P. 1
statnice 2011

statnice 2011

2.0

|Views: 9,896|Likes:
Published by donicova

More info:

Published by: donicova on Dec 17, 2010
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as ODT, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

04/04/2013

pdf

text

original

1.

Hypnotiká-sedatíva a anxiolytiká N05C Hypnotiká – sedatíva,DORMICUM, ZOPICLON, SANOSAN
Spánok „Stav, kedy je obmedzený kontakt s okolitým svetom a dochádza pritom k obnove duševných a fyzických síl. Je to plne reverzibilný stav, z ktorého môže byť organizmus kedykoľvek prebudený“. nie je to- Bezvedomie Je fyziologický opak bdelosti, stav zmeneného vedomia. V priebehu spánku vznikajú v mozgu typické, rytmické prejavy aktivity, ktoré je možné registrovať elektroencefalograficky (EEG). Poznáme 3 základné funkčné stavy organizmu: - bdelosť - REM spánok (25 %) -REM spánok Spánkové cykly 1. Pomalý pokojný spánok – nonREM“ (4 štádiá) - obnova fyzických síl 2. Rýchly aktivovaný spánok – REM obnova psychických síl a ukladanie pamäť. stôp Obr. Fáza 1. nonREM Klinický/EEG ľahký spánok/pomalé vlny, nízka voltáž, desynchronizácia záznamu ľahký spánok/spánkové vretienko,delta vlny hlboký,osviežujúci spánok/ pomalé vlny, vysoká voltáž hlboký,osviežujúci spánok/ pomalé vlny,vysoká voltáž rýchle pohyby očí,paradoxný spánok/desynchronizácia záznamu Obnova fyzických síl obnova fyzických síl, vylučovanie STH Pravdepodob.funkcia % spánku 5

2. nonREM 3. nonREM 4. nonREm 5. REM

45 15

10

obnova činnosti mozgu, 25 konsolidácia pamäti, učenie

Fáza REM sa vyznačuje EEG – aktivitou podobnou bdelému stavu, rýchlymi pohybmi očí, živými snami a príležitosnými zášklbmi jednotlivých svalových skupín pri inak atonickom kostrovom svalstve. Za normálnych okolností nastáva REM fáza jedine po predchádzajúcej NREM fázy. Časné prerušovanie nočného spánku vedie k skráteniu podielu REM (normálne 25 % celkovej doby spánku), čo spôsobuje tak zvýšenú dráždivosť a neklud v priebehu dňa. Deficit REM spánku sa bežne vyrovnáva v nasledujúcich nociach s nerušeným spánkom.

Denný rytmus, spánok - bdenie Fyziologické mechanizmy regulujúce rytmus spánok – bdenie nie sú ešte dokonale objasnené. Je známe, že histaminergné, cholinergné, glutamátergné a adrenoergné neuróny sú v priebehu bdenia aktívnejšie než v priebehu NREM fázy spánku. Prostredníctvom svojich ascendentných talamopetálnych projekcií tieto neuróny dráždia talamokortikálne mechanizmy a ihibujú GABA-ergné neuróny. V priebehu spánku sa znižuje množstvo podnetov prichádzajúcich z mozgového kmeňa, čo vedie k zníženiu tamalokortikálnej aktivity a k potlačeniu inhibície GABA-neurónov. Podstatou cirkadiálnych zmien spánkovej pohotovosti sú posun rovnováhy v aktivite excitačných a inhibičných skupín neurónov. To spôsobuje, že spánková pohotovosť je nízka ráno, zvyšuje sa od poludnia, potom opäť klesá a svoje maximum konečne dosahuje pred polnocou. Diagnostika spánku – elektroencefalogram (EEG) - elektrookulogram (EOG) - elektromyogram (EMG)

Poruchy spánku
Z hľadiska – kvality - kvantity 1. Parasomný Poruchy prebúdzania – spánková opilosť - somnambulizmus - námesačnosť - pavor nocturnus – nočný des Poruchy prechodu medzi spánkom a bdením – somnilógia – hovorenie zo sna - rytmické pohyby končatín Poruchy viazané na REM spánok – nočný des - spánková obrna - poruchy erekcie Iné parasomnie – bruxizmus – škrípanie zubami - enurézis nocturna - pomočovanie - ronchopatia – chrápanie - syndróm náhleho úmrtia dojčiat 2. Dyssomnia Vyvolané vnútornými príčinami: psychofyziologická insomnia Pseudoinsomnia Narkolepsia – denná spavosť, záchvatovité náhle upadnutie Do spánku (15 min), búrlivé sny Spánkový apnoický syndróm porucha cirkadiálnej rytmicity- časové pásma Vyvolané vonkajšími príčinami : Zlá spánková hygiena Rušivé vplyvy okolia Prechodné poruchy spánku,nespavosť zapríčinená psychotropnými látkami Insomnia(hyposomnia)- nespavosť: -poruchy zaspávania

-plytký spánok -predčasné zobúdzanie Insominia z hľadiska trvania: - prechodná - týždeň - krátkodobá – mesiac - chronická – mesiac 3. Poruchy spánku pri iných ochoreniach - duševné ochorenia – psychózy, poruchy nálady, alkoholizmus - neurologické poruchy – demencie, parkinzonizmus a eplilepsie - somatické ochorenia – astma, spavá nemoc ... Príčiny nespavosti: a) Endogénne – somatogénne - bolesť - svrbenie - poruchy srdcového rytmu - gastroezofageálny reflux - psychické - emócie – emočný stres narušuje rovnováhu v prospech exitačných vplyvov - depresie - psychózy

b) Exogénne

- farmakogénne - stimuláncia - aktivujúve antideplresíva - incizívne neuroleptiká - diuretiká - xantíny - kortikoidy - iné – hluk, svetlo, pach

Liečenie porúch spánku
Farmakoterapeutické postupy sú indikované, iba v prípadoch, kedy kauzálna terapia zlyhala. Lekár sa najskôr snaží nemedikamentózne liečiť.

Hypnotiká
Látky, ktoré navodzujúl stav podobný fyzilogickému spánku. Používajú sa na odstránenie nespavosti (insomnie, hyposomnie) – sedatíva (anxiolytiká) sú látky, ktoré nenavodzujú spánok ale ukludňujú, zbavia ho strachu, alebo odstránia r ušivé vplyvy. Zaradenie hypnotík: Psychofarmaká 1. ovplyvńujúce stav vedomia a) kvalitu – nootropiká a kognitíva - delirogény b) kvantitu

- stimulanciá - hypnotiká 2. afektivitu - ovplyvňujú anxiolitiká (buspiron) 3. integráciu Účinky hypnotík – sedatív: útlm CNS a podľa funkčnej skupiny i anxiolyticky, spánok, anestézia, protikŕčové účinky, svalová relaxácia, účinky na dychové a obehové funkcie. 1. 2. 3. 4. Sedatíva – hypnotiká pôsobia na priebeh normálneho spánku nasledovne: Skracuje sa latencia nástupu spánku Predlžuje sa trvanie NREM spánku Skracuje sa trvanie REM spánku Skracuje sa trvanie SWS – spánok s pomalými vlnami (slow-wave-sleep)

Skoro všetky hypnotiká skracujú spánkovú REM fázu. Keď sa podávajú hypnotiká niekoľko za sebou nasledujúcich dní, podiel medzi spánkovými fázami sa normalizuje i pri ďalšom užívaní liečiva. Pri vysadení hypnotika nastáva protiregulácia, podiel REM fázy sa zväčšuje a k normalizácií dochádza až za mnoho dní. Pretože REM fáza je sprevádzaná živými snami, pociťuje sa spánok s príliš veľkými REM podielom ako málo zotavujúci. Pokus o vysadenie hypnotika potom môže vyvolať dojem, že pre lepší spánok je hypnotikum potrebné, čo podporuje vývoj liekovej závislosti. Rozdelenie hypnotík 1. Generácia – (19 stor. – zač. 20 stor.) – málo špecifický účinok - bromidy (NaBr,KBr,bromisoval) - barbituráty - chloralhydrát 2. Generácia (60.-80. roky 20 stor.) – specifický neselektívny účinok na benzodiazep. Receptory - nitrazepam, flunitrazepam - midazolam, triazolam 3. Generácia (90.roky 20 stor.) – selektívny účinok na ω1 - benzodiazep recept. - zopiklón (pyrazolóny) - zolpidem (imidazopyridíny)

Benzodizepíny (BZD)
BZD sú liekom voľby pri nespavosti. Okrem hypnosedatívneho pôsobenia majú i účinky antianxiózne, myorelaxačné a antikonvultívne. Ako hypnotiká sú vhodné predovšetkým tie látky, ktoré sa rýchlo absorbujú z tráviaceho traktu a ktoré sa tiež rýchlo eliminujú z organizmu. GABA má inhibičné pôsobenie na postsynabtických membránach. BZD zosiluje pôsobenie GABA a majú preto všetky účinky, ktoré sú vyvolané týmito neurotranzmitermi. Uľahčujú nasadanie GABA na ich receptor, čim sa otvorí chloridový kanál a nastáva hyperpolarizácia. Nitrazepam – je dlhodobo účinné hypnotikum (Hy) pri nočnom a predčasnom rannom prebúdzaní. Pre svoj myorelaxačný účinok je najvhodnejší tam, kde je spánok rušený bolesťou, pri zvýšenom svalovom napätí. Flunitrazepam – je stredne dlho pôsobiace Hy s rýchlym nástupom účinku, užíva sa pri obtiažnom zaspávaní. Injekčný plrípravok je možné použiť pri premedikácii pred celkovou anestéziou.

Flurazepam – je stredne dlho účinné Hy. Obe látky majú aktívne metabolity, a preto pri opakovanom podaní môže dôjsť ku kumulácii účinnej látky, Midazolam - s veľmi krátkym účinkom pri sťaženom zaspávaní a prebúdzaní v priebehu noci, alebo k premedikácií pred celkovou anestéziou a k tzv. sedácií pri krátkodobých diagnostických a terapeutických výkonoch, často v kombinácií s lokálnou anestéziou. Triazolam – je silné Hy s krátkym účinkom. Jeho užitie prináša veľké riziko anterográdnej amnézie. Cinolazepam – má miorelaxačné účinky a môže vyvolať poruchy pamäti. Na rozdiel od barbiturátov BZD pri perorálnom podaní nevyvolávajú celkovú anestéziu, neinhibujú generalozovanú aktivitu mozgu (dychová depresia je skoro nemožná) a neovplyvňujú vegetatívne funkcie, ako krvný tlak, srdcovú frekvenciu alebo telesnú teplotu. I v tedy keď pacient užije BZD z dlhšou dobou účinku, prebúdza sa za 6 - 8 hodín, pretože ráno prevažuje excitačná aktivita nad súčtom fyziologickej i farmakologickej inhibície. Počas dňa sa však účinok BZD môže demaskovať, ak pacient užije iné ďaľšie sedatívum napr. etanol, dôjde k synergyzmu.

Látky z podobnými vlastnosťami
Ide o látky, ktoré sa štruktulárne líšia od BZD, ale tiež pôsobia na GABA – Cl kanálový komplex. Ich pôsobenie je hypnoticky selektívnejšie a patria medzi krátkodobé netoxické Hy. Dáva sa im prednosť. Patrí sem: zolplidem a zopiklon. Skracujú dobu zaspávania, znižujú počet nočných prebúdzaní a predlžujú spánok. Preto sú in dikované u všetkých druhov nespavosti. Kontraindikácie sú precitlivelosť na liek, myasténia grávis a respiračné poruchy.

Barbituráty (Ba)
Ba sú deriváty kyseliny barbitúrovej. Majú hypnosedatívne účinky. V tejto indikácií sa dnes prakticky nepoužívajú. Niektoré deriváty možno použiť ako celkové anestetiká a antiepileptiká. Hlavným nebezpečenstvom je vznik chronických otráv a látkovej závislosti. Hlavnými príznakmi sú: bezvedomie, útlm dychového centra a kardiovaskulárne zlyhanie. Nemajú špecifického antagonistu. Delenie barbiturových Hy je podľa dĺžky pôsobenia. U všetkých Ba je závislosť na dávke. Malé dávky pôsobia sedatívne, väčšie hypnoticky a veľké narkoticky. Niektoré látky sa používajú k utlmeniu kŕčov a fenobarbital ako antipileptikum. Ba indukujú mikrozomálne metabolizujúce enzýmy.

Ostatné nebarbiturátové hypnotiká
Do tejto skupiny je možné zaradiť látky s rozdielnou chemickou štruktúrou i rozdielnymi účinkami. Glutetimid a metachalon nemajú výhodu oproti Ba. Paraldehyd a chloraldehydrát majú tiež len historickú cenu. Bromisoval má iba sedatívny účinok. Antihistaminiká – doxylamin Anitidepresíva a niektoré neuroleptiká – levopromazím Klometiazol ma sedatívny a antikonvulzívny účinok. Je vhodný pre delirantných stavov (delírium tremens) pri abstinenčnom syndróme pri chronickom abúzu alkoholu.

Hypnotiká a sedatíva rastlinného pôvodu
Sú málo toxické, nevzniká u nich lieková závislosť a sú obvykle súčasťou kmbinovaných preparátov. Sedatívny účinok majú extrakty Valeriana officinalis, Humulus lupulus, Crateagus oxyacantha, Passiflora icarnata)

Použitie hypnotík
Na liečbu nespavosti: 1. problém so zaspávaním – midazolam (Dormicum), triazolam (Halcion), zolpidem (Stilnox, Hypnogen) zopiklón (imovane) 2. plytký spánok – nočné prebúdzanie – zolpidem (stilnox,hypnogen), zopiklón (imovane) 3. predčasné zobúdzanie - zolpidem (stilnox,hypnogen), zopiklón (imovane), nitrazepam (nitrazepam), flunitrazepam (rohypnol)

Pozor u hypnotík
Nežiadúce účinky - barbituráty – útlm dychu, návyk, narúšanie REM fázy spánku - BZD – útlm reziduálna ospalosť, čiastočná respiračná supresia, návyk, svalová slabosť, pradoxná excitácia (pri všetkých hypnotikách) - zopiklón – horká chuť v ústach Interakcie – alkohol – akútne použitie – spomalenie účinku hy Chronické používanie – urýchlenie Metabolizmu - lieky tlmivo ovplyvňujúce CNS - barbituráty, fenytoín – induk. pečeňových enzýmov Kontraindikácie - myasthenia gravis, resperačná insuficiencia, gravidita laktácia, abúzus alkoholu Liečba intoxikácie - Ba – udžiavanie životných funkcii - BZD – podanie flumazenilu – antagonista BZD receptorov Náhle vysadenie – riziko rebound fen. - rebund insomnia - epilepltické záchvaty - živé sny Podávať max. 2 -4 týždne Kedy nepodávať: - ak pacient trpí sychickou poruchou - ak sú prítomné somatické faktory rušiace spánok - pacient je alkoholikom - pacient užíva lieky, ktoré interagujú s hypnotikami - pacient je starý a v dôsledku cerebrálnej sklerózy môže reagovať exctačne - pacient má zníženú schopnosť biotransformovať Hy a jeho zamestnanie vyžaduje zvýšenú pozornosť Záver: Hypnotiká sú indikované v prípade, kedy: - nie je možná kauzálna liečba - ešte nezabrala kauzálna liečba - sa jedná o liečbu krátkodobej poruchy spánku (2 – 4 týždne) - sa jedná o závažnú poruchu spánku U žiadneho hy sa nesmie prehliadnuť možnosť zneužtia pre sebevražedné účely. Pretože predávkovanie BZD ohrožuje život len vtedy, keď sa podá BZD súčasne s nejakou inou centrálne tlmivou látkou ( napr. s etanolom), a pretože naviac je možné intoxikáciu liečit antagonistami BZD, má sa im dávať prednosť pred všetkými hy, zvlášť pred dnes už obsolentnými Ba.

Sedatíva sú látky, ktoré útlmom spravidla zvýšeného podráždenia CNS, vyvolávajú ukľudnenie. Hypnotiká sú látky, ktoré zosileným útlmom navádzajú stav podobný fyziologickému spánku. Pretože spoločným rysom obidvoch skupín je útlm CNS, pôsobia Hy v nižších dávkach sedatívne a ukludnením navodzujú ospalosť, zatiaľ čo vo vyšších dávkach vyvolávajú spánok a v niektorých prípadoch až narkózu. Spánok „je fyziologickými zmenami sprevádzaný a stále sa opakujúci normálny stav inaktivity a nereaktivity “, ide o prechodné vyradenie vedomia a zníženie vzrušivosti CNS pri súčasnr prebiehajúcich zmenách v celom organizme. Z rôznych fází spánku najväčší význam sa prikladá tzv. REM-fáze, ktorá sa vyznačuje zvýšenou pohyblivosťou očných bulví. Vhodnosť a kvalita hypnotika sa okrem iného určuje aj podľa vplyvu na toto REM-štádium spánku. Najstaršou drogou so zisteným sedatívnym a hypnotickým účinkom bolo opium, u ktorého sa však jedná o sekundárny efekt, stojaci za dominujúcim analgetickým účinkom. Štrukturálna odlišnosť Hy odráža sa v rozdielnom charaktere pôsobenia, podľa ktorého sa rozlišujú na: a/ Hy, ktoré pôsobia na mozgovú kôru bez ovplyvnenia autonómnych funkcií a zvyšujú sklon k spánku. Ako tzv. nepriame Hy, označované často ako hypnagoga, pôsobí napr. bromidy, ethanol, aldehydy, aj. b/ Hy, ktoré pôsobia priamo na mozgový kmeň, čím vyvolávajú spánok. Medzi tieto tzv. priame Hy patria predovšetkým barbituráty. Hypnotika jsou léčiva určená pouze ke krátkodobému zvládání nespavosti či poruch usínání. V minulosti používaná barbiturátová (amobarbital , cyclobarbital ) a některá další léčiva (glutethimid , methaqualon , H1-antihistaminika s výrazným sedativním až hypnotickým účinkem) byla postupně nahrazena benzodizepinovými hypnotiky. Z důvodu rizika vzniku závislosti spojeného s podáváním benzodiazepinových hypnotik (nitrazepam , flunitrazepam , midazolam , triazolam , cinolazepam ) a vzhledem k jejich nepříznivému účinku na kognitivní funkce při delším užívání se i od jejich podávání postupně ustupuje a přednost se dává zopiclonu , zolpidemu nebo zaleplonu . Jde o kvalitativně nová hypnotika (tzv. III. generace), selektivně obsazující vazebné místo ω 1 (označované též BZ-1) v komplexu GABA-receptoru, které reguluje spánek. Zatím po nich nebyla popsána závislost. Nemají nepříznivý vliv na paměť, jejich tlumivý účinek je zvyšován současným požíváním alkoholu, alkohol však při současném podání nevede ke vzniku anterográdní amnézie Barbituráty Mechanizmus účinku Staršie predstavy – barbituráty stabilizujú cerebrálne bunkové membrány a zvyšujú prah excitácie. Vysvetluje sa to ich schopnosťou inhibovať oxidatívnu fosforyláciu a interferovať s tvorbou ATP. Novšie predstavy – bola preukázaná schpnosť inaktivaovať fosfofruktokinázu a tým vyvolaná parciálna metabolická blokáda procesu glykolýzy. . Skutočnosť, že N – alkyláciou v dôsledku asymetrie molekuly vznikajúce enatioméry vykazujú rozličnú aktivitu viedlo k formulácii receptorového mechanizmu pôsobenia, bolo však preukázané i rozdielne chovanie jednotlivých enentiomérov v organizme. Barbitál – dlhodobé Hy často v zložených prípravkoch, podávaný pacientom po operáciach, aby bol dosiahnutý maximálny kľud.

Allobarbitál – stredne dlhé Hy Fenobarbitál – používa sa ako dlhodobé Hy a antiepileptikum u grand mal a ako antidotum u otravy kŕčovými jedmi (strichnín) Amobarbitál – stredne dlhé Hy Pentobarbitál - použitý vo forme sodnej soli , krátkodobé Hy a injekčne ako narkotikum. Cyklobarbitál - vo forme vápenatej soli stredne dlhé Hy Hexobarbitál - v terapií sa používa racemát, i keď účinok je viazaný na S – (+) – izomer. Met. – hlavnou metabolickou cestou je allylová oxidácia v polohe 6 cyklohexenylu za vzniku hydroxy a oxohexobarbitálu. Len v menšej miere oxidáciou na dvojitej väzbe cyklohexenylu cez 1,2 – epoxid vzniká diol, s ktorého štiepením sa uvoľňuje kyselina 1,5 dimetylbarbitúrová - Krátkodobé Hy. Thiopental – vo vorme sodnej soli, používa sa ako ultrakrátke vnútrožilné narkotikum, odoznieva už za 15 min., je vhodný k navodeniu narkózy a pre krátkodobé chirurgické zákroky 6. Nebarbiturové hypnotiká nevhodné vlastnosti barbiturátov (toxicita, navýkovosť, nebezpečenstvo zneužitia k suicidným účelom) dali podnet k hľadaniu vhodnejších Hy odlišnej štruktúry Benzodiazepíny +
Midazolamum

DORMICUM Charakteristika: benzodiazepinové krátce působící hypnotikum s podobnými vlastnostmi jako nitrazepam, s výrazně nižším antikonvulzivním účinkem; jeho hypnotický účinek nastupuje 15-30 minut po podání a přetrvává 4 hodiny (biologický poločas je kolem 2 hodin); nenarušuje REM fázi spánku. Indikace: nespavost různé etiologie; použití v anesteziologii 6.4. Iné štruktúry (klometiazol) Hypnotickú aktivitu vykazujú aj liečivá iných terapeutických skupín – prakticky všetky psychofarmaká typu neuroleptík (benzodiazepíny, trankvilizéry, napr. guajfenesin, meprobamát), klasické antihistaminiká a antialergiká ( difenhydramin, pyridonový analog mefenhydraminu doxylamin , alebo piperazinový derivát meklozin.
KLOMET IAZOL S ClCH2CH2 CH3 N

má tiež antikonvulzívne pôsobenie Ind: pri akútnej psychomotorickej agitovanosti a akútnych príznakov alkoholizmu, nežiadúce účinky bývajú pokles TK a riziko vzniku psychickej a fyzickej závislosti.

zopiclonum
Charakteristika: hypnotikum tzv. III. generace, derivát pyrrolopyrazinu, prakticky bez rizika vzniku závislosti; neovlivňuje nepříznivě paměť; jeho hypnotický účinek nastupuje 15-30 minut po podání a přetrvává 4-6 hodin (biologický poločas je kolem 5 hodin); nenarušuje REM fázi spánku. Indikace: nespavost různé etiologie. ZOPICLON SL

zolpidemi tartras
Charakteristika: hypnotikum tzv. III. generace, derivát imidazopyridinu se selektivnějším hypnotickým účinkem ve srovnání s benzodiazepiny, prakticky bez rizika vzniku závislosti; nezanechává ranní ospalost; neovlivňuje nepříznivě paměť; jeho hypnotický účinek nastupuje 15-30 minut po podání a přetrvává 4-6 hodin (biologický poločas je kolem 2,5 hodiny); nenarušuje REM fázi spánku. Indikace: nespavost různé etiologie HYPNOGEN

promethazini hydrochloridum
Charakteristika: fenothiazinové antihistaminikum s výrazným sedativním, anticholinergním a antiemetickým účinkem; jeho hypnotický účinek nastupuje do 60 minut po perorálním podání a přetrvává 6-10 hodin; může nepříznivě ovlivňovat REM fázi spánku. Indikace: poruchy usínání, mělký nebo povrchní spánek, časté probouzení; sedace u stavů s excitací, neklidem či napětím; jako antihistaminikum viz kapitolu 3.2.1.1; jako antiemetikum viz kapitolu 4.5.1. PROMETHAZIN 5 sirup, PROTHAZIN tbl

Sedatíva – farmakognózia Ukľudnujú CNS, tlmením jeho zvýšenej dráždivosti. Radix valerianae – Valeriana officinalis - Valerianaceae silica – 0,4 až 0,6 %

monoterpény (borneol, alfa - pinén, kamfén) seskviterpény (beta- bisakolén, valeranan, kyselina valerénová) ... zodpovedajú za spazmolytické účinky Valepotriáty: 0,5 až 2 % ... sedatívne účinky (názov je odvodený od Valeriana – epoxy – triestery). Alkoholové skupiny sú esterifikované kyselinou octovou, izovalérovou a i. (valtrát, acevaltrát,didrovaltrát, valerozidát). baldrinal – vzniká pri zlom sušení alebo skladovaní, má znížený účinok ČSL 4 - Extractum valerianae fluidum - Tinctúra valerianae prípravky: PERSEN gtt NOVO – PASSIT sol VALOFYT NEO spc KALMS tbl SANASON - valerianae extractum siccum Charakteristika: suchý extrakt z podzemních částí (oddenku s kořeny) kozlíku lékařského Valeriana officinalis , popřípadě z mexického kozlíku Valeriana edulis nebo z indického kozlíku Valeriana wallichii ; působí sedativně a mírně hypnoticky. Indikace: předrážděnost s neurovegetativními příznaky, neklid, poruchy usínání a spánku. valerianae radix Charakteristika: oddenek s kořeny kozlíku lékařského Valeriana officinalis ; obsahuje monoterpenické a seskviterpenické látky se sedativním a mírným hypnotickým účinkem. Indikace: předrážděnost s neurovegetativními příznaky, neklid, poruchy usínání a spánku. SPECIES NERVINAE PLANTA -LEROS VALOFYT NEO spc-LEROS Glandulae lupuli – Humulus lupulus – Cannabaceae Chmeľová šištica silica: 1 až 3 % (myrcén,linalol, humulén (= alfa – karyofylén), farnezén) živica: 80 % (jej hlavné zložky sú horčínové kyseliny- ide predovšetkým o humulón a lupulón) alfa – kyseliny = humulón beta kyseliny= lupulón droga ďalej obsahuje: triesloviny, flavonoidy(glykozidy kemferolua kvercetínu) Iné použitie drogy: stomachikum, amárum, anafrodiziakum, výroba piva prípravky: KALMS tbl BALDRACIN sol VISINAL drg NOVA tbl Herba passiflorae – Passiflora incarnata – Passifloraceae Mučenková vňať harmalové alkaloidy: 0,03 % flavonoidy: (1,5 -2,5%- vitexín) harmán (3- metyl karbolín), harmal, harmín, harmalol kumaríny a stopy silice prípravky: PASSEDAN sol (A) VISINAL drg. (D), NOVO – PASID sol. BIOSTRATH liq. (CH)

-

Herba melissae – Melissa officinalis – Lamiaceae Medovková vňať Silica – 0,3 %,najmä s obsahom alifatických monoterpénov (citral, citronelal, citronelol, geraniol, linalol) - aj seskviterpény ( alfa-karyofylén) Trisloviny – 4 % ( kyselina rozmarínová) glykozidovo viazaná kyselina chlorogénová, kávová, triterpény a flavonoidy Prípravky: PERSEN tbl. ALTASOL spc. VALOFYT NEO spc. PASEDAN gtt Charakteristika: nať meduňky lékařské Melissa officinalis ; obsahuje silice, flavonoidy, organické kyseliny a pentacyklické terpeny; vedle sedativního účinku se využívá i jeho spasmolytický efekt k podpůrné léčbě při nadýmání nebo křečích trávicího ústrojí. Indikace: podrážděnost s neurovegetativními příznaky, neklid, poruchy usínání a spánku. Herba hyperici – Hypericum perforatum - Hypericaceae Vňať ľubovníka Diantóny- hlavný hypericína jeho deriváty ( pseudohypericín, protohypericín, protopseudohypericín, asi 1%), ich prekurzorom je frangula-emodín-antrón. silica-0,05-0,3% flavonové glykozidy- 0,5-1% - rutín, hyperozid, kvercetín) katechínové triesloviny – 8 -10% a kyselina chlorogénová. prípravky: NOVO-PASSIT ALTASOL spc. JARSIN tbl. Flos lavadulae – Levandula officinalis – Lamiaceae Levandulový kvet Silica – 1 až 4,5 % (linalol, geraniol, linalylacetát) - ČSL 3 – Oleum lavandulae iné použitie – spazmolytické, karminatívum, derivans prípravky: VALOFYT NEO spc. Gummiresíva asa foetida – Ferula asa foetída – Apiaceae Kumaríny (umbeliferón) Organické kyseliny (ferulová kyselina, chlorogénová kyselina) Disulfidy( izobutyl propenyl- disulfid)

Kawa – Kawa – Piper methysticum – Piperaceae Deriváty alfa – pyrónu: kawaín Prípravky: ANTARES tbl. KAVASEDON cps.

DORMICUM inj., 7,5 mg tbl. obd. 15 mg. tbl. obd. S: midazolamum 5 mg v jednom ml injekčného roztoku IS: hypnotikum benzodiazepínovej rady a z veľmi krátkym účinkom CH: krátkodobé hypnotikum z rýchlym nástupom účinku FU: veľmi rýchle sa vstrebáva, distribuuje, metabolizuje, vylučuje, 96 % väzba na bielkoviny I: premedikácia, krátke výkony operačné i diagnostické, dobre riaditeľná bazálna sedácia pri následnej anestézií. ZOPICLON 7,5 SL tbl., obd. S: zopiclonum 7,5 mg, v 1 poťahovanej tbl. IS: hypnotikum, CH: je rýchle pôsobiace ultrakrátkodobé hypnotikum zo skupiny cyklopyrolónu, ktorý sa viaže na benzodiazepínový receptor, pôsobí tiež antikonvulzívne a myorexačne. I: nespavosť z potiažami pri zaspávaní, čstom nočnom prebúdzaní. SANOSAN tbl. obd. S: Valerianae extractum siccum ( 6 : 1), Humuli lupuli strobili extractum siccum (5 :1) IS: fytofarmakum, sedatívum, hypnotikum CH: zmes suchých rastlinných extraktov so sedatívnym, anxiolytickým a mierne hypnotickým účinkom I: poruchy spánku (potiaže pri zaspávaní, nočné a predčasné prebúdzanie), strach, úzkosť, nekľud, podráždenie, príležitostne pri nespavosti.

A N X I O L Y T I K Á (N05B)

1. Farmakológia
Anxiolytiká (antifobiká) sú liečivá, ktoré zmierňujú nadmerné alebo chorobné stavy strachu a úzkosti (anxiety). Na rozdiel od neuroleptík a antidepresív sú často podávané na nepsychiatrické indikácie. Zaradenie anxiolytík medzi psychofarmakami : + Látky s účinkom na vigilitu Psychostimulanciá (úroveň bdenia) Látky s účinkom na Antidepresíva, anxiolytiká afektivitu (úroveň emotívna) Látky s účinkom na Neuroleptiká psychické integrácie (úroveň racionality) Látky ovplyvňujúce pamäť Nootropiká, kognitíva Typy úzkostných porúch sú Sedatíva, hypnotiká Dysforiká Psychodysleptiká Amnesticky účinné látky

1. generalizovaná úzkostná porucha 2. panická porucha 3. fobické úzkostné poruchy 4. zmiešaná úzkostne-depresívna porucha 5. obsedantno-kompulzívna porucha 6. posttraumatická stresová porucha

Medzi prejavy úzkosti patrí

1. pocit chvenia, tras 2. bolesti na hrudi 3. problémy s dychom 4. búšenie srdca 5. pocit tepla, chladu 6. bolesti brucha 7. bolesti hlavy 8. nutkanie na močenie 9. poruchy spánku

Symptómy, pomocou ktorých možno rozlíšiť anxiózu od depresie sú : úzkosť depresia spánok nočné mory ranné prebúdzanie GIT poruchy trávenia, nechutenstvo meteorizmus (nadúvanie) sexuálne funkcie ♂ejaculatio praecox, ♂,♀ strata libida dyspareunia ♀chladnosť Za biologickú podstatu úzkosti sa považuje porucha 3 neurotransmiterových systémov, preto anxiolytiká pôsobia hlavne na ne : neurotransmiter GABA (k. gamanoradrenalín serotonín (5aminomaslová) hydroxytryptamín) zmeny psychiky pri spánok psychomotorický úzkosť zvýšenej aktivite nepokoj zmeny psychiky pri úzkosť psychmotorický útlm depresia, panika zníženej aktivite Na liečbu anxiózy sa používajú : - benzodiazepíny - deriváty propánu - deriváty difenylmetánu - nové anxiolytiká

1. Benzodiazepíny
Tieto majú účinky – anxiolytické, hypnosedatívne, antikonvulzívne, myorelaxačné. Pôsobia hlavne na subkortikálne štruktúry a limbický systém útlmom. Ovplyvňujú špecifický benzodiazepínový receptor, ktorý je zpriahnutý s chloridovým kanálom, tento spôsobuje ľahšie nasadanie GABY na jej receptor, čo vedie k otvoreniu Cl kanála a to vyvoláva hyperpolarizáciu. Medzi ich N. Ú. patrí - útlm - ospalosť - zmätenosť - porucha koordinácia pohybov - riziko závislosti - poruchy pamäti (amnestické účinky) - pribúdanie hmotnosti, strata libida porucha menštruačného cyklu - pri náhlom vysadení pri dlhodobom podávaní až epileptické záchvaty Pri intoxikácii možno použiť špecifického antagonistu – FLUMAZENIL. Sú kontraindikované pri myastemii gravis (okrem tofizopamu), otrave alkoholom a hypnotikami, v gravidite, pri laktácii, drogovej závislosti a spánkovej apnoe.

Podľa dĺžky účinku sa delia na : Dlhodobopôsobiace (>24 h) – diazepam, medazepam, prazepam, chlórdiazepoxid, klobazam, klonazepam, klorazepát Stredne dlho pôsobiace (12-24 h) – alprazolam, bromazepam Krátkodobopôsobiace (<12 h) – oxazepam, tofizopam, temazepam, lorazepam Referenčnou látkou je diazepam.

2. Deriváty propánu
Guajfenezín – patrí aj do centrálnych myorelaxancií (pôsobí útlmom polysynaptických reflexov), používa sa tiež ako expektorans (sekretomotorikum – uľahčuje transprt hlienu a odkašiavanie, zvyšuje aktivitu riasinkového epitelu, stimuluje gastro-pulmonálny reflex). Meprobamát – je zastaralý a môže viesť k závislosti.

3. Deriváty difenylmetánu
Benaktyzin

4. Nové anxiolytiká
Buspiron – selektívne pôsobí na úzkosť. Jeho výhodami oproti benzodiazepínom sú, že nemá hypnosedatívne účinky, neutlmuje psychomotorické a kognitívne funkcie, nevyvoláva závislosť, nepotencuje účinky alkoholu (pacienti ho môžu piť). Nevýhodami sú, že jeho účinok nastupuje až za 2-3 týždne, má mierne nižšiu účinnosť, je drahší, ak pacient už užíval benzodiazepíny, buspiron mu už nezaberie. Jeho mechanizmus účinku je založený na tom, že pôsobí antagonisticky na adrenergných a dopaminergných presynaptických auto-receproroch (inhibičné) a čiastočne agonisticky na 5HT1A receptoroch (presynaptická inhibícia, pôsobí cez zníženie cAMP). Dochádza po ňom k útlmu serotoninergných a k zosilneniu noradrenergných a dopaminergných funkcií. Anxiolytické účinky má aj mefenoxalon (centrálne myorelaxans), hydroxyzin, mefenhydramin, moxastin-teoklát, benzoktamin, fluoxetin, klomipramin. ine:

kava-kava

extractum

standardisatum

Charakteristika: extrakt z oddenku pepřovníku opojného Piper methysticum (Rhizoma kavakava) se standardizovaným obsahem účinných látek - kavapyronů; má anxiolytický a myorelaxační účinek, experimentálně byl prokázán antikonvulzivní účinek. Indikace: úzkostná tenze, stavy vzrušenosti, úzkost doprovázející jiné duševní poruchy nebo somatické nemoci.
DIAZEPAM SLOVAKOFARMA 2 mg por. tbl. nob. DIAZEPAM SLOVAKOFARMA 5 mg por. tbl. nob. DIAZEPAM SLOVAKOFARMA 10 mg por. tbl. nob. V: S: IS: CH: Slovakofarma a.s., Hlohovec, SR. Diazepamum 2 mg, 5 mg nebo 10 mg v 1 tabletě. Anxiolytikum. Intenzivně působící anxiolytikum se sedativním, antikonvulzivním a myorelaxačním účinkem, určené především ke krátkodobé léčbě akutních stavů. Terapeutický účinek je založen na ovlivnění limbického systému, talamu a hypotalamu. Neovlivňuje výrazně periferní vegetativní systém ani nevyvolává extrapyramidový syndrom. Rychle se vstřebává z trávicí soustavy, vysoké procento se váže na proteiny krevní plazmy; biotransformací vzniká několik metabolitů s různým biologickým poločasem. Průměrný poločas diazepamu v plazmě je 30 hodin (20-100). Přechází placentární bariérou a do mateřského mléka.

FÚ:

I:

Úzkost, napětí, panický strach, fobie, obsese, emoční tenze a neklid u neuróz (psychoneuróz, orgánových neuróz), psychosomatických onemocnění a psychopatií. Vždy však jen tam, kde příčina těchto stavů je přechodná a předem je zřejmé, že nebude potřebné podávání delší než 4-5 týdnů. Při svalové spasticitě jako centrální myorelaxans. Léčba abstinenčního syndromu u alkoholiků. Na počátku hospitalizace u osob, které mají problémy s adaptací a v rámci předoperační přípravy. Při léčbě epilepsie lze podávat dlouhodobě. Přecitlivělost na složky přípravku. Myasthenia gravis, glaukom s uzavřeným úhlem, intoxikace alkoholem, barbituráty a jinými tlumivě působícími látkami, těžší poškození jater a ledvin. Výskyt asi 8%, nejčastěji neuropsychické poruchy (6%) jako spavost, ataxie, vertigo, dysartrie, bolesti hlavy, poruchy zraku, dezorientace až konfuze, deprese, agitovanost, poruchy spánku. Zvyšuje účinnost a toxicitu fenytoinu, d-tubokurarinu a gallaminu, snižuje účinnost suxametonia. Účinnost přípravku zvyšují látky tlumící CNS a alkohol a snižují psychostimulancia a fenobarbital. Současně podaná antacida a anticholinergika (antiparkinsonika) mohou snížit vstřebávání diazepamu po p.o. užití. Nevhodné je současné podávání tricyklických antidepresiv (nesnášenlivost). Při aplikaci současně se solí lithia byla pozorována výrazná hypotermie. Cimetidin prodlužuje biologický poločas diazepamu. Dosud nebyla ujasněna vhodnost kombinace s thymoleptiky, proto je vhodnější se takovému postupu vyhnout. U neuroleptických procedur může mírnit některé extrapyramidové příznaky. Pokud se anxiolytický účinek neprojeví při podávání dostatečných dávek už v prvních dnech léčby, jde pravděpodobně o psychózu (endogenní depresi, příp. schizofrenii), drogovou závislost (alkohol!) nebo jiný stav, u kterého je vhodná jiná léčba. Při delším podávání dochází k enzymatické indukci vedoucí po 4-5 týdnech k projevům tolerance. Náhlé vysazení déle podávaných vyšších dávek může vyvolat neklid až křeče, delirium a epileptické záchvaty, podobně jako náhlé vysazení barbiturátů. Lék je proto třeba vysazovat pomalu a postupně. Při dlouhodobém podávání vysokých dávek možnost vzniku lékové závislosti, proto by podávání přípravku nemělo být delší než 5-6 týdnů! Přípravek snižuje schopnost řízení motorových vozidel a všech činností vyžadujících zvýšenou pozornost, koordinaci pohybu a rychlé rozhodování. Zpravidla postačí denní dávka v rozmezí 4-15 mg podle povahy a závažnosti onemocnění. Je vhodné léčbu začít tabletou 5 mg na noc a pokud je to potřebné, doplnit ji tabletami po 2 mg ráno a v poledne Přípravek užít před jídlem nebo během jídla, zapít. BUSPIRON-EGIS 5 mg por. tbl. nob. BUSPIRON-EGIS 10 mg por. tbl. nob. Egis Pharmaceuticals Ltd., Budapest, Maďarsko. Buspironi hydrochloridum 5 mg nebo 10 mg v 1 tabletě. Psychofarmakum, anxiolytikum. Buspiron, derivát azapironu, není chemicky příbuzný benzodiazepinům, barbiturátům ani ostatním dosud známým psychotropním látkám. Přesný mechanismus jeho antianxiózního účinku není znám, neváže se na benzodiazepinové ani na GABA receptory. Předpokládá se, že anxiolytické účinky jsou zprostředkovány jeho působením na serotonergní a dopaminergní systém. Na rozdíl od klasických anxiolytik nemá účinky antikonvulzivní, sedativní, ani myorelaxační. Po p.o. podání se rychle absorbuje, hladina v plazmě vrcholí za 60-90 min. po podání, maximální hladiny v plazmě jsou přímo úměrné dávce. Po opakovaném podávání se vyrovnané hladiny v plazmě dosáhnou do 2 dnů. Příjem potravy absorpci výrazně neovlivní, ale sníží first-pass efekt a zvýší tím biologickou dostupnost buspironu. Buspiron se z 95% váže na plazmatické bílkoviny, nevytěsňuje však jiné látky, silně vázané na bílkoviny plazmy. Metabolizuje se v játrech, poločas eliminace se pohybuje mezi 2-11 hodinami, do 24 hodin se vyloučí ledvinami 29-63% podané látky, většinou ve formě metabolitů. Stolicí se vyloučí 18-38%. Při poruchách ledvin a jater je eliminace snížena. Léčba úzkostné poruchy: hlavní použití je pro zlepšení příznaků generalizované úzkostné poruchy. Doplněk při léčbě pacientů závislých na alkoholu a pacientů s depresí.

KI: NÚ: IT:

UP:

D:

ZP:

V: S: IS: CH:

FÚ:

I:

KI: SU:

Přecitlivělost na složky přípravku, těžké poruchy jaterních nebo renálních funkcí. Nedoporučuje se podávat přípravek pacientům s anamnézou epilepsie nebo nebo jiných konvulzivních onemocnění. Bezpečnost a účinnost přípravku u osob mladších 18 let nebyla sledována, proto se použití nedoporučuje. Pečlivý lékařský dohled vyžadují pacienti s glaukomem s úzkým úhlem a pacienti s myasthenia gravis. Pokud se objeví, obvykle vznikají na začátku terapie a většinou ustoupí buď samy anebo po snížení dávek: nauzea, bolesti hlavy, závratě, nervozita, excitace a pocení. Velmi zřídka přecitlivělost na některou složku přípravku, ojediněle parestezie, extrapyramidové příznaky včetně dyskinézy, depersonalizace, emocionální labilita, halucinace, psychotické stavy, ataxie, nespavost. Ojediněle také synkopa, retence moči, průjem, u žen galaktorea. Při kombinaci s inhibitory MAO může nastat hypertenzní reakce. Ke kombinacím přípravku s jinými centrálně účinnými látkami je třeba přistupovat opatrně. Buspiron nemá být podáván současně s inhibitory MAO (nebezpečí vzniku hypertenzní krize). Buspiron může zvyšovat sérové hladiny současně podávaného haloperidolu. Použití s neuroleptiky a antidepresivy (zejména ze skupiny SSRI pro možný výskyt křečí) vyžaduje mimořádnou péči. Opatrnosti je třeba při současném použití s antihypertenzivy, srdečními glykosidy, antidiabetiky a perorálními kontraceptivy. Vzhledem k nedostatku údajů se podání v období těhotenství a kojení nedoporučuje. Přípravek může ovlivňovat pozornost. Doporučená počáteční denní dávka je 15 mg, rozdělená do 2-3 jednotlivých dávek. Po vysokých dávkách nejčastěji vzniká nauzea, zvracení a další gastrointestinální, příznaky, závratě, spavost, mióza. Specifické antidotum není známo.

NÚ:

IT:

TL: UP: D: PŘ:

3. Farmakognózia
Rastlinné psyhodysleptiká Sú to látky, ktoré na určitý čas patologicky menia duševnú činnosť človeka (halucinogény, fantastiká). Halucinogény vyvolávajú halucinácie a delirogény vedú k zmenám vedomia. Zmeny nálady po ich požití sa môžu prejavovať ako eufória, až dysfória.

1. Indolové alkaloidy
LSD – dietylamid k. lyzergovej, Secale cornutum – Claviceps purpurea, Clavicipitaceae Je to polosyntetický derivát, k. lyzergová patrí medzi hemiterpénové indolové alkaloidy, sú od nej odvodené buď jednoduché amidy (ergometrín), alebo peptidové alkaloidy (ergotamín) – viď antihypertenzíva. Psilocybín – Psilocybe sp. (lysohlávka, holohlavec –huba), Agaricaceae, Gonocybe sp., Stropharia sp. Patrí medzi jednoduché indol. alkaloidy, je to indolalkamínový typ. Vyvoláva halucinácie, používa sa na vyvolanie modelových psychóz, môže viesť až k samovražde, pretože vyvoláva túžbu lietať, znižuje KT, pulz až zlyhanie krvného obehu. Bufoteín – Bufo vulgaris (v žľaze žaby), Piptadenia peregrina (v semenách stromu), Fabaceae, Amanita sp.

2. Fenyletylamíny
Mezkalín – Lophophora wiliamsii (kaktus), Anhalonium Levinii, Echinocactus Wiliamsii Cactacceae Spôsobuje mydriázu, halucinácie, používa sa v psychiatrii na vyvolanie modelových psychóz, je

tonajstaršie psychomimetikum. Je to alkaloid odvodený od fenylalanínu. Peyotl je indiánske pomenovanie drogy pochádzajúcej z druhu Lophophora wiliamsii, najúčinejšou obsahovou látkou je mezkalín (ten sa vyskytuje aj v iných kaktusoch), používa sa pri indiánskych slávnostiach a obradoch

3. Obsahové látky Cannabis
Marihuana, Hašiš, THC – Cannabis sativa (indica), Cannabaceae Marihuana – z kvitnúcich stopiek samičích. Hašiš – živica z listov a stopiek. Obsahové látky Cannabis.s. patria medzi zložené acetogeníny (okrem acetogenínov sa na vzniku podieľajú aj iné prekurzory napr. odvodené od k. mevalónovej). THC = Δ-9,10-tetrahydrokanabinol – látka podmieňujúca psychotropný účinok hašiša. Kanabinoidy majú tiež antiemetické účinky, používajú sa menej návykové hl.dronabinol a nabilon, hl. pri silnom zvracaní, ktoré sprevádza nádorové ochorenia.

4. Izoxalové
Muscimol – Amanita pantherina (muscaria) – huby Po požití stav podobný opilosti. Muscimol, kyselina ibotenová – Amanita sp.

2. Antidepresíva a antimaniká

ANTIDEPRESÍVA (N06A)
Antidepresíva – sú látky používané pri liečbe rôznych foriem depresívnych porúch, odstraňujú depresie, beznádej, malomyselnosť, melanchóliu, ktorých príčinou vzniku je deficit neuromediátorov katecholamínového typu v CNS (predovšetkým serotonínu, naradrenalínu a jeho prekurzoru dopamínu). Za hlavú príčinu sa považuje hypersenzitivita presynaptických α2 receptorov, ktorá spôsobuje nedostatočné uvoľňovanie serotonínu a ďalších neurotransmiterov, čo má za následok vznik depresie. -depresívnymi poruchami trpí 10-15 % obyvateľstva, sprievodným javom býva často úzkosť Antidepresíva rozličným spôsobom zasahujú do metabolizmu neurotransmiterov resp. do ich interakcie s receptormi, čo pri dlhodobom podávaní vedie k adaptačným zmenám na neurónoch, desenzibilizácii presynaptických inhibičných receptorov a úprave depresií. Typy depresií: - reaktívne a endogénne - veľké (major depressions), malé (minor depressions) - chronické (15%) a ultrakrátke (bipolárne afektívne poruchy) - larvované (skryté) Základné príznaky depresií: skleslá nálada, pesimizmus, ↓ energia a aktivita, neschopnosť tešiť sa, pokles záujmu o seba i okolité dianie, zhoršenie sústredenia, myšlienky na samovraždu, skoré ranné prebúdzanie, nechutenstvo, strata libida Základné príznaky mánií: patologicky nadnesená nálada, nadmerná reč, nekontrolované vzrušenie, nadmerná energia, ↓ potreba spánku, veľa nápadov, strata sociálnych zábran, neschopnosť udržať pozornosť, nadmerné sebavedomie, prehnaný optimizmus až velikášstvo Delenie antidepresív z hľadiska mechanizmu účinku: 1. Tymoleptiká = reuptake inhibitors (RUI) I. generácia: Tricyklické antidepresíva (TCA) MÚ: blokujú spätný príjem „reuptake“ noradrenalínu a ďalších neurotransmiterov do nervových zakončení, čím sa zvyšuje ich aktuálna koncentrácia v synaptickej štrbine a navodzujú sa adaptačné zmeny zodpovedné za antidepresívne účinky. Nástup účinku: za 10 –12 dní, plný účinok za 2 – 3 týždne, je nutné ich dlhodobé podávanie Nežiaduce účinky: -anticholinergné účinky (blokáda muskarínových receptorov pre ACh) – ospalosť, suchosť slizníc, tachykardia, poruchy akomodácie, zápcha, retencia moču, ↑ vnútroočného tlaku -blokáda histamínových H1 receptorov – útlm CNS, hypotenzia, ↑ chuť do jedla -blokáda α1 receptorov – ortostatická hypotenzia, závrate, reflexná tachykardia, poruchy libida a ejakulácie, útlm CNS Kontraindikácie: nesmú sa podávať súčasne s inhibítormi MAO, pri glaukóme, hypertrofii prostaty, angine pectoris, v gravidite Liečivá: imipramín, desipramín, klomipramín, amitriptilín, nortriptilín, dosulepín II. generácia: Antidepresíva s nižšími nežiadúcimi účinkami MÚ: je rovnaký ako u antidepresív I. generácie, majú však slabšie anticholinergné, antihistamínové a antiadrenergné pôsobenie a preto i menej NÚ Indikované sú u depresií primárnych i somatogénnych ako i u farmakogénnych depresií

(vyvolaných liečivami – po rezerpíne, α-metyldope, klonidíne, kortikoidoch). Nástup účinku: do 1 týždňa Liečivá: dibenzepín, maprotilín, mianserín, viloxazín III. generácia: Selektívne serotonínové „reuptake“ inhibítory (SSRI) MÚ: selektívne inhibujú spätné vychytávanie serotonínu Účinky: liečivá tejto skupiny nemajú sedatívne a anticholinergné účinky, nie sú kardiotoxické a nepotencujú účinok alkoholu. Môžu však vyvolať i nepríjemné nežiadúce účinky, ktoré sa označujú ako tzv. serotonergný syndróm (tremor, myoklony, ataxia, potenie, hypertenzia, hyperpyrexia a zmätenosť). Liečivá sú indikované u všetkých depresívnych stavov, u ťažkých obsendentých stavov. Nástup účinku: veľmi rýchly Kontraindikácie: súčasné podávanie s inhibítormi MAO. Liečivá: fluoxetin, fluvoxamín, paroxetin, citalopram, sertralin Citalopram inhibuje vychytávanie serotonínu, neovplyvňuje úroveň vigility a psychomotoriku. Nemá nepríjemné anticholinergné príznaky. Je podávaný nielen u depresií, ale i iných porúch spojených s deficitom serotonínu ako sú bulímia, anorexia nervosa, gambling, ťažké obsendentné a panické stavy, depresia pri alkoholizme a v starobe. IV. generácia: Antidepresíva pôsobiace inými neurotransmiterovými mechanizmami a) Inhibítory „reuptake“ serotonínu a noradrenalínu (SNRI) MÚ: v nízkych dávkach inhibujú vychytávanie serotonínu, v stredných dávkach vychytávanie serotonínu a noradrenalínu, vo vysokých dávkach serotonínu, noradrenalínu i dopamínu Používajú sa u depresií, úzkostných stavov, psychomotorickej agitácie. Majú rýchly nástup účinku, dobrú účinnosť a malý výskyt NÚ (netlmia cholinergné, histamínové a adrenergné rec.) Liečivá: venlafaxin (ako NÚ sa vyskytuje nauzea, bolesť hlavy, závrate, v 1. týždni zvracanie) b) Antidepresíva so zdvojeným serotonínovým účinkom (SARIS) MÚ: okrem inhibície spätného príjmu seotonínu, antagonizujú tiež jeho účinok na 5-HT2 receptoroch (blokádou na 5-HT2 receptoroch sa zosilňuje účinok na 5-HT1 receptoroch). Označujú sa aj ako DSA „double serotonin antidepressants“ Liečivá: nafazodon (účinnosť podobná ako u SSRI, ale lepšie ovplyvňuje úzkosť) c) Antidepresíva inhibujúce „reuptake“ noradrenalínu a dopamínu (DNRI) MÚ: slabá inhibícia reuptake serotonínu, inhibuje vychytávanie noradrenalínu a dopamínu, čím zvyšuje ich dostupnosť Liečivá: bupropion (používa sa u útlmových depresií, stimuluje motoriku, môže vyvolať až psychotické príznaky, je kontraindikovaný u epilepsie) d) Antidepresíva pôsobiace inými mechanizmami Patria sem látky, ktoré nepôsobia inhibíciou „reuptake“ alebo inhibíciou MAO. Liečivá: mirtazapin – má komplexný mechanizmus účinku MÚ: - blokuje presynaptické α2 receptory, čo vedie k zosilnenému vylučovaniu noradrenalínu na adrenergných a serotonínu na serotonínových receptoroch - blokuje serotonínové 5-HT2 a 5-HT3 receptory, čím zosilňuje účinok serotonínu na

5-HT1 receptoroch a zároveň sú oslabené NÚ dané stimuláciou týchto receptorov - stimuluje 5-HT1 receptory Nemá takmer žiadnu anticholinergnú aktivitu => nemá vplyv na kardiovaskulárny systém. tianeptin – antidepresívum i anxiolytikum MÚ: paradoxne je jeho antidepresívny účinok daný zvýšením príjmu serotonínu do nervových zakončení, pravdepodobne je daný znížením reaktivity osi hypotalamus - hypofýza – kôra nadobličiek na stres. 2. Thymoeretiká = inhibítory MAO MÚ: heterogénna skupina látok inhibujúca odbúravanie prirodzených neurotransmiterov (noradrenalín, dopamín, serotonín) inhibíciou oxidatívnej deaminácie (blokádou MAO). Ich použitie je indikované vo zvláštnych prípadoch – u atypických foriem depresií, inak sa využívajú obmedzene kvôli nežiadúcim a nepredvídateľným účinkom a interakciám. Existujú dve izoformy MAO: MAO-A (prednostne odbúrava serotonín => antidepresíva) MAO-B (prednostne odbúrava dopamín => antiparkinsoniká) a) Ireverzibilné a neselektívne IMAO MÚ: podaním týchto látok sa enzým (MAO) natrvalo zničí, čo vedie k nahromadeniu všetkých katecholamínov a tým vedú k mnohým nežiadúcim účinkom. Zlepšujú depresívnu náladu ↑ obsahu serotonínu v CNS, aktivujú psychomotoriku ↑ koncentrácie noradrenalínu a dopamínu. Indikácie: anhedonické, involučné, atypické depresie rezistentné na inú liečbu, panické, fobické a obsendantno-kompulzívne poruchy. Majú i hypotenzívne a analgetické účinky. Nesmú sa kombinovať so sympatomimetikami – môžu vyvolať hypertenznú krízu. Liečivá: tranylcypromin, nialamid b) Reverzibilné a selektívne inhibítory MAO-A (RIMA) MÚ: selektívne blokujú MAO-A Liečivo: moklobemid (výborne je znášaný starými depresívnymi pacientami, ani pri vysokých dávkach nevyvoláva hypertenznú krízu) c) Selektívne inhibítory MAO-B (selegilín) Nemajú antidepresívne účinky, používajú sa ako antiparkinsoniká. Indikácie antidepresív (prehľad): všetky typy depresií, obsendentné stavy, anhedónie, detské enurézy, panické poruchy, anorexia nervosa, bulímia, abstinenčné syndrómy pri detoxikácii závislých, postraumatická stresová porucha, vredová choroba žalúdka a dráždivý trakčník Nežiadúce účinky antidepresív (prehľad): -anticholinergné pôsobenie – sucho v ústach, zápcha, rozmazané videnie, retencia moču -antihistamínové pôsobenie – sedácia, ↑ hmotnosti -antiadrenergné pôsobenie – ortostatická hypotenzia, útlm, závrate -celkové akútne prejavy predávkovania – kardiotoxicita ako dôsledok hypertenzie, hypotenzie, porúch srdcového rytmu, záchvaty kŕčov až kóma a smrť Zásady podávania antidepresív: 1. prvou voľbou sú tricyklické antidepresíva, ak prevláda úzkosť podávame látky s tlmivými účinkami (amitriptilin), ak prevláda apatia a útlm -látky s aktivujúcimi účinkami (imipramin). 2. ak je nežiadúci parasympatolytický účinok (glaukóm) podávame látky s menšími NÚ

3. depresie liečime dostatočnými dávkami liečiv podávanými dostatočne dlho 4. pozor na interakcie s inými látkami (IMAO + tymoleptiká, alkohol) 5. tricyklické antidepresíva sú potenciálnymi teratogénmi => nie v gravidite Antimaniká Depresie a mánie sú súčasťou ochorenia označovaného ako „bipolárna afektívna porucha“. K tlmeniu manickej fázy sa používa lítium. Lítium (ako Li2CO3) sa používa ku stabilizácii bipolárnej afektívnej poruchy, k liečbe mánii, ako profylaktikum u maniodepresívnych psychóz. Možno ho podávať nepretržite mnoho rokov, jeho vysadenie nevedie k vzniku abstinenčných príznakov. Plný účinok nadobúda po 2-3 mesiacoch. Terapia lítiom sa začína po kompenzácii depresívnej fázy antidepresívami. Nutné je sledovať jeho plazmatické hladiny z dôvodu úzkej terapeutickej šírky. NÚ: GIT príznaky (nevoľnosť, nechutenstvo, hnačky), tras prstov a rúk, závrate, spavosť Rozdelenie z hľadiska chemickej štruktúry: 2. Tymoleptiká a) I. generácia = tricyklické antidepresíva TCA Nahradenie centrálneho 6-článkového kruhu fenotiazínu za 7-článkový spôsobilo prechod od ukľudňujúcich účinkov k povzbudzujúcim, čo súvisí s priestorovým usporiadaním kruhov. Zatiaľ čo u fenotiazínov boli roviny kruhov v uhle 140°, u dibenzazepínu je uhol 120°. Preto u skôr plochých fenotiazínov vystupuje do popredia neuroleptická aktivta, zatiaľ čo u silnejšie stočených dibenzoazepínov je výrazne antidepresívne pôsobenie. Vzťah štruktúry a účinku: narozdiel od fenotiazínov substitúcia elektronegatívnym substituentom pr. Cl aktivitu prakticky neovplyvňuje základ štruktúry tvorí priestorovo zalomené tricyklické jadro substituované aminopropylovým alebo aminopropylidénovým reťazcom odstránenie jedného metylu v rade propylderivátov aktivitu neovplyvňuje, v rade propylidénových analógov dochádza k miernemu zníženiu aktivity nahradenie bázickej postrannej skupiny 1-metylpiperazínom a súčasne jeho prenesením na uhlík spojovacieho dvojatómového zoskupenia centrálneho 7-článkového kruhu znižuje antidepresívnu a zvyšuje neuroleptickú aktivitu imipramin, desipramin, klomipramin – oxidatívna mono- a didemetylácia, N - oxidácia, oxidatívna dealkylácia, oxidatívna hydroxylácia v polohe 2 a 10, hydroxylované metabolity sú vylučované ako O – glukuronidy amitriptilín, nortriptilín – demetylácia (v 1. stupni na nortriptilín, v 2. stupni na didemetylovaný metabolit), N-oxidácia (v menšej miere), oxidatívna hydroxylácia v polohe 10 a 11, hydroxymetabolity sú vylučované ako O- glukuronidy dosulepín – najmä S-oxidácia =>hlavným metabolitom je dosulepín-S-oxid, v menšej miere dochádza k monodemetylácii a hydroxlácii aromatickýchj jadier

Liečivá a ich metabolizmy: -

-

-

b) II. generácia: štruktúrne analógy tricyklických antidepresív Liečivá a ich metabolizmy: dibenzepín – niekoľkostupňová oxidatívna demetylácia (metylov postrannej bázickej skupiny, metylu dusíka v polohe 5 centrálneho kruhu), oxidatívna hydroxylácia na metabolity fenolického charakteru vylučované ako O-glukuronidy maprotilín – oxidatívna hydroxylácia aromatického jadra, vzniknuté hydroxymetabolity sú vylučované ako O-glukuronidy, len čiastočne z nich vznikajú metylétery mianserin – N-oxidácia za vzniku minserin-N2-oxidu, Ndemetylácia, oxidatívna hydroxylácia na C8 za vzniku hydroxymetabolitov vylučovaných ako O-glukuronidy viloxazín – štiepenie éterovej väzby, oxidatívna hydroxylácia v polohe 4 resp.5, metabolity sú vylučované ako glukuronidy nomifezín pirlindol

Iné štruktúry: -

c) III. generácia: Selektívne serotonínové „reuptake“ inhibítory (SSRI) Štrukturálne veľmi nesúrodá skupina. Liečivá a ich metabolizmy: - fluoxetin – N-demetylácia na norfluoxetin je vylučovaný ako Oglukuronid, úplným odbúraním postranného reťazca vzniká až kys. benzoová a p-/trifluormetyl/fenol - fluvoxamin - paroxetin – oxidatívna hydroxylácia a konjugácia => vznik neúčinných metabolitov - sertralin - citalopram – metabolizmus prebieha na postrannom reťazci: Noxidácia, oxidatívna mono- a di- demetylácia. Následnou oxidáciou vzniká až derivát kyseliny propiónovej 3. Tymoeretiká = inhibítory monoaminooxidázy (MAO) Vzťah štruktúry a účinku (v skupine hydrazínov): - účinné sú monoalkylhydrazíny s priamym alebo rozvetveným 2-5 uhlíkatým reťazcom - symetrické i asymetrické dialkylhydrazíny sú neúčinné - aktivitu zvyšuje substitúcia alkylu arylom, najlepšie fenylom - pozitíve ovplyvňuje účinok alkyl- a arylhydrazínov acylácia vhodnou kyselinou, v dôsledku vystupňovania selektivity pre určité tkanivá a zníženiu toxicity Pre nežiaduce účinky je väčšina IMAO bez významu, v menšej miere sa používajú: - z hydrazínov – fenelzín - z hydrazidov – izokarboxazid a nialamid - z amínov – tranylcypromin - zo selektívnych, reverzibilných inhibítorov MAO-A (RIMA) – moklobemid Metabolizmy liečiv: - tranylcypromin – oxidatívne odbúravaný až na kyselinu benzoovú,

ktorá je vylučovaná ako konjugát s glycínom t.j. ako kyselina hippurová - moklobemid – v organizme je úplne zmetabolizovaný oxidatívnymi procesmi na morfolíne,. metabolity sú vylučované močom odstraňujúce depresívne psychózy inhibíciou spätného vychytávania neuromediátorov v synaptickej štrbine do neurónu. ANTIDEPRESÍVA 3. Tymoleptiká a) I. generácia = tricyklické antidepresíva (TCA)
CH3 C C N H2 H2 R X
CH3 C C N H2 H2 R

H2C N

HC

imipramin (R=CH3, X=H) desipramin (R=H, X=H) klomipramin (R=CH3, X=Cl)
HC CH3 C C N H2 H2 CH3

amytriptylin (R=CH3) nortriptylin (R=H)

S

dosulepin b) II. generácia: štruktúrne analógy tricyklických antidepresív
H3C

H2C
N NH

C C N H2 H2 H

CH3

O O

H2 C

O N H

C2H5

pirlindol

maprotilin
CH3 H2 C C N H2 CH3 N

viloxazin

O

N
N
N NH2

N

mianserin Iné štruktúry

CH3

CH3

CH3

dibenzepin

nomifezin

N N N O N N Cl

O Cl N CH3 CH3 CH3 CH3

trazodon

bupropion

c) III. generácia: Selektívne serotonínové „reuptake“ inhibítory (SSRI)
O N
CF3 O N H CH3

NH2 O CH3

CF3

fluoxetin
H N

fluvoxamin
O

O

F

CN CH2 CH2

O O

Cl Cl

H N CH3
H3C

CH2 N CH3

F

paroxetin Thymerektiká a) Neselektívne, ireverzibilné IMAO
O N H N H C C CO N H H2 H2 C H2

sertralin

citalopram

H3C

O

N CO N H N H C H2

N

nialamid
NH2

izokarboxazid b) Selektívne inhibítory MAO-A (RIMA)
O H N C C N H2 H2

O

tranylcypromin

moklobemid

Farmakognózia: REMOTIV tbl flm 250mg Písomná informácia pre používateľa Remotiv® (Hyperici extractum siccum) ATC Kód: V11 - Fytofarmaká Výdaj – voľnopredajný Aké zloženie má Remotiv®? 1 filmom obalená tableta lieku Remotiv obsahuje liečivo: 250 mg štandardizovaného suchého ľubovníkového extraktu - Hyperici extractum siccum, získaného z nadzemných častí rastliny Hypericum perforatum (Ľubovník bodkovaný) zbieranej počas obdobia kvitnutia. Štandardizácia extraktu zaručuje stálu kvalitu tohto rastlinného lieku. Čo je Remotiv® a kedy sa užíva? Remotiv® má ukľudňujúci a vyrovnávajúci účinok pri miernej až stredne ťažkej depresii, ktorá sa prejavuje nasledovnými príznakmi: skľúčená nálada, zmeny nálady, vnútorný nepokoj, úzkosť, stavy napätia a ťažkosti so zaspávaním a spánkom počas noci spojené s týmito stavmi. Kedy sa Remotiv® nemá užívať alebo len opatrne? Filmom obalené tablety sa nesmú užívať v prípade precitlivenosti na niektorú zo zložiek lieku. Liek sa nesmie podávať pri ťažkej endogénnej depresii a tiež pri známej precitlivenosti na svetlo. Remotiv® sa nemá podávať deťom do 6 rokov. Počas užívania lieku Remotiv® sa treba vyhnúť intenzívnemu slnečnému žiareniu a návštevám solárií. Remotiv® môže znížiť účinok liekov znižujúcich krvnú zrážanlivosť (napr. perorálnych antikoagulancií s účinnými zložkami acenokumarol, fenprokumon alebo warfarín) alebo imunosupresív s cyklosprínom (užívaných napr. po orgánovej transplantácii alebo autoimúnnom ochorení). V týchto prípadoch možno Remotiv® užívať iba po konzultácii s lekárom a pod jeho dohľadom. Ak užívate okrem lieku Remotiv® ďalšie lieky, najmä na lekársky predpis (napr. perorálne kontraceptíva, antidepresíva, lieky na srdce s obsahom digoxínu alebo lieky s obsahom teofylínu), poraďte sa so svojim lekárom. Môže mať Remotiv® nežiaduce účinky? Príležitostne sa môžu vyskytnúť pri dodržaní predpísaného dávkovania zažívacie ťažkosti, suchosť v ústach, bolesti hlavy, závraty, telesná slabosť a potenie. Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa u ľudí so svetlou kožou po užití liekov obsahujúcich ľubovník a následnom slnení môžu vyskytnúť kožné reakcie, napr. sčervenanie kože pripomínajúce spálenie slnkom. Ako užívať Remotiv®? Dospelí užívajú 1 filmom obalenú tabletu ráno a 1 večer s malým množstvom tekutiny bez žuvania, najvhodnejšie počas jedla alebo po jedle. U starších pacientov sa taktiež podáva uvedená dávka. U detí vo veku 6-12 rokov sa odporúča podávať polovičnú dávku a len pod lekárskym dohľadom.

Liek treba užívať najmenej 14 dní, kým sa prejaví jeho účinok. Liečba má trvať 4 až 6 týždňov. Ak liečba trvá dlhšie ako 6 týždňov, mal by ju kontrolovať lekár. Možno Remotiv® užívať v tehotenstve a počas dojčenia? Preventívne by ste nemali užívať lieky počas tehotenstva alebo dojčenia, alebo sa poraďte s lekárom. Čo je ešte dôležité? Remotiv® môžu užívať diabetici. Liek neobsahuje glutén, preto ho môžu užívať aj pacienti s celiakiou. Hyperici herba – Hypericum perforatum (Hypericaceae) – ČSL4, SL1 OL: diantróny- najmä hypericín a jeho deriváty pseudohypericín, protohypericín a protopseudohypericín. Tieto sú obsiahnuté najmä v kvetoch (1%). Prekurzorom diantrónov je frangula-emodín-antrón. Vedľajšie OL: silice, flavonoidy (hyperozid, kvercetín), katechínové triesloviny a kyselina chlorogénová. Použitie: - pre vysoký obsah trieslovín – antidiarhoikum, hemostatikum, adstringens - hypericín podmieňuje slabý euforizujúci účinok - hyperforín je zodpovedný za sedatívny účinok - diantróny majú fotodynamické pôsobenie Používa sa i ako stomachikum, a cholagogum, je súčasťou Species stomachiceae Fotodynamický efekt obsahových látok drogy t.j. podstatne vyššia toxickosť na svetle, vyvoláva hypericizmus, senzibilizáciu na svetlo, osvetlenie, slnečné žiarenie (špecificky pre albioidné živočíchy). PRÍPRAVKY:
FLOXET 10 mg por. cps. dur.
S: IS: CH: Fluoxetini hydrochloridum 11,2 mg (odp. Fluoxetinum 10 mg) v 1 tvrdé tobolce. Psychofarmakum, antidepresivum. Thymoleptikum III. generace s dlouhodobým účinkem, selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). Na úrovni neuronů CNS inhibuje zpětné vychytávání serotoninu do nervových zakončení a tím zvyšuje v synaptické štěrbině množství serotoninu, který působí na postsynaptické receptory. Zvýšená dostupnost serotoninu pak vede k pomalé down-regulaci (snížení počtu) serotoninových receptorů. Antidepresivní účinek je možno očekávat teprve po 5-20denním podávání fluoxetinu. Po p.o. podání se dobře vstřebává, max. plazmatických koncentrací dosahuje po 6-8 hodinách. Potrava neovlivňuje biologickou dostupnost, pouze je snížena rychlost absorpce. Metabolizuje se v játrech na aktivní norfluoxetin a na další neúčinné metabolity. Proniká významně do tkání, váže se vysoce na plazmatické bílkoviny (asi 95%). Vylučování probíhá převážně ledvinami ve formě neúčinných metabolitů. Eliminační poločas fluoxetinu je 4-6 dnů, aktivních metabolitů 4-16 dnů (může se výrazněji prodloužit při těžší jaterní nebo ledvinné insuficienci, nebo u pacientů s deficitem cytochromu P450 IID6). Stálých plazmatických koncentrací je dosaženo až po několikatýdenním užívání. Léčba depresivních onemocnění, depresivních onemocnění spojených s úzkostnými poruchami, nutkavých stavů, bulimia nervosa, premenstruální dysforické poruchy dospělých. Přecitlivělost na složky přípravku, současné užívání inhibitorů MAO, těžší jaterní a ledvinná nedostatečnost, podávání dětem. Tak jako u jiných antidepresiv s mírně stimulačním účinkem může dojít na začátku terapie fluoxetinem ke zvýšení rizika suicidia. U pacientů s křečemi v anamnéze, poškozením funkce jater, ledvin a u těžkých kardiovaskulárních onemocnění je nutná zvýšená opatrnost. U pacientů s diabetem může fluoxetin zvyšovat účinnost inzulinu a perorálních antidiabetik vyžadující úpravu

FÚ:

I: KI: SU:

jejich dávkování. U pacientů léčených fluoxetinem a inhibitory MAO v blízké časové souvislosti byly hlášeny závažné i smrtelné případy serotoninového syndromu. Při výskytu erytému, kožní vyrážky nebo jakékoliv jiné alergické reakce je třeba přípravek ihned vysadit. NÚ: Může se objevit nauzea, bolesti břicha, zácpa nebo naopak průjem, sucho v ústech, nespavost nebo naopak ospalost, úzkost, nervozita, třes, závratě, bolesti hlavy, poruchy akomodace, zvýšené pocení; méně často tachykardie, palpitace, ortostatická hypotenze, zastřené vidění, poruchy ejakulace, zhoršení kompenzace diabetu, alergické kožní reakce; vzácně zvýšení hodnot jaterních transamináz, mánie, zmatenost, halucinace, extrapyramidové příznaky, epileptické paroxysmy, hyponatremie, serotoninový syndrom. Nesmí se kombinovat s inhibitory MAO; fluoxetin je možno podat nejdříve za 14 dní po vysazení inhibitorů MAO; inhibitory MAO až za 5 týdnů po vysazení fluoxetinu. Může zvyšovat účinek perorálních antikoagulancií; zvyšuje plazmatické hladiny a toxicitu fenytoinu, karbamazepinu, tricyklických antidepresiv, alprazolamu, solí lithia, flufenazinu, klozapinu; jeho toxicitu zvyšuje ritonavir; současné podávání astemizolu, terfenadinu, pimozidu nebo sertindolu vede k prodloužení intervalu QT a riziku vzniku závažných arytmií; současné podávání tramadolu zvyšuje riziko vzniku epileptických paroxyzmů; současné podávání sumatriptanu, rizatriptanu nebo zolmitriptanu vede ke slabosti, hyperreflexii a nekoordinovaným pohybům; současné podávání klarithromycinu může vést k akutním psychózám doprovázeným deliriem; současné podávání buspironu může vést ke zhoršení symptomů úzkosti nebo obsedantně kompulzivní choroby, velmi vzácně i k zesílení rizika vzniku serotoninového syndromu; současné podávání sibutraminu, dexfenfluraminu nebo inhibitorů MAO (včetně prokarbazinu) zvyšuje neurotoxicitu a riziko vzniku serotoninového syndromu. V těhotenství se může podávat jen po důkladném zvážení poměru mezi užitkem a rizikem. Při podávání fluoxetinu se nedoporučuje kojit, protože fluoxetin i účinný metabolit norfluoxetin přecházejí do mateřského mléka. Přípravek může nepříznivě ovlivnit činnosti vyžadující zvýšenou pozornost. Terapii nelze náhle přerušit, dávky léčiva je třeba při ukončování terapie snižovat postupně během několika týdnů! Obvykle 1 tobolka (20 mg) 1krát denně ráno. Vyšší dávky se používají u léčby bulimie: obvykle 60 mg denně rozděleně ve 3 dávkách, v ostatních indikacích spíše výjimečně. Nepřekračovat celkovou denní dávku 80 mg. Při jaterní nebo ledvinné insuficienci je třeba redukovat dávku (např. 20 mg každý 2. den). Léčba deprese by měla trvat minimálně 6 týdnů a celková doba podávání by měla být 3-6 měsíců, aby se zabránilo relapsu choroby.

IT:

TL:

UP:

D:

CITALEC 10 por. tbl. flm. CITALEC 20 por. tbl. flm. CITALEC 40 por. tbl. flm.
S:

Citaloprami hydrobromidum 12,5 mg (odp. Citalopramum 10 mg), 25 mg (20 mg) nebo 50 mg (40 mg) v 1 potahované tabletě. Antidepresivum. Citalopram je selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), s žádným nebo minimálním účinkem na zpětné vychytávání noradrenalinu (NA), dopaminu (DA) a kyseliny gamaaminomáselné (GABA). Citalopram nemá žádnou nebo jen nízkou afinitu k receptorům serotoninovým 5-HT1A, 5-HT2, dopaminovým D1, D2, adrenergním alfa1, alfa2, beta, histaminovým H1, cholinergním muskarinovým, benzodiazepinovým a opioidním. Chybění účinku na tyto receptory vysvětluje, proč se při léčbě citalopramem projevuje méně obvyklých nežádoucích účinků jako je sucho v ústech, poruchy funkce žlučníku a trávení, porucha akomodace zraku, sedace, kardiotoxicita a ortostatická hypotenze. Citalopram nenarušuje kognitivní funkce ani psychomotoriku člověka, nemá žádné nebo jen minimální sedativní účinky ať již podán samostatně nebo v kombinaci s alkoholem. Podobně jako ostatní SSRI může zvýšit plazmatickou hladinu prolaktinu jako sekundární důsledek stimulačního působení serotoninu, avšak bez klinické významnosti. Citalopram se vstřebává téměř úplně a nezávisle na příjmu potravy. Po perorálním podání dosahuje maximální hladiny přibližně za 3 hodiny. Biologická dostupnost po perorálním podání je přibližně 80%. Citalopram a jeho hlavní metabolity se váží z méně než 80% na plazmatické bílkoviny. Citalopram se v organismu metabolizuje na méně účinné metabolity. Citalopram se vyloučí z 85% játry, zbylých 15% ledvinami. Přibližně 12-23% denní dávky se vyloučí močí jako nezměněný citalopram.

IS: CH:

FÚ:

Farmakokinetika je lineární, ustáleného stavu plazmatické hladiny je dosaženo během 1-2 týdnů. U starších pacientů byl zjištěn delší biologický poločas (1,5-3,75 dne) a nižší hodnoty clearance vlivem pomalejšího metabolismu.
I:

Léčba depresivního onemocnění, prevence relapsu a rekurence onemocnění. Léčba panické úzkostné poruchy s nebo bez agorafobie. Léčba obsedantně-kompulzivní poruchy. Přecitlivělost na složky přípravku, současná léčba IMAO kromě selegilinu do dávky 10 mg denně. Bezpečnost a účinek podání přípravku u dětí nebyly zjišťovány. Mírné, vyskytují se pouze přechodně. Nejvýrazněji se projevují během prvního až druhého týdne léčby a zpravidla postupně slábnou. Nejčastěji nauzea, sucho v ústech, ospalost, zvýšená potivost, třes, průjem a poruchy ejakulace. Současné užití přípravku a neselektivních inhibitorů monoaminooxidázy, reverzibilních inhibitorů typu A (RIMA, moklobemid) může způsobit vznik serotoninového syndromu. Je zapotřebí dodržet 2týdenní prodlevu mezi ukončením léčby neselektivním IMAO a nejméně 1denní přestávku mezi ukončením užívání moklobemidu a zahájením léčby citalopramem. Mezi ukončením léčby přípravkem a začátkem léčby IMAO je třeba zachovat interval alespoň 7 dní. Přípravek by měl být v těhotenství a v období kojení užíván pouze po pečlivém zvážení přínosu a možného rizika. Léčba depresí: doporučená dávka je 20 mg denně v 1 dávce, denní dávku je možno zvýšit až na 60 mg. Léčba panické poruchy: během prvního týdne 10 mg denně v 1 dávce, potom zvýšit na 20 mg. Maximálně je možno zvýšit denní dávku až na 60 mg. Léčba obsedantně-kompulzivní poruchy: doporučená úvodní dávka je 20 mg denně v 1 dávce. Maximálně je možno zvýšit denní dávku po 20 mg až na 60 mg. Pacienti starší 65 let: doporučenou úvodní dávku lze v průběhu léčby zvýšit až na 40 mg denně. Přípravek mohou užívat nemocní s mírně až středně narušenou funkcí ledvin v obvyklých dávkách. Nejsou k dispozici informace o léčbě citalopramem u pacientů s vážným poškozením ledvin (clearance kreatininu do 20 ml/min.). Nemocní se sníženou funkcí jater by neměli užívat dávky vyšší než 30 mg denně. Antidepresivní účinek obvykle nastupuje po 2-4 týdnech léčby. Léčba antidepresivy je symptomatická a musí probíhat po delší dobu. Obvykle je nutná délka léčby 6 měsíců, případně i déle, k zajištění odpovídající profylaxe relapsu. U pacientů s periodickou (rekurentní) depresivní poruchou je potřebná udržovací léčba po dobu několika let k prevenci dalších fází onemocnění. Při ukončování léčby by měl být přípravek vysazován postupně během několika týdnů. Přípravek se užívá jednou denně kdykoli v průběhu dne společně s jídlem nebo nalačno. Citalopram má nízkou akutní toxicitu. Příznaky v případech záměrného předávkování: únava, ospalost, bezvědomí, křeče, tachykardie, nevolnost, zvracení, cyanóza, třes, pocení, vzácně změny EKG. Specifické antidotum není známo, léčba je symptomatická a podpůrná.

KI: SU: NÚ:

IT:

TL:

D:

ZP: PŘ:

3.

Antiepileptiká (+ korigenciá z farmakognózie)

N03 ANTIEPILEPTIKÁ
DEFINÍCIA: Antiepileptiká (antikonvulzíva)sú látky s protikŕčovým účinkom, ktoré sa používajú k symptomatickej liečbe epilepsie. Epilepsia je chronické neurologické ochorenie charakterizované náhlou nadmernou depolarizáciou skupín mozgových neurónov v šedej mozgovej kôre alebo podkôrí, ktoré znemožňuje normálnu činnosť príslušnej časti mozgu. Počas záchvatov prevláda excitácia neurónov nad ich inhibíciou (s výnimkou absencií). Možnými príčinami sú: -zvýšenie excitačnej neurotransmisie (zvýšený účinok glutamátu, aspartátu) -zníženie inhibičnej neurotransmisie (znížený účinok GABA, glycínu) -abnormálne elektrické vlastnosti postihnutých buniek Ak prevláda nadmerná excitácia nad nedostatočnou inhibíciou neuronálnych dráh, a tento podnet sa rozširuje, môže vzniknúť záchvat. Prejavmi záchvatu sú strata vedomia, zmetenosť, kŕče kostrového svalstva, narušená koordinácia vegetatívnych funkcií... Epileptický záchvat vyvolávajú bunky „pacemakerov“, ktoré sa od ostatných neurónov líšia nestabilitou kľudového membránového potenciálu, tzn. že na membráne pretrvávajú depolarizujúce výboje i po ukončení akčného potenciálu. Antiepileptikami sa snažíme stabilizovať kľudový membránový potenciál neurónov v CNS a znížiť ich dráždivosť

ROZDELENIE EPILEPTICKÝCH ZÁCHVATOV:
1. PARCIÁLNE (FOKÁLNE) A SEKUNDÁRNE GENERALIZOVANÉ ZÁCHVATY -depolarizácia mozgových neurónov sa šíri z miesta vzniku do určitej oblasti a, simplexné – krátke tonické kŕče - zachované vedomie b, komplexné – krátke tonicko-klonické kŕče - človek sa prestáva ovládať (tonické kŕče- zvýšený tonus svalu a jeho napätie) (klonické kŕče- zvýšený tonus aj kontrakcia svalu) 2. GENERALIZOVANÉ (NEFOKÁLNE) ZÁCHVATY -depolarizácia mozgových neurónov sa šíri z miesta vzniku do celej CNS a, „GRAND MAL“ (veľký záchvat) -generalizované tonicko-klonické záchvaty: -veľká intenzita, strata vedomia, amnézia -tonická fáza precháduza do fázy klonickej b, „PETIT MAL” (malý záchvat)- hlavne u detí, menej výrazné kŕče • absencia petit mal- krátke bezvedomie, amnézia, zblednutie, stočenie očí • akinetický petit mal- odpadnutie • myoklonický petit mal- krátke silné zášklby hlavne horných končatín a šije infantilné spazmy- u detí do 6 mesiacov -bleskové kŕče (náhle zášklby), salaamové kŕče (prekríženie rúk na prsiach, spadnutá hlava dopredu). Nejde o typický záchvat, skôr o epileptický syndróm.

psychomotorický záchvat- zmätenosť, automatické chovanie STATUS EPILEPTICUS- opakovanie určitého typu epileptických záchvatov (hlavne veľkých záchvatov) v krátkych intervaloch za sebou bez nadobudnutia vedomia

DELENIE ANTIEPILEPTÍK Z FARMAKOLOGICKÉHO HĽADISKA:
1.generácia- “klasické” antiepileptiká
-barbituráty a deoxybarbituráty: fenobarbital [PHENAMAL, SANEPIL] primidon (mefobarbital, heptobarbital) -hydantoíny: fenytoin [SODANTON, EPILAN D GEROT] (mefenytoin) -sukcínimidy: etosuximid [PETINIMID, PETINDAN] (mesuximid) -trimetadión -veľký interakčný potenciál- použitie iba v monoterapii

2.generácia- “moderné” antiepileptiká
-benzodiazepíny: klonazepam [RIVOTRIL] diazepam (oxazepam) -imunostilbény: karbamazepín [TIMONIL, TEGRETOL] (oxkarbazepín) -kyselina valproová [ORFIRIL, DEPAKINE CHRONO, CONVULEX] -zlepšili kvalitu života hlavne u parciálnych záchvatov a status epilepticus

3.generácia- “nové” antiepileptiká
-vigabatrin [SABRIL] -lamotrigin [LAMICTAL] -gabapentin [NEURONTIN] -felbamát -topiramát [TOPAMAX] -výrazne nižšia tendencia k interakciám, čím klesá riziko pri kombinovaní -môžu sa kombinovať navzájom alebo s inými antiepileptikami TEGRETOL CR- tablety s protrahovaným účinkom obsahujúce karbamazepín CONVULEX- obsahuje natrii valproas

MECHANIZMUS ÚČINKU:
b) Blokáda napäťovo riadených Na kanálov (priamym pôsobením antiepileptika na membránu neurónu) – fenytoin, karbamazepín (lamotrigin, valproát, felbamát, topiramát) c) Blokáda Ca2+ kanálov typu T- etosuximid, trimetadión d) Zosilnenie inhibície sprostredkovanej GABA: -cez complex GABAA receptora (zvyšujú vstup Cl-, čím inhibujú depolarizáciu)barbituráty, benzodiazepíny, (topiramát)

-zvýšenie spätného vychytávania GABA- tiagabin -znížením degradácie GABA inhibíciou GABA-transaminázy- vigabatrín, gabapentín -znížením degradácie GABA+ zvýšením syntézy GABA- valproát 4. Oslabenie excitácie sprostredkovanej glutamátom: -znížením uvoľňovania glutamátu- lamotrigin, topiramát -blokáda NMDA (N-metyl-D-aspartát) glutamátových receptorov- felbamát (NMDA receptor po stimulácii glutamátom prepúšťa Na+ a Ca2+ do bunky) -blokáda glutamátového receptora kainát/AMPA- topiramát -znížená syntéza glutamátu VOĽBA ANTIEPILEPTÍK PODĽA TYPU EPILEPTICKÝCH ZÁCHVATOV: 5. parciálne a sekundárne generalizované tonicko-klonické záchvaty: -karbamazepín (všetky typy epilepsie okrem absencií, aj myorelax. a analgetické účinky) je liekom 1.voľby -fenytoin (na všetky typy epilepsie) -lamotrigin (široké spektrum účinku, aj na rezistentné formy epilepsie, priaznivo ovplyv ňuje psychiku pacienta) -vigabatrin (priaznivý vplyv na psychiku pacienta) -valproát (na všetky typy epilepsie, nemá hypnosedatívne účinky, zosiluje sedatívne účinky iných antiepileptík, potencuje účinok IMAO a thymoleptík) (fenobarbital, primidon) 6. generalizované záchvaty: a, “GRAND-MAL” -valproátliek 1.voľby -fenobarbital (hypnosedatívne účinky) -fenytoin (aj antiarytmické účinky) -karbamazepín b, “PETIT-MAL” -etosuximid -valproát -trimetadión -klonazepam (silná sedácia, vznik tolerancie) 7. infantilné spazmy akútny záchvat: -klonazepam -nitrazepam -valproát 8. absencie: -etosuximid -valproát (klonazepam) prevencia: -ACTH i.m. kúry -prednizón, dexametazón myoklonické záchvaty: -klonazepam -etosuximid -valproát

9. status epilepticus -diazepam i.v., rektálne tuby [DIAZEPAM DESITIN RECTAL TUBE] -fenytoín- udržiavacia infúzia [PHENIDAN inf.], (fenobarbital i.v.)- ak záchvaty trvajú viac ako 60 minút

NEŽIADÚCE ÚČINKY ANTIEPILEPTÍK: Typ A (predikovateľné): Typ B (idisynkratické): -sedatívne účinky -hlavne kožné prejavy a ovplyvnenie krvotvorby: -insomnia -erytrém, exantém -hyperplázia gingívy (fenytoín) -leukopénia (karbamazepín) -nystagmus -aplastická anémia -ataxia -agranulocytóza -nauzea, vomitus -hepatotoxicita (valproát u detí) Terapia epilepsie: A, liečba preventívna- prevencia vzniku epileptického záchvatu, dlhodobé užívanie perorálnych antiepileptík B, liečba symptomatická- liečba prebiehajúceho záchvatu (opdstraňuje kŕče, tlmí CNS,…) C, liečba kauzálna- chirurgické odstránenie epileptického ložiska, riziko pozmenenia osob nosti Terapia sa začína s malými dávkami, ktoré sa postupne zvyšujú na najnižšiu účinnú dávku. Ak sú 2 roky bez záchvatov, zníži sa dávka. ZÁSADY PODÁVANIA ANTIEPILEPTÍK: 1.terapia musí vychádzať zo správne určeného typu epilepsie 2.ku zvolenej látke na terapiu sa vždy pridáva kyselina valproová 3.liečbu nie je možné náhle prerušiť, hrozí riziko vzniku status epilepticus 4.pri nemožnosti kontroly záchvatov jednou látkou pridať druhú látku z inej chem. skupiny 5.úprava životosprávy: úprava spánku- nie počas dňa, duševná práca, ketogénna diéta, abstinencia od alkoholu 6.trvalá neurologická kontrola vrátane EEG, kontrola krvného obrazu, pečeňových a obličkových funkcií 7.silne centrálne tlmivý účinok napr. barbiturátov sa zmierni po dlhšie trvajúcej terapii -v gravidite sa dáva stále prednosť monoterapii pri najnižšej možnej dávke- valproát, karbamazepín (vyhýbame sa fenytoínu) -fenobarbital, fenytoín, karbamazepín- induktori mikrozomálnych enzýmov- riziko interakcií!!!

DELENIE ANTIEPILEPTÍK Z CHEMICKÉHO HĽADISKA:
-samotná GABA sa nemôže pre svoju hydrofilitu používať, len jej lipofilné deriváty sú schopné prechádzať do mozgu 1. Deriváty pyrimidinu ( barbituráty, deoxybarbituráty)
VŠÚ: - vysoká aktivita je zachovaná keď je v polohe 5 jeden radikál fenyl druhý pôsobí dysterapeuticky - optimálna aktivita je zachovaná keď druhý radikál v polohe 5 je alkyl s 1-4 uhlíkmi (vyššie alkyly A znižujú) - u látok typu fenobarbitalu zámena fenylu za alkyl alebo aralkyl účinok znižuje - A rastie keď sú obidva dusíky substituované menšími substituentami s elektronegatívnym zoskupením (brómetyl, acetoxymetyl) - zavedenie metoxymetyl skupiny do polohy 1 alebo dvoch týchto do polôh 1 a 3 sa získajú silné antikonvulzíva -u fenobarbitalu sa N-metylsubstitúciou A nemení, u 5,5-dialkylbarbiturátov sa A zvyšuje a hypnotická A sa znižuje -karbonylová skupina v polohe 2 nie je nutná, jej nahradenie skupinou C=S pôsobí dysterpeuticky

Fenobarbital - grand mal
O C2H5 O NH O NH

Heptobarbital- grand-mal, hlavne v pediatrii
O CH3 O NH O NH C2H5 O O NH CS NH

Primidon- grand-mal, psychomotorické záchvaty 2. Deriváty hydantoinu (imidazolín-2,4-diónu)
VŠÚ: - A neruší náhrada kyslíka v polohe 2 hydantoinu sírou alebo jeho odstránenie 5. nesubstituovaný hydantoin je neúčinný 6. najvyššia A je keď májú hydantoíny dva fenyly v polohe 5, ich náhradou za heterocykly alebo nalkyly sa A znižuje 7. podmienkou A je prítomnosť jedného fenylu v polohe 5. 8. akákoľvek substitúcia aromatického jadra pôsobí dysterapeuticky 9. náhradou jedného fenylu fenytoínu etylom zostáva A ale zvyšuje sa toxicita, následnou metyláciou v polohe 3 sa táto znižuje -použitie u grand-mal a psychomotorického nekľudu CH

Fenytoin
O NH

O O

3

N

O

Mefenytoin

C2H5

NH

Met:-N-demetylácia, -oxidatívna hydroxylácia vzniku 4-hydroxy, 3,4-dihodroxyderivátov -vznik omega hydroxyetyl derivátu
NH

fenylu v polohe 3,4 za

3. Deriváty 2,4-oxazolidindiónu VŠÚ: -pre zachovanie A je nutná substitúcia v polohe 3 a 5, resp. 5 a 5 - A znižuje výmena O za S v polohe 1 - substitúcia fenylmi v polohe 5 oxazolodíndiónov A ruší - vysoká aktivita je pri derivátoch substituovaných nízkymi alkylmi -používali sa v terapii petit-mal ale pre NÚ (fotofóbia, nevolnosť, deramtitídy) sa v súčasnosti nepoužívajú O Trimetadion CH3 O
CH3

Met: oxidatívna

O

N CH3

N-demetylácia na účinný 5,5-dimetyl-2,4-oxazolidindion

4. Deriváty 2,5-pyrolidindiónu (sukcínimidy)
VŠÚ: -nesubstituovaný 2,5-pyrolidindion je neúčinný, 2,2,3,3-tetra substituovaný je toxický -pre zachovanie A je dôležitá disubstitúcia v polohe 3,3 alebo 1,3, alebo trisubstitúcia v polohe 1,3,3 -u 3,3 disubstituovaných derivátoch je najvyššia A pri substitúcii metylom alebo etylom, disubstitúciou dvoma fenylmi sa A ruší. -u 1,3 disubstituovaných derivátoch je podmienkou účinku nesubstituovaný fenyl v polohe 3 a malý alkyl na N v polohe 1 -v terapii petit-mal

Fensuximid
O CH 3 N O

Etosuximid
Met: oxidatívna OH v polohe para, demetylácia, potom otvorenie kruhu za vzniku 1-fenyl-2-karbamoylpropiónovej kyseliny -pre NÚ vyradený z použitia

O CH 3 CH 3CH 2

H N

O

5. Deriváty iných štruktúr 5.1. Benzodiazepíny Diazepam

Oxazepam

Klonazepam
N N O2 H O N Cl

Met: -oxidatívna hydroxyláciav polohe 3 a na benzénovom jadre -redukcia nitro skupiny na amino a následná acetylácia alebo hydroxylácia v polohe 3. Vylučovanie ako glukuronid.

5.2. Imunostilbény Karbamazepín

N CONH 2

Met:- epoxidácia v polohe 10 a 11 a nísledná hydroxylácia (vznik diolu), vylučovanie vo forme glukuronidov -oxidatívna hydroxylácia aromat. kruhov→ glukuronidy -N-glukuronidácia na karbamoyle -vznik metylsulfinyl- a metylsulfonyl-karbamazepínov -vlastné účinné agens oxkarbamazepín (sekundárny alkohol) -silne lipofilná molekula

Oxkarbazepín

CH 3 CH 2CH 2 5.3. rozvetvené alifatické kyseliny CH COOH CH 3 CH 2CH 2 Kyselina valproová VŠÚ: -najvyššia A u dipropyloctových kyselín -A sa nemení keď sa predĺži spojovací reťazec medzi dialkylom a karboxylom o 1 až 2 C, pri alkyloch o 2-4 uhlíky -A neovplyvňuje zámena COOH za primárnu OH alebo amidovú skupinu 5.4. diuretiká sulfónamidového typu Sultiam Met: oxidatívna hydroxylácia na butánsultámovom kruhu -terapia grand-mal, nepôsobí hypnoticky O O -patrí medzi uretiká- odvodňujú mozog S -inhibítor karboanhydrázy H 2N SO2 N

5.5. psychofarmaká -viacsýtne sekundárne a terciárne alkoholy s voľnou alebo blokovanou –OH skupinou Felbamát -blokuje Na kanály -kombinuje sa s karbamazepínom alebo fenytoínom -vylučuje sa nezmenený Mefenezin

5.6.ďalšie Vigabatrin

Gabapentin- agonista GABA

-inhibítor odbúravania GABA -doplnkové antiepileptikum -nemetabolizuje sa Lamotrigin -blokuje uvoľňovanie excitačných neurotransmiterov -doplnkové antiepileptikum -vylučuje sa nezmenený alebo ako N-glukuronid

Tiagabid

Progabid

PRÍRODNÉ ANALEPTIKÁ
Centrálne analeptiká sú látky, ktoré v určitom dávkovom rozmedzí stimulujú niektoré životne dôležité funkcie (kardiovaskulárne a dychové centrum v predĺženej mieche) a čiastočne zvyšujú psychickú aktivitu. Vo vyšších dávkach vedú ku vzniku kŕčov. V minulosti sa používali u obehového kolapsu a obehovej slabosti a ako stimulanciá u centrálneho útlmu. Dnes sa prakticky nepoužívajú. Použitie je iba experimentálne, výnimočne na kŕčovú terapiu v psychiatrii a ako diagnostiká na zistenie epileptického ložiska. Delíme ich do dvoch skupín: 1.purínové deriváty (metylxantíny)

O R1 O N N R2 N N

R3

8

R 1= ,R2 = 3= 3 TEOBROM IN H R CH R 1= 2= 3,R 3= TEOFY LIN R CH H R 1= 2= 3=CH 3 KOFEIN R R N 1

6

NH
7 9

N

N PURIN

XANTINY (2,6-DIOXOPURINY )

MECHANIZMUS ÚČINKU: Kompetetívna inhibícia cyklických fosfodiesteráz (cAMP-PDE a cGMP-PDE), ktorá brzdí odburávanie cAMP a cGMP. Zvýšenie hladín cAMP a cGMP v intracelulárnom priestore má za následok dilatáciu hladkej svaloviny. VLASTNOSTI: kofeín je slabá zásada (N v polohe 9), theobromin a theofylin sú amfotérne (bázicitu zabezpečuje N na C9, kyslosť u theofylinu imino skupina v polohe 7, u theobrominu kyslosť udáva laktamlaktimová tautoméria v polohe 1).

ÚČINOK: -stimulácia CNS, stimulácia sekrécie v rôznych tkanivách - relaxácia hladkého svalstva a to v pľúcach, cievach -centrálne pôsobenie kofein>TF>TB (kofeín je najlipofilnejší) -periférny účinok je približne rovnaký -diuretický účinok (spôsobený dilatáciou ciev v obličkách a ↑ glomerulárnou filtráciou) TF>TB>kofein VŠaÚ:-centrálny účinok závisí od rozpustnosti vo vode (kofein>TF>TB), soli kyselín ju ↑ -obmenou substituentov na dusíkoch vznikajú rôzne deriváty -pre zachovanie bronchodilatačného účinku nie sú nutné metyly v polohe 1 a 3 - kofein -vo vyšších dávkach stimuluje mozgovú kôru, vazomotorické a dychové centrum -psychostimulans pri únave a vyčerpaní -tonizuje srdce a zvyšuje tepový objem, ale pretože vyvoláva preiférnu vazodilatáciu nezvyšuje KT -slabé diuretikum, jeho dilatačné pôsobenie na hladké svaly sa využíva u zložených bronchodilatancií- antiastmatík a spasmoanalgetík -používa sa ako antagonista tlmivých látok- pri otrave etylalkoholom, ako dychové stimulans a na prevenciu záchvatov migrény -zvyšuje účinok analgetík -zvyšuje sekréciu žalúdočných štiav Met: -oxidatívna demetylácia na paraxantín (1,7-dimetylxantín), TF a TB -prechod na metylovanú kyselinu močovú - theofylin -požívajú sa jeho vo vode rozpustné soli -má periférne vazodilatačné účinky, mierne diuretické účinky -bronchodilatačné účinky- terpia záchvatu astma bronchiale (ANTASTHMAN) Met: -oxidatívna monodemetylácia (na N1 a N3 ) alebo hydroxylácia na C8 za vzniku neúčin ných metabolitov kyseliny 1-metyl-, 3-metylmočovej, 1,3-dimetylmočovej - theobromin - pre nerozpustnosť vo vode sa používa vo forme solí -slabé vazodilatačné a diuretické účinky -využíva sa v kombinovaných antiastmatických prípravkoch -použitie u edémov vyvolaných srdcovou insuficienciou kde sa kombinuje s digitalisovými glykozidmi Farmakologický účinok: Stimulácia CNS Stimulácia kostrového svalstva Stimulácia srdcového svalu Dilatácia koronárnych ciev Relaxácia bronchiálnych svalov Diuretický účinok Stimulácia žalúdočnej sekrécie Sú obsiahnuté v drogách: Coffeae semen, Coffea arabica, Rubiaceae -obsahuje 0,3-2,5% kofeínu, v stopách teofylín, nežiadúcu kyselinu chlorogénovú (dráždi žalúdočnú sliznicu, znižuje chuť do jedla) -používa sa ako pochutina so stimulačným účinkom na CNS kofein +++ ++ + ± + + ++ theobromin ± ± ++ + ++ ++ ± theofylin + + +++ ++ +++ +++ ±

-súčasť kombinovaných prípravkov: analgetík, antipyretík, bronchodilatancií, spazmolytík Theae folium, Thea sinensis, Theaceae -obsahuje 2,5-4% kofeínu, malé množstvo teobromínu a teofylínu, triesloviny (katechíny) -vo fermentovaných listoch prevládajú kondenzačné produkty katechínov, teaflavín a tearubigín, flavonoidy, silica -používa sa ako pochutina, antidiaroikum, diuretikum Cacao semen, Theobroma cacao, Sterculiaceae -obsahuje 0,2-0,5% kofeínu, 1-2% teobromínu, tuk, škrob, polyfenoly Colae semen, Cola vera, Cola acuminata, Sterculiaceae -obsahuje 0,6-3% kofeínu, 0,1% teobromínu a katechínové triesloviny -jej tekutý extrakt sa používa ako tonikum a stimulans, na prípravu nápojov Mate folium, Ilex paraguariensis, Aquifoliaceae -obsahuje 0,5-2% kofeínu, teobromín, teofylín, čiastočne viazané na trielsoviny, silicu a kyselinu chlorogénovú -používa sa na prípravu osviežujúcich a povzbudzujúcich nápojov Guarana, Paullinia cupana, Sapindaceae -obsahuje 3-6% kofeínu, katechínové triesloviny -používa sa ako stimulans a na prípravu osviežujúcich nápojov V ČSL 4 sú: V SL1 sú: Coffeinum Coffeinum Coffeinum cum natrio benzoico Coffeinum monohydricum Theobrominum Theobrominum Natrium theobromino-salicylicum Theophyllinum Theophyllinum

2. ostatné centrálne analeptiká
- gáfor (camphora) ČSL 4: Camphora officinarum, Cinnamomum camphora, Lauraceae Použitie ako antiseptikum a derivans vonkajších antireumatík vo forme intramuskulárnych olejových injekcií ako centrálne analeptikum a tonikum - lobelín Lobeliae herba, Lobelia inflata, Lobeliaceae -obsahuje 2,6-disubstituované piperidínové alkaloidy, predovšetkým (-)-lobelín Použitie: expektorans pri bronchiálnej astme, bronchitídach, čiernom kašli, (prípravok ANTASTHMAN tbl.) stimulans dychového centra, ale pre vedľajšie účinky sa dnes nepoužíva súčasť prípravkov na odvykanie od fajčenia (jeho účinky sa adujú s nikotínom)
COCH2 CH3 OH N CH2CH L OBEL IN ST RY CHNIN E N A D F B N O C G O

10. strychnín

ČSL 4: Strychni semen, Strychnos nux-vomica, Strycnos toxifera, Loganiaceae, Tinctura strychni, Strychninium nitricum

-obsahuje indolové alkaloidy- strychnín a brucín, horčiny a olej MÚ: antagonista inhibičného neurotransmitera glycínu, ktorý je najdôležitejším neurotransmiterom na motoneurónoch a interneurónoch miechy → selektívne blokovanie presynaptickej inhibície -krčový jed, zvyšuje reflexnú dráždivosť (dráždi miechu). Po jeho podaní dochádza k zostreniu zrakového a sluchového vnímania a reflexne zvýšenému svalovému napätiu, nasledujú nekoordinované klonické kŕče na sebemenší podnet. Smrť nastáva udusením po ochrnutí dychového svalstva pri plnom vedomí. -strychnínové kŕče antagonizuje éterová narkóza a i.v. podané barbituráty Použitie: -v minulosti sa používal na diagnostiku prietoku kŕčových žíl a pri otrave myorelaxanciami -používa sa pri šelestoch, zrakových poruchách, nedostatočnosti hlasiviek a na zlepšenie vnímania u niektorých sluchových a zrakových porúch -adjuvans s laxanciami pri akútnych zápchach -pre horkú chuť sa používa ako amarum a roborans na zvýšenie chuti do jedla -zvyšuje tonus svalstva, povzbudzuje dýchanie, krvný obeh, možno ho použiť ako antidótum pri otrave hypnotikami (dnes sa za týmto účelom nepoužíva) pikrotoxín Anamirta cocculus - antagonista inhibične pôsobiaceho GABA na receptorovom komplexe spriahnutom s Cl- kanálmi (prejavuje sa to kŕčmi) -bez praktického využitia
TEGRETOL CR 200 por. tbl. pro. TEGRETOL CR 400 por. tbl. pro. V: S: IS: CH: Novartis Pharma AG, Basel, Švýcarsko. Carbamazepinum 200 mg nebo 400 mg v 1 potahované tabletě s prodlouženým uvolňováním. Antiepileptikum. Tricyklické antiepileptikum se širokým antikonvulzivním a psychotropním účinkem. Je vhodný k monoterapii i ke kombinaci s jinými antikonvulzivy. Mechanismus účinku spočívá pravděpodobně v blokádě sodíkových kanálů s následnou stabilizací hyperexcitované nervové membrány, snižuje uvolňování glutamátu, má tlumivý vliv na přeměnu katecholaminů. Má příznivý psychotropní účinek týkající se především emocionální lability a deprese, relativně nízký výskyt kognitivních poruch. Jako psychotropní látka je klinicky účinný při afektivních poruchách; je používán k tlumení neuralgických bolestí; při syndromu odnětí alkoholu zvyšuje snížený křečový práh a zmírňuje karenční příznaky; u diabetes insipidus centralis snižuje objem moče a pocit žízně; má mírný anticholinergní účinek. Parciální záchvaty s jednoduchou i komplexní symptomatikou, parciální záchvaty přecházející v generalizované tonicko-klonické záchvaty, vhodný pro monoterapii i pro kombinovanou léčbu; neuralgie n. trigeminus a n. glossopharyngeus; mánie a profylaktická léčba afektivních bipolárních poruch; bolestivá diabetická neuropatie; syndrom odnětí alkoholu; diabetes insipidus centralis; polyurie a polydipsie neurohormonálního původu. Přecitlivělost na složky přípravku, přecitlivělost na tricyklické sloučeniny jako jsou amitriptylin, trimipramin, imipramin a jejich analogy či metabolity, atrioventrikulární blok, porucha funkce jater, porfyrie, poruchy krvetvorby i v anamnéze, současná terapie inhibitory MAO a 14 dní po jejím ukončení. Není vhodný k léčbě absencí (atypických nebo generalizovaných), atonických a myoklonických epileptických záchvatů. Je nutné vyšetření kompletního krevního obrazu včetně trombocytů, jaterních a ledvinných funkcí na začátku léčby a jejich pravidelné sledování během léčby. Neprogredující nebo kolísající asymptomatická leukopenie většinou nenutí k vysazení léku. Progredující leukopenie a/nebo leukopenie provázená klinickými projevy je indikací k přerušení léčby. Pacient by měl být informován o možnosti výskytu hematologických, kožních nebo jaterních nežádoucích účinků; měl by vědět, že pokud se objeví horečka, bolení v krku, vyrážka, vřídky v ústech, snadno vznikající modřiny, krvácení typu petechií nebo purpury, musí ihned informovat lékaře. Náhlé vysazení (pokud je nutné) nebo převedení na jiné antiepileptikum se provádí pod clonou diazepamu ev.

I:

KI:

SU:

fenytoinu. U nemocných s hepatálními nebo renálními poruchami, s těžkým kardiovaskulárním postižením a u starých pacientů je nutná zvýšená opatrnost. Možnost aktivace latentní psychózy, možnost výskytu zmatenosti a agitovanosti u starších pacientů. Vzhledem k mírným anticholinergním účinkům je třeba opatrnosti u pacientů se zvýšeným nitroočním tlakem a retencí moči. NÚ: Nauzea, zvracení, sucho v ústech, zácpa, průjem, bolesti hlavy, závratě, ataxie, únava, ospalost, abnormální, vůlí neovladatelné pohyby, diplopie, poruchy akomodace, zadržování tekutin, otoky, přibývání na váze, hyponatremie a snížená osmolalita plazmy, leukopenie, poruchy srdeční vodivosti, alergické kožní reakce, exfoliativní dermatitida, zvýšené jaterní testy, vzácně syndrom podobný lupus erythematodes, StevensJohnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, hepatitida, hepatocelulární a cholestatický ikterus, poruchy krvetvorby. Cytochrom P4503A4 je hlavním enzymem katalyzujícím tvorbu karbamazepin -10,11 epoxidu. Současné podání inhibitorů CYP3A4 může mít za následek zvýšení plazmatické koncentrace karbamazepinu a výskytu nežádoucích účinků; současné podání induktorů CYP3A4 může jeho hladiny v plazmě snižovat. Zvyšuje toxicitu disulfiramu; zvyšuje plazmatické hladiny a toxicitu solí lithia a midazolamu; snižuje účinek perorálních antikoagulancií, quetiapinu, tramadolu, tetracyklinových antibiotik, itrakonazolu, amprenaviru, indinaviru, nelfinaviru, saquinaviru, kortikosteroidů, progestinů, perorálních kontraceptiv a cyklosporinu; snižuje plazmatické hladiny fenytoinu, lamotriginu, felbamátu, topiramátu a ethosuximidu; jeho plazmatické hladiny zvyšují cimetidin, některé blokátory vápníkových kanálů, některá SSRI, viloxazin, erythromycin, klarithromycin, ritonavir a amprenavir; jeho plazmatické hladiny snižují barbituráty, fenytoin, primidon a rifampicin; současné podávání klozapinu nebo jiných hematotoxických léčiv vede ke zvýšení rizika útlumu krvetvorby; současné podávání inhibitorů MAO vede k závažným nežádoucím účinkům. Ženám ve fertilním věku by měl být karbamazepin předepisován jako monoterapie. Karbamazepin je potenciální teratogen, pokud je nutné jeho podávání v průběhu těhotenství je třeba monitorovat jeho plazmatické hladiny a dávku snížit na co nejnižší ještě účinnou. Je doporučena suplementace kyseliny listové před a v průběhu těhotenství, matce v posledních týdnech těhotenství a novorozenci podávání vitaminu K1 jako prevence poruch krvácivosti. Karbamazepin prostupuje do mateřského mléka (asi 25-60% plazmatické koncentrace). Ženy užívající karbamazepin mohou kojit své děti za předpokladu, že u dítěte bude sledována možnost výskytu nežádoucích účinků (např. nadměrná spavost). Přípravek může nepříznivě ovlivňovat činnosti vyžadující zvýšenou pozornost. činností posoudí lékař individuálně. CONVULEX 150 por. cps. dur. CONVULEX 300 por. cps. dur. CONVULEX 500 por. cps. dur. V: S: IS: CH: Gerot Pharmazeutika GmbH, Wien, Rakousko. Acidum valproicum 150 mg (odp. Natrii valproas 173 mg), 300 mg (346 mg) nebo 500 mg (576 mg) v 1 želatinové tobolce. Antiepileptikum. Antiepileptikum se širokým spektrem účinku. Zvyšuje syntézu kyseliny gama-aminomáselné (GABA) aktivací dekarboxylázy kyseliny glutamové, potlačuje degradaci GABA inhibicí dehydrogenázy sukcinyl-semialdehydu, snižuje uvolňování kyseliny gama-hydroxymáselné. Zvýšená hladina GABA posiluje inhibici v CNS a má přímý postsynaptický účinek na iontové kanály neuromuskulární membrány. Obvykle nemá sedativní ani hypnotické účinky, neovlivňuje intelektuální výkonnost. Generalizované záchvaty nebo parciální záchvaty se sekundární generalizací (absence, myoklonické, tonickoklonické, atonické i smíšené záchvaty), parciální záchvaty s jednoduchou i komplexní symptomatikou, Westův syndrom, Lennoxův-Gastautův syndrom, aktuní léčba a prevence manické fáze u bipolárních poruch typu I. a II. Akutní i chronická onemocnění jater a slinivky břišní nebo jejich pozitivní rodinná anamnéza (dodržovat hlavně u dětí), trombocytopenie a poruchy kostní dřeně, porfyrie, neurometabolické a neurodegenerativní onemocnění s postižením jater (Alpresův syndrom), přecitlivělost na složky přípravku. Před léčbou je třeba vyšetřit jaterní testy, trombocyty, krvácivost, srážlivost, hodnoty amyláz. Při dlouhodobé léčbě je nutná pravidelná kontrola jaterních testů a trombocytů popř. celého krevního obrazu. U dětí do 3 let věku se doporučuje podávat valproát v monoterapii. Výjimečně byly zaznamenány případy vážného poškození jater a pankreatitidy (i s fatálním zakončením), riziko se týká zejména kojenců a dětí do 3 let věku s těžkým záchvatovým onemocněním, poškozením mozku, mentální retardací nebo vrozenými metabolickými nebo degenerativními chorobami. Možnost vykonávání těchto

IT:

TL:

UP:

I:

KI:

SU:

Inhibuje agregaci trombocytů (hlavně u dětí s vyššími dávkami), proto se doporučuje zvýšená opatrnost hlavně při současném podávání s léky ovlivňujícími funkci trombocytů (např. kyselina acetylsalicylová). U žen ve fertilním věku se doporučuje suplementace kyseliny listové. NÚ: U 15-20% pacientů, nejčastěji GIT potíže (10%), bolesti v epigastriu, nauzea, zvracení, průjem; zvýšená chuť k jídlu, zvyšování hmotnosti; třes končetin, mimického svalstva a ataxie; přechodná alopecie; nepravidelnosti menstruačního cyklu až amenorrhoea; periferní edémy. Útlum není obvyklý, vzácně se může objevit stupor a encefalopatie s neklidem, insomnií až stavy zmatenosti (pravděpodobně důsledek deficitu karnitinu). Trombocytopenie, zvýšená krvácivost, petechie, snížení hladiny fibrinogenu; v některých případech akutní reverzibilní encefalopatie s hyperamonemií; akutní pankreatitida, hepatitida (vyšší riziko je u dětí, především při kombinaci s jinými antiepileptiky - až fatální poškození jater!); kožní exantém, výjimečně toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom a erythema multiforme; diplopie a nystagmus. Zvyšuje sedativní účinek jiných antiepileptik a léčiv tlumících CNS; zvyšuje plazmatické hladiny barbiturátů, primidonu, karbamazepinu, ethosuximidu, lamotriginu; zvyšuje na plazmatické bílkoviny nevázanou frakci fenytoinu; zvyšuje toxicitu zidovudinu; jeho plazmatické hladiny a toxicitu zvyšují felbamat, lamotrigin, fluoxetin, salicyláty, erythromycin, isoniazid; jeho hepatotoxicitu zvyšuje fenytoin; jeho plazmatické hladiny snižuje rifampicin; současné podávání salicylátů nebo NSA zvyšuje riziko krvácivých komplikací. Valproát je potenciální teratogen. Pokud je podávání během těhotenství nezbytné, je nutné pravidelně kontrolovat plazmatickou hladinu valproátu sodného, přípravek užívat v co nejnižší dávce a vyhnout se jakékoliv kombinované terapii, zvláště v 1. trimestru. Valproát přechází do mateřského mléka jen v nepatrném množství (1-10% sérových koncentrací matky); zatím nebyly u kojených dětí matek užívajících valproát prokázány žádné klinické příznaky. Přípravek může mít tlumivý účinek na CNS, hlavně v kombinaci s jinými sedativně působícími léky a alkoholem, může tak nepříznivě ovlivňovat činnosti vyžadující zvýšenou pozornost.

