie tumorală, mediastinită fibrozantă, insuficienţă renală cronică în tratament cu dializă
ALK-1 = gena pentru kinaza asemănătoare receptorului pentru activină de tip 1; HTPA = HiperTensiune Pulmonară Asociată; BMPR2 = tipul 2 de
receptor al proteinei morfogenetice osoase; HIV = virusul imunodeficienţei umane; HTPA = HiperTensiunea Arterială Pulmonară.
7 Ghidurile ESC

necesită evaluare mai aprofundată în studii epide-

2. Definiţii miologice.
Definirea HTP în timpul efortului ca o PAP medie >
HTP a fost definită ca o creştere în presiune medie 30 mmHg estimată prin CCD nu este sprijinită de
în artera pulmonara (PAP) ≥ 25 mmHg în repaus informaţiile publicate şi persoanele sănătoase pot
evaluată prin cateterism de cord drept (CCD) (Tabele 3 atinge valori mult mai mari9,11. Drept urmare, nicio
şi 5)7,8. Această valoare a fost folosită pentru selec- definiţie pentru HTP în timpul efortului estimată prin
tarea pacienţilor în cadrul tuturor trialurilor randomi- CCD nu poate fi emisă în momentul actual.
zate şi registre pentru HTPA.3,4,8 O reevaluare recentă În funcţie de diverse combinaţii ale valorilor
a informaţiilor disponibile a arătat că în mod normal presiunii capilare blocate (PCB), rezistenţa vasculară
PAP medie în repaus este 14 ± 3 mmHg, cu o limită pulmonară (RVP) şi debitul cardiac (DC), în Tabelul 3
superioară a normalului ≈ 20 mmHg9,10. Semnificaţia sunt reprezentate diferite definiţii hemodinamice ale
unei PAP medie situată între 21 şi 24 este neclară. HTP. HTP pre-capilară include grupurile clinice 1,3,4 şi
Pacienţii care prezintă PAP cuprinsă în acest interval 5 în timp ce HTP post-capilară include grupul clinic 2
(Tabelul 4)12. Caracteristicile fiecărui grup vor fi dis-
cutate în secţiuni specifice.
Tabelul 5. Definiţii importante
Hipertensiunea pulmonară (HTP) este o stare hemodinamică şi fiziopatologică definită ca o creştere în
presiunea arterială pulmonară medie (PAP) ≥ 25 mmHg în repaus evaluată prin cateterism de cord
drept (Tabelul 3). HTP poate exista în multiple afecţiuni clinice (Tabelul 4)
Definirea HTP în timpul efortului ca PAP medie > 30 mmHg evaluată prin cateterism de cord drept nu
este susţinută de datele publicate.

Hipertensiunea pulmonară arterială (HTPA, grupul 1) este o stare clinică caracterizată de prezenţa HTP
pre-capilare (Tabelul 3) în absenţa altor cauze de HTP pre-capilară cum ar fi HTP cauzată de afecţiuni
pulmonare, HTP cronică trombembolică sau alte boli rare (Tabelul 4). HTPA include diferite forme care
împart un tablou clinic similar şi modificări patologice practic identice ale microcirculaţiei pulmonare
(Tabelul 4).

Internaţional de HTP care a avut loc în 2008 în Dana

3. Clasificarea clinică a hipertensiunii
pulmonare
Clasificarea clinică a HTP a suferit o serie de
modificări din momentul primei versiuni din 1973 la
prima conferinţă internaţională despre hipertensiunea
pulmonară primară sprijinită de Organizaţia Mondială
a Sănătăţii7. Versiunea anterioară ghidurilor ESC-HTPA
a adoptat clasificarea Evian-Veneţia propusă la cea de
a doua şi cea de-a treia conferinţă internaţională de
HTPA în 1998 şi resptectiv 200313. În aceste clasificări,
afecţiunile clinice care asociază HTP sunt clasificate în
cinci grupuri, în funcţie de caracteristicile patologice,
fiziopatologice şi terapeutice. În ciuda unor creşteri
comparabile ale PAP şi RVP în diferitele grupuri clinice,
mecanismele de bază, abordările diagnostice şi
prognosticul şi implicaţiile terapeutice sunt complet
diferite. În timpul celui de-al patrulea Simpozion
Point, California, acordul de consens al experţilor din
întreaga lume a fost de a menţine filozofia generală şi
organizarea clasificării Evian-Veneţia cu amendamente
aduse în anumite puncte specifice cu scopul de a
îmbunătăţi claritatea şi de a ţine cont de noile infor-
maţii.
Noua clasificare clinică (rezultată din întâlnirea de
la Dana Point) este prezentată în Tabelul 41 Pentru a
evita posibila confuzie între termenii de HTP si HTPA,
definiţiile specifice au fost incluse în Tabelul 5.
Modificările faţa de versiunea anterioară a clasificării
clinice sunt următoarele:
 Grupul 1, HTPA (Tabelele 4,6 şi 7): termenul de
HTPA familială a fost înlocuit prin HTPA
ereditară pentru că mutaţii specifice ale unor
gene au fost identificate în cazuri sporadice
fără istoric familial. Formele ereditare de
HTPA includ HTPA clinică sporadică idiopatică
(HTPAI) cu mutaţii pe linie germinativă (predo-
8 Ghidurile ESC

minant ale genei receptorului 2 al proteinei activină de tip 1 sau a genei pentru endoglină)
morfogenetice osoase, cât şi ale genei pentru şi cazuri clinice familiale cu sau fără identi-
kinaza asemănătoare receptorului pentru ficarea unor mutaţii pe linie germinativa14,15 .

Tabelul 6. Clasificarea clinică a şunturilor congenitale, sistemico-pulmonare asociate

cu hipertensiune arterială pulmonară
A. Sindromul Eisenmenger
Sindromul Eisenmenger include toate şunturile sistemico-pulmonare cauzate de defecte mari care duc la o
creştere severă a RVP rezultând un şunt inversat (pulmonaro-sistemic) sau bidirecţional. Sunt prezente
cianoză, eritrocitoză şi afectarea multiplă de organ.
B. Hipertensiunea arterială pulmonară asociată cu şunturi sistemico-pulmonare
În cazul acestor pacienţi cu defecte moderate spre mari, creşterea RVP este uşoară spre moderată, şuntul
sistemico-pulmonar este de asemenea în mare parte prezent şi nu este prezentă cianoza în repaus.
C. Hipertensiune arterială pulmonară cu defecte micia
În cazul defectelor mici (de obicei defecte septale ventriculare <1cm şi defecte septale atriale <2cm de
diametru efectiv evaluat prin ecocardiografie) tabloul clinic este foarte similar HTPA idiopatice.
D. Hipertensiune arterială pulmonară după chirurgie cardiacă de corecţie
În aceste cazuri, boala congenitală de inimă a fost corectată dar HTPA este încă prezentă ori imediat post-
operator sau a reapărut după câteva luni sau ani după intervenţia chirurgicală în absenţa unor leziuni
congenitale reziduale semnificative post-operatorii sau a unor defecte care constituie sechele ale
intervenţiei chirurgicale anterioare.
a
Dimensiunea se aplică adulţilor normali.
HTPA= Hipertensiune Arterială Pulmonară; RVP=Rezistenţa Vasculară Pulmonară

Această nouă categorie a HTPA ereditară nu
implică testarea genetică la orice pacient cu HTPAI sau
la cazurile familiale de HTPA deoarece aceasta nu ar
modifica managementul clinic. Clasificarea bolilor
cardiace congenitale (CHD) care cauzează HTPA a fost
actualizată pentu a include o versiune clinică (Tabelul
6) şi anatomo-fiziopatologică (Tabelul 7) cu scopul de a
defini mai bine fiecare pacient în parte16. HTPA
asociată (HTPAA, Tabelul 4) include afecţiunile care
pot avea o prezentare clinică similară celei observate
în cazul HTPAI cu descoperiri histologice identice
incluzând dezvoltarea leziunilor plexiforme13. HTPAA
este responsabilă de aproximativ jumatate dintre
pacienţii cu HTPA urmariţi în centrele specializate3.
Schisostomiaza a fost inclusă între formele de HTPA
deoarece articole publicate recent arată că pacienţii
cu schisostomiază şi HTPA pot avea caracteristicile
clinice şi patologice asemănătoare17. Mecanismul
HTPA la pacienţii cu shisostomiază este probabil
multifactorial şi include hipertensiunea portală, o
complicaţie frecventă a acestei afecţiuni şi inflamaţia
vasculară locală cauzată de ouă de schsitostoma.
Anemia hemolitcă cronică, precum cea întâlnită în
siclemie,18 talasemie, sferocitoză ereditară, stoma-
tocitoză şi anemia hemolitică microangiopatică pot
cauza HTPA şi sunt incluse în formele HTPAA.
Mecanismul producerii HTPA în hemoliza cronică este
legat de o rată mare de consum de oxid nitric (NO)
care duce la o stare de rezistenţă la bioactivitatea NO.
Guanozin monofosfatul ciclic aparţinând muşchiului
neted, un potent mediator vasodilatator/antipro-
liferativ şi mesager secund al NO, nu este activat în
anemia hemolitică cronică19.
 Grupul 1' BVOP şi hemangiomatoza capilară
pulmonară rămân afecţiuni dificil de clasificat
din moment ce acestea împart unele carac-
teristici ale HTPAI, dar prezintă de asemenea
câteva de diferenţe. Ţinând cont de dovezile
actuale, s-a considerat ca aceste afecţiuni ar
trebui să fie într-o categorie distinctă, dar nu
complet separată de HTPA, care a fost numită
Grupul 1'.
9 Ghidurile ESC

Tabelul 7. Clasificarea anatomico-fiziopatologică a şunturilor sistemico-pulmonare asociate cu hipertensiune

arterială pulmonară (modificată faţă de Veneţia 2003)
1. Tip
1.1. Şunturi pre-tricuspidiene simple
1.1.1 Defect septal atrial (DSA)
1.1.1.1 Ostium secundum
1.1.1.2 Sinus venos
1.1.1.3 Ostium primum
1.1.2 Întoarcere venoasă anormală obstrucţionată total sau parţial
1.2 Şunturi post-tricuspidiene simple
1.2.1 Defect septal ventricular (DSV)
1.2.2 Canal arterial patent
1.3 Şunturi combinate (trebuie descrisă combinaţia şi defectul predominant)
1.4 Boală congenitală de inimă complexă
1.4.1 Defect septal atrioventricular complet
1.4.2 Trunchi arterial
1.4.3 Fiziologie de tip ventricul unic cu flux sangvin pulmonar neobstruat
1.4.4 Transpoziţia vaselor mari cu DSV (fără stenoză pulmonară) şi/sau canal arterial patent
1.4.5 Altele
2. Dimensiuni (trebuie specificate pentru fiecare defect dacă există mai mult de un defect
cardiac congenital)
2.1 Hemodinamic a (trebuie specificat Qp/Qs)a
2.1.1 Restrictiv (gradientul de presiune la nivelul defectului)
2.1.2 Non-restrictiv
2.2 Anatomicb
2.2.1 Mic până la moderat (DSA≤2.0 cm şi DSV≤1.0 cm)
2.2.2 Mare (DSA>2.0 cm şi DSV>1.0 cm)

3. Direcţia şuntului
3.1 Predominant sistemico-pulmonar
3.2 Predominat pulmonaro-sistemic
3.3 Bidirecţional
4. Anomalii cardiace sau extracardiace asociate
5. Starea reparaţiei
5.1 Neoperat
5.2 Intervenţie paliativă [trebuie specificat tipul de operaţie (operaţii), vârsta la care s-a
efectuat]
5.3 Intervenţie reparatorie [trebuie specificat tipul de operaţie (operaţii), vârsta la care s-a
efectuat]
a
Raportul fluxului sangvin pulmonar (Qp) la cel sistemic (Qs)
b
Dimensiunea se aplică pacienţilor adulţi
DSA = defect septal atrial; DSV = defect septal ventricular

 Grupul 2, HTP cauzată de afectarea cordului decis menţinerea a numai o categorie de

stâng şi Grupul 3, HTP determinată de boli
pulmonare şi hipoxie, nu au suferit modificări
substanţiale.
 Grupul 4, HTPCT: cum nu există criterii clare
pentru a diferenţia leziunile obstructive cauza-
toare de HTPCT proximale de cele distale, s-a
HTPCT fără a se mai încerca să se facă dis-
tincţia între formele proximale şi distale.
 Grupul 5, HTP cu mecanisme neclare şi/sau
multifactoriale: acest grup întruneşte o serie
eterogenă de afecţiuni care prezintă un me-
canism patogenic incert în apariţia HTP, fiind
10
incluse afecţiuni hematologice, sistemice, me-
tabolice, precum şi alte maladii rare.
4. Patologia hipertensiunii pulmonare
Diferite caracteristici patologice20,21 caracterizează di-
versele grupuri clinice de HTP:
 Grupul 1, HTPA: leziuni patologice afectează
mai ales ramurile distale ale arterelor pul-
monare (cu diametru <500 μm). Acestea sunt
caracterizate prin hipertrofie de medie,
modificări intimale proliferative şi fibrotice
(concentrice, excentrice), îngroşare adventi-
ceală cu infiltrate inflamatorii perivasculare
moderate, leziuni complexe (leziuni dilatate,
plexiforme) şi leziuni trombotice. Venele
pulmonare sunt în mod clasic neafectate.
 Grupul 1': include mai ales BVOP care implică
vene septale şi venule pre-septale (implcare
constantă) cu leziuni fibrotice ocluzive, muscu-
larizare venoasă, proliferare capilară frecventă
(zonală), edem pulmonar, hemoragie alveo-
lară ocultă, dilatare limfatică şi hipertrofia
ganglionilor limfatici (transformare vasculară a
sinusului) şi infiltrate inflamatorii. Ramurile
distale ale arterelor pulmonare sunt afectate
de hipertrofie medială, fibroză intimală şi le-
ziuni neobişnuit de complexe.
 Grupul 2, HTP cauzată de afectarea cordului
stâng: modificările patologice în cazul acestui
grup sunt caracterizate prin vene pulmonare
hipertrofiate şi îngroşate, capilare pulmonare
dilatate, edem interstiţial, hemoragie alveo-
lară şi hipertrofie la nivelul vaselor si ganglio-
nilor limfatici. Ramurile distale ale arterelor
pulmonare pot fi afectate de hipertrofie la
nivelul mediei şi fibroză intimală.
 Grupul 3, HTP cauzată de boli pulmonare
şi/sau hipoxie: modificări patologice în aceste
cazuri includ hipertrofie la nivelul mediei şi
proliferare intimală obstrutivă ale ramurilor
distale ale arterelor pulmonare. Un grad va-
riabil de distrugere a patului vascular în zonele
emfizematoase şi fibrotice poate fi de ase-
menea prezent.
 Grupul 4, HTPCT: leziunile patologice se carac-
terizează prin trombi organizaţi ataşaţi strâns
de media arterelor pulmonare elastice, înlo-
cuind stratul intimal normal. Aceştia pot oclu-
ziona complet lumenul sau pot forma grade
Ghidurile ESC
diferite de stenoză, reţele sau benzi.22 Este
interesant faptul că în zone fără ocluzie, se
poate dezvolta o arteriopatie pulmonară care
nu poate fi distinsă de HTPA (incluzând leziuni
plexiforme).23 Vase colaterale din circulaţia
sistemică (din arterele bronşice, costale,
diafragmatice şi coronare) se pot dezvolta cu
scopul de a reperfuza măcar parţial zonele
aflate distal de obstrucţia completă.
 Grupul 5, HTP cu mecanisme neclare şi/sau
multifactoriale: acest grup include afecţiuni
eterogene cu diferite tablouri patologice pen-
tru care etiologia este neclară sau multifac-
torială.
5. Patobiologia hipertensiunii pulmonare
Diferite caracteristici patobiologice24-26 caracterizează
diversele grupuri clinice ale HTP.
 Grupul 1, HTPA: procesul exact care iniţiază
modificările patologice observabile este încă
necunoscut, deşi este recunoscut faptul că
HTPA prezintă o patobiologie multifactorială
care implică diverse căi biochimice şi tipuri de
celule. Creşterea RVP este legată de diferite
mecanisme, incluzând vasoconstricţie, remo-
delare proliferativă şi obstructivă a peretelui
vasului pulmonar, inflamaţie şi tromboză.
Vasoconstricţia excesivă a fost legată de
funcţia şi expresia anormală a canalelor de
potasiu în celulele musculare netede şi de
disfuncţie endotelială. Disfuncţia endotelială
duce la o diminuare a sintezei de agenţi
vasodilatatori şi antiproliferativi cum ar fi NO
şi prostaciclină, împreună cu supraexpresia
substanţelor vascoconstrictoare şi prolifera-
tive cum ar fi tromboxanul A2 şi endotelina 1.
De asemenea, a fost demonstrat faptul că la
pacienţii cu HTPA există niveluri plasmatice
reduse ale altor substanţe antiproliferative şi
vasodilatatoare cum ar fi peptidul vasoactiv
intestinal. Multe dintre aceste anomalii cresc
tonusul vascular şi totodată promovează
remodelarea vasculară prin modificări prolife-
rative care implică câteva tipuri de celule,
incluzând celule endoteliale şi celule muscu-
lare netede, precum şi fibroblaşti. În plus, în
adventice există producţie crescută de matrice
extracelulară, inclusiv colagen, elastină, fibro-
nectină şi tenascină. Celulele inflamatorii şi
11
trombocitele (pe calea serotoninei) pot juca
de asemenea un rol important în HTPA. S-a
demonstrat ca există anomalii protrombotice
la pacienţii cu HTPA, trombii fiind prezenţi
atât în vasele pulmonare distale mici, cât şi în
arterele pulmonare proximale elastice.
 Grupul 2, HTP cauzată de afectarea cordului
stâng: mecanismele responsabile pentru creş-
terea PAP sunt multiple şi includ transmiterea
pasivă retrogradă a creşterii de presiune (HTP
pasivă post-capilară, Tabelul 3). În aceste
cazuri gradientul presional transpulmonar
(GPT=PAP medie minus PCB medie) si RVP
sunt în limite normale. În alte cazuri cresterea
PAP este mai mare decât cea a PCB (GPT
crescut) şi o creştere a RVP este de asemnea
observată. (HTP post-capilară sau reactivă sau
„disproporţionată”, Tabelul 3). Creşterea RVP
se datorează unei creşteri a tonsului vaso-
motor în arterele pulmonare şi/sau unei re-
modelări obstructive fixe a vaselor de rezis-
tenţă din circulaţia arterială pulmonară27:
primul component menţionat al HTP reactive
este reversibil prin testare farmacologică, în
timp ce al doilea, caracterizat prin hipertrofie
la nivelul mediei şi proliferare intimală la
nivelul arteriolelor pulmonare, nu răspunde
modificării acute12. Este puţin înţeles care sunt
factorii care duc la HTP reactivă (dispropor-
ţionată) şi de ce unii pacienţi dezvoltă com-
ponenta vasoconstrictivă reversibilă acut sau
componenta obstructivă fixă sau ambele.
Mecanismele fiziopatologice pot include refle-
xe de vasoconstricţie provenite de la recep-
torii de întindere localizaţi la nivelul atriului
stâng şi al venelor pulmonare şi disfuncţie
endotelială a arterelor pulmonare care poate
favoriza vasconstricţia şi proliferarea celulelor
din peretele vascular.
 Grupul 3, HTP cauzată de boli pulmonare
şi/sau hipoxie: mecanismele patobiologice şi
fiziopatologice implicate în această asociere
sunt multiple şi includ vasconstricţia hipoxică,
stresul mecanic şi plămâni hiperinflaţi, pierde-
rea de capilare, inflamaţia şi efectele toxice
ale fumului de ţigară. Există de asemenea date
care susţin un dezechilibru vasoconstrictor-
vasodilatator derivat din endoteliu.
 Grupul 4, HTPCT: lipsa rezoluţiei maselor
embolice acute care ulterior suferă fibroză
care determină obstrucţie mecanică a artere-
Ghidurile ESC
lor pulmonare este cel mai important proces
patobiologic în HTPCT. Trombembolismul pul-
monar sau tromboza in situ poate fi iniţiat sau
agravat de anomalii ale cascadei coagulării,
celulelor endoteliale sau ale plachetelor, toate
acestea interacţionând în procesul de coagu-
lare28. Anomaliile plachetare şi caracteristicile
biochimice ale unui mediu procoagulant în
interiorul vascularizaţiei pulmonare susţin un
potenţial rol al trombozei locale în iniţierea
afecţiunii la unii pacienţi. În majoritatea cazu-
rilor, rămâne neclar dacă tromboza şi disfunc-
ţia plachetară sunt cauza sau consecinţa afec-
ţiunii. Infiltratele inflamatorii sunt în mod
uzual detectate în specimenele de endarterec-
tomie pulmonară (EAP). Studiile de trombofilie
au arătat că anticoagulantul lupic poate fi găsit
în aproximativ 10% din acest gen de pacienţi şi
20% prezintă anticorpi antifosfolipidici, anti-
coagulant lupic sau ambele. Un studiu recent a
demonstrat că nivelul plasmatic al factorului
VIII, o proteină asociată cu trombembolismul
pulmonar atât primar cât şi recurent are un
nivel ridicat la 39% dintre pacienţii cu HTPCT.
Nu au fost identificate anomalii ale fibrinolizei.
Leziunile obstructive observate în ramurile
distale ale arterelor pulmonare în zonele ne-
obstruate (practic identice cu cele observate
în HTPA) pot fi legate de o varietate de factori,
cum ar fi stresul de forfecare, presiune, infla-
maţie şi eliberarea citokinelor şi mediatorilor
vasculotrofici.
 Grupul 5, HTP cu mecanisme neclare şi/sau
multifactoriale: patobiologia acestui grup este
neclară sau multifactorială.
6. Aspecte genetice, epidemiologice şi
factori de risc ai hipertensiunii pulmonare
Nu sunt disponibile informaţii epidemiologice
comparative despre prevalenţa diferitelor grupuri de
HTP. Într-un studiu efectuat într-un laborator de
ecocardiografie,29 prevalenţa HTP (definită ca o
presiune sistolică în AP>40mmHg) într-ul lot de 4579
de pacienţi a fost de 10,5%. Dintre cele 483 de cazuri
de HTP 78,7% au avut afectarea cordului stâng (grupul
2), 9,7% au avut afectare pulmonară şi hipoxie (grupul
3), 4,2% au avut HTPA (grupul 1), 0,6% au avut HTPCT
(grupul 4) şi în 6,8% dintre cazuri nu a fost posibilă
definirea unui diagnostic.
12
 Grupul 1, HTPA: registre recente au descris
epidemiologia HTPA3,4. Cele mai joase estimări
ale prevalenţei HTPA şi HTPAI sunt 15 şi
respectiv 5,9 cazuri/milion populaţie adultă.
Cea mai joasă estimare a incidenţei HTPA este
2,4 cazuri/milion populaţie adultă/an. Date
recente din Scoţia şi din alte ţări au confirmat
că prevalenţa HTPA se află în intervalul 15-50
subiecţi/milion populaţie din Europa4. În re-
gistrul Francez, 39,2% dintre pacienţi au avut
HTPAI şi 3,9% au prezentat istoric familial de
HTPA. În subgrupul HTPAA, 15,3% au avut boli
ale ţesutului conjuctiv (BŢC; mai ales scleroză
sistemică), 11,3% au avut CHD, 10,4% au avut
hipertensiune portală, 9,5 % au avut HTPA
asociată cu anorexia şi 6,2% au avut infecţie cu
virusul imunodeficienţei umane (HIV)3.
HTPA poate surveni în diverse circumstanţe în
funcţie de afecţiunile clinice asociate1. HTPAI
corespunde bolilor sporadice, fără istoric familial
de HTPA sau un factor declanşator cunoscut.
Atunci când HTPA survine într-un context familial,
mutaţiile pe linie germinativă la nivelul genei
receptorului 2 al proteinei morfogenetice osoase
sunt detectate la cel puţin 70% dintre cazuri14,15.
De asemenea, mutaţii ale acestei gene pot fi
detectate în 11-40% dintre cazurile aparent
sporadice, reprezentând aşadar un factor pre-
dispozant genetic major pentru HTPA30. Gena re-
ceptorului 2 al proteinei morfogenetice osoase
codifică un receptor de tip 2 pentru proteinele
morfogenetice osoase, care aparţin superfamiliei
factorului de creştere transformant β. Printre alte
câteva funcţii biologice, aceste polipeptide sunt
implicate în controlul proliferării celulelor vas-
culare. Mutaţii ale altor receptori pentru aceste
substanţe, cum ar fi kinaza asemănătoare recep-
torului pentru activină de tip 1 şi endoglina, au
fost identificate mai ales la pacienţii cu HTPA cu un
istoric personal sau familial de telangectazie
hemoragică ereditară (sindromul Osler-Weber-
Rendu)31. Au fost identificaţi mai mulţi factori de
risc pentru dezvoltarea HTPA care sunt definiţi ca
orice factor sau afecţiune care este suspicionată
că joacă un rol predispozant sau facilitant în
dezvoltarea bolii. Factorii de risc au fost clasificaţi
ca definiţi, probabili, posibili sau improbabili bazat
pe puterea asociaţiei acestora cu HTP şi probabilul
rol cauzal1. O asociere definită este admisă în cazul
unei epidemii aşa cum a fost cea legată de
supresantele apetitului din anii 1960 sau dacă
Ghidurile ESC
studii epidemiologice mari, multicentrice au
demonstrat o asociere între afecţiunea clinică sau
medicament şi HTPA. O asociere probabilă este
admisă dacă un studiu caz-control unicentric sau
multiple serii de cazuri demonstrează o asociere.
O asociere posibilă poate fi suspectată, de
exemplu, în cazul medicamentelor cu un meca-
nism de acţiune similar celor din categoria definită
sau probabilă, dar care nu au fost încă studiate,
aşa cum sunt medicamentele folosite pentru
tratarea tulburării cu deficit de atenţie. În cele din
urmă, o asociere improbabilă este definită ca una
în care un factor suspectat a fost studiat în studii
epidemiologice şi o asociere cu HTPA nu a fost
demonstrată. Asocierile clinice definite sunt
încadrate ca afecţiuni HTPAA (Tabelul 4), în timp
ce nivelul de risc al diferitelor medicamente şi
toxine este listat în Tabelul 8.
 Grupul 2, HTP cauzată de afectarea cordului
stâng: chiar dacă factori constituţionali pot
juca un rol în dezvoltarea HTP la acest grup,
nu au fost identificate legături genetice spe-
cifice12. Prevalenţa HTP la pacienţii cu insufi-
cienţă cardiacă cronică creşte odată cu pro-
gresia deteriorării clasei funcţionale. Până la
60% dintre pacienţii cu disfuncţie severă de
ventricul stâng (VS) şi până la 70% dintre
pacienţii cu disfuncţie izolată de VS pot
prezenta HTP32. În cadrul valvulopatiilor inimii
stângi, prevalenţa HTP creşte odată cu seve-
ritatea defectului şi a simptomelor. HTP poate
fi depistată practic la toţi pacienţii cu boală
mitrală severă simptomatică şi la până la 65%
dintre pacienţii cu stenoză aortică simpto-
matică10,12,33.
 Grupul 3, hipertensiune pulmonară cauzată de
boli pulmonare şi/sau hipoxie: un studiu a
evidenţiat că polimorfismul genei serotoninei
pare să determine severitatea HTP la pacienţii
hipoxemici care suferă de bronhopneumo-
patie obstructivă cronică (BPOC)34. Seriile pu-
blicate au evidenţiat că incidenţa HTP sem-
nificativă la pacienţii cu BPOC cu cel puţin o
spitalizare anterioară pentru exacerbarea
insuficienţei respiratorii este de 20%. În BPOC
avansat, HTP prezintă o prevalenţă înaltă
(>50%),35,36 cu toate că în general are doar o
severitate moderată. În cazul bolii pulmonare
interstiţiale, prevalenţa HTP se află între 32 şi
39%.37 Combinarea fibrozei pulmonare cu
13
emfizem este asociată cu o prevalenţă mai
înaltă a HTP38.
 Grupul 4, HTPCT: nu s-au corelat mutaţii ge-
netice specifice cu dezvoltarea HTPCT. Chiar
dacă documente mai recente sugerează că
prevalenţa HTPCT este de până 3,8% la supra-
vieţuitorii unui embolism pulmonar acut,39
majoritatea experţilor consideră că incidenţa
reală a HTPCT după un embolism pulmonar
acut este de 0,5-2%. HTPCT poate fi depistată
Tabelul 8. Nivelul de risc actualizat al medicamentelor şi toxinelor cunoscute ca inductoare de HTPA
Definit
Aminorex
Fenfluramină
Dexfenfluramină
Ulei toxic de seminţe de rapiţă
Benfluorex
Probabil
Amfetamine
L-Triptofan
Metamfetamine
HTPA = Hipertensiune arterială pulmonară
7.Hipertensiunea arterială pulmonară
(grupul 1)
HTPA (vezi Tabelul 5 pentru definiţie) reprezintă
tipul de HTP la care, cele mai importante progrese în
înţelegere şi tratament s-au realizat în ultimul deceniu.
De asemenea este grupul în care hipertensiunea
pulmonară este centrul problemelor clinice şi poate fi
tratată prin terapie medicamentoasă specifică.
HTPA cuprinde condiţii aparent heterogene (Tabel
4) care împărtăşesc tablouri clinice şi hemodinamice
comparabile şi, practic, modificări histopatologice
identice ale microcirculaţiei pulmonare.
Deşi au fost identificate multe mecanisme fizio-
patologice la nivelul celulelor şi ţesuturilor pacienţilor
cu HTP, interacţiunile exacte între acestea în iniţierea
şi progresia procesului patologic nu sunt pe deplin
înţelese. Creşterea consecutivă a RVP duce la supra-
solicitarea, hipertrofia şi dilatarea VD şi, în final,
insuficienţă VD şi deces. Importanţa efectului pro-
gresiei insuficienţei VD asupra prognosticului pacien-
Ghidurile ESC
la pacienţii fără vreun episod clinic anterior de
embolism pulmonar acut sau tromboză
venoasă profundă (până la 50% în diferite
serii) 40.
 Grupul 5, HTP cu mecanisme neclare şi/sau
multifactoriale: caracterul eterogen al acestui
grup nu permite o descriere adecvată a aspec-
telor genetice, epidemiologice şi a factorilor
de risc în aceste ghiduri.
Posibil
Cocaină
Fenilpropanolamină
Sunătoarea
Agenţi chimioterapeutic
Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei
Pergolide
Improbabil
Contraceptivele orale
Estrogen
Fumatul
ţilor cu HTPAI este confirmată de impactul prognostic
al presiunii atriului drept, indexului cardiac (IC) şi PAP8,
cei trei parametri principali ai funcţiei VD. Adaptarea
inadecvată a contractilităţii miocardice pare să fie unul
din primele evenimente în progresia insuficienţei
cardiace în suprasolicitarea cronică a VD. La pacienţii
cu HTPAI, au fost demonstrate modificări în căile
adrenergice ale miocitelor VD ce conduc la scăderea
contractilităţii41. Răspunsul inadecvat la postsarcină
rămâne determinantul principal al insuficienţei car-
diace la pacienţii cu HTPAI şi HTPCT deoarece corec-
tarea acestuia, cum se întâmplă după EAP eficientă
sau transplant pulmonar, duce, aproape invariabil, la
recuperarea susţinută a funcţiei VD. Modificările
hemodinamice şi prognosticul pacienţilor cu HTP sunt
legate de interacţiunile fiziopatologice complexe între
rata de progresie (sau regresie) a modificărilor
obstructive în microcirculaţia pulmonară şi răspunsul
VD supus suprasarcinii, interacţiuni ce pot fi influen-
ţate şi de către determinanţi genetici43.
14
7.1 Diagnostic
Procesul de evaluare a pacientului cu suspiciune
de HTP necesită o serie de investigaţii care au rolul de
a confirma diagnosticul, de a clarifica grupul clinic de
HTP şi etiologia specifică în cadrul grupului de HTPA, şi
de a evalua statusul funcţional şi hemodinamic. După
descrierea fiecărei examinări, este prezentat un
algoritm de diagnostic integrat (Figura 1). Având în
vedere că HTPA, şi în particular HTPAI, este un diag-
nostic de excludere, acest algoritm poate fi util ca
punct de plecare în orice caz suspectat de HTP.
7.1.1 Prezentarea clinică
Simptomele de HTP sunt nespecifice şi sunt repre-
zentate de dispnee, fatigabilitate, slăbiciune, angină,
sincopă, şi distensie abdominală44. Simptomele de re-
paus apar numai în cazurile foarte avansate. Semnele
clinice de HTPA sunt reprezentate de impuls paraster-
nal stâng, accentuarea componentei pulmonare a zgo-
motului II cardiac, suflu pansistolic de regurgitare tri-
cuspidiană, suflu diastolic de insuficienţă pulmonară,
şi zgomot trei la nivelul VD. Distensia venelor jugulare,
hepatomegalia, edemele periferice, ascita, şi extremi-
tăţile reci apar la pacienţii aflaţi într-un stadiu mai
avansat45. Zgomotele respiratorii sunt de obicei nor-
male. Examenul clinic poate, de asemenea, furniza
indicii cu privinţă la etiologia HTP. Telangiectaziile,
ulceraţiile digitale, şi sclerodactilia sunt observate în
sclerodermie, în timp ce ralurile inspiratorii pot indica
boală pulmonară interstiţială. Stigmatele bolii hepa-
tice precum angioamele stelate, atrofia testiculară şi
eritemul palmar, ar trebui luate în considerare. In
cazul prezenţei hipocratismului digital la un pacient cu
‘HTPAI’, ar trebui considerat un alt diagnostic precum
CHD sau BVOP.
7.1.2 Electrocardiograma
Electrocardiograma poate aduce date sugestive sau
suportive pentru diagnosticul de HTP prin demons-
trarea hipertrofiei şi suprasolicitării VD, şi prin
dilatarea atriului drept. Hipertrofia VD este prezentă
pe ECG la 87 % şi deviaţia axială dreaptă la 79% din
pacienţii cu HTPAI44. Absenţa acestor modificări ECG
nu exclude prezenţa HTP şi nici prezenţa anomaliilor
hemodinamice severe. ECG are o sensibilitate (55%) şi
o specificitate (70%) insuficientă pentru a putea fi
folosită ca instrument de screening pentru detectarea
HTP semnificative. Aritmiile ventriculare sunt rare.
Aritmiile supraventriculare pot fi prezente în stadiile
avansate, în particular flutter-ul atrial, dar şi fibrilaţia
atrială, care aproape invariabil duc la o deteriorare
clinică suplimentară46.
Ghidurile ESC
7.1.3 Radiografia toracică
In momentul diagnosticului, radiografia pulmonară
este anormală la 90% din pacienţii cu HTPAI44. Pot fi
găsite modificări precum dilatarea ramurilor principale
ale arterei pulmonare, care contrastează cu ‘reteza-
rea’ (pierderea) vaselor pulmonare periferice. Dilata-
rea atriului drept şi a VD pot fi observate în cazuri mai
avansate. Radiografia toracică permite excluderea cu o
probabilitate rezonabilă a bolii pulmonare moderat-
severe (grupul 3, Tabel 4) sau a hipertensiunii pul-
monare venoase asociate bolii cordului stâng (grup 2,
Tabel 4). Per total, gradul HTP la un anumit pacient nu
se corelează cu amploarea anomaliilor radiografice.
7.1.4 Testele funcţionale pulmonare şi analiza gazelor
sanguine
Testele funcţionale pulmonare şi analiza gazelor
sanguine vor identifica contribuţia bolii căilor aeriene
şi a parenchimului pulmonar. Pacienţii cu HTP prezintă
de obicei capacitate de difuzie a monoxidului de
carbon scăzută (tipic între 40-80% din prezis) şi redu-
cerea uşoară sau moderată a volumelor pulmonare.
Obstrucţia căilor aeriene periferice poate fi de ase-
menea întâlnită. Presiunea parţială a oxigenului în
sângele arterial este normală sau uşor scăzută faţă de
normal iar presiunea parţială a dioxidului de carbon
este scăzută din cauza hiperventilaţiei alveolare. BPOC
ca şi cauză de HTP hipoxică este diagnosticată pe baza
evidenţierii obstrucţiei ireversibile a fluxului aerian
asociată unui volum rezidual mărit şi capacitate de
difuziune a monoxidului de carbon scăzută sau creşte-
rea presiunii parţiale a dioxidului de carbon. Scăderea
volumelor pulmonare împreună cu scăderea capa-
cităţii de difuziune a monoxidului de carbon poate
indica un diagnostic de boală pulmonară interstiţială.
Severitatea emfizemului şi a bolii pulmonare inter-
stiţiale poate fi evaluată folosind tomografia compu-
terizată (CT) cu rezoluţie înaltă. În caz de suspiciune
clinică, screening-ul prin oximetrie nocturnă sau poli-
somnografie va exclude apneea/hipopneea obstruc-
tivă de somn semnificativă.
7.1.5 Ecocardiografia
Ecocardiografia transtoracică poate furniza un nu-
măr de variabile care se corelează cu hemodinamica
inimii drepte, inclusiv PAP, şi ar trebui efectuată întot-
deauna în cazul în care este suspectată HTP.
Estimarea PAP se bazează pe velocitatea maximă a
jetului de regurgitare tricuspidiană. Ecuaţia Bernoulli
simplificată descrie relaţia dintre velocitatea regurgită-
15
rii tricuspidiene şi gradientul de presiune maxim esti-
mat pe baza anvelopei regurgitării tricuspidiene = 4 x
(velocitatea regurgitării tricuspidiene)2. Această ecua-
ţie permite estimarea PAP sistolică luând în consi-
derare presiunea în atriul drept (AD): PAP sistolică =
gradientul presional VD-AD + presiunea estimată în
atriul drept. Presiunea atrială dreaptă poate fi
estimată pe baza diametrului şi a variaţiilor respiratorii
ale venei cave inferioare deşi frecvent este presupusă
o valoare fixă de 5 sau 10 mmHg. Atunci când velo-
citatea maximă a regurgitării tricuspidiene este greu
de măsurat (regurgitare tricuspidiană nesemnifica-
tivă/uşoară), folosirea ecocardiografiei cu contrast (de
ex. soluţie salină barbotată) creşte semnificativ sem-
nalul Doppler, permiţând măsurarea adecvată a velo-
cităţii maxime a regurgitării tricuspidiene. Totodată, ar
trebui luaţi în considerare şi gradienţii sistolici poten-
ţiali dintre VD şi AP. Teoretic, calcularea PAP medie
din PAP sistolică este posibilă (PAP medie = 0.61 x PAP
sistolică + 2 mmHg)47. Aceasta ar putea permite folo-
sirea măsurătorilor Doppler, utilizând drept definiţie
acceptată a HTP ca fiind PAP medie ≥ 25 mmHg. Din
nefericire, în ciuda corelaţiei puternice între veloci-
tatea regurgitării tricuspidiene şi gradientul presional
VD-AD, presiunea estimată pe baza măsurătorilor
Doppler ar putea fi lipsită de acurateţe la anumiţi pa-
cienţi. La pacienţii cu regurgitare tricuspidiană severă,
folosirea ecuaţiei Bernoulli simplificată ar putea duce
la subestimarea PAP sistolică. De asemenea, supra-
aprecierea cu > 10 mmHg pentru PAP sistolică este
frecventă47. De aceea, HTP nu poate fi definită într-un
mod adecvat pe o valoare prag de PAP sistolică
calculată prin metode Doppler.
În consecinţă, estimarea PAP bazată pe măsu-
rători ecocardiografice Doppler transtoracice nu este
adecvată pentru screening-ul HTP uşoare asimpto-
matice.
O metodă alternativă de abordare a diagnos-
ticului HTP ecocardiografic se bazează pe compararea
velocităţii regurgitării tricuspidiene cu valori raportate
în populaţii sănătoase. În mod ideal, influenţa vârstei,
a sexului, şi a masei corporale ar trebui luate în
considerare48. Această metodă evită erorile cumulative
dar este mai puţin legată de definiţia hemodinamică
acceptată a HTP ca PAP medie ≥ 25 mmHg.
Certitudinea mai multor valori prag ale velo-
cităţii regurgitării tricuspidiene, folosind CCD ca refe-
rinţă, a fost evaluată în două mari studii de screening.
Un trial care evalua fiabilitatea screeningului prospec-
tiv al pacienţilor cu sclerodermie bazându-se pe veloci-
tatea regurgitării tricuspidiane > 2.5 m/s la pacienţii
Ghidurile ESC
simptomatici şi > 3.0 m/s indiferent de simptome, a
arătat că 45% din cazurile cu diagnostic ecocardiogra-
fic de HTP au fost fals pozitive2. La pacienţii simptoma-
tici (dispnee) cu infecţie HIV s-a observat că folosirea
velocităţii regurgitării tricuspidiene > 2.5 şi 2.8 m/s
drept criteriu pentru HTP a determinat un diagnostic
fals pozitiv în 72% şi, respectiv, 29% din cazuri.
Un alt trial a selectat un gradient presional de
regurgitare tricuspidiană > 40 mmHg (velocitatea
regurgitării tricuspidiene > 3.2 m/s) cu presupunerea
unei presiuni în atriul drept de 10 mmHg (aşadar
corespunzând unei PAP sistolice de > 50 mmHg) ca
fiind valoarea prag pentru definirea HTP50. Aceste
criterii au fost recent aplicate prospectiv la pacienţii cu
scleroză sistemică51. Diagnosticul Doppler a fost
confirmat la toţi cei 32 de pacienţi care au fost supuşi
CCD. La fel ca şi în trialurile precedente, numărul
cazurilor fals negative nu a putut fi evaluat.
Ar trebui întotdeauna considerate şi alte
variabile ecocardiografice, care ar putea ridica sau
întări suspiciunea de HTP, independent de velocitatea
regurgitării tricuspidiene. Acestea includ o velocitate
crescută a regurgitării valvulare pulmonare şi un timp
scurt de ejecţie a VD în artera pulmonară. Sunt de
asemenea sugestive pentru HTP, dimensiunea cres-
cută a cavităţilor drepte, forma şi funcţia anormală a
septului interventricular, grosimea crescută a pereţilor
VD şi artera pulmonară dilatată dar tind să apară mai
târziu în evoluţia bolii. Sensibilitatea lor este îndo-
ielnică.
În Tabelul 9 sunt sugerate de către autori
criterii arbitrare pentru detectarea HTP bazat pe velo-
citatea maximă a regurgitării pulmonare şi a PAP sis-
tolică de repaus calculată prin Doppler (presupunând
o presiune normală în atriul drept de 5 mmHg) şi va-
riabile ecocardiografice suplimentare sugestive pentru
HTP.
Ecocardiografia poate fi utilă în detectarea
cauzei HTP suspectate sau confirmate. Examinările bi-
dimensionale, Doppler şi cu substanţă de contrast pot
fi folosite pentru detectarea CHD. Fluxul sanguin pul-
monar crescut găsit prin Doppler pulsat, în absenţa
unui şunt detectabil sau dilatarea semnificativă a AP
proximale în ciuda unei HTP moderate, poate justifica
explorarea prin ecocardiografie transesofagiană cu
substanţă de contrast sau prin imagistică pe cord prin
rezonanţă magnetică pentru a exclude un DSA tip
sinus venos sau un drenaj venos pulmonar aberant. În
caz că este suspectată disfuncţia diastolică a VD, ar
trebui evaluate semnele tipice ecocardiografice
Doppler chiar dacă exactitatea lor este considerată
16 Ghidurile ESC

