Benzodiacepinas y Flumazenil

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Benzodiacepinas:
Constituyen un grupo de fármacos emparentados quimicamente, que tienen la capacidad de producir una depresión selectiva subcortical del SNC., afectando fundamentalmente al Hipotálamo, SARA y sistema límbico. Estos compuestos se caracterizan por poseer acciones farmacológicas similares; ya que todas ellas poseen efectos ansiolíticos, sedantes, anticonvulsivantes, producen amnesia, hipnosis y un cierto grado de relajación muscular. La incorporación de las BZD en anestesiología permitió utilizar las diferentes drogas del grupo, de acuerdo a las necesidades del paciente en cuestión. Relación entre estructura química y actividad farmacológica: La mayoría de las BZD derivan de un mismo núcleo, la 1-4 benzodiacepina; a partir de la cual y mediante sustituciones se han sintetizado los distintos derivados que existen en la actualidad. Desde el punto de vista físico-químico, son sustancias liposolubles que cristalizan con facilidad, tienen carácter básico y se alteran con la luz. En general, la introducción de átomos halogenados en posiciones 7,2 y 6 aumentan su potencia, mientras que en la 8 y 9 la disminuyen. El anillo en posición 5 es imprescindible para la actividad farmacológica, ya que todas las BZD, que deprimen el SNC tienen el sustituyente en dicha posición. Fig: 1 El Diazepam es un compuesto básico, con un pKa de 3.4 y se encuentra casi totalmente bajo forma no ionizada (99 %) a pH fisiológico de 7.4, pudiendo de esta manera atravesar fácilmente las membranas celulares. El Midazolam se caracteriza porque posee una estructura química que se modifica con el pH; así, a un pH < 4 es hidrosoluble, y al pH fisiológico es una droga altamente liposoluble. La hidrosolubilidad le confiere la característica de ser una droga estable en solución ideal para la administración en la anestesia intravenosa, mientras que la liposolubilidad en el organismo le confiere la propiedad de poder atravesar libremente las membranas celulares y ejercer rápidamente sus efectos. Fig: 3 La diferente utilización de las BZD en la práctica clínica esta condicionada por los distintos parámetros farmacocinéticos y propiedades físico-químicas que dan lugar, por ejemplo, a que unas accedan antes al SNC y se utilicen por vía IV en la inducción anestésica, ejemplo Midazolam; o que otros preparados se empleen más como sedantes por vía oral la noche anterior a la intervención. Tabla: 1

Fig: 1 Estructura Química de las BZD

Mecanismo de acción: Las BZD tienen un mecanismo de acción común basado en su interacción con los receptores GABA (principal neurotransmisor inhibitorio de amplia distribución en el SNC ) La ocupación de los receptores por las BZD, impediría que una proteína específica, la gabamodulina, bloqueara la acción del GABA. De esta manera, la acción del GABA se ve facilitada favoreciendo la entrada celular de cloro; ya que aumenta la frecuencia de apertura de estos canales con la consiguiente hiperpolarización de la membrana; quedando de esta manera inhibida la transmisión en el SNC. Fig: 2 La unión BZD – GABA es de alta afinidad, estereoespecífica y saturable. La afinidad es diferente entre las distintas BZD, así la del Lorazepam es mayor que la del Midazolam y la de este mayor que la de Diazepam. Tabla: 2 La afinidad de un fármaco por su receptor nos determina la potencia del mismo; por lo tanto el Lorazepam es la BZD más potente. Debe tenerse en cuenta que diversos fármacos anestésicos actúan también sobre el receptor Gabaérgico; como los barbitúricos, esteroides, propofol y los anestésicos volátiles. Este mecanismo explica claramente el sinergismo de acción que existe con la utilización de los diferentes fármacos en anestesiología.

Fig. 2 Receptor GABA. Modificado de Anestesia Intravenosa, Dra. M. S. Carrasco Jimenez

Utilización de las Benzodiacepinas en anestesiología:
Ansiolítico: Insomnio de conciliación: Insomnio de fragmetación: Ansiolítico: Premedicación anestésica: Inducción anestésica: Anticonvulsivante: Antiepiléptico: Diazepam, Lorazepam, Bromacepam Triazolam, Oxacepam, Lorazepam, Temazepam, Midazolam Flunitrazepam, Fluorazepam, Midazolam Diazepam, Lorazepam, Bromazepam Lorazepam, Midazolam Midazolam Diazepam, Midazolam Clonazepam

Tabla 1: Utilización de Bzd en Anestesiología

Clasificación de las benzodiacepinas según su vida media:
Ventajas:
Vida media prolongada ( + de 24 hs.) Diazepam Lenta aparición de sintomatología tras Clordiazepóxido suspender su administración Clonazepam Lorazepam Flunitrazepam Bromacepam

Desventajas:
Presencia de metabolitos activos. Acumulación importante en dosis múltiples Prolongado comienzo de acción

Vida media intermedia: (12 a 24 hs.)