IT:

TL:

UP:

4.

Neuroleptiká(+ antimigreniká z farmakognózie) NEUROLEPTIKÁ ( N05A)

Neuroleptiká = antipsychotiká = veľké trankvilizéry -látky, ktoré sú schopné pri dlhodobom podávaní potláčať psychotické symptómy, najmä bludy halucinácie u schizofrénie, schizoafektívnych psychóz a maniodepresívnych psychóz. -psychózy – ťažké psychické poruchy charakterizované chorobne zmeneným vnímaním , prežívaním, interpretáciou reality; poruchami orientácie, pamäti a konania (psychomotorický nekľud až agresivita / apatia, uzavretosť) -okrem toho majú aj ďalšie použitie ako antiemetiká, antihistaminiká a využívajú sa aj v neuroleptanalgézii Psychotické príznaky: - pozitívne: halucinácie, bludy, agresivita, agitovanosť - negatívne: autizmus, emočná oploštenosť, strata záujmov, nedostatok vôle - afektívne: depresia, úzkosť, mánia a ich zmiešané formy - kognitívne: narušenie spracovania informácií, koncentrácie, rečových schopností Rozdelenie psychóz: - organické (somatogénne) – poruchy vznikajú v dôsledku poškodenia mozgu (1° telesná choroba, toxické vplyvy, chirurgický zákrok) - funkčné (endogénne) – nemajú známu príčinu, v dôsl.určitých predispozícií napr. genetických faktorov Príčina vzniku psychóz: - nadmerná aktivita dopaminergného systému =>zvýšená hladina dopamínu - u psychotických pacientov bývajú zmnožené D2 receptory Rozdelenie antipsychotík: 1.generácia – neuroleptiká – ovplyvňujú iba pozitívne príznaky psychóz, po užití vzniká tzv. neuroleptický syndróm,veľa NÚ a) sedatívne – blokáda D,α,M,H,5-HT receptorov, pôsobia proti psychomotorickému nekľudu -fenotiazíny – chlórpromazín, levomepromazín, tioridazín, periciazín -tioxantény – chlórprotixén, klopentixol b) incizívne – blokáda D2 receptorov, pôsobia proti halucináciám a bludom -fenotiazíny – perfenazín, flufenazín, prochlórperazín, trifluórperazín -tioxantény – flupentixol -butyrfenóny a difenylbutylamíny – haloperidol, droperidol, penfluridol, pimozid 2.generácia – atypické antipsychotiká – potláčajú aj ďalšie príznaky psychóz,bez NÚ typických pre 1.gen. (neurolept.syndróm) a) selektívni antagonisti D2/D3 receptorov –benzamidy: sulpirid, amisulpirid, tiaprid b) SDA – serotoninergní a dopaminergní antagonisti – blokáda 5-HT2, D2/D3 receptorov -benzizoxazoly – risperidon -benzizotiazoly – ziprasidon -imidazolidinóny – sertindol c) MARTA – multireceptoroví antagonisti – blokáda M,D2,H1,5-HT2 receptorov -dibenzodiazepíny – klozapín -fenobenzodiazepíny - olanzapín

Mechanizmus účinku antipsychotík: -pôsobenie sa vysvetľuje blokádou dopamínových receptorov (najmä D2) v rôznych oblastiach CNS -žiadúca je blokáda: - v mezolimbickej oblasti = tlmenie pozitívnych psychotických príznakov - v chemorecepčnej zóne pre zvracanie = antiemetický účinok -nežiaduca je blokáda: - v bazálnych gangliách, corpus striatum = vznik extrapyramídových príznakov - v hypotalamus a hypofýza = zvýšená sekrécia prolaktínu - v prefrontálnom kortexe = hypoaktivita D-rec.vedie k negatívnym psychotickým príznakom (na tlmenie negatívnych príznakov majú priaznivý vplyv tzv. atypické neuroleptiká blokujúce 5-HT2 receptory) - blokáda ďalších receptorov: -α – útlm vigility,sedácia, pokles TK, útlm termoregulácie (NÚ) -M – útlm vigility,sedácia, sucho v ústach -H1 – útlm vigility,sedácia, zvýšený apetít -5-HT – odstránenie negatívnych príznakov, zníženie strachu, anxiolýza Neuroleptiká – 1.gen. Účinok: na pozitívne psychotické príznaky , ďalej: antiemetický účinok a antihistamínový účinok NÚ: - neuroleptický syndróm – dochádza k obmedzeniu aktivity, ale spinálne reflexy sú zachované; zvláštny stav ukľudnenia, znížená pohyblivosť so zachovaním reflexov, ospalosť, znížená vigilita, zníženie iniciatívy a záujmu o okolie, útlm emócií, postupný ústup agitovanosti a agresivity, zníženie naliehavosti bludov a halucinácií, parkinsonov syndróm, myšlienkové pochody (schopnosť riešiť matematické úlohy) sú zachované -ortostatická hypotenzia, tachykardia, hyperprolaktinémia –gynekomastia a galaktorhea (=>pseudogravidita), malígny hypertermický syndróm (podáva sa dantrolen), ikterus (cholestáza, hyperbilirubinémia, pečeňové lézie), dermatitídy, fotosenzitivita, zvýšená pohotovosť k epileptickým záchvatom následkom zníženia prahu pre kŕče, sucho v ústach, prírastok hmotnosti Atypické antipsychotiká – 2.gen: - najpriaznivejší klinický profil Účinok: na pozitívne, negatívne, afektívne, príp.aj kognitívne príznaky,často sú účinné aj u rezistentných foriem schizofrénie - selektívne blokujú D receptory v mezolimbickej oblasti =>málo NÚ Sel.antag D rec. – bez katalepsie a extrapyramidálnych príznakov, NÚ: hyperprolaktinémia SDA – bez anticholinergných a antihistamínových účinkov, NÚ: hyperprolaktinémia MARTA – spoľahlivé pôsobenie, nevyvolávajú hyperprolaktinémiu!, NÚ: anticholinergné,adrenolytické, antihistamínové účinky (zvýšenie telesnej hmotnosti), myelotoxicita (klozapín) Rozdelenie z hľadiska chemickej štruktúry: 1. Tricyklické neuroleptiká: a) deriváty fenotiazínu – promazín, chlórpromazín, levomepromazín, prochlórperazín, trifluórperazín, perfenazín,flufenazín, flufenazíndekanoát, tioridazín, periciazín b) deriváty 6,6,6-tricyklov – azafenotiazíny a tioxantény – chlórprotixén, klopentixol, zuklopentixol, flupentixol/dekanoát/

c) deriváty 6,7,6-tricyklov – dibenzotiepíny a dibenzodiazepíny – klorotepin, oxyprotepin, loxapin, klozapin, klotiapin 2. Butyrfenóny a difenylbutylamíny a) butyrfenóny – haloperidol, trifluórperidol, droperidol, melperon b difenylbutylamíny – penfluridol, fluspirilén, pimozid 3. Ortopramidy – sulpirid, amisulpirid, tiaprid 4. Iné štruktúry – risperidon, molindon, sertindol 4. Tricyklické neuroleptiká a) Deriváty fenotiazínu
R3
CH2-CH-CH2-N N S
<1> <2> <3> <4>

R
R2

R

Vzťah štruktúry a účinku: - podmienkou pre zachovanie A je trojuhlíkatý reťazec medzi dusíkom fenotiazínu a postrannou bázickou aminoskupinou, ktorý môže tvoriť časť heterocyklu, alebo môže byť substituovaný na prostrednom uhlíku metylom (L-izomér) - A zvyšuje bázický dusík viazaný do heterocyklu, súčasne sa znižuje sedatívne pôsobenie - účinok zvyšuje substitúcia v polohe 2 (R2) fenotiazínu elektroneg. skupinou a to v poradí H< Cl < CH3O < CH3CO < CF3, príp. CN, CH3S, CH3SO2, substitúcia týmito substituentami v iných polohách znižuje až ruší aktivitu -substiúcia v polohe 1 aktivitu výrazne znižuje v dôsledku bránenia interakcii medzi polárnym substituentom v polohe 2 a protónom kvarterizovanej bázickej aminoskupiny -esterifikáciou OH skupiny fenazínov vznikajú deriváty s protrahovaným účinkom (depotné injekčné podávanie vo forme lipofilných esterov kyseliny dekánovej) Metabolizmus promazínov:

-

oxidácia na postrannom bázickom dusíku, N a S fenotiazínového skeletu a benzénových kruhoch: 1. S – oxidácia – vzniká sulfoxid až sulfón 2. N – demetylácia – vzniká mono až di demetylovaný derivát 3. N – desalkylácia – vzniká N-oxid 4. – hydroxylácia– vznikajú hydroxymetabolity vylučované ako O-glukuronidy

Metabolizmus perazínov a fenazínov:

- podobný biotransformačným cestám promazínovej rady : N-desalkylácia, S-oxidácia, oxidatívna hydroxylácia aromatických kruhov, avšak N-oxidácia prebieha na oboch dusíkoch piperazínu. Hydroxymetabolity sú vylučované ako glukuronidy. - u fenazínov prednostne vznikajú vedľa S-oxidu N-dealkyl- a hydroxymetabolity - tioridazín – oxidácia na oboch sírach na mono- a di- sulfoxidy až mono- a di- sulfóny b) Deriváty 6,6,6, - tricyklov: Azafenotiazíny a tioxantény Azafenotiazíny Tioxantény

Vzťah štruktúry a účinku: - azafenotiazíny – substitúcia elektronegatívnym substituentom aktivitu azafenotiazínov znižuje - tioxantény – trojuhlíkatý bázický reťazec viazaný v polohe 9 umožňuje vznik cis-trans izomérov, aktívne sú iba cis izoméry z dôvodu zachovania interakcie medzi protónom kvartérnejaminoskupiny a substituentom s voľným elektrónovým párom v polohe 2. Zrušenie izomérie hydrogenáciou = zníženie až zrušenie neuroleptickej aktivity - elektronegatívny substituent v polohe 2 zvyšuje aktivitu - podmienkou účinku je zachovanie trojuhlíkatého spojovacieho reťazca - možnosti obmeny postrannej bázickej aminoskupiny Metabolizmus: - 4 hlavné biotransformačné procesy: - S-oxidácia na sulfoxidy, N-demetylácia, N-oxidácia a oxidatívna hydroxylácia aromatických kruhov. Vylučovanie vo forme O a N glukuronidov. c) Deriváty 6,7,6 – tricyklov: Dibenzotiepíny a dibenzodiazepíny

Vzťah štruktúry a účinku: - výhodná je substitúcia polárnym substituentom napr. Cl v polohe 8 - bázická zložka: N-metylpiperazínová resp. hydroxyalkylpiperazínová skupina musí byť priamo viazaná na uhlík 7- článkového kruhu - aktivita sa nemení ak u dibenzodiazepínov nahradíme NH v polohe 5, sírou, kyslíkom, CH2 skupinou, ale poklesne účinok O < CH2 < S < NH - klozapin – vzhľadom na opačnú orientáciu Cl má nižšiu účinnosť vzhľadom na dávku, ide o tzv. atypické neuroleptikum selektívne blokujúce D2 receptory => slabšie parkinsonické príznaky, ale riziko agranulocytózy Metabolizmus: -obdobný ako u fenotiazínov a tioxanténov, t.j. najmä N-demetylácia, S a N- oxidácia, oxidatívna hydroxylácia aromat.kruhov a konjugácia za vzniku glukuronidov.

2. Butyrfenóny a difenylbutylamíny Butyrfenóny:

Difenylbutylamíny:

Vzťah štruktúry a účinku: - podmienkou zachovania vysokej aktivity je prítomnosť flóru v p-polohe butyrfenónov aj difenylbutylamínov - optimálna aktivita je viazaná na nerozvetvený trojuhlíkatý reťazec - náhrada ketonickej skupiny butyrfenónov inou skupinou napr. éterovou či tioketonickou pôsobí dysterapeuticky. Možná je iba náhrada 4-fluórmetínovým zoskupením za vzniku difenylbutylamínov, s nižšou účinnosťou, ale s dlhším účinkom. - výhodná je substitúcia Cl, Br v p-polohe a súčasná substitúcia CF3 v m-polohe fenylpiperidínového fragmentu - možná je rozličná substitúcia v polohe 4 piperidínu (OH, estery s lipofil.kyselinami = protrahovaný účinok)

Metabolizmus:

-haloperidol: 1. oxidatívna N-desalkylácia vedľa sekundárneho amínu – vzniká kys. p-Fbenzoylpropiónová a tá je odbúravaná β-oxidáciou na kys. p-F-fenyloctovú a tá je vylučovaná ako konjugát s glycínom. 2. v malej miere dochádza k redukcii karbonylovej skupiny na sekundárny alkohol 3. Ortopramidy (Benzamidy) Vzťah štruktúry a účinku: - určujúcim faktorom pôsobenia ortopramidov je charakter substitúcie najmä v aromatickej časti - základom štruktúry je aromatické jadro substituované cez charakteristickú –CO-NH- väzbu aminoacetálovým reťazcom a s metoxy- skupinou v o-polohe, ktorá je schopná tvoriť vodíkovú väzbu s vodíkom aminoskupiny -substitúcia rozhoduje či liečivo bude neuroleptikom alebo antiemetikom Metabolizmus: - nepatrne metabolizované, z väčšej časti vylučované nezmenené Farmakognózia: RESERPIN inj., tbl. (ČSL 4 - Reserpinum) – antipsychotikum, ktoré bolo do terapie psychóz zavedené približne v tej istej dobe ako chlorpromazin, dnes sa ako antipsychotikum využíva iba málo, vzhľadom na existenciu účinnejších látok s menšími nežiadúcimi účinkami (predovšetkým depresie). Dávkovanie v psychiatrii: 5-15 mg/deň. Nepriamym sympatolytickým účinkom účinkom pôsobí hypotenzívne, preto je tiež používaný v kombinácii s inými látkami ako antihypertenzívum (CRYSTEPIN drg.), dnes je menej používaný z dôvodu indukcie depresií so samovražednými sklonmi. Mechanizmus účinku: - rezerpín –patrí medzi nepriame sympatolytiká, veľmi ľahko preniká do CNS a nervových zakončení, viaže sa na membrány vezikúl a bráni vstupu katecholamínov a serotonínu do vezikúl. Výsledkom je postupný pokles až vyčerpanie (deplécia) neurotransmiterov v granulách, čo má za následok malé alebo žiadne uvoľňovanie neurotransmiterov z granúl pri vzniku akčného potenciálu. Efekt rezerpínu je daný ireverzibilným poškodením membrán granúl a účinok prestane až po výmene granúl za nové. Katecholamíny v cytoplazme sú rozkladané MAO. Nedostatok neurotransmiterov v synaptickej štrbine vedie k senzibilizácii postsynaptických receptorov. Rezerpín získava sa z koreňa rastliny Rauwolfia serpentina (Rauwolfiae radix) z čeľade Apocynaceae. Táto rastlina obsahuje až 50 indolových alkaloidov (2-3%), ktoré možno rozdeliť na : - slabo bázické terciárne indolové bázy (rezerpín, pseudorezerpín, johimbín) - terciárne indolové bázy strednej bázicity (ajmalín, izoajmalín) - silné kvartérne bázy (serpentín, serpentinín) Obsah alkaloidov kolíše podľa proveniencie, ročného obdobia a je ovplyvnený geneticky.

Rozdelenie indolových alkaloidov: 1.jednoduché indol. alkaloidy - psilocybín – r. Psilocybe (Agaricaceae) - fyzostigmín – Semen calaber – Physostigma venenosum (Fabaceae) - harmán, harmín, harmalol – Passiflorae herba – Passiflora incarnata (Passifloraceae) 2. zložené indolové alkaloidy a) zložené momoterpénové indol. alkaloidy – na ich tvorbe sa okrem tryptofánu zúčastňuje aj monoterpénový prekurzor odvodený od sekaloganínu. Podľa monoterpénovej zložky sa delia na : - aspidospermínový typ (vindolín, aspidospermín, quebrachamín) Vincae herba – Vinca minor (Apocynaceae) Cortex quebracho – Aspidosperma quebracho – blanco (Apocynaceae) - yohimbínový (loganínový, genciopikrínový) typ – yohimbín, rezerpín; strychmín, brucín Rauwolfiae radix – Rauwolfia serpentina (Apocynaceae) Yohimbae cortex - Pausinistalia yohimbae (Rubiaceae) Strychni semen – Strychnos nux vomica (Loganiaceae) - ibogaínový typ – voakangín, katharantín; chinínové alkaloidy – cinchokamín, chinín Cinchonae cortex – Cinchona succirubra (Rubiaceae) b) hemiterpénové alkaloidy - klavínové alkaloidy – chanoklavín, agroklavín, elymoklavín - deriváty kyseliny lyzergovej – jednoduché amidy (ergometrín), peptidové alkaloidy (ergotamín) Secale cornutum – Claviceps purpurea (Clavicipitaceae) NEUROLEPTIKÁ Tricyklické neuroleptiká a) Deriváty fenotiazínu
CH2-CH2-CH2 N S Cl N CH3 CH3

CH3 CH2-CH-CH2 N S N

CH3 CH3

O-CH3

chlorpromazin

levomepromazin
CH2-CH2-CH2 N S CF3 N N CH3

CH2-CH2-CH2 N S Cl

N

N

CH3

prochlorperazin

trifluorperazin

CH2-CH2-CH2 N S Cl

N

N

CH2-CH2-OH

CH2-CH2-CH2 N S CF3

N

N

CH2-CH2-OH -O-CO-C9H19

perfenazin
CH3 N CH2-CH2 N S SCH3

flufenazin flufenazin – dekanoát (depotná forma umožňuje podávať u nespolupracujúcich pacientov 1x mesačne)
CH2-CH2-CH2 N S N OH

C N

tioridazin

periciazin

b) Deriváty 6,6,6-tricyklov – azafenotiazíny a tioxantény chlorprotixen flupentixol / flupentixol-dekanoát
CH-CH2-CH2 Cl S

N

CH3 CH3

CH-CH2-CH2 CF3 S

N

N

CH2-CH2-OH

c) Deriváty 6,7,6-tricyklov - dibenzotiepíny a dibenzodiazepíny
N
<1> <2> <3> <4>

N

CH3

N

N

CH2-CH2-CH2-OH

Cl S
S

S-CH3

klorotepin
N N Cl N H N CH3

oxyprotepin / oxyprotepin dekanoát
N N
<1> <3>

N

CH3

Cl

O

<3>

klozapin

loxapin

Butyrofenóny a difenylbutylamíny
O

-O-CO-C9H19
OH F CO-CH2-CH2-CH2 N
F CO-CH2-CH2-CH2 N

N

NH

R1 R2

haloperidol / haloperidol dekanoát (R1=Cl, R2=H) trifluperidol (R1=H, R2=CF3)

droperidol
F O
F CH-CH2-CH2-CH2 N

NH N

F

CO-CH2-CH2-CH2 N

CH3

melperon
F
F

fluspirilen

O
OH

F

CH-CH2-CH2-CH2 N

N

NH

F

CH-CH2-CH2-CH2 N

Cl CF3

pimozid Benzamidy (ortopramidy)
C2H5
OC NH-CH2 OCH3
H5C2-O2S

penfluridol
C2H5
OC NH-CH2 OCH3

N

N

OC

NH-CH2-CH2-N O CH3

C2H5 C2H5

H3C-O2S
NH2

H2N-O2S

NH2

sulpirid Iné štruktúry
O N N CH3 F N N O

amisulprid

tiaprid

O CH3CH2 H3C N H

H2 C N

O

risperidon

molindon

Alkaloidy Rauwolfia a ich analógy Rezerpín Odlišný mechanizmus účinku - blokádou spätného príjmu neurotransmiterov zo synaptickej štrbiny do zásobných vezikúl dochádza k vyčerpaniu ich zásob. V súčasnosti už nepoužívaný pre možnosť vzniku ťažkých depresií. PRÍPRAVKY: HALOPERIDOL – haloperidol RESERPIN - rezerpín
H3C O N H H O H O O O CH3 O N H O O CH3 CH3

H3C

O H3C

HALOPERIDOL-RICHTER 1.5 mg por. tbl. nob.
S: IS: CH:

Haloperidolum 1,5 mg v 1 tabletě. Psychofarmakum, neuroleptikum. Klasické incizivní neuroleptikum, které se stalo mezi neuroleptiky standardem, se kterým jsou ostatní neuroleptika srovnávána. Jde o první neuroleptikum s jinou chemickou strukturou než fenothiazinovou: jde o butyrofenon. Poměrně specificky blokuje centrální dopaminové receptory, což má terapeutický význam při schizofreniích s pozitivními příznaky (neklid, agresivita, halucinace, bludy, těžká anxiózní tenze), pokud k této blokádě dochází v limbickém systému. K této blokádě však dochází také ve striatu a v kůře mozkové. To má za následek extrapyramidový syndrom a snížení iniciativy a spontaneity. Výhodou ve srovnání s jinými neuroleptiky je jen nízká adrenolytická účinnost, což vede k nevelkému ovlivnění regulace krevního tlaku a nehrozí tedy ortostatické kolapsy tak často, jako při léčbě jinými neuroleptiky. Nižší anticholiergní a antihistaminová účinnost ve srovnání s jinými neuroleptiky zase vede k nižšímu sedativně - hypnotickému účinku, zato však k výraznějším příznakům extrapyramidovým. Těmto nesnázím se lze vyhnout užitím nižších dávek, což se prosazuje stále více v posledních letech. Přípravek je dobře absorbován z trávicího traktu, k vrcholu koncentrací v plazmě dochází mezi 4. a 6. hodinou, ke druhému vrcholu však dochází po jídle. Enterohepatická recirkulace tedy hraje důležitou roli v konečné dostupnosti haloperidolu. Usuzuje se tedy na tříkompartmentový model. Biologická dostupnost haloperidolu je 60%, zbytek je metabolizován především oxidativní dealkylací. Po perorálním podání je pomalá komponenta 24 hodin. K ustálenému stavu dochází během 6 dní. Barbituráty a difenylhydantoin indukují metabolismus haloperidolu. Akutní psychomotorická agitovanost, zvláště při schizofrenních psychozách, manické stavy, halucinatorně paranoidní symptomy, agitovaná deprese, melancholie, delirium tremens, neurogenně podmíněná nauzea a zvracení, k předoperační přípravě u úzkostných nemocných. Absolutní: komatózní stavy, např. při barbiturátové intoxikaci, poruchy extrapyramidového systému. Relativní: epilepsie. Parkinsonský syndrom s hyperkinézami a dyskinézami, někdy hypertonicko-hypokinetický syndrom, maskovitý obličej, hypersalivace, chronické (tardivní) dyskinézy, poruchy spánku (somnolence i nespavost), únava, slabost, někdy alergie. Možná je inhibice účinků kumarinů (Pelentan) a některých steroidů. Haloperidol může nepříznivě ovlivnit schopnost řízení motorových vozidel nebo vykonávání obdobné činnosti. K dlouhodobé léčbě se doporučuje podávat 1,5-10 mg denně per os ve 3-4 dílčích dávkách, ke zklidnění psychomotorického neklidu až 80 mg denně, u schizofrenie i více, zcela individuálně podle léčebné odpovědi, snášenlivosti a výskytu nežádoucích reakcí. U dětí do 5 let činí denní dávka obvykle 1/4, 6-15 let 1/2 dávky pro dospělé. Haloperidol zesiluje tlumivé účinky barbiturátů, opiátů apod. Přípravek užít před jídlem nebo při jídle, zapít.

FÚ:

I:

KI:

NÚ:

UP:

D:

ZP:

5.

Antiparkinsoniká, nootropiká a kognitíva

N04-ANTIPARKINSONIKÁ
DEFINÍCIA: Antiparkinsoniká sú liečivá v terapii motorických porúch, hlavne Parkinsonovej choroby a Parkinsonovho syndrómu. Parkinsonova choroba je neurologické ochorenie spojené s deficitom dopamínu v tzv. „nigro-striatovom systéme“. -degeneratívne ochorenie extrapyramidálneho systému ústredného nervstva Prejavy PCH: kľudový tras (tremor) svalová stuhnutosť (rigidita) znížená hybnosť (bradykinéza až akinéza) zvýšený svalový tonus mimická strnulosť (na tvári) slinenie, potenie depresia (poškodenie emotívnych funkcií) tichá monotónna reč ohnuté držanie tela, typická chôdza Príčiny nedostatku dopamínu: genetické, trauma, zápal, ischémia, intoxikácia Parkinsonov syndróm sa prejavuje príznakmi parkinsonovej choroby v dôsledku: -iného ochorenia (hlavne neurodegeneratívneho) -intoxikácie chemickými látkami (CO, MPTP- N-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin) -výskytu NÚL (incizívne neuroleptiká) Je hypertonicko-hypokinetickým syndrómom. Po odstránení príčiny by mali príznaky PCH zaniknúť. ETIOPATOGENÉZA: -nie je úplne vyjasnená Dochádza k predčasnému odumretiu tiel dopamínových neurónov v substantia nigra (pravdepodobne v dôsledku nadmerného pôsobenia voľných kyslíkových radikálov), následkom čoho sa v ich axónoch končiacich v corpus striatum znižuje množstvo dopamínu. Tým sa znižuje obsadzovanie inhibičných postsynaptických D2 receptorov dopamínom, zníži sa inhibičný vplyv dopamínu na GABA-neuróny. Naruší sa rovnováha medzi cholinergnou stimuláciou a dopaminergnou inhibíciou GABA-neurónov. Nastáva hyperaktivita cholinergných neurónov. Prevládajúca cholinergná stimulácia GABA-neurónov spôsobuje zvýšenú inhibíciu extrapyramídových motorických dráh- vznikajú typické príznaky PCH.

DELENIE ANTIPARKINSONÍK Z FARMAKOLOGICKÉHO HĽADISKA:
Parkinsonova choroba sa nedá vyliečiť, len spomaliť jej progresia. Cieľom terapie je: zvýšiť obsah dopamínu v striatu (dopaminergikami) alebo utlmiť nadmernú cholinergnú stimuláciu (anticholinergikami) Antiparkinsoniká môžeme rozdeliť:

1.DOPAMINERGIKÁ-pôsobia na akinézu a rigiditu A, zvyšujú množstvo dopamínu -dodaním exogénne- prekurzor dopamínu: LEVODOPA [MADOPAR, NAKOM, ISICOM] -zvýšením uvoľňovania dopamínu: AMANTADÍN [PK-MERZ] -znížením metabolizmu dopamínu- inhibítor MAO B: SELEGILÍN [JUMEX, SELEGIL] inhibítory COMT: TOLKAPON [TASMAR] ENTEKAPON B, agonisty D2 receptorov: BROMOKRIPTIN [PARLODEL] LISURID TERGURID PERGOLID ROPINIROL [REQUIP] 2.ANTICHOLINERGIKÁ-pôsobia na tras -blokátory acetylcholínových M1 (N) receptorov A, klasické anticholinergiká: TRIHEXFENIDYL BIPERIDEN [AKINETON] PROCYKLIDIN B, anticholinergiká- antihistaminiká: DIETAZÍN ORFENADRIN

JUMEX- obsahuje selegilin hydrochloridum - používa sa v počiatočných štádiách PCH a PS v monoterapii, neskôr v kombinácii s levodopou, používa sa aj na symptomatickú liečbu Alzheimerovej choroby

DELENIE ANTIPARKINSONÍK Z CHEMICKÉHO HĽADISKA:
1. DOPAMINERGNÉ ANTIPARKINSONIKÁ A, NEPRIAMO PŌSOBIACE
- Levodopa (dihydroxyfenylalanín) -prekurzor neurotransmiterov dopamínu a noradrenalínu -preniká dobre hematoencefalickou bariérou (na rozdiel od dopamínu) -vstrebáva s z GITu sek. aktívnym transportom pre aminokyseliny -v cirkulácii sa L-DOPA mení na dopamín pomocou DOPA-dekarboxylázy -dopamín na periférri spôsobuje nežiadúce účinky => použitie L-DOPY v kombinácii s periférnymi inhibítormi DOPA-dekarboxylázy, ktoré neprechádzajú cez HEB: KARBIDOPA karbidopa:Ldopa (1:4,1:10) [NACOM, ISICOM] BENSERAZID benserazid:Ldopa (1:4) [MADOPAR] Týmito kombináciami sa znížia dávky levodopy a klesá množstvo nežiadúcich účinkov. Karbidopa a benserazid sa samostatne nepoužívajú. -liek voľby pokročilého parkinsonizmu, najúčinnejšie liečivo

-po dlhšie trvajúcej liečbe sa znižuje účinok ÚČINKY: -na všetky príznaky, ale hlavne na akinézu, tras ovplyvňuje menej -zlepšenie celkovej funkčnej schopnosti pacienta, upravujú sa poruchy výrazu, reči, písma, zlepšuje sa záujem pacienta o seba a okolie NEŽIADÚCE ÚČINKY: -periférne (spôsobené dopamínom na periférii) -GIT- nauzea, zvracanie, obstipácia -KVS- dysrytmie, extrasystoly, palpitácie -centrálne- psychické poruchy (eufória, depresia, nekľud, zmetenosť, halucinácie) KONTRAINDIKÁCIE: inhibitory MAO (s výnimkou selegilínu) sympatomimetiká vitamin B6 (kofaktor DOPA-dekarboxylázy) PROBLÉMY: -neskoré (tardívne) dyskinézy: dystónia, mimovoľné pohyby -fluktuácia odpovede: “on-off” effect (nepredv.), “wearing-off” effect (predv.) POZOR! Nevysadzovať náhle Karbidopa Met: -oxidatívne odbúravanie na postrannom reťazci za vzniku kys. α-metyl-3(3-,4-dihydroxyfenyl) propiónovej a jeho 3-metoxyfenyl derivátu -aromatická dehydroxylácia Levodopa
OH OH

CH 2 CH NH 3 + CO O-

Benserazid
OH HO HO NH2 CH2 NHNH COCHCH2OH

- Amantadin
-zvyšuje uvoľňovanie dopamínu z neurónov v CNS, aktivuje biosyntézu, inhibuje proces ukladania -odstraňuje rigiditu aj tras, ale hlavne akinézu N H2 -vzniká naňho tolerancia, preto sa nepoužíva v monoterapii -potencuje účinok levodopy KI: neuroleptiká, epilepsia NÚ: ortostatická hypotenzia, poruchy GITu Metabolizmus: vylučuje sa nezmený

- Selegilin (syn. DEPRENYL) -selektívny ireverzibilný inhibitor MAO B- bráni rozkladu dopamínu, inhibuje spätnú rezorpciu dopamínu a tým blokuje presynaptické dopaminergné receptory, čím sa zvyšuje koncentrácia a predlžuje sa účinok dopamínu v synaptickej štrbine -neuroprotektívny účinok- znižuje množstvo voľných kyslíkových radikálov poškodzujúcich dopaminergné neuróny -liek voľby v počiatočných štádiách PCH -vhodný v kombinácii s levodopou- predlžuje jej účinok, potencuje jej antikinetický účinok, čo umožňuje znížiť dávky levodopy -možno ho použiť aj v monoterapii -má aj antikinetický a antidepresívny účinok NÚ: dyskinéza (porucha voľných pohybov), agitovanosť, zmetenosť, nespavosť Met: oxidatívna dezalkylácia za vniku metamfetaminu, amfetaminu
CH2CH N CH2C CH CH3 CH3

- Entekapon

-reverzibilne, špecificky a hlavne periférne pôsobiaci inhibítor COMT (COMT rozkladá katecholáminy a levodopu) -predlžuje a zosiluje účinok levodopy -v GIT tvorí cheláty so zlúčeninami železa (2-3 hod. odstup pri ich súčasnom podávaní)

B, AGONISTY D2 RECEPTOROV
-stimulujú dopamínové receptory v bazálnych gangliách -deriváty námeľových alkaloidov -účinné na všetky príznaky PCH -obdobné NÚ ako levodopa, ale menej -pri podávaní s levodopou redukujú jej dávky alebo oddiaľujú jej použitie -inhibujú sekréciu prolaktínu - Bromokriptin -znižuje degradáciu dopamínu -facilituje prevod na dráhe: hypotalamo-hypofyzárnej nigrostriálnej mesolimbickej a mesokortikálnej -má aj serotonínovú aktivitu - Lisurid -dualista: stimuluje D2 + centrálne 5-HT receptory (prevencia migrény) -má aj adrenolytické účinky -má protrahovanejší účinok -používa sa u rezistentných pacientoch

- Tergurid
-účinnejší ako Lisurid

- Apomorfin
-emetikum s agonistickým účinkom na D2 receptory -neosvedčil sa

2.ANTICHOLINERGNÉ ANTIPARKINSONIKÁ
-znižujú zvýšenú aktivitu cholinergného systému v striate -majú dobrý prienik do CNS -použitie u pacientov u ktorých prevláda tras -používajú sa ako úvodná alebo doplnková liečba: -hlavne u Parkinsonovho syndrómu (na extrapyramidálne príznaky po liekochfenotiazínoch, butyrofenónoch) -nepôsobia na tardívne dyskinézy -u pacientov, ktorý neznášajú levodopu a nemajú výrazné príznaky -Kontraindikácie: glaukóm hypertrofia prostaty 1. Tropánové alkaloidy -atropín, hyoscyamín (ľavotočivý izomér atropínu), skopolamín

- Atropín
CH3 N H OCOCH CH2OH CH3 N O H OCOCH CH2OH

Skopolamín

-účinné sú iba zlúčeniny typu terciárneho amínu, ktoré sú schopné prenikať hematoencefalickou bariérou -zlepšujú tras, rigiditu a mentálny stav pacienta -NÚ: anticholinergné účinky (sucho v ústach, poruchy videnia a GIT, retencia moča…) -v praxi sa používa skopolamín a komplex tropánových alkaloidov

2. Deriváty aminoetyl-fenylkarbinolu
VŠÚ: - A je viazaná na: o nesubstituovaný fenyl o zachovanie 2 C spojovacieho nerozvetveného reťazca o bázická zložka tvorená dusíkatými heterocyklami: piperidínom, pyrolidínom - kvarterizácia N znižuje účinok - variabilita tretieho substituenta je možná - Trihexyfenidyl
OH CCH2CH2 N

Met: oxidatívna hydroxylácia na cyklohexánovom kruhu na monohydroxy až dihydroxymetabolit. -liek voľby v počiatočných štádiách -ovplyvňuje chvenie, rigiditu, psychický stav ale nie akinézu -jeho účinok zvyšuje súčasné podávanie tropánových alkaloidov alebo iných antiparkinsoník

-

Procyklidin
OH CCH 2CH2 N

Met: ako trihexyfenidyl -ovplyvňuje rigiditu, tremor, nemá vplyv na akinézu

3. Deriváty bázických benzhydryléterov
VŠÚ: - A zvyšuje metyl alebo objemnejší alkyl v o-polohe na benzénovom kruhu (znižuje sa voĺná pohyblivosť oboch aromat. kruhov, zvyšuje sa rigidita za súčasného poklesu antihistaminickej a nárastu anticholinergickej aktivity) - podobný efekt má zavedenie metylu do alfa polohy benzhydrylu - aktivitu menej ovplyvňuje charakter substitúcie bázického dusíka- možná substitúcia metylom, etylom, tropánovým bicyklom

Orfenadrin
CH O CH2CH2 N CH3 CH3 CH3

Met: oxidatívna demetylácia na mono- a di- demetylderiváty potom sa oxidatívne odbúrava na postrannom reťazci a v menšej miere štiepenie éterovej väzby -aj myorelaxačné účinky - ovplyvňuje len rigiditu, menej tremor, neovplyvňuje akinézu

4. Deriváty fenotiazínu Dietazin
C2H5 CH2CH2 N C H 2 5 N S

-dimetylaminoetylfenotiazín a jeho izopropilový derivát (promethazín) sú silnými antihistaminikami - dietylanalógy sú antiparkinsoniká a spazmolytiká -antihistamínový, anticholinergný, antiadrenergný účinok -odstraňuje všetky príznaky (blokuje M aj N receptory), hlavne termor

5. Deriváty rôznych štruktúr Metixén
S

Met: oxidatívna demetylácia na demetylmetixén, S-oxidácia na metixén-Soxid a demetylmetixén-S-oxid -účinný na všetky formy PCH, aj na medikamentózny parkinsonizmus
N CH3

CH2

Dexetimid
O CH2 N H N O

Met: -oxidatívna debenzylácia za vzniku nor-dexetimidu štiepenie amidickej väzby -hlavne u medikamentózneho parkinsonizmu

STRATÉGIA LIEČBY PCH: A, zastavenie progresie ochorenia B, zlepšenie kvality života 1.štádium: amantadin, bromokriptin, lisurid + anticholinergiká 2.štádium: levodopa+inhibítor DOPA-dekarboxylázy (účinok 3-5 rokov) levodopa+anticholinergikum(malé dávky)+DA agonista levodopa+anticholinergikum(malé dávky)+inhibitor MAO B +symptomatická terapia antiemetikami, anxiolytikami, antidepresívami,… +optimistická psychoterapia +systematická pohybová liečba- liečebný telocvik, turistika, pomalý beh, jogging, cykloturistika

TROPÁNOVÉ ALKALOIDY
Alkaloidy sú prírodné látky, vznikajúce z aminokyselín, ktoré obsahujú v molekule dusík, prevažne vo forme heterocyklu. Tropánové alkaloidy sú odvodené od ornitínu. Medzi tropánové alkaloidy patrí: atropín hyoscyamín skopolamín belladonín kokaín - Belladonnae radix (folium), Atropa bella-donna, Solanaceae (ČSL 4, folium aj v SL1) Obsahuje: tropánové alkaloidy 0,1-1,2%, hlavným alkaloidom je (-)-hyoscyamín, ktorý sa nešetrným sušením alebo skladovaním mení na racemický atropín = (±)-hyoscyamín skopolamín, apoatropín, belladonín, kumarínové deriváty(skopolín), flavónové glykozidy, triesloviny Použitie: hyoscyamín a atropín sú neurotropné parasympatolytiká- znižujú sekréciu žliaz, pôsobia spazmolyticky pri všetkých kŕčových stavoch, atropín vyvoláva mydriázu, má antiemetický účinok a je antiparkinsonikom, je antidótum pri otrave organofosfátmi skopolamín pôsobí podobne ako hyoscyamín, iba slabšie periférne, silnejšie tlmivo na CNS, preto sa môže použiť ako príprava na narkózu - Hyoscyami folium, Hyoscyamus niger, Solanaceae (SL1) Obsahuje: tropánové alkaloidy (0,04-0,17%), hlavne hyoscyamín, skopolamín kuskohygrín, flavonoidy, kumaríny, triesloviny Použitie:v kombinácii s inými drogami ako spazmolytikum, antiastmatikum,antireumatikum - Stramonii folium, Datura stramonium, Solanaceae (SL1) Obsahuje: tropánové alkloidy (0,2-0,6%) hyoscyamín a skopolamín Použitie: rovnaké ako Bella-donnae folium, ale pre vyšší obsah skopolamínu má hlavne sedatívny účinok ako spazmolytikum pri astme a pertussis - Cocae folium, Erythroxylon coca, erythroxyalceae (SL1) Obsahuje: tropánové alkloidy (0,5-1,3%) s hlavným alkaloidom kokaínom Použitie: lokálne anestetikum v oftalmológii a otorynolaryngológii, pretože na sliznici vyraďuje receptory pre bolesť (nie na dotyk a tlak), zneužíva sa ako narkotikum

ČSL 4: Atropinium sulfuricum Scopolaminium bromatum Tinctura belladonnae Extractum belladonnae sicum

SL1: Atropini sulfas Hyoscini butylbromidum (Scopolamini butylbromidum) Hyoscini hydrobromidum (Scopolamini hydrobromidum) Hyosciamini sulfas

Prípravky: ATROPIN BIOTIKA inj., ATROPIN int.oph.,

Nootropiká:
= upravujú intelektové funkcie (kvalitatívne)
OCH2COOCH2CH2N CH3 CH3

Meklofenoxát Cl

CH2CONH2 N O Piracetam

CH3 HO

N

Piritinol CH2SSCH2

N

CH3

CH2

OH CH2OH

Hlavné metabolity vznikajú štiepením disulfidickej väzby

Kyselina 4-aminobutánová (GABA) Nootropiká Nootropné látky ( syn. nootropiká, neurodynamika, neuroanabolika ) sú látky, ktoré pravdepodobne zlepšením metabolizmu a prekrvenia CNS stimulujú duševné funkcie. Pri dlhodobom podávaní zlepšujú stav pacientov s kvalitatívnymi a čiastočne i kvantitatívnymi poruchami vedomia. Nootropné látky sa podávajú za účelom zlepšenia porušených intelektových a kognitívnych funkcií, a to predovšetkým u porúch s poúrazovou alebo organickou etiológiou. Účinky nootropných látok sa označujú za kvalitatívne odlišné od psychostimulancií. Na rozdiel od nich je pôsobenie nootropných látok dlhodobejšej povahy, nevedie k eufórii a liekovej závislosti a priaznivé účinky sa väčšinou prejavujú až po dlhodobom podávaní. Tieto látky majú iba malé nežiadúce účinky. Medzi nootropné látky sa radia látky z rôznych chemických skupín, ktoré majú tiež odlišné mechanizmy účinku. Najčastejšie sa používajú nasledujúce látky : PIRACETAM : - Je pôvodnou látkou, u ktorej boli popísané účinky, ktoré sa označujú ako nootropné. - Ide vlastne o cyklický derivát GABA, ktorý ľahko preniká do CNS, ale nemení hladinu GABA v mozgu. - po podaní sa rýchlo absorbuje a dosahuje maximálne koncentrácie v mozgu a v mieche po

2 hodinách - v mnohých testoch modelujúcich poruchu pamäti zlepšoval piracetam u laboratórnych zvierat pamäťové funkcie -u človeka bolo preukázané, že zníženie pomalej EEG aktivity a zvýšenie aktivity alfa, navodenej piracetamom, súvisí so zlepšením kognitívnych funkcií u starých ľudí s organickým psychosyndrómom. - po biochemickej stránke aktivuje adenylátcyklázu, čím sa zvyšuje koncentrácia ATP. Okrem toho aktivuje fosfolipázu A2 a normalizuje obrat fosfolipidov u potkanov po anoxii mozgu. Deštrukcii neuronálnych membrán môže piracetam brániť inhibíciou lyzozomálnych enzýmov - zlepšuje dopaminergný prenos v CNS ( tento účinok je u nootropík ojedinelý ) - v organizme sa nemetabolizuje - eliminuje sa nezmenený močom, biologický polčas je 4,5 hod. - Má antihypoxický účinok, zvyšuje metabolizmus glukózy v mozgu, zväčšuje prietok krvi mozgom spazmolytickým účinkom na cievach aj znížením viskozity krvi. PYRITINOL : - Je látka chemicky veľmi blízka vitamínu B6. - Svojimi účinkami sa podobá ďalším látkam tejto skupiny. - Zvyšuje tiež regionálne prekrvenie mozgového tkaniva. - po podaní je rýchlo absorbovaný a dosahuje maximálne hladiny za 45 min. - eliminuje sa močom do 24 hod., biologický polčas je 6,5 hod. - má afinitu hlavne k šedej hmote mozgovej - pri prenatálnom a perinatálnom podaní potkanom má protektívny účinok na vyvíjajúci sa mozog. Metabolická aktivácia pyritinolom vedie k zvýšeniu syntézy proteínov a fosfolipidov a chráni membrány neurónov. MEKLOFENOXÁT : syntetizovaný už v roku 1959 - je látka pripomínajúca jedným koncom acetylcholín a druhým koncom prokaín. - preniká rýchlo do CNS a už za 15 min. sa dá dokázať zvýšenie metabolizmu glukózy v mozgu. - po i.v. injekcii preniká rýchlo do mozgu a tam dochádza k jeho akumulácii - po p.o. podaní je eliminovaný do 8 hodín močom - podobne ako pyritinol a piracetam predlžuje prežitie laboratórnych zvierat vystavených ťažkej mozgovej hypoxii; zlepšuje výkon v experimentoch s podmienenými reflexmi, ktoré boli narušené elektrickými šokmi a odstraňuje niektoré poruchy chovania spôsobené u myší alkoholom - pokusy na myšiach a potkanoch preukázali, že meklofenoxát zlepšuje energetický metabolizmus mozgu zvýšením aktívneho transportu glukózy. Novšie nálezy ukazujú, že meklofenoxát a pyritinol majú vlastnosti zametačov voľných radikálov ( scavengery ). - Už nie je v distribúcii.

Meklofenoxát a piracetam zvyšujú u človeka prietok krvi mozgom, hlavne jeho ischemickými časťami. Tento účinok sa považuje za reakciu na zvýšenú metabolickú aktivitu nervových buniek. Zlepšenie prekrvenia nebolo preukázané po pyritinole, ktorý však zlepšuje hemoreologické vlastnosti. Výrazné zlepšenie krvnej reológie vyvoláva aj piracetam KLOMETHIAZOL - zaradenie do skupiny nootropík je diskutabilné ( nemusíte ho ani spomenúť ) - štruktúra podobná tiamínu - jeho schopnosť kvalitatívne upraviť porušené vedomie môže byť hlavne pri parenterálnom

podaní prekrytá mohutným účinkom hypnotickým a antikonvulzívnym Súhrn : Klasické nootropné látky aktivujú rôznymi mechanizmami energetický metabolizmus nervových buniek a chráni ich bunkové membrány. Zatiaľ čo meklofenoxát a pyritinol majú tiež cholinomimetickú aktivitu, piracetam má zase aktivitu dopaminergnú. Veľkou výhodou nootropík je minimálna alebo takmer žiadna toxicita ( výnimkou je sporný kardiotoxický efekt meklofenoxátu ) Vazodilatačné a nootropné účinky má antagonista serotonínových 5 – HT2 receptorov – naftidrofuryl, ktorý sa užíva aj pri poruchách periférneho prekrvenia, napr. pri diabetickej neuropatii alebo ischemickej chorobe dolných končatín. V terapii rôznych kognitívnych funkcií sa používajú aj látky, ktoré sa používajú už dlhú dobu. Patrí sem námeľové alkaloidy, ktoré majú sympatolytické účinky ( dihydroergotoxín, nicergolín ), ovplyvnením adrenergných a serotonínergných receptorov majú tiež pri dlhodobom podávaní priaznivé účinky na mozgové funkcie. Nootropné účinky sa pozorujú aj u látok, ktoré ovplyvňujú reologické vlastnosti krvi = znižujú viskozitu krvi a agregabilitu trombocytov, aktivujú fibrinolýzu a pôsobia tiež vazodilatačne. Patrí sem naftidrofuryl, cinarizin, flunarizin, vinpocetin,nimodipin a.i. Rada z týchto látok sa používa tiež u porúch periférneho prekrvenia. Nootropikami liečime následky akútneho organického psychosyndrómu, teda následky úrazov mozgu, cievnych mozgových príhod a akútnych intoxikácii ( takýmito intoxikáciami sú napr. delírium tremens, stavy zmätenosti po liekoch s centrálnym anticholinergickým účinkom – trihexyfenidyl, väčšina antidepresív ) Dostupné lieky: - naftidrofuryl : Enelbin - piracetam : Kalicor, Nootropil, Oikamid, Pirabene, Piracetam - vinpocetin : Cavinton - cinarizin : Stugeron - ginkový extrakt : Tanakan, Tebokan Farmakognózia : BILOBIL Ginkgo biloba, Ginko dvojlaločné, Ginkgoaceae - jediný žijúci reprezentant čeľade Ginkovité - je symbolom dlhovekosti a silnej imunity - v botanike je vzorom odolnosti voči škodcom – hubovým chorobám, hmyzu a priemyselným exhalátom; základom tejto odolnosti je v schopnosti ginka transportovať výživné látky do všetkých buniek svojho organizmu a v tvorbe silných a účinných antioxidantov ( rádovo 100- krát silnejších ako C – vitamín ) na eliminovanie voľných radikálov v každej svojej bunke. - u výťažkov z ginka sa zistili nasledujúce účinky : - podpora krvného obehu, obzvlášť mikrocirkulácie - zlepšenie reologických vlastností krvi - inaktivácia toxických kyslíkových radikálov ( flavonoidy ) - neuroprotektívny účinok ( ginkobalidy A a B, bilobalidy ) - zlepšenie odolnosti mozgových tkanív pri nedostatku kyslíka - zlepšenie pamäti a schopnosti učiť sa - prevencia krvnej zrážanlivosti - antibakteriálny a antivírusový účinok

- listy ginka slúžia ako surovina na výrobu extraktu, ktorý je momentálne vo svete najpredávanejším rastlinným extraktom. - extrakt je charakterizovaný obsahom 22 – 27% flavonových glykozidov stanovených ako - quercetín a kamferol - acylflavóny ( quercetinglykozidy, kamferolglykozidy ) - stará čínska medicína používala už pred 5000 rokmi lieky z ginka na liečenie porúch pamäti, porúch koncentrácie, na depresívne stavy, pri závratoch, hučaní v ušiach, niektorých očných chorobách a bolestiach hlavy - je odôvodnené používanie preparátov z ginka všade tam, kde sa vyskytuje slabší krvný obeh ( studené ruky a nohy, nedostatočný zrak a sluch spôsobený nedostatočným zásobovaním krvou, slabý sexuálny apetít a niektoré poruchy potencie, artritída, reumatizmus ) - preparáty z ginka chránia ľudský organizmus aj pred účinkami znečisteného životného prostredia a pred poruchami, ktoré s tým súvisia ( kašeľ, bronchitída, astma, nedostatočná imunita, alergické ochorenia ) a poskytujú podporu aj pri strese - najvýznamnejšiu ochranu poskytujú pred účinkami voľných radikálov pri takých ochoreniach, ako je Alzheimerova choroba a prevencia chorôb ako je arterioskleróza, infarkt myokardu, apoplexia a niektoré formy rakoviny - UPOZORNRNIE !!! – Pravidelné užívanie preparátov ginka spôsobuje nižšiu zrážanlivosť krvi a preto pred prípadnou operáciou je potrebné s dostatočným časovým odstupom vynechať ich užívanie BILOBIL por. cps. dur.
S: IS: CH: Ginkgo bilobae extractum siccum normatum 40 mg v 1 tobolce. Fytofarmakum, adjuvantní vazodilatans, nootropikum. Extrakt z listů jinanu dvoulaločného, standardizovaný na obsah 24% flavonoidních glykozidů a 6% terpenových laktonů (ginkolidy A, B, C, J a bilobalid) s účinkem především vazodilatačním v arteriální oblasti (EDRF) a reologickým (PAF); snížením kapilární permeability působí lehce protiedémově, zlepšuje utilizaci glukózy a snižuje lipidovou peroxidaci. Ginkoflavonoidy jsou absorbovány z GIT zhruba ze 60%, biodostupnost ginkolidů A, B je prakticky úplná. Maximálních plazmatických koncentrací bývá dosaženo cca od 30 minut po perorálním podání. Eliminační poločas je asi 4,5 hod. Chronická cerebrální vaskulární insuficience a její funkční projevy především u starších pacientů: snížení intelektuální kapacity, poruchy paměti, sociálního chování, vertigo, cefalgie. Přípravek v těchto případech bývá nezřídka používán i jako monoterapie. Zmírnění následků po cévních mozkových příhodách a traumatech. Poruchy periferního prokrvení a mikrocirkulace: arteriopatie dolních končetin (včetně trofických komplikací), Raynaudův syndrom, akrocyanóza, akroparestezie. V některých případech senzorické poruchy způsobené vaskulární insuficiencí: vertigo, tinnitus, hypakuze, event. diabetická retinopatie apod. Přecitlivělost na složky přípravku. Krvácivé stavy a výraznější snížení agregability erytrocytů nebo trombocytů. Přestože studie na zvířatech neprokázaly poškození plodu, nedoporučuje se podávání v těhotenství a během laktace pro nedostatečné zkušenosti u lidí. Nepodávat dětem do 12 let. Nauzea, nevolnost, průjem, bolesti hlavy, příp. návaly, tachykardie, rash. Výskyt nežádoucích účinků nepřevyšuje obvykle 4-6%. Při běžném dávkování je tolerance přípravku velmi dobrá. Je třeba opatrnosti při případném současném podávání léčiv s obdobnými účinky: vazodilatace, event. tachykardie, snížená agregabilita erytrocytů nebo trombocytů (např. psychostimulancia, salicyláty, apod.). Centrální účinek snižují obecně barbituráty. Přípravek nesnižuje krevní tlak a nelze jím nahradit antihypertenzní terapii. Zvýšené opatrnosti je třeba při poruše jaterních nebo renálních funkcí, zánětech GIT, tendenci k ortostatické hypertenzi nebo k závratím. Obvyklé dávkování je 1 tobolka 3krát denně polknutá před jídlem. Účinek terapie se výrazněji projeví po 2-4 týdnech léčby, obvyklá doba terapie je asi 8 týdnů, event. i déle. Pacient má být pravidelně sledován. Tobolky se polykají celé, zapijí vodou.

FÚ:

I:

KI:

NÚ: IT:

UP: D:

ZP:

6.

ANALGETIKÁ (ANTIPYRETIKÁ, ANODYNA)

NO2B ANALGETIKÁ-ANTIPYRETIKÁ
DEFINÍCIA: Analgetiká- antipyretiká sú látky, ktoré znižujú vnímanie bolesti a zároveň znižujú zvýšenú telesnú teplotu. Pôsobia na mierne a stredne silné bolesti, nepôsobia na viscerálne a silné bolesti. Ich analgetický účinok je slabší ako u opioidných analgetík. Niektoré majú aj antiflogistický účinok.

HORÚČKA
Priemerná hodnota telesnej teploty je 36,8°C ± 0,4°C. Krivka telesnej teploty kolíše cez deň v rozsahu 0,5- 0,7°C a má diurinálny rytmus. Najvyššiu hodnotu dosahuje o 16-18. hodine, najnižšiu nadránom. Počas gravidity a menštruácie sa zvyšuje, počas ovulácie znižuje. Horúčka je obranná reakcia organizmu na patologický agens. Nie je ochorením, ale symptómom ochorenia. Je zvýšením teploty nad normálne denné kolísanie spôsobené imunitnými a termoregulačnými mechanizmami. Teplota tela: 37-38°C -subfebrilita 38-40°C -horúčka >40°C -hyperpyrexia Telo si reguluje telesnú teplotu na základe rovnováhy medzi výdajom a tvorbou tepla. Za tvorbu tepla sú zodpovedné: - tyreoidálne hormóny - metabolizmus- hlavne pečeň a kostrové svaly (50% tvorby tepla) - svalová aktivita (triaška)- nesynchrónne mimovoľné pohyby svalov Teplo sa vydáva: - vyžarovaním (radiáciou)- výdaj pomocou fyzikálnych pochodov, 60%výdaja - vedenie (napr. výdaj tepla s predmetom) - vyparovanie (potenie)- vylučovanie vody a solí, 20% výdaja tepla Nerovnováha výdaja a tvorby tepla sa prejaví: potením hyperventiláciou vazodilatáciou (červenaním) Príčiny horúčky: Infekcie, špecifické zápaly Imunitné reakcie, cudzorodá bielkovina Poškodenie tkanív Intraabdominálne zápaly Neoplastické procesy Akútne metabolické poruchy Lieková horúčka Dehydratácia Psychogénna Regulácia horúčky: Za rovnováhu výdaja a tvorby tepla je zodpovedné termoregulačné centrum v zadnom laloku hypotalamu. Tento prijíma informácie z periférie a vnútorných orgánov a prestavuje teplotu.

Mechanizmy vzniku horúčky: exogénne pyrogény_____________________________ ↓ ↓ aktivácia lymfocytov a makrofágov ↓ ↓ ↓ __________________________ ↓ ↓ ↓ ↓ CNS ← stimulujú tvorbu ↓ endogénnych pyrogénov ↓ ↓ ↓ hypotalamus ________________↓ ↓ nastavenie termoregulačného centra na vyššiu teplotu Exogénne pyrogény: - Lipopolysacharidy bakteriálnych membrán (mikrobiálne endotoxíny) - Antigény pôsobiace na lymfocyty - Imunokomplexy - Rakovinové bunky - Deštruované bunky Endogénny pyrogény (cytokíny): - IL-1α, IL-1β - IL-2, IL-6 (kľúčové cytokíny akútnej fázy) - TNFα (kachektin), TNF β (lymfotoxín) - Interferóny α, β, γ - CSF Endogénne pyrogény prejdú do zadného laloku hypotalamu, kde aktivujú fosfolipázu PLA2→ tvorba kyseliny arachidónovej → cyklooxygenáza → tvorba prostaglandínov, prostacyklínov. Za spúšťanie horúčky je zodpovedný PGE2. Mechanizmus horúčky po prebudovaní termoregulačného centra: ↑ referenčnej hodnoty termostatu ↓ efektorové mechanizmy ↓ _______________________________ ↓ ↓ uchovávanie tepla zvýšená produkcia tepla vazokonstrikcia zvýšenie metabolizmu účelové správanie triaška ↓ ↓ horúčka horúčka -pri prebudovaní termoregulačného centra sa zvýši produkcia hormónov štítnej žľazy a aktivuje sympatikus

PRIEBEH HORÚČKY: 1. prodromálne štádium -od nástupu exogénneho agensu po tvorbu endogénneho pyrogénu -trvá minúty, maximálne 1,5 hodiny 2. štádium vzostupu telesnej teploty -prestavenie termostatu → ↑telesnej teploty 3. štádium vyvrcholenia -zvýši sa tvorba tepla, teplo sa uchováva tak, aby teplota tela dosiahla teplotu na ktorú je termostat prestavený 4. zostupné štádium -pokles teploty, ktorý by mal trvať niekoľko hodín, nemá byť náhly Zmeny vitálnych funkcií pri horúčke: - ↑ frekvencia činnosti srdca - ↑ ventilácia - ↑ metabolizmus- ↑ oxygénna fosforylácia, až negatívna dusíková bilancia (proteolýza, ↓ telesnej hmotnosti) - ↓ diuréza - zápcha- ↓ pohyb tráviacich ciest, ↓ produkcia tráviacich štiav - ↓ chuť do jedla - oligémia, dehydratácia - hyperalgézia Význam horúčky: - Zvýšenie imunitnej schopnosti- pohyblivosti a fagocytovej schopnosti leukocytov, produkcie protilátok a antibakteriálnych, antivírusových látok, proliferácia T-lymfocytov - Spomalenie rastu a rozmnožovania mikroorganizmov- znížením množstva železa a zinku v plazme - Nešpecifický diskomfort- symptóm, ktorý upozorňuje na nutnosť ďalšej diagnostiky a liečby (medicínsko- sociálny význam) Možné škodlivé účinky horúčky (hlavne ak pretrváva dlhšie): - ↑ metabolizmus, potenie, dehydratácia, strata solí - svalový katabolizmus, negatívna dusíková bilancia - záťaž KVS až cirkulačná insuficiencia - bolesti hlavy, svalov, kĺbov, hyperalgézia - somnolencia a letargia - febrilné kŕče, delírium, halucinácie - telesná teplota zvýšená nad 41°C→ ↓imunitných reakcií, denaturácia bielkovín, až poškodenie CNS - telesná teplota zvýšená nad 43°C→ tepelný šok, smrť LIEČBA HORÚČKY: A, nefarmakologická -horizontálna poloha -eliminácia stresu a námahy -uvoľnenie odevu -pridanie tekutín -pridanie energie (minerálka, sladené nápoje, čaje s cukrom,..) B, farmakologická- analgetiká-antipyretiká

ROZDELENIE ANALGETÍK- ANTIPYRETÍK:
MECHANIZMUS ÚČINKU: Analgetiká-antipyretiká pôsobia hlavne periférnym mechanizmom, predovšetkým blokádou biosyntézy algogénnych mediátorov typu prostaglandínov. Prostaglandíny ako tkanivové pôsobky vznikajú vo zvýšenej miere v tkanivách, kde prebiehajú zápalové procesy. Analgetický a antiflogistický efekt antipyretických analgetík je vysvetlený blokádou cyklooxygenázy. Antipyretický účinok je vysvetlený prebudovaním termoregulačného centra na pôvodnú hodnotu (zníženie telesnej teploty centrálnym mechanizmom).

1.SALICYLÁTY
VZŤAH ŠTRUKTÚRY A ÚČINKU: 1.na zachovanie aktivity je potrebné o-usporiadanie 2.zmena karboxylu za amid aktivitu zachováva ale znižuje dráždivosť 3.esterifikácia kys. salicylovej nemení analgeticko-antipyretický účinok 4.esterifikácia alebo pevná blokáda hydroxylovej skupiny éterickou väzbou aktivitu zachováva (pre antiseptický a antimykotický účinok musí byť OH voľná) 5.akákoľvek substitúcia aromatického jadra pôsobí dysterapeuticky, výnimkou je substitúcia OH skupinou v polohe 5 (kyselina gentisová a diflunisal sú účinnými antiflogistikami)

Kyselina salicylová
COOH OH KY S. SALICY LOVÁ

Met: vylučuje sa nezmenená, alebo ako ester-glukuronid, éter-glukuronid, kyselina gentisová (2,5dihydroxybenzoová), 2,3,5-trihydroxybenzoová

Použitie: -vonkajšie- keratoplastikum (koncentrácia <10%), keratolytikum (koncentrácia >10%), antisepticky, bakteriostaticky, antimykoticky -vnútorné- antipyretikum, antiflogistikum Nežiadúci účinok: dráždenie a poškodzovanie žalúdočnej sliznice, pretože blokuje tvorbu prostaglandínov v žalúdočnej sliznici, čo vedie k zníženej tvorbe ochranného slizu, zvýšenej tvorbe kyseliny chlórovodíkovej a zvýšenému prekrveniu sliznice až krvácaniu (podanie kyseliny vo forme alkalickej soli tento účinok znižuje) =>Pre tento nežiadúci účinok má iba vonkajšie použitie ako dermatologikum

Kyselina acetylsalicylová
-lepšiu stabilitu a znášanlivosť má soľ aloxiprin (ASA pufrovaná aluminiumoxidom), ktorý uvoľňuje kyselinu v alkalickom prostredí tenkého čreva -ASA je enzymaticky štiepená v kyslom prostredí žalúdka na účinnú kyselinu salicylovú

COOH OCOCH3 KY S. ACET Y L SAL ICY LOVÁ

MECHANIZMUS ÚČINKU: neselektívna inhibícia cyklooxygenázy COX1 aj COX2 ÚČINKY: - antiagregačné (pri dávke 100mg)vďaka schopnosti ireverzibilne acetylovať aminoskupiny terminálneho serínu enzýmu COX→ blokuje syntézu agregačne pôsobiaceho tromboxanu A2, pričom minimálne inhibuje tvorbu antiagregačne pôsobiaceho prostacyklinu → profylaxia trombóz - antipyretické (pri dávke 3x500mg) - analgetické (pri dávke do 3g)- na bolesti kĺbov, šliach, svalov, hlavy, zubov, neuralgie - antiflogistické (pri dávke 3-6g) -silná väzba na plazmatické bielkoviny => pozor na interakcie NEŽIADÚCE ÚČINKY: -sú vyvolané rovnakým mechanizmom ako terapeutické účinky a sú závislé od plazmatickej koncentrácie - GIT- dyspepsia, nausea, vomitus - poškodenie žalúdočnej sliznice, vredy - okultné krvácanie, poruchy krvotvorby - bronchokonstrikcia u precitlivelých osôob - tinitus (zvonenie v ušiach) KONTRAINDIKÁCIE: • osoby s vredovou chorobou, astmou, dnou • deti do 12 rokov (riziko vzniku Reyeovho syndrómu- hyperpyrexia, zvracanie, metabolická acidóza, kŕče, poruchy funkcie pečene a CNS) • 3. trimester gravidity

2. DERIVÁTY ANILÍNU
Fenacetin
NHCOCH3 FENACET IN

OC2H5

Met: štiepenie éterovej väzby za vzniku paracetamolu alebo oxidatívna hyd roxylácia na 2- alebo 3-hydroxyfenacetin a dezacetylácia za vzniku fenetidinu, ktorý je príčinou nežiadúcej methemoglobinémie -má analgetické a antipyretické účinky, nemá antiflogistické účinky -pre nefrotoxicitu, kancerogenitu, psychotropný a euforizujúci účinok sa používa veľmi málo alebo v kombinovaných prípravkoch

Propacetamol- proliečivo paracetamolu vhodné k injekčnej aplikácii

Paracetamol
PARACET AMOL NHCOCH3

ÚČINKY: -majú lipofilnejší charakter ako salicyláty, čo im umožňuje rýchlejší prienik do CNS, kde mimo iných mechanizmov inhibujú aj COX. Majú centrálny analgetický a antipyretický účinok. Nemajú antiflogistický účinok, pretože nie sú schopné prenikať do kyslého zápalového tkaniva. • Antipyretické- pôsobí na termoregulačné centrum hypotalamu a znižuje jeho reaktivitu na exogénne pyrogény • Analgetické- na bolesti zubov, hlavy, svalov, kĺbov
OH

NEŽIADÚCE ÚČINKY: menšie ako po ASA - pri dlhodobom užívaní riziko funkčného poškodenia obličiek (paminofenol) - pri predávkovaní riziko hepatotoxicity a závažného poškodenia pečene (po vyčerpaní zásob glutationu sa benzochinon-imin viaže na pečeňové peptidy) ako špecifické antidótum sa používa N-acetylcystein, cystein, methionin, ktoré s benzochinoniminom ochotne reagujú (N-acetylcystein [SOLMUCOL, SCC] podaný do 8-15 hodín po otrave) KONTRAINDIKÁCIE: - osoby s ochorením alebo poškodením pečene - 1. trimester gravidity

3. DERIVÁTY PYRAZOLÓNU
-analgetické, antipyretické účinky. Používajú sa hlavne krátkodobo pre antiflogistické účinky ( reumatoidná artritída, zápaly žíl, dna) -silná väzba na plazmatické bielkoviny=> pozor na interakcie VZŤAH ŠTRUKTÚRY A ÚČINKU: 1.aktrivita sa zachováva ak sa poloha 4. pyrazolónového jadra substituuje. Zavedenie aminoskupiny a jej substitúcia alkylmi alebo acylmi analgeticko-antipyretickú aktivitu zvyšuje 2.substitúcia metylu na dusíku solitvornou sulfoskupinou zvyšuje rozpustnosť→ i.v. aplikácia (metamizol)

Fenazón
Met: oxidatívne hydroxylovaný v polohe 4 a 3 za vzniku 4-hydroxyfenazonu a 3-hydroxymetylderivátu, oxidatívna desmetylácia v polohe 2 na 2-norfenazón. Metabolity sú vylučované ako glukuronidy -použitie v kombinovaných prípravkoch

O

N

N

CH 3

CH 3 FENAZON

Aminofenazón
Met:-prvá fáza: demetylovaný na dimetylaminoskupine na monodesmetylaminofenazón až 4-aminofenazón, ktoré sú vylučované ako N-acetylderiváty -druhá fáza: hydroxylácia za vzniku 4-hydroxyfenazonu a demetylácia na 3-desmetyl-4-aminofenazon

N O CH 3 N CH 3 N CH 3 CH 3 AMINOFENAZON

-analgetikum (bolesti zubov a hlavy), antipyretikum NÚ: riziko tvorby karcinogénnych metabolitov (za prítomnosti nitritov v kyslom prostredí sa z neho odštiepi dimetylaminoskupina a vytvára sa karcinogénne pôsobiaci dimetylaminonitrosamin) riziko vzniku agranulocytózy

Ramifenazón
Met: oxidatívna demetylácia v polohe 2 na nor-raminofenazón oxidácia na metyle izopropylu s následnou možnou hydroxyláciou aromatického kruhu odštiepenie celého izopropylu na 4-aminofenazón, ktoré je buď acetylovaný na 4-acetylaminofenazón alebo oxidovaný na 4hydroxyfenazón

CH3 N CH3 CH3 CH3 CHHN RAMIFENAZON

O

N

Propyfenazón
Met: N-demetylácia na nor-propyfenazón a následná hydroxylácia na p-hydroxy-nor-propyfenazón (oba sú analgeticky účinné), vylučovaný hlavne ako enol-glukuronid nor-propyfenazón -rovnaký analgetický, silnejší antipyretický a slabší antiflogistický účinok ako aminofenazón -bez rizika vzniku karcinogénnych metabolitov

CH 3 N CH 3 CH CH 3 CH 3 PROPY FENAZON

O

N

Metamizol (Noramidopyrin-methansulfonan sodný )
NORAMIDOPY RINMETASULFONAN SODNÝ O NaOSO2CH2 N CH 3

N

N

CH 3 CH 3

Met: hydrolýza na 4-metylaminofenazon oxidácia na metylamínoskupine na 4-formylaminofenazón a 4aminofenazón, ktorý je acetylovaný na 4-acetylaminofenazón alebo oxidovaný na 4-hydroxyfenazón NÚ: riziko vzniku agranulocytózy a anafylaktického šoku -silnejšie analgetikum a spazmolytikum -použitie pri žlčových a ľadvinových kolikách

Piperylon
CH3 N

Účinné spasmoanalgetikum u kolikovitých bolestí žlčových a močových ciest a spazmov GIT
H

O

N

N

CH3CH2 PIPERY L ON

PRÍPRAVKY: -použitie v monoprípravkoch ale aj v kombinovaných prípravkoch (s kys. askorbovou, kofeínom, guajfenezínom, …) alebo ako spazmoanalgetiká Kyselina acetylsalicylová : ACYLPYRIN, ANOPYRIN, ASPIRIN, ASPRO -kombinované: ACIFEIN (ASA+paracetamol+kofeín), ACYLCOFFIN(ASA+kofeín), ASPIRIN C, ASPRO C FORTE , ALNAGON NEO (ASA+kofeín+kodeín) Aloxiprin: SUPERPYRIN Paracetamol: PARALEN, MEDIPYRIN, PANADOL, PANADOL BABY

-kombinované: ACIFEIN, COL DREX (paracetamol+kofein+fenylefrin), ATARALGIN (paracetamol+guajfenesin+kofein), PANADOL EXTRA (paracetamol+kofein), PANADOL ULTRA (paracetamol+kofein+kodein), MEXAVIT (paracetamol+vitamín C) Propyfenazón: VALETOL (propyfenazón+paarcetamol+kofeín), SPASMOVERALGIN NEO Metamizol: NOVALGIN, ALGIFEN

PRÍRODNÉ ANELGETIKÁ- ANTIPYRETIKÁ
A, alkaloidového typu CHINÍN –Chinae cortex, Cinchona succirubra, Rubiaceae (ČSL4, SL 1) -monoterpénový indolový alkaloid (vzniká syntézou triptofánu a monoterpénu yohimbínového typu) Chinae cortex obsahuje 4-12% alkaloidov: chinín, chinidín, cinchonín, cinchonidín Použitie: antipyretikum a analgetikum –znížením tkanivového dýchania tlmivým pôsobením na CNS, antimalarikum- protoplazmatický jed brzdiaci enzýmové procesy, čím ničí mnohých pôvodcov infekcií stomachikum, roborans antiarytmikum pri arytmiách a tachykardiách- tlmí dráždivosť srdca (chinidín) zvyšuje citlivosť maternice na látky vyvolávajúce jej kontrakciu -Chininium chloratum sa nachádza v prípravku CHINASCORBIN drg.(u nás nie je registrovaný) AKONITÍN, NAPELLÍN -Aconiti radix (tuber), Aconitum napellus, Ranunculaceae (ČSL4) -diterpénové alkaloidy (N je zabudovaný do terpénového skeletu, syntéza je podobná syntéze terpénov- od kyseliny mevalónovej) Použitie: tlmí CNS, analgetikum, antipyretikum, pri aplikácii na pokožku pôsobí anesteticky, pri dne, zápale kĺbov, bolesti a zápale trojklanného nervu, neuralgiách, artritídach (ako masť) -Tinctura aconiti je súčasťou expektoračného prípravku PLEUMOLYSIN gtt., pastilky B, SALICÍN –Salicis cortex, Salix alba, Salicaceae (ČSL 4, SL 1) –fenolový glykozid (odvodený od kyseliny šikimovej) -hydrolýzou sa uvoľňuje glukóza z p-hydroxylu za vzniku salicylalkoholu (saligenínu), ktorý oxidáciou prechádza na kyselinu salicylovú -Salicis cortex obsahuje aj triesloviny, flavonoidy a organické kyseliny Použitie: analgetikum, antipyretikum, antireumatikum -nachádza sa v prípravku VALOFYT-NEO spc. C, hadie jedy Naja tripudians- izolovaná látka ofiotoxín, ktorá sa používa na potlačenie silných bolestí pri malígnych tumoroch -prípravok KOBRATOXIN inj. (u nás nie je registrovaný) Vipera amnodytes- obsahuje látky používané na reumatické bolesti -prípravky VIPERALGIN inj. (u nás nie je registrovaný), VIPROSAL inj.,

VIPERAE BERI VENENUM UNG.

N02A ANALGETIKÁ – ANODYNÁ
FARMAKOLÓGIA BOLESTI: Definícia bolesti: Bolesť je nepríjemný zmyslový a emocionálny zážitok spojený so skutočným alebo potenciálnym poškodením tkaniva, respektíve sa opisuje termínmi takéhoto poškodenia (definícia podľa Medzinárodnej asociácie pre štúdium bolesti) -má prísnu individualitu -vnímame ju ako zvláštny a nepríjemný druh citlivosti Zložky bolesti: 1.algognostická (percepčná)- vnímanie, chápanie, lokalizácia bolesti 2.algothymická (psychická, emotívna)- afektívna, resp. emocionálna reakcia na bolesť, ktorá spôspbuje utrpenie, nepríjemný zážitok Bolesť upozorňuje na nefyziologický stav organizmu. Analgetiká potláčajú algognostickú zložku bolesti, z analgetík iba opioidné analgetiká potláčajú aj algothymickú zložku bolesti. Príčiny bolesti: ťah (spazmy, koliky), tlak (vnútroočný), zmeny tonusu ciev (migréna), ischémia (myokardu, dolných končatín), nádory (tlačia na okolité tkanivo a nervy), zápal, rozrušenie tkaniva, chirurgické zákroky, patologické zmeny v organizme,... Delenie bolesti: 1.delenie z patofyziologického hľadiska: - nociceptorová- vzniká dráždením senzitívnych zakončení na mechanické, tepelné a chemické podnety -viscerálna (útrobná)- bolesť žalúdočného vredu, ileus -somatická – hĺbková- kostná metastáza, bolesti kostí, kĺbov, svaloch, bolesti hlavy - povrchová- na koži deaferenčná (neuropatická)- vzniká pri poškodení, porušení aferentných dráh -polyneuropatie, posttraumatické bolesti, neuralgia, fantómove bolesti 2.delenie podĺa dĺžky trvania: - akútna- má signalizačnú a varovnú funkciu, je ohraničená miestom tkanivového poškodenia, je spojená s hyperreaktivitou sympatického nervového systému (tachykardia, zvýšený tlak, zvýšená respiračná frekvencia a iné) - chronická- trvá viac ako 3 mesiace, nemá signalizačnú funkciu, je sprevádzaná zmenami psychiky, poruchami spánku, stratou chuti do jedla, depresiami 3.delenie podľa etiológie: • bolesť s organickou príčinou- reumatická artritída, nádory - psychogénna- vzniká bez objektívnej patologickej zmeny - hypochondriáza, psychogénne bolesti Vznik bolesti: Bolesť vzniká dráždením nociceptorov = receptorov bolesti (mechano-, termo-, chemoreceptorov). -

Následným podráždením príslušným podnetom dochádza v mieste podnetu k vyplavovaniu algogénnych pôsobkov, ktoré tieto receptory ďalej dráždia. Algogénne pôsobky môžeme rozdeliť na: - Priamo aktivujúce nociceptory -bradikinín (B1 a B2 receptory) serotonín (5-HT3 receptory) histamin ióny H+, K+ - Zvyšujúce citlivosť nociceptorov- prostaglandíny substancia P (produkcia NO, šíri bolesť) histamín serotonin

Vedenie bolesti- TROJNEURÓNOVÁ DRÁHA BOLESTI: 1.oddiel- primárny aferentný neuron (periférny neurón) -je to bipolárny neurón: -dostredivé vlákna Aδ, C z nociceptorov z periférie do spinálneho ganglia v zadných miešnych rohoch -telo v spinálnom gangliu -odstredivé vlákno zo spinálneho ganglia do substancia gelatinosa -v zadných miešnych rohoch, kde sa signal spracováva je “vratkovací system”, ktorý je sympatikový. V ňom dochádza k prvému spracovaniu bolestivého impulzu, tvorí sa tu substancia P a GABA, ktoré ako „filtre bolesti“ rozhodnú, či signál o bolesti prepustia ďalej alebo ho utlmia. 2 typy dostredivých nervových vlákien (senzitívnych): - vlákna typu Aδ -hrubšie, myelinizované (rýchle) -citlivé na silný tlak a teplotu -nervové zakončenia: mechano- a termoreceptory -prenos bolesti, ktorú možno presne lokalizovať, bolesť ostrá, pichavá - vlákna typu C –nemyelinizované (pomalé) -citlivé aj na chemické podráždenie (K+, H+, hist., brad.) vzniknuté následkom poškodebnia tkanív, zápalu, ischémie -nervové zakončenia: mechano-, termo-, chemoreceptory -bolestivé podnety, ktoré nemožno presne lokalizovať prejavujúce sa ako pálanie a tupá bolesť -v tomto oddieli pôsobia lokálne anestetiká (blokáda šírenia vzruchu) a nesteroidné protizápalové látky 2.oddiel- spinotalamický neurón - tractus spino-thalamicus- zo substancia gelatinosa cez predný miešny povrazec, predĺženú miechu, Varolov most do talamu -poskytuje prvú a presnú informáciu o lokalizácii bolesti -vedenie rýchlej bolesti - tractus spino-reticulo-thalamicus- zo substancia gelatinosa nielen do talamu, ale aj do retikulárnej formácie (RF), hypotalamu a limbického systému -aferktívna reakcia na bolestivý podnet

-vedenie pomalej bolesti -túto dráhu bolesti nevieme farmakologicky ovplyvňovať 3.oddiel- thalamokortikálny neuron -z talamu do mozgovej kôry - do presne def. ventr. časti gyrus postcentralis -vnímanie ostrej, ľahko lokalizovateľnej bolesti - difúzny system do zadnej časti gyrus postcentralis -vnímanie tupej, pálivej, ťažko lokalizovateľnej bolesti -v tomto oddiely sa bolesť lokalizuje a analyzuje -v tomto oddiely pôsobia celkové anestetiká a analgetiká- anodyná Prirodzená inhibícia prenosu bolestivého impulzu- descendentný inhibičný system: -zo supraspinálnej úrovne (RF) -mediátory: NA, 5-HT -aktivácia opiopeptínového inhibičného interneurónu→ vyplavenie ópipeptínov - endogénnych ópioidov (enkefalíny, endorfíny, dynorfíny) → nasadnutie ópipeptínov na receptory na primárnom aferentnom neuróne (μ, κ, δ, σ- všetky spriahnuté s G proteínom) → 1. presynaptická inhibícia- ↓ influx Ca2+ do nervových zakončení → inhibícia vyplavovania excitačných neurotransmiterov, hlavne substancie P 2. postsynaptická inhibícia- ↑K+ (hyperpolarizácia) → blokáda bolestivého impulzu na spinálnej úrovni Vnímanie bolesti môžeme modifikovať rôznymi spôsobmi: -odstránenie príčiny bolesti -zníženie citlivosti nociceptorov (antipyretické analgetiká, lokálne anestetiká) -prerušením vedenia nocicepčného podnetu senzitívnymi nervami (lokálne anestetiká) -útlmom prenosu nocicepčného podnetu v mieche (opioidy) -inhibíciou percepcie bolesti (opioidy, celkové anestetiká) -zmenou emočných reakcií na bolesť, tj. bolestivého chovania (antidperesíva)

DELENIE ANALGETÍK- ANODÝN Z FARMAKOLOGICKÉHO HĽADISKA:
DEFINÍCIA ANALGETÍK-ANODÝN: Analgetiká sú látky, ktoré potláčajú bolesť alebo znižujú jej vnímanie (pričom neovplyvňujú vedomie a schpnosť vnímania) -liečba analgetikami je symptomatická, bolesť neodstraňujú -majú účinky v CNS, tlmia aj viscerálne bolesti, ovplyvňujú vedomie, tlmia dychové centrum a niektoré majú aj antitusické účinky Tieto analgetiká stimulujú opioidné receptory, čo vedie k zníženému uvoľňovaniu GABA a ACH (μ receptory), noradrenalínu (κ receptory) i excitačných neurotransmiterov a substancie P. Majú teda podobné účinky ako endogénne opioidné peptidy. ENDOGÉNNE OPIOIDNÉ PEPTIDY: -sú endogénni agonisti nociceptorov -peptidy, ktoré sa v organizme tvoria štiepením inaktívnych polypeptidových prekurzorov:

a, proopiomelanokortin→ β-lipotropin (+ACTH)→ β-endorfin → α-endorfín b, proenkefalin A→ oktapeptid→ heptapeptid→ met-enkefalin (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) c, proenkefalin B (prodynorfin)→ dynorfin (17 AK) → dynorfin(8 AK) → leu-enkefalin (Tyr-GlyGly-Phe-Leu) -enkefalíny majú charakter neuromediátorov (vznik v mieste ich pôsobenia) -endorfíny majú charakter hormónov (transport z miesta vzniku na miesto pôsobenia krvou) -všetky majú ako prvú aminokyselinu tyrozín a Gly-Gly-Phe-Met, alebo Gly-Gly-Phe-Leu a líšia sa len aminokyselinami nasledujúcimi za týmito reťazcami -endorfíny, enkefalíny, ich syntetické analógy, morfín- pri dlhšom podávaní vyvolávajú toleranciu, závislosť, abstinenčné príznaky PODTYPY OPIOIDNÝCH RECEPTOROV: -opioidné receptory sa nachádzajú v neurónoch. Vyskytujú sa v rôznych oblastiach mozgu, miechy a v nervových pletencoch regulujúcich motilitu gastrointestinálneho a urogenitálneho traktu. -všetky receptory sú spriahnuté s G regulačným proteínom

μ (mí) -je spriahnutý s adenylátcyklázou
- útlm tvorby cAMP, stimulácia K+ kanálov -analgézia, útlm dychového centra, bradykardia, obstipácia, mióza, tolerancia, závsi losť, silné abstinenčné príznaky -stimulovaný morfínom a β-endorfínmi, antagonistom je naloxon μ1- vysokoafinitný- supraspinálna analgézia, eufória μ2- nízkoafinitný- respiračná depresia, obstipácia

ρ (ró)-stimulácia enkefalínmi, blokácia naloxonom ε (epsilon)-stimulácia morfínom a β-endorfínmi, blokáda naloxonom je sporná κ (kappa)- inhibícia Ca2+ kanála
-analgézia, mierna obstipácia, mióza, hypotermia, sedatívny efekt bez útlmu dychového centra, tolerancia, závislosť, menšie abstinenčné príznaky -stimulácia benzomorfanom, ketocyklazocínom, endorfínmi

σ (sigma)-tachykardia, mydriáza, manické stavy, halucinácie, navodenie diurézy, ovplyvne
nie telesnej teploty -stimulácia fencyklidínom, N-alkyl-cyklazocínom δ (delta)- útlm tvorby cAMP a stimulácia K+ kanála ↓dychovej frekvencie, ↑dychového cyklu→ hypoventilácia ÚČINKY ANODÝN: - analgetický účinok- opioidné analgetiká zvyšujú prah vnímania bolesti, ich pôsobenie je selektívne a neovplyvňuje percepciu iných podnetov ako bolestivých (dotyk, tlak, chvenie, teplo) -toto pôsobenie sa prejavuje viacej u tupej bolesti, vyššie dávky opoioidov tlmia aj viscerálnu bolesť, napr. pri kolikách -ovplyvnenie aj algothymickej zložky, odstránenie negatívnych emócií až eufória (stav blaženého kľudu)→ riziko závislosti a tolerancie - antitusický účinok a ovplyvnenie dychového centra- centrálnym mechanizmom znižujú dráždivosť centra pre kašeľ, vysoké dávky vedú k útlmu pneumotaktického a dychového centra - mióza- typický príznak pri intoxikácii opioidmi

- znižujú telesnú teplotu účinkovaním na hypothalamus - inhibujú sekréciu “releasing” hormónov, čím znižujú hladinu hypofyzárnych hormónov vedú k periférnej vazodilatácii a zníženiu periférnej rezistencie, čo sa môže prejaviť ortostatickou hypotenziou - zvyšujú tonus hladkého svalstva GIT→ zácpa, zvýšenie tlaku v žlčníku a možnosť jeho ruptúry (→neodporúča sa ich podávanie pri žlčníkových a iných kolikách) - zvýšený tonus hladkého svalstva môže viesť k retencii moču, znížená sekrécia moču stimuláciou výdaja ADH - zvyšujú tonus maternice - tlmia pohyb riasinkového epitelu v bronchoch a vajcovodoch - prechádzajú placentou a môžu spôsobiť depresiu dýchania plodu ROZDELENIE:

1.SILNÉ OPIOIDY
-majú silné analgetické účinky ale vždy na ne vzniká závislosť - Morfín - silné analgetikum [SLOVALGIN, MORPHIN BIOTIKA, SKENAN] - Pethidín- nemá spastický účinok na hladké svalstvo [DOLSIN] - Tilidín - nemá spastický účinok na hladké svalstvo - Methadon - Levorfanol - Pyritramid - Bezitramid - Fentanyl- aj ransdermálna aplikácia [DUROGESIC] - Alfentanyl - Sulfentanyl [SUFENTA,SUFENTANIL TORREX] - Hydromorfon - Oxymorfon Účinky MORFÍNU: 1.CNS: -mozgová kôra- analgézia (↑prahu vnímania bolesti), otupenie, ukľudnenie, eufória (návyk, toxikománia) -mozgový kmeň -stredný mozog+most- útlm pneumotaktického centra - útlm centra pre zvracanie - excitácia (dysfóra- “negatívna” eufória) -predĺžená miecha- útlm dychového centra - útlm centra pre kašeľ - podráždenie chemorecepčnej zóny pre zvracanie (pri malej dávke možné zvracanie, pretože dávka nie je dosť vysoká na to, aby bolo utlmené centrum pre zvracanie) - dráždenie jadra nervus oculomotorius → mióza - útlm vazomotoric.centra (maskovaný nahromadením CO2) -spinálna miecha- dráždenie, kŕče - útlm polysympatických miešnych reflexov 2.hladká svalovina (GIT)- kontrakcia čreva → spastická zápcha (kontrakcia a relaxácia čreva nie sú pravidelné, črevo sa preto nevyprázdňuje) - kontrakcia žlčových ciest → nepodáva sa pri žlčových kolikách 3.riasinkový epitel- tlmenie -pre tieto jeho účinky sa podáva so spazmolytikami a antiemetikami

2.OPIOIDY SO SLABŠÍMI ANALGETICKÝMI ÚČINKAMI
- majú slabšie analgetické účinky i menšiu látkovú závislosť - používajú sa pri slabších bolestiach a k zosilneniu účinku NSPZL Tramadol- blokuje spätný príjem biogénnych amínov do nervových zakončení [MABRON, TRAMAL, TRAMABENE] Dextropropoxyfén Kodein- slabšia stimulácia μ receptorov- slabšie analget. a euforuizujúce účinky [KORYLAN, SOLPADEINE, CODEIN, KODYNAL] Etylmorfín [DIOLAN] Folkodin [NEOCODIN] Hydroxykodón- antitusické účinky Oxykodón

3.OPIOIDY S DUALISTICKÝM ÚČINKOM
- majú agonisticko-antagonistické účinky - majú sedatívne pôsobenie - Buprenorfin [TEMGESIC, TRANSTEC] - Butorfanol - Pentazocín - agonista κ, antagonista μ receptorov [FORTRAL] - Nalbufin - agonista κ, antagonista μ receptorov

4.ANTAGONISTI OPIOIDOV
- látky rušiace účinky i silných opioidov - kompetetívne vytesňujú opioidy z receptorov - silnejšie blokujú účinky agonistov ako dualistov - používajú sa: -k liečbe intoxikácie opioidmi, hlavne k odstráneniu dychovej depresie -k diagnóze fyzickej závislosti na opioidoch -k liečbe liekovej závislosti -na zvládnutie porúch, ktoré sú podmienené uvoľňovaním endogénnych opioidov (šok, mozgová trauma) - Nalorfin -parciálny antgaonista (slabo agonistický účinok) - Naloxon -čistý antagonista - Naltrexon -čistý antagonista

INDIKÁCIE: 1.ANALGETIKÁ
• pri nádorovej bolesti Morfin [SLOVALGIN] Pyritramid Bezitramid • Pri kolikách Pethidin [DOLSIN inj.,gtt.] - pretože nemá spastický účinok na hladké svalstvo Tilidin - pretože nemá spastický účinok na hladké svalstvo 4. Pri bolestiach v ortopédii, reumatológii Tramadol [TRAMAL, TRAMABENE] Pentazocin [FORTRAL]

5.

Pri neuroleptanalgézii v kombinácii s neuroleptikami typu butyrofenónu Fentanyl [DUROGESIC emp tts.] Alfentanyl Sulfentanyl [SUFENTA inj.] 6. V kombinácii s analgetikami-antipyretikami Kodein + paracetamol [KORYLAN tbl.] Ďalšie indikácie: potlačenie dušnosti pri astma cardiale a edéme pľúc spastiká na zastavenie neinfekčných hnačiek silné bolesti pri operáciách, popáleninách, infarkte myokardu, pri šoku

2.ANTITUSIKÁ
Kodein [CODEIN, KODYNAL] Etylmorfin [DIOLAN inuj.,gtt.] Folkodin -centrálnym mechanizmom znižujú dráždivosť centra pre kašeľ Liečba útlmu CNS po opioidoch: Naloxon [INTRENON inj.] Liečba závislosti na opioidoch: Methadon, Buprenorfin [TAMGESIC] NEŽIADÚCE ÚČINKY: -útlm dychového centra -tolerancia, závislosť, (toxikománia) -nauzea, zvracanie -obstipácia -excitácia, kŕče -závrate -blúznenie, zhoršenie nálady -svrbenie -retencia moču -hypotenzia -zvýšenie tlaku v žlčových cestách KONTRAINDIKÁCIE: -stavy s ohrozením dýchacieho centra -astma -zvýšený vnútrolebečný tlak -otrava centrálne dráždiacimi látkami INTERAKCIE: - Neuroleptiká, inhibítory MAO a tricyklické antidepresíva zosilujú a predlžujú depresívne účinky opioidov - Synergizmus analgetického pôsobenia opioidov a nesteroidných protizápalových látok

DELENIE ANALGETÍK- ANODÝN Z FARM.CHEMICKÉHO HĽADISKA:
1. Prírodné látky- získavajú sa z ópia

Morfín
HO
4

A

1

O E
6

B
14

- analgetická aktivita je viazaná na (-)-izomér - i.v. aplikácia (pri p.o. aplikácii je rýchlo metabolizovaný) Met.:-eliminácia vo forme glukuronidu -menšia časť je N-demetylovaná na normorfin a 3-O-metylovaná na kodein
9 16

C

D N CH 3

HO

Kodeín
CH 3O O N CH3 HO

-lipofilnejší ako morfín, rýchlejšie preniká do CNS Met.:-eliminácia vo forme konjugátu -oxidatívna N- alebo O-demetylácia na norkodein, morfin a normorfin, ktoré sú vylučované ako konjugáty

2. Polosyntetické opioidy Vzťah štruktúry a účinku: 1)éterifikáciou fenolickéj skupiny sa znižuje analgetická aktivita morfínu a zvyšuje sa antitusické pôsobenie. Všetky iné obmeny aromatického kruhu pôsobia dysterapeuticky. 2)esterifikáciou oboch OH skupín za zvyšuje aktivita ale i toxicita 3) obmeny na C kruhu možné: hydrogenácia izolovanej dvojitej väzby a eventuálne súčasná obmena na sekundárnej alkoholickej skupine je vhodná 4) epoxidický O v kruhu E nie je podmienkou 5) náhrada metylu na N za väčší alkyl alebo cykloalkyl zvyšuje lipofilitu a mení vlastnosti na parciálne agonistické 6) premostenie kruhu C medzi C6 a C14 vinylom alebo etylénom, a súčasnou substitúciou objemným rozvetveným alifatic.radikálom na C7 (buprenorfin)sa zvyšuje analgetický účinok
CH3CH2O
CH 3O CH 3O

O N CH3 HO

O N C H3 O

O

OH
N C H3

O

Etylmorfín Nalbufin
HO

Hydrokodon

Oxykodon

Met.: -nezmenený, oxidácia OH na C6 za vzniku nalbufonu -N-dezalkylácia -agonisto-antagonistické vlastnosti
H
N CH 2

O

OH

HO

Buprenorfin
HO

Met.:-vylučuje sa nezmeneý alebo ako O-glukuronid -oxidatívna dezalkylácia na nor-buprenorfin→ O-, Nglukuronid -parciálny agonista
N CH 2

O

CH 3O H O C C( CH 3) 3 CH 3

3. Syntetické opioidy - snaha odstrániť vedľajšie účinky morfínu- útlm dychového centra, tolerancia, návyk A, Deriváty morfínanu Vzťah štruktúry a účinku: 1) morfinan je sám neúčinný, jeho N-metyláciou vzniká účinný derivát N-metylmorfinan 2) A zvyšuje OH v polohe 3 ,blokovaním éterickou väzbou sa znižuje analgenitcká A a zvy šuje sa antitusická 3) účinné sú (-)-morfínany, zhodné s prírodným morfínom ľavotočivým 4) výhodná je substitúcia na C-14 (butorfanol) 5) kruhy B a C môžu byt v cis- aj trans- usporiadaní Butorfanol
HO

OH
N CH 2

-zmiešaný agoniso-antagonista Met.:-3-O-glukuronid -oxidatívna hydroxylácia na cyklobutyle na neúčinný hydroxybutorfanol -dezalkylácia na neúčinný norbutorfanol

Levorfanol
HO

H

N CH 3

B, Deriváty benzomorfanu Vzťah štruktúry a účinku: 1.pre zachovanie aktivity sú nutné CH3 v polohe 5 a 9 2.vyššiu A vykazujú trans izoméry 3.vyššia aktivita je pri prítomnosti OH na C2´, jeho odstránenie alebo blokovanie éterickou väzbou aktivitu ruší 4.náhrada metylu na N za vyššie lipofilné alkyly zvyšuje aktivitu Pentazocin
HO

CH3 CH3

N CH2 CH C

C H3 CH3

-zmiešaný agonisto-antagonista, výrazné agonist. pôsobenie na κ a σ receptory, slabé antagonis. pôsobenie na μ receptory Met.:-glukuronid, oxidácia metylu v postrannom reťazci na OH až COOH skupinu -používa sa na vyvolanie abstinenčných príznakov u morfinistov -vhodný u stredných bolestí

C, Deriváty 4-fenylpiperidínu

Vzťah štruktúry a účinku: 1)substitúcia fenylu je nevýhodná s výnimkou OH v polohe 3 2) náhrada metylu na N za vyššie lipofilnejšie radikály je vhodná 3) esterová väzba je nositeľom vysokej aktivity, neni však pre jej zachovanie nevyhnutná, je možná jej náhrada za ketoskupinu, kratší alkyl, prevrátený ester 4) prenesenie substituentov z polohy 4 do 3 piperidinu A znižuje, ale neruší 5) piperidínový kruh nie je podmienkou aktivity, je možné ho rozšíriť na perhydroazepín Pethidin
CH3 N COOC2H5

Met.: oxidatívna N-demetylácia a zmydelnenie na slabo účinný norpethidin a kys. pethidinovú a neúčinnú kys. Norpetidí novú, ktoré sa vylučujú ako glukuronidy -spazmolytické, sedatívne, hypnotické účinky

D, Deriváty 3-fenylpropylamínu Vzťah štruktúry a účinku: 1) substitúcia aromatických jadier pôsobí dysterapeuticky 2) pre A je nutný dvojuhlíkatý reťazec medzi centrálnym uhlíkom a bázickou skupinou, jeho skrátenie alebo predĺženie aktivitu ruší -metyl skupina na uhlíku v susedstve amino-skupiny je výhodná, ale nie nutná 3) A je viazaná na ľavotočivý izomér 4) redukciou keto skupiny na sekundárnu OH sa A znižuje, následnou esterifikáciou s kys. O octovou sa opäť zvyšuje 5) obmedzené sú možnosti obmien bázického reťazca- môže tu byť metylaminoskupina, pipe ridín, morfolín Methadon Met.:-oxidácia na methadon-N-oxid -redukcia keto skupiny na methadol, ktorý N-demetyláciou prechádza na normethadol -oxidatívne štiepenie ketónu za vzniku kyseliny -oxidatívna demetylácia na normethadon, ktorý cyklizuje na pyrolidínový metabolit -mí agonista

C C H3

C OC2H5 C H2 C H N ( CH 3 ) 2

Pyritramid
CN C C H2 C H 2 N C ON H 2 N

Bezitramid- len p.o. aplikácia (nerozpust. vo vode)
O N N C C O C H 2 C H3

CN C C H 2 C H2 N

Dextropropoxyfén
CH2 C OC O C 2 H 5 H C CH3 CH3 N CH3

Met.:-hydrolýza esterovej väzby za uvoľnenia alkoholu -mono- až di-demetylácia -oxidatívna hydroxylácia v p-polohe benzylu a potom N-demetylácia -metabolity sa vylučujú vo forme konjugátov -nevyvoláva návyk -použitie v kombinácii s antipyretikami

E, Deriváty iných štruktúr Fentanyl
CH 2CH2 N

Met.:-N-dezalkylácia na norfentanyl -hydrolytické štiepenie anilidovej väzby na despropionylfentanyl -oxidatívna hydroxylácia v p-polohe oboch fenylov -hydroxyl. metabolity sú vylučované vo forme konjugátov -čistý agonista

CH 3CH2 CO N

Tilidín –trans
CH 3 N CH 3 CO OC2H 5

Met.:-oxidatívna demetylácia na nor-tilidin= vlastný účinný agens -ďalšia demetylácia na di-nor-tilidin -zmiešaný agonisto-antagonista

Tramadol
O CH3 HO H CH3 CH2N CH3

Met.:-nezmenený -N, O-demetylácia za vzniku O-demetyl-tramadolu -N,N-di-demetylácia -metabolity sa vylučujú nezmenné alebo ako glukuronidy -parciálny agonista -prolongácia potlačenia bolesti

4. Antagonisti analgetík -potláčajú alebo zoslabujú charakteristické vlastnosti morfínu -antagonstický účinok je spôsobený substitúciou metylu na N lipofilnejším radikálom s 3-5 uhlíkmi Nalorfin Naloxon
HO HO

O N CH 2 CH HO

O

OH

C H2
O

N CH 2 CH

CH 2

-parciálny antagonistaantagonizuje μ receptory -vysoká lipofilita- ľahký prienik do CNS

-čistý antagonista- antagonizuje všetky receptory

-čistí agonisti: morfín, fentanyl -parciálni agonisti: buprenorfín, tramadol -agonisto-antagonisti: pentazocin, butorfanol, nalbufin, tilidín -parciálni antagonisti: nalorfín, cyklazocín -čistí antagonisti: naloxon, naltrexon

MORFÍN
-je alkaloid, ktorý sa získava z ópia. Ópium je zaschnutá šťava nezrelých makovíc druhu Papver somniferum, Papaveraceae (mak siaty). Tieto nezrelé makovice (tobolky) sa 8-10 dní po opadaní korunných lupienkov pozdĺžne narezávajú a zberá sa žltkavá mliečna šťava vytekajúca z mliečniclatex. Asi 75% latexu tvorí kaučuk, sliz, pektíny, živice, vosky a 15-25% alkaloidy. Ak sa získané ópium pridá do alkoholu, pripraví sa ópiová tinktúra. Ópium obsahuje alkaloidy: -morfinanový typ: morfín (10-17%), kodeín, tebaín 10-hydroxykodeín, 6-metylkodeín, neopín, pseudomorfín, salutaridín -benzylizochinolínový typ: papaverín laudanín, kodamín, laudanozín, retikulín, somniferín -ftalidotetraizochinolínový typ: narceín, noskapín, narkotolín -protopínový typ: protopín, kryptopín, α-allokryptopín -tetrahydroizochinolínový typ: hydrokotarnín -rhoeadínový typ: rhoeadín, glaudín, papaverrulín B,C,D Hlavné alkaloidy ópia: názov Obsah v % typ vlastnosti Morfín 3-23 Morfinanový Silná báza Vysoká toxicita Kodeín 0,2-4 Morfinanový Tebaín 0,2-1 Morfinanový Papaverín 0,5-2 Benzylizochinol. Slabá báza Noskapín 2-8 Ftalidotetrahydroizochinol. Nízka toxicita Narceín 0,1-2 Ftalidotetrahydroizochinol Použitie: 11. morfín - analgetický účinok (potencuje ho noskapín), vyvoláva eufóriu, je návykový 12. kodeín- analgetikum anodynum, slabšie pôsobí na psychické funkcie, centrálne pôsobiace antitusikum 13. papaverín- nemá narkotický účinok, nepôsobí na dýchacie centrum, má spazmolytické účinkytlmí koliky a črevné spazmy spojené s hnačkami, spazmy žlčových a močových ciest 5. noskapín- tlmivé účinky na kašeľ, -koloidné sprievodné látky ópia sa podieľajú na pomalej resorpcii, čím sa dosahuje protrahovaný účinok ópia ČSL 4: Opium Opium pulveratum Morfinium chloratum ČSL 3: Tinctura opii SL1: Opium crudum Morphini sulfas Morphini hydrochloridum

7. Anestetiká (lokálne, celkové) C E L K O V É A N E S T E T I K Á (N01A)

1. Farmakológia
Sú to látky, ktoré navodzujú reverzibilný stav bezvedomia, v priebehu ktorého do istej miery dochádza k odstráneniu vnímania bolesti a myorelaxácii.

Celková anestézia je reverzibilný stav bezvedomia, zámerne vyvolaný za účelom
operačného výkonu pri čo najnižšom riziku poškodenia pacienta. Je spojená s komplexnou starostlivosťou o pacienta ako je predanestetická príprava, úvod do celkovej anestézy, zabezpečenie svalovej relaxácie a riadenie hĺbky celkovej anestézy.

Narkóza je ale stav bezvedomia, často ireverzibilný (bez poskytnutia pomoci), spôsobený
toxickým pôsobením centrálne tlmivých látok (liekov). (podľa farm. chémie narkóza = celková anestézia, ale je to staré skriptum). Celková anestéza zahŕňa : 1. indukciu krátkodobo účinným vnútrožilovým prípravkom (napr. thiopental) 2. podanie krátkodobo pôsobiaceho periférneho myorelaxancia (suxametónium) čo uľahčí intubáciu pacienta 3. udržanie bezvedomia v priebehu operačného zákroku inhalačným anestetikom (halotan alebo ox. dusný v kombinácii s kyslíkom) 4. prehĺbenie analgézie a svalovej relaxácie i.v. podaním analgetík a periférnych myorelaxancií

Malígna hypertermia je život ohrozujúca situácia, ktorá vzniká hlavne po halogenovaných
CA a hlavne pri ich kombinácii so suxametóniom, vtedy sa podáva dantrolen a pacient sa ochladzuje. Látky vyvolávajúce disociačnú anestézu sa používajú pri traumách a iných stavoch určených na neodkladnú lekársku pomoc. Niektoré arylcykloalkylamíny vyvolávajú stav skľudnenia, imobility, amnézie a analgézie = DISOCIAČNÁ (DISOCIATÍVNA) CELKOVÁ ANESTÉZIA na disociáciu analgetického účinku a straty vedomia, je to stav podobný neuroleptanalgézii, ale vyvoláva ho jediná látka. Používa sa ketamín – racemická zmes izomérov fencyklidinu a cyklohexamínu. Celková anestézia je doprevádzaná analgéziou, halucinogénnym pôsobením pri prebúdzaní, normálnym, alebo ľahko zvýšeným svalovým tonusom a bronchodilatáciou. Celkovú anestéziu možno popísať vo viacerých štádiách, ktoré možno pozorovať pri podaní éteru, dnešné anestetiká pôsobia rýchlejšie, kombinujú sa podáva sa premedikácia. 1. Štádium – preanestetické / analgetické Vedomie je zachované, je znížená citlivosť na bolesť, sú možné malé chirurgické zákroky. 2. Štádium – excitačné Nastáva strata vedomia, nepokoj, zvýšený svalový tonus a reflexná dráždivosť (hyperreflexia, hypermotilita, tachypnoe, riziko vracania a aspirácie zvratkov), rozšírené zrenice, pohyb očí, je zachovaný korneálny reflex. 3. Štádium – chirurgické Prichádza upokojenie, pravidelné dýchanie, myorelaxácia, je normálna veľkosť zreníc, nie je korneálny reflex, v tomto štádiu sa robia chirurgické zákroky.

4. Štádium – paralytické Toto by nemalo nastať, pretože nastáva zástava dýchania, činnosti srdca, zlyhanie obehu až smrť. Mechanizmus účinku celkových anestetík (niekde sa toto vzťahuje len na inhalačné) je nešpecifický (neovplyvňujú špecifické receptory), súvisí s rozpustnosťou v tukoch (je veľmi dobrá), pôsobia až pri relatívne vysokých koncentráciách, nemajú špecifických antagonistov a majú rozličnú chemickú štruktúru. Medzi teórie o ich pôsobení patrí : Lipidová teória – membrány stabilizujúci účinok, nešpecifická inhibícia otvárania Na kanálov ako následok objemovej rozpínavosti biologickej membrány (Overton-Meyer), fluidizácia (stekucovanie) membrány. Proteínová teória – väzba na hydrofóbnu doménu molekuly bielkoviny v membráne.

M.Ú. podľa farm. Chémie zahŕňa :
a) Nešpecifcké pôsobenie – založené na zmenách vyvolaných na základe fyzikálnych a chemických vlastností anestetík, rozoznávame lipidovú teóriu (založená na tom, že sila účinku je v priamom vzťahu k rozďeľovaciemu koeficientu olej/voda) a klatrátovú teóriu (založená na účinku anestetika vo vodnej fáze a vzniku tzv. klatrátov, bola vyvrátená, pretože niektoré CA klatráty netvoria a kvôli ďalším poznatkom). b) Špecifické pôsobenie – na receptorovej úrovni (ovplyvnenie sodíkových kanálov a pasívny prechod iónov do nervových buniek, ovpl. koncentrácie cAMP a cGMP, uvoľňovanie stimulačných a inhibičných neuromediátorov, citlivosť postsynaptických receptorov pre neuromediátory a iniciáciu akčného potenciálu na acetylcholínových receptoroch. c) Kombinácia nešpecifckého fyz.-chem. účinku (interakcia anestetika s hydrofóbnymi miestami bunkových membrán) a špecifického biochemického účinku (väzba na receptory). Celkové anestetiká možno podávať inhalačne, intravenózne, intramuskulárne a rektálne. Celkové anestetiká delíme podľa spôsobu podania na : 1. INHALAČNÉ – Plynné – oxid dusný Prchavé – halotan, enfluran, izofluran, desfluran, sevofluran 2. INTRAVENÓZNE – thiopental, metohexital, etomidát, propofol, ketamín

1. Inhalačné
Ich princíp účinku spočíva v tom, že sa podávajú v zmesi s inými plynmi, tým sa dosiahne určitý tlak CA v alveole, ktorý je priamo úmerný objemovému podielu (koncentrácii) CA v zmesi. Nastáva prechod CA z vdychovanej zmesi do krvi dovtedy, kým sa dosiahne rovnováha parciálneho tlaku CA v krvi s tlakom CA vo vdychovanej zmesi (alveole). Tak isto sa ustaľuje rovnováha pri prechode CA z krvi do mozgu (rovnováha s tlakom v krvi a v alveole). Ako sa zvyšuje tlak CA vo vdychovanej zmesi, zvyšuje sa tlak v alveole, v krvi a v mozgu a nastupuje celková anestézia. Alveolárna koncentrácia, pri ktorej u 50% pacientov vzniká celková anestézia, je minimálna alveolárna koncentrácia MAC (vyjadruje účinnosť CA čím je nižšia, tým je CA účinnejšie). Faktory, ktoré ovplyvňujú rýchlosť nástupu účinku inhalačných CA sú: 1. Pľúcna ventilácia a prekrvenie pľúc 2. Rýchlosť dosiahnutia takého parc. tlaku CA v krvi, ktorý bude v rovnováhe s alveolárnym parc. tlakom (záleží na koeficiente rozpustnosti CA v rvi – koeficient krv/plyn k/p, čím je CA lepšie rozpustné v krvi, tým viac ho treba na dosiahnutie rovnováhy medzi tlakom v krvi a vo vdychovanej zmesi, teda tým je pomalší nástup účinku CA, napr. éter k/p = 15 –

pomalý nástup a odoznenie halotan k/p = 2,3 – rýchlejší nástup a odoznenie oxid dusný k/p = 0,5 – rýchly nástup a odoznenie Pri podaní inhalačných CA možno pozorovať vplyv na organizmus: Dýchací systém - tlmivý vplyv ( zníženie alveolárnej ventilácie a útlm ventilačnej odpovede na hypoxiu). Kardiovaskulárny systém - často priamo depresívny vplyv na srdce - niekedy zmiernený sympatomimetickými vlastnosťami – ox. dusný, negatívne inotropný efekt hlavne halotan a enfluran - senzibilizácia myokardu na vznik arytmií aj po endogénnych katecholamínoch - halotan - vazodilatačná hypotenzia – izoflurán Centrálny nervový systém - zmeny EEG (elektroencefalogram) „epileptic-like activity“ - enflurán Parenchymatózne orgány - potenciálna hepatotoxicita – halotan (pri hypoxii pečene vznikajú reaktívne metabolity halotanu) Oxid dusný (rajský plyn, často ako nosný plyn) - medzi jeho výhody patrí, že je bez zápachu, nie je výbušný, má rýchly nástup účinku, má silný analgetický úč., je takmer netoxický - jeho nevýhodou je, že má slabý anestetický úč. (nevyvoláme ním anestézu, MAC>100%) Halotan (Narcotan) - je najpoužívanejšie CA, je výbušný - výhody - má rýchly nástup úč., silný úč. rýchlo odoznie, dilatuje bronchy, nedráždi dýchacie cesty - nevýhody – viac tlmí vedomie ako bolesť (preto + opiáty a ox. dusný), vyvoláva slabú myorelexáciu (preto + myorelaxanciá), pri dlhodobej anestézii sa kumuluje v tukoch - treba dať pozor na to, že senzibilizuje na endogénne katecholamíny, spôsobuje útlm srdcovej frekvencie (a tým aj útlm TK), pri hypoxii pečene z neho vznikajú hepatotoxické metabolity (jedna z možných teórií hovorí o uvoľňovaní fluóru, ktorý sa viaže na fosfolipidy a môže vyvolať až nekrózu pečene, alebo je toxicita spôsobená znečisteninou, ktorá vzniká v prítomnosti medi, kyslíka a tepla = hexafluor-2,3-dichlor-2-butén) Medzi moderné CA patria – enfluran, izofluran, desfluran, sevofluran - ich výhodami sú - nižší koeficient k/p (rýchlejší úč.) - čoraz menší metabolizovaný podiel - lepšia svalová relaxácia - lepšia analgézia - chýbanie senzibilizácie na katecholamíny - ich nevýhodou je, že sú drahšie a desfluran mierne dráždi dýchacie cesty, enfluran spôsobuje zmeny na EEG (je KI u epileptikov), izofluran dilatuje koronárne cievy (steal effect u ICHS, zdravé cievy sú dilatovné a chorým ešte berie kysklík)

2. Intravenózne
Tieto majú rýchly nástup a krátke trvanie, používajú sa ako úvod do celkovej anestézie

v kombinácii s inhalačnými CA. Samostatne sa používajú len na krátkodobé zákroky. Barbituráty – tiopental a metohexital • sú ultrakrátko pôsobiace, špecifiky inhibujú chloridový kanál GABAA komplexu (hyperpolarizácia) • sú veľmi lipofilné – rýchly nástup úč., v mozgu dosahujú účinné koncentrácie už za 30 sekúnd • prebudenie z anestézie je dôsledkom ich redistribúcie z mozgu do periférie, hlavne do tuku, kde sa kumulujú • používajú sa na úvod do celkovej anestézie • medzi ich N.Ú. patrí výrazný útlm dychu, laryngospazmus a lokálne dráždenie pri paravenóznom podaní • sú kontraindikované pri astme, hypotenzii a srdcovej insuficiencii Etomidát, propofol • patria medzi modernejšie • ich výhodou je rýchly úvod (30 sek.) aj odoznenie (5-10 min.), nemajú závažné N.Ú. • nevýhodou je, že nemajú analgetický úč. Ketamín • špecificky blokuje NMDA receptory pre glutamát, inhibuje excitačné procesy • spôsobuje disociačnú anamnézu, somatickú analgéziu, nespôsobuje kardiodepresiu (má stimulačné účinky), nesenzibilizuje na katecholamíny • podáva sa i.v. alebo i.m. úč. nastupuje za 1-3 min. a trvá 15-20 min. • jeho nevýhodou sú nepríjemné psychické pocity pri prebúdzaní

Obsolentné celkové anestetiká
Éter – vyznačuje sa výbušnosťou a silným excitačným štádiom, možno ho použiť v poľných podmienkach, používa sa aj ako rozpúšťadlo Metoxyflurán – je hepato a nefro – toxický Trichlóretylén – spôsobuje výrazný útlm dychu, hepatotoxicitu a senzibilizáciu na katecholamíny Chloroform – tiež spôsobuje depresiu dychu a hepatotoxicitu Cyklopropán – stimuluje sympatikus – maskovanie efektu krvných strát – po skončení anestézie cyklopropánový šok – rýchly pokles KT

Ideálne CA by malo mať vlastnosti :
1. rýchly úvod a rýchle vyvedenie z anestézie 2. dobrá a rýchla ovládateľnosť hĺbky anestézie 3. dostatočná analgézia 4. potlačenie vegetatívnych reflexov 5. dostatočná svalová relaxácia 6. neprítomnosť nežiadúcich a toxických účinkov 7. prijateľná cena Ani jedno ich nespĺňa, preto sa používa premedikácia pred anestéziou pomocou myorelaxancií, analgetík, anxiolytík, sedatív, neuroleptík a anticholinergík (atropín).

Špeciálne postupy v anesteziológii
o Neuroleptanalgézia – opioidné analgetikum (fentanyl, sulfentanil, alfentanil) + neuroleptikum zo skupiny butyrofenónov (droperidol), navodí sa tak stav ukľudnenia so

zníženou mototrickou aktivitou, potlačením strachu a analgézia. Tento postup nezaťažuje srdce a obehový systém, preto je vhodný pri KVS poruchách a v starobe. Je KI pri nemožnosti robiť umelú pľúcnu ventiláciu a pri astme, ak dôjde k depresii dychového centra, podávajú sa opioidný antagonisty ako naloxon. o Neuroleptanestézia – opiát + neuroleptikum + inhalačné CA o Ataralgázia – opiát + benzodiazepínové anxiolytikum (diazepam, flunitrazepam, lorazepam, midazolam) o Trankvanalgézia – disociačné CA + benzodiazepínové anxiolytikum Vo veterinárnej medicíne sa tiež používajú CA, hlavne injekčné, používa sa tiež neuroleptanalgézia.