mică şi CCD ar fi necesar în circumstanţe specifice (vezi Doppler de efort în identificarea cazurilor cu HTP doar
secţiunea 9.1). la efort este nesigură din cauza lipsei de date pros-
Utilitatea clinică practică a ecocardiografiei pective care să confirme această utilitate.

Tabel 9. Criterii arbitrare pentru estimarea HTP pe baza velocităţii maxime a regurgitării tricuspidiene şi a PAP
sistolică de repaus calculată prin Doppler (presupunând o presiune normal de 5 mmHg în atriul drept) şi pe
variabile ecocardiografice adiţionale sugestive de HTP
Clasăa Nivelb
Diagnostic ecocardiografic: HTP improbabilă
Velocitatea regurgitării tricuspidiene ≤ 2.8 m/s, PAP sistolică ≤ 36 I B
mmHg şi fără alte variabile ecocardiografice sugestive pentru HTP

Diagnostic ecocardiografic: HTP posibilă

Velocitatea regurgitării tricuspidiene ≤ 2.8 m/s, PAP sistolică ≤ 36 IIa C
mmHg, dar sunt prezente şi alte variabile ecocardiografice sugestive
pentru HTP

Velocitatea regurgitării tricuspidiene 2.9-3.4 m/s, PAP sistolică 37-50 IIa C

mmHg, cu/fără alte variabile ecocardiografice sugestive pentru HTP
Diagnostic ecocardiografic: HTP probabilă
Velocitatea regurgitării tricuspidiene > 3.4 m/s, PAP sistolică > 50 I B
mmHg, cu/fără alte variabile ecocardiografice sugestive pentru HTP

Ecocardiografia Doppler de efort nu este recomandată pentru III C

screening-ul HTP
a
Clasa de recomandare
b
Nivel de evidenţă

7.1.6 Scintigrafia pulmonară de ventilaţie şi perfuzie
Scintigrafia pulmonară de ventilaţie/perfuzie ar
trebui realizată la pacienţii cu HTP pentru a evidenţia
HTPCT, o cauză potenţial tratabilă. Scintigrafia de ven-
tilaţie/perfuzie rămâne metoda de screening pentru
HTPCT deoarece are o sensibilitate mai mare decât
CT53. O scintigrafie de ventilaţie/perfuzie normală sau
cu probabilitate scăzută exclude în mod eficient
HTPCT, cu o sensibilitate de 90-100% şi o specificitate
de 94-100%. În HTPA scintigrafia de ventilaţie/perfuzie
poate fi normală sau poate arăta defecte de perfuzie
mici periferice discrepante faţă de ventilaţie şi defecte
non-segmentare. CT cu substanţă de contrast poate fi
folosită ca o investigaţie complementară dar nu înlo-
cuieşte scintigrafia de ventilaţie/perfuzie sau tradi-
ţionala angiografie pulmonară. De reţinut că defecte
de perfuzie discrepante faţă de ventilaţie pot apare şi
în BVOP.
7.1.7 Tomografia computerizată cu rezoluţie înaltă,
tomografia computerizată cu substanţă de contrast şi
angiografia pulmonară
Tomografia computerizată cu rezoluţie înaltă fur-
nizează imagini în detaliu ale parenchimului pulmonar
şi facilitează diagnosticul de boală interstiţială pul-
monară şi de emfizem. Tomografia computerizată cu
rezoluţie înaltă poate fi foarte utilă în cazurile în care
există suspiciunea de BVOP. Modificări caracteristice
de edem interstiţial cu opacifiere difuză centrală în
geam mat şi îngroşarea septurilor interlobulare suge-
rează BVOP; pot fi de asemenea găsite limfadenopatia
şi pleurezia54. Hemangiomatoza capilară pulmonară
este sugerată de îngroşarea difuză bilaterală a septu-
rilor interlobulare şi de prezenţa unor opacităţi no-
dulare mici, imprecis delimitate cu localizare centrolo-
bulară.
Angiografia CT cu substanţă de contrast a AP este
folositoare pentru a determina dacă există dovezi de
HTPCT accesibilă chirurgical. Poate descrie în mod
17
amănunţit modificările tipice de HTPCT precum obs-
trucţia completă, benzi şi reţele, şi neregularităţi ale
intimei, la fel de precis şi reproductibil precum angio-
grafia cu substracţie digitală55,56. Cu această tehnică
pot fi identificate şi colateralele din arterele bronşice.
Angiografia pulmonară tradiţională este încă
necesară în multe centre pentru evaluarea HTPCT şi
identificarea pacienţilor care ar putea să beneficieze
de EAP22. Angiografia poate fi realizată în siguranţă la
pacienţii cu HTP severă, de personal cu experienţă,
folosind substanţele de contrast moderne şi injectările
selective. Angiografia poate fi de asemenea utilă în
evaluarea unei posibile vasculite sau malformaţii arte-
rio-venoase.
7.1.8 Imagistica prin rezonanţă magnetică pe cord
Imagistica prin rezonanţă magnetică pe cord
furnizează o evaluare directă a dimensiunilor, morfo-
logiei şi funcţiei VD, şi permite evaluarea non-invazivă
a fluxului sanguin, inclusiv volumul-bătaie, DC, disten-
sibilitatea AP şi masa VD57. Datele furnizate de rezo-
nanţa magnetică cardiacă pot fi folosite pentru eva-
luarea hemodinamicii cordului drept, mai ales pentru
evoluţie. Volumul-bătaie scăzut, volumul telediastolic
VD crescut şi volumul telediastolic VS scăzut la prima
evaluare, se asociază cu un prognostic prost. Între
factorii din triada prognostică, volumul telediastolic
VD crescut poate fi cel mai adecvat indicator de
insuficienţă VD în urmărirea evoluţiei58.
7.1.9 Testele sanguine şi imunologice
Teste de rutină de biochimie, hematologie şi teste
pentru funcţia tiroidiană sunt necesare la toţi
pacienţii, precum şi un număr de alte teste importante
de laborator. Testele serologice sunt importante
pentru detectarea unei eventuale BŢC, a HIV şi a
hepatitelor. Până la 40% din pacienţii cu HTPAI au
niveluri crescute de anticorpi anti-nucleari, de obicei
în titru scăzut (1:80) 59. Scleroza sistemică reprezintă
cea mai importantă BŢC de exclus pentru că se
asociază cu o prevalenţă crescută a HTPA. În sclero-
dermia cutanată limitată anticorpii anti-centromer
sunt în mod tipic pozitivi, ca şi alţi anticorpi precum
ADNdc, anti-Ro, U3-RNP, B23, Th/To şi U1-RNP. În
sclerodermia difuză, U3-RNP este tipic pozitiv. La
pacienţii cu lupus eritematos sistemic pot fi găsiţi
anticorpii anti-cardiolipină. La pacienţii cu HTPCT ar
trebui realizate teste pentru trombofilie constând în
anticorpi anti-fosfolipidici, anticoagulant lupic şi
anticorpi anti-cardiolipină. Testarea HIV este obliga-
torie. Până la 2% din indivizii cu boală de ficat vor
Ghidurile ESC
manifesta HTPA astfel încât testele de funcţie hepatică
şi serologia pentru hepatite ar trebui evaluate în cazul
în care sunt observate modificări clinice. Boala tiroi-
diană este frecvent întâlnită în HTPA şi ar trebui luată
în considerare mai ales când se produc modificări
bruşte în evoluţia clinică60.
7.1.10 Ecografia abdominală
Ciroza hepatică şi/sau hipertensiunea portală pot
fi excluse cu probabilitate mare folosind ecografia
abdominală. Folosirea de substanţe de contrast şi a
examinării Doppler color, poate îmbunătăţi acurateţea
diagnosticului.61 Hipertensiunea portală poate fi
confirmată prin detectarea unui gradient crescut între
presiunea liberă şi ocluzionată a venelor hepatice, în
timpul CCD62.
7.1.11 Cateterismul cardiac drept şi vasoreactivitatea
CCD este necesar pentru confirmarea diagnos-
ticului de HTPA, pentru a evalua severitatea disfuncţiei
hemodinamice şi pentru a testa vasoreactivitatea
circulaţiei pulmonare. Atunci când sunt efectuate în
centre cu experienţă, procedurile de CCD au rate scă-
zute de morbiditate (1.1%) şi mortalitate (0.055%)63.
Următoarele variabile trebuie înregistrate în timpul
CCD: PAP (sistolică, diastolică şi medie), presiunea în
atriul drept, PCB, şi presiunea în VD. DC trebuie
măsurat în triplicat, preferabil prin termodiluţie sau
prin metoda Fick, dacă este evaluat şi consumul de
oxigen. Folosirea metodei Fick este obligatorie în
prezenţa şuntului sistemico-pulmonar. Ar trebui de
asemenea determinată saturaţia în oxigen la nivelul
venei cave superioare, AP şi în sângele arterial sis-
temic. Aceste măsurători sunt necesare pentru cal-
cularea RVP. Înregistrarea corectă a PCB este necesară
pentru diagnosticul diferenţial al HTP secundare bolii
cordului stâng. În cazuri rare, poate fi necesară
cateterizarea cordului stâng pentru evaluarea directă
a presiunii telediastolice în VS. O PCB >15 mmHg ex-
clude diagnosticul de HTPA pre-capilară. Unul dintre
cele mai grele diagnostice diferenţiale ale HTPA se
face cu insuficienţa cardiacă cu fracţie de ejecţie VS
normală şi disfuncţie diastolică (vezi şi secţiunea 9.1) 64.
În această populaţie, PCB în repaus poate fi uşor
crescută sau la limita superioară a normalului. La
efort, modificările hemodinamice sau ale volumelor
pot arăta o creştere disproporţionată a PCB, deşi
relevanţa acestei modificări la efort rămâne să fie
stabilită. Angiografia coronariană poate fi necesară
dacă sunt prezenţi factori de risc pentru boală
arterială coronariană şi angină sau în cazul în care
18
pacientul se află pe lista de transplant pulmonar sau în
cazul EAP la pacienţii cu HTPCT.
La pacienţii cu HTPA, testele de vaso-
reactivitate ar trebui realizate odată cu CCD diagnostic
pentru a identifica pacienţii care pot beneficia de pe
urma terapiei cu blocante ale canalelor de calciu (BCC)
pe termen lung (vezi şi secţiunea 7.3.3) 65,66. Testul
vasoreactivităţii acute trebuie realizat numai cu
substanţe cu timp de acţiune scurt, sigure, uşor de
administrat şi cu efecte sistemice minime sau absente.
În prezent, agentul cel mai frecvent utilizat pentru
testarea vasoreactivităţii acute este NO (Tabel 9);66
bazat pe experienţa anterioară65,67,68 epoprostenolul
intravenos (i.v.) sau adenozina i.v. pot fi folosite ca
alternative (dar cu riscul de efecte vasodilatatoare
sistemice) (Tabel 10).
Iloprostul inhalator şi sildenafilul pot fi aso-
ciate cu efecte vasodilatatoare semnificative. Rolul lor
în predicţia responsivităţii la terapia cu BCC nu a fost
încă demonstrat. Din cauza riscului de reacţii adverse
potenţial ameninţătoare de viaţă, folosirea BCC admi-
nistrate oral sau i.v. ca test acut este descurajată. Un
răspuns pozitiv acut (positive acut responder) este
definit ca o scădere a PAP medii ≥ 10 mmHg pentru a
atinge o valoare absolută a PAP medie ≤ 40 mmHg cu
DC ce creşte sau rămâne neschimbat66. Numai ~ 10 %
Tabel 10 Calea de administrare, timpul de înjumătăţire, dozele, ritmul de creştere al dozelor, şi durata de
administrare a celor mai utilizate medicamente pentru testarea vasoreactivităţii pulmonare
Medicament Cale de Timp de
administrare înjumătăţire
Epoprostenol Intravenos 3 min
Adenosina Intravenos 5-10 s
Oxid nitric Inhalator 15-30 s
a
Doza iniţială şi maximă tolerată sugerată (doza maximă limitată de efectele adverse precum hipotensiune, cefalee,
hiperemie, eCT.),
b
Cantitatea cu care se creşte doza la fiecare treaptă.
c
Durata de administrare în fiecare treaptă.
d
Pentru NO, se recomandă o singura administrare, cu doza în intervalul precizat
7.1.12 Algoritm de diagnostic
Algoritmul de diagnostic este prezentat în Figura
1: demersul diagnostic începe cu identificarea celor
mai frecvente grupuri clinice de HTP (grupul 2 - boala
Ghidurile ESC
din pacienţii cu HTPAI vor întruni aceste criterii.
Pacienţii cu test acut pozitiv vor avea cu probabilitate
mai mare un răspuns susţinut la terapia de lungă
durată cu doze mari de BCC şi ei sunt singurii pacienţi
care pot fi trataţi în siguranţă cu acet tip de tratament.
Aproximativ jumătate din pacienţii cu HTPAI cu test
acut pozitiv sunt de asemenea responderi pe termen
lung la terapia cu BCC66 şi numai în aceste cazuri este
justificată continuarea tratamentului cu BCC ca
monoterapie. Utilitatea testului de vasoreactivitate
acută şi a tratamentului pe termen lung cu BCC la
pacienţii cu alte tipuri de HTP, precum HTP familială,
HTP din BŢC şi HTP la pacienţii cu HIV, este mai puţin
clară decât la cei cu HTPAI. Totuşi, experţii recomandă
realizarea testelor de vasoreactivitate acută la aceşti
pacienţi şi căutarea unui răspuns pe termen lung la
terapia cu BCC la aceia la care testul este pozitiv. Nu
există date referitoare la utilitatea terapiei pe termen
lung cu BCC la pacienţii cu CHD şi astfel valoarea
realizării testului de vasoreactivitate acută este
controversată. Testele de vasoreactivitate acută pen-
tru identificarea răspunsul favorabil pe termen lung la
BCC nu este recomandat în grupurile clinice 2, 3, 4, şi 5
(Tabel 4).
Recomandările pentru CCD şi testul de vaso-
reactivitate sunt rezumate în Tabelul 11.
Dozea Ritmul de creştereb Duratac
2-12 ng/kg/min 2 ng/kg/min 10 min
50-350 μg/kg/min 50 μg/kg/min 2 min
10-20 p.p.m - 5 mind
cordului stâng şi grupul 3 - boala de plămâni), ulterior
deosebeşte grupul 4-HTPCT şi în final diagnostichează
şi recunoaşte diferitele tipuri din grupul 1 - HTPA şi
condiţiile mai rare din grupul 5.
19 Ghidurile ESC

Tabel 11 Recomandări pentru cateterismul cordului drept (A) şi testarea vasoreactivităţii (B)
Clasaa Nivelulb
A
CCD este recomandat la toţi pacienţii cu HTPA pentru a confirma diag- I C
nosticul, pentru a evalua severitatea, şi atunci când este considerată tera-
pia specifică pentru HTPA

CCD ar trebui realizat pentru a confirma eficacitatea terapiei HTPA spe- IIa C
cifice

CCD ar trebui realizat pentru confirmarea deteriorării clinice şi ca reper IIa C

pentru evaluarea efectului creşterii dozelor şi/sau a terapiei combinate

B
Testarea vasoreactivităţii este indicată la pacienţii cu HTPAI, HTPA fami- I C
lială, şi HTPA asociată cu anorexigene, pentru a identifica pacienţii care pot
fi trataţi cu doze mari de BCC

Un răspuns pozitiv la testarea vasoreactivităţii este definit ca o reducere a I C

PAP medii ≥ 10 mmHg pentru a atinge o valoare absolută a PAP medii ≤ 40
mmHg fără modificarea sau cu creşterea DC

Testarea vasoreactivităţii ar trebui realizată doar în centre de referinţă IIa C

Testarea vasoreactivităţii ar trebui realizată folosind oxidul nitric ca vaso- IIa C

dilatator

Testarea vasoreactivităţii se poate realiza şi în alte tipuri de HTPA IIb C

Testarea vasoreactivităţii poate fi realizată folosind epoprostenol sau ade- IIb C

nosină i.v.

Folosirea unui BCC oral sau i.v. în testarea vasoreactivităţii acute nu este III C
recomandată

Testarea vasoreactivităţii pentru a identifica pacienţii care pot fi trataţi în III C

siguranţă cu doze mari de BCC nu este recomandată la pacienţii cu HTP din
alte grupuri (grupurile 2, 3, 4, şi 5)

a
Clasă de recomandare
b
Nivel de evidenţă
20 Ghidurile ESC

Simptome/Seme/Istoric sugestive de HTP

Căutarea altor
Evaluarea non-invazivă compatibilă cu diagnostic HTP
Nu
cauze
Da

Cauze frecvente de HTP

Grup 2: Bolile cordului stîng? Grup 3: Bolile pulmonare

Istoric, Semne, şi/sau hipoxia?
simptome,ECG, Rx, ETT, TFP,
CTIR

Grup 2sau 3: Diagnostic confirmat

Da
Nu Da
HTP „proporţionată” cu severitate
HTP „disproporţionată”

Scintigrafie V/Q
Tratament boală de bază Verificarea
progresiei Căutarea altor
cauze
Defect segmentare perfuzie
Consideră grupul 4:
HTPCT Nu Nu

Da Consideră cauze rare

mPAP≥25mmHg
Consideră CCD PCB≤15mmHg
BVOP/HPC (probabilitate HTPA*)
Da

Teste diagnostice specifice

Semne Clinice, CTIR, ANA

Ex fizic,
BVOP/HPC Istoric Ex fizic, US, Analize
Schistosomiază
Teste ETT, ETE, TFH grup 5
HIIV RMC Hemoliză
cronică
BŢC Porto-
Toxine HIV CHD pulmonară
Droguri
BMPR2, ALK1,
HTP idiopatică sau ereditară Endoglină (THH), Istoric
familial

Figura 1: Algoritm diagnostic. ALK-1= kinaza receptorului acitivin like; ANA= anticorpi anti-nucleari; BMPR2= Receptorul 2 al pro-
teinei osoase morfogenetice; CHD= boală cardiacă congenitală; RMC= rezonanţă magnetică cardiacă; BŢC= boală de ţesut
conjunctiv; Grup= grup clinic (table 4); THH= telangiectazia hemoragică ereditară;HIV= virusul imunodeficienţei umane; CTIR= CT
de înaltă rezoluţie; TFH= teste funcţionale hepatice; mPAP= preisunea medie în artera pulmonară; HTPA= hipertensiune
pulmonară arterială; HPC= hemangiomatoza pulmonară capilară; TFP= teste funcţionale pulmonare; HTP= hipertensiune
pulmonară; BVOP= boală veno-ocluzivă; PCB= presiunea capilară blocată; CCD= cateterism cardiac drept; ETE= ecocardiografie
transesofagiană; ETT= ecocardiografie transtoracică; US= ultrasonografie (ecografie abdominală); scintigrafie V/Q= scintigrafie
ventilaţie/perfuzie. *A se consulta tabelul 12.
21 Ghidurile ESC

HTPA ar trebui luată în considerare în diagnos-
ticul diferenţial al dispneei de efort, sincopei, anginei,
şi/sau al scăderii progresive a capacităţii de efort, în
mod particular la pacienţii aparent fără factori de risc,
simptome sau semne ale bolilor cardiovasculare şi
respiratorii comune. O atenţie specială ar trebui acor-
dată pacienţilor cu comorbidităţi şi/sau factori de risc
pentru dezvoltarea HTPA, precum antecedentele fami-
liale, BŢC, CHD, infecţie HIV, hipertensiune portală,
anemie hemolitică, sau istoric de ingestie de droguri
sau toxine cunoscute pentru capacitatea de a induce
HTPA (Tabel 8). În practica clinică de zi cu zi, atenţia
acordată acestor detalii ar putea fi mică. Cel mai
frecvent, HTP este depistată incidental la ecocardio-
grafia efectuată pentru altă indicaţie.

Tabel 12 Probabilitatea diagnosticului de HTPA şi sugestii pentru management conform diagnosticului

ecocardiografic de HTP (Tabel 9), simptomelor şi informaţiilor clinice adiţionale
Clasăa Nivelb
Probabilitate scăzută pentru diagnosticul de HTPA

Diagnostic ecocardiografic de ‘HTP improbabilă’, fără simptome : nu se I C

recomandă teste suplimentare

Diagnostic ecocardiografic de ‘HTP improbabilă’, prezenţa de simpto- I C

me sau de condiţii asociate sau de factori de risc pentru grupul 1- HTPA :
se recomandă urmărire ecocardiografică

Diagnostic ecocardiografic de ‘HTP improbabilă’, prezenţa simptomelor, I C

şi absenţa condiţiilor asociate sau a factorilor de risc pentru grupul 1-
HTPA : se recomandă evaluarea pentru alte cauze ce ar putea provoca
simptomele
Probabilitate intermediară pentru diagnosticul de HTPA

Diagnostic ecocardiografic de ‘HTP posibilă’, fără simptome, şi absenţa I C

condiţiilor asociate sau a factorilor de risc pentru grupul 1- HTPA : se
recomandă urmărire ecocardiografică

Diagnostic ecocardiografic de ‘HTP posibilă’, prezenţa simptomelor, a IIb C

condiţiilor asociate sau a factorilor de risc pentru grupul 1- HTPA : poate
fi luat în considerare CCD

Diagnostic ecocardiografic de ‘HTP posibilă’, prezenţa simptomelor, şi IIb C

absenţa condiţiilor asociate sau a factorilor de risc pentru grupul 1-
HTPA: pot fi luate în considere diagnostice alternative şi urmărirea
ecocardiografică. Dacă simptomele sunt cel puţin moderate ca severitate
se poate considera efectuarea CCD
Probabilitate înaltă pentru diagnosticul de HTPA

Diagnostic ecocardiografic de ‘HTP probabilă’, cu simptome şi pre- I C

zenţa/absenţa condiţiilor asociate sau a factorilor de risc pentru grupul
1-HTPA : se recomandă CCD

Diagnostic ecocardiografic de ‘HTP probabilă’, fără simptome şi prezen- IIa C

ţa/absenţa condiţiilor asociate sau a factorilor de risc pentru grupul 1-
HTPA: ar trebui luat în considerare CCD
a
Clasă de recomandare
b
Nivel de evidenţă
22
Dacă evaluarea noninvazivă indică HTP, atunci
istoricul pacientului, simptomele, semnele, ECG, radio-
grafia toracică, ecocardiografia transtoracică, testele
pulmonare funcţionale (inclusiv oximetria nocturnă,
dacă este necesară), şi CT cu rezoluţie înaltă sunt ne-
cesare pentru identificarea grupului 2-boala cordului
stâng sau grupului 3-boala pulmonară. Dacă nu sunt
identificate aceste grupuri sau dacă HTP pare
disproporţionată faţă de severitatea lor, ar trebui
căutate cauze mai puţin frecvente de HTP. Ar trebui
considerată şi efectuarea scintigramei de ventilaţie/
perfuzie. Dacă aceasta arată defecte de perfuzie seg-
mentare, ar trebui suspectat diagnosticul de HTP din
grupul 4-HTPCT. Diagnosticul final de HTPCT (şi eva-
luarea pentru a stabili dacă aceasta se pretează la EAP)
va necesita angiografie pulmonară prin CT, CCD, şi
angiografie pulmonară selectivă. CT poate de ase-
menea să evidenţieze semne sugestive pentru grupul
1’-BVOP. Dacă scintigrama de ventilaţie/perfuzie este
normală sau arată numai defecte de perfuzie sub-
segmentare neuniforme, se va suspiciona un diagnos-
tic HTP din grup 1-HTPA sau a condiţiilor mai rare din
grupul 5. În Tabelul 12 se regăseşte modul de abor-
dare ulterioară în funcţie de probabilitatea HTPA,
inclusiv indicaţiile de CCD. Teste adiţionale specifice
de diagnostic precum cele hematologice, biochimice,
imunologice, serologice, şi ultrasonografice, vor per-
mite conturarea diagnosticului final. Biopsia pulmo-
nară pe cale deschisă sau toracoscopică, atrage după
sine un risc substanţial de morbiditate şi mortalitate.
Din cauza probabilităţii scăzute ca biopsia pulmonară
să schimbe diagnosticul şi tratamentul, biopsia de
rutină este descurajată la pacienţii cu HTPA.
Recomandările pentru strategia diagnostică
sunt rezumate în Tabelul 13.
7.2 Evaluarea severităţii
Evaluarea severităţii pacienţilor cu HTP se rea-
lizează după stabilirea diagnosticului şi înainte de
hotărârea tratamentului de urmat. Evaluarea clinică
are un rol central în alegerea tratamentului iniţial, în
evaluarea răspunsului la tratament şi în escaladarea
tratamentului.
Ghidurile ESC
7.2.1 Parametri clinici, ecocardiografici şi
hemodinamici
Atât parametrii clinici cât şi cei hemodinamici aduc
informaţii prognostice importante care pot ghida
managementul clinic. Aceste date au fost obţinute din
cohorte de pacienţi şi pot să nu reflecte în mod acurat
prognosticul individual. Prognosticul este influenţat
foarte mult de etiologie69.
În ciuda variabilităţii mari interobservator în
măsurare, clasele funcţionale OMS (CF-OMS) (Tabel
14) rămân un puternic predictor de supravieţuire. La
pacienţii netrataţi cu HTPAI sau HTP familială, date
mai vechi au arătat o supravieţuire mediană de 6 luni
pentru CF-OMS IV, 2.5 ani pentru CF-OMS III, şi 6 ani
pentru CF-OMS I şi II.8 Vârstele extreme (<14 ani sau
>65 de ani), toleranţa la efort în scădere, sincopa,
hemoptizia şi semnele de insuficienţă VD au de ase-
menea un prognostic prost în HTPAI.
Ecocardiografia furnizează numeroşi indici, iar
cei cu cea mai mare valoare prognostică, identificaţi
prin analiză multivariată sunt pericardita lichidiană,70,71
aria indexată a atriului drept,71 indexul de excen-
tricitate a VS,71 şi indexul Doppler al VD.72,73 PAP
sistolică estimată pe baza velocităţii jetului regurgitant
tricuspidian, nu are valoare prognostică. Excursia
sistolică a planului inelului tricuspidian (TAPSE) a fost
raportat ca având valoare prognostică74.
Parametrii hemodinamici de repaus măsuraţi
la CCD au valoare prognostică8. Aceşti parametri sunt
reprezentaţi de saturaţia în oxigen în AP, presiunea în
atriul drept, DC, RVP, şi răspuns vasoreactiv accentuat.
PAP are de asemenea valoare prognostică dar este
mai puţin fiabilă având în vedere că poate scădea în
stadiile avansate ale bolii pe măsură ce apare insu-
ficienţa VD. Unele studii susţin că pacienţii care pre-
zintă saturaţia în O2 scăzută la nivel arterial, presiunea
sistolică scăzută, şi frecvenţa cardiacă crescută au un
prognostic mai prost75.
Presiunea în atriul drept, IC, şi PAP medie au
fost încorporate intr-o formulă pentru a prezice
prognosticul.8 Nu este clar dacă această formulă poate
fi aplicată în practica clinică curentă.
23 Ghidurile ESC

Tabel 13 Recomandări pentru strategia de diagnostic

Afirmaţie Clasăa Nivelb

Scintigrafia de vetilaţie/perfuzie este recomandată la pacienţii cu HTP I C

inexplicabilă pentru a exclude HTPCT

Angiografia CT cu substanţă de contrast a AP este indicată la pacienţii cu I C

HTPCT

Testele biochimice, hematologice, imunologice şi de funcţie tiroidiană I C

efectuate de rutină sunt indicate la toţi pacienţii cu HTPA pentru a iden-
tifica asocierea condiţiilor specifice

Ecografia abdominală este recomandată pentru excluderea hipertensiunii I C

portale

CT cu rezoluţie înaltă ar trebui luat în considerare la toţi pacienţii cu HTP IIa C

Angiografia pulmonară convenţională ar trebui luată în considerare la IIa C

pacienţii cu HTPCT

Biopsia pulmonară pe cale deschisă sau toracoscopică nu este recomadată III C

la pacienţii cu HTPA
a
Clasă de recomandare
b
Nivel de evidenţă

7.2.2 Capacitatea de efort este redus în relaţie cu severitatea bolii, la fel ca şi

Pentru evaluarea obiectivă a capacităţii de efort,
testul de mers de 6 minute şi testele cardiopulmonare
de efort sunt folosite în mod obişnuit la pacienţii cu
HTPA.
Testul de mers de 6 minute este simplu ca
tehnică, ieftin, reproductibil, şi bine standardizat.77 In
plus faţă de distanţa parcursă, este înregistrat şi
nivelul dispneei (scara Borg) şi saturaţia în oxigen la
nivelul degetului. Parcurgerea unor distanţe <332 m78
sau <250 m79 şi desaturarea >10%80 indică un prog-
nostic mai prost în HTPA. În ceea ce priveşte efectele
tratamentului, valorile absolute >380 m după 3 luni de
epoprostenol i.v. s-au corelat cu creşterea supra-
vieţuirii în HTPAI în timp ce creşterea faţă de valoarea
de bază nu s-a corelat cu supravieţuirea79. În cele mai
multe TRC în HTPA, creşterea distanţei la TM6M a
rămas endpoint-ul primar. Testul nu a fost validat
suficient în subgrupurile HTPA şi este influenţat de
(dar nu corectat pentru) greutate, sex, înălţime, vârs-
tă, şi motivaţia pacientului77.
La testul cardiopulmonar de efort, schimburile
gazoase şi ventilaţia sunt monitorizate pe parcursul
efortului fizic progresiv mai mare. In HTPAI, consumul
de O2 la nivelul pragului anaerob şi a efortului maxim
sarcina maximală, frecvenţa cardiacă maximală, pulso-
ximetria maximală şi eficienţa ventilatorie81. După
analiza multivariată a parametrilor clinici, hemodina-
mici, şi de efort, consumul maximal de O2 (<10.4
ml/kg/min) şi tensiunea arterială sistolică maximală în
timpul efortului (<120 mmHg) s-au dovedit factori
independenţi de prognostic mai prost la pacienţii cu
HTPA75.
În timp ce rezultatele ambelor metode s-au
corelat în HTPA, testarea cardiopulmonară la efort nu
a reuşit să confirme ameliorarea demonstrată de
TM6M în TRC82,83. Deşi lipsa de standardizare şi expe-
rienţa insuficientă în realizarea testelor cardiopul-
monare de efort au fost identificate ca explicaţii prin-
cipale pentru această diferenţă,81 TM6M a rămas până
acum singurul test aprobat de Food and Drug Adminis-
tration şi de Agenţia Europeană pentru Evaluarea
Medicamentelor ca endpoint pentru studiile de eva-
luare a eficacităţii tratamentelor în HTPA. In ciuda re-
comandărilor detaliate,84,85 nu există o standardizare
general acceptată a recoltării datelor şi a analizării
acestora în testul cardiopulmonar de efort la pacienţii
cu HTPA.
24 Ghidurile ESC

Tabel 14 Clasificarea funcţională a hipertensiunii pulmonare modificată după clasele funcţionale ale New York
Heart Association conform OMS 199876
Clasa I Pacienţi cu hipertensiune pulmonară dar făra limitarea consecutivă a activităţii
fizice. Activitatea fizică obişnuită nu produce dispnee sau fatigabilitate, angină
sau pre-sincopa.

Clasa II Pacienţi cu hipertensiune pulmonară care conduce la limitarea uşoară a activităţii

fizice. Sunt asimptomatici în repaus. Activitatea fizică obişnuită produce dispnee
sau fatigabilitate, angină sau pre-sincopa.

Pacienţi cu hipertensiune pulmonară care conduce la limitarea marcată a

Clasa III activităţii fizice. Sunt asimptomatici în repaus. Activitatea fizică mai mică decât
cea obişnuită produce dispnee sau fatigabilitate, angină sau pre-sincopa.

Pacienţi cu hipertensiune pulmonară care nu pot efectua niciun efort fizic fără
simptome. Aceşti pacienţi prezintă semne de insuficienţa cardiacă dreaptă.
Clasa IV Dispneea şi/sau fatigabilitatea pot fi prezente şi în repaus. Orice activitate fizică
creşte discomfortul.