Los niveles terapéuticos se alcanzan Importante latencia de acción mas rapidamente que en el nivel anterior Algunos compuestos pueden metabolizar se por vías no oxidativas (Lorazepam) No disponible para administración IV

Vida media corta (6 a 12 hs.)

Oxazepam Temazepam Alprazolam

Vida media ultracorta (5 a 6 hs.)

Triazolam Midazolam

Escasa acumulación en dosis multiples Vida media contexto sensible mayor a Propofol Rápido comienzo de acción (Midazolam) variabilidad interindividual Ideal para infusión intravenosa

Tabla 2: Clasificación de las Bzd según su vida media.

Propiedades farmacológicas de las benzodiacepinas: A continuación solo se hará referencia a las acciones de las BZD que se utilizan en la práctica diaria anestesiológica. Acciones sobre el SNC: Todas las BZD utilizadas en anestesiología, Diazepam, Flunitrazepam y especialmente el Midazolam, a los 2 -3 minutos de ser administrados por vía IV; producen a dosis crecientes en primer lugar ansiólisis, en segundo lugar sedación y por último hipnosis, con vistas a facilitar la intubación. Esta acción hipnótica no es tan rápida como la del Tiopental y la del Propofol debido a su vida media keo mas prolongada a pesar de ser una droga altamente liposoluble a ph fisiológico. La amnesia anterógrada que producen todos estos compuestos se presenta precozmente y a bajas dosis tras su inyección. Antes de presentarse la sedación profunda, pueden aparecer episodios de verborrea y desinhibición psicomotriz, que en algún caso puede llegar a reacciones paradójicas de excitación. Este fenómeno puede darse debido a que como son inhibidas vías inhibitorias se facilita la acción de vías de índole excitatoria. Una característica importante que poseen las BZD y que suponían su principal inconveniente en anestesiología, es la gran variabilidad interindividual que se presenta en las respuestas sobre todo en pacientes jóvenes y sanos. Este inconveniente ha sido subsanado utilizando dosis de prueba de sensibilidad terapéutica. Todas las BZD producen una importante disminución del flujo sanguíneo cerebral (FSC) y del consumo metabólico de oxígeno, pero sin producir descensos importantes de la presión intracraneana (PIC), manteniendo por lo tanto la relación entre ambos factores. Este efecto parece tener techo, a partir del cual un incremento de dosis no tiene mas repercusión, pero aparece en un rango de dosis superior al utilizado en la práctica clínica. Presentan un importante efecto protector contra la isquemia cerebral, siendo mayor para el Midazolam que para el Diazepam, pero inferior al observado con Tiopental. Todas las BZD son potentes anticonvulsivantes siendo él más potente el Diazepam y el Midazolam, y algunas como el Clonazepam poseen además importantes acciones antiepilépticas. El Midazolam es la única BZD que tiene la capacidad de conservar las respuestas de los potenciales evocados somatosensitivos y auditivos, lo que es muy útil su utilización en aquellas cirugías en donde se realiza dicho monitoreo.

Las BZD no tienen propiedades analgésicas per se, pero potencian notablemente la acción analgésica de los opiáceos, reduciendo notablemente la cantidad necesaria de opiodes durante una intervención quirúrgica. Todas las BZD reducen la CAM de todos los anestésicos halogenados.