2. Farmaceutická chémia 1. Inhalačné
Patria sem plyny a nízko-prchavé kvapaliny, sú to rôzne látky, ktoré sú si blízke fyzikálnym charakterom a fyz.-chem. vlastnosťami.

.

Anorganické plyny ako pomocné plyny sa používajú – kyslík (na prehĺbenie anestézy, aj v kombinácii s ox. uhličitým), dusík, hélium Oxid dusný - slabé inhalačné narkotikum, až vyššie koncentrácie zo vzduchom vyvolávajú miernu narkózu, k prehĺbeniu dáme éter Uhľovodíky – narkotické vlastnosti majú nižšie alifatické nasýtené (alkány), nenasýtené (alkény,
alkíny), aj alicyklické uhľovodíky (cykloalkány) Etylén, Cyklopropán - zo vzduchom explozívne zmesi VŠÚ : a) v homologickom rade alifatických uhľovodíkov stúpa účinok k heptánu potom klesá pre znižujúcu sa rozpustnosť b) účinok zvyšuje prítomnosť násobných väzieb, tie však zvyšujú aj reaktivitu, A rastie od alkánov k alkínom c) substitúcia hydrofilnými skupinami (–OH –COOH) aktivitu znižuje i ruší, substitúcia lipofilnými skupinami (halogény) aktivitu zvyšuje

.

.

Halogénuhľovodíky
VŠÚ : a) halogenáciou nižších alifatických uhľovodíkov sa narkotický účinok zvyšuje (etylchlorid), ale aj toxicita (chloroform) b) v rade F<Cl<Br<I vo väzbe C-X s narastajúcou vzdialenosťou klesá stálosť väzby a rastie účinok, nestálosť väzby vylučuje z použitia jódové deriváty (sú reaktívne a ovplyvňujú štítnu žľazu) c) u chlóralkánov rastie aktivita i toxicita s počtom atómov chlóru optimum u derivátov metánu je u chloroformu d) u nižších monochlóralkánov rastie aktivita s rastúcim alkylom (chlórmetán-hlóretán-2chlórptopán) e) s výhodou sa kombinujú halogény v substitúcii na základnom na základnom alkáne (F, Cl, Br – halotan, terfluran) f) násobná väzba zvyšuje reaktivitu a účinok súčastne aj výskyt vedľajších nežiadúcich účinkov (trichlóretylén) Etylchlorid CH3CH2Cl miestne zmrazovacie anestetikum vysoká toxicita tak len v malých

koncentráciách na navodenie narkózy Trichloretylén CHCl=CCl2 Met – príloha, používa sa aj ako analgetikum a anthelmintikum Halotan CF3-CHClBr vytvára miernu hypotóniu čo vedie k zníženiu krvácania Met - príloha

Étery
Alifatické étery sú izostérne s nižšími n-alkánmi (zámena CH2 za O) VŠÚ : - zo zväčšujúcim sa alkylom (metyl až propyl) rastie účinok ale spomaľuje sa nástup a predlžuje sa trvanie, nesymetrické étery sú účinnejšie ako symetrické - prítomnosť dvojitých väzieb zvyšuje účinok i reaktivitu - výhodná halogenácia alkylových radikálov (je rovnaká A, ale znížená zápalnosť a výbušnosť) Dietyléter CH3CH2-O-CH2CH3 Met – príloha, na narkózu nesmie obsahovať peroxidy, acetaldehyd a acetón, dobrá anestézia a súčasná myorelaxácia Metoxyflurán CHCl2-CF2-O-CH3 Met – príloha Enflurán CHF2-O-CF2CHClF Divinyléter CH2=CH-O-CH=CH2 Isoflurán CHF2-O-CHClCF3

2. Injekčné
Nevýhodou mnohých z nich je nízka ropustnosť vo vode, preto treba použiť solubilizačné činidlo.

a. Barbituráty
VŠÚ : posunutím hypnotického účinku smerom k narkotickej aktivite sa dosahuje zavedením síry v polohe 2 (thiobarbituráty) – nahradením síry za kyslík sa zvšuje lipofilita a tým aj ukladanie do lipofilných tkanív alebo N-metyláciou (N-metylbarbituráty) Nevýhodou ich podania je možný útlm dýchacieho centra, predchádza sa pomocou atropínu al. skopolamínu, v akútnom prípade analeptikum (bemegrid). Zo skupiny N.metylbarbiturátov – metohexital, hexobarbital Zo skupiny tiobararbiturátov – thiopental, thiobutabarbtal používajú sa vo forme sodných solí
HEXOBARBIT AL O CH3 C N CH3 C O C N O H CH3 MET OHEXIT AL O C N CH3 CHCH2 C O CH3CH2C CCH C N CH3 O H O H C N C2H5 C S CH3CH2CH2CH C N CH3 O H T IOPENT AL

b. Sterolové zlúčeniny
COCH2 R O R= AL FAXALON H R= OH AL FADOLON R= -O-COCH3 ALFADOL ONACET ÁT R= HY DROXY DION H R=-OCCH2CH2COONa HY DROXY DIONNAT RIUMSUKCINÁT COCH2OR

HO

O

H

Je účinnejší ako hydroxydion, acetátová skupina zvyšuje rozpustnosť.

c. Deriváty eugenolu
CH OCH2CON 2 5 C2H5 OCH3 PROPANIDID CH2COO C H 3 7

Rýchly nástup účinku ale i odoznenie Met: hydrolyzovaný na neúčinnú kyselinu

d. Deriváty cyklohexylamínu
Cl KET AMIN NHCH3 O

Met – príloha, vyvoláva určitý stav katalepsie, kedy pacient sa zdá byť v bdelom stave, ale nevníma okolie ani bolesť

e. Zlúčeniny iných štruktúr (etomidád, nátrium-4-hydroxybutyrád)
N C2H5OCO CH3 ET OMIDÁT N C H

Met: hydrolyzovaný na kyselinu

Nátrium-4-hydroxybutyrát HO-CH2- CH2- CH2-COONa – táto kyselina je prítomná v mozgu, metabolizuje sa beta-oxidáciou.

3. Neuroleptanalgetiká
Pacient zostáva pri vedomí, a preto sa tento postup používa vtedy keď treba aktívnu spoluprácu pacienta s chirurgom. Používa sa kombinácia analgetika fentanylu a neuroleptika droperidolu.
F COCH2CH2CH2 N DROPERIDOL N O N H C2H5CO FENT ANY L N N CH2CH2

O CH2CH2 N N N CH3CH2CO N CH2OCH3 N CH2CH3 N

Met: oxidatívna N-desalkylácia O-desmetylácia

ALFENT ANIL

Prípravky : Narkotan - halotanum thymolo (0,01%) stabilizatum (halotan stabilizovaný tymolom)
Diprivan - propofol

8. Parasympatotropné látky, spazmolytiká PARASYMPATOTROPNÉ LÁTKY (N07A)
Vegetatívny (autonómny) nervový systém = VNS tvoria: -centrálna časť - v hypotalame a čiastočne v strednom mozgu -periférne nervy - sympatikus = SM - (krátke pregangliové a dlhé postgangliové vlákna) - parasympatikus = PSM - (dlhé pregangliové a krátke postgangliové vlákna) Rozlišujeme: -parasympatikus – kraniálny a sakrálny -sympatikus – torakolumbálny (truncus sympatikus) -enterický nervový systém – nervy GIT úzko späté so SM a PSM Nervové vlákna VNS sú nemyelinizované. Za fyziologického stavu sú SM a PSM v rovnováhe – pôsobia ako funkční antagonisti, výnimka – oko, sexuálne funkcie, kde navzájom participujú. Hlavné funkcie VNS: 1. kontrakcia a relaxácia hladkých svalov 2. ovplyvnenie funkcie srdca 3. ovplyvnenie sekrécie žliaz 4. ovplyvnenie metabolizmu Vplyv VNS na organizmus a orgány: sympatikus => „fight or flight“ oko - rozšírenie zreníc (mydriáza) akomodácia do diaľky srdce - ↑ frekvencia, sila sťahu, krvný tlak bronchy – dilatácia GIT - ↓ peristaltika, ↓ prekrvenie kontrakcia sfinkterov žľazy - ↓ sekrécia sliny – málo a husté moč.mechúr - ↑ tonus zvierača a svalov ↓ ↑ tonus stien metabolizmus – katabolizmus CNS –stimulácia a pozornosť pečeň – odbúravanie glykogénu tukové tkanivo – odbúravanie TAG parasympatikus =>“relax,trávenie“ oko – zúženie zreníc (mióza) akomodácia do blízka srdce - ↓ frekvencia, ↓ krvný tlak bronchy – konstrikcia, ↑ sekrécia GIT - ↑ peristaltika, ↑sekrécia dilatácia sfinkterov žľazy - ↑ sekrécia sliny – veľa a riedke moč.mechúr - ↓ tonus zvierača a svalov ↑ tonus stien metabolizmus – anabolizmus

Neurotransmitery VNS: -pregangliové vlákna – SM aj PSM majú acetylcholín -postgangliové vlákna – PSM má acetylcholín, SM má noradrenalín (iba výnimočne – potné žľazy a dreň nadobličiek: acetylcholín) Receptory VNS:

- na gangliách – NN – kanál pre Na+ (nachádza sa aj v dreni nadobličiek a v CNS) - M1 – pôsobí cez G-proteín, ↑ PLC, ↓ K+ (má modulačný účinok) - na efektore: sympatikus -α1 - ↑ PLC (kontrakcia preiférnych ciev) -α2 - ↓ AC (presynaptické – blokácia vyplavovania mediátora) -β1 - ↑ AC (srdce - ↑ kontrakcia a frekvencia) -β2 - ↑ AC (bronchy, cievy, maternica – relaxácia hlad. svalov) -β3 - ↑ AC (tukové tkanivo – lipolýza) parasympatikus -M1 - ↑ PLC (žalúdok -↑ tvorba kyselín) -M2 - ↓ AC (srdce – negatívny chrono-, ino-, dromo- tropný úč.) -M3 - ↑ PLC (GIT – kontrakcia, žľazy - ↑ sekrécia) Parasympatotropné látky – rozdelenie A. Parasympatomimetiká 1. Cholinergiká priame a) prírodné látky – nikotín, muskarín, arekolín, pilokarpín b) acetylcholín a jeho deriváty – acetylcholín, metacholín, karbachol, betanechol 2. Cholinergiká nepriame – inhibítory acetylcholínesterázy a) karbamáty – fyzostigmín, neostygmínbromid, pyridostigmínbromid, distigmín b) amóniové zlúčeniny – edrofóniumchlorid, ambenóniumchlorid c)organofosfáty – paraoxon, paration 3. Antidotá = reaktivátory acetylcholínesterázy A. Parasympatomimetiká - sú to látky, ktoré napodobňujú, mimikujú účinky vyvolané podráždením PSM; vyvolávajú teda cholinergné reakcie prostredníctvom stilmulácie muskarínových receptorov. Delenie: 1. Cholinergiká priame – priame parasymaptomimetiká = cholinomimetiká MÚ: Patria sem látky, ktoré priamo na cieľových bunkách stimulujú M receptory. Väzba ACh na receptor prebieha nasledovne – vzájomným elektrostatickým pôsobením katiónovej časti ACh s aniónovým väzbovým centrom receptoru dochádza k prvej reakcii. Potom sa esterová časť ACh vodíkovým mostíkom napojí na „estratické centrum“ receptoru. Ligandom je tu éterový kyslík esterovej väzby, pretože obdobne sa viaže i muskarín, ktorý má vo svojej molekule éterovú, nie však karbonylovú skupinu. Väzba na aniónové centrum receptoru určuje afinitu a reakcia s esterovým centrom vnútornú aktivitu, t.j. schopnosť vyvolať samotný efekt. Optimálna vzdialenosť dusíku od kyslíku je 0,5 až 0,7 nm. a) prírodné látky - alkaloidy nikotín – pôsobí na nikotínových nie na muskarínových receptoroch. Nízke dávky nikotínu gangliá stimulujú, vysoké ich naopak blokujú. Toto protichodné pôsobenie vylučuje možnosť využitia ako gangliopleigika. Používa sa na odvykanie fajčenia (Nicorette). muskarín, arekolín – používajú sa iba v experimentálnej farmakológii pilokarpín – používa sa v oftalmológii – terapia glaukómu – VŠÚ: cholinergný účinok je špecificky viazaný na štruktúru pilokarpínu, akékoľvek obmeny v imidazolovom i tetrahydrofuránovom kruhu znamenajú zníženie až stratu aktivity – metabolizmus: štiepenie laktónového kruhu => vzniká kyselina pilokarpová; nastáva tiež epimeriácia na izopilokarpín b) Deriváty ACh

VŠÚ: -pre zachovanie muskarínových účinkov ACh je nutný kvartérny alebo protonizovaný dusík, najúčinnejšie sú amóniové zlúčeniny s metylmi na dusíku (vyššie alkyly spôsobujú pokles účinku) -optimálny je etylénový reťazec cholínu, jeho náhrada za trimetylénový reťazec znamená pokles muskarínového a zvýšenie nikotínového účinku -výhodná je substitúcia α-uhlíka vedľa esterovej skupiny metylom – zvyšuje sa stálosť voči hydrolytickému štiepeniu -aktivitu nemení uzavretie etylénového reťazca do cyklu s dusíkom -obmeny v kyslej časti sú obmedzené: zámenou kyseliny octovej za vyššie kyseliny vznikajú analógy s antagonistickým pôsobením; esterifikáciou dikarboxylovými kyselinami vznikajú myorelaxanciá ; výhodná je esterifikácia kyselinou karbámovou – vzniknuté karbamáty (karbachol, betanechol) sú pomalšie štiepené v organizme -hoci väčšina analógov acetylcholínu sú estery, esterová väzba nie je podmienkou aktivity, účinné sú i zlúčeniny s éterovou väzbou

Liečivá: acetylcholín – v organizme je biosyntetizovaný v cholinergných neurónoch z cholínu a acetylCoA pôsobením cholínacetyltransferázy. Syntéza ACh závisí na dodávke cholínu. Vytvorený ACh je skladovaný vo vezikulách. Pri nervovom podráždení, vplyvom akčného potenciálu, dochádza k vstupu vápnikových iónov do PSM-nervového zakončenia a ACh je uvoľňovaný exocytózou – vyliatím do synaptickej štrbiny. Ako prirodzený neurotransmiter je rozkladaný acetylcholínesterázou – na cholín a acetát, pričom cholín je využívaný k ďalšej syntéze ACh. Terapeuticky sa už nepoužíva – pre rýchly rozklad v krvi. metacholín, karbachol, betanechol – používajú sa u atónií GIT a močového ústrojenstva, karbachol sa využíva tiež na vyvolanie miózy pri očných operáciách 2. Cholinergiká nepriame – inhibítory acetylcholínesterázy MÚ: liečivá tejto skupiny pôsobia ako inhibítory AChE (enzým má aktívne centrum a periférne aniónové centrum – obe centrá môžu byť blokované). Ide kompetitívnu inhibíciu => acetylcholín nie je hydrolyzovaný a dochádza k jeho hromadeniu v cieľových orgánoch. Rozlišujeme krátkodobé t.j. reverzibilné inhibítory AChE (karbamáty a amóniove zlúčeniny) a dlhodobé t.j. ireverzibilné inhibítory AChE (organofosfáty). Liečivá typu karbamátov sa najskôr svojím kladným nábojom naviažu na aniónové centrum AChE. Následne dôjde k preestreifikovaniu alkoholovej skupiny esterového centra karbamátovou skupinou liečiva. Pevnosť blokády tohto centra je mierou anticholinesterázovej aktivity. Zatiaľ čo u blokády karbamátmi nastáva regenerácia enzýmu v dôsledku štiepenia vzniknutej väzby pomerne rýchle, fosforyláciou esterového centra organofosfátmi vzniká tak pevná väzba, že je označovaná za ireverzibilnú a je nutné podanie reaktivátorov AChE.

5. krátkodobé (reverzibilné) inhibítory AChE Účinky: oko (mióza), srdce (negatívny ino-, chrono-, dromotropný), bronchy (konstrikcia), GIT (zvýšená motilita, relaxácia sfinkterov, ↑ sekrécia), žľazy (↑ sekrécia), močový mechúr (kontrakcia detrusoru, relaxácia sfinkteru) Indikácie: -myastenia gravis–neostigmin,pyridostimín,distigmín, ambenónium, ambenónium, edrofónium -glaukóm – pilokarpín, fyzostigmín, neostygmín, demekáriumbromid -pooperačné atónie GIT a močového mechúra – neostigmín, distigmín, pyridostigmín -antidotá kompetitívnych periférnych myorelaxancií Nežiaduce účinky: ↑ salivácia, nauzea, zvracanie, žalúdočné kŕče, hnačky Predávkovanie: vedie ku cholinergnej kríze, ktorá je podmienená podráždením ako M, tak i N receptorov. Centrálne účinky vedú k zmätenosti, ataxii, kŕčom, kóme až smrti. Nadmerným dráždením N receptorov môže dôjsť k paradoxnému zvýšeniu TK a srdcovej frekvencie. Príznaky intoxikácie sa liečia podaním vyšších dávok atropínu. a) karbamáty Liečivá: fyzostigmín, neostigmínbromid, pyridostigmínbromid, distigmín VŠÚ: základný pyrolo (2,3-b)indolový skelet fyzostigmínu je priestorovo silne stočený, pretože pyrolidínové kruhy na chirálnych uhlíkoch 3a v S-konfigurácii a 8a v R-konfigurácii sú v cisusporiadaní. Metabolizmus: fyzostigmín – je odbúravaný hydrolyticky aj enzýmovo, vylučuje sa ako glukurónový a sulfátovy konjugát prevažne močom neostigmín – štiepenie karbamátovej väzby – vzniká mierne účinná zlúčenina pyridostigmín – štiepenie karbamátovej väzby – vzniká 3-hydroxy-1metylpyridinium b) amóniové zlúčeniny Liečivá: ambenóniumchlorid, edrofóniumchlorid

VŠÚ: majú zachovanú amóniovú skupinu, ale karbamátová skupina je nahradená polárnym zoskupením 6. dlhodobé (ireverzibilné) inhibítory AChE = organofosfáty Organofosfáty sa od krátkodobých inhibítorov AChE líšia charakterom pôsobenia (blokáda enzýmu fosforyláciou) i dĺžkou pôsobenia (regenerácia enzýmu prebieha veľmi pomaly, trvá niekoľko dní až mesiacov). Je prakticky ireverzibilná a nutné je podanie reaktivátorov AChE. VŠÚ: - farmakologocké pôsobenie je viazané na všeobecnú štrukúru - kde R 1 a R2 sú alkyly, alkoxyly alebo substituovaná aminoskupina a X môže byť halogén, acyl alebo fenoxyskupina.

Liečivá: paraoxon, paration Použitie: paraoxon, DFP (diizopropylfluorofosfát) – antiglaukomatiká paration, malation – toxikologický význam, insekticída soman, sarin, tabun – bojové plyny –„nervové jedy“ Intoxikácia organofosfátmi (insekticídmi, herbicídmi) - vyvíja sa veľmi rýchle, prejavuje sa ťažkým dýchaním, objavuje sa nauzea, zvracanie, potenie, ↑ slinenie, bradykardia, svalové zášklby až kŕče. Pacient zomiera na zástavu dýchania alebo zrútenie obehu v hypoxii. Pri prežití – neskoré komplikácie ako sú polyneuritídy a demyelinizácie. Terapia intoxikácie: 1.zábrana vstrebaniu ďalšej látky 2.zaistenie riadeného dýchania a protikŕčová liečba 3.farmakoterapia – podávanie masívnych dávok atropínu (i.v každé 2 min 5 mg) – podávanie reaktivátorov AChE – podávanie reverzibilných inhibítorov AChE 3. Antidotá = reaktivátory acetylcholínesterázy VŠÚ: sú to syntetické oxímy – amóniové zlúčeniny, ktoré majú v molekule aldoxímovú funkčnú skupinu Majú charakter nukleofilných látok. MÚ: Reaktivátory sú zlúčeniny, ku ktorým majú organofosfáty vyššiu aktivitu ako k AChE. Ak ešte nedošlo k vytvoreniu kovalentnej väzby, sú tieto látky schopné odtrhnutím organofosfátov reaktivovať enzým. Dochádza k väzbe organofosfátového radikálu na aldoxímové zoskupenie reaktivátora, čím sa enzým reaktivuje. Vzniknutý fosforylovaný oxím je netoxický – ihneď sa rozkladá na nitril a kyselinu alkoxyfosforečnú => opätovná fosforylácia AChE nie je možná. Liečivá: trimedoximbromid, pralidoximjodid

B. Parasympatolytiká 1. látky s terciárnym dusíkom – atropín, skopolamín 2. látky s kvartérnym dusíkom–butylskopolamín,oxyfenónium,fenpiaverínium, oxybutinín, ipratropium 3.látky so selektívnym účinkom na M1 receptory – pirenzepín B. Parasympatolytiká (PSL) Nadmerná aktivita PSM vyvoláva radu porúch. ktoré možno priaznivo ovplyvniť látkami blokujúcimi účinky ACh na M receptoroch. Medzi anticholinergiká patria okrem PSL i ganglipleigiká a myorelaxanciá, ktoré pôsobia na N receptoroch (majú iné indikácie i štruktúru). Selektivita anticholinergných látok závisí nielen na ich afinite k určitému podtypu receptoru, ale i na farmakokinetických vlastnostiach danej látky. Farmaká s terciárnym dusíkom prenikajú do CNS, kde vyvolávajú NÚ, alebo sa práve pre túto schopnosť využívajú (pr. antiparkinsoniká – atropín, skopolamín). Látky s kvartérnym dusíkom neprestupujú hematoencefalickou bariérou a preto nemajú centrálne účinky. Súčasne s blokádou M receptorov vedú i k inhibícii N receptorov, čím sa sila ich parasympatolitického účinku zosilňuje. PSL sú látky, ktoré blokujú nielen podráždenie PSM, ale i M účinky cholinomimetík. Ich pôsobením sú teda zablokované nielen účinky uvoľneného ACh, ale i účinky ACh nahromadeného pôsobením inhibítorov AChE a látok priamo stimulujúcich M receptory. Účinky parasympatolytík: oko – mydriáza GIT – spazmolytický, spomalenie peristaltiky močový mechúr – relaxácia svalstva, kontrakcia sfinkterov bronchy – relaxácia CNS – blokáda receptorov

srdce – blokáda vagu => ↑ srdcová frekvencia, tachykardia !!! žľazy – blokáda sekrécie (slzy, sliny, pot, bronchy, žalúdok) Terapeutické použitie: 1. spazmolytiká GIT, žlčových a močových ciest , pomocné antiastmatiká 2. mydriatiká (súčasne zvyšujú vnútroočný tlak) – lokálne podanie 3. antiarytmiká – u sínusovej bradykardie a AV bloku, antagonizmus bradykardie vyvolanej inými antidysrytmikami a digitalisovými glykozidmi 4. premedikácia pred celkovou anestéziou – bránia zástave srdca 5. zníženie žľazovej sekrécie – slinenie, potenie, hyperacidita (antiulceróza) 6. antiemetiká – blokádou vágového reflexu i centrálneho cholinergného účinku 7. antiparkinsoniká – používajú sa látky dostatočne prenikajúce hematoencefalickou membránou 8.antagonisti pri otrave inhibítormi AChE Indikácie: fenpiverínium -inkontinencia moču, spazmy močových ciest – oxybutinín -žalúdočné vredy – pirenzepín, poldin (tlmí sekréciu), (spazmolytikum) -astma – ipratropiumbromid glykopyronín -premedikácia pred celkovou anestéziou – atropín, skopolamín -vyvolanie mydriázy pri vyšetrení očného pozadia – homatropín -spazmy GIT a urogenitálneho traktu – butylskopolamín,

oxyfenónium,

Nežiaduce účinky: sucho v ústach, obstipácie, meteorizmus, retencia moču, poruchy akomodácie, zvýšenie vnútroočného tlaku (KI u glaukómu), hypertermia, CNS-príznaky, blokádou bradykardie sa zvyšuje srdečná frekvencia => zvyšujú sa nároky na kyslík a môžu sa rozvíjať príznaky anginy pectoris Predávkovanie atropínom: vyššie dávky vedú k zahmleniu vedomia, halucináciam, delíriu až kóme. Pri nadmerenej excitácii a kŕčoch možno použiť benzodiazepíny. Nie sú vhodné fenotiazíny, ktoré majú určitú antimuskarínovú aktivitu. Niekedy je nutné zaviesť riadené dýchanie. Pri nadmernej hypertermii je nutné chladiť organizmus (obklady, ľadové kúpele – antipyretiká nezaberajú!!). Antidotum je fyzostigmín, (pilokarpín odstraňuje len periférne účinky PSL) Delenie z hľadiska chemickej štruktúry: 1. Neurotropné anticholinergiká a spazmolytiká a) prírodné látky a ich analógy – atropín, skopolamín, homoatropín 2. Neurotropne-myotropné anticholinergiká a spazmolytiká a) terciárne amíny – oxybutinín, cyklopentolát, tropikamid, pirenzepín b) óniové zlúčeniny N-metylatropíniumbromid, ipratropiumbromid, Nbutylskopolamíniumbromid, trospiumbromid, tropenzilínbromid, poldinmetylsulfát, oxyfenóniumbromid, glykopyróniumbromid, fenpiveríniumbromid, izopropamidjodid, hexazóniumjodid, oxyzóniumjodid 3. Myotropné spazmolytiká (nie sú to parasympatolytiká) a) deriváty izochinolínu – papaverín, drotaverín b) deriváty iných štruktúr – pitofenón, mebeverín, pinavériumbromid

1. Neurotropné anticholinergiká a spazmolytiká a) Prírodné látky a ich analógy
VŠÚ: Základný skelet týchto zlúčenín tvorí tropán, ktorý pozostáva z piperidínového kruhu v stoličkovej konformácii a pyrolidínového kruhu. Napojenie oboch kruhov je možné len pri cis usporiadaní. Substitúcia metylom na dusíku je uprednostňovaná do ekvatoriálnej polohy. Liečivá: atropín (hyoscyamín), skopoloamín, homatropín

Atropín ľahko preniká hematoencefalickou bariérou, kde vyvoláva centrálne účinky: ovplyvnením extrapyramídového systému tlmí pri parkinsonizme svalovú rigidítu pri kinetózach a nauzeách pôsobí antiemeticky. Znižuje sekréciu potných a slinných žliaz a bronchov. Pre nedostatočnú blokádu M-1 receptora blokuje atropín v žalúdku sekréciu kyseliny chlorovodíkovej len čiastočne. Atropín má hlavné použitie hlavne ako mydriatikum, spazmolytikum.
Metabolizmus: atropín - N-demetylácia na noratropín, N-oxidácia na atropín N-oxid , v menšej miere

nastáva štiepenie esterovej väzby za vzniku kyseliny tropovej a tropanolu 2. Neurotropne-myotropné anticholinergiká a spazmolytiká a) Terciárne amíny VŠÚ: 1. substitúcia kyseliny octovej dvoma fenylmi zapríčiňuje zmenu cholinergného efektu na anticholinergný. Podmienkou účinku je prítomnosť aspoň jedného lipofilného radikálu najčastejšie fenylu alebo cyklohexylu. Druhý môže byť cykloalkyl alebo menej vhodný dlhší alkyl, ktorý môže byť s alfa uhlíkom uzatvorený do cykloalkylu. Aktivita je zachovaná aj v prípade spojenia oboch fenylov do rigidného tricyklu. Spazmolytickú aktivitu zvyšuje substitúcia hydroxylu v alfa polohe kyseliny (môže byť blokovaná éterovou väzbou). Účinnejšie sú spravidla S – izoméry. 2. Podmienkou aktivity je dvoj- výnimočne trojuhlíkatý nerozvetvený reťazec. Jeho predĺženie či rozvetvenie pôsobí dysterapeuticky. Náhrada aminoalkoholov za dlhšie amionalkoxyalkoholy má za následok posun v biologickej aktivite (spazmolytická aktivita sa znižuje, a zvyšuje sa aktivita antitusická). Postrannú bázickú časť najčastejšie tvorí terciárna aminoskupina alifatického alebo heterocyklického charakteru. Aktivita ostáva zachovaná aj vtedy keď dusík je spolu s niektorým uhlíkom spojovacieho reťazca spojený do piperidínového, pyrolidínového alebo tetrapyrimidínového kruhu. Kvarternizáciou dusíka sa zvyšuje neurotropná spazmolytická aktivita, lebo dochádza k blokáde nielen M,ale i N receptorov. Prenesenie bázického zoskupenia z alkoholickej do kyslej časti nepôsobí dysterapeuticky. 3. Esterová väzba môže byť nahradená tioesterovou, karbamátovou, amidickou väzbou alebo môže byť uzavretá do dioxolánového kruhu. Náhradou za éterovú väzbu sa mení aktivita na antihistaminickú, no následnou o-substitúciou jedného z aromatických kruhov sa znížením pohyblivosti opäť zvýši anticholinergné a antiparkinsonické pôsobenie. Fragment kyseliny fenyloctovej nieje podmienkou. Úplné odstránenie esterovej väzby je možné, najmä ak arylalkylamin je na alfa uhlíku v susedstve fenylu substituovaný polárnymi skupinami (hydroxyl, karbamoyl). Spojovací reťazec u týchto zlúčenín medzi fenylom a amino skupinou má byť trojuhlíkatý. Liečivá: oxybutinín (spazmolytikum moč.ciest), cyklopentolát (mydriatikum a cyklopleigikumblokátor akomodácie), tropikamid (pri vyšetrní oka), pirenzepín (antiulcerózum) b) Óniové zlúčeniny VŠÚ: Kvarternizácia dusíka óniových zlúčenin znižuje lipofilitu a tím schopnosť prenikať do CNS a pri lokálnom podávaní do oka (zníženie nežiaducich centrálnych prejavou). Óniové zlúčeniny majú vyššiu afinitu k nikotínovým N-receptorom tím účinkujú výraznejšie ganglioplegicky a myorelaxačne. V terapii sú viacej využívané ako predošlá podskupina a to v indikáciách spazmov hladkého svalstva tráviaceho traktu, žlčníka a močových ciest. Sú účinné aj ako antiulceróza, antisekrečné látky a bronchospazmolytiká. Liečivá: -N-metylatropíniumbromid, ipratropiumbromid, N-butylskopolamíniumbromid,

trospiumbromid, tropenzilínbromid, poldinmetylsulfát, oxyfenóniumbromid, glykopyróniumbromid, fenpiveríniumbromid, izopropamidjodid, hexazóniumjodid, oxyzóniumjodid Metabolizmus: ipratropiumbromid – hydrolýza esterovej väzby (10%), zvyšok nezmenený 3. Myotropné spazmolytiká Na rozdiel od neurotropných anticholinergík myotropné spazmolytiká priamym pôsobením bez účasti acetylcholínu ako mediátora znižujú tonus hladkého svalstva ciev, zažívacieho traktu, bronchov a močovodov, čím potláčajú ich spazmy. Myotropné spazmolytiká potláčajú tiež kŕče vyvolané BaCl2. a) deriváty izochinolínu VŠÚ: 1. Prítomnosť metoxy skupín na izochinolíne a benzyle nie je nevyhnutná, môžu byť nahradené etoxy alebo metyléndioxy skupinami. V polohe 3 izochinolínu môže byť nasubstituovaný krátky alkyl. 2. Spojovacia metylénová skupina nie je podmienkou zachovania aktivity. 3. Parciálna hydrogenácia izochinolínu spazmolytický efekt výraznejšie nemení Liečivá: papaverín, drotaverín Spazmolytická aktivita papaverínu, prejavujúca sa výraznejšie u zvýšeného tonusu svalstva, neobmedzuje sa na zažívací trakt, ale uplatňuje sa aj pri hladkom svalstve ostatných orgánov vrátane urogenitálneho traktu, dýchacích orgánov a kardiovaskulárneho systému. Je tiež spazmolytikom koronárnych, cerebrálnych a pľúcnych arteriol. b) deriváty iných štruktúr
VŠÚ: Podmienkou myotropnej spazmolytickej aktivity nie je izochinolínový skelet, pretože podobne účinkujú aj jednoduché alkylaminy. Podmienkou účinku sa zdá byť iba dostatočná lipofilizácia vhodne dlhým alkylom alebo v prípade kratších alkylov ich substitúcia fenolom, eventuálne vhodne substituovaným fenoxylom. Aminoskupina môže byť od sekundárnej po terciárnu.

Liečivá: pinavériumbromid - vyvoláva relaxáciu buniek hladkého svalstva GIT priamym pôsobením. Za mechanizmus účinku sa označuje blokáda vtoku vápnikových katiónov bunkovou membránou. pitofenón, mebeverín Metabolizmus: -mebeverín je rýchlo vstrebávaný a v pečeni esterázami kompletne hydrolyzovaný na kyselinu veratrovú, ktorá je v moči eliminovaná ako taká alebo vo forme glukuronidu. Alkoholická zložka hydrolýzy je tiež vylučovaná močom, z väčšej časti ako glukurónový a sulfátový konjugát. Farmakognózia: PARASYMPATOMIMETIKÁ Pilokarpín => Jaborandi folium – Pilocarpus jaborandi (Rutaceae) OL: alkaloidy – hlavne imidazolový alkaloid pilokarpín a izopilokarpín (odvodené od AK histidínu) Droga sa využíva na izoláciu alkaloidu. Účinky: miotikum, antiglaukomatikum, ↑ sekrécie potných a slinných žliaz Prípravky: Pilocarpin gtt., Pilocarpinium chloratum (ČSL4) Arekolín => Arecae semen – Areca cathechu (Arecaceae)

OL: tetrahydropyridínové alkaloidy (odvodené od kyseliny nikotínovej) viazané na katechové triesloviny, je to najmä arekolín Použitie: vo veterinárstve ako antihelmintikum Nikotín => Nicotianae folium – Nicotiana tabacum (Solanaceae) OL: alkaloid nikotín (odvodený od kyseliny nikotínovej), kyselina nikotínová Účinky: nízke dávky pôsobia na CNS a VNS excitačne, vysoké dávky tlmivo Použitie: nikotín =>kyselina nikotínová => vazodilatans, antihyperlipidemikum, odvykanie od fajčenia Prípravky: Nicorette Fyzostigmín => Semen calabar, Semen physostigmatis – Physostigma venenosum (Fabaceae) OL: jednoduché indolové alkaloidy – fyzostigmín (odvodený od AK tryptofánu) Účinky: miotikum, antiglaukomatikum, stimulácia črevnej peristaltiky Prípravky: Physostigmin inj. Muskarín => Amanita muscaria Účinky: miotikum, ↑ sekréciu žliaz, spôsobuje bronchokonstikciu, kŕče, pokles TK, kolaps Význam: toxikologický, antidotum pri otrave atropínom Galantamín => Bulbus galanthi nivalis – Galanthus nivalis (Amaryllidaceae) OL: galantamín (alkaloid odvodený od fenylalanínu a tyrozínu) Účinky: ↑ sekréciu žliaz, pôsobí ako antagonista proti kurarovému ochrnutiu, ↑ tonus kostrového svalstva PARASYMPATOLYTIKÁ Spazmolytiká – látky znižujúce patologicky zvýšený tonus hladkého svalstva tráviaceho traktu, žlčových ciest, močových ciest. Podľa MÚ ich možno rozdeliť na: - neurotropné – ovplyvňujú nervový prenos v hladkom svale (tropánové alkaloidy) - myotropné – priamo pôsobia na sval (papaverín) Tropánové alkaloidy – sú to alkaloidy odvodené od aminokyseliny ornitínu Sú to: hyoscyamín (atropín), norhyoscyamín (noratropín), apoatropín, belladonín, skopolamín L-hyoscamín a D-hyoscyamín sa v takejto forma vyskytujú iba v čerstvej rastline, sušením (stratou vody) prechádzajú na racemickú zmes t.j. atropín !!! Účinky: uvoľňujú spazmy hladkého svalstva, mydriatiká, znižujú sekréciu žliaz, antiparkinsoniká Alkaloidy (najmä atropín) sa používajú zvyčajne ako súčasť kombinovaných prípravkov. Prípravky: Atropin, Cholaspan, Contraspan, Bellaspon, Spasmoveralgin Belladaonnae radix / folium – Atropa bella-donna (Solanaceae) Hyoscyami folium – Hyoscyamus niger (Solanaceae) Stramonii folium – Datura stramonium (Solanaceae) Papaverín => Opium, Papaveris fructus – Papaver somniferum (Papaveraceae) OL: benzylizochinolínový alkaloid papaverín (odvodený od AK tyrozínu), morfinánové alkaloidy (morfín, kodeín, tebaín), ftalidotetrahydroizochimolínové alkaloidy (narceín, noskapín) Účinok: spazmolytický Prípravky: Papaverin tbl.,inj., Contraspan, Papaverinium chloratum (ČSL4)

Chelidonín => Chelidonii herba – Chelidonium majus (Papaveraceae) OL: alkaloidy benzofenantridínového typu chelidonín, sangvinarín (nachádzajú sa najmä v mliečnej šťave) Účinky: podobné papaverínu, aj centrálne sedatívny a toxický, cytostatický (nevyužiteľný) Fructus visnagae – Ammi visnaga (Apiaceae) OL: furanochromóny (khelín, visnagín), pyranokumaríny (samidín, visanadín) Účinky: khelín – uvoľňuje spazmy, visnadín – koronárne vazodilatans Rutae herba – Ruta graveolens (Rutaceae) OL: - alkaloidy: chinolínový typ – graveolín, furochinolínový typ – diktamnín, akridínový typ – arborinín - furanokumaríny – psoralén, bergaptén - rutín Účinky: spazmolytikum, choleretikum, furanokumaríny = fotosenzibilizujúci účinok, súbor alkaloidov prekrvuje panvovú oblasť a pôsobí abortívne, rutín (antisklerotický účinok) PRÍPRAVKY: SYNTOSTIGMIN inj. – neostygmín I: parasympatomimetikum PILOCARPIN gtt. – pilokarpín I: oftalmologikum, parasympatomimetikum, antiglaukomatikum ATROPIN gtt.- atropín I: mydriatikum

9. Liečivá ovplyvňujúce vegetatívne (centrálne, periférne) a antispastiká M Y O R E L A X A N C I A (M03)

gangliá,

myorelaxanciá

1. FARMAKOLÓGIA
Sú to látky, ktoré uvoľňujú spazmy priečne pruhovaných (kostrových) svalov. Môžu pôsobiť viacerými mechanizmamy: • Na neuromuskulárnej platničke Je to na periférii a nachádzajú sa tu Nm receptory – receptorovo riadené Na-kanály. Tieto kanály aktivuje a otvára Ach, nastane depolarizácia a otvoria sa ďalšie napäťovo riadené Ca-kanály a dôjde ku kontrakcii. Tu pôsobia periférne myorelaxanciá. Na platničku tiež pôsobí botulotoxín a horčík, ktorí bránia vyplavovaniu Ach z nervového zakončenia. Hemicholinium bráni príjmu cholínu do nervového zakončenia a tým aj syntéze Ach. • V oblasti CNS a miechy Uplatňuje sa tu útlm polysynaptických reflexov (na úrovni polysynaptických receptorov, v kocke aj monosynaptických). Ovplyvníme tým tonus, ale nie schopnosť kontrahovať – motorickú aktivitu. Takto pôsobia centrálne myorelaxanciá. • V bunkách kostrového svalstva Tu pôsobí dantrolen inhibíciou uvoľňovania Ca2+ zo sarkoplazmatického retikula. V periférii blokuje tvorbu tepla vo svaloch, používa sa pri malígnej hypertermii.

Periférne myorelaxancia (kurareformné)
Sú látky, ktoré bránia účinku Ach uvoľneného z motorického nervu na nervosvalovú platničku a volajú sa podľa šípového jedu - kurareformné (kuramimetika). Účinkujú len na periférii a neprestupujú do CNS (kvartérna štruktúra) Účinkujú najskôr na najjemnejšie svaly ruky a tváre a postupujú smerom do stredu tela až k bránici, čím nastáva udusenie pri plnom vedomí. Relaxujú priečne pruhované svaly vrátane dýchacích (bránica, hrtan, hlasivky), nepostihujú však všetky prieč. pruh. svaly rovnomerne. Nepôsobia na hladké svaly (bronchy, GIT, maternica). Používajú sa injekčne : - v anesteziológii na myorelaxáciu v priebehu operácie 6. pri tracheálnej intubácii (rušia laryngospazmy – pri operácii, resuscitácii) 7. na svalovú relaxáciu pri rôznych úkonoch Delia sa do 2 skupín:

1. Kompetetívne/nedepolarizujúce/Pachykurarové
Kompetetívne sa viažu na Nm receptory na nervosvalovej platničke, čím zabraňujú účinku Ach. Väzba je krátkodobá , bránia vzniku fyziologickej depolarizácie – strata svalového tonusu. Pre určitú štruktúrnu podobnosť s ganglioplegikami majú aj čiastočný ganglioplegický účinok. Existuje antidótum - krátkodobý IACHE (neostigmín) s atropínom – vedú k dostatočnému nahromadeniu endogénneho Ach, aby vytesnil myorelaxania z ich väzby na Nm receptor. Účinok trvá 12-30min.

účinky: a, na kostrové svalstvo: ochabovanie svalstva sa začína ako veľká únava, zťaženie pohybov očných gúľ a žuvacích svalov. Paralýza postupuje od hlavy na končatiny a potom na trup. Po relaxácii brušných svalov nastáva relaxácia bránice a interkostálnych svalov. b, uvoľňovanie histamínu (niekt.látky z tejto skupiny): bronchospazmus, hypotenzia a nadmerná bronchiálna sekrécia a slinenie. Delia sa na : A Steroidné f. tubokurarín (nepoužíva sa) g. alkuronium h. vekuronium i. pankuronium j. pipekuronium k. rokuronium B Nesteroidné o atrakurium o cisatrakurium o mivakurium

2. Nekompetetívne/depolarizujúce/Leptokurarové
Tieto nekompetetívne vytesňujú Ach z väzby na receptor a navodzujú nefyziologicky dlhú depolarizáciu – bunková membrána už neprijíma ďalšie impulzy, strata tonusu. Viažu sa dlhodobo. Najskôr príde k zášklbom a nekoordinovaným pohybom (kvôli depolarizácii), neskôr k relaxácii (v dôsledku oneskorenej repolarizácie). Nepoznáme antidótum, len riadené dýchanie. Ich účinok trvá 3-5min. Patrí sem - suxametónium (sukcinylcholín) - dekametónium Periférne myorelaxancia možno deliť aj podľa dĺžky účinku : 1. ultrakrátko pôsobiace - suxametónium (sukcinylcholín) 2. krátko pôsobiace - vekuronium (NORCURON) - atrakurium (u pac. s poškodením obličiek al. pečene!) - cisatrakurium (NIMBEX) - mivakurium (MIVACRON) 3. stredne dlho pôsobiace - alkuronium 4. dlhodobo pôsobiace - pankuronium (PAVULON) - pipekuronium (ARDURAN) - tubokurarín Najdôležitejšie nežiadúce účinky perif. myorelaxancií sú . 1. zvýšenie hladiny K+ - sukcinylcholín 2. malígna hypertermia – sukcinylcholín hlavne pri kombinácii s halotanom 3. uvoľňovanie histamínu z mastocytov a tým zníženie TK, bronchospazmus, hypersalivácia – atrakurium (tubokurarín) 4. zvýšenie srdcovej frekvencie (blokádou M receptora) a zvýšenie TK (aktiváciou sympatiku) – pankuronium

Centrálne myorelaxanciá
Zvyšujú útlm polysynaptických reflexov rôznymi mechanizmami, napr. ovplyvnením GABA receptora. Pôsobia v CNS a mieche a relaxujú priečne pruhované svaly na periférii. Pozor na ich

tlmiace účinky. Používajú sa perorálne pri - poraneniach miechy, svalov, kĺbov, kostí (na uľahčenie repozície a imobilizácie) - vertebrogénnych syndrómoch, artrózach - roztrúsenej skleróze - spastických bolestiach chrbta - po encefalitíde a myelitíde - na uľahčenie pohybovej rehabilitácie Patria sem - baklofen (aktivuje GABAB receptor, sprostredkujúci blokádu a stimuláciu α – motorických nervov, znižuje uvoľňovanie excitačných neurotransmiterov) - tolperizon - mefenoxalon - karisiprodol - guajfenezín (anxiolytikum, expektorans-sekretomotorikum) - tetrazepam (benzodiazepíny inhibujú aferentnú atimuláciu α – mot. neur. uľahčením presynaptickej inhibície vplyvom GABA pri jej väzbe na GABA – r.) - diazepam - tizanidín (inhibuje hl. na miešnej úrovni) - orfenadrin (pôsobí inhibične na úrovni retikulárnej formácie) - thiokolchikosid (relaxuje aj maternicu) - procyklidin a chlorfenoxamin (anticholinergika-spazmolytika, antiparkinsonika) Periférne (hl. suxametónium, dekametónium, menej tubokurarín, gallamín) aj centrálne (hl. diazepam) myorelaxanciá sa používajú vo veterinárej farmakológii.

baklofen
Baklofen je centrální myorelaxans. Přesný mechanismus účinku baklofenu není dosud znám. Baklofen inhibuje monosynaptické i polysynaptické reflexy na úrovni míchy, snad hyperpolarizací zakončení aferentních nervů, ačkoli se může projevit a přispívat ke klinickým účinkům i jeho působení na supraspinálních místech. Ačkoli je baklofen analogem GABA, neexistuje jednoznačný důkaz, že působení na GABA systém se podílí na jeho klinických účincích. Baklofen ovlivňuje spasticitu a reflexní spazmy kosterního svalstva svým účinkem na míšní úrovni, kde jako GABA-B agonista inhibuje mono- i polysynaptické reflexy. Patrně i snižuje uvolňování excitačních aminokyselin na této úrovni. Kromě účinku antispastického má i účinek antinociceptivní. Neovlivňuje nervosvalový přenos I: Léčba spastických stavů kosterního svalstva různého původu, především při roztroušené skleróze a při dalších onemocněních nebo poraněních míchy a dále při onemocněních nebo poraněních mozku. D: Přípravek lze podávat dospělým a dětem starším než 12 let. Léčba se obvykle zahajuje dávkou 5 mg 3krát denně. Každá dílčí dávka se poté zvyšuje ve třídenních intervalech o 5 mg až do dosažení maximální denní dávky 60-75 mg. Toto dávkovací schéma zajišťuje dobrou toleranci přípravku. Tablety se užívají během jídla nebo s trochou mléka. IT: Kombinace s jinými psychotropními látkami či alkoholem může akcentovat útlum. V kombinaci s tricyklickými antidepresivy může dojít k potenciaci účinku a vzniku svalové hypotonie. Při léčbě antihypertenzivy může dojít k výraznějšímu poklesu krevního tlaku. Při současné léčbě s levodopou a karbidopou u parkinsoniků byly popsány zmatenost, agitovanost a

halucinace. Opatrnost je rovněž nutná při podávání baklofenu pacientům s vředovou chorobou žaludku nebo dvanáctníku (i v anamnéze), pacientům s respirační insuficiencí a dále při jeho podávání pacientům s chorobami jater, u nichž mají být monitorovány jaterní testy. Současné užívání baklofenu a látek s tlumivým působením na CNS nebo inhibitorů MAO (včetně furazolidonu, selegilinu a prokarbazinu) může zesílit tlumivé působení baklofenu na CNS a jeho hypotenzivní účinek. Doporučuje se opatrnost a mělo by být sníženo dávkování jedné nebo obou látek. Současné požívání alkoholu a užívání baklofenu zvyšuje tlumivé působení obou látek na CNS. Současné užívání baklofenu a antihypertenziv může zvýšit riziko hypotenze. Může být nutná úprava dávek antihypertenziva. Protože baklofen může zvýšit hladinu glukózy v krvi, při jeho současném užívání s perorálními antidiabetiky nebo s inzulínem a po ukončení jejich současného užívání může být nutná úprava dávkování těchto látek a nebo baklofenu. Současné užívání baklofenu a tricyklických antidepresiv může vést ke zvýraznění snížení svalového tonu a proto se při současném podávání těchto látek doporučuje opatrnost. NU: Při náhlém vysazení baklofenu se vyskytly halucinace a záchvaty křečí. S výjimkou pacientů se závažnými nežádoucími účinky má být proto před vysazením baklofenu jeho dávkování pomalu snižováno. Vzhledem k tlumivému působení baklofenu na CNS, může přípravek snížit pozornost a schopnost řízení motorových vozidel a ovládání strojů. O vykonávání těchto činností rozhodne lékař individuálně. Nejčastější je přechodná ospalost (u 10-63% pacientů). Predávkovanie: Specifické antidotum není známo. Je-li pacient při vědomí okamžité vyprázdnění žaludku vyvoláním zvracení a následným výplachem žaludku. U pacientů v bezvědomí se zvracení nevyvolává a před výplachem žaludku je nutné provést endotracheální intubaci.

thiocolchicosidum
IS: S: CH:

FÚ:

I:

NÚ: D:

COLTRAMYL por. tbl. nob. Centrální myorelaxans. Thiocolchicosidum 4 mg v 1 tabletě. Myorelaxans s účinkem na svalstvo kosterní, ale i viscerální (zejména dělohu). Selektivní GABA agonista s glycinomimetickým účinkem působí na více různých úrovních CNS, což vysvětluje jeho efekt u svalových kontraktur a spazmů různého původu - ovlivňuje reflexní kontraktury u traumatických stavů, revmatických i vertebrogenních onemocnění i spasticitu centrálního původu. Nesnižuje výrazněji volní hybnost a nevzniká riziko respiračního útlumu, neboť neovlivňuje dýchací svalstvo. Myorelaxační účinek nastupuje cca za 30-40 minut po perorálním podání a trvá většinou méně jak 24 hodin. Vzhledem ke kumulativnímu účinku preparátu při opakovaném podání přetrvává tento i několik dnů po ukončení léčby. Bolestivé spazmy při vertebrogenních onemocněních, posttraumatických lokálních spazmech a reflexních kontrakturách, revmatických onemocněních, při spasticitě centrálního původu. K usnadnění pohybové rehabilitace. V gynekologii dysmenorea. Alergická kožní reakce. Zřídka nevolnost, stavy excitace či naopak somnolence. Počáteční denní dávka pro dospělé jsou 4 tablety. Dávku lze zvýšit každé 2 dny cca o polovinu až do dosažení žádoucího účinku či dvojnásobku, výjimečně trojnásobku úvodní dávky. Při dlouhodobém podávání 2-3 tablety denně.

mephenoxalonum
DIMEXOL (R) Mephenoxalonum 200 mg v 1 tabletě. 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Mefenoxalon snižuje tonus příčně pruhovaného kosterního svalstva tím, že inhibuje polysynaptické reflexní mechanizmy, které způsobují zvýšené napětí. Má jen velice slabé centrální anxiolytické účinky. I: Bolestivé spazmy kosterního svalstva nejrůznějšího původu: - u vertebrogenních syndromů; - neurogenní (např. spasticita po encefalitidě a myelitidě); - při frakturách, artrózách a artritidách; - k usnadnění pohybové rehabilitace a fyzikální léčby. Dimexol mohou užívat dospělí, mladiství a děti od 6 let. Dávkování a způsob podání Dospělí Obvyklé dávkovací schéma pro dospělé je 200-400 mg (1-2 tablety) 3x denně. V závažných případech je možné denní dávku zvýšit na 1600-2000 mg (8-10 tablet), která se podává rozděleně ve 3-4 dílčích dávkách. Mladiství Obvyklá dávka pro dospívající ve věku 15-18 let je 200 mg (1 tableta) 3x denně. Děti Dětem ve věku 6-15 let se obvykle podává 100-200 mg (1/2-1 tableta) 3x denně. Dimexol se podává krátkodobě, po dobu akutních obtíží. Větší část denní dávky může být podána na noc. Intervaly mezi jednotlivými dávkami by měly být nejméně 6 hodin. Dimexol se podává s jídlem. Tableta se může také rozdrtit a podat smíchaná s vodou nebo s mlékem. 4.3. Kontraindikace Známá přecitlivělost na mefenoxalon nebo některou pomocnou látku, myasthenia gravis, myasthenický syndrom, intoxikace alkoholem, těžší porucha jaterní funkce. 4.5. Interakce Přípravek může zesilovat tlumivý účinek sedativ, hypnotik, anxiolytik, neuroleptik, analgetik a alkoholu. Přípravek může nepříznivě ovlivnit činnost vyžadující zvýšenou pozornost, motorickou koordinaci a rychlé rozhodování (např. řízení motorových vozidel, ovládání strojů, práce ve výškách apod.). 4.8. Nežádoucí účinky Únavnost, ospalost, vzácně ataxie, nauzea, pyrosis, cefalea.

tolperison
S: B: IS: CH:

MYDOCALM 150 por. tbl. ent. Tolperisoni hydrochloridum 150 mg v 1 enterosolventní tabletě. 30 enterosolventních tablet. Centrální myorelaxans. Tolperison ovlivňuje spasticitu a reflexní spazmy kosterního svalstva svým účinkem na úrovni retikulární formace mozkového kmene. Tlumí i polysynaptické reflexy na úrovni

I: KI: NÚ:

IT: D:

míšní. Dále má i adjuvantní vazodilatační účinek na periferii, příznivě ovlivňuje cévní spazmy. Bolestivé spazmy a kontraktury různého původu (neurologické, revmatické, traumatické). Usnadnění pohybové rehabilitace. Spasticita centrální při neurologických onemocněních. Myasthenia gravis, kojení, přecitlivělost na tolperison, relativně těhotenství, zvláště 1. trimestr. U denní dávky do 300 mg se nežádoucí účinky prakticky neobjevují. Při vyšších dávkách se zřídka může objevit svědivý exantém, tlak v žaludku, ospalost či celková svalová slabost. Po snížení dávky tyto obtíže většinou ustoupí. Výjimečně alergická reakce až anafylaktický šok. Nejsou popsány interakce s benzodiazepiny, nesteroidními antirevmatiky či analgetiky. U dospělých ve většině případů 2-3krát denně 150 mg, lze případně zvýšit až na 4krát 150 mg denně. U dětí od 2 měsíců do 6 let se doporučuje denní dávka 5-10 mg/kg, rozdělená na několik dílčích dávek, u dětí 6-14 let 2-4 mg/kg. Po dosažení efektu se denní dávky postupně sníží.

tetrazepamum
S: CH:

I:

IT: UP:

D:

MYOLASTAN por. tbl. flm. Tetrazepamum 50 mg v 1 potahované tabletě. 1,4-benzodiazepinový derivát s afinitou k centrálním i periferním benzodiazepinovým receptorům. Facilituje presynaptickou GABA-ergní inhibici na úrovni spinální i supraspinální. Myorelaxační účinek nastupuje již při dávkách výrazně nižších než nastoupí účinek sedativní, má dále rovněž slabší účinek anxiolytický, hypnotický a antikonvulzivní. Bolestivé spazmy při vertebrogenních onemocněních, posttraumatických lokálních spazmech a reflexních kontrakturách, revmatických onemocněních, při spasticitě centrálního původu. K usnadnění pohybové rehabilitace. Tetrazepam potencuje účinky alkoholu a jiných látek tlumících CNS. Cisaprid zvyšuje přechodně účinek benzodiazepinů zvýšením jejich absorpce z GIT. Dlouhodobé a nekontrolované užívání může vyvolat lékovou závislost. Vysazení přípravku po dlouhodobém užívání vyžaduje postupnou redukci dávek (vyšší riziko u pacientů s abúzem v anamnéze, a to i v rodinné, a u pacientů současně užívajících jiné tlumivé léky CNS či alkohol). Při náhlém vysazení se mohou objevit bolesti hlavy, myalgie, halucinace, křeče, zmatenost a třes. Přípravek může ovlivnit pozornost nutnou k řízení motorových vozidel či obsluze strojů. Doporučuje se zahájit léčbu počáteční denní dávkou 25-50 mg na noc a postupně zvýšit na 50-100 mg denně, u hospitalizovaných pacientů je možno začít dávkou 50 mg na noc a zvyšovat na 150 mg denně. U dětí se doporučuje pouze výjimečné podání, maximální dávka je 4 mg/kg/den. U starších pacientů se doporučuje dávku snížit až na polovinu dávky pro dospělé.

Anticholinergiká a spazmolytiká Spazmolytiká – uvoľňujú kŕče hladkého svalstva Neurotropné anticholinergiká a spazmolytiká Prírodné látky a ich analógy: atropín/ATROPIN/ skopolamín, homoatropín Neurotropné l. (anticholinergiká) MÚ: pôsobia ovplyvnenín (blokádou) receptorov VNS – M, N

Terciárne amíny: atropín, Óniové zlúčeniny: trospiumbromid,/SPASMEX/ Butylskopolamíniumbromid /BUSCOPAN/, poldinmetylsulfát, oxyfenóniumbromid, glykopyrróniumbromid/ROBINUL/, fenpiveríniumbromid /ALGIFEN, SPASMOPAN/, oxyzóniumjodid propanthelin hedadifensulfonium oxybutinin /EURIN, DITROPAN, UROXAL/ tolterodin /DETRUSITOL/ Myotropné spazmolytiká MÚ: inhibítory fosfodiesterázy (PDE), zvyšujú cAMP – priamo relaxujú hladkú bunku Deriváty izochinolínu: papaverín, /CONTRASPAN, SPASMOVERALGIN/ drotaverín/NOSPA, QUARELIN/ Deriváty iných štruktúr: pitofenón, /ALGIFEN, SPASMOPAN/ mebeverín/DUSPATALIN/, pinavériumbromid/DICETEL/ Anticholinergiká sú látky, ktoré na postsynaptických receptoroch parasympatiku kompetetívne blokujú účinok acetylcholínu a cholinergík. Receptory, ktorých prostredníctvom acetylcholín vyvoláva účinok v cieľových orgánoch, sú hlavne hladké svalstvo, žľazy a srdce, označujú sa ako muskarínové receptory. Muskarínových receptorov je päť typov (M-1 – M-5).M-1 receptor blokuje vylučovanie HCl v žalúdku (pirenzepín selektívny inhibítor–terapia peptických vredov), M-2 je kardiálny receptor a M-3 glandulárny. Parasympatolytika majú za následok mydriázu, zvýšenú srdečnú frekvenciu, zpomalenie peristaltika GIT, zníženú sekréciu sĺz, slín, potu, bronchov a žalúdka. Pretože najvýznamnejšim prejavom anticholinergík je spazmolýza (uvoľňovanie kŕčov hladkého svalstva) rozdeľujú sa podľa mechanizmu účinku do dvoch skupín: na anticholinergiká pôsobiace nepriamo [neurotropné(atropínové) spazmolytika] a tie, ktoré pôsobia priamo na hladké svalstvo [myotropné alebo muskulotropné (papaverínové) spazmolytika]. POUŽITIE: Parasympatolytiká majú široké uplatnenie v terapii. Pri vnútornom použití pôsobia ako spazmolytika pri spazmoch hladkého svalstva GIT, žlčových a močových ciest a ženských pohlavných orgánoch a antiarytmiká k potlačeniu bradyarytmií. Pri lokálnom podaní do oka pôsobí mydriaticky na rozšírenie zrenice. Ďalšie použitie je v premedikácii narkóz a ako antidotá pri otrvách anticholínesterázikami typu esterov kyseliny fosforečnej. Niektoré parasympatolytiká majú použitie aj ako antiparkinsoniká, antiemetiká či antiulceróza. Neurotropné anticholinergiká a spazmolytiká Prírodné látky a ich analógy Základný skelet týchto zlúčenín tvorí tropán, ktorý pozostáva z piperidínového kruhu v stoličkovej konformácii a pyrolidínového kruhu. Napojenie oboch kruhov je možné len pri cis usporiadaní. Substitúcia metylom na dusíku je uprednostňovaná do ekvatoriálnej polohy.

H3C

O N

Atropín – hyoscyamín
H OH

Atropín ľahko preniká hematoencefalickou ba-riérou, kde vyvoláva centrálne účinky: ovplyvnením O extrapy-ramídového systému tlmí pri H parkinsonizme svalovú rigidítu pri ki-netózach a nauzeách pôsobí antiemeticky. Znižuje O sekréciu pot-ných a sliných žliaz a bronchov. Pre nedos-tatočnú blokádu M-1 receptora blokuje atropín v žalúdku sekréciu kyseliny 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl (2 S)-3-hydroxy-2-phenylpropanoate chlorovodíkovej len čiastočne. Atropín má hlavné použitie hlavne ako mydriatikum, spazmolytikum, menej účinný je ako bronchodilatans.

Skopolamín
N CH3

H3C

Homatropín
N

H O O O

OH
O O

H

OH

9-methyl-3-oxa-9-azatricyclo[3.3.1.02,4]non-7-yl tropate

8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl hydroxy(phenyl)acetate

2. Neurotropne myotropné anticholinergiká a spazmolytiká Terciárne amíny Vzťah štruktúry a účinku: - substitúciou kyseliny octovej dvoma fenylmi zapríčiňuje zmenu cholinergného efektu na anticholinergný. Podmienkou účinku je prítomnosť aspoň jedného lipofilného radikálu najčastejšie fenylu alebo cyklohexylu. Druhý môže byť cykloalkyl alebo menej vhodný dlhší alkyl, ktorý môže byť s alfa uhlíkom uzatvorený do cykloalkylu. Aktivita je zachovaná aj v prípade spojenia oboch fenylov do rigidného trojcyklu. Spazmolytickú aktivitu zvyšuje substitúcia hydroxylu v alfa polohe kyseliny (môže byť blokovaná éterovou väzbou). Účinejšie sú spravidla S – izoméry. - Podmienkou aktivity je dvoj- výnimočne troj-uhlíkatý nerozvetvený reťazec. Postranú bázickú časť najčastejšie tvorí Terciárna aminoskupina alifatického alebo heterocyklického charakteru. Aktivita ostáva zachovaná aj vtedy keď dusík je spolu s niektorým uhlíkom spojovacieho reťazca spojený do piperidínového, pyrolidínového alebo tetrapyrimidínového kruhu. Kvarterizáciou dusíka sa zvyšuje neurotropná spazmolytická aktivita. Prenesenie bázického zoskupenia z alkoholickej do kyslej časti nepôsobý dysterapeuticky. - Esterová väzba môže byť nahradená tioesterovou, karbamátovou, amidickou väzbou alebo môže byť uzavretá do dioxolánového kruhu. Náhradou za éterovú väzbu sa mení aktivita na antihistaminickú. Fragment kyseliny fenyloctovej nieje podmienkou. Úplné odstránenie esterovej väzby je možné pri jej zámene však arylalkylamin musí byť na alfa uhlíku v susedstve

fenylu substituovaný polárnymi skupinami (hydroxyl, karbamoyl). Spojovací reťazec u týchto zlúčenín medzi fenylom a amino skupinou má byť trojuhlíkatý. Óniové zlúčeniny Kvarterizácia dusíka óniových zlúčenin znižuje lipofilitu a tím schopnosť prenikať do CNS a pri lokálnom podávaní do oka (zníženie nežiaducich centrálnych prejavou). Óniové zlúčeniny majú vyššiu afinitu k nikotínovým N-receptorm tím účinkujú výraznejšie ganglioplegicky a myorelaxačne. V terapii sú viacej využívané ako predošlá podskupina a to v indikáciách spazmov hladkého svalstva tráviaceho traktu, žlčníka a močových ciest. Sú účinné aj ako antiulceróza, antisekrečné látky a bronchospazmolytiká. N-metylatropíniumbromid
H3C N
+

Ipratropiumbromid

CH3
H3C

H3C N
+

CH3

H O O

OH H

BrH O O H OH

BrH2O

Tropenzilínbromid Trospiumbromid

H3C

N

+

CH3

N
H3C O O O H OH Br-

+

H O O

BrOH

N-butylskopolamíniumbromid
H3C CH3 + N H O O O OH

Br-

Butylskopolamín – pretože obsahuje kvartérnydusík, zle sa resorbuje z GIT, mal by sa podávať parenterálne. Iné látky (parasympatolytiká) – glykopyrónium NÚ: jako atropín

Poldinmethylsulfát
OH O O N H3C
+

CH3OSO3CH3

Oxyfenóniumbromid

OH O O H3C N
+

CH3 BrCH3

Fenpiveríniumbromid
1

O

NH2

N 3. Myotropné spazmolytiká H3C

+

Br-

Na rozdiel od neurotropných anticholinergík myotropné spazmolytiká priamim pôsobením bez účasti acetylcholínu ako mediátora znižujú tonus hladkého svalstva ciev, zažívacieho traktu, bronchov a močovodou, čím potláčajú ich spazmy. Myotropné spazmolytiká potláčajú kŕče vyvolané chloridom bárnatým. Deriváty izochinolínu Vzťah štruktúry a účinku: - Prítomnosť metoxy skupín na izochinolíne a benzyle nie je nevyhnutná, môžu byť nahradené etoxy alebo metyléndi-oxyskupinami. V polohe 3 izochinolínu môže byť nasubstituovaný krátky alkyl. - Spojovacia metylénová skupina nie je podmienkou zachovania aktivity. - Parciálna hydrogenácia izochinolínu spazmolytický efekt výraznejšie nemení Papaverin
H3C O N OH2 OH2 O CH3 O CH3
H3C H3C O O CH3

Drotaverín

H3C

O NH

O CH3

O

Spazmolytická aktivita papaverínu, prejavujúca sa výraznejšie u zvýšeného tonusu svalstva, neobmedzuje sa na zažívací trakt, ale uplatňuje sa aj jako hladkom svalstve ostatných orgánov vrátane urogenitálneho traktu, dýchacích orgánov a kardiovaskulárneho systému. Je tiež spazmolytikom koronárnych, cerebrálnych a pľúcnych arteriol. Drotaverín – má niekoľkonásobne väčší účinok jako papaverín.Často sa používa při spazmoch ciev v oblasti oka a cnútorného ucha. Alverín – má vyššiu účinnosť a nižšiu toxicitu jako papaverín. Deriváty iných štruktúr Podmienkou myotropnej spazmolytickej aktivity nie je izochinolínový skelet, pretože podobne účinkujú aj jednoduché alkylaminy. Podmienkou účinku sa zdá byť iba dostatočná lipofilizácia vhodne dlhým alkylom alebo v prípade kratších alkylov ich substitúcia fenolom, event. Vhodne substituovaným fenoxylom. Amino skupina môže byť od sekund. Po terciárnu. Pinavériumbromid
CH3 O O CH3

Br H3C H3C O N
+

O

Vyvoláva relaxáciu buniek hladkého svalstva GIT priamym pôsobením. Za mechanizmus účinku sa označuje blokáda vtoku vápnikových katiónov bunkovou membránou. Pinaverín– pôsobí selektívne v GIT blokádou Ca kanálov. Pitofenón
H3C O O O

N O

Mebeverín
CH3 O CH3 O N O H3C O CH3

O

CH3

Mebeverín je rýchlo vstrebávaný a v pečeni esterázami kompletne hydrolyzovaný na kyselinu veratrovú, ktorá je v moči eliminovaná jako taká alebo vo forme glukuronidu. Alkoholická zložka hydrolýzy je tiež vylučovaná močom, z väčšej časti jako glukurónový a sulfátový konjugát. Spazmoanalgetické kombinácie: ALGIFEN – PITOFENÓN, FENPIVERíN, METAMIZOL ALGIFEN NEO – PITOFENÓN, METAMIZOL SPAZMOPAN supp – pitofenón, fenpiverín, paracetamol, kodeín SPAZMOVERALGIN tbl. – atropín, papaverín, propyfenazón, kodeín, fenobarbital, efedrín QUARELIN tbl – drotaverín, kofeín, metamizol CONTRASPAN gtt – papaverín, fenobarbital, Tinct. Belladonnae, T. absinthii, T. valerianae, T. matricariae PANADOL FEMINA tbl – paracetamol, butylskopolamín Indikácie: - všetky bolestlivé spazmy hladkých svalov tráv. traktu, čreva - črevné, obličkové, žlčníkové koliky - kolon irritabilis – syndróm dráždivého čreva – citlivejšie raguje pri prechode plynu, sú to tiež kŕče zo stresu, menštruačné ( plus hnačky, hlien v stolici, ženy majú 3 krát častejšie) - divertikulárna choroba – vačky v stene čreva – zápal - endoskopické výkony v tráv. trubici - pomocné lč. pr ivrede dvanástnika Pri inkontinencii moču (spastické poruchy vyprázdňovania močového mechúra)trospium, propiverin, oxybutinin, tolterodin, atropín
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

NO-SPA (R) 2. SLOŽENÍ NO-SPA: Drotaverini hydrochloridum 40 mg v 1 tabletě. NO-SPA forte: Drotaverini hydrochloridum 80 mg v 1 tabletě. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Indikace Spasmy hladkého svalstva různé etiologie: - spasmy hladkého svalstva spojené s onemocněním žlučových cest: cholelithiasis, cholangiolithiasis, cholecystitis, cholangiitis, pericholecystitis, papillitis; - močové cesty: renální kolika, nephrolithiasis, ureterolithiasis, pyelitis, cystitis, tenesmy močového měchýře. Jako pomocný přípravek při: - spastických stavech gastrointestinálního traktu - syndrom dráždivého tračníku, spasmy kardie a pyloru, spastická zácpa nebo meteoritismus, gastritis, enteritis, colitis, vředová choroba žaludku a duodena, pancreatitis; - gynekologických obtížích - spastické bolesti uteru, dysmenorrhoea, adnexitis, abortus imminens, tetanus dělohy, silná porodní bolest. Použití drotaverinu se doporučuje při placentárním stadiu

porodu k usnadnění provedení Credeho hmatu a jako prevence inkarcerací; - bolestech hlavy vaskulárního původu. 4.2. Dávkování a způsob podání Dospělí: obvyklá denní dávka je 120-240 mg perorálně ve 2-3 dílčích dávkách. Děti od 6 let: 80-200 mg perorálně ve 2-5 dílčích dávkách. 4.3. Kontraindikace - Přecitlivělost na drotaverin nebo pomocné látky; - těžká jaterní, ledvinová nebo srdeční nedostatečnost; - AV blok II.-III. stupně. 4.4. Zvláštní upozornění Tablety obsahují laktózu a mohou tedy u pacientů trpících její nesnášenlivostí způsobit trávicí obtíže. 4.5. Interakce Drotaverin může snížit antiparkinsonický účinek levodopy, a tedy zhoršit třes a rigiditu. 4.6. Těhotenství a kojení Reprodukční studie prováděné na laboratorních zvířatech neprokázaly ani teratogenní ani embryotoxické účinky drotaverinu. Přípravek se často používá při porodu. Podle údajů Maďarského výboru pro sledování dědičných vad z let (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Anomalies) 1980-1991, kdy bylo sledováno 30663 těhotných žen, nebyl zaznamenán jediný případ teratogenního účinku po podávání drotaverinu. Přípravek by přesto měl být podáván jen pokud terapeutický přínos převáží míru rizika. 4.7. Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů U perorálního podávání doporučených léčebných dávek není prokázána. 4.8. Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky jsou zvláště u perorálního podání velmi řídké byly pozorovány pouze u 3% pacientů. Může objevit nausea, vertigo, palpitace a případně bolesti hlavy. Ojediněle byla pozorována arteriální hypotenze. 4.9. Předávkování Příslušné údaje nejsou k dispozici. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: spasmolytikum. Výrazný spasmolytický účinek drotaverinu spočívá v inhibici fosfodiesterázy (PDE). Fosfodiesteráza je enzym zodpovědný za hydrolýzu cAMP na AMP. Inhibice tohoto enzymu vede ke zvýšení koncentrace cAMP, což uvádí do chodu celou kaskádu mechanismů jak je uvedeno dále v textu. Vysoká koncentrace cAMP aktivuje cAMP dependentní protein kinázu forsforylující kinázu lehkého řetězce myosinu (MLCK - myosin light chain kinase). Fosorylace MLCK vede ke snížení její afinity pro komplex Ca2+ -kalmodulin, a inaktivní forma MLCK udržuje sval v relaxovaném stavu. cAMP rovněž ovlivňuje koncentraci cytoplazmatického Ca2+ stimulací transportu vápenatých iontů do extracelulámího prostoru a do sarkoplazmatického retikula. Toto snížení koncentrace vápenatých iontů v cytoplazmě působí proti relaxačnímu efektu drotaverinu a vysvětluje tedy jeho antagonistické účinky.

In vitro inhibuje drotaverin PDE IV bez dalšího účinku na izoenzymy PDE III a PDE V. PDE IV se zdá být velmi důležitý enzym pro snížení kontraktilní aktivity hladké svaloviny, což naznačuje, že selektivní inhibitory PDE IV by mohly být účinné v terapii poruch ve smyslu hypermotility a celé řady chorob spojených se spastickými stavy gastrointestinálního traktu. Enzym zodpovědný za hydrolýzu cAMP v srdeční a cévní svalovině je především PDE III, což vysvětluje, proč je drotaverin účinné spazmolytikum bez vážných kardiovaskulárních účinků a s výraznou terapeutickou aktivitou v této oblasti.
GALODYN por. spc.
V: DR: S:

Slovakofarma a.s., Hlohovec, divize Liečivé rastliny, Malacky, SR. Slovakofarma a.s., Hlohovec, SR. Robiniae flos 18 g, Phaseoli fructus sine semine 10 g, Cichorii herba 10 g, Marrubii herba 10 g, Chelidonii herba 2 g v 50 g. Papírový nebo polypropylenový sáček, papírová skládačka, příbalová informace na obalu. 50 g ve skládačce. Fytofarmakum, species. Nálev z čajoviny se používá jako podpůrný prostředek při žlučníkových onemocněních a na podporu vylučování žluči. Přecitlivělost na složky přípravku. Polévková lžíce čajoviny se zaleje 0,25 l vroucí vody a nechá se vyluhovat 10-15 minut. Pije se 3krát denně. 24 Při teplotě 10-25 st. C, v suchu. Prodloužení registrace: do 2/1999.

DO: B: IS: I:

KI: ZP:

PE: ZS: ZR:

Rastlinné parasympatolytiká a spazmolytiká 1, NEUROTROPNÉ: ovplyvňujú nervový prenos v hladkom svale: tropánové alkaloidy 2, MYOTROPNÉ: priamy účinok na sval: papaverín Tropánové alkaloidy Hyoscyamín, atropín, norhyoscyamín, noratropín, apoatropín, belladonín, skopolamín Účinok: - uvoľňujú spazmy hladkého svalstva, bronchov - znižujú sekréciu slinných a potných žliaz /ATROPIN,CONTRASPAN,BELLASPON,SPASMOVERALGIN/ Folium belladonnae Účiné látky:tropánové alkaloidy( hyoscyamín, atropín, skopolamín, apoatropín, dimér beladonín, voľné prchavé dusíkaté bázy – N-metylpyrolidín, stopy nikotínu, kumarí nové deriváty, flavónové glykozidy a triesloviny. Použitie: farmakologická účinnosť závisí od prítomnosti alkaloidovm najmä opticky aktívneho – hyoscyamínu a racemického atropínu (má iba polovičnú účinnosť ako hyosciamín). Alkaloidy pôsobia parasympatolyticky – znižujú sekréciu žliaz, spazmolyticky, atropín vyvoláva mydriázu, má antiemetický účinok a požíva sa aj pri Parkins. Chorobe. Fytofarmaká: Droga sa sama nepoužíva, iba v zmesi s inými liečivami, je zložkou bronchodilatancií, na príptravu tinktúr, extraktov.

papaverín –Opium, Papaver somniferum, Papaveraceae ČSL4: Papaverinium chloratum Účinné látky: Asi 75% latexu tvorí kaučuk, živice, vosky a 15-20% alkaloidy. Hlavné alkaloidy sú morfín, kodeín, tebaín, noskapín, papaverín. Alkaloidy sa nachádzajú ako soli kys. Mekonovej, mličnej, sírovej a iných. Požitie papaverínu: nemá narkotický účinok, nepôsobí na dýchacie centrum, vyraďuje z funkcie tonus hladkého svalstva – je spazmolytikum, nemá kumulatívne vlastnosti a z organizmu sa rýchlo odburáva. Fytofarmaká: Tvoria zložky HVL./PAPAVERIN tbl, inj., CONTRASPAN/ Chelidonín – Chelidonium majus, Papaveraceae Účinok:spazmolytický, centrálne sedatívny, toxický Visnadín, kelín- Fructus visnagae, Ammi visnaga, Apiaceae Účinné látky:furanochromóny (visamín, visnagín, kelol, kelinol, amiol), pyranokumaríny (visnadín, samidín, Dhsamidín, glukozid kelenín), flavonoidy (kvercetín, kampferol) Použitie: Droga pôsobí muskulotropne spazmolyticky na svalstvo bronchov, GIT, žlčových ciest, urogenitálneho traktu a koronárnychcirv. Účinkuje aj diureticky. Účinkuje hlavne kelín a visnagín. Koronárne cievy rozširujú a spazmolyticky sú účinné aj kumaríny, visnadín a samidín. Droga sa užíva pri GIT kŕčoch, žlčníkových kolikách, močových a žlčníkových kameňoch, bolestlivej menštruácii, pri angine pectoris a bronchiálnej astme. Fytofarmaká: Používajú sa len jednotlivé výťažky: VISNADIN Kelín – astmatoidné stavy, astma, angina pectoris, koliky O O O CH3 OCOCH3 Visnagín – rozširovanie koronárnych ciev, zvýšenie krvného prietoku CH3 Graveolín - Herba rutae, Ruta graveolens, Rutaceae OCOCH CH2CH3
CH3

Alkaloidy: - chinolínový typ ( graveolín) - furanochinolínový typ - akridínový typ ( arborinín) Furanokumaríny Psoralén,bergaptén – smazmolytikum, choleretikum, fotosenzitívny účinok Graveolín,Arborinín,dektamnín

KHEL LIN O CH3

OCH3 O

O

OCH3

10.

SYMPATOMIMETIKÁ, PSYCHOSTIMULANCIÁ, ANOREKTIKÁ β - Blokátory (C07) - sympatomimetiká

Mechanizmus účinku: - kompetitívne antagonizujú účinky sympatickej nervovej stimulácie a sympatomimetík na β -adrenergných receptoroch Účinky: -sú vyššie v strese a pri záťaži, keď je aktivovaný sympatikus ako v pokoji (v pokoji pôsobia β -blokátory menej negatívne inotropne a chronotropne a je aj menej ovplyvnený tlak krvi) - kardiovaskulárny systém: - blokádou kardiálnych β 1 – receptorov: - ↓ silu a frekvenciu kontrakcie srdca - ↓ vodivosť prevodového systému srdca - antagonizujú pozitívne inotropný, chronotropný, dromotropný a batmotropný účinok sympatickej nervovej stimulácie a sympatomimetík - ↓ spotrebu kyslíka myokardom - ↑ fibrilačný prah – antidysrytmický účinok - pri krátkodobom podaní môžu znížiť výdaj srdca (blokádou β -receptorov v srdci) a zvýšiť periférny odpor (blokádov β 2- receptorov u neselektívnych blokovaná vazodilatácia pri zachovanej funkcii vazokonstrikčných α 1-receptorov). Pri opakovanom podávaní periférny odpor klesá, u látok s VSA alebo pri podávaní látok súčasne blokujúcich aj α 1-receptory (napr.karvedilol) dochádza k zníženiu periférneho odporu od začiatku liečby - výrazne ovplyvňujú rytmus srdca ( automáciu srdca) - ↓ frekvenciu: - ↓ strmosť fázy 4 akčného potenciálu (blokujú fosforyláciu kalciového kanála a vstup kalcia do buniek), ↓rýchlosť spontánnej depolarizácie SA a atrioventrikulárneho uzla a ektopických centier, spomaľujú vedenie v sieňach srdca a AV – uzle a predlžujú funkčnú refraktérnu fázu AV - uzla - znižujú tlak krvi pri hypertenzii, ale neznižujú normálny tlak krvi – znižujú uvoľňovanie renínu z juxtaglomerulárneho aparátu obličiek, ovplyvňujú činnosť srdca, blokujú presynaptické β -receptory a tým ↓ výdaj noradrenalínu po nervovej stimulácii, ↓ aktivitu sympatiku vyvolanú centrálnym mechanizmom a vplyvom na baroreceptory - pulmonálny systém: -blokádou β 2- receptorov inhibujú neselektívne β -blokátory bronchodilatačné účinky sampatomimetík a u pacientov s astmou alebo chronickým obštrukčným bronchopulmonálnym ochorením môžu vyvolať život ohrozujúcu bronchokonstrikciu, iba o niečo menšie riziko je spojené s podávaním selektívnych β 1-blokátorov. - metabolizmus: - majú naň malý vplyv - antagonizujú metabolické účinky katecholamínov t.j. lipolýzu a glykogenolýzu - neselektívne β -blokátory plazmatické hladiny triglyceridov a znižujú hladinu HDL - lipoproteínov – tento účinok sa neprejavuje po selektívnych látkach ani po látkach s VSA - blokujú aj vplyv sympatomimetík na hladinu K+ v plazme (vyvolávajú hyperkaliémiu), na tras kostrových svalov a na degranuláciu žírnych buniek

- ďalšie účinky: - antiagregačný: - ↓ fibrinogénu a aktivátorov plazminogénu - cytoprotektívny: - ↓ stupňa poškodenia cievneho endotelu ( syntézy PGI2 ) Rozdelenie: I. generácia: neselektívne: - bez ISA : - metipranolol (TRIMEPRANOL) - propranolol (URANDIL) - sotalol (SOTALEX) - timolol - s ISA: - pindolol (VISKEN) bopindolol (SANDONORM) - prodrug II. generácia: selektívne: - bez ISA: - atenolol (ATENOBENE, TENORMIN) - metoprolol (BETALOC, EGILOC, VASOCARDIN) - bisoprolol (CONCOR, BISOMERCK) - betaxolol (LOKREN) - s ISA: - acebutolol (ACECOR, SECTRAL) III. generácia: selektívne s ISA + β 2 –mimetický účinok (vazodilatačný) – celiprolol (CELECTOL, TENOLOC) s α -lyt. účinkom (vazodilatačné): - labetalol (CORETON) - carvedilol (DILATREND) Terapeutické použitie: - hypertenzia - arytmie (supraventrikulárne tachykardie, komorové arytmie) - angina pectoris a ostatné formy ICHS - ďalšie ochorenia srdca - hypertrofická kardiomyopatia, zlyhávajúce srdce, insuficiencia srdca - glaukóm - ďalšie indikácie: - prevencia migrény –blokádou vazodilatačného pôsobenia katecholových amínov v CNS - tras kostrových svalov napr. po podávaní lítia - tyreotoxikóza - feochromocytóm - plný účinok po 2 – 3 týždňoch ! Nežiaduce účinky: - bradykardia - periférna vazokonstrikcia (syndróm studených končatín) - bronchospazmus - maskovanie príznakov hypoglykémie - únava a ospalosť - zmeny hladiny plazmatických lipidov (pri dlhodobom podávaní nesel.blokátorov) - rebound fenomén – pri náhlom ukončení liečby!!! ⇒ treba ich vysadzovať postupne

Indikované najmä u: - mladších pacientov so ↑ sympatomimetickou aktivitou - u pacientov s hyperkinetickou cirkuláciou - u hypertonikov pod vplyvom psychických stresov - u starších pacientov s ICHS, najmä po IM KI: - bronchiálna astma, chronická bronchitída, sínusová bradykardia, spastická angina pectoris, Raynaudov syndróm Interakcie: - verapamil, diltiazem (bradykardia) - zvyšujú účinok iných antihypertenzív Neselektívne beta – sympatolytiká bez VSA: - propranolol: - ako referenčná látka v účinnosti a indikáciách - talinolol: - vhodný k vnútrožilnej terapii - timolol a levobunolol: - lokálne k zníženiu vnútroočného tlaku - sotalol: - antiarytmikum III. skupiny Selektívne sympatolytiká bez VSA: - neovplyvňujú spektrum lipidov - vhodné k terapii anginy pectoris a hypertenzie, priaznivo sa uplatňuje uníženie plazmatickej hladiny renínu - esmolol: - má extrémne krátky biol. polčas a krátku dobu účinku - používa sa hlavne v akútnej medicíne pri supraventrikulárnych tachyarytmiách (fibrilácia alebo flutter s rýchlou odpoveďou komôr) - talinolol: - po jeho podaní dochádza v závislosti od dávky a od tenzie sympatiku k poklesu tepovej frekvencie, kontraktility srdca, rýchlosti AV prevodu a plazmatickej renínovej aktivity (PRA) - nebivolol: - znižuje tepovú frekvenciu a TK v kľude a pri záťaži normotenzných jedincov a u osôb s hypertenziou Beta1 – sympatolytiká s VSA: - acebutol: - má membráno – stabilizujúci účinok a antiarytmickú aktivitu - celiprolol: - má aj vazodilatačný účinok, znižuje TK pri minimálnom ovplyvnení srdcového výdaja a to s výrazným znížením periférnej rezistencie Sympatolytiká s kombinovanými účinkami: - labetalol: - blokuje adrenergné β 1 – a α 1- receptory a pôsobí mierne agonisticky (ISA) na β 2receptoroch, blokuje neuronálny príjem noradrenalínu ⇒ vyvoláva vazodilatáciu, blokáda β 1 – receptorov bráni reflexnej tachykardii. Využíva sa hlavne pri liečbe hypertenzie a anginy pectoris. Jeho izomér dilevalol má výhodné hypotenzívne účinky. - carvedilol: - blokuje adrenergné β – a α 1- receptory, nie je kardioselektívny a neovplyvňuje neuronálny príjem noradrenalínu. Blokuje kalciové kanály a má výrazne antioxidačné účinky, znižuje periférnu cievnu rezistenciu bez súčasného zvýšenia frekvencie srdca (reflexná tachykardia je blokovaná). Neznižuje výdaj srdca a ani nezhoršuje funkciu ĽK. Spomaľuje tvorbu a vedenie vzruchu, znižuje kontraktilitu , znižuje metabolické nároky myokardu a zlepšuje myokardiálnu perfúziu. Zlepšenú funkciu ĽK možno vysvetliť vazodilatáciu a úpravou ischémie myokardu Rozdelenie β - blokátorov podľa chemického zloženia: - deriváty aryletylamínu – labetalol, sotalol

OH CHCH2NHCH(CH3)2

- neselektívny β - blokátor bez VSA, používa sa ako racemát, aj keď sa preukázalo, že L – forma v aktivite prevyšuje D- izomér - β - adrenolytická aktivita sa nemení , keď sa metyl-sulfonylskupina sotalolu nahradí nitroskupinou (nifenalol)

NHSO2CH3
SOTALOL

pripravený substitúciou dusíka betalyticky účinných aryletylamínov alfa – adrenolyticky účinkujúcim 1- fenyl – 3 – butylamínom
LABETALOL

- VŠÚ: - kombinovanú adrenolytickú aktivitu nemení nahradenie karbamoylového zoskupenia polárnou metylsufinylskupinou za eventuálnej substitúce fenylu postranného reťazca methoxy –( sulfinalol) alebo metylendioxyskupinou (medroxalol) - o vyváženej alfa- a beta – adrenolytickej aktivite CH3 OH vedľa polárnej substitúcie v polohe 3 * * fenyletanolového fragmentu spolurozhoduje CH-CH2-NH-CH-CH2-CH2 substitúcia bázického dusíka objemným lipofilným aralkylom - alfa adrenolytikum je S,R – izomér, beta CONH2 adrenolytická aktivita je viazaná na R,R - izomér OH - metabolizmus: - v nepatrnej miere je vylučovaný v nezmenenej forme, prevažne vo forme glukuronidov, hlavný podiel tvorí alkohol – glukuronid, menší podiel amid – glukuronid a fenol- glukuronid. b)- deriváty aryloxyaminopropanolov
OH Ar CH2 CH CH2 NH R R= substituent Ar CH3 O CH2 CH CH2 NH R CH3 OH

R=H alebo CH3

VŠÚ: Pre aktivitu je nevyhnutné: 1) 3-amino-2-propanolový reťazec, éterifikácia sekundárnej hydroxylovej skupiny vedie k strate aktivity, v biologickom prostredí hydrolyzovateľná esterová väzba 2) Éterová väzba medzi aromatickým jadrom a bočným propanolovým reťazcom nie je nutná, môže byť nahradená karbamátovou, esterovou, ketoxímovou... 3) Nutný je sekundárny bázický dusík, jeho prevedenie na na terciárny aktivitu znižuje alebo úple ruší. Vysoká aktivita je viazaná na deriváty, ktoré sú na dusíku substituované rozvetveným izopropylom alebo ešte lepšie terc. butylom, aj keď sa ukázalo, ža ani aralkylsubstitúciou betaadrenolytická aktivita nezaniká 4) Aktivitu určuje priestorové usporiadanie na chirálnom centre sekundárnej alkoholickej skupiny – takmer výlučne sú to enantioméry, ktoré majú konfiguráciu zhodnú s fyziologickým norepinefrínom tj. S- usporiadanie ( pri arylaminoetanoloch sú to zlúčeniny s R – konfiguráciou) 5) Široké možnosti poskytujú obmeny aromatickej časti. Aktivitu vykazujú deriváty s benzénovým

jadrom (aleprenolol, oxprenolol, penbutolol, metoprolol, metipranolol), zlúčeniny bicyklického alebo tricyklického charakteru aromatického (propranolol) alebo heterocyklického (pindolol). K zrušeniu aktivity nemusí dôjsť ani keď aromatickú časť nahradí cykloalkyl (falintolol) alebo heterocyklus (timolol) 6) U fenoxyaminopropanolov sa vysoká aktivita dosiahne substitúciou alkylmi alebo polárnymi skupinami v polohách o- a p- (alprenolol, oxprenolol, atenolol, metoprolol). Substitúcia hydroxylom však pôsobí dysterapeuticky. U bicyklických a tricyklických zlúčenin sa takéto substitúcie, s výnimkou metylu, ukázali nevhodné. Neselektívne β-blokátory bez ISA:
PROPRANOLOL
OH CH3 CH3

O-CH2-CH-CH2-NH-CH

- metabolizmus: - nepatrná časť sa vylučuje v nezme-nenej forme, metabolity – propranolol - glukuronid , oxidatívnou hydroxyláciou na C4 naftalénu vznikajúci 4hydroxypropanolol, ktorý sa vylučuje ako glukurónový alebo sulfátový konjugát. Oxidatívnym odbúravaním postranného reťazca vzniká naftylglycerínéter, ktorý je rýchlo oxidovaný na kyselinu naftyloxymliečnu až naftyloctovú ( s týmto spôsobom metabolického odbúravania sa stretávame aj u ďalších aryloxyaminopropanolov). Iba v menšej miere oxidáciou čiastočne betalyticky účinného 4 – hydroxypropanololu vzikajúci 3,4 – dihydroxypropranolol, resp. Jeho polohové 4,6 – a 4,8 – izoméry.

METIPRANOLOL
OH CH3 CH3

O-CH2-CH-CH2-NH-CH

H3C H3C CH3 OCOCH3

- metabolizmus: - desacetylácia na deacetylmetipranolol, ktorý je oxidatívne odbúravaný na postrannom reťazci, ako je uvedené u propranololu, cez glycerolétery až na derivát kyseliny mliečnej resp. fenoxyoctovej

NADOLOL
OH CH3

metabolizmus: - prakticky nepodlieha metabolickým premenám a je vylučovaný v nezmenenej forme

O-CH2-CH-CH2-NH-C CH3

HO HO

CH3

TIMOLOL
N O N S N OH

CH3

O-CH2-CH-CH2-NH-C CH3 CH3

čiastočne je eliminovaný v nezmenenej forme, ale väčšia časť je metabolizovaná. Vedľa hlavných metabolitov, vznikajúcich otvorením morfolíového kruhu, dochádza v menšej miere k oxidácii jednej z metylskupín na hydroxytimolol, eventuálne k desaminácii a k oxidácii až na derivát kyseliny thiadiazyloctovej

- metabolizmus: -

Neselektívne β-blokátory s ISA metabolizmus: -v menšej miere vylučovaný v nezmenenej forme, hlavným metabolitom je O – glukuronid, potom oxidatívnou fosforyláciou aromatického jadra vznikajúci 4 – hydroxy – a 5 – hydroxyoxprenolol, ktoré sú vylučované ako O – glukuronidy, menší význam má odbúravanie allylu za vzniku deallyloxprenololu, rovnako ako oxidatívne odbúravanie postranného aminopropanolového reťazca za vzniku deizopropyloxprenololu, ďalej cez OH CH3 príslušnú kyselinu fenoxymliečnu až na kyselinu O-CH2-CH-CH2 -NH-CH fenoxyoctovú
OXPRENOLOL H2 C O CH3

PINDOLOL

e) metabolizmus: - vylučovaný čiastočne nezmenený a čiastočne ako glukurónový a sulfátový konjugát OH CH
3

O-CH2-CH-CH2 -NH-CH CH3

BOPINDOLOL
CO

N H

- prodrug forma, hydrolýzou vzniká účinná forma
O CH3 CH3

O-CH2-CH-CH2-NH-C CH3

N H ALPRENOLOL
OH CH3 CH3

O-CH2 -CH-CH2-NH-CH H2 C

β1-selektívne blokátory bez ISA
ATENOLOL
OH CH3 CH3

O-CH2-CH-CH2 -NH-CH

- metabolizmus: - pre svoju hydrofilitu je vylučovaný močom prakticky v nezmenenej forme. Zbytok je metabolizovaný a dva metabolity – atenolol –glukuronid a druhý oxidatívnou hydroxyláciou metylénu karbamoylmetylovej skupiny vznikajúci hydroxyatenolol, ktorý má asi 1/10 aktivity atenololu.

CH2 CONH2

BISOPROLOL
OH CH3 CH3

O-CH2-CH-CH2-NH-CH

- metabolizmus: - asi polovica je vylučovaná močom v nezmenenej forme, zbytok vo forme neúčinných metabolitov

CH2-O-CH2-CH2 -O-CH (CH3) 2

METOPROLOL - metabolizmus:

časť sa vylučuje nezmenená, hlavnými metabolickými cestami sú oxidatívna demetylácia na 2 – metoxyetylovom substituente a následná oxidácia na derivát kyseliny fenyloctovej a alfa – hydroxylácia tohto substituenta za vzniku alfa – hydroxymetoprololu, ktorý má čiastočne zachovanú aktivitu. Iba v malej miere je odbúravaný postranný bázický reťazec na deriváty kyseliny fenoxyoctovej
OH CH3 CH3

O-CH2-CH-CH2-NH-CH

- metabolizmus: - v menšej miere je eliminovaný v nezmenenej forme, väčšia časť je metabolizovaná na rad metabolitov, niektoré majú zachovanú aktivitu

CH2-CH2-O-CH3 OH CH3 CH3

BETAXOLOL

O-CH2-CH-CH2 -NH-CH

CH2-CH2-O-CH2-

β1-selektívne blokátory s ISA
ACEBUTOLOL - metabolizmus:
OH

- vylučovaný čiastočne v nezmenenj forme, čiastočne po N – desacylácii ako diacetolol, u neho sú betaadrenolytické vlastnosti zachované
CH3 CH3

O-CH2-CH-CH2 -NH-CH COCH3

NH-CO-C 3H7 OH CH3

O-CH2-CH-CH2-NH-C CH3 CH3

- metabolizmus: - vzhľadom k hydrofilným vlastnostiam nepodlieha významnejšie metabolizmu a je vylučovaný v nezmenenej forme prevažne stolicou
CELIPROLOL

NH-CO-N(C 2H5) 2

-COCH3

Látky s kombinovaným účinkom CARVEDILOL
OH O-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2-O CH3O N H

Rastlinné antihypertenzíva - liečivá, ktoré znižujú TK Radix rauwolfiae (Rauwolfia serpentina, Apocynaceae) - obsahuje 1- 2,5% alkaloidov - viac ako 50 alkaloidov (yohimbín, raubazín, ajmalicín, rezerpín, ajmalín,...) Radix veratri albi (Veratrum album, Liliaceae) – ČSL 4 - obsahuje 1,5% alkaloidov steroidných: - voľné - alkamíny – jervín, verarín, veralkamín, veramín - glykoalkaloidy: - pseudojervín, glukoveracintén - estery germínu: -germidín, germitrín, neogermitrín - estery protoverínu: - protoveratrín A, protoveratrín B ⇒ zodpovedné za antihypertenzívne účinky Folium crataegi cum flore (Crataegus laevigata, Rosaceae) – ČSL 4 - obsahuje: - hlavne flavonoidy – kvercetínové a apigenínové glykozidy: - hyperozid, rutín, kvercetín – ramnogalaktozid, vitexín (C – glukozidy) a iné flavónové C - glykozidy - dimérové proantokyanidíny, (-) – epikatechín - triterpény: -kys. oleanolová, krategolová a ursolová ( kys. kratégová – zmes týchto troch kyselín) - rozširuje koronárne cievy, čím zlepšujú koronárny prietok a znižujú TK - na srdce pôsobia mierne tonicky, upravujú srdcový rytmus - použitie: - pri srdcových, obehových a iných ťažkostiach tohto druhu, kde sa ešte nevyžadujú kardiotonické glykozidy Herba visci (Viscum album, Loranthaceae) - obsahuje: - glykopeptidy: - lektíny (antineoplastiká) - viskotoxíny (toxické proteíny) - kys. γ - aminomaslová - antihypertenzívum - flavonoidy (deriváty kvercetínu) – antihypertenzívum - polysacharidy - triterpény (kys.oleanolová) - biogénne amíny (cholín, tyramín) Bulbus alii sativi ( Allium sativum, Liliaceae) - obsahuje: - peptidy obsahujúce v molekule síru – majú antihypertenzívne účinky
CONCOR 5 por. tbl. flm. CONCOR 10 por. tbl. flm.

V: DR: S: PL:

Merck KGaA, Darmstadt, SRN. Merck KGaA, Darmstadt, SRN. Bisoprololi fumaras 5 mg nebo 10 mg v 1 potahované tabletě. Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Crospovidonum, Cellulosum microcristallinum, Maydis amylum, Calcii hydrogenophosphas dihydricus, Ferri oxidum flavum, Ferri oxidum rubrum (10 mg), Titanii oxidum, Dimeticonum, Macrogolum 400, Hydroxypropylmethylcellulosum. 5 mg: světle žluté, potahované tablety srdcovitého tvaru s půlicí rýhou na obou stranách. 10 mg: světle oranžové, potahované tablety srdcovitého tvaru, s půlicí rýhou na obou stranách. Blistr, příbalová informace, papírová skládačka. 30 potahovaných tablet. Antihypertenzivum, beta1-sympatolytikum. Vysoce kardioselektivní blokátor beta1-adrenergních receptorů bez vnitřní sympatomimetické aktivity. Výhodou je dlouhá doba účinku daná farmakokinetikou preparátu. Indikován je u akutních i chronických forem ischemické choroby srdeční, kdy využíváme vlivu na snížení metabolických nároků myokardu (vyplývajícím z negativně inotropního a negativně chronotropního efektu) a zlepšení perfuze myokardu (dané negativně chronotropním účinkem). Při podání u akutních forem ischemické choroby srdeční (zejména u infarktu myokardu) se významně uplatní i zvýšení fibrilačního prahu. U ischemické choroby srdeční se uplatňuje, vedle efektu na kvalitu života i vliv na prognózu nemocného. V dalších indikacích: arteriální hypertenze, poruchy srdečního rytmu, obstrukční kardiomyopatie či disekující aneuryzma aorty se bisoprolol uplatní komplexním účinkem. Vzhledem k výrazné kardioselektivitě se méně uplatní bronchokonstrikční efekt a účinek metabolický (hypertrichlyceridemie a hypercholesterolemie). Bisoprolol (selektivní beta1-blokátor) je dobře vstřebáván po perorální aplikaci, asi z 50% je metabolizován v játrech, zbytek je vylučován ledvinami v nezměněné podobě. Biologický poločas je 10-11 hod. Středně liposolubilní. Ischemická choroba srdeční: námahová angina pectoris, němá ischemie myokardu, nestabilní angina pectoris, subakutní fáze infarktu myokardu (v akutní fázi volíme raději beta-blokátor s kratší dobou účinku), stavy po překonaném infarktu myokardu, v kombinaci s nitráty či antagonisty kalcia možno podat i u variantní anginy pectoris; arteriální hypertenze; poruchy srdečního rytmu, zejména tachyarytmické formy (supraventrikulární i komorové - fibrilace či flutter síní, tachyarytmie provázející intoxikaci digitalisem); obstrukční kardiomyopatie; disekující aneuryzma aorty; tyreotoxikóza a anxiózní stavy. Přecitlivělost na složky přípravku, akutní srdeční selhání nebo dekompenzace srdečního selhání vyžadující i.v. inotropní terapii, kardiogenní šok, AV blok 2. nebo 3. stupně (bez zavedeného kardiostimulátoru), syndrom chorého sinu, sinoatriální blok, bradykardie pod 50 tepů/min. před zahájením léčby, hypotenze (systolický tlak pod 90 mmHg), těžké astma bronchiale nebo chronická obstrukční choroba bronchopulmonální těžkého stupně, pozdní stadia ischemické choroby dolních končetin a Raynaudův syndrom, neléčený feochromocytom. Opatrnosti je třeba u následujících stavů: tendence k bronchospazmu (astma bronchiale,

PP:

DO: B: IS: CH:

FÚ:

I:

KI:

SU:

obstrukční choroba bronchopulmonální); současná léčba inhalačními anestetiky; diabetes mellitus s vysokým kolísáním hladin krevního cukru - mohou být maskovány příznaky hypoglykemie; přísná redukční dieta; probíhající desenzibilizační terapie; AV blok prvního stupně; Prinzmetalova angina pectoris; ischemická choroba dolních končetin (zhoršení obtíží se může objevit zvláště na začátku léčby), metabolická acidóza. NÚ: Časté: pocit chladu a necitlivosti v končetinách, únava, vyčerpání, závratě, bolesti hlavy, nevolnost, zvracení, průjem, zácpa. Méně časté: svalová slabost a křeče, snížení tepové frekvence, poruchy AV vedení, zhoršení srdečního selhání, ortostatická hypotenze, poruchy spánku, deprese, bronchospazmus u pacientů s astma bronchiale nebo obstrukční chorobou bronchopulmonální v anamnéze. Vzácné: noční můry, halucinace, kožní reakce z přecitlivělosti (svědění, zčervenání, vyrážka), zvýšení jaterních enzymů, hepatitida, zvýšení triglyceridů, poruchy potence, poruchy sluchu, alergická rýma, snížená tvorba slz (opatrnost je nutná u pacientů používajících kontaktní čočky). Ojedinělé: konjunktivitida, psoriaziformní vyrážka, alopecie. Nedoporučené kombinace: blokátory kalciového kanálu - snížení kontraktility, zpomalení AV vedení, snížení krevního tlaku; klonidin - zvýšené riziko "rebound hypertenze", nadměrné snížení srdeční frekvence a zpomalení vedení srdečního vzruchu); IMAO (kromě MAO-B inhibitorů) - zesílení hypotenzního účinku beta-blokátorů, ale rovněž riziko hypertenzní krize. Kombinace, které je nutné používat s opatrností: antiarytmika třídy I (disopyramid, chinidin) - možné zesílení účinku na vedení vzruchu v síních a negativně inotropního účinku; antiarytmika třídy III (amiodaron) - možné zesílení účinku na vedení vzruchu v síních; parasympatomimetika (včetně takrinu) - možné prodloužení AV vedení; ostatní beta-blokátory včetně očních kapek - aditivní účinky; inzulin a perorální antidiabetika - zesílení hypoglykemického účinku; anestetika - oslabení reflexní tachykardie, zvýšení rizika hypotenze; srdeční glykosidy (digitalis) - snížení srdeční frekvence, prodloužení AV vedení; inhibitory prostaglandinsyntetázy - snížení hypotenzního účinku; deriváty ergotaminu - exacerbace periferních oběhových poruch; sympatomimetika vzájemné snížení účinku; tricyklická antidepresiva, barbituráty, fenothiazin a ostatní antihypertenziva - zesílení hypotenzního účinku; meflochin - zvýšené riziko bradykardie. Bisoprolol by neměl být užíván během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Není známo, zda přechází do mateřského mléka, proto se kojení během užívání přípravku nedoporučuje. Po náhlém vysazení se můžeme setkat s tzv. rebound fenoménem, který se projeví tachykardií, prohloubením ischemie myokardu, proto nutno lék vysazovat postupně. Léčbu zahajujeme 5-10 mg v jedné, zpravidla ranní dávce. Při nedostatečné účinnosti možno zvýšit dávku až na 20 mg denně. Tablety se polykají celé ráno nalačno nebo při snídani s dostatečným množstvím tekutiny. 60 Při teplotě do 25 st. C. Prodloužení registrace: do 12/2004. 20.7.2001 Novotná Hana, RNDr., dle SPC a příbalové informace. 2001/07/20

IT:

TL:

UP: D: ZP: PE: ZS: ZR: DZ: AU: DA:

PSYCHOSTIMULANCIÁ
= látky, ktoré stimuláciou určitých oblastí CNS zvyšujú psychickú činnosť a tým i fyzickú výkonnosť u stavov únavy a vyčerpanosti, čím nepriamo zlepšujú náladu Deriváty fenyletylamínu ( amfetamín, metamfetamín, fenmetrazín, amfetaminil, metylfenidát, mesokarb )

Medzi syntetickými psychotonikami dominujúce postavenie zaujímajú deriváty fenyletylamínu, resp. fenylizopropylamínu, ktoré vývojovo súvisia s adrenergikami alebo od nich odvodenými anobezikami. Ich protagonisti sú amfetamín a jeho derivát metamfetamín (PERVITIN), ktoré z terapie vyradil vznik drogovej závislosti. V terapii sa udržal iba amfetaminil. Do tejto skupiny patrí aj metyléndioxymetamfetamín (extáza), ktorý účinkuje aj halucinogénne a je zneužívaný ako droga. Z cyklických fenyletylamínových derivátov rovnaký osud postihol aj pipradol a iba obmedzene sa používajú metylfenidát a mesokarb, u ktorého dusík amfetamínu tvorí súčasť 1,2,3oxadiazolového kruhu. Z ďalších cyklických analógov amfetamínu stavy fyzickej a psychickej vyčerpanosti pozitívne ovplyvňuje antihypotonikum prolintan, z oxazolonových zlúčenín pemolin a jeho Netylderivát fenozolon a napokon fenkamfamin. Psychostimulačne účinkuje tiež anobezikum fenmetrazin, u ktorého je 2-aminopropylový radikál amfetamínu uzatvorený do morfolínového kruhu.

amfetamín

CH 2CH 2NH 2

M esokarb O NHCO N N CH3 CH N CHCH2

Amfetaminil
CH2CHNHCH CH 3 CN

Met: hydrolýzou nitrilu a odštiepením CO2 vzniká Nbenzylamfetamín, ktorý je ďalej odbúravaný až na kys. benzoovú, tá je vylučovaná močom ako konjugát. V menšom rozsahu sa štiepi na amfetamín Met: zmydelnenie na kys. ritalinovú, eliminuje sa ako o - glukuronid

metylfenidát CHCOOCH3 N H

Psychostimulanciá iných štruktúr (kofeín, kavain, adrafinil) Prírodné látky : Stimulujúce a euforizujúce vlastnosti má diantrón hypericín z vňate Hypericum perforatum a ginsenozidy z koreňa Panax ginseng. Izolované prírodné produkty : α – pyrón kavaín

Psychostimulanciá Psychostimulanciá ( psychomimetiká, psychoanaleptiká ) sú látky stimulujúce psychické funkcie (odstraňujú pocit únavy, zvyšujú duševnú aktivitu a urýchľujú myslenie ). Môžu mať celú radu nežiadúcich účinkov, od nadmernej excitácie až po navodenie psychotických stavov. Hlavnými indikáciami sú stavy nadmernej ospalosti a únavy. U silne účinných látok tejto skupiny hrozí nebezpečenstvo vzniku látkovej závislosti. Silno pôsobiace psychostimulanciá patria svojim farmakodynamickým účinkom medzi nepriamo pôsobiace sympatomimetiká. V synapsiách CNS zvyšujú koncentráciu noradrenalínu, dopamínu, prípadne aj serotonínu. Na periférii majú sympatomimetické účinky. ÚČINKY: - V oblasti psychickej zvyšujú duševnú činnosť, bdelosť a psychomotorickú aktivitu. - Zvýši sa kvantita myslenia, často na úkor kvality, a objavuje sa mnoho nových predstáv a myšlienok. - Dostavuje sa pocit duševnej sviežosti a telesnej výkonnosti, to je príčinou toho, že subjekty vnímajú tieto účinky ako veľmi príjemné ( látky navodzujú eufóriu ). - Chýba rozumová kontrola posudzovania reálnych hraníc psychických i fyzických možností. -Znižujú potrebu spánku. INDIKÁCIE : Odstránenie tlmivého účinku neuroleptík a antihistaminík, - Detský hyperkinetický syndróm s poruchou pozornosti ( ľahká mozgová dysfunkcia ). - Budivé amíny sa podávajú u narkolepsie a nadmernej únave, nie sú vhodné pri depresii ( dodávajú silu k spáchaniu plánovanej samovraždy ). KONTRAINDIKÁCIE : - Úzkosť a suicidálne tendencie, - produktívne psychózy a psychotické dekompenzácie porúch osobnosti ( excitovanosť, halucinácie, paranoja ), - manické a delirantné syndrómy, - drogová závislosť atď.; - pre ich sympatomimetické pôsobenie sa nemajú podávať u hypertenzie, ICHS, tyreotoxikóze a glaukóme. Podanie psychostimulancií športovcom za účelom vystupňovania maximálneho športového výkonu je podstatou dopingu. Ten vedie k absolútnemu vyčerpaniu organizmu. Psychostimulanciá môžu mať tiež paradoxný efekt, keď zvyšujú a stupňujú úzkosť a psychické napätie a zhoršujú psychický výkon, zvlášť v dobe odoznievania pôsobenia látky. Psychostimulanciá majú tiež účinky centrálne analeptické, tj. zvyšujú činnosť životne dôležitých centier. Pretože takmer vždy po nich nasleduje útlm, prestali sa v tejto indikácii terapeuticky používať. Látky s oslabenými stimulačnými účinkami sa používajú ako anorektiká ( znižujú pocit hladu ). Medzi psychostimulanciá radíme látky najrôznejších skupín od slabo účinných, ktoré sa používajú ako požívatiny ( kofeín, teofylín, čo sú metylxantíny ), stredne účinné ( efedrín, hydroxyamfetamín ) až po silne účinné látky ( budivé amíny ).

Používané psychostimulanciá : Amfetamin a dextroamfetamín ( derivát amfetamínu ) - sú hlavnými predstaviteľmi psychostimulancií - radia sa medzi budivé amíny; - majú tzv. sympatomimetické účinky. - Je u nich veľké nebezpečenstvo návyku. - Jedinou ich správnou indikáciou je narkolepsia. Amfetaminil - je derivátom amfetamínu - menšia lieková závislosť. - Podáva sa okrem narkolepsie aj u ľahkej mozgovej dysfunkcii detí a u enuresis nocturna. Ďalej sa podáva fenmetrazin, metylfenidát a mezokarb. Psychostimulačne pôsobí aj efedrín, ktorý má kombinované priame aj nepriame sympatomimetické účinky

11. 12.

SYMPATOLYTIKÁ EMETIKÁ, ANTIEMETIKÁ, ANTIDIAROIKÁ PROKINETIKÁ, LAXATÍVA,

LAXATÍVA (A06) - sú to liečivá, ktoré fyzikálnymi mechanizmami alebo priamym pôsobením na steny črevného traktu podporujú vyprázdňovanie črevného obsahu , používajú sa pri zápche = obstipácii - rozlišujeme zápchu primárnu (porucha evakuácie v oblasti anorektálnej junkcie) a symptomatickú (sprevádza iné ochorenie). Podávanie laxatív je indikované predovšetkým u náhle vzniklej zápchy, pri bolestivej defekácii a pred rôznymi diagnostickými zákrokmi. - hlavným cieľom terapie zápchy je odstránenie príčiny (porucha neurologická, endokrinologická, metabolická). Podávanie laxatív, predstavuje iba symptomatickú liečbu, nemá byť dlhodobé, pretože laxatíva môžu vyvolať poruchy vodnej a elektrolytovej rovnováhy. Strata sodných iónov môže sekundárne viesť k hyperaldosteronizmu (organizmus sa bráni stratám NaCl a vody). Účinok aldosterónu je však sprevádzaný zvýšením renálnej exkrécie KCl. Straty K+ stolicou a močom vedú k deplécii a poklesu sérovej hladiny K+, a tým ku kardiovaskulárnym poruchám, ale i k zníženiu svalového tonusu – črevnej peristaltiky. Pacient tento stav považuje za obstipáciu a opätovne užíva laxatívum – „bludný kruh.“ Rozdelenie z hľadiska mechanizmu pôsobenia: A) Mechanicky a fyzikálnochemicky pôsobiace laxatíva -lubrikancia, látky zmäkčujúce stolicu – ako mazadlá zlepšujú klzkosť a tým i prechod zvyškov potravy črevným traktom – tekutý parafín, nevstrebateľné prírodné slizy -bobtnajúce látky – defekačný reflex vyvolávajú schopnosťou prijať vodu a zväčšiť svoj objem a vystupňovaním tlaku na črevné steny – polysacharidy -osmolaxatíva – črevný obsah zrieďujú viazaním osmoticky ekvivalentného množstva vody – salinické preháňadlá, polyoly, oligosacharidy -detergenty – silnou povrchovou aktivitou uľahčujú prienik vody do stuhnutého črevného obsahu a tým ho zmäkčujú – dokusát sodný B) Chemicky účinkujúce laxatíva -kontaktné laxatíva – priamou stimuláciou sliznice zvyšujú sekréciu tekutín do črevného priestoru čím zmäkčujú jeho obsah – antraglykozidy, syntetické preháňadlá difenylmetánového typu.Ich účinok vhodne doplňuje zvýšená črevná peristaltika. Aktiváciou peristaltiky vyvoláva defekačný reflex i rektálna aplikácia látok uvoľňujúcich CO2 (napr. NaHCO3+NaH2PO4 – LECICARBON supp.) Spôsoby podania laxatív: -perorálne – väčšina laxatív -rektálne – čapíky (Suppositoria glycerini), očistné klyzma = klystýr Laxatíva sú dostupné v jednozložkových alebo viaczložkových prípravkoch, ktoré sú uprednostňované, pretože kombinácia laxatív so vzájomne sa dopĺňajúcimi účinkami umožňuje nižšími dávkami minimalizovať vedľajšie nežiadúce prejavy. Prípadné kŕče potláčajú spazmolytiká, u atonických obstipácií sa doporučuje podávať cholinergiká, ktoré črevnú peristaltiku zvyšujú. Klasifikácia laxatív z hľadiska chem. štruktúry: 1.alifatické uhľovodíky – tekutý parafín 2.soli anorganických a organických kyselín – síran sodný, síran horečnatý,

hydrogénfosforečňan a dihydrogénfosforečňan sodný, vínan sodno-draselný 3.fytolaxatíva a ich deriváty -kataraktiká - podofylín, živice, kyselina ricinolová -polyoly a oligosacharidy – glycerol, manitol, sorbitol, laktóza, laktulóza, laktitol, makrogoly -polysacharidy – rastlinné slizy, celulóza, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza -antraglykozidy – sennozidy, rheinozidy, glukofrangulíny, aloín 4.syntetické laxatíva -difenylmetánové deriváty – fenolftaleín, difesatin, bisakodyl, pikosíran sodný -laxatíva iných štruktúr – dantron, dokusát sodný Látky zmäkčujúce stolicu

Liečivo: tekutý parafín (ČSL 4 - Paraffinum liquidum) MÚ: sú to látky, ktoré po prechode do hrubého čreva zmäkčujú jeho obsah, zvyšujú jeho klzkosť a na sliznici vytvárajú povlak uľahčujúci defekáciu. Zmäkčeniu stolice napomáha tiež do GIT vylučovaná žlč, ktorá s parfínom vytvára emulziu a zadržaním vody zväčšuje črevný obsah, čím urýchľuje peristaltiku. Je to mierne laxans, nevstrebáva sa. Pri p.o. podaní bráni vstrebávaniu látok rozpustných v tukoch (vitamíny), preto pri dlhodobom podávaní môže vyvolať hypovitaminózu. Pri vyššej jednorázovej dávke vyvoláva kŕče brucha, pri chronickej aplikácii sa môže vstrebať a ukladať v pečeni. Bobtnajúce látky – objemové laxatíva

Najlepším preventívnym a terapeutickým prostriedkom zápchy je strava bohatá na vlákninu. Efekt látok zväčšujúcich črevný obsah a zmäkčujúcich stolicu nastáva behom 1-3 dní. MÚ: ako objemové laxatíva pôsobia niektoré prírodné či syntetické polyméry charakteru polysacharidov. Tieto nie sú v GIT trakte enzymaticky odbúravané, nezmenené prechádzajú do hrubého čreva, tu prijímajú vodu, napučiavajú a tým zmäkčujú stolicu. K defekácii súčasne prispieva zväčšeným objemom stimulovaná peristaltika. Keďže nedochádza k ich vstrebávaniu pôsobia obdobne ako prirodzená vláknina. Podmienkou ich účinku je dostatočný prívod tekutín. Pri nedostatočnom príjme tekutín a zúžení čriev môžu hlienovite husté látky vyvolať nepriechodnosť čriev – ileus. Patria sem slizy – polysacharidy zložené zo sacharidov a urónových kyselín, izolované z drog extrakciou vodou. Liečivá: - ľanové semeno (Semen lini) - skorocelové semeno (Semen psylli, psyllium) - agar-agar – už obsolentný - tragant – stvrdlý sliz Z iných polysacharidov laxatívne účinkuje: celulóza, metylcelulóza a karboxymetylcelulóza Salinické laxatíva – soli anorganických a organických kyselín

Soli anorganických a organických kyselín tzv. salinické preháňadlá sú najstaršou skupinou osmolaxatív. Sú nimi najmä sodné a horečnaté soli kyseliny sírovej a fosforečnej. MÚ: soli tvorené sulfátovým alebo fosforečným aniónom a horečnatým katiónom sú v GIT iba nepatrne vstrebávané, v hrubom čreve osmoticky viažu vodu, zrieďujú a tým zmäkčujú jeho obsah. Musia sa vždy podávať s dostatočným množstvom vody. Mali by sa podávať v izotonických roztokoch, ktoré pomerne rýchlo (za 2-4h) vyvolajú defekáciu, zatiaľ čo u hypertonických rozotokov účinok nastupuje opozdene (za 10-12h) – po prebehnutí izotonizácie odobratím vody z okolia. Salinické preháňadlá sú podávané vo forme minerálnych vôd (Šaratica), alebo ako kombinované prípravky.