7.2.3 Markeri biochimici
Markerii biochimici s-au dezvoltat în ultimul
deceniu ca un instrument neinvaziv atractiv pentru
evaluarea şi monitorizarea pacienţilor cu HTP.
Acidul uric seric este un marker de metabolism
oxidativ afectat în ţesuturile ischemice periferice. S-a
demonstrat că valorile serice crescute de acid uric se
corelează cu o supravieţuire scăzută la pacienţii cu
HTPAI86. Totuşi, allopurinolul este frecvent prescris la
pacienţii cu HTPA, iar hiperuricemia şi diureticele
influenţează nivelul seric al acidului uric scăzând astfel
valoarea acestuia ca parametru de monitorizare.
Peptidul natriuretic atrial şi peptidul natriuretic
cerebral (BNP) au proprietăţi fiziologice asemănă-
toare. Ambele induc vasodilataţie şi natriureză şi sunt
eliberate de miocard ca răspuns la stressul parietal.
Interesul pentru aplicarea clinică a peptidelor natriu-
retice în monitorizarea insuficienţei VD secundară HTP
cronice, s-a concentrat asupra BNP.
Pasul final în sinteza BNP constă în clivarea unui
precursor cu greutate moleculară mare, proBNP în
segmentul N-terminal care este biologic inactiv (NT-
proBNP) şi în peptidul cu greutate moleculară mică
BNP. NT-proBNP are un timp de înjumătăţire mai lung
şi o stabilitate mai mare atât în sângele circulant cât şi
după recoltare. Insuficienţa VD este principala cauză
de mortalitate în HTPA, şi nivelurile BNP/NT-proBNP
reflectă severitatea disfuncţiei VD. Nagaya et al.87 a
arătat că valoarea mediană de bază a BNP (150 pg/mL)
a reuşit să deosebească pacienţii cu prognostic bun de
cei cu prognostic prost. La 49 din 60 de pacienţi s-au
repetat măsurătorile BNP după 3 luni de terapie ţintita
şi, din nou, nivelul peste valoarea mediană (>180
pg/mL) a fost asociată cu un prognostic prost pe
termen lung. BNP plasmatic a scăzut semnificativ la
supravieţuitori dar a crescut la non-supravieţuitori în
ciuda tratamentului. Intr-un trial ce a inclus 68 de
pacienţi cu HTPA asociată sclerodermiei, NT-proBNP
sub o valoare mediană de 553 pg/mL a fost asociată cu
o supravieţuire mai bună la 6 luni şi 1 an88. Folosind
analiza ROC, o valoare prag a NT-proBNP de 1400
pg/mL a fost predictivă pentru prognosticul la 3 ani la
55 de pacienţi cu HTP severă precapilară89. NT-proBNP
seric sub 1400 pg/mL a apărut în mod particular
folositor în identificarea pacienţilor cu prognostic bun,
care nu necesită o escaladare a tratamentului în viito-
rul imediat apropiat, acest fapt fiind în mod indepen-
dent confirmat90. Sunt încă necesare trialuri de prog-
nostic mai mari pentru a verifica valoarea prag sugera-
tă pentru NT-proBNP.
Creşterea nivelurilor plasmatice ale NT-proBNP in
cursul urmăririi a fost asociată cu un prognostic mai
prost88. Diverse trialuri recente, care au evaluat me-
dicamente noi în tratamentul HTPA sau HTPCT au
raportat o scădere semnificativă a nivelului seric al NT-
proBNP la pacienţii din grupul de tratament activ faţă
de placebo.
Nivelurile crescute ale troponinelor cardiace T şi I
sunt markeri consacraţi de injurie miocardică şi sunt
factori de prognostic în sindroamele coronariene
acute şi în embolismul pulmonar acut. Într-un singur
trial, realizat pe 51 de pacienţi cu HTPA şi 5 pacienţi cu
25 Ghidurile ESC

HTPCT, nivelul crescut al troponinei cardiace T a fost
un predictor independent pentru prognosticul fatal pe
o perioadă de urmărire de 2 ani91. La unii pacienţi,
troponina cardiacă T a dispărut temporar sau per-
manent după iniţierea tratamentului. Valoarea moni-
torizării nivelului troponinei cardiace T la pacienţii cu
HTP necesită încă confirmare în studii viitoare. Alţi bio-
markeri sunt în momentul de faţă în curs de inves-
tigare92,93.
În concluzie, diverşi biomarkeri circulanţi oferă
informaţii prognostice la pacienţii cu HTPA, dar valoa-
rea lor în practica clinică de rutină nu este încă sta-
bilită.
Având în vedere implicaţiile prognostice, nivelurile
plasmatice ale BNP/NT-proBNP ar trebui recomandate
pentru stratificarea iniţială a riscului şi pot fi luate în
considerare pentru monitorizarea efectelor tratamen-
tului. Nivelurile scăzute şi stabile sau în scădere ale
BNP/NT-proBNP pot fi un marker folositor de control
bun în HTPA.
7.2.4 Evaluarea prognostică completă
Evaluarea obişnuită a pacienţilor cu HTPA ar trebui
să se concentreze pe variabile cu importanţă prog-
nostică stabilită cum a fost subliniat mai sus. Decizia
terapeutică ar trebui să se bazeze pe parametri care
reflectă simptomele, toleranţa la efort şi care sunt
relevanţi în ceea ce priveşte prognosticul. Nu toţi pa-
rametrii ce pot fi obţinuţi în mod repetat sunt adecvaţi
pentru evaluarea severităţii bolii. De exemplu, PAP
este măsurată de rutină, fie prin CCD sau prin
ecocardiografie. Valoarea PAP nu se corelează bine cu
simptomele sau prognosticul întrucât PAP este deter-
minată atât de creşterea RVP cât şi de performanţa
VD. Aşadar, PAP singur nu ar trebui folosit pentru sta-
bilirea conduitei terapeutice. In Tabelul 15 se regăsesc
mai mulţi parametri cu valoare prognostică cunoscută
care sunt folosiţi pe scară largă ca instrumente de
urmărire. Nu este necesară evaluarea tuturor para-
metrilor la fiecare vizită (Tabel 16), dar pentru a avea
o imagine clară asupra cazului este important să eva-
luăm o serie de date reultate din examinarea clinică,
testrea la efort, markeri biochimici şi evaluarea eco-
cardiografică şi hemodinamică. Este crucial ca eva-
luarea să nu fie bazată pe un singur parametru având
în vedere că studierea mai multor parametri poate
aduce rezultate divergente. În plus, nu există o valoare
prag clară pentru nici unul din parametri care să per-
mită separarea pacienţilor cu prognostic bun de cei cu
un prognostic prost. În Tabelul 15, pacienţii cu prog-
nostic bun sunt separaţi de cei cu prognostic nefa-
vorabil printr-un grup intermediar la care este mai
greu de stabilit prognosticul. In aceste cazuri, factori
adiţionali ce nu sunt incluşi în Tabelul 15 precum vârs-
ta, etiologia şi comorbidităţile, ar trebui consideraţi.

Tabel 15 Parametrii cu importanţă stabilită în evaluarea severităţii bolii, stabilităţii şi prognosticului în HTPA
(Adaptat după McLaughlin şi McGoon94)
Prognostic favorabil Determinanţi ai prognosticului Prognostic nefavorabil

Nu Dovezi clinice de insuficienţă VD Da

Lent Rata de progresie a simptomelor Rapid
Nu Sincopă Da
I, II CF-OMS IV
Mai mare (>500 m)a TM6M Mai mică (<300m)

Consumul O2 de vârf>15 Testare cardiopulmonară de efort Consumul O2 de vârf<12 mL/min/kg

mL/min/kg
Normal sau aproape normal
Fără lichid în pericard
TAPSEb>2.0 cm
Niveluri plasmatice ale BNP/NT- Foarte crescut şi în creştere
proBNP
Modificări ecocardiografice Lichid în pericard
TAPSEb<1.5 cm

PAD<8 mmHg Hemodinamica PAD>15mmHg

Sau IC≥2.5 L/min/m2 Sau IC≤2.0 L/min/m2
a
In funcţie de vârstă
b
TAPSE şi prezenţa lichidului din pericard au fost alese pentru că pot fi măsurate la majoritatea pacienţilor.
BNP=peptidul natriuretic tip B (brain; IC=indexul cardiac ; TM6M= testul de mers de 6 minute ; PAD= presiunea în atriul drept ; TAPSE= excursia
sistolică a planului inelului mitral ; CF-OMS= clasele funcţionale OMS ;
26 Ghidurile ESC

7.2.5 Definirea stării pacientului BNP/NT-proBNP normale sau aproape normale,87,89

Bazat pe evaluarea clinică, non-invazivă şi invazivă,
starea clinică a pacientului poate fi definită ca stabilă
şi satisfăcătoare, stabilă dar nesatisfăcătoare, instabilă
şi înrăutăţindu-se.
Stabilă şi satisfăcătoare-Pacienţii cu această stare
ar trebui să îndeplinească toate criteriile listate în
coloana “prognostic favorabil” a Tabelului 15. In mod
particular, pacientul este caracterizat de absenţa insu-
ficienţei de VD,79 clasă CF-OMS I sau II fără sincopă, o
distanţă de >500 m parcursă la testul de mers de 6
minute79,95 în funcţie de fiecare pacient în parte, un
VO2 maxim >15 mL/min/kg,75,96 valori plasmatice ale
fără lichid în pericard,71 TAPSE > 2.0 cm,74 presiunea în
atriul drept < 8 mmHg, şi IC ≥ 2.5 L/min/m2,8,79,95,97,98 .
Stabil şi nesatisfăcător-Este vorba despre un
pacient care nu a ajuns la o stare pe care atât pa-
cientul cât şi medicul curant să o considere de dorit.
Unele din limitele descrise mai sus pentru o stare
satisfăcătoare şi stabilă şi care sunt incluse în prima
coloană a Tabelului 15 nu sunt îndeplinite. Aceşti pa-
cienţi necesită re-evaluare şi considerarea unui tra-
tament adiţional sau a unui tratament diferit după
evaluarea completă în centrul în care a fost îndrumat
(vezi paragraful specific pentru definiţie).

Tabel 16 Teste recomandate şi intervalele de timp de urmărire la pacienţii cu HTPA

Evaluarea de bază La fiecare 3-6 La 3-4 luni după În caz de
(înainte de tratament) lunia iniţierea sau agravare clinică
schimbarea
tratamentului
Evaluare clinică    
CF-OMS
ECG
TM6Mb    
Testare cardio-   
pulmonară de
efortb
BNP/NT-proBNP    
Ecocardiografie   
c d
CCD    d
a
Intervalele trebuie ajustate în funcţie de nevoile individuale ale pacientului.
b
De obicei este realizat unul din cele două teste de efort.
c
Este recomandat (Tabel 11A).
d
Ar trebui realizat (Tabel 11A).
BNP=peptidul natriuretic tip B (brain) ; ECG=electrocardiogramă ; CCD=cateterism cardiac drept ; TM6M=testul de
mers de 6 minute ; CF-OMS=clasele funcţionale OMS ;

Instabil şi cu deterioare: Pacienţii cu această stare
îndeplinesc majoritatea criteriilor listate în coloana
“prognostic nefavorabil” din Tabelul 15. În mod par-
ticular pacientul este caracterizat de simptome şi
semne de insuficienţă progresivă a VD, clasă CF-OMS
în creştere, de exemplu de la II la III sau de la III la IV, o
distanţă < 300m parcursă la testul de mers de 6
minute,79,95 VO2 maxim < 12 Ml/min/kg,75 nivelurile
serice ale BNP/NT-proBNP în creştere,87,89 dovezi de
lichid în pericard,71 TAPSE < 1.5 cm,74 presiunea în
atriul drept > 15 mmHg în creştere, sau IC care este ≤
2.0 mL/min/m2 şi în scădere8,79,95,97,98. Semne clinice de
alarmă sunt creşterea edemelor şi/sau necesitatea
creşterii terapiei diuretice, angină nou apărută sau cu
frecvenţă/severitate în creştere care poate fi semn de
deteriorare a funcţiei VD, şi debutul sau creşterea
frecvenţei sincopei care este frecvent un semn de
prognostic sever şi necesită atenţie imediată căci
anuntă insuficienţa cardiacă cu debit cardiac scăzut.
Pot fi întâlnite şi aritmiile supraventriculare ce pot
contribui la deteriorarea clinic
27 Ghidurile ESC

Tabel 17 Recomandări pentru evaluarea severităţii şi urmărire

Afirmaţie Clasaa Nivelb

Este recomandat ca evaluarea severităţii pacienţilor cu HTPA să se facă I C

pe baza unui cumul de date obţinute din evaluarea clinică, testarea la
efort, markeri biochimici, şi evaluare ecocardiografică şi hemodinamică
(Tabel 15)

Este recomandat să se realizeze urmărire periodică la fiecare 3-6 luni I C

(Tabel 16) şi la pacienţii stabili cu HTPA

La pacienţii cu HTPA este recomandat tratamentul ghidat de atingerea I C

unor ţinte terapeutice
a
Clasă de recomandare
b
Nivel de evidenţă

7.2.6 Ţintele terapeutice şi strategiile de urmărire
(vezi de asemenea secţiunea 7.3.7 şi Tabelul 22)
Ţintele terapeutice la pacienţii cu HTP pot fi con-
siderate acelea listate în “definiţia stării stabile şi satis-
făcătorii” şi în coloana “prognostic favorabil” din Ta-
belul 15.
Valorile urmărite şi ţintele terapeutice ar trebui
adaptate fiecărui pacient în parte. De exemplu, un
TM6M > 400m este de obicei considerat acceptabil la
pacienţii cu HTPA. Pacienţii mai tineri sunt frecvent
capabili să meargă 500 m sau mai mult în ciuda
prezenţei HTP severe şi a disfuncţiei de VD. La aceşti
pacienţi, teste adiţionale cu test cardiopulmonar de
efort şi/sau CCD, sunt în mod particular utile pentru a
obţine o evaluare de încredere a funcţiei VD. VO2
maxim, pulsoximetria, tensiunea sistolică maximă la
efort şi eficienţa ventilatorie (panta ventilaţie/pro-
ducţie de diaxoid de carbon) furnizează informaţii
importante despre funcţia VD la efort75,96. Biomarkerii,
ecocardiografia şi CCD sunt instrumente adiţionale
pentru a decide dacă pacientul poate sau nu să fie
considerat stabil. În Tabelul 16 sunt prezentate strate-
gii propuse pentru urmărirea pacienţilor cu HTPA.
Nu există nici un consens universal acceptat în
legătură cu momentul şi frecvenţa CCD pentru urmă-
rire. Unele, dar nu toate, centrele cu experienţă reali-
zează CCD în mod regulat, de exemplu o dată pe an.
Unele centre folosesc CCD oricând se consideră o
schimbare în tratament, în timp ce alţii realizează CCD
în mod regulat la 3-6 luni de la instituirea trata-
mentului pentru a se asigura că parametrii hemodina-
mici sunt în limitele dorite. În termeni de importanţă
prognostică, cele mai relevante variabile hemodina-
mice sunt debitul cardiac, PAD şi saturaţia în oxigen în
sângele venos (SvO2), acele variabile care reflectă
funcţia VD. Recomandările pentru folosirea CCD la pa-
cienţii cu HTPA sunt listate în Tabelul 11.
Recomandările pentru evaluarea severităţii şi
pentru urmărire sunt rezumate în Tabelul 17.
7.3 Terapia
În ultimii ani, tratamentul HTPA a cunoscut o
evoluţie extraordinară ce a dus la aprobarea de către
agenţiile de control a opt medicamente cu diferite căi
de administrare. Noi medicamente sunt aşteptate în
viitorul apropiat. Terapiile moderne au dus la o îmbu-
nătăţire semnificativă a simptomatologiei pacienţilor
şi la o încetinire a ratei de deterioare clinică. În plus, o
meta-analiză efectuată pe 23 de trialuri randomizate
la pacienţi cu HTPA (publicată anterior de octombrie
2008) raportează o scădere cu 43% a mortalităţii şi o
reducere cu 61% a spitalizărilor la pacienţii ce au
primit terapii specifice versus pacienţii ce au primit
placebo99. Aceste rezultate, obţinute după o perioadă
medie de tratament de 14,3 luni, susţin eficienţa tera-
piilor actualmente aprobate în HTPA. În ciuda acestor
date, HTPA rămâne o afecţiune cronică fără trata-
ment. În plus, intervenţiile medicale şi chirurgicale
pentru cazurile avansate de boală rămân invazive şi
predispun la complicaţii.
Terapia pacienţilor cu HTPA nu poate fi consi-
derată o simplă prescriere de medicamente ci este ca-
racterizată printr-o strategie complexă ce include
28
evaluarea severităţii, măsuri generale şi suportive,
evaluarea vasoreactivităţii, estimarea eficienţei pre-
cum şi combinarea diferitelor medicamente şi măsuri
intervenţionale. Pentru oricare dintre aceşti paşi,
cunoştintele şi experienţă medicului curant sunt esen-
ţiale pentru optimizarea resurselor disponibile.
7.3.1 Măsuri generale
Pacienţii cu HTPA necesită sfaturi atente legate de
activităţile zilnice şi de necesitatea de a se adapta
stării de nesiguranţă asociată unei condiţii medicale
cronice şi ameninţătoare de viaţă. Acest diagnostic
implică adesea un anumit nivel de izolare socială 100.
Încurajarea pacienţilor şi familiei acestora de a se
înscrie în grupuri de suport poate avea efecte pozitive
în ceea ce priveşte încrederea şi percepţia de sine
precum şi acceptarea condiţiei medicale.
Activitate fizică şi reabilitarea supervizată
Pacienţii ar trebui încurajaţi să efectueze exerciţiu
fizic în limita toleranţei. Dispneea uşoară este accep-
tabilă dar pacienţii ar trebui să evite exerciţiul ce pro-
voacădispnee severă, senzaţie de ameţeală sau durere
toracică. Un studiu recent a demonstrat rolul unui
program de antrenament în îmbunătăţirea capacităţii
de efort 101. Astfel, pacienţii ar trebui să evite acti-
vităţile fizice excesive ce duc la extenuare dar pot
urma programe supervizate de reabilitare fizică atunci
când sunt decondiţionaţi.
Un studiu recent a demonstrat o îmbunătăţire a
capacităţii de efort la pacienţii cu HTPA ce au
participat la programe de antrenament 101. Mai multe
date sunt necesare până ce se pot trasa recomandări
corespunzătoare. Există dovezi ce susţin pierderea
masei musculare periferice la pacienţii cu forme avan-
sate de HTPA iar această condiţie poate fi corectată
printr-un program bine definit de reabiliare.
Sarcina, controcepţia şi terapie hormonală post-meno-
pauză
Există compatibilitate între actualele ghiduri OMS
şi documentul de consens al experilor ESC102 în ceea
ce priveşte o mortalitate de 30-50% asociată cu sar-
cina la pacientele cu HTPA 103 astfel încât sarcina este
contraindicată în HTPA. Nu există un acord deplin între
experţi în ceea ce priveşte metoda portivită de
contracepţie. Metodele tip barieră sunt sigure pentru
pacientă dar cu o eficienţă imprevizibilă. Preparatele
cu progesteron precum medroxiprogesteron acetat şi
etonogestrel sunt o abordare eficientă pentru contra-
cepţie şi evită potenţialele probleme ale preparatelor
Ghidurile ESC
cu estrogen precum cele din vechea generaţie de
“mini-pilulă” 104. Este de reţinut că antagonistul re-
ceptorilor de endotelină (ARE) bosentan poate reduce
eficienţa contraceptivelor orale. Dispozitivul Mirena
este de asemenea eficient dar rar, în timpul procedurii
de implantare, se poate declanşa o reacţie vagală ce
uneori nu este bine tolerată în cazurile severe de
HTPA104. Combinarea a două metode poate fi de
asemenea utilizată. Pacientele ce rămân însărcinate
trebuie informate în ceea ce priveşte riscurile sarcinii
iar posibilitatea întreruperii sarcinii discutată. Pentru
acele paciente care aleg să menţină sarcina, trata-
mentul cu terapii specifice trebuie instituit, naşterea
ar trebui planificată şi ar trebui să existe o strânsă
colaborare între medicul obstetrician şi echipă
HTPA105, 106.
Nu este clar dacă utilizarea terapiilor hormonale la
femeile cu HTPA aflate în post menopauză este
recomandabilă sau nu. Poate fi luată în considerare în
contextul unor simptome intolerabile asociate meno-
pauzei împreună cu anticoagulare orală.
Călătoriile
Nu există studii de simulare a zborului care să
determine un necesar de O2 suplimentar în timpul
zborurilor prelungite în cazul pacienţilor cu HTPA.
Efectele fiziologice cunoscute ale hipoxiei sugerează că
administrarea O2 pe parcursul zborului ar trebui luată
în considerare la pacienii aflaţi în clasele funcţionale
OMS III şi IV şi a celor cu presiune arterială a O2
constant < 8 kPa (60 mmHg). O rată de administrare
de 2 L/min va creşte presiunea O2-ului inspirat
comparabilă cu cea de la nivelul mării. În plus, aceşti
pacienţi ar trebui să evite altitudini peste 1500-2000 m
fără supliment de O2. Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă
în călătorii documente legate de afecţiunea lor şi în
ceea priveşte modul în care să contacteze clinicile
locale de HTP din zonă unde se deplasează.
Suport psihosocial
Numeroşi pacienţi cu HTPA dezvoltă stări anxioase
şi depresive, ceea ce duce la o reducere a calităţii
vieţii. Îndrumarea lor la timp către un medic psihiatru
sau psiholog ar trebui efectuată atunci când este ca-
zul. Informaţii legate de severitatea bolii sunt dispo-
nibile din multe surse non-profesionale astfel că rolul
echipei multidisciplinare HTPA este de a sprijini pa-
cienţii cu informaţii corecte şi la zi. Grupurile de suport
pot de asemenea juca un rol important în acest aspect
şi pacienţii ar trebui încurajaţi să se înscrie în astfel de
grupuri.
29 Ghidurile ESC

pacienţii cu HTPA. Nu este clar care tip de anestezie

Prevenirea infecţiilor
Pacienţii cu HTPA sunt predispuşi să dezvolte
pneumonie, responsabilă de 7% din decese 44. Chiar
dacă nu există studii controlate, vaccinarea împortiva
gripei şi a pneumoniei pneumococice este recoman-
dabilă.
Chirurgia electivă
Chirurgia electivă poate avea un risc crescut la
este preferabil dar anestezia epidurală este probabil
mai bine tolerată decât anestezia generală. Pacienţii
aflaţi pe terapie orală pot necesita o conversie tempo-
rară la tratament i.v sau prin nebulizare până în mo-
mentul în care sunt capabili să înghită şi să absoarbă
medicamentele administrate oral.
Recomandările pentru măsurile generale sunt su-
marizate în tabelul 18.

Tabelul 18: Recomandări pentru măsurile generale

Recomandarea Clasaa Nivelb
Este recomandabilă evitarea sarcinii la pacientele cu HTPA I C
Este recomandabilă vaccinarea anti gripală şi anti pneumocică I C
la pacienţii cu HTPA
Pacienţii cu HTPA deconditionaţi fizic ar trebui consideraţi IIa C
pentru programe supervizate de reabilitare fizică
Suportul psihosocial ar trebui considerat la pacienţii cu HTPA IIa C
Administrarea de O2 pe parcursul zborului ar trebui consi- IIa C
derată la pacienţii cu HTPA în clasa funcţională OMS III sau IV
ce au constant o presiune arterială a O2-ului mai mică de 8
kPa (60mmHg)
Anestezia epidurală ar trebui preferată atunci când este po- IIa C
sibil anesteziei generale în contextul chirurgiei elective
Exerciţiul fizic ce rezultă în simptome de extenuare nu este III C
recomandat la pacienţii cu HTPA
a
Clasa de indicaţie
b
Nivel de evidenţă

7.3.2 Terapia de suport Recomandările legate de valoarea ţintă a INR-ului

Anticoagulantele orale
Există o prevalenţă crescută a leziunilor tombotice
vasculare în studiile post-mortem efectuate pe pa-
cienţi cu HTPAi107. Anomalii ale coagulării şi fibrinolizei
au fost de asmenea raportate108-110. Acestea, alături de
o posibilă prezenţa a factorilor de risc non-specifici
pentru trombembolism venos, incluzând insuficienţa
cardiacă şi mobilitatea redusă, reprezintă motivele
pentru terapia anticoagulanta orală în HTPA. Dovezi ce
susţin anticoagularea orală există doar la pacienţii cu
HTPAi, HTPA ereditare şi HTPA secundară anorexige-
nilor; acestea sunt de obicei retrospective şi bazate pe
experienţa singulară a unor centre medicale65,107. Po-
tenţialele beneficii ale terapiei anticoagulante ar tre-
bui balansate cu riscurile în cazul pacienţilor cu alte
forme de HTPA în special atunci când există un risc
crescut de sângerare precum HTP portopulmonara cu
varice esofagiene severe. Continuarea cercetărilor
legate de anticoagularea orală în HTPA este încurajată.
variază de la 1.5-2.5, în majoritatea centrelor din
America de Nord, la 2-3 în centrele Europene. În gene-
ral, pacienţii cu HTPA ce primesc terapie îndelungată
cu prostaglandine i.v. sunt anticoagulati în absenţa
contraindicaţiilor datorită riscului adiţional de trom-
boză a cateterului.
Diureticele
Insuficienţa cardiacă dreaptă decompensată de-
termină retenţie lichidiană, creşterea presiunii ve-
noase centrale, congestie hepatică şi edeme perife-
rice. Deşi nu există trialuri randomizate legate de
administrarea diureticelor în HTPA, experienţă clinică
arată un beneficiu simptomatic evident la pacienţii cu
încărcare volemica trataţi cu această medicaţie. Tipul
şi doză de diuretic sunt lăsate la alegerea medicului
HTPA. Asocierea de antagonişti de aldosteron ar trebui
de asemenea luată în considerare. Este importantă
monitorizarea funcţiei renale şi a testelor biochimice
30 Ghidurile ESC

sangvine la aceşti pacienţi pentru evitarea hipoka-
liemiei şi a insuficienţei prerenale determinată de de-
pletia volemica intravasculara.
Oxigen
Deşi a fost demonstrat că administrarea de O2
reduce RVP la pacienţii cu HTPA nu există date din
studii randomizate care să sugereze un beneficiu pe
termen lung a terapiei cu O2. Majoritatea pacienţilor
cu HTPA, cu excepţia celor cu CHD şi şunturi dreapta-
stânga au niveluri reduse ale hipoxemiei arteriale în
repaus, cu excepţia cazurilor când un foramen ovale
patent este prezent. Există dovezi că terapia nocturnă
cu O2 nu modifică prognosticul pacientilor cu Sindrom
Eisenmenger111. Recomandările se pot face pe baza
dovezilor existente la pacienţii cu BPOC; atunci când
presiunea arterială a O2-ului este în mod constant mai
mică de 8 kPa (60 mmHg) este recomandabilă admi-
nistrarea O2-ului pentru atingerea unui nivel a pre-
siunii O2-ului arterial > 8 kPa timp de cel puţin 15h/zi
112
. Administrarea O2-ului în ambulator poate fi luată
în considerare în contextul unui beneficiu simptomatic
şi corectării desaturarii din timpul efortului fizic.
Digoxin
Există doevezi că digoxinul îmbunătăţeşte debitul
cardiac în context acut la pacienţii cu HTPA însă efi-
cientă lui în administrarea cronica nu este cunos-
cută113. Poate fi administrat pentru scăderea frecven-
ţei/alurii ventriculare la pacienţii cu HTPA ce dezvoltă
tahiaritmii atriale.
Recomandările legate de măsurile generale sunt su-
marizate în tabelul 19.

Tabel 19 Recomandările pentru terapia de suport

Recomandarea Clasaa Nivelb
Terapia diuretică este recomandată la pacienţii cu semne de insuficien- I C
ţa de VD şi retenţie lichidiană
Terapia continuă pe termen lung cu O2 este indicată la pacienţii cu I C
HTPA atunci când presiunea arterială a O2-ului este în mod constant
mai mică de 8 kPa (60 mmHg)c
Terapia anticoagulantă orală ar trebui considerată la pacienţii cu HTPAI, IIa C
HTPA ereditară şi HTPA secundară anorexigenelor
Terapia anticoagulantă orală poate fi considerată la pacienţii cu HTPAa IIb C
Digoxinul poate fi luat în considerare la pacienţii cu HTPA ce dezvoltă IIb C
tahiaritmii supraventriculare pentru reducerea alurii ventriculare

7.3.3 Terapii specifice camentului, prezenţa bradicardiei favorizând adminis-

Blocanţii canalelor de calciu
Hipertrofia celulelor musculare netede, hiper-
plazia şi vasconstricţia sunt mecanisme recunoscute
de mult timp ca fiind implicate în patogenia HTPAI
ceea ce a dus la utilizarea vasodilatatoarelor tradiţio-
nale, în special blocantele canalelor de calciu, înce-
pând cu mijlocul anilor 1980. Este recunoscut că nu-
mai un număr redus dintre pacienţii cu HTPAI, cu un
răspuns favorabil la testarea vasodilatatorie acută în
momentul cateterismului cardiac drept (vezi şi secţiu-
nea 7.1.11), răspund la terapia cu blocante ale cana-
lelor de calciu65,66.
Blocantele canalelor de calciu care au fost utilizate
mai frecvent în studii sunt nifedipina, diltiazemul şi
amlodipina, cu un accent pe primele două65, 66. Ale-
gerea blocantului canalelor de calciu depinde de alura
ventriculară a pacientului înaintea administrării medi-
trarea nifedipindei şi amlodipinei iar prezenţa tahicar-
diei favorizând administrarea diltiazemului. Dozele zil-
nice care s-au dovedit eficiente sunt relativ crescute,
120-240 mg pentru nifedipină, 240-720 mg pentru
diltiazem şi până la 20 mg pentru amlodipina. Este
recomandabil să se înceapă cu o doză mică, de ex. 30
mg de nifedipină retard de două ori pe zi, 60 mg dil-
tiazem de trei ori pe zi sau 2,5 mg amlodipina o dată
pe zi şi să se crească dozele cu grijă şi progreisv până
la doză maximă tolerată. Factorii limitanţi pentru creş-
terea dozei sunt de obicei hipotensiunea sistemica şi
edemele la nivelul membrelor inferioare. Pacienţii cu
HTPAi care îndeplinesc criteriile pentru un răspuns
vasodilatator pozitiv şi sunt trataţi cu blocante ale
canalelor de calciu trebuie monitorizaţi atent atât pen-
tru siguranţă cât şi pentru eficienţa terapiei cu o prima
reevaluare care să includă şi cateterism cardiac drept
la 3-4 luni de la debutul terapiei.
31
Dacă pacienţii nu prezintă un răspuns adecvat
(Figura 2), definit drept clasă funcţională OMS I sau II
şi o îmbunătăţire hemodinamică marcată, trebuie
instituită terapie adiţională pentru HTPA. Pacienţii ce
nu au beneficiat de testarea vasoreactivităţii sau cei cu
studiu negativ nu ar trebui să primească blocant al
canalului de calciu drept terapie de primă intenţie din
cauza potenţialelor reacţii adverse severe (de ex hipo-
tensiune, sincopă şi insuficienţă ventriculară dreaptă).
Răspunsul pozitiv la testul de vasodilataţie pare să nu
prezică un răspuns pe termen lung la terapia cu blo-
cante ale canalelor de calciu la pacienţii cu HTPA aso-
ciată BŢC iar dozele mari din acest tip de medicament
nu sunt adesea tolerate la aceşti pacienţi 114.
Prostanoizii
Prostaciclina este sintetizată predominant la nive-
lul celulelor endoteliale şi induce răspunsuri vasodila-
tatoare potente la nivelul tuturor paturilor vasculare.
Acest compus este cel mai potent inhibitor endogen al
agregării plachetare şi pare de asemenea să aibă pro-
prietăţi citoprotective şi antiproliferative115. La pa-
cienţii cu HTPA a fost evidenţiată o dereglare a meta-
bolismului prostaciclinei exprimată printr-o reducere a
expresiei prostaciclin sintetazei la nivelul patului pul-
monar arterial şi a metabolitilor urinari ai prostaci-
clinei116. Utilizarea clinică a prostaciclinei la pacienţii cu
HTPA a fost extinsă prin sinteza de analogi stabili care
posedă proprietăţi farmacocinetice diferite dar împart
efecte farmacodinamice similare.
Epoprostenol.
Epoprostenolul (prostaciclină sintetică) este dispo-
nibil ca un preparat stabil refrigerat uscat ce necesită
dizolvare în soluţie tampon alcalină pentru adminis-
trare i.v. Epoprostenolul are un timp de înjumătăţire
redus(3-5min) şi este stabil la temperatura camerei
doar 8 ore. Aceste caracteristici explică necesitatea
administrării continue prin intermediul unei pompe de
infuzie şi un cateter permanent. Eficienţa administrării
i.v. a epoprostenolului a fost testată în 3 trialuri rando-
mizate deschise la pacienţii cu HTPA117,118 şi la pacienţii
cu HTPA asociată BŢC 119. Epoprostenolul îmbună-
tăţeşte simptomatologia, capacitatea de efort şi sta-
tusul hemodinamic în ambele condiţii clinice şi este
singura terapie care a arătat o îmbunătăţire a supra-
vieţuirii într-un studiu randomizat118. Menţinerea pe
termen lung a eficienţei a fost de asemenea dove-
dită79, 78 în cazul HTPAi, alte subtipuri de HTPA120-122 şi
în formele non-operable de HTPCT.123 Tratamentul cu
epoprostenol este iniţiat la o doză de 2-4 ng/Kg/min,
Ghidurile ESC
cu o rată de creştere a dozei limitată de simptome
(flushing, cefalee, diaree, dureri la nivelul membrelor).
Doza optimă variază de la pacient la pacient, fiind cu-
prinsă la majoritatea pacienţilor între 20-40 ng/
Kg/min79,97.
Reacţii adverse severe legate de modul de adminis-
trare includ defecţiunea pompei, infecţie locală,
obstrucţia cateterului şi sespsis. Au fost recent propu-
se ghiduri pentru prevenţia infecţiilor la nivelul catete-
relor venoase centrale124. O oprire abruptă a adminis-
trării epoprostenolului ar trebui evitată deoarece, la
anumţi pacienţi, aceasta poate duce la un rebound al
HTP cu deterioare simptomatică şi chiar deces.
Iloprost
Iloprostul este un analog de prostaciclina stabil
chimic cu administrare orală, i.v sau inhalatorie. Tera-
pia inhalatorie pentru HTPA este un concept atractiv
care are avantajul teoretic de selectivitate pentru cir-
culaţia pulmonară. Iloprostul inhalator a fost evaluat
într-un studiu control randomizat (AIR) în care doze
zilnice inhalatorii (6-9/zi, 2.5-5 μg/inhalaţie, mediana
30 μg/zi) au fost comparate cu placebo la pacienţii cu
HTPA şi HTPCT. (125) Studiul a arătat o îmbunătăţire a
capacităţii de efort şi a simptomatologiei, a RVP şi a
evenimentelor clinice la pacienţii înrolaţi. Un al doilea
studiul control randomizat (STEP) efectuat pe 60 de
pacienţii aflaţi deja pe tratament cu bosentan a arătat
o îmbunătăţire a capacităţii de efort (P <0.051) la
subiecţii ce au primit adiţional terapiei cu bosentan
iloprost inhaltor comparativ cu placebo126. În general,
iloprostul inhalator a fost bine tolerat, flushingul şi
durerile mandibulare fiind cele mai frecvente reacţii
adverse raportate. Administrarea continuă de iloprost
iv pare la fel de eficientă ca epoprostenolul aşa cum
arată o serie mică de pacienţi cu HTPA şi HTPCT127.
Efectele iloprostului oral nu au fost evaluate în HTPA.
Treprostenil
Treprostenilul este un analog benzidin triciclic de
epoprostenol cu stabilitate chimică suficientă adminis-
trării la temperatura ambientală. Aceste proprietăţi
permit administrarea compusului atât i.v. cât şi s.c.
Administrarea s.c. a treprostenilului poate fi realizată
cu ajutorul unei pompe de microinfuzie şi a unui
cateter mic subcutanat. Eficienţa treprostenilului în
HTPA a fost studiată în cel mai mare trial randomizat
în HTPA ce a arătat o îmbunătăţire a capacităţii
funcţionale, statusului hemodinamic şi simptoma-
tologiei128. Cea mai mare îmbunătăţire în capacitatea
funcţională a fost notată la pacienţii cu un status mai
32
compromis la înrolare şi la pacienţii ce au tolerat doze
din quartila superioară (>13,8 ng/Kg/min). Durerea la
locul infuziei a fost cea mai frecventă reacţie adverse
raportată şi a dus la întreruperea terapiei la 8% dintre
pacienţii cu tratament activ şi o limitare a creşterii
dozei la alţi pacienţi.128 La cei 15% dintre pacienţii ce
au continuat să primească treprostenil s.c. ca me-
dicaţie unică pare să existe un beneficiu de supra-
vieţuire129. Într-un alt studiu deschis, pe termen lung,
durată medie de urmărire de 26 luni, s-a observat o
îmbunătăţire susţinută a capacităţii funcţionale şi a
simptomatologiei la pacienţii cu HTPAI şi HTPCT ce au
primit treprostenil s.c130. Tratamentul cu treprostenil
s.c. este iniţiat cu o doză de 1-2 ng/Kg/min, cu o rată
de creştere a dozei limitată de apariţia reacţiilor
adverse (durere la locul infuziei, flushing, cefalee).
Doza optimă variază de la pacient la pacient, fiind
cuprinsă la majoritatea pacienţilor între 20 şi 80
ng/Kg/min. Treprostenilul a fost recent aprobat în SUA
şi pentru administrare i.v. la pacienţii cu HTPA: efec-
tele par comparabile cu cele ale epoprostenolului dar
la o doză de două trei ori mai mare131,132. Este totuşi
mai convenabil pentru pacient deoarece rezervorul
poate fi schimbat la fiecare 48 de ore comparativ cu
12 ore pentru epoprostenol. Un studiu de fază III con-
trol randomizat (TRIUMPH) cu treprostenil inhalator la
pacienţii cu terapie de fond cu ARE bosentan sau
inhibitorul de fosfodiesterazâ-5 sildenafil a fost recent
încheiat şi datele preliminare arată o îmbunătăţire a
capacităţii de efort 133. Trerprostenilul oral este la
momentul actual evaluat în studii randomizate contro-
late în HTPA.
Beraprost
Beraprost este primul analog de prostaciclină sta-
bil chimic. Studiul control randomizat ALPHABET 134 în
Europa şi un alt studiu în SUA folosind acest compus
au arătat o îmbunătăţire a capacităţii de efort care
persistă din nefericire doar până la 3-6 luni. Nu au
existat beneficii hemodinamice. Cele mai frecvente
reacţii adverse au fost cefaleea, flushing-ul, durerile
mandibulare şi diareea.
Antagoniştii receptorilor de endotelină (ARE).
Activarea sistemului endotelinei a fost demons-
trată în plasma şi ţesutul pulmonar al pacienţilor cu
HTPA. 135 Deşi nu este clar dacă creşterea nivelurilor
plasmatice ale endotelinei-1 la pacienţii cu HTPA este
o cauză sau o consecinţă a HTP, 136 aceste date susţin
Ghidurile ESC
un rol important al sistemului endotelinei în patoge-
neza HTPA.137 Endotelina-1 are efecte vasoconstrictorii
şi mitogenice prin legarea de 2 receptori cu izoforme
distincte la nivelul celulelor musculare netede de la
nivelul patului vascular pulmonar, receptorul endote-
linic-A şi endotelinic-B. Receptorii endotelinici-B sunt
prezenţi de asemenea la nivelul celulelor endoteliale,
activarea acestora determinând eliberarea de susb-
stanţe vasodilatatoare şi antiproliferative precum NO
şi prostaciclina care pot contrabalansa efectele nega-
tive ale endotelinei-1. În ciuda potenţialelor diferenţe
între izoforme, eficienţa antagoniştilor duali endote-
linici-A şi B şi a receptorilor selectivi pare comparabilă
la pacienţii cu HTPA.
Bosentan
Bosentanul este un antagonist dual de receptori
endotelinici A şi B administrat pe cale orală. Este
prima moleculă sintetizată din această clasă. Bosenta-
nul a fost evaluat în HTPA (idiopatică, asociată BŢC şi
Sindrom Eisenmenger) în 5 studii control randomizate
(Pilot, BREATHE-1, BREATHE-2, BREATHE-5 şi EARLY)
care au arătat o îmbunătăţire a capacităţii de efort, a
clasei funcţionale, a hemodinamicii, a parametrilor
ecocardiografici şi Doppler şi o creştere a timpului
până la agravarea clinică138-142. Două studii control
randomizate au înrolat exclusiv pacienţi în clasa func-
ţională OMS II (141) sau pacienţi cu Sindrom Eisen-
menger 142. Aceasta a determinant aprobarea de către
forurile competente a utilzării bosentanului la pa-
cienţii cu HTPA în clasă funcţională OMS II şi la pa-
cienţii cu şunturi sistemico-pulmonare şi Sindrom
Eisenmenger. Tratamentul cu bosentan este început la
o doză de 62.5 mg de două ori pe zi şi crescut până la
125 mg de două ori pe zi după 4 săptămâni. În po-
pulaţia pediatrică dozele sunt reduse în funcţie de
greutatea corporală. Studii observaţionale pe termen
lung au demonstrat durabilitatea efectelor bosenta-
nului la pacienţii adulţi cu HTPA98. O creştere a transa-
minazelor hepatice s-a raportat la ~ 10% dintre
subiecţi dar s-a observat că acestă creştere este de-
pendentă de doză şi reversibilă după reducerea doze-
lor sau întreruperea terapiei. Din aceste motive,
testele funcţiei hepatice ar trebui efectuate lunar la
pacienţii ce primesc bosentan. Au fost observate de
asemenea o reducere a nivelurilor hemoglobinei şi o
afectare a spermatogenezei.
33 Ghidurile ESC