Fig. 3: Estructura Química del Midazolam

Efectos respiratorios: Al igual que casi todos los fármacos anestésicos las BZD producen una depresión ventilatoria dosis dependiente; que luego de su administración intravenosa pueden desencadenar apneas de corta duración, pero que deben ser tenidas en cuenta en su utilización. Diversas publicaciones demostraron una mayor incidencia de apneas con Midazolam que con Diazepam luego de 4 minutos de su inyección IV, mientras que con Lorazepam como es de comienzo mas lento, pueden aparecer apneas a los 50 minutos posteriores a su inyección IV. Estas apneas son de aparición mas reciente y mas duraderas cuando se administran comitantemente otros fármacos depresores del SNC (opiaceos, barbitúricos, anest. Inhalatorios, antihistamínicos. Además de la depresión respiratoria, producen una disminución del volumen corriente, que se compensa parcialmente con un aumento de la frecuencia respiratoria, pero puede verse contrarrestado con la utilización simultánea de analgésicos opiodes, aunque actúen en distintos receptores. Conjuntamente desciende el volumen minuto con el consiguiente aumento de la PaCO2 y la PetCO2. Además se produce una depresión diafragmática, disminuyendo la ventilación abdominal y aumentando la contribución torácica a la ventilación. En caso de insuficiencia respiratoria aguda o crónica, la depresión respiratoria es más importante y más duradera en el tiempo. La respuesta a hipoxia bajo condiciones de hipercapnia se ve deprimida, por ello es necesario la administración de oxígeno y la estricta vigilancia por parte del anestesiólogo, ya que la depresión respiratoria no detectada ni reanimada puede producir la muerte de los pacientes en algunos casos aún con dosis de Midazolam inferiores a los 5 mg Efectos cardiovasculares: Los efectos cardiovasculares de todas las BZD en el paciente sano son escasos o nulos, sobre todo cuando son administradas solas. El Midazolam al igual que las otras BZD, produce una disminución de las cifras de tensión arterial, manteniéndose la frecuencia cardíaca, la presión de llenado y el débito cardíaco; sobre todo en pacientes que presentan previamente un tono vascular alto (hipertensos, hipovolémicos, stress emocional. Esto se debe fundamentalmente al aumento de la capacitancia venosa y la disminución del retorno venoso que estas drogas producen.

Estos efectos son mayores en aquellos pacientes en los que se administra conjuntamente analgésicos opiaceos. Este fenómeno de potenciación es producido por la disminución del tono simpático dosis dependiente que producen tanto las BZD como los opiáceos. Se han administrado dosis de Midazolam del orden de los 100 mg/Kg. , en estudios en animales y no se ha observado importantes variaciones en las cifras de tensión arterial. Esto último demuestra claramente que al igual que otras BZD posee un elevado índice terapéutico. El Flunitrazepam es la BZD que produce la mayor inestabilidad hemodinámica. Los efectos cardiovasculares de las BZD influencian favorablemente sobre el balance energético miocárdico ya que disminuyen los principales determinantes del consumo de oxígeno, siendo el Midazolam el que además mantiene la autorregulación coronaria ya que no provoca vasodilatación y el flujo es proporcional al consumo de oxígeno. Efectos endócrino-metabólicos: Todas las BZD reducen significativamente la respuesta al stress emocional y físico sin producir un incremento de los valores de ACTH ni betaendorfinas, con lo que los valores de cortisol no se modifican. Las BZD no afectan los ritmos circadianos de STH, Prolactina y hormona luteinizante. Acción relajante muscular: Todas las BZD producen relajación de la fibra muscular estriada en el animal de experimentación como resultado de la inhibición de los reflejos polisinápticos a nivel supraespinal y de una inhibición también medular. No actúan sobre la unión neuromuscular, por lo tanto no influyen sobre la dosis de relajantes musculares, ni sobre su duración. Farmacocinética: Las características farmacocinéticas de las BZD son las que marcan las diferencias fundamentales entre ellas, ya que sus acciones farmacológicas son muy semejantes. Las BZD se clasifican según la duración de la vida media de eliminación y la existencia o no de matabolitos activos con actividad intrínseca.Tabla:3 De este modo se considera a las BZD de acción prolongada a aquellas que tienen una vida media de eliminación (o de sus metabolitos activos) de más de 24 horas: Diazepam, Clordiacepóxido y Clonazepam; de vida media intermedia, a aquellas que cuya vida media oscila entre las 12 y 24 horas: Lorazepam, Flunitrazepam y Lorazepam; de vida media corta, aquellas cuya vida media alcanza de 6 a 12 horas: Alprazolam y Oxacepam; y a las de vida media ultracorta, cuya vida media es menor a 5 horas: Midazolam y Triazolam. Tabla:2 Absorción: En general es buena para todas las BZD, cuando son ingeridas por vía oral. Las diferencias mas significativas aparecen tras su administración intramuscular (IM), y así tras la inyección IM de Diazepam, éste se absorbe de una manera errática e incompleta, dando lugar a niveles plasmáticos inciertos. Esto es debido a la cristalización in situ de este fármaco, a diferencia del Midazolam que se absorbe de forma excelente. Las concentraciones plasmáticas de Diazepam y Flunitrazepam administradas por vía IM se alcanzan al cabo de una hora, mientras que las de Midazolam en 20-30 minutos. La administración sublingual, intrarectal o intranasal permiten una absorción rápida en menos de 20 minutos, ya que evitan el primer paso hepático (la biodisponibilidad está en función del metabolismo hepático), obteniéndose de esta manera concentraciones similares a las obtenidas por vía IV, pero de manera más lenta. Tabla: 4 Distribución: Para el estudio farmacocinético de las BZD en general debe entenderse que siguen un modelo tricompartimental, esto es debido fundamentalmente a que poseen un elevado volumen de distribución. El volumen de distribución de las BZD está íntimamente relacionado con la liposolubilidad, por lo tanto cuando más liposoluble es la droga, mayor será su disribución y viceversa. El volumen de distribución también influye en la duración de acción de las BZD, así aquellas que tengan un amplio volumen de distribución tienen una corta duración de sus efectos, con