Liečivá: síran sodný tzv. Glauberova soľ, síran horečnatý, hydrogenfosforečňan sodný, dihydrogénfosforečňan sodný, vínan draselno sodný tzv. Seignettova soľ (už obsolentná) Osmotické laxatíva

MÚ: tieto látky obdobne ako salinické laxatíva pôsobia osmolaxatívne. Nevstrebávajú sa, preto sa po p.o. podaní hromadia v hrubom čreve, kde osmoticky viažu vodu, zrieďujú črevný obsah a pôsobia laxatívne. Ak sú podané i.v. pôsobia ako osmodiuretiká. Liečivá: glycerol – pre rýchle vstrebávanie a metabolické odbúravanie sa nemôže podávať perorálne, ale iba rektálne. Je to šetrné laxatívum, ktorého pôsobenie sa vysvetľuje jeho hygroskopickosťou a dráždivým pôsobením na sliznicu konečníka. laktóza – disacharid štiepený črevnou laktázou na glukózu a galaktózu, ktoré sú kvasnými procesmi v čreve odbúravané na kyslé produkty, ktoré okysľujú stolicu, preto je využívaná pri intoxikácii amoniakom. Ako laxatívum sa už nevyužíva. laktulóza – nevstrebateľný syntetický disacharid v hrubom čreve enzymaticky štiepený na kyselinu mliečnu, ktorá znižuje pH črevného obsahu, čím zvyšuje črevnú sekréciu a tým aj motilitu. Využíva sa i pri intoxikácii amoniakom a ako hepatoprotektívum. makrogoly (makrogol 4000) – používa sa p.o. alebo rektálne (klyzma) k vyprázdneniu hrubého čreva pri príprave pacienta na endoskopiu alebo chirurgický zákrok. Detergenty

Liečivo: dokusát sodný – pôsobí ako povrchovo aktívna látka, ktorá podporuje hromadenie vody v črevnom trakte, uľahčujú jej prienik do stolice, čím ju zmäkčujú a uľahčujú tak vyprázdnenie čriev. Zvyčajne je zložkou kombinovaných prípravkov na rektálnu aplikáciu. Kontaktné (stimulačné) laxatíva

MÚ: Laxatívny účinok sa vysvetľuje dvomi mechanizmami: - blokádou resorpcie elektrolytov (najmä Na+) a vody inhibíciou Na/K-ATP-ázy črevného epitelu a stimuláciou prieniku elektrolytov a vody do črevného priestoru - zosilnením peristaltiky priamym dráždením hladkého svalstva čriev a zväčšeným objemom Takýto účinok majú antraglykozidy a difenylmetánové deriváty. Po perorálnom podaní sa účinok dostavuje po 6 a viac hodinách, preto sa tieto liečivá podávajú večer pred spaním. Nedoporučuje sa dlhodobé používanie (maximálne 7 dní!).  Antraglykozidy - spracované v časti farmakognózia!!!  Difenylmetánové deriváty - ich vývoj bol zahájený náhodným objavením laxatívneho účinku fenolftaleínu, ktorý bol použitý k označovaniu umelých vín pre ľahšiu identifikáciu VŠÚ: - podmienkou účinku je bis-(4-hydroxyfenyl)metánový zvyšok naviazaný na aromatický (fenolftalol) alebo heterocyklický kruh (bisakodyl, pikosíran sodný) - aktivita zostáva zachovaná aj keď je tento fragment prostredníctvom metylénového uhlíku napojený na rôzne heterobicyklické systémy (fenolftaleín) - predpokladom účinku sú voľné fenolické skupiny, resp. blokované ľahko štiepiteľnými esterovými väzbami Liečivá: fenolftaleín, bisakodyl, pikosíran sodný, oxyfenisatin, difenisatin Metabolizmus: fenolftaleín – nezmenený, menej ako sulfátový konjugát bisakodyl–enzymaticky štiepený na hydroxymetabolit, ktorý je vylučovaný ako glukuronid

Farmakognózia: Ako fytolaxatíva sa využívajú 3 skupiny prírodných látok: - drogy s obsahom slizov - drogy s obsahom antraglykozidov - iné drogy 1. drogy s obsahom slizov - Agar – Gelidium (Gelidiaceae) - usušený sliz získaný z červených rias čeľade Gelidiaceae OL: agar = zmes polysacharidov so zložkami agarózou (70 %) /lineárny polymér zložený z jednotiek β-D-galaktózy a 3,6-anhydro-α-L-galaktózy/ a agaropektínom (30 %) /agaróza esterifikovaná v polohe 6 kyselinou sírovou, prítomné sú tiež viazané kyseliny urónové) - Tragacantha – Astragallus (Fabaceae) - stvrdnutý sliz niektorých rodov druhu Astragallus OL: tragant = zmes polysacharidov so zložkami bassorín (60 %) /nerozpustná, vo vode napučiavajúca zložka/ a tragakantín (40 %) /vo vode rozpustná zložka/. Stavebné jednotky: arabinóza, xylóza, galaktóza, kyselina galaktourónová, kyselina glukurónová - Semen lini – Linum usitatissimum (Linaceae) OL: sliz zložený z D-galaktózy, D-xylózy, L-ramnózy a kyseliny D-galakturónovej - Semen plantaginis – Plantago lanceolata (Plantaginaceae) - Semen plantaginis ovatae – Plantago ovata / psyllium (Plantaginaceae) OL: sliz zložený z D-xylózy, L-arabinózy, kyseliny D-galakturónovej horčiny, iridoidy - aukubín Prípravky: Salvat thé, Agiolax gran., Metamucil plv. 2. drogy s obsahom antraglykozidov Antrachinóny sú látky, ktorých základný skelet vzniká cyklizáciou polyketozlúčenín. Po chemickej stránke sú to deriváty antracénu. VŠÚ: - spoločná je základná štruktúra 1,8-dihydroxyantrón - aglykóny sa líšia substitúciou na C3, C6, C10 antracénového cyklu - cukorné zložky – glukóza, ramnóza, arabinóza sú viazané na hydroxyly C8, u antrachinónov a diantrónov môžu byť i na C6 a u antrónon aj na uhlík C10. Biosyntéza antraglykozidov – 2 typy: a) biosyntéza cez polyketidy Biosyntézu zahajuje acetátová jednotka, ďalšie C2 jednotky, ktoré sa napájajú poskytujú malonylové jednotky (7x). Vzniká acetogenín, ktorý cyklizuje na antrón, ktorý sa ďalej oxiduje na príslušný antrachinón, alebo poskytuje diantrón.

b) biosyntéza cez kyselinu šikimovú kys. šikimová + C3-zlúčenina-->1,4-naftochinón + aktívny izoprén-->antrachinónový derivát

Výskyt v rastlinách: - v oxidovanej forme – antrachinóny - v redukovanej forme – antróny, antranoly, antrahydrochinóny, oxantróny - v dimérnej forme – diantróny

Môžu byť: -voľné = aglykóny, viazané = glykozidy Redukované formy dráždia sliznicu, vyvolávajú dávenie, bolesť brucha a krvavé hnačky, skladovaním sa OL – redukované formy oxidujú na antrachinóny, ktoré majú optimálny laxatívny účinok. - Aloë – Aloë ferox (Liliaceae) – SL1 OL: aloín = barbaloín – glukopyranozid aloeemodínu (aglykón-antrón) Použitie: spoľahlivé laxatívum (účinok po 8-12h) používané pri akútnych obstipáciach, nie je návykové, vyššie dávky vyvolávajú prekrvenie panvovej oblasti preto je kontraindikovaná v gravidite a pri menštruácii. Čerstvá šťava z listov sa v ľudovom liečiteľstve využíva na zapálené a hnisavé rany a popáleniny. - Folium/Fructus sennae–Cassia senna / angustifloia (Caesalpiniaceae) – SL1, ČSL4 OL: diantrónové glykozidy (asi 3,5 %) – sennozidy A, B, C, D, ( sennozidy A,B sú homodiantróny s aglykónom reínom, sennozidy C, D sú heterodiantróny zložené s reínu a aloeemodínu), sliz, flavonoidy Použitie: laxatívum u akútnych obstipácií Prípravky: sennový čaj, Regulax gran., Sennagran gran., Sennapur tbl, Eucarbon tbl. - Frangulae cortex – Frangula alnus (Rhamnaceae) – SL1, ČSL4 OL: zmes antrachinónov (8 %) – najmä glukofrangulín A,B (v čerstvej droge ako redukované antróny)–čiastočnou hydrolýzou poskytujú frangulín A,B, úplnou hydrolýzou frangulaemodín Použitie: silné laxatívum účinné v hrubom čreve, najúčinnejšie sú glukofrangulín A,B. Redukované

formy (antróny) majú dráždivý účinok na sliznicu, majú tiež emetický účinok – nutná je ich oxidácia t.j. sušenie 1h pri 100°C, do zásoby 1rok pri obyč. t. Prípravky: Species laxantes, Sennagran gran. - Rhamni purshianae cortex – Rhamnus purshiana (Rhamnaceae) OL: 6-10 % antrachinónov = O-glykozidy (10-20%, t.j. frangula-emodín-9-O-glukozid), ale i Cglykozidy (80-90 %, t.j. kaskarozidy – glykozidy typu aloínu) Použitie: ako Frangulae cortex  Rhei radix – Rheum palmatum (Polygonaceae) – ČSL4 OL: - reotannoglykozidy–5-10 % (obsah trieslovín galotannínov – glukogalín, katechíngallát) - reoantraglykozidy–3-12 % (obsah antrachinónov – chryzofanol, reín, alo-emodín, frangula-emodín a ich glykozidy) Použitie: - triesloviny (reotannoglykozidy) majú adstringentný účinok => droga sa pri nízkych dávkach (0,1 – 0,2 g) využíva ako adstringens a stomachikum - antrachinóny (reoantraglykozidy) majú laxatívny účinok => droga sa pri vyšších dávkach (1 – 2 g) využíva ako laxatívum Prípravky: laxanciá (ako dražé), Species cholagogae - Rhei rhapontici radix – Rheum rhaponticum (Polygonaceae) OL: antrachinóny sú prítomné v malom množstve, prítomný je stilbénový derivát raponticín, ktorý má estrogénne účinky, preto sa droga ako laxans nevyužíva - Chrysarobinum – Andira araroba (Fabaceae) OL: chryzofanol-antrón – droga sa pre vysoký obsah redukovaných foriem vnútorne – ako laxatívum nepoužíva, používa sa ako dermatologikum pri psoriáze 3. iné drogy - živice – účinkovali po celej dĺžke tráviaceho traktu, ich účinok bol sprevádzaný kŕčovitými bolesťami, krvavými hnačkami, dnes sú už obsolentné - Resina jalapae – Exogonium purga (Convulvulaceae) OL: konvolvulín – vysokomolekulárna látka zložená z oligosacharidu glykozidicky viazaného na hydroxylovú skupinu (C12) kyseliny 3,12-dihydroxypalmitovej. Časť voľných hydroxylových skupín cukrov je esterifikovaná kyselinami valérovou, tiglínovou, exogonovou. - Resina podophylli, Podophyllinum – Podophyllum peltatum (Podophyllaceae) OL: lignány – podofylotoxín, α,β-pelatín a ich glykozidy - Oleum ricini – Ricinus communis (Euphorbiaceae) OL: 80% TAG, najmä kyseliny ricinolejovej, toxalbumín – ricín Za laxatívny účinok zodpovedná kyselina ricinolová – stimuluje sekréciu vody do črevného priestoru a povzbudzuje peristaltiku tenkého čreva. Je to návykové laxatívum. Pri liečebnom použití sa Oleum ricini prelieva horúcou vodou, na odstránenie toxalbumínu ricínu. f) g) h) i) Species laxantes = preháňacia čajovina Frangulae cortex 400 g Foeniculi froctus 100 g Tiliae flos 200 g Sambuci flos 200 g

PRÍPRAVKY:

FENOLAX tbl. – bisakodyl REGULAX – Sennae folium, Sennae angustifoliae fructus – ovocný základ: figy, slivky – sorbitol

REGULAX orm. cub. S: Sennae folium 710 mg, Sennae angustifoliae fructus 300 mg v 1 ovocné kostce k vnitřnímu užití. IS: CH: Laxativum. Antrachinonové projímadlo s podpůrnými rostlinnými složkami. Hlavní účinnou složkou jsou antracenové deriváty v redukované (antrony) nebo oxidované formě (antrachinony), volné nebo glykosidicky vázané (sennosidy aj.). Glykosidy (sennosid A a B) jsou hydrolyzovány bakteriemi tlustého střeva, uvolňují se aktivní antrachinony. Antrachinony se mohou resorbovat, vylučují se močí, stolicí i jinými sekrety, např. mlékem. Alkalickou moč a stolici mohou barvit do červena. Laxativní účinek se dostavuje obvykle za 8 hodin. Akutní funkční zácpa. Krátkodobě u bolestivých afekcí řiti. V přípravě před operací, před RTG a jinými vyšetřeními. Neprůchodnost střev (ileus), náhlé příhody břišní (apendicitida, pankreatitida, colitis ulcerosa), Crohnova choroba, nadměrná ztráta tekutin (spolu se ztrátou solí), děti do 12 let. Při dlouhodobém užívání riziko poškození struktury a funkce tlustého střeva (poškození plexus myentericus). Bolestivé spazmy střev, průjem, v krajních případech riziko vodního a elektrolytového rozvratu (deplece kalia). Může vyvolat melanosis coli. Při chronickém abúzu vlivem deplece kalia může být akcentován účinek srdečních glykosidů. mohou být potencovány současnou léčbou diuretiky nebo kortikoidy. Podávání přípravku v období těhotenství a kojení je kontraindikováno. Lék, jako ostatní projímadla, není vhodný k dlouhodobému užívání. 1/2-1 kostku, děti od 12 let 1/4-1/2 kostky. Kostku dobře rozžvýkat, možno zapít tekutinou. Nejvhodnější užít večer; účinek by se měl dostavit ráno. Ztráty kalia

FÚ:

I: KI: NÚ:

IT: TL: UP: D: ZP:

S: IS: CH:

FENOLAX por. tbl. ent. Bisacodylum 5 mg v 1 potahované enterosolventní tabletě. Laxativum. Bisacodyl je difenylmethanový derivát, látka příbuzná fenolftaleinu. Patří mezi stimulační laxativa, působí především inhibicí aktivního transportu natria s následnou retencí vody ve střevě. Možné je i přímé působení na nervové pleteně střevní stěny. Bisacodyl po resorpci v tenkém střevě je v játrech desacetylován a konjugován, vylučuje se žlučí a působí v tlustém střevě po dekonjugaci bakteriálními enzymy, takže k účinku dochází za 5-10 hodin po požití. Akutní funkční zácpa, u chronické zácpy je dlouhodobé podávání projímadel nevhodné. U organické zácpy podmíněné bolestivými afekcemi řitního kanálu. K vyprázdnění střev před operací nebo RTG vyšetřením. Při zácpě u nemocných dlouhodobě upoutaných na lůžko. Přecitlivělost na složky přípravku, náhlé příhody břišní zánětlivé a ileózní, bolesti břicha neznámého původu, zanícené hemoroidy. Nedoporučuje se podání dětem do 6 let. Kolikovité bolesti břicha, průjem, meteorismus. Při chronickém abúzu možnost kaliové deplece a vzniku střevní melanózy. Zesílení účinnosti digitalisových glykosidů (vyvoláním deficitu kalia). Zesílení kaliuretického účinku diuretik a glukokortikoidů. Požití mléka nebo užití antacid či H2-antihistaminik (cimetidin, ranitidin, nizatidin nebo famotidin) do jedné hodiny od užití Fenolaxu může urychlit rozpuštění enterosolventní tablety a vést k podráždění žaludku nebo dvanáctníku. Podávání přípravku v 1. trimestru těhotenství a v období kojení je kontraindikováno; v dalším průběhu těhotenství je možné podání ze závažných důvodů. Dospělí a mladiství od 15 let 1-3 tablety 1krát denně před spaním nebo půl hodiny před snídaní. Příprava před operacemi a před rtg vyšetřením břišní dutiny: večer před výkonem nebo před vyšetřením 2-4 tablety. Děti 6-12 let 1 tableta 1krát denně, děti 12-14 let 1-2 tablety 1krát denně. Lék se podává obvykle večer, zapíjí se menším množstvím tekutiny (mléko není vhodné).

FÚ: I:

KI: NÚ: IT:

TL: D: ZP:

13.

Acidá, antacída, antiulceróza, digestíva A N T I U L C E R Ó Z A (A02)

1. Farmakológia
Antiulceróza sú liečivá používané na terapiu vredovej choroby – multifaktoriálne ochorenie, pri ktorom vznikajú ulcerácie na sliznici hornej časti tráviaceho traktu (v žalúdku a až v 90% v duodene) autodigesciouu proteolyt. enzýmami.. menej u žien (5%). Podstatné je, že autodigesciu spôsobuje hlavne aktívny pepsín (ktorý sa aktivuje pomocou HCl - teda peptický vred, nie poleptanie kyselinou) Vyskytuje sa viac u mužov (10 – 15%), 5% vredových žalúd. lézií je rakovinotvorných. Teoria vzniku vredovej choroby: 1, psychosomatická (kortikoviscerálna) – negatívne vplyvy na psychiku spôsobujú zmeny na žalúdočnej sliznici, prakticky: zhoršenie priebehu vredového ochorenia pri rôznych psychických podnetoch 2, genetická – častý výskyt familiárne 3, zápalová – Helicobacter pylori – u nás výskyt 50-60%, ale nie všetci nositelia ochorejú, to znamená že H.p. nie je jediným činiteľom. Pri eradikácii H.p. sa možno nielen dosiahnuť zhojenie vredu, ale i zabránenie recidívam, tj.vredová choroba je vyliečiteľná. V žalúdku sa nachádzajú - parietálne bunky (asi miliarda, vylučujú vodíkové protóny, pomocou H/K ATPázy, vplývajú na ne histamínové, cholinergné a gastrínové receptory, gastrín , ktorý je vylučovaný z G buniek antra žalúdka ovplyvňuje okrem gastrínových receptorov aj enterochromafinné bunky, ktoré vylučujú histamín, ACH sa uvolňuje na podnet nervu vagu. Histamín pôsobí cez adenylátcyklázu, gastrín a ACH cez nahromadenie vápnika) • hlienové bunky • hlavné bunky (produkujú pepsinogén) • epitelové bunky Príčiny : - vplyvy hereditárne ( krvná skupina 0, mužské pohlavie, hyperpepsinogénia, nízka sekrécia antigénov), endokrinné : hyperparatyreóza (zvýš. činnosť prištítnych teliesok) alebo Zollinger-Ellisonov syndróm (nádor pankreasu) - vplyvy vonkajšieho prostredia (emócie, stres, pracovné napätie, hnev) - Helicobacter pylori ( G negatívny mikroaerofilný bacil – tyčinka, produkuje ureázu – enzým, ktorý rozkladá močovinu na amoniak a oxid uhličitý (stúpajú i nitrity a nitráty), možno ho teda dokázať z dychu ureázovým testom, tento bacil poškodzuje protónovú pumpu, zvyšuje pH žalúdočného prostredia a má priamy toxický účinok na sliznicu žalúdka) 90% vredov (ostatné sú sekundárne), je sekundárnym karcinogénom ulcerogenne liečivá – NSAID – princíp: zásah do metabolizmu kyseliny arachidónovej, tlmia COX a tým znižujú tvorbu endogénnych prostaglandínov, bez ohladu na technolog. formu, okrem toho aj lokálny účinok (ASA) – ohrození sú viac chorí s hyperaciditou, ďalej konzumujúci alkohol - niekedy nemožno NSAID vylúčiť – liečbou je inhibícia žalúd. sekrécie s antagonistami H-2 rec. alebo inhibítormi protón. pumpy, príp. misoprostol Vredy možno deliť tiež na Helicobacter pozitívne (liečia sa kombináciou antibiotík, chemoterapeutík a antiulceróznych látok), a H. negatívne často spôsobené liečbou NSA (používajú sa antiulcerózne látky a cytoprotektíva).

Príznaky:
- bolesť lokalizovaná do nadbruška, môže vyžarovať aj doprava (pripomína žlčníkovú bolesť) alebo aj do chrbta - pri dvanástnikovom vrede (častejší) sa bolesť dostavuje nalačno, tj. za 2 hod. a viac po jedle a v noci, k úľave dochádza po najedení - pri žalúdočnom vrede sa bolesť dostavuje častejšie po jedle, ak je vred vyššie lokalizovaný ( cca 15 min po jedle), ak pri pylore, neskoršie sa bolesť prejaví ---ale nie jednoznačné - čierna stolica, obyčajne mazľavá (meléna) – krvácanie – častým zdrojom sú peptické vredy, pri žalúd. vredoch sa skôr objaví zvracanie krvi (ako kávová usadenina) – chorí často označujú že im vred praskol (t.j.krvácanie), avšak perforácia znamená okamžitý prevoz do nemocnice a prejavuje sa náhlou a prudkou bolesťou

Terapia:
Režimové opatrenia :
• • • • • • duševný kľud fyzický kľud, diéta, bez nadúvacích a korenených jedál, nakladaných mäs a ťažkých omáčiek, i kávy, pravidelné intervaly 4-5x denne nedoporučuje sa jesť večer nepiť alkohol nefajčiť vyvarovať sa ulcerogénnym liečivám (NSA, kortikosteroidy)

Medikamentózna liečba : - látky pôsobiace na agresívneho patogenetického činiteľa
(HCl, Helico) - cytoprotektívne látky

Používajú sa :
• • • • • M1 anticholinergiká H2 antihistaminiá Inhibítory protónovej pumpy Kombinovaná liečba Cytoprotektíva

-

antacidá

1.Antacída
Účinky : - neutralizujú HCl v žalúdku, a tým zvyšujú pH • sekundárne znižujú aktivitu pepsínu • majú cytoprotektívny účinok- tvoria ochranný povlak na sliznici žalúdka • stimulujú syntézu prostaglandínov a endogénnych nitrátov Indikácie : - subjektíne ťažkosti (pálenie záhy, hladové bolesti) • gastritídy • žalúdková dyspepsia (pokazený žalúdok) • refluxná ezofagitída • prevencia stresových vredov • dlhodobé užívanie NSA (prevencia komplikácií) Neutralizačné účinky antacíd sa vyjadrujú ako schopnosť neutralizovať 1 N HCl a doviesť pH žalúdka na 3,5

za 15 min, podávajú sa medzi jedlami. Nežiadúce účinky : - ovplyvňujú motilitu GIT (hliník a vápnik pôsobia obstipačne, horčík laxatívne) - vplyv na rezorpciu niektorých liečiv (zníženie) - vplyv na pH moču (horčík ho znižuje – urátová litiáza) toxické účinky (hliník sa nesmie zapíjať citrusovými džúsmi – hliníková encefalopatia)

Delia sa na : 1. systémové – rezorbovateľné - uhličitan vápenatý (TUMS žuvačky) - hydrogenuhličitan sodný 2. lokálne – nerezorbovateľné - hydroxyhlinitan horečnatý - oxid a hydroxid horečnatý - hydroxid hlinitý - fosforečnan hlinitý - trisilikát horčíka - zásaditý dusičnan bizmutitý( pôsobí aj proti H. pylori) K niektorým prípravkom sa pridáva lokálne anestetikum účinné aj v kyslom prostredí – oxetakain.

2. Blokátory M1 cholinergných receptorov
Účinky : - selektívna blokáda M1 receptorov v parietálnej bunke • cytoprotektívny účinok, spôsobený vyšším prekrvením mikrocirkulácie sliznice • zlepšenie črevnej motility • znižujú sekréciu gastrínu, hlienu, bikarbonátu Nežiadúce účinky - parasympatolytický účinok u cca 10% pacientov (suchosť v ústach, porucha akomodácie, zvýšený apetít, obstipácia, tachykardia). Používané liečivá – pirenzepín, telenzepín.

3. H2 antihistaminiká
Sú to látky, ktoré antagonizujú účinky histamínu na H2 receptoroch. Indikácie : - hyperacidita • peptidický vred • duodenálny reflux • Zollinger-ellisonov syndróm (zvýšená produkcia gastrínu) Nežiadúce účinky : trombocytopenia, granulocytopenia, gynekomastia , galaktorea, poruchy erekcie (hl. cimetidín,pretože je zvýšená sekrécia prolaktínu a inhibícia androgénnych receptorov) • psychické poruchy až zmätenosť • GIT problémy (hnačka) • interakcie ( zvyšujú metabolizáciu cez mikrozomálny pečeňový systém) • zvyšujú dostupnosť alkoholu, pretože znižujú aktivitu alkoholdehydrogenázy • poruchy krvotvorby a pečene Sú kontraindikované v tehotenstve a pri kojení. Používajú sa : cimetidín, famotidín, nizatidín, ranitidín, roxatidín Cimetidín sa dnes už nepoužíva (veľa NU, vid hore) -

ranitidín Farmakodynamické vlastnosti Ranitidin je kompetitivní antagonista histaminu na H2-receptorech. Inhibuje bazální žaludeční sekreci i sekreci stimulovanou např. histaminem, pentagastrinem a potravou. Snižuje obsah kyseliny a méně obsah pepsinu v žaludeční šťávě i její objem. Ranitidin je v játrech metabolisován na ranitidin-N-oxid, N-desmetylranitidin, ranitidin-S-oxid a na analog furanové kyseliny. Po perorálním podání je ranitidin vyloučen během 24 hodin ledvinami, zhruba do 30% jako nezměněný ranitidin, do 6% jako N-oxid a v malém množství v demetylované, S-oxidované formě a jako analog furanové kyseliny. Ranitidin je vylučován i žlučí. Velmi malé množství ranitidinu proniká do cerebrospinálního moku. Indikácie Léčba onemocnění proximální části gastrointestinálního traktu, u nichž je indikováno snížení sekrece žaludeční kyseliny, jako jsou: - Dvanáctníkový vřed - Benigní žaludeční vřed - Refluxní ezofagitida - Zollinger-Ellisonův syndrom Dlouhodobé podávání u dvanáctníkového nebo benigního žaludečního vředu jako profylaxe jejich recidivy (recidívy v anamnéze) - Jako jednotlivá dávka během porodu k prevenci aspirace kyselé žaludeční šťávy. - Dvanáctníkový a benigní žaludeční vřed Interakce Při podávání vyšších dávek ranitidinu může být snížena exkrece prokainamidu, N-acetylprokainamidu a triamterenu v důsledku inhibice tubulární sekrece. Absorpce ranitidinu z trávicího ústrojí může být snížena antacidy nebo sukralfátem; Ranitidinratiopharm 150 mg proto má být užíván přibližně 2 hodiny před užitím těchto léčiv. V klinických studiích nebylo prokázáno snížení metabolismu teofylínu a/nebo zvýšení jeho plazmatických koncentrací ranitidinem Při současném užívání léčiv, jejichž absorpce závisí na pH, jako je ketokonazol, je nutné pamatovat na možnou změnu jejich absorpce. Ranitidin-ratiopharm 150 mg může zvýšit účinky alkoholu. Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů Užívání ranitidinu může zvyšovat účinky alkoholu; dále se mohou vyskytnout nežádoucí účinky, jako bolesti hlavy, závratě, únava, zmatenost, vzrušení a halucinace. Za těchto okolností může být snížena schopnost reakce a úsudku, což zhoršuje schopnost řízení motorových vozidel a ovládání strojů. Dávkovanie - 300 mg ranitidinu po večeři nebo před spaním; alternativně 150 mg ranitidinu 2krát denně, ráno a večer. - se vředy obvykle zhojí během 4 týdnů - refluxní ezofagitida 8 týždňov Dávky se podávají nezávisle na době jídla. Děti od 10 let - léčba ranitidinem se u této skupiny pacientů nedoporučuje. Ranitidin-ratiopharm 150 mg není indikován pro léčbu menších gastrointestinálních obtíží, jako jsou neurotické žaludeční obtíže (Ranisan:-) HVL: famotidín

Famotidin je blokátor histaminových H2 receptorů, snižuje sekreci kyseliny solné krycími buňkami žaludeční sliznice a působí jako antiulcerózum. V pokuse na zvířatech má famotidin vůči spontánní i stimulované sekreci HCl účinek 50-100krát silnější než cimetidin a asi 7krát silnější než ranitidin (počítáno v molech látky potřebných k dosažení téhož účinku). Jiné funkce famotidin v terapeutických dávkách významně neovlivňuje. Jediný metabolit famotidinu je sulfoxid, nalezený v plazmě, moči i žluči. Famotidin se rozkládá v silně kyselém prostředí a působením mědi a jejích sloučenin. Indikace QUAMATEL je určen k léčbě nebo prevenci těchto chorobných stavů: - Léčba žaludečního a dvanáctníkového vředu. - Léčba při onemocněních, při nichž je nutné snížit sekreci žaludeční šťávy (např. pomocné léčení při krvácení z horní části zažívacího traktu). - Léčba hypersekrečních stavů, např. Zollinger-Ellisonův syndrom. - Léčba bulbitidy. - Léčba dyspeptického syndromu spojeného se žaludeční hypersekrecí a hyperaciditou. - Prevence nového vzplanutí žaludečního a dvanáctníkového vředu. - Prevence a léčba vředu vyvolaného kortikoidy nebo nesteroidními antirevmatiky. - Léčba a prevence refluxní nemoci jícnu. Přípravek je určen pro dospělé, mladistvé a děti od 6 let. Dávkování a způsob podání Při léčbě je vhodné kombinovat přípravek QUAMATEL 20 MG s přípravkem QUAMATEL 40 MG. Dospělí a mladiství Při akutním dvanáctníkovém vředu užívá pacient 40 mg jednou denně, vždy večer před spaním. Terapie trvá 4 až 8 týdnů. Při žaludečním vředu se podává 40 mg jednou denně před spaním. Terapie trvá 6 až 8 týdnů. Zhojí-li se vřed dříve a je to endoskopicky potvrzeno, může se terapie ukončit dříve. Při nadměrné sekreci žaludeční šťávy, např. při Zollingerově-Ellisonově syndromu u pacientů, kteří dosud inhibitory žaludeční sekrece nedostávali, je počáteční dávka 20 mg každých 6 hod.; postupně se individuálně upravuje podle potřeby a je možné podávat až 480 mg denně po dobu 1 roku, aniž se objeví nežádoucí účinky anebo nesnášenlivost. Jako prevence nového vzplanutí nebo relapsu vředu se podává 20 mg jednou denně večer před spaním Vřed vyvolaný kortikoidy nebo nesteroidními antirevmatiky: obvykle se užívá preventivně i léčebně 20 až 40 mg jednou (na noc) nebo dvakrát denně. Podávání přípravku dětem od 6 let je možné na základě pečlivého zvážení Přípravek je určen k vnitřnímu užití, potahované tablety se polykají celé a zapijí se malým množstvím vody nebo čaje. Interakcie: Famotidin může snížit účinnost některých látek (např. ketokonazol, amoxicilin, přípravky obsahující železo, sukralftát), jejichž vstřebávání je závislé na kyselém prostředí v žaludku. Kombinace famotidinu a jiných antacid výrazněji zvyšuje účinnost těchto látek než je pouhý součet jejich antacidních účinků. QUAMATEL neovlivňuje systém cytochromu P450, takže neovlivňuje účinek látek, metabolizovaných tímto enzymovým systémem. Nežádoucí účinky

Zřídka se vyskytne průjem, bolest hlavy, únava; velmi zřídka zácpa nebo průjem, sucho v ústech, nechutenství, nauzea, zvracení, rash, závratě. U malého počtu nemocných se mohou objevit změny v jaterních testech (vyšší transaminázy a bilirubinémie). Je možná hypersenzitivita s kožními projevy. HVL:

4. inhibítory protónovej pumpy
Substituované benzimidazoly, látky, ktoré takmer na 100% blokujú tvorbu HCl, podávajú sa ako pro-drug formy. Nekompetetívne inhibujú H+/K+ ATPázu. MÚ :Látka sa vstrebáva v zásaditom pH tenkého čreva (acidorezistent.obal, poťah.tablety), je transportovaná systémovou cirkuláciou k parietál. bunkám žalúdočnej sliznice, kde sa uvoľňuje v blízkosti H/K ATPázy a vplyvom silne kyslého prostredia sa mení na aktívnu formu (sulfenamidomeprazol), ktorá interaguje s SH-skupinami cysteínového zvyšku v α-podjednotke protónovej pumpy. Ich účinok trvá 48-72 hodín. Čím je pH vyššie, tým je vyšší aj ich účinok, preto sa nepodávajú ráno, a ani nie v kombinácii s H2 antihistaminikami. Medzi jednotl. látkami nie sú výrazné rozdiely Použitie : - súčasť terapie pri Helicobacter pylori - ako iné inhibítory sekrécie HCl - Zollinger – Elisonov syndróm Používajú sa : omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol omeprazol: Omeprazol zvyšuje pH a snižuje objem žaludečního sekretu. Sám je slabá baze (pKa 3,97), hromadí se v silně kyselém prostředí sekrečních kanálků parietálních buněk a aktivuje se protonací při pH nižším než 3 (takto nízké pH se vyskytuje v organismu jedině v sekrečních kanálcích parietálních buněk). Aktivní substance, sulfenamid omeprazolu pak ireverzibilně blokuje H+/K+ATPázu - pravděpodobně reakcí se sulfhydrilovými skupinami enzymu. Selektivní akumulace omeprazolu v oblastech s velmi nízkým pH, tj. v parietálních buňkách, je odpovědné jednak za specifický účinek právě na tyto buňky, jednak za dlouhé setrvání účinné látky právě v nich: přetrvává zde podstatně déle, než odpovídá plazmatickému poločasu omeprazolu. Po blokádě enzymu se zvyšuje pH, akumulace omeprazolu se snižuje, méně omeprazolu se mění na aktivní metabolit; účinnost omeprazolu se tedy reguluje zpětnovazebním mechanismem. Jakožto slabá baze se omeprazol koncentruje v kyselém prostředí intracelulárních kanálků parietálních buněk. V tomto vysoce kyselém prostředí se omeprazol protonuje a vzniká vlastní účinná látka, sulfenamid omeprazolu. Biologická dostupnost omeprazolu po jednorázové p.o. aplikaci je přibližně 35%; není ovlivněna příjmem potravy ani užitím antacid. Hlavní metabolity v moči jsou hydroxyomeprazol a odpovídající karbonová kyselina (pečeň). Indikace přípravku OMEPROL jsou: - duodenální vředy; - žaludeční vředy; - refluxní ezofagitida; - funkční dyspepsie, vyvolaná poruchou regulace kyselé žaludeční sekrece; - eroze a vředy gastroduodena spojené s léčbou nesteroidními antirevmatiky-antiflogistiky; - Zollingerův-Ellisonův syndrom. Tobolky přípravku OMEPROL 20 mg se polykají celé, nerozkousané, spolu s přiměřeným množstvím tekutiny; mají se úžívat nalačno před prvním jídlem, tj. před snídaní. Pokud je třeba denní dávku rozdělit na dvě dávky jednotlivé (např. při Zollingerově-Ellisonově

syndromu při denních dávkách převyšujících 80 mg), užívá se druhá dávka před večeří. Interakcie: Omeprazol může zesílit účinky diazepamu, warfarinu a fenytoinu. Omeprazol se metabolizuje především působením izoenzymu ze skupiny 2C cytochromu P450 (S-mefenytoinhydroxylázou). Proto se při užívání omeprazolu zpomaluje inaktivace diazepamu, R-warfarinu a fenytoinu, metabolizovanými rovněž tímto izoenzymem. Při kombinaci s antikoagulacii typu warfarinu anebo s fenytoinem je třeba pacienty průběžně monitorovat, někdy je nutné dávkování těchto látek snížit. Nelze také vyloučit s interakci s jinými látkami, rovněž metabolizovaných izoenzymem P450 2C (např. s hexobarbitalem). Vzájemně zesílit se mohou účinky při kombinaci s klarithromycinem, kdy se zvyšují plazmatické hladiny omeprazolu i klarithromycinu; lze předpokládat, že podobně jako klarithomycin se chovají i jiná makrolidová antibiotika. Dále je možné, že užívání omeprazolu změní absorpci látek, jejichž biologická dostupnost závisí na pH žaludeční šťávy - tj. že sníží např. absorpci ketokonazolu a zvýší např. absorpci erytromycinu. Podle dosud dostupných informací omeprazol neovlivňuje metabolismus kofeinu, cyklosporinu, propranololu, alkoholu (testováno při denních dávkách omeprazolu 20 mg po dobu až 8 dní), theofylinu, metoprololu, lidokainu, chinidinu (testováno při denních dávkách omeprazolu 40 mg po dobu až 8 dní), piroxikamu, naproxenu, diklofenaku, estradiolu. Tabulka I: Přehled interakcí omeprazolu: Intereagující látka Diazepam, R-warfarin, fenytoin Ketokonazol, itrakonazol a jiné látky s absorpcí závislou na kyselém pH Klarithromycin, roxithromycin erythromycin (a asi další makrolidy) Příčina inter. Následek (projev) inter. Zpomalení dekompozice, zvýšená hladina v plazmě Snížení absorpce

Interakce s izoenzymem P450 2C Zvýšení pH žaludeční šťávy Zvýšení pH žaludeční šťávy a porucha bioinaktivace v játrech

Zvýšení plazmatické koncentrace obou látek; zvýšení biologické dostupnosti a prodloužení biol. poločasu omeprazolu

Theofylin, kofein,lidokain, chinidin, cyklosporin, metoprolol, propranolol, alkohol, piroxikam, naproxen, diklofenak, beze změn farmakokinetiky estradiol Přípravek OMEPROL 20 mg by zejména na začátku léčby mohl snížit schopnost reagovat rychle a účelně v případě náhlé, neočekávané situace! Řídit auto anebo jiné motorové vozidlo nebo obsluhovat stroje lze po zjištění, že přípravek neovlivňuje schopnost pacienta vykonávat tyto činnosti. NU:Ovlivnění krevního obrazu - Ovlivnění kůže a vlasů : občas se vyskytl pruritus, rash, ztráta vlasů, erythema multiforme, fotosenzitivita, případně hyperhidróza. - Ovlivnění jater: občas se mohou vyskytnout přechodné změny parametrů jaterních funkcí, po ukončení terapie se však opět upraví. - Ovlivnění smyslových orgánů: občas se vyskytlo zkalené vidění nebo poruchy chuťového vnímání: tyto změny byly obvykle reverzibilní. Velmi vzácně se vyvinula porucha sluchu (např.

tinnitus) až i ztráta sluchu. - Reakce přecitlivělosti: ojediněle se vyskytly tyto projevy: urtikarie, zvýšení tělesné teploty až horečka, angioneurotický edém, bronchokonstrikce, anafylaktický šok, alergická vaskulitida. ovlivnění trávicího ústrojí :občas se může objevit průjem, zácpa, flatulence (případně s bolestmi v břiše), nauzea, zvracení. Tyto příznaky v dalším průběhu terapie obvykle ustoupí. - Ojediněle se vyskytly benigní cystické útvary ve žlázách: po vysazení omeprazolu vymizely. - Ovlivnění centrálního a periferního nervstva - Občas se vyskytnou poruchy spánku, závratě, bolesti hlavy, únava. Tyto příznaky se obvykle v průběhu léčby upraví. - Ojediněle se objevily stavy zmatenosti a halucinace, většinou u těžce nemocných anebo starších pacientů a velice vzácně se vyskytly i deprese anebo agresivní chování. - Jiné nežádoucí účinky :občas se v průběhu terapie objevily periferní edémy, které však po ukončení léčby vymizely. HVL: pantoprazol: Indikace Duodenální vředy. Žaludeční vředy. Středně těžká a těžká refluxní ezofagitida. Eradikace Helicobacter pylori v kombinaci s antimikrobiálními přípravky. Zollinger-Ellisonův syndrom a další patologické stavy vyznačující se nadměrnou sekrecí. 4.2. Dávkování a způsob podání - doporučené dávkování Obvyklá dávka v monoterapii u žaludečních a duodenálních vředů a refluxní ezofagitidy je 1 tableta denně. V individuálních případech je možné zvýšit tuto dávku na 2 tablety denně, zvláště u pacientů nereagujících na předchozí protivředovou léčbu. Poznámka: denní dávka 40 mg pantoprazolu se nemá překračovat u starších pacientů a u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin. Výjimkou je eradikace Helicobacter pylori v kombinaci s antimikrobiálními přípravky, kde se má použít dávka pantoprazolu 2krát denně 40 mg po dobu jednoho týdne. U pacientů s těžkou jaterní insuficiencí se doporučuje dávkování 1 tableta (40 mg pantoprazolu) ob den. Controloc tablety se nesmí půlit ani drtit, polykají se celé 1 hodinu před snídaní a zapíjejí potřebným množstvím tekutiny. Při kombinované léčbě u eradikace Helicobacter pylori se druhá tableta užívá před večeří. Kombinovaná léčba trvá obvykle 7 dnů a může být prodloužena na maximálně 2 týdny. Pokud je pro léčbu duodenálního nebo žaludečního vředu nutné další podávání pantoprazolu, podává se obvyklá dávka pro monoterapii, tj. 1 tableta denně ráno. Pro zhojení duodenálních vředů je obvykle postačující léčba po dobu 2 týdnů, v některých případech je třeba léčbu prodloužit o další dva týdny. Pro zhojení žaludečních vředů a refluxní ezofagitidy je obvykle postačující léčba po dobu 4 týdnů, v některých případech je třeba léčbu prodloužit o další 4 týdny. 4.5. Interakce Pantoprazol může snížit či zvýšit vstřebávání léků, jejichž biologická dostupnost je závislá na pH (např. ketokonazol). Pantoprazol je metabolizován v játrech prostřednictvím enzymatického systému cytochromu P450. Nelze vyloučit interakce pantoprazolu s dalšími léky či látkami, které jsou metabolizovány stejným enzymatickým systémem. Avšak při specifických testech s velkým počtem takových léků a látek jako karbamazepin, kofein, diazepam, diklofenak, digoxin, etanol, glibenklamid, metoprolol, naproxen, nifedipin, fenprokumon, fenytoin, piroxicam, teofylin, warfarin a jedno perorální

kontraceptivum, nebyly pozorovány žádné klinicky signifikantní interakce. Rovněž se neprokázaly interakce se současně podávanými antacidy. Žádný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje není znám. NU ako omeprazol. Vazba pantoprazolu na sérové proteiny je asi 98%. Hlavním metabolitem v séru i v moči je desmethylpantoprazol konjugovaný se sulfátem. HVL: lansoprazol Lansoprazol patří k třídě antisekrečních látek, které nemají anticholinergní účinky nebo vlastnosti antagonistů histaminových H2-receptorů, avšak potlačují sekreci kyseliny specifickou inhibicí systému enzymu H+/K+-ATPasy na sekrečním povrchu gastrické parietální buňky. Jelikož je tento systém považován za kyselou (protonovou) pumpu v rámci parietální buňky, je možno lansoprazol charakterizovat jako inhibitor gastrické protonové pumpy v tom smyslu, že blokuje konečný stupeň tvorby kyseliny. Tento účinek je závislý na dávce a vede k inhibici bazální i stimulované gastrické sekrece kyseliny bez ohledu na typ stimulu. Po perorálním podání lansoprazol významně snižuje bazální tvorbu kyseliny a významně zvyšuje střední hodnotu pH v žaludku a procentuální podíl časů, během kterých je hodnota pH vyšší než 3 a vyšší než 4. Lansoprazol rovněž významně snižuje tvorbu kyseliny stimulovanou jídlem. U nemocných s hypersekrecí kyseliny lansoprazol významně snižuje bazální sekreci kyseliny v žaludku a sekreci stimulovanou pentagastrinem. Lansoprazol inhibuje normální vzrůst sekrečního objemu, kyselosti a tvorby kyseliny indukované inzulinem. Inhibice sekrece kyseliny v žaludku, která byla zjišťována měřením pH uvnitř žaludku se postupně vrací k normálním hodnotám během dvou až čtyř dnů po několika dávkách. Nebylo zaznamenáno žádné zvýšení žaludeční kyselosti jako reakce na přerušení podávání léku (rebound fenomen). Lansoprazol zpomaluje vyprazdňování stravitelných pevných látek z žaludku. Zvyšuje hladiny sérového pepsinogenu a snižuje aktivitu pepsinu za bazálních podmínek i při odpovědi na stimulaci jídlem. Lansoprazol je z 97% vázán na plazmatické bílkoviny. Je široce metabolizován v játrech. 4.1. Indikace Patologické stavy, při kterých je třeba inhibovat sekreci kyseliny v žaludku: - duodenální vřed; - benigní žaludeční vřed; - refluxní esofagitida; - patologicko hypersekreční stavy včetně Zollingerova-Ellisonova syndromu; - eradikace H pylori (v kombinaci s antibiotiky). 4.2. Dávkování a způsob podání Doporučená denní dávka lansoprazolu je 30 mg (1 tobolka) jednou denně, buď ráno nebo večer, nejlépe před jídlem. Přípravek je určen pro dospělé pacienty. 4.5. Interakce Jestliže je užíván lansoprazol spolu s léky metabolizovanými v játrech, může dojít k některým interakcím. Současné podávání lansoprazolu s diazepamem, fenytoinem, theofylinem, perorálními antikoncepčními přípravky nebo perorálními antikoagulačními léky může vést k jejich zpomalenému vylučování. Během podávání lansoprazolu není obvykle nezbytné podávat antacida. Jestliže jsou zapotřebí, měly by být užívány jednu hodinu před podáním nebo jednu hodinu po podání lansoprazolu, aby se

předešlo opožděné absorpci lansoprazolu. Totéž platí pro podávání sukralfátu. 4.7. Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky jsou vzácné. Může nastat průjem, pocit nevolnosti nebo zácpa (9%), podobně jako bolesti hlavy (4,7%), kožní vyrážky (1,7%) a vzácně závratě a respirační syndromy, jako je faryngitida, rýma a kašel. HVL:

5. Kominovaná liečba vredovej choroby
Najúčinnejšie sú kombinácie : OAC – omeprazol + amoxicilín + claritromycín OMC - omeprazol + metronidazol + claritromycín

6. Cytoprotektíva
Tieto látky potencujú obranné vlastnosti žalúdočnej sliznice

1. Sukralfát – hlinitá soľ oktasulfátu sacharózy ( sulfónovaná sacharóza) Mukoprotektívny účinok po celej dľžke GIT je zabezpečený: - polymerizácia v kyslom prostredí a tým tvorba ochranného gélu • absorbcia žlčových kyselín • stimulácia tvorby hlienu • zvýšená tvorba endogénnych prostaglandínov • viaže tiež pepsín Indikácie : - žalúdočný a duodenálny vred, refluxná ezofagitída Farmakodynamické vlastnosti Protivředové působení sukralfátu je výsledkem vytvoření komplexu přilínajícího k vředu, který pokrývá místo vředu a chrání je proti dalšímu účinku kyseliny, pepsinu a žlučových solí. I když zůstává otevřená otázka úplné definice mechanismu působení sukralfátu, je známo, že vykazuje svůj účinek lokálním působením. Sukralfát vytváří komplex přilínající k vředu s exsudátem bílkovinné povahy na místě vředu. Sukralfátový-albuminový film zajišťuje bariéru proti difuzi vodíkových iontů. Sukralfát inhibuje působení pepsinu v žaludeční šťávě a způsobuje zvýšený výstup bikarbonátu ze žaludku. Absorbuje žlučové sole, avšak nepozměňuje sekreci žaludeční kyseliny. Sukralfát není intraluminálním antacidem, avšak může tlumit vodíkové ionty v kráteru vředu, čímž snižuje peptickou aktivitu. Absorpce sukralfátu z gastrointestinálního traktu je minimální (3-5%). Není metabolizován a je proto vylučován hlavně ve stolici bez zjištění enterohepatické cirkulace. Poločas, distribuční objem a vazba na plazmatické bílkoviny nejsou známy. Terapeutické působení sukralfátu je místní a neexistuje důkaz o vztahu ke koncentracím ve tkáni nebo plazmě. 4.1. Indikace VENTER je indikován pro léčbu: - dvanáctníkového vředu; - žaludečního vředu; - udržovací terapii peptické vředové choroby; - ezofagitidy; - hyperfosfatémie. 4.2. Dávkování a způsob podávání Dávkování u dětí od 4 do 10 let: 4krát 500 mg sukralfátu denně vždy půl hodiny před hlavním jídlem, čtvrtou dávku před ulehnutím ke spánku. Hojení vředů a léčba ezofagitidy u dětí starších 10 let a u dospělých vyžaduje 4 g sukralfátu denně,

buď 1 g jednu hodinu před jídlem 3krát denně a 1 g při odchodu na lůžko nebo 2 g při vstávání a 2 g při odchodu na lůžko po dobu 4-12 týdnů. Udržovací léčba pro peptickou vředovou chorobu je 1 g sukralfátu 2krát denně po dobu až 12 týdnů. Dávkování a způsob použití při hyperfosfatémii je stejný jako při léčbě vředů, to jest 4 g denně. Dávka může být snížena podle hladiny fosfátů. Tablety by měly být brány s vodou; granule dispergovány v 10-15 ml vody. Podání před jídly může zabránit vazbě sukralfátu na bílkoviny v jídle. Nejsou známy žádné požadavky na dávkování sukralfátu u starších osob. 4.4. Specielní upozornění Sukralfát by měl být užíván s opatrností u nemocných s renálním selháním vzhledem k možné absorpci hliníku a k účinkům zvýšeného množství hliníku v plazmě na ledviny. Sukralfát váže fosfáty, takže se u nemocných může vyvinout hypofosfatémie. Není známo, zda sukralfát modifikuje jakoukoliv stránku tělesné biochemie. Nejsou k dispozici žádné údaje o užívání u malých dětí, takže se nedoporučuje užívání sukralfátu u dětí mladších než 4 roky. 4.5. Interakce Současné podávání sukralfátu snižuje míru absorpce (biologickou dostupnost) následujících léků: cimetidinu, ciprofloxacinu, digoxinu, ketokonazolu, norfloxacinu, ranitidinu, tetracyklinu a teofylinu. Sukralfát může bránit absorpci warfarinu, a proto je třeba při současném užívání těchto léků postupovat opatrně. Biologická dostupnost sulpiridu je při podávání spolu se sukralfátem snížena o 40%. Vzhledem k možnému snižování absorpce některých léků účinkem sukralfátu by měl být sukralfát podáván později než ostatní léky. Jsou-li se sukralfátem podávány antacida, je třeba dodržovat časový odstup 30 min. 4.8. Nežádoucí účinky Nejčastějším nepříznivým účinkem sukralfátu je zácpa. Některými dalšími možnými nepříznivými gastrointestinálními účinky jsou: průjem, nevolnost, zvracení, žaludeční obtíže, trávicí obtíže, plynatost a sucho v ústech. Dermatologické účinky: svědění, vyrážka. Účinky na nervový systém: závratě, nespavost, ospalost, polohová závrať. Ostatní: bolest v zádech, bolesti hlavy. Hromadění a toxicita hliníku (hliníková dystrofie, osteomalácie, encefalopatie) byly uváděny u nemocných se zhoršenou funkcí ledvin. 2. Koloidné zlúčeniny bizmutu Účinky - lokálne protektívny (precipitácia) • zvýšená tvorba PGE • inhibícia rastu H. pylori Samotné tieto zlúčeniny nestačia na zničenie H. pylori, ako nežiadúci účinok sa vyskytuje tmavo zafarbená stolica a jazyk. Používajú sa : zásaditý citronan bizmutitý, salicylát bizmutitý 3. Kyselina algínová Tvorí v žalúdku ochranný gél na 2-2,5 hodiny. Jej indikáciami sú – obezita, refluxná ezofagitída a pyróza.

4. Prostaglandíny Hlavnými cytoprotektívnymi eikosanoidmi sú PGE1 a PGI2, nedávajú sa v natívnej forme (rýchly rozklad), ale v podobe stabilných derivátov – misoprostol (metylester derivátu PGE1), enprostil, roprostil, arbaprotil, trimoprostil, rosaprostil . MÚ : - útlm sekrécie žalúdka (inhibícia tvorby cAMP) • zvýšená sekrécia HCO3 a hlienu • zvýšené prekrvenie sliznice Nesmú sa podávať v gravidite. ako súčasť prípravku: Arthrotec : Arthrotec má být užíván společně s jídlem, tablety se užívají celé, nerozkousané, nerozdrcené nebo nerozpuštěné. Misoprostolová komponenta je určena pro profylaxi žaludečních a duodenálních vředů indukovaných nesteroidními antirevmatiky. Arthrotec je kontraindikován u pacientů s aktivním gastrointestinálním krvácením. Arthrotec nesmí užívat těhotné ženy, protože indukuje děložní kontrakce a tak může způsobit potrat. Arthrotec je kontraindikován u pacientů, kteří jsou přecitlivělí na diklofenak, jiná nesteroidní antirevmatika včetně kyseliny acetylosalicylové, misoprostol, jiné prostaglandiny nebo jinou součást přípravku. Přípravek nesmí užívat pacienti mladší 18 let.

2. Farmaceutická chémia
Zvýšená sekrécia žalúdočných štiav prejavujúca sa ako hyperacidita môže narušiť ochranný mukózny obal žalúdka a duodenálnu sliznicu. Na začiatku vyvoláva pálenie záhy a zápaly (gastritis), čo môže vyústiť až do peptidických a duodenálnych vredov.

1. Antacida priame
M.Ú. : prechodné zníženie koncentrácie protónov neutralizáciou alebo adsorpciou (a ústojnou schopnosťou). Osvedčili sa látky povahy slabých báz, ktoré potlačujú agresívne pôsobenie pepsínu (pri pH nad 6 dochádza k jeho ireverzibilnej dezaktivácii). Môžu pôsobiť aj iné faktory ako napr. hydroxid hlinitý reaguje so žlčovými kyselinami a lyzolecitínmi čo má pozitívny efekt na terapiu. Soli akalických zemín (Mg, Ca), čiastočne stimulujú kontrakcie žlčníka a sekréciu pankreasu. Zvyšuje sa produkcia hydrogénkarbamáyových iónov, ktoré neutralizujú obsah duodena. Požiadavky na dobré antacídum : 6. vysoká väzobná kapacita protónov 7. ľahká reakcia s nimi v GIT 8. zvýšenie pH na cca 6, 9. pozvoľný priechod do čriev bez vedľajších N.Ú. Týmto požiadavkám vyhovujú hydrogenuhličitan sodný, uhličitan a oxid horečnatý ale môžu vyvolať nežiadúcu alkalizáciu a tým stimulovať produkciu ďalšieho chlorovodíku – rebound fenomén. Vhodnejšie sú fosforečnany, uhličitany, alebo kremičitany horčíka a hliníka, ktoré majú zlú rozpustnosť vo vode a preto sa len z malej časti vstrebávajú , účinkujú v GIT a v dôsledku väzby na hydrogenkarbamátové ióny v duodene výrazne nemenia acidobázickú rovnováhu. Zlúčeniny gélovitého charakteru pôsobia aj adsorbčným mechanizmom.

Uhličitany alkalických kovov a zemín NaHCO3 - hydrogenuhličitan sodný, (sóda bikarbóna) nepoužíva sa spôsobuje sekundárnu
hypersekréciu HCl – pretože uvoľnený oxid uhličitý dráždi žalúdočnú sliznicu, ľahko vstrebateľné Na ióny sú nežiadúce u kardiakov a môžu alkalózou narušiť acido-bázickú rovnováhu (až obličkové kamene), pre tieto dôvody sa dnes používa na alkalizáciu moča napr. pri sulfonamidoch. CaCO3 - uhličitan vápenatý podobné N. Ú. a ešte mierne obstipačne.

Zlúčeniny horčíka
MgO, - oxid horečnatý, Mg2 O2 - peroxid horečnatý - zmes oxidu a peroxidu, Mg(OH)2 - hydroxid horečnatý minimálne vstrebávaný a zvoľna vylučovaný zo žalúdku; Trikremičitan horečnatý 2MgO.3SiO2.nH2O – vytvára vo vodnom prostredí hydrogél s nízkou neutralizačnou a vysokou adsorbčnou schopnosťou, vzniká gél kys, kremičitej ktorý zároveň chráni žalúdočnú sliznicu. Hydroxid – uhličitan 3MgCO3.Mg(OH)2.3H2O horečnatý zmes 4MgCO3.Mg(OH)2.5H2O alebo

Zlúčeniny hliníka
Majú výhody : pôsobia protrahovane, nastavujú pH žalúdka na optimálnych 3,5, majú dobrú kryciu schopnosť GIT sliznice, ich antipepsínový účinok možno potencovať pridaním zásaditých solí bizmutu. Algedrát – koloidný roztok hydroxidu hlinitého Fosforečnan hlinitý AlPO4, pôsobí silne adsorbčne , bespôsobuje alkalózu, ani hyperprodukciu HCl Hlinitan horečnatý (Mg3[Al(OH)6]2) – pomalý nástup účinku ale bez rizika vzniku alkalózy adsorpčný účinok

-Antacida nepriame
Anticholinergiká (poldinmetylsufát pirenzepín) mechanizmus inhibícia sekrécie žalúdočných kyselín je daný antagonizmom acetylcholínu na postganglionárnych receptoroch parietálnych buniek sliznice GIT.
C OH CH3OSO3 COOCH2 N CH3 CH3 POL DINMET Y SULFÁT

NHCO N N COCH2

Je selektívnejší, inhibuje aj sekréciu pepsínu, neprechádza hematoencefalickou bariérou 10 % oxidatívne demetylovaný Tieto deriváty vykazujú vystupňovanú selektivitu voči Mreceptorom žalúdočnej sliznice
N N CH3

PIRENZEPIN

H-2-antihistaminiká: cimetidin, ranitidin, famotidin
NH N CH3 N CN CIMET IDIN

CH2 S CH2CH2 NH C NHCH3

Metyl na cykle vysoká aktivita Met: metyl na cykle ide na hydroxycimetidin S- sulfoxid, prvý dusík k cyklu N-glukuronid

4x účinnejší ako cimetidin vlastnosti rovnaké
H2N C N H2N N S N SO2NH2 CH2 S CH2CH2C NH2 FAMOT IDIN

podobný ako cimetidin ale 5-10 mg sa rovná 300mg cimetidinu

Hormóny a inhibítory hormónov: enterogastron – ako adjuvans pri terapii duodenálnych vredov, inhibuje sekréciu chlorovodíku a GIT motilitu; proglumid - syntetická látka
CH3CH2CH2 COOH NCO CHCH CH 2 2 CH3CH2CH2 NH CO PROGL UMID

efekt založený na inhibícii sekrécii chlorovodík stimulujúceho hormónu gastrínu

Inhibítory H-K-ATPázy: omeprazol Látky ireverzibilne inhibujú transportný systém H+, K+-ATP-ázy, ktorý je zodpovedný za sekréciu protónov parietálnymi bunkami do žalúdočného lumenu. V silne kyslom prostredí dochádza k vnútromolekulovému prešmyku na aktívnu formu, ktorá sa viaže na sulfhydrylové skupiny enzýmu. Dostatočne vysoká koncentrácia H+ sa nachádza len v bezprostrednej blízkosti protónovej pumpy, t.j. inhibované sú takmer len proteíny protónovej pumpy. Látky sú podávané v acidorezistentých obaloch, ktoré sa rozpúšťajú v čreve, po vstrebaní sú čiastočne vylučované sekréčnymi kanálikmi parietálnych buniek v blízkosti protónovej pumpy, zvyšok je rýchlo metabolizovaný na neúčinné metabolity. Tlmia zvýšenú sekréciu HCl nezávisle na pôvode na približne 24 h, sekrécia sa obnovuje až po novej syntéze enzýmu a majú aj čiastočnú antibakteriálnu aktivitu proti Helicobacter pylori. Molekulárny mechanizmus účinku inhibítorov protónovej pumpy
H+, K+ ATPasa
O CH3 H3C N N N H S O CH3 H3C O CH3 CH3 N N
+

O CH3 H3C N
+

O CH3 CH3

SH

H3C N
+

CH3

H

+

NH

S

OH

N

N

S

N

NH

S S

CH3O
O CH3 O CH3 O CH3

H+, K+ ATPasa

O CH3 H3C N N N H CH3O S O
O CHF2

CH3

O-CH3 O-CH3 N N N H S O

O CH2-CF3 CH3 N N N H S O

omeprazol / esomeprazol
O S CH2 N OMEPRAZOL CH3 OCH3

pantoprazol

lansoprazol

NH CH3O

N CH3

Inhibícia protónovej pumpy sliznice žalúdočnej membrány, ktorá reguluje výmenu draslíka za protóny a vylučovanie chlorovodíka do žalúdočného priestoru

-

Mukózoprotektíva
Antiulcerózny efekt je daný rôznymi mechanizmamy, ktoré robia bunky slizničného epitelu GIT odolnejšie a chránia ich pred vznikom vredov, alebo podporujú zahojenie už vzniknutých vredov. Hydroxid-citronan bizmutitý – jeho koloidný roztok vytvára ochrannú vrstvu čo vedie k inaktivácii pepsínu a blokádu aktivácie pepsinogénu, žiadna iná zlúčenina bizmutu takto nepôsobí Sukralfát – hlinitý komplex oktatis (hemisulfát) sacharózy – polysulfovaný oligosacharid, viaže kyselinu, tvorí ochranný povlak a stimuluje tvorbu cytoprotektívnych prostaglandínov, hl. na duodenálne vredy
SUKRAL FÁT CH2OR O O O OR OR

antipepsínový a antiulerózny účinok rastie počtom jednotiek kyseliny sírovej, zatiaľ čo charakter cukru ovplyvňuje mierne OR OR aktivita stúpa od di k tetrasacharidom , prevedením na hlinitý SO3 Al2(OH)5 R komplex pribúda aj tlmenie žalúdočnej kyslosti Účinkuje u duodenálnych vredov a u peptických je menej výrazný
RO CH2OR CH3 KARBENOXOL ON O COOH CH2 CH2COO CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 COOH CH3

Prírodná látka vyizolovaná zo Succus Liquiritiae hemisukcinát enoxolonu (k. glycyrhetinovej). Stimuluje sekréciu žalúdočných mukoproteínov a priaznivo modifikuje ich zloženie, predlžuje život epiteliálnych buniek, zvyšuje odolnosť sliznice pre spätnú difúziu protónov potlačuje pôsobenie žlčových kyselín v duodenálnej sliznici. N. Ú.: zadržovanie tekutín, hypertenzia, hypokaliémia

Prostaglandíny – interferujú s adenylcyklázou inhibujú sekréciu žalúdočných, brzdia uvoľňovanie gastrínu, stimulujú sekréciu hydrogén karbonátnych iónov Antiulcerózny efekt je dôležitý cytoprotektívny efekt na sliznicu žalúdka i duodena 3. Farmakognózia ALGINETE - kys. algínová

Ochranné prostriedky proti dráždeniu sliznice GIT
Kys. algínová je intracelulárna slizovitá látka rozličných hnedých rias (Laminaria, Fucus,
Macrocystis, Ecklonia) Je to lineárny polymér zložený z kys. D-manurónovej a L – gulurónovej 1 → 4 glykozidicky viazané.V riasach sa nachádza ako vápenná soľ(získava sa – riasy sa pomocou slabých kyselín zbavia rozpustných polysacharidov a minerálnych solí a potom sa extrahujú horúcim roztokom sódy, z algínatu sodného sa k algínová vyzráža s HCl). Táto kyselina sa vo vode nerozpúšťa, iba napučiava, rozpustné sú jej soli (alkalické, Mg), ktoré po vysušení tvoria rozpustné povlaky. Používajú sa ako prostriedok na zastavenie krvácania, lebo tvoria nerozpustné Ca – algináty, ktoré sa v organizme vstrebávajú. Sodná soľ pôsobí ako laxans. K. algínová a jej soli sa používajú ako zahusťovadlá, masťové základy vodou zmývateľných mastí, staabilizátory, emulgátory, prostriedky urýchľujúce rozpadavosť tabliet, rezorbujúce sa obväzové a šijacie materiály, v kozmetike a potravinárstve.

Mucilaginóza
Pôsobia ako protektíva sliznice GIT a pri napučiavaní ako mechanické laxatíva. 1. Agar – Gelidium, gelidiaceae (ČSL 4) Zložky A – agaróza (70%) – lineárny reťazec (D-galaktóza-3-6-anhydro-L-galaktóza) B – agaropektín – agaróza esterifikovaná v polohe 6 k. sírovou, prítomnosť urónových kys.k. galakturónová P. :mierne laxatívum 2.Tragacantha – Astragallus, Fabaceae (ČSL 4) Zložky A – bassorín (60%) bobtnajúci, nerozpustný vo vode B – tragakantín (40%) rozpustný vo vode Stavebné jednotky : arabinóza, xylóza, galaktóza, k. glukurónová, k. galakturónová P. : mierne laxatívum 3.Semen lini – Linum usitatissinum, Linaceae (ČSL 4) sliz- D-galaktóza, L-ramnóza, k. D-galakturónová P. : prísada laxatívnych čajovín 4.Folium plantaginis – Plantago lanceolata, Plantaginaceae (ČSL 4)

Semen plantaginis Semen plantaginis ovatae – P. ovata, P. psylium (skorocel blškový)
Sliz – D-xylóza, L-arabinóza, k. D-galakturónová Horčiny = iridoidy – aukubín

P. : mierne laxatívum, mucilaginózne laxatívum, semeno do 10% slizu (SALVAT THÉ, AGIOLAX grn., METAMUCIL plv.), semeno - tiež mierny antilogistický a expektoračný účinok, list – antitusikum a mucilaginózum, sám aukubín vyvoláva interne gastroenteritídy, centrálne útlmy ...

Pektín – ovocné šťavy , je aj v Althaeae radix
Pektíny sú polygalakturonáty, z chemickej stránky podobné slizom hnedých rias – algínovým kyselinám. Získavajú sa extrakciou vhodných surovín (zvyškov po vylisovaní muštu z malín, ríbezlí, repných odrezkov, mrkvových koreňov, nezrelých plánok, jabĺk... ). Ich základnou zložkou je kys. α – D – galakturónová, viazaná 1 – 4 glykozidovou väzbou. Pektíny sa používajú podobne ako slizy pri ochoreniach tráviaceho traktu (hnačky, katary), pôsobia detoxikačne a zamedzujú úbytku vody v organizme. Sú zložkou prípravkov používaných pri gastritídach a vredovej chorobe (tvoria na slizniciach ochranné povlaky). Sterilné 2% roztoky sa používajú na ošetrovanie rán (hemostyptické účinky), niekedy aj ako náhrada krvnej plazmy. Používajú sa ako regulátory pri vstrebávaní kys. askorbovej, penicilínu, inzulínu...(sú tiež emulgátormi).

Antacída
Kys. Glycyrrizínová a jej deriváty – Glycyrrhiza glabra (sladkovka guľatoplodá, Liquiritiae radix ), Fabaceae (ČSL 4)
Obsahové látky - triterpénové saponíny – hlavnou obsahovou látkou je glykozid glycyrizín (sladko chutiaca amóniová alebo vápenatá soľ kys. glycyrizínovej (50 krát sladšia ako sacharóza, rozštiepením glykozidu sladká chuť mizne)), aglykónom je kys. glycyretínová, ďalším saponínom je kys. glabrínová - žlté zafarbenie spôsobuje likvirecigenín a izolikvirecigenín(flavonoid likviricín) - flavónové deriváty (glabrol, hispaglabridín) - oxykumaríny (umbeliferón, herniarín) - látky typu estrogénnych steroidných hormónov (adenokortikotropný účinok sa pripisuje saponínom) - horčina (glycyramín) - živica, sacharidy (sacharóza, glukóza, manitol) a škrob Používa sa ako expektorans so sekretomotorickým účinkom, účinkuje hlavne kys. glycyrizínová, ktorá pôsobí aj bakteriostaticky a antivirózne. Antimikróbne pôsobia aj izoflavonoidy hispaglabrdín A a B a glabridín). Droga pôsobí aj diureticky a spazmolyticky. Priaznivo pôsobí pri vredovej chorobe žalúdka, gastritíde a tráviacich ťažkostiach, pôsobí ako profylaktikum vredovej choroby, aplikuje sa na glycyrizín chudobnejší Succus liquiritiae ( pri vredoch - antilyzozímová aktivitta glycyrizínu a synergické pôsobenie s flavonoidmi). Droga je obsiahnutá aj v laxatívnych prípravkoch a používa sa tiež ako korigens chuti a pomocná látka. Aglykóny flavonoidov pôsobia spazmolyticky (podobne ako papaverín). Deoxykortikosterónu podobné pôsobenie sa používa pri liečbe reumatických ochorení – artritíd, Addisonovej choroby, rozličných zápalových ochorení. Droga nie je vhodná pri ochorení pečene, vysokom TK, nedostatku draslíka (vyplavuje ho). Väčšina liekopisov žiada lúpanú drogu (periderm má horkú chuť).

14. HYPOLIPIDEMIKÁ, HEPATOPROTEKTÍVA OVPLYVŇUJÚCE BILIÁRNY SYSTÉM HYPOLIPIDEMIKA

A LÁTKY

Hyperlipidémia - zvýšená hladina lipidov v krvi - faktor vzniku aterosklerózy, koronárnych onemocnení. Cholesterol - prekurzor pri biosyntéze nadľadvinkových a pohlavných hormónov i materiál bunkových membrán odbúravanie cez žlčové kyseliny. Triglyceridy zásoba energie Fosfolipidy obsahujú kys. fosforečnú Lipoproteiny: chylomikróny, pre-beta-lipoproteíny (VLDL), beta-lipoproteíny (LDL), a alfalipoproteíny (HDL). Rizikový faktor hyperlipidémií pre vysoký faktor cholesterolu sú VLDL a LDL ako prenášači cholesterolu do periférnych tkanív, HDL naopak prenášajú lipidy DEFINÍCIA Dyslipoproteinémia - je porucha látkovej premeny plazmatických lipoproteínov. - Manifestuje sa zvýšením alebo znížením hladiny niektorej zložky lipoproteínového spektra a je spôsobená zvýšenou syntézou alebo zníženým odbúravaním lipoproteínov. 7. Termín hyperlipoproteinémia sa nahrádza termínom dyslipoproteinémia predovšetkým preto, že vysoká hladina lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL) spôsobuje zvýšenie hladiny celkového cholesterolu (hypercholesterolémiu), ktorá v tomto prípade predstavuje protektívny kardiovaskulárny faktor. 8. Treba sa vyhýbať p.o. kontraceptívam a pitiu alkoholu. NÁSLEDKY: ateroskleróza, pankreatitída, trombotické komplikácie, steatóza pečene Lipidy predstavujú heterogénnu skupinu látok, pre ktoré je char. to, že nie sú rozp. vo vode, ale v org. rozp. ako sú chloroform, éter či benzén. V plazme človeka sa nachádza cholesterol, TG, PL a MK. Tieto tuky nie sú rozp. vo vodnom prosterí krvi a ich transport z miesta ich syntézy alebo vstrebania do miest ich katabolizmu je umožnený len vo forme špecif. častíc, LPov, v kt. sú tuky viazané na bielk. LP umožňujú rozpustnosť vo vode nerozp. tukov. Bielkovinová časť LP častice je apolipoprotein, alebo apoprotein. DIAGNOSTIKA Na základe ultracentrifugačného delenia rozlišujeme štyri základné lipoproteínové triedy: I. chylomikróny II. very low density lipoproteins (VLDL – lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou, ich synonymom podľa elektroforetického delenia sú prebeta lipoproteíny) III. low density lipoproteins (LDL – lipoproteíny s nízkou hustotou, ich synonymom podľa elektroforetického delenia sú beta lipoproteíny) IV. high density lipoproteins (HDL – lipoproteíny s vysokou hustotou, ich synonymom podľa elektroforetického delenia sú alfa lipoproteíny.

Lipidy zabezpečujú životne nevyhnutné fyziologické funkcie organizmu: • sú základnou stavebnou jednotkou membránových bunkových systémov • prekurzormi syntézy steroidných a pohlavných hormónov, vitamínu D • steroidné jadro je základom štruktúry žlčových kyselín • sú efektívnym zdrojom energie. Plazmatické hladiny LP, môžu byť ovplyvnené rôznymi faktormi: životný štýl, nedostatok pohyby, diéty, fajčenie... KLASIFIKÁCIA DYSLIPOPROTEINÉMIÍ Pre terapeutické účely v klinickej praxi zaviedla Európska spoločnosť aterosklerózy (EAS) v roku 1992 zjednodušenú fenotypovú klasifikáciu dyslipoproteinémií na tri skupiny. Táto klasifikácia, ani staršia WHO klasifikácia (tzv. Fredricksonova klasifikácia) nehovorí o etiológii dyslipoproteinémie 1, PRIMÁRNE – genet. podmienené 2, SEKUNDÁRNE – ZÍSKANÉ Tabuľka 1. Klasifikácia lipidov a lipoproteínov (mmol/l) HDL-cholesterol LDL-cholesterol Muži Ženy <2,5 optimálny < 1,0 < 1,2 nízky 2,5-3,5 blízky optimálnemu 1,0-1,4 1,2-1,6 blízky optimálnemu <3,5-4,0 hranične zvýšený >1,4 >1,6 optimálny >4,0-5,0 vysoký >5,0 veľmi vysoký Celkový cholesterol Triacylglyceroly <5,0 požadovaný <2,0 normálne 5,0-6,0 hranične zvýšený 2,0-3,0 hranične zvýšené >6,0 vysoký 3,0-5,5 vysoké >5,5 veľmi vysoké Tabuľka 2. Základná fenotypová klasifikácia dyslipoproteinémií EAS WHO (Fredricksonova) Hypercholesterolémia IIA Kombinovaná dyslipoproteinémia IIB, III Hypertriacylglycerolémia IV, V, I

Zvýšené lipoproteíny LDL alebo HDL VLDL + LDL, u DLP typ III remnantné častice VLDL, chylomikróny

LIEČBA 1. Zmena životného štýlu - diéta - zákaz fajčenia, zvýšenie fyzickej aktivity, redukcia telesnej hmotnosti 2. Farmakologická liečba 3. Komplexné ovplyvnenie ďalších rizikových faktorov Pravidlá, ktoré treba dodržiavať pri farmakoterapii - Farmakoterapia dyslipoproteinémií sa začína ako monoterapia s najnižšou dávkou. - Efekt liečby by sa mal dostaviť do troch mesiacov pri kontinuálnom užívaní hypolipemika. - Pri úvode a každej zmene hypolipemickej farmakologickej liečby je nutná kontrola hladín lipidov, hepatálnych enzýmov a kreatinfosfokinázy – Po nastavení pravidelné 3-4-mesačné kontroly lipidov a hepatálnych enzýmov a dodržiavania diétnych opatrení. - V prípade primárnej dyslipoproteinémie je liečba dlhodobá a pri vysadení dochádza k opätovnému vzostupu hladín lipoproteínov.

- Kombinovaná liečba: realizovať na pracovisku, ktoré má skúsenosti s touto liečbou a) statín - fibrát (eventuálne kyselina nikotínová): opatrnosť pri vyšších dávkach, potreba často monitorovať pacienta. Dávať pacientom s dobrou compliance a upozorniť pacienta na možnosť nežiadúcich účinkov. Kontrolovať hladinu CK. b) ostatné kombinácie sú preparáty z uvedených skupín kombinované so sekvestrantami žlčových kyselín. 1. OVPLYVNENIE CHOLESTEROLU STATÍNY Mechanizmus účinku statínov Znižujú intracelulárnu syntézu cholesterolu inhibíciou enzýmu 3-hydroxy-3metyl glutaryl CoA reduk-tázy (HMG –CoA). Keďže bunka potrebuje pre svoju činnosť cholesterol, následne zvýši syntézu a aktivitu LDL-receptorov, ktoré zvyšujú katabolizmus cholesterolu a znižujú koncentráciu LDL-cholesterolu v plazme. - znižujú vysoko efektívne vo všetkých prípadoch hladi-nu LDL-cholesterolu - významne znižujú hladinu celkového cholesterolu - mierne alebo stredne znižujú hladinu triacylglycerolov - mierne zvyšujú hladinu HDL-cholesterolu. NÚ: - GIT problémy (hnačky, zápcha, dyspepsia, nauzea) - CNS účinky ( závraty, zahmlené videnie, bolesť hlavy) - poruchy pečeňových funkcií (testy) - výskyt myopatie (výjimečně až rabdomyolýzy). Proto je nutné v průběhu terapie sledovat výskyt myalgií a případně ověřit výskyt myozitid hladinou kreatinfosfokinázy (více než desetinásobný vzestup). - !Pro zvýšený výskyt myopatie a rabdomyolýzy byl výrobcem v srpnu 2001 stažen z trhu cerivastatin. IND – izolovaná hypercholesterolémia / znižujú až o 20-40%/ - v kombinácii zo živicami až o 60% Lékové interakce: současné podávání fibrátů, xantinol nikotinatu, diltiazemu, nefazodonu, erythromycinu, clarithromycinu, quinupristinu/dalfopristinu, azolových antimykotik, ritonaviru, indinaviru, nelfinaviru nebo ciclosporinu vede ke zvýšení rizika vzniku myopatie až rabdomyolýzy. Upozornění: flavonoidy (naringin) obsažené v grapefruitové šťávě zvyšují biologickou dostupnost,

lovastatinum
- vždy spolu s diétou - prolátka MEVACOR tbl, MEDOSTATIN tbl

simvastatinum
- prolátka Lékové interakce: jeho účinek snižuje phenytoin; - SIMGAL, SIMVOR, SIMVACARD RATH., VASILIP tbl, ZOCOR tbl, ATEREXA

pravastatinum natricum
- na svoj účinok nepotrebuje zmetabolizovanie Lékové interakce: jeho biologickou dostupnost a účinek snižují colestyramin a colestipol - LIPOSTAT tbl

fluvastatinum
- synt. l. podáva sa v aktívnej forme - u ľahších foriem HCHL

- neobjavujú sa myalgie LESCOL tbl

atorvastatinum
- je synt. reverzibilný inhibítor HMG-CoA red. - POUŽ: - familiárna HCHL, komb. DLP(dislipidémie) -VYŠŠIA ÚČINNOSŤ SORTIS, ATORIS tbl

rosuvastatín – CRESTOR
SEKVESTRANTY ŽLČOVÝCH KYSELÍN Mechanizmus účinku sekvestrantov žlčových kyselín (rezíny, iontomeniče) Sekvestranty žlčových kyselín sú aniónové iontomeniče, ktoré viažu žlčové kyseliny v tenkom čreve, a tým znižujú ich reabsorpciu a prerušia enterohepatálny obeh. Žlčové kyseliny sa vylučujú stolicou. Znížením prísunu cholesterolu do pečene, sa spätnou väzbou zvýši syntéza LDLreceptorov, a tým sa zvýši katabolizmus LDL z plazmy a zníži jeho koncentrácia. - znižujú hladinu LDL-cholesterolu - mierne zvyšujú hladinu HDL-cholesterolu - môžu zvyšovať hladinu triacylglycerolov. Bohužel častý výskyt nežádoucích účinků limituje v praxi dlouhodobé podávání těchto léčiv. Nežádoucí účinky: zácpa; méně často nauzea, zvracení, flatulence, bolesti břicha, průjem, bolesti hlavy, závratě; vzácně cholelitiáza, steatorea nebo malabsorpční syndrom; velmi vzácně krvácení do trávicího ústrojí. Lékové interakce: může snižovat resorpci vitaminů rozpustných v tucích, solí železa a řady dalších léčiv (např. digoxinu, některých diuretik, hormonů štítné žlázy, perorálních antikoagulancií, tetracyklinových antibiotik, pravastatinu atd.), a proto je třeba tato léčiva podávat s jednohodinovým předstihem nebo čtyřhodinovým odstupem.

colestyraminum
Charakteristika: nevstřebatelný iontoměnič s vysokou vazebnou kapacitou pro žlučové kyseliny; jejich vazbou snižuje plazmatickou hladinu cholesterolu. Kontraindikace: přecitlivělost na colestyramin, úplná biliární obstrukce, gravidita. Rp Questran plv (Bristol-Myers Squibb, F)

colestipoli hydrochloridum
Charakteristika: nevstřebatelný iontoměnič s vysokou vazebnou kapacitou pro žlučové kyseliny; jejich vazbou snižuje plazmatickou hladinu cholesterolu. Kontraindikace: přecitlivělost na colestipol, úplná biliární obstrukce, podání dětem mladším 10 let, gravidita. Dávkování: dospělí: obvykle 15 g denně ve 2-3 dílčích dávkách, v případě potřeby až 30 g denně; děti starší 10 let: obvykle 2,5-7,5 g denně. Rp Colestid tbl obd , plv PROBUKOL - znižuje CCH, LDL ale aj HDL - má antioxidačné pôsobenie - tým, že probukol bráni oxidácii LDL častíc, blokuje ich ukladanie do makrofágov a do cievnej steny

2. OVPLYVNENIE TRIGLYCERIDOV
FIBRÁTY

Mechanizmus účinku fibrátov Fibráty ovplyvňujú expresiu (exprimujú alebo reprimujú) mnohých génov, ktoré sa zúčastňujú v metabolizme lipoproteínov. Takýmto mechanizmom zvyšujú aktivitu lipoproteínovej lipázy a podporujú tým lipolýzu VLDL a chylomikrónov. Lipolyzované LDL sú lepšie rozoznávané LDLreceptorom a tým dochádza k ich zvýšenému katabolizmu. Majú vplyv na reverzný transport cholesterolu: - významne znižujú hladinu triacylglycerolov - stredne znižujú celkový a LDL-cholesterol - zvyšujú hladinu HDL-cholesterolu. - Fibráty jsou deriváty kyseliny fibrové (fenoxyizomáselné), jejichž mechanismus účinku byl objasněn teprve v posledních letech. - Léčebným přínosem je zvýšení hladiny apolipoproteinu A-1 (s následným zvýšením hladiny HDL-cholesterolu) a snížení hladiny apolipoproteinu C-III (což vede k poklesu vysoce aterogenních malých denzních LDL). - Zvýšení aktivity lipoproteinové lipázy zvyšuje odbourávání lipoproteinů bohatých na triacylglyceroly s jejich výrazným plazmatickým poklesem. - Fibráty mají dlouhý biologický poločas (nebezpečí kumulace při těžší poruše funkce ledvin). Indikace: zvýšená hladina triacylglycerolů nebo cholesterolu (izolovaná hypertriacylglycerolémie nebo hypercholesterolémie, kombinovaná hyperlipidémie) u pacientů, kteří neodpovídají dostatečně na režimovou léčbu. Nežádoucí účinky: méně často nauzea, zvracení, pyróza, bolesti břicha, flatulence, průjem, závratě, neobvyklá slabost, fotosenzitivita, svědění; vzácně útlum krvetvorby (leukopenie až agranulocytóza, trombocytopenie), myopatie (bolesti svalů, svalová slabost, zvýšení hodnot kreatinfosfokinázy), cholelitiáza, zvýšení hodnot jaterních transamináz, alergické kožní reakce; velmi vzácně pankreatitida, rabdomyolýza. Lékové interakce: zvyšuje účinek perorálních antikoagulancií; současné podávání statinů může vést ke zvýšení rizika vzniku myopatie.

klofibrát
- prestal sa používať, lebo zvyšoval mortalitu

fenofibratum
Charakteristika: výhodný (proti ostatním fibrátům) pro výraznější efekt na pokles hladiny cholesterolu vázaného v LDL, snižuje hladinu kyseliny močové; má dlouhý biologický poločas (kolem 20 hodin), vylučuje se močí. Kontraindikace: přecitlivělost na fenofibrat, cholecystopatie, těžká porucha funkce ledvin nebo jater, podání dětem (pro nedostatek zkušeností), gravidita, laktace. - FEBIRA, FENOFIX
LÉKOVÉ FORMY OBSAHUJÍCÍ NEMIKRONIZOVANÝ FENOFIBRAT - LIPANTHYL 100 cps RETARDOVANÉ LÉKOVÉ FORMY - FENOFIBRAT BMS cps LÉKOVÉ FORMY OBSAHUJÍCÍ MIKRONIZOVANÝ FENOFIBRAT - LIPANTHYL cps LÉKOVÉ FORMY OBSAHUJÍCÍ MIKRONIZOVANÝ FENOFIBRAT S ŘÍZENÝM UVOLŇOVÁNÍM-LIPANTHYL SUPRA cps

bezafibratum
Charakteristika: vedle efektu při terapii hyperlipidémií zlepšuje i toleranci glukózy; k dispozici jsou údaje o snížení recidivy infarktu myokardu v podskupině nemocných s hypertriacylglycerolémií, aniž by byla snížena mortalita nemocných léčených v rámci sekundární prevence (studie BIP); dále je dokumentována regrese koronární aterosklerózy u mladých mužů po překonaném infarktu myokardu (studie BECAID). BEZALIP tbl obd

gemfibrozilum
Charakteristika: bez výraznějších rozdílů proti fenofibratu; prokázán byl pokles výskytu koronárních příhod při nezměněné kardiovaskulární mortalitě (studie HELSINKI); u nemocných s nízkou hladinou HDL-cholesterolu byl v rámci sekundární prevence dokumentován pokles kardiovaskulární mortality spolu s výskytem infarktu myokardu a mozkových příhod (studie VAHIT). Rp Gevilon tbl obd (Parke-Davis, D) Rp Innogem 300 mg cps (Egis, H) Rp Ipolipid cps (Medochemie, CY)

ciprofibratum
Charakteristika: fibrát bez výraznějších rozdílů proti fenofibratu, pouze velmi dlouhá doba účinku (biologický poločas je 80-100 hodin). Kontraindikace: přecitlivělost na ciprofibrat, cholecystopatie, těžká porucha funkce ledvin nebo jater, podání dětem (pro nedostatek zkušeností), gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u diabetu nebo hypotyreózy. Rp Lipanor cps (Sofarimex, P)

etofyllini clofibras
Charakteristika: ester kyseliny klofibrové s etofyllinem; má pouze minimální účinek. Kontraindikace: přecitlivělost na účinnou látku, cholecystopatie, akutní infarkt myokardu, epilepsie, těžká porucha funkce ledvin nebo jater, podání dětem (pro nedostatek zkušeností), gravidita, laktace. Rp Duolip forte tbl obd (Merckle, A) ďalšia generácia: - ciprofibrát beklobrát DERIVÁTY KYSELINY NIKOTÍNOVEJ Mechanizmus účinku derivátov kyseliny nikotínovej Deriváty kyseliny nikotínovej znižujú syntézu VLDL v pečeni a tým aj jeho sekréciu, čo má tiež za následok sekundárne zníženú produkciu LDL. Deriváty kyseliny nikotínovej sa výhodne využívajú v kombinovanej terapii. - znižujú celkový a LDL-cholesterol - znižujú triacylglyceroly - zvyšujú HDL-cholesterol.

acipimox
3. OSTATNÉ HYPOLIPIDEMIKÁ

Tyroxín
esenciálne fosfolipidy – EPL – obsahujú nenasýt. mastné kyseliny: kys. linolová a linolénová, kt. aktivujú lipoproteinovú lipázu neomycín – aminoglykozidové ATB - p.o. sa nevstrebáva aznižuje resorpciu CH v čreve - toxický rastlinné steroidy – beta-sitosterol beta-sitostanol antioxidancia: vitamín C, vitamín E – bránia oxidácii LDL a vstupu oxid. LDL do makrofágov a cievnej steny živočíšne: omega 3 nemastné kyseliny sójový lecitín, Oleum sojae, Semen sojae

cynarín – 1,4 dikávonylchinovákyselina – Folium cynarae, Cynara sodynus, Asteraceae /CYNALIP gtt – na zníženie CH/

ANTIHYPERLIPIDEMIKÁ
STATÍNY

lovastatín simvastatín

pravastatín fluvastatín

atorvastatín

Aniónové iónomeniče (kolestyramin, kolestipol nerozpustý kopolymer dietyllentriaminu a
epichlorhydrinom obsahujúcim sekundárnu a terciárnu bázickú amíno skupinu, polidexid) M.Ú. vychytávanie žlčových kyselín a tým zablokovanie ich spätného vstrebávanie v tenkom čreve
CH CH2 CH CH2

Kolestyramin
CH2CH CH2N+( CH3 )3 n S CH3 C CH3 C(CH3)3 (CH3)3C OH

S

(CH3)3C

C(CH3)3 OH

Probukol

FIBRÁTY Mechanizmus účinku: inhibícia syntézy triglyceridov v pečeni a to stimuláciou syntézy alfaglycerofosfátde-hydrogenázy, ktorá znižuje hladinu alfa glycerolfosfátu ako prekurzora triglyceridov 2) zvýšenie hladiny lipoprotein-lipázy, ktorá znižuje hladinu triglyceridy bohatých lipoproteínov VŠÚ: pre A dôležitý Cl v p-polohe aromatického jadra odstránenie je desterapeutické možná náhrada za lipofilnú skupinu

fenofibratum

bezafibratum

gemfibrozilum

ciprofibratum

etofyllini clofibras

Deriváty kys. nikotínovej (kys. nikotínová, estery kyseliny nikotínovej 3-pyridylmetanol)
nízke dávky periférne vazodilatačne až vysoké dávky antihyperlipidemický efekt Kyselina nikotínová
N COOH

CH 3 N CONH C H2 COOH N
+

O CON H 2

CH3 N CONH 2

Kys.nikotínurová N-metylnikotinamid N-metyl-6pyridon-3-karboxamid

Antilipidemiká rôznych štruktúr
(deriváty žlčových kyselín, probukol, kyselina tibrová, pyrikarbát, tiadenol, gemkadiol) Tiadenol
HOCH2CH2 S (CH2) 10 S CH2OH

Gemkadiol
C H3 CH 3 HOCH2C(CH 2)6CCH2OH C H3 CH 3

Kyselina tibrová
COOH Cl SO N 2 CH3 CH3

Pyrikarbát
CH3 N HO CO CH3 N CH 2 O CONH C H3

M.Ú. zmenou permeability endotelu brzdí vtok lipoproteínov a ich ukladania do cievnych sien

Prírodné látky a ich deriváty (heparín a heparinoidy pôsobia výrazne antikoagulačne ,
estrogény a gestagény, beta-sistosterol, cynarin, neomicín, polyénové kyseliny a amidy zvýšené vylučovanie cholesterolu stolicou, esenciálne fosfolipidy)

Hormóny štítnej žľazy a ich deriváty (dextrotyroxin, dextrotyronin, etiroxát)
X-H Dextrotyronin X-I Dextrotyroxin Etiroxát

I HO X O

I

NH2 CH2 CHCOOH

I HO I O

I

NH2 CH2 CCOOC2H5 CH3

I

I

LIPANTHYL por. cps. dur.
V: S: IS: CH:

Chemical Works of Gedeon Richter Ltd., Budapest, Maďarsko. Fenofibratum 100 mg v 1 tvrdé tobolce. Hypolipidemikum. Hypolipidemikum ze skupiny fibrátů, ovlivňující především triglyceridy. Přesný mechanismus účinku fibrátů není znám, popisuje se zvýšení aktivity lipáz a snížení sekrece apolipoproteinu B, které vedou ke snížení tvorby VLDL v játrech, zvýšení vylučování cholesterolu do žluči. Po perorálním podání se fenofibrat prakticky úplně absorbuje, maximální koncentrace v plazmě je dosaženo cca za 4 hodiny po podání. Vysoce se váže na plazmatické bílkoviny (až 99,8%), při těžké renální insuficienci tato vazba klesá až na 80%. Distribuční objem je malý. Fenofibrat se rychle štěpí na kyselinu fenofibrinovou a isopropylalkohol. Mateřská látka je lipoprofilnější než clofibrat nebo bezafibrat. Většina fenofibratu se vyloučí močí. Biologický poločas jsou asi 22 hodiny, při renální insuficienci se významně prodlužuje. Hemodialýza odstraňuje vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické bílkoviny jen minimum fenofibrátu, peritoneální dialýza rovněž minimum. Hypercholesterolemie (IIa) s xanthomatosis nebo bez ní. Hypertriglyceridemie (IV). hyperlipidemie (IIb, III). Nezvládnutelný dietní režim, přidružené rizikové faktory. Smíšené

FÚ:

I:

KI:

Pokročilé snížení funkce jater a ledvin, těhotenství. Opatrnosti je třeba u cholelithiasy. Lék nemá být podáván dětem. Nauzea, zvracení a další účinky na gastrointestinální trakt. Dále závratě, bolesti hlavy, svědění, spavost. Zvýšení účinku perorálních antikoagulantií se zvýšeným rizikem krvácivých komplikací; je proto třeba před zahájením terapie fenofibratem snížit dávky perorálního antikoagulantia na polovinu a po kontrole protrombinového času dávku antikoagulantia definitivně upravit. Zvýšení účinku perorálních antidiabetik, urikosurik. Dodržování diety v průběhu terapie je zcela nezbytné a průběžné laboratorní kontroly hladiny lipidů (cholesterolu, triacylglyceridů), krevního obrazu, hladin minerálů včetně kalia a chloridů, protrombinového času a moče minimálně půlročně nutné. Počáteční dávka je 300 mg denně, tj. 3krát denně 1 tableta, nebo 2 tablety ráno a 1 tableta večer. Při renální insuficienci je třeba dávkování fenofibratu upravit: při clearance endogenního kreatininu vyšší než 60 ml/min. (1 ml/s) se podává obvyklá denní dávka 300 mg, při nižších hodnotách clearance endogenního kreatininu 100 mg. U těžké renální insuficience a hemodialyzovaných nemocných se fenofibrat raději nepodává. Přípravek užít po jídle, nekousat, zapít dostatkem tekutiny.

NÚ:

IT:

UP:

D:

ZP:

CHOLAGOGÁ: 1, CHOLERETIKÁ – povzbudzujú vylučovanie žlči
2, CHOLEKINETIKÁ – podporujú vyprázdňovanie žlčníka CHOLERETIKÁ: Fel tauri (hovädzia žlč) – kys. cholová, deoxycholová, glykocholová

- /ALLOCHOL dgr/ Cortex radicis berberidis, Berberis vulgaris, Berberidaceae - jatrorizín, kolumbamín, palmatín, berberín(1,3%) Folium boldo – Peumus boldus, Monimiaceae - boldín, askaridol cineol - SALVATTHÉ spc Radix taraxaci cum herba – Taraxacum officinale, Asteraceae - laktukopirín, inulín - SALVATTHÉ spc, ČSL4: Species cholagogae Folium/ radix cynarae – Cynara scalymus, Asteraceae -cynarín - CYNAROSAN sol Radix curcumae – Curcuma longa, Zingiberaceae - kurkumín - CHOLAGOGUM NATTERMANN spc., CHOLAGOL gtt - CHOLEKINETIKÁ Radix inulae – Inula helenium, Asteraceae - horčiny – alanolaktón, inulín Herba agrimoniae – Agrimonia eupatoria, Rosaceae - triesloviny, horčiny - Spc. cholagogae Planta, SALVATTHE spc., CYNAROSAN sol, AMERSAN gtt Herba marrubii – Marubium vulgare, Lamiaceae - horčiny laktónového typu - náhrada za Fol. boldo - marubiín - SALVATTHE spc, Spc. cholagogae Planta Herba fumariae – Fumaria officinalis, Fumariaceae - alkaloidy – prokopínového typu - ODDISPASMOL tbl Herba menthae piperitae – Mentha piperita, Lamiaceae - 4% silice (mentol), triesloviny, horčiny - ČSL4: SPC. cholagogae, SALVATTHE spc, AMERSAN gtt, CHOLAGOGUM NATTERMAN cps Herba / radix chelidonii – Chelidonium majus, Papaveraceae - alkaloidy (berberín) - CHOLAGOGUM cps

CHOLERETIKA A LÉČIVA POUŽÍVANÁ K ROZPOUŠTĚNÍ ŽLUČOVÝCH KONKREMENTŮ
Žlčové kyseliny – ( kys. cholová, kys. deoxycholová, chenodeoxycholová, litocholová a ursodeoxycholová) a ich

konjugáty majú veľa účinkov v GIT. Kys. cholová a chenodeoxycholová tvoria 95% z prítomných žlčových kyselín. Konjugáty s glycínom a taurínom sú soli žlčových kyselín. Žlčové kyseliny zvyšujú výdaj žlče ( majú choleretický účinok vďaka zvýšeniu enterohepatálnemu obehu). CHOLAGOGÁ - pôsobia zvýšením sekrécie žlče (choleretiká) Cholekinetiká – sú látky, ktoré zvyšujú odtok žlče zo žlčníka, väčšinou svojim spazmolytickým účinkom. Používajú sa: hymekromón fenipentol rastlinné choleretiká –extrakty ačaje z feniklu, boldovníku, mäty–žlč. kys. – kys. dehydrocholová síran horečnatý

cynarae extractum siccum
harakteristika: extrakt z artyčoku Cynara scolymus obsahující flavonoidy, třísloviny, enzymy a organické kyseliny; vede ke zvýšené tvorbě žluči v játrech a jejímu zvýšenému vylučování do tenkého střeva. Indikace: dyspeptické obtíže vyvolané chronickou hepatopatií nebo cholecystopatií. Kontraindikace: přecitlivělost na účinnou látku, akutní cholecystitida či cholangitida, obstrukce žlučových cest, akutní těžká porucha funkce jater, podání dětem mladším 12 let, gravidita a laktace (pro nedostatek zkušeností). Nežádoucí účinky: vzácně nauzea, bolest břicha, alergické kožní reakce. Dr. Scheffler Cynara 400 mg cps (Krüger, D KOMBINOVANÝ PŘÍPRAVEK B Cynarosan gtt (Slovakofarma, SK cynarae extractum fluidum 500 mg, rhei extractum fluidum 75 mg, taraxaci extractum fluidum 75 mg, agrimoniae extractum fluidum 50 mg, matricariae tinctura 100 mg, menthae piperitae tinctura 200 mg v 1 ml roztoku (tj. 42 kapek dospělí 20 kapek 2-3x denně do sklenice vody v průběhu jídla nebo po něm, v případě potřeby lze dávku zvýšit až na 40 kapek

curcumae radicis pigmenta
Charakteristika: barviva kořenu kurkumy Curcuma longa s mírným choleretickým a cholekinetickým účinkem. Indikace: dyspeptické obtíže vyvolané chronickou hepatopatií nebo cholecystitidou, pomocné léčivo u obtíží vyvolaných cholelitiázou. Kontraindikace: přecitlivělost na účinnou látku, akutní cholecystitida a cholangitida, obstrukce žlučových cest, akutní těžká porucha funkce jater. Nežádoucí účinky: eruktace, pyróza; vzácně nauzea, bolest břicha, alergické kožní reakce. KOMBINOVANÝ PŘÍPRAVEK Cholagol gtt (Ivax-CR, CZ curcumae radicis pigmenta 2,25 mg, frangulaemodinum 0,9 mg, magnesii salicylas tetrahydricus 18 mg, eucalypti etheroleum 193 mg, menthae piperitae etheroleum 360 mg v 1 ml roztoku (tj. 30 kapek dospělí a děti starší 12 let 5-10 kapek 3x denně na cukr půl hodiny před jídlem, při výrazných obtížích až 20 kapek jednorázově; při zhoršené žaludeční toleranci je možné podání při jídle nebo po něm Vzhledem k obsahu salicylátu není přípravek vhodný pro těhotné či kojící ženy a pro děti mladší 12 let. Roztok obsahuje 9,9 objemového % ethanolu

etheroleorum substantiae activae

Charakteristika: směs purifikovaných složek silic s choleretickým a mírným spasmolytickým účinkem. Indikace: dyspeptické obtíže vyvolané chronickou cholecystitidou, pomocné léčivo u obtíží vyvolaných cholelitiázou, pomocné léčivo při prevenci recidiv cholelitiázy. Kontraindikace: přecitlivělost na účinné látky, podání dětem mladším 6 let, první trimestr gravidity, laktace. Nežádoucí účinky: eruktace; vzácně alergické kožní reakce. KOMBINOVANÉ PŘÍPRAVKY B Rowachol cps (Rowa, IRL, gtt α -pinenum 13,6 mg, β -pinenum 3,4 mg, camphenum 5 mg, cineolum 2 mg, levomentholum 32 mg, menthonum 6 mg, borneolum 5 mg v 1 tobolce

acidum ursodeoxycholicum (kyselina ursodeoxycholová)
Charakteristika: přirozeně se vyskytující žlučová kyselina s minimální toxicitou; po perorálním podání inhibuje resorpci cholesterolu, snižuje syntézu a vylučování endogenního cholesterolu do žluči. Indikace: disoluce ojedinělých cholesterolových žlučových konkrementů s průměrem menším než 20 mm u pacientů se zachovalou funkcí žlučníku (jako alternativní metoda pro vysoce rizikové nemocné neschopné podstoupit standardní chirurgickou terapii litiázy), primární biliární cirhóza I. a II. stadia, primární sklerotizující cholangitida, hepatitida s cholestatickým syndromem, reaktivní gastritida při duodenogastrickém refluxu, dyspeptické obtíže vyvolané chronickou cholecystopatií, úporné svědění při cholestáze. Kontraindikace: přecitlivělost na kyselinu ursodeoxycholovou, akutní cholecystitida nebo cholangitida, obstrukce žlučových cest, pokročilá biliární cirhóza, zánětlivé střevní onemocnění, těžká porucha funkce ledvin nebo jater, podání dětem mladším 2 let; opatrnosti je třeba u pankreatitidy, v graviditě a laktaci. Nežádoucí účinky: průjem, bolesti břicha, bolesti zad; méně často zácpa, nauzea, závratě; vzácně zvracení, exacerbace psoriázy. Lékové interakce: její resorpci snižují colestyramin, colestipol a antacida obsahující hliník. Dávkování: dospělí obvykle 10 mg/kg/den ve 2 dílčích dávkách nebo v jedné dávce na noc; děti starší 2 let 10-20 mg/kg 1x denně na noc. Upozornění: V průběhu disoluce cholesterolových žlučových konkrementů je nutno provádět každých 6 měsíců sonografickou kontrolu. Nedojde-li ke zmenšení konkrementů do 12 měsíců od zahájení terapie, je její pokračování neúčelné. RP URSOFALK CPS (FALK, D

15.