Evită sarcina (I-C) Măsuri generale şi Diuretice (I-C)

terapie suportivă
Imunizare gripă şi infecţie Oxigen* (I-C)
pneumococ (I-C)
Anticoagulante orale:
Reabilitare supervizat
(IIa-B) Îndrumare centru HTPAI, HTPA ereditară şi
referinţă secundară anorexigenilor (IIa-C)
Suport psihosocial (IIa-C)
Alte forme de HTPA (IIb-C)
Evitarea efortului fizic
excesiv (III-C) Testarea acută a Digoxin (IIb-C)
vasoreactivităţii
(I-C pentru HTPAI)
(IIb-C pentru HTPA)

Vasoreactiv Nonvasoreactiv

TERAPIE INIŢIALĂ

Recomandare CF OMS II CF OMS III CF OMS IV

- Nivel de
CF OMS I-III evidenţă
BCC (I-C) I-A Ambrisentan Ambrisentan, Epoprostenol i.v.
Bosentan Bosentan,
Sildenafil Sitaxentan,
Sildenafil,
Răspuns Epoprostenol i.v.,
susţinut Iloprost inhalator
(CF OMS I-II)
I-B Tadalafil† Tadalafil†
Treprostenil s.c.,
inhalator†
DA NU IIa-C Sitaxentan Iloprost i.v., Ambrisentan, Bosentan,
Treprostenil i.v. Sitaxentan, Sildenafil,
Tadalafil†, Iloprost i.v.
Conitnuă şi inhalator
BCC Treprostenil s.c, i.v.,
inhalatorTadalafil†
Terapie combinată iniţială
IIb-B Beraprost

Răspuns clinic
inadecvat

Terapie combinată secvenţială (IIa-B)§

Răspuns clinic ARE
inadecvat + +

Prostanoizi + I-PDE-5

SAB (I-C) şi/sau

transplant pulmonar (I-C)

Figura 2: Algoritmul de tratament bazat pe dovezi medicale al pacienţilor cu hipertensiune pulmonară arterial (doar
grupul 1). * Pentru menţinerea unei presiune O2 arteriale ≥8 kPa (60mmHg);† în proces de evaluarea în Uniunea
Europeană; §IIa-C pentru CF OMS II; HTPAA=hipertensiunea arterială asociată, ASB=septostomia atrială cu balon,
BCC=blocanţi ai canalelor de calciu, ARE=anatgonişti ai receptorilor endotelinici, HTPAI=hipertensiune pulmonară
idiopatică; I-PDE-5=inhibitori ai fosfodiesterazei 5, CF OMS=clasa funcţională organizaţia mondială a sănătăţii
34
Sitaxentan
Sitaxentan, un antagonist selectiv al receptorului
endotelinic-A cu administrare orală a fost evaluat în
două studii randomizat control (STRIDE 1 şi 2) la
pacienţi cu HTPA aflaţi în clasă funcţională OMS II şi III
83, 143
. Etiologiile HTPA au inclus HTPA idiopatică, aso-
ciată BŢC şi BCC. Studiile au demonstrat îmbunătăţirea
capacităţii de efort şi a statusului hemodinamic. Un
studiu open-label pe o perioadă de un an a demons-
trat durabilitatea efectelor sitaxentanului 144. Incidenţa
alterărilor testelor funcţionale hepatice a fost de 3-5%
pentru doza de 100mg o data pe zi. Este necesară
verificarea lunară a testelor funcţionale hepatice.
Sitaxentan interacţionează cu warfarina iar co-admi-
nistrarea necesită reducerea dozei de warfarină pen-
tru prevenirea creşterii INR-ului (Tabel 20).
Ambrisentan
Ambrisentan este un antagonist selectiv al recep-
torului endotelinic-A de tip non-sulfonamidic din clasa
acidului propanoic. Ambrisentanul a fost evaluat într-
un studiu pilot145 şi în două trialuri randomizate (ARIES
1 ţi 2), care au demonstrat eficienţa asupra simpto-
matologiei, capacităţii funcţionale,statusului hemodi-
namic şi timpului până la degradarea clinică la pa-
cienţii cu HTPA idiopatică şi HTPA asociată BŢC şi
infecţiei HIV146. Studiul open-label ce a continuat a
demonstrat durabilitatea efectelor ambrisentanului
pentru cel puţin 1 an146. Ambrisentanul a fost aprobat
pentru tratamentul pacienţilor în clasă funcţională
OMS II şi III. Doza aprobată la acest moment este de 5
mg o dată pe zi şi poate fi crescută la 10 mg o dată pe
zi când doza iniţiala este tolerată.
Incidenţa alterărilor testelor funcţionale hepatice
variză de la 0.8 la 3%. Într-un mic grup de pacienţi la
care tratamentul cu bosentan sau sitaxentan a fost
întrerupt datorită modificărilor testelor hepatice, o
doza de ambrisentan de 5 mg a fost bine tolerată147.
Cu toate acestea, pacienţii în tratament cu ambrisen-
tan necesită monitorizarea lunară a funcţiei hepatice.
A fost raportată o incidenţă crescută a edemelor
periferice la administrarea de ambrisentan.
Inhibitorii de fosfodiesterază 5
Inhibarea enzimei fosfodiesterză 5 ce degradează
GMPc determină vasodilataţie în teritoriile în care
această enzimă este exprimată. Deoarece teritoriul
vascular pulmonar prezintă concentraţii substanţiale
de fosfodiesterază-5 beneficiul clinic potenţial al
inhibitorilor de fosfodiesterază-5 a fost explorat în
HTPA. În plus, inhibitorii de fosfodiesterază-5 exercită
Ghidurile ESC
şi un efect antiproliferativ148, 149. Toţi cei 3 inhibitori de
fosfodiesterază-5 aprobaţi pentru tratamentul disfunc-
ţiei erectile: sildenafil, tadalafil şi verdenafil determină
vasodilataţie pulmonară semnificativă cu un efect
maxim observat după 60, 75-90 şi respectiv 40-45
minute150.
Sildenafil
Sildenafil este un inhibitor potent, selectiv al
fosfodiesterazei-5 cu administrare orală. Un număr de
trialuri necontrolate au raportat efecte favorabile ale
sildenafilului în HTPAI, HTPA asociată BŢC, BCC şi
HTPCT151-153. Un trial randomizat (SUPER-1) pe 278
pacienţi cu HTPA trataţi cu sildenafil 20, 40, sau 80 mg
de trei ori pe zi a confirmat efectele favorabile asupra
capacităţii funcţionale, simptomelor şi parametrilor
hemodinamici154. O analiză post hoc a 84 de pacienţi
cu HTPA asociată BŢC ce au primit sildenafil în trialul
SUPER-1 a evidenţiat o îmbunătăţire a capacităţii
funcţionale, parametrilor hemodinamici şi clasei func-
ţionale la 12 săptămâni comparativ cu placebo. 155
Doza aprobată este de 20 mg de trei ori pe zi dar dura-
bilitatea efectului până la un an a fost demonstrată cu
doza de 80 mg de trei ori pe zi. În practica clinică
creşterea dozei peste 20 mg de trei ori pe zi (în special
40-80 mg de trei ori pe zi) este adesea necesară.
Trialul PACES care a evaluat efectul asocierii sildena-
filului la terapia cu epoprostenol este discutat în capi-
tolul „Terapia combinată” 156. Majoritatea reacţiilor
adverse la sildenafil au fost uşoare-moderate şi în
special leagte de efectul vasodilatator (cefalee, flush-
ing, epistaxis).
Tadalafil
Tadalafil este un inhibitor selectiv de fosfo-
diesterază-5 cu administrare zilnică în doză unică
aprobat actualmente pentru tratamentul disfuncţiei
erectile. Un trial randomizat (PHIRST) pe 406 pacienţi
cu HTPA (~ 50% pe terapie de fond cu bosentan)
trataţi cu tadalafil 5, 10, 20 sau 40 mg o dată pe zi a
arătat rezultate favorabile asupra capacităţii funcţio-
nale, simptomatologiei, statusului hemodinamic şi
perioada până la agravarea clinică la doza cea mai
mare157. Durabilitatea efectului a fost de asemenea
demonstrată. Profilul reacţiilor adverse a fost similar
cu al sildenafilului.
Compuşi experimentali şi strategii medicale
alternative.
În ciuda progresului în tratamentul HTPA, limitările
funcţionale şi supravieţuirea acestor pacienţi sunt în
35
continuare nesatisfăcătoare. Pentru aceste motive,
strategii terapeutice adiţionale ţintite spre diverse mo-
dificări fiziopatologicesunt explorate în scopul de
îmbunătăţire suplimentară a simptomatologiei şi
supravieţuirii. Studii de fază II şi III sunt în desfăşurare
la ora actuală cu următorii compuşi: Agonişti şi activa-
tori de GMPc independenţi de NO, peptidul intestinal
vasoactiv inhalator, agonişti non-prostanoidici de
receptori prostaciclinici, inhibitori tisulari duali: endo-
telină şi tirozin kinază (inhibitori derivaţi plachetar de
factori de creştere) şi antagonişti de serotonină.
Următorii compuşi sunt în stadiile iniţiale de dez-
voltare: inhibitori de rho-kinază, inhibitori de factor de
creştere endotelial vascular, inhibitori de angio-
poetină-1 şi inhibitori de elastază.
Strategii de terapie genică au fost testate pe mo-
dele animale. Terapia cu celule stem s-a dovedit efi-
cientă pe modelul de şoarece la care s-a administrat
monocrotalină şi este actualmente testată pentru con-
firmarea conceptului şi stabilirea dozelor optime la
pacienţii cu HTPA.
Terapia combinată
Termenul de terapie combinată descrie adminis-
trarea simultană de mai mult de un medicament HTPA
specific, de ex ARE, inhibitori de fosfodiesterază-5,
prostanoizi şi terapii noi. Terapia combinată a devenit
standardul terapeutic în multe centre de HTPA deşi
eficienţa şi siguranţa pe termen lung nu au fost încă
evaluate. Numeroase serii de cazuri au sugerat efi-
cienţa si siguranţa terapiei combinate140,158-161. Într-o
serie de cazuri, o abordare în trepte a terapiei com-
binate conform ţintelor terapeutice predefinite a aso-
ciat un răspuns mai bun comparativ cu grup de control
mai vechi162.
Rezultatele câtorva trialuri randomizate ce au eva-
luat terapia combinată în HTPA au fost publicate.
Trialul relativ mic BREATHE-2 (140) a arătat o tendinţă
către un efect hemodinamic mai bun pentru combi-
naţia epoprostenol-bosentan comparativ cu adminis-
trarea de epoprostenol singr. Studiul STEP-1163 a
evaluat eficienţa şi siguranţa terapiei de 12 săptămâni
cu iloprost inhalator adiţional bosentanului şi a evi-
denţiat o creştere marginala a distanţei parcurse la
TM6M cu + 26 m (P=0.051). Evaluată versus pre-
inhilare, îmbunătăţire distanţei la TM6M corectată
pentru placebo a fost de +19 m (P=0.14). Nu s-a
observat nicio îmbunătăţire a statusului hemodinamic
preinhalator în grupul cu iloprost după 12 săptămâni
de tratament, dar perioada până la deteriorarea cli-
nică a fost semnificativ mai mare în grupul cu iloprost
Ghidurile ESC
(0 evenimente versus 5 evenimente în grupul placebo;
P=0.02). Pe de altă parte, un alt trial randomizat,
COMBI, care a studiat de asemenea efectele iloprost
inhalator asociat bosentanului a fost oprit prematur
deoarece o analiză intermediară planificată nu a
evidenţiat un beneficiu asupra distanţei parcurse la
TM6M sau perioadei până la agravarea clinică164.
Alte două trialuri randomizate cu terapie combinată
au fost terminate: TRIUMPH133 şi PACES156. TRIUMPH a
studiat efectele treprostenilului inhalator la pacienţii
aflati deja pe terapie cu bosentan sau sildenafil. End-
pointul primar, modificarea distanţei la TM6M la
expunerea maximă, s-a îmbunătăţit cu 20 m compa-
rativ cu placebo (P<0.0006). La momentul post
expunere, de exemplu >4 ore post-inhalator, diferenţa
a fost de 14 m în favoarea treprostenilului (P<0.01).
Nu a fost nicio diferenţă seminificativă în ceea ce
priveşte indexul Borg de dispnee, clasa funcţională şi
timpul până la agravarea clinică.
Trialul PACES a evaluat efectele asocierii silde-
nafilului la epoprostenol la 267 de pacienţi. Rezul-
tatele cele mai pertinente ale studiului au fost îmbu-
nătăţirea semnificativă după 12 săptămâni a distanţei
la TM6M şi a perioadei până la agravare clinică. De
menţionat că în acest studiu s-au produs 7 decese,
toate în braţul placebo.
Informaţii adiţionale din trialuri randomizate sunt
disponibile pentru combinaţia ARE şi inhibitori de
fosfodiesterază-5. În subgrupul de pacienţi înrolaţi în
studiul EARLY141 (bosentan la pacienţii cu HTPA în clasă
funcţională OMS II) care se aflau deja pe terapie cu
sildenafil, efectul hemodinamic al asocierii bosen-
tanului a fost comparabil cu cel obţinut la pacienţii
fără terapie de bază cu sildenafil. O interacţiune
farmacocinetică a fost descrisă între bosentan şi
sildenafil, care acţionează ca inductori sau respectiv
inhibitori ai citocromului P450 CYP 3A4. Administrarea
combinată a celor 2 substanţe determină o scădere a
nivelurilor plasmatice de sildenafil şi o creştere a celor
de bosentan165. Până la acest moment nu există niciun
indiciu că aceste interacţiuni asociază o reducere a
profilului de siguranţă166, dar problema unei posibile
reducere a eficienţei sildenafilului este încă în dezba-
tere. Nu au fost raportate interacţiuni faramcocinetice
între sildenafil şi ceilalţi doi ARE disponibili, sitaxentan
şi ambrisentan.
În studiul PHIRST157 combinaţia tadalafil cu bo-
sentan a rezultat într-o îmbunătăţire a capacităţii func-
ţionale cu semnificaţie statistică la limită (analiză pe
subgrupuri). Pentru aceşti doi compuşi a fost evi-
denţiată şi o interacţiune faramcocinetică (Tabel 20).
36
Există multe întrebări deschise legate de terapia
combinată, incluzând alegerea compuşilor, momentul
oportun [combinaţie iniţială (pacienţi naivi) sau com-
binaţie secvenţială (în funcţie de răspunsul la primul
medicament)], momentul optim al schimbării medic-
amentelor sau combinării acestora. Atunci când tera-
pia combinată este luată în considerare, pacienţii ar
trebui trataţi în contextul unor trialuri clinice sau re-
gistre ori de câte ori este posibil. Terapia combinată cu
medicamentele dovedite eficiente în HTPA este
recomandată pentru pacienţii fără răspuns adecvat la
monoterapie dar terapia combinată trebuie instituită
doar în centre cu experienţă. Eficienţa sau ineficienţa
monoterapiei este evaluată individual. Aceasta este
judecată individual la un pacient care, în ciuda mo-
noterapiei şi tratamentului de fond optimizat, are un
răspuns clinic inadecvat (Figura 2 şi Tabel 22).
Siguranţa şi eficienţa inhibitorilor de tyrozin kinază
la pacienţii cu HTPA necesită evaluare suplimentară,
şi, în prezent, utilizarea acestor medicamente trebuie
rezervată trialurilor randomizate.
Interacţiuni medicamentoase
Interacţiunile medicamentoase semnificative ce
implică medicaţia specifică HTPA sunt prezentate în
Tabelul 20. Acest tabel evidenţiază interacţiuni medi-
camentoase importante dar nu include interacţiuni
teoretice netestate care pot fi semnificative clinic.
Bosentanul este un inductor al izoenzimelor
CYP3A4 şi CYP2C9 ale citocromului P450. Concen-
traţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate
de aceste izoenzime vor fi reduse în cazul co-adminis-
trării de bosentan. Bosentanul este de asemenea
metabolizat de aceste enzime astfel încât inhibarea lor
poate creşte concentraţia plasmatică a bosentanului.
În plus faţă de interacţiunile arătate în Tabelul 20,
combinaţia cu inhibitori potenţi de CYP3A4 (ketoco-
Ghidurile ESC
nazol sau ritonavir) şi/sau CYP2C9 (de ex amiodaronă
sau fluconazol) a bosentanului poate duce la creşterea
concentraţiei plasmatice a bosentanului până la
niveluri contraindicate astfel că aceste asocieri sunt
contraindicate. Teoretic, interacţiuni pot apărea şi cu
itraconazol, tacrolimus, sirolimus, carbamazepină,
fenitoină, fenobarbital, dapsonă şisunătoare.
Sitaxentan este un inhibitor al izoenzimei CYP2C9
a citocromului P450 şi un inhibitor slab al CYP3A4/5,
CYP2C19 şi CYP2C8. Este metabolizat de CYP2C9 şi
CYP3A4/5. Sitaxentanul poate fi de asemenea substrat
pentru proteinele transportoare anionice organice şi
nivelurile sitaxentanului plasmatic pot fi crescute de
medicamentele ce interacţionează cu aceste proteine
precum ciclosporina, anumite statine şi medicamente
pentru tratamentul tuberculozei. Atunci când este
administrat cu anticoncepţionale orale, sitaxentanul
creşte expunerea la estrogen ceea ce poate duce,
teoretic, la un risc crescut de trombembolism pul-
monar.
Sildenafilul este metabolizat de către izoenzimele
CYP3A4 (calea principală) şi CYP2C9 (calea secundară)
a citocromului P450. Există o creştere a biodispo-
nibilităţii şi o reducere a clearence-ului sildenafilului la
administrarea de substraturi pentru CYP3A4 sau sub-
straturi CYP3A4 plus medicaţie beta-blocantă. Induc-
torii de CYP3A4 precum carbamazepină, fenitoină, fe-
norbarbital, rifampicină şi sunătoare pot reduce sem-
nificativ nivelurile de sildenafil. Nivelurile de sildenafil
pot înregistra o creştere modestă prin administrarea
de suc de grapefruit, un inhibitor slab de CYP3A4.
În cele din urmă, este necesară atenţie sporită la
administrarea combinată de medicaţie specifică HTPA
şi medicaţie hipotensoare precum blocanţi ai recep-
torilor β-adrenergici, inhibitori ai enzimei de conver-
sie, etc, pentru a se evita hipotensiunea excesivă.
37 Ghidurile ESC

Tabel 20 Interacţiuni medicamentoase potenţial semnificative pentru terapiile HTPA specifice

Medicaţia Mecanismul de Medicamentul cu Interacţiunea
HTPA interacţiune care interacţionează
Ambrisentan ? Ciclosporină Atenţie la co-administrarea de ketoconazol şi ciclosporină
Ketoconazol
Bosentan Inductor CYP3A4 Sildenafil Reducere cu 50% a nivelului de sildenafil; nivelul de bosentan crescut cu
50%. E posibil ca ajustarea dozelor să nu fie necesară
Substrat CYP3A4 Ciclosporină Reducere cu 50% a concentraţiei ciclosporinei; nivelul bosentanului
creşte de 4 ori. Administrarea combinată este contraindicată
Substrat CYP3A4 Eritromicină Creşterea nivelului de bosentan. Pentru o perioadă de administrare
scurtă poate să nu necesite ajustarea dozei de bosentan
Substrat CYP3A4 Ketoconazol Dublarea nivelului de bosentan
Substrat CYP3A4+inhibitor Glibenclamid O creştere a incidenţei de niveluri ridicate de transaminaze. Posibilă
al pompei biliare de sare reducere a efectului hipoglicemiant al glibenclamidului. Administrarea
combinată este contraindicată
Substrat CYP3A4 şi Fluconazol Nivelul bosentanului creşte semnificativ. Administrarea combinată
CYP2C9 Amiodaronă posibil contraindicată
Inductori CYP3A4 şi Rifampicină Reducere cu 58% a nivelului de bosentan. Nu este stabilită necesitatea
CYP2C9 Fenitoină ajustării dozelor.
Inductori CYP2C9 Inhibitori ai HMG CoA Reducere cu 50% a nivelurilor de simvastatin; probabil efecte similare cu
reductazei atorvastatinul. Nivelul colesterolului necesită monitorizare
Inductori CYP2C9 Warfarină Creşte rata metabolismului warfarinei, poate fi necesară ajustarea
dozelor de warfarină. Este recomandată intensificarea monitorizării
warfarinei la iniţierea terapiei. Ajustarea dozele nu este adesea
necesară.
Inductori CYP3A4 şi Contraceptive Reducere a nivelurilor hormonale. Efect contraceptiv nesigur
CYP2C9 hormonale
Sitaxentan Inhibitor CYP2C9 Warfarina Inhibă metabolismul warfarinei, dozele de warfarină necesită reducere
cu 80% în momentul iniţierii terapiei cu sitaxentan şi este necesară o
intensificare a controlului INR-ului
? inhibitor al ciclosporină Creştere a nivelurilor sitaxentanului; Administrarea combinată este
transportorului OATP contraindicată
Sildenafil Substrat CYP3A4 Bosentan Reducere cu 50% a nivelului de sildenafil; nivelul de bosentan crescut cu
50%. E posibil ca ajustarea dozelor să nu fie necesară
Substrat CYP3A4 Inhibitori ai HMG CoA Pot creşte nivelurile de simvastatin/atorvastatin prin competiţie pentru
reductazei metabolism. Creştere posibilă a nivelurilor de sildenafil. Posibilă creştere
a riscului de rabdomioliză
Substrat CYP3A4 Inhibitori de protează Ritonavirul şi saquinovirul cresc marcat nivelurile de sildenafil. De obicei
HIV este necesară ajustare dozei de sildenafil
Inductor CYP3A4 Fenitoină Posibilă scădere a nivelului de sildenafil
Substrat CYP3A4 Eritromicină Creşterea nivelului de sildenafil. Pentru o perioadă de administrare
scurtă poate să nu necesite ajustarea dozei de sildenafil
Substrat CYP3A4 Ketoconazol Posibilă ceştere a nivelului de sildenafil. Pentru o perioadă de
administrare scurtă poate să nu necesite ajustarea dozei de sildenafil
Substrat CYP3A4 Cimetidină Posibilă creştere a nivelului de sildenafil. Pentru o perioadă de
administrare scurtă poate să nu necesite ajustarea dozei de sildenafil
GMPc Nitraţi Hipotensiune severă. Administrarea combinată este contraindicată
Nicorandil
Tadalafil Substrat CYP3A4 Bosentan Reducere a nivelurilor plasmatice de tadalafil cu 42%; fără modificări
semnificative a nivelului de bosentan. E posibil ca ajustarea dozelor să
nu fie necesară
GMPc Nitraţi Hipotensiune severă. Administrarea combinată este contraindicată
Nicorandil
GMPc=guanosin monofosfat ciclic, OATP=proteine transportoare anionice oraganice. Tabelul este adaptat din „National Pulmonary
Hypertension Centres of the UK and Ireland. Consesnus statement of the Management of Pulmonary Hypertension in Clinical Practice in the UK
and Ireland. Heart 2008;94(Suppl 1):11-14
38
7.3.4 Tratamentul aritmiilor
Aritmiile reprezintă o problemă clinică în creştere
la pacienţii cu HTPA. Spre deosebire de pacienţii cu
afecţiuni ale cordului stâng, aritmiile ventriculare ma-
ligne precum tahicardia ventriculară, flutterul ven-
tricular şi fibrilaţia ventriculară sunt rare la pacienţii cu
HTPA. Într-o serie de 132 stopuri cardiace la pacienţii
cu HTPA, fibrilaţia ventriculară a fost observată la doar
8% dintre cazuri168. O altă serie de 231 de pacienţi cu
HTPA şi HTPCT urmăriţi pe o perioadă de 6 ani nu a
raportat niciun caz de aritmie ventriculară malignă46.
În acea serie, aritmiile supraventriculare s-au produs
cu o incidenţă de 2.8% pe an. Fibrilaţia atrială şi
flutterul atrial au fost la fel de frecvente şi ambele
aritmii au determinat deterioare clinică cu semne de
insuficienţă cardiacă dreaptă. Tratamentul flutterului
atrial s-a dovedit mai de succes comparativ cu cel
pentru fibrilaţia atrială. Restabilirea ritmului sinusal s-
a asociat cu o suprvieţuire mai bună pe termen lung în
timp ce persitenţa fibrilaţiei atriale s-a asociat cu o
mortalitate la 2 ani >80%46. Deşi studiile prospective şi
controlate lipsesc, aceste informaţii sugerează că
menţinerea ritmului sinusal ar trebui considerat un
scop important la pacienţii cu HTPA. Pentru menţi-
nerea unui ritm sinusal stabil, profilaxia cu medica-
mente antiaritmice fără efecte negative inotrope (vezi
interacţiunile în Tabel 20) ar trebui de asemenea luată
în considerare chiar dacă date specifice legate de
eficienţă lipsesc.
7.3.5 Septostomia atrială cu balon
Pacienţii cu Sindrom Eisenmenger şi pacienţii cu
HTPA cu foramen ovale patent au un avantaj de
supravieţuire faţă de cei fără foramen ovale patent,169
susţinând conceptul de septostomie atrială ca opţiune
terapeutică în HTPA. Crearea unui şunt interatrial
dreapta stânga poate decomprima cavităţile drepte
cardiace şi poate creşte presarcina VS şi DC170,171. În
plus, îmbunătăţeşte transportul sistemic de O2 în
ciuda desaturării arteriale170 şi scade hiperrectivitatea
simpatică. Tehnica recomandată este septostomia
atrială cu balon gradat, care rezultă în ameliorări he-
modinamice şi simptomatice echivalente cu un risc
redus comparativ cu tehnica originală chirurgicală.
Alte tehnici sunt considerate experimentale172.
O evaluare atentă preprocedurală a riscului
asigură o mortalitate redusă. Septostomia atrială cu
balon (SAB) ar trebui evitată la pacienţii în stadii ter-
minale ce se prezintă cu o PAD >20 mmHg şi o sa-
turaţie în O2 , în aerul atmosferic în repaus <80%.
Înainte de a lua în considerare SAB, pacienţii trebui să
Ghidurile ESC
primească terapie medicamentoasă optimă ce poate
include precondiţionare cu medicamente i.v. inotrop
pozitive. Dovezile sugerează un beneficiu la pacienţii
aflaţi în clasă funcţională IV OMS cu insuficienţă car-
diacă dreaptă refractară la tratament sau cu simptome
sincopale severe170, 171. Manevra poate fi luată în
considerare la pacienţii pe lista de aşteptare pentru
transplant pulmonar sau atunci când terapia medica-
mentoasă nu este disponibilă. HTPAI severă a fost
principala indicaţie pentru SAB la adulţi, deşi alte
indicaţii includ HTPA asociată corecţiilor chirurgicale
pentru BCC, BŢC, HTPCT distal, PVOD şi hemangio-
matoza capilară pulmonară.
Dovezile arată o îmbunătăţire a IC, reducere a
presiunii atriale drepte şi îmbunătăţire a TM6M170,171.
Impactul SAB asupra supravieţurii pe termen lung nu a
fost stabilit în trialuri controlate170,171. SAB trebuie pri-
vită ca o măsură paliativă ce trebuie efectuată în
centre cu experienţăpentru această intervenţie.
7.3.6. Transplantul
Dezvoltarea terapiilor specifice HTPA a determinat
o reducere a îndrumării pacienţilor către programe de
transplant42. Supravieţuirea pe termen lung a pacien-
ţilor ce beneficiază de tratament medical rămâne ne-
clară iar transplantul ar trebui să fie o opţiune impor-
tantă pentru cei ce nu răspund la terapia medica-
mentoasă. Studiile arată că până la 25% din pacienţii
cu HTPAI nu prezintă ameliorare la administrarea de
terapii specifice iar prognosticul pacienţilor ce rămân
în clasă funcţională OMS III sau IV este nefavorabil79,97.
Ghiduri internaţionale care să ajute trimiterea şi înre-
gistrarea pacienţilor către programe de transplant au
fost publicate de International Society for Heart and
Lung Transplantation173.
Prognosticul pacienţilor cu HTPA variază în funcţie
de etiologie, iar HTPA asociat BŢC are un prognostic
inferior celor cu HTPAI chiar sub tratament cu prosta-
noizi în timp ce pacienţii cu BCC au o supravieţuire mai
bună. Cel mai rău prognostic îl au pacienţii cu PVOD şi
hemangiomatoză capilară datorită lipsei de terapii
eficiente iar aceşti pacienţi trebuie înrolaţi pe liste de
transplant la momentul diagnosticului.
În orice caz, pacienţii cu un profil compatibil unui
prognostic nefavorbil (Tabel 15) în ciuda terapiei
maximale ar trebui trimişi pentru înrolare pe liste de
transplant.
Atât transplantul cord-plămâni cât şi transplantul
dublu de plămâni au fost efectuate pentru HTPA, deşi
pragul pentru disfuncţie nerecuperabilă sistolică/dis-
39
tolică de VD şi diastolică de VS nu este cunoscut. În
consecinţă, fiecare centru şi-a dezvoltat o strategie
proprie pentru alegerea tipului de transplant la fiecare
pacient. Totuşi, datorită unei disponibilităţi reduse de
organe, majoritatea pacienţilor sunt consideraţi pen-
tru transplant dublu de plămâni. În timp ce post-
sarcina VD este redusă după transplantul de plămâni,
refacerea funcţiilor sistolice şi diastolice a VD şi VS nu
se produce imediat iar instabilitatea hemodinamică
este o problemă frecventă în perioada precoce post-
operatorie. Atât proceduri cu un singur plămân cât şi
proceduri bilaterale au fost efectuate, aparent cu su-
praviţuire similară. Totuşi, orice complicaţie ce apare
la nivelul alograftului după transplantul unui singur
plămân se asociază cu hipoxemie severă. Majoritatea
pacienţilor primesc transplant pulmonar bilateral aşa
cum demonstrează registrele International Society for
Heart and Lung transplantation174.
Deşi pacienţii cu Sindrom Eisenmenger secundar
unor şunturi simple au fost trataţi cu transplant
pulmonar izolat şi repararea defectului cardiac,174 pa-
cienţii cu defecte septale ventriculare au rezultate mai
bune cu transplant cord-plămâni175.
Supravieţuirea globală la 5 ani după transplant la pa-
cienţii cu HTPA este 45-50% cu o calitate bună a
vieţii174.
7.3.7 Algoritm terapeutic
 Un algoritm terapeutic pentru pacienţii cu
HTPA176 este prezentat în Figura 2. Gradele de
recomandare şi nivelurile de evidenţă pentru
tratamentele HTPA177 sunt prezentate în
Tabelul 21. Definiţia răspunsului clinic la trata-
ment este raportata în Tabelul 22. Recoman-
dări specifice pentru fiecare ţară sunt prezen-
tate în Tabelul 23. Interacţiuni medicamentoa-
se potenţiale sunt arătate în Tabelul 20.
 Clasele de medicamente sunt enumerate în
ordine alfabetică (ARE, inhibitori ai fosfo-
diesterazei-5, prostanoizi) iar în fiecare clasă
fiecare compus este enumerat în ordine alfa-
betică în Figura 2 şi Tabelele 21 şi 23.
 Algoritmul terapeutic nu se aplică pacienţilor
aflaţi în alte grupe clinice şi în special nu pa-
cienţilor cu HTP asociat grupului 2 – afecţiuni
ale cordului stâng sau grupului 3 – afecţiuni
pulmonare. În plus, diferitele terapii au fost
evaluate în trilauri randomizate în special
pentru HTPAI, HTPA ereditară, HTPA secun-
dară consumului de anorexigene şi HTPA aso-
ciată BŢC sau BCC (corectate sau nu chi-
Ghidurile ESC
rurgical). Gradele de recomandare şi nivelurile
de evidenţă pentru celelalte subgrupe sunt
mai mici (vezi secţiunea pentru subtipurile
specifice de HTPA)
 Recomandările pentru atitudinea iniţială după
stabilirea diagnositcului de HTPA este de
adoptare de măsuri generale, iniţiere a tera-
piei suportive şi îndrumare către centre cu
experienţă în această afecţiune
 Testarea acută a vasoreactivităţii trebuie efec-
tuată la toţi pacienţii din grupul 1 – HTPA, deşi
pacienţii cu HTPAI, HTPA ereditar şi HTPA
asociat consumului de anorexigene sunt cele
mai probabile subtipuri care pot dezvolta un
răspuns acut pozitiv şi care ar beneficia de
doze mari de blocanţi ai canalelor de calciu.
Pacienţii cu vasoreactivitate, aşa cum sunt de-
finiţi mai sus, ar trebui trataţi cu dozele optim
tolerate de blocanţi ai canalelor de calciu (vezi
secţiunea 7.3.3). Un răspuns adecvat trebuie
confirmat după 3-4 luni de tratament.
 Non-responderii la testarea acută a vaso-
reactivităţii care sunt în clasă funcţională OMS
II ar trebui trataţi cu ARE sau inhibitor de fos-
fodiesterază-5
 Non-responderii la testarea acută a vaso-
reativităţii sau responderii ce rămân sau pro-
gresează la clasa funcţională III ar trebui con-
sideraţi candidaţi pentru terapia cu ARE sau
inhibitor de fosfodiesterază-5 sau prostanoid
 Deoarece comparaţii cap la cap între diverşi
compuşi nu sunt disponibile, nu se poate
propune nicio terapie de primă intenţie bazată
pe evidenţe medicale. În acest caz, alegerea
medicamentului este dependentă de o va-
rietate de factori incluzând gradul de apro-
bare, calea de administrare, profilul reacţiilor
adverse, preferinţele pacienţilor şi experienţa
medicului. Anumiţi experţi încă folosesc de
primă intenţie epoprostenol i.v. la pacienţii în
clasă funcţională OMS III datorită beneficiilor
pe supravieţuire.
 Epoprostenol i.v. în administrare continuă este
recomandabil ca terapie de primă-intenţie la
pacienţii în clasă funcţională IV datorită bene-
ficiilor pe supravieţuire în acest subset. Tre-
prostenil i.v şi s.c. a fost de asemenea aprobat
pentru tratamentul pacienţilor în clasă func-
ţională IV în SUA. Deşi nu există trialuri ran-
domizate pentru administrarea iloprost iv,
40
acest analog de prostaciclină a fost aprobat în
Noua Zeelandă.
 Deşi ambrisentan, bosentan şi sildenafil sunt
aprobate în SUA la pacienţii în clasă funcţio-
nală IV, numai un număr redus de pacienţi de
acest tip au fost incluşi în trialurile randomi-
zate cu aceşti compuşi. Astfel, majoritatea
experţilor consideră aceste terapii ca fiind de a
doua intenţie la pacienţii severi
 La pacienţii în clasă funţională IV, terapia com-
binată iniţială ar trebui luată în considerare
 În caz de răspuns inadecvat (Tabel 22, Figura
2), terapia combinată secvenţială ar trebui
considerată. Terapia combinată poate include
fie un ARE plus un inhibitor al fosfodiesterazei-
5, sau un prostanoid plus un ARE, sau pros-
tanoid plus inhibitor al fosfodiesterazei-5. Pro-
tocoale corespunzătoare pentru dozaj şi mo-
ment optim de introducere a terapiei com-
binate în vederea limitării reacţiilor adverse
posibile necesită încă definire. În centrele cu
expertiză chiar şi combinaţia triplă este con-
siderată.
 SAB şi/sau transplantul pulmonar sunt indi-
cate în HTPA cu răspuns clinic inadecvat (Tabel
22) în ciuda terapiei medicale optime sau
atunci când terapiile medicamentoase nu sunt
disponibile. Aceste proceduri trebuie efec-
tuate doar în centre cu experienţă.
Ghidurile ESC
7.3.8 Îngrijirea în stadiul terminal şi probleme etice
Evoluţia clinică a HTP este una de deteriorare cli-
nică progresivă cu episoade de decompensare acută.
Este dificil de prezis momentul decesului deoarece
exitusul se poate produce fie brusc fie încet în con-
textul insuficienţei cardiace progresive. S-a arătat că
medicii ce îngrijesc aceşti pacienţi tind să fie exagerat
de optimişti în ceea ce priveşte prognosticul prezentat
pacienţilor şi adesea nu înţeleg dorinţele pacienţilor.
O comunicare deschisă cu pacienţii permite o
planificare în avans şi o discuţie legată de temerile,
îngrijorările şi dorinţele pacienţilor, elemente esen-
ţiale într-o îngrijire de bună calitate. Oportunităţi
legate de discutarea prognosticului ar trebui create la
momentul diagnosticului iniţial. Recunoaşterea că re-
suscitarea cardiopulmonară în HTP severă are re-
zultate slabe poate permite un oridin de „stop re-
suscitare”. Acest lucru poate creşte şansele ca pa-
cientul să se afle într-un loc preferat la sfârşitul vieţii.
Pacienţii ce se apropie de sfârşitul vieţii necesită
evaluări frecvente de către o echipă multidisciplinară.
Atenţie trebuie acordată controlului simptomelor
neplăcute şi prescrierii medicamentelor corespunză-
toare în timp ce medicaţia inutilă este retrasă. Su-
portul psihologic, social şi spiritual este vital. Medicii
specialişti în îngrijiri paliative trebuie consultaţi atunci
când nevoile pacienţilor depăşesc expertiza echipei
HTPA.
41 Ghidurile ESC