una importante redistribución hacia los tejidos periféricos, pudiendo ocasionar efectos residuales en fármacos con aclaramientos pequeños. Cuanto más liposoluble es una BZD más rápido será su comienzo de acción en el SNC. Está velocidad está medida a través de la constante de transferencia Keo de las drogas (entre el plasma y el sitio de acción: SNC. En este sentido el Midazolam, dentro de las BZD, es la que tiene menor vida media keo en relación con sus congéneres; pero esta sigue siendo mayor en relación con otros inductores, esto explica claramente la latencia de acción existente tras su administración intravenosa. Las BZD tienen una alta fijación a las proteínas plasmáticas, circulando en sangre unidas esencialmente a la Albúmina. Al igual que otras drogas la fracción libre no unida a proteínas, es la farmacológicamente activa. Por lo anteriormente expuesto los efectos se incrementarán en hipoproteinemias, hipoalbuminemias o con la administración simultánea de fármacos que compitan por los lugares de fijación proteica. Una última constante que debe analizarse es el tiempo de vida media (t½), que a su vez depende de dos factores: volumen de distribución y aclaramiento. En los pacientes obesos, se modifica la cinética de todas las BZD por aumento del volumen de distribución (tejido adiposo) prolongando la vida media. El aclaramiento metabólico no se modifica, por lo que en el obeso una dosis única de Midazolam se calculará en función del peso real y la perfusión en función del peso ideal. El Diazepam y Flunitrazepam tienen una t½ de más de 24 horas y el Midazolam de menos de 5 horas, no obstante esta constante pierde interés clínico si se administra una dosis IV única, pero debe tenerse en cuenta cuando se realizan infusiones continuas. A pesar de que los parámetros tradicionales de vida ½  de distribución y vida ½ ß de eliminación han sido usados por años para describir las características de la mayoría de las drogas, esta claro que estos parámetros no describen adecuadamente la farmacocinética de una droga cuando es utilizada en anestesiología El concepto de vida media contexto sensible (como en el contexto de duración de la infusión) introducido por Hugh, predice la rapidez con la que declinan los niveles de droga, dependiendo de la duración de la infusión. La vida media contexto-sensible representa el tiempo para que la concentración plasmática de la droga disminuya al 50% luego del cese de una infusión continua. Este es mucho mas significativo que el tiempo ½ ß . A modo de ejemplo la vida media contexto-sensible del Midazolam es de 50 – 60 minutos en el marco de una anestesia de 3-5 horas de duración, mientras que el T½ ß es 1,7 a 2,6 horas. Las vidas medias contexto sensibles son calculadas a partir de frecuencias constantes tradicionales luego de inyecciones en bolo de las BZD. La vida media contexto-sensible del Diazepam es dos a tres veces la del Midazolam, pero debido al efecto prolongado de sus metabolitos, su efecto puede aún prolongarse mas a pesar de que el nivel de Diazepam cae razonablemente rápido después del cese de su infusión. El Lorazepam tiene una vida media contexto-sensible prolongada, lo que limita su utilidad para realizar una infusión continua. Fig:4 Debido a que el Midazolam es la BZD con menor vida media, es la droga de elección para el mantenimiento de la hipnosis de una anestesia general con BZD. Si bien los parámetros antes mencionados pueden alterarse en la insuficiencia hepática y renal, debe ser tenido en cuenta que la recuperación de la hipnosis ocurre por fenómenos de distribución, y que en este caso los cambios en el aclaramiento y vida media de eliminación no conducen necesariamente a una modificación de la respuesta. Tabla: 3 Metabolismo y excreción: Tiene lugar a nivel hepático mediante dos procesos: Conjugación y oxidación. El Diazepam, Midazolam y Flunitrazepam se inactivan mediante oxidación, ruta metabólica susceptible de estar alterada por diversos factores como la edad, la función hepática , sepsis o el tratamiento simultáneo con Cimetidina. Las BZD metabolizadas por conjugación como es el caso del Lorazepam tienen una rápida eliminación y es una vía más estable.