KARDIOTONIKÁ, DIURETIKÁ

Kardioglykozidy, srdcové stimulanciá (zlyhávajúce srdce) (C01A, C01C) Zlyhávajúce srdce: - syndróm s prognózou ako pri malígnom bujnení a horšou ako pri infarkte myokardu - príčiny: 1) myokardiálne (ICHS, kardiomyopatie, zápal myokardu) 2) tlak, preťaženie (hypertenzie v malom a veľkom obehu, stenózy aorty, pľúcnice) 3) objemové preťaženie (nedomykavosť chlopní, tyreotoxikóza) 4) nedostatočné plnenie komôr (stenóza mitrálnej resp. trikuspidálnej chlopne, perikarditídy) 5) poruchy srdcového rytmu (tachykardia, flutter, AV – blok, bradykardia) - kompenzačné mechanizmy zlyhania srdca: - 1) Frankov – Starlingov zákon: - sila kontrakcie je úmerná jeho počiatočnej dĺžke (pri zlyhávajúcom srdci → dilatácia ⇒ zväčšenie komory) - 2) zväčšenie tonusu sympatiku - reflexne so ↓ MO a TK v aorte ↑ katecholamínov - 3) hypertrofia myokardu: - pri chronickom zlyhaní srdca „remodeling“ - 4) ↓ hustoty β 1- adrenoreceptorov („down regulation“) o 60-70% - 5) ↓ transportu Ca SR - hemodynamické zmeny: - ↓ kontraktility - ↓ MO, - ↑ objemu krvi v diastole - ↑ komorového tlaku - hromadnie tlaku v alveolách (dušnosť) – pľúcny edém KARDIOTONIKÁ - účinky: 1) ↑ intracelulárnu c(Ca2+) 2) ↑ vnímavosti kontraktilných proteínov voči Ca2+(senzibilizátory kalcia) Kardioglykozidy: - látky rastlinnej povahy

- zlepšujú kontraktilitu srdca (nízke dávky) Mechanizmus účinku: - selektívne sa viažu na membránu kardiomyocytov, na Na+K+-ATPázu (jej podjednotku α ), ktorú inhibuje. Blokádou tejto pumpy dochádza k zvýšeniu koncentrácie Na+ a zníženie koncentrácie K+ vo vnútri buniek. Vzostup intracelulárnej koncentrácie Na+ je doprevádzaný zvýšeným vstupom Ca2+do buniek a vzostupom intracelulárnej koncentrácie vápnikových iónov. Kalciové ióny vstupujú do buniek najmä antiportom pre natrium a kalcium ( na zvýšenom vstupe kalcia do buniek sa podieľa aj antiport pre Na+ a H+ - zníženie intracelulárneho pH podporuje vstup kalcia do cytoplazmy). Zvýšenie koncentrácie kalcia v bunkách vedie k zvýšenému uvoľňovaniu kalcia zo SR, a tým sa zvyšuje kontraktilita srdca. Znižuje sa obsah K+ v bunkách a dochádza k zvýšeniu dráždivosti a urýchleniu repolarizácie membrány. Pôsobia tiž nepriamo prostredníctvom vegetatívneho nervového systému. Zvyšujú citlivosť prevodového systému na cholinergné vplyvy, znižujú odpoveď na podnety sympatiku a majú druhotné diuretické pôsobenie. Účinky: - pozitívne inotropný účinok na srdce - spomalenie tvorby vzruchu v sinoatriálnom uzle (negatívne chronotropný účinok) - spomalenie atrioventrikulárneho vednia (negatívne dromotropný účinok) - zvyšuje sa tiež elektrická dráždivosť siení a komôr (pozitívne batmotropný účinok) - pri chronickom srdcovom zlyhaní tllmia sympatoadrenálnu aktiváciu, zvyšuje sa prekrvenie orgánov vrátane obličiek a dochádza k zníženiu aktivity renínangiotenzínového systému Rozdelenie: - I. rádu: a) Digitalis purpurea: purpureaglykozidy A, B → digitoxín, gitoxín, gitalin b) Digitalis lanata: - lanatozid A, B, C → digitoxín, gitoxín, digoxín c) Digitalis ferruginea - acetyldigitoxín - II. rádu: a) Strophantus G, K –ouabaín (strofantín – g, k) b) Scilla maritima –scilaren A, B c) Adonis vernalis – adonidosid, adonivernosid d) Oleander nerium – oleandrin, thevetin e) Helleborus niger – heleborín, heleborein Farmakodynamické účinky: látka kontraktilita (+) Digitoxín +++++ acetyldigitoxín ++++ Digoxín +++ lanatozid C ++ Ouabaín + Farmokokinetika: látka lipofilita Digitoxín acetyldigitoxín Digoxín lanatozid C Ouabaín +++++ ++++ +++ ++ + automácia (-) -------------------------absorpcia z GIT +++++ ++++ +++ ++ + vodivosť (-) -------------------------väzba na bielk. +++++ ++++ +++ ++ + vag. účinok --------------------------

biol. polčas vyluč. % / deň 9 7 7 10 <2 30 <2 35 <1 >50

Terapeutické použitie: 1) zlyhávanie činnosti srdca

2) poruchy srdcového rytmu (supraventrikulárna tachykardia, fibrilácia alebo flutter predsiení)

paroxyzmálna

Nežiaduce a toxické účinky: - malá terapeutická šírka a) kardiálne: - dysrytmie, komorové fibrilácie b) extrakardiálne: GIT – spazmy,nauzea, vracanie,anorexia CNS – bolesti hlavy, malátnosť, poruchy videnia, alergie gynekomastia ( pri predávkovaní: - infúzia KCl !!!! - zákaz používania prípravkov s Ca2+ - aj špecifické protilátky – fragmenty protilátok proti kardioglykozidom (FAB) ⇒ inaktivujú ho ) Kontraindikácie: - diastolická dysfunkcia ĽK, bradykardia, sieňokomorové blokády vyššieho stupňa, hypertrofická obštrukčná kardiomyopatia, hypokaliémia, hyperkalciémia, zlyhanie srdca pri infarkte myokardu Interakcie: - diuretiká, amfotericín B, mineralokortikoidy (látky vyvolávajúce hypokaliémiu) ⇒zvýšenie toxicity - beta- blokátory – zosiľujú negatívne chronotropné účinky - blokátory kalciových kanálov – pôsobia kardiodepresívne - chinidín, amiodaron, propafenon, verapamil, soli kalcia – zosilnené arytmogénne účinky Používané látky: - digoxín: - používa sa ku kontrole fibrilácie siení a pri srdcovej nedostatočnosti sprevádzanej fibriláciou siení - digitoxín: - pôsobí pomaly a dlhodobo, používa sa iba výnimočne - methyldigoxín: - svojim účinkom je medzi digoxínom a digitoxínom Prípravky: - digoxin (DIGOXIN inj; DIGOXIN 0,125 tbl; DIGOXIN 0,25tbl) - metyldigoxin (LANITOP inj, tbl)

Neglykozidové kardiotoniká
1) Katecholamíny a ich deriváty - pôsobia prostredníctvom beta-adrenoreceptorov β 1> β 2 (dochádza k zvýšeniu cAMP v bunkách a následnej fosforylácii proteínov zúčastňujúcich sa na prenose kalcia, tj. Fosforylácii fosfolambanu: zvýšenie vstupu kalcia do SR; fosforylácia troponínu I: zníženie afinity troponínu C ku kalciu, uvoľnenie kalcia; a fosforylácii kalciového L-kanála: zvýšený vsup kalcia do buniek napäťovo riadenými kalciovými kanálmi) a aj aktiváciou alfa adrenergných receptorov (zvýšenie prieniku kalcia do buniek, zvýšené uvoľňovanie kalcia zo SR) - účinky: - silný pozitívne inotropný účinok - zvýšenie frekvencie srdca - zvýšenie spotreby kyslíka - zvýšenie aktivity renínu - vazokonstrikčný (podľa typu) - indikácie: - ťažká akútna srdcová insuficiencia nereagujúca na inú liečbu

- šokové stavy - stavy po kardiochirurgických zákrokoch - používajú sa krátkodobo, pretože sa vyvíja rýchlo tolerancia v dôsledku down regulácie receptorov - zvýšenie spotreby kyslíka nie je vhodné pri chronickom zlyhaní srdca - látky: - dobutamín: - pôsobí najmä na β 1 – receptory a ovplyvňuje výraznejšie inotropiu a menej chronotropiu (DOBUTAMINinj) - dopamín: - pôsobí nielen na periférne adrenoreceptory, ale aj na dopamínové (D1 a D2) receptory, ich aktivácia vyvoláva vazodilatáciu; terapeuticky významná je predovšetkým D1receptormi sprostredkovaná vazodilatácia v obličkách, ku ktorej dochádza už po malých dávkach; často sa kombinuje s dobutamínom (DOBUTAMINsol inf, DOPMIN inj, TENSAMIN inj) - dopexamín: - analóg dopamínu, ktorý má D1 + D2 + β 2 agonisické účinky; ´dalej blokuje vstup NA do nervových zakončení; používa sa ako i.v. infúzia pri ťažkých poruchách kontraktility bez tachykardie (DOPACARD inj) - ibopamín: - prolátka, z ktorej sa v organizme vytvára účinná látka epinín (deoxyadrenalín), má β 2 > β 1 + D1 + D2 účinky; vyvoláva pozitívne inotropné účinky po p.o. podaní a nezvyšuje frekvenciu srdca; indikovaný je iba pri ťažkých stavoch srdového zlyhania nereagujúceho na inú liečbu; má veľa závažných nežiaducich účinkov (arytmie, ischémie myokardu a iné) (ESCANDINE tbl) - xamoterol - etilefrín (PRESSOTONtbl) 2) Inhibítory fosfodiesterázy III (imodilátory) - inhibícia fosfodiesterázy vedie k nahromadeniu cAMP a tým sa napodobňujú účinky podráždenia β -adrenergných receptorov - účinky: – pozitívny inotropný účinok - zníženie plniaceho tlaku - zníženie periferného odporu - zvýšenie frekvencie srdca (iba niekedy) - indikácie: - veľmi ťažke stavy akútneho zlyhania srdca - nežiaduce účinky: - trombocytopénia (výraznejšie po amrinone) - poruch funkcie pečene - proarytmogénny účinok - fotosenzibilita - bolesti hlavy - GIT: - hnačky, anorexia, abdominálne bolesti - nedochádza pri ich dlhšom podáaní k down regulácii receptorov - látky: amrinon (WINCORAM inj) milrinon (COROTROPE inj) - podávajú sa i.v. krátkodobo enoximon vesnarinon 3) Senzibilizátory myokardu voči pôsobeniu vápnika

- mechanizmus účinku: - inhibícia fosfodiesterázy III resp. IV (benzamidové inhibítory) - senzibilizácia myofybríl na pôsobenie kalcia (zvýšenie citlivosti troponínu C na kalcium) - účinky: - zvýšenie ejekčnej frakcie - zvýšenie frekvencie srdca - nežiaduce účinky: - proarytmogénny účinok a zvýšená mortalita - látky: sulmazol levosimendan (SIMDAX inf) imobendan flosequinan vesnarinon Rozdelenie podľa chemického zloženia: - Prírodné látky s laktónovým kruhom v polohe 17:- podla laktónového kruhu sa delia na: - butenolidy alfa beta nenasýtený laktón - pentadienolidy s šesť článkovým laktónom z dvoma dvojitými väzbami. Vlastné kardioglykozidy vznikájú tak že sa na C-3 kde je OH viaže oiligosacharidový reťazec. VŠÚ: - 5- alebo 6- článkový nenasýtený laktónový kruh - beta orientácia laktónu na C – 17 - hydroxyly na C – 3, a C – 14 sú v beta usporiadaní • cis usporiadanie kruhov C/D je potrebné • všetky zásahy do laktónového kruhu znamenajú zníženie alebo zrušenie účinku a) butenolidy - digitálisové glykozidy (purpureaglykozid A a B, lanatozidy A, B a C, digitoxin, digoxin)
O R2 R1 H OH O

CH3 O O CH3 O O OH OH

H AGLY KON

CH3 O O CH2OH OO OR3 OH OH

Čím je glykozid menej polárny a lipofilnejší, tým je lepšie vstrebávaný . lipofilnejšie sú glykozidy s menším počtom hydroxylov na aglykóne a v postrannom reťazci. Biotransformácie bez zmeny, alebo len málo

HO

SEKUNDÁRNY GLY KOZID GENUINNÝ GL Y KOZID

glykozidy genuidný Purpureaglylozid A Purpureagylokzid A Lanatozid A Lanatozid Lanatozid

Aglykón sekundárny digitoxin gitoxin acetyldigitoxin Acetylgitoxin Acetylgitoxin digitoxigenin Gitoxigenin digitoxigenin Gitoxigenin Gitoxigenin

R1 H OH H OH H

R2 H H H H OH

R3 H H CH3CO CH3CO CH3CO

deslanozid

Gitoxin

Gitoxigenin

H

OH

H

- strofantové glykozidy (k-strofanozid, cymarin, g-strofantin) Zvýšený počet OH je príčinou zvýšenej O O polarity oboch glykozidov tek že pri p.o. nie sú vstrebávané len pri i.v. je účinok. Rýchly nástup aj odoznenie H
CO CH3 O O H OH OH HO CH2 OH OH H OH O O CH3 O O

HO

CH2OH O OH OH

OH CH2OH O O AGL Y KON K-ST ROFANT IDIN OH OCH3 CY MARIN O OH K-ST ROFANT IN-BET A GENUIDNÝ K-ST ROFANT OZID

OH

AGLY KON G-ST ROFANT IDIN OH OH G-ST ROFANT IN

- iné heterozidy (konvalatoxin, adonitoxin, cerberozid, thevetin A, peruvisid)
O O O O

R2 OR1 H OH OH O O CH3 OR1

R2 H OH O O H CH3 R1 -H, R2 -CHO PERUVOZID HO
R1 -G-G, R2 -CH3 R1 G-G, R2 -COH G - GLUK ÓZA

OH OH

R1 -H, R2 -COH K ONVAL LATOXIN R1 -H, R2 -CH2OH K ONVALATOXOL R1 GLUK ÓZA, R2 -COH K ONVALOZID

OCH3

CEREBROTID THEVENIN A

b)Pentadienolidy (glukoscillarenin A scillarenin A, proscillaridin, scilirozid) Červená morská cibuľa a biela R-H SCILL ARENIN O O Met: beta izomér je kompletne desacetylovaný R -R PROSCIL LARIDIN R -R-G-G DLUKOSCIL L AREN A Esterifikácia a éterifikácia zvyšujú vstrebateľnosť
R-RAMNÓZA G-GL UKÓZA

OH RO

- Polysyntetické deriváty (acetydigitoxin, deslanozid, alfa-acetyldigoxin, beta-acetyldigoxin, metildigoxin, pengitoxin, gitoformát, meproscillarin) Vzorce hore Zvýšená lipofilita by umožnila lepšie vstrebávanie i transport AMRINON 5-Amino-(3,4'-bipyridin)-6(1H)-on

MILRINON

1,6-Dihydro-2-methyl-6-oxo-(3,4'-bipyridyl)-5-karbonitril - met: - vylučuje sa ako O- glukuronid

DOBUTAMIN

: - met: - metylácia katecholová jadra a konjugácia (glukuronidy)

DOPAMIN

LEVOSIMENDAN

-metabolizmus: -úplne sa metabolizuje a do moču a stolice sa vylučuje iba zanedbateľné množstvo nezmenenej látky; primárne sa metabolizuje konjugáciou na cyklický alebo N – acetylovaný cysteínglycín a konjugáty cysteínu. Asi 5% sa metabolizuje v čreve redukciou na aminofenylpyridazón, ktorý je po reabsorbcii metabolizovaný N- acetyltransferázou na aktívny metabolit. Hladina acetylácie je geneticky podmienená. Kardiotoniká: - sú látky, ktoré zvyšujú tonus a silu kontrakcie dekompenzovaného myokardu za súčasného zlepšenia energetickej bilancie dekompenzovaného srdca - patria sem biogénne látky, produkty ich hydrolýzy, prípadne polosyntetické analógy prírodných látok - sú prítomné v rastlinách z približne pätnástich čeľadí, praktický význam majú: Scrophulariaceae (druhy rodu Digitalis)

Apocynaceae (druhy rodu Strophantus, Thevetia, Nerium oleander, Apocynum cannabinum) Liliaceae (Urginea maritima, Convallaria majalis) Ranunculaceae (Adonis vernalis, Helleborus niger) Brassicaceae (druhy Erysimum, Cheiranthus) -lokalizácia kardioaktívnych glykozidov nie je viazaná na určitý rastlinný orgán, a preto sa pre ich izoláciu používajú listy (Digitalis), semená (Strophantus, Thevetia), vňať (Convallaria, Adonis), podzemné orgány (Urginea, Helleborus); v živočíšnej ríši sú kardioaktívne glykozidy súčasťou kožného výmešku ropúch (Buffo) a ochranného sekrétu niektorých druhov hmyzu. - sú to glykozidy: - skladajú sa: - cukorná zložka + aglykón - cukorné zložky: - D-glukóza, L-ramnóza, D-fukóza - špecifické cukry: (nemajú na C2 – OH) – D-digitalóza - D-digitoxóza - D-diginóza - L-oleandróza - D-cymaróza Kardenolidy: Folium digitalis purpureae (Digitalis purpura, Scrophulariaceae) - aglykóny: - digitoxigenín - gitoxigenín - gitaloxigenín - hlavné glykozidy: cukor aglykón glykozid Glu-Dx –Dx-Dx + digitoxigenín purpureaglykozid A (Dx-digitoxóza) Dx-Dx-Dx + digitoxigenín digitoxín Glu-Dx-Dx-Dx + gitoxigenín purpureaglykozid B Dx-Dx-Dx + gitoxigenín gitoxín Glu-Dx-Dx-Dx + gitaloxigenín glukogitaloxín Glu – Dx – Dx – Dx – O - aglykón purpureaglykozid A enzymatická hydrolýza ⇒ digitoxín kyslá hydrolýza ⇒ digitoxigenín Folium digitalis lanatae (Digitalis lanata, Scrophulariaceae) - aglykóny: - digitoxigenín - gitoxigenín - gitaloxigenín - hlavné glykozidy (lanatozidy) – jedna molekula digitoxózy je acetylovaná (nástup účinku je rýchlejší a nízka kumulácia cukor aglykón glykozid Glu-Dx (Ac)-Dx-Dx + digitoxigenín lanatozid A Dx (Ac)-Dx-Dx + digitoxigenín acetyldigitoxín Dx-Dx-Dx + digitoxigenín digitoxín Glu-Dx (Ac)-Dx-Dx + gitoxigenín lanatozid B Dx (Ac)-Dx-Dx + gitoxigenín acetyldigoxín Dx-Dx-Dx + gitoxigenín gitoxín Glu-Dx (Ac)-Dx-Dx + digoxigenín lanatozid C

Glu - Dx (Ac) - Dx - Dx - O – aglykón Štiepenie: - enzymatická hydrolýza - Glu - enzymaticky - acetyl - kyslá hydrolýza Semen strophanthi (Strophanthus gratus, Apocynaceae) glykozid: - ouabaín (strofantín G) – ouabagenín-3β -L-ramnozid Semen strophanth (Strophanthus kombé, Apocynaceae) - aglykón: - strofantidín - cukorná zložka: - α -Glu -β -Glu-Cymaróza -glykozid: k – strofantozid - štiepenie: - k –strofantozid: - k – strofantín - β : - cymarín: -Glu ⇒ k – strofantín - β - Glu ⇒ cymarín

- Cym ⇒ strofantidín

Herba adonidis (Adonis vernalis, Ranunculaceae) - glykozid: - adonitoxín (3-O-L-ramnozid adonitoxigenínu) - kardiotonikum s miernym sedatívnym a diuretickým účinkom Herba convallariae (Convallaria majalis, Liliaceae) - glykozid: - konvallatoxin ( ramnozid strofantidínu) - konvallozid (glukózo-ramnozid strofantidínu) - konvallatoxol (3β -L-ramnozid strofantidolu) Folium oleandri (Nerium oleander, Apocynaceae) - glykozid: - oleandrín (16-acetylgitoxigenín-3β -L-oleandrozid) (acetylová skupina na geníne navodzuje určitú analógiu so scillirozidom Semen thevetiae (Thevetia neriifolia, Apocynaceae) - glykozid: - peruvozid (3α -L-thevetozid kanogenínu) Herba erysimi (Erysimum diffusum, Brassicaceae) - glykozid: - erysimin - erysimozid

Bufadienolidy Bulbus scillae (Urginea maritima, Liliaceae) biela varieta: - glykozidy: - glukoscillaren A - štiepenie: - glukoscillaren A: - scillaren A: červená varieta: - glykozid: - scillirozid - aglykón: - scillirozidín (od scillarenínu sa líši acetoxyskupinou na C6 a hydroxylom na C8 Radix hellebori (Helleborus niger, Ranunculaceae) - glykozid: - hellebrin (glukoramnozid hellebrigenínu) Radix uzarae (Xysmalobium undullatum, Gomphocarpus fruticosus, Asclepiadaceae) - aglykóny: - uzarigenín - xysmalogenín - glykozidy: - uzarin (Glu – Glu – uzarigenín) - uzarozid (Glu – Glu – Glu – uzarigenín) - xysmalorin (Glu – Glu –xysmalogenín) - aglykóny sú štruktúrou podobné digitoxigenínu; uzarigenín sa odlišuje trans- aneláciou kruhov A/B; xysmalogenín je 5,6 - dehydrodigitoxigenín DIURETIKÁ (C03) - látky, ktoré priamym pôsobením na obličky zvyšujú tvorbu a vylučovanie moču t.j. vyvolávajú diurézu - túto funkciu zabezpečujú najmä: selektívnym blokovaním špecifických transportných systémov, pôsobením na hormonálne receptory, interakciou s enzýmami, osmotickým pôsobením Terapeutické použitie: -k vylúčeniu nadbytočného množstva tekutín a solí z organizmu, na odstránenie edémov -k odstráneniu liečiv z organizmu pri intoxikáciách -pri hypertenzii, diabetes insipidus renalis Fyziológia: -zákl.staveb.jednotka obličiek = nefrón, glomeruly sú lokalizované v kôre obličiek a zabezpečujú filtráciu krvi, zatiaľ čo v tubuloch sa uplatňujú resorpčné a sekrečné mechanizmy regulujúce vodnú a elektrolytovú rovnováhu -obličky – majú funkciu: vylučovaciu, homeostatickú a endokrinnú (sekrécia renínu) -regulácia funkcie obličiek: antidiuretický hormón (podporuje resorpciu vody v distálnom - proscillaridin A: - Glu ⇒ scillaren A -Ram ⇒ scillarenín = scillaridín -Glu ⇒ proscillaridin A

tubule), aldosterón (zvyšuje vstrebávanie Na+ a vylučovanie K+ v distálnom tubule a v zbernom kanáliku) a atriálny natriuretický peptid = atriopeptín (zvyšuje vylučovanie Na+ a K+ obličkami – zyýšením glomerulárnej filtrácie, znížením tubulárnej resorpcie Na+ i inhibíciou renínu a sekundárne znížením tvorby aldosterónu. Na funkcii obličiek sa podieľajú ako sekrečné tak i absorpčné pochody, spolu s iónmi je ovplyvnený i transport organických látok, ktoré sú obličkami vylučované z organizmu. -na tvorbe moču sa zúčastňuje – glomerulárna filtrácia, tubulárna sekrécia a spätná resorbcia -resorbuje sa 99% vody, avšak tá iba sleduje tok iónov, preto rozhodujúca je resorbcia iónov, najmä Na+ -mechanizmus transportu iónov zabezpečujú v jednotlivých oddieloch nefrónu odlišné transportné proteíny: - glomerulus – filtrácia krvi, tvorba primárneho moču -proximálny tubul - antiport Na+ a H+ -zabezpečuje resorpciu 50% Na prítomného v 1° moči - symport Na+ a organických látok a kyselín (resorpcia AK,glc) - resorbcia 30 – 40 % vody -Henleho kľučka – symport 2 Cl-: 1 Na+: 1 K+, hlavné miesto zmeny osmotickej aktivity moču, dochádza k aktívnemu vstrebávaniu iónov, avšak nie vody (pre ňu je táto oblasť nepriepustná) – množstvo tekutiny sa nemení, odteká však hypotonická tekutina – funkcia protiprúdového mechanizmu -distálny tubul – symport Na+ a Cl-, súčasne dochádza i k reabsorpcii Ca2+ účinkom parathormónu -zberný kanálik – antiport Na+ a K+, únik vody do hypertonického prostredia interstícia, priepustnosť vody je regulovaná antidiuretickým hormónom Miesto účinku jednotlivých diuretík:

Rozdelenie diuretík: 1. Purínové alkaloidy – kofeín, teofylín, teobromín MÚ: zvyšujú glomerulárnu filtráciu v dôsledku zosilneného prekrvenia obličiek pri súčasne zníženej spätnej resorbcii v proximálnej časti tubulu, majú malý význam z dôvodu slabého a málo spoľahlivého účinku 2. Osmotické diuretiká – manitol, močovina MÚ: látky ,ktoré sú filtrované spolu s krvou do moču, avšak v tubuloch nie sú spätne resorbované

do obehu a svojím hyperosmotickým pôsobením strhávajú vodu a zodpovedajúce množstvo rozpustených látok. Po ich podaní sa vylučuje veľké množstvo vody, ale iba zodpovedajúce množstvo solí. Použitie: používajú sa predovšetkým pri intoxikáciách k vylúčeniu toxických látok. Musia byť podávané injekčne (infúzie), pri p.o. podaní pôsobia ako laxatíva. 3. Inhibítory karboanhydrázy – acetazolamid, dorzolamid MÚ: látky, so slabým diuretickým účinkom, blokujú enzým karboanhydrázu, ktorý v tubulárnych bunkách obličiek katalyzuje hydratáciu oxidu uhličitého na kyselinu uhličitú ( CO2 + H2O <--> H2CO3 <---> HCO3- + H+), po ich p.o. podaní dochádza k miernemu zvýšeniu množstva alkalického moča, v dôsledku zníženej tvorby protónov a zvýšeného vylučovania sodných a draselných iónov spolu s iónmi bikarbonátovými a vodou. Použitie: Ako diuretiká sa nevyužívajú, lebo pri dlhodobom podávaní znižujú alkalickú rezervu plazmy a vyvolávajú metabolickú acidózu, používajú sa k zablokovaniu vstrebávania bikarbonátov pri metabolickej acidóze a pri liečbe glaukomu (výhodnejšie je použitie dorzolamidu,ktorý možno aplikovať lokálne = menej NÚ) 4. Kľučkové diuretiká – furosemid, kyslina etakrynová, bumetanid, piretanid -silne účinné látky, po podaní môže dôjsť k vylúčeniu až 4 l moču za 24 hodín – príčina NÚ MÚ:- látky pôsobiace v oblasti Henleho kľučky blokádou symportu 2 Cl-: 1 Na+: 1 K+, miesto pre väzbu Cl je súčasne väzbovým miestom kľučkových diuretík. Zablokovaním transportu Cl sa blokuje i resorbcia Na+, čím sa vylučuje i príslušné množstvo vody. Súčasne je však blokované i vstrebávanie K+ => veľké straty draslíka. Použitie: - okrem diurézy vedú tiež ku zníženiu žilového objemu – využite pri liečbe srdcového zlyhania - edémové stavy, intoxikácie liekmi a inými látkami, hypertenzia - ďalšie stavy napr. nefrotický diabetes insipidus, glaukom 5. Distálne – tiazidové diuretiká – hydrochlórtiazid, chlortalidon, indapamid, metipamid, klopamid, cikletanin - diuretiká pôsobice v distálnom tubule, patria medzi stredne sile pôsobiace látky, jedny z najčastejšie používaných diuretík samostatne i v kombinácii s inými liečivami v terapii hypertenzie MÚ: - pôsobia v distálnom tubule, kam sa dostávajú tubulárnou sekréciou, blokujú symport Na+ a Cl-, čím dochádza ku zvýšenému vylučovaniu sodíka a teda i vody, súčasne je blokovaná spätná resorbcia Ca2+. - diuretiká typu – indapamid, metipamid – majú skôr vazodilatačný účinok, dilatujú glomerulárne cievy, čím zvyšujú prietok krvi obličkami a teda i množstvo vylúčeného moču. Použitie: edémy rôzneho pôvodu (kardiálny, hepatálny, nefrotický), samostatne v liečbe hypertenzie (dlhodobo), zvláštnou indikáciou je liečba diabetes insipidus, kde znižujú diurézu. 6. Kálium šetriace diuretiká – spironolaktón (účinný je metabolit kanrenoát), amilorid, triamteren - pôsobia v zbernom kanáliku, znižujú straty draslíka, patria medzi relatívne slabé látky MÚ: - rozlišujeme 2 spôsoby mechanizmy ich pôsobenia: -spironolaktón – kompetitívne blokuje účinky aldosterónu, kompetitívne vytesňuje aldosterón na cytoplazmatickom receptore, preto jeho účinok nastupuje s určitým oneskorením (niekoľko hodín).

-amilorid a triamteren – pôsobia ako blokátory antiportu Na+ a K+, čím znižujú únik draslíka, ich účinok v porovnaní so spironlaktónom nastupuje rýchlejšie. Použitie: tento typ diuretík sa používa najmä v kombinácii s inými diuretikami, pretože znižuje nimi vyvolanú hypokalémiu, podávajú sa najmä v kombinácii s kľučkovými a distálnymi diuretikami. Najčastejšie indikácie diuretík: -srdcové zlyhanie – kľučkové diuretiká a tiazidy -edémy – kľučkové diuretiká a tiazidy -hypertenzia - tiazidy -zábrana vzniku hypokalémie – kálium šetriace diuretiká -profylaxia šokovej obličky – osmotické diuretiká -glaukóm – inhibítory karboanhydrázy -intoxikácie – osmodiuretiká Nežiaduce účinky: - hypokalémia, arytmie - hyperurikémia, porucha glukózovej tolerancie - impotencia V prípade dávkovania 6,25-12,5 mg/deň (max. 25 mg HCHT denne) –sú NÚ zriedkavé NÚ kálium šetriacich diuretík – hyperkalémia, gynekomastia ( spironolaktón) Kontraindikácie: dna, gravidita Interakcie: - K+ šetriace diuretiká a ACEI – nebezpečie hyperkalémie - kľučkové diuretiká a aminoglykozidové ATB – potencovanie ototoxicity a nefrotoxicity antibiotík - diuretiká a kardioglykozidy – zvýšenie toxicity digoxínu - diuretiká a kumaríny, warfarín – zosilnenie účinku - diuretiká – tiazidy a p.o. antidiabetiká, biguanidy – zoslabenie účinku Rozdelenie diuretík z hľadiska chemickej štruktúry: - Osmodiuretiká – manitol, močovina - Sulfónamidy - Inhibítory karboanhydrázy – acetazolamid, dorzolamid, klofenamid, diklofenamid - Benzéndisulfónamidy – mefrusid - Sulfamoylbenzamidy – indapamid, klopamid, metipamid, xipamid - Kys. sulfamoylbenzoové – furosemid, azosemid, piretanid, bumetanid - Tiazidy – hydrochlortiazid, cyklopentiazid, paraflórtiazid, trichlormetiazid, altizid, butizid, bemetizid, polytiazid, metylklotiazid, hydroflumetiazid, bendroflumetiazid - Iné štruktúry – chlortalidon, kvinetazon, metolazon, fenkvizon - Deriváty kys. aryloxyoctových – kys.etakrynová, kys.tielinová (hepatotoxická) - Kálium šetriace diuretiká - Antagonisti aldosterónu – spironolaktón, kanrenon, kanrenová kyselina - Cyklické amidiny – amilorid, triamteren 2b) Benzéndisulfónamidy

Vzťah štruktúry a účinku:  nutná je substitúcia základného 2-chlórbenzénsulfonamidu druhým sulfamoylom v p-polohe  eventuálna súčasná substitúcia v polohe 6 aromatického kruhu 2c) Sulfamoylbenzamidy

Vzťah štruktúry a účinku: - náhrada sulfamoylu v p-polohe voči Cl izostérnym karbamoylom výrazne zvyšuje diuretickú aktivitu, ak je substituovaný objemným zvyškom 2d) Sulfamoylbenzoové kyseliny Vzťah štruktúry a účinku: - pre účinok je dôležitá nesubstituovaná sulfamoylová skupina s aktivujúcim elektronegatívnym Cl alebo CF3 na susednom C(2) benzénového kruhu a s polárnou sulfonylovou alebo karbonylovou skupinou na C(5) 2e) Tiazidy

Vzťah štruktúry a účinku: - podmienkou účinku je sulfamoylová skupina na C7 a elektronegatívna skupina (Cl, CF3) na C6 benzotiazidine - aktivitu zvyšuje substitúcia C3 alkylmi, halogénalkylmi alebo cykloalkylmi, ktoré zvyšujú lipofilitu a tým urýchľujú prenikanie do tubulárnych buniek obličiek - aktivitu nemení súčasná substitúcia dusíku v polohe 2 krátkym alkylom, zvyčajne metylom - zatiaľ čo sulfamoyl v polohe 7 je podmienkou zachovania účinku, sulfonylová skupina je nahraditeľná izostérnym karbonylom bez straty účinnosti 4a) Antagonisti aldosterónu Vzťah štruktúry a účinku: - aktivitu zvyšuje zavedenie druhej dvojitej väzby na C(6) (kanrenon), rovnaký je i účinok po otvorení kruhu (kys. kanrenoová). Tá sa však vyskytuje za fyziolog. podmienok v rovnováhe s laktónom považovaným za účinné agens. - pri parenterálnej aplikácii sa využíva soľ – kanrenoát draselný, pri p.o. podaní sa využíva

spironolaktón – proliečivo, z ktorého sa odštiepením kys. tiooctovej uvoľňuje kanrenon. Metabolizmus diuretík: - furosemid – oxidatívnym odštiepením furfurylu vzniká kyselina 4-chlór-5-sulfamoylantranilová - torasemid – oxidatívna hydroxylácia C(4) fenylu --> p-hydroxytorasemid ; oxidácia na C(3) viazaného metylu na primárny alkohol, ktorý je ďalej oxidovaný na neúčinnú kyselinu - spironolaktón – v organizme prebieha rýchla premena na kanrenon a meatbolické odbúravanie acetylu za vzniku 7-metyltioderivátu, ktorý sa čiastočne oxiduje na metylsulfinyl- a metylsulfonyl- metabolity - triamteren – hlavným metabolitom je oxidáciou vzniknutý p-hydroxytriamteren vylučovaný renálne ako sulfátový konjugát, v menšej miere žlčou ako glukuronid. - amilorid – časť je vylučovaná nezmenená, zvyšok ako amid kyseliny Farmakognózia -rastlinné diuretiká: - podľa mechanizmu účinku a povahy účinných látok ich možno rozdeliť na: - osmotické diuretiká - deriváty xantínu - siličné diuretiká - flavonoidné diuretiká - saponínové diuretiká 1. Osmotické diuretiká  Saccharosum = sacharóza – α-D-glukopyranozyl-1-2-β-D-fruktofuranozid Materská rastlina: Beta vulgaris (Chenopodiaceae) - repa obyčajná  Manitol Materská rastlina: Manna – Fraximus ornus (Oleaceae) 2. Deriváty xantínu  Theae folium – Thea sinensis (Theaceae) OL: kofeín (1,3,7-trimetylxantín), teofylín (1,3-dimetylxantín), teobromín (3,7-dimetylxantín), triesloviny –10-25 % (v čerstvých listoch-katechín, epikatechín, galokatechín) Vo fermentovaných listoch prevládajú kondenzačné produkty katechínov, teaflavín, tearubigín, flavonidy a silica. Podľa spôsobu fermentácie sa rozlišuje čierny a zelený čaj. Čierny čaj (Srí Lanka, India) – čaerstvé listy sa nechajú zvädnúť, stáčaním sa poruší ich bunková štruktúra a za zachovania enzýmov sa nechajú fermentovť.Enzýmovými procesmi sa vytvára charakteristická aróma a zafarbenie a následne sa rýchle usušia v sušiarni. Zelený čaj (Japonsko, Čína) – listy sa ihneď sušia na panvičkách, čím sa inaktivujú enzýmy. 3. Siličné diuretiká  Petroselini radix – Petroselinum crispum (Apiaceae) (ČSL 4) -diurerticky pôsobí podráždením obličkového epitelu OL: silica (0,1-0,3%) s obsahom fenylpropánov - apiol, myristicín; α-pinén (dráždivý účinok), flavonidy (apiín), furanokumaríny, sliz, sacharidy Použitie: diuretikum, karminatívum, stomachikum, myrysticín pôsobí výraznejšie na maternicu zvšuje tonus, kontrakcie) – bol zneužívaný ako abortívum Prípravky: Betulan, Species diureticae planta, Species urologicae planta

 Petroselini fructus – Petroselinum crispum (Apiaceae) OL: silica (3-7%) s obsahom fenylpropánov – apiol, myristicín, terpény, seskviterpény Použitie: plod je silné diuretikum, apiol pôsobí dráždivo na obličkový parenchým, silica a koreninové extrakty sa používajú v potravinárstve  Juniperi fructus – Juniperus communis (Cupressaceae)  Juniperi lignum – Juniperus communis (Cupressaceae) OL: silica (0,5 – 2 %) - terpinén-4-ol (diureticky účinná zložka), α-pinén, borneol, geraniol Použitie: diuretikum, močové dezinficiens, spôsobuje najmä vodnú diurézu, strata elektorlytov je minimálna, diuretický účinok je vyvolaný dráždením obličkového parenchýmu, preto dlhodobé podávanie môže spôsobiť zápaly obličiek, poruchy trávenia a hematúriu. Používa sa i ako stomachikum. karminatívum acholagogum. -ČSL4 – Species diureticae • Juniperi oleum – borievková silica – používa sa ako derivans  Levistici radix – Levisticum officinale (Apiaceae) OL: silica 0,6-1% - n-butylftalid -ČSL4 – Species diureticae 4. Flavonoidné diuretiká  Betulae folium – Betula pendula, Betula pubescens (Betulaceae) – ČSL4 OL: flavonoidy- (2-5%) – najmä kvercetínové glykozidy-hyperozid, kvercitrín, rutín, myricetíndigalaktozid; saponíny, silica Použitie: diuretikum bez dráždenia obličkového parenchýmu - saluretikum Prípravky: Species diureticae (ČSL4), Sp.diureticae planta, Sp.urologicae planta, Betulan sp., Nephrosal sp.  Ononidis radix – Ononis spinosa (Fabaceae) OL: izoflavóny – ononín; saponíny – α-onocerín, silica Prípravky: Sp.diureticae planta, Sp.urologicae planta, Betulan sp., Nephrosal sp.  Polygoni avicularis herba – Polygonum aviculare (Polygonaceae) OL: flavonoidy – avikularín (kvercetín-3-O-arabinozid), triesloviny, sliz, kyselina kremičitá Prípravky: Sp.urologicae planta  Pruni spinosae flos – Prunus spinosa (Rosaceae) OL: flavonoidy – kempferol-3-ramnózo-4´-arabinozid 5. Saponínové diuretiká  Herniariae herba – Herniaria glabra, Herniaria hirsuta (Carryophylaceae) OL: saponíny 2,5-5%, kyslé saponíny-0,5%, neutrálne saponíny-3-9% (der. kys. medikagénovej a gyprogénovej) kumaríny – herniarín a umbeliferón, flavonoidy-2% - hyperozid Použitie: saponíny a flavonoidy pôsobia diureticky, podporujú vylučovanie elektrolytov Indikácie: cystitídy, uretritídy, spazmy močového mechúra  Equiseti herba – Equisetum arvense (Equisetaceae) OL: saponíny-5% - triterpénový saponín (equisetonín), kyselina kremičitá –10%, flavonoidy, stopy silice a alkaloidu nikotínu Použitie: diuretikum – zvyšuje vylučovanie moču pričom nemení obsah elektrolytov

Prípravky: Sp.diureticae planta, Nephrosal sp.  Violae tricoloris herba – Viola tricolor (Violaceae) OL: saponíny neznámej štruktúry, flavonoidy, slizy-9% Species diureticae = diuretická čajovina o Ononidis radix o Levistici radix 200g o Betulae folium o Juniperi fructus o Liquritiae radix 200g 200g 200g 200g

Rastlinné diaforetiká  látky vyvolávajúce potenie, používajú sa pri chorobách z nachladnutia  Sambuci flos – Sambucus nigra (Loniceraceae) OL: flavonoidy – rutín, hyperozid, organické kyseliny (voľné, glykozidicky viazané) – kys.kávová, ferulová, chlorogénová, kyanogénne glykozidy – sambunigrín, triesloviny, slizy, silice, cukor  Tiliae flos – Tilia cordata, Tilia platyphyllos (Tiliaceae) OL: silica – farnezol, flavonoidy – tilirozid, astragalín, kvercitrín, kyanogénny glykozid – sambunigrín, triesloviny, slizy, organické kyseliny, cukry
PRÍPRAVKY: URANDIL – chlortalidon

I: diuretikum AMICLOTON - amilorid
I: antihypertenzívum (používa sa v kombinácii)

16. ANTIDYSRYTMIKÁ Antiarytmiká ( antidysrytmiká - ) sú liečivá, ktoré odstraňujú alebo potláčujú poruchy srdcového rytmu spôsobené odchýlkami v normálnej tvorbe a rozvode srdečného vzruchu. Príčiny vzniku dysrytmií: koronárna skleróza, infarkt myokardu, infekcia, intoxikácie hypo-, hyper-tyreoza Delenie arytmií: - poruchy tvorby impulzov SA uzle – sinusové extrasystoly, sinusova bradykardia, resp. sinusova tachykardia a respiračná arytmia - poruchy s tvorbou ektopických impulzov – supraventrikulárne ( predsieňové – extrasystoly, tachyarytmie, flutter predsiení a fibrilácia predsiení ) a AV komôr ( extrasystoly, tachykardie ) - komorové arytmie, tj.extrasystoly, tachykardie, flutter a fibrilácia Iné delenie (jednoduchšie): 1, poruchy tvorby impulzu - vo vodivom systéme srdca : pasívna heterotopia aktívna heterotopia - v srdcovej svalovine: b. myokardu môžu za patologických okolností získať schopnosť akomodácie 2, poruchy vedenia impulzu - napr. Reentry 3, kombinácie poruchy tvorby aj vedenia impulzu

EKG – záznam časového priebehu napätia vznikajúceho pri činnosti srdca. KLINICKY: - bradykardie (frekvencia spomalená,) - tachyarytmie (frekvencia vyššia ) Porucha vodivosti je spomalené alebo blokované vedenie vzruchu v prevodovom systéme, je dôležité, kde je narušené vedenie vzruhu medzi predsieňami a komorou. Srdcový rytmus – je vytváraný prostredníctvom vodivého systému srdca. Prostredníctvom vegetatívneho NS je len modulovaný. Chronotropný vplyv – schopnosť bunkovej membrány samostatne vytvoriť akčný potenciál Batmotropný efekt – schopnosť buniek membrány zareagovať na impulz vytvorením akčného potenciálu – EXCITABILITA Dromotropný efekt – schopnosť buniek viesť impulz – KONDUKTIVITA Inotropný vplyv – schopnosť buniek srdcovej svaloviny kontrahovať sa – KONTRAKTILITA Delenie antiarytmík: - blokátory Na kanálov ( arytmogénne úč., kardiodepresívne úč, centrálne nervové úč.) - predlžujú akčný potenciál (chinidin, ajmalín, prajmalín, prokainamid, dysopyramid) - akčný potenciál skracujú (lidokain, trimekain, fenytoin, mexiletin) - akčný potenciál neovplyvňujú (propafenon, flekainid, lorkainid ) 2, beta adrenergné blokátory - sotalol, atenolol, metoprolol ( ochrana srdca pred silnou stimuláciou sympatikom) 3) blokátory K kanálov ( predlžujú repolarizačnú fázu) - amiodaron, sotalol 4) Blokátory vápnikových kanálov ( inhibujú AV prevod, pôsobia negat. inotropne) . - (verapamil, diltiazém) 5) iné látky - digitalisové glykozidy, magnéziové soli, ipratropium, adenozín Liečivá pre akútnu a dlhodobú terapiu supraventrikulárnych a ventrikulárnych arytmií Typ arytmie Supraventrikulárne podávanie Akútne podanie Verapamil Alternatíva ak. podania Amiodaron Beta blokátory Disopyramid Prokainamid Chinidin Beta blokátory Verapamil Dlhodobé podávanie Amiodaron Beta blokátory Disopyramid Prokainamid Chinidin Verapamil Beta blokátory Disopyramid Prokainamid Chinidin

Sieňový flutter a fibrilácia

Digoxin

AV – reentry typ - paroxysmálna tachykardia Ventrikulárne arytmie

Adenosin

Beta blokátory Verapamil Amiodaron Beta blokátory Disopyramid Flekainid Mexiletin Bretylium

Trimekain Lidokain

Verapamil Beta blokátory Disopyramid Chinidin Verapamil Amiodaron Beta blokátory Disopyramid Flekainid Mexiletin

Liečivá a ich liekové formy: Adenosin – ADENOLOR Amiodaron – AMIODARON, CORDARONE inj. Prokainamid – APO – PROCAINAM ( inj.) Verapamil –ISOPTIN inj.,VERAHEXAL tbl.,VERAPAMIL tbl., cps. Ajmalín – GILURYTMAL inj. Esmolol – BREVIBLOC inj. Ibutilid – CORVERT sol., inj. Chinidin – CHINIDIN RETARD tbl. Mexiletin – KATEN cps., tbl. ,MEXITIL cps Dysopiramid –NORPACE RET ,PROFENORM ,RYTHMODAN cps., tbl.,RYTMILEN cps. Propafenon – PROLEKOFEN inj., tbl.,PROPAFENON tbl.,PROPANORM tbl. Obd. - RYTMONORM tbl. Sotalol – SOTAHELAL tbl.,SOTALEX tbl.,SOTALOL tbl. Diltiazem – DIACORDIN, BLOCALCIN 1, Blokátory sodíkových kanálov a, predlžujú AP
CH2 CH CHINIDIN HO CH3O H N H H

Met: väzba na plazmatické bielkoviny, 1) na C3 OH, 2) C2 vzniká 2´oxohunidin Slabé antimalarikum a silné antiarytmikum učinkuje MSA, Znižuje a spomaľuje vedenie vzruchu znižuje kontraktilitu,
9 1

N HY DROCHINIDIN m jednoduchú väzbu hore á

OR
7
17

6
16

N4 OH 21 CH3 14 20 CH2CH3 R=-H AJ MALIN 15 R=-COCH2Cl LORAJ MIN 12 13 N 2 3

Met: termálny rozklad, acatylácia hlavné metabolické produkty sú di-hydroxylácie benzénového jadra a následná O-metylácia, oxidácie OH na C21 a C17 N-oxidácie Ind: poruchy rytmu OH Met oxidácia na hydroxyajmalin
N CH3
N R

OH CH2CH3

CONHCH2CH2N

C2H5 C2H5

PROKAINAMID NH2

CH2CH2CH3 PRAJ MALIUM R= CH2CHCH2 N(C2H5)2 DETAJ MIUM OH

Met: hlavný metabolit N-acetylprokainamid
CH3 CONH2 CH CH3 C CH2CH2N CH CH3 CH3 N DISOPY RAMID

Desalkylácie

b, skracujúce AP
CH2CH3 NHCOCH2N CH2CH3 CH3 R =H L IDOKAIN R R=CH3 T RIMEKAIN

CH3

Met: oxidatívne desetylovaný len jeden etyl ide preč, hydrolyzovaný na xylidín a ten je oxidatívne hydroxylovaný

Fenytoin
O NH O NH

Met: 1) OH do polôh 3,4 fenylu 2)otvorenie heterocyklu do hora je COOH dole Tu sú fenyly –> C-NHCONH2 Met: oxidatívna hydroxylácia benzénového kruhu, desaminácie (?)

CH3 OCH2CHNH2 CH3 CH3 MEXILET IN

c, nemenia AP
OH OCH2CHCH2NHCH2CH2H3 COCH2CH2 PROPAFENON

Met: hydroxylácie (5-OH) a desalkylácie

2, betablokátory Blokujú beta-1-receptory, účinok zoslabujú účinky katecholamínových receptorov Všeobecná štruktúra Ar-X-(CH2)n-N-(R1)(R2) Ar lipopfilný aromatický radikál (schopný prenikať cez fosfolipidycké membrány) Aryloxyamínopropanoly blokujú beta-1-reeptory znižujú sinusiálnu frekvenciu
OH CH3 OCH2CHCH2NHCH CH3 CH3 CH3 MET IPRANOLOL CH3 OCOCH3 OH CH3 OCH2CHCH2NHCH CH3 MET OPROLOL CH2CH2OCH3

Met: desacetylácia, neselektývny, Ind: glaukom, angina pectoris, hypertanzia

Met: oxidatývna demetylácia na 2-metoxyetylovom substituente Kardioselektívny bez ISA a MSA , Ind arteriálna hyypertanziai i poruchy rytmu
OH CH3 OCH2CHH2NHCH CH3 PINDOLOL NH

Vyl: ako glukuronový a sulfátový konjugát Neselektívne beta-lytikum a parciálne ISA . Ind hypertenzia angína pectoris arytmia glaukóm

3, blokátorky K kanálov
CH2CH2CH2CH3 I CH CO OCH2CH2N 2 5 C2H5 I AMIODARON O

Silno je ukladaný v lipidových tkanivách Mono-deetylácie antiarytmikum

4, Antagonisti iónov vápnika (verapamil, diltiazem)
CH3O CH3O CH3 CH3 CH CH3 C CH2CH2CH2 N CH2CH2 CN VERAPAMIL OCH3 OCH3

Met: N-desmetylácie O-desmetylácie, Ndesalkylácie, O-desalkylácie

DIL T IAZEM OCH3 H S 1 OCOCH3 3 H 5 N O CH3 CH2CH2N CH3

Dolná skupina CCN(CC)2 podmienky účinku Met: N-desmetylácie O-desmetylácie, Znižuje spotrebu kyslíka v myokarde

5, Deriváty rôznych štruktúr ipratropium bromid
H3C H3C N
+

CH3

H O O

OH H

BrH2O

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

CORDARONE (R) 2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ Amiodaroni hydrochloridum 200 mg v 1 tabletě. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety. Popis přípravku: kulaté tablety bílé až slabě krémové barvy, na jedné straně mírně konvexní, na druhé straně s půlící rýhou, logem výrobce a nápisem 200. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Indikace Amiodaron je indikován pouze k léčbě těžkých poruch rytmu, které neodpovídají na jinou léčbu nebo kde jiná léčba není možná. - Poruchy síňového rytmu (verze fibrilace nebo flutteru, udržování sinusového rytmu po kardioverzi). - Nodální poruchy rytmu - tachykardie. - Komorové poruchy rytmu (život ohrožující předčasné kontrakce komor, komorové tachykardie v salvách, prevence záchvatů komorové tachykardie a fibrilace komor). - Poruchy rytmu spojené s Wollf-Parkinson-Whiteovým syndromem. Vzhledem ke svým farmakologickým vlastnostem je amiodaron indikován zejména tam, kde jsou výše uvedené poruchy rytmu provázeny dalším srdečním onemocněním (koronární insuficience, selhávání srdce). Přípravek je určen k léčbě dospělých. 4.2. Dávkování a způsob podání Dospělí pacienti - Počáteční stabilizace: obvyklá dávka je 600 mg denně rozdělených do 3 dílčích dávek po dobu 810 dnů. Úvodní dávka může být zvýšena až na 1200 mg. - Udržovací terapie: minimální účinnou dávku je třeba stanovit podle individuální odpovědi obvykle se pohybuje mezi 100 a 400 mg denně. CORDARONE lze podávat i obden, je tedy možné užívat 200 mg (1 tableta) obden nebo 100 mg (1/2 tablety) denně. Vzhledem k protrahovanému účinku amiodaronu jsou možná i terapeutická okénka (2 dny v týdnu). Způsob podání: Tablety se polykají v celku (ale mohou být i rozdrcené) před, během nebo po jídle. 4.3. Kontraindikace - Sinusová bradykardie a sinoatriální bloky. - Sick sinus syndrom, pokud pacient nemá instalován pace-maker (riziko sinusové zástavy). - Poruchy vedení vyššího stupně, pokud pacient nemá pace-maker. - Kombinovaná léčba s léky, které mohou způsobit "Torsades de Pointes". - Thyreoidální dysfunkce. - Přecitlivělost na jód nebo amiodaron nebo ostatní látky obsažené v přípravku. - Kojení. 4.4. Zvláštní upozornění - Amiodaron způsobuje změny na EKG: prodoužení QT úseku (prodlužená repolarizace), s možným vývojem vlny U - tyto změny jsou projevem jeho farmakologického účinku a nejsou známkou toxicity. - U starších jedinců může dojít k výraznějšímu poklesu tepové frekvence.

- V případě výskytu sinoatriálního bloku, AV bloku druhého či třetího stupně nebo bifascikulárního bloku by léčba měla být přerušena. - Amiodaron obsahuje jód, v důsledku toho mohou být výsledky některých funkčních testů štítné žlázy změněny (vychytávání radioaktivního jódu). - Vzhledem k plicní toxicitě může dojít k rozvoji dušnosti a neproduktivního kašle. - Před zahájením léčby je doporučeno provést kontrolu EKG, s TSH a kalémie. - Nežádoucí účinky jsou obvykle spojeny se zbytečně vysokými dávkami přípravku, je proto třeba věnovat velkou pozornost stanovení minimální účinné dávky. - Pacienty je třeba upozornit, aby se během léčby vyhýbali slunečnímu záření, případně používali příslušné ochranné prostředky. - Amiodaron může vyvolat poruchy štítné žlázy, proto by pacienti s poruchami štítné žlázy v osobní nebo rodinné anamnéze měli užívat amiodaron, jen je-li to skutečně nutné. Je třeba podávat minimální účinnou dávku a provádět pravidelné klinické a laboratorní sledování. - Během léčby je doporučeno pravidelně sledovat jaterní funkce (transaminázy). - Děti: Bezpečnost a účinnost amiodaronu u dětí nebyla ověřena. - Anestézie: před chirurgickým zákrokem by měl být anesteziolog upozorněn, že pacient užívá amiodaron (viz 4.5. Interakce Kombinace amiodaronu s léky, které mohou vyvolat "Torsades de Pointes" jsou kontraindikovány (viz 4.3.). Jde o: - Antiarytmika třídy Ia, bepridil, sotalol, bretylium. - Další látky bez antiarytmického účinku: např. vinkamin, sultoprid, erythromycin intavenózně, pentamidin parenterálně. Dále nelze doporučit kombinace s těmito látkami: - Beta-blokátory a některé blokátory kalciového kanálu (verapamil, diltiazem) - může dojít k poruchám automaticity (vážná bradykardie) nebo vedení. - Stimulující laxativa, která mohou způsobit hypokalémii a tedy riziko "Torsades de Pointes". Ostatní laxativa používat lze. Jen s velkou opatrností lze amiodaron kombinovat s následujícími léky: - Látky, které mohou způsobit hypokalémii. Diuretika způsobující hypokalémii, samotná i v kombinaci. Systémové kortikoidy, tetracosactid. Amfotericin B podávaný intravenózně. - Flekainid - je možný vzrůst plazmatické hladiny flekainidu a zvýšení rizika jeho nežádoucích účinků - jeho dávka by proto měla být snížena. Zvýšené opatrnosti je taktéž třeba při podávání amiodaronu s dalšími antiarytmiky třídy Ib a Ic. - Perorální antikoagulancia: - Digoxin: - Fenytoin: - Cyklosporin: - Léčiva metabolizovaná cytochromem P450 3A4: Společné podávání takových léčiv s amiodaronem, inhibitorem CYP 3A4, může vést ke zvýšení jejich plazmatické koncentrace a tím k možnému zvýšení jejich toxicity (např. svalová toxicita simvastatinu a ostatních statinů metabolizovaných CYP 3A4). 4.6. Těhotenství a kojení Vzhledem ke svým účinkům na štítnou žlázu plodu může být amiodaron v těhotenství podáván jen ve zvlášť závažných případech, kdy jiné způsoby léčby selhaly. 4.7. Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů

U některých pacientů může dojít k ovlivnění pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů. 4.8. Nežádoucí účinky Kardiální: - Bradykardie, která obvykle není výrazná a závisí na velikosti dávky. Výraznější bývá jen v některých případech (dysfunkce sinusového uzlu, starší pacienti), kdy může výjimečně dojít i k sinusové zástavě. - Zřídka může dojít k poruchám ve vedení (sinoatriální blok, atrioventrikulární blok různého stupně). - Nelze vyloučit výskyt nové arytmie nebo zhoršení již existujících potíží, následované případně i srdeční zástavou. Přesná souvislost těchto účinků s terapií není zatím zcela objasněna - v každém případě jsou velice řídké ve srovnání s ostatními antiarytmiky a obvykle v souvislosti s některými lékovými interakcemi nebo poruchami elektrolytů (viz 4.5. Interakce). Oční: Kožní: - Fotosenzibilizace: Pacient by se měl během terapie vyhýbat slunečnímu záření (a UV záření vůbec). Také během radioterapie se může objevit erytém. Štítná žláza,Jaterní:,Respirační,Neurologické, Jiné: - Alopecie. - Zánět nadvarlete - bylo zaznamenáno několik případů, ale jejich souvislost s podáváním amiodaronu nebyla prokázána. - Zřídka se objevují některé klinické známky svědčící pro reakci přecitlivělosti: vasculitis, postižení ledvin s vzestupem hodnot kreatininu, trombocytopenie. - Výjimečně se může vyskytnout hemolytická nebo aplastická anémie. 4.9. Předávkování O akutním předávkování amiodaronem neexistuje mnoho údajů. Může se objevit sinusová bradykardie, porucha vedení vzruchu, spontánně odeznívající záchvaty ventrikulární tachykardie, "Torsade de Pointes", selhání krevního oběhu a poškození jater. Léčba by měla být symptomatická. U pacienta je nutno monitorovat srdeční činnost, a to po dosti dlouhou dobu, vzhledem k farmakokinetickým vlastnostem amiodaronu. Ani amiodaron, ani jeho metabolity nejsou dialyzovatelné. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antiarytmikum (III. třída podle Vaugham-Williamsovy klasifikace). ATC: C01BD01. Antiarytmické: - Prodloužení 3. fáze stažení vláken srdečního svalu, které vede k poklesu proudu draslíku. Toto prodloužení není ovlivněno srdeční frekvencí. - Snížení sinusové automaticity vedoucí k bradykardii neodpovídající na podání atropinu. - Nekompetitivní alfa-a beta- adrenergní inhibice. - Zpomalení sinoatriálního, atriálního a nodálního vedení, které je výraznější, pokud je rytmus rychlý. - Intraventrikulární vedení není ovlivněno. - Prodloužení refrakterní periody a snížení excitability myokardu na atriální, nodální i ventrikulární úrovni. - Zpomalení vedení a prodloužení refrakterní periody v přídatných atrioventrikulárních spojích.

Antianginózní: - Střední pokles periferního cévního odporu a snížení srdeční frekvence vedoucí k poklesu spotřeby kyslíku. - Nekompetitivní alfa-a beta-adrenergní inhibice. - Zvýšení koronárního průtoku díky přímému účinku na hladké svaly artérií myokardu. - Udržování srdečního výdeje díky poklesu aortálního tlaku a periferního cévního odporu. Jiné: Amiodaron má jen mírný negativně inotropní účinek. Propafenon – už nie je, ale: RYTMONORM 150 por. tbl. flm. RYTMONORM 300 por. tbl. flm. S: PL: IS: CH: Propafenoni hydrochloridum 150 mg nebo 300 mg v 1 potahované tabletě. Maydis amylum, Hypromellosum 2910, Magnesii stearas, Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum, Aqua purificata. Obal: Macrogolum 400, Macrogolum 6000, Hypromellosum 2910, Titanii dioxidum. Antiarytmikum. Propafenon vyvolává blokádu rychlého sodíkového kanálu myokardiálních buněk, což vede v závislosti na dávce ke snížení maximální rychlosti depolarizace a přestřelení akčního potenciálu. Propafenon patří svým hlavním účinkem do třídy Ic dle klasifikace VaughanWilliamse, i když dalšími vlastnostmi připomíná některé účinky třídy II., ale i III. a IV. Vyvolává totiž mírné snížení srdeční frekvence i krevního tlaku in vivo a v elektrofyziologických studiích byl potvrzen jeho negativně inotropní účinek na srdeční sval, podobně jako blokátory kalciového kanálu. Je tedy jeho zařazení pouze do skupiny I.c dle klasifikace Vaughan-Williamse do určité míry nepřesné. Z hlediska jeho aktivity je ještě zajímavé, že jeho 2 metabolity 5-hydroxy-propafenon a N-depropylpropafenon mají prakticky stejnou antiarytmickou aktivitu jako mateřská látka a přispívají podstatnou měrou k antiarytmickému účinku propafenonu. Po perorálním podání je propafenon úplně resorbován se špičkovými koncentracemi v plazmě v průběhu 2-4 hodin. V důsledku různé rychlosti metabolismu u jednotlivých osob dochází k velkým interindividuálním rozdílům ve farmakokinetických parametrech. U pomalých metabolizátorů, jichž je v populaci asi 5-10%, je hladina propafenonu v plazmě asi 2krát vyšší a poločas eliminace podstatně prodloužen proti ostatním nemocným. Terapeutické hladiny v plazmě jsou mezi 500 a 1599 mikrogramů/l. Látka i její metabolit se koncentrují v myokardu. Propafenon je metabolizován jednak rozsáhlou hydroxylací a jednak depropylací. Následně jsou metabolity vylučovány jako glukuronidy a sírany převážně stolicí. Jeho clearance se v dlouhodobé terapii snižuje a biologický poločas prodlužuje v porovnání s jednotlivou dávkou. U nemocných s vážnou poruchou jaterních funkcí je vylučování propafenonu zpomaleno, při poruše ledvin nedochází ke změnám. V průběhu těhotenství, zejména v 1. trimestru a v období kojení, by se měl propafenon použít zcela výjimečně, je-li indikace tak naléhavá, že převyšuje možnost ohrožení plodu. Komorová tachykardie i komplexní komorové extrasystoly, zejména u nemocných s poškozenou funkcí levé komory po infarktu myokardu. Je účinný i u mnoha nemocných rezistentních na předchozí terapii. Syndrom preexcitace, AV nodální/junkční re-entry tachykardie. Zlepšení účinnosti bylo docíleno jeho kombinací se sotalolem, chinidinem nebo amiodaronem u nemocných s komorovými poruchami rytmu. Paroxyzmální supraventrikulární tachykardie i fibrilace síní. Syndrom chorého sinu, AV blok II. a III. stupně, bradykardie, SA blok, intraventrikulární poruchy převodu vyššího stupně, nedostatečně léčená srdeční slabost, kardiogenní šok (neníli vyvolán arytmií). Těžká hypotenze, pokročilá obstrukční choroba bronchopulmonální, nekorigované závažné poruchy elektrolytů. Známá přecitlivělost na účinnou látku.

FÚ:

I:

KI:

NÚ:

IT:

TL:

UP:

D:

ZP:

Myasthenia gravis. Kardiální: zřídka bradykardie, SA nebo AV blok, raménková blokáda, hypotenze. Vysokými dávkami je možno navodit re-entry mechanismy, zejména tam, kde dochází k nehomogenní repolarizaci. Je možno vyvolat i komorovou tachykardii, flutter i fibrilaci. Extrakardiální: při vysokém dávkování gastrointestinální obtíže, včetně ztráty chutě k jídlu, nauzea až zvracení, pocity hořké chuti, bolesti hlavy. U starších osob mohou převládat ortostatické obtíže s hypotenzí a příznaky ze strany CNS: únava, poruchy vidění, závratě, parestezie. Po vysokých dávkách propafenonu byla pozorována ztráta nebo snížení potence a snížení spermií v ejakulátu. Po vysazení terapie byly tyto nálezy reverzibilní. Vzhledem k závažnosti léčených stavů by neměl být preparát pro tyto nežádoucí účinky vysazen bez vědomí lékaře. Při terapii propafenonem může dojít ke změně prahů dráždivosti i citlivosti. Funkce kardiostimulátoru by měla být ověřena a v případě potřeby provést přeprogramování. Může dojít k potenciaci účinků podáním lokálních anestetik (např. při implantaci kardiostimulátoru, zubních výkonech nebo malé chirurgii). Je třeba pečlivě sledovat nemocné, jimž jsou současně podávány beta-blokátory a látky s negativně inotropními účinky. Byly popsány vzestupy hladin beta-blokátorů digoxinu, ciklosporinu a desipraminu při podávání propafenonu. Při známkách předávkování je třeba dávkování snížit, event. určit plazmatické hladiny. Cimetidin a chinidin vedou k vzestupu koncentrací propafenonu, fenobarbital a rifampicin je naopak snižuje. Jsou možné i interakce s perorálními antikoagulancii ve smyslu zvýšení jejich účinnosti. Je nutno častěji kontrolovat protrombinový čas a upravit dávky dle potřeby. Indikace propafenonu v prvých třech měsících těhotenství musí být stanovena vždy vzhledem k možnosti výskytu některých nežádoucích účinků. Musí tedy očekávaný zisk jasně převládat nad možnými nežádoucími účinky pro matku nebo plod. V experimentálních preklinických studiích nebyly prokázány žádné teratogenní vlivy a reprodukční studie rovněž byly negativní. U nemocných s poruchou jaterních funkcí je třeba podávat nižší dávky a sledovat i jejich laboratorní parametry pečlivěji než u ostatních. Indikace a dávkování je třeba zvláště pečlivě stanovit u nemocných se zavedeným kardiostimulátorem. Nemocné s dlouhodobou terapií (antikoagulancia, antidiabetika) je třeba zvlášť pečlivě sledovat jak klinicky, tak i v laboratorních parametrech. Dávky Rytmonormu je třeba stanovit individuálně. V průběhu prvých 3-4 dnů terapie (stabilizační fáze) se doporučuje zvyšovat dávky postupně, počínaje 150 mg 2krát denně. Udržovací dávka by se měla stanovit po sledování EKG i krevního tlaku ve 3. a 7. dnu terapie. Je-li PR-interval prodloužen až k Wenckebachovu bodu (30%), nebo QRS interval prodloužen o 20% počáteční hodnoty, je třeba dávku snížit, nebo přechodně medikaci vynechat. Většina nemocných je dobře stabilizována na dávkách 450-600 mg/den. Je-li třeba, je možno dávky zvýšit až na 900 mg/den. Dávky je možno při dlouhodobém léčení postupně snížit, avšak stabilizační a udržovací dávka je často identická. U starších nemocných nad 70 let bývá někdy možné stabilizovat nemocné dávkou 300 mg/den. Nemocný má polknout tablety celé, nerozkousané s malým množstvím vody, pokud možno nikoli vleže, ale vsedě, nebo ve stoje. Pro intenzivní hořkou chuť a lokálně anestetické účinky není vhodné tablety kousat ani cucat. SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU CHINIDIN RETARD ISIS (R) S: Quinidini hydrogenosulfas 250 mg v 1 potahované tabletě s prodlouženým uvolňováním.

PL:

PP: DO: B: IS: CH:

FÚ:

I: KI: NÚ:

Lactosum monohydricum, Calcii hydrogenophosphas dihydricus, Polyacrylatis dispersio 30%, Copolymerum methacrylatum C, Magnesii stearas, Hypromellosum 2910, Macrogolum 6000, Talcum, Titanii dioxidum, Flavum quinolini, Simethiconi emulsio, Aqua purificata. Žluté kulaté potahované tablety čočkovitého tvaru. Blistr, příbalová informace, papírová skládačka. 50 a 100 potahovaných tablet. Antiarytmikum. Chinidin patří do třídy 1a dle Vaughan-Williamse působící zpomalení rychlých natriových kanálů - zpomaluje rychlou depolarizaci ve fázi O akčního potenciálu, zpomaluje i vzestup pomalé diastolické depolarizace (fáze 4), prodlužuje trvání akčního potenciálu a prodlužuje refrakterní fázi síňové i komorové svaloviny. Na EKG můžeme sledovat prodloužení PQ, QRS a zejména QT intervalu. Projevuje dále anticholinergní účinek vagovou blokádou. Tento účinek může ale urychlit vedení AV uzlem. Je to antiarytmikum širokého spektra účinku, schopné potlačit komorové extrasystoly, komorovou tachykardii i tachykardii s úzkými QRS komplexy, síňový flutter (po předchozím zpomalení AV-převodu digitalisem) i fibrilaci síní. Chinidin má negativně inotropní účinek již v terapeutických koncentracích. Biologická dostupnost je 60-80% podané dávky. Terapeutické koncentrace jsou 2-4 mg/l = 6-12 mikromol/l. U retardované lékové formy jsou dosahovány asi za 4 hodiny po podání. Chinidin má vysokou vazbu na bílkoviny 75-95%. 60-80% látky je metabolizováno v játrech, zbytek vylučován ledvinami. Biologický poločas eliminace činí 6 hodin a prodlužuje se alkalizací moče. Fibrilace síní, paroxyzmální supraventrikulární tachykardie, extrasystoly různé geneze, udržení sinusového rytmu po elektrické nebo famakologické verzi, flutter síní po předchozí digitalizaci. AV blok II. a III. stupně, poruchy nitrokomorového vedení, těžká hypotenze, srdeční insuficience, předávkování digitalisem, přecitlivělost na složky přípravku. Oběhový kolaps s hypotenzí, až synkopa, proarytmický účinek (komorová tachykardie: torsade de points až KF), útlum dýchání, zhoršení srdeční kompenzace, trombocytopenická purpura, kožní exantémy. Po nastolení sinusového rytmu byly pozorovány embolizace z nitrosrdečních trombů. Při dlouhodobém užívání vyších dávek byly popisovány příznaky cinchonismu: zvracení, nauzea, křeče, průjmy, tinitus, závratě, poruchy vidění, bolesti hlavy, zmatenost. Rovněž fotosenzibilizace, vzácně syndrom lupus erythematodes generalisatus. Možné interakce s dalšími antiarytmiky, amiodaronem, beta-receptory, digitalisem, dikumarinovými antikoagulancii, cimetidinem. Při každé souběžné medikaci je třeba nemocné pečlivě sledovat. Před zahájením terapie je třeba upravit event. poruchy elektrolytového hospodářství, zejména hypokalemii. Vzhledem k vzestupu hladin digoxinu po podání chinidinu je třeba dávky digoxinu snížit na polovinu. Lék je kontraindikován v těhotenství, protože může vyvolat malformace plodu (končetin i kraniofaciální oblasti) a zvyšuje riziko potratu. Při indikaci v období laktace je třeba upustit od kojení. Dlouhodobé sledování nemocných s medikací chinidinu ukazuje, že dochází ke zvýšení mortality u nemocných léčených chinidinem. Indikace k terapii je tedy třeba stanovit po pečlivém uvážení rizika léčené choroby. Dávkování je třeba vždy individualizovat. Proarytmické účinky byly prokázány a při indikaci je třeba přihlédnout i k riziku podání léku, tj. nebezpečí vzniku fibrilace komor. V průběhu terapie kontrolujeme hladiny chinidinu, není-li to možné, sledujeme alespoň EKG (QRS i QT intervaly - prodloužení do 25% výchozích

IT:

TL: UP: D:

ZP:

hodnot). K úpravě rytmu při fibrilaci nebo flutteru síní podáváme 1-2 tablety každé 4 hodiny v průběhu dne, po dobu 1-3 dnů až do nástupu sinusového rytmu nebo projevů toxicity. Celková denní dávka nesmí přesáhnout 4 g. Před užitím chinidinu u flutteru síní je třeba podat srdeční glykosidy ke zpomalení převodu AV uzlem. Udržovací dávka je 1 tableta 2-3krát denně. Tablety se užívají nerozkousané s malým množstvím tekutiny.

5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antiarytmikum. Chinidin je antiarytmikum třídy I.A. Poklesem permeability membrán způsobuje zpomalení rychlého proudění natria do buňky. Tento efekt vede ke zmenšení strmosti vzestupu a k prodloužení akčního potenciálu. Výsledkem je pokles rychlosti vedení vzruchů, prodloužení efektivní refrakterní doby a vzestup prahu dráždění. Automatika stimulačních buněk se zpomaluje. Kromě toho se projevuje také negativně inotropní účinek. Chinidin má mimo to anticholinergní účinek, takže se může zvláště po nízkých dávkách projevit v důsledku převahy této složky jeho účinku zvýšení srdeční frekvence a zrychlené vedení vzruchů (tzv. paradoxní účinek chinidinu). Rastlinné antiarytmiká Chinidín –ČSL4: Cinchonae cortex, Cinchona sp., Rubiaceae KINIDIN DURULES, KINILENTIN Ajmalín –Radix rauwolfiae Rauwolfia serpentina, Apocynaceae NEOGLURYTMAL tbl, GILURYTMAL drg ČSL4: Aimalinium Sparteín – Herba sarothamni, Sarothamnus scoparius, Fabaceae PLUSNORMA drg – veľa než. úč. 17. VAZODILATANCIÁ (BKV, NITRÁTY) A LIEČIVÁ OVPLYVŇUJÚCE

RAAS VAZODILATANCIÁ
-liečivá spôsobujúce dilatáciu ciev v arteriálnom alebo venóznom krvnom riečisku Látky ktoré odstraňujú poruchy prekrvenia a to zvýšením jeho prísunu zlepšením prekrvením (dilatácia ciev) alebo úpravou tokových vlastností krvy, zlepšujú flexibilitu krvných zložiek (rheoplegiká) i znížením jeho spotreby v danej oblasti či orgánu. Poruchy rozlišujeme: cerebrálne, periférne, koronárne
Nevyváženosť sa dá odstrániť a) zvýšením dodávky kyslíka vazodilatáciou alebo znížením cievneho odporu

b) znížením jeho spotreby Dilatácia artérií -zníženie odporu, proti ktorému srdce pretláča krv (zníženie napätia steny srdca pri systole – afterloadu) – zníženie práce srdca (zníženie spotreby kyslíka) - zlepšenie prekrvenia perif. Artérií - zníženie krvného tlaku – antihypertenzívny úč. -zlepšenie prekrvenia koronárnych artérií – - zmiernenie ischémie myokardu – antianginózny účinok Dilatácia vén -zníženie tlaku krvi vracajúceho žilami do srdca (zníženie napätia steny srdca pri diastole –

preloadu) - zníženie práce srdca (zníženie spotreby kyslíka) - zmiernenie príznakov ischémie myokardu – antianginózny efekt - zmiernenie príznakov srdc. zlyhania
OVPLYVNENIE CIEV Dilatácia vén aj artérií

- nitráty – priamy účinok - nižšie dávky-dilatácia vén - vyššie dávky dilatácia artérií -nitroprusid sodný – priamy účinok -antagonisti α1 receptorov – nepriamy účinok -inhibítory ACE – nepriamy účinok – blokáda tvorby vazokonstrikčného angiotenzínu 2 Dilatácia najmä artérií – priame účinky -blokátory Ca kanálov ( L typ) -metylxantíny (adenozínové receptory inh PDA) -β2 simpatomimetiká (beta receptory) -prostaglandíny PGI2, PGE -otvárače K kanálov INDIKÁCIE -ischemická choroba srdca -hypertenzia a hypertenzná kríza -srdcové zlyhanie -miestne poruchy periférneho prekrvenia -poruchy cerebrálnej cirkulácie Ischemická choroba srdca -ischémia – nedostatočné pokrytie spotreby kyslíka myokardom -je dôsledkom: aterosklerózy koronárnej artérie spazmu koronárnej artérie vysokých nárokov myokardu na kyslík LIEČIVÁ ORGANICKÉ NITRÁTY MÚ: - uvoľnenieNO2- na reakciu s tiolmi cievnej steny (aminokyseliny s SH skupinami ako cysteín) -tvorba nitrózotiolov /R-S-N_--O/ -uvoľnenie NO z nitrózotiolov -NO aktivuje GC v hladkom svale ciev -vzniká cGMP, aktivuje proteinkinázu G , pokles Ca, relaxácia, dilatácia Účinky: - vazodilatácia najmä vo venóznej oblasti -zvýšenie kapacity vén -zníženie preloadu a napätia myokardu, zníženie jeho požiadaviek na O2 a odstránenie anginóznych bolestí -dilatácia koronárnych artérií – zlepšenie prekrvenia -pokles TK

IND: ischem. Choroba srdca, hypertenzná kríza NÚ: - reflexné zvýšenie tepovej frekvencie (rieši sa betablokátormi) -„steal fenomén“ v dôsledku vazodilatácie zdravej cievy môže nastať odklon toku krvi z jej poškodenej vetvy a zhoršeniu ischémie -na začiatku liečby bolesti hlavy -ortostatická hypotenzia -vznik tolerancie Tkanivová selektivita Ca antagonistov: -depresívne účinku na myokard: verapamil> diltiazem>>nifedipín -viaceré dihydropyridíny sú vysoko selektívne: ovplyvňujú hladké svalstvo ciev bez významného účinku na myokard (felodipín, lacidipín) ZÁSTUPCOVIA: 1, Organické estery kyseliny dusičnej: nitroglycerín ( glyceroltrinitrát) – akútne podanie pri 1. pomoci -p.o. podanie pri ľahkých formách ICHS -nutné vynechanie večernej dávky (1-1-0), alebo retard.forma (1/NITROGLYCERIN tbl.slg./ Met: vznikajú mono a dinitráty vo forme glukuronidov isosorbid dinitrát, isosorbid mononitrát – p.o podanie pri stredných a ťažkých formách ICHS -reagujú s proteínmi s SH skupinou, tvoria sa S-nitrozotioly, ktoré uvoľňujú NO -tolerancia na organ. Nitráty: vyčerpanie voľných SH skupín potrebných na redukciu nitrátov na nitrity -rieši sa vynechanín dávky na noc – regenerácia SH skupín (tiež terapeut. CH2CH2 ONO2 Okno (1-1-0), alebo retadr. Forma) N CH2CH2 ONO2 CH2CH2 ONO2 /ISO MACK RETARD, ISOPELET, O2NO 2 O T ROL NIT RÁT IMDUR, MONOMACK, MONOSAN, 3 6 1 MONOTAB, OLICARD, SORBIMON/ 5 ONO2 O 4 Met: nitro skupiny idú na OH. Vo forme
IZOSORBIT -DINIT RÁT

CH2ONO2 CH ONO2 CH2ONO2 NIT ROGLIERÍN

0-0)

glukuronidov

2,Prekurzory donorov NO: molsidomín, pirisidomin, linsidomin – v pečeni sa metabolizujú na donory NO, ktoré v bunkách uvoľňujú NO - tolerancia menej častá (netreba terap. Okno) - často ako doplnok nitrátov večer (0-0-1) (1-1-1) /CORVATON, forte, retard/ 3, Primárny donor NO: nitroprusid sodný – na zvládnutie hypertenznej krízy (i.v.) Na2[Fe(CN)5NO]

BLOKÁTORY Ca KANÁLOV
MÚ: zníženie vtoku Ca do bunky blokádou L-typu Ca kanála s následným znížením kontraktility bunky

IND: ICHS, angina pectoris, arteriálna hypertenzia ROZDELENIE: -fenylalkylamíny: verapamil / ISOPTIN, TARKA, VERAHEXAL, VEROGALID, VERAPAMIL/ galopamil / -benzotiazepíny: diltiazem / BLOCALCIN, DIACORDIN/ klentiazem -dihydropyridíny: nifedipín / CORDIPIN/ nikardipín nimodopín amlodipín / CARDILOPIN, AMLODIPIN-RATH., AGEN, NORMODIPIN/ felodipín / AURONAL, PLENDIL, PRESID/ lacidipín / LACIPIL/ isradipín / LOMIR/ INÉ DELENIE: 1.generácia -„non- dihydropyridíny“: verapamil, diltiazem -dihydropyridíny: nifedipín (krátky a silný účinok selektívny na cievy) 2.generácia -len dihydropyridíny (dlhší výraznejší účinok selektívne na cievy): -isradipín, nitrendipín, felodipín 3.generácia -24 hod účinok : amlodipín Deriváty fenylalkylamínového typu
Menej vyznačená selektivita na cievy – negatívny inotropný efekt verapamil (X = H) galopamil (X =OCH3)
CH3 O CH3 O

CN CH2 CH2 N CH2 CH2 CH2 CH3
H3 C

O CH3 OCH3

CH
CH3

X

Benzotiazepíny
Menej vyznačená selektivita na cievy – negatívny inotropný efekt diltiazem
S

OCH3

OCOCH3 N O CH2CH2N(CH3)2

Deriváty 1,4-dihydropyridínu
Pomerne dobre vyznačená selektivita na cievy – periférna vazodilatácia, bez negatívneho inotropného efektu. Možnosť vzniku reflexnej tachykardie.

VŠÚ: 1.nesubstituovaný N v polohe 1 2.prítomnosť dvoch alkylov (najčastejšie metyl) v polohách 2 a 6 3.prítomnosť esterových skupín v polohách 3 a 5,esterifikácia jednotlivých karboxy-skupín rozdielnymi alkoholmi pozitívne ovplyvňuje účinok (amlodipin, felodipin…)

4. aktivitu zvušuje prítomnosť fenylu v polohe 4, ktorý môže byť substituovaný v o, m- polohe elektronegatívnym substituentom (NO2 , Cl, CF3) 7. možnosti modifikácie alkoholických častí na esterových väzbách 1.generácia dihydropyridínov
látky s krátkym poločasom účinku, nie sú vhodné pre dlhodobé používanie – výrazný rebound fenomén, vznik tachykardií a arytmií pri vynechaní dávky. Nimodipín – selektívne vazodilatans mozgových ciev. nifedipin nimodipin
CH3 CH3OCO NIFEDIPIN H N CH3 COOCH3 NO2
H3 C CH3-O-CH2-CH2-OOC H N CH3 COOCH CH3

CH3

NO 2

Met nifedipínu : oxidácia hetoro cyklus ide na aromát, odštiepenie CH3 z COOCH3, oxid metylu v o-polohe na CH2OH , uzavretie cyklu cez O do 5-článkového cyklu, na jednej strane to musí byť. Met nimodipínu: prví stupeň ako u nifedipínu, štiepenie éterickej väzby v ľavo odchádza CH3 OH ostáva, parciálna hydrolýza esterovej väzby a oxidácia jednej z metyl skupín. 2.generácia dihydropyridínov
látky z dlhým poločasom vylučovania, veľmi vhodné pre dlhodobé používanie pre starších pacientov
H3 C H3 COOC H N O NH2

H3 C H3 COOC

H N

CH3 COO-CH2CH3 Cl Cl

H3 C H3 COOC

H N

CH3 COOCH(CH3)2 N O N

COO-CH2 CH3 Cl

amlodipin
H3C H3 COOC H N CH3 COO-CH2 CH3 COO-C(CH3)3

felodipin
H3 C H3 COOC H N CH3 COO-CH2 CH3

isradipin

NO 2

lacidipin

nitredipin

INÉ Vazodilatanciá pri hypertenzii blokátory Ca kanála (viď hore) α- sympatolytiká –prazosín fentolamín, fenoxybenzamín

CH2 N H

N

H3C

N

CH2 N H

N

tolazolín

Deriváty imidazolínu prvú skupinu látok predstavujú neselektívne α-blokátory, ktoré blokujú α1 aj α2 receptory. Blokáda periférnych α1 receptorov spôsobuje vazodilatáciu a pokles krvného tlaku. V dôsledku blokády α2 receptorov však dochádza k inhibícii spätnej väzby, ktorá reguluje uvolňovanie katecholamínov, čo môže spôsobovať vznik tachykardie a arytmie. Deriváty chinazolínu (azosíny a iné heterocykly) špecifické blokátory postsynaptických α1-receptorov vyvolávajú periférnu vazodilatáciu bez nežiaduceho ovplyvnenia α-2 receptorov. VŠÚ: - podmienkou sú metoxyskupiny v polohách 6 a 7 a subsituovaná aminoskupina

HO

fentolamín

v polohe 2 spojená s N dvoj- až trojuhlíkatým reťazcom
CH3 O CH3O N N NH2 O R= O R= R= O CH CH3 O CH3 R= O N N COR

prazosin

terazosin

metazosin

doxazosin

ACE inhibítory – enalapril...
CH3 H CH2CH2 C N C CO N H H COOC 2H5 COOH

AT1 inhibítory – losartan...
Cl N N OH
N N O

N N N
N

N

NH

N

NH

losartan priame vazodilatanciá – hydralazín

irbesartan

Deriváty ftalazínu VŠÚ:Pre aktivitu je nevyhnutné 3-hydrazinopyridazínové zoskupenie kde X dopľňa 6-článkový kruh. Účinné sú deriváty hydralazínu, ftalazínu, chinolíny, izochinolíny. Podmienkou je nesubstituovaná hydrazínová skupina, alebo metabolicky uvolňovaná
N N NHNH2
NHNH2 N N NHNH2

N N CO

N NHNH2

hydralazín Otvárače K kanálov – minoxidil,

dihydralazín
O H2N N
-

endralazín
O O S NH CH3 Cl

+

NH2 N

N

N

diazoxid Vazodilatanciá pri poruchách periférneho prekrvenia antagonisti serotonínu – naftidrofuryl /ENELBIN/ námeľové alkaloidy – dihydroegotoxin /SECATOXIN FORTE gtt/

O

NAFT IDROFURY L CH2 C2H5 CH2 CHCOOCH2CH2N C2H5

inhibítor fosfodiesterázy PDEA1 – vinpocetín
H

rastl. l. – Ginko biloba extr./TANAKAN, TEBOKAN/ inhibítor PDE V - sildenafil metylxantíny – pentoxyfylín /AGAPURIN, TRENTAL/ etofylín / OXYPHYLIN/ prostaglandíny: alprostadil (PGE1) antag. Ca – cinarizín /STUGERON/
ISO MACK RETARD 60 mg por. cps. dur.

N C2H5OCO VINPOCET IN

N

C2H5

CINNARIZIN CH N N CH2 CH CH

S: IS: CH:

Isosorbidi dinitras 60 mg nebo 120 mg v 1 tobolce. Vazodilatans. Antianginózní lék s protrahovaným účinkem, určený na dlouhodobou profylaxi anginózních záchvatů. Isosorbiddinitrát působí relaxačně přímo na hladké svalstvo cév a vede tak k vazodilataci. Vazodilatace v systémovém řečišti vede ke zvýšení žilní kapacity (pooling), zpětný tok směrem k srdci se snižuje, komorový objem a plnící tlaky klesají (snižuje se preload). Zmenšený průměr komory a snížené systolické napětí stěn snižují spotřebu kyslíku a energie myokardem. Na molekulové úrovni způsobují nitráty s velkou pravděpodobností tvorbu oxidu dusnatého a cyklického guanosinmonofosfátu, který je považován za mediátor relaxace. Isosorbiddinitrát se po perorálním podání rychle a dobře absorbuje, účinek nastupuje po 15 až 30 minutách, maximální plazmatické hladiny se dosáhne za 15 minut až 1-2 hodiny. Podléhá first-pass efektu, v játrech i v jiných tkáních např. v erytrocytech se část metabolizuje na farmakologicky aktivní metabolity isosorbid-2mononitrát a isosorbid-5-mononitrát, které mají delší biologický poločas, a tím se podílejí na retardaci přípravku. Zbývající část se mění na isosorbid. Vylučování isosorbidu a sorbidu nastává z 99% ledvinami. Prevence a dlouhodobá terapie anginy pectoris, jako součást komplexní léčby chronické srdeční insuficience v kombinaci se srdečními glykosidy, diuretiky, ACE inhibitory a arteriálními vazodilatancii. Přecitlivělost na složky přípravku, akutní srdeční infarkt, levostranná srdeční nedostatečnost s nízkými plnicími tlaky, akutní selhání krevního oběhu (šok, oběhový kolaps), výrazná hypotenze (systolický tlak pod 90 mm Hg), kardiogenní šok, pokud není zajištěn dostatečně vysoký diastolický tlak v levé srdeční komoře pomocí intraaortální kontrapulzace nebo pozitivně inotropními léky, současné užívání sildenafilu. Přípravek lze podávat jen po důkladném zvážení poměru rizika ku prospěchu léčby u pacientů s hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií, s konstriktivní perikarditidou, s tamponádou perikardu, s aortální a/nebo mitrální stenózou, se sklonem k ortostatickým poruchám regulace oběhu, s onemocněními, u nichž může dojít ke zvýšenému intrakraniálnímu tlaku, s těžkou anémií, se závažnou poruchou funkce jater, s glaukomem. Přípravek není vhodný k léčbě akutního záchvatu anginy pectoris. Na začátku léčby se mohou často objevit bolesti hlavy, které většinou odeznívají po

FÚ:

I: KI:

SU:

NÚ:

několika dnech léčby. Občas byl po prvním užití nebo po zvýšení dávky pozorován pokles krevního tlaku a/nebo ortostatická hypotenze, která může být doprovázena reflektorickým zvýšením tepové frekvence, pocity úzkosti, závratěmi a slabostí. Vzácněji se mohou vyskytnout nevolnost, zvracení, přechodné zčervenání pokožky (flush) a alergické kožní reakce. Ve vzácných případech se může spolu se silným poklesem krevního tlaku vyskytnout zesílení symptomatiky anginy pectoris. Zřídka se pozorují kolapsové stavy s bradykardií a synkopami. V ojedinělých případech exfoliativní dermatitida. Vývoj tolerance, jakož i výskyt zkřížené tolerance s jinými nitrátovými přípravky byl popsán při dlouhodobé kontinuální léčbě ve vysokých dávkách. IT: Současné užívání antihypertenzních přípravků, beta-blokátorů, antagonistů vápníku, jiných vazodilatancií, neuroleptik nebo tricyklických antidepresiv, sildenafilu a alkoholu může zesílit hypotenzivní účinky ISDN. ISDN může při současném užívání dihydroergotaminu (DHE) zvýšit plazmatickou hladinu DHE a tím zvýšit krevní tlak. Výhodná je kombinace nitrátů s beta-blokátory, které potlačí nežádoucí tachykardii navozenou nitráty a naopak nitráty zamezí vazokonstrikci způsobené beta-blokátory. V období těhotenství a kojení lze přípravek podávat jen po důkladném zvážení poměru rizika ku prospěchu léčby. Ukončení léčby má být postupné, protože nelze vyloučit "rebound" fenomén. Vzhledem k možným nežádoucím účinkům je třeba počítat s možností ovlivnění pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů. Obvyklá denní dávka se pohybuje v rozmezí 40-120 mg v závislosti na klinických obtížích. U lehkých forem námahové anginy pectoris (AP) se zpočátku podává 20 mg ráno a po obědě. U středně těžkých forem se podává 40 mg ráno a 20-40 mg po obědě. Interval mezi první a druhou dávkou by měl být přibližně 6 hodin. Při nedostatečném účinku nebo u těžších forem AP lze dávku zvýšit na 120-160 mg denně, výjimečně až na 240 mg denně. Dávkovací schéma by mělo být zvoleno tak, aby maximální dávka byla podána v době nejčastějšího výskytu ischemie (u námahové AP hlavně ráno, u variantní AP spíše večer). Tobolky se užívají celé, nerozkousané, po jídle, zapíjejí se vodou. Příznaky: pokles krevního tlaku s ortostatickými poruchami regulace, reflektorická tachykardie a bolesti hlavy. Mohou se vyskytnout pocity slabosti, závratě, úzkosti, flush, nevolnost, zvracení a průjmy. Při vysokých dávkách (nad 20 mg/kg t.hm.) je třeba v důsledku nitrifikace vznikající při odbourávání isosorbiddinitrátu počítat s tvorbou methemoglobinu, s cyanózou, dušností a zrychleným dýcháním. Při velmi vysokých dávkách může dojít ke zvýšení intrakraniálního tlaku s cerebrálními symptomy. Při chronickém předávkování byla naměřena zvýšená hladina methemoglobinu, jejíž klinická relevantnost je sporná. Terapie: kromě obecných opatření jako jsou výplach žaludku a vodorovná poloha pacienta s vysoko podloženýma nohama musí být za podmínek intenzivní péče zkontrolovány vitální parametry a v případě potřeby musí být korigovány. Při výrazné hypotenzi a/nebo šoku je potřebné doplnit cévní řečiště, ve výjimečných případech je nutné podat noradrenalin a/nebo dopamin. Podávání adrenalinu a příbuzných látek je kontraindikováno. Vzhledem k nebezpečí vzniku tolerance (snížení účinku), je vhodné volit aplikační

TL: UP:

D:

ZP: PŘ:

PO:

formu i dávku nitrátu tak, abychom dosáhli účinné léčebné hladiny v době potíží (či ischemie) a v době, kdy terapeutického účinku není zapotřebí, ponechat hladinu nízkou (např. u pacientů s čistě námahovými stenokardiemi volit vyšší dávku ve dne a naopak u pacientů s nočními stenokardiemi podat vyšší dávku na noc). Tolerance je zkřížená mezi různými nitráty, nelze ji zamezit jejich záměnou. CORVATON TABLETY por. tbl. nob.
S: IS: CH:

Molsidominum 2 mg v 1 tabletě. Vazodilatans. Antianginózní preparát na bázi molsidominu s protrahovaným efektem. Účinek je zprostředkován relaxací hladké svaloviny stěny cévní (arteriodilatace v oblasti stenotických koronárních arterií, mírná arteriolodilatace v systémovém řečišti s poklesem periferní cévní rezistence, zvýšení kapacity žilního řečiště se snížením žilního návratu). Účinek je obdobný nitrátům, výhodou je minimální navození tolerance. Při perorálním podání nastupuje účinek za 20 minut, přetrvává 8-12 hodin. V játrech je enzymaticky přeměněn na vlastní aktivní metabolit (SIN-1A), ze kterého je v cévách uvolňován kysličník dusnatý (NO), který je stimulací guanylát-cyklázy zodpovědný za vlastní efekt. Konečný účinek je shodný s nitráty. Profylaxe námahové anginy pectoris. Léčba a profylaxe nestabilní anginy pectoris. Profylaxe koronárních spazmů (variantní anginy pectoris). Podpůrná léčba levostranného srdečního selhání. Prověřuje se indikace dlouhodobé léčby plicní hypertenze a cor pulmonale. Šok s hypovolemií, výrazná hypotenze. Bolesti hlavy, hypotenze, tachykardie, slabost, závratě, nauzea. Zpravidla začínáme léčbu dávkou 2-3krát 2 mg, při nedostatečné kontrole záchvatů přecházíme na dávky vyšší až do celkové dávky 24 mg. K profylaxi námahové anginy pectoris volíme maximum dávky časně ráno; k profylaxi variantní anginy pectoris s častým výskytem stenokardií v nočních hodinách dáváme naopak maximum dávky na noc. Vzhledem k pomalejšímu nástupu účinku volíme k léčbě akutního záchvatu stenokardie raději nitrát. Přípravek užít po jídle, ve stejnou denní dobu, zapít.

FÚ:

I:

KI: NÚ: D:

ZP:

Visnadín, kelín- Fructus visnagae, Ammi visnaga, Apiaceae Účinné látky:furanochromóny (visamín, visnagín, kelol, kelinol, amiol), pyranokumaríny (visnadín, samidín, Dhsamidín, glukozid kelenín), flavonoidy (kvercetín, kampferol) Použitie: Droga pôsobí muskulotropne spazmolyticky na svalstvo bronchov, GIT, žlčových ciest, urogenitálneho traktu a koronárnychcirv. Účinkuje aj diureticky. Účinkuje hlavne kelín a visnagín. Koronárne cievy rozširujú a spazmolyticky sú účinné aj kumaríny, visnadín a samidín.
Droga sa užíva pri GIT kŕčoch, žlčníkových kolikách, močových a žlčníkových kameňoch, bolestlivej menštruácii, pri angine pectoris a bronchiálnej astme.

Fytofarmaká: Používajú sa len jednotlivé výťažky: Kelín – uvoľňuje spazmy, astmatoidné stavy, astma, angina pectoris, koliky Visnadín – rozširovanie koronárnych ciev, zvýšenie krvného prietoku
KHELLIN O CH3 OCH3 O VISNADIN CH3 CH3 O O O OCOCH3 OCOCH CH2CH3 CH3

O

OCH3

Iné rastlinné vazodilatanciá (periférne)
teofylín / AFONILUM SR, EUPHYLLIN CR N, SPOPHYLIN RETARD, OXANTIL/ teobromín /LIVIKLIMAN drg./ etofilín /OXYPHYLIN inj., drg./ -koronárne a cerebrálne vazodilatans -ČSL4: Theobrominum, Theophyloinum námeľové alkaloidy dihydrované: dihydroergokristín / ERSILAN gtt / dihydroergotoxín / SECATOXIN FORTE gtt./ dihydroergokryptín / ALMIRID tbl/ papaverín – vo veľkých dávkach cerebrálne a periférne prekrvenie /PANEGRON cps./ vinkamín – alkaloid odvodený od TRP, zložením monoterpénový alkaloid Herba vincae, Vinca minor, Apocynaceae /CAVINTON tbl, inj./ - cerebrálne vazodilatans ginko - Folium ginkgo, Ginkgo bilobam Ginkgoaceae -flavonoidy ( kempferol, rulín) -katethíny -procyanidíny -ginkgolidy (diterpény) cerebrálne vazodilatans / TANAKAN, TEBOKAN, BILOBIL/ raubazín (ajmalicín) Radix rauwolfiae, Rauwolfia serpentina, Apocynaceae - CEREBRÁLNE A PERIFÉRNE PREKRVENIE, OČNÉ PREKRVENIE / LAMURAN FORTE DRG/ VAZOAKTÍVNE LÁTKY - sú to látky, ktoré ovplyvňujú priesvit ciev priamym pôsobením na hladkú svalovinu cievnej steny Vazokonstringenciá (periférne analeptiká) POUŽ. – dekongescia slizníc, prísada k lok. anestetikám - vzákne k celkovej vazokonstrikcii a zvýšeniu krvného tlaku pri šoku LČ: α-sympatomimetiká angiotenzin II vazopresín jeho synt. der. terlipresín ornipresín

Periférne vazodilatanciá a reologiká
Periférne vazodilatanciá sú veľmi heterogénnou skupinou látok. INDIKÁCIA: - prejavy ischémie horných a dolných končatín na funkčnom (kŕče), alebo

organickom podklade (ateroskleróza). - iné poruchy prekrvenia – tinitus, diabetická mikroanginopatia, závraty, Ménierova choroba - Vazodilatace v aterosklerózou postiženém řečišti nemusí být vždy přínosem, nutné je upozornit na možnost vzniku tzv. steal fenoménu, kdy vazodilatací v neischemické oblasti dojde k odklonu krevního proudu z oblastí ischemických. DERIVÁTY XANTÍNU pentoxifyllinum Charakteristika: xantinový derivát; der. teobromínu účinný blokátor cytokinů (zejména TNF a některých interleukinů); - - klíčové je zlepšení reologických vlastností krve dané lepší deformabilitou erytrocytů a leukocytů, výsledkem čehož je snížení viskozity krve; vedle antiagregačního účinku a ovlivnění fibrinolýzy vykazuje i mírný vazodilatační efekt; 14. je základním léčivem terapie poruch centrálního i periferního prokrvení; Indikace: funkční a organické poruchy prokrvení končetin (ICHDK, thrombangiitis obliterans, Raynaudova choroba, diabetická angiopatie, akrocyanóza, trofická postižení) a centrálního nervového systému (tinnitus vaskulárního původu, závratě, poruchy prokrvení sítnice a cévnatky, poruchy sluchu). Kontraindikace: přecitlivělost na pentoxifyllin, závažné krvácivé stavy (především cerebrovaskulární krvácení nebo krvácení do sítnice), podání dětem, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u akutního infarktu myokardu, závažných poruch srdečního rytmu, závažné hypotenze, poruch hemokoagulace, u těžké poruchy funkce jater nebo ledvin. AGAPURIN inj, tbp, TRENTAL

etofyllinum Charakteristika: derivát theophyllinu; 15. mechanismus účinku spočívá v inhibici fosfodiesterázy; má podobné farmakologické účinky jako theophyllin, působí však více vazodilatačně, především v O cévní oblasti; bronchodilatační účinek je zachován. CH2CH2OH CH3 N Indikace: poruchy prokrvení centrálního nervového N systému; N O N ENT OFY L IN OXYPHYLLIN tbl CH3 KOMBINOVANÉ PŘÍPRAVKY : ERSILAN gtt, OXANTIL inj teofylín, aminofylín - viacej bronchodilatans
NIKOTÍNY
O CH3 O N N N N CH3 N KY S. NIKOT ÍNOVÁ COOH CH3 CH2CHCH2N OH CH2CH2OH

kyselina nikotínová - a jej deriváty majú vazodilatačný a hypolipidemický efekt xantinoli nicotinas olaminnikotinát INÉ:

XANT INOL

naftidrofuryli hydrogenooxalas Charakteristika: působí vazodilatačně a nootropně, dobře proniká do CNS, díky antiserotoninovému působení je přítomen protidestičkový efekt (inhibice aktivace). Lékové interakce: zvyšuje účinek léčiv s negativně dromotropním efektem (riziko vzniku AV blokády). ENELBIN inj, tbl ret. ALFA1 SYMPATOLYTIKÁ – tolazolini hydrochloridum Charakteristika: imidazolový derivát s přímým účinkem na hladké svalstvo cév, současně působí antagonisticky na adrenergních -receptorech (snížení periferní rezistence); má přímý agonistický účinek na H2-receptory lokalizované v plicích. Indikace: funkční a organické poruchy prokrvení končetin NÁMEĽOVÉ ALKALOIDY – nicergolinum Charakteristika: syntetický derivát námelových alkaloidů s dobrým průnikem do CNS; od ostatních se liší více vyjádřeným adrenolytickým účinkem a inhibičním účinkem na agregaci trombocytů; působí dobře na příznaky mozkové ischémie včetně závratí a tinnitu. Indikace: akutní a chronické poruchy prokrvení centrálního nervového systému (tinnitus, závratě, poruchy sluchu či zraku) i končetin; jako nootropikum ERGOTOP tbl, NILEGRIN tbl dihydroergotoxini mesilas Charakteristika: dihydroergotoxin (DH-ergotoxin) je směsí alkaloidů - dihydroergocorninu, dihydroergocristinu a dihydroergocryptinu; působí jako antagonista na adrenergních -receptorech, dále působí jako agonista dopaminu a antagonista serotoninu. Indikace: funkční a organické poruchy prokrvení končetin a centrálního nervového systému Lékové interakce: zvyšuje účinek některých vazodilatancií, antihypertenziv a perorálních antikoagulancií; snižuje účinek clonidinu; SECATOXIN FORTE gtt NOOTROPIKÁ, HEMOREOLOGIKÁ bencyklan buflomedil – α1 sympatolytikum cikletanin - + saluretický efekt suklotidil vinpocetin PURÍNOVÉ DERIVÁTY adenozintrifosfát creatinolfosfatum dinatricum (disodná sůl kreatinolfosfátu) energetický zdroj pre tvorbu endogénnych látok s vazodilatačným účinkom Charakteristika: makroergní fosfát sloužící jako pohotová zásoba energie a fosfátu do systému ATP-cAMP, má příznivé reologické vlastnosti a určitý kardioprotektivní účinek. NEOTON inj EIKOZANOIDY alprostadilum Charakteristika: prostaglandin E1; - v injekčních lékových formách může být chráněn před rychlou biotransformací alfadexem (-cyclodextrinem); - vlastní účinek je zprostředkován komplexním působením: relaxací arteriol, zlepšením

reologických vlastností krve, inhibicí agregace trombocytů, vzestupem fibrinolytické aktivity plazmy; prokázán byl pokles nutnosti amputace končetin a zlepšení hojení trofických postižení; příznivý efekt přetrvává delší dobu po ukončení terapie iloprostum Charakteristika: syntetický analog prostacyklinu; - působí vazodilatačně přímým účinkem na hladkou svalovinu cév (zejména na arterioly), blokuje agregaci trombocytů, má mírný fibrinolytický účinek a zlepšuje endoteliální dysfunkci. Indikace: ischemická choroba DK ve stadiu klidových bolestí a trofických postižení ANTIHISTAMINIKÁ cinnarizinum Charakteristika: piperazinový nepřímý blokátor vápníkových kanálů, - se selektivním účinkem na cévy, bez prokazatelného účinku na myokard; - může zlepšit nedostatečnou mikrocirkulaci zvýšením plasticity erytrocytů a snížením krevní viskozity. Indikace: - tlmenie nauzey a zvracania pri Menierovom syndróme, kinetózach - funkční a organické poruchy prokrvení končetin , profylaxe migrény Kontraindikace: přecitlivělost na cinnarizin, akutní infarkt myokardu, parkinsonismus, podání dětem mladším 4 let, laktace; opatrnosti je třeba u pokročilé srdeční nedostatečnosti, AV blokády, deprese (i v anamnéze), v graviditě. Lékové interakce: zvyšuje účinek některých antihypertenziv a léčiv tlumících CNS. CINARIZIN tbl, STUGERON tbl flunarizín INHIBÍTORY FOSFODIESTERÁZY 5 (PDE) - rozkladajú cyklický GMP - POUŽ: erektilná dysfunkcia - sildenafil /VIAGRA/ - Deriváty xantínu (etofylín, xantinol-nikotinát, pentoxifylín) Vazodilatačný efekt xantínu je daný blokovaním enzýmu fosfodiesterázy a tím zbrzďuje odbúravanie cAMP, jej zvýšená hladina spôsobuje CH3 vazodilatačný efekt. O
O CH3 O N N CH2CH2OH CH3 O N N N N CH3 CH2CHCH2N OH CH2CH2OH

N N ENT OFY LIN CH3

XANT INOL

O CH3CO(CH2)4 PENT OXIFY LIN O N N N N CH3

CH3

Met: redukcia keto skupiny na OH na bočnom reťazci, oxidatívne hydroxylovaný a demetylovaný

N KY S. NIKOT ÍNOVÁ COOH

2, Deriváty kyseliny nikotínovej (kyselina nikotínová) Fyziologická látka s funkciou vitamínu Met: 1)na dusík ide metyl + cooh ide na conh2, 2) to isté ale ešte keto skup. vedľa dusíka, 3) cooh ide na cconhch2cooh

3, Antagonisti iónov vápnika „blokátory“ (nifedipin, nimodipin, meklozin, cinnarizin) Proces kontrakcie svalových buniek je riadení iónmi vápnika, Zvýšená koncentrácia Ca2+ v cytoplazme vyvoláva zvýšenou reaktivitou kontraktilného systému. Zníženie či zablokovanie pomalého kanála sa prejaví v zníženej kontraktilite a poklesom kyslíka v myokarde za súčastného zníženia koronárneho odporu. DIHIDROPIRIDÍNY Vzťah štruktúry a účinku Vysoká aktivita je viazaná na nesubstituovaný dihydropyridínový dusík. Prítomnosť dvoh alkylov (najlepšie metylov) v polohe 2,6. Esterové väzby v polohe 3,5 a fenyl v polohe 4. Aktivitu zvyšuje sub. Fenylu v o-, p-polohe elektronagatívnymi skupinami
H N

CH3 CH3OCO NIFEDIPIN

CH3 COOCH3 NO2

Met: oxidácia hetoro cyklus ide na aromát, odštiepenie CH3 z COOCH3, oxid metylu v o-polohe na CH2OH , uzavretie cyklu cez O do 5-článkového cyklu, na jednej strane to musí byť.

CH3 CH3OCH2CH2OCO NIMODIPIN

H N

CH3 COOCH CH3 CH3

Met: prví stupeň ako u nifedipínu, štiepenie éterickej väzby v ľavo odchádza CH3 OH ostáva, parciálna hydrolýza esterovej väzby a oxidácia jednej z metyl skupín.

NO2

BENZHYDRYLPIPERAZÍNY
MEKLOZIN Cl CH N N CH2 CH3

CINNARIZIN CH N N CH2 CH CH

Met: odbúravanie benzilu, a oxidácie na N-4-oxid a dioxid
4, Deriváty rôznych štruktúr (kys. adenozíntrifosforečná, dipyridamol, naftidrofuryl, vinpocetin)

O

NAFT IDROFURY L CH2 C2H5 CH2 CHCOOCH2CH2N C2H5

NH2 KY S. ADENOSINT RIFOFOREČNÁ N N O O O N O CH2O P O P O P OH N OH OH OH OH OH

Pri periférnom a centrálnom prekrvení. Stimulácia tvorby ATP a ADP

N N HOCH2CH2 N HOCH2CH2 N N N

CH2CH2OH N CH CH OH 2 2 N DIPIRAMIDOL

Brzdí spätný transport adenozínu z myokardu
H N N

C2H5OCO C2H5 VINPOCET IN

VENOFARMAKÁ 1, Prírodné
HO CH2OH O O OH OH ESKUL IN O O

escín
OH OCH3 RUT INOZA O O DIOSMIN OH O

HO

diosmín

OH RUTOZID HO O O OH O O HO OH GL UK ÓZA OH OH OH RAMNÓZA OH CH2O O OH H3C

hesperidín 2, semisyntetické
OCH2CH2OH OCH2CH2OH HOCH2CH2O O TROXERUTIN O RUT I NOZA

OH

O

3, syntetické

DOBESIL ÁT VÁP. OH
SO 3

OH SO3C2H5N+ 2 H
Ca2
+

OH 2

OH

ET AMSIL ÁT

V: S: IS: CH:

FÚ:

AGAPURIN por. tbl. obd. Slovakofarma a.s., Hlohovec, SR. Pentoxiphyllinum 100 mg v 1 obalené tabletě. Reologikum, vazodilatans. Látka ze skupiny xantinových derivátů; zlepšuje průtok krve cévním řečištěm zásahem do reologických vlastností krve. Primárně zvyšuje flexibilitu erytrocytů a leukocytů, snižuje viskozitu krve, zlepšuje mikrocirkulaci a perfuzi tkání. Má mírný přímý vazodilatační efekt a pravděpodobně i protizánětlivý a cytoprotektivní účinek. Pentoxifylin se po perorálním podání téměř kompletně resorbuje (více než 95%), váže se na proteiny buněčné membrány erytrocytů; biotransformace probíhá v erytrocytech a v játrech. Vylučuje se z 94% močí a ze 4% stolicí ve formě metabolitů, asi 2% z podané látky se vyloučí v nezměněné formě. Už 4 hodiny po podání se vyloučí asi 90% celkové dávky.

I:

Periferní arteriální a arteriovenózní poruchy prokrvení na aterosklerotickém, diabetickém a zánětlivém podkladě (ateroskleróza a claudicatio intermittens, diabetické angiopatie, endangiitis obliterans), dystrofické poruchy (posttrombotický syndrom, ulcus cruris, gangréna, omrzliny), angioneuropatie (parestezie, akrocyanóza, morbus Raynaud). Poruchy prokrvení mozku (stavy způsobené aterosklerózou mozku), ischemické a postapoplektické stavy. Poruchy krevního zásobování očí (akutní a chronická nedostatečnost prokrvení sítnice a cévnatky). Akutní funkční poruchy vnitřního ucha. KI: Přecitlivělost na složky přípravku, hemoragie (především masivní krvácení, krvácení do mozku a sítnice), koagulační poruchy. SU: Poměr rizika ku prospěchu léčby je třeba zvážit u pacientů s hypotenzí, závažnými arytmiemi, těžkou koronární a cerebrální sklerózou, akutním infarktem myokardu, diabetes mellitus, těžkou poruchou renální funkce. Zvláště pečlivý lékařský dohled je nutný při těžké koronární a cerebrální skleróze s hypotenzí. U dětí a mladistvých do 18 let je málo klinických zkušeností, proto se podávání nedoporučuje. NÚ: Nauzea, vomitus, bolesti a tlak v žaludku, závratě a pocity návalu tepla v obličeji asi u 4-6% léčených; ojediněle pruritus a urtikárie. IT: Pentoxifylin může zvyšovat účinek antihypertenziv a zesilovat pokles krevního tlaku v kombinaci se sympatolytiky, ganglioplegiky a vazodilatancii. Současné užívání sympatomimetik nebo xantinů vede ke stimulaci CNS. Vyšší dávky pentoxifylinu zesilují účinek inzulinu a antidiabetik. Pentoxifylin zvyšuje výskyt krvácivých komplikací u pacientů současně léčených antikoagulancii, antiagregancii a trombolytiky. Cimetidin zvyšuje plazmatickou koncentraci pentoxifylinu a tím zvyšuje pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků. TL: Použití přípravku v období těhotenství a kojení se nedoporučuje. D: Iniciální dávka je 3krát denně 2 tablety (1 týden); při výrazném snížení krevního tlaku se dávka snižuje na 3krát denně 1 tableta, právě tak jako při dlouhodobé terapii. Maximální denní dávka 1,2 g. ZP: Tablety se užívají celé, nerozkousané ve stejném čase, nejlépe během jídla nebo po jídle, zapíjejí se trochou tekutiny. PO: U pacientů s hypotenzí a labilním oběhem může dojít po podání vazodilatancia k poklesu krevního tlaku a ojediněle ke stenokardickým těžkostem, proto je potřebné během léčby sledovat krevní tlak. Při srdeční insuficienci je potřebná kompenzace srdečními glykosidy v dostatečných dávkách. U diabetiků léčených inzulinem nebo perorálními antidiabetiky může nastat při podání vysoké dávky přípravku větší snížení glykemie, proto je třeba jejich dávky během podávání Agapurinu upravovat. Mechanizmus účinku Pentoxifylin vyvolává relaxaci hladkého svalstva arteriol jednak přímo, jednak prostřednictvím inhibice enzymu fosfodiesterázy s následnou akumulací cyklického AMP a tím dochází ke snížení periferní cévní rezistence. Pentoxifylin snižuje viskozitu krve převážně v oblasti mikrocirkulace. V důsledku toho dochází ke zlepšení krevního průtoku a sycení tkání kyslíkem. Inhibuje agregaci a adhezivitu trombocytů. Zvyšováním koncentrace ATP v erytrocytech při současném zvýšení nábojového potenciálu zlepšuje jejich elasticitu a formovatelnost. Pentoxifylin má pravděpodobně protizánětlivý a cytoprotektivní účinek působící na základě snížené tvorby cytokinů makrofágy a snížené aktivace neutrofilů. Uvedené vlastnosti by se mohly využít při léčbě astma bronchiale, sepse a endotoxického šoku. Tyto vlastnosti pentoxifylinu jsou ve stadiu intenzivního klinického výzkumu. DETRALEX por. tbl. flm. S: Mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce: Diosminum 450 mg, Hesperidinum 50 mg v 1 potahované tabletě.

PL: PP: B: IS: CH:

I:

KI: NÚ: IT: TL: D:

ZP:

Carboxymethylamylum natricum, Cellulosum microcristallinum, Gelatina, Magnesii stearas, Talcum, Glycerolum, Macrogolum 6000, Hydroxypropylmethylcellulosum, Natrii laurilsulfas, Ferri oxidum flavum, Ferri oxidum rubrum, Titanii dioxidum. Oválné potahované bikonvexní tablety lososové barvy se zkosenými hranami. 30 potahovaných tablet. Venofarmakum, antihemoroidikum. Vysoce čištěný a mikronizovaný flavonoidní přípravek. Díky mikronizaci bylo zajištěno dostatečné a rychlé vstřebávání flavonoidní frakce z gastrointestinálního traktu. Klinická účinnost u funkční žilní nedostatečnosti byla prokázána i ve dvojitě slepé studii proti placebu. V provedených srovnávacích studiích byly sledovány subjektivní parametry, jako je bolest, tenezmy, svědění, ale i objektivní známky, jako je krvácení, prolaps hemoroidálního uzlu apod. Detralex vykázal podstatně rychlejší ústup příznaků, než placebo a standardní terapie. V mechanismu účinku se účastní snížení žilní kapacity, žilní distenzibility a snížení doby žilního vyprázdnění. Dochází též ke snížení kapilární permeability a zvýšení lymfatické drenáže. Léčba příznaků a projevů chronické žilní insuficience dolních končetin, funkčních nebo organických: pocit tíhy, bolest, noční křeče, edém, trofické změny, včetně bércového vředu. Léčba akutní ataky hemoroidálního onemocnění (základní léčba subjektivních příznaků a funkčních objektivních projevů hemoroidálního onemocnění). Přípravek je určen pro dospělé. Přecitlivělost na složky přípravku. Výjimečně se mohou vyskytnout mírné zažívací obtíže (nevolnost, zvracení, dyspepsie, bolesti žaludku), závratě a bolesti hlavy. Nebyly pozorovány. Při dosavadním průběhu léčebných podání nebyly hlášeny nežádoucí účinky u těhotných. Postnatální studie uskutečněné na zvířatech neprokázaly žádnou anatomickou anomálii ani potíže v chování mláďat během období kojení. Chronická žilní nedostatečnost: 2 tablety denně v jedné nebo dvou rozdělených dávkách. Akutní ataka hemoroidálního onemocnění: 6 tablet denně ve 2 dílčích dávkách po dobu 4 dnů, dále 4 tablety denně ve 2 dávkách po dobu následujících 3 dnů. Udržovací dávka je 2 tablety denně. Tablety se užívají celé v průběhu jídla a zapíjejí se tekutinou.

5.1. Farmakodynamické vlastnosti Venotonikum a vazoprotektivum. ATC skupina: C05CA53. V experimentální farmakologii Detralex působí na zpětný návrat krve ve vaskulárním systému: - Na úrovni žil snižuje venózní distenzibilitu a redukuje venostázu. - Na úrovni mikrocirkulace normalizuje kapilární permeabilitu a zvyšuje kapilární rezistenci. - Na lymfatické úrovni zvyšuje lymfatický průtok. VENOFARMAKÁ Venofarmaká prírodného pôvodu, semisyntetické a syntetické: POUŽITIE: - ako súčasť liečby chronickej žilnej nedostatočnosti - prídatne aj u akútnych povrchových a hlbokých tromboflebitídach - miestne opuchy dolných končatín - stavy zo zvýšenou fragilitou kapilár - hemoroidy

ÚČINOK: - zvyšujú žilný tonus, znižujú permeabilitu kapilár - regulujú mikrocirkuláciu - priaznivo ovplyvňujú lymfatický systém - zlepšujú žilný návrat - redukujú opuchy - zlepšujú prekrvenie tkanív . Nedoporučujú sa podávať počas tehotenstva a dojčenia. NÚ: - alergické kožné reakcie - tráviace poruchy - bolesti hlavy - návaly tepla Do tejto skupiny sa zaraďujú aj sklerotizačné látky, ktoré sa vstrekujú priamo do kŕčových žíl. Venofarmaká zo skupiny prírodných flavonoidov, glykosidov a saponinov - obsahujú obyčajne chemicky definované látky, menej často ich zmesi, v ktorých je štandardizovaný obsah najúčinejšej látky. - K najdôležitejším prírodným venofarmakám prírodného pôvodu patria flavonoidy a glykozidy Escin – na terapiu edémov rôznej príčiny, v injekcii na komplexnú terapiu edémov mozgu. Diosmin a hesperidin - pri povrchových tromboflebitídach, chronickej žilnej nedostatočnosti a hemoroidoch. rutosid - pri žilnej nedostatočnosti, obyčajne v kombinácii s inými liečivami escinum Charakteristika: zmes látok izolovaných zo semien zo semien Pagaštana konského, tvorená predovšetkým čiastočne esterifikovanými triterpenickými glykozidmi - má antiflogistické, protiedémové a venoprotektívne účinky Kontraindikace: precitlivenosť na escín, krvácavé stavy, poruchy obličiek, 1. trimester, pozornosť v 2. a 3. trimestri gravidity Interakcie: - zvyšuje účinok po. antikoagulancií - zvyšuje nefrotoxicitu aminoglykoz. ATB Dávkování: neretardované lékové formy: dospělí 40 mg 3x denně, děti 20 mg 2-3x denně; retardované lékové formy: dospělí 50 mg 2x denně. Poznámka: přípravky používané k lokální terapii viz kapitolu YELLON cps escín

rutosidum (rutin) Charakteristika: flavonoid s protiedémovým a venoprotektívnym účinkom. Indikace: pomocné liečivou nedostatočnosti žíl dolných končatín, miestne príznaky krvácania

u diabetickej retinopatii, u zvýšenée fragility kapilár, poúrazových a pooperačních opuchov ANAVENOL drg /:: rutosidum 30 mg, dihydroergocristini mesilas 0,58 mg (odpovídá 0,5 mg dihydroergocristinu), esculinum 1,5 mg v 1 dražé/ ASCORUTIN tbl / rutosidum 20 mg, acidum ascorbicum 100 mg v 1 tabletě./

diosminum Charakteristika: flavonoid s protizápalovým a venoprotektivnym účinkom. Indikace: nedostatočnost žil dolných končatin, hemoroidy. Kontraindikace: precitlivělosť na diosmín, gravidita a dojčenie (pro nedostatek zkušeností). Nežádoucí účinky: vzácně nauzea, zvracení, dyspepsie, závratě, bolesti hlavy. DETRALEX / diosminum 450 mg, hesperidinum 50 mg v 1 tabletě./ diosminum

hesperidinum Charakteristika: flavonoid s protizápalovým a venoprotektívnym účinkom Indikace: nedostatočnosť žíl dolných končatín, hemoroidy, terapia metroragie v priebehu užívania ATK či při zavedeném nitroděložním kontracepčním tělísku (po vyloučení jiné příčiny krvácení). DETRALEX

vitis viniferae seminis extractum Charakteristika: extrakt zo zrniek bieleho vína znižujúci permeabilitu cievnej steny (ochranou kolagenu a elastinu pred ich degradujúcimi enzýmami ) Indikace: pomocné léčivo u nedostatečnosti žil dolních končatin, alebo opuchov lymfatického pôvodu Dávkování: dospělí 150 mg 2x denně po dobu 20 dnů, poté 10 dnů přestávka.

ENDOTELON tbl obd Tribenosid a semisyntetická venofarmaka ze skupiny flavonoidů Semisyntetické venofarmaká obsahujú chemicky modifikované látky prírodného pôvodu. Používajú se predovšetkým pri chronickej žilnej a lymfatickej nedostatočnosti. K nejdůležitějším léčivům patří deriváty rutinu oxerutiny - troxerutin . POUŽITIE: - v terapii žilnej nedostatočnosti dolných končatín,opuchov lynfatického pôvodu, hemoroidov a ako pomocné liečivo u bércových vredov či u diabetickej retinopatie oxerutinum Charakteristika: zmes semisyntetických derivátov bioflavonoidu rutinu obsahujícich najmenej 45 % troxerutinu; - má protiedémový a venoprotektivní účinek - snižuje priepustnosť kapilár, má mierny antiagregační účinok a vedie k zvýšeniu deformability erytrocytov. VENORUTON 300 cps, gel troxerutinum Charakteristika: semisyntetický derivát bioflavonoidu rutinu s protiedémovým a venoprotektivním účinkom - znižuje priepustnosť kapilár, má mierny antiagregačný účinok a vedie ke zvýšeniu deformability erytrocytov. CILKANOL cps troxerutinum

tribenosidum Charakteristika: semisyntetický cukrový derivát; znižuje priepustnosť kapilár, má protiedémový a venoprotektivní účinok. GLYVENOL 400cps tribenosidum

TRIBENOZID CH2 OCH 2 CH2 OCH O OC 2H 5 O CH2 OH

Syntetické venofarmaká POUŽITIE: - chron. žilná nedostatočnosť, hemoroidy, diabetická retinopatia calcii dobesilas (dobesilan vápenatý) Charakteristika: vápenatá sol kyseliny dihydroxybenzensulfonovej; má protizápalováý účinok a znižuje priepustnosť kapilár. DANIUM tbl, DOBICA cps, DOXIUM cps etamsilát
OH SO3C2H5N+ 2 H OH ET AMSIL ÁT

Sklerotizačné liečivá

POUŽITIE: - pri lokálnom nechirurgickom ošetrení varixov, alebo hemoroidov.Po aplikácii látky dochádza vo vnútri cievy a v jej okolí k fibrotizácii. Tak sa vyradí tento úsek z krvného obehu, a zabráni sa ďalšiemu krvácaniu. lauromacrogolum 400 (polidocanol) Charakteristika: polymérna látka rozpustená vo vodno alkoholickom roztoku. Indikace: obliterace jícnových varixů, varixy na dolných končatinách a hemoroidy. Kontraindikace: přecitlivelost na účinnou látku, pokročilá srdcová nedostatočnosť, arteriální uzávěr, poruchy hemokoagulacie, bronchiálna astma, ťažká porucha funkci pečene alebo obličiek, vnútrotepnová aplikacia; opatrnostť je treba při súčasnom užívaní perorálních kontraceptiv a v tehotenstve Nežiadúce účinky: riziko alergických reakcí, bolesť v mieste aplikácie, po paravenóznej aplikáci nekróza. AETHOXYSKLEROL 0,5% inj 09 Liečivá ovplyvňujúce renín-angiotenzín-aldosterónový systém Látky interferujúce s renín-angiotenzínovým systémom

angiotenzinogén Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Ile-HisRENIN angiotenzín I Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leuinhibítory renínu ACE

oblicky

inhibítory ACE angiotenzín II Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe receptory angiotenzínu II

antagonisti angiotenzínu II

vazokonstrikcia

sekrécia aldosterónu(retencia Na a vody) negatívna spätná väzba

zvýšenie TK

Renín-angiotenzínový systém predstavuje jeden z dôležitých prvkov pri regulácii tlaku krvi. Vývojovo staršiu skupinu predstavujú látky inhibujúce angiotenzínkonvertujúci enzým tzv. ACE inhibítory. Angiotenzín-konvertáza (ACE) premieňa angiotenzín I na približne 40x účinnejší angiotenzín II s výrazným vazokonstrikčným a antidiuretickým účinkom. Úzky vzťah k ACE inhibítorom majú aj duálne inhibítory neutrálnej endopeptidázy. Perspektívu a modernú skupinu látok tvoria antagonisti angiotenzínu II, ktorí kompetitívne blokujú účinok angiotenzínu na AT1 receptoroch. Tieto látky majú selektívnejšie pôsobenie, neinhibujú rozklad bradykinínu prostredníctvom ACE. ACE inhibítory Pre účinok liečiv, ktoré napodobňujú v organizme funkciu peptidov (peptidomimetiká) je rozhodujúca konfigurácia asymetricky substituovaných atómov uhlíka. ACE inhibítory sú typickým príkladom takýchto liečiv, lebo účinkujú ako falošný nemetabolizovateľný substrát pre ACE, ktorého prirodzený substrát je angiotenzín I zložený z aminokyselinových zvyškov s L-konfiguráciou. Preto aj ACE inhibítory musia kopírovať chiralitu koncového zoskupenia angiotenzínu I (Phe-His-Leu).