Tabel 21 Recomandări privind eficienţa terapiei specifice, septostomiei atriale cu balon şi transplantului pulmonar
pentru grupul 1 – hipertensiune arterială pulmonară în funcţie de clasa funcţională (CF) OMS
Măsură/tratament Clase de recomandare – Nivel de evidenţă
CF OMS II CF OMS III CF OMS IV
Blocanţi ai canalelor de I-Ca I-Ca -
calciu
Antagonişti ai Ambrisentan I-A I-A IIa-C
receptorilor endotelinei
Bosentan I-A I-A IIa-C
Sitaxentan IIa-C I-A IIa-C
Inhibitori de Sildenafil I-A I-A IIa-C
fosfodiesterază-5
Tadalafilb I-B I-B IIa-C
Prostanoizi Baroprost - IIb-B -
Epoprostenol - I-A I-A
(intravenos)
Iloprost - I-A IIa-C
(inhalator)
Iloprost - IIa-C IIa-C
(intravenos)
Treprostenil - I-B IIa-C
(subcutanat)
Treprostenil - IIa-C IIa-C
(intravenos)
Treprostenil - I-B IIa-C
b
(inhalator)
Terapie combinată - - IIa-C
iniţială
Terapie combinată IIa-C IIa-B IIa-B
secvenţială
Septostomie atrială cu - I-C I-C
balon
Transplant pulmonar - I-C I-C
a
Doar la responderii la testarea acută a vasoreactivităţii, I pentru HTPA idioptică, ereditară sau secundară consumului
de anorexigeni, IIa pentru celelalte subtipuri de HTPA
b
Sub evaluarea autorităţilor competente în Uniunea Europeană

Tabel 22 Definiţia răspunsului inadecvat la tratamentul HTPA (vezi şi secţiunile 7.2.5 şi 7.2.6)
Răspuns clinic inadecvat pentru pacienţii aflaţi iniţial în CF OMS II sau III
(1) Status clinic definit ca stabil şi nesatisfăcător
(2) Status clinic definit ca instabil şi în deteriorare
Răspuns clinic inadecvat pentru pacienţii aflaţi iniţial în CF OMS IV
(1) Fără îmbunătăţire rapidă la CF OMS III sau mai bine
(2) Status clinic definit ca stabil şi nesatisfăcător
42 Ghidurile ESC

Tabel 23 Aprobabrea şi nomenclatura la nivel naţional a terapiei HTPA specifice

Tratament Ţara Indicaţii
Etiologie CF – OMS
Blocanţi ai canalelor de calciu - - -
Ambrisentan SUA, Canada HTPA II-III-IV
Uniunea Europeană HTPA II-III
Bosentana Uniunea Europeană HTPA II-III
SUA, Canada HTPA II-III-IV
Sitaxentan Uniunea Europeană HTPA III
Sildenafil SUA, Canada HTPA II-III-IV
Uniunea Europeană HTPA II-III
Tadalafilb SUA HTPA II-III-IV
Beraprost Japonia, Coreea HTPA II-III-IV
Epoprostenol (intravenos) Europac HTPA III-IV
SUA, Canada HTPAI şi HTPA-BŢC III-IV
Iloprost (inhalator) Uniunea Europeană HTPAI III
SUA HTPA III-IV
Iloprost (intravenos) Noua Zeelandă HTPAI, HTPA-BŢC şi HTPCT III-IV
Treprostenil (subcutanat) SUA HTPA II-III-IV
Canada HTPA III-IV
Uniunea Europeanăd HTPAI III
e
Treprostenil (intravenos) SUA HTPA II-III-IV
Canada HTPA III-IV
Treprostenil (inhalator)b SUA HTPA III
a Aprobat şi pentru HTPA asociat BCC şi Sindrom Eisenmenger
b Sub evaluarea autorităţilor competente în Uniunea Europeană
c Epoprostenolul nu a fost înregistrat în Europa printr-o procedură centralizată la EMEA dar este aprobat în diferite ţări Europene la nivel
naţional
d Treprostenilul nu a fost înregistrat în Europa printr-o procedură centralizată la EMEA dar este aprobat în Franţa şi în alte ţări printr-un proces
de recunoaştere mutuală şi la nivel naţional
e În caz de intoleranţă la forma subcutană
BŢC=Boală de ţesut conjunctiv, HTPCT=Hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică, EMEA=Agenţia Europeană a Medicamentelor,
HTPAI= Hipertensiune arterială pulmonară idiopatică, HTPA=Hipertensiune arterială pulmonară, CF OMS=clasa funcţională Organizaţia
Mondială a Sănătăţii

7.4 Subgrupuri specifice de HTP
Câteva dintre afecţiunile aparţinând grupului 1,
deşi prezintă similitudini cu HTP idiopatică, au totuşi
particularităţi care necesită comentarii suplimentare.
Aceste afecţiuni cuprind HTP pediatrică şi HTP aso-
ciată altor boli (tabelul 4) cum ar fi bolile cardiace
congenitale, cele de ţesut conjuctiv, hipertensiunea
portala şi infecţia cu HIV. Recunoaşterea acestor parti-
cularităţi este esenţială deoarece poate influenţa nu
doar algoritmul de diagnostic ci şi managmentul al
HTPA.
7.4.1 Hipertensiunea pulmonară arterială în
populaţia pediatrică.
HTP pediatrică este similară cu HTP la adulţi, deşi
plămânii sunt în dezvoltare la copilul în creştere. Ipo-
teza că prognosticul la copii este mai puţin bun, supra-
vieţuirea medie fiind estimată din momentul diagnos-
ticarii la 10 luni comparativ cu 2.8 ani la adulţi, nu a
fost confirmată. Incidenţa şi prevalenţa exactă a HTP
pediatrică nu este cunoscută. Toate formele de HTP
incluse în clasificarea clinică (tabelul 4) au fost descrise
la copii, dar majoritatea pacienţilor au HTP asociată
boliilor congenitale cardiace sau HTPAI. Pe de alta
parte, prevalenţa HTP asociată bolilor de colagen,
hipertensiunii portale, infecţiei cu HIV, şi folosirii de
droguri şi toxine, au fost mai rare.
Numărul de pacienţi cu boli pulmonare cronice
datorită prematurităţii este în creştere. Deşi, HTP
persistentă a nou-născutului este clasificată în grupul
de HTPA, istoria naturală a bolii, tratamentul, şi prog-
nosticul sunt diferite justificând excluderea acestei
categorii din discuţie178.
43
Nu au fost identificate diferenţe între mecanis-
mele patologice ale dezvoltării HTPA la copii şi la
adulţi.
Diagnostic
Informaţiile derivate din studiile vechi arătau că
40% din HTPA idiopatice la copii sunt vasoreactive, dar
datele noi sunt asemănătoare cu cele din populaţia
adultă cu o rată de 10-15% de vasoreactivitate acută
sau chiar mai puţin179, 180.
Copii se prezintă de obicei cu simptome mai grave
decât adulţii, dintre care dispneea, fatigabilitatea şi
deficitul de creştere sunt cele mai comune. Sincopa
este mai frecventă, în timp ce insuficienţa ventriculară
dreaptă este un eveniment care apare în stadiile
avansate, decesul putând surveni înaintea apariţiei
acestei. Este recomandată o abordare a diagnosticului
similară celei folosite la adulţii cu HTP. Deşi câteva
dintre afecţiunile asociate sunt foarte rare acestea
trebuie excluse înainte de a stabili diagnosticul final.
Antecedentele heredocolaterale, personale şi
detaliile legate de sarcină, naştere şi perioada post-
natală sunt foarte importante.
Testul de mers de 6 minute şi testul de efort
cardio-pulmonar pot fi efectuate dar sub suprave-
ghere specializată şi trebuie adaptate vârstei. Stabili-
rea diagnosticului se face prin cateterism cardiac şi
testul de vasoreactivitate, proceduri folosite şi la pa-
cientul adult. La copii aceste proceduri pot necesita
anestezie generală, asociată cu risc crescut.
Tratament
Răspunsul la tratament este greu de prezis, unii
pacienţi având un răspuns foarte bun iar alţii necesi-
tând intensificarea terapiei. Algoritmul de tratament
medicamentos folosit la copii este similar cu cel al
adulţilor, deşi nu sunt studii clinice randomizate spe-
cifice. Câteva centre de referinţă au recomandat
tratament specific, dar în principiu foarte asemănător
cu cel de adulţi. Doar câteva studii au fost efectuate
pentru a stabilii dozele exacte a medicamentelor noi
administrate la copii. Atitudinea terapeutică trebuie să
includă urmărire periodică frecventă. Tratarea rapidă
a infecţiilor de căi respiratorii inferioare sau supe-
rioare este foarte importantă asociind un risc mare de
deteriorare rapidă. Folosirea de medicaţie anticoa-
gulantă orală este controversată deoarece nu sunt
studii specifice efectuate la copii iar balanţa risc-
beneficiu este o problemă la copii mici. Folosirea
aspirinei în locul anticoagulantelor orale este şi ea
controversată, atitudinea fiind de a folosi tratament
Ghidurile ESC
anticoagulant la pacienţii cu insuficienţă ventriculară
dreaptă francă. Blocanţii canalelor de calciu sunt
folosiţi la pacienţii cu test de vasoreactivitate pozitiv,
dar urmărirea frecventă este recomandată datorită
riscului de eşec a terapiei pe termen lung.
Sunt disponibile date în cea ce priveşte medicaţia
cu Bosentan, a cărui faramcocinetică este evaluată
într- un studiu clinic 181. Câteva studii necontrolate la
copii au aratat rezultate pozitive asamănătoare cu
cele ale adulţilor cu o rată a supravieţuirii de 80-90% la
un an. O concentraţie pediatrică nouă a fost recent
aprobată de Agenţia Europeană a Medicamentelor.
Momentan nu sunt informaţii suficiente despre
antagoniştii selectivi de receptori de endotelina-A.
Sildenafilul poate fi eficace şi sunt în curs de desfăşu-
rare studii clinice randomizate pentru stabilirea dozei
şi eficacităţii acestuia. Indicaţiile pentru folosirea Epo-
prostenolului sunt asemănătoare celor din populaţia
adultă, doza iniţială fiind 2 ng/kg/min cu creşterea
rapidă a dozei. Doza optimă variază în funcţie de pa-
cient fiind necesară titrarea individuală184,185. Adminis-
trarea de iloprost iv şi trepostinil se face ca şi la pa-
cientul adult. Beraprostul administrat pe cale orală
este folosit doar în câteva ţări, problematică fiind lipsa
dovezilor de eficacitate. Trepostinilul subcutanat
poate fi o opţiune, dar durerea locală este o problemă
importantă la copii. Inhalarea de iloprost este dificilă,
dar un raport recent arată eficacitatea acestui medi-
cament186. Un număr în creştere a pacienţilor pe-
diatrici sunt sub terapie combinată deşi nu sunt date
suficiente în acest sens187. Atât septostomia atrială cât
şi şuntul Pott pot fi efectuate la copii cu rezultat bun.
Ca şi la adulţi, vindecarea este obţinută prin transplant
pulmonar, problema majoră fiind lipsa donatorilor
potriviţi.
Recomandariile pentru HTPA pediatrică sunt rezumate
în tabelul 24.
44
Tabelul 24 Recomandările pentru HTPA pediatrică
Algoritmul de diagnostic al HTP folosit la adulţi trebuie con-
siderat şi la populaţia pediatrică
Algoritmul terapeutic propus pentru HTP la adulţi trebuie con-
siderat şi la populaţia pediatrică
a
Clasa de recomandare
b
Nivel de evidenţă
7.4.2. Hipertensiunea arterială pulmonară asociată
şunturilor cardiace congenitale
HTPA asociată şunturilor cardiace congenitale este
inclusă în grupul I în clasificarea clinică a HTP (tabelul
4). O clasificare specifică clinică şi anatomopatolgică
este utilă în scopul identificării fiecărui pacient cu
HTPA asociată CHD1,16.
Datele epidemiologice sunt insuficiente deoarece
nu există studii privind prevalenţa HTPA la adulţii cu
CHD, deşi într-un studiu recent a fost sugerat un
procent între 5-10189.
Expunerea persistentă a vasculaturii pulmonare la
un flux sanguin crescut datorită prezenţei suntului
sistemico-pulmonar şi presiunile crescute pot deter-
mina arteriopatie pulmonară obstructivă tipică (iden-
tică cu cea din alte forme de HTPA) care poate duce la
creşterea RVP. Dacă RVP se apropie sau depăşeşte
rezistenţa vasculară sistemică va avea loc inversarea
şuntului (sindromul Eisenmenger)190.
Diagnostic
Semnele şi simptomele sindromului Eisenmenger
rezultă din HTP, saturaţie arterială în oxigen scăzută si
eritrocitoză secundară şi includ dispneea, fatiga-
bilitatea şi sincopa. La pacienţii cu HTPA asociată CHD
fără inversarea şuntului, gradul cianozei şi eritrocitozei
poate să fi uşor sau moderat. Pacienţii cu sindrom
Eisenmenger pot avea în plus hemoptizii, accidente
cerebrovasculare, abcese cerebrale, anomalii ale coa-
gulării şi moarte subită. Aceşti pacienţi au speranţa de
viaţă redusă, deşi mulţi dintre ei trăiesc până în de-
cada trei sau patru puţini supravieţuind până în
decadă a 7-a191.
Pacienţii cu sindrom Eisenmenger fara tratament
medical specific, candidaţi pentru transplant de cord-
pulmon au rată de supravieţuire la trei ani mai bună
(77%) comparativ cu cei cu HTPI (33%)192 .
Dintre toţi pacienţii cu CHD, cei cu sindrom
Eisenmenger au cea mai scazută toleranţă la efort193.
Supravieţuirea mai bună poate fi explicată in
Ghidurile ESC
Clasăa Nivelb
IIa C
IIa C
contextul preservării funcţiei ventricului drept con-
secinţă a faptului că hipertrofia VD persistă după
naştere194.
Suprasolicitarea VD după naştere este diminuată
ca urmare a dispariţiei şuntului dreapta-stânga care
susţinea debitul sistemic în timpul vieţii intrauterine
cu preţul apariţiei hipoxiei şi cianozei.
Pacienţii cu CHD (în particular cei fără şunt) pot, de
asemenea, dezvolta HTP nu doar ca o consecinţă a
CHD, dar şi datorită apariţiei unor afecţiuni ale cor-
dului stâng(grupul 2, tabelul 4) sau în contextul unor
boli pulmonare concomitente (grupul 3, tabelul 4). În
aceste cazuri este recomandată o abordare diagnos-
tică comprehensivă ca şi cea raportată în secţiunea
7.1.12.
Tratament
Algoritmul terapeutic al pacienţiilor cu HTPA
asociată CHD şi în mod particular celor cu sindrom
Eisenmenger este mai mult bazată pe experienţă cli-
nică a experţiilor decât pe dovezile oficiale190. Un
algoritm terapeutic specific asemănător celui ilustrat
în figură 2 a fost propus recent şi pentru aceşti pa-
cienţi16.
Pacienţii cu sindrom Eisenmenger trebuie gestio-
naţi în centre specializate. Aspecte importante ale
gestionări lor sunt educarea, modificările comporta-
mentale, conştientizarea factorilor medicali potenţiali
de risc.
Pacienţii cu sindrom Eisenmenger se pot prezenţa
cu deteriorare clinică în diferite circumstanţe, inclusiv
intervenţi chirurgicale non-cardiace, anestezia gene-
rală, deshidratarea, infecţii pulmonare şi altidudine.
Este recomandată evitarea exerciţilor fizice in-
tense, cu menţinerea activităţilor uşoare care pot fi
benefice. Sarcina asociază un risc crescut atât pentru
mamă cât şi pentru făt, astfel trebuie descurajată
recomandându-se metode contraceptive.
Oxigeno-terapia pe termen lung la domiciliu poate
ameliora simptomele , mai ales când este administrata
45
doar nocturn fără a exista dovezi de modificare a
supravieţuirii111. Folosirea suplimentară a oxigeno-
terapiei este recomandată în cazurile în care duce la o
creştere consistentă a saturaţiei arteriale în oxigen şi
ameliorarea simptomelor.
Folosirea tratamentului anticoagulant oral la
pacienţi cu sindrom Eisenmenger este controversată:
este raportată incidenţă crescută a trombozei arterei
pulmonare şi accidentului vascular cerebral dar de
asemenea există şi un risc înalt de hemoragie şi he-
moptizii195. Nu există date suficiente privind această
problemă, aşadar nu se pot face recomandări defi-
nitive. Tratamentul anticoagulant oral trebuie luat în
consideraţie la pacienţi cu tromboză a arterei pul-
monare, semne de insuficienţă cardiacă doar în
absenţa hemoptiziilor sau în cazul hemoptiziilor mi-
nore195.
Eritrocitoză secundară este benefică pentru
transportul şi livrarea adecvată a oxigenului, aşadar
flebotomia de rutină trebuie evitată. Dacă sunt pre-
zente simptome de hipervâscozitate, de obicei când
hematocritul este >65%, trebuie efectuată flebotomie
cu înlocuire izovolumica. Deficitul de fier trebuie
corectat.
Nu sunt date clare în ceea ce priveşte folosirea de BCC
la pacienţi cu sindrom Eisenmenger, folosirea lor în
mod empiric este periculoasă şi trebuie evitată.
Un studiu clinic randomizat care a analizat terapia
medicamentoasa specifică a arătat că bosentanul
poate îmbunătăţi testul de mers 6 minute şi micşora
RVP după 16 săptămâni de tratament la pacienţi în
clasă funcţională OMS III142. Urmărirea pe termen lung
(40 săptămâni) a demonstrat durabilitatea efec-
telor196. Bosentanul este în prezent aprobat în Europa
pentru pacienţi cu sindrom Eisenmenger în clasă
Ghidurile ESC
funcţională – OMS III. Nu sunt disponibile studii pentru
folosirea de inhibitori de fosfodiasterază tip 5 sau alţi
ARE în această categorie de pacienţi. Experienţe cu
sildenafil197 şi tadalafil198 au avut rezultate favorabile la
pacienţi cu HTPA asociată CHD şi sindromului
Eisenmenger. Folosirea de epoprostenol iv a fost
raportată la pacienţi cu sindrom Eisenmenger cu
efecte favorabile în cea ce priveşte capacitatea de
efort şi statusul hemodinamic, deşi liniile venoase
centrale expun pacientul la embolie paradoxală şi
sepsis pe termen lung120.
Nu sunt date disponibile în cea ce priveşte
utilizarea celorlalţi prostanoizi şi aterapiei combinate.
Totuşi ultima poate fi folosită similar cu HTPAI. De la
introducerea terapiei specifice în sindromul Eisen-
menger, există un interes în creştere la pacienţi cu
sindrom pre-Eisenmenger care sunt consideraţi inope-
rabili pe bazamodificăriilor hemodinamice (RVP cres-
cut) cu scopul de a remodela patul vascular pulmonar
şi efectua corecţie intervenţională sau chirurgicală
ulterior. Nu se pot formula recomandări în această
situaţie deoarece au fost raportate doar cazuri izolate.
Transplantul de cord-plămâni sau de plămân
asociat cu chirurgie cardiacă este o opţiune în special
pentru cazurile care nu răspund la tratament medical,
dar este limitată datorită disponibilităţi reduse de
organe. Rata de supravieţuire pe termen scurt şi lung
după transplantul cord-plămân este asemănătoare
pacienţilor cu alte forme de HTPA. O supravieţuire
prelungită estimată la pacienţii cu sindrom Eisen-
menger face dificilă stabilirea indicaţiei si momentului
de înrolare în programul de transplant16.
Recomandariile pentru HTPA asociată sunturilor
cardiace congenitale sunt rezumate în tabelul 25.
46 Ghidurile ESC

Tabelul 25 Recomandările pentru HTPA asociată şunturilor cardiace congenitale

Clasăa Nivelb
Bosentanul este indicat la pacienţi cu sindrom I B
Eisenmenger si clasa functională OMS III

Alţi ARE, inhibitori de fosfodiasterază tip 5 şi prostanoizi IIa C

trebuie luaţi în consideraţie la pacienţi cu
Sdr. Eisenmenger

În lipsa hemoptiziei semnificative, IIa C

tratamentul anticoagulant oral
trebuie luat în considerare la pacienţi cu
tromboză de AP sau semne de IC

Folosirea suplimentară a O2 terapiei trebuie II a C

considerată în cazurile la care produce
o creştere consistentă a saturaţiei atrială în
O2 şi reduce simptomele.

Daca sunt prezente simptome de II ba C

hipervâscozitate,de obicei
când Htc >65, trebuie considerată
flebotomie cu înlocuire isovolumică.

Terapia combinată poate fi considerată II b C

la pacienţi cu Sdr. Eisenmenger
Folosirea de BCC nu este recomandată III C
la pacienţi cu Sdr. Eisenmenger
a
Clasă de recomandare
b
Nivel de evidenţă

7.4.3 Hipertensiunea arterială pulmonară asociată
bolilor de ţesut conjuctiv.
HTPA este o complicaţie bine cunoscută a BŢC
cum ar fi scleroza sistemică, (114) lupusul eritematos
sistemic, boli autoimune mixte, şi, mai puţin frecvent
intâlnită la pacienţi cu artrită reumatoidă, dermato-
miozită, şi sindromul Sjogren. HTPA asociată BŢC
figurează pe locul doi în cea ce priveşte prevalenţa,
după HTPAI3,4 .
Scleroză sistemică şi mai ales sclerodermia limitată
(sindromul CREST), reprezintă principala boală de
colagen care pot duce la dezvoltarea HTPA. Prevalenţa
HTPA în cohorte mari de pacienţi cu scleroză sistemică
este între 7 şi 12%114. La aceşti pacienţi, HTPA poate să
apăra în contextul fibrozei interstiţiale sau să fie re-
zultatul unei arteriopatii pulmonare izolate. În plus
aceşti pacienţi pot asocia HTP venoasă datorită afecţi-
unilor asociate de cord stâng. Este foarte important de
precizat mecanismul principal al HTPAA pentru că în
funcţie de el se alege tratamentul potrivit.
Modificările histopatologice la pacienţi cu HTPA aso-
ciată BŢC sunt în general similare cu cele întâlnite la
HTPAI, deşi se observă o implicare mai frecventă a
venelor pulmonare199.
Mecanismul fiziopatologic care duce la HTPA la
pacienţi cu BŢC rămâne neelucidat. Prezenţa anticor-
pilor anticuclear, factorului reumatoid, imunoglobu-
linei G, şi C3/C4 în vasele pulmonare poate sugera
implicarea unui mecanism imunologic.
Diagnostic
Comparativ cu pacienţii cu HTPAI, pacienţi cu
HTPA asociată BŢC sunt majoritatea de sex feminin
(rată femei/bărbaţi 4:1), mai vârstnici (vârstă medie la
diagnostic: 66 ani), asociază mai des afecţiuni con-
comitente (fibroză pulmonară, boli ale cordului stâng),
şi au rată de supravieţuire mai mică. 114 Riscul neajus-
tat de moarte al pacienţilor cu HTPA asociată scle-
rozei sistemice este 2.9200 comparativ cu cei cu HTPAI
împărţind acelaşi predictori al prognosticului (PAD,
47
PAP, IC). Semnele şi simptomele clinice sunt similare
pacienţilor cu HTPAI, aşadar la o categorie de pacienţi
la care s-a crezut că au HTPAI poate fi identificată aso-
cierea unei boli de colagen efectuând testele imuno-
logice de screening.
Tomografia computerizată de înaltă rezoluţie
poate fi de ajutor în scopul evaluării unei boli pulmo-
nare interstiţiale asociate. O reducere izolată a capa-
cităţii de difuzie a monoxidului de carbon este o ano-
malie frecventă la pacienţi cu HTPA asociată BŢC.
Screeningul ecocardiografic este recomandat
anual la pacienţii asimptomatici cu sclerodermie şi
doar în prezenţa simptomelor la pacienţi cu alte forme
de BŢC. Momentan nu este clară balanţa eficacitate -
cost a acestei strategii comparativ cu screeningul
bazat pesimptomatologie (a se citi secţiunea 7.1.5).
Precum în celelalte forme de HTPA, efectuarea CCD
este recomandată în toate cazurile cu suspiciune de
HTPA asociată BŢC pentru a confirma diagnosticul,
determina severitatea şi exclude afecţiunile cordului
stâng. CCD este obligatoriu dacă se consideră admi-
nistrarea de terapie specifică. Rata de răspuns pozitiv
la testul de vasoreactivitate este mai mică decât la
pacienţii cu HTPAI66.
Tratament
Tratamentul pacienţiilor cu HTPA asociată BŢC
este mai complex decât cel al pacienţilor cu HTPAI. Te-
rapia imunosupresivă combinând glucocorticosteroizi
şi ciclofosfamidă poate îmbunătăţi starea clinică a pa-
Tabelul 26 Recomandările pentru HTPA asociată BŢC
La pacienţi cu HTPA asociată BŢC, se recomandă
algoritm terapeutic identic cu cel al pacienţilor cu HTPAI.
Screeningul prin ecocardiografie pentru detectarea HTP
este recomandat la pacienţi cu sclerodermie
Screeningul prin ecocardiografie pentru detectarea HTP este
recomandat la pacienţi simptomatici cu alte forme de BŢC.
CCD este indicat în cazuri de suspiciune de HTPA asociată BŢC, mai ales
când se ia în considerare terapie specifică
Tratamentul anticoagulant oral poate fi luat în considerare
la anumite cazuri
Screening prin ecocardiografie pentru detectarea
considerat la pacienţi sclerodermici asimptomatici
a
Clasa de recomandare
b
Nivel de evidenţă
Ghidurile ESC
cienţilor cu HTPA asociată LES sau altor BŢC mixte201.
Răspunsul favorabil în timp al tratamentului cu
BCC la pacienţi cu test de vasoreactivitate pozitiv este
mai slab comparativ cu pacienţi cu HTPAI.
Balanţa risc/beneficiu în cea ce priveşte trata-
mentul anticoagulant nu este bine definită.
Tratamentul pacienţilor cu HTPA asociată BŢC
urmăreşte acelaşi algoritm ca şi cel de HTPAI (figură
2). Această recomandare derivă din faptul că pacienţii
cu BŢC au fost incluşi în majoritatea studiilor clinice
randomizate privind terapia specifică a HTPA, inclusiv
terapia combinată. Analiza pe subgrupe a pacienţilor
cu sclerodermie înrolaţi în studii clinice randomizate
privind bosentanul,139 sitaxentan,202,sildenafil,155 şi tre-
prostinil s.c.,203 au arătat efecte favorabile ale acestor
medicamente. În câteva dintre aceste trialuri răs-
punsul terapeutic a fost mai slab în subgrupul HTPA
asociată BŢC decât în cel cu HTPAI. Administrarea
continuă de epoprostenol i.v. a dus la îmbunătăţirea
capacităţi de efort, simptomatologiei şi indicilor
hemodinamici într-un TRC care a inclus pacienţi cu
sclerodermie, urmăriţi timp de trei luni.119 Totuşi, ana-
liza retrospectivă a arătat că efectul epoprostenolului
i.v asupra supravieţuiri la pacienţi cu HTPAI pare a fi
mai bun comparativ cu pacienţii sclerodermici.
Prezenţa BŢC nu este o contraindicaţie de trans-
plant de plămâni dacă tratamentul medicamentos
eşuează.
Recomandările pentru HTPA asociată BŢC sunt rezu-
mate în tabelul 26.
Clasăa Nivelb
I A
I B
I C
I C
II a C
HTP poate fi II b C
48
7.4.4 Hipertensiunea arterială pulmonară asociată
hipertensiuni portale
HTPA este o complicaţie bine cunoscută a bolilor
hepatice cronice204,205. Mai degrabă hipertensiunea
portală decât disfuncţia hepatică per se pare a fi
factorul de risc principal pentru dezvoltarea HTPA204.
Această afecţiune denumită şi hipertensiune
porto-pulmonară nu este rară, reprezentând 10% din
pacienţii cu HTPA. Conform unor date, 1-2% dintre
pacienţii cu hipertensiune portală dezvoltă HTPA, cu o
prevalenţă care poate ajunge până la 5% la pacienţi cu
disfuncţie hepatică avansată evaluaţi pentru trans-
plant hepatic206. Patogenia este neclară şi poate să fie
legată de substanţele toxice derivate din tractul
gastrointestinal care nu sunt eliminate din ficat dato-
rită suntului portosistemic, astfel cauzând deterio-
rarea endoteliului pulmonar. Un alt posibil mecanism
patologic poate fi concentraţia crescută de monoxid
de carbon ce poate induce HTPA.
Diagnostic
Hipertensiunea porto-pulmonară se poate mani-
festa clinic asemănător HTPAI, asociind în plus semne
şi simptome ale bolii hepatice204.
Screeningul prin ecocardiografie al HTP asociată
bolilor hepatice este recomandat la pacienţi simpto-
matici sau/şi la candidaţi pentru transplant hepatic.
CCD trebuie efectuat la toţi pacienţii cu presiune
sistolică în artera pulmonară crescută pentru a stabili
diagnosticul, prognosticul şi tratamentul acestora.
Pacienţi cu hipertensiune portopulmonară au un debit
cardiac mai mare şi resistenţă vasculară sistemică şi
pulmonară semnificativ mai mică, comparativ cu pa-
cienţi cu HTPAI.
Într-un studiu retrospectiv204, pacienţii cu hiper-
tensiune portopulmonară au avut rată de supra-
vieţuire mai mare decât cei cu HTPAI, deşi acest lucru
este încă dezbătut.
Ghidurile ESC
Tratament
Hipertensiunea portopulmonara face parte din
categoria HTPA. În acest context pacienţii cu HTPAP
urmăresc acelaşi algoritm terapeutic ca pacienţii cu
HTPA (figura 2), dar ţinând cont de prezenţa bolii
hepatice şi consecinţele ei.
Tratamentul anticoagulant trebuie evitat la pa-
cienţi cu risc crescut de sângerare. Medicaţia beta
blocantă folosită des în hipertensiunea portală pentru
a reduce riscul de sângerare a varicelor, agravează ca-
pacitatea de efort şi hemodinamica pacienţilor cu
HTPAP207.
Pacienţi cu hipertensiune porto-pulmonară au fost
excluşi aproape din toate trialurile cu HTPA. Câteva
studi mici sugerează că epoprostenolul, bosentanul,
sildenafilul pot avea efect benefic asupra hemo-
dinamicii şi tabloului clinic la anumiţi pacienţi208-210.
Într-un studiu retrospectiv, tratamentul cu bosentan a
avut rezultate mai bune decât cel cu iloprost inha-
lator211. Monitorizarea atentă este necesară dacă se
începe tratament cu ARE datorită hepatotoxicităţii
acestor compuşi.
HTPA este un factor de risc important pentru
transplant hepatic, devenind o contraindicaţie dacă
PAP medie>35 mmHg sau RVP>250 dynes.s.cm-5 206,212.
Se poate folosi tratamentul medicamentos specific al
HTPA pentru a îmbunătăţi hemodinamica acestor pa-
cienţi înainte de transplantul hepatic, fără a se cu-
noaşte bine efectul asupra prognosticului post trans-
plant.
Pacienţii cu bolii hepatice în stadiul final şi HTP
severă pot fi candidaţi pentru transplant hepato-pul-
monar sau hepato-cardio-pulmonar, rata de supravie-
ţuire la trei ani a pacienţilor cu transplant hepato-pul-
monar fiind de aproximativ 62%. Acestă opţiune tera-
peutică este oferită doar în câteva centre în toată
lumea213.
Recomandările pentru HTPAP sunt rezumate în tabelul
27.
49 Ghidurile ESC

Tabelul 27 Recomandările pentru HTPAP

Clasăa Nivelb
Screeningul prin ecocardiografie al HTP este recomandat la pa- I B
cienţii cu boli hepatice şi/sau la candidaţii pentru transplant
hepatic
La pacienţii cu HTPA asociată HP trebuie considerat acelaşi IIa C
algoritm terapeutic al HTPAI, ţinând cont şi de comorbidităţi

Tratamentul anticoagulant nu este recomandat la pacienţi cu risc III C

crescut de sângerare

HTP semnificativă (PAP medie >35 mmHg sau RVP>250 III C

dynes.s.cm-5) este o contraindicaţie pentru transplantul hepatic
a
Clasa de recomandare
b
Nivel de evidenţă

7.4.5 Hipertensiunea arterială pulmonară asociată
infecţiei cu HIV
Folosirea tratamentelor antivirale foarte active şi
managementul agresiv al infecţiilor oportuniste au
contribuit la creşterea speranţei de viaţă la pacienţii
infectaţi cu HIV. În consecinţă, spectrul complicaţiilor a
deviat către alte afecţiuni pe termen lung cum ar fi
boliile cardiovasculare care includ: cardiomiopatia di-
latativă, afecţiuni pericardice, endocardita trombotică
noninfecţioasă, ateroscleroza acelerată şi HTPA.
Prevalenţa iniţiala a HTPA a fost de 0.1-0.5% cu o
incidenţă estimată la 0.1% per an214. Conform unor
date, folosirea tratamentului antiretroviral intens activ
poate să scadă rata pacienţilor cu HTPA asociată infec-
ţiei cu HIV. Un studiu recent desfăşurat în Franţa con-
trazice această informaţie, prevalenţa calculată fiind
de 0.46% foarte asemănătoare cu cea înainte de înce-
perea erei de terapie antiretrovirală49 .
Patogenia HTPA asociată infecţiei cu HIV este incă
obscură. Absenţa particulelor virale în leziunile plexi-
forme complexe descrise la aceşti pacienţi sugerează o
acţiune indirectă a infecţiei virale, inflamaţia şi factorii
de creştere putând acţiona ca trigger al HTPA la un
anumit pacient49 .
Diagnostic
Pacienţi cu HTPA asociată infecţiei HIV au un ta-
blou clinic asemănător HTPAI. În momentul diagnos-
ticării, 71-81% dintre pacienţi sunt într-un stadiu
avansat de insuficienţă cardiacă49, 122.
Pacienţii pot asocia şi alţi factori de risc pentru
HTPA cum ar fi boli hepatice (hepatită cronică cu virus
B sau C), expunerea la droguri şi substanţe toxice,
embolism pulmonar datorită excesului de droguri i.v.
Această categorie de pacienţi este predominant de sex
masculin şi dependenţi de droguri i.v.49 Mai mult de
80% sunt eficient controlaţi cu terapie antiretrovirală,
numărul de CD4 nu pare a fi un factor de risc pentru
HTPA49, 122. La pacienţii asimptomatici cu infecţie HIV
nu este recomandat screening-ul HTP. Ecocradiografia
trebuie efectuată la pacienţi cu dispnee inexplicabilă
cu scopul de a diagnostica complicaţiile cardiovascu-
lare asociate acestei boli cum ar fi miocardita, cardio-
miopatia, sau HTPA. CCD este obligatoriu pentru sta-
bilirea diagnosticului de HTPA asociată infecţiei cu HIV
şi excluderea bolilor cordului stâng.
HTPA este un factor de risc independent de mor-
talitate la pacientul infectat cu HIV, cu o rată de
supravieţuire pentru cazurile avansate (CF OMS III/IV)
la trei ani de aproximativ 21% , comparativ cu 84% la
pacienţii paucisimpotmatici.122 Un studiu efectuat intr-
un singur centru a aratat că un prognostic mai bun se
asociază cu un număr de CD4 >212 celule/ml, folosirea
terapiei antiretrovirale şi tratamentul cu epopro-
stenol122.
Tratament
Treatmentul pacienţilor cu HTPA asociată infecţie
cu HIV este mai puţin stabilit comparativ cu celalalte
forme de HTPA. Doar trei studii clinice randomizate,
unul cu beraprost134 şi două cu ambrisentan146 au
permis includerea acestor pacienţi, reprezentând 5%
din tot lotul studiat.
Tratamentul anticoagulant nu este recomandat de
rutină datorită riscului crescut de sângerare, pro-
blemele de complianţă la tratament şi interacţiuniilor
50 Ghidurile ESC

medicamentoase. Pacienţii cu HTPA asociată infecţie mice.

cu HIV sunt frecvent non-responder la testul de vaso-
reactivitate66 aşadar nu trebuie să li se administreze
BCC.
Câteva studii necontrolate sugerează că epopros-
tenolul i.v.122, treprostinil s.c.215 şi iloprost inhalator216
pot ameliora toleranţa la efort, indicii hemodinamici şi
simptomatologia acestor pacienţi.
Două studii deschise au raportat efectul bosen-
tanului la pacienţii cu HTPA asociată infecţiei cu
HIV 217, 218 arătând o îmbunătăţire a tuturor indicilor de
eficacitate inclusiv testul de mers 6 minute, clasă func-
ţională OMS, datele ecocardiografice şi hemodina-
Tolerabilitatea hepatică a fost similară cu cea ra-
portată şi în celalalte forme de HTPA. Interpretarea
acestor studi este limitată din cauza numărului mic şi
natura deschisă a lor.
În cazul folosiri de sildenafil, doza trebuie ajustată
dacă sunt administrate concomitent ritonavir şi saqui-
novir datorită interacţiunii medicamentoase (tabelul
20).
Infecţia cu HIV este în general considerată un
criteriu de excludere pentru candidaţii de transplant
cardiac, în pofida faptului că în câteva centre medicale
a fost pus în aplicare.