El Diazepam da lugar a dos metabolitos activos el Oxacepam y el desmetil-diazepam (vida media 53 hs.), por la acción de una oxidasa microsomal hepática. El Midazolam posee dos metabolitos activos de baja actividad, el 4-hidroximidazolam, con efectos similares sobre el EEG que el Midazolam, pero de vida media más corta y por lo tanto sin repercusiones clínicas, y el alfa-hidroximidazolam. Ambos compuestos son conjugados en hígado y eliminados por el riñón. Las BZD se eliminan mayoritariamente por el riñón como metabolitos inactivos.
Con. Plasm 600

Lorazepam
500 400 300 200 100

Diazepam

Midazolam

0

120

Tiempo de infusión en minutos

240

360

Fig: 4 Vida media contexto-sensible de las BZD

Características farmacocinéticas de las principales Benzodiacepinas: T½ alfa (min.) Diazepam Lorazepam Midazolam Flunitrazepam
9-130 3-10 3-38 15+ 8

Vd. (l-kg -1)
0.31-0.41 0.30-0.41 0.17-0.44 0.61+0.36

T½ beta (horas)
31.3-46.6 14.3-14.6 2.1-2.4 25+11

Cl (ml-min-1)
26-35 70-75 202-324 97+37

Tabla 3: Características farmacocinéticas

Utilización de BZD en la medicación anestésica previa: Manejar la ansiedad pre-operatoria de nuestros pacientes, es un deber que el anestesiólogo no puede esquivar. El manejo de la ansiedad y el insomnio pre-operatorio debe ser disminuido en la visita preanestésica. La ansiedad es una sensación displacentera que en forma aguda produce importantes incrementos en la concentración plasmática de catecolaminas, glucocorticoides y prolactina. Este disbalance produce importantes cambios en la frecuencia cardíaca, tensión arterial y estado de ánimo del paciente. En el caso en que deseemos premedicar a nuestro paciente podremos elegir la BZD que se adecue a sus necesidades. Por lo tanto podremos optar por administrar la noche anterior a la cirugía alguna BZD de vida media intermedia o prolongada (Lorazepam y Diazepam. La vía de administración adecuada es la oral, salvo que no pudiera utilizarse, en cuyo caso se administrará Lorazepam por vía intramuscular, el Diazepam por su absorción errática no debe administrarse por dicha vía. Ahora bien si nuestro objetivo es premedicar a nuestro paciente antes de entrar al quirófano, utilizaremos una Bzd de acción ultracorta que actúe rápidamente (Midazolam. Las vías de

administración podrán adecuarse de acuerdo al estado del paciente y sus necesidades; pudiéndose optar por las vías oral, sublingual, nasal, rectal, intramuscular o intravenosa. Tabla: 4

Benzodiacepinas utilizadas en Anestesia: Vías de administración:
Fármaco ( por Kg.) Midazolam Vía
IM Nasal Rectal Sublingual Oral IV IV IV Rectal IV

Dosis para la sedación
0.1 - 0.3 mg. 0.3 - 0.4 mg. 0.3 - 0.4 mg. 0.3 - 0.4 mg. 0.3 - 0.5 mg. 0.1 - 0.3 mg. 0.001-0.025 mg. 0.05 - 0.1 mg. 0.2 - 0.3 mg. 1.5 - 3 ug.

Latencia
5 10 min. 10 - 15 min. 10 - 15 min. 10 - 15 min. 10 - 15 min. 2 - 3 min. 5 - 30 min. , 10 - 15 min. 30 min. 5 - 8 min.

Efectos máximos
30-45 min. 20 - 30 min. 20 - 30 min. 20 - 30 min. 20 - 30 min. 15 - 20 min. 60 min. 30 min. 60 min. 25 min.