HN N OH O H2N O H N O N H H N O O N H H N O N NH HN NH2 OH Angiotenzín I N H N O O H N O N H H N O O OH

O

OH N H N O O OH

Enalaprilát

Skupina kaptoprilu
CH3 HS C C CO N H2 H COOH

Hydrofilné látky
NH2

H CH2CH2 C N C CO N H H COOH COOH

kaptopril lysinopril Prolátky Látky účinné až po hydrolýze esterovej skupiny

CH2CH2

CH3 H C N C CO N H H COOC2H5 COOH

H7C3

CH3 H C N C CO N H H COOC2H5 COOH

CH2CH2

CH3 H C N C CO N H H COOC2H5 COOH

enalapril

perindopril Duálne ACE/NEP inhibítory

ramipril

Tieto inhibítory sú schopné naviazať sa do aktívneho centra ACE aj NEP. Neutrálna endopeptidáza (NEP) je enzým zodpovedný za degradáciu atriálneho natriuretického peptidu (ANP - potenciuje vylučovanie Na+ obličkami a teda zvyšuje aj diurézu). Po zablokovaní NEP duálnym inhibítorom nedochádza k degradácii ANP, vylučuje sa väčšie množstvo moču, poklesne objem extracelulárnej tekutiny = krvi a tým dôjde k podstatnejšiemu poklesu tlaku krvi ako pri podaní „obyčajného“ ACE inhibítora.

S
CH3 H C N C CO N H H COOC2H5 COOH

CH2CH2

CH2CH2

H C N H COOC 2H5 O

N N COOH

H C C CO N H2 H SH

N O COOH

chinapril

cilazapril Antagonisti angiotenzínu II

omalaprilát

VŠÚ: základ molekuly tvorí bázické tetrazolové a lipofilné bifenylmetylové zoskupenie, ktoré rozpoznáva vlastnú štruktúru AT1 receptoru. Vhodný je veľký lipofilný substituent (Cl, tetrametylénový kruh) a druhý kratší alkyl na imidazolovom jadre. Karboxylová alebo karbonylová skupina interaguje s bázickou časťou receptora a zabezpečuje účinný a dlhotrvajúci antagonizmus
Cl N N OH N N O
H3 C O N CH3

COOH

N N N N NH

N N NH

N N

N N H

losartan účinný až po oxidácii OH-skupiny na karboxyl

irbesartan

valsartan

N N CH3 CH2 O N O O H3 C O O O CH3 CH2 H2 O O N O OH

+H

3

C

O O O

HO N N H N N N N H

N N

cilexetil

kandesartan

Angiotenzín ( AT ) I, II, a III sú oligopeptidy s rôznym vazokonstrikčným účinkom. Tieto autakoidy sú súčasťou systému renín – angiotenzín – aldosterón, ktorý sa podieľa na regulácii hemodynamiky aj vodnej a elektrolytovej rovnováhy. Faktory, ktoré znižujú objem krvi, krvný tlak a koncentráciu Na+ v plazme vedú k aktivácii tohoto systému. Látky, ktoré blokujú tvorbu alebo účinky silne vazokonstrikčne pôsobiaceho AT II, majú významné terapeutické účinky. Tieto vazodilatanciá sa používajú ako antihypertenzíva a prostriedky pre liečbu srdcového zlyhania. Angiotenzíny sú oligopeptidy. AT I je dekapeptid, AT II je oktapeptid a AT III je heptapeptid. Pomer vazokonstrikčnej účinnosti je : AT II > AT III >> AT I ( 40 : 20 : 1 ). Inhibíciou AT konvertujúceho enzýmu ( ACE ) sa zabráni vzniku silnejšie vazokonstrikčne pôsobiaceho AT II a súčasne sa zabráni degradácii vazodilatačne pôsobiaceho bradykinínu. Inhibítory účinku AT II sa začínajú používať i terapeuticky.

ZÁKLADNÉ VLASTNOSTI ANGIOTENZÍNU
Inhibítory ACE angiotenzinogén bradykininogén renín

kalikreín angiotenzín I bradykinín

ACE
angiotenzín II inaktívne štepy

BIOLOGICKÉ ÚČINKY
angiotenzín III a inaktívne štepy

Inhibítory účinku AT II Renín-angiotenzín-aldosterónový (RAS) systém má základnú úlohu v regulácii vodného a elektrolytového hospodárstva, pri regulácii objemu krvi a krvného tlaku. Primárnym účinkom AT II je sekrécia aldosterónu v kôre nadobličiek a vazokonstrikcia priamym pôsobením na hladké svalstvo ciev (predovšetkým arterioly; angiotenzín amid sa používa ako vazokonstrikčná látka). AT II má radu ďalších účinkov, vrátane stimulácie srdečnej frekvencie a sympatického nervového systému; v obličkách má aj samostatné účinky. Pri dlhodobom pôsobení AT II dochádza k rozvoju srdečnej hypertrofie a remodelácii cievnej steny. Na periférii je časť vazokonstrikčných účinkov podmienená stimuláciou alfa adrenergných receptorov. Na zmene štruktúry ciev a srdca sa podieľajú priame aj nepriame účinky AT II. Stimuláciou AT I receptorov dochádza ku zvýšenej tvorbe AT I, ktorý je zodpovedný za zvýšenú tvorbu rastových faktorov ( RF ) a extracelulárny matrix. ACE je plazmatický enzým, ktorý vedie k tvorbe AT II. Tento enzým je blokovateľný špecifickými inhibítormi ( ACE inhibítory, ACEI ). AT II však môže byť vytváraný aj alternatívnou cestou. Zaujímavé sú i nálezy o vazodilatačných účinkoch fragmentu AT – ( 1-7 ), ktorý rovnako vzniká pri metabolizme AT. INHIBÍTORY ACE A ANTAGONISTI ANGIOTENZÍNU ACEI sú látky užívané pri liečbe srdcového zlyhania a hypertenzie. Spolu s inhibítormi účinku AT II predstavujú látky, u ktorých sa v terapii uplatňuje princíp vyradenia fyziologického regulátoru KV- funkcií, t.j. angiotenzínu II. A / INHIBÍTORY ACE Oproti iným hypotenzívam majú tieto látky radu výhod. Sú to menšie nežiadúce účinky pri akútnom podaní ( napr. nemení sa srdečná frekvencia, ani minútový výdaj ) a pri dlhodobej aplikácii sa nezvyšuje riziko farmakologicky navodenej mortality. Pri podávaní ACEI je popisovaná regresia hypertrofie myokardu. ACEI sa často kombinujú s ďalšími antihypertenznými látkami. Ide o možnosť sčítania účinkov látok s odlišnými mechanizmami pôsobenia. V tejto súvislosti treba pripomenúť terapeutickú úlohu beta-adrenergných antagonistov, ktoré inhibujú sekréciu renínu a tým prispievajú ku zníženej tvorbe angiotenzínu. Hlavnými predstaviteľmi ACEI sú kaptopril, enalapril, lysinopril. Účinky: U zdravých ľudí jednorazová dávka ACEI má len malý efekt na KV-systém. U hypertenzie vedú opakované dávky ku zníženiu arteriálnej rezistencie a tým aj KT. K plno rozvinutému účinku je potrebná niekoľkotýždňová aplikácia a potom trvalo pokračovať v terapii s optimálnou dávkou. U chronického srdcového zlyhania ACEI znižujú afterload, čo vedie ku zvýšeniu srdcového výdaja. Ďalej klesá ako srdečná frekvencia, tak aj KT. Zväčšuje sa aj natriuréza v dôsledku lepšieho prekrvenia obličiek a pre znížený podnet k sekrécii aldosterónu. Podávanie ACEI nakoniec vedie ku zmenšenému množstvu obiehajúcej krvi, niekedy vzniká aj venodilatácia a týmito faktormi sa znižuje aj preload. ACEI z dôvodov vazodilatácie eferentných arteriol znižujú funkčné zaťaženie

obličiek hypertonika a zabraňujú vzniku nefropatie. Veľmi dôležitý je efekt ACEI na silu steny myokardu. Už po 3 mesiacoch podávania týchto látok je vidieť zoslabenie steny. Po tejto regresii srdečnej hypertrofie je vidieť zlepšený výkon ľavej komory a to aj pri obnovení KT na pôvodné hypertenzívne hodnoty. Nežiadúce účinky : ACEI sú väčšinou dobre tolerované. Po prvej dávke môže u ťažkých hypertonikov liečených inými látkami (napr. diuretikami) nastať prudký pokles KT. Doporučuje sa preto začínať s malými dávkami a to ešte až po niekoľko dennom vysadení diuretík. Ďalej sa po podávaní ACEI vyskytujú kožné vyrážky alebo angioneurotický edém. Veľmi nepríjemný môže byť suchý kašeľ po dlhotrvajúcej terapii (nahromadením bradykinínu). ACEI vedú k miernej hyperkaliémii. Terapeutické použitie ACEI : Hypertenzia. Účinky ACEI v monoterapii sú porovnateľné s účinkami beta- blokátorov, tiazidových diuretík alebo blokátorov vápnikových kanálov. U stredne ťažkej hypertenzie pôsobí asi pri 50% pacientov, zatiaľ čo v kombinácii s diuretikami tento počet stúpa až na 80 %. Ich účinok je potenciovaný menej beta – blokátormi než diuretikami a to pravdepodobne preto, že tie sami o sebe znižujú uvoľňovanie renínu. Pretože ACEI nemajú sympatolytické účinky, sú zachované kardiovaskulárne reflexy na podnety záťaže a zmeny polohy tela ( nebýva posturálna hypotenzia ). Taktiež nie je kontraindikácia u astma bronchiale. Na rozdiel od tiazidových diuretík nevedú ACEI k hypokaliémii, hyperlipidémii a hyperglykémii. Inak sú ACEI dobre tolerované, nevedú k letargii, slabosti a sexuálnym dysfunkciám. Zvlášť užitočné sú ACEI u malígnej hypertenzie, renovaskulárnej hypertenzie, hypertenznej kríze a u konečného štádia renálneho zlyhania. Chronické srdečné zlyhanie. ACEI nielen znižujú afterload, ale tiež spôsobujú venodilatáciu a znižujú retenciu vody, čím prispievajú ku zníženiu preloadu. To vedie ku zvýšenému srdečnému výdaju a zlepšeniu príznakov u srdečného zlyhania, ďalej zlepšujú toleranciu pri záťaži a predovšetkým predlžujú dĺžku prežitia pacientov so srdečným zlyhaní ( redukujú hypertrofiu ). Podanie ACEI znižuje mortalitu pacientov a to viac než napr., podávanie kombinácie izosorbitdinitrátu s hydralazínom. Farmakokinetické údaje. Z farmakokinetického hľadiska sa používajú 3 skupiny ACEI. Prvá z nich je predstavovaná kaptoprilom, ktorý je sám o sebe aktívny, ale metabolizuje sa na ďalšie aktívne metabolity. Môžu sa podávať 2 – 3 denne. Dlhodobá aplikácia nevedie ku vzniku tolerancie. U látok, ktoré predstavujú prolátky, je polčas eliminácie mnohonásobne dlhší. Predstaviteľom je enalapril, ale do tejto kategórie patrí mnoho ďalších látok. Preto sa používajú len 1x (príp. 2x) denne. Do tretej skupiny zatiaľ patrí len lysinopril, ktorý je vo vode rozpustný a nie je metabolizovaný, nepreniká do tkaniva a je vylúčený obličkami v nezmenenej forme. Z týchto údajov vyplýva, že miesto na ACE je prístupné všetkým látkam v plazme, pričom nemusia prechádzať membránou, čo je pochod závislý na lipofilite látok Používané látky Kaptopril je základná referenčná látka skupiny. Väčšinou je dobre tolerovaný. Podáva sa p.o. 2-3x denne. Okrem vyššie uvedených nežiadúcich účinkov sa môže u kaptoprilu vyskytnúť častejšie neutropenia, pancytopenia a glomerulopatie. Enalapril je novší predstaviteľ skupiny ACEI. Ide o prolátku, ktorá sa mení hydrolýzou na aktívnu látku enalaprilát. Podáva sa p.o. 1-2x denne. Lisinopril je derivát enalaprilátu. Na rozdiel od tejto látky je priamou účinnou látkou a účinkuje dlhšie ako predchádzajúce látky. Maximálny účinok je zrejmý ešte za 24 hodín. Podáva sa 1x denne p.o. Oproti predchádzajúcim látkam významne znižuje srdečný výdaj (môže pôsobiť

negatívne inotropne) a venózny návrat. V terapii sa u nás používajú aj ďalšie nedávno registrované inhibítory ACE, ktoré patria do kategórie prolátok : fosinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril a trandolapril. B/ Antagonisti angiotenzínu II Selektívny antagonista AT1 receptorov (losartan) má podobné použitie ako ACEI. Saralazín, ktorý je parciálnym agonistom na všetkých AT II receptoroch, sa používa iba diagnosticky. Saralazín je analóg AT II; je dualista AT II. Podáva sa ako i.v. infúzia diagnosticky – ak dôjde k poklasu diastolického tlaku o 10 mmHg, je to dôkazom účasti AT II na sledovanej hypertenzii. Losartan je selektívny antagonista na AT1 receptoroch, ktorý sa používa k liečbe srdcového zlyhania a hypertenzie. Po p.o. dávkach 1x denne vedie ku kontrole hypertenzie počas 6 – 8 týždňov, podobne ako ACEI. Na rozdiel od nich je jeho podávanie doprevádzané menším množstvom nežiadúcich účinkov (napr. takmer chýba suchý kašeľ). Jeho podávanie je prevádzané zvýšenou hladinou AT II. Oproti ACEI však nevedie k renálnej vazodilatácii, ktorá je vyvolaná nahromadením bradykinínu. Po zavedení losartanu bolo pripravených mnoho ďalších nepeptidových antagonistov AT II : irbesartan, kardesartan, valsartan, telmisartan. Farmakognózia : ECHINACIN Echinacin - liek v rôznych liekových formách – pastilky, kvapky, masť. indikačná skupina : fytofarmakum, nešpecifické imunostimulans Indikácie : podporná liečba pri recidivujúcich infektoch dýchacích ciest pre dospelých a deti od 3 rokov Kontraindikácie : precitlivenosť, TBC, roztrúsená skleróza, systémové ochorenie spojivového tkaniva, autoimúnne ochorenia, AIDS, infekcia HIV Nedoporučuje sa pri tehotenstve a kojení

Echinaceae purpureae herba et radix, Echinacea purpurea, Asteraceae Echinaceae pallidae herba et radix, Echinacea pallida, Asteraceae v účinkoch sa veľmi nelíšia MÚ : zvýšenie fagocytózy nárast TNF, IL 1, IL 6, IL 10 zvýšenie migrácie granulocytov - používa sa : čerstvá šťava ( citlivá na spracovanie a skladovanie ) vodnoetanolový extrakt OL : alkylamidy - sú citlivé na oxidáciu, po otvorení sa ako prvé oxidujú a miznú z extraktu; rôzna koncentrácia v koreni a vo vnati R1 N – CO – N R2 , kde R1 – izobutyl, 2-metyl R2 – C 11 až C16 polyénové alebo polyínové kys.

kys. chlorogénová deriváty kys. kávovej ( kys. cichoriová, kaftarová, echinakozid ) polysacharidy : echinacín glykoproteíny ( Mr 30000 – 100000 ) Ďalšie rastlinné imunostimulanciá sú : Visci albi herba, Viscum album, Loranthaceae Thujae folium, Thuja occidentalis, Cupressaceae Baptisiae radix, Baptisia tinctoria, Fabaceae Quillajae cortex, Quillaja saponaria, Rosaceae Chelidonii herba, Chelidonium majus, Papaveraceae Faex medicinalis, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomycetaceae huba : Pleurotus ostreatus ( Hliva ustricová ), Schizophyllum commune, Lentinus edodes, Poria cocos, Trametes versicolor, Grifolia frondosa terapia : počas 5-6 dní, prestávky medzi terapiami 4 – 5 dní prevencia : počas 4 – 6 týždňov, prestávky 4 – 5 dní súbežné užívanie antibiotík a chemoterapeutík možné kontraindikácie : sklon k alergii, diabetes, TBC, leukémia, AIDS, kolagenózy, skleróza multiplex

Zásady použitia imunostimulantov : 18.

LIEČIVÁ OVPLYVŇUJÚCE HEMOSTÁZU HEMOSTATIKÁ), KRVNÉ NÁHRADY
B01 Antikoagulanciá, antitrombotiká, WARFARIN, HEPARIN

(ANTITROMBOTIKÁ,

Zrážanie krvi
Zastavenie krvácania(hemostáza) a zrážanie krvi (hemokoagulacia) sú dôležité funkcie krvi, ktoré by sme mohli zaradiť k obranným reakciám tela. Zrážanie krvi, ktoré je podstatou hemostázy, je možné schematicky rozdeliť na 5 fází: -vznik trombokinázy -vznik trombínu -vznik fibrínu -retrakcia krvného koagulatu -rozpúšťanie krvného koagulátu obr. Obecná schéma hemostázy a hemokoagulácie 1.fáza: vznik trombokinázy Trombokináza (tromboplastin) je lipoproteinový enzymatický komplex. Lipidickú zložku tvoria tzv. doštičkové faktory(sú 4, podstatou fosfolipidy), ďalej tzv. tkanivové faktory krvného zrážania, rovnako fosfolipidy, rada bielkovinových faktorov plazmatických. Vznikom trombokinázy sa začína tvorba červeného koagulátu. Trombocyty- sú bezjadrové, je ich okolo 250-450.10na9 /l krvi, majú negatívny náboj a sú odpudzované od cievnej steny. V prípade jej poškodenia sa povrch cievnej steny obnažením

kolagénnych vlákien stane zmáčavým a doštičky k nemu adherujú. Menia pritom tvar(viskózna metamorfóza) a zhlukujú sa navzájom. Zhlukovanie podporujú tzv. tromboxány, ktoré sa v doštičkách tvoria. Proti zhlukovaniu pôsobia štruktúrne podobné prostacykliny, tvoriace sa v endotely ciev. Zhluk doštičiek vytvára v kapiláre provizornú zátku- doštičkový trombus. Doštičky uvuľňujú serotonín, ktorý ďalej zužuje kapiláry kontrahované už reflexne. Krvácanie sa zastaví za 2-3 min. U väčších poranení však tento mechanizmus nestačí a vytvára sa krvné koagulum-červený trombus, ktorý je podstatou zátky definitívnej. Na jeho vzniku sa účastnia okrem doštičiek i tkanivové fosfolipidy a plazmatické faktory. Prehľad mimodoštičkových faktorov hemokoagulácie: I. Fibrinogén II .Protrombín III. Tkanivové fosfolipidy IV. Ca++ V. Proakcelerín(AcG) VI . Akcelerín) VII. Prokonvertín (SPCA- serum prothrombin conversion accelerator) VIII. Antihemofílny globulín či faktor (AHG, AHF) IX. Christmasov faktor (PTC- plasma prothrombin component) X. Stuartov- Prowerov faktor XI. PTA (plasma tromboplastin antecedent) XII. Hagemanov faktor XIII. FSF (fibrin stabilising factor) Faktor III až XII sa účastnia 1. fáze zrážania, tj. vzniku trombokinázy. Až na faktory III a IV sú to globulíny vznikajúce v pečeni, až na fibrinogén a protrombín sa vyskytujú v plazme. Všetky proteíny a bunkové komponenty, ktoré sa účastnia krvného zrážania, sú za fyziologických podmienok v neaktívnej forme. Ako hlavné proenzymy krvného zrážania sa vyskytujú v plazme protrombín, faktory VII, IX, X. Ako profaktory sa v plazme vyskytujú faktory V aVIII. Faktor VIII je v plazme viazaný na von Willebrandov faktor a faktor V je buď voľný v plazme, alebo je tiež obsiahnutý v trombocytoch. Faktory krvného zrážania sú bielkovinové molekuly . Ich aktivacia väčšinou znamená proteolýzu (odštiepenie bielkovinových fragmentov) a (s výnimkou fibrínu) premene na proteolytické enzýmy(proteázy). Niektoré aktivované faktory vyžadujú pre svoju proteolytickú aktivitu prítomnosť fosfolipidov(FL) a Ca++. Predpokladá sa , že ióny Ca++ spôsobujú adhéziu faktorov k povrchu FL. FL sú obsiahnuté v doštičkovom faktore 3 (platelet factor 3, PF3), ktorý sa uvoľňuje z agregovaných trombocytov a v tkanivovom tromboplastínu. Postupná aktivacia niekoľkých enzýmov vedie k lavínovitému zosílovaniu vyššie uvedených reakcii a nakoniec k masívnej tvorbe fibrínu. Kaskáda zrážania sa môže uviesť do chodu dvoma spôsobmi: o premenou faktoru XII na aktivovanú formu (XIIa, vnútorný systém) lokalizovanú intravaskulárne v miestach zbavených endotelu. o premenou faktoru VII naq VIIa ( vonkajší systém) vplyvom tkanivového LP (tkanivového tromboplastínu- trombokinázy) Obe cesty vyúsťujú u faktoru X v spoločný konečný úsek. Obr. Atlas 143 2.fáza: vznik trombínu z protrombínu Protrombín je druhovo špecifický globulín vznikajúci v pečeni za prítomnosti vitamínu K. Účinkom tromkinázy sa mení na trombín. Trombín je albumín, patrí medzi najúčinejššie proteolytické enzými: 1 molekula rozštiepi 600molekul fibrinogenu.

3.fáza: vznik fibrínu z fibrinogénu Fibrinogén je globulín nachádzajúci sa v plazme v množstve 4g/l, vzniká v pečeni. Účinkom trombínu sa z molekuly fibrinogénu odštiepia 2 fibrinopeptidy a zbytok molekuly polymerizuje a tvorí fibrínovú sieť. V sieti sa zachytávajú erytrocyty a vzniká huspeninový trombus. Doba zrážania krvi až do vytvorenia trombu je 5-11 min. 4.fáza: retrakcia trombu Trombus sa časom zmenší na menej ako polovicu pôvodnej veľkosti. Deje sa to stiahnutím ok fibrínu, čo je pravdepodobne spôsobené bielkovinou trombostheninom, ktorá sa uvoľňuje z doštičiek, a z trombu sa vytlačí sérum.(- tekutina podobná plazme, ale neobsahuje fibrinogen a niektoré ďalšie faktory zrážania) 5.fáza: fibrinolýza V plazme sa nachádza globulín plazminogén, ktorý sa aktivuje a mení sa na fibrinolyzín, čiže plazmín, ktorý má charakter proteolytického enzýmu a odbúrava fibrín z trombusu. Fibrinolýza nastáva za niekoľko hodín až dní. XIII faktor fibrinolýzu spomaluje. Neúčelné vytvorenie zrazeniny v cieve- trombóza, môže ohroziť život. Ak vznikne zrazenina na artériosklerotickom pláte vencovitej tepny, hrozí srdcový infarkt. Trombus v hlbokej žile dolnej končatiny sa môže uvoľniť a vyplaviť do pľúcnej artérie a vyvolať tu čiastočnú alebo úplnú zástavu prúdenia krvi( pľúcna embólia). K profylaxii trombóz sa používajú farmaká, ktoré znižujú zrážanlivosť krvi, ako kumaríny a heparín. Okrem toho je možné znižovať agregáciu krvných doštičiek, ktoré sa intraarteriálne podieľajú na trombogenéze K terapii trombóz sa používajú liečivá, ktoré rozpúšťajú fibrínovú sieť, pôsobia teda fibrínolyticky.

Látky ovplyvňujúce proces zrážania krvi
Majú za cieľ upraviť rovnováhu medzi prokoagulačnými a antikoagulačnými reakciami organizmami. Pretože proces vytvárania rozpúšťania trombusu je súčasťou jedného spoločného procesu, označuje moderná farmakológia látky ovplyvňujúce tieto procesy ako Antitrombotika, ktoré v sebe zahrňujú: o Antikoagulancia( ovplyvňujú tvorbu a funkciu koagulačných faktorov) sú látky , ktoré znižujú zrážanlivosť krvi. o Protidoštičkové látky ( inhibujúce funkciu krvných doštičiek) bránia vzniku trombusu a zahrňujú v sebe i iné názvy skupín látok, ako sú napríklad Antiagregancia (bránia agregácii trombocytov) o Trombolytika, ktoré rozpúšťajú vytvorené tromby, zahrňujú v sebe Fibrinolytika(stimulujú rozloženie fibrínovej siete trombu). Pri nadmernej fibrinolýze sa používajú Antifibrinolytika. Ako Hemostatika sa označujú látky, ktoré sa používajú k zábrane nadmerného krvácania. ANTIKOAGULANCIA(ANK) ANK sú látky, ktoré znižujú zrážanlivosť krvi. Používajú sa predovšetkým k prevencii a liečbe žilných, vnútrosrdcových a vzácnejšie aj tepenných trombóz a pri pooperaračnej prevencii vzniku trombóz. Už vytvorený trombus ANK neovplyvňujú , pretože nemajú fibrinolytickú aktivitu. Pretože účinná liečba ANK prináša vždy nebezpečenstvo krvácania, je nutné robiť pri dlhodobejšej terapii monitorovanie krvného zrážania. Pri terapii heparínom sa robí

aPTT test a pri terapii p.o. ANK sa meria protrombínový čas(PT test, Quickov test) Delia sa: 1.priame ANK-látky znižujúce zrážanlivosť krvi blokádou faktorov zrážania. Ich účinok nastáva ihneď po styku s krvou, teda sú vhodné pre urgentné prípady 2.nepriame ANK- látky interferujúce so syntézou faktorov krvného zrážania. Nie sú vhodné pre urgentné prípady, ich účinok nastupuje s určitou latenciou, behom ktorej musia z plazmi vymiznúť už vytvorené koagulačné faktory. 3.látky znižujúce zrážanlivosť krvi väzbou vápnika tj. IN VITRO ANK viažuce vápnik-sú látky vytvárajúce Ca++-komplexy a tým zabraňujú enzýmovej aktivite faktorov závislých na iónoch vápnika. Tieto látky obsahujú skupinu –COO-, ktorá viaže Ca++. Citronan sodný a EDTA vytvárajú s Ca++ rozpustné komplexy, oxolát vytvára nerozpustné komplexy. Viazanie Ca++ v komplexoch je terapeuticky nevyužitelné, pretože sa koncentrácia Ca++ znižuje natoľko, že to nie je zlúčitelné so životom. Tieto zlúčeniny sa preto používajú proti zrážaniu krvi iba mimo organizmu.

Priame antikoagulancia
Heparín(H) Je látka telu vlastná. Je to makromolekulová zmes polysacharidov ( negatívny náboj). H je spolu s histamínom obsiahnutý vo vezikulách žirných buniek- pľúca, črevá. Má veľkú molekulu (Mr = 16 000-20 000 ). Po styku s krvou účinkuje ihneď in vitro aj in vivo. H je nutné podávať parenterálne, najlepšie i.v., lebo p.o. je neúčinný. Terapeuticky používaný H sa získava z bravčových čriev alebo z hovädzích pľúc. Molekuly H sú reťazce aminocukrov nesúcich skupiny –COO- a –SO4-, obsahujú približne 10-20 takýchto jednotiek. Antikoagulačná aktivita sa mení s dĺžkou reťazca. Početné negatívne náboje sú dôležité z niekoľkých hladísk: 1. Sú dôvodom prečo H neprestupuje membránou- H je neúčinný ak sa podá p.o. alebo lokálne na kožu 2. Priťahovanie k pozitívne nabitým zbytkom lyzínu má význam pri tvorbe komplexu s AT III 3.Umožňuje väzbu H na antidotum protamin (polykatiónový proteín z lososích spermií) H sa rýchlo rozkladá v pečeni, biologický polčas je 1-2 hodiny, a vylučuje sa i s metabolitmi v moči. Mechanizmus účinku: Faktor krvného zrážania sa aktivuje, ak jemu nadradený faktor v kaskáde zrážania z neho odštiepi časť molekuly a tak obnaží jeho aktívne enzýmové centrum. To sa môže opäť fyziologicky inaktivovať prekrytím antitrombínom III (AT III), čo je glykoproteín cirkulujúci v krvi. AT III má schopnosť viazať na seba aktivované koagulačné faktory (hl. Xa, IXa, XIa, XIIa + f. III). Časti reťazcov H (30%) sa viažu na AT III a vzniká komplex(H+AT III), tým sa asi 1000-krát urýchli interakcia AT III s koagulačnými faktormi –vyviazané faktory sa nemôžu podieľať na koagulačnej kaskáde. Druhá časť reťazcov H sprostredkuje interakciu medzi trombínom ( f. IIa) a komplexom ( H + AT III) U naviazaného trombínu je znemožnená väzba na fibrinogén, čím sa zabráni vzniku fibrínu a fibrínovej siete. Inhibícia f. IIa a Xa- rozhodujúca pre antikoagulačný účinok.

↑ neg. náb. endotelu –profylaxia trombóz pri ↓d ↑ uvoľ. tPA z cievnej steny – nepriami fibrinolytický účinok, vysoké dávky H inhibujú tiež agregáciu trombocytov Terapeutické použitie a dávky: Lečebné- pľúcna embólia, hlboká žilná trombóza, akútne tepenné uzávery a diseminovaná intravaskulárna koagulace. Preventívne- dlhodobá prevencia opakovaných trombóz. Pre efektívnu profylaxiu tvorby trombov sa subkutánne aplikuje nízka dávka 5000 IU dvakrát až trikrát denne. H je možné použiť aj príprave nezrážavej krvi in vitro Pozor u H!!! Nežiaduce účinky: -krvácanie -trombocytopénia, osteoporóza, alergia Interakcie: -lieky blokujúce f. trombocytov(↑ antikoagulačného účinku)-ASA, NSAIDs -antibiotiká( ↑ antikoag. úč. )-niektoré cefalosporíny a parenterálne PNC -nitroglycerín (↓antikoag. úč.) Kontraindikácie -rôzne hemorágie, alergie na H -gravidita nie je KI, ale riziko je vyššie Antidotum: -protamin (protaminsulfát)- má vyššiu afinitu k H ako má AT III- naviazanie a znefunkčnenie H NÍZKOMOLEKULÁRNE HEPARÍNY -low molecular weight heparins (LMWH) - príprava z klasického heparínu -menšia molekula (Mr = 4 000 – 5 000) -Mechanizmus účinku – cez AT III -fragmenty reťazcov LMWH nie sú dosť dlhé na sprostredkovanie interakcie medzi trombínom (f.IIa) a KOMPLEXOM (H+ATIII), Inaktivujú predovšetkým faktor Xa a len minimálne trombín. -Aktivujú však AT III – zostáva zachovaná schopnosť viazať na seba aktivované koagulačné faktory -Inhibícia. f. Xa – rohodujúca pre antikoag. účinok -↑ uvoľ. tPA z cievnej steny – nepriamy fibrinolytic. Úč. -Výhody LMWH -Lepšia BD (po s.c. aplikácii > 90 % resorpcia) -Dlhší t ½ - dlhší účinok -Menej NÚ -Použitie -Profylaxia a liečba tromboembolických stavov Hlavné indikácie je prevencia operačnej trombózy, pri mimotelovom obehu a hemodialýze. -zástupcovia – nadroparín, enoxaparín, dalteparín, parnaparín, reviparin, sulodexid, tinzaparin

HEPARINOIDY Heparinoidy sú sulfonované vysokomolekulárne látky. Majú podstatne nižšiu antikolagulačnú účinnosť a vyššiu toxicitu ako H. Používajú sa predovšetkým lokálne, kedy sa pri dlhodobom podávaní prejavuje i mierny protizápalový účinok. Hlavnými i indikáciami sú teda povrchové tromboflebitídy pri varikóznom komplexe, atonický bercový vred, distorzia, hematómy, a pod. U nás sa používa ako dermatologikum heparinoid. Heparinoidy je možné podávať i sublinguálne, a to predovšetkým preventívne k zníženiu hyperlipidémie. ANTITROMBIN III A HIRUDIN Antitrombin III je prirodzený inhibítorom kolagulačných proteáz, viaže trombín a aktívne faktory Xa, IXa, XIa, a menej VIIa. Podáva sa pri dedičných a získaných nedostatkoch tohto proteínu, u dekompenzovanej pečeňovej cirhóze, a nefrotickom syndróme. Hirudín je látka izolovaná z pijavíc (Hirudo medicinalis). Ide o polypeptid, ktorý má antitrombínovú aktivitu, nezávislú na antitrombíne III, pôsobí preto i na trombín viazaný na fibrín. Lepirudin je rekombinantný hirudín odvodený z kvasných buniek, je to vysoko špecifický priamy inhibítor trombínu. Používa sa ako antikoagulans u dosplelých pacientov s HAT (heparínu pridružená trombocytopénia) typu II s tromboembolickým ochorením vyžadujúcim parenterálnu antitrombotickú liečbu. NEPRIAMA ANTIKOANGULANCIA Kumaríny -blokáda pečeňovej syntézy koagulačných faktorov závislých na prítomnosti vitamínu K (f.II, VII, IX, X). -vitamín K sa podiela na kaboxylácii daných koagulačných faktorov (iba faktory, ktoré sú karboxylované v gama polohe na glutamátových zbytkoch sú schopné viazať Ca2+ a vykazovať antikoagulačné vlastnosti) -pri karboxylácii koagulačných faktorov vzniká z vitamínu K jeho epoxidovaný derivát, ktorý sa mení opäť na vit. K pomocou enzýmu epoxid – reduktázy. -Kumaríny = falošný substrát pre epoxid – reduktázu, nedochádza k redukcii epoxidovaného derivátu na vit. K -Vznika funkčný deficit vit. K – netvoria sa karboxylované koagulačné faktory – antikoagulačný účinok ( vit. K v pečeni podporuje gamakarboxyláciu glutámátových zbytkov v prekurzoroch
faktorov II, VII, IX, X a iných proteínov, napr. proteínu C, proteínu S, alebo v osteokalcínu. Karboxylové skupiny sú potrebné pre väzbu na povrch fosfolipidov, čo je reakcia sprostredkovaná jónmi Ca2+. Existujú: K1 – fytomenadion, sa získava so zelených rastlín, K2 z črevných baktérií, K3 – menadion, je syntetický. Všetky sú hydrofóbne a k rezorpcii potrebujú prítomnosť žlčových kyselín)

-Účinok nenastáva hneď – až za 2 – 4 dni (po vyčerpaní zásob) -Možnosť p.o. podávania – perorálne antikolangulacia -Výhoda: dlhodobé pôsobenie + dobrá znášanlivosť -Chemická štruktúra je blízka vit.K 4- hydorxykumarínu - dikumarolové derivát. – etylbiskumacetát monokumarolový derivát - warfarín - absorbcia po p.o. podaní z GIT je veľmi dobrá, väzba na plazmatické bielkoviny je veľmi silná ( 90 až 99 %) - polčas etylbiskumacetátu je asi 2,5 hod. a warfarínu 40 hodín - terapeutické použitie: antikoagulačná liečba sa prevádza väčšinou dlhodobo, bežne 6 až 8 týždňov. Dávka potrebná k vyvolaniu potrebného účinku musí byť stanovená individuálne u každého pacienta (kontrola Quickovým testom). Pacient nesmie meniť výživu, pokiaľ ide o zeleninu. Nesmie sa riskovať inhibícia funkcie krvných doštičiek užívaním kyseliny acetylsalycylovej. Používajú sa na prevenciu a terapiu trombózy v žilách, koronárnych artériach, a. pulmunális a na srdcových chlopniach.

-

zástupcovia: etylbiskumacetát (PELENTAN) warfarín (ORFARÍN)

POZOR U P.O. ANTIKOAGULANCIÍ ! Nežiadúce účinky: -krvácianie najčastejší NÚ hl. po predávkovaní a interk. -Dyspepsia, alopécia Interakacie – veľmi veľa (hlavne): -s inhibítormi CYP 450 (↑ anikoag. Úč.)-azolové antimykotika - s I. s vysokou väzbou na bielk. (↑ anikoag. Úč) PAD, fenytoín, indometacín - s induktormi CYP 450 (↓ anikoag. Úč.) barbituráty, karbamazepín Kontraidikácie: -krvácavé stavy -gravidita (teratogén v 1. trimestri od 13 do 35 t.) Monitorovanie -kritérium = INR (international normalised ratio) -INR – pomer protromb. Času u lieč. Pacienta vs. Nelieč. ANTAGONISTI P.O. ANTIKOAGULANCIÍ Pri krvácaní z predávkovania p.o. antikoagulancii, treba najskôr znížiť dávky, okamžité obnovenie koagulačnej schopnosti je možné dosiahnúť podaním koag. Faktorov transfúziou krvi alebo plazmy. Podovné obnovenie koag. Schopností možno dosiahnúť podaním antidota p.o. antikoagulancii, podáva sa vit. K1, fytomenadion. TROMBOLYTIKÁ K odstránieniu trombu sa používa niekoľko skupín látok. Fibrinolytiká sú látky, ktoré vedú k degradácií fibrínu a následne trombolýze, tá je možná len u trombov, kde nedošlo k ich organizácií na spojivové tkanivo. Vedú k aktivácií plazminogénu na plazmín, používajú sa predovšetkým k trombolytickej liečbe infarktu myokardu, a k rozpúšťaniu mnohopočetných pľúcnych embólií. Ako antifibrinolytiká sa označujú látky, ktoré rôznymi mechanizmanmi blokujú fibrinolýzu a používajú sa pri rôznych krvácavých stavoch. Za vlastnú degradáciu fybrínu je zodpovedný enzým plazmín, ktorý vzniká z plazminogénu. K premene dochádza pôsobením niekoľkých aktivátorov (urokináza, tkanivový plazminogénový aktivátor), exogénne aktivátory (streptokináza). Vytvorený plazmín, ktorý je relatívne neselktívna proteáza, je zodpovedný za degradáciu ako fibrínu, tak fybrinogénu a niekoľkých koagulačných faktorov. FYBRINOLYTIKA POSOBIACE NA PLAZMINOGÉN Zmyslom fibrinolytickej terapie je čo najrýchlejšia obnova prietoku krvi cievami, upchatými trombami, alebo embolmi. Spoločným mechanizmom účinku fibrinolytík tejto skupiny je aktivácia plazminogénu na plazmín. Ten vedie k degradácii fibrínu, po ktorej následuje trombolýza, tým sa dosahuje rekanalizácia upchanej cievy. Používajú sa pri akútnom infarkte myokardu, hlbokej žilnej trombóze, masívnej pľúcnej embolií, arteriílnej trombóze. Najväčší rekanalizačný účinok má fibrinolytická terapia zahájená do jednej hodiny po vzniku cievneho uzáveru. Okrem štandardnej systémovej liečby sa používa lokálna trombolytická liečba, kedy sa fybrinolytikum aplikuje katetrom priamo do miesta trombózy. Výhodou tohto použitia sú malé dávky a preto je zmenšenie nebezpečenstva nežiadúcich účinkov. Všetky fibrinolytiká sa aplikujú intravenózne, alebo intraaretriálne.

Streptokináza vytvára s plazminogénom komplex v pomere jedna ku jednej, plazminogén v tomto komplexe štiepi molekuly volného plazminogénu na plazmín. Streptokináza je bakteriálna bielkovina zo streptokokov. To vysvetluje časté reakcie neznášanlivosti. Po prekonaní streptokokovej infekcie môžu byť v organizme prítomné protilátky proti streptokináze. Urokináza má priame účinky na plazminogén, ktorý štiepi na plazmín. Jeho účinok nieje fibrín špecifický. Urokinázu znášajú pacienti lepšie. Altepláza je iný endogénny aktivátor plazminogénu. Vo fyziologických koncentráciach sa tento aktivátor prednostne viaže na plazminogén naviazaný na fibrín. Pri použití terapeutických koncentrácií nutných pre vyvolanie fybrinolýzy sa však táto preferencia stráca a potom nie je rozdiel medzi alteplázou a streptokinázou v riziku, že vyvolajú krvácanie. Používa sa pri nutnosti opakovanej trombolytickej liečbe. Retepláza je rekombinantne pripravený aktivátor plazminogénu, ktorý je fibrín selektívnym fibrinolytikom. Anistrepláza je preformovaný komplex streptokinázy s plazminogénom. Pro-urokináza je selektívny plazminogénový aktivátor. DEFEBRINANCIA Medzi fibrinolytiká sa niekedy radia i látky, ktoré priamo zmyšujú degradáciu fybrinogénu. Ide o dva purifikované hadie toxíny, ktoých indikácie sú skôr antikolagulačné ako fybrinolytické. Ankrot je purifikovaná defibrinačná proteáza z hada Ankistrodon rhodostoma (malajská zmija). Ezymaticky odštepuje z fibrinogenu jeden fragment, čím vznikne biodegradačný produkt, ktorý nemôže byť polymerizovaný. Fibrinogén zvyšuje viskozitu krvi, zníženie jeho koncentrácií v krvi teda zlepšuje reologické vlastnosti krvi. Batroxobín je serínová proteáza z hada Botrops atrox, ktorá znižuje plazmatickú hladinu fibrinogénu, plazminogénu a alfa2-antiplazmínu. ANTIFIBRINOLYTIKÁ Látky tejto skupiny rôznymi mechanizmami blokujú fibrinolýzu. Rozoznávame inhibítory proteáz (aprotinín) a syntetické antifibrinolytiká, ktoré sú inhibítory aktivátorov plazminogénu (ev. priamo inhibujú plazmín). Používajú sa u rôznych krvácavých stavov z hyperfibrinolýzy. Používa sa aprotinín, syntetické látky – kys. p-animometylbenzoová, kys. epsylon –aminokaprónová a kys. tranexámová. Protidoštičkové látky Pojem protidoštičkové látky zahrňuje účinok antiagregačný i iné účinky. Krvné doštičky môžu byť aktivované mechanicky a rôznymi chemickými impulzami, z nich niektoré, napr. tromboxan A2, trombín, serotonín a PAF, pôsobia prostredníctvom receptorov v membráne doštičiek. Tieto receptory sú spražené s Gp-proteinmi, ktoré sprostredkovávajú aktiváciu fosfolipázy C, čím zvyšujú koncentráciu Ca++ v cytosole. Okrem iných reakcii vyvolá tento vzostup Ca++ zmenu konformácie GPIIB/IIIA, ktorý sa tým zmení na formu schopnú viazať fibrinogén. ADP naproti tomu aktivuje trombocyty inhibíciou adenylátcyklázy, čím znižuje vnútornú koncentráciu cAMP. Vysoké koncentrácie cAMP by stabilizovali doštičky v ich neaktívnom stavu. Formálne je možné tieto dve látky- messengery Ca++ a cAMP- považovať za funkčné antagonisty. Hlavné indikácie: -prevencia vzniku arteriálnych trombov-artérioskleróza(lebo arteriálne tromby sú bohaté na trombocyty a menej na fibrín u žíl je zloženie naopak- skôr sa používajú antikoagulanciá

primárna prevencia- to je pomer riziko/úžitok u ľudí s dedičnými predispozíciami sekundárna prevencia- keď už prekonal infarkt myokardu alebo mŕtvicu – znižujeme riziko ďalšieho infarktu -ICHS- prevencia infarktu a náhlej smrti - koronárny bypass- prevencia trombotických komplexov - ischemické cerobrovaskulárne ochorenia- prevencia mozgového infarktu po predchádzajúcich ischemických záchvatoch -ochorenia periférnych artérií –ICH dolných končatín - artéritída - obmedzenie trombogénnych vlastností – umelé materiály –náhrady srdcových chlopní Látky inhibujúce agregáciu trombocytov 1. Inhibítory COX a TXS(tromboxánsyntázy ) - nesteroidné antiflogistiká – inhibujú COX reverzibilne , majú veľa nežiadúcich účinkov , sú drahé ASK- 30mg denne -100mg každý druhý deň(75-325/denne- v zahraničí) cca 1mg/kg/deň ASK inhibuje agregáciu doštičiek tým, že selektívne blokuje doštičkovú COX. Selektivita tohoto účinku súvisí s acetyláciou tohoto enzýmu pri prvom prechode doštičiek krvným riečišťom splanchnickej oblasti. Acetylácia COX je ireverzibilná. ASK podlieha výraznej presystémovej eliminácii v pečeni, a preto COX, ktorá nie je lokalizovaná v doštičkách, ale napríklad v endotelových bunkách, zostáva skoro nedotknutá. Pri pravidelnom užívaní ASK sa selektivita účinku ďalej prehlbuje, pretože bezjadrové doštičky nie sú schopné resyntetizovať novú COX a inhibičný účinok ďalšej dávky sa pričíta k účinku dávky predchádzajúcej. Naproti tomu v bunkách endotelových prebieha nová syntéza enzýmu, čo umožňuje obnovenie tvorby prostacyklínu
(PL→PLA2→AA→COX→endoperoxidy→PGI2, PGE2, PGF2, TXA2 →leukotriény→ tvorba zápalu aktivovaná fosfolipáza A2 uvoľňuje z fosfolipidov kyselinu arachidónovú .Pôsobením COX sa z nej tvoria endoperoxidy ) PGI2-prostacyklín- antiagregačný a vazodilatačný účinok , chráni GIT. Pri nízkych dávkach sa ešte neblokuje jeho účinok.

Indobufén –reverzibilne inhibuje COX -inhibuje TXS 2. Inhibícia funkcie trombocytov Zvýšením hladiny cAMP sa stabilizujú trombocyty a nereagujú na aktivačné podnety. Koncentráciu cAMP v doštičkách stabilizuje prostacyklín alebo jeho deriváty alebo dipyridamol. PGI2 aktivuje adenylcyklázu prostredníctvom receptora spraženého s G-proteinom. (PGI2+ Rs→Gs→ ↑AC → ↑cAMP → ↓Ca++ a ↓TXA2) stabilné analógy PGI2 pre p.o.- ILOPROST -BERA PROST Dipyridamol inhibuje fosfodiesterázu, ktorá metabolizuje cAMP. Používa sa pri mozgových ischemických chorobách.

3. Thienopyridínové deriváty Tiklopidin- často vyvoláva hnačky a vzácnejšie aj leukopénie, kedy je nutné liečbu prerušiť Klopidogrel – je účinnejší, menej nežiadúcich účinkov, ale je omnoho drahší →najskôr sa skúša tiklopidin Inhibujú agregáciu vyvolanú ADP – ireverzibilne. Obe látky interferujú s elementami účastniacimi sa prenosu signálu na úrovni receptora pre ADP priamo na megakariocytoch. Vzniknutý funkčný defekt sa potom predáva novo vzniknutým doštičkám, ktoré sú neni schopné ho zvrátiť. 4. Inhibítory receptora GP IIb/IIIa A/ monoklonálne protilátky proti receptoru ABCIXIMAB- blokuje fibrinogénové väzobné miesto a tým znemožňuje pripojenie fibrinogénu. Inhibuje agregáciu trombocytov, ale adhézia na subendoteliálne štruktúry nie je celkom zablokovaná, čo znižuje riziko krvácania. Liečivo funguje bez ohľadu na mechanizmus aktivácie trombocytov. Po vysadení liečiva sa obnovuje funkcia trombocytov do niekoľkých hodín. Používa sa k zábrane vzniku trombov pri perkutánnej koronároplastike alebo v priebehu priamej koronárnej aterektómie. B/ peptidové inhibítory receptora EPTIFIBATID (i.v.) INTEGRILIN

C/ nepeptidové inhibítory receptora TIROFIBAN LAMIFIBAN.....spolu i.v. AGGRASTAT ORBOFIBAN SIBRAFIBAN....p.o. Len na špecifických pracoviskách, sú to najsilnejšie antiagregancia →môžu vzniknúť krvácavé stavy. Používajú sa pri operáciach koronárnych ciev. B+C=FIBANY Hemostatika Používajú sa pri ochoreniach alebo stavoch prejavujúcich sa nadmerným krvácaním alebo k zmierneniu či zastaveniu normálneho krvácania pri poranení alebo operáčných výkonoch. etamsylát, ornipresin, terlipresin, desmopresin Krvné produkty K systémovým hemostatikám patrí čerstvo zmrazená krvná plazma, ľudský fibrinogén, ľudský trombín, ľudské koagulačné faktory(VII, VIII, IX, XIII). Ako miestne hemostatka možno použiť rôzne látky s vasokonstrikčným účinkom a ďalej želatinu, absorbujúcu želatinovú hubku, kolagen. Interarteriálna tvorba trombusu –Atlas str. 148 LÁTKY REGULUJÚCE ZRÁŽANIE KRVI 1. KOAGULANCIA

o Krvné faktory zrážania Trombín, fibrinogén, koagulačné faktory o Skupina vitamínov Fytomenadion, farnochinón, menadion, menadion- difosfát 2. ANTIKOAGULANCIA 2.1 Priame antikoagulanciá heparín, heparinoidy, antidota heparínu o Nepriame antikoagulanciá Kumaríny, indándiony 3. ANTIAGREGANCIA kyselina acetylsalicylová, sulfinpyrazon, dipyridamol 4. FIBRINOLYTIKA plazmín, urokináza, streptokináza, 5. ANTIFIBRINOLYTIKA aprotinin, kyselina aminokaproová, kyselina p- aminomethylbenzoová 6. LOKÁLNE HEMOSTATIKA fibrín, želatína, adrenalon Okrem doštičkového bunkového podielu, ktorý tvoria červené krvinky, biele krvinkya krvné doštičky, obsahuje krv tekutú frakciu- plazmu, ktorá je tvorená z 90% vody, zo 7-8%plazmatických proteínov (albumíny, globulíny, fibrinogén) , zbytok tvoria soli, uhlohydráty, lipidy a aminokyseliny. Hlavná úloha krvi ako transportného prostredku je zásobovanie tkanív kyslíkom a živinami a odvádzať zplodiny metabolizmu vrátane oxidu uhličitého. Ďalšími funkciami sú regulácia osmotického tlaku, koncentrácie vodíkových iónov a telesnej teploty. Okrem toho imunitnými mechanizmami chránia organizmus pred škodlivými látkami. Ak má krv správne plniť úlohy, je nutné, aby ostala v obehu v dostatočnom množstve v tekutom stave. Proti nadmerným stratám krvi chráni organizmus jej schopnosť sa zrážať. Hemostáza, hemokoagulácia a fibrinolýza Bezprostredne po porušení je organizmom do chodu uvedený fyziologický proces zastavenia krvácania (hemostáza), ktorého sa zúčastní niekoľko mechanizmov: primárne lokálne dochádza k vasokonstráikcií uvoľnením vasokonstrikčných látok cievnych stien a silnému nahromadeniu (agregácii ) trombocytov, ich prilnutím na vlákna poškodeného cievneho tkaniva, tvorbou trombocytovej zátky , sa uzatvára poranené miesto. Tohto sa však dá dosiahnuť len u menších ciev. Za týmito úvodnými dvoma stupňami , trvajúcimi 1-3 min., nastupuje sekundárna hemostáza, vlastné zrážanie krvi (hemokoagulácia), prebiehajúca v priebehu 5-7 minúta trvajúca až do zahojenia poranenia. Hemokoagulácia je zložitý proces, z ktorého najdôležitejšie sú dve fázy: V prvej z protrombínu vzniká trombín, ktorý v druhej fáze riadi premenu fibrinogénu na fibrín, ktorý ako fibrínový koagulát upevňuje primárne vzniknutú trombocytovú zátku. Zrážanie krvi je riadené dvoma systémami, a to vonkajším (extravaskulárnym, exogénnym) systémom, pri ktorom je protrombín tkanivovou trombokinázou a ďalšími faktormi menený na zrážanie vyvolávajúci trombín, a na fyziologicky významnejší vnútorný (intravaskulárny , endogénny) systém, pri ktorom je proces riadený trombokinázami krvi spolu s ďalšími krvnými

faktormi zrážania. U obidvoch systémov sú aktivované zrážacie faktory čiastočne obsiahnuté v plazme a v sére, čiastočne v trombocytoch. Všetky okrem faktoru IV., ktoré sú Ca++, sú povahy proteínové. Proces zrážania zahajuje trombokináza ( tromboplastín – faktor III). Obr. Schéma procesu zrážania krvi Podobne ako zrážanie krvi i opačný proces t.j. rozpúšťanie fibrínu ( fibrinolýza )je riadený enzymaticky Fibrín štiepiaci enzým (plazmín) vzniká z plazminogénu. Obr: proces fibrinolýzy Znížená schopnosť zrážania a tým zvýšené riziko život ohrozujúceho krvácania môže mať príčinu v chýbaní niektorého faktoru napr. faktoru VIII(hemofília A) alebo IX ( hemofília B), zníženie hladiny protrombínu (hypoprotrombinémia), fibrinogénu (hypofibrinogenémia), alebo narušených trombocytoch. Noapak ak je hemokoagulácia patologicky zvýšená alebo dlhotrvajúca, vznikajú v cievach krvné zrazeniny tromby, ktoré môžu cievny systém uzatvoriť v mieste tvorby (trombóza) alebo v inom mieste embólia. 1.Koaguluncia 1.1 Krvné faktory zrážania trobin (glykoproteín), fibrinogén(polypeptid), koagulačné faktory Pri deficite koagulačný faktorov najčastejšie VII, VIII, IX alebo XIII, ako je tomu u dedičných hemofílii A a B, alebo vyvolaných toxickými vplyvmi, choroba pečene a krvi, podávajú sa okrem čerstvej krvi alebo plazmi tiež z humánnej plazmi izolované chýbajúce faktory Prípravky: faktor VIII sa u nás vyrába ako ANTIHEMOFILICKÝ GLOBULÍN FIBRINOGÉN -je glykoprotein, pri jeho chýbaní (afibrinogenémia), deficitu (pri poklese pod 100mg/ 100 ml stavy hypofibrinogenémie) alebo nedostatočnej funkcii (dysfibrinogenémia) sa podáva v plazme izolovaný humánny fibrinogén. TROMBÍN - je polypeptid, tvorený dvoma peptidyckými reťazcami A (49 AMK) a B (259 AMK) spolu zviazanými disulfidickými môstkami. Podáva sa v prípadoch hypoprotrombinémie, pri operáciach na spomalenie krvacánia, pri krvácaní z GIT je možné trombín podávať aj p.o. 1.2 Skupina vitamínov K Najčastejšie poruchy zníženej zrážavlivosti krvi sú vyvolané deficitom vitamínu K Rastlinný vitamín K1-fytomenadion Živočíšny vitamín K2- farnochinon 2-metylnaftochinon – vitamín K3-menadion- ako základný fragment obidvoch prirodzenných vitamínov, i keď nemá postranný isoprenoidný reťazec, má aktivitu zachovanú , rovnako ako jeho redukciou získaný 2-metylnaftohydrochinon (menadiol, vitamin K4) ako taký alebo vo forme rozpustných esterovs vhodnými kyselinami (menadiol- difosfát). Aktivitu vitamínu K , i keď nižšiu , majú i deriváty menadiolu alebomenadionu, označované ako vitamíny K5 až K7,u ktorých sa v organizme predpokladá metabolická premena na menadiol, resp.

menadion. FYTOMENADION, 2-metyl-3-fenyl-1,4-naftochinon Je v tukoch rozpustný vitamín , vyskytuje sa v zelených rastlinách ako trans-isomér, pripravuje sa synteticky (syntetický je zmes obidvoch izomérov s prevahou prirodzeného trans- isoméru, na ktorý je viazaná aktivita. V organizme je metabolizovaný oxidatívnym odbúravaním v postrannom fytylovom reťazci. Vzhľadom nato, že v organizme činnosťou črevných baktérii ( E. coli) vzniká farnochinon, ktorý za fyziologických podmienok čiastočne kryje jeho potrebu, objavujú sa stavy hypovitaminózy K iba pri narušení jeho tvorby napr. dlhodobým podávaním ATB alebo chemoterapeutik, hlavne však pri jeho nedostatočnom vstrebávaní z GIT v dôsledku nedostatočnej sekrécie žlče, ktorých prítomnosť je pre vstrebávanie nutná. V takomto prípade je treba spolu s ním podávať aj žlčové kyseliny alebo ich soli MENADIOL Je štvorsodná soľ difosforečného esteru menadiolu. Je dobre v GIT vstrebávaný aj bez prítomnosti žlče.
O CH3 R O R R H 2 CH3 FY T OMENADION 5 FARNOCHINON O ONa O P ONa CH3 ONa O P ONa O MENADIOL -DIFOSFÁT

R= MENADION H

Antikoagulancia(Ak) Sú látky, ktoré znižujú normálnu alebo patologicky zvýšenú zrážanlivosť krvi. Jedna z najstarších antikoagulačne účinných zlúčenín je hirudín , polypeptid ústnych žliaz pijavice Hirudo medicinalis. Pre nákladnosť izolácie však nemá praktický význam. Zvláštne postavenie medzi látkami znižujúcimi zrážanlivosť krvi zaujíma ankrod, glykoproteinový enzým, izolovaný z jedu malajskej zmije Agkistrodon rhodostoma, ktorý v krvi rýchlejšie odbúrava fibrinogén, než organizmus je schopný ho syntetizovať Ankrod premieňa fibrinogen na fibrín ľahko podliehajúci fibrinolýze. Podľa mechanizmu účinku sa Ak delia: 2.1.Priame antikoguluncia 16. blokujú faktory koagulácie, HEPARÍN (vo forme sodnej soli v ČSL 4 ako Heparinum natricum) produkovaný žírnymi bunkami a bazofilnými granulocytmi hlavne v pečenia a pľúcach. H, vysoko sulfonovaný pravotočivý mukopolysacharid, je chemicky nejednotná látka . Molekulová hmotnosť sa uvádza v rozmedzí 6 000 až 20 000, pri čom Ak aktivita sa prisudzuje frakciám nad 7 000. Základnými stavebnými jednotkami H sú dva disacharidy, zložené z kyselín hexurónových (indurónové a glukurónové) spojenými 1,4-väzbami na glukosamine, všetky v pyranoidnej forme. V disacharidovej jednotke kyselina alfa- L –indurónavá – alfa- D glukosamin je kyselina sulfonovaná na hydroxyle C-2 a glukosamin na hydroxylu C-6, rovnako ako na aminoskupine. Naopak v druhom disacharide kys. beta-d-glukurónová–– glukósamin je glukósamín na hydroxile C-6 sulfónovaný a na aminoskupine predovšetkým acetylovaný. Obr. Stavebné jednotky H

Jednotlivé frakcie H sa líšia počtom uvedených stavebných jednotiek a ich vzájomným rozmiestneným. Rovnako počet sulfoskupín a ich rozmiestnenie je premenlivé. H sa získava výlučne izoláciou zo zvieracích orgánov. VŠÚ: - reťazové usporiadanie – zachovanie určitej hmotnosti( okolo 9 000 sú účinnejšie než frakcie okolo 20 000) – zachovanie určitého počtu sulfoskupín, Mech účinku: viazaním na lyzínový zbytok antitrombínu III- vzníká inhibičný komplex predovšetkým trombínu. Okrem toho H podporuje tiež nezmáčavosť cievnej steny, inhibuje zhlukovanie trombocytov a aktivuje fibrinolýzu. Vlastnosti: Vysoký stupeň sulfonácie je príčinou silnej kyslosti H, ktorý za fyziologických podmienok je vo forme polyanionu. V terapii sa používa mierne hygroskopická sodná soľ, menej sa používa vápenatá soľ- menj účinná. Met.: V organizme je H odbúravaný heparinázou najmä v pečeni na obličkami vylučované fragmenty (uroheparín), vykazujúce len parciálnu Ak aktivitu ANTIDOTA HEPARÍNU Sú silne bázické zlúčeniny. S H vytvárajú neúčinné komplexy alebo asociáty Z bázických farbív – tolóniumchlorid alebo protamin Protamin- silne bázický proteín s vysokým obsahom ClCH3 CH3 N arginínu, získava sa zo spermatu rýb , najčastejšie T OL ÓNIUMCHLORID z lososov, používa sa vo forme sulfátu alebo chloridu HEPARINOIDY Sú zle znášané a majú malú terapeutickú šírku, preto ich terapeutické uplatnenie je obmedzené. Sú menej Ak aktívne ako H, okrem toho pravdepodobne pôsobia aj mierne fibrinolyticky a u stavov hyperlipidémie aj antilipemicky. Používajú sa lokálne vo forme mastí u trombóz, zápalu žíl, výronov a pod. Heparínová aktivita bola nájdená u poly-hemisulfátu rôznych polysacharidov, napr. xylanu (pentózanu), dextránu, kyselín polygalakturónivých aich esterov, ďalej chitínu a pod. Ak účinné sú i totálne syntetické zlúčeniny typu polysulfonovaných syntetických polymérov, napr. polyvinylalkohol. Z týchto látok sa v terapii používajú mukopolysacharid-polyhemisulfát, pentosan-polyhemisulfát sodný, z totálne syntetických derivátov sodná soľ polyméru ethansulfonové kyseliny U nás používaný je polysyntetický S-heparinoid. 2.2 Nepriame antikoguluncia blokujú biosyntézu faktorov hemokoagulácie Mechanizmus účinku: je založený na kompetitívnej inhibícii vitamínu K, takže dochádza k blokovaniu syntézy protrombínu a faktoru VII, IX, a X v pečeni a to pravdepodobne tak, že vznikajú neúčinné ananlógy bez karboxylových skupín na glutámových fragmentoch , ktoré sú potrebné pre vznik väzby medzi faktormi, vápenatými iónmi a fosfolipidmi. Ich výhodou je možnosť perorálneho i parenterálneho podania, relatívne dlhodobé pôsobenie, pozvolný pokles Quickova času a dobrá znášanlivosť. Účinok nastupuje s oneskorením. 2.2.1 Kumaríny (etylbiskumacetát)
CH3 S+ NH2

(plesnivá komonica – melilotus albus –dikumarol)
ETY LBISK UMACETÁT O O O O CH2 OH

DIKUMAROL O O OO CH2 OH

OH COOC 2H5

OH

VŠÚ: 1/ pre A je dôležité 4-hydroxykumarínové zoskupenie s nesubstituovaným benzénovým kruhom a volná OH na C-4 je dôležitá 2/ A klesá odstránením spojovacieho metylénového mostíka, rovnako ako jeho nahradenie dlhším polymethylénovým reťazcom alebo substitúciou alkylom, pričom aktivita klesá, ako sa s jeho narastaním zvyšuje lipofilita 3/ symetria nie je nutná, pretože účinné sú aj deriváty, u ktorých druhý 4-hydroxykumarin je nahradení lipofilnejším substituentom, napr. krátkym alkylom (etylom, acetonylom) a fenylom, ktorý môže byť substituovaný(fenprokumon, warfarín, acenokumarol, kumachlor). 4/ A klesá zavedením kyrboxylu na metylénovú skupinu, esterifikáciou vznikajú antikoagulačne účinné estery(ethylbiskumacetát) Zatiaľ čo dikumarol i ethylbiskumacetat, u ktorých účinok relatívne rýchlo nastupuje, ale aj odoznieva, patria medzi tzv. krátkodobé Ak, sú deriváty 4-hydroxykumarinu s lipofilnou substitúciou na C-3 tzv. dlhodobé Ak Tbl. Antikoagulačne účinné 4-hydroxykumariny Vlastnosti: enolický hydroxyl nenasýteného laktónového kruhu udeluje 4-hydroxykumarinu kyslý charakter, Pri p.o. aplikácii sú zvoľna ale celkom vstrebávané a vo vysokom percente viazané na plazmatické bielkoviny, čo je príčinou liekových interakcii Kumaríny sú vhodné pre dlhodobú terapiu patologických stavov ako sú tromboembolizmus, opakovaný infarkt myokardu, profylaxia trombóz aj. 2.2.2 Indandiony (klorindion)

O Cl O KLORINDION

VŠÚ:1/ A zvyšuje substitúcia v p-polohe halogénmi, trifluormethylom, Methoxylom 2/ A je viazaná na 2-fenyl-1,3-indandiony( 2-alkylanalógysú slabo účinné).

(Pôvodne sa predpokladalo aj nezbytnisť pohyblivého vodíka na C-2, umožňujúceho ketoenol-tautomériu základného 1,3indanidonu. Platnosťvšak zpochybnilo zistenie Ak aktivity 2,2-disubstituovaného oxazidionu )

Nežiadúce vedľajšie účinky, predovšetkým toxicitaa dlhodobý Ak efekt, prakticky vyradili 1,3indandiony z terapeutickej praxe s výnimkou klorindionu. Tbl.

3. Antiagregancia Znižujú zrážanlivosť krvi inhibíciou agregácie trombocytov. K zvýšeniu priľnavosti a zhlukovaniu krvných doštičiek dochádza pri poškodení ciev alebo endotelu poranením alebo patologickými zmenami vyvolanými artériosklerózou, ischemickými chorobami a pod. Okrem epoprostenolu(prostacyklín, PGI2) a syntetického tiklopidínu bola schopnosť inhibovať agregáciu zistená aj u kyseliny acetylsalicylovej, sulfinpyrazonu, a dipyridamolu.
COOH OCOCH3 KY S. ACET Y L SAL ICY L OVÁ

ASK- je inhibítorom COX, ktorá riadi premenu kyseliny arachidonovej na endoperoxidy ako prekurzory tromboxánu A2. Používa sa na profylaxiu u periférnej ischémie pacientov s trombocytózou a spontánnou agregáciou doštičiek Met: oxidatívne hydroxylácie (acyloxid ide na OH)

Vyl aj nezmenená

SULFINPYRAZON-1,2-difenyl-4-(2-fenylsulfinylethyl)-3,5pyrazolidindion N SOCH2CH2 Je známe urikosurikum, ako arteriálne antitrombotikum účinkuje O SULFINPIRAZON podobným mechanizmom ako ASK. Účinok sa prisudzuje redukciou vznikajúcemu sulfidickému metabolitu
O N

VŠÚ u nesteroidných antiflogistík
N N HOCH2CH2 N HOCH2CH2 N N CH2CH2OH N CH CH OH 2 2

N N DIPYRIDAMOL DIPY RIDAMOL Je koronárne vasodilatans, účinkuje aj antiagregačne. Inhibuje aktivitu cAMPfosfodiesterázy v doštičkách, Jeho účinok potencuje ASK Derivát dipyridamolu mopidamol brzdí adhezivitu doštičiek na zhubné bunky, ktorá sa zdá byť určujúcim procesom vzniku metastáz.

4. Fibrínolytiká (plazmín, urokináza, streptokináza) Pôsobením na fibrinolytický systém rozpúšťajú už vzniknutú krvnú zrazeninu Plazminogén je jednoreťazovým monomerickým proteínom typu beta – globulínu cca. 840 aminokyselín s hmotnosťou 80 – 90 tis., mení sa rozštiepením vnútornej arginín – valínovej väzby na plazmín (fybrinolyzín), ktorý je tvorený dvomi reťazcami molekúl spojenými spolu disulfidickým mostíkom. Plazmín je ako aktívny enzým, proteolyticky štepí fibrín trombu na jednoduchšie fibrinopeptidy Všeobecne je prijatá hypotéza, že plazminogén sa absorbuje na fibrín už behom tvorby trombu v dostatočnom množstve, aby za fyziologických podmienok difúziou cirkulujúcich aktivátorov do trombu došlo k aktivácií premeny absorbovaného plazminogénu na plazmín, ktorý hydrolyzuje fibrín na rozpustné štiepne produkty. Plazmín sa rýchlo dezaktivuje, je vhodný len pre lokálnu aplikáciu. Syntetické liečivá s fibrinolytickým účinkom: Antiflogistiká – fenemáty (kyselina niflumová), kyselina nikotínová, p – aminobenzoová

Antidiabetiká – biguanidy (metformín, fenformín) Antivirotiká (moroxydín) Anabolické steroidy – ethylestrenol, stanozolol, furazabol, Žiadna z týchto zlúčenín sa ako fybrinolitikum sa nepresadila pre nežiadúce vedľajšie prejavy. Jedinými v terapii používanými fibrinolytikami zostávajú preto v súčastnosti stále len prírodné látky charakteru enzýmov. Fibrinolyticky účinné su proteolytické enzými trypsín alebo brinoláza, z plesne Aspergillus oryzae izolovaná proteáza. Účinkujú však nešpecificky→ dáva sa prednosť špecificky účinkujúcim fibrinolytikám, ktorými sú urokináza a streptokináza, ktoré aktivujú premenu plazminogénu na plazmín nielen v krvi ale aj v trombe. Mechanizmus účinku: urokináza aktivuje plazminogén priamo, streptokináza pôsobí nepriamo tak, že vytvára účinný komplex s plazmínom alebo plazminogénom, ktorý je potom aktivátorom plazminogénu. Iné fibrilolytiká – okrem tkanivových plazminogénových aktivátorov, poznáme ešte pro – urokináza (prekurzor urokinázy) a acyl – enzýmy (acylované plazminogén – streptokinázové komplexy. UROKINÁZA Je v moči živočíchov obsiahnutý beta – globulín. Nepôsobí antigénne, výroba je nákladná, jej podávanie je vhodné zvlášť u pľúcnych embólií. STREPTOKINÁZA Je extraceluárny produkt, vznikajúci pri raste beta – hemolytického streptokoka typu a. Je proteínový enzým o hmotnosti cca 47 tis., získaný rôznymi izolačnými postupmi. Nežiadúce účinky: toxicita, pyrogenita. Je najpoužívanejším fibrinolytikom, musí sa podávať parenterálne a to u čerstvým venóznych trombóz, akútnych a recidivujúcich pľúcnych rovnako ako i akútnych periférnych arteriálnych embólií, ďalej u čerstvého infarktu myokardu. 5. Antifibrinolytiká Zvýšená fibrinolýza sprevádza niektoré chorobné stavy, kedy plazmín štiepi nielen fibrín, ale aj fibrinogén, takže jeho nedostatok vyvoláva zvýšenú krvácavosť. Pri stavoch patologicky zvýšenej fibrinolýzy rovnako ako k regulácií terapeutickej fibrinolýzy sa podávajú antifibrinolytiká t.j. liečivá, ktoré spomalním aktivácie plazminogénu alebo plazmínu blokujú fibrinolýzu a tým štiepenie fibrínu na jeho rozkladné produkty. Z pľúc teliat vyizolovaný polypeptid – aprotinín – vo vyšších dávkach sa vyznačuje výrazným atifibrinolytickým efektom, založeným na blokáde tvroby a pôsobenia plazmínu. Aplikuje sa parenterálne. Aktivita bola preukázaná u niekoľkých štrutuárne blízkych syntetickým aminokarboxylovým zlúčeninám, ktoré vykazujú priestorovú podobnosť s lysínom (kyselina 2,6 – diaminohexanová) – kyselina aminokaprónová, kyselina 4 – aminometylcyklohexylkarboxylová, vyskytuje sa v dvoch izoméroch z ktorých nositeľom účinku je trans – izomér – kyselina tranexámová, kyselina p – aminometylbenzoová ako medziprodukt prípravy kyseliny tranexámovej je rovnako účinná. Spoločným štrukturálnym rysom týchto troch kyselín je zachovanie približne rovnakej vzdialenosti (cca. 0,7 nm) medzi bázickou aminoskupinou a karboxylom. KYSELINA AMINOKAPRÓNOVÁ – kyselina epsilon – aminokaprónová (6 – aminohexánová) H2NCH2CH2CH2CH2CH2COOH Je kompetitívny inhibítor aktivácie plazminogénu z nekompetetívnou inhibíciou plazmínu. Podáva

sa u krváciania v dôsledku zvýšenej fibrinolýzy, alebo ako antidotum pri predávkovaní streptokinázou. KYSELINA p- AMINOMETYLBENZOOVÁ A KYSEKLINA TRANEXÁMOVÁ Kyseliena tranexámová s ekvivalentne usporiadanými substituentami je približne 5 – 10 krát silnejšia než kyselina aminokaprová.
COOH

CH2NH2 KY S. p-AMÍNOMET Y L BENZOOVÁ

6. Lokálne hemostatiká Ako lokálne pôsobiace hemostatiká (hemostyptiká) účinkujú niektoré zlúčeniny trojmocných prvkov Fe a Al. Z prírodných látok – fibrín a trombín, ktorý stimuluje v mieste aplikácie rýchlu premenu fibrinogénu na fibrín, a niektoré vysokomolekulárne polyméry ako sú estery kyseliny polygalakturónovej, oxidovaná celulóza, mikrokryštalický kolagén alebo želatina. Na princípe lokálnej vazokonstrikcie zastavenia povrchového krvácania napomáhajú syntetické zlúčeniny štrukturálne blízke epinefrínu, ako je oxidačný produkt tohto neuromediátoru adrenalón, alebo karbazochróm, čo je semikarbazónom adrenochrómu, jedného z produktov metabolizmu epinefrínu.
OH OH

COCH2NHCH3 ANDRENALON

Látky ovplyvňujúce hemokoaguláciu, fibrinolýzu a náhradky plazmy 1. Antikoagulanciá hovädzie pľúca sulfónované škroby a pektín Melilotus officinalis Hirudo sp. betahemolytické streptokoky Grubenotter – štrkáč malajský ľudská plazma čerstvá zelenina mlieč lososov a sleďov Arachis hypogaea Capsella bursa – pastoris Secale cornutum Hydrastis canadensis Galla, drogy s obsahom trieslovín

Heparín Heplarinoidy Dikumarol Hirudín 2. Trombolytiká a fibrinolytiká Streptokináza, streptodornáza Frakcie hadieho jedu 3. Hemostatiká Trombín, fibrín, fibrinogén Vitamín K1 Protamín Styptogén (nešpecifický) Herba bursae pastoris Ergometrín Hydrastín - lokálne Tanín a ďalšie triesloviny

19.

Antianemiká (+ hemopoetické rastové faktory) a vitamíny

B03 antianemiká, NUROBENE, FERONAT Anémia znamená znížené množstvo červených krviniek v krvi, zmenšený obsah hemoglobínu, alebo oboje. Transportná kapacita pre kyslík je znížená. Erytropoéza Krvné elementy vznikajú z kmeňových buniek po niekoľkonásobnom delení. Potom sa syntetizuje hemoglobín a bunkové jadro je z bunky vypudené. Erytropoézu stimuluje hormón erytropoetín (glykoproteín), ktorý sa uvoľňuje z obličiek, keď klesne parciálny tlak kyslíka. Pokiaľ sa erytropoetín tvorí v dostatočnom množstve môže mať porucha erytropoézy dve príčiny: - Je utlmené množenie buniek, pretože syntéza DNA je nedostatočná. To býva pri nedostatku vitamínu B 12, alebo kyseliny listovej (makrocytárna hyperchrómna anémia). - Je porušená syntéza hemoglobínu. To sa vyskytnuje pri nedostatku železa, pretože Fe 2+ je súčasťou hemoglobínu. (mikrocytárna hypochrómna anémia) Obr. Erytropoéza v kostnej dreni Liečba anémií závisí na ich type a vyvolávajúcej príčine. Pri nadmerných stratách krvi sa podáva krvná transfúzia. Prevažná väčšina anémii sa lieči železom, kyselinou listovou a vitamínom B 12. V poslednej dobe sa používajú ihematopoetické rastové fyktory, napr. erytropoetín. V prípade anémii z útlmu krvotvorby sa užívajú kortikoidy, androgénne hormóny, imunosupresíva, pri neúspechu farmakoterapie isplenektómia. Železo (ferrum)

Hlavným zdrojom Fe v našej potrave je mäso, pečeň, obličky, žĺtok, zelenina, ovocie, a hlavne strukoviny. Trojmocné Fe sa z neutrálneho prostredia tenkého čreva, skoro neresorbuje. Fe 2+ sa dobre resorbuje v podobe hému. (prítomného v hemoglobíne, alebo myoglobíne). V bunkách črevnej sliznice sa Fe oxiduje a buď sa ukladá vo forme feritínu, alebo sa naviaže na transportnú bielkovinu, transferín (= β1 – glykoproteín). Rozorbované množstvo nepresahuje potrebu k vyrovnaniu strát spôsobených odlupovaním epitelových buniek z kože a slizníc, alebo krvácaním (tzv. slizničná blokáda). U mužov predstavuje toto množstvo približne 1 mg denne, u žien 2 mg denne. (menštruačné krvácanie), čo je asi 10 % množstva prijatého potravou. Komplex transferín – železo sa vychytáva endocytózou predovšetkým do erytoblastov, kde sa železo využíva pri syntéze hemoglobínu. Redukujúce látky a kyseliny, ktoré redukujú železe na dvojmocné a stabilizujú ho v dvojmocnej forme, zlepšuje jeho absorbciu (kyselina askorbová, kyselina jantárová, kyselina nikotínová, HCL) v kyslom pH sa železo absorbuje lepšie, pretože môže byť absorbované v ionizovanej dvojmocnej forme. Nerozpustné, alebo nedisociabilné komplexy sa nerezorbujú. Fe je dôležitou zložkou hemoglobínu, myoglobínu a niektorých dýchacích enzýmov. Celkove množstvo Fe v organizme je asi 4 g, z toho cca. 60 % je obsiahnuté v hemoglobíne a približne 20 % nachádzame v pečeni, slezine, a kostnej drene vo forme feritínu, ktorý sa môže použiť na tvorbu hemoglobínu (HMG). Redukciou feritínu glutatiónom sa uvoľňuje dvojmocné Fe, ktoré sa s transferínu viaže na protoporfyrín a vytvára HMG. Častou príčinou nedostatku Fe je chronické krvácanie z gastroduodenálnych vredov, alebo nádorov. Jeden liter krvi obsahuje 500 mg Fe. I keď sa rýchlosť jeho rezorbcie v takýchto prípadoch zvýší až o 50 %, nestačí pokryť straty a zásoby Fe klesajú, čo vedie k vzniku anémie. Terapeutické použitie Účelom liečby Fe, je normalizovať hodnoty HMG a doplniť vyčerpané tkanivové zásoby Fe. Prípravky Fe sa podávajú väčšinou p. o. Doba liečby je približne 2 – 3 mesiace a nesmie sa prestať ani pri normalizácii hodnôt. Pri hypoacidite acidifikujeme žalúdočný obsah. Absorbciu Fe teda podporujeme okrem vitamínu C aj súčasným podavaním vitamínu B6. Podávajú sa dvojmocný síran železnatý, fumaran železnatý, glukonan železnatý, chlorid železnatý, a prípravky vo forme trojmocnej soli ( ferri succinylcaseinicum ). Podávanie Fe môže mať množstvo nežiadúcich účinkov (asi 10 % liečených): pálenie záhy, nauzea, tlak v žalúdku a zvracanie, nechutenstvo, hnačky, zácpa. Interakcie: rezorpciu Fe antagonizujú antacidá. Ako antidotum sa používa deferoxamín. P. o. podanie Fe je výhodné, pretože pri intaktívnej sliznicici nemôže dôjsť k predávkovaniu (slizničná blokáda). Parenterálne podanie zlúčenín Fe 3+ je indikované len vtedy, keď nie je možná dostatočná substitúcia p.o. cestou. Je tu nebespečenstvo ukladania Fe v tkanivách (hemosideróza). Schopnosť trransferínu viazať Fe je obmedzené a volné Fe3+ je toxické. Preto sa používajú Fe3+ - komplexy, ktoré buď dodávajú Fe3+ priamo transferínu, alebo ich fagocytujú makrofágy. Tak sa Fe dostáva do feritínových zásob. Nežiadúce účinky, ktoré môžu nastať po i. m. podaní: dlhodobé bolesti v mieste vpichu a zafarbenie kože, po i.v. podaní pocit tepla, pokles TK, anafylaktický šok. Používajú sa tieto trojmocné zlúčeniny Fe: ferri oxidum polyisomaltosum, ferri sorbitoli citras, ferri oxidum saccharidum a ferri natrii gluconas. Deficit Fe v mg = 0,4 x hmotnosť pacienta v kg x (150-nájdená koncentrácia HMG vyjadrená v g/l krvi). Tento vzorec nepočíta s doplneným deficitom Fe v tkanivách. Obr. Vitamín B12 (kyanokobalamín) Je produkovaný mikroorganizamami, tvorí sa v hrubom čreve, odtiaľ však nie je resorbovaný. Minimálna potreba je asi 1 mikrogramov denne. Zdrojom vitamínu B12 je mäso a vnútornosti. Orálne prijatý vitamín sa absorbuje v distálnej časti ilea za účasti tzv. vnútorného (CASTLEOVA) faktoru, čo je múkoproteín secernovaný u človeka parjetálnymi

bunkami sliznice žalúdka. V krvi sa B12 viaže na β – globulín, tzv. transkobalaním II, a v pečeni sa ukladá do zásob. B12 je potrebný koenzým homocysteínmetyltransferázy, ten umožňuje premenu metyltetrahydrofolátu na tetrahydrofolát, ktorý je nutný pre syntézu thymidínu. Pri jeho nedostatku vzniká megaloblastická anémia. B12 teda umožňuje ekonomické využitie kyseliny listovej pre syntézu nukleotidov. Častou príčinou nedostatku B12 je atrofická gastritída, pri ktorej je nedostatok vnútorného faktoru. Okrem megaloblastickej anémie dochádza k deštrukcii žalúdočnej sliznice a k neurologickým poruchám, spôsobením demyelinizáciou nervových pošiev (perniciozna anémia). B12 je nutný pre zachovanie integrity myelínových pošiev. Pri hypovitaminóze vznikajú postupne až ťažké ireverzibilné nervové poruchy (poškodenie periférnych nervov, CNS, najmä postranných a zadných miešnych povrazcov). Neurologické zmeny na nedostatku kyseliny listovej závisle nie su, takže kyselina listová nie je schopná neurologické komplikácie hypovitaminózy B12 odstrániť ani im predísť. Terapeutické použitie: hypovitaminóza B 12 je jediná racionálna indikácia, či už bola vyvolaná nedostatkom vnútorného faktoru (perniciózna anémia, poškodenie, alebo odstránenie žalúdočnej sliznice), alebo inými príčinami. Pri poškodení absorbcie je nutný parenterálny prívod vitamínu, terapa musí byť masívna a trvalá. Podávame i.m. 100 – 300 zo začiatku denne, potom v predlžujúcich sa intervaloch až jeden krát mesačne. Iné indikácie sú najmä neurologické poruchy najrôznejšieho charakteru. Obr. Atlas str.139 Kyselina listová (acidum folicum) Je obsiahnutá najmä v zelenine, kvasniciach, mäse a vnútornostiach. Vstrebáva sa v duodenne a jejune. Po redukcii na kyselinu tetrahydrolistovú je dôležitým koenzýmom pre syntézu DNA. Používa sa p.o. ako profylaxia a terapia deficitu kyseliny listovej u dialyzovaných pacientov, u pacientov s poruchami rezorpcie v GIT a po dlhodobom podávaní liekov, ktoré zasahujú do metabolizmu kyseliny listovej (metotrexat, trimethoprim, p.o. kontraceptiva). Minimálna potreba organizmu je asi 50 mikrogramov denne. Polyglutaminfolát obsiahnutý v potave sa pred vstrebaním hydrolyzuje na monoglutamímfolát. KL je termolabilná. Príčiny nedostatku KL sú: nedostatočný príjem, malabsorbcia u chorôb GIT, zvýšená potreba v tehotenstve. Niektoré lieky používané v terapii epilepsie, napríklad fenytoín, primidon, fenobarbitál, môžu znižovať rezorbciu KL tak, že inhibujú premenu na monoglutamínfolát. Inhibíciu dihydrofolát reduktázy spôsobuje metotrexát. Príznaky nedostatku KL sú: megaloblastická anémia a poškodenie slizníc. Lieči sa p.o. prívodom KL alebo kyseliny folínovej (leukovorín), pokiaľ je nedostatok spôsobený inhibítormi dyhydrofolátreduktázy. Užívanie KL môže zakryť nedostatok vitamínu B12. Anémia sa rýchlo upraví, ale degeneratívny proces na nervoch ďalej nekontrolovatelne pokračuje a obtiažnejšie sa potom bez hematologických príznakov diagnostikuje. Liečba myelodysplastických syndrómov a hemolytických anémií. Na liečbu týchto stavov sa používajú rôzne látky, z ktorých najznámenšie sú anabolické steroidy, kortikoidy a pyridoxín. V poslednej dobe má veľký význam erytropoetín a hematopoetické rastové faktory. Erytropoetín (epoetín), Epoetín α (epoetínum α) a epoetín β sú rekombinantné humánne erytropoetíny, ktoré pôsobia ako rastové faktory stimulujúce proliferáciu a dozrievanie červenej krvnej zložky. Používajú sa k terapii anémií spôsobených absolútnym alebo relatívnym nedostatkom endogénneho erytropoetínu (chronická renálna insuficiencia, nádorové ochorenie, dôsledok protinádorovej terpie, anémia nedonosencov). Epoetín β spôsobuje zvýšenie mitotickej aktivity kmeňových buniek červnej krvnej rady a zasahuje do procesu diferenciácie buniek v priebehu erytropoézi. Podáva sa predovšetkým u renálneho typu anémie u pacientov vyžadujúcich dialyzačnú liečbu.

Hematopoetické rastové faktory. Po protinádorovej terapii a po transplátnácii kostnej drene je treba obnoviť hematopoézu. Používajú sa k tomu rekombinantné humánne rastové faktory, ktoré stimulujú granulocytové a makrofágové kolónie. Teraplia týmito faktormi je ekonomicky veľmi náročná. Používajú sa filgrastim, lenograstim, molgramostim a sargramostim. Anémie Červené krvinky – zvýšené množstvo sa nazýva polycytémia (polyglobúlia) - znížené množstvo sa nazýva anémia (malokrvnosť) Anémie Z etiopatogenetického hľadiska delíme anémie na: 1. posthemoragické anémie, vzikajúce následkom zvýšených strát krvi. 2. Dyshemopoetické anémie, vznikajúce pri nesprávnej krvotvorbe. 3. Hemolytické anémie, vznikajúce zvýšeným rozpadom krviniek Posthemoragické anémie vznikajú akútne po masívnom krvácaní, alebo častejšie po chronickom, opakujúcom sa krvácaní menšieho rozsahu. Zníženie počtu erytrocitov je zapríčinené samotným krvácaním, alebo aj tým, že sa do cievneho riečišťa rýchlo dostáva tkanivový mok, aby vyrovnal objemovú stratu krvi. Liečba spočíva v zastavení krvácania a odstránení jeho zdroja. Podávajú sa stransfúzie, železo. Dyshemopoetycké anémie vznikajú na základe nesprávnej krvotvorby, spravidla zapríčinenej nedostatkom železa, vitamínu B12 a kyseliny listovej. a) Hypochrómna anémia je charakterizovaná hypochrómiou erytrocytov, t.j. ich nízkym obsahom HMG. Väčšinou zapríčinená nedostatkom Fe v potrave. Erytrocyty sú pri hypochrómnej anémii hypochrómne. Majú menší priemer ako normálne (mikrocytóza), ich veľkosť je veľmi variabilná (anizocytóza) a sú nepravidelného tvaru – poikilocytoóza. Hlavným predstavitelom hypochrómnych anémii je Faberova esenciálna hypochrómna mikrocytárna anémia, ktorá je takmer výučne chorobu žien. Vždy sa pritom nájde i hypo- achalórhydria. Železo sa vstrebáva v pylorickej časti žalúdka a v dvanástniku. Vstrebané Fe za viaže ešte v sliznici na špecifickú bielkovinu apoferitín, ktorého množstvo je obmedzené, a ak sa vyčerpá, železo sa nevstrebáva dovtedy, kým sa zásoby apoferitínu neobnovia. V krvi sa viaže Fe na transportnú bielkovinu – transferín. Fe za ukladá v pečeni, slezine a kostnej dreni v podobe feritínu, ktorý slúži ako zásoba na neskoršie potreby erytropoézy. b) Hyperchrómne anémie. Anémia je porušená tvroba buniek, pričom syntéza HMG nie je poškodená. Základnou príčinou tohto typu anémie je nedostatok vitamínu B12 a kyseliny listovej. Perniciózna anémia (Addisonova – Biermerova choroba) je zapríčinená nedostatkom castlovho tzv. intrinsicfactora. PLri tejto chorobe je poršená výstavba všetkých krviniek myeloidného pôvodu. Erytrocyty sú mimoriadne veľké – makrocyty. Vyskytuje sa aj anizocytóza a poikilocytóza. Eritrocyty obsahujú veľa HMG, preto sú hyperchrómne. Počet leukocytov a trombocytov je znížený. Nedostatok trombocytov spôsobuje rozličné príznaky hemoragickej diatézy. Chorobu možno liečiť aj veľkými dávkami tymidínu. Symptomatické (sekunárne) perniciózne anémie tvoria skupinu anémií, ktoré sa klinicky prejavujú ako perniciózne anémie, ale nie su zapríčinené chýbaním vnútorného faktora, ale poruchou rezorbcie B12, jeho nadmernou spotrebou v gravidite, niekedy prítomnosťou pásomníc. c) Aplastické anémie sú zapríčinené nedostatočnou krvotvorbou, vyvolanou poškodením kostnej drene. Rozlišujeme primárnu – neznáme etiológia, a sekundárnu – spôsobenú poškodením kostnej drene rozličnými fyzikálnymi a chemickými faktormi, alebo baktériami.

Ak popri útlme tvroby červených krviniek je poškodená celá krvotvorba vzniká panmyeloftíza. PLri liečbe podávame opakovane transfúzie krvi erytrocytov, ďalej antibiotiká, vitamíny, kvalitnú potravu. Pri sekundárnych typoch sa usilujeme odstrániť i vyvolávajúce faktory. WARFARIN orion 3 mg tbl. 5 mg. tbl. S: warfarinum nartricum IS: antikoagulans, CH: perorálne účinné antikoagulant, derivát dikumatrolu, antagonizuje syntézu koaugulačných faktorov závislých na vitamíne K. Prednosťou je, že vyrovnáva hladinu umožňujúcu dobrú, dlhodobo stabilizovanú kontrolu protrombínového komplexu. Je nutné počítať s oneskorenýcm nástupom účinku t.j. k urgentnej terpii. FU: 99 % viaže sa na bielkoviny I: profylaxia a liečba tromboembolických chorôb (najmä embolizácie do pľúcneho systému pri hlbokej žilovej tombóze), riziko embolizácie pri fibriliácií predsieni, akútnom IM, rekonvalescencií IM z vývojom aneuryzmatu, po implátácií chlopňovej náhrady. HEPARIN gel, ung, ing. S: heparinum natricum IS: antikoagulans CH: je prírodný mukopolysacharid, efekt je podminený väzbou na AT III, nemá fibrinolitickú aktivitu, I: profylaxia a terapia všetkým foriem trombóz a tromboembólie akejkoľvek lokalizácie v žilovom a tepennom systéme, diseminovaná intravaskulárna koagulopatia, IM, v priebehu dialýzy, laboratórne a transfúzne účely. NEUROBENE inj. S: cyanocobalaminum IS: vitamín CH: Pre organizmus potrebný vitamín, ktorý ako koenzym sa zúčasťňuje na metabolizme tukov, glycidov, a nukleových kyselín. Nezbytný pre normálnu erytropoézu a činnosť nervových buniek. Rastový faktor Mo. Nedostatok poškodzuje predovšetkým všetky rýchlo rastúce t.j. DNA syntetizujúce tkanivá. FU: Po parenterálnej aplikácií sa viaže v plazme na glykoproteín transkobaltamín I – III. Ukladá sa predovšetkým v pečeni. Prebytok je vylučovaný močom. I: perniciózna anémia i iné megaloblastické anémie z hypovitaminózy B 12, diabetické a alkoholické periférne a centrálne neuritídy a neuralgie, neuroanemický syndróm, nervové poruchy sluchu, očného nervu, organické encefalopatie. FERONAT susp. S: ferrosi fumaras IS: antianemikum, CH: zlé rozpustná soľ dvojmocného železa, ktorá sa však dobre vstrebáva po p.o. podaní. I: prelatentné, latentné a manifestné sideropénie a sidropenická anémia akéhokoľvek pôvodu, tehotenstvo, kojenie.

20. Expektorancia, antitusiká, surfaktanty Expectorancia – farmokognózia
Pôsobia na kašeľ dráždením laryngiálnej, tracheálnej a bronchiálnej sliznice. 1. Emetické – účinkujú dráždením žalúdočnej sliznice t.j. reflexným mechanizmom - emetín, saponíny (sú aj účinné sekretolytiká) 2. Stimulačné - majú miestne dráždivý a spazmolytický účinok= silice - podanie p.o., inhalačne Radix ipecacuanahae- Cephaélis ipecacuanha- Rubiaceae Ipekauánový koreň Alkaloidy – 2 až 4 %(tetrahydroizochinolínového typu), predovšetkým emetín a cefaelín – emetín – vo vyšších dávkach pôsobí ako emetikum saponíny, N – obsahujúci iridoidový glukozid(ipekozid), škrob ČSL 4 – Extractum ipecacuanthae siccum prípravky – IPECARIN gtt. - KODYNAL tbl. - EMETIN inj.

Saponíny - triterpénové – expectoračný účinok
- steroidné

Triterpénové saponíny alglykón: oleán a ursán cukrová zložka: do 12 jednotiek (glukóza, ramnóza, galaktóza, arabinóza, xylóza, kyselina glukurónová, kyselina galakturónová) Radix liquiritiae – Glycyrrhiza glabra – Fabaceae Koreň sladkovky Asi 3 – 15 % triterpénových saponínov – hlavnou obsahovou látkou je glykozid glycyrizín, čo je veľmi sladko chutiacia amóniová alebo vápenatá soľ kyseliny glycyrizínovej. Aglykón je 18-betaglycyretín( kyselina glycyretínová), ďalej kyselina glabrínová. Ďalšie saponíny tvoria glykozidy kyseliny glabrínovej, 11 – deoxyglycyretínovej,likviritínovej. Žlté zafarbenie drogy spôsobuje likviricigenín a izolikviricigenín flavónové deriváty- glabrol, hispaglabridín A oxykumaríny- umbeliferón, herniarín látky typu estrogénnych steroidných hormónov( adenokortikotropný účinok sa pripisuje saponínom) horčina glycyramín, živica, sacharidy a škrob Radix primulae- Primula veris- Primulaceae Prvosienkový koreň do -10 % triterpénových saponínov, beta- amyrínového typu, pričom deriváty aglykónov sú odvodené od priverogenínu A a B Fenolové glykozidy – primulaverín ( primulaverozid), pri enzýmovom štiepení, pri sušení sa tvorí typický pach drog sacharidy, triesloviny Z vedľajších saponínov vznikajú pri hydrolýze neutrálne a kyslé sapogeníny, primulagenín D a SG, kyselina echinocystová, primverogenín A-12-monoacetát a B- 22- monoacetát Je náhradou za Radix senegae Flos primulae Radix senegae – Polygala senega- Polygalaceae Senegový koreň do 10 % senegasaponínov A-D s hlavným sapogenínom presenegínom a tenuifolínom primverozid ( fenolový glykozid ), lipidy, rozličné mono- a oligosacharidy, voľnú kyselinu salicylovú, metylester kyseliny valérovej a stopy silice Radix saponariae rubrae- Saponaria officinalis- Caryophyllaceae Koreň mydlice lekárskej 5 % zmes saponínov, označovaná ako saporubrín. Hlavný saponín je saponozid A a D, hlavný sapogenín tvorí kyselina kvilájová (aglykón gypsogenín) Radix saponariae albae – G. paniculata – Caryophyllaceae koreň mydlice bielej do 20 % saponínov – gypsozid A (aglikón - gypsogenín)

Folium hederae – Hedera helix – Araliaceae Brečtanový list 5 % saponínov – hederakozidy.Hlavný je hederakozid C, ktorého monodezmozid je alfa-hederín. Hederakozid B sa parciálne hydrolyzuje na beta-hederín (?aglykón – kyselina oleanolová?) Droga obsahuje aj seskviterpény a flavonoidy ( o. i. rutín, kemferol, izokvercitrín) vitamíny ( provitamín A a E) pôsobí ako expectorans, spazmolytikum prípravok: HEDELIX sir., gtt.3 Flos verbasci – Verbascum densiflorum - Scrophulariaceae Divozeľový kvet thapsiforme phlomoides kyslé a neutrálne saponíny so slabým hemolytickým účinkom( hlavný je verbaskový saponín) 1,5 -4% flavonoidov ( o.i. apigenín, luteolín, ich glykozidy, kempferol a rutín), iridoidy( aukubín, katalpol) karotenoidy ( beta-karotén, krocín) väčšie množstvo slizov( 3%) a cukrov, minerálne látky a stopy silice súčasťou Species pectorales Slizy miernia dráždivý účinok saponínov. Silice Podľa účinku delíme: 8. Sekretolytické (Oleum anísi, foeniculi, thymi) 9. Mierniace sekréciu (Oleum eucalypti, puni pumelionis) Fructus anisi vulgaris- Pimpinella anisum – Apiaceae Anízový plod 1,5 – 4 % silice trans – anetol, nositeľom chuti a arómy,metylchavikón anízaldehyd, dianetol (transanetol sa svetlom mení na nežiadúci dianetol – astrogénne účinky) Silica pre vysoký obsah anetolu tuhne už pri obyčajnej teplote. Plody obsahujú ešte olej ( asi 30% ), proteíny a sacharidy Je súčasťou Species pectoráles Prípravky: TIMI sir. IPECARIN gtt. Oleum anisi Získava sa z drogy Fructus anisi stellati 5 – 8 % silic – podobné zloženie ako silica z druhu Pimpinelaanisi Illicium religiosum- anízovca jedovatého – prudko jedovatý( šikimotoxíny, šikimín) Fructus foeniculi – Foeniculum vulgare – Apiaceae Feniklový plod

(zápar má sekretolytické expektoračné účinky) 2 -6 % silíc trans – anetol, fenchón, metylchavikol, anízový aldehyd a niektoré terpénové uhľovodíky ( alfa-pinén, limonén), olej, proteíny, organické kyseliny a flavonoidy Oleum foeniculi- sa získava z drogy destiláciou vodnou parou. Je výborné spazmolytikum, karminatívum, sekretolytické expektorans. Silica však pôsobí dráždivo, preto je potrebná opatrnosť pri dávkovaní Prípravky: SOLUTAN gtt. PULMORAN spc. Herba thymi – Thymus vulgaris – Lamiaceae Vňať dúšky tymianovej 0,5 – 3 % silic (limonén,p- cymol, paracymén) Obsahuje aj tymol (aj antiseptický účinok) a karvakrol triesloviny, flavonoidy a triterpény súčasťou Species pectorales, Extractum thymi fluidum, Sirupus thymi compositus Prípravky: BIOTUSSIL gtt. PULMORAN spc. tymol sa používa v stomatológii ako antiseptikum BENEFORIN gtt. Herba serpylli – Thymus serpyllum – Lamiaceae Vňať dúšky materinej 0,1 – 0,6 % silic – podobné zloženie ako Herba thimi, variabilita zloženia závisí od toho, kde rastie thymol, karvakrol, citral, borneo, geraniol Prípravky: BENEFORIN gtt. THYMONEL gtt. Druhá skupina silic mierniacich sekréciu Folium eucalypti – eucalyptus globulus- Myrtaceae Eukalyptusový list 1-3% silíc- monocyklické monoterpény alfa – pinén, felandrén, cimél – dráždivé Na inhaláciu sa používa eucalyptol – 1,8 – cineol (eukalyptol) -Oleum eucalypti Prípravky: PINOSOL gtt., ung. Oleum pini pumilionis – Pinus mugo- Pinaceae Kosodrevinová silica Inhalačné expektorans bornylacetát, alfa – pinén, fenandrén, silvestrén, kadidén, karén, limonén, anízový aldehyd Balsamum tolutanum – Myroxylon balsamum- Fabaceae Toluánsky balzám

Obsahuje najmä cinameín (asi 7,5%)- zmes z 2/3 benzylbenzoátu a 1/3 benzylcinamátu, potom asi 80% živice (zväčša estery kyseliny škoricovej a tolurezitanolu, kyselinu škoricovú), potom vanilína eugenol

Species pectorales Lichen islandikus Radix althaeae Folium farfarae Folium althaeae Radix liquiriciae Flos verbasci Fructus anisi Herba thymi 50g 200g 100g 250g 100g 100g 100g 100g ... slizové drogy

... saponínové drogy ... siličné drogy

21. Liečivá hypotalamo-hypofýzového systému, uterotoniká, tokolytiká Pohlavné hormóny Uterotoniká
Zvyšujú tonus meternicového svalstva a používajú sa na zosilnenie maternicových kontrakcii a urýchlenie tretej pôrodnej doby. Secale cornutum – Claviceps purpurea – Clavicipitaceae ergotamín, ergometrín, Radix hydrastidis – Hydrastis canabensis – Ranuncelaceae Vodilka kanadská benzylizochinolínové alkaloidy

Gynekologiká
liečivá používané pri gynekologických ochoreniach, v čase klimaktéria ... Fructus agni casti – Agnus castus – Verbenaceae vitex jahňací – železníkovité je to kríkovitý strom, rastie hlavne na Kryme alebo v Amerike, v Ázií, má výšku do 3 m.

Silica – 0,5 % - ? cieneol Monoterpénové glykozidy – aukulín, agnuzid, flavonoidy – kasticín mastné oleje horčíny – vilicín, kaslín použitie – poruchy menštruačného cyklu, neplodnosť (funkčná), mastodýnia (zdúrenie prsných žliaz), prípravky: AGNUCASTON tbl., sol. MASODYNON gtt. Radix cimifugae – Cimifuga racemosa, Ranunculaceae ploštičník strapcovitý Hlavne v USA, Kanade triterpenové glykozidy – akteín, cimicifukozid živica a horčíny (15 - 20 %) cimicifugín organické kyseliny – izoferulová mastné kyseliny – olejová, palmitová fytosteroly tanín účinok: sedatívny na VNS, podobný oxytocínu, zníženie TK použitie: klimakterické ťažkosti, predmenštruačné poruchy prípravky: CIMISAN tbl. MENOFEN tbl. - účinkujú po 4 týždňoch, ale neužívajú sa viac ako 6 mesiacov

Liečba benígnej hyperplázie prostaty
Muži nad 50 rokov mávajú zväčšenú prostatu ( hyperplázia prostaty), zúženie močovej rúry, čo spôsobuje časté močenie. Prejavy – častné nutkanie na močenie, oneskorený začiatok močenia, tenký a pretrhávaný prúd Faktory: narušenie hormonálnej rovnováhy medzi androgénmi a estrgénmi v prospech estrogénov štádia: I II III - v prvých troch štádiach sú vhodné fytofarmaká IV – operácia Mechanizmus účinku – inhibícia aktivity 5 – alfa – reduktázy Radix urticae – Urtica dioica – Urticaceae Steroly (beta – sitosterol a jeho glukozid) – hlavné účinné látky Triterpény Kumatíny (skopoletín) Polysacharidy Lektíny Prípravky: UTRIKON cps. URTICA APS tbl. UROHERB Fructus serenoae – Serenos repens – Arecaceae Terpeny, steroly (beta – sitosterol – palmitát, myristát, laurát – glukozid sitosterol, stignosterolacetát. lupeol) Flavonoidy (rutín, kamferol – tri – glukozid) Mastné alkoholy – hexocasanol, triacantanol

Prípravky

PROSTA – URGENIN cps. PROSTAGUT MONO cps. PROSTAGUT FORTE cps. PROSTASERENE spc. CAPISTA tbl.

Semen cucurbitae – Cucurbita pepa – Cucurbitacaea Steroly (sterolové glykozidy – beta – sytosterol glukozid) Mastné kyseliny (kyselina linolová, linolénová, arachidónová) Diterpény Organické kyseliny Aminokyseliny (m – karboxy – fenylalanín, kukurbitín) Vitamín E Prípravky: TURIPLEX cps. PEPONEN cps. Cortex pygei africani – Pygeum africanum – Rozaceae Slivka africká Steroly (beta – sitosterol) Triterpénové alkoholy Mastné alkoholy (docosonol, tetracosanol) Mastné kyseliny Fenolové kyseliny Prípravky: TADENAN cps. Herba epilobii – E. passiflorum angustifolium (vrbovka úzkoliská) montánum (horská) roseum (ružová) Triesloviny (deriváty kyseliny gálovej) Flavonoidy (glykozidy kamferolu, kvercetínu, myricetínu) Triterpénové kyseliny Prípravky: EPILOBIUM spc. CILEST tbl. S: norgestimátum, ethinylestradiolum IS: jednofázové steroidné perorálne estrogén – gestagéna antikoncepcia CH: nízkodávkový prípravok, obsah obidvoch látok je po celý cyklus aplikácie konštantný, inhibuje ovuláciu blokádou hypotalamického receptora a následujúcou zábranou uvoľnovania gonadotropínu – releasing Ho. Estrogény a gestagény alterujú endometriu a znižujú pravdepodobnosť implantácie. Narušujú tubulárnu aj cervikálnu motilitu (tento fenomén je nejasný). Gestagény zvyšujú viskozitu hlienu a tým neprepustia spermie. FU: dobrá rezorpcia, norgestimát je rýchlo metabolizovaný tzv. first- pass efektom na aktívny metabolit 17 – deacetylnorgetimát a tri – ketonorgestimát a norgestrel ethinylestradiol je hydroxilovaný a vylučovaný vo forme glukoronidových a sulfátových konjugátov ľadvinami a stolicou. I: antikoncepcia CIMISAN tbl. obd. S: cimicifugae extractum siccum 40 mg v 1 poťahovanej tablete IS: fytofarmakum, CH: suchý vodne alkoholový výťažok z oddenku ploštičníku, obsahuje triterpénové glykozidy, ktorým je pripisovaný extrogenoidný účinok I: ľahšie menopauzálne neurvogetatívne potiaže (nervozita, podráždenosť, depresia, potenie, návaly

tepla, poruchy spánku) predovšetkým pri prukázanej zníženej sekrécie estrogénov KI: precitlivelosť, nádorové ochorenie prsníka a maternice, tehotenstvo a kojenie NU: zažívacie obtiaže, kožné prejavy

22. Liečivá ovplyvňujúce štítnu žľazu a hladinu kalcia a fosfátov, mineralkortikoidy strumigény – goitriny
H03- Antityroidálne látky, karbimazol Štítna žlaza (glandula thyreoidea/ je najväčšia endokrinná žľaza, váži asi 25 g. Skladá sa z dvoch lalokov uložených vedľa seba, po bokoch štítnej chrupky a spojených mostom / istmus/ z toho istého tkaniva. Histologicky je štítna žľaza zložená z folikulov, vystlaných jednou vrstvou kubických buniek, ktorách tvar sa mení pararelne s aktivitou a pri vystupňovanej činnosti nadobúdajú cilindrický tvar. Folikuly, obsahujú koloid tyreoglobulín, v ktorom sa uskladňujú hormóny štítnej žľazy. Jednotilivé hormóny sa tvoria z jódu a tyrozínu. Objem ŠZ u mužov je 15 – 20 ml. Výška laloku 4 cm, šírka 1,5 – 2 cm, hrúbka 1 cm. Prietok krvi je 5 ml/g/min. tj. všetka krv pretečie ŠZ za 1 hodinu. Uvoľnovanie HO je stimulovanou hypofyzárnym glykoproteninom TSH, jeho uvoľnovanie reguluje hypotalamický tripeptit TRH. Vnútorná sekrécia TSH klesá pri stúpajúcej koncentrácií HO štítnej žľazy v krvi, týmto mechanizmom negatívnej spätnej väzby sa automaticky nastavuje potrebná produkcia HO. Obr. Ho ŠŽ- Atlas str.244 Hlavnou funkciu ŠZ je syntéza, skladovanie a sekrécia jódovaných hormónov, tj. tyroxínu /T4/ a triodtyronínu /T3/, ktoré sú nutné pre udržanie optimálneho metabolizmu tkanív, vývoja a rastu. Na tvorbe a sekrécii HO sa zúčatňuje niekoľko pochodov stimulovaných TSH:

- Vychytávanie jódu ( vyžaduje dostatočnú koncentráciu plazmatického jódu.) - Začlenenie anorganického jódu do organických zlúčenín /do monojódtyrozínu, MIT, a diodtyrozínu, DIT/ - Kondenzácia MIT a DIT na T3 a T4 a skladovanie vo väzbe na tyreoglobulín /TG/. - Sekrécia Ho ŠŽ po proteolytickom odštiepení od TG Uvoľnené T4 / v menších množstvách/ a T3 sú v plazme viazané na globulíny /TBG=thyroxín binding globulín/, väzba zaisťuje dlhý biologický polčas hormónov /6 – 7 dní u T4 a 3 – 4 dni u T3/. Nenaviazané T4 a T3 spolu s voľným jódom spätnoväzobne tlmia sekréciu TSH. T4 v tkanivách podlieha biotransformácií, pri ktorej vzniká 3 až 5 krát účinnnejší a podstatne rýchlejšie pôsobiaci T3. V bunkách pôsobí na štruktúry jadra, mení syntézu bielkovín a preto vedie k dlhodobým efektom. Obr. Tvorba a degradácia Pre terapeutické účely sa používa predovšetkým T4. Použitím T4 dosahujeme rovnomernú plazmatickú koncetráciu, pretože sa degraduje pomaly. /I keď na T4 majú receptory buniek cieľových orgánov 10 krát nižšiu afinitu ako na T3/ Vlastným metabolickým efektom / zvýšenie celkového metabolizmu/ hormónov ŠZ je, že v mitochondriách buniek stimulujú ich enzýmové deje. Tyroxín zvyšuje oxidáciu takmer všetkých metabolický aktívnych tkanív, aktivuje oxidatívmu fosforyláciu v mitochondriach a popritom zvyšuje aktivitu dýchacích enzýmov buniek. Tyroxín podporuje i rast budniek aktívnym zásahom do proteoínosyntézy, pravedepodobne zvýšením tvorby ribozomálnej RNA. Súhrnne možno účinky HO ŠZ charakterizovať ako stimuláciu metabolických pochodov:  zvýšenie bazálneho metabolizmu a látkovej premeny  zrýchlenie srdečnej frekvencie a zvýšenie TK  zvášenie dráždivosti CNS a zvýšenie aktivity vegetatívneho nervstva / zvýšenie peristaltiky, potenie, a i./  zosílenie účinkov katecholamínov Nežiadúce účinky sú zhodné z prejavmi hypertyreózy /psychické zmeny, zvýšenie TK, palpitácie, srdcová dekompenzácia, myalgie, hnačky a isuficiencia obličiek/. Terapeutické použitie. HO ŠZ sa podávajú ako substitučné lieky pri hypotyreóze. Len výnimočne sa podávajú v iných indikáciach napr. ako adjuvantná liečba pri obezite. Dnes sa v terapii používajú čisté prípravky, predovšetkým levotyroxín, /levothyroxínum/ a liotyronín /liothyronínum/. Prvá látak sa začne prejavovať s latenciu 3 až 5 dní a plný efekt je dosiahnutý za 2 až 4 týždne, zatiaľ čo u druhej látky sa efekt začnej prejavovať už za 1 až 3 dní. U chronických stavov možno použit levotyroxín, ktorý sa v tkanivách metabolizuje na T3. Profylaxia jódovaniu soľou. Denná potreba jódu je 150 – 300 mikrogramov za deň. A predstavuje dostatčne účinnú prevenciu strumy. Deficity jódu : - Ak je menej ako 20 mikrog za deň – deficit 3 stupňa - Ak je menej ako 20 až 30 mikrog za deň – deficit 2 stupňa - Ak je menej ako 50 až 100 mikrog za deň – devicit 1 stupňa Matkám s nízkym prívodom jódu sa môžu narodiť deti postihnuté kretenizmom. Substitučná terapia u hypotyreózy. Hypofunkcia ŠZ, či primárna /ochorenia ŠZ/, alebo sekundárna /z nedostatku TSH/, sa lieči perorálnym podávaním tyroxínu. Pretože príliž rýchle zvýšenie metabolických dejov predstavuje ryziko preťažnia srdca, zahajuje sa obvykle malými dávkami T4, ktoré sa potom postupne zvyšujú. Konečná udržiavacia dávka závisí na individuálnej potrebe pacienta.

Supresívna terapia eutyroidnej strumy z nedostatočné prívodu jodidov v potrave. Vzhľadom k mechanizmu negatívnej spätnoväzobnej regulácie funkcie ŠZ je možné jej aktivitu inhibovať podávaním T4 v dávkach zodpovedajúcich endogénnej produkcie HO / asi 150 za deň/. ŠZ nie je ďalej stimulovaná a ako inaktívna sa opäť zmenšuje. Pokiaľ eutyroidná struma nepretrváva príliš dlho je možné vyvolať zmenšenie ŠZ zvýšenou ponukou jodidov. V priebehu chronickej maximálnej stimulácie sa môžu folikuly vymeniť zo stimulašného vplyvu TSH a môžu začať produkovať hormón nezávisle /autonómne tkanivo/. Pri zvýšenom prívode jodidov sa zvyšuje tvorba hormónu ŠZ, ale vnútorná sekrécia TSH klesá. Pretrváva vysoká aktivita autonómneho tkaniva, je nadprodukcia tyroxínu, čo vedie k hypertyroidizmu indukovaného jodidmi. Liečivá používane pri tyreotoxikózach. Liečba tyreotoxikózy je vždy komplexná a závisí na type ochorenia a veku pacienta. Hlavným cieľom terapie je: -Zníženie hladiny HO ŠZ /antityroidné látky, radikálna strumektómia, rádioizotopová deštrukcia buniek ŠZ/ - Zníženie toxických účinkov predovšekým na kardiovaskulárny systém, podmienených zosilneným pôsobením katecholamínov. /beta – sypatolytiká/ Antityroidálne látky. Tyreostatiká blokujú zvýšené tvorbu HO ŠZ. Zníženie ich hladiny odstráni ich nepriaznívé účinky, ale zároveň môže kompenzačne zvýšt sekréciu TSH, a tým aj funkciu ŠZ. Preto ich označujem ako strumigény. Látky inhibujúce vychytávanie jódu. Chloristan draselný /kálium perchloricum/ je predstaviteľom látok, ktoré inhibujú vychytávanie jódu /jódové inhibítory/ a tým znižujú sekréciu hormónov ŠZ. Pretože hladina jódu je dostatočne vysoká väčšinou nevzniká stuma. /strumigén 1 stupna/. Pre množstvo nežiadúch účinkov / aplatická anémia, agranulocitóza/ sa podáva len v prípadoch, kedy pacient neznáša iné antityreoidálne látky. Prívod jodidov i podanie jódu povrchovo na koži ruší účinky chloristanu. Látky inhibujúce syntézu HO ŠZ Karbimazol je najčastejšie používaná látka tejto skupiny. Je derivát methimazolu, ktorý z neho biotransformáciou vzniká. Dobre sa absorbuje, účinok jednej dávky trvá asi 24 hodín, látka prestupuje placentránou bariérou i do mlieka. Terapeutické účinky sa prejavia s latenciou 1 – 2 týždňov, kedy sa výrazne zníži zásoba HO. Ide o strumygén 2 stupňa - vzniku strumy je možné zabrániť súčasným podávaním malých dávok T3, alebo jodidov. Tieto látky inhibujú oxidáciu a organickú väzbu jódu na tyrozín v bunkách ŠZ a tým vedú k zmene pomeru T3 a T4. Karbimazol sa používa v konzervatívnej liečbe tyrotoxikóz a pri predoperačnej príprave pacienta. Podáva sa dlhodobo, často v kombinácii s centrálne tlmivými látkami a betablokátormi. Ďalší predstavitelia tejto skupiny sú: thiamazol /sin methimazol/ a propylthiouracil, /kyselina jopánová/. Látky s iným mechanizmov účinku. Jodidy. Masívne dávky jodidov okolo 6 Mg jódu denne vedú k dočasnej inhibícii príznakov hypertyrózy. Mechanizmus tohto pôsobenia nie je celkom objasnený a nemožno ho prisúdiť iba útlmu sekrécie TSH. Hlavnou indikáciou podávania jodidov, často spolu s fenobarbitálom, je predoperačná príprava, ktorej cieľom je zníženie vaskularizácie po predchádzajúcej terapii napr. karmibazolom. Nežiadúcie účinky: alergie. Jóny lítia.