Tabelul 28 Recomandările pentru HTPA asociată infecţiei cu HIV

Clasăa Nivelb
Ecocardiografia este indicată la pacienţi cu infecţie cu HIV şi I C
dispnee inexplicabilă pentru a diagnostica complicaţile
cardiovasculare a acestei boli.

La pacienţi cu HATP asociată, infecţia cu HIV trebuie considerat IIa C

algoritmul HTPAI, ţinând cont de comorbidităţi şi interacţiunile
medicamentose

Tratamentul anticoagulant nu este recomandat la pacienţi cu III C

risc crescut de sângerare
a
Clasa de recomandare
b
Nivel de evidenţă

8. Boală veno-ocluzivă pulmonară şi
hemangiomatoză pulmonară
capilară (grupul 1’)
BVOP şi HPC sunt două afecţiuni rare, fiind din ce
în ce mai recunoscute ca şi cauze de HTPA 219. Sunt
incluse într-un subgrup specific a clasificării clinice
(tabelul 4, grupul 1’), datorită particularităţilor pato-
logice, clinice şi terapeutice care le diferenţiază de
celalalte forme de HTPA incluse în grupul 1. In lite-
ratură, au fost raportate mai puţin de 200 de cazuri de
BVOP şi HPC. Aceste două patologii sunt asemă-
nătoare mai ales in ceea ce priveşte modificările pa-
renchimului pulmonar descrise mai sus20. Apariţia fa-
milială a BVOP a fost descrisă, cu prezenţa unei mu-
taţii la nivelul bone morphogenetic protein receptor-
2220. Aceste date sugerează că ambele patologii pot
reprezenta de fapt manifestare diferită a unei singure
afecţiuni.Comparativ cu HTPAI, BVOP prezintă o pre-
221
dominanţă a sexului masculin şi un prognostic mai
prost.
8.1 Boală pulmonară veno-ocluzivă
8.1.1 Diagnostic
Diagnosticul BVOP poate fi stabilit cu probabilitate
înaltă combinând suspiciunea clinică, examenul fizic,
bronhoscopia şi modificările radiologice221. Această
abordare non-invaziva poate evita în majoritatea ca-
zurilor biopsia pulmonară (standardul de aur pentru
confirmarea BVOP). Majoritatea pacienţiilor acuză
dispnee la efort şi fatigabilitate, tabloul clinic fiind si-
milar celor cu HTPAI. Examenul fizic poate arăta hipo-
cratism digital şi raluri bilaterale bazale pulmonare ce
se intâlnesc rar în celalalte forme de HTPA. Studii pe
serii mici de pacienţi sugerează că pacienţţi cu BVOP
sunt mai sever hipoxemici şi au capacitate de difuzare
a monoxidului de carbon mult redusă comparativ cu
celalalte forme de HTPA54, 221, 222. Acest lucru se explică
prin prezenţa edemului pulmonar interstiţial cronic
51
tipic pentru BVOP şi/sau concentraţie scăzută de CO
şi/sau un foramen ovale patent.
Radiografia toracică poate să arate prezenţa
liniilor Kerley B şi a infiltratului interstiţial periferic
asociate celorlalte semne specifice HTPA. Tomografia
computerizată de înaltă rezoluţie este investigaţia de
bază. Modificarile tipice sugestive de BVOP sunt îngro-
şarea liniilor septale subpleurale, opacităţi cu aspect
de sticlă mată localizate centrilobular (în contrast cu
distribuţia panlobulară găsită în HTPAI) şi limfoa-
denopatia mediastinală. 54 Asocierea acestor trei par-
ticularităţi are o specificitate de 100% şi o sensibilitate
de 66% pentru stabilirea diagnosticului de BVOP la
pacienţii cu HTPA54. Mai mult prezenţa lor este core-
lată strâns cu riscul de edem pulmonar indus de trata-
mentul cu epoprostenol223, 224.
Deoarece BVOP se pot asocia cu hemoragie alve-
olară ocultă, bronhoscopia cu lavaj bronhoalveolar
poate fi o metodă utilă de diagnostic. Un studiu retro-
spectiv a analizat rezultatul lavajului bronhoalveolar la
19 pacienţi cu suspiciune de HTPAI222, comparativ cu
HTPAI, cele 8 cazuri cu BVOP au avut un număr
semnificativ mai mare de celule, un procent crescut de
macrofage încărcate cu hemosiderină şi un scor Golde
vizibil crescut. Procentul macrofagelor, limfocitelor şi
neutrofilelor a fost similar.
Indicii hemodinamici ai pacienţilor cu BVOP sunt
asemănători celor de HTPAI. De menţionat, presiunea
capilară blocată este invariabil în limite normale, deo-
Tabelul 29 Recomandările pentru BVOP
Transferul pacienţilor cu BVOP la un centru de transplant
pentru evaluare completa trebuie efectuat de îndata ce a fost
stabilit diagnosticul.
Pacientii cu BVOP trebuie trataţi doar în centre de HTP cu
experienţă extensivă datorita riscului de EPA asociat terapiei
specifice a HTPA.
a
Clasa de recomandare
b
Nivel de evidenţă
8.2 Hemangiomatoza pulmonară capilară
Este o afecţiune foarte rară, diagnosticul diferen-
tial cu BVOP putând fi dificil, ţinând cont de tabloul
clinic şi implicaţiile terapeutice similare. Examinarea
morfopatologică este singura investigaţie care poate
diferenţia cele două afecţiuni20.
Ghidurile ESC
arece modificările patologice au loc în venele de
calibru mic neafectând cele de calibru mare. Testarea
vasoreactivităţii poate să se complice cu edem pul-
monar acut.
8.1.2 Tratament
Nu există tratament medical pentru BVOP. Foarte
important este faptul că vasodilatatoarele şi în special
prostanoizii trebuie folosiţi cu mare grijă datorită
riscului crescut de edem pulmonar223, 224. Totuşi,
câteva rapoarte demonstrează imbunătăţire clinică
susţinută la anumiţi pacienţi trataţi cu aceste medi-
camente. Nu sunt date suficiente în ceea ce priveşte
folosirii medicamentelor noi cum sunt inhibitorii de
fosfodiesterază 5 şi ARE la pacienţi cu BVOP sau HPC.
Aşadar, tratamentul BVOP trebuie efectuat doar în
centre cu experienţă extensivă în managementul HTP,
şi pacienţii trebuie informaţii pe deplin în privinţa ris-
curilor asociate. Septostomia atriala poate fi o meto-
dă terapeutică dar e limitată de hipoxemie. Singura te-
rapie curativă pentru pacienţii cu BVOP şi HPC este
transplantul pulmonar şi asemănător HTPAI nu există
date privind recurenţa bolii după transplant. Imediat
după stabilirea diagnosticului de BVOP, pacienţii tre-
buie transferaţi la un centru de transplant pentru
evaluare.
Recomandările pentru BVOP sunt rezumate în ta-
belul 29.
Clasăa Nivelb
I C
IIa C
9. Hipertensiunea pulmonară asociată
afecţiunilor cordului stâng (grupul
2)
Majoritatea progreselor legate de tratamentul
HTP privesc HTPA. În acelaşi timp, pentru formele mai
52
comune de HTP cum ar fi cea asociată afecţiunilor
cordului stâng, bolilor pulmonare sau trombembolis-
mului pulmonar există puţine date noi. Deşi nu sunt
date complete, medicamentele cu eficacitate dovedită
în HTPA se folosesc din ce în ce mai des şi în celelalte
forme de HTP. Această atitudine poate fi justificată
clinic la unii pacienţi selectaţi cu grijă, dar poate fi
inutilă sau dăunătoare la ceilalţi. Din acest motiv folo-
sirea terapiei specifice HTPA în celalalte forme de HTP
este descurajată în afara centrelor specializate de HTP.
Patologia, fiziopatologia şi epidemiologia HTP aso-
ciată bolilor cordului stâng au fost discutate anterior.
HTP este un factor de prognostic nefavorabil pen-
tru pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică225. Un
studiu a arătat că rata de mortalitate la 28 de luni
pentru pacienţii cu insufcienţă cardiacă şi HTP mode-
rată a fost 57% la cei asociind HTP şi 17% la cei fără
HTP. În plus, pacienţi cu RVP mai mare de 6-8 UW
(480-640 dyn·s/cm5) asociază un risc crescut de
insuficienţă ventriculară dreaptă post-transplant car-
diac.
9.1 Diagnostic
Abordarea diagnostică a HTP asociată afectării
cordului stâng e similară celei folosită în HTPA,
ecocardiografia Doppler fiind cea mai bună metodă de
screening. Disfuncţia diastolică de VS trebuie sus-
pectată în prezenţa dilatării atriale stângi, fibrilaţiei
atriale, a modificărilor caracteristice ale profilului
fluxului mitral, proflilului fluxului venos pulmonar şi a
semnalului de Doppler tisular pentru inelul mitral şi
hipertrofiei de VS 64,226. Datele despre evaluarea
Doppler tisulară arată că raportul E/E’, velocitatea
fluxului mitral precoce (E) raportată la velocităţile de
alungire protodiastolice (E’) se corelează strâns cu pre-
siuniile de umplere VS: când raportul E/Ea depăşeşte
15, presiunile de umplere VS sunt ridicate si când
raportul este mai mic de 8 presiunile de umplere VS
sunt scăzute. Dacă 15>E/E’>8, sunt necesare investi-
gaţi non-invasive suplimentare64. Caracteristicile clini-
ce şi ecocardiografice tipice ale HTP asociata disfunc-
ţiei diastolice de VS sunt reprezentate în Tabelul 30227.
Deşi presiuniile de umplere crescute ale cordului
stâng pot fi estimate folosind ecocardiografia Doppler
Ghidurile ESC
64,228
, măsurarea invazivă a PCB sau a presiunii tele-
diastolice din VS pot fi necesare pentru confirmarea
diagnosticului de HTP cauzată de afecţiunile cordului
stâng (a se vedea de asemenea secţiunea 7.1.11)64.
PCB şi presiunea telediastolică din VS pot fi
“pseudonormale”, mai ales când pacienţi au fost
trataţi cu diuretice. În acest context s-a propus pentru
identificarea disfuncţiei de VS evaluarea hemodi-
namică în timpul efortului sau încărcarea de volum,
dar aceste metode de diagnostic necesită o standar-
tizare suplimentară. Un gradient transpulmonar cres-
cut (PAP medie minus PCB medie) >12mmHg suge-
rează modificări intrinseci la nivelul circulaţiei pulmo-
nare, suprapunându-se peste creşterea pasivă a PCB.
La unii pacienţi poate fi dificilă diferenţierea între
HTPA şi HTP asociată disfuncţiei de VS, mai ales la pa-
cienti cu valori la limită ale PCB ( 15-18mmHg).
Utilitatea nivelelor plasmatice ale în ceea ce
priveşte diagnosticul afecţiunilor cordului stâng în
prezenţa HTP nu este stabilită cu precizie deoarece
valori crescute a BNP pot fi observate în ambele
condiţii fiziopatologice. De asemena, valoarea efec-
tuării unei evaluări hemodinamice în timpul efortului
sau încărcării de volum nu este bine stabilită.
Rolul, importanţa şi metoda testării farmacologice
rămân neclare în HTP cauzată de afectarea cordului
stâng, deşi sunt recomandate la candidaţii pentru
transplant cardiac pentru a identifica pacienţi cu risc
crescut de insuficienţă de VD post-operatorie acută229.
În cazul candidaţilor pentru transplantul cardiac, o
creştere persistentă a RVP >2.5 unităţi Wood şi/sau
GPT>15 mmHg sunt asociate cu o creştere de până la
de trei ori a riscului de insuficienţă de VD şi a
mortalităţii precoce post-transplant230. Când RVP
poate fi scazută farmacologic (de exemplu cu nitro-
prusiat i.v.) acest risc poate fi redus231. Absenţa
consensului privind un protocol standartizat duce la
folosirea a diverşi agenţi pentru testarea capacităţii de
raspuns a circulaţiei pulmonare, incluzând agenţi ino-
tropi, vasodilatatori, prostanoizi, NO şi inhibitori ai
fosfodiasterazei de tip-5. Insuficienţă acută de VD
postoperatorie poate fi întâlnită şi la pacienţi cu valori
hemodinamice pulmonare normale, ceea ce sugerează
faptul că pot fi implicate şi alte mecanisme.
53 Ghidurile ESC

Tabelul 30 Factori care favorizează diagnosticul de disfuncţie diastolică de VS în prezenţa hipertensiunii

pulmonare evaluaţi prin ecocardiografie Doppler
Caracteristici clinice
Vârsta> 65 ani
Tensiune arterială sistolică crescută
Presiunea pulsului crescută
Obesitate, sindrom metabolic
Hipertensiune arterială
Afectarea arterelor coronare
Diabet zaharat
Fibrilaţie atrială.
Caracteristici ecocardiografice
Dilatarea atriului stâng
Remodelare concentrică a VS (grosimea relativă a peretelui >45)
Hipertrofia VS
Prezenţa de indicatori ecocardiografici de presiunii de umplere crescute
VS64,226
Evaluare intermediară (după ecocradiografie)
Răspuns simptomatic la diuretice
Creştere exagerată a TA sistolice la efort
Reevaluare a radiografiei toracice compatibilă cu insuficienţă cardiacă226
Modificată dupa Hoeper si col. 227, VS- ventricul stang

9.2 Tratament paraţie cu terapia convenţională. În cadrul unui studiu

În prezent, nu există tratament specific pentru
HTP cauzată de afecţiunile cordului stâng. O serie de
medicamente (incluzând diuretice, nitraţi, hidralazină,
inhibitori de enzimă de conversie, beta-blocanţi adre-
nergici, neseritide şi agenţi inotropici) sau intervenţii
(implantare de dispozitive de asistare a VS, chirurgie
valvulară, terapie de resincronizare şi transplant car-
diac) pot diminua PAP mai mult sau mai puţin rapid
prin scăderea presiunilor de umplere la nivelul VS12.
Aşadar managementul HTP cauzat de afecţiunile cor-
dului stâng ar trebui ţintit către tratamentul optim al
bolii de bază. Niciun medicament folosit în insuficienţa
cardiacă nu este contraindicat în HTP226. Puţine studii
au examinat rolul medicamentelor recomandate ac-
tual în tratamentul HTPA. Trialuri randomizate care au
evaluat efectele folosirii cronice de Epoprostenol232 şi
Bosentan233,234 în tratamentul insuficienţei cardiace
avansate au fost întrerupte precoce din cauza unei
rate crescute de evenimente în grupul tratat în com-
de dimensiuni mici recent s-a sugerat că sildenafilul
poate îmbunătăţi capacitatea de efort şi calitatea vieţii
la pacienţi cu HTP cauzată de afecţiunile cordului
stâng235. Istoria terapiei medicamentoase pentru insu-
ficienţa cardiacă este plină de exemple în care medi-
camente au avut efecte pozitive pe endpoint-uri suro-
gate, dar care în cele din urmă s-au dovedit a fi dău-
nătoare, cum ar fi inhibitorii de fosfodiasterază de tip
3. Aşadar, folosirea medicamentelor specifice HTPA nu
este recomandată până când informaţii solide pro-
venite din studii pe termen lung nu vor fi disponibile,
mai ales în cazul HTP „disproporţionate” asociată afec-
ţiunilor cordului stâng (Tabelul 3). O scădere susţinută
a HTP este aşteptată în săptămâni până la luni la
majoritatea pacienţilor operaţi cu succes pentru boli
ale valvei mitrale, chiar dacă HTP reprezintă un factor
de risc pentru intervenţia chirurgicală33, 236. Recoman-
dările pentru HTP cauzată de afecţiunile cordului stâng
sunt rezumate în Tabelul 31.
54 Ghidurile ESC

Tabelul 31 Recomandările pentru HTP cauzată de afecţiunile cordului stâng

Clasăa Nivelb
Tratamentul optimal al bolii de bază este recomandat la pacienţii cu I C
HTP cauzată de afecţiunile cordului stâng
Pacienţii cu HTP „disproporţionată” cauzată de afecţiunile cordului IIa C
stâng (Tabel 3) ar trebui incluşi în trialuri controlate având ca ţintă
medicaţia specifică pentru HTP

Presiunile crescute de umplere VS pot fi evaluate cu ecografie Doppler IIb C

Masurători invazive ale PCB sau al presiuni telediastolice VS pot fi II b C

necesară pentru a confirma diagnosticul de HTP cauzată de afecţiunile
cordului stâng

CCD pot fi luat în discuţie la pacienţii cu semne ecocardiografice II b C

sugerând HTP severă la pacienţi cu afectarea cordului stâng

Folosirea terapiei specifice a HTPA nu este recomandată la pacienţii cu III C

HTP cauzată de afecţiunile cordului stâng
a
Clasa de recomandare
b
Nivel de evidenţă

10. Hipertensiunea pulmonară
asociată boliilor pulmonare sau/şi
hipoxiei pulmonare (grupul 3)
Patologia, fiziopatologia şi epidemiologia acestor
afecţiuni au fost discutate anterior. În BPOC prezenţa
HTP se asociază cu o supravieţuire mai scurtă237 şi
episoade frecvente de exacerbare238. HTP este factor
de prognostic rezervat în boliile pulmonare intersti-
ţiale şi PAP este cel mai important predictor al mor-
talităţi37.
10.1 Diagnostic
Semnele şi simptomele HTP pot fi dificil de
identificat la pacienţi cu tulburări respiratorii. În plus,
la pacienţii cu BPOC, edemele periferice pot să nu fie
un semn de insuficienţă de VD, pentru că poate
rezulta din efectele hipoxemiei şi hipercapniei asupra
sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Mai mult,
afectarea cordului stâng concomitentă, care este frec-
vent asociată cu afecţiuni respiratorii cronice, poate
contribui de asemenea la creşterea PAP.
Ca şi în cazul altor forme de HTP, ecocardiografia
este metodă cea mai bună de screening pentru
evaluarea HTP. Cu toate acestea, valoarea sa diag-
nostică în afecţiunile pulmonare avansate este redusă
comparativ cu cea în HTPA. Estimarea de încredre a
PAP sistolice e realizabilă doar într-un număr limitat
de cazuri; estimarea PAP sistolice poate fi inexactă.
Specificitatea PAP sistolice în detectarea HTP este
redusă, deşi valoare predictivă negativă este accepta-
bilă239,240. Indicaţiile ecocardiografiei pentru
screeningul HTP la pacienţi cu BPOC sau cu boli inter-
stiţiale pulmonare includ: (i) excluderea HTP semni-
ficative; (ii) evaluarea afecţiunilor concomitente ale
cordului stâng; (iii) selectarea pacienţilor pentru CCD.
Un diagnosticul definitiv al HTP se bazează pe
măsurarători obţinute prin CCD. Indicaţiile pentru CCD
la pacienţi cu afecţiuni pulmonare avansate sunt : (i)
diagnosticul corect al HTP la pacienţi candidaţi pentru
tratament chirurgical (transplant sau reducere de
volum pulmonar); (ii) pacienţi cu HTP „dispropor-
ţionată” potenţial eligibili pentru a se efectua CCD cu
terapie medicamentoasă specifică pentru HTPA; (iii)
episoade frecvente de insuficienţă ventriculară dreap-
tă; (iv) date ecocardiografice neconcludente la cazuri
cu suspiciune mare de HTP.
10.2 Tratament
În prezent nu există terapie specifică pentru HTP
asociată BPOC sau afecţiunilor interstiţiale pulmonare.
S-a arătat că administrarea de O2 pe termen lung a
redus parţial progresia HTP la pacienţi cu BPOC. Cu
toate acestea, sub acest tratament PAP ajunge rar la
valori normale şi anomaliile structurale ale vaselor
55 Ghidurile ESC

pulmonare rămân nemodificate.112 În afecţiunile pul-
monare interstiţiale, rolul oxigeno-terapiei pe termen
lung în ceea ce priveşte progresia HTP este mai puţin
clar. Tratamentul cu vasodilatoare convenţionale nu
este recomandat, deoarece acestea pot afecta schim-
burile de gaze din cauza inhibiţiei vasoconstricţiei pul-
monare hipoxice241,242 şi din cauza lipsei lor de efica-
citate după tratamentul de lungă durată243,244 .
Experienţa publicată în legătură cu terapie specifică în
HTPA este redusă şi constă în evaluări ale efectelor
acute245,246 şi din studii necontrolate în serii mici247-251.
Tratamentul de elecţie la pacienţii cu BPOC sau
afecţiuni pulmonare interstiţiale şi HTP asociată care
sunt hipoxemici este oxigeno-terapia pe termen lung.
Pacienţi cu HTP „disproporţionată” cauzată de afec-
ţiuni pulmonare (caracterizată prin dispnee insuficient
explicată prin tulburări pulmonare mecanice şi PAP
medie >40-45 mmHg în repaus) ar trebui sa fie direc-
ţionaţi către centre de referinţă şi incluşi în studii
clinice având ca ţintă terapia specifică a HTPA. Folo-
sirea tratamentului HTPA ţintit la pacienţii cu BPOC şi
la cei cu afecţiuni interstiţiale pulmonare şi PAP mediu
<40 mmHg este actualmente descurajată deaorece nu
există date sistematice în cea ce priveşte siguranţa sau
eficienţa acestuia.
Recomandările pentru HTP cauzată de afecţiuni pul-
monare sunt rezumate în Tabelul 32.

Tabelul 32 Recomandările pentru HTP asociată afecţiunilor pulmonare

Clasăa Nivelb
Ecocardiografia este recomandată ca o metodă de screening I C
pentru estimarea HTP cauzată de afecţiuni pulmonare

CCD este recomandat pentru un diagnostic definitiv al HTP cauzată I C

de afecţiuni pulmonare

Tratamentul optim al bolii pulmonare de bază inclusiv oxigeno- I C

terapia pe termen lung la pacienţi cu hipoxemie cronică este
recomandat la pacienţii cu HTP cauzată de afecţiuni pulmonare

Pacienţii cu HTP „disproporţionată” cauzată de afecţiuni pulmo- II a C

nare ar trebui incluşi în trialuri controlate având ca ţintă medicaţia
specifică pentru HTPA

Folosirea terapiei specifice a HTPA nu este recomandată în cazul III C

pacienţilor cu HTP cauzată de afecţiuni pulmonare
a
Clasa de recomandare
b
Nivel de evidenţă

11. Hipertensiunea pulmonară leziuni trombotice sau inflamatorii în patul vascular

tromboembolică (grupul 4)
Patologia, fiziopatologia şi epidemiologia acestei
condiţii au fost discutate anterior. Hipertensiunea
pulmonară cronică tromboembolică (HTPCT) este una
dintre cele mai răspândite forme de HTP. Cu toate
acestea este aproape imposibilă determinarea preva-
lenţei ei, deoarece nu toţi pacienţii au istoric de embo-
lism pulmonar acut. Deşi TEP poate fi clinic silenţios252
s-au acumulat dovezi că hipertensiunea pulmonară
tromboembolică se poate dezvolta şi la aceşti pa-
cienţi40. În aceste cazuri boala este probabil iniţiată de
pulmonar. De îndată ce obliterarea vasculară este
suficient de severă pentru a cauza creşterea PAP, este
iniţiat un proces de remodelare vasculară pulmonară,
auto-perpetuând progresia HTP, chiar dacă nu se
adaugă alte evenimente tromboembolice253.
Anumite condiţii sunt asociate cu un risc crescut
de HTPCT, cum ar fi splenectomia, şunturile ventri-
culo-atriale pentru tratamentul hidrocefaliei, bolile
mieloproliferative şi bolile intestinale inflamatorii cro-
nice. Mecanismele care leagă aceste afecţiuni cu
HTPCT nu au fost explorate pe deplin, dar inflamaţia
cronică sau infecţie cronică a sistemului circulator pot
juca un rol crucial254.
56
11.1 Diagnostic
Pacienţii cu HTP inexplicabilă trebuie evaluaţi
pentru HTPCT. Suspiciunea trebuie să fie mare când
pacientul prezintă istoric de tromboembolism venos.
Supravieţuitorii TEP-ului acut trebuie urmăriţi după
episodul acut cu scopul detectării semnelor şi simpto-
melor de HTP. Pacienţii cu TEP şi semne de HTP sau
disfuncţie ventriculară dreaptă în orice moment al spi-
talizări, trebuie evaluaţi ecocardiografic periodic după
externare (de obicei după 3-6 luni), pentru a deter-
mina rezoluţia HTP.
La pacienţii cu HTP inexplicabilă este recomandată
o scintigrafie pulmonară de ventilaţie/ perfuzie. Un
rezultat normal exclude HTPCT. Angiografia CT
multislice este indicată când scintigrafia pulmonară de
ventilaţie/perfuzie este neconcludentă sau arată de-
fecte de perfuzie. Deşi suntem în era aparatelor CT
moderne multislice, nu există încă dovezi care să
sugereaze că un rezultat normal exclude prezenţa
HTPCT operabilă. În momentul când aceste 2 teste
evidenţiază modificări compatibile cu HTPCT pacientul
trebuie transferat într-un centru specializat în ma-
nevre medicale sau chirurgicale specifice HTPCT.
Pentru aprecierea strategiei terapeutice adecvate,
metode invazive, inclusiv cateterismul cardiac drept şi
angiografia pulmonară tradiţională, sunt de obicei
necesare. Angiografia coronariană este indicată la
candidaţii pentru endarterectomie pulmonară şi cu
factori de risc pentru boală coronariană ischemică.
Pentru a minimiza riscul procedurilor şi repetarea lor,
ele trebuie efectuate în centre specializate şi nu în
spitalul care trimite pacientul63. Diagnosticul final al
HTPCT este bazat pe prezenţa HTP pre-capilară ( PAP
medie > 25 mmHG, PCB>15, RVP>2 WU) la pacienţi cu
multipli trombi/emboli ocluzivi cronici/ organizaţi în
arterele pulmonare elastice (centrale, lobare, segmen-
tare, subsegmentare) .
11.2 Tratament
Pacienţii cu HTPCT trebuie să primească tratament
anticoagulant pentru toată viaţa, de obicei cu
antagonişti de vitamină K în doză ajustată astfel încât
INR-ul să atingă o valoare ţintă între 2-3.
Decizia asupra modului de tratament a pacientului
trebuie luată într-un centru cu experienţă şi bazată pe
discuţii interdisciplinare între medici internişti, radio-
logi şi chirurgi experimentaţi. Endarterectomia pulmo-
nară este tratamentul de elecţie pentru pacienţii cu
HTPCT deoarece este o opţiune potenţial curativă. De
regulă, un pacient nu trebuie considerat inoperabil
atâta timp cât situaţia lui nu a fost evalută de un
Ghidurile ESC
chirurg cu experienţă. Selecţia şi evaluarea detaliată a
pacientului preoperator, tehnica şi experienţa chi-
rurgicală şi îngrijirea meticuloasă post-operatorie sunt
esenţiale pentru succesul acestei intervenţii55.
Selecţionarea pacienţilor pentru chirurgie depinde
de extinderea şi localizarea trombilor organizaţi în
relaţie cu gradul HTP luând în consideraţie vârstă şi
comorbidităţile pacientului. Trombii organizaţi aflaţi
proximal în arborele arterial pulmonar reprezintă
indicaţia ideală, iar obstrucţiile distale pot împiedica o
procedură reuşită. După o intervenţie eficace, este de
aşteptat o scădere dramatică a RVP şi aproape o nor-
malizare a hemodinamicii pulmonare. Un centru poate
fi considerat ca având suficientă experienţă în acest
domeniu dacă efectuază cel puţin 20 de endarte-
rectomii pulmonare pe an cu o rată a mortalităţii
<10%.
Terapia medicamentoasă specifică HTPA poate să
fie eficace la o categorie selectată de pacienţi cu
HTPCT cum ar fi: (1) dacă pacienţii nu sunt candidaţi
pentru chirurgie; (2) dacă tratamentul preoperator
este socotit potrivit pentru a îmbunătăţi hemodina-
mica; (3) dacă pacienţii prezintă HTP simptomatică re-
ziduală/ recurentă după endarterectomie pulmonară.
Câteva studii clinice necontrolate sugerează că
prostanoizii, ARE şi inhibitorii de fosfodiesterază 5 pot
avea beneficii clinice şi hemodinamice la pacienţii cu
HTPCT, indiferent dacă aceşti pacienţi au fost con-
sideraţi operabili sau nu255-260. Singurul studiu clinic
randomizat, placebo-controlat care a evaluat siguranţa
şi eficacitatea tratamentului medicamentos a fost stu-
diul BENEFIT, care a investigat efectul Bosentanului la
pacienţii cu HTPCT pentru o perioadă de 16 săptă-
mâni261. Acest studiu a arătat o scădere semnificativă
a RVP în grupul cu Bosentan dar fără modificări în
testul de mers de 6 minute, clasa funcţională NYHA,
sau timpul până la deteriorarea clinică.
Având în vedere aceste date limitate, este
necesară efectuarea de studii suplimentare pentru a
obţine informaţii pe termen lung de încredere privind
efectul terapiei medicamentoase la pacienţii cu HTPCT
iar aceşti pacienţi ar trebui trataţi în cadrul studilor
clinice oricând este posibil. În acest moment în Europa
sau în SUA nu este aprobată nicio terapie medica-
mentoasă pentru pacienţii cu HTPCT. Transplantul
pulmonar bilateral este o opţiune pentru cazurile
avansate care nu sunt potrivite pentru endarte-
rectomie pulmonară.
Recomandările pentru HTP asociată TEP sunt rezuma-
te în Tabelul 33.
57 Ghidurile ESC

Tabelul 33 Recomandările pentru HTP cronică tromboembolică

Clasăa Nivelb
Diagnosticul de HTP este bazat pe prezenţa HTP precapilare I C
(PAPm>25 mmHg, PCB>15 mmHg, RVP> 2 UW) la pacienţii cu
trombi/emboli multipli cronici/organizaţi în aterele pulmonare
elastice (centrale, lobare, segmentare, subsegmentare).

La pacienţii cu HTPCT este indicată anticoagularea orală pe I C

timp nedefinit

Tratamentul recomandat pentru pacienţii cu HTPCT este I C

endarterectomia pulmonară chirurgicală

Când scintigrama de perfuzie şi/ sau angioCT arată semne II a C

compatibile cu HTPCT, pacientul trebuie transferat într-un cen-
tru specializat în endarterectomie pulmonară chirurgicală.

Selectarea pacientului pentru chirurgie se bazează pe extin- IIa C

derea şi localizarea trombului organizat, severitatea HTP şi
prezenţa comorbidităţilor.

a
Clasa de recomandare
b
Nivel de evidenţă

12. Definiţia unui centru de referinţă
pentru hipertensiunea pulmonară
Scopul unui centru de referinţă este de a evalua şi
investiga HTP de diverse etiologii, de a manageria de
rutină pacienţii cu terapii HTPA specifice, de a cola-
bora cu alţi furnizori de service medicale pentru a
obţine cele mai bune rezultate pentru pacienţi şi de a
desfăşura activitate de audit, educaţie şi cercetare.
Deoarece, în general, centrele cu volum mai mare de
pacienţi au rezultate mai bune, centrele de referinţă
trebuie să aibă suficienţi pacienţi sub terapie cronică şi
pacienţi noi candidaţi la acestă terapie. Un centru de
referinţă trebuie să urmărească cel puţin 50 pacienţi
cu HTPA sau HTPCT şi trebuie să primească cel puţin 2
pacienţi noi transferaţi pe lună cu HTPA sau HTPCT
documentate. Aceste cifre pot fi adaptate în funcţie de
caracteristicile ţării (distribuţia populaţiei, constrânge-
rile geografice, etc)
Facilităţile şi abilităţile unui centru de referinţă180:
(1) centrele de referinţa furnizează îngrijire medicală
oferită de o echipă multidisciplinară care trebuie sa
cuprindă cel puţin:
 2 medici specialişti (în mod obişnuit cardiolog
şi/sau pneumolog) cu un interes special pen-
tru HTP.
 O asistentă medicală
 Un medic radiolog cu experienţă în imagistica
HTP
 Un medic cardiolog cu expertiză în ecocardio-
grafie
 Acces la centre de asistenţă socială şi psiho-
logică
 Expertiză şi acoperirea serviciului de gardă co-
respunzătoare
(2) Centrele de referinţă trebuie să aibă următoarele
facilităţi :
 O secţie în care personalul are expertiză spe-
cială pentru HTP
 O unitate de terapie intensivă cu expertiză
relevantă
 Un centru ambulator specializat
 Unitate de primiri urgente
 Posibilităţi de a efectua investigaţii în scop
diagnostic inclusiv ecocardiografie, CT, rezo-
58 Ghidurile ESC

nanţă magnetică, medicină nucleară, ecogra-  Centru de transplant cardiac

fie, test de efort, teste funcţionale respiratorii,
laborator de cateterism cardiac (cu experienţă
în efectuarea testului de vasoreactivitate)
 Acces la o gamă largă de terapii medicamen-
toasa specifice HTPA aprobate în ţara respec-
tivă
(3) Centrele de referinţă trebuie să aiba conexiuni
stabilite (ex: criterile de transfer, transferul pacientului
şi protocolul de managment clinic) cu alte servicii
medicale, care pot să nu fie în acelaşi loc.
 Centru de genetică (cu scop de cercetare)
 Centru pentru boli de colagen
 Centru de planificare familială
 Centru de chirurgie care poate efectua ender-
terectomie pulmonară
 Centru de bolii congenitale la adulţi.
(4) Centrele de referinţă trebuie să aiba un program
de control al prognosticului clinic care trebuie să
includă şi analiza supravieţuirii.
(5) Centrele de referinţă trebuie să participe la pro-
iecte de cercetare în colaborare cu alte centre legate
de HTPA , care să includă studii clinice de faza a IIa şi a
IIIa.
(6) Centrele de referinţă vor furniza educaţie continuă
personalului medical privind toate aspectele clinice ale
HTP
(7) Centrele de referinţă trebuie să aibă o legatură
directă cu asociaţiile naţionale/Europene ale pacien-
ţilor cu HTP.
Recomandările pentru centrele de referinţă de HTP
sunt rezumate în Tabelul 34.

Tabelul 34 Recomandariile pentru centrele de referinţă a HTP

Clasăa Nivelb
Centrele de referinţă furnizeaza ingrijire medicală oferită de o I C
echipă multidisciplinară (cardiolog, pneumolog, asistent medical
specializat, radiolog, suport social şi psihologic, linie de gardă)
Centrele de referinţă trebuie să aiba conxiuni directe si modalităţi I C
rapide de transfer a pacienţilor către alte centre (cum ar fi cele de
bolii de colagen, planificare familială, de endarterectomie
pulmonară, transplant pulmonar sau centrele de bolii congenitale
cardiace ale adultului)
Un centre de referinţă trebuie să urmărească cel puţin 50 de IIa C
pacienţi cu HTPE sau HTPCT şi trebuie să evalueze cel puţin 2
pacienţi noi transferaţi pe lună cu HTPA sau HTPCT documentate
Centrul de referinţă trebuie să efectueze cel puţin 20 teste de IIa C
vasoreactivitate pe an la pacienţi cu HTPA
Centrele de referinţă trebuie să participe la cercetări clinice privind IIa C
HTPA care includ studii clinice de faza II şi III
a
Clasa de recomandare
b
Nivel de evidenţă

Bibliografie Rheum 2005;52:3792–3800.