Lorazepam Diazepam Flunitrazepam

Tabla 4: Vías de administración de las BZD

Ventajas de la utilización de Midazolam en anestesiología: 1. Inducción suave y con escasa repercusión hemodinámica. 2. Mayor estabilidad hemodinámica intraoperatoria. 3. Preservación de la función ventricular y mantenimiento del flujo coronario (efecto beneficioso en pacientes hemodinamicamente comprometidos y cardiópatas. 4. Menor incidencia de nauseas y vómitos postoperatorios. 5. Elevada seguridad para su utilización en pacientes con porfirias y sujetos susceptibles a hipertermia maligna. 6. Protección cerebral frente a la isquemia. 7. Disminución del recuerdo intraoperatorio. 8. Disminución de los fenómenos de escape de la ketamina. 9. Baja incidencia de reacciones de hipersensibilidad. 10. Baja incidencia de tos, laringoespasmo y broncoespasmo. 11. Adecuado equilibrio del sistema nervioso autónomo. 12. Posibilidad de reversión de sus efectos con el empleo de su antagonista específico, Flumazenil. 13. Estable para la preparación de una solución para una TIVA. 14. Permite la realización de anestesias de bajo costo. Anestesia intravenosa total (TIVA) con Midazolam: Dentro de las BZD, es sin duda el Midazolam la droga de elección para la realización de una anestesia intravenosa total. Esto se debe fundamentalmente a sus ventajas farmacocinéticas; en comparación con las otras BZD y su corta vida media contexto sensible cuando es utilizada en infusión continua. Su hidrosolubilidad le permite su dilución en grandes volúmenes y además hace que carezca de efectos irritativos sobre el endotelio vascular; y su liposolubilidad a ph fisiológico

le permite obtener altos volúmenes de distribución ejerciendo rápidamente sus acciones en el SNC. Además dentro de las BZD es la que menor variabilidad interindividual posee. El tiempo medio para conseguir una inducción anestésica es de 80 seg., y los factores que más influyen son la alta fijación a la albúmina y su prolongada constante de transferencia Keo (en relación con otros inductores). El rango de dosis necesario para abolir la respuesta verbal y el reflejo palpebral es de 0.10 a 0.35 mg/kg. Debido a que existe una variabilidad interindividual es aconsejable realizar una prueba de sensibilidad terapéutica previa a la inducción de Midazolam, para saber con que dosis se va a inducir a nuestro paciente. Para dicha prueba se deberá inyectar 3 mg. de Midazolam luego de la canulación endovenosa siempre y cuando el paciente esté en el quirófano, con elementos de monitoreo colocados y sin previa inyección de otras drogas depresoras del SNC. Se esperará 3 minutos y se evaluará la respuesta obtenida: 1. Si solo se logró disminuir la ansiedad se inducirá al paciente con 0.20 mg/kg. 2. Si la respuesta fue una sedación, pero el paciente responde al estímulo verbal, se inducirá con 0.15 mg/kg. 3. Si la respuesta obtenida fue una sedación profunda se inducirá al paciente con 0.10 mg./kg. Como fuera mencionado anteriormente, en los pacientes ancianos y con estado general precario, hipoproteinémicos, sépticos o con escasa reserva pulmonar, deben disminuirse las dosis de inducción de Midazolam. La utilización de la prueba de sensibilidad a las BZD es buen parámetro a seguir, para saber la dosis necesaria para la inducción de nuestros pacientes. En los pacientes obesos debido a su alto volumen de distribución, deberá emplearse para la inducción la prueba terapéutica y el cálculo de la dosis de inducción deberá realizarse en base al peso real. En niños, las dosis son semejantes a las de los adultos sanos; y la absorción por las vías nasal, sublingual e intrarectal proporcionan en ellos un grado de sedación profunda que permite inducir luego una anestesia inhalatoria con máscara en pacientes con accesos venosos dificultosos. Coinducción con Midazolam: El objetivo fundamental de las técnicas de coinducción es aprovechar el sinergismo de efectos depresores sobre el SNC de los distintos fármacos inductores utilizados, disminuyéndose de esta manera las dosis requeridas de las drogas utilizadas y la aparición de efectos adversos. Para la coinducción anestésica se utilizan dos fármacos depresores con el fin de obtener un plano anestésico que permita la intubación traqueal y la estimulación quirúrgica. La coinducción mas utilizada en este momento es la del Midazolam y Propofol. De esta manera se consigue una rápida inducción, con escasa repercusión hemodinámica y un alto grado de amnesia. La representación gráfica está expresada en el isobolograma. Mediante esta representación
Isobolograma Midazolam-Propofol

Propofol mg/Kg 2

1

0.5

0 0 0.10 0.15 0.20 midazolam mg/Kg

Fig. 5 Isobolograma Midazolam Propofol

se observa que para una determinada dosis de Midazolam es necesaria una determinada dosis de Propofol, pero como la curva se desplaza a la izquierda (debido al sinergismo de acción de ambas drogas) se demuestra de esta manera que se utilizan menores dosis que si se hubieran utilizado por separado. Fig: 5 Mantenimiento de la anestesia con Midazolam: Aunque están descriptas pautas para el mantenimiento de la anestesia con otras BZD, el Midazolam es la única BZD con un perfil farmacocinético adecuado para ser utilizado en infusión continua. Su utilización se fundamenta en la predictibilidad de acción entre su concentración plasmática y sus efectos clínicos. Existen dos modalidades de infusión para el Midazolam: 1. Infusión con bombas volumétricas o de jeringa 2. Modalidad TCI (Targed control infusion) Con cualquiera de las dos modalidades de infusión se deberá mantener concentraciones plasmáticas entre los 150 – 250 ng/ml. plasma. (rango terapéutico)