Inhibujú uvoľnovanie thyroxínu. Pri jódom navodenej thyreotoxikóze možno pre rýchle potláčanie funkcie ŠZ použiť namiesto jódu soli lítia. Rádioaktívny jód /131 I/ má rovnaký osud v organizme ako neoznačný jód. Možno ho použiť diagnosticky k zisteniu nádoru ŠZ a terapeuticky pri liečbe thyreotoxikózy. /deštrukcia určitého podielu budniek ŠZ pôsobením betažiarenia/ k rádioterapií pri zhubnom bujnení ŠZ. Choroby ŠZ Choroby ŠZ sú najčastejšie endokrinnné choroby vôbec. Struma je každé zväčšenie ŠZ, ktoré možno zistiť hmatom a zrakom resp. rentgénom. Endemická struma postihuje hromadne obyvateľstvo určitej oblasti. Jej hlavnou príčinou je nedostatok júdu v pitnej vode, čo má za následok zníženú produkciu HO ŠZ. Adenohypofýza na to odpovedá zvýšenou tvorbou TSH, ktorý zasa vyvoláva bujnenie, epitelu vo folikuloch ŠZ. Výsledkom je zväčšenie žľazy – struma. Zistilo sa, že zelenina rodu brassica – kapusta, karfiol, kel obsahujú strumigénne látky /thyouracil/, ktoré brzdia syntézu thyroxínu. Sporadická struma nemá ešte úplne objasnenú etiológiu predovšetkým ide o endogénne príčiny, napr. dedičný základ, medikamenty /struma medicamentósa/. Vznik strumy zabezpečuje ekonomické využitie i nepatrných zásob jódu a tak eutyreoidný stav. Strumu liečime jódom a thyreoglobulínom. Niekedy treba zasiahnu aj operačne. Ako profylaxiu využivame jódovanú kuchyňskú soľ. Hypotyreóza Delíme ju na kreténizmus /vrodenou poruchou ŠZ/ a na hypotyreózu dospelých. Endemický kreténizmus Matka so strumou môže porodiť kreténske dieťa. ŠZ je degenerovaná, adenohypofýza je hypertrofovaná. Kretén sa vyznačuje malým vzrastom, koža je vrásčitá, suchá, bledá, ochlpenie riedke, vlasy tvrdé, čelo nízke a rozličné stupne duševných porúch. Bazálny metabolizmus je nízky. Sporadický kreténizmus Etiológia nie je známa, dieťa sa rodí s vrodenou apláziou ŠZ. Pri liečbe kreténizmu nahradzujeme chýbajúce HO ich podávaním. Hypotyreóza dospelých /myxedem/ vyskytuje sa 4 krát častejšie u žien medni 30 a 60 rokom. Etiológia je rozličná: atrofia a degenerácia ŠZ, zápaly, stavy po operáciach ŠZ, niekedy je príčinou tvorba autoprotilátok proti vlastnej žlaze – tento prípad nazývame – HASHIMOTOVA STRUMA /autoagresívna thyreoiditidá/. Pri plne rozvynutých formách je charakteristický mixeden – podkožie je presiaknuté, tuhé, preto sa črty tváre vyhladzujú, predľadtie pôsobí dojmom ako by bolo z plechu. Podkožie obsahuje veľké množstvo mukopolysacharidov. Nechty sú lámavé, koža šupinatá. Bazálny metabolizmus je veľmi nízky. Niekedy vzníká i nedostatočnosť srdca. Choroba niekedy vyústi do hypothyreóznej kómy, ktorá vyžaduje neodkladnú liečbu /hydrokortizónom/. Hyperthyreóza Je choroba pri ktorej ŠZ produkuje nadbytok HO. Rozlišujeme Basedowovu chorobu /toxická difúzna struma/ a toxickú nodóznu strumu. Basedowova choroba, má nejasnú etiológiu, predpokladá sa dedičnosť. Nejasným spôsobom zlyhá mechanizmus spätnej väzby. Hypotalamo – hypofyzárny systém stráca schopnosť na vyskú koncentráciu HO ŠZ zníšením tvorby TSH. V krvi niektorých chorých sa našla abnormálan látka podobná TSH, ale s nadmerne predĺženým účinkom, tzv. LATS. Niektorí autori predpokladajú zvýšenú citlivosť tkaním na HO. ŠZ je zväčšená dyfúznou hyperpláziou a hypertrofiou folikulou. Klinický obraz: nervozita, rýchla strata hmotnosti, búšenie strdca, teplá koža, vlasty sú jemné a často vypadávajú, bazály metabolizmus je zvýšený, cholesterol v krvi znížený, svalová slabosť,

tachykardia, neskôr fybrilácia predsiení a obehová stáza. Tieto strdcové poruchy nazývame ako cor thyreotoxicum. U niektorých chorých je exostaumus, /povytlačenie očných gúľ z očnice/, ktorý je zapríčinený zmnoženým tukov za buľvami. Toxický adenóm /toxická nodózna struma/ Adenom je benigny nádor ŠZ produkujúci nadmerné množstvo thyroxínu. Príznaky sú podobné ako pri Basedowovej chorobe, ale do popredia vystupujú kardiovaskulárne poruchy. Pri liečbe hypertyreóz uplatňujeme telesný a duševný pokoj, jódové preparáty, sedatíva, thyreostatika, rádiojód, alebo operatívne odstránenie časti ŠZ. Zápaly ŠZ /thyreoiditis/: akútna thyreoiditída vzniká pri rozličných infekciach chronická thyreoiditída – Hashimotova struma - Riedlova struma – fibróza ŠZ Carbimazol H03BB01 S: Carbimazolum IS: Thyreostatikum CH.: Antithyroidná látka /strumgén/ zo skupiny thiokarbamidu je derivátom metimazolu, na ktorý sa v organizme biotransformuje, zabranuve biosyntéze HO ŠZ I: iniciálne ukľudnenie thyreotoxikóz, vrátane dosiahnutia imisie dlhodobým podávaním a prípravy pred chirurgickou liečbou a pred liečbou rádiojódom. Hormóny štítnej žľazy (HSZ) HSZ levothyroxín – T4 a liothyronín – T3 sa odvodzujú od aminokyseliny thyrosínu V C – bunkách SŽ vzniká tiež polypetidový Ho – kalcitonín, ktorý sa chová ako antagonista Ho prištítnych teliesok – parathormónu. HSZ sú regulátory vývoja organizmu, katalyzujú oxidatívne reakcie, regulujú rýchlosť metabolizmu v organizme napr. výmenu anorgatických látok, premenu energie, spotrebu kyslíka, premenu cukrov a tukov, odbúravanie cholesterolu a ovplyvňujú aj svalovú kontraktivitu a strdcovú frekvenciu. Vo fyziologických koncentráciach majú T3 a T4 anabolický účinok, stimulujú proteosyntézu a podporujú produkciu STH. Vo vyšších koncentráciach znižujú proteosyntézu, zvyšujú metabolizmus sacharidov a lipidov a uvoľňujú z kostí vápnik. Hormonálny sekrét ŠŽ obsahuje celkovo 4 dôležité jódované deriváty L – thyronínu – levothyroxín, liothyronín, L – 3, 3´,5´ - trijódthyronín a L -3, 3´-dijódthyronín. Pozornosť budil predovšetkým liothyronín, ktorý je pokladaný za hlavný Ho ŠŽ. Biosyntéza levothyroxínu a liothyronínu prebieha z tyrosínu, ktorý je peptidicky viazaný na thyreoglobulín. Potrebné množstvo jódu príjma organizmus predovšetkým z vody vo forme jodidov, alebo z potravy, z ktorej sa v tráviacom ústrojenstve rovnako odštiepujú jodidy. Tie sa dostávajú do krvi a odtiaľto do ŠŽ, kde sa hromadia. Tu sa oxiduje jodidperoxidázou na elemárny jód. Pôsobením tyrosinjodinásy prebieha jodácia tyrosýnových zbytkov v thyreoglobulíne. Vznikajú mono- alebo dijódtyrozíny, ktoré sa vzájomne kondenzujú za tvroby dyfenylethérového skeletu radikálovou reakciou, cez semichinoidnú formu na thyroxín a ďaľšie aktívne jódthyroníny za uvoľnenia alanínu. Jódthyroníny sa uvoľňujú z thyreoglobulínu proteolytickým štiepením. Biosyntéza Ho ŠŽ je riadená TSH, ktorý reguluje jodáciu I proteolýzu. Vzťah medzi štruktúrou a účinkom

Pre účinok je dôležité zachovanie thyroninového skletu a prítomnosť substituentu v polohe 3 alebo 3´ Účinok je však závislý I na pK postranného kyslého reťazca. Náhradou éterického kyslíku v T4 iným atómom napr. Sírou, klesá účinnosť na 1/5, ak je nahradený inou skupinou, účinok klesá alebo úplne mizne. Analógy T4 získané alkokxyláciou fenolickej skupiny sú orálne účinnejšie. Halogenácia jódom (brómom) v polohách 3, 5, 3´ vedie k účinnejším preparátom než v polohách 3,5,3´,5´ (napr. T3 je aktívnejší než T4) Náhradou jódu brómom u T3 v polohe 5 sa získa značne aktívny produkt. Náhradou všetkých atómov jódu brómom účinok klesá len nepatrne. Tetrabrómthyroxin je však len slabo aktívny. Výhodou sa ukázala alkylácia v polohe 3´ predovšetkým izopropylom. Kyseliny tri – alebo tetrajódthyrooctové sú metabolity T3 a T4 a majú okrem thyreomimetickej účinnosti I významnú hypocholesterolemickú aktvititu. Mechanizmus účinku Pri protheolýze thyreoglobulínu sa odštiepujú mono – i dijodthyrozíny, T3 a T4. Posledné dva prenikajú rýchle do krvného obehu, kde sa viažu na plazmatické proteíny a pred vstupom proteínu do buniek tkaniva sa opäť uvoľňujú. Jódthyrozíny podliehajú v ŠŽ dejodácií špecifickou dehalogenázou a vzniknuté jodidy sú použíté opäť k jodácií thyreoglobulínu. V periférnych tkanivách dochádza k čiastočnej konverzií T4 dejodáciou na T3. Z uvedených dôvodov je T4 pokladaný za prohormón a T3 za hlavný Ho ŠŽ. T4 a T3 zasahujú v bunkových jadrách tkanív (predovšetkým pečeň a ladviny) do lokalizovaných enzymatických systémov v mitochondriach, kde podporujú inkorporáciu AMK, stimulujú RNA a syntézu proteínov. Vyvolávajú zvýšenú produkciu ATP a tým pomáhajú zhromažďovať pre organizmus potrebnú energiu. V periférnych tkanivách sa T3 a T4 odbúravajú pomocou oxidatívnych enzymatických pochodov (deaminácia, dekarboxylácia), ktoré zasahujú postranný alanínový reťazec, a difenyléterový skelet. Najdôležitejšia je dejodácia, pri ktorej sa uvoľňujú jodidy, ktoré sú krvným obehom dopravované opäť do ŠŽ. Menšia časť Ho a produktov odbúravania sa vylučuje obličkami. LEVOTHYROXÍN - L – 3, 5, 3´, 5´ - tetrajódthyronín Je Ho ŠŽ je viazaný na thyreoglobulín Thyreoglobulín je obsiahnutý v koloide ŠŽ, kde tvorí 80 % celkových bielkovín. Je glykoproteín, obsahuje 4 peptídové reťazce a 5500 AMK. V každej molekule sa nachádza 115 thyrozínových zbytkov. Cukorná zložka pozostáva z galaktósy, manósy, fruktósy a glukósamínu. Thyreoglobulín sa získava izoláciou z bravčových alebo hovädzích ŠŽ. Levothyroxín, ktorého obsah v ŠŽ je veľmi nízsky sa získava synteticky, je niekoľkonásobne účinnejší než racenát a D – forma. Používa sa pri zníženej funkcie ŠŽ p.o., vo forme sodnej soli, injekčne len v nutných prípadoch, kombinuje sa s liothyrotínom v pomere 4 : 1 alebo 5 : 1. LIOTHYRONÍN - L – 3, 5, 5´ - trijódthyronín Pripravuje sa synteticky. Používa sa u rôznych foriem hypothyreóz, myxedém, kreténizmu. Podáva sa p.o. , vo vorme sodnej soli alebo hydrochloridu, injekčne len v nutných prípadoch. Na rozdiel od levothyroxínu pôsobí rýchlejšie a je účinnejší. KALCITONÍN

Látka znižujúca vápnik v krvi, miesto vzniku sú C – bunky ŠŽ. Jedná sa o lineárny polypeptid obsahujúce 32 AMK a jeden N – terminálny medzireťazcový disulfidový cyklus. Kalcitoníny sa podľa pôvodu vzájomne líšia v slede AMK, lososí je 35 krát aktívnejší než ľudský a pôsobí protrahovane. Pripravujú sa synteticky. Funguje ako antagonista parathormónu, znižuje koncentráciu vápnika v krvi, tým, že brzní vyplavovanie vápnika z kostí, zároveň znižuje aj hladinu fosforu. Spolu s parathormónom a vitamínom D riadi fosfokalciový metabolizmus. Okrem toho má výrazný tlmivý účinok na žalúdočnú sekréciu HCL, ovplyvňuje sekréciu pankreasu a metabolizmus tukov a cukrov. V terapii sa používa najmä pri Pagetovej chorobe, hyperkalcemických stavoch a osteoporóze. ANTITHYROIDNÉ LÁTKY (AL)

AL majú schopnosť účinne znižovať nadprodukciu Ho ŠŽ pri jej hyperfunkcií. K látkam tlamiacim činnosť ŠŽ patria: Z anorganických látok – jód a jodidy, rádiojód 131 I a cholristan draselný Z organických zlúčenín – 3, 5 – dijódthyrozín a deriváty thiouracilu a merkaptoimidazol. Sulfonamidy, kyselina p – aminobenzoová, thiomočovina a niektoré jej deriváty tlmia činnosť ŠŽ. Nebezpečné vešľajšie účinky thiouracilu (má výrazné tyreostatické účinky) boli podstatne znížené jeho alkyláciou, napr. U methylthiouracilu. Do terapií bol zavedený aktívnejší a menej toxický propylthiouracil. Skupina derivátov merkaptoimidazol – ich štruktúra obsahuje zbytok thiomočoviny – thiamazol, karbimazol, thibenzazolín. Iné látky – viacmocné fenoly (rezorcinol, floroglucinol), nitrily, kyseliny 2, 4 dihydroxybenzoové, PAS, karbuthamid, tholbutamid, fenylbutazol, rezerpín. Prirodzený thyreostatický faktor – goitrín (L – 5 – vinyloxazolidín – 2 – thion) je obsiahnutý v rôznych druhoch krížatých rastlín vo forme prekurzoru glykozidovej povahy progoitrínu. Mechanizmus účinku Jodidy tlmia pri hyperfunkcii ŠŽ sekréciu TSH a pravdepodobne brzdia proteolytické odštiepovanie T4 z thyreoglobulínu. Jód sa obyčajne aplikuje vo forme Lugolovho roztoku (I(5) : KI (10) : voda (100)). Jód pôsobí ako thyreostatikum iba krátkodobo a nemožno ním dosiahnúť dlhodobého terapeutického efektu. Jednomocné anióny účinkujú ako látky kompetitívne brzdiace príjímanie jodidov ŠŽ. Najaktívnejšie sú chloristany (CLO4-), rhodanídy. (CNS-) a dusičnany (NO3-) Zlúčeniny obsahujúce v molekule skupinu thiureylenovú – HN – CS – NH - , teda deriváty thiouracilu a merkaptoimidazolu účinkujú tak, že brzdia oxidáciu jodidu na jód a ihibujú peroxidázu a tým bránia biosyntéze T4 a T3. Propylthiouracil brzdí v periférnych tkanivách premenu T4 na T3. Chloristan draselný V terapií miernych až stredne ťažkých, nekomplikovaných foriem thyreotoxikózy. Thyreostatický účinok sa po dlhšom užívaní postupne znižuje, je možné ho kombinovať napr. S karbimazolom. Je pomerne málo toxický, má dobú znášanlivosť, môže však vyvolať niektoré alergie, zvlášť kožné. Diodthyrozín : kyselina L( - ) – 2 – amino – 3 – (3, 5 – diód – 4 – hydroxifenyl) propiónová Tlmí sekréciu TSH Propylthiouracil : 2 – merkapto – 6 – propyl pyrinidín – 4 – ol Pri hyperthirózach, k predoperačnej príprave hypervunkčnej strumy

Nežiadúce veľajšie účinky – agranulcytóza, leukopénia, poškodenie pečene, bolesti hlavy a kĺbov. KARBIMAZOL – etylester kyseliny 3 – metyl – 2 – tioxo – 4 – imidazolín – 1 – karboxilovej K dlhodobej predoperačnej príprave hypervunkčnej strumy. Hormóny prištítnych teliesok (HPT) Parathormón, funguje ako regulátor váplnika a anorganického fosforu v krvi a tkanivách. Je to polypetid pozostávajúci z 84 AMK. Pre zachovanie plnej biologickej aktivity je nezbytné iba sled 29 AMK aminoterminálnej časti peptidového reťazca. Mobilizuje váplnik v kostiach a jeho vstup do krvného obehu. Zvyšuje tiež vylučovanie fosfátov v moči, pravdepodobne vrzdením spätnej rezorpcie fosfátu v ladvinových tubuloch. Obidva tieto efekty majlú za úlohu zvýšiť hladinu vápnika v krvi. Konštatnú hladinu vápnika v krvi pomáha udržiavať antagonista = kalcitonín. Podobne ako lparahormón účinkuje tiež dihydrotachysterón, ktorý má iba nízku antirachitickú aktivitu. Používa sa pri dlhodobejšej insuficiencii PT, tetanín a zvýšenom nervovom podráždení, parathormon u niektorých akútnych foriem hypoparathyreózy, infantilnej tetánií a tiež k diagnostike rôznych foriem hypoparathyreĺoze.

H02 KORTIKOIDY
Kortikoidy sú hormóny produkované kôrou nadobličiek. Nadobličky sú párovým orgánom zloženým z kôry a drene. Dreň nadobličiek: produkuje katecholamíny (adrenalín), ktoré sú uvoľňované pri záťažových situáciách organizmu, pri strese. Ich vysoká hladina môže spätnou väzbou zablokovať hormón adenohypofýzy- adenokortikotropný hormón, ktorý stimuluje ich sekréciu. Hlavným ochorením drene je feochromocytóm. Kôra nadobličiek má 3 časti: 1.zona glomerulosa- produkcia mineralokortikoidov (aldosterón) 2.zona fascilucata- produkcia glukokortikoidov (kortizol) 3.zona reticularis- produkcia glukokortikoidov, anabolických a pohlavných hormónov Uvoľňovanie a produkcia kortikoidov je riadená kortikoliberínom produkovaným v hypotalame, ktorý v adenohypofýze aktivuje tvorbu adrenokortikotropného hormónu- ACTH, ktorý stimuluje tvorbu kortikoidov. (ACTH sa používa ako diagnostikum pri insuficiencii kôry nadobličiek, na prevenciu atrofie kôry nadobličiek, substitučný liek pri poruchách hypofýzy) ACTH ovplyvňuje hlavne kôru nadobličiek a jej produkciu- hlavne produkciu kortizónu. Na uvoľňovanie aldosterónu má len malý vplyv, sekréciu aldosterónu riadi hlavne renínangiotenzínový systém, najmä angiotenzínII. Nízke hladiny plazmatického kortizolu sú stimulom pre sekréciu ACTH. Naopak, jeho vysoká koncentrácia negatívnou spätnou väzbou tlmí sekréciu kortikoliberínu a ACTH.

Biosyntéza kortikoidov:
Východzou látkou pre tvorbu kortikoidov a steroidov v nadobličke je cholesterol, ktorý je priamo tvorený v nadobličke (20-40% všetkého cholesterolu) alebo prinášaný vo forme LDL lipopolysacharidu z exogénnych zdrojov. Na syntetických pochodoch tvorby kortikoidov sa zúčastňuje cytochróm P450, ktorý má

zmiešanú oxidázovú funkciu. Enzýmom limitujúcim reakciu je P450scc, ktorý v mitochondriách z cholesterolu odštiepením postranného reťazca vytvára pregnenolon. Väčšina ostatných reakcií prebieha v endoplazmatickom retikule. Stimulom pre syntézu glukokortikoidov je ACTH. Stimulom pre tvorbu mineralokortikoidov je angiotenzím II a zvýšená hladina plazmatického K+ Tvorba glukokortikoidov: androgénov: mineralokortikoidov: cholesterol ↓P450scc pregnenolon ↓ ↓nie je 17α ↓ hydroxylácia ↓HSD progesteron ↓P450 ↓ 11-deoxykortikosteron ↓P450 ↓ kortiksteron ↓P450aldo aldosteron

cholesterol ↓P450scc pregnenolon ↓P450 17α-hydroxy––P450→ dehydropregnenolon epiandrosteron ↓ HSD ↓HSD 17 α-hydroxyandrostendion progesteron ↓ ↓ P450 ↓P450 11-deoxykortizol ↓ ↓P450 dehydroepiandrosteron kortizol ↓ hydrokortizon testosteron ↕ dehydrogenáza ↓ aromataza kortizon estradiol HSD- hydroxyláza P450aldo- aldosteron-syntetáza

Hladina kortizolu počas dňa kolíše, dosahuje maxima v ranných hodinách, je závislá na dennom svetle a telesnej námahe. Sleduje denný rytmus ACTH, s malým oneskorením. Glukokortikoidy sa v plazme viažu na α1 globulín- transkortin. Iba voľná frakcia kortizolu sa môže metabolizovať a byť aktívnou.

Mechanizmus účinku kortikoidov:
Kortikoidy pôsobia prostredníctvom cytoplazmatických receptorov (vnútorných receptorov), preto ich účinok nastupuje po dlhšom čase a je dlhodobý. Steroidný hormón po uvoľnení z väzby na plazmatické proteíny (globulíny) vstupuje do bunky. V bunke sa naviaže na cytoplazmatický glukokortikoidový receptor (GR), ktorý má dve podjednotky-A,B. Táto väzba vedie ku konformácii receptora a tým umožní preniknutie hormónu do jadra. V jadre sa uvoľní B podjednotka a naviaže sa na histón. Podjednotka A rozpletie DNA. Vstup do jadra vedie k transkripcii špecifických génov, ktoré sa manifestuje ako tvorba nových proteínov. Mineralokortikoidy sa viažu na mineralokortikoidový receptor MR a tiež po postupe do jadra indukujú transkripciu génov. Na rozdiel od GR receptorov, ktoré sú v celom tele, MR receptory sú hlavne v obličkách, čreve a slinných žľazách.

Účinky glukokortikoidov:
-hlavným prirozdeným glukokortikoidom je kortizol (hydrokortizon), ktorý je nevyhnutný pre udržanie stálosti vnútorného prostredia, hlavne v záťažových situáciách

-ovplyvnenie intermediárneho metabolizmu- katabolický účinok -metabolizmus sacharidov- zvýšená tvorba glukózy, stimulácia glykolýzy, znížená spotreba glukózy na periférii, zvýšene ukladanie glykogénu v pečeni, stimulácia glukoneogenézy, pri ktorej využíva rozkladné produkty glykolýzy, lipolýzy a proteolýzy -metabolizmus proteínov- zvýšenie proteolýzy, zníženie proteosyntézy až negatívna dusíková bilancia -metabolizmus lipidov- zvýšenie lipolýzy, zvýšený rozklad mastných kyselín, prerozdelenie tuku v organizme, úbytok tuku na končatinách, nárast tuku na tvári a hrudnej časti tela -homeostáza elektrolytov a vodné hospodárstvo- väčší účinok majú mineralokortikoidy -zvyšujú vylučovanie vody, zvyšujú exkréciu vápnika obličkami, znížený príjem vápnika v čreve→ znížená plazmatická hladina vápnika, osteoporóza -kostrové svalstvo- pri nadbytku glukokortikoidov je zhoršená svalová výkonnosť, slabosť, únava -kardiovaskulárne účinky -retencia sodíka→ zvýšenie krvného tlaku -zosilnenie vazokonstrikčného účinku noradrenalínu a angiotenzínu II→ hypertenzia, pri nadbytku glukokortikoidov môže dôjsť k hypertenzii -zmnožujú počet erytrocytov, znižujú počet cirkulujúcich lymfocytov a eosinofilov, zmenšujú lymfoidné tkanivo, -zvyšujú krvnú zrážanlivosť -pozitívny inotropný účinok na srdce -pri nedostatku glukokortikoidov sa znižuje minútový objem srdca -nervový systém- dobre prechádzajú hematoencefalickou bariérou -ovplyvňujú mozgový metabolizmus - znižujú vnútrolebečný tlak - zvyšujú chuť do jedla - spôsobujú zmeny náladay- od eufórie až po depresiu -znižujú libido -imunitný systém- potláčajú imunologické a zápalové reakcie- blokujú tvorbu vazoaktívnych a chemotaktických faktorov, tlmia sekréciu proteolytických enzýmov, inhibujú tvorbu interferónov, cytokínov, inhibujú uvoľňovanie histamínu, bradykinínu -pôsobia antialergicky a imunosupresívne -koža- inhibujú fibroblasty, čo inhibuje tvorbu jaziev a zhoršuje hojenie rán -stenčenie kože (využíva sa pri liečbe psoriázy) -žalúdok- znížená produkcia ochranných prostaglandínov→ tvorba vredov pri dlhodobom podávaní glukokortikoidov -rast- ich nadbytok u detí inhibuje lineárny rast, pôsobia na epifizárne štrbiny

Účinky mineralokortikoidov:
-Ovplyvňujú zberné tubuly stimuláciou Na+,K+-ATPázy, čím prispievajú k udržaniu intravaskulárneho objemu a acidobázickej rovnováhy organizmu: - zvyšujú reabsorbciu Na+ a vody a znižujú ich vylučovanie potom, slinami a tráviac. šťavami - zvyšuje sekréciu draslík a H+

Nežiadúce účinky glukokortikoidov:
-pri podávaní glukokrtikoiodv krátku dobu- menej ako jeden týždeň sa nežiadúce účinky neprejavia. Pri dlhšom podávaní alebo ich zvýšenej hladine (>100mg/deň) sa prejavia iatrogénne účinky (účinky vyvolané liekmi). Preto pri dlhodobej terapii majú byť dávky čo najnižšie, podávame ich jedenkrát denne (4.-8. hodina ranná), alebo obdeň. Pri vyšších dávkach ich rozdelíme na dve dielčie dávky. Dávame ich po

jedle. Je nutná kontrola pacienta. Po vysadení sa príznaky opäť vrátia. Vysadzovanie je nutné postupné, aby nenastala atrofia kôry nadobličiek. hyperkortikalizmus- nadbytok glukokortikoidov, ktorý sa prejaví ako Cushingov syndróm poruchy rovnováhy elektrolytov- hypokalemická alkalóza, hypertenzia, edémy zvýšená chuť do jedla, nárast telesnej hmotnosti, úbytok svalstva aktivácia latentných infekčných procesov a spomalenie hojenia rán gastroduodenálne vredy v dôsledku zníženej produkcie ochranných prostaglandínov psychické zmeny- od eufórie k podráždenosti a anxióznym stavom, psychóza, nespavosť osteoporóza hyperglykémia, steroidový diabetes iatrogénny glaukóm útlm hypofýzy spätnoväzobným pôsobením glukokortikoidov: supresia kôry nadobličiek→hypofýza prestane produkovať ACTH→ atrofia nadobličiek, čo je nezlučiteľné so životom

Chemická štruktúra kortikoiodov:
Hormóny kôry nadobličiek sú hormónmi steroidnými (spolu s pohlavnými hormónmi). Steroidy pozostávajú z 1,2-cyklopentanoperhydrofenantrénového jadra, ktorý obsahuje 17 atómov uhlíka. Na jadro sú spravidla naviazané dve angulárne metylové skupiny v polohe 10 a 13 a postranný reťazec na 17. uhlíku s rôznym počtom uhlíkov. Od najjednoduchšieho uhľovodíka gonanu sa odvodzujú uhľovodíky estran, androstan a pregnan, ktoré sú štrukturálnym základom jednotlivých skupín steroidných hormónov.

R1- C10 -H -H -CH3 -CH3

R2-C13 -H -CH3 -CH3 -CH3

R3-C17 -H -H -H -C2H5

Gonan Estran Androstan Pregnan

Rozlišujeme dve konfigurácie: A/B cis- konfigurácia- substituenty v polohe 10 smerujú nad rovinu = β A/B trans- konfigurácia- substituenty v polohe 10 smerujú pod rovinu= α Kruhy B/C a C/D sú vždy v trnas- konfigurácii, okrem kardiotonických glykozidov (C/D- cis) U prírodných steroidov je reťazec na C17 v polohe β Vzťah medzi štruktúrou a účinkom: -odvodzujú sa od uhľovodíka pregnánu glukokortikoidy: 1.pre aktivitu je nutný 11β-hydroxyl alebo oxoskupina na 11. uhlíku 2.hydrogenácia dvojitej väzby v kruhu A, alebo aromatizácia kruhu, alebo redukcia oxoskupiny na C20 vedie k strate aktivity 3.zavedenie ďalšej dvojitej väzby do polohy 1,2 u prednisonu a prednisolonu vedie k zvýšeniu aktivity 4.halogenácia v polohe 9α vedie k zvýšeniu účinku, taktiež substitúcia fluorom alebo chlórom v polohe 6α, 12α, 16α, a metylom v polohe 6α, 16α, 16 β vedie k zvýšeniu glukokortikoid

nej a protizáplaovej aktivity mineralokortikoidy: 1.pre účinok je nutná voľná alebo esterifikovaná 21-hydroxylová skupina 2.zavedením ďalšej hydroxylovej skupiny na C11 do polohy β a aldehydovej skupiny na C18, alebo odstránenie metylu na C19 sa zvyšuje mineralokortikoidná aktivita

Ochorenia spôsobené nedostatočnou alebo nadmernou produkciou kortikoiodv:
Hyperfunkcia kôry nadobličiek -možnými príčinami sú: adenóm, karcinóm, bilaterálna hyperplázia -Cushingov syndróm- spôsobený zvýšenou produkciou glukokortikoidov -prejavy: obezita mesiačikovitá tvár svalová hypotrofia akné, strie podkožné podliatiny artériová hypertenzia osteoporóza nefrolitiáza hypogonadizmus psychická alterácia -terapia: chirurgické odstránenie tumoru vysoké dávky hlavne kortizolu, čím sa spätnoväzobne potlačí nadprodukcia kôry -primárny Aldosteronizmus- Connov syndróm- spôsobený zvýšenou produkciou mine-prejavy: hypokaliémia ralokortikoidov hypertenzia edém alkalóza svalová slabosť únava -terapia: odstránenie adenómu nadobličky, ktorý je najčastejšie príčinou Hypofunkcia kôry nadobličiek:  primárna - príčiny: anatomická lézia žľazy, autoimunitné procesy, infekcia, hemoragia, familiárna rezistencia voči ACTH, chirurgická resekcia 1.postihnutie žľazy 2.porucha tvorby hormónov  sekundárna -príčiny: hypotalamické a hypofyzárne lézie útlm sekrécie ACTH a kortikoliberínu Addisonova choroba- následok poškodenia všetkých troch zón kôry nadobličiek s deficitom všetkých hormónov, najčastejšie autoimunitnou deštrukciou -prejavy: hyperpigmentácia kože, slizníc grafitove škvrny na perách slabosť, chudnutie

anorexia, nauzea, zvracanie hypotenzia bolesti brucha chuť na slané jedlá hyperkaliémia hyponatriémia hypoglykémia -terapia: substitúcia všetkých hormónov

Terapeutické použitie glukokortikoidov:
 Substitučná terapia pri hypofunkcii kôry nadobličiek a Addisonovej chorobe  Potlačenie sekrécie ACTH spätnoväzobným mechanizmom  Liečba neendokrinných ochorení (nie je pri nich znížená hladina glukokortikoiodov, ale využívame niektoré ich vlastnosti)-nesubstitučná terpia: 1.protizápalové lieky -zápal neliečia ale odstraňujú subjektívne potiaže -blokádou fosfolipázy A2 pri tvorbe kyseliny arachidónovej -potláčajú všetky fázy zápalu ale spomaľujú hojenie Použitie: akútna reumatická horúčka reumatoidná artritída- hlavne injekčná aplikácia priamo do kĺbu, temporálna artritída (postihujúca tepny) lupus erytematózus polymyozitída zápalové ochorenia čriev- colitis ulcerosa, ileitis terminalis neinfekčné zápaly- koža, oči 2.imunosupresívne lieky, ktoré potlačením tvorby protilátok bránia rejekcii transpalntovaného tkaniva, potláčajú prejavy autoimunitných ochorení, hematologických ochorení 3.antineoplastická liečba- majú protinádorové účinky -leukémia, lymfogranulóm, plasmocytóm, rakovina prsníka a prostaty 4.antialergické lieky k rýchlemu zvládnutiu alergických prejavov, napr. u dermatitídy Použitie: anafylaktický šok astma bronchiale- hlavne inhalačné kortikosteroidy, ktoré bránia zápalu, obnovujú epitel, potláčajú reakciu na alergény 5.hypokalcinemická liečba pri terapii hyperkalcinémie -mechanizmus účinku: inhibícia činnosti osteoklastov zníženie enterálnej rezorpcie vápnika zníženie spätnej rezorpcie v obličkách 6.epilepsia- liek prvej voľby pri infantilných spazmoch 7.dermatologická liečba- psoriáza, ekzém -lokálne nežiadúce účinky: atrofia kože, steroidná rosacea, steroidné akné, hypopigmentácia, alergické kontaktné dermatitídy, kandidózy slizníc, sekundárne infekcie 8.liečba neurologických ochorení -sclerosis multiplex (odstráni príznaky) - profylaxia a zmenšenie edémov mozgu (trauma, neoperovateľné nádory, zníženie kraniálneho tlaku) - v gynekológii pri hroziacom predčasnom pôrode urýchľujú tvorbu surfaktantu v pľúcach fetu - kontraindikácia: 1. trimester

- odstránenie nežiadúcich účinkov antimykotík- amfotericínu B - Diagnostika- opakované podanie dexametazonu zníži u normálnych osôb sekréciu ACTH a tým aj hladiny kortizolu, u Cushingovej chorobe nedôjde k tomuto zníženiu

Kontraindikácie glukokortikoidov:
- Vredová choroba - Ťažká osteoporóza - Neliečené ťažké infekcie - Myasthenia gravis - Cushingov syndrom

Medzi glukokortikoidy patria:
-krátkodobo pôsobiace - hydrokortizon (kortizol) [PIMAFUCORT ung., crm, FUCIDIN H crm., HYDROCORTISON LÉČIVÁ ung., OPHTALMO-FRAMYKOIN COMPOSITUM ung.] -vyvážené glukokortikoidné a mineralokortikoidné účinky -najčastejšie použitie: artritída, Addisonova choroba, ekzémy, alergické zápaly spojovky Ostatné deriváty kortizolu majú zosilnené glukokortikoidné a oslabené mineralokortikoidné účinky: - kortizon [CORTISON SPOFA gtt.] -pre nepriaznivé vedľajšie účinky sa používa hlavne lokálne ako otorinolaryngologikum - prednizon [PREDNISON LÉČIVÁ tbl., RECTODELT supp.] -má vyšší antiflogistický a antialergický účinok ako kortizon a hydrokortizon -použitie: chronická polyartritída, edémy, agranulocytóza, nefrózy, dermatózy - prednizolon- ako prednizon [IMACORT crm., ULTRA CORTENOL ung.oph., ALPI CORT liq.der., LINOLA-H-FETTIN crm.] - metylprednizolon [ADVANTAN crm., ung., DEPO-MEDROL inj., MEDROL tbl.] -stredne dlho pôsobiace: • triamcinolon [TRIAMCINOLON LÉČIVÁ, TRIAMCINOLON-IVAX crm., ung.] -výrazné protizápalové a antialergické účinky -použitie: reumatické, alergické a kožé ochorenia -dlhodobo pôsobiace: • dexamteazon [DEXAMETHAZON LÉČIVÁ crm., ung., DEXIPROCT PLUS ung.] -použitie: reumatické, alergické a kožné ochorenia -má najsilnejšie antiflogistické a antialergické účinky, má imunosupresívne účinky • betametazon- ako dexametazon [FUCICORT crm., BELODERM crm., ung., BELOGENT crm., ung., DIPROSALIC ung., sol., BELOSALIC ung.]

Medzi mineralokortikoidy patria:
- použitie hlavne u Addisonovej choroby: • fludrokortizon -má minimálne glukokortikoidné účinky • deoxykortikosteron acetát -má protrahovaný účinok

Inhibítory syntézy a účinkov streoidov:
• mitotan- cytostatikum, inhibuje P450sccs

• • • • •

aminoglutetimid- cytostatikum, inhibuje P450scc ketokonazol- antimykotikum, inhibuje P450scc metyrapon- inhibítor syntézy mifepriston- má inhibičný účinok na glikokortikoiodoovom receptore Spironolakton- anatagonista mineralokortikoidov Hydrokortizon Prednizon

Glukokortikoidy: Kortizon

Prednizolon

Triamcinolon

Dexametazon

Betametazon

Mineralokortikoidy: Deoxykortikosteron acetát

Aldosteron -pre nákladnú prípravu sa nepoužíva

RASTLINNÉ ZDROJE KORTIKOIDOV
Medzi steroidné hormóny patria pohlavné hormóny, kortikoidy a diosgenín. Majú steroidnú štruktúru, ktorá je odvodená od triterpénov. Triterpény sú C30-uhlíkové zlúčeniny, ktorých čiastočným odburávaním vznikajú steroidy. Prekurzorom triterpénov je skvalén- acyklický triterpénový uhľovodík, tvoria ho dva farnezylové radikály spojené systémom päta-päta (farnezylové radikály vznikajú cestou kyseliny mevalónovej). Skvalén sa oxiduje oxygenázovým systémom na 2,3-epoxid, ktorý cyklizuje na lanosterol a cykloartenol. Z lanosterolu vzniká cholesterol. Z cholesterolu sa tvoria steroidné sapogeníny, steroidné alkaloidy, streoidné hormóny a kardioaktívne glykouidy. Skvalén ↓ skvalén-2,3-epoxid ↓ ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– ↓ ↓ ↓ lanosterol cykloartenol tetracyklický medziprodukt ↓ ↓ ↓ ↓ živočíchy ∕↓nižšie a vyššie ↓ ↓huby ∕ ↓fotosyntetizujúce ↓ ↓ ∕ ↓rastliny ↓

↓ ∕ cholesterol ←←←←←∕

↓ β-sitosterol

↓ β-amyrin

Na syntézu steroidných hormónov sa používajú steroidné sapogeníny, ktoré sú na rozdiel od živočíšnych surovín vhodnou a pomerne lacnou surovinou. Najvhodnejšie sapogeníny na výrobu steroidných hormónov sú : - diosgenín a botogenín druhov Dioscorea (D. composita, D. deltoidea, D. frazeri a vyskytujú sa hlavne v Mexiku a Guatemale), - hekogenín, makogenín a gitogenín rodu Agave (A. ameroicana, A. sisaana) - sarsasapogenín, smilagenín rodu Smilax (S. regelii, S. aristolochiaefolia) - sarmentogenín rodu Strophanthus (S. sarmentosus) Vo farmaceuztickom priemysle sa najviac využíva diosgenín mexického pôvodu a solasodín- steroidný alkaloid Solanum laciniatum a S. aviculare Sarsaparillae radix, Smilax regelii, Liliaceae Obsahuje: 2-4% steroidných saponínov- monodezmozid parilín a bidezmozid sarsaparilozid, aglykónmi sú sarsapogenín (perigenín) a izomérny smilagenín Použitie: ako metabolikum, priaznivo ovlyvňuje regeneračné procesy, užíva sa preto pri kož ných ochoreniach, reumatizme

23. ANTIDIABETIKÁ (INZULÍN, PERORÁLNE HYPOGLYKEMIKÁ, INULÍN, RASTINNÉ SLADIDLÁ)

ANTIDIABETIKÁ,

A 10 – Antidiabetiká, Novorapid, Glukophage
Diabetes mellitus /DM/ Je syndróm charakterizovaný neschopnosťou organizmu spracovávať glukózu /GL/ a udržiavať jej hladinu vo fyziologických medziach v dôsledku absolútneho a relatívneho nedostatku inzulínu. Základným prejavom je hyperglykémia. DM je chronické metabolické a endokrinné ochorenie sprevádzané hyperglykémiou a glykozuriou ako následok nedstatku inzulínu. Langerhansenové ostrovčeky pankreasu 1. Alfa bunky /cca 20 %/ produkujú glukagón 2. Beta bunky /cca 75%/ produkujú inzulín 3. Delta bunky produkujú somatostatín Glukagón –je polypeptit /29 AMK/, má krátky biologický polčas, ↑ hladninu GL v krvi, je fyziologický antagonista inzulínu, vyvoláva glykogenolýzu, ↑ glykémiu. Somatostatín – 14 AMK, má inhibičný účinok, pôsobí staticky na produkciu hormónov, inhibuje syntézu inzulínu, glukanónu, reguluje sekréciu inz. hormónov.

Fyziologické pôsobenie inzulínu Inzulín /I/ je syntetizovaný beta bunkami pankreasu vo forme prekurzorovej molekuly preproinzulínu podobne ako ostatné proteohormóny. Po odštiepení signálneho pepetidu je molekula proinzulínu lokalizovaná v Golgiho komplexu, odkiaľ sa dostáva do sekrečných granúl. Ešte pred uvolnení z beta buniek sa časť molekúl proinzulínu štiepi na C-peptid /31 AMK/ a I /51 AMK/, ktoré sa následne uvolńujú v ekvimolárnom množste do cievne riečišťa portállneho systému. Súčasne sa uvoľnuje malé množstvo nerozštiepeného proinzulínu. Endokrinná sekrécia I je riadená mechanizmami, ktoré vedú k ovplyvneniu draslíkových kanálov a toku jónov kalcia do bunky so vzostupom jeho interceluárnej koncentrácie. Sekrécia I je jednak bazálna, jednak stimulovaná. U zdravého človeka približnej asi 50 % secernovaného I pripadá na bazálnu sekréciu. I pôsobí v cielových tkanivách /pečeni, svaloch a tukovom tkanive/ prostredníctvom špecifikovaných väzobných miesť, inzulinových receptorov, ktoré sú tvorené dvoma podjednotkami alfa a dvoma beta. Tento heterotetramér je zodpovedný za špecifickú väzbu I a prenos informácie do vnútra bunky. Po väzbe I na alfa subjednotku dochádza k autofosforilácii v intraceulárnom úseku betasubjednotky.Táto zmena vedia k dvom metabolicky dôležitým pochodom. 1. Je aktivovaná fosfolipáza C, ktorá štiepi membránové fosfoinositídy v blízkosti inzulizového receptoru na diacylglycero a inositolmonofosfát /neskôr transformovaný na inozitoltrifosfát/, ktoré sú považované za druhých poslov v pôsobení I. Aktiváciou proteinkinázy C potom ďalej dochádza k fosforylácii 2. Je zrejme priamo ovplyvňovaná kaskáda fosforylačných reakcií postihujúcich enzýmy. Súčasťou týchto zmien je tiež presun glukózových transportérov k bunkovej membráne, kde umožnia vychytávanie GL do bunky. Všeobecne môžeme účinky inzulínu zhrnúť: 1. Podpora vstupu GL do buniek 2. Inhibícia glukoneogenézy 3. podpora proteosyntézy, ↑ transportom AMK do bunky 4. Podpora účinku hexokinázy / glukóza – 6 – fosfát/ Normoglykémia: GL 3,5 – 8 mmol/l Hyperhlykémia: GL > 10 mmol/l Pri DM v krvi je zvýšená hladina GL, tubulárne nosiče nie su schopné vrátiť GL do krvi /obličkový prah/ GL strháva so sebou vodu, čo spôsobuje polyúriu. /Pri diabetes insifidus – polyúria z nedostatku antidiuretického hormónu/ Následky hyperglykémie: dehydratačná osmotická diuréza, glykozúria, polyúria, polydypsia, hyperlipidémia, ketonémia a metabolická acidóza. Komplikácie: ICHS /poškodenie cievneho endotelu/, hypertenzia, očné komplikácie, nekrózy až amputácie dolných končatín, zhoršenie hojenia rán, arteroskleróza, mravčenie, brnenie a bolesti v nohách /neuropatie/ zníženie citlivosti na teplo, bolest a chlad. Klinické následky diabetu: Mikrovaskulárne a makrovaskulárne degeneratívnych procesov komplikácie s vývojom orgánovo špecifických

Diabetická angiopatia – ↑morbidita, invalidizácia a mortalita diabetikov - diabetická makroangiopatia – ateroskleróza veľkých a stredných ciev vo svaloch /srdce, dolné končatiny – ICHS, ICHDK/ - diabetická mikroangiopatia – morfologické zmeny malých ciev vo svaloch / srdce, mozog, sietnica, obličky, koža, svaly, prerif. nervy/ Typ diabetu z klinického hľadiska:: 1. DM typu 1. – juvenilný, IDDM /inzulín dependentný DM/ - podmienený absolútnym nedostatkom I - etiopatogenéza: genetické vplyvy, vonkajšie vplyvy – vírusové infekcie alebo volné radikály, poruchy glukózovej homeostázy, autoimúnne ochorenia - kyslíkové radikály môže deštruovať beta bunky pankreasu, pri autoimúnnom ochorení sa tvoria vlastné protilátky proti beta bunkám, tj. zanikla schopnosť syntetizovať I endokrinnou častou slinivky. 2. DM typu 2. – NIDDN /non insulin dependent DM/ - etiopatogenéza: genetické faktory alebo faktory životného prostredia / obézny ľudia/ - je porušená sekrécia, alebo periférne pôsobenie 3. SekundárnyDM - vzniká následkom - chronického zápalu pankreasu, karcinóm, cysty, po chirurgickom odstránení, z niektorých endokrinných ochorení /Cushingov syndróm/, liečbou glukokortikoidmi – steroidný diabetes /aj tiazidové diuretiká/ 4. Gestačný /tehotenský/ DM – prechodný, riziko malformácia plodu a perinatálnych úmrtí. 5. Porucha glukózovej tolerancie Obecné zásady liečby diabetu Zvýšená koncentrácia GL má zásadný význam pre rozvoj cievnych zmien u diabetikov, pretože ovplyvňuje neenzýmovú glykáciu proteínov, tvorbu sorbitolu a v neposlednej rade ich autooxidačné a peroxidačné procesy, takže deje vedúce k diabetickej mikro – a makroangiopatií. Hlavným cieľom liečby je maximálne priblížiť metabolizmus diabetika fyziologickému stavu. Prvoradým opatrením je dieta. Dietnu liečbu je treba zahájiť okamžite. Pri závažnej poruche, napr. pri pritómnosti ketoacidózy je nutné nasadit I ihneď. K obecným zásadám patrí, že diabetik má byť liečený pokiaľ možno najnižšou dávkou I, alebo perorálnymi antidiabetikami /PAD/, pri ktorých je možné dosiahnuť čo najlepšiu kompenzáciu. Dôležitá je tiež snaha dosiahnúť primeranú telesnú hmotnosť. Veľká časť diabetikov má ďalšie pridružené choroby a je teda potrebné posudzovať závažnosť vedľajších účinkov iných liekov. Komplexný prístup je dôležitý, takže platí, že musíme liečiť diabetika a nie len diabetes. Terapa DM: - Substitučná – insulíny u juvenilného typu, u diabetického komatu a prekomatu ( bunky pankreasu sú úplne deštruované) - PAD – pri DM druhého typu. Liečba inzulínom: Inzulín je preoteohormón, ktorý sa získava so zvieraceho pankreasu, alebo sa vyrába semisyntézou, alebo biosyntézou ako I ľudský. Bravčový I sa líši od ľudského v jednej AMK /náhradou alanínu za treonín na karboxylovom konci beta reťazca/ Hovädzí sa líši v troch AMK /alaním miesto treonínu v polohe A8 a B 30 a valín miesto leucínu v polohe A 10/. Ľudský /humánny / I sa vyrába buď semisyntézou, kedy je v molekule bravčového inzulínun nahradená odlišná AMK, alebo biosyntézou využivajúcou včlenenie génu pre I pomocou plazmidu do E.coli, ktorá je schopná realizovať túto informáciu a vyrábať I.. I má mnohopočetné účinky na rôzne metabolické funkcie. Podáva sa pri DM typu 1, diabetickom

kómate, a prekomate. Krátkodobo pôsobiace I sa hodia k zahájeniu terapie a pri liečbe dekompenzovaného diabetu. Depotné I sa používajú pri stabilizovaných diabetikoch. Inzulínové režimy pri substitučnej terapii: • Štandardný konvenčný režim, ide o podávanie I v jednej až dvoch dávkach denne, kde sa podáva buď kombinácia rýchlopôsobiacich I so stredne dlho pôsobiacimi I, alebo u niektorých iba I s predĺženýcm účinkom. Nevýchodou tohto režimu je určitá rigidita a nutnosť dodržiavania presného časového harmonogramu stravy. Sú vhodné pre stredné, alebo staršie generácie s DM 2 typu. • Intenzifikovaná konvenčná terapia – predstavuje aplikáciu viac krát denne, ktorá čo najviac napodobňuje fyziologickú sekréciu I. • Nekonvenčná terapia - inzulínová pumpa, implantované abdominálne pumpy, intranasálne prípravky, transplantácie pankreasových štepov alebo izolovaných ostrovčekov. Typy inzulínových prípravkov Všetky prípravky I sú vo forme injekcie, majú 40 mj/ml alebo 100 mj/ml. Pre odlíšenie stupňa čistoty a pôvodu látky sa v názve uvádzajú príslušné identifikačné skratky: a. Chromatograficky čistené prípravky majú v názve PUR b. Monokomponentné I - MC c. Humánne I – HM alebo HUM Bežné formy: kryštalický zink – inzulín /Neutrál – Zink – Inzulín/ - inzulín viazaný na Zn amfoterný I /Protamín – Zink – Inzulín/ depotný I /Globin – Zink – Inzulin/ Inzulíny Krátkodobo pôsobiace inzulíny /mávajú v názve RAPID alebo REGULAR/ sú neutrálne roztoky bez prísad modifikujúcich rezorciu, sú určené k i.v. podaniu, používajú sa kryštalický alebo rozpustný I rôznej etiológie a čistoty. Intermediárne inzulíny skratšou dobou účinku /INTERDEP alebo SEMILENTE/ pre.s. c. injekcie užíva sa suspenzie inzulíny. Intermediárne inzulíny s predĺženým účinkom /LENTE/ Používajú sa kombinácie kryštalického I a I precipitovaného v amorfnej forme, označované ako inzulín/inzulín- zink suspenzia, ako protamín – zink inzulín sa označuje komplex s pridaným protamínom v presnom pomere k I /môže vyvolať väčšie alergické reakcie/ a ako stabilizované zmesi inzulínov sa označujú zmesi s bifázickým efektom. Dlohobo pôsobiace inzulíny /ULTRALENTE alebo SUPERDEP/ Dlhodobý efekt je dosiahnutý kryštalizáciou I v prítomnosti jónu zinku môže byť až 32 – 36 hodín /u hovädzieho inzulínu/. Inzulínové prípravky Inzulin Lispro – je analóg ľudského I pripravený biosynteticky s použitím rekombinantnej DNA. Od prirodzeného ľudského I sa odlišuje náhradou AMK na pozícii 28 reťazca B za lyzín a na pozícii 29 za prolín – má rýchlejšie vstrebávanie do systémovej cirkulácie. U Lispro nebola v experimentoch preukázaná zvýšená mitogenita ani karcinogenita. Inzulín humánny Je suspenzia humnánneho protamín – zink – I s postupným nástupom a predĺženým trvaním účinku. Je vyrobený technológiou rekombinancie DNA s využitím kmeňov K12 baktérie E.Coli. Inzulín aspart

Analóg ľudského I pripravený biosynteticky rekombináciou DNA. Substitúcia AMK prolínu kyselinou asparágovou na pozícii B 28 znižuje tendenciu k tvorbe hexamérov. Tab. Biologický charakter unzulínov Spôsoby aplikácie I : Konvenčný spôsob podávania inzulínu - špeciálna inzulínová striekačka s fixovanými ihlami - inzulínové pero nekonvenčný spôsob podávania inzulínu: - systém bazál – bolus – inzulínovou pumpou /je možné zkompenzovať inak obtiažne kompenzovateľných pacientov/ Terapeutické použitie inzulínu: - DM - diabetická ketoacidóza až kóma - výkrmná kúra /malé dávky I, zvyšuje sa chuť do jedla/ - inzulínové šoky v psychiatrii – zakázané Nežiadúce účinky I : Hypoglykémia, alergie, ktoré môžu vyústiť do anafylaktického šoku /IgE/, lipodystrofia v mieste aplikácii/ atrofia tukového tkaniva.

Liečba perorálnymi antidiabetikami: PAD sú lieky s hypoglykemizujúcim účinkom, ktoré sa rozdeľujú na deriváty sulfonylmočoviny a skupinu biguanidov. Obidve skupiny sa líšia mechanizmom účinku a tiež použitím u DM 2 typu. Zásadne sa môžu PAD dávať len diebetikom so zachovalou vlastnosťou sekrécie I, teda nie so sklonom ku ketoacidóze.

1. Deriváty sulfonilmočoviny /arylsulfonylurey/: I . generácia – chlorpropamid, tolbutamid, chlorhexamid. Hlavným problémom je protrahovaná hypoglykémia. II. generácia /100 – 1000 krát účinnejšie, menej nežiadúcich účinkov a nižšie dávky/ glibenklamid, gliklazit, gliquidon, glipizit. Majú vysokú väzbu na bielkoviny krvnej plazmy. Hlavným problémom je tiež protrahovaná hypoglykémia, najmä po glibenklamide, takže ich nepodávame u pacientov s porušenou funkciou pečene a obličiek. Mechanizmus účinku – je pankreatický a extrapankreatický. Pankreatický – za normálnych okolností keď je ↑ hladina GL v krvi - ↑ ATP v pandrease – depolarizuje draslíkový kanál – dôjde k zmene membránového potenciálu a vápnik vniká do bunky – vylučuje sa inzulín. Der. sulfanylmočoviny viažu sa ne väzbové miesta v blízkosti ATP dependent draslíkového kanálu, dochádza k uzatvoreniu kanálov, draslík výjde von – depolarizácia, vápnik ide do bunky, ↑ vápnika v bunke, zvýši sa sekrécia inzulínu von z bunky. Extrapankreatický - ↑ intraceluárneho vápnika v ďalších tkanivách /kostrový sval, miokard, hladký

sval artérie/ a tým zlepšenie transportu GL do bunky – a zníženie spotreby inzulínu tj.zvýšená senzitivita tkanív na inzulín. Terapeutické použitie: DM 2 typu, najmä u neobéznych pacientov diagnostikum – i.v. aplikáciach znižuje hladinu GL u diabetikov menej intenzívne ako u nediabetikov,tumory pankreasu Nežiadúce účinky: GIT, kožné reakcie, poruchy krvotvorby / leukopénie, trombocytopénie, agranulocytózy/, poruchy pečeňových funkcii, ikterus, hypoglykémia, stimulácia apetítu, pozitívna inotropia, arytmie, ako následok ↑ spotreby kyslíka. Repaglinid /derivát kyseliny benzoovej/ stimuluje uvoľnovanie I. Uzatvára draslíkové APT – dependentné kanály v menbráne betabuniek cieľovým proteínom, ktorý sa líši od iných antidiabetík. Tým depolarizuje betabunky a vedie k otvoreniu kalciových kanálov. Vzniknutý zvýšený prívod vápnika indukuje sekréciu I. Nebezpečnstvo hypoglykémie je nižšie, pretože pôsobí krátkodobo a rýchlo sa metabolizuje. Používa sa k liečbe DM typu 2. V kombinácii s metforminom. Nateglinid – je derivát fenilalanínu 2.Biguanidy Na rozdiel od derivátov sulfonylmočoviny nestimulujú sekréciu I pôsobia iba na hyperglykémiu, nevyvolávajú hypoglykémiu, a nie sú preto pravými hypoglykemizujucími liečivami. Ich účinok je skôr periférny /zvýšené vychytávanie GL v kostrovom svale/, spomalenie absorbcie GL v zažívacom trakte, inhibujú glukoneonegézu. Výhodné su u obéznych pacientov s rizikom aterosklerózy / nestimulujú apetít/, vylučujú sa ľadvinami sú preto kontraindikované pri nedostatočnosti ľadvín a pečene, alkoholizme alebo pri kardiorespireňačnom zlyhaní, kde môžu vyvolať laktátovú acitózu. Napr. buformin, metformin, fenyletylbigvanid, butylbigvanid. Nežiadúce účinky: poruchy GIT Ďalšie farmakologické možnosti pri diabete: U niektorých diabetikov sa osvedčila podporná liečba inhibítorom alfa – glukozidázy, ktorého mechanizmom účinku je spomalenie štiepenia disacharidov v čreve a tým znížený stimulačný impulz pomalšie sa uvoľňujúcej glukózy pre výdaj I. Akarbóza sa nevsterebáva v GIT má vyššiu afinitu k črevným glukozidázam než ostatné sacharidy, čim bráni ich rozkladu, tým sa obmedzuje rezorpcia GIT. Jej podanie umožňuje zníženie dávok I, alebo PAD. Podobé účinky má guaranská guma. Miglitol je kompetitívny inhibítor črevnej alfaglukozidázy, najmä sacharázy a izomaltázy. Spomaluje trávenie zložených cukrov na GL, samotné vstrebávanie GL neovplyvňuje. Rýchle sa vstrebáva v GIT, nemetabolizuje sa a je vylučovaný v nezmenenej forme. Hlavným nežiadúcim účinkom je flatulence, hnačka,. bolesť brucha, vyvolané trávením zložených sacharikov mikrobialnou flórou hrubého čreva. V posledných rokoch sa opäť využíva kombinácia liečby I s PAD. Liečba diabetickej neuropatie. Bolesti pri periférnej neuropatii karbamazepínom. sa niekedy darí zmierniť mexiletínom, prípadne

Thiazolidíndióny Zlepšujú senzitivitu k účinkom I tým, že aktivujú gény zapojené do syntézy tukov a uhlohydrátov, zmierňujú tiež prejavy aterosklerózy a pôsobia priaznivo na myokard. Sú selektívnymi agonistami na nukleovom receptore PPAR-gama. znižujú glykémiu, znížením inzulínovej rezistencie v tukovom tkanive, v kostrových svaloch, pečeni. Hlavným predstaviteľom je Rosiglitazon. Znižuje GL postupne, zvyšuje telessnú hmotnosť. Používa sa u pacientov s nedostatočnou kompenzáciou diabetu pri monoterapii, ale nemal by byť použitý sám v monoterapii. Podobné účinky má troglitazon. GLUCOPHAGE 500 mg tbl. obd. 850 mg tbl. obd. S: metformini hydrochloridum 500 mg. v 1 poťahovanej tablete IS: PAD, derivát biquanidu CH: účinok spočíva v tlmení pečeňovej glukoneogenézy, stimulácií odstunu glukózy do tkanív a ↓ rezorpcie glukózy zo zažívacieho traktu. Nestimuluje sekréciu I a nespôsobuje hypoglykémiu. Riziko laktámovej acidózy je najnižšie. FÚ: Hlavným účinkom je zníženie inzulínovej rezistencie, ktorá sprevádza DM II typu, ↓ glukoneogenézu, ↑ transport do tkanív (tukové, svalové), ↓ vstrebávanie z čreva, má mierny antiliplytický účinok a ↓ hladinu VMK, niekedy pôsobí anorekticky. FK: BD – 50 -60 %, väzba na plazmatické bielkoviny je nízka, vylučuje sa v nezmenenej forme ľadvinami I: DM II typu, zvlášť spojené s obezitou NOVORAPID inj. S: insulinum aspartum 100 IU v 1 ml injekčného roztoku IS: antidiabetikum, biosyntetický humánny I. CH: I aspartát je analóg ľudského I pripravený biaosynteticky rekombináciou DNA ( Saccharomyces cervisiae). Substitúcia AMK prolínu kyselinou asparágovou na pozícií B 28 znižuje tendenciu k tvorbe hexamérov, ktorá je pozorovaná u humánneho rozpustného I. Novorapid sa preto rýchlejšie vstrebáva zo subkutánnej vrstvy v porovnaní s rozpustným humánnym I. Farmakologické účinky I aspartát sú rovnaké ako u prirodzeného I. FU: Čas potrebný k dosiahnutiu maximálnej koncentrácie je v priemere polovičný ako u rozpustného humánneho I. Nástu účinku – 10 až 20 min., maximum účinku – 1 až 3 hodiny, trvanie 3 až 5 hodín. I: DM, kde je vyžadovaná liečba I IT: ↑ hypoglykemického účinku: PAD, ACE inhibítory, ASA, amfetamíny, anabolické steroidy a mužské pohlavné hormóny, cyklofosfamid, fibráty, IMAO, sulfonamidy, TCK, alkohol – inhibuje štiepenie pečeňového glykogénu. ↓ účinku: ACTH, barbituráty, kortikosteroidy, diuretiká, salbutamol, terbutalín, tyreoidné hormóny, fenytoin. HORMÓNY PANKREASU V pankrease boli nájdené Ho inzulín (I ) a glukagón (G). Okrem nich bol izolovaný aj enzým kalikreín. Inzulín ČSL 4: Insulinum

I je produkovaný B – bunkami Langerhansových ostrovčekov. Jeho sekrécia je riadená koncentráciou glukózy v extracelulárnej tekutine a tiež stimulovaná Ho tráviaceho ústrojenstva. I ovplyvňuje látkovú premenu v rôznych orgánoch, predovšetkým v pečeni, vo svalstve a v tukových bunkách. Zvyšuje tvorbu glykogénu, tukov a proteínov, jeho trvalý nedostatok pri zníženej funkcii B-buniek spôsobuje zvýšenie hladiny cukru v krvi a vznik choroby – diabetes mellitus . I zvyšuje permeabilitu bunkovej membrány a tým umožňuje prienik glukózy do buniek. Stimuláciou hexokinázy podporuje utilizáciu glukózy, súčasne však bráni uvoľňovaniu glukózy z glykogénu. Vytesňuje tiež vápnik z membránových väzieb, brzdí únik iónov a tým uľahčuje zvyšovanie koncentrácie intracelulárnych volných iónov Ca++. Prvý účinok podporuje transport látok a iónov do buniek, druhý mení aktivitu niektorých enzýmov stimulujúcich glykogenézu, lipogenézu, ale i znižujúcich lipolýzu a glykogenolýzu. I tiež ↑ syntézu proteínov, uľahčuje prienik draslíka a fosfátov do bunky, tlmí uvoľňovanie glycerolu a voľných mastných kyselín z tukového tkaniva. I je polypeptid skladajúci sa z 51 AMK, viazaných v dvoch reťazcoch A a B. A reťazec obsahuje 21, B reťazec 30 AMK. Oba reťazce sú spojená dvoma medzireťazcovými disulfidickými mostíkmi. Biosyntéza I prebieha v B bunkách pankreasu z jeho prekurzoru proinzulínu. Ten predstavuje takmer inaktívny proteín o jednom polypeptidovom reťazci, v ktorom sú už vytvorené disulfidické mostíky. Pri proteolýze špecifickým enzýmom sa odštiepia na každom konci spojovacieho peptidu dve bázické AMK a z proinzulínu sa uvoľňuje I a tzv. C-peptid. Vzťah medzi štruktúrou a účinkom 1/ Pre účinok nie sú nutné volné AMK, ich acetylácia účinok prakticky neovplyvnila. Sulfonácia hydroxylovej skupiny serínu a threonínu znamená len malú stratu aktivity, pričom sulfonácia len jednej hydroxylovej skupiny aktivitu neznižuje. Tyrozínové a histidínové zbytky sa ľahko jódujú. So stúpajúcim obsahom jódu v molekule však aktivita I klesá. Esterifikáciou voľných karboxylových skupín vedie k neúčinným zlúčeninám. 2/ Oxidáciou i redukciou I dochádza k rozštiepeniu disulfidických mostíkov a tým k úplnej strate aktivity. I predĺženie disulfidického mostíka, napr. pomocou methylénovej skupiny, znamená rovnako úplnú stratu aktivity. Prítomnosť disulfidického mostíka má zásadný význam pre biologickú aktivitu, pretože na nich závisí priestorové usporiadanie A a B reťazcov. Pri substitúcii veľkými zbytkami dochádza k inaktivácii v dôsledku stérickej zábrany pri interakcii s receptormi. 3/ Enzymatickým odštiepením koncového alanínového zbytku v B- reťazci nedochádza k strate aktivity, zatiaľ čo odštiepením terminálneho asparaginového zbytku v A- reťazci znamená úplnú stratu účinnosti. 4/ Rozštiepením väzby medzi B22-B23 vzniká inaktívny deoktapeptidinzulín. 5/ Náhradou arginylového zbytku B22 inou AMK značne znižuje aktivitu, rovnako je tomu i pri skracovaní B-reťazca v polohe B22- B30. Výhodne sa však ukázalo selektívne odbúravanie AMK v polohe B1-B3. Monokomponetné I s nízkou antigenitou sú zbavené proinzulínu, deaminoinzulínu, nízkomolekulárnych látok a tiež dimérov I čistením, napr. chromatografiou na bázických nosičoch, ionexovou chromatografiou a gélovou filtráciou. Čistý kryštalický I je obtiažne pripraviteľný, v prítomnosti iónov dvojmocných kovov ,napr. zinku, však ľahko kryštalizuje v rôznych formách. Pretože normálny I má len krátky účinok, používajú sa v praxi depotné preparáty, kde je I najčastejšie viazaný na bázickou AMK protamin alebo globín a kombinovaný so zinkom. Bežne sa používa bravčový a hovädzí I, pritom menej antigénny pre človeka je bravčový I. Pur- insuliny sú určené len tým pacientom, ktorý neznášajú bežné inzulínové preparáty rovnakého zloženia.

Glukagon G je polypeptid s molekulovou hmotnosťou 3482, obsahujúci 15 rôznych aminokyselín a skladajúci sa z 29 zbytkov AMK. Pripravuje sa izoláciou z vedľajšej inzulínovej frakcie. V pankreasu sa vytvára z proglukagónu , čo je polypeptid o 78 zbytkoch AMK. Obsah G v pankrease je 10-20krát menší než I. Ľudský G sa zhoduje s hovädzím a bravčovým. G zvyšuje hladinu krvného cukru stimuláciou enzymatického odbúravania pečeňového glykogénu na glukózu. Znižuje tiež v krvi množstvo volných mastných kyselín a aminokyselín. Býva označovaný ako antagonista I. Existuje tiež určitý synergizmus medzi periférnymi účinkami G a I, kedy obidva môžu urýchľovať zúžitkovanie periférnej glukózy. G tiež inhibuje ukladanie lipidov v tepenných stenách. Použitie: G sa používa vo forme hydrochloridu pri inzulínových hypoglykémiach, inzulínovom komatu, k ukončeniu inzulínového šoku a pri poruchách utilizácie sacharidov. Niektoré prípady kardiálneho zlyhania, pôsobí totiž výrazne pozitívne inotropne, k diagnostike feochromocytomu, v terapii akútnej pankreatitídy, pri záchvate asthma bronchiale, obezite atď. Antidiabetiká – farmakognózia Fructus phaseoli sine semine (pericarpium phaseoli) – Phaseolus vulgaris - Fabaceae Fazuľový plod bez semena Účinné látky – uvádzajú sa mnohé ubikvitárne obsahové látky a arginín Použitie: Upotrebenie drogy sa traduje z ľudového liečiteľstva – antidiabetikum a diuretikum Fitofarmaká .Čs.čajoviny – antidiabetikum a dezinficiens močových ciest (urologikum) Herba Galegae – Galega officinalis – Fabaceae Jastrabinová vňať Za glukokinín sa pokladá gvanidinový derivát galegín, okrem toho hydroxygalegín a peganín, flavonoidy, triesloviny a malé množstvo saponínov. Fytofarmaká. Čs. čajovina – antidiabetikum, na celom svete droga tvorí zložku antidiabetických čajovín, mixtúr, tablit a i. EUDIABEN por. spc. diabetická čajová směs
V:

Slovakofarma a.s., Hlohovec, SR. Caryophyllatae radix 10 g, Phaseoli fructus sine semine 40 g, Myrtilli folium 10 g, Anserinae herba 10 g, Polygonii avicularis herba 30 g ve 100 g čajové směsi. 50 g: polypropylenový sáček, papírová skládačka, příbalová informace na skládačce. 100 g: kombinovaný, celofánový sáček s křížovým dnem. 50 g, 100 g. Fytofarmakum, species.

S:

DO:

B: IS:

I: I:

Nálev se používá jako podpůrná léčba pro diabetiky. Doplňková léčba pro nemocné cukrovkou, příznivě ovlivňuje zvýšenou hladinu cukru, působí mírně močopudně. Jedna polévková lžíce čajové směsi (5 g) se zaleje 0,25 l vroucí vody a nechá se vyluhovat 10 min. Připravuje se vždy čerstvý, bezprostředně před použitím. Pije se vlažný 3krát denně. 24 Při teplotě do 25 st. C, v suchu, chránit před světlem. Slovakofarma, klinický úsek.1993/08/15

ZP:

PE: ZS: AU:

24.

GLUKOKORTIKOIDY, RASTLINNÉ TRITERPÉNY A STEROIDY

HORMÓNY STEROIDNÉ Do tejto skupiny patria dôležité sexuálne a nadľadvinové Ho. Steroidy sú založené na 1,2-cyklopentanoperhydrofenanthrenovom jadre, ktoré obsahuje 17 uhlíkových atómov. Prírodné steroidy obsahujú veľa asymetrických uhlíkov a sú preto opticky aktívne. Kruhy B/C a C/D sú vždy v trans- konfigurácii, okrem kardiotonických glykozidov, ktorých kruhy C/D sú v postavení cis. Konfigurácia kruhov A/B však môže byť cis- i trans-. ESTROGÉNY (E) E sú prírodné samičie Ho produkované folikulmi vaječníkov, ktoré podporujú vývoj a prekrvovanie samičích pohlavných orgánov. Spolu s gestagénmi sa podieľajú na regulácii estrálnych cyklov. Spôsobujú feminizáciu a vyvolávajú na pokusnom zvierati ruju(oestrus). E a ich Syntetické obmeny sa používajú k substitučnej terapii pri ovariálnej insuficiencii a sú tiež základnou zložkou antikoncepčných prípravkov. Vzťah medzi štruktúrou a účinkom: Estrogény sa odvodzujú od uhľovodíkov estránu. Zo skupiny steroidných hormónov je ich účinok najmenej štruktúrne špecifický. Estradiol sa ľahko oxidatívne metabolizuje na estrón a ten ďalej na

estriol. Prírodné estrogény sú perorálne málo účinné, zle sa resorbujú a naviac veľmi rýchlo inaktivujú v pečeni. Per os je z nich najaktívnejší estriol. Aktivita estrogénov je podmienená v podstate aromatickým kruhom A a vzdialenosťou polárnych skupín na opačných koncoch molekuly v polohe C3 a C17. Zvýšenie perorálneho účinku a jeho prolongácie: Predĺženie, poprípade i zvýšenie účinku sa dosahuje esterifikáciou hydroxylovej skupiny na C3 alebo na C17, najčastejšie kyselinou propiónovou, valérovou, cyklopentylpropiónovou, benzeovou. Výrazného zvýšenia perorálnej účinnosti bolo dosiahnuté substitúciou etynylovou skupinou v polohe 17 alfa u estradiolu. Vyššiu aktivitu je možné zdôvodniť nemožnosťou oxidácie 17hydroxyskupiny v organizme na ketón. V praxi sa používa 3-metyléteru 17 alfa – etinylestradiolu – mestranolu i ako estrogénne komponenty perorálnych antikoncepčných prípravkov. 3-alkylétery 17 alfa – etinylestradiolu a tiež estrónu substituované v polohe 7 alfa metylén majú znížené vedľajšie účinky. Perorálne účinné sú i prirodzené, vo vode rozpustné konjugáty estrogénov. Estrogény sa vylučujú ako sulfáty vo forme sodnej soli alebo ako glukoronáty. I v kombinácii s anxiolytiky, napr. v terapii klimakterických a premenopauzálnych obtiaží. Degradáciou estrogénu a ekvilenínu, rozštiepením kruhu D, poprípade i C, boli pripravené estrogénne aktívne kyseliny, napr. kyselina doisynolová, bisdehydrodoisynolová, allenolová a jej derivát kyselina alfa, alfa – dimetyl – beta – etylallenolová. Ich metylétery alebo metylestery sa používajú v praxi. Tiež rozšírením kruhu D na šesťčlenný a jeho aromatizáciou boli získané zlúčeniny s estrogénnou aktivitou. Pre zachovanie účinku bolo nutné dodržať vzdialenosť obidvoch polárnych skupín – dietylstilbestrol, hexestrol, dienestrol. Predĺžením vzdialenosti polárnych skupín, napr. u benzestrolu, klesá účinok. Zlúčeniny štruktúrne celkom odlišné od prírodných estrogénov – chlorotrianisen – má depotnú estrogénnu účinnosť a používa sa pri karcinóme prostaty.

-

-

-

Napriek tomu rada derivátov odvodených od chlorotrianisenu má vysokú antiestrogénnu aktivitu – klomifen, cyklofenil – stimulujú sekréciu gonadotropínov a indukujú ovuláciu. ESTRADIOL – 17 beta – estradiol [ 1,3,5(10) – estratrien – 3, 17 beta – diol] V ČsL 4 – Oestradiolum benzoicum Je najúčinnejším prírodným folikulárnym hormónom. U nás sa používajú ako preparáty estery estradiolu s kyselinou benzoovou, propionovou a valerovou. Všetky majú protrahovaný účinok. Používajú sa k substitučnej terapii pri nedostatku ovariálnych estrogénov, predčasnom zlyhaní ovariálnych funcií, poruchách vývoja, zástave dysfunkčného deložného krvácania atď. Estradiolbenzoát je tiež súčasťou kombinovaného injekčného preparátu, ktorý sa používa pri ťažších poruchách hormonálnej rovnováhy v druhom štádiu klimaktéria. Pri terapii estrogénmi je nutné prísne dodržovať určité zásady: dlhodobé podávanie samotného estrogénov u žien v menopauzálnej a postmenopauzálnej dobe zvyšuje riziko vzniku rakoviny maternice a prsníkov. ETHINYLESTRADIOL – [ 17 alfa – etinyl – 1,3,5 – ( 10) estratrién – beta, 17, 3-diol ] Je perorálne účinnejší a má lepšiu znášanlivosť než etinylestradiol, preto sa mu dáva v hormonálnej terapii prednosť. Používa sa pri insuficiencii ovárií, klimakterických problémoch, zástave dysfunkčného maternicového krvácania a pomocnej terapii karcinómu mliečnej žľazy a prostaty.

DIETHYLSTILBESTROL – DES – trans – 3,4 – bis (4 – hydroxyfenyl) – 3 – hexén Jeho dlhodobé podávanie vedie k vzniku rôznych foriem rakoviny. Predtým sa DES bežne používal v tehotenstve, prevencii spontánnych potratov a predčasných pôrodov. Bolo však preukázané, že rakovinou krčku maternice sú ohrozené vo zvýšenej miere i deti ženského pohlavia, ktorých matky užívali v tehotenstve DES. Vo veterinárnej medicíne bol využívaný ako stimulátor rastu. Používa sa u akromegálie a pri pomocnej terapii karcinómu mliečnej žľazy a prostaty. Ďalším preparátom z rady syntetických estrogénov je DIFOSTILBEN – používa sa u inoperatívneho karcinómu prostaty, jeho účinok spočíva pravdepodobne v potlačení vplyvu androgénov na nádorové bunky, čím nastáva významná regresia tumoru. Samotný diester v zdravom organizme nepôsobí estrogénne. V rakovinových bunkách, ktoré majú zvýšený obsah fosfatáz, sa diester selektívne hydrolyzuje na účinný dietilstilbestrol. ANDROGÉNY ( A ) A sa tvorí v mužských pohlavných žľazách a podmieňujú telesnú a duševnú muskulináciu, ovplyvňujú i druhotné pohlavné znaky, predovšetkým svalstvo a kosti, kde podporujú syntézu proteínov. Tento anabolický účinnok je významným faktorom u A. Niektoré A majú aj antiestrogénnu aktivitu. A - androsterón - androstenolón - testosterón (TES)

Testosterón vzniká aj v ováriách a A sa nachádzajú v kôre nadľadviniek obidvoch pohlaví. Vzťah medzi štruktúrou a účinkom: 1. Tri základné A sa štrukturálne podobajú gestagénom. Určité menšie obmeny ich molekuly majú za následok zmenu účinku androgénneho na progestačný, poprípade vedú k vystupňovaniu anabolickej aktivity na úkor androgénnej. A, ktoré majú polárnu skupinu v poradí 3 – on – 17 – ol (TES), sú aktívnejšie než A s opačným usporiadaním 3 – ol – 17 – on (androsterón, androstenolón). Deriváty s – OH skupinou v polohe 3 alfa sú účinnejšie než v polohe 3 beta, naopak zlúčeniny s OH skupinou v polohe 17 beta sú aktívnejšie než ich alfa – epiméry. Pre zachovanie androgénneho účinku je dôležité dodržanie prirodzeného priestorového usporiadania jednotlivých kruhov steroidného skeletu, pri zmene dochádza k úplnej strate účinku. Výnimkou je 8 – izotestosterón, kde vzájomné postavenie kruhu B/C je cis. 2. Prolongácia účinku sa dosahuje esterifikáciou hydroxylovej skupiny u TES nižšími aj vyššími mastnými kyselinami, napr. kyselinou propionovou, izomaslovou, enantovou, cyklopentylpropionovou atď. Doba protrahovaného pôsobenia je závislá na rozpustnosti esteru v lipidoch a rýchlosti ich hydrolýzy. 3. TES je pomerne málo perorálne účinný, jeho alkyláciou na C 17 bol pripravený perorálne vysoko-androgénne účinný 17 alfa – metylTES. U neho bola dosiahnutá zvýšená perorálna androgénna aktivita substitúciou ďalšou metylovou skupinou do polohy 7 beta, napr. u kalusteronu, ktorý sa používa ako antineoplastikum pri karcinóme mliečnej žľazy. Naopak u rovnakej zlúčeniny, bolasteronu, s metylovou skupinou v polohe 7 alfa prevažuje značne anabolická aktivita. 4. Zavedenie etinylovej skupiny do polohy 17 alfa viedlo k zmene androgénneho účinku v

progestačný. Pri výskume obmien základných A a jednoduchších nesteroidných zlúčenín však boli objavené látky s antiA aktivitou. TESTOSTERÓN – 17 beta – hydroxy – 17 alfa – metyl – 4 – androsten – 3 – on V ČsL 4 je oficiálny methyltestosteron Estery TES sa používajú injekčne, metylTES orálne u mužov k substitučnej terapii A, pri sterilite, hypogenitalizme, mužskom klimaktériu a pod. U žien pri niektorých prípadoch dysfunkčného maternicového krvácania, u určitých prípadov metastázujúcej rakoviny mliečnej žľazy a u ťažkej postmenopauzálnej osteoporózy. Indikujú sa tiež u chorobných stavov vyžadujúcich podporu anabolizmu telesných bielkovín aplastickej anémie. ANABOLIKÁ ( AN ) AN patria do skupiny syntetických A odvodených prevažne od 17 alfa metylTES, 19 – norTES, dihydroTES. Majú schopnosť zadržovať v organizme dusík tým, že spomaľujú odbúranie bielkovín a zároveň stimulujú ich biosyntézu a podporujú rast tkanív. Ich účinok je synergický s STH, zatiaľ čo glukokortikoidy svojim katabolickým účinkom pôsobia ako antagonisti. Vzťah medzi štruktúrou a účinkom: 1. AN účinné zlúčeniny boli získané obmenou molekuly 17 alfa – metylTES a dihydroTES. Napr. zavedením ďalšej dvojitej väzby do polohy 1 – 2 bol pripravený methandienon, alebo presunom dvojitej väzby do polohy 5 – 6 a zámenou oxoskupiny v polohe 3 na alkoholickú – methandriol. Výhodná sa ukázala i substitúcia fluórom v polohe 9 alfa a hydroxylovou skupinou v polohe 11 beta. Získaný fluóxymesterón má asi 20x vyššiu AN účinnosť než methylTES. 2. Zavedením methylovej skupiny do polohy 1 alfa prispelo k zvýšeniu anabolickej aktivity, ako je tomu u dimethylandrostanolónu. Od methylTES je odvodený aj oxymesterón. Z derivátou dihydroTES sú pre vysokú perorálnu účinnosť používané v praxi napr. oxymetholón, mesterolón a stanazolón. 3. Z AN odvodených od 19 norTES sa používajú jeho 17 beta – estery s kyselinou betafenylpropionovou alebo dekánovou, ktoré majú nízku androgénnu aktivitu. Výhodné AN vlastnosti má aj norethandrolón. METHANDIENON Jeho anabolický účinok prevažuje nad androgénnym v pomere 3:1, používa sa u všetkých stavov spojených s negatívnou dusíkovou bilanciou k podpore proteínového anabolizmu, pri zdĺhavej rekonvalescencii po ťažkých operáciách, pôrodoch, svalovej dystrofii aj ako podporná terapia niektorých chronických ochorení, ťažko sa hojacich fraktúr a u detí pri poruche rastu. 19 – NORTESTOSTERÓNFENYLPROPIONÁT Používa sa ako depotné anabolikum pri stavoch celkovej slabosti, vyčerpanosti, svalovej dystrofii, pri zdĺhavej rekonvalescencii, po ťažkých operáciách, pri osteoporóze, zle sa hojacich fraktúrach a tiež k terapii karcinómov prsníka, poruchách rastu u detí a k podpornej liečbe niektorých chronických ochorení. ANTIANDROGÉNY (AA)

AA sú látky schopné sa špecificky viazať na receptory A nachádzajúcich sa v príslušných orgánoch. Svojim účinkom znižujú alebo celkom blokujú aktivitu A. AA aktivita bola nájdená u mnohých derivátov progesterónu, 19 – norprogesterónu, A-norprogesterónu a tiež A-norTES, 17 alfa – methyl – B – norTES, aj u 18 – norzlúčenín, poprípade steroidov majúcich miesto D kruhu 6-členný nasýtený laktónový cyklus. AA aktívny je tiež antagonista aldosterónu – spironolaktón. Cyproterónacetát – (6 – chlór – 17 alfa – hydroxy – 1 alfa, 2 alfa – methyl – 4, 6 – pregnadién – 3, 20 – dión – 17 – acetát). V praxi používaný AA odvodený od 17 alfa – methyl – B – norTES je preparát Benorterón (17 beta – hydroxy – 17 alfa – methyl – B – nor – 4 – androsten – 3 – on). Obidva sa používajú k liečbe hypersexuality a sexuálnych deviácií u mužov, u predčasnej puberty u chlapcov a dievčat, potlačení znakov mužnosti u žien, vo vyšších dávkach tiež u karcinómu prostaty. GESTAGÉNY (GES) Predstaviteľom GES, druhej skupiny samičích hormónov, je progesterón produkovaný žltým telieskom Graafovho folikulu. Jeho hlavnou úlohou je pripraviť maternicovú sliznicu pre ovuláciu a udržať tehotenstvo. Progesterón je perorálne málo aktívny. Najúčinnejší perorálny GES je odvodený od etinylsterónu ( 17 alfa – etinylTES), resp. od účinnejšej zlúčeniny 19 – noretisterónu ( 17 alfa – etinyl – 19 – norTES). Vzťah medzi štruktúrou a účinkom: GES môžeme odvodzovať od 5 beta, popr. 5 alfa – pregnanu. Napriek pomerne značnej štruktúrnej špecifickosti znesú GES bez straty účinku niektoré zmeny v molekule. Podmienkou pre zachovanie aktivity je dodržanie zoskupenia 4 – en – 3,20 – diónu s bočným reťazcom v beta polohe. Angulárna methylová skupina na C10 nie je nutná a jej odstránenie u 19 – nor – progesteronu vedie k zvýšeniu aktivity. Rovnako prítomnosť acetylovej skupiny v polohe 17 beta nie je potrebná. Ani obvyklá konfigurácia steroidného jadra nie je podmienkou. Presun dvojitej väzby u 19 – nor – etisterónu do polohy 5 – 10 bol získaný jeho izomér noretinodrel s vystupňovanou antiovulačnou aktivitou. Redukcia oxoskupiny a hydrogenácia dvojitej väzby vedú k strate účinnosti. Metabolické produkty progesterónu, napr. pregnandiol, sú neúčinné. Zavedenie ďalšej dvojitej väzby najmä do polohy 6 a substitúcia na C6 halogénom alebo alkylom viedlo k získaniu vysokoaktívnych derivátov 17 alfa – hydroxy – 6 (7) – dehydroprogesterónu, z ktorých napr. chlormadinonacetát ( 6 – chlór – 17 alfa – hydroxy – 4,6 – pregnadién – 3, 20 – dión – 17 – acetát) patrí k najúčinnejším doposiaľ známym GES. I niektoré deriváty 3 – deoxy – 19 – norTES, napr. allylestrenol alebo 3 – deoxy – 19 – noretisterónu, napr. lynestrenól majú silnú perorálnu progestačnú účinnosť a posledný tiež vysokú antiovulačnú aktivitu. PROGESTERÓN Je najúčinnejším prírodným GES, jeho účinok je špecifický a veďla estradiolu podmieňuje histologické a funkčné zmeny maternicovej sliznice. Používa sa k substitučnej terapii pri nedostatočnej produkcii progesterónu žltým telieskom ovária, napr. v tehotenstve, po predbežnom podávaní estrogénu k normalizácii menštruačného cyklu, pri dysfunkčnom maternicovom krvácaní, k progesterónovému testu. NORETHISTERON – 17 alfa – etinyl – 17 beta – hydroxy – 3 – oxo – 4 – estrén

V terapii sa používa aktívnejší noretisterónacetát, ktorý má zreteľné vedľajšie účinky androgénne i estrogénne. Slúži k zástave a prevencii recidív dysfunkčného maternicového krvácania a k liečbe endometriózy. Noretisterónacetát má tiež výrazné antikoncepčné vlastnosti. Ovplyvňuje viskozitu cervikálneho hlienu a tým bráni prieniku spermií maternicovým hrdlom. 17 alfa – HYDROXYPROGESTERÓNKAPRONÁT Zatiaľ čo 17 alfa – hydroxyprogesterón je u ľudí prakticky neúčinný, jeho estery sú perorálne gestagénne vysokoúčinné. Najaktívnejší kapronát má mohutný protrahovaný účinok. Má veľmi nízky vedľajší účinok androgénny, estrogénny celkom chýba. Používa sa k substitúcii progesterónu pri jeho nedostatočnej produkcii žltým telieskom ovária. Jeho indikácie sú prakticky totožné s progesterónom. METHENMADINOACETÁT – 17 alfa – hydroxy – 16 – methylén – 4,6 – pregnadién – 3,20 – dión – 17 – acetát Používa sa k substitučnej terapii pri insuficiencii žltého telieska, vyznačuje sa čistým progestačným účinkom. Má tiež silnú antiestrogénnu aktivitu. Je možné ho kombinovať v prípade potreby pre zvýšenie antiestrogénneho a tým i antigonadotropného účinku s estrogénmi alebo androgénmi. Jeho chlórovaný derivát methenchlórmadinonacetát je súčasťou antikoncepčného prípravku Biogestu, používaného k súčasnej substitúcii estrogénovej a gestagénovej. DROGY S OBSAHOM HORČÍN Glykozidy Podľa štruktúry aglykónu delíme glykozidy na: fenolofé, kumaríny a ich deriváty, flavonoidové antokyanidínové, antrachinónové, kardioaktívne, saponíny, kyanogénne, tioglykozidy (glukozinoláty) a glykozidy s iridoidovým aglykónom. Glykozidy s iridoidovým aglykónom Irinoidy patria medzi účinné látky mnohých drog. Niektoré z nich sú látky horkej chuti, podporujú tvorbu a sekréciu žalúdočných štiav, iný výrazný terapeutický efekt však nemajú, a preto označujú sa spoločným názvom horčiny, amára. Medzi horčiny patria aj látky inej chemickej štruktúry a iného biognentického pôvodu – napr. tepény, steroidy, flavonoidy a floroglucíny, ktoré z didaktických dôvodov zaraďujeme tiež do tejto kapitoly. Hodnotenie horčín sa robí organolepticky – skúškou horkosti tak, že sa z predpísaného návažku drogy pripravuje výluh, ktorý sa riedi na dve koncentrácie. Jeden roztok musí mať horkú chuť, druhý nesmie mať horkú chť. Porovnávací štandard je chlorid chinínia. ´ Horčiny s iridoidovým aglykónom sú bieogeneticky odvodené od kyseliny meválónovej, pričom najvýznamnejšou skupinou sú monoterpény odvodené od iridodialu ( iridoidy): Iridoidy sú látky tuhé i tekuté a ich rozklkadné produkty sa farbia na tmavo, čo je príčinou sčernetia drog pri neopatrnom sušení. Zväčša sa nachádzajú v dvojklíčnolistových rastlinách, asi v 30 čeľadiach. ČAsté sú napr. v Scrophulariaceae (aukubín), Lamiaceae (harpagozid) , Rubiaceae (asperulozid), Gentianaceae (sekologanín), Valerianaceae (valepotriáty), vo Verbenaceae, Oleaceae, Cornaceae a.i. Iridoidové a sekoiridoidové horčiny Droga Folium plantaginis Plantago lanceolata Typ horčín Iridoidové horčiny: aukubín (2 – 2,5%)

Planataginaceae Folium oleae Olea europaea var. sylvestris Oleaceae Folium trifolii fibrini Menyanthes trifoliata Menyanthaceae

Hlavná obsahová látka: sliz Iridoidové horčiny: gencianínový typ – oleuropeín (asi 0,75 % v čerstvom liste olivy až 2 %) Sekoiridoidové horčiny: foliamentín, mentiafolín, 7´,8´ - dihydrofoliamentín swerozid Verbenalínová horčina: loganín Monoterpénové horké alkaloidy: gencianín, gencianidín Iridoidové horčiny: analogické ako Radix harpagophyti – obsah harpagozidu asi polovičný Sekoiridoidové horčiny: genciopikrín (2 – 3,5 %),amarogentín (0,05 %) trisacharidová horčina: gencianóza Iridoidové horčiny: harpagozid, izoharpagozid, prokumbid (= harpagid)

Herba scrophulariae Scrophularia nodosa Scrophulariaceae Radix gentianae Gentiana lutea, G.pannonica G.punctata, G. purpurea Gentianaceae Radix harpagophyti Harpagophytum procumbens Pedaliaceae

Seskviterpény (C 15) Herba absinthii Artemisia absinthium Asteraceae Herba cardui benedicti Cnicus benendictus Asteraceae Herba cynarae Cynara scolymus Asteraceae Diterpény (C 20) Folium salviae (Herba salviae) Folium rosmarini Herba marrubii Lamiaceae Triterpény (C 30) Seskviterpénové laktóny: absintín (asi 0,20 %), izomerný anabsintín, artabsín (iba v čerstvo nazberanej droge) Horčiny gemakránového typu: knicín (spolu asi 0,25 % horčín) Seskviterpénové laktóny: cynaropikrín, grosheimín, cynarín a i.

pikrosalvín (= karnosol), pri extrakcií sa mení na nehorko chutiacu zlúčeninu (kyselina karnosolová) obsah horčín asi 0,3 – 1 % (hlavná zložka marubiín)

Lignum quassiae Quassia amara Picrasma excelsa Simarubaceae Radix bryoniae Bryonia alba, príp. B. cretica subsp. dioica Cucurbitaceae Steroidy – Pregnánový typ Cortex condurango Marsdenia condurango Asclepiadeceae

Sekotriterpénové horčiny: asi 0,25 0, kvasiín (asi 0,1 – 0,15 %), neokvasín, 18 hydroxykvasín Tetracyklické triterpénové horčiny: kukurbitacíny (B,D,E, I, J, K, L) a dihydrokukurbitacíny B. dioica má obsah asi 10 – násobne vyšší

kondurangíny asi 1 – 2 %, kondurangín A

Drogy s neterpenoidovým charakterom horčin Pericarpium aurantii flavonónové glykozidy – neohesperidín a naringín Citrus aurantium subsp. aurantium Rutaceae Strobulus humuli lupuli Humulus lupulus Cannabaceae Horčiny: floroglucínové deriváty: izohumulón a lupulón

Foliu trifolii fibrini – Menyanthes trifoliata - Menyanthaceae List vachty trojlistej Použitie: ako amárum – stomachikum a tonikum Droga je súčasťou čajovín, najmä skupiny cholagok, geriatrik, metabolických prípravkov. Oficiálny prípravok je Tinctura amara. Herba centaurii – Centarium erythraea, syn. C. minus – Gentianaceae Vňať zemežlče Použitie: amárum – purum Zložka horkej tinktúry – Tinctura amara (stomachikum), čajovín (stomachikum, digestívum), extrakt z dražé (choleretikum) Radix gentianae – Gentiana lutea – Gentianaceae Horcový koreň Použitie: amárum (purum) – stomachikum Zložka cholagog, roborancií, toník a prostriedkov pri ochorení tráviaceho traktu, pri gastritídach, dyspepsiach. Folium oleae Olea europaea – Oleaceae List olivy Použitie: prípravky z listov plôsobia hypotonicky – za úlčinný faktor sa pokladá najmä oleuropeín. Herba cardui benedicti – Cnicus benedictus – Asteraceae Vňať benedikta

Použitie: amárum – stomachikum má slabší účinok ako ostatné horčinové drogy. Droga je aj tonikum, metabolikum a choleretikum. V ľudovom liečiteľstve aj ako emetikum a expektorans. Používa sa v likérnictve a potravinárstve, tvorí zložku tzv. žalúdočných čajovín (typ Species stomachiceaea) Herba absinthii – Artemisia absinthium – Asteraceae Vňať paliny Použitie: amárum – aromatikum, stomachikum a digestívum. Pri pečeňových a žlčníkových ochoreniach ako choleretikum. Silica pre obsah tujónu je toxická (preto oprávnený zákaz výroby liehovín – absitu – destilátu z paliny vo väčšine krajín sveta). Silica podávaná v terapeutických dávkach má podobné vlastnosti ako Oleum salviae. PLôsobí mierne spazmolyticky, dezenfekčne a ako antihidrotikum. Herba marrubii – Marrubium vulgare – Lamiaceae Jablčníková vňať Použitie: amárum, choleretikum a sekretolitické expektorasium – zvyšuje sekréciu bronchov dýchacích ciest. Radix taraxaci cum herba Radix taraxaci – Taraxacum officinale – Cichoriaceae Púpavový koreň s vňaťou Púpavový koreň Použitie: droga je mierne choleretikum, diuretikum, amárum a používa sa ako adjuvans pri hepatopatiách, cholecystopatiách, aj pri poruchách trávenia, najmä nedostatočnom trávení tukov. Cortex condurango – Marsdenia condurango – Asclepiadaceae Kôra marzdénie Použitie: zdravotné víno Strobilus lupuli – Humulus lupulus – Cannabeceae Chmeľová šištica Použitie: v pivovarníctve a vo farmácií, najmä extrakt ako sedatívum, pri nepokoji, stavom napätia a vyčerpanosti, extrakt ako externé antireumatikum.

Dôkaz a stanovenie horčín v drogách
Dôkaz: reakcie farebné, zrážacie→ podľa typu horčiny tenkovrstvová chromatografia Stanovenie: biologická metóda- chuťová skúška číslo horkosti liekopisný štandart- brucín - chitín

25. ŽENSKÉ POHLAVNÉ HORMÓNY A ICH ANTAGONISTY, KONTRACEPTÍVA, HORMONÁLNA SUBSTITUČNÁ TERAPIA, IZOFLAVONOIDY Ženské pohlavné hormóny (ŽPHO)
Dozrievanie vajíčka a ovulácia, produkcia estrogénov a gestagénov. Dozrievanie vajíčka a ovulácia a s tým spojená syntéza ženských pohlavných HO sú procesy riadené hypofyzárnymi gonadotropínmi FSH a LH. V prvej polovici menštruačného cyklu stimuluje FSH rast a dozrievanie vajíčka vo folikuloch, ktoré reagujú zrýchlujúcou sa syntézou estradiolu. Estradiol stimuluje proliferáciu endometria a zvyšuje permeabilitu cervikálneho hlienu pre spermie. Keď koncentrácia estradiolu dosiahne v krvi predom nastavenú hodnotu, spätnoväzobný mechanizmus v adenohypofýze inhibuje uvoľňovanie FSH ... to je folikulárna fáza ovariálného cyklu. Po ovulácii sa v priebehu niekoľkých hodín vyvynie z terciálneho folikulu žlté teliesko (corpus luteum), ktoré potom v odpovedi na stimuláciu LH začne produkovať progesterón. Ten potom spúšťa sekrečnú fázu menštruačného cyklu a znižuje permeabilitu cervikálneho hlienu. Neprasknuté folikuly pod vplyvom FSH ďalej uvoľňujú estradiol. Po dvoch týždňoch klesá produkcia progesterónu a estradiolu a to vedie k odlúčeniu sekrečnej vrstvy endometria (menštruačné krvácanie) ŽPHO, t.j. estrogény a gestagény (progestíny), sú zodpovedné za sekundárne pohlavné znaky

a vyvolávajú cyklické zmeny spojené s ovuláciou, hrajú tiež významnú úlohu pri tehotenstve. Používajú sa pre svoje farmakologické účinky ako antikoncepčné látky a v dermatológii. Okrem indikácii v gynekológií sa používajú ako hormonálna substitučná liečba (HRT), u žien predovšetkým po klimaktériu. Estrogény Prirodzeným HO ovariálnych folikulov je estradiol, ktorý sa v pečeni oxiduje na estrón a hydratuje na estriol. Ich účinky sú sprostredkované cytoplazmatickými estrogénnymi receptormi. Všetky tri produkty sa konjugujú a ako látky vo vode rozpustné sa eliminujú ľadvinami. Terapeuticky sa estrogeny používajú v substitučnej liečbe pri porušenej funkcii ovárií, k zastaveniu laktácie u nádorov prostaty a ako zložky antikoncepčných prípravkov. Častou indikáciou je osteoporóza. Medzi nežiadúce účinky patrí nauzea, zvracanie, hnačka, retencia vody, bolesti prsníkov, hlavy, zmeny na estrogén dependentných orgánoch a i. Estrogény sa najčastejšie podávajú orálne, ale u lipofilných látok sú možné aplikácie i vo forme náplastí a mastí. Prirodzeným HO folikulov je estradiol. Syntetické estery estradiolu majú dlhšiu dobu pôsobenia (estradioly dipropionas, estradioly benzoas a estradioly valeras). Ďalším prirodzeným estrogénom, ktorý málo ovplyvňuje endometriu a má dlhodobejšie pôsobenie je estriol (patrí medzi tzv. slabé, alebo zbrzdené estrogény), používajú sa i konjugované estrogény, ktoré majú relatívne slabé účinky a používajú sa u výpadových javov v menopauze. Mestranol sa používa k p.o. substitúcii ovariálnych Ho. Z ďalších derivátov – ethinylestradiol, stilbestroly (diethylstilbestrolum) a jeho ester s kyselinou fosforečnou fosfestrol, používa sa pri terapií karcinómu prostaty.

Gestagény Progesteron je prirodzeným gestagénom, ktorý je vytváraný v corpus luteum v priebehu menštruačného cyklu a v priebehu tehotenstva v placente. Ovplyvňuje druhú polovicu ovulačného cyklu a priebeh gravidity. Pôsobí prostredníctvom špeciálnych steroidných receptorov. Hlavným metabolitom progesterónu je pregnandiol, ktorý sa tiež konjuguje a eliminuje. Terapeuticky možno gestagény využiť v substitúcií chýbajúceho progesterónu, u amenorey, k odstráneniu premenštruačnej tenzie, pri hroziacom potrate, k liečbe endometriózy, a niektorých nádorov, sú súčasťou antikocepčných prípravkov a HRT. Používajú sa progesterón a jeho analógy: progesteron, hydroxyprogesteron, medroxyprogesteron, gestonoron, dydrogesteron, cyproterón acetát. Ďalej sa používajú deriváty 19 – nortestosterónu – allylestrenol, lynesterol a predovšetkým norethisterón a tibolon, ktoré majú kombinovanú aktivitu estrogénovú, gestagénnu a androgénnu. Nomegestrolacetát – má 2,5 x vyššiu afinitu k progesterónovému receptoru, nemá žiadnu androgénnu, anabolickú, estrogénnu, gluko-a minerálnokortikoidnú aktivitu. Má výraznu antiestrogénnu aktivitu. Podáva sa pri symptómoch spôsobených nedostatkom progesterónu najmä v perimenopauze. Allylestrenol je progestín s malou aktivitou antiestrogénov, nemá aktivitu estrogénu ani androgénnu. Gestagénnu aktivitu o niečo nižšiu ako prirodzený progesterón. Používa sa u hroziaceho alebo habituálneho potratu.

Cyproterón acetát je kompatitívny antiandrogén, ktorý predovšetkým inhibuje väzbu 5 – alfa – dyhydrotestosterónu na jeho cytozolový receptor. Okrem toho má i účinok anigonadotropný a má výrazný účinok gestagénny. Využíva sa pri liečbe karcinómu prostaty, pri hirsutizme a zvýšenom mazotoku u žien, ako gestagén spôsobuje u žien sekrečnú premenu endometrie. Pripravky s gestagénmi Depotné prípravky pre i. m. injekcie, sú kapronát 17 – alfa – hydroxyprogesterón a acetát medroxyprogesterónu. Prípravky pre p.o. podanie sú deriváty 17 – alfa – ethinyltestosterónu = ethisterónu (napr. norethisteron, dimethisteron, lynestrenol, desogestrel, gestoden) alebo acetátu 17 – alfa – hydroxyprogesterónu (cyproterónacetát). V súčasnej dobe sa študujú účinky estrogénov s parciálnou agonistickou aktivitou na estrogénnych receptoroch (raloxifen, tamoxifen) pri liečení osteoporózy v menopauze, vytesnujú estrogény z väzby na receptor, znižujú plazmatickú koncetráciu lipidov, a ako antagonisty estrogénov sa uplatňujú v prevencii karcinómu prsníka. Raloxifén je oproti tamoxifénu antagonistov na estrogénnych receptrorv v maternici. Obr.Atlas str.255

Antikoncepčné látky (Al)
Ako perorálne antikoncepčné látky používame estrogény, alebo gestagény alebo ich kombinácie, čo je v súčastnosti najbežnejšie. Hlavným kritériom pre hodnotenie jednotlivých metód ženskej antikocepcie, je účinnosť a tolerancia, okrem steroidnej kontracepcie sa používajú aj spericídne látky a aplikácia vnútromaternicového telieska, ktorá bráni nidácií vajíčka v endometriu. Mechanizmus pôsobenia kontraceptív, ktorého cieľom je zabrániť oplodneniu vajíčka, spočíva v blokáde ovulácie útlmom produkcie hypofyzárnych gonadotropínov vplyvom negatívnej spätnej väzby. Podávaním exogénnych estrogénov v prvej polovici menštruačného cyklu potláča produkciu FSH. Stimulácia terciálneho folikulu FSH je znížená, dôsledkom čoho nemôže folikul dorásť, k ovulácii nedochádza. V skutočnosti sú regulačné mozgové centrá klamané zvýšeními koncentráciami estrogénov v krvi, ktoré signalizujú normálny rast folikulov a teda nižšiu potrebu stimulácie FSH ( ↓ FSH - ↓ tvorby ováriového folikulu - ↓ LH - zabránenie ovulácií). Ďalším mechanizmom je ovplyvnenie cervikálneho hlienu, endometria, vajcovodov, ktoré bránia priechodu a nidácii vajíčka. Kontracepčná účinnosť je zaručená pôsobením gestagénov, estrogény zaisťujú predovšetkým pravidelnosť menštruačného cyklu. Používané dávky majú byť malé, ale spoľahlivé. Platí zásada: toľko, koľko je nutné, tak málo, koľko je možné. Preto vývoj smeruje od tzv. monofázických cez bifázické k trifázickým preparátom, u ktorých sa v rôznych fázach menštruačného cyklu podávajú rozličné dávky estrogénov a gestrogénov. Prípravky obsahujúce kombináciu estrogénov a gestrogénov Vo všetkých používaných antikoncepčných prípravkoch sa od 1. dňa menštruačného cyklu až do 21., 24. dňa podáva kombinácia estrogénov a gestagénov, okrem u monofázického typu sa u dvoj a troj fázických prípravkov mení v priebehu cyklu pomer používaných dávok u obidvoch komponentov. Po tomto období 4 – 7 dní prestávka v aplikácií látok. Tzv. sekvenčné prípravky napodobňujú fyziologický priebeh uvoľňovania E a progesterónu. U simultánych prípravkov sú naopak po celú dobu užívania kombinované E a G. Rýchla aplikácia G prispieva k inhibícii nadradených centier v CNS, bráni normálnej proliferácii endometria, zmenšuje jeho pohotovosť k prijatiu vajíčka a znižuje prepustnosť cervikálneho hlienu

pre spermie. Posledné dva účinky bránia otehotneniu. Vo všetkých prípadoch je po vysadení prívodu Ho vyvolané krvácanie z absencie. Obr. Atlas str. 257 Najpoužívanejšie estrogény: ethinylestradiol, v starších prípravkoch bol podávaný predovšetkým mestranol. Gestagény 1. Endogénne G – progesterón, - 17 – alfa - hydroxyprogesterón ... nepoužívajú sa v HA 2. Pregnálny – medroxypregesterón – acetát ... ako antiandrogénny - cyproterón – acetát – využíva sa antiandrogénne pôsobenie u žien s akné 3. Estrálny – noretisterón – má slabú estrogénnu a antiandrogénnu aktivitu - noretisterón – acetát 4. Gonány (deriváty 19 – nortestosterónu, 13 – etylgonány) - levonorgestrel – má aktívny metabolit norgestrel - má nielen androgénnu aktivitu, ale aj slabú estrogénnu aktivitu - desogestrol - gestodén – malá androgénna aktivita - norgestrimát - dienogest Staršie prípravky – antiandrogénna aktivita relatívne vysoká – nežiadúce účinky, aterogénny efekt - ↑ LDL, ↓ HDL Novšie prípravky – bezpečnejšie (desogestrel, norgestrimát, gestodén), nemenia alebo zlepšujú lipidický profil Prípravky – jednofázové- rovnaká dávka E a G - neodráža liplidické pomery - dvojfázové – G v druhej polovici cyklu stúpa, E rovnaké - trojfázové - mení sa koncentrácia G aj E (najviac v strede cyklu) Drospirenon je novo zavedený G, užívaním v kombinovanov jednofázickom kontracepčnom prípravku (YADINE). Ide o látku štrukturálne podobnú spironolaktónu, okrem gestagénneho účinku pôsobí antiandrogénne a antiminerálokortikoidne, čím vedie k zrušeniu estrogénom podmienenej retencie Na. Pôsobí pozitívne na premenštruačný syndróm, môže zabrániť zvýšeniu telesnej hmotnosti a ďalším príznakom spojených z retenciu tekutín. Vytvára výhodný lipidový profil so zvýšenou hodnotou HDL. Antiandrogénnu aktivitu možno využiť v dermatológií, k redukcii prejavov akné a k zníženiu tvorby kožného mazu. Nežiadúce účinky – zvýšené riziko trombóz a embólií (ovplyvnenie zrážanlivosti estrogénmi – riziko nie je veľké, zvyšuje ho fajčenie). Porucha tolerancie glukózy, môže sa manifestovať diabetes. Môže sa vyskytnúť hypertenzia, retencia vody, cholestáza, benigný nádor pečene, nauzea, bolesti v hrudníku, napätie prsníkov, zmeny telesnej hmotnosti, depresívne nálady, poruchy libida, žalúdočné obtiaže, bolesti hlavy – nepriaznivé ovplyvnenie spektra plazmatických lipidov. Pri zlyhaní steroidnej kontracepcie hrozí riziko vzniku vrodených vývojových vád plodu. Interakcie – zlyhanie HA pri podaní induktorov pečeňových enzýmov: rifampicín, griseofulvín, fenobarbitál, fenytoin, karbamazepín, alkohol, - pri zmene črevnej flóry: širokospektrálne ATB, ampicilín Priaznivé účinky – pravidelnosť menštruačného cyklu, odstránenie dysmenorey, zníženie výskytu ováriových cýst, ↓ benígnych ochorení prsníka, ↓ tumor maternice, ↓ autoimúnne ochorenia štítnej -

žľazy, ↓ výskyt reumatoidnej artitídy, ↓ výskyt osteoporózy Chirurgické výkony Malé – nič Väčšie a na dolných končatinách - prerušiť 4 týždne pred operáciou Urgentné – profylaxia tromboembolických komplikácií nízkomolekulárnym heparínom Prípravky obsahujúce iba gestagény Tento typ prípravkov sa používa vtedy, keď je podávanie E kontraindikované. Majú vyššie % antikoncepčného zlyhania než prípravky kombinované. Používajú sa pri riziku tromboembolizácie, fajčení, diabete, a laktácií. Nepretržité užívanie nízkych dávok G môže tiež zabrániť otehotneniu. Ovulácia väčšinou nie je potlačená a účinok spočíva v zmenách vyvolaných G v cervikálnom kanáli a v endometriu. Prípravky pre p.o. podanie - lynestrenol, noretisterón Parenterálne – medroprogesterón acetát Implantát – levonorgestrel Prípravky pre postkoitálnu antikoncepciu - je možné použiť buď jednofázový kombinovaný prípravok, alebo prípravok obsahujúci len progestín. Pilulka po – znamená to aplikáciu E a G vo vysokých dávkach, a to do 12 – 24 hodín, ale najneskôr do 72 hodín po koite. Nasleduje menštruačné krvácanie, čo znemožnuje nidáciu oplodneného vajíčka (normálne 7 deň po oplodnení). - mifepriston - zabraňuje nidácií, je to atagonista receptorov pre progesterón i pre glukokortikoidy. Táto látka poskytuje možnosť neivazívnej metódy vyvolania potratu v časných štádiach tehotenstva (Postinor – liečivo – levonorgestrel – 0,75 mg do 48 hodín) - RU 486-antagonista progesterónových receptorov,vyvolanie umelého potratu v 1.trimestri, spoločne s misoprostolom Spermicídne kotraceptíva – ide o doplnkovú metódu, ktorá sama o sebe neposkytuje dostatočnú ochranu proti otehotneniu. Používa sa v kombinácií s antikoncepčným pesarom pred pohlavným stykom. Ako účinná zložka sa používa nonoxinol, ktorý je derivátom spermicídne účinného fenoxypolyethoxyetanolu. Látky s antiestorgénnymi a antigestagénnymi účinkami Antiestrogény – látky tejto skupiny tlmia inhibičné účinky estrogénu na hypofýzu a vedú tak k zvýšenému vylučovaniu gonadotropínov. Stimulujú ovuláciu a zvyšujú fertilitu žien, používajú sa klomifen, tamoxifen a roloxifen. Antigestagény - mifepriston – je kompetitívnym antagonistom na progesterónových receptroch. Pri podaní na začiatku tehotenstva vedie k narušeniu deciduy a abortu.

26. MUŽSKÉ POHLAVNÉ HORMÓNY ANABOLIKÁ, PURÍNOVÉ BÁZE
Mužské pohlavné hormóny Androgeny

A ICH

ANTAGONISTY,

Endogénny mužský pohlavný hormón (Ho) je testosterón, vytváraný v intersticiálnych Leydigových bunkách varlat. Vnútorná sekrécia testosterónu (T) je stimulovaná hypofyzárnym LH (luteinizačný Ho), ktorého uvoľnovanie je riadené hypotalamickým Ho GnRH (gonadorelín) so spätnoväzobných mechanizmom. V cieľových orgánoch prebieha redukcia na androgénne účinný dyhydrotestosterón a estrogénne metabolity. Výsledný efekt je daný ovplyvneným ako androgénnych, tak estrogénnych receptorov. Androgény umožňujú rozvoj sekundárnych pohlavných znakov, zvyšujú libido, vaskularizáciu kože, mierne zvyšuje retenciu Na a vody, majú anabolické účinky. Deriváty T pre klinické použitie Estery T pre depotnú i.m. aplikáciu sú T – propionát a T – heptanoát, esterázami sa v organizme uvolní vlastný T, zvyšujúcou sa lipofilitou majú estery tendenciu ostávať v depoch a preto sa predlžuje doba účinku. Testosterón undekanoát – pre p.o.užívanie. Vzhľadom na to, že undekánová kyselina má charakter mastnej kyseliny, je tento ester rezorbovaný do lymfy, čimž obchádza pečeňa a vstupuje prostredníctvom ductus thoracicus do systémovej cirkulácie.