1 Elliott CG, Gaine S, Gladwin MT, Jing ZC, Krowka MJ,
Langleben D, Nakanishi N, Souza R. Updated clinical
classification of pulmonary hypertension. J Am Coll
Cardiol 2009;54:S43–S54.
2. Hachulla E, Gressin V, Guillevin L, Carpentier P, Diot
E, Sibilia J, Kahan A, Cabane J, Frances C, Launay D,
Mouthon L, Allanore Y, Kiet PT, Clerson P, de Groote P,
Humbert M. Early detection of pulmonary arterial
hypertension in systemic sclerosis: A French
nationwide prospective multicenter study. Arthritis
3. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M,
Habib G, Gressin V, Yaici A, Weitzenblum E, Cordier JF,
Chabot F, Dromer C, Pison C, Reynaud-Gaubert M,
Haloun A, Laurent M, Hachulla E, Simonneau G.
Pulmonary arterial hypertension in France: results
from a national registry. Am J Respir Crit Care Med
2006; 173:1023–1030.
4. Peacock AJ, Murphy NF, McMurray JJV, Caballero L,
Stewart S. An epidemiological study of pulmonary
arterial hypertension. Eur Respir J 2007; 30:104–109.
59
5. Duffels MGJ, Engelfriet PM, Berger RMF, van Loon
RLE, Hoendermis E, Vriend JWJ, van der Velde ET,
Bresser P, Mulder BJM. Pulmonary arterial
hypertension in congenital heart disease: an
epidemiologic perspective from a Dutch registry. Int J
Cardiol 2007; 120:198–204.
6. Condliffe R, Kiely DG, Gibbs JS, Corris PA, Peacock
AJ, Jenkins DP, Hodgkins D, Goldsmith K, Hughes RJ,
Sheares K, Tsui SSL, Armstrong IJ, Torpy C, Crackett R,
Carlin CM, Das C, Coghlan JG, Pepke-Zaba J. Improved
outcomes in medically and surgically treated chronic
thromboembolic pulmonary hypertension patients.
Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:1122–1127.
7. Hatano S, Strasser T. World Health Organization
1975. Primary pulmonary hypertension. Geneva:
WHO; 1975.
8. D’Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH,
Brundage BH, Detre KM, Fishman AP, Goldring RM,
Groves BM, Kernis JT. Survival in patients with primary
pulmonary hypertension. Results from a national
prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115:343–
349.
9. Kovacs G, Berghold A, Scheidl S, Olschewski H.
Pulmonary arterial pressure during rest and exercise
in healthy subjects. A systematic review. Eur Respir J
2009; doi: 10.1183/09031936.00145608.
10. Badesch BD, Champion HC, Gomez-Sanchez MA,
Hoeper M, Loyd J, Manes A, McGoon M, Naeije R,
Olschewski H, Oudiz R, Torbicki A. Diagnosis and
assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am
Coll Cardiol 2009;54:S55 S56.
11. Naeije R, Melot C, Niset G, Delcroix M, Wagner PD.
Mechanisms of improved arterial oxygenation after
peripheral chemoreceptor stimulation during hypoxic
exercise. J Appl Physiol 1993; 74:1666–1671.
12. Oudiz RJ. Pulmonary hypertension associated with
left-sided heart disease. Clin Chest Med 2007; 28:233–
241.
13. Simonneau G, Galie` N, Rubin LJ, Langleben D,
Seeger W, Domenighetti G,
Gibbs S, Lebrec D, Speich R, Beghetti M, Rich S,
Fishman A. Clinical classification of pulmonary
hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43:S5–S12.
14. Machado RD, Aldred MA, James V, Harrison RE,
Patel B, Schwalbe EC, Gruenig E, Janssen B, Koehler R,
Seeger W, Eickelberg O, Olschewski H, Elliott CG,
Glissmeyer E, Carlquist J, Kim M, Torbicki A,
Fijalkowska A, Szewczyk G, Parma J, Abramowicz MJ,
Galie N, Morisaki H, Kyotani S, Nakanishi N, Morisaki
T, Humbert M, Simonneau G, Sitbon O, Soubrier F,
Coulet F, Morrell NW, Trembath RC. Mutations of the
Ghidurile ESC
TGF-beta type II receptor BMPR2 in pulmonary arterial
hypertension. Hum Mutat 2006; 27:121–132.
15. Machado R, Eickelberg O, Elliott CG, Geraci M,
Hanoaka M, Loyd J, Newman J, Phillips JA, Soubrier F,
Trembath R, Chung WK. Genetics and genomics of
pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol
2009; 54:S32–S42.
16. Galie` N, Manes A, Palazzini M, Negro L, Marinelli
A, Gambetti S, Mariucci E, Donti A, Branzi A, Picchio
FM. Management of pulmonary arterial hypertension
associated with congenital systemic-to-pulmonary
shunts and Eisenmenger’s syndrome. Drugs 2008;
68:1049–1066.
17. Lapa MS, Ferreira EV, Jardim C, Martins BC,
Arakaki JS, Souza R. [Clinical characteristics of
pulmonary hypertension patients in two reference
centers in the city of Sao Paulo]. Rev Assoc Med Bras
2006; 52:139–143.
18. Gladwin MT, Sachdev V, Jison ML, Shizukuda Y,
Plehn JF, Minter K, Brown B, Coles WA, Nichols JS,
Ernst I, Hunter LA, Blackwelder WC, Schechter AN,
Rodgers GP, Castro O, Ognibene FP. Pulmonary
hypertension as a risk factor for death in patients with
sickle cell disease. N Engl J Med 2004;350:886–895.
19. Reiter CD, Wang X, Tanus-Santos JE, Hogg N,
Cannon RO III, Schechter AN, Gladwin MT. Cell-free
hemoglobin limits nitric oxide bioavailability in sickle-
cell disease. Nat Med 2002; 8:1383–1389.
20. Pietra GG, Capron F, Stewart S, Leone O, Humbert
M, Robbins IM, Reid LM, Tuder RM. Pathologic
assessment of vasculopathies in pulmonary
hypertension.J Am Coll Cardiol 2004; 43:S25–S32.
21. Tuder RM, Abman SH, Braun T, Capron F, Stevens
T, Thistlethwaite PA, Haworth S. Pulmonary
circulation: development and pathology. J Am Coll
Cardiol 2009; 54:S3–S9.
22. Fedullo PF, Auger WR, Kerr KM, Rubin LJ. Chronic
thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J
Med 2001; 345:1465–1472.
23. Galie N, Kim NHS. Pulmonary microvascular
disease in chronic thromboembolic pulmonary
hypertension. Proc Am Thorac Soc 2006; 3:571–576.
24. Humbert M, Morrell NW, Archer SL, Stenmark KR,
MacLean MR, Lang IM, Christman BW, Weir EK,
Eickelberg O, Voelkel NF, Rabinovitch M. Cellular and
molecular pathobiology of pulmonary arterial
hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43:S13–S24.
25. Hassoun PM, Mouthon L, Barbera JA, Eddahibi S,
Flores SC, Grimminger F,
Lloyd-Jones P, Maitland ML, Michelakis E, Morrell N,
Newman B, Rabinovitch M, Schermuly R, Stenmark KR,
60
Voelkel N, Yuan JX, Humbert M. Inflammation, growth
factors, and pulmonary vascular remodeling. J Am Coll
Cardiol 2009; 54:S10–S19.
26. Morrell N, Adnot S, Archer S, Dupuis J, Jones P,
MacLean MR, McMurtry IF, Stenmark KR,
Thistlethwaite PA, Weissmann N, Yuan JX, Weir EK.
Cellular and molecular basis of pulmonary arterial
hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54:S20–S31.
27. Delgado JF, Conde E, Sanchez V, Lopez-Rios F,
Gomez-Sanchez MA, Escribano P, Sotelo T, Gomez de
la Camara A, Cortina J, de la Calzada CS. Pulmonary
vascular remodeling in pulmonary hypertension due
to chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2005; 7:1011–
1016.
28. Lang IM. Chronic thromboembolic pulmonary
hypertension—not so rare after all. N Engl J Med
2004; 350:2236–2238.
29. Gabbay E, Yeow W, Playford D. Pulmonary arterial
hypertension (PAH) is an uncommon cause of
pulmonary Hhypertension (PH) in an unselected
population: the Armadale echocardiography study.
Am J Resp Crit Care Med 2007; 175:A713.
30. Sztrymf B, Coulet F, Girerd B, Yaici A, Jais X, Sitbon
O, Montani D, Souza R, Simonneau G, Soubrier F,
Humbert M. Clinical outcomes of pulmonary arterial
hypertension in carriers of BMPR2 mutation. Am J
Respir Crit Care Med 2008; 177: 1377–1383.
31. Trembath RC, Thomson JR, Machado RD, Morgan
NV, Atkinson C, Winship I, Simonneau G, Galie N, Loyd
JE, Humbert M, Nichols WC, Morrell NW, Berg J,
Manes A, McGaughran J, Pauciulo M, Wheeler L.
Clinical and molecular genetic features of pulmonary
hypertension in patients with hereditary hemorrhagic
telangiectasia. N Engl J Med 2001; 345:325–334.
32. Ghio S, Gavazzi A, Campana C, Inserra C, Klersy C,
Sebastiani R, Arbustini E, Recusani F, Tavazzi L.
Independent and additive prognostic value of right
ventricular systolic function and pulmonary artery
pressure in patients with chronic heart failure. J Am
Coll Cardiol 2001; 37:183–188.
33. Vahanian A, Baumgartner H, Bax J, Butchart E,
Dion R, Filippatos G, Flachskampf F, Hall R, Iung B,
Kasprzak J, Nataf P, Tornos P, Torracca L, Wenink A,
Task Force on the Management of Valvular Hearth
Disease of the European Society of Cardiology; ESC
Committee for Practice Guidelines. Guidelines on the
management of valvular heart disease: The Task Force
on the Management of Valvular Heart Disease of the
European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007;
28:230–268.
34. Eddahibi S, Chaouat A, Morrell N, Fadel E,
Ghidurile ESC
Fuhrman C, Bugnet AS, Dartevelle P, Housset B,
Hamon M, Weitzenblum E, Adnot S. Polymorphism of
the serotonin transporter gene and pulmonary
hypertension in chronic obstructive pulmonary
disease. Circulation 2003; 108:1839–1844.
35. Thabut G, Dauriat G, Stern JB, Logeart D, Le´vy A,
Marrash-Chahla R, Mal H. Pulmonary hemodynamics
in advanced COPD candidates for lung volume
reduction surgery or lung transplantation. Chest
2005;127:1531–1536.
36. Chaouat A, Bugnet AS, Kadaoui N, Schott R, Enache
I, Ducolone A, Ehrhart M, Kessler R,Weitzenblum E.
Severe pulmonary hypertension and chronic
obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care
Med 2005;172:189–194.
37. Lettieri CJ, Nathan SD, Barnett SD, Ahmad S, Shorr
AF. Prevalence and outcomes of pulmonary arterial
hypertension in advanced idiopathic pulmonary
fibrosis. Chest 2006;129:746–752.
38. Cottin V, Nunes H, Brillet PY, Delaval P,
Devouassoux G, Tillie-Leblond I, Israel-Biet D, Court-
Fortune, Valeyre D, Cordier JF. Combined pulmonary
fibrosis and emphysema: a distinct underrecognised
entity. Eur Respir J 2005;26: 586–593.
39. Pengo V, Lensing AW, Prins MH, Marchiori A,
Davidson BL, Tiozzo F, Albanese P, Biasiolo A, Pegoraro
C, Iliceto S, Prandoni P. Incidence of chronic
thromboembolic pulmonary hypertension after
pulmonary embolism. N Engl J Med 2004; 350:2257–
2264.
40. Hoeper MM, Mayer E, Simonneau G, Rubin LJ.
Chronic thromboembolic pulmonary hypertension.
Circulation 2006; 113:2011–2020.
41. Bristow MR, Minobe W, Rasmussen R, Larrabee P,
Skerl L, Klein JW, Anderson FL, Murray J, Mestroni L,
Karwande SV. Beta-adrenergic neuroeffector
abnormalities in the failing human heart are produced
by local rather than systemic mechanisms. J Clin Invest
1992; 89:803–815.
42. Keogh A, Benza RL, Corris P, Dartevelle P, Frost A,
Kim NH, Lang IM, Pepke-Zaba J, Sandoval J, Mayer E.
Interventional and surgical modalities of treatment in
pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol
2009; 54:S67–S77.
43. Abraham WT, Raynolds MV, Gottschall B, Badesch
DB, Wynne KM, Groves BM, Lowes BD, Bristow MR,
Perryman MB, Voelkel NF. Importance of
angiotensinconverting enzyme in pulmonary
hypertension. Cardiology 1995;10(Suppl. 1): 9–15.
44. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, Bergofsky EH,
Brundage BH, Detre KM, Fishman AP, Goldring RM,
61
Groves BM, Koerner SK. Primary pulmonary
hypertension. A national prospective study. Ann Intern
Med 1987; 107:216–223.
45. Gaine SP, Rubin LJ. Primary pulmonary
hypertension [published erratum appears in Lancet
1999; 353:74]. Lancet 1998;352:719–725.
46. Tongers J, Schwerdtfeger B, Klein G, Kempf T,
Schaefer A, Knapp JM, Niehaus M, Korte T, Hoeper
MM. Incidence and clinical relevance of
supraventricular tachyarrhythmias in pulmonary
hypertension. Am Heart J 2007; 153:127–132.
47. Fisher MR, Forfia PR, Chamera E, Housten-Harris T,
Champion HC, Girgis RE, Corretti MC, Hassoun PM.
Accuracy of Doppler echocardiography in the
hemodynamic assessment of pulmonary
hypertension. Am J Resp Crit Care Med 2009;
179:615–621.
48. McQuillan BM, Picard MH, Leavitt M, Weyman AE.
Clinical correlates and reference intervals for
pulmonary artery systolic pressure among
echocardiographically normal subjects. Circulation
2001;104:2797–2802.
49. Sitbon O, Lascoux-Combe C, Delfraissy JF, Yeni PG,
Raffi F, De ZD, Gressin V, Clerson P, Sereni D,
Simonneau G. Prevalence of HIV-related pulmonary
arterial hypertension in the current antiretroviral
therapy era. Am J Respir Crit Care Med 2008;
177:108–113.
50. Mukerjee D, St George D, Knight C, Davar J, Wells
AU, Du Bois RM, Black CM, Coghlan JG.
Echocardiography and pulmonary function as
screening tests for pulmonary arterial hypertension in
systemic sclerosis. Rheumatology 2004; 43: 461–466.
51. Launay D, Mouthon L, Hachulla E, Pagnoux C, de
Groote P, Remy-Jardin M,
Matran R, Lambert M, Queyrel V, Morell-Dubois S,
Guillevin L, Hatron PY. Prevalence and characteristics
of moderate to severe pulmonary hypertension in
systemic sclerosis with and without interstitial lung
disease. J Rheumatol 2007; 34:1005–1011.
52. Grunig E, Weissmann S, Ehlken N, Fijalkowska A,
Fischer C, Fourme T, Galie N, Ghofrani A, Harrison RE,
Huez S, Humbert M, Janssen B, Kober J, Koehler R,
Machado RD, Mereles D, Naeije R, Olschewski H,
Provencher S, Reichenberger F, Retailleau K, Rocchi G,
Simonneau G, Torbicki A,Trembath R, SeegerW. Stress
Doppler echocardiography in relatives of patients with
idiopathic and familial pulmonary arterial
hypertension: results of a multicenter European
analysis of pulmonary artery pressure response to
exercise and hypoxia. Circulation 2009; 119:1747–
Ghidurile ESC
1757.
53. Tunariu N, Gibbs SJR, Win Z, Gin-Sing W, Graham
A, Gishen P, Al-Nahhas A. Ventilation-perfusion
scintigraphy is more sensitive than multidetector CTPA
in detecting chronic thromboembolic pulmonary
disease as a treatable cause of pulmonary
hypertension. J Nucl Med 2007; 48:680–684.
54. Resten A, Maitre S, Humbert M, Rabiller A, Sitbon
O, Capron F, Simonneau G, Musset D. Pulmonary
hypertension: CT of the chest in pulmonary
venoocclusive disease. Am J Roentgenol 2004;
183:65–70.
55. Dartevelle P, Fadel E, Mussot S, Chapelier A, Herve
P, de Perrot M, Cerrina J, Ladurie FL, Lehouerou D,
Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. Chronic
thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J
2004; 23:637–648.
56. Reichelt A, Hoeper MM, Galanski M, Keberle M.
Chronic thromboembolic pulmonary hypertension:
evaluation with 64-detector row CT versus digital
substraction angiography. Eur J Radiol 2009; 71:49–54.
57. Marcus JT, Gan CT, Zwanenburg JJ, Boonstra A,
Allaart CP, Go¨ tte MJW, Vonk-Noordegraaf A.
Interventricular mechanical asynchrony in pulmonary
arterial hypertension: left-to-right delay in peak
shortening is related to right ventricular overload and
left ventricular underfilling. J Am Coll Cardiol 2008; 51:
750–757.
58. Torbicki A. Cardiac magnetic resonance in
pulmonary arterial hypertension: a step in the right
direction. Eur Heart J 2007; 28:1187–1189.
59. Rich S, Kieras K, Groves B, Stobo JD, Brundage B.
Antinuclear antibodies in primary pulmonary
hypertension. J Am Coll Cardiol 1986; 8:1307–1311.
60. Chu JW, Kao PN, Faul JL, Doyle RL. High prevalence
of autoimmune thyroid disease in pulmonary arterial
hypertension. Chest 2002; 122:1668–1673.
61. Albrecht T, Blomley MJ, Cosgrove DO, Taylor-
Robinson SD, Jayaram V, Eckersley R, Urbank A,
Butler-Barnes J, Patel N. Non-invasive diagnosis of
hepatic cirrhosis by transit-time analysis of an
ultrasound contrast agent. Lancet 1999; 353:1579–
1583.
62. Naeije R. Hepatopulmonary syndrome and
portopulmonary hypertension. Swiss Med Wkly
2003;133:163–169.
63. Hoeper MM, Lee SH, Voswinckel R, Palazzini M,
Jais X, Marinelli A, Barst RJ, Ghofrani HA, Jing ZC, Opitz
C, Seyfarth HJ, Halank M, McLaughlin V, Oudiz RJ,
Ewert R, Wilkens H, Kluge S, Bremer HC, Baroke E,
Rubin LJ. Complications of right heart catheterization
62
procedures in patients with pulmonary hypertension
in experienced centers. J Am Coll Cardiol 2006;
48:2546–2552.
64. Paulus WJ, Tschope C, Sanderson JE, Rusconi C,
Flachskampf FA, Rademakers FE, Marino P, Smiseth
OA, De Keulenaer G, Leite-Moreira AF, Borbely A, Edes
I, Handoko ML, Heymans S, Pezzali N, Pieske B,
Dickstein K, Fraser AG, Brutsaert DL. How to diagnose
diastolic heart failure: a consensus statement on the
diagnosis of heart failure with normal left ventricular
ejection fraction by the Heart Failure and
Echocardiography Associations of the European
Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28: 2539–
2550.
65. Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high
doses of calcium-channel blockers on survival in
primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992;
327: 76–81.
66. Sitbon O, Humbert M, Jais X, Ioos V, Hamid AM,
Provencher S, Garcia G, Parent F, Herve P, Simonneau
G. Long-term response to calcium channel blockers nin
idiopathic pulmonary arterial hypertension.
Circulation 2005;111: 3105–3111.
67. Galie N, Ussia G, Passarelli P, Parlangeli R, Branzi A,
Magnani B. Role of pharmacologic tests in the
treatment of primary pulmonary hypertension. Am J
Cardiol 1995; 75:55A–62A.
68. McLaughlin VV, Genthner DE, Panella MM, Rich S.
Reduction in pulmonary vascular resistance with long-
term epoprostenol (prostacyclin) therapy in primary
pulmonary hypertension. N Engl J Med 1998;
338:273–277.
69. McLaughlin VV, Presberg KW, Doyle RL, Abman SH,
McCrory DC, Fortin T, Ahearn GS. Prognosis of
pulmonary arterial hypertension ACCP evidence-based
clinical practice guidelines. Chest 2004; 126:78S–92S.
70. Eysmann SB, Palevsky HI, Reichek N, Hackney K,
Douglas PS. Two-dimensional and Doppler-
echocardiographic and cardiac catheterization
correlates of survival in primary pulmonary
hypertension. Circulation 1989;80:353–360.
71. Raymond RJ, Hinderliter AL, Willis PW, Ralph D,
Caldwell EJ, Williams W, Ettinger NA, Hill NS, Summer
WR, de Boisblanc B, Schwartz T, Koch G, Clayton LM,
Jobsis MM, Crow JW, Long W. Echocardiographic
predictors of adverse outcomes in primary pulmonary
hypertension. J Am Coll Cardiol 2002;
39:1214–1219.
72. Tei C, Dujardin KS, Hodge DO, Bailey KR, McGoon
MD, Tajik AJ, Seward SB. Doppler echocardiographic
index for assessment of global right ventricular
Ghidurile ESC
function. J Am Soc Echocardiogr 1996; 9:838–847.
73. Yeo TC, Dujardin KS, Tei C, Mahoney DW, McGoon
MD, Seward JB. Value of a Doppler-derived index
combining systolic and diastolic time intervals in
predicting outcome in primary pulmonary
hypertension. Am J Cardiol 1998;81: 1157–1161.
74. Forfia PR, Fisher MR, Mathai SC, Housten-Harris T,
Hemnes AR, Borlaug BA, Chamera E, Corretti MC,
Champion HC, Abraham TP, Girgis RE, Hassoun PM.
Tricuspid annular displacement predicts survival in
pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med
2006; 174:1034–1041.
75. Wensel R, Opitz CF, Anker SD, Winkler J, Hoffken
G, Kleber FX, Sharma R, Hummel M, Hetzer R, Ewert R.
Assessment of survival in patients with primary
pulmonary hypertension: importance of
cardiopulmonary exercise testing. Circulation 2002;
106:319–324.
76. Barst RJ, McGoon M, Torbicki A, Sitbon O, Krowka
MJ, Olschewski H, Gaine S. Diagnosis and differential
assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am
Coll Cardiol 2004; 43:S40–S47.
77. ATS Committee on Proficiency Standards for
Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS
statement: guidelines for the six-minute walk test. Am
J Respir Crit Care Med 2002; 166:111–117.
78. Miyamoto S, Nagaya N, Satoh T, Kyotani S,
Sakamaki F, Fujita M, Nakanishi N, Miyatake K. Clinical
correlates and prognostic significance of six-minute
walk test in patients with primary pulmonary
hypertension. Comparison with cardiopulmonary
exercise testing. Am J Respir Crit Care Med 2000;
161:487 492.
79. Sitbon O, Humbert M, Nunes H, Parent F, Garcia G,
Herve P, Rainisio M, Simonneau G. Long-term
intravenous epoprostenol infusion in primary
pulmonary hypertension: prognostic factors and
survival. J Am Coll Cardiol 2002;40: 780–788.
80. Paciocco G, Martinez F, Bossone E, Pielsticker E,
Gillespie B, Rubenfire M. Oxygen desaturation on the
six-minute walk test and mortality in untreated
primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2001;
17:647–652.
81. Oudiz RJ, Barst RJ, Hansen JE, Sun XG, Garofano R,
Wu X, Wasserman K. Cardiopulmonary exercise
testing and six-minute walk correlations in pulmonary
arterial hypertension. Am J Cardiol 2006; 97:123–126.
82. Barst RJ, McGoon M, Mc Laughlin VV, Tapson V,
Rich S, Rubin L, Wasserman K, Oudiz R, Shapiro S,
Robbins I, Channick R, Badesch BD, Rayburn BK,
Flinchbaugh R, Sigman J, Arneson K, Jeffs R, for the
63
Beraprost Study Group. Beraprost therapy for
pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol
2003; 41: 2125.
83. Barst RJ, Langleben D, Frost A, Horn EM, Oudiz R,
Shapiro S, McLaughlin V, Hill N, Tapson VF, Robbins
IM, Zwicke D, Duncan B, Dixon RA, Frumkin LR.
Sitaxsentan therapy for pulmonary arterial
hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2004;
169:441–447.
84. Ross RM. ATS/ACCP statement on
cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir Crit
Care Med 2003;167:1451.
85. Palange P, Ward SA, Carlsen KH, Casaburi R,
Gallagher CG, Gosselink R,
O’Donnell DE, Puente-Maestu L, Schols AM, Singh S,
Whipp BJ. Recommendations on the use of exercise
testing in clinical practice. Eur Respir J 2007; 29: 185–
209.
86. Voelkel MA, Wynne KM, Badesch DB, Groves BM,
Voelkel NF. Hyperuricemia in severe pulmonary
hypertension. Chest 2000; 117:19–24.
87. Nagaya N, Nishikimi T, Uematsu M, Satoh T,
Kyotani S, Sakamaki F, Kakishita M, Fukushima K,
Okano Y, Nakanishi N, Miyatake K, Kangawa K. Plasma
brain natriuretic peptide as a prognostic indicator in
patients with primary pulmonary hypertension.
Circulation 2000;102:865–870.
88. Williams MH, Handler CE, Akram R, Smith CJ, Das
C, Smee J, Nair D, Denton CP, Black CM, Coghlan JG.
Role of N-terminal brain natriuretic peptide (N-
TproBNP) in scleroderma-associated pulmonary
arterial hypertension. Eur Heart J 2006; 27:1485–
1494.
89. Fijalkowska A, Kurzyna M, Torbicki A, Szewczyk G,
Florczyk M, Pruszczyk P, Szturmowicz M. Serum N-
terminal brain natriuretic peptide as a prognostic
parameter in patients with pulmonary hypertension.
Chest 2006;129:1313–1321.
90. Andreassen AK, Wergeland R, Simonsen S, Geiran
O, Guevara C, Ueland T. N-terminal pro-B-type
natriuretic peptide as an indicator of disease severity
in a heterogeneous group of patients with chronic
precapillary pulmonary hypertension. Am J Cardiol
2006; 98:525–529.
91. Torbicki A, Kurzyna M, Kuca P, Fijalkowska A,
Sikora J, Florczyk M, Pruszczyk P, Burakowski J,
Wawrzynska L. Detectable serum cardiac troponin T as
a marker of poor prognosis among patients with
chronic precapillary pulmonary hypertension.
Circulation 2003; 108:844–848.
92. Lankeit M, Dellas C, Panzenbock A, Skoro-Sajer N,
Ghidurile ESC
Bonderman D, Olschewski M, Schafer K, Puls M,
Konstantinides S, Lang IM. Heart-type fatty acid-
binding protein for risk assessment of chronic
thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J
2008; 31:1024–1029.
93. Nickel N, Kempf T, Tapken H, Tongers J, Laenger F,
Lehmann U, Golpon H, Olsson K, Wilkins MR, Gibbs JS,
Hoeper MM, Wollert KC. Growth differentiation
factor-15 in idiopathic pulmonary arterial
hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2008;
178:534–541.
94. McLaughlin VV, McGoon MD. Pulmonary arterial
hypertension. Circulation 2006; 114:1417–1431.
95. Sitbon O, McLaughlin VV, Badesch DB, Barst RJ,
Black C, Galie N, Humbert M, Rainisio M, Rubin LJ,
Simonneau G. Survival in patients with class III
idiopathic pulmonary arterial hypertension treated
with first line oral bosentan compared with an
historical cohort of patients started on intravenous
epoprostenol. Thorax 2005; 60:1025–1030.
96. Sun XG, Hansen JE, Oudiz R, Wasserman K.
Exercise pathophysiology in patients with primary
pulmonary hypertension. Circulation 2001;104:429–
435.
97. McLaughlin VV, Shillington A, Rich S. Survival in
primary pulmonary hypertension: the impact of
epoprostenol therapy. Circulation 2002; 106:1477
1482.
98. McLaughlin VV, Sitbon O, Badesch DB, Barst RJ,
Black C, Galie N, Rainisio M, Simonneau G, Rubin LJ.
Survival with first-line bosentan in patients with
primary pulmonary hypertension. Eur Respir J
2005;25:244–249.
99. Galie N, Manes A, Negro L, Palazzini M, Bacchi
Reggiani ML, Branzi A. A meta-analysis of randomized
controlled trials in pulmonary arterial hypertension.
Eur Heart J 2009;30:394–403.
100. Loewe B, Graefe K, Ufer C, Kroenke K, Gru¨nig E,
HerzogW, Borst MM. Anxiety and depression in
patients with pulmonary hypertension. Psycosom Med
2004;66: 831–836.
101. Mereles D, Ehlken N, Kreuscher S, Ghofrani S,
Hoeper MM, Halank M, Meyer FJ, Karger G, Buss J,
Juenger J, Holzapfel N, Opitz C, Winkler J, Herth FFJ,
Wilkens H, Katus HA, Olschewski H, Grunig E. Exercise
and respiratory training improve exercise capacity and
quality of life in patients with severe chronic
pulmonary hypertension. Circulation 2006; 114:1482–
1489.
102. The Task Force on the Management of
Cardiovascular Diseases During Pregnancy of the
64
European Society of Cardiology. Expert consensus
document on management of cardiovascular diseases
during pregnancy. Eur Heart J 2003; 24: 761–781.
103. Bedard E, Dimopoulos K, Gatzoulis MA. Has there
been any progress made on pregnancy outcomes
among women with pulmonary arterial hypertension?
Eur Heart J 2009;30:256–265.
104. Thorne S, Nelson-Piercy C, MacGregor A, Gibbs S,
Crowhurst J, Panay N, Rosenthal E, Walker F, Williams
D, de Swiet M, Guillebaud J. Pregnancy and
contraception in heart disease and pulmonary arterial
hypertension. J Fam
Plann Reprod Health Care 2006; 32:75–81.
105. Bendayan D, Hod M, Oron G, Sagie A, Eidelman L,
Shitrit D, Kramer MR. Pregnancy outcome in patients
with pulmonary arterial hypertension receiving
prostacyclin therapy. Obstet Gynecol 2005;106:1206–
1210.
106. Bonnin M, Mercier FJ, Sitbon O, Roger-Christoph
S, Jais X, Humbert M, Audibert F, Frydman R,
Simonneau G, Benhamou D. Severe pulmonary
hypertension during pregnancy: mode of delivery and
anesthetic management of 15 consecutive cases.
Anestesiology 2005; 102:1133–1137.
107. Fuster V, Steele PM, Edwards WD, Gersh BJ,
McGoon MD, Frye RL. Primary pulmonary
hypertension: natural history and the importance of
thrombosis. Circulation 1984; 70:580–587.
108. Herve P, Humbert M, Sitbon O, Parent F, Nunes
H, Legal C, Garcia G, Simonneau G. Pathobiology of
pulmonary hypertension: the role of platelets and
thrombosis. Clin Chest Med 2001; 22:451–458.
109. Hoeper MM, Sosada M, Fabel H. Plasma
coagulation profiles in patients with severe primary
pulmonary hypertension. Eur Respir J 1998; 12: 1446–
1449.
110. Huber K, Beckmann R, Frank H, Kneussl M,
Mlczoch J, Binder BR. Fibrinogen, t-PA, and PAI-1
plasma levels in patients with pulmonary
hypertension. Am J Respir Crit Care Med 1994;
150:929–933.
111. Sandoval J, Aguirre JS, Pulido T, Martinez-Guerra
ML, Santos E, Alvarado P, Rosas M, Bautista E.
Nocturnal oxygen therapy in patients with the
Eisenmenger syndrome. Am J Respir Crit Care Med
2001; 164:1682–1687.
112. Weitzenblum E, Sautegeau A, Ehrhart M,
Mammosser M, Pelletier A. Long-term oxygen therapy
can reverse the progression of pulmonary
hypertension in patients with chronic obstructive
pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1985; 131:493–
Ghidurile ESC
498.
113. Rich S, Seidlitz M, Dodin E, Osimani D, Judd D,
Genthner D, McLaughlin V, Francis G. The short-term
effects of digoxin in patients with right ventricular
dysfunction from pulmonary hypertension. Chest
1998; 114:787–792.
114. Mukerjee D, St George D, Coleiro B, Knight C,
Denton CP, Davar J, Black CM, Coghlan JG. Prevalence
and outcome in systemic sclerosis associated
pulmonary arterial hypertension: application of a
registry approach. Ann Rheum Dis 2003; 62: 1088–
1093.
115. Jones DA, Benjamin CW, Linseman DA. Activation
of thromboxane and prostacyclin receptors elicits
opposing effects on vascular smooth muscle cell
growth and mitogen-activated protein kinase signaling
cascades. Mol Pharmacol 1995; 48: 890–896.
116. Galie N, Manes A, Branzi A. Prostanoids for
pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Med
2003; 2:123–137.
117. Rubin LJ, Mendoza J, Hood M, McGoon M, Barst
R, Williams WB, Diehl JH,
Crow J, Long W. Treatment of primary pulmonary
hypertension with continuous intravenous
prostacyclin (epoprostenol). Results of a randomized
trial. Ann Intern Med 1990;112:485–491.
118. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, McGoon MD, Rich S,
Badesch DB, Groves BM, Tapson VF, Bourge RC,
Brundage BH. A comparison of continuous intravenous
epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy
for primary pulmonary hypertension. The Primary
Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med
1996;334:296–302.
119. Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, Brundage
BH, Rubin LJ, Wigley FM, Rich S, Barst RJ, Barrett PS,
Kral KM, Jobsis MM, Loyd JE, Murali S, Frost A, Girgis
R, Bourge RC, Ralph DD, Elliott CG, Hill NS, Langleben
D, Schilz RJ, McLaughlin VV, Robbins IM, Groves BM,
Shapiro S, Medsger TA Jr. Continuous intravenous
epoprostenol for pulmonary hypertension due to the
scleroderma spectrum of disease. A randomized,
controlled trial. Ann Intern Med 2000;132: 425–434.
120. Rosenzweig EB, Kerstein D, Barst RJ. Long-term
prostacyclin for pulmonary
hypertension with associated congenital heart defects.
Circulation 1999;99: 1858–1865.
121. Krowka MJ, Frantz RP, McGoon MD, Severson C,
Plevak DJ, Wiesner RH. Improvement in pulmonary
hemodynamics during intravenous epoprostenol
(prostacyclin): a study of 15 patients with moderate to
severe portopulmonary hypertension. Hepatology
65
1999; 30:641–648.
122. Nunes H, Humbert M, Sitbon O, Morse JH, Deng
Z, Knowles JA, Le Gall C, Parent F, Garcia G, Herve P,
Barst RJ, Simonneau G. Prognostic factors for survival
in human immunodeficiency virus-associated
pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care
Med 2003; 167:1433–1439.
123. Cabrol S, Souza R, Jais X, Fadel E, Ali RHS,
Humbert M, Dartevelle P, Simonneau G, Sitbon O.
Intravenous epoprostenol in inoperable chronic
thromboembolic pulmonary hypertension. J Heart
Lung Transplant 2007;26:357–362.
124. Doran AK, Ivy DD, Barst RJ, Hill N, Murali S, Benza
RL. Guidelines for the prevention of central venous
catheter-related blood stream infections with
prostanoid therapy for pulmonary arterial
hypertension. Int J Clin Pract Suppl 2008;160: 5–9.
125. Olschewski H, Simonneau G, Galie N,
Higenbottam T, Naeije R, Rubin LJ, Nikkho S, Sitbon O,
Speich R, Hoeper M, Behr J, Winkler J, Seeger W, for
the AIR Study Group. Inhaled iloprost in severe
pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002;
347:322–329.
126. McLaughlin VV, Oudiz RJ, Frost A, Tapson VF,
Murali S, Channick RN, Badesch DB, Barst RJ, Hsu HH,
Rubin LJ. Randomized study of adding inhaled iloprost
to existing bosentan in pulmonary arterial
hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2006;
174:1257–1263.
127. Higenbottam T, Butt AY, McMahon A,
Westerbeck R, Sharples L. Long-term intravenous
prostaglandin (epoprostenol or iloprost) for treatment
of severe pulmonary hypertension. Heart 1998;
80:151–155.
128. Simonneau G, Barst RJ, Galie N, Naeije R, Rich S,
Bourge RC, Keogh A, Oudiz R, Frost A, Blackburn SD,
Crow JW, Rubin LJ. Continuous subcutaneous infusion
of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients
with pulmonary arterial hypertension. A double-blind,
randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit
Care Med 2002; 165:800–804.
129. Barst RJ, Galie N, Naeije R, Simonneau G, Jeffs R,
Arneson C, Rubin LJ. Longterm outcome in pulmonary
arterial hypertension patients treated with
subcutaneous treprostinil. Eur Respir J 2006; 28:1195–
1203.
130. Lang I, Gomez-Sanchez M, Kneussl M, Naeije R,
Escribano P, Skoro-Sajer N, Vachiery JL. Efficacy of
long-term subcutaneous treprostinil sodium therapy
in pulmonary hypertension. Chest 2006; 129:1636–
1643.
Ghidurile ESC
131. Tapson VF, Gomberg-Maitland M, McLaughlin
VV, Benza RL, Widlitz AC, Krichman A, Barst RJ. Safety
and fficacy of IV treprostinil for pulmonary arterial
hypertension: a prospective, multicenter, open-label,
12-Week trial. Chest 2006; 129:683–688.
132. Sitbon O, Manes A, Jais X, Pallazini M, Humbert
M, Presotto L, Paillette L, Zaccardelli D, Davis G, Jeffs
R, Simonneau G, Galie N. Rapid switch from
intravenous epoprostenol to intravenous treprostinil
in patients with pulmonary arterial hypertension. J
Cardiovasc Pharmacol 2007; 49:1–5.
133. McLaughlin V, Rubin L, Benza RL, Channick R,
Vosswinkel R, Tapson V, Robbins I, Olschewski H,
Seeger W. TRIUMPH I: efficacy and safety of inhaled
treprostinil sodium in patients with pulmonary arterial
hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2009;
177:A965.
134. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, Vizza CD,