Infusión con bomba volumétrica: Inducción: Midazolam 0.10 a 0.20 mg/kg. de acuerdo a la prueba de sensibilidad Infusión: Preparar una solución de Midazolam de 0.04 mg/ml. (20 mg./500ml,) Se comenzará con una infusión de 3 ml/kg./hora, inmediatamente después de la inducción anestésica. Si la cirugía supera los 90 minutos de duración , se deberá bajar la infusión a 2 ml/kg/hora. La infusión deberá suspenderse 10 minutos antes del cese de la cirugía. Infusión con bomba de jeringa: Luego de la dosis de inducción, se comenzará con una infusión de Midazolam de 2 ug/kg/min (se obtiene 250 ng/ml. de plasma). Si la cirugía supera los 90 minutos se descenderá la tasa de infusión a 1.5 ug/kg/hora. Al igual que en la modalidad anterior la infusión se suspenderá 10 minutos antes del fin de la cirugía. Cabe mencionar que las dosis anteriormente calculadas son hipnóticas y de referencia, por lo tanto deberá acompañarse de dosis complementarias de un analgésico opiode: Fentanilo: 2 a 10 ug/kg. según necesidad Alfentanilo: 10 a 25 ug./kg. Remifentanilo: Sólo en infusión continua, 0.5 a 2 ug./kg./min. Las tasas de infusión propuestas están calculadas para mantener una hipnosis adecuada en una anestesia intravenosa total, sin la necesidad de complementarla con un anestésico inhalatorio u otro hipnótico. Fig: 6

TCI de Midazolam: Para llevar a cabo esta modalidad de infusión, es necesario utilizar bombas programadas para tal fin o la inclusión de un programa farmacocinético que permita calcular en todos los casos concentraciones plasmáticas. Cuando se utilizan este tipo de programas se deberá consignar el sexo, la edad, la altura del paciente y el peso teórico ideal. En este caso no hablamos de dosis de mantenimiento sino, el objetivo es alcanzar una determinada concentración plasmática, o si se lo desea calcular una determinada concentración en el sitio de efecto.

En el caso específico del Midazolam, utilizaremos un rango de concentraciones entre los 150 y los 300 ng./ml. de plasma. Para saber en forma exacta que concentración utilizar para nuestro paciente, se deberá consignar con que concentración plasmática nuestro paciente fue inducido, niveles por debajo de esa concentración alcanzada producirán el despertar del paciente. Fig: 6
ng/ml
300 200 100 0

Ventana terapéutica del Midazolam

amnesia
0 horas 1 2 3 4

Bolo 0.15mg/Kg

2

1.5

1

0

Velocidad de infusión (ug/Kg/min) Fig. 6 Rango Terapéutico del Midazolam

Recuperación: Si bien la duración de la acción hipnótica del Midazolam es más prolongada que la del Propofol, es mucho más rápida y predecible que la de las otras BZD, que no reúnen condiciones adecuadas para la realización de infusiones continuas. Para evitar la aparición de somnolencia y prolongación del despertar cuando se infunde Midazolam, es fundamental tener en cuenta dos factores: 1. Tiempo de suspensión de la infusión: El mismo no debe ser menor a 10 – 15 minutos de concluida la cirugía. 2. Asociación con anestésicos inhalatorios: El cambio conformacional del receptor GABA, que producen los anestésicos inhalatorios, hacen que se produzca una unión droga-BZD prolongada que impide la rápida recuperación de nuestros pacientes. Por lo tanto no es aconsejable la infusión de BZD conjuntamente con la administración de anestésicos inhalatorios. Respetadas estas pautas de modalidad de infusión no es necesario utilizar Flumazenil para la reversión de los efectos del Midazolam, aunque se hallan utilizado altas dosis. Su utilización quedará únicamente restringida a aquellos pacientes donde se sospeche daño hepático, ya sea agudo o crónico o pacientes con hipoproteinemias severas. Benzodiacepinas y anestésicos inhalatorios: Diversos trabajos han demostrado que las BZD disminuyen significativamente la CAM de todos los anestésicos inhalatorios (30 – 40 %. El mecanismo intimo involucrado se debe a una acción directa de los anestésicos inhalatorios sobre el receptor GABA. Los mismos producen un aumento de la afinidad BZDreceptor, manifestándose clínicamente con una disminución de la CAM de los anestésicos inhalatorios y un evidente retardo del despertar en la asociación BZD-inhalatorio. Estos efectos neuroquímicos de los anestésicos volátiles refuerzan las actuales teorias de que parte de las acciones de los mismos son ejercidas a través del complejo GABAA . Estas acciones no se evidencian en aquellos pacientes en que se utilizan altas dosis de BZD, sin la asociación de un anestésico inhalatorio.

Flumazenil:
Es un derivado imidazólico de las BZD (1-4 imidobenzodiacepina). Sus efectos farmacológicos se basan en el antagonismo competitivo dosis dependiente y de alta especificidad de las BZD. Tabla:5 Es de notar que no producen reversión de ningún otro efecto depresor del SNC que no esté mediado específicamente sobre el sitio BZD en el receptor GABA. Presenta una tolerancia aguda y subaguda observable tanto en animales de experimentación como en el hombre y una actividad intrínseca débil. Farmacocinética: Tras su administración IV, presenta una distribución generalizada ya que es una droga altamente liposoluble que presenta un volumen de distribución alto, similar a las BZD. Este compuesto presenta una fijación a Albúmina del orden del 50 %, de esta manera ejerce rápidamente sus acciones. El Flumazenil (FMZ) presenta una vida media corta, asociado íntimamente con una tasa de aclaramiento elevada. El metabolismo es hepático y da origen a metabolitos inactivos: N-desmetilflumazenilo, ácido N-desmetil-flumazenílico y ácido flumazenílico, que son eliminados luego por orina. Uso clínico: El FMZ antagoniza todos los efectos conocidos de las BZD sobre el SNC dosis dependiente. Se utiliza en la práctica anestésica para revertir la acción de las BZD en un retardo del despertar durante una anestesia general o sedación (para realizar una evaluación neurológica). También es utilizado en la práctica clínica en los servicios de emergencia en casos de sobredosis o intoxicación con BZD, y en el diagnóstico diferencial de coma por sobredosis a sustancias depresoras del SNC, no conocidas. Debido a su corta vida media, en general inferior a la de todas las BZD, puede producirse una resedación del paciente. Por ello es necesario vigilar al paciente de acuerdo a la dosis y el tipo de BZD administrada y el intervalo de tiempo transcurrido antes de la reversión con el antagonista . La resedación tiene una incidencia del 15 % tras anestesia general a un 65 % en los casos de sobredosis. Es importante tener especial cuidado en cirugía ambulatoria, evitando dar altas en forma prematura. Dosificación: En general debe administrarse una dosis inicial de 0.2 mg. (ampolla contiene 0.5 mg/5 ml.) cada 15 segundos y repetir otra de 0.1 mg. cada minuto hasta obtener el efecto deseado o una dosis total de 5 mg. Teniendo en cuenta la posibilidad de una resedación, deberá instaurarse una perfusión continua de 0.1 a 0.5 mg./hora. Flumazenil: Efecto: Ansiólisis Anticonvulsivante Sedación ligera Amnesia Sedación profunda Hipnosis % de receptores BZD ocupados: 20-30 % 20-40 % 20-50 % 40-50 % 50-70 % 70-90 % Dosis necesarias de FMZ: Bajas Moderadas

Altas

Tabla: 5 Dosis necesarias de Flumazenil en relación al porcentaje receptores BZD ocupados.

Efectos adversos: Debido a que presenta una actividad intrínseca débil, no presenta a dosis clínicas habituales importantes efectos sobre el SNC, sin embargo desciende a un nivel basal el incremento del FSC inducido por Midazolam en pacientes con ventilación mecánica y PIC inestable, produciendo un incremento importante de la PIC y un descenso de la presión de perfusión cerebral. Este incremento de la PIC, no se presenta en sujetos sanos. La incidencia de náuseas, vómitos, rubor, taquicardia, ansiedad, sudación, agitación , llanto y temblor, especialmente en pacientes epilépticos sometidos a tratamientos crónicos con BZD; suele estar relacionada con una inyección intravenosa rápida. Cabe destacar no obstante que la reversión con FMZ en sujetos epilépticos tratados crónicamente con BZD, puede desencadenar crisis convulsivas.

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Dr: J. Leonardo Masri
Médico anestesiólogo Instituto de investigaciones neurológicas, FLENI Coordinador de Farmacología, AAARBA/UBA E-mail: leomasri@hotmail.com