Kneussl M, Manes A, Sitbon O, Torbicki A, Delcroix M,
Naeije R, Hoeper M, Chaouat A, Morand S, Besse B,
Simonneau G. Effects of beraprost sodium, an oral
prostacyclin analogue, in patients with pulmonary
arterial hypertension: a randomised, double-blind
placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2002;
39:1496–1502.
135. Giaid A, Yanagisawa M, Langleben D, Michel RP,
Levy R, Shennib H, Kimura S, Masaki T, Duguid WP,
Stewart DJ. Expression of endothelin-1 in the lungs of
patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med
1993; 328:1732–1739.
136. Stewart DJ, Levy RD, Cernacek P, Langleben D.
Increased plasma endothelin-1 in pulmonary
hypertension: marker or mediator of disease? Ann
Intern Med 1991; 114:464–469.
137. Galie N, Manes A, Branzi A.The endothelin
system in pulmonary arterial hypertension. Cardiovasc
Res 2004; 61:227–237.
138. Channick RN, Simonneau G, Sitbon O, Robbins
IM, Frost A, Tapson VF, Badesch DB, Roux S, Rainisio
M, Bodin F, Rubin LJ. Effects of the dual endothelin-
receptor antagonist bosentan in patients with
pulmonary hypertension: a randomised placebo-
controlled study. Lancet 2001; 358:1119–1123.
139. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, Galie N, Black CM,
Keogh A, Pulido T, Frost A, Roux S, Leconte I,
Landzberg M, Simonneau G. Bosentan therapy for
pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002;
346:896–903.
140. Humbert M, Barst RJ, Robbins IM, Channick RN,
Galie N, Boonstra A, Rubin LJ, Horn EM, Manes A,
Simonneau G. Combination of bosentan with
66
epoprostenol in pulmonary arterial hypertension:
BREATHE-2. Eur Respir J 2004;24:353–359.
141. Galie` N, Rubin LJ, Hoeper M, Jansa P, Al-Hiti H,
Meyer GMB, Chiossi E,
Kusic-Pajic A, Simonneau G. Treatment of patients
with mildly symptomatic pulmonary arterial
hypertension with bosentan (EARLY study): a double-
blind, randomized controlled trial. Lancet 2008;
371:2093–2100.
142. Galie N, Beghetti M, Gatzoulis MA, Granton J,
Berger RMF, Lauer A, Chiossi E, Landzberg M, for the
Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist
Therapy. Bosentan therapy in patients with
Eisenmenger syndrome: multicenter, double-blind,
randomized, placebo-controlled study. Circulation
2006; 114: 48–54.
143. Barst RJ, Langleben D, Badesch D, Frost A,
Lawrence EC, Shapiro S, Naeije R, Galie N. Treatment
of pulmonary arterial hypertension with the selective
endothelin-A receptor antagonist sitaxsentan. J Am
Coll Cardiol 2006;47: 2049–2056.
144. Benza RL, Barst RJ, Galie N, Frost A, Girgis RE,
Highland KB, Strange C, Black CM, Badesch DB, Rubin
L, Fleming TR, Naeije R. Sitaxsentan for the treatment
of pulmonary arterial hypertension: a one year,
prospective, open label, observation of outcome and
survival. Chest 2008; 134:775–782.
145. Galie N, Badesch BD, Oudiz R, Simonneau G,
McGoon M, Keogh A, Frost A, Zwicke D, Naeije R,
Shapiro RS, Olschewski H, Rubin L. Ambrisentan
therapy for pulmonary arterial hypertension. J Am Coll
Cardiol 2005; 46:529–535.
146. Galie N, Olschewski H, Oudiz RJ, Torres F, Frost A,
Ghofrani HA, Badesch DB, McGoon MD, McLaughlin
VV, Roecker EB, Gerber MJ, Dufton C, Wiens BL, Rubin
LJ. Ambrisentan for the treatment of pulmonary
arterial hypertension. Results of the ambrisentan in
pulmonary arterial hypertension, randomized, double-
blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES)
study 1 and 2. Circulation 2008; 117:3010–3019.
147. McGoon M, Frost A, Oudiz R, Badesch BD, Galie`
N, Olschewski H, McLaughlin VV, Gerber MJ, Dufton C,
Despain DJ, Rubin LJ. Ambrisentan therapy in patients
with pulmonary arterial hypertension who
discontinued bosentan or sitaxsentan due to liver
function test abnormalities. Chest 2009; 135:122–129.
148. Wharton J, Strange JW, Moller GMO, Growcott
EJ, Ren X, Franklyn AP, Phillips SC, Wilkins MR.
Antiproliferative effects of phosphodiesterase type 5
inhibition in human pulmonary artery cells. Am J
Respir Crit Care Med 2005; 172:105–113.
Ghidurile ESC
149. Tantini B, Manes A, Fiumana E, Pignatti C,
Guarnieri G, Zannoli R, Branzi A, Galie N.
Antiproliferative effect of sildenafil on human
pulmonary artery smooth muscle cells. Basic Res
Cardiol 2005; 100:131–138.
150. Ghofrani HA, Voswinckel R, Reichenberger F,
Olschewski H, Haredza P, Karadas¸ B, Schermuly RT,
Weissmann N, Seeger W, Grimminger F. Differences
in hemodynamic and oxygenation responses to three
different phosphodiesterase-5 inhibitors in patients
with pulmonary arterial hypertension: a randomized
prospective study. J Am Coll Cardiol 2004;44:1488–
1496.
151. Bhatia S, Frantz RP, Severson CJ, Durst LA,
McGoon MD. Immediate and longterm hemodynamic
and clinical effects of sildenafil in patients with
pulmonary
arterial hypertension receiving vasodilator therapy.
Mayo Clin Proc 2003;78: 1207–1213.
152. Michelakis ED, Tymchak W, Noga M, Webster L,
Wu XC, Lien D, Wang SH, Modry D, Archer SL. Long-
term treatment with oral sildenafil is safe and
improves functional capacity and hemodynamics in
patients with pulmonary arterial hypertension.
Circulation 2003; 108:2066–2069.
153. Ghofrani HA, Schermuly RT, Rose F, Wiedemann
R, Kohstall MG, Kreckel A, Olschewski H, Weissmann
N, Enke B, Ghofrani S, Seeger W, Grimminger F.
Sildenafil for long-term treatment of nonoperable
chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am
J Respir Crit Care Med 2003; 167:1139–1141.
154. Galie N, Ghofrani HA, Torbicki A, Barst RJ, Rubin
LJ, Badesch D, Fleming T, Parpia T, Burgess G, Branzi A,
Grimminger F, Kurzyna M, Simonneau G, the Sildenafil
Use in Pulmonary Arterial Hypertension (SUPER) Study
Group. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial
hypertension. New Engl J Med 2005; 353: 2148–2157.
155. Badesch DB, Hill NS, Burgess G, Rubin LJ, Barst RJ,
Galie N, Simonneau G. Sildenafil for pulmonary arterial
hypertension associated with connective tissue
disease. J Rheumatol 2007; 34:2417–2422.
156. Simonneau G, Rubin L, Galie N, Barst RJ, Fleming
T, Frost A, Engel PJ, Kramer MR, Burgess G, Collings L,
Cossons N, Sitbon O, Badesch BD, for the Pulmonary
Arterial Hypertension combination Study of
Epoprostenol and Sildenafil (PACES) Study Group.
Addition of sildenafil to long-term intravenous
epoprostenol therapy in patients with pulmonary
arterial hypertension. Ann Intern Med 2008; 149:521–
530.
157. Galie` N, Brundage B, Ghofrani A, Oudiz R,
67
Simonneau G, Safdar Z, Shapiro RS, White J, Chan M,
Beardsworth A, Frumkin LR, Barst R. Tadalafil therapy
for pulmonary arterial hypertension. Circulation
2009;119:2894–2903.
158. Ghofrani HA, Rose F, Schermuly RT, Olschewski H,
Wiedemann R, Kreckel A, Weissmann N, Ghofrani S,
Enke B, Seeger W, Grimminger F. Oral sildenafil as
long-term adjunct therapy to inhaled iloprost in
severe pulmonary arterial hypertension. J Am Coll
Cardiol 2003; 42:158–164.
159. Hoeper MM, Faulenbach C, Golpon H, Winkler J,
Welte T, Niedermeyer J. Combination therapy with
bosentan and sildenafil in idiopathic pulmonary
arterial hypertension. Eur Respir J 2004;24:1007–
1010.
160. Hoeper M, Taha N, Bekjarova A, Spiekerkoetter E.
Bosentan treatment in patients with primary
pulmonary hypertension receiving non-parenteral
prostanoids. Eur Respir J 2003;22:330–334.
161. Mathai SC, Girgis RE, Fisher MR, Champion HC,
Housten-Harris T, Zaiman A, Hassoun PM. Addition of
sildenafil to bosentan monotherapy in pulmonary
arterial hypertension. Eur Respir J 2007; 29:469–475.
162. Hoeper MM, Markevych I, Spiekerkoetter E,
Welte T, Niedermeyer J. Goal-oriented treatment and
combination therapy for pulmonary arterial
hypertension. Eur Respir J 2005; 26:858–863.
163. McLaughlin VV, Oudiz RJ, Frost A, Tapson VF,
Murali S, Channick RN, Badesch DB, Barst RJ, Hsu HH,
Rubin LJ. Randomized study of adding inhaled iloprost
to existing bosentan in pulmonary arterial
hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2006;
174:1257–1263.
164. Hoeper M, Leuchte H, Halank M, Wilkens H,
Meyer FJ, Seyfarth HJ, Wensel R, Ripken F, Bremer H,
Kluge S, Hoeffken G, Behr J. Combining inhaled
iloprost with bosentan in patients with idiopathic
pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2006;
4:691–694.
165. Paul GA, Gibbs JS, Boobis AR, Abbas A, Wilkins
MR. Bosentan decreases the plasma concentration of
sildenafil when coprescribed in pulmonary
hypertension. Br J Clin Pharmacol 2005; 60:107–112.
166. Humbert M, Segal ES, Kiely DG, Carlsen J,
Schwierin B, Hoeper MM. Results of European post-
marketing surveillance of bosentan in pulmonary
hypertension. Eur Respir J 2007; 30:338–344.
167. Wrishko RE, Dingemanse J, Yu A, Darstein C,
Phillips DL, Mitchell MI. Pharmacokinetic interaction
between tadalafil and bosentan in healthy male
subjects. J Clin Pharmacol 2008; 48:610–618.
Ghidurile ESC
168. Hoeper MM, Galie N, Murali S, Olschewski H,
Rubenfire M, Robbins IM, Farber HW, McLaughlin V,
Shapiro S, Pepke-Zaba J, Winkler J, Ewert R, Opitz C,
Westerkamp V, Vachiery JL, Torbicki A, Behr J, Barst
RJ. Outcome after cardiopulmonary resuscitation in
patients with pulmonary arterial hypertension. Am J
Respir Crit Care Med 2002; 165:341–344.
169. Rozkovec A, Montanes P, Oakley CM. Factors that
influence the outcome of primary pulmonary
hypertension. Br Heart J 1986;55:449–458.
170. Sandoval J, Gaspar J, Pulido T, Bautista E,
Martı´nez Guerra ML, Zeballos M, Palomar A, Go´mez
A. Graded balloon dilation atrial septostomy in severe
primary pulmonary hypertension. A therapeutic
alternative for patients nonresponsive to vasodilator
treatment. J Am Coll Cardiol 1998; 32:297–304.
171. Kurzyna M, Dabrowski M, Bielecki D, Fijalkowska
A, Pruszczyk P, Opolski G, Burakowski J, Florczyk M,
Tomkowski WZ, Wawrzynska L, Szturmowicz M,
Torbicki A. Atrial septostomy in treatment of end-
stage right heart failure in patients with pulmonary
hypertension. Chest 2007; 131:977–983.
172. Althoff TF, Knebel F, Panda A, McArdle J, Gliech
V, Franke I, Witt C, Baumann G, Borges AC. Long-term
follow-up of a fenestrated Amplatzer atrial septal
occluder in pulmonary arterial hypertension. Chest
2008; 133:283–285.
173. Orens JB, Estenne M, Arcasoy S, Conte JV, Corris
P, Egan JJ, Egan T, Keshavjee S, Knoop C, Kotloff R,
Martinez FJ, Nathan S, Palmer S, Patterson A, Singer L,
Snell G, Studer S, Vachiery JL, Glanville AR; Pulmonary
Scientific Council of the International Society for Heart
and Lung Transplantation. International guidelines for
the selection of lung transplant candidates: 2006
update—a consensus report from the Pulmonary
Scientific Council of the International Society for Heart
and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant
2006; 25:745–755.
174. Trulock EP, Edwards LB, Taylor DO, Boucek MM,
Keck BM, Hertz MI; International Society for Heart and
Lung Transplantation. Registry of the International
Society for Heart and Lung Transplantation: twenty
third official adult lung and heart lung transplantation
report—2006. J Heart Lung Transplant 2006; 25:880–
892.
175. Waddell TK, Bennett L, Kennedy R, Todd TR,
Keshavjee SH. Heart–lung or lung transplantation for
Eisenmenger syndrome. J Heart Lung Transplant 2002;
21: 731–737.
176. Barst RJ, Gibbs JS, Ghofrani HA, Hoeper MM,
McLaughlin VV, Rubin LJ, Sitbon O, Tapson VF, Galie`
68
N. Updated evidence-based treatment algorithm in
pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol
2009; 54:S78–S84.
177. Committee for Practice Guidelines (CPG) of the
European Society of Cardiology. Recommendations for
Task Force Creation and Report Production. A
document for Task Force members and expert panels
responsible for the creation and production of
Guidelines and Expert Consensus Documents
Committee for Practice Guidelines (CPG) of the
European Society of Cardiology. European Society of
Cardiology Website. http://www.escardio.org/scinfo/
Recommendations.pdf
178. Konduri GG. New approaches for persistent
pulmonary hypertension of newborn. Clin Perinatol
2004;31:591–611.
179. Rosenzweig EB, Widlitz A, Barst R. Pulmonary
arterial hypertension in children. Pediatr Pulmon
2004; 38:2–22.
180. National Pulmonary Hypertension Centres of the
UK and Ireland. Consensus statement on the
management of pulmonary hypertension in clinical
practice in the UK and Ireland. Heart 2008; 94:i1–i41.
181. Barst R, Ivy D, Widlitz AC, Moore K, Doran A,
Nguyen N, Gaitonde M. Pharmacokinetics, safety, and
efficacy of bosentan in pediatric patients with
pulmonary arterial hypertension. Clin Pharmacol Ther
2003; 73:372–382.
182. Rosenzweig EB, Ivy DD, Widlitz A, Doran A,
Claussen LR, Yung D, Abman SH, Morganti A, Nguyen
N, Barst RJ. Effects of long-term bosentan in children
with pulmonary arterial hypertension. J Am Coll
Cardiol 2005;46:697–704.
183. Humpl T, Reyes JT, Holtby H, Stephens D, Adatia I.
Beneficial effect of oral sildenafil therapy on childhood
pulmonary arterial hypertension: twelve-month
clinical trial of a single-drug, open-label, pilot study.
Circulation 2005; 111: 3274–3280.
184. Barst RJ, Maislin G, Fishman AP. Vasodilator
therapy for primary pulmonary
hypertension in children. Circulation 1999; 99:1197–
1208.
185. Lammers AE, Hislop AA, Flynn Y, Haworth SG.
Epoprostenol treatment in children with severe
pulmonary hypertension. Heart 2007; 93:739–743.
186. Ivy DD, Doran AK, Smith KJ, Mallory GB Jr,
Beghetti M, Barst RJ, Brady D, Law Y, Parker D,
Claussen L, Abman SH. Short- and long-term effects of
inhaled iloprost therapy in children with pulmonary
arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2008; 51:161–
169.
Ghidurile ESC
187. Micheletti A, Hislop AA, Lammers A, Bonhoeffer
P, Derrick G, Rees P, Haworth SG. Role of atrial
septostomy in the treatment of children with
pulmonary arterial hypertension. Heart 2006; 92:969–
972.
188. Blanc J, Vouhe P, Bonnet D. Potts shunt in
patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med
2004;350:623.
189. Engelfriet PM, Duffels MGJ, Moller T, Boersma E,
Tijssen JGP, Thaulow E, Gatzoulis MA, Mulder BJM.
Pulmonary arterial hypertension in adults born with a
heart septal defect: the Euro Heart Survey on adult
congenital heart disease. Heart 2007; 93:682–687.
190. Beghetti M, Galie` N. Eisenmenger syndrome: a
clinical perspective in a new therapeutic era of
pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol
2009;53: 733–740.
191. Daliento L, Somerville J, Presbitero P, Menti L,
Brach-Prever S, Rizzoli G, Stone S. Eisenmenger
syndrome. Factors relating to deterioration and death.
Eur Heart J 1998; 19:1845–1855.
192. Hopkins WE, Ochoa LL, Richardson GW, Trulock
EP. Comparison of the hemodynamics and survival of
adults with severe primary pulmonary hypertension or
Eisenmenger syndrome. J Heart Lung Transplant
1996;15:100 105.
193. Diller GP, Gatzoulis MA. Pulmonary vascular
disease in adults with congenital heart disease.
Circulation 2007; 115:1039–1050.
194. Hopkins WE. The remarkable right ventricle of
patients with Eisenmenger syndrome. Coron Artery
Dis 2005; 16:19–25.
195. Broberg CS, Ujita M, Prasad S, Li W, Rubens M,
Bax BE, Davidson SJ, Bouzas B, Gibbs JS, Burman J,
Gatzoulis MA. Pulmonary arterial thrombosis in
Eisenmenger syndrome is associated with
biventricular dysfunction and decreased pulmonary
flow velocity. J Am Coll Cardiol 2007; 50:634–642.
196. Gatzoulis MA, Beghetti M, Galie N, Granton J,
Berger RMF, Lauer A, Chiossi E, Landzberg M. Longer-
term bosentan therapy improves functional capacity
in Eisenmenger syndrome: results of the BREATHE-5
open-label extensionstudy. Int J Cardiol 2007; 127:27–
32.
197. Palazzini M, Manes A, Romanazzi S, Gambetti S,
Leci E, Grossi M, Negro L, Ionico T, Branzi A, Galie N.
Effects of sildenafil treatment in patients with
pulmonary hypertension associated with congenital
cardiac shunts. Eur Heart J 2007; 28:308.
198. Mukhopadhyay S, Sharma M, Ramakrishnan S,
Yusuf J, Gupta MD, Bhamri N, Trehan V, Tyagi S.
69
Phosphodiesterase-5 inhibitor in Eisenmenger
syndrome: a preliminary observational study.
Circulation 2006; 114:1807–1810.
199. Dorfmuller P, Humbert M, Perros F, Sanchez O,
Simonneau G, Muller KM, Capron F. Fibrous
remodeling of the pulmonary venous system in
pulmonary arterial hypertension associated with
connective tissue diseases. Hum Pathol 2007; 38:893–
902.
200. Kawut SM, Taichman DB, Archer-Chicko CL,
Palevsky HI, Kimmel SE. Hemodynamics and survival in
patients with pulmonary arterial hypertension related
to systemic sclerosis. Chest 2003; 123:344–350.
201. Jais X, Launay D, Yaici A, Le PJ, Tcherakian C,
Sitbon O, Simonneau G, Humbert M.
Immunosuppressive therapy in lupus- and mixed
connective tissue disease-associated pulmonary
arterial hypertension: a retrospective analysis of
twenty-three cases. Arthritis Rheum 2008; 58:521–
531.
202. Girgis RE, Frost AE, Hill NS, Horn EM, Langleben
D, McLaughlin VV, Oudiz RJ, Robbins IM, Seibold JR,
Shapiro S, Tapson VF, Barst RJ. Selective endothelinA
receptor antagonism with sitaxsentan for pulmonary
arterial hypertension associated with connective
tissue disease. Ann Rheum Dis 2007; 66:1467–1472.
203. Oudiz RJ, Schilz RJ, Barst RJ, Galie N, Rich S, Rubin
LJ, Simonneau G. Treprostinil, a prostacyclin analogue,
in pulmonary arterial hypertension associated with
connective tissue disease. Chest 2004; 126:420–427.
204. Herve P, Lebrec D, Brenot F, Simonneau G,
Humbert M, Sitbon O, Duroux P. Pulmonary vascular
disorders in portal hypertension. Eur Respir J 1998; 11:
1153–1166.
205. Hoeper MM, Krowka MJ, Strassburg CP.
Portopulmonary hypertension and hepatopulmonary
syndrome. Lancet 2004; 363:1461–1468.
206. Krowka MJ, Swanson KL, Frantz RP, McGoon MD,
Wiesner RH. Portopulmonary hypertension: results
from a 10-year screening algorithm. Hepatology 2006;
44:1502–1510.
207. Provencher S, Herve P, Jais X, Lebrec D, Humbert
M, Simonneau G, Sitbon O. Deleterious effects of
beta-blockers on exercise capacity and hemodynamics
in patients with portopulmonary hypertension.
Gastroenterology 2006; 130: 120–126.
208. Hoeper MM, Halank M, Marx C, Hoeffken G,
Seyfarth HJ, Schauer J, Niedermeyer J, Winkler J.
Bosentan therapy for portopulmonary hypertension.
Eur Respir J 2005; 25:502–508.
209. Reichenberger F, Voswinckel R, Steveling E, Enke
Ghidurile ESC
B, Kreckel A, Olschewski H, Grimminger F, SeegerW,
Ghofrani HA. Sildenafil treatment for portopulmonary
hypertension. Eur Respir J 2006; 28:563–567.
210. Kuo PC, Johnson LB, Plotkin JS, Howell CD,
Bartlett ST, Rubin LJ. Continuous intravenous infusion
of epoprostenol for the treatment of portopulmonary
hypertension. Transplantation 1997; 63:604–606.
211. Hoeper MM, Seyfarth HJ, Hoeffken G, Wirtz H,
Spiekerkoetter E, Pletz MW, Welte T, Halank M.
Experience with inhaled iloprost and bosentan in
portopulmonary hypertension. Eur Respir J
2007;30:1096–1102.
212. Krowka MJ, Plevak DJ, Findlay JY, Rosen CB,
Wiesner RH, Krom RA. Pulmonary hemodynamics and
perioperative cardiopulmonary-related mortality in
patients with portopulmonary hypertension
undergoing liver transplantation. Liver Transpl 2000;
6:443–450.
213. Grannas G, Neipp M, Hoeper MM, Gottlieb J,
Luck R, Becker T, Simon A, Strassburg CP, Manns MP,
Welte T, Haverich A, Klempnauer J, Nashan B,
Strueber M. Indications for and outcomes after
combined lung and liver transplantation: a single-
center experience on 13 consecutive cases.
Transplantation 2008;85:524–531.
214. Opravil M, Peche`re M, Speich R, Joller Jemelka
HI, Jenni R, Russi EW, Hirschel B, Lu¨thy R. HIV-
associated primary pulmonary hypertension. A case
control study. Swiss HIV Cohort Study. Am J Respir Crit
Care Med 1997; 155:990–995.
215. Cea-Calvo L, Escribano Subias P, Tello de
Menesses R, Lazaro Salvador M, Gomez Sanchez MA,
Delgado Jimenez JF, Pindado Rodriguez C, Ruiz Cano
MJ, Saenz de la Calzada C. Treatment of HIV-
associated pulmonary hypertension with treprostinil.
Rev Esp Cardiol 2003; 56:421–425.
216. Ghofrani HA, Friese G, Discher T, Olschewski H,
Schermuly RT, Weissmann N, SeegerW, Grimminger F,
Lohmeyer J. Inhaled iloprost is a potent acute
pulmonary vasodilator in HIV-related severe
pulmonary hypertension. Eur Respir J 2004; 23:321–
326.
217. Sitbon O, Gressin V, Speich R, Macdonald PS,
Opravil M, Cooper DA, Fourme T, Humbert M,
Delfraissy JF, Simonneau G. Bosentan for the
treatment of human immunodeficiency virus-
associated pulmonary arterial hypertension. Am J
Respir Crit Care Med 2004; 170:1212–1217.
218. Barbaro G, Lucchini A, Pellicelli AM, Grisorio B,
Giancaspro G, Barbarini G. Highly active antiretroviral
therapy compared with HAART and bosentan in
70
combination in patients with HIV-associated
pulmonary hypertension. Heart 2006; 92:1164–1166.
219. Holcomb BW Jr, Loyd JE, Ely EW, Johnson J,
Robbins IM. Pulmonary veno-occlusive disease: a case
series and new observations. Chest 2000; 118: 1671–
1679.
220. Runo JR, Vnencak-Jones CL, Prince M, Loyd JE,
Wheeler L, Robbins IM, Lane KB, Newman JH, Johnson
J, Nichols WC, Phillips JA. Pulmonary veno-occlusive
disease caused by an inherited mutation in bone
morphogenetic protein receptor II. Am J Respir Crit
Care Med 2003; 167:889–894.
221. Mandel J, Mark EJ, Hales CA. Pulmonary veno-
occlusive disease. Am J Respir Crit Care Med
2000;162:1964–1973.
222. Rabiller A, Jais X, Hamid A, Resten A, Parent F,
Haque R, Capron F, Sitbon O, Simonneau G, Humbert
M. Occult alveolar haemorrhage in pulmonary veno-
occlusive disease. Eur Respir J 2006;27:108–113.
223. Montani D, Price LC, Dorfmuller P, Achouh L, Jaı¨s
X, Yaı¨ci A, Sitbon O, Musset D, Simonneau G,
Humbert M. Pulmonary veno-occlusive disease. Eur
Respir J 2009; 33:189–200.
224. Humbert M, Maıˆtre S, Capron F, Rain B, Musset
D, Simonneau G. Pulmonary edema complicating
continuous intravenous prostacyclin in pulmonary
capillary hemangiomatosis. Am J Respir Crit Care Med
1998;157:1681–1685.
225. Grigioni F, Potena L, Galie N, Fallani F, Bigliardi M,
Coccolo F, Magnani G, Manes A, Barbieri A, Fucili A,
Magelli C, Branzi A. Prognostic implications of serial
assessments of pulmonary hypertension in severe
chronic heart failure. J Heart Lung Transplant 2006;
25:1241–1246.
226. Task Force for Diagnosis and Treatment of Acute
and Chronic Heart Failure
2008 of European Society of Cardiology, Dickstein K,
Cohen-Solal A,
Filippatos G, McMurray JJV, Ponikowski P, Poole-
Wilson PA, Stromberg A, van Veldhuisen DJ, Atar D,
Hoes AW, Keren A, Mebazaa A, Nieminen M, Priori SG,
Swedberg K, ESC Committee for Practice Guidelines
(CPG), Vahanian A, Camm J, De Caterina R, Dean V,
Dickstein K, Filippatos G, Funck-Brentano C, Hellemans
I, Kristensen SD, McGregor K, Sechtem U, Silber S,
Tendera M, Widimsky P, Zamorano JL. ESC Guidelines
for the diagnosis and treatment of acute and chronic
heart failure 2008: The Task Force for the Diagnosis
and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure
2008 of the European Society of Cardiology.
Developed in collaboration with the Heart Failure
Ghidurile ESC
Association of the ESC (HFA) and endorsed by the
European Society of Intensive Care Medicine (ESICM).
Eur Heart J 2008;29:2388–2442.
227. Hoeper M, Barbera JA, Channick R, Hassoun PM,
Lang I, Manes A, Martinez F, Naeije R, Olschewski H,
Pepke-Zaba J, Redfield M, Robbins I, Souza R, Torbicki
A, McGoon M. Diagnosis, assessment, and treatment
of non-PAH pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol
2009; 54:S85–S96.
228. Aurigemma GP, Gaasch WH. Clinical practice.
Diastolic heart failure. N Engl J Med 2004; 351:1097–
1105.
229. Costanzo MR, Augustine S, Bourge R, Bristow M,
O’Connell JB, Driscoll D, Rose E. Selection and
treatment of candidates for heart transplantation. A
statement for health professionals from the
Committee on Heart Failure and Cardiac
Transplantation of the Council on Clinical Cardiology,
American Heart Association. Circulation 1995;
92:3593–3612.
230. Chang PP, Longenecker JC, Wang NY, Baughman
KL, Conte JV, Hare JM, Kasper EK. Mild vs severe
pulmonary hypertension before heart transplantation:
different effects on posttransplantation pulmonary
hypertension and mortality. J Heart Lung Transplant
2005; 24:998–1007.
231. Costard-Jackle A, Fowler MB. Influence of
preoperative pulmonary artery pressure on mortality
after heart transplantation: testing of potential
reversibility of pulmonary hypertension with
nitroprusside is useful in defining a high risk group. J
Am Coll Cardiol 1992; 19:48–54.
232. Califf RM, Adams KF, McKenna WJ, Gheorghiade
M, Uretsky BF, McNulty SE, Darius H, Schulman K,
Zannad F, Handberg-Thurmond E, Harrell FE Jr,
Wheeler W, Soler-Soler J, Swedberg K. A randomized
controlled trial of epoprostenol therapy for severe
congestive heart failure: The Flolan International
Randomized Survival Trial (FIRST). Am Heart J 1997;
134:44–54.
233. Packer M, McMurray J, Massie BM, Caspi A,
Charlon V, Cohen-Solal A, Kiowski W, Kostuk W, Krum
H, Levine B, Rizzon P, Soler J, Swedberg K, Anderson S,
Demets DL. Clinical effects of endothelin receptor
antagonism with bosentan in patients with severe
chronic heart failure: results of a pilot study. J Card
Fail 2005;11:12–20.
234. Kalra PR, Moon JC, Coats AJ. Do results of the
ENABLE (Endothelin Antagonist Bosentan for Lowering
Cardiac Events in Heart Failure) study spell the end for
non-selective endothelin antagonism in heart failure?
71
Int J Cardiol 2002; 85: 195–197.
235. Lewis GD, Shah R, Shahzad K, Camuso JM,
Pappagianopoulos PP, Hung J, Tawakol A, Gerszten RE,
Systrom DM, Bloch KD, Semigran MJ. Sildenafil
improves exercise capacity and quality of life in
patients with systolic heart failure and secondary
pulmonary hypertension. Circulation 2007;116:1555–
1562.
236. Roques F, Nashef SA, Michel P, Gauducheau E, de
Vincentiis C, Baudet E,
Cortina J, David M, Faichney A, Gabrielle F, Gams E,
Harjula A, Jones MT, Pintor PP, Salamon R, Thulin L.
Risk factors and outcome in European cardiac surgery:
analysis of the EuroSCORE multinational database of
19030 patients. Eur J Cardiothorac Surg 1999; 15:816–
822.
237. Oswald-Mammosser M, Weitzenblum E, Quoix E,
Moser G, Chaouat A, Charpentier C, Kessler R.
Prognostic factors in COPD patients receiving
longterm oxygen therapy. Importance of pulmonary
artery pressure. Chest 1995;
107:1193–1198.
238. Kessler R, Faller M, Fourgaut G, Mennecier B,
Weitzenblum E. Predictive factors of hospitalization
for acute exacerbation in a series of 64 patients with
chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir
Crit Care Med 1999; 159:158–164.
239. Arcasoy SM, Christie JD, Ferrari VA, St John SM,
Zisman DA, Blumenthal NP, Pochettino A, Kotloff RM.
Echocardiographic assessment of pulmonary
hypertension in patients with advance lung disease.
Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:735–740.
240. Fisher MR, Criner GJ, Fishman AP, Hassoun PM,
Minai OA, Scharf SM, Fessler AH. Estimating
pulmonary artery pressures by echocardiography in
patients with emphysema. Eur Respir J 2007; 30:914–
921.
241. Agusti AG, Barbera JA, Roca J, Wagner PD, Guitart
R, Rodriguez-Roisin R. Hypoxic pulmonary
vasoconstriction and gas exchange during exercise in
chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1990;
97:268–275.
242. Barbera JA, Roger N, Roca J, Rovira I,
Higenbottam TW, Rodriguez-Roisin R. Worsening of
pulmonary gas exchange with nitric oxide inhalation in
chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 1996;
347:436–440.
243. Morrell NW, Higham MA, Phillips PG, Shakur BH,
Robinson PJ, Beddoes RJ. Pilot study of losartan for
pulmonary hypertension in chronic obstructive
pulmonary disease. Respir Res 2005; 6:88–95.
Ghidurile ESC
244. Saadjian AY, Philip-Joet FF, Vestri R, Arnaud AG.
Long-term treatment of chronic obstructive lung
disease by nifedipine: an 18-month haemodynamic
study. Eur Respir J 1988; 1:716–720.
245. Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, Schermuly
RT, Olschewski H, Weissmann N, Gunther A, Walmrath
D, Seeger W, Grimminger F. Sildenafil for treatment of
lung fibrosis and pulmonary hypertension: a
randomised controlled trial. Lancet 2002; 360:895–
900.
246. Olschewski H, Ghofrani HA, Walmrath D,
Schermuly R, Temmesfeld-Wollbruck B, Grimminger F,
Seeger W. Inhaled prostacyclin an iloprost in severe
pulmonary hypertension secondary to lung fibrosis.
Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:600–607.
247. Alp S, Skrygan M, Schmidt WE, Bastian A.
Sildenafil improves hemodynamic parameters in
COPD—an investigation of six patients. Pulm
Pharmacol Ther 2006; 19:386–390.
248. Collard HR, Anstrom KJ, Schwarz MI, Zisman DA.
Sildenafil improves walk distance in idiopathic
pulmonary fibrosis. Chest 2007; 131:897–899.
249. Gunther A, Enke B, Markart P, Hammerl P, Morr
H, Behr J, Stahler G, SeegerW, Grimminger F, Leconte
I, Roux S, Ghofrani HA. Safety and tolerability of
bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis: an open
label study. Eur Respir J 2007; 29: 713–719.
250. Madden BP, Allenby M, Loke TK, Sheth A. A
potential role for sildenafil in the management of
pulmonary hypertension in patients with parenchymal
lung disease. Vascul Pharmacol 2006; 44:372–376.
251. Rietema H, Holverda S, Bogaard HJ, Marcus JT,
Smit HJ, Westerhof N, Postmus PE, Boonstra A, Vonk-
Noordegraaf A. Sildenafil treatment in COPD does not
affect stroke volume or exercise capacity. Eur Respir J
2008; 31: 759–764.
252. Torbicki A, Perrier A, Konstantinides S, Agnelli G,
Galie N, Pruszczyk P, Bengel F, Brady AJB, Ferreira D,
Janssens U, Klepetko W, Mayer E, Remy-Jardin M,
Bassand JP, Vahanian A, Camm J, De Caterina R, Dean
V, Dickstein K,Filippatos G, Funck-Brentano C,
Hellemans I, Kristensen SD, McGregor K, Sechtem U,
Silber S, Tendera M, Widimsky P, Zamorano JL,
Document Review, Zamorano JL, Andreotti F,
Ascherman M, Athanassopoulos G, De Sutter J,
Fitzmaurice D, Forster T, Heras M, Jondeau G, Kjeldsen
K, Knuuti J, Lang I, Lenzen M, Lopez-Sendon J,
Nihoyannopoulos P, Perez Isla L, Schwehr U, Torraca L,
Vachiery JL. Guidelines on the diagnosis and
management of acute pulmonary embolism: The Task
Force for the Diagnosis and Management of Acute
72
Pulmonary Embolism of the European Society of
Cardiology (ESC). Eur Heart J 2008; 29:2276–2315.
253. Rubin LJ, Hoeper MM, Klepetko W, Galie N, Lang
IM, Simonneau G. Current and future management of
chronic thromboembolic pulmonary hypertension:
from diagnosis to treatment responses. Proc Am
Thorac Soc 2006; 3:601–607.
254. Bonderman D, Wilkens H,Wakounig S, Schafers
HJ, Jansa P, Lindner J, Simkova I, Martischnig AM,
Dudczak J, Sadushi R, Skoro-Sajer N, KlepetkoW, Lang
IM. Risk factors for chronic thromboembolic
pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 33:325–
331.
255. Bresser P, Fedullo PF, Auger WR, Channick RN,
Robbins IM, Kerr KM, Jamieson SW, Rubin LJ.
Continuous intravenous epoprostenol for chronic
thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J
2004; 23:595–600.
256. Nagaya N, Sasaki N, Ando M, Ogino H, Sakamaki
F, Kyotani S, Nakanishi N. Prostacyclin therapy before
pulmonary thromboendarterectomy in patients with
chronic thromboembolic pulmonary hypertension.
Chest 2003;123: 338–343.
257. Hoeper MM, Kramm T, Wilkens H, Schulze C,
Schafers HJ, Welte T, MayerE. Bosentan therapy for
inoperable chronic thromboembolic pulmonary
Traducere coordonată de Profesor Dr. Carmen Ginghină, realizată de dr. Mihnea Cristescu, dr. Ana-Maria Daraban, dr. Sorin
Giuşcă şi dr. Aneida Hodo.
Ghidurile ESC
hypertension. Chest 2005;128:2363–2367.
258. Hughes R, George P, Parameshwar J, Cafferty F,
Dunning J, Morrell NW, Pepke-Zaba J. Bosentan in
inoperable chronic thromboembolic pulmonary
hypertension. Thorax 2005;60:707.
259. Bonderman D, Nowotny R, Skoro-Sajer N,
Jakowitsch J, Adlbrecht C, KlepetkoW, Lang IM.
Bosentan therapy for inoperable chronic thrombo-
embolic pulmonary hypertension. Chest 2005;128:
2599–2603.
260. Reichenberger F, Voswinckel R, Enke B, Rutsch M,
Fechtali EE, Schmehl T, Olschewski H, Schermuly R,
Weissmann N, Ghofrani HA, Grimminger F, Mayer E,
Seeger W. Long-term treatment with sildenafil in
chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur
Respir J 2007;30:922–927.
261. Jais X, D’Armini AM, Jansa P, Torbicki A, Delcroix
M, Ghofrani HA, Hoeper MM, Lang IM, Mayer E,
Pepke-Zaba J, Perchenet L, Morganti A, Simonneau G,
Rubin LJ. Bosentan for treatment of inoperable
chronic thromboembolic pulmonary hypertension:
BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of
chronIc Thromboembolic pulmonary hypertension), a
randomized, placebo controlled trial. J Am Coll Cardiol
2008; 52:2127–2134.