Pre svoju vysokú metabolickú stabilitu je 17- alfa –metylT pri p.o. aplikácii účinný.nemá sa však používať, pretože C-17alkylové androgénysú hepatotoxické. P.o. aktívny je mesterolón, čo je 1 alfa-metyldihydroT. Vyrábajú sa tiež transdermálne systémy s T. Indikácie: Terapeuticky sa používajú u hypogonadizmu a pri zpozdení puberty, u žien pri postmenopauzálnej osteoporóze, metastazujúcej rakovine prsníka a u mastodýnie. Stimulácia spermatogenézy pri nedostatku gonadotropínov (FSH, LH) može byť dosiahnuté podaním: HMG (Humánny menopauzálny gonadotropín) získaný z moču žien v menopauze – bohatý na FSH. HCG (Humánny choriogadotropín) z moču tehotných žien, ktorý pôsobí ako LH Anabolické steroidy sú syntetické steroidy blízke androgénnym, ktoré majú zvýraznený anabolický účinok. Používajú sa u stavov so zvýšeným rozpadom bielkovín, v rekonvalescencii po operáciach, pri popáleninách, pri zlom hojení rán (nandrolon). Antiandrogeny Blokujú účinky androgénne, tlmia syntézu androgénov a sekréciu gonadotropínu (pôsobí ako gestagén) Cyproterón – kompetitívny antagonista T, naviac pôsobí ako gestagén, čím znižuje vnútornú sekréciu gonadotropínov používa sa na zníženie libida u hypersexuality, karcinómu prostaty, u žien na liečbu vyrilizačných prejavov, antikoncepčný účinok. Medzi nesteroidné antiandrogény patrí flutamid, nilutamid, bikalutamid. Podávajú sa u pubertaz praecox, k normalizácií chovania sexuálnych deviantov a spolu s estrogénmi u akné a hirsutizme. Finasterid – je kompetitívny inhibítor ľudskej 5 – alfa – reduktázy typu II, enzýma, ktorý premieňa T na DHT používa sa u benígnej hyperplázii prostaty, s cielom zmenšiť jej rozmery a tak uľahčiť mikciu. OBR. ATLAS 253

27. H1-ANTIHISTAMINIKÁ, ANTILEUKOTRIÉNY, (+ ADSTRINGENCIÁ Z FARMAKOGNÓZIE NOSOVÉ PRÍPRAVKY, ANTIASTMATIKÁ (R)

Prípravky :
Nasivin – oxymetazolín (α1 sympatomimetikum, dekongestívum) Berotec – fenoterol (bronchodilatans, antiastmatikum)

1. Farmakológia
Do skupiny R – respiračný systém patria : R01 rinologiká R02 laryngologiká R03 antiastmatiká R05 expektoranciá, mukolytiká a antitusiká R06 antihistaminiká na celkové použitie R07 varia-iné lieky respiračného systému

NOSOVÉ PRÍPRAVKY Dýchacia sústava sa skladá z horných dýchacích ciest (nosová dutina, hltan), a dolných
dýchacích ciest (hrtan, priedušnica, priedušky, pľúca). Základnou funkciou DC je zabezpečiť výmenu plynov. Ochorenia horných DC možno liečiť samoliečbou voľnopredajnými liekmi,

ochorenia dolných DC treba konzultovať s lekárom. Príčiny dýchacích ťažkostí možno rozdeliť na : - ochorenia nosovej sliznice (rinitídy) a vedľajších nosových dutín (sínusitídy) - ochorenia hltana a dutiny ústnej - ochorenia respiračného systému Ochorenia nosa sa vyskytujú najčastejšie vo všetkých vekových kategóriách, majú charakter zápalu a vyvolávajúcim činidlom môžu byť – vírusy (30), baktérie (streptokoky, pneumokoky, stafylokoky), plesne, alergény, parazity, toxíny, mechanické vplyvy, kombinácie viacerých faktorov. Nádcha je zápal sliznice nosa, s celým radom charakteristických príznakov. O nádche sa hovorí, ak je prítomný aspoň jeden z nasledujúcich príznakov : - prekrvenie a zdurenie sliznice nosa - sekrécia z nosa (rhinorea) - obštrukcia nosa (upchatý nos) - svrbenie a dráždenie v nose (spojené s kýchaním) Popri týchto príznakoch sa tiež objavuje zúženie DC a dychová tieseň. Podľa International Consenzus Report on Diagnosis and Managment of Rhinitis (Copenhage 1994) sa rinitídy delia na : 1. Alergická - sezónna - Prejavuje sa zvýšenou sekréciou z nosa, úporným kýchaním a dráždením na kýchanie, vyskytuje sa v období maximálneho kontaktu s alergénmi, hl. rastlinnými (trávy, peľové alergény, breza previsnutá, dub).Niekedy sa hovorí o tzv. polinóze. - celoročná - Má chronický priebeh, je pri nej zvýšená obštrukcia nosa na základe pôsobenia alergénov vonkajšieho prostredia, ktoré sa vyskytujú v priebehu celého roka (produkty roztočov, baktérií, plesní, peria, srsti zvierat ...). 2. Infekčná - akútna - V počiatočnom štádiu je charakteristická prekrvením sliznice nosa, pálením až bolestivosťou v nose, až neskôr sa objavuje sekrécia, ktorá môže byť vodnatá (vírus), alebo hnisavá (baktéria), môže sa vyskytnúť aj poškodenie sliznice vedľajších nosových dutín. - chronická - Je zvyčajne vírusového, menej často bakteriálneho (výnimočne mykotického al. parazitárneho ) pôvodu. Charakterizuje ju nosová obštrukcia striedavo periodicky so zvýšenou nosovou sekréciou. 3. Ostatné - idiopatická - Vazomotorická, s veľmi vysokou nosovou sekréciou vyvolanou rozličnými látkami (cigaretový dym, zmeny teploty, vlhkosti, niekedy nemožno určiť príčinu). - NARES - Non alergic rinitis with eozinofils (nealergická s eozinofilmi). - lieková - Niektoré antihypertenzíva (guanetidín), k. acetylsalicylová, perorálna antikoncepcia - potravinová - napr. múka - emocionálna - hormonálna - v puberte, klimaktériu - atrofická Hovorí sa, že neliečená nádcha trvá týždeň a liečená 7 dní, teda možno liečiť toto ochorenie voľnopredajnými liekmi, no ak príznaky pretrvávajú viac ako 7-10 dní u detí dokonca 2-3dni, treba to konzultovať s lekárom. Látky používané na liečbu : - Sympatomimetiká (dekongestíva)

- Antihistaminiká - Antiseptiká a antibiotiká - Epitelizanciá

 Sympatomimetiká
Sú to α1 sympatomimetiká (majú afinitu aj aktivitu, pôsobia pomocou PLC – fosfolipáza C, druhým poslom je IP3-inozitoltrifosfát a DAG-diacylglycerol), znižujú opuch, potláčajú sekréciu hlienu a zlepšujú priechodnosť DC, zužujú cievy. Ak sa používajú viac ako 7 dní môže nastať upchatie nosa po náhlom prerušení liečby. Možno ich rodeliť na : - lokálne – nafazolín, oxymetazolín, tetrazolín, xylometazolín, fenylefrín, tramazolín - perorálne – pseudoefedrín, fenylefrín, fenylpropanolamín Sú indikované na akútne infekčné rinitídy, alergické, sínusitídy, faryngitídy, laryngitídy a sú tiež využívané pri diagnostických zákrokoch. Perorálne sú KI pri KVS ochoreniach, ďeťoch, gravidných ženách. KI tiež platí pri precitlivelosti na liečivo, feochromocytóme (nádor drene nadobličiek – zistíme ho zvýšenou hladinou k. vanilmandľovej v moči), dojčení, glaukóme a pri užívaní inhibítorov momoaminooxidázy.

 Antihistaminiká
Sú to látky, ktoré blokujú účinky histamínu na histamínových receptoroch. Poznáme H 1 (zvyšujú aktivitu PLC, používajú sa na rôzne alergie, i na alergické nádchy a na kinetózy), H2 (zvyšujú aktivitu adenylátcyklázy , používajú sa pri ochoreniach GIT – pozri antiulceróza), H3 (pôsobia na presynaptické receptory cez inhibíciu N-typu vápnikového kanála, zástupcom je betahistin a používa sa proti Meniérovej chorobe). Antihistaminiká podané lokálne znižujú svrbenie a pálenie, pri nádche znižujú sekréciu a pri konjunktivitíde (zápale spojiviek) znižujú ich prekrvenie. Ich účinok sa zvyšuje kombináciou s α1 sympatomimetikami (antazolín+nafazolín – Sanorin-analergin, dimetinden+fenylefrín – Vibrocil). H1 antih. možno deliť podľa vlastností na : 1. generácia – dobre prechádzajú do CNS, majú anticholinergný účinok, pôsobia sedatívne, vyvolávajú psychomotorický útlm, dávajú sa viackrát denne - medzi ich N.Ú. patrí – sedácia až hypnotický účinok (neobsluhovať stroje, neriadiť auto) - antimuskarínové úč. (sucho v ústach, tachykardia) - u detí je možná paradoxná stimulácia CNS - tráviace problémy (nechutenstvo, nauzea, zvracanie, zápcha a hnačka) - antazolín, klemastín, dimetinden, prometiazín, bizulepín, ketotifen, azelastin, moxastin, embramin 2. generácia – minimálne prechádzajú do CNS, vyvolávajú mierne až žiadne sedatívne účinky, majú aj protizápalové účinky, metabolizujú sa v pečeni (často na aktívne metabolity) - N.Ú. – pri inhibícii CYP450 sa zvyšujú hladiny a tým riziko N.Ú. – arytmogénny potenciál (predĺženie QT-intervalu)-hl. astemizol, terfenadín, menej ebastin, pri vyšších dávkach môže hroziť riziko sedácie – cetirizín - môžu interagovať s látkami utlmujúcimi CNS (potencovanie tlmivého úč.), s látkami inhibujúcimi CYP3A4(makrolidy, azolové antimykotiká – zvýšenie N.Ú.) - astemizol, terfenadín, ebastín, levokabastín, cetirizín, loratadín

3. generácia – zachovali sa pozitíva a odstránili nedostatky 2. generácie – nemetabolizujú sa v pečeni (nižšie riziko interakcií), majú zvýšenú selektivitu voči H1 receptorom, sú nesedatívne aj pri vyšších dávkach, nie sú kardiotoxické, spôsobujú dekongesciu slizníc, sú to metabolity a izoméry 2. generácie - fexofenadín, levocetirizín, desloratadín

 Antiseptiká a antibiotiká
Liečia primárne a sekundárne bakteriálne infekcie, cieľom je uvoľniť nosovú dutinu, obnoviť drenáž vývodov vedľajších nosových dutín, pôsobia bakteriostaticky. Z antiseptík sa používa kvartérna amóniová soľ – karbetopendecínium (mukoseptonex). Jediným voľnopredajným antibiotikom je fusafungin (Bioparox) – pôsobí len lokálne a má aj protizápalový účinok. Z antibiotík viazaných na recept sa používa kombinácia neomycín+bacitracín (Pamycon gtt). Neomycín patrí medzi aminoglykozidy (pozri otázku s nimi), bacitracín je polypeptidové atb. bacitracínovej rady, pôsobí na G+ mikroorganizmy (dobre na pyogénne streptokoky), pre značnú nefrotoxicitu sa používa iba lokálne, často v kombinácii s neomycínom.

 Epitelizanciá
Majú epitalizačný a regeneračný účinok, bránia vysušovaní sliznice a zlepšujú jej priechodnosť. Používajú sa pri atrofických a chronických rinitídach, ako doplnková liečba pri rinitídach, po chirurgických zákrokoch, u ekzémoch vchodu nosa. Dexpanthenol (Bepanthen – po krvácaniach v nose, tvorba chrást), k. pantoténová je súčasťou CoA (zabezpečuje prenos dvojuhlíkatých zvyškov pri metabolizme cukrov, tukov a pri biosyntéze MK, steroidov ...) hypovitaminózy sa nevyskytujú, podáva sa pri atóniách čriev, polyneuropatiách, na odstráneneie únavy, pri podráždenosti, poruchách spánku ako podporná terapia pri chorobách pečene, má detoxikačné účinky pri streptomycíne, neomycíne, viomycíne a rontgenkontrastných látkach, lokálne na podporu epitelizácie. Prirodzene sa nachádza v kvasniciach, kapuste, špenáte, ryžových a obilných otruboch. Alfa-tokoferol acetát (Vitazulen, Coldastop) Má nejasnú funkciu (zapája sa do prenosu vodíkov pri ox-red dejoch), predpokladá sa, že je bunkové antioxidans. Používa sa pri neplodnosti, habituálnych potratoch, porúch trofiky slizníc a kože, tromboflebitídach. Prirodzene sa nachádza v rastlinných olejoch, šaláte a špenáte. Eterolea mixta (Pinosol, antiseptický, antiflogistický, antibakteriálny úč. aj podpora epitelizácie) – skôr dezinficiens. Vo veterinárnej farmakológii sa používajú dekongestíva : Fenylpropanolamín, fenylefrín (v prípravku PRIVIN – N.Ú. tzv. privinizmus – z dlhej vazokonstrikcie vzniká perforácia nosovej prepážky). Der. imidazolu – nafazolín, xylometazolín, oxymetazolín.

ANTIASTMATIKÁ
Astma je chronické zápalové ochorenie DC, s následnou bronchiálnou hyperaktivitou na rôzne imunogénne a neimunogénne podnety, prejavujúce sa reverzibilným zúžením priedušiek, pričom stupeň tejto obštrukcie sa mení buď spontánne, alebo v priebehu liečby. Trpí ňou asi 150 000 000 ľudí na svete (10-15% detí, 5-10% dospelých), poznáme ju už viac ako

2000 rokov, pochádza z gréčtiny, kde znamená ťažko dýchať. Vyskytuje sa hl. v priemyselných krajinách.

Rizikové faktory pre jej vznik možno rozdeliť .
1. zo strany pacienta – genetická predispozícia, veľkosť rodiny, atopia (dedične založený sklon na vznik precitlivelosti – sú za ňu zodpovedné IgE protilátky), hyperaktivita DC, rod, rasa (hl. biely), infekcie DC, lieky, obezita 2. z vonkajšieho prostredia – perie, určité potraviny, prach, fajčenie, peľ, zvieratá (kúsky kože), plesne, znečistený vzduch, zmeny počasia Delíme ju podľa etiológie na - alergická (roztoče, srsť, perie) - nealergická (vône, pachy, dym) - vyvolaná farmakologicky (beta-blokátory, aspirín) - vyvolaná námahou - vyvolaná emóciami - vyvolaná infekciami respir. traktu (bronchitídy, sínusitídy) Jej príznaky sú : 1. hvízdanie pri dýchaní, hl. pri výdychu 2. kašeľ (neproduktívny) 3. pocit tiesne, zvieravý pocit na hrudníku 4. krátky dych 5. prodromálne príznaky pred záchvatom sú svrbenie pod bradou, zlý pocit medzi lopatkami, pocit strachu a úzkosti 6. symptómy u detí – kašeľ, piskot, dušnosť

Diagnostika astmy : 1. anamnéza (súčasná, minulá, rodinná)
2. príznaky (sipot, kašeľ, dýchavica, predĺžené expírium) 3. fyzikálny nález (auskutácia – vyšetrenie fonendoskopom) 4. funkčné vyšetrenie pľúc (meranie vrcholovej výdychovej rýchlosti – PEF – peak expiratory flow, spirometria, záťažový test) 5. kožné testy 6. vyšetrenie špecifických IgE protilátok 7. biopsia

Patofyziológia (ako vzniká) astmy :
Nastáva reakcia spúšťača – antigénu s imunitným systémom organizmu, vznikajú protilátky, nastáva uvoľňovanie mediátorov zápalu→bronchospazmus, zvýšená sekrécia, zápalová reakcia. Mediátory zápalu, hl. histamín, spôsobujú vazodilatáciu, zvýšenie cievnej permeability, zvýšenie adhézie cievneho endotelu, poškodenie, zápal., edém. Nastáva prísun imunokompetentných buniek z ciev do postihnutého tkaniva (T-lymfocyty, makrofágy, eozinofily), tie sú zdrojom ďalšieho uvoľňovania mediátorov zápalu (cytokíny – IL 1,4,5, leukotriény, prostaglandíny aj kyslíkové radikály). To všetko vedie k poškodzovaniu bronchiálneho epitelu, zvyšuje sa priechodnosť sliznice pre alergény a tým zápalová reakcia pokračuje a poškodenie je tým horšie, čím je astma menej liečená. Pri záchvate sa kontrahujú svaly okolo DC tým je zhoršený prechod plynov a zvyšuje sa sekrécia hlienu. Delenie astmy podľa závažnosti a jej terapia : 1. Interminentná astma – príznaky menej ako 1 krát za týždeň, niekedy ju netreba liečiť - ak treba tak nejaký bronchodilatans, beta-sympatomimetiká

2. Ľahká perzistujúca astma - záchvaty viac ako 1 kráT za týždeň a nočné príznaky viac ako 2 krát za mesiac - inhalačné kortikoidy , dlhodobo pôs. beta- symp., imunoprfylaktiká 3. Stredne závažná perzistujúca astma - záchvaty každý deň, zníženie výdychovej frekvencie pod 80% - to isté + teofylín 4. Ťažká perzistujúca astma - trvalé príznaky - glukokortrikoidy aj systémovo, antagonisti leukotriénov 5. Status astmatikus - vysoké dávky hydrokortizónu (250mg opakovane i.v.), infúzia teofylínu (celkom 600-800 mg), β2 sympatomimetiká (parenterálne), prívod kyslíka

Nefarmakologická terapia astmy : 1. odstrániť spúšťače a alergény z prostredia
2. správna životospráva 3. liečebná rehabilitácia (dychové cvičenia, inhalácie) 4. klimatická liečba (more, hory) 5. prispôsobenie profesie a miesta bydliska 6. pozitívny prístup pacienta (compliance, vzdelávací program – škola astmy)

Farmakologická terapia : A. terapia záchvatu – používajú sa bronchodilatanciá – uvoľňovače : 1. β2 sympatomimetiká 2. metylxantíny 3. parasympatolytikum B. profylaxia záchvatu – látky znižujúce precitlivelosť bronchov – kontrolóry astmy : 1. glukokortikoidy (inh.) 2. kromoglykany 3. antagonisti leukotriénov A. terapia 1. β2 sympatomimetiká
Zvyšujú hladinu cAMP. N.Ú. menej pri inhalačných : tras, nervozita, bolesti hlavy, palpitácie, tachykardia, periférna vazodilatácia. KI perorálnych : KVS poruchy spojené s arytmiami a hyperetnziou, pozor v gravidite. Krátkodobé (na záchvat) – salbutamol, fenoterol, terbutalín, orciprenalín, hexoprenalín i.v. Stredne dlhodobé – klenbuterol, hexoprenalín p.o. Dlhodobé (prevencia až 12-24 h.) – salmeterol, formeterol, prokaterol, bambuterol (prekurzor terbutalínu, účinkuje min. 24 h)

2. metylxantíny
Inhibujú fosfodiesterázu, enzým, ktorý odbúrava cAMP, teda ich podanie vedie k zvýšeniu hladiny cAMP. Teofylín (Afolium, Euphyllin), aminofylín (dlhší úč. – teofylín+etyléndiamín Aminophyllinum, Syntophyllin, Pharophyllin),oxyfylín (dlhší úč. etofylín+teofylín).

3. parasympatlytikum (anticholinergikum)
Znžujú hladinu cGMP.

Používa sa len ipratropium (Atrovent), nové je tiotropium.

B. profylaxia 1. glukokortikoidy
Vyznačujú sa multifaktoriálnym účinkom, reagujú so špecifickými cytoplazmatickými receptormi, ktoré po transporte do jadra menia transkripciu cieľových génov. Inhibujú fosfolipázu A2 a tak potláčajú vznik mediátorov zápalu (leukotriény, prostaglandíny, tromboxán ...). Inhalačné sa používajú pri všetkých formách, majú minimálne N.Ú. (orofaryngeálne kandidózy, chrapot, kašeľ – po vstreknutiu treba ústa vypláchnuť, deťom dať napiť čaj), dávajú sa vo forme sprayu (sú tu freóny), práškových inhalátoroch. Ich výhodou je, že sa nedostávajú do systémovej cirkulácie, ak sa aj dostanú do GIT, sú zničené tráviacimi šťavami. Ich efekt nastupuje až za 3-7 dní, plne sa rozvinie až po mesiaci. - budenozid, flutikazón, beklometazón, flunizolid, dexametazón, triamcinolon, mometazonfuroát (zlepšenie už za 24 h) Systémovo pôsobiace sa používajú pri ťažkých stavoch, majú závažné N.Ú. (znížená rezistencia voči infekciám, spomalenie hojenia rán, steroidný diabetes, hypertenzia). - prednizon, betametazón, prednizolón, dexametazón, hydrokortizón, metylprenizolón

2. kromoglykany
Sú to imunoprofylaktiká, ktoré inhibujú degranuláciu žírnych buniek – pulmonálnych po rôznych podnetoch napr. po reakcii s IgE protilátkami (pravdepodobne inhibíciou vstupu vápnikových iónov do bunky). - kromolyn (Intal, Cromolyn), nedokromyl (Tiakade)

3. antagonisti leukotriénov
Blokujú tvorbu, alebo účinky leukotriénov, inhibujú 5-lipooxygenázu, blokujú receptory. Antagonista leukotriénových receptorov – montelukast, zafirlukast, pranlukast, verlukast Inhibítor tvorby LT – zileuton, piriprost, docebenon Oba mechanizmy – tenidap Menej často sa používajú antihistaminika, ktoré blokujú účinky histamínu (loratadín, cetirizín, ketotifén). Vo veterinárnej farmakológii sa používajú bronchodilatanciá : β2 – sympatomimetiká – krátkodobé (fenoterol, salbutamol, terbutalín), dlhodobo inhalačné (formoterol, salmeterol), per os (cienbuterol, procaterol). Anticholinergiká – ipratropium bromid, oxitropium bromid, tiotropium bromid. Metylxantíny – teofylín, aminofylín.

Farmaceutická chémia
NOSOVÉ PRÍPRAVKY 1. Adrenergiká (dekongestíva)
Vyvolávajú účinky adrenalínu a noradrenalínu stimuláciou postganglionárnyh sympatických nervov, pôsobia periférne aj celkovo. Periférne: Vazokonstrikcia Zvýšenie krvného tlaku (antihypotonika, presorické amíny)

Centrálne:

Zvýšená srdcová činnosť a frekvencia (pozitívny chronotropný a inotropný účinok) Dilatácia delohy (tokolytiká) Dilatácia bronhov (bronchodilatancia) Stimulácia CNS (psychostimulancia, budivé amíny) Zníženie chuti do jedla spojenaá so zvýšením metabolizmu a motorickou aktivitou (anobeziká)

O afinite adrenergik typu epinefrinu rozhoduje substitúcia dusíku epinefrin stimuluje všetky adrenoceptory aj alfa aj beta norepinefrin prevažne alfa oveľa menej beta-1, a izoprenalín oba typy beta receptorov s prevahou beta-2. Hlavné aktivity vyvolané stimuláciou jednotlivých receptorov podľa orgánov : Srdce Alfa-1 ↑ kontraktility Beta-1>beta-2 ↑ frekvencia, kontraktilita a rýchlosť vedenia Hladké svalstvo d. cievy Alfa-1 kontrakcia Beta-2>beta-1 relaxácia e. maternica Alfa-1 kontrakcia Beta-2>beta-1 relaxácia f. bronchy Alfa-1 kontrakcia Beta-2>beta-1 relaxácia g. močový Alfa-1 kontrakcia Beta-2>beta-1 relaxácia mechúr h. hrubé črevo Alfa-2 relaxácia Beta-2>beta-1 relaxácia Oko Alfa-1 kontrakcia (mydriáza) Podľa mechanizmu účinku rozoznávame priame a nepriame 1-L-tyrozín-hydroxyláza, 2 DOPA-dekarboxyláza, 3 dopamin-betahydroxyláza 4 fenyletanolaminN-metyltransferáza
OH OH OH OH L -DOPA CH2CHNH2 OH OH OH

1
T yrozin CH2CHNH2

2

DOPAMIN CH2CH2NH2

3

OH

4

OH EPINEFRIN CHCH2NHCH3 OH

NOREPINEFRIN CHCH2NH2 OH

COOH

COOH

Adrenergiká sa delia na : A) ENDOADRENERGIKA
OH OH NOREPINEFRIN CHCH2NH2 OH OH OH EPINEFRIN CHCH2NHCH3 OH OCOC(CH3)3 OCOC(CH3)3 DIPIVEFRIN CHCH2NHCH3 OH OH OH DOPAMIN CH2CH2NH2

B) EXOADRENERGIKA - beta-adrenergika (antiastmatika)

- alfa-adrenergika (vazokonstringencia – antihypotonika) Fenyletylaminy a fenylizopropylaminy Vzťah štruktúry a účinku : - Pre zachovanie alfa sympatomimetickej (presorickej) A je nevyhnutné fenyletylamínové zoskupenie (predĺženie alebo skrátenie spojovacieho reťazca A ruší) a prítomnosť aspoň jednej OH skupiny na prvom mieste stojí OH na uhlíku v susedstve aromatického kruhu. - Prezorickú aktivitu určuje počet a poloha fenolických OH skupín priamu stimuláciu vykazujú zlúčeniny s dvoma OH skupinami v polohe 3 a 4 (norepinefrin) odstránením jednej OH z polohy 3 (hydroxyefedrin), al. 4 (fenylefrin)znižuje afinitu k receptorom, látky sú tak priamimi a nepriamimi aderenergikami. Odstránenie oboch OH vznikajú prevažne nepriame adrenergiká (efedrin, amfetamín), u amfetamínu alfa-agonistickú A čiastočne obnovuje hydroxysubstitúcia v polohe 3 al. 4 aromatického kruhu (hydroxyamfetamín).Z iných substitúcií arom. jadra je vhodná len 2,5-dimetoxysubstitúcia (methoxamin). - Z obmien v spojovacom reťazci vedľa najdôležitejšej sekundárne alkoholickej skupiny na beta-uhlíku výhodné je iba zavedenie metylu na alfa-uhlík, pretože priestorovým stienením vznikajú deriváty metabolicky stálejšie voči MAO (korbadrin). - Pre zachovanie selektívneho účinku na alfa-receptory je nevyhnutná primárna aminoskupina, jej substitúciou alkylmi klesá afinita k alfa-receptorom a zvyšuje sa afinita k beta-receptorom. Zavedenie objemnejších substituentov typov fenylalkylamínov môže vyvolať zvrat alfa-agonistického účinku na alfa-antagonistický, pričom substitúciou vyvolaný beta-agonistický efekt zostáva zachovaný. Zo substituovaných derivátov na dusíku alfa-agonistickú aktivitu má zachovanú midodrin, o ktorom sa predpokladá, že z neho v organizme odštiepením amino-acetylu vzniká primárna aminická zlúčenina ako účinné agens.
OH FENY L EFRIN CHCH2NHCH3 OH OH OH KORBADRIN CHCHNH2 OH CH3

Met: je stály voči COMT a tak je vylučovaný ako sufátový konjugát. Indikácie: vazokonstringens, ORL ako nazálny dekongestans pri nádche.

Používa sa hlavne ako prísada k lokálnym anestetikám na predĺženie účinku.
OH

CHCHNH2 OH CH3 MET ARAMINOL

Používa sa pri hypotónii.

CH3O OCH3 CHCHNH2 OH CH3 MET OXAMIN OH

Indikácie udržanie ,obnovenie krvnéko tlaku u spinálnej a celkovej anestézie.

CH2CHNH2 CH3 HY DROXY AMFET AMIN

Mydriatikum slizničné vazokonstringens periférne antihypotenzívum.

2-Imidazoliny Vzťah štruktúry a účinku : 3. Vazokonstrikčná aktivita 2-imidazolínového nafazolínu sa nemení keď je naftalénový bicyklus parciálne hydrogenováný (tetryzolín), alebo je nahradený iným lipofilným arylom (xylometazolín a jeho hydroxyderivát oxymetazolín). 4. Ani spojovací metylénový mostík nie je podmienkou účinku. A nemení jeho odstránenie (tetryzolín) alebo nahrademie inou skupinou napr. imino (tramazolín). 5. Antihypertenzívna A je viazaná na substitúciu o-polohy aromatického jadra malým substituentom, ktorý bráni voľnému otáčaniu a zaujatiu koplanárneho usporiadania molekuly. Najvhodnejšia je substitúcia dvoma chlórmi (klonidín), substitúcia jedným chlórom, či metylom sa neosvedčila. Antihypertenzný úč. sa nemení ak je aromatický kruh nahradený heterocyklom napr. tiofénom (tiamenidín), pyrimidínom (moxonidín). Účinky : na sliznicu pôsobia vazokonstrikčne, nazálne dekongestans u nádchy, glaukom.
HO CH3 CH3 C CH3 CH3 CH2 CH3 N N T ET RY ZOLIN NH NH Cl N NH Cl KL ONIDIN NH

NH CH2 N NAFAZOL IN

OXY MET AZOL ÍN

xylometazolín nemá OH na arom. jadre

2. Antihistaminiká = Antialergiká
Ako alergia sa označujú chorobné stavy a procesy ako reakcia imunitného systému, pri ktorých cudzie látky povahy antigénov, alebo alergénov stimulujú v organizme tvorbu špecifických obranných faktorov – protilátok, ktorých úlohou je cudzie látky zneškodniť. Alergény, ktoré majú povahu nielen bielkovín sa do organizmu dostávajú dýchacími cestami, GIT-om, kožou, sliznicami, alebo terapeutickou aplikáciou (liečivá). Reakciou antigén-protilátka sa v organizme uvoľňujú biologicky aktívne mediátory hl. histamín (mediátor nie neuromediátor !), a tie vyvolávajú rozličné alergické reakcie.
H HIST IDIN Met. : metylácia na dusíku v polohe 1 imidazolu N dekarboxylácia N HIST AMIN na 1-metylhistamín, N ten oxidatívnou deamináciou COOH CH2CHCH2 N CH2CH2NH2 prechádza na kyselinu (1-metyl-4-imidazolyl)octovú. Iná cesta je cez deamináciu na imidazol-4acetaldehyd, ktorý je ďalej oxidovaný na der. kys. octovej a vylučuje sa ako konjugát s ribózou. Menej prebieha premena na N-acetylhistamín a N-metylhistamín. Používa sa ako diagnostikum žalúdočnej sekrécie pri podozrení na achlórhydriu, pri veľkých N.Ú. sa však dáva prednosť betazolu (v prednáške – má dualistický účinok – aj dilatuje aj kontrahuje, používa sa pri poruchách perif. cirkulácie, lokálne pri reume a neuralgických bolestiach, na desenzibilizáciu). . H1- antihistaminiká Kompetitívne antagonizujú účinky histamínu na H1-receptoroch. Najčastejšie používané ako antialergiká – odstraňujú príznaky vyvolané uvoľnením histamínu zo žírnych buniek, bazofilov a mastocytov po alergickej reakcii – vazodilatácia, zvýšená cievna permeabilita, bronchokonstrikcia, svrbenie...Látky I. generácie (sedatívne) majú aj výrazný antimuskarínový, čiastočne antiadrenergný, antidopamínový a antiserotonínový účinok, prenikajú do CNS a pre svoj centrálny tlmivý účinok sú používané aj ako sedatíva, hypnotiká, antiemetiká a antivertiginóza/antikinetika. Látky 2. generácie (nesedatívne) neprenikajú natoľko do CNS, len zriedka vyvolávajú útlm a sú H

preto vhodné ako denné antihistaminiká (astemizol, akrivastatin, cetirizin, loratadin, terfenadin, ebastin). Niektoré látky (terfenadin, astemizol) však môžu vyvolať ťažké život-ohrozujúce arytmie, pokiaľ sú podávané s látkami inhibujúcimi ich metabolizmus cez p450 (azoly, makrolidy). Všeobecná štruktúra:
R1 R4

X–

X
R2

R

N R5

O (aminoalkylétery), N (etyléndiamíny),C(propylamíny) R1, R2 – aromatický cyklus, heterocyklus R4, R5 – metyly, dusíkaté heterocykly (pyrolidín)

R1 a R2 môžu byť na X viazané priamo, alebo môžu byť uzavreté do tricyklov (fenotiazíny). R3 (ten v strede) je spojovací reťazec tvorený hl. dvoma uhlíkmi (v prípade cyklu aj troma) Etyléndiamíny VŠÚ: 1. Pre zachovanie A analógov fenbenzamínu je najvhodnejší dvojuhlíkatý spojovací reťazec, jeho predĺžením o metylénovú skupinu sa účinok ruší. 2. Výhodná je modifikácia v lipofilnej časti – náhrada fenylu 2-pyridilom (tripelenamín) al. 2pyrimidilom (HETRAMIN) za event. súčasnej p-substitúcie benzylu metoxylom (mepyramin), alebo halogénom (chloropyramin). A sa nemení zámenou fenylu za benzyl alebo oboch fenylov za heterocykly (methafenilen, methapyrilen), tiež za halogenácie, ktorá A potencuje (chloropyrylen). 3. Ako solitvorná bázická skupina sa osvedčila dimetylamiinoskupina, event. uzavretá do pyrrolidínu (histapyrrodin).Terciálna aminoskupina je pre A nevyhnutná, jej zámenou za sekundárnu, primárnu, či kvarternizáciou sa úč. ruší a spravidla sa zvyšuje anticholinergné pôsobenie. 4. Spojovací reťazec môže byť modifikovaný – uhlík spolu so susedným dusíkom je uzavretý do dusíkatého heterocyklu – imidazol (antazolín). 5. A neovplyvňuje zámena dimetylamínu za piperidín ako je to u 4-aminopiperidínových derivátov thenalidínu a bamipínu. Antihistaminickú A bamipínu neovplyvňuje ani premena na rigídny tricyklický mebhydrolín. 6. Zvláštne postavenie medzi cyklickými analógmi majú deriváty piperazínu, ktorý umožňuje prípravu disubstituovaných zlúčenín, ktoré podľa charakteru substitúcie vykazujú rozličné vlastnosti. Subst. N-4 metylom vznilo antihistaminikum a natiemetikum (cyklizin) a antihhistaminikum (chlórcyklizin). Subst. Dusíka objemnejšími lipofilnými radikálmi môže vystupňovať centrálne účinky – hypnotický (meklozin), antiemetický (meklozin, buklizin), periférne vazodilatačný (cinnarizín). Subst. polárnou hydroxyetylovou sk. vzniká anxiolytický hydroxyzin. 1. generácia
H2 C N C H2 H N N
S

N CH2

N

CH3

antazolin
Cl HC N
N C H2

thenalidin
O

HC N CH3

N

C C C H2 H2 H2

N

NH

meklozin oxatomid Met. meklozínu : hl. bez zmeny, potom N-4-oxid, N,Ń-dioxid, p-chlór-benzhydrylpiperazín, ox. metylskupiny vzniká karboxyzlúčenina, ktorá sa vylučuje s taurínom (kys. 2aminoetánsulfónová), je aj antiemeikum, ativertiginózum, sedatívum, periférne vazodilatans. Met. Oxatomidu : aromatická desalkylácia, oxidatívna hydroxylácia. Je aj hypohistaminikom, nepôsobí anticholinergne. 2. generácia
Cl HC N
N C C O H2 H2 C COOH H2
N N H N N C C H 2 H2 O CH3 F

cetirizin

astemizol

Met. Cetirizínu : hl. nezmenený, menej O-desalkylácia. Jeho hydrofilný charakter spôsobuje, že neprechádza hemoencefalickou bariérou, preto nemá sedatívne úč., ani anticholinergné, natiserotonínové. Met. Astemizolu : príloha Aminoalkylétery (kolamíny) Antihistaminiká z výraznými tlmivými centrálnymi účinkami a výrazným antimuskarínovým účinkom, nepríliš vhodné ako denné antihistaminiká.

VŠÚ: 1. Vysoká antihistaminická A je viazaná na éterické zlúčeniny (tioétery ↓ ) 2. Optimálna A je viazaná na nesubstituovaný dvojuhlíkatý spojovací reťazec, ten môže byť predĺžený na trojuhlíkatý. Ak je nahradený 4-piperidolom, vznikajú zlúčeniny štruktúrou podobné etyléndiamínového tenalidínu (klemastín). 3. Najúčinnejšie sú der. typu terciánych amínov s prevahou dietylaminozlúčenín. Dysterapeuticky pôsobí zmena na sekundárne, či kvarternizácia, pri ktorej sa zvyšuje anticholinergný úč. 4. Lipofilný.benzhydrilový fragment nie je nevyhnutný pre zachovanie aktivity, fenylové jadrá možno nahradiť 2-pyridylom (doxylamín), ani zámena benzhydrylu za silno lipofilné benzylfenylové zoskupenie (etoxolamín) A nemení. 5. A zvyšuje substitúcia p-polohy jednoho z fenylov benzhydrylu halogénom (bromazín), metoxylom (medrylamín), metylom (p-metylfenhydramín). 6. Metylácia v o-polohe znižuje antihistaminickú a zvyšuje anticholinergnú a antiparkinsonickú aktivitu (orfenadrín) (metyl v p-polohe v dôsledku hyperkonjugácie preferuje pre antihistaminické pôsobenie vhodnejšie planárne usporiadanie molekuly, jeho prenesením do o-polohy sa znižuje voľná otáčavosť postranného bázického reťazca, takže dusík a centrálny metínový uhlík sú vo vzájomnej vzdialenosti lepšie vyhovujúcej podmienkam pre anticholinergné pôsobenie. 7. Centrálna metínová benzhydrilová skupina umožňuje prípravu alfa-substituovaných

analógov, výhodná je metylskupina (moxastin), za event. súčasnej p-substitúcie jedným chlórom (chlórfenoxamín), alebo brómom (embramín). 8. V snahe o potlačenie sedatívneho pôsobenia sa pripravili der. so stimulujúcimi purínmi – teokláty. Benzhydrylétery sa podobajú lokálnym anestetikám, preto majú aj úč. anestetické, anticholinergné, antiemetické, hypnotické. 9. Absolútna konfigurácia S ?(to v knihe nebolo, klemastín je R) 1.generácia
Cl CH3 O CH3 C C N H2 H2 CH3 CH3 O CH3 N CH3 C C N H2 H2 CH3

HC

O

C C N H2 H2 CH3

Difenhydramin

Moxastin

Karbinoxamin

Met. Difenhydramínu : oxidatívne odbúravanie. Pôsobí aj lokálne anesteticky, anticholinergne, antiemeticky, hypnoticky, antitusicky.
CH3 O CH3 C C H2 H2 N

Br O CH3 CH3 C C N H2 H2 CH3

Cl

embramin

klemastin

Met. Klemastínu : odbúravanie pyrrolidínového kruhu, štiepenie éterovej väzby a oxidatívna hydroxylácia. 2. generácia

O HC O N C C C H2 H2 H2

ebastin
H3C CH3 CH3

Arylalkylamíny (v prednáške propylamínové deriváty) Jedny z najúčinnejších H1-antihistaminík, so slabšími sedatívnymi účinkami. VŠÚ: Základná je štruktúra fenpipranu 1. Obmeny v lipofilnej časti : A zostáva ak jeden z fenylov benzhydrylového fragmentu nahradí 2-pyridil (feniramín), substitúcia p-polohy fenylu metylom A nemení (tolpropamín), halogénom zvyšuje (brómfeniramín). Rozdelenie halogénovaných derivátov na optické antipódy ukázalo vyššiu A u pravotočivých s absolútnou konfiguráciou S (dexbrómfeniramín). 2. Obmeny v spojovacom reťazci : optimálny je dvojuhlíkatý (feniramín), môže byť o uhlík

dlhší ak spolu s postranným bázickým dusíkom uzatvára heterocyklus (terfenadín), alebo s fenylom lipofilného fragmentu indénový bicyklus (dimetinden). A nemení ani zviazanie dusíka do cyklu s uhlíkom spojovacieho reťazca a fenylom lipofilnej časti za vytvorenia rigidného tricyklického fenindamínu. A neruší zavedenie dvojitej väzby do spojovacieho reťazca (cykliramín). Substitúcia aromatického jadra hydrofilnými substituentami (kyselina akrylová-akrivastín, hydroxyly-terfenadín), znižuje lipofilitu a tým nežiaduce centrálne tlmivé účinky. 3. Obmeny v bázickej časti : musí to byť terciálny amín (ak nie je v cykle spolu s postranným reťazcom). 1.generácia
Br CH3 C C N H2 H2 CH3 H3C
CH3 C C N H2 H2 CH3

CH N

H

dexbromfeniramin dimetinden Met. Dexbrómfeniramínu : oxidatívna demetylácia na demetyl a didemetyl-dexbrómfeniramín, menej úplné odštiepenie dimetylaminoskupiny na substituovanú kys. propiónovú. Feniramín je bez brómu. Met. Dimetindénu : hl. na 6-hydroxydimetinden, aj nezmenený.

2. generácia
H 3C

OH
C H C N H2

CH3 CH3 CH3

N

OH

C C C C H2 H2 H2 H

N C H C H
COOH

terfenadin
oxidáciou metylu tercbutylovej skupiny na karboxyl vzniká fexofenadin (↓ karditoxicita) ?

akrivastin

Met. Terfenadínu : karboxyderivát, dealkyláciou – piperinkarbinol

Tricyklické zlúčeniny • A zostáva zachovaná ak jeden z aromatických kruhov je nahradený pyridínom (izotiopendyl – 4krát účinnejší ako prometazín) a podstatne sa nemení oxidáciou sulfidickej skupiny na solfóny (dioxoprometazín). Halogénsubstitúcia fenotiazínu pôsobí dysterapeuticky. • A nemení modifikácia spojovacieho reťazca, rozvetvením sa antihistamínoý efekt zvyšuje (prometazín), predĺžením o metylénovú skupnu sa znižuje za zvýšenia psychosedatívneho pôsobenia (promazin), následné rozvetvenie opäť potencuje antihistamínovú A (alimemazin). • Optimálna A je u zlúčenín s dimetylamínom ako postrannou bázickou skupinou. Účinné sú aj

• •

pyrrolidínové zlúčeniny (paratiazín) a tiež analógy, u ktorých je dusík spolu s niektorým uhlíkom spojovacieho reťazca uzatvorený do cyklu (mequitazín). Kvarternizácia antihistamínovú Aznižuje a zvyšuje anticholinergný efekt (thiazinamium). Optické izoméry (prometazín a iné) majú rovnakú aktivitu.

1.generácia
CH3 H2C N C H N CH3

HC
CH3

CH3 C C N H2 H2 CH3 CH3

HC

CH3 C C N H2 H2 CH3 S S

S

S

prometazin medosulepin bisulepin Met. Prometazínu : na prometazín-sulfoxid, menej oxidatívna hydroxylácia na aromatickom kruhu, dioxoprometazín je jeho metabolit vzniknutý oxidáciou, ktorý sa používa tiež ako antialergikum.
CH3 N
CH3 N

cyproheptadin
S

ketotifen

Cyproheptadin Met. : n-glukuronid, čiastočne oxidatívna hydroxylácia na jednom O z aromatických kruhov, za event. Súčasnej N-demetylácie alebo v polohe 2 piperidínu na príslušný oxometabolit. ketotifén – antihistaminikum s výrazným inhibičným účinkom na degranuláciu – stabilizuje membrány žírnych buniek je to hypohistaminikum. 2.generácia
COO-CH2-CH3 N H N

Cl

Cl

loratadin

desloratadin

Met. Loratadínu : odštiepenie etoxykarbonylu na deetoxykarbonyl-loratadín, ktorý je ešte účinný. Je aj hypohistaminikum a len málo preniká hemoncefalickou bariérou. Iné štruktúry Ftalazinónové deriváty ? v knihe neboli
N N N CH3

Cl

azelastin

3. antiseptiká a antibiotiká
Dezinficiencia usmrcujú choroboplodné zárodky vo vonkajšom prostredí, antiseptiká zastavujú rozmnožovanie patogénnych i nepatogénnych zárodkov vo vonkajšom i vnútornom prostredí makroorganizmov.. Baktericídne usmrcujú baktérie, bektériostatické inhibujú rast, virucída hubia vírusy fungicída látky ničiace huby, germicída zabíjajú všetky mikroorganizmy ale nepôsobia na spóry. Mechanizmus účinku: rušivo zasahujú do metabolických pochodov mikroorganizmov alebo menia stav ich protoplazmy a tým narušujú bunkové delenie. Najčastejšie to je koaguláciou bielkovín, poruchou permeability a blokádou životne dôležitých enzýmov. Medzi dezinficiencia a antiseptiká odvodené od rôznych organických zlúčenín patria aj 1. Alkoholy Baktericídne i fungicídne pôsobenie, pôsobia len proti vegetatívnym formám. Antiseptický účinok rastie so stúpajúcou molekulovou hmotnosťou a maxima dosahuje u n-pentanolu až n-oktanolu, tento účinok klesá so zvyšujúcim sa počtom OH (napr. trojsýtny glycerol sa používa obmedzene na konzerváciu). Etanol CH3-CH2-OH – maximálne účinný je v konc. 70-80%, používa sa ukladanie nástrojov po steriliazácii, na dezinfekciu kože sa kombinuje s inými napr. jódom, je tiež rozpúšťadlo a v injekčnej forme sa používa na prevenciu a liečbu posttraumatických šokov (20%).
CH3 H OH H3C CH3 mentol

V stomatológii, ako derivans a zložka PINOSOLU. Etylénoxid – cyklický éter – dehydratačný produkt etylénglykolu, pre človeka jedovatý k sterilizácii lekárskych nástrojov.

etyléoxid H2C CH2 O

2. Fenoly (tymol – PINOSOL) V.Š.Ú. : 1. Úč. sa zvyšuje halogenáciou, p- sú účinnejšie ako o-der., úč. stúpa s atómovým číslom Cl<Br<I (napr. parachlórtymol na dentálne účely). 2. Úč. stúpa zavedením alkylu a zvyšuje sa s dĺžkou uhlíkatého reťazca (krezoly sú účinnejšie ako fenol, ale menej než tymol). 3. Účinné deriváty vznikli zavedením benzénového jadra, ktoré môže byť napojené priamo, alebo výhodnejšie cez metylénový mostík za vzniku derivátov difenylmetánu, vysoká A je ak sú zároveň fenolické sk. V polohách 2,2´ (hexachlorofén). 4. Náhradou metylénového mostíka sulfidickou sírou al. amidovou sk. boli od difenylmetánu odvodené látky s vystupňovaným úč. anhelmintickým (bithinol, oxyklozamid). 5. Dezinfekčný úč. negatívne ovpl. zavedenie ďalšej fenolickej sk., pričom je dôležitá jej poloha. Dvojsýtne fenoly (resorcinol), majú len mierne antiseptické úč. Tretí hydroxyl A znižuje. 6. Blokádou fenolických sk. hl. eterifikáciou al. esterifikáciou sa úč. zvyšuje bez zvýšenia

toxicity (guajakol, benzonaftol). 7. Úč. aj toxicita sa znižuje substitúciou karboxylovou skupinou (k. salicylová, k. phydroxybenzoová a jej estery-parabény), 8. Menej toxické der. fenolov, vyznačujúce sa zvýšenou rozpustnosťou vo vode sa získavajú sulfonáciou (k. guajakosulfónová). 9. Nitráciou fenolov sa pri zachovaní dezinfekčnej účinnosti dosiahne selektívneho vystupňovania toxicity voči hubám (2-chlór-4-nitrofenol). M.Ú. : Fenoly sú silnejšími kyselinami ako alkoholy vplyvom konjugácie voľného elektrónového páru hydroxylu s pí-elektrónmi aromatického jadra. Ich dezinfekčný úč. je založený na reakcii týchto kyslých skupín s bázickými skupinami bielkovín, prípadne enzýmov mikroorganizmov.
OH
OH CONH OH Cl salifungin Br

Cl

OH

HO

Cl

OH CH3

OH

Cl

CH2 Cl Cl Cl Hexachlórfen Cl
trikrezol

fenol OH

rezocinol OH

NO2

N

2-chlor-4-nitrofenol

Cl chlórchinolinol

3. 4. 5. Amóniové soli Aktívnou časťou ich molekuly je katión, preto sa nazývajú katiónaktívne, alebo invertné mydlá. V.Š.Ú. : 1. Podmienkou A je kvartérny dusík substituovaný dlhším alkylom, optimum je 10-18 uhlíkov. Ďalšie 2 substituenty sú malé alkyly, hl. metyly. Štvrtým substituentom je buď benzylová sk. Al. metyl (benzododecíniumbromid., cetyltrimetylamóniumbromid). 2. Úč. nie je viazaný na čisto alifatický reťazec, pri zachovaní optimálnej dĺžky reťazca môže obsahovať aj aromatické jadro a éterovú väzbu (benzetoniumchlorid). 3. Vyšší alkyl môže byť substituovaný vhodnou lipofilnou skupinou (etoxykarbonylová – karbetopendecíniumbromid). 4. Funkciu malých alkylov môže zastupovať uhlíkatý skelet heterocyklickej zlúčeniny (cetylpyridiniumchlorid). 5. A zostáva zachovaná aj u izostérnych zlúčenín fosfóniových al. arsoniových (trifenyldodecylfosfoniumbromid). Z uvedených štruktúr vybočuje dechalinium chlorid, ktorý je zdvojenou štruktúrou kvartérnej amóniovej zlúčeniny. Pôsobia na G+ mikroorganizmy, nepôsobia na mykobatérie, vírusy a spóry baktérií, ich úč. je silejší v zásaditom prostr., sú inkomptabilné s anionaktívnymi tenzidmi. M.Ú. : Ovplyvňujú permeabilitu bunkovej membrány, čo vedie k úniku enzýmov potrebných pre normálny rast z bunkovej membrány. Povrchová dezinfekcia a antiseptikum na dezinfekciu predmetov, kože a rúk. R CH3 Pri vyššej rezorbcii môže vyvolať blokádu neuromuskulárnej platničky N (AJATIN). CH2 CH 3 Br R = -(CH2)11-CH3 benzododeciniumbromid Použitie má rovnaké, dezinfekcia kože a operačného poľa 0,5-1%, dezinf.
O CH3(CH2) 13CHC Br OC 2H 5 N(CH3) 3 karbetopendecinium brom id

predmetov 1-2% (SEPTONEX).

Z antibiotík neoycín pozri medzi aminoglykozidmi. Bacitracín – je polypeptidové antibiotikum (sú to cyklické peptidy neobsahujúce sírne mostíky, rezistentné voči hydrolytickému štiepeniu peptidáz a proteáz, typický je výskyt D-aminokyselín a inak neobvyklých aminokyselín ako α,γ-diaminomaslovej, α,β-diaminopropiónovej alebo alifatické kyseliny ako kys. 6-metyloktánová. Väčšinou sú bázického charakteru, aktívne proti G→ s väčším počtom bázických skupín, aj G+ → s menším počtom bázických skupín → bacitracin). Bacitracín zasahuje kompetetívne do syntézy proteínov bunkovej steny, inhibuje inkorporáciou lyzyl-aspartámovej skupiny do BS.

4. epitelizanciá
CH3 KY S. PANT OT ÉNOVÁ CH2CCHCONHCH2CH2COOH OH CH3 OH

V.Š.Ú.: 1. A v plnej miere majú len jej soli (pantoténat vápenatý) a estery. 2. A je viazaná na pravotočivé deriváty s D konfig. 3. Účinný je aj primárny alkohol pantenol (v org. sa mení na kys.). 4. Zámenou karboxylu za sulfónovú skupinu nastáva inverzia úč. – N(α,γ-dihydroxy-β,βdimetylbutyryl) taurín (pantoyltaurín, k. sulfopantoténová) - antivitamín. 5. Výmena β-alanínovej zložky za inú AMK vedie k zmene účinku až na antivitamín, tieto metabolity inhibujú rast všetkých mikroorganizmov závislých na k. pantoténovej. Rast všetkých mikroorganizmov bez rozdielu inhibuje fenylpantotenón (N(α,γ-dihydroxy-β,βdimetylbutyryl)-ω-aminopropiofenón). 6. Dôležitou zložkou je i zložka k. pantoovej - α,γ-dihydroxyβ,β-dimetylmaslovej, jej rozvetvenie v polohe β a hydroxyly v α a γ sú nevuhnutné pre úč. 7. Energetický inhibítor vitamínu jej jeho vyšší homológ N(α,γ-dihydroxy-β,βdimetylvaleryl)-β-alanín (k. ω-metylpantoténová), ktorá inhibuje rast hemolytického streptokoka . 8. Antagonisty pyridoxínu inhibujú jej zapájanie do enzýmových mechanizmov. 9. Antagonisty sa praxi nepresadili, pretože v potrebných koncentráciách sú toxické aj pre makroorganizmus.

CH3 H3C HO

O

C16H33 CH3

CH3 AL FA-T OKOFEROL

alfa-tokoferol acetát

V.Š.Ú. : 1. Pre antisterilný úč. je dôležitý počet metylových sk. na jadre, zámenou za metoxyskupiny má rôzny vplyv (niekde sa A nemení, niekde znižuje). 2. Základný tokol je neúčinný, prírodné pravotočivé tokoferoly sú len o trochu účinnejšie ako syntetické racemáty. 3. Prítomnosť hydroxylu v polohe 6 je nutná, možno ju blokovať len tým, čo sa v org. uvoľní

4. 5. 6. 7.

(étery sú neúčinné, estery s nižšími kys. napr. octovou sú účinné o odolnejšie voči oxidácii).. 6 dezoxyderiváty sú neúčinné, 6-dezoxy-6-aminoder. sú účinné, pretože OH možno nahradiť NH2 skupinou. Zámena chrománového zoskupenia za kumaránové znižuje úč., tiochrománové der.sú neúčinné. Predĺženie, al. skrátenie postranného reťazca v polohe 2 o 1 al. 2 izoprénové jednotky má za následok vymiznutie účinku. Náhrada fytylového zvyšku za nerozvetvený hexadecyl úč. neovplyvňuje. Dlhý postranný reťazec nie je nevyhnutný pre antidystrofický úč., u oxidáciou vzniknutých tokoferylchinónov je antidystrofická A zachovaná ale antisterilná (fertilná)zložka je eliminovaná.

ANTIASTMATIKÁ

1. β2 sympatomimetiká
Stimulácia beta2-receptorov vedie k bronchodilatácii. V.Š.Ú. : 1. K vystupňovaniu afinity k beta receptorom u derivátov fenyletylamínu typu epinefrínu dochádza nahradením metylu izopropylskupinou (izoprenalín). 2. Nahradením hydroxylu v polohe 3 za hydroxymetyl (salbutamol), metansulfonamid (soterenol), ureid (karbuterol) sa stabilita zvyšuje. 3. Nahradením OH na benzyle za elektronegatívny chlór (klenbuterol), vznikol dlhodobý účinok pre dlhú eliminácii obličkami. 4. Uder. 1-fenyl-2-aminoetanolu náhradou izopropylu za tercbutyl sa zvyšuje lipofilita, metabolická stálosť a vnútorná aktivita (salbutamol), podobne to je, ak je izopropyl substuituovaný arylom (fenoterol). 5. Krátkodobý účinok salbutamolu, fenoterolu, terbutalínu možno predĺžiť sustitúciou postranného bázického dusíka vysoko lipofilnými radikálmi (formoterol, salmeterol). 6. A zostáva zachovaná, ak je postranná skupina spolu s uhlíkom spojovacieho reťazca uzatvorená do piperidínu (rimiterol), al. spolu s fenylom do tetraizochinolínového bicyklu (tretochinol). 7. A fenyletylamínov neruší nakondenzovanie heterocyklu do polôh 2,3 (quineterol, prokaterol), ani keď je benzénový kruh základného skeletu nahradený heterocyklom (napr. piridín – pirbuterol). 8. Pro-liečivá možno pripraviť blokovaním fenolických hydroxylov esterovými väzbami, čím sa zvyšuje lipofita, tým aj rýchlosť vstrebávania a koncentrácia na mieste účinku, kde hydrolýzou dôjde k ich uvoľneniu (bambuterol). M.Ú. : Kontrakciu hladkého svalstva bronchov vyvoláva cGMP (jeho tvorbu vyvoláva acetylcholín, histamín, bradykinín, niektoré PG), relaxáciu vyvoláva cAMP (v cieľových bunkách aktiváciou proteínkináz a zvýšenou fosforyláciou enzýmov vyvoláva zvýšený prietok iónov membránami, tým dôjde k zníženiu vápnikových iónov na kontraktilných proteínoch a tým k relaxácii). Antiastmatiká sú látky, ktoré aktiváciou adenylátcyklázy stimulujú tvorbu cAMP (beta2-adrenergika). Možno ich deliť na : 1. Der izoprenalínu : izoprenalín, hexoprenalín, izoetarín, rimeterol, bitolterol 2. Der. orciprenalínu : orciprenalín, fenoterol, terbutalín, reproterol, bambuterol 3. Der. salbutamolu : salbutamol, karbuterol, formoterol, salmeterol (na receptor sa naviaže nepolárnym postranným reťazcom, jeho pevné naviazanie má za následok dlhodobý úč. – 12 hodín) 4. Halogénzlúčeniny : klenbuterol, tolubuterol, mabuterol 5. Heterocyklické zlúčeniny : prokaterol, pirbuterol
OH OH IZOPRENALÍN CH3 CHCH2NHCH CH3 OH

Met. : p.o. vzniká izopranalín-4-O-sulfát i.v. 3-O-metylizolprenalín Je aj kardiastimulans.

HO

OH ORCIPRENAL ÍN CH3 CHCH2NHCH CH3 OH

Met. : sulfátový konjugát, malá časť je cyklizovaná s formaldehydom za vzniku teterhydroizochinolívého metabolitu – príloha. Met. : odolný voči MAO COMT vyl ako sulfátový konjugát
HO OH FENOT EROL CH3 CHCH2NHCH CH2 OH OH

HO

OH T ERBUT AL ÍN CH3 CHCH2NHC CH OH CH3 3

Met. : 4-O-sulfát Selektívny antagonista beta 2 receptorov bronchov a maternice Reproterol Met. : hlavným der je tetrahydroizochinolínový der. , ktorý vzniká prijatím jedného uhlíka a cyklizáciou vo fenyletylamínovom fragmemte na princípe reakcie fenyletylamínov s aldehydmi (Pictetova-Spenglerova syntéza) – príloha.
HO CH2OH SAL BUT AMOL CH3 CHCH2NHC CH OH CH3 3

Met. : odolný voči MAO COMT vyl ako sulfátový konjugát

NH2 Cl

Cl

Vyl: nezmenený

KLENBUT EROL CH3 CHCH2NHC CH OH CH3 3

Prokaterol Met. u psa : nezmenený, glukuronid.

Adrenergiká nepriame
V mieste účinku zvyšujú hladinu neuromediátoru tým, že ho uvoľňujú zo zásobných vezikúl nervového zakončenia sympatiku, al. tým, že brzdia jeho spätné ukladanie al. metabolické odbúravanie. Postupné odstraňovanie fenolických a sekundárne alkoholickej skupiny má za následok prechod od priameho k nepriamemu adrenergnému úč., metylsubstitúciou v susedstve aminoskupiny sa zvyšuje metabolická stabilita, čo umožňuje p.o. podanie.
D-(+ )-EFEDRIN

H C OH H C NHCH3 CH3

Je čiastočne priame a čiastočne nepriame adrenergikum, podáva sa pri astme, a ko dychové analeptikum pri kardiovaskulárnych hypotenziách, pri aplikácii do nosa vyvoláva znížené prekrvenie.

2. metylxantíny
Metylxantíny patria medzi analeptiká. V.Š.Ú. : 1. Kofeín je slabá zásada (poloha 9), tvorí soli s kyselinami, teofylín a teobromín sú amfotéry, teda tvoria soli aj zo zásadami, teofylínu dáva kyslosť iminoskupina v pol. 7, teobromínu ju dáva laktám-laktímová tautoméria. 2. Centrálny úč. približne koreluje s rozpustnosťou vo vode a lipofilitou kofeín>teofylín>teobromín, rozpustnosť zvyšujú soli organických kyselín (benzoan, salicylan sodný), diuretický efekt klesá teofylín>teobromín>kofeín. 3. Možno obmieňať polohu 7 teofylínu – etofylin, diprofylin ..., možno i substitovať solitvornými bázickými skupinami (etamifylin), kombináciou s hydroxylmi (xantinol), a substitúciou v polohe 9 (bamifylin). Niekde dochádza k posunu na dilatačný efekt periférny a centrálny, čo umocňuje substitúcia lipofilnými vyššími alkylmi a oxoalkylmi (pentoxifylin). 4. Pre A nie sú nevyhnutné metyly v polohách 1 a 3, môžu sa nahradiť napr. dlhším alkylom v polohe 3 (enprofylin). 5. Substitúciou polohy 8 u kofeínu vzniká centrálne stimulačný 8-metylkofeín, zo substituovaného teofylínu (8-chlórteofylín) vzniká vo forme podvojných solí s antihistaminikmi difenhydramínového typu (hydrináty-teokláty) antihistaminikum, antivomitikum 8-chlorteofylín. Teofylin met: príloha Kofein met: podone ako teofylín, oxidatívna R1 N R 1= ,R2 = 3= 3 TEOBROM IN H R CH N 6 8 NH demetylácia na paraxantín (1,7N 1 7 R 1= 2= 3,R 3= TEOFY LIN R CH H N O N 9 dimetylxantín), teobromín a teofylín, tieto N N R 1= 2= 3=CH 3 KOFEIN R R R2 ďalšou biotransformáciou poskytujú der. k. PURIN XANTINY močovej. (2,6-DIOXOPURINY ) 3. Parasympatolytikum - pozri parasympatotropné látky vzorec ipratrópia je v prílohe
O R3

4. Glukokortikoidy (inh.) – pozri kortikoidy 5. Kromoglykany
Inhibítory degranulácie (hypohistaminika) V.Š.Ú. : pre zachovanie A je nevyhnutný chromónový skelet s karboxylom v polohe 2. Tak boli od chromon-2-karboxylovej kyseliny odvodené účinné deriváty substitúciou v polohe 5 (texakromil), zdvojením molekuly (kromoglykát), a napojením tretieho kruhu do polôh 6 a 7 benzopyránového bicyklu za súčasnej propylsubstitúcie na C-8. Aj kruh možno modifikovať na pyridín (nedokromil), pyrán (ambikromil), cyklohexán (prokromil). Stabilizujú membrány žírnych buniek, bazofilov a eozinofilov. Inhibujú vstup Ca2+ do buniek a uzatvárajú Cl- kanály a tak bránia ich degranulácii a uvoľneniu histamínu, leukotriénov a iných zápalových mediátorov. Majú len preventívne pôsobenie, u akútnych záchvatoch sú neúčinné. Nedokromil potláča i neurogénne dráždenie čo sa využíva pri astmatických stavoch bez alergického podkladu.
NaOOC O O COONa

CH3CH 2 CH 2 CH2CH 3 O N NaCOO 10 COONa
O O C H2 H C OH
1

C O H2

O

3

6

O

O

kromoglykát disodný Met. : vylučujú sa nezmenené (blokuje his. Aj SRS-A)

nedokromil disodný Pravdepodobne blokuje proteínkinázu C.

Ketotifén sem patrí podľa skripta – met. : vznikajú ketotifén-N-glukuronid, redukciou karbonylu sekundárny alkohol a N-demetyláciou demetylketotifén, ktoré sú uvoľňované ako N- a Oglukuronidy. Inhibuje uvoľňovanie histamínu, ale aj SRS-A a PAF, súčasne blokuje H1 – receptory.

6. antagonisti leukotriénov

3. Farmakognózia
Mentoklar (už sa nedováža) gel, inh – tymol, eukalyptol, mentol Pinosol ung., crm., gtt. Nas, - mentolum, eucalypti etheroleum, pini etheroleum, thymolum, tocoferoli acetas NOSOVÉ PRÍPRAVKY Mentol – Menthae piperitae etheroleum, herba, folium – Mentha piperita, Lamiaceae (ČSl 4) Je to monocyklický monoterpén. V droge sa nachádza (-)-mentol, mentón, mentofurán, piperitón, cineol, limonén, pre arómu dôležitý jasmón. Dôležitý je obsah mentolu a jasmónu – zlepšujú kvalitu silice, mentofurán – zhoršuje kvalitu silice. Mentol špecifickým dráždením nervových zakončení pre chlad vyvoláva na koži pocit chladu, pôsobí slabo anesteticky, odstraňuje pocity svrbenia, znižuje sekréciu žliaz, pôsobí karminatívne a protidávivo. Používa sa ako zložka mazadiel proti reumatizmu pri neuralgiách a migrénach, do inhalačných prípravkov pri ochorení horných dýchacích ciest, tvorí zložku zubných pást, ústnych vôd, kloktadiel, kozmetiky, tabakových prípravkov ... Silica je čuchové a chuťové korigens, stomachikum, choleretikum, cholagogum, má spazmolytické a antiseptické účinky, droga sa používa ako čajovina. - Contraspan gtt., Cynarosan gtt., Colpermin cps., ČSL 4 – Oleum menthae piperitae, Aqua carminativa, Species carminativea Eucalypti etheroleum – Eucalyptus globulus, Myrtaceae V silici je hlavnou zložkou 1,8-cineol = eukalyptol (monocyklický monoterpén – ketón), ďalej sú tu malé množstvá monoterpénov α-pinén, p-cymol, triesloviny (elagové), triterpény (der. k. ursolovej) a flavonoidy. List sa používa málo, dáva sa prednosť silici, ktorá sa aplikuje hl. perkutánne ako zložka mastí pri nachladnutí, bronchitídach, tzv. nosných olejov alebo mastí, mazadiel pri reumatizme, na inhaláciu perorálne pri kataroch horných dýchacích ciest a pri astme, má antiseptické a dezinfekčné účinky. Vedľajšie zložky silice môžu dráždiť na kašeľ, preto sa rektifikuje, alebo sa na inhaláciu používa samotný eukalyptol. - Bronchikum gtt., cps., Tussamag ung. Tymol – Serpylli herba – Thymus serpyllum, Lamiaceae (dúška materina) - Thymi herba – Thymus vulgaris, Lamiaceae (ČSL 4) (dúška tymiánová) Hlavnými obsahovými látkami sú monoterpény tymol a karvakrol, ďalej p-cymol, limonén, triesloviny, flavonoidy, triterpény. Tymol sa tiež izoluje z plodov Trachyspermum ammi (Apiaceae). – Fructus ajowani. Je to silné antiseptikum, používa sa v stomatológii, ako antimykotikum, dezodorans, konzervačný

prostriedok. Vňať a silica sa používajú v expektoračných prípravkoch, v mazadlách, dentálnych prípravkoch, silica je tiež anthelmintikum. - Thymi herba – Perospir sp., Tussamag gtt., sir., ČSL 4 – sp. pectorales - Serpylli herba – Beneforin gtt., Thymomel sir. Pini etheroleum – (Oleum pini pumilionis) – Pinus mughus (mugo), Pinaceae Vôňu dodáva bornylacetát, droga ďalej obsahuje pinény (α-pinén – bicyklický monoterpén), silvestrén, kadinén, karén, limonén, anízový aldehyd a felandrén. Silica má sekretolytické, spazmolytické a dezinfekčné vlastnosti, externe pôsobí hyperemizujúco. Používa sa hl. ako sprejové a inhalačné expektorans, tvorí zložku sprejov na osvieženie ovzdušia, zložku liniment a mastí proti nádche, pri ochorení horných dýchacích ciest. - Inhalol pini, Solutan gtt., tussamag ung. ANTIASTMATIKÁ Efedrín - Ephedrae herba – Ephedra sp. (sinica), Ephedraceae (chvojník dvojklasý) Patrí medzi alkaloidy odvodené od fenylalanínu – jednoduché amíny, pôsobí ako bronchodilatans, antiastmatikum. Medzi obsahové látky tiež patrí (+)-pseudoefedrín, norpseudoefedrín, (-)-efedrín. Droga sa tiež používa ako sympatomimetikum – sťahuje cievy, zvyšuje TK, je stimulans CNS. – Ephedrin tbl., Antasthman tbl., Xantedryl tbl., Ipecarin gtt., Pleumolysin gtt., Tussilen gtt. Teofylín, kofeín – Coffea semen - Coffea arabica, Rubiaceae Theae folium - Thea sinensis, Theaceae Cacao semen - Theobroma cacao, Sterculiaceae Colae semen - Cola vera, Sterculiaceae V knihe to nie je ako antiastmatiká, ale purínové alkaloidy obsahujú aj – - Maté folium – Ilex paraguajensis , Aquifoliaceae - Guarana – Paulinia cupana, Sapindaceae (najviac kofeínu 6-7%) Zelený čaj je nefermentovaný, čierny fermentovaný, žltý polofermentovaný. Farmakologické účinky purínov sú : stimulácia CNS, kostrových svalov, srdcového svalu, dilatácia koronárnych ciev, relaxácia bronchiálnych svalov, diuretický účinok a stimulácia žalúdočnej sliznice. - Coffeinum natricum benzoicum inj. Lobelín - Lobeliae herba – Lobelia inflata, Lobeliaceae Droga obsahuje hl. 2,6-disubstituované piperidínové alkaloidy, predovšetkým (-)-lobelín, izolobinín, lobelanín, príp. ich nor-deriváty. Droga aj tinktúra pôsobí ako expektorans pri bronchiálnej astme, bronchitídach, čiernom kašli, lobelín zvyšuje dychovú frekvenciu (dychové analeptikum – napr, pri otravách alkoholom, morfínom, uspávacími prostriedkami, svietiplynom), lobenadinín pôsobí emeticky. Lobelín býva tiež zložkou v prípravkoch na odvykanie od fajčenia. V čajoch sa droga nepoužíva. - Antasthman tbl. Atropín – Belladonnae radix, folium – Atropa belladonna, Solanaceae (ČSL 4) Stramonii folium - Datura stramonium, Solanaceae Hyoscyami folium - Hyoscyamus niger, Solanaceae Atropín patrí medzi tropánové alkaloidy odvodené od ornitínu. Alkaloid (-)-hyoscyamín sa nešetrným sušením al. skladovaním mení na racemický atropín = (±)-hyoscyamín, tento má iba polovičnú účinnosť oproti hyoscyamínu. Atropín patrí medzi parasympatolytiká-spazmolytiká, uvoľňuje spazmy hladkého svalstva,

bronchov, znižuje sekréciu slinných a potných žliaz, je mydriatikum, antiemetikum a používa sa pri parkinsonizme. Atropín je tiež antidótum pre nervové jedy typu organofosfátov. Skopolamín pôsobí podobne len menej na perifériu, silnejšie tlmivo na CNS (príprava na narkózu). - Atropin inj., Antasthman tbl., Cholaspan drg., Contraspan gtt., Spazoveralgin Neo tbl., Bellaspon drg. Papaverín – Opium, Papaveris fructus - Papaver somniferum, Papaveraceae Papaverín je tiež prasympatolytikum-spazmolytikum Opium je zaschnutá mliečna šťava získaná narezávaním nezrelých plodov. V tejto droge sú obsiahnuté morfinanové alkaloidy – morfín a benzylizochinolínové alkaloidy (odvodené od tyrozínu), ktoré pôsobia spazmolyticky (tlmia spazmy pri hnačkách, problémoch žlčových a močových ciest, koloidné sprievodné látky ópia spomaľujú rezorbciu hl. v črevách, čím sa účinok predlžuje). Papaverín nemá narkotický úč., nepôsobí na dýchacie centrum, je spazmolytikum, v organizme sa nekumuluje. - Papavarin tbl., inj., Contraspan gtt., Cholaspan drg. , Spazmoveralgin Neo tbl., ČSL 4 – Papaverinium chloratum Kelín – Visnagae fructus - Ammi visnaga, Apiaceae (parasca špáradlová) Droga obsahuje furanochromóny (γ-pyróny) hl. kelín (visamín), visnagín, kelol, kelinol, amiol, pyranokumaríny – visnadín, samidín, dihydrosamidín, glukozid kelenín, flavonoidy – kvercetín, kempferol a olej. Kelín je spazmolytikum bronchov, GITu, žlčových a močových ciest, tiež sa používa pri angíne pectoris. Visnagín-kniha, visnadín-prednáška rozširuje koronárne cievy. Oxytocín, vazopresín – Hypophysis cerebri, Neurohypofyza Vyrábajú sa synteticky, sú to nonapeptidy. Včelia materská kašička – Secretum glandularum pharyngealis et labialis - Apis mellifica, Apidae TVORÍ ZLOŽKU DRAŽÉ, MASTÍ, KRÉMOV, NECHTOVÝCH REGENERÁTOROV …

Farmakognózia
Prírodné adstringenciá = Triesloviny
Sú to organické polyfenoly s vysokou molekulovou hmotnosťou, majú sťahujúcu chuť, vytvárajú zrazeniny s bielkovinami, alkaloidmi (okrem morfínu, atropínu, kokaínu) a ťažkými kovmi (so Fe tmavomodré, alebo zelenočierne), aglutinujú erytrocyty, v etanole a vo vode sú rozpustné (väčšinou koloidne). Pri reakcii s bielkovinami sa tvoria zlúčeniny rezistentné voči proteolytickým enzýmom, čo je základ ich účinku na živé tkanivá – adstringentný účinok. Státim sa oxidujú a kondenzujú na neúčinné flobafény (vo vode nerozpustné a fyziologicky neúčinné trieslovinové červene – tvoria sa aj dlhším zahrievaním s vodou, pôsobením kyselín a enzýmovou činnosťou pri sušení alebo skladovaní). Medzi triesloviny sa zaraďujú organické látky rastlinného pôvodu, ktoré sa používajú na výrobu usne zo zvieracej kože trieslením (väzba fenolových skupín trieslovín s amino skupinami polypeptidových reťazcov molekúl bielkovín). Tým, že zrážajú bielkoviny na povrchu slizníc vytvárajú ochranné membrány. Pôsobia antisepticky, antiflogisticky, zastavujú krvácanie (hemostatiká). Tlmia dráždenie nervových zakončení (lokálne anestetiká) a zamedzujú rezorbcii toxínov a prenikaniu infekcií. Používajú sa : Externe na - rany, omrzliny, popáleniny na malých plochách (riziko rezorbcie a poškodenie pečene) - zápaly v ústnej dutine (stomatitída, gingivitída, angína) - hemoroidy Interne na - gastritídy, črevné katary (antidiaroikum) - ako antidóta pri otravách ťažkými kovmi a alkaloidmi (okrem morfínu,

Delia sa na

atropínu a kokaínu) 1. Hydrolyzovateľné (pyrogalové) - gallotaníny - elagotaníny 2. Kondezované (pyrokatechínové) - katechíny

1.Hydrolyzovateľné
Glykozidy, estery cukrov s kyselinou gallovou a jej depsidami (jej deriváty). Ich hydrolýzou vzniká kys. galová, príp. elagová a cukry. Galotaníny sa ešte delia na 2 skupiny : 1. polyestery kys. fenolkarboxylovej (kys. galová a elagová) a sacharidov, k nim patria galotaníny a ich kondenzačné produkty – elagotaníny, der. kys. galovej – depsidy. 2. nesacharidové estery fenolkarboxylových kyselín Molekuly kys. galovej sa viažu dvoma spôsobmi – depsidovou väzbou (kys. m – digálová – benzénové jadrá sú viazané navzájom cez kyslíky, medzi ktorými je dusík), alebo –C-C- väzbou (kys. elagová, hexahydroxydifénová – takto sa viaže pri nesacharidových esteroch) Gallae – dubienky, Quercus infectoria (dub hálkový), Fagaceae (ČSL 4) Dubienky sú patologický novotvar na konárikoch stromov, kde hmyz podobný ose nakladie do púčikov vajíčka, tie sa vyvíjajú na larvy až dospelé jedince, ktoré tento novotvar potom prepichnú a uletia. Dubienky treba zbierať ešte kým tam sú, pretože potom klesá obsah trieslovín. 40-70 % trieslovín tu tvoria galotaníny, vyrába sa Tinctura gallarum ako adstringens . Acidum tannicum, Taninum , (ČSL 4) Je to trieslovina (tanín) získaná extrakciou z dubienok, používa sa proti hnačke, omrzlinám, popáleninám, slnečnému žiareniu, ako antidótum. Hamamelidis folium – Hamamelis virginiana, Hamamelidaceae (SL 1) Obsahuje 3 % hamamelitanínu, pôsobí ako adstringens, hemostatikum, proti hemoroidom (AVIRIL H – masť) Juglandis folium – Juglans regia (orech vlašský), Juglandaceae Obsahuje 3% elagotanínov a silicu, v ktorj je juglán spôsobujúci hnedé zafarbenie kože (pretože polymerizuje ne hnedé a čierne pigmenty) P. - externé adstringens Sanguisorbaea radix – Sanguisorba officinalis (krvavaec lekársky), Rosaceae Je v ňom 17% galotanínov, 5% saponínov a flavonoidy P. – hemostatikum, antidiaroikum (TORMENTAN sp.) Rubi fruticosi folium - Rubus fruticosus (ostružina), Rosaceae Má 8-14% galotanínov, k. citrónovú P. – adstringens, antidiaroikum Rubi Idaei folium – Rubus idaeus (malina), Rosaceae Ako ostružina Alchemillae herba – Alchemilla xantochlora, Rosaceae (SL 1) Má 6-8% galotanínov P. – adstringens, antidiaroikum Anserinae herba – Potentilla anserina (nátržník husí), Rosaceae Má 6-10% elagotanínov

P. – externé a inetrné adstringens, mierne spazmolytikum

2. Kondenzované
Nehydrolyzovateľné, neštiepia sa minerálnymi kyselinami, ale reagujú za vzniku hnedočervených kondenzačných produktov, ich štruktúra je odvodená od prekurzorov flavonoidného typu, z ktorých vznikajú polykondenzáciou. Chemicky ide o flavanoly pospájané –C-C- väzbami, ktoré sú do 6mol flavanolu rozpustné vo vode, ak sú viaceré, vznikajú nerozpustné flobafény. Quercus cortex – Quercus robur, Q. sessilis, Fagaceae Obsahuje 12% katechínov, alagotaníny, flavonoidy P. – externé adstringens, proti hemoroidom (HEMORAL sp.) Rataniae radix – Krameria triandra, Krameriaceae (SL 1) Má 10-20% katechínových trieslovín, tinctura ratanhiae P. – externé adstringens, stomatitídy, gingivitídy, angíny Tormentillae radix – Potentilla erecta, Rosaceae (SL 1) Je tu 20% katechínových trieslovín, Tinctura tormentillae P. – náhrada za kramériu, paradontitída, gingivitída (STOMATOSAN tct.), antidiaroikum (TORMENTAN sp.) Bistortae radix – Polygonum bistorta (stavikrv hadovníkový), Polygonaceae Má 15-20% katechínových trieslovín P. – externé adstringens, na kloktanie Agrimoniae herba – Agrimonia eupatoria (repík lekársky), Rosaceae Obsahuje 8% trieslovín, flavonoidy (kvercitín), 0,2% silice P. – rany, omrzliny (STOMARAN sp.), hemoroidy (HEMORAL sp.), zápaly GIT )SALVAT THÉ sp.). Myrtylli fructus – Vaccinium myrtyllus (čučoriedka), Vacciniaceae Má 3-10% trieslovín P. – interné adstringens, antidiaroikum (TORMENTAN sp.) Fragariae folium – Fragaria vesca (jahoda), Rosaceae P. – adstrigens, diuretikum, náhrada za pravý čaj

Dôkaz a stanovenie trieslovín v drogách
Dôkaz :

Reakcie zrážacie – so želatínou, dusičnanom strieborným, octanom olovnatým,
dichrómanom didraselným, síranom meďnatým ... Reakcie farebné – s chloridom železitým – galotaníny modrý rozok a katechíny zelený, s kys. wolfrámovou v alkalickom prostredí vzniká wolfrámová modrá Stanovenie : Používajú sa metódy adsorbčné, oxidačné, gravimetrické, kolorimetrické, nefelometrické i biologické. Metóda kožného prášku sa používa v garbiarstve.

Kalorimetrické (ČSL 4) – na základe reakcie s kys. fosomolybdénwolfrámovou (FolinCiocalteaenovo činidlo) Titračné – titrácia s manganistanom draselným v kyslom prostredí Biologické – založené na schopnosti aglutinovať bielkoviny, počíta sa adstringentná hodnota – koľko g tanínu pripadá na 100g drogy vzhľadom na jeho fyziologický účinok A=T.100/D A – adstringentná hodnota, D – množstvo drogy, T – množstvo tanínu

28. IMUNOSTIMULANCIÁ, IMUNOMODULANCIÁ, IMUNOSUPRESÍVA,

CYKLOSPORIN, VAKCÍNY
29. NSAIR, ANTIREUMATIKÁ, ANTIURATIKÁ, DERIVANCIÁ

M01 NESTEROIDNÉ ANTIFLOGISTIKÁ
DEFINÍCIA: Nesteroidné antiflogistiká (NSA) sú liečivá používané v terapii zápalu, pri reumatických ochoreniach, pri miernych a stredne silných bolestiach a pri patologicky zvýšenej telesnej teplote. Osobitnú skupinu protizápalových látok tvoria antiuratiká.

ZÁPAL
Zápal je lokálna reakcia cievneho a spojivového tkaniva na škodlivé podráždenie vnútorného (autonómna reakcia) alebo vonkajšieho pôvodu (mikroorganizmy, fyzikálne príčiny,...). Takto poškodené bunky uvoľňujú algogénne mediátory- histamín, serotonín, kiníny ale hlavne prostaglandíny, ktoré určujú ďalší priebeh zápalu. Niektoré z týchto mediátorov spôsobujú periférnou vazodilatáciou prekrvenie, začervenanie, pocit tepla v postihnutom tkanive a súčasne zvýšenú permeabilitu kapilár, čo vedie k úniku plazmy do intersticiálneho priestoru a vzniku opuchov. Prejavmi zápalu sú: začervenanie (rubor)

opuch (tumor) horúčka (calor) bolesť (dolor) Zápal prebieha v troch fázach: 1.akútna prechodná fáza je charakterizovaná vazodilatáciou a zvýšenou kapilárnou priepustnosťou 2.subakútna oneskorená fáza charakterizovaná infiltráciou tkanív leukocytmi a fagocytmi 3.chronická proliferatívna fáza vedúca k tkanivovej degenerácii a fibróze

VLASTNOSTI NESTERODINÝCH ANTIFLOGISTÍK:
analgetické- spôsobené inhibíciou tvorby prostanoidov, nie ovplyvňovaním receptorov pre bolesť (prostanoidy senzitizujú receptory na bolestivé podnety) antiflogistické a antireumatické antipyretické –blokádou tvorby prostanoidov v hypotalam. oblasti (centrálne pôsobenie) kyslý charakter dobrá rozpustnosť v tukoch silná väzba na plazmatické bielkoviny blokáda syntézy prostaglandínov a tromboxánov => antikoagulačný účinok

NEŽIADÚCE ÚČINKY LIEČBY ANTIFLOGISTIKAMI:
• • GIT- dyspepsia, erózia, ulcus, krvácanie, perforácia, hepatopatia obličky- zníženie perfúzie, zníženie glomerulárnej filtrácie, retencia sodíka a vody (inhibíciou účinku antidiuretického hormónu)→ edémy, renálne zlyhanie, hyperkaliémia • kostná dreň- toxikoderma • CNS- únava, insomnia • hypersenzitívne stavy – prehĺbenie bronchokonstrikcie- “salicylová astma” (u pacientov s astmou, nosovými polypmi. Pravdepodobne pre nedostatok bronchodilatačného prostaglandínu a pre zvýšenú tvorbu leukotriénov) Prejavuje sa rinitídiou, hypotenziu, astmou až šokom. KONTRAINDIKÁCIE: hemoragické diatézy, vredová choroba, dna, astma bronchiale Podávajú sa v monoterapii, prípadne s analgetikami-antipyretikami, alebo látkami, ktoré zvyšujú ich účinok (napr. s kofeínom)

MECHANIZMUS ÚČINKU:
Blokáda tvorby prostaglandínov zásahom do procesu uvoľňovania kyseliny arachidónovej a to: blokádou fosfolipázy A2 => glukokortikoidy blokádou cyklooxygenázy COX => nesteroidné antiflogistiká. membránové fosfolipidy glukokortikoidy→→→ ↓ PLA2 ↓ kyselina arachidónová ↓ ––––––––––––––––––––––– NSA→→→ ↓COX + radikály ↓ LIPOOXYGENÁZA ↓ ↓ endoperoxid PGG2 leukotriény

↓ ↓ redukcia PGH2 ↓ PGI2 PGE2 PGF2 TXA2 bolesť, edém, bunečný exsudát

↓ ↓ ↓ ↓ ↓ tvorba zápalu

Stupeň aktivity COX je určený koncentráciou kyslíkových a peroxidových radikálov, ktoré sú vo zvýšenej miere uvoľňované v zápalovom tkanive pri redukcii PGG2 na PGH2. TXA2 - stimulátor agregácie trombocytov, PGI2 - inhibítor agregácie trombocytov. PGE2- má dlhodobý hyperalgetický efekt ÚLOHA COX1 a COX2: fyziologický stimul ↓ –––––––––––––––––––––––––––– ↓ ↓ ↓ trombocyty endotel žalúdka obličky zápalový stimul ↓ ↓ ↓ makrofágy a iné bunky

COX1 konštitučná
(chráni GIT) ↓ –––––––––––––––– ↓ ↓ ↓ TX2 PGI2 PGE2 ↓ ↓ ↓

COX2 indukovateľná
(vzniká a hromadí sa pri zápale) ↓ –––––––––––––––––––––––– ↓ ↓ ↓ proteázy PG2 iné zápal.mediátory ↓ ↓ ↓

fyziologický účinok zápal vedľajšie účinky NSA protizápalový efekt NSA Väčšina antiflogistík inhibuje oba typy COX, čím vznikajú nežiadúce účinky. Inhibícia COX môže byť reverzibilná alebo ireverzibilná. Koxiby selektívne inhibujú iba COX2, čím vzniká menší počet nežiadúcich účinkov, hlavne na GIT a obličky. Niektoré antiflogistiká vychytávajú voľné kyslíkové radikály.

ROZDELENIE ANTIFLOGISTÍK Z CHEMICKÉHO A FARMAKOLOGICKÉHO HĽADISKA: A, DERIVÁTY ENOLOVÝCH ZLÚČENÍN 1. Pyrazolóny (3,5-pyrazolydíndiony)
Vzťah štruktúry a účinku 1) prítomnosť oboch fenylov je výhodná, ale nie nutná 2) dysterapeuticky pôsobí akákoľvek substitúcia aromatických kruhov, výnimkou je metabolická oxidácia fenylbutazonu za vzniku oxyfenbutazonu 3) aktivitu nerušia polárne skupiny (CO, SO) v polohe 3 postranného alkylu, ani prítomnosť dvojitej väzby 4) disubstitúcia v polohe 4 aktivitu fenylbutazonu ruší, teda beta-karbonylové usporiadanie je podmienkou účinku

Pre nežiadúce účinky: poškodenie sliznice žalúdka, retenciu solí a vody a tlmivý účinok na kostnú dreň (poruchy krvotvorby, agranulocytóza) sa málo používajú Pre antiflogistické účinky sa krátkodobo používajú pri reumatoidnej artritíde, zápaloch žíl a dne, alebo v zložených analgeticko-antipyretických prípravkoch.

Fenylbutazon
Met: oxidatívnou hydroxyláciou vznikajú dva metabolity: v para polohe fenylu antiflogistiký oxyfenbutazon a omega-1-oxidáciou gama-hydroxyfenylbutazon (slabé antireumatikum ale s výraznou urikosurickou aktivitou) Oba metabolity sú eliminované ako konjugáty. -pre NÚ sa používa pri akútnych stavoch reumatickej horúčky, chronickej polyartritídy, tromboflebitídach a akútnych záchvatoch dny

O C4 H 9 H

N

N O

Oxyfenbutazon
Met: z organizmu je vylučovaný ako O-glukuronid.
O C4 H9 H O N N OH

Kebuzon (ketofenylbutazon)
N

O CH3COCH2CH2 H

N O

Met: oxidatívnou hydroxyláciou vzniká p-hydroxykebuzon a redukciou karbonylovej skupiny kebuzonu aj p-hydroxykebuzonu odpovedajúce sekundárne alkoholy. -súčastne podávaný fenobarbital metabolizmus indukuje,paracetamol brzdí. -antiflogistikum, antireumatikum, urikosurikum

Tribuzon
Met: oxidatívnou hydroxyláciou na neúčinný p-hydroxytribuzon, súčastne redukciou karbonylu na sekundárnu alkoholickú skupinu. -monodemetylácia alebo hydroxylácia na methinovej skupine pyrazolidinu. -používa sa aj ako lokálne antiflogistikum vo forme mastí, gélov

CH3 CH3CCOCH2CH2 CH3

O

N

N O

H

Azapropazon
–anlgetikum-antipyretikum, antiuratikum, antiflogistikum MÚ: blokáda COX a vychytávanie voľných radikálov -nevyvoláva agranulocytózu Lonazolak Aminofenazom, Propyfenazon- analgetiká-antipyretiká

2. Oxikamy

Vzťah štruktúry a účinku: 1. podmienkou zachovania aktivity je tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidové zoskupenie s metylom na N v polohe 2 a vhodným dusíkatým heterocyklom na karbamidickom dusíku 2. benzén v polohe 5 a 6 môže byť nahradený tiofénom -majú dlhý polčas eliminácie→ aplikácia raz denne -zosilený antiflogistický účinok

Piroxikam
O S O N CH3 N CONH OH

Met: -oxidatívna hydroxylácia na 5`-hydroxypiroxikam -dehydratácia na tetracyklický metabolit -štiepenie amidickej väzby, dekarboxylácia a zúženie kruhu -používa sa pri bolestivých a zápalových ochoreniach pohybového aparátu

Tenoxikam

Meloxikam -selektívnejší účinok na COX2, má teda menej nežiadúcich účinkov
-používa sa u osteoartrózy a reumatických chorôb

B, DERIVÁTY KARBOXYLOVÝCH KYSELÍN 1. Deriváty kys. salicylovej
Vzťah štruktúry a účinku, vlastnosti kyseliny salicylovej a acetylsalicylovej popísané v otázke Analgetiká-antipyretiká

Kyselina salicylová
COOH OH KY S. SAL ICY LOVÁ

Kyselina acetylsalicylová
COOH OCOCH3 KY S. ACET Y L SAL ICY LOVÁ

Kyselina gentisová
-pri reumatických ochoreniach
COOH OH HO

Salicylan sodný
-pri reumatickej horúčke
COON a+ OH

Diflunisal
COOH OH F F

Met.: metabolicky je stály, v moči je vylučovaný nezmenený, prevažná časť vo forme ester a éter-glukuronidov

-má vyššiu lipofilitu a preto má učínnejšie protrahované pôsobenie -nepôsobí antipyreticky (zlý prienik do CNS) Salicylamin Cholinsalicylát Lysinsalicylát Dipyrocetyl

Salazosulfapyridín
–sulfónamidové chemoterapeutikum chronických zápalových ochorení tenkého a hrubého čreva -proliečivo, ktoré sa v hrubom čreve redukciou štiepi na sulfapyridin a kyselinu 5-aminosalicylovú (mesalazain), ktorý inhibuje syntézu prostaglandínov a leukotriénov a vychytáva voľné kyslíkové radikály

2. Fenamáty (N-fenylantraniláty)
Vzťah štruktúry a účinku: zachovanie benzénového kruhu kys. antranilovej je výhodne ale nie nutné pre aktivitu je potrebná substitúcia m-polohy anilínového radikálu metylom, chlórom alebo trifluormetylom aktivitu neruší skôr zvyšuje ďaľšia substitúcia rovnakého charakteru v polohách 2 alebo 2 a 6 anilínového fragmentu, najčastejšie chlórom alebo metylom Mechanizmus účinku: blokáda COX, čiastočné vychytávanie voľných kyslíkových radikálov

Kyselina mefenámová –prevažuje u nej analgetický účinok

Kyselina tolfenámová
COOH NH CH 3 Cl

Met:10 % je eliminovaných močom, oxidatívna hydroxylácia metylu za vzniku kys.α-hydroxy-tolfenamovej, ktorá je ďalej oxidovaná na dikarboxylový metabolit -oxidatívna hydroxylácia anilín. fragmentu v polohe 4 a 5 -prevláda antiflogistický účinok

Kys.flufenamová
COOH NH CF3

Met: oxidatívna hydroxylácia na oboch benzénových kruhoch na 5hydroxy, 4`-hydroxy a 5,4`-dihydroxyflufenámové kyseliny, ktoré sú vylučované ako glukuronidy močom -prevláda antiflogistický účinok -pre dobrý prienik kožou sa používa ako vonkajšie antireumatikum a antiartritikum

Etofenamát
COOCH2 CH2 OCH 2CH 2OH NH CF3

Met: po vstrebaní kožou hydrolytické štiepenie na kys. flufená-

movú a tá sa ďalej metabolizuje -perkutánne antiflogistikum a antuireumatikum

3. Kys. Aryloctové (acetáty)
Vzťah štruktúry a účinku: 1. substuitúciou kyseliny fenyloctovej v p-polohe alkylom alebo alkoxylom sa zvýši antiflogistická aktivita. Pre nežiadúce účinky sa okrem alklofenaku neuplatnili. 2. benzénový kruh nie je pre aktivitu nutný, možná náhrada heterocyklami

3.1. Deriváty kyseliny fenyloctovej Diklofenak
CH2COOH Cl NH Cl

Met: oxidatívna hydroxylácia na arom. jadre kys. fenyloctovej na 5-hydroxydiklofenak, alebo na anilínovom fragmente na 3`-hydroxy, 4`-hydroxy a 4`,5-dihydroxydiklofenak. Metabolity sa vylučujú močom a žlčou. -používa sa u zápalových a degeneratívnych ochorení všetkých druhov -vyššia účinnosť ako indometacín, pretože blokuje COX aj koncentráciu kys. arachidónovej v leukocytoch -použitie pri akútnych stavoch aj dlhodobo (symptomatická liečba reumatických ochorení) -lipofilita lonazolaku je vystupňovaná tak že vo forme aniónu sa hromadí v lipofilních tkanivách Met: oxidatívna hydroxylácia fenylu na N1 za vzniku phydroxylonazolaku - antiflogistikum, antiuratikum

Lonazolak

N HOOCCH2

N Cl

Alklofenak Fenklofenak

3.2. Deriváty kyseliny indoloctovej Indometacín
Met: desmetylácia na účinný O-desmetylindometacín a neúčinný desbenzoyl- a des-benzoyl-O-desmetylindometacín, vylučované ako CO N glukuronidy CH3 -silný inhibítor COX→ antiflogistikum, analgetikum-antipyretikum CH3O CH2COOH -pre NÚ a interakcie sa používa len v určitých indikáciách: reumatické ochorenia zápalového a degeneratívneho charakteru, akútna dna -blokuje syntézu mukopolysacharidov, čo vedie k degeneratívnym zme nám chrupavky -znižuje antihypertenzívny účinok diuretík, oslabuje hypotenzívne účinky beta-blokátorov, inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu
Cl

Tropesin
CO N CH 3O Cl CH 3 COOH CH 2CO OC H2CH

Met: štiepi sa na kyselinu tropovú a indometacín -nižšia gastrointestinálna toxicita pri zachovaní antiflogistickej a antiartritickej účinnosti

Tolmetin- môže sa podávať aj deťom Etodolak Sulindak- proliečivo, má polovičnú účinnosť indometacínu a tým aj nižšie nežiadúce účinky

4. Kys. Arylpropionové (propionáty) – profeny
Vzťah štruktúry a účinku: 1. benzénové jadro ibuprofenu možno rôzne substituovať lipofilitu zvyšujúcimi substituentmi v m- a p- polohe: alkylom, fenylom, fenoxylom, aryloxylom 2. aktivitu neruší v 3.a 4.polohe napojený druhý arom.kruh alebo heterocyklické zoskupenie 3. arom. kruh nie je podmienkou účinku 4. S-konfigurácia je účinnejšia ako R-konfigurácia (chirálny C2 2-arylpropiónového zoskupenia) -menej nežiadúcich účinkov MÚ: inhibícia COX a migráciu a funkciu leukocytov

Ibuprofen
CH3 CH COO H

CH2 CH CH3 CH3

Met: vylučovaný ako glukuronid močom oxidatívna hydroxylácia metylovej skupiny izobutylu na alkoholy až na kyselinu -nižšie dávky- antiflogistikum (bolestivé zápalové a degeneratívne reumatické ochorenia) -vyššie dávky- analgetikum u dysmenorey a bolesti zubov, antipyretikum

Flurbiprofen
CH 3 CH COOH F

Met: oxidatívna hydroxylácia na fenyle v polohe 4, ktorý čiastočne prechádza na metyléter a hydroxylácia v polohe 3, metabolity sú vylučované ako konjugáty -používa sa pri reumatických ochoreniach a dne, má aj antipyretické účinky

Pirprofen
Met: oxidácia na pyrolový metabolit alebo na epoxid až diol, ktoré sú vylučované ako konjugáty -odburávaný na kyselinu 2-(4-amino-3-chlorfenyl)propiónovú, ktorá je eliminovaná ako acetylderivát -analgetikum, antiflogistikum u záplaových degeneratívnych foriem reumatizmu, neuralgií, neuritíd

Naproxen
CH 3 CH COOH CH 3

Met: vylučovaný nezmenený močom ako konjugát -štiepenie metoxylovej skupiny na desmetyl-naproxen -dlhší biologický polčas→ aplikácia 2x denne -má použitie aj pri migréne

Kyselina tiaprofenová
CH3CHCOOH

Met: -oxidatívna hydroxylácia na p-hydroxytiaprofen

Cl N Pirprofen

-redukcia na ketoskupine na sekundárny alkohol -metabolity sú vylučované ako glukuronidy -silný inhibítor COX a doštičiek, antiflogistikum, analgetikum s kratším účinkom -ochranný účinok na kĺbne chrupavky
CO S CH 3 CH COOH

Ketoprofen

C, SELEKTÍVNE INHIBÍTORY COX- 2
1. Alkanony Nabumeton- proliečivo, ktoré je v pečeni biotransformované na účinnú kyselinu 6metoxy-2-naftyloctovú

2. Sulfonanilidy Nimesulid (metansulfoanilid)
- má zosilené protizápalové pôsobenie -blokuje COX-2 a zároveň je lapačom kyslíkových radikálov -znižuje uvoľňovanie enzýmov z neutrofilov, ktoré poškodzujú spojivové tkanivo a chrupavku

Celecoxib

-symptomatická liečba zápalu a bolesti pri osteoartróze, reumatoidnej artritíde -najselektívnejší inhibítor COX2

Farmakologické vlastnosti COX-2 inhibítorov: -analgetický a antiflogistický účinok je na úrovni klasických NSA -absencia antiagregačného účinku -významne nižší výskyt gastrotoxických a nefrotoxických účinkov -lepšia tolerancia PRÍPRAVKY: Kebuzon: SUPPOSITORIUM KEBUZONI Piroxikam: HOTEMIN, REUMADOR, FLAMEXIN, PRO-ROXICAM Meloxikam: MELOXAN, MOVALIS Indometacin: ELMETACIN, INDOBENE, INDOMETACIN 100 BERLIN-CHEMIE supp. Diklofenak: VERAL, VERAL75 RETARD, VOLTAREN, VOLTAREN EMULGEL, DIC LOBENE, DICLOFENAC, DOOLMINA, FLECTOR EP, INFLAMAC, ARTHROTEC Ibuprofen: BRUFALGIN, BRUFEN, IBALGIN, NUROFEN, MODAFEN, PANAFEN, DO LGIT, IBU-HEPA, IBUFEIN, ADVIL Naproxen: NAPSYN, NALGESIN S, NALGESIN FORTE, ALEVE Flurbiprofen: FLUGALIN, FLUGALIN RETARD Ketoprofen: FASTUM, KEPROBENE, KETONAL, PRONTOKET, PROFENID Nimesulid: AULIN, COXTRAL, MESULID, NIMED, NIMESIL Nabumeton: RELIFEX Celecoxib: CELEBREX

REUMATICKÉ OCHORENIA
1.Ochorenia poškodzujúce kĺby d) degeneratívne ochorenia- osteoartritída e) zápalové ochorenia- reumatická artritída ankylozujúca spondylitída dna Stillova choroba, Reiterov syndróm, systémový lupus erytematozus reumatické polymyalgie, psoriatrická artritída 2.Ochorenia nepoškodzujúce kĺby –tenisový lakeť zmrznuté rameno (v dôsledku zápalu je kĺb nepohyblivý) bursitída (postihuje rameno, koleno, pätu ako následok traumatického zásahu)

OSTEOARTRITÍDA
-degeneratívne nezápalové ochorenie, najčastejšia porucha kĺbov -postihuje kĺbovú chrupavku aj kosť pod chrupavkou -vzniká ako následok nepomeru medzi procesom degradácie a obnovy, klesá počet chondrocytov (buniek chrupavky ) a mení sa zloženie sinoviálnej tekutiny(plní funkciu lubrifikantu). Vzniká opuch, zmenšuje sa štrbina medzi kosťami, až nastane jej strata, vznik kalcifikátov s následným trením kosti o kosť, možné až znehybnenie kĺbu -postihuje mužov aj ženy približne rovnako -prejavy: bolesti kĺbov, hlavne ráno (ranná stuhlosť) a pri dlhšom sedení opuch kĺbov znížená funkcia kĺbov celkový zdravotný stav je dobrý Terapia: 1.nefarmakologická- pohybová aktivita, termoterapia, elektrotermoterapia, kúpeľná a rehabilitačná terapia 2.farmakologická -dopĺňanie zložiek chrupavky, ktoré sa užívajú dlhodobo: glukozamín sulfát chondroitín sulfát kyselina hyalurónová -analgetiká, nesteroidné antiflogistiká

ANKYLOZUJÚCA SPONDYLITÍDA
-chronické zápalové ochorenie postihujúce stavce chrbtice -vyskytuje sa 5x častejšie u mužova ako u žien -prejavy: ranná stuhlosť strata pohybu chrbtice

REUMATOIDNÁ ARTRITÍDA
-zápalové ochorenie kĺbov -postihuje všetky vekové skupiny, častejšie ženy -multifaktoriálne ochorenie s genetickou predispozíciou, ktoré je podmienené aj autoimunitnými pochodmi.

Synoviálna membrána sa zapáli, zhrubne. Synoviálna tekutina začne prestupovať extravazálne, zvýši sa jej objem v kĺbe, je vodnatá a kalná a neplní funkciu lubrifikantu. Pre zvýšený objem vzniká edém, opuch a deformácia. Znižuje sa hybnosť kĺbu, nastáva kalcifikácia kĺbu, trvalá deformácia až nefunkčnosť. -začína jedným kĺbom a postihuje aj ostatné -prejavy: bolestivosť kĺbov citlivosť kĺbov na dotyk teplé kĺby edémy znížená hybnosť, ranná stuhlosť úbytok svalovej hmoty a sily, úbytok hmotnosti zvýšená telesná teplota, únava, slabosť Diagnostika reumatoidnej artritídy: -ranná stuhlosť trvajúca aspoň jednu hodinu a trvá 6 týždňov -postihuje aspoň 3 kĺby a je sprevádzaná opuchom -symetrický opuch -tvorba podkožných uzlíkov -röntgenologické zmeny -pozitívny reumatoidný faktor -v patogenéze zohrávajú dôležitú úlohu T-lymfocyty, ktoré sú aktivované neznámymi patogénmi, čo vedie k imunologickým zmenám Terapia: antiflogistiká- tablety, krémy, masti, gély, spreje, náplaste Účinky NSA: zmiernenie intenzívnej kĺbovej bolesti skrátenie rannej stuhlosti lokálny ústup artritídy zlepšenie kĺbovej funkcie optimalizácia kvality života -nedá sa vyliečiť, skôr symptomatická liečba bolesti

DNA (Arthritis uratica)
-familiárne metabolické ochorenie, vyskytujúce sa prevažne u mužov -spôsobené nepomerom medzi produkciou a vylučovaním kyseliny močovej. Je zvýšená produkcia a znížené vylučovanie kyseliny močovej, hypreurikémia. Zvyšuje sa koncentrácia kyseliny močovej v plazme nad hranicu rozpustnosti, začne vypadávať vo forme kryštálov. Urátové kryštály sú fagocytované granulocytmi, infiltruje sa nimi tkanivo, urát sodný sa ukladá do kĺbov, chrupaviek, obličiek, vzniká zápal. Po latentnom štádiu sa dostavia akútne záchvaty (spôsobené ukladaním urátov do kĺbov) s opuchom a bolestivosťou kĺbov, ktoré prechádzajú na chronickú deformujúcu dnavú artropatiu. A, primárna- geneticky podmienená- zvýšená tvorba kys. močovej z endogénnych zdrojov B, sekundárna- zvýšený rozpad nukleoproteínov alebo znížené vylučovanie kyseliny močovej pri zlyhaní obličiek -prejavy: hyperurikémia opuch sčervenanie bolestivosť kĺbov na dotyk -zvyčajne v jednom kĺbe nohy alebo členku

Terapia- ANTIURATIKÁ+ diéta

1.terapia záchvatu- s cieľom potlačiť bolesť - Kolchicin [prípravky COLCHICUM DISPERT, COLCHICUM AUTUMNALE]
CH3O NHCOCH3 CH3O CH3O O OCH3

-tropánový alkaloid zo semien Colchicum autumnale -bráni fagocytóze urátových kryštálov -znižuje bolestivosť a zápal ak sa podá počas prvých 12-24 hod -terapia maximálne 3 dni a prerušuje sa ihneď po nástupe účinku -nežiadúcim účinkom je hnačka

- nesteroidné antiflogistiká- fenylbutazon, kebuzon, ibuprofen, indometacin, diklofenak -blokujú syntézui prostaglandínov, inhibujú fagocytózu urátových kryštálov leukocytmi, majú aj urikosurický účinok -podávame ich maximálne 3-5 dní - glukokortikoidy

2.prevencia medzi záchvatmi- predchádzať záchvatu a dlhodobo znížiť hladinu kys.
močovej a tým zabrániť degeneratívnym kĺbnym zmenám

• Urikosuriká
-organické kyseliny ktoré zvyšujú renálne vylučovanie alebo blokujú tubulárne vstrebávanie kys. močovej (inhibujú v proximálnom tubule transport iných organických látok, bránia resorpcii kys. močovej kompetíciou o transportný proteín) -dve odlišné urikosuriká môžu antagonizovať svoj účinok navzájom -terapia je dlhodobá a začína sa s ňou 2-3 týždne po záchvate -aby sa zabránilo tvorbe močových kameňov, treba zaistiť diurézu, alkalizovať moč a zahájiť terapiu nižšími dávkami urikosurík -kyselinu acetylsalicylovú ako analgetikum nepodávame, pretože môže inhibovať sekréciu kys. močovej -vzhľadom k zvýšenému vylučovaniu kys. močovej, môžeme na začiatku terapie rátať s provokáciou akútneho záchvatu

Probenecid
COOH

SO N 2

C3H7 C3H7

-blokuje tubulárnu resorpciu kys. močovej v obličkách, čím zvyšuje jej vylučovanie močom Met: eliminuje sa ako glukuronid a oxidatívna desalkylácia -použitie pri chronickej dnavej artritíde

Benzbromaron
O CH2CH3 o CO Br Br OH

-blokuje tubulárnu resorpciu kys. močovej v obličkách a zvyšuje jej vylučovanie Met: 50% sa vylučuje v nezmenenej forme, mono- a di-debromácia, vylučovanie metabolitov vo forme glukuronidov

-u primárnej hyperurikémie a dny -môže sa kombinovať s allopurinolom, sulfinpyrazon -salicyláty znižujú jeho účinky

Sulfinpyrazon
-zvyšuje vylučovanie kys. močovej , má antiagregačný účinok (blokáda tvorby tromboxánov) -jeho účinky sú aditívne s probenecidom •

Urikostatiká- blokujú tvorbu kys. močovej

Allopurinol [prípravok MILURIT]
OH N N N NH

MÚ: Inhibícia xantin oxidázy→ blokáda premeny hypoxantínu a xantínu na kys. močovú met: oxidativna hydroxylácia na účinný 6-hydroxyallopurinol (oxipurinol) -urikosuriká znižujú jeho účinok -nevedie k tvorbe močových kameňov

TERAPIA REUMATICKÝCH OCHORENÍ: 1.nenarkotické analgetiká 2.antireumatiká I. rádu- nesteroidné antiflogistiká 3.antireumatiká II. rádu = chorobu modifikujúce antireumatické liečivá
( používané keď NSA nezaberajú) -ich účinok nastupuje po dlhšej dobe (niekoľko mesiacov podávania) a po ich vysadení sa príznaky vrátia -najčastejšie používané antireumatiká -symptomatické liečivá často s toxickými účinkami, ktoré možno znížiť kombináciou menších dávok dvoch liečiv • Der. zlata -po ich podaní miznú zápalové uzlíky, zlepšuje sa stav v mimokĺbnej oblasti, tlmia bolesť, spomaľujú progresiu zápalu, potláčajú imunitnú odpoveď (inhibícia zrenia a funkcie mononukleárnych fagocytov) -terapeutický efekt sa dosiahne až po niekoľkomesačnom podávaní, keď sa v kĺbe nahromadia v dostatočnej koncentrácii -po prerušení ich podávania dochádza opätovne k zhoršeniu stavu -aplikujú sa hlavne parenterálne, auranorfin aj perorálne -majú veľa nežiadúcich účinkov, pre ktoré je terapia časovo obmedzená: dermatitída, trombocytopénia, proteinúria, stomatitída, pigmentácie, kovová chuť, GIT problémy(po perorálnych)

Aurothiojablčnan sodný
A uS CHCOO CH2COO

Auranorfin
OC OCH3

CH2OCOCH3 O SA u

2 Na

CH3COO

OCOCH3

-použitie v počiatočnom štádiu aktívnej progresívnej polyartritídy

Aurathioglukóza Aurathiomalát sodný

chlorochin- antimalarikum, používané u miernejších foriem, NÚ: degenerácia retiny D-penicilamin- účinok aj NÚ porovnateľné s derivátmi zlata imunomodulátory –cyklosporín A, levamizol imunosupresíva- cyklofosfamid, metotrexát (najčastejšie používaný), azatioprin [IMURAN] • sulfasalzin- salicylátový derivát sulfapyridinu, v hrubom čreve sa štiepi a uvoľňuje anti
• • • • flogistoický aminosalicylát

4.antireumatiká III: rádu – kortiksteroidy 5.látky na lokálne použitie -derivanciá (etofenamát- ETOGEL, RHEUMON, TRAUMON) 6.analgeticky účinné látky iných terapeut. skupín- myorelaxanciá, neuroleptiká, anxyolytiká 7.antiartrotiká- tkanivové extrakty(Reumolon, Arteparon)

FARMAKOGNÓZIA
Vonkajšie antiflogistiká- hyperemiká
-lokálnym podráždením v mieste aplikácie vyvolávajú zvýšené prekrvenie, ktoré urýchľuje vyplavenie škodlivých splodín a patologických produktov látkovej výmeny z postihnutého miesta. Hyperemizujúcím efektom v mieste aplikácie zmierňujú zápalové procesy. -Perorálne antiflogistiká, ktoré dobre prenikajú kožou: kebuzon, tribuzon, ibuprofen, diklofenak, etofenamát Hyperemiká sa často kombinujú s týmito antiflogistikami, kde pôsobí hyperemikum ako adjuvans, ktorý urýchli nástup účinku a vstrebanie antiflogistika. Indikácie: reumatické kĺbne problémy, neuralgie, neuritídy, myalgie,... 1) anorganické zlúčeniny: jód, jodid draselný, hydroxid amónny 2)látky rastlinného a živočíšneho pôvodu: živočíšne jedy- hadí, včelí heparinoidy, hirudín, heparín rastlinné látky: extrakty rastlín, hlavne siličných drog éterické oleje- Ol. levandulae, menthae piperitae, eucalypti, pini, thymi gáfor, mentol, thymol, cineol (eukalyptol), terpin, alfa-terpinol borneol, kapsaicin metylsalicylát, 2-hydroxyetylsalicylát estery kys. nikotínovej- lipofilnejšie kožou lahšie penetrujúce: metyl- až hexylnikotinát, benzylnikotinát
CO OCH3 OH

Metylsalicylát -vonkajší derivans u kĺbového a svalového reumatizmu

CH 3 O CH 3 C CH 3

Gáfor Met: oxidácia na hydroxy- a oxy-deriváty vylučované ako glukuronidy -používa sa ako liehový roztok, opodelok a v kozmetike

PRÍRODNÉ ANTIFLOGISTIKÁ:
- Deriváty kyseliny salicylovej- Salix sp. -spomínané v otázke analgetiká-antipyretiká - Aescín: Hippocastani semen, Aesculus hippocastanum, Hippocastanaceae Obsahuje: triterpénové saponíny- escín, ktorý je zmesou nehemolyzujúceho kryptoescínu a hemolyzujúceho β-escínu -flavonové glykozidy- bi- a triozidy kvercetínu a kempferolu, katechín -škrob, proteíny, olej, kumarín eskulín Použitie: normalizácia patologicky zvýšenej permeability krvných ciev a tkanív, t.j. tvorby edémov, na normalizáciu patologicky zvýšeného tonusu vén- venofarmakum. Pri varixoch, ulcus cruris, hemoroidoch, -antiflogistický a antiexsudatívny účinok -prípravky: YELLON gel., cps., ANAVENOL, REPARIL gel., drg., inj.,CYCLOVEN drg., VENITAN crm - Chamazulén, bisabolol, bisabololoxidy A, B, C, Oleum et flos chamomillae, Matricaria recutita, Asteraceae (ČSL 4, flos aj v SL 1) Silica obsahuje 15% chamazulénu (monocyklický seskviterpén)- vzniká z bisabololu 10-25% α-bisabolol 10-25% α-bisabololoxid A, B polyíny, farnezén, kumarínové deriváty (herniarín), flavonoidy (apigenín, lu teolín, kvercitrín), slizy Použitie: spazmolytický(účinok bisabololu a bisabololoxidu), antiflogistický (prejav chamazulénu), karminatívny, stomachický účinok -vo forme záparu, extraktu, tinktúry pri črevných a žalúdočných ťažkostiach, kŕčoch a zápaloch -externe do kúpeľov, na výplachy, omývanie -prípravky CONTRASPAN gtt., CYNAROSAN gtt., BABYNOS gtt. ako karminatíva - Millefolii herba (flos), Achillea millefolium, Asteracea (ČSL 4, herba aj v SL 1) Silica obsahuje: proazulény, pinény (25%), karyofylén, proazulénové guajanolidy, polyíny, -triesloviny tanínového typu, fenolové kyseliny, triterpény, steroly, dusíkaté látky, kumaríny a minerálne soli Použitie: antiflogistikum, karminatívum, spazmolytikum, stomachikum, cholagogum, aromatické amarum -zvonka na obklady, výplachy, kúpele - Glycyrizín- Radix liqiuiritiae, Glycyrrhiza glabra, Fabaceae (ČSL 4, SL 1) Obsahuje: 2-15% triterpénových saponínov- hlavnou obsahovou látkou je glykozid glycyrizín, čo je veľmi sladko chutiaca amóniová alebo vápenná soľ kyseliny glycyrizíno vej, rozštiepením glykozidu sladká chuť mizne -ďalšie saponíny- kyselina glabrínová, likviricigenín a izolikviricigenín (zodpovedné za žlté zafarbenie) -flavónové deriváty (likviricín), látky typu estrogénových steroid.hormónov, horčina glycyramín Použitie:-expektorans so sekretolytickými a sekretomotorickými účinkami

- účinky bakteriostatické a antivirózne zabezpečené kyselinou glycyrizínovou -diuretické, spazmolytické, antiflogistické vlastnosti -pri vredovej chorobe žalúdka, gastritíde, tráviacich ťažkostiach, profylaktikum vredovej choroby -korigens chuti -deoxykortikósterónu podobné pôsobenie sa využíva pri liečbe reumatických ochorení- artritídach, Addisonovej chorobe, zápalových ochoreniach -nie je vhodná pri ochoreniach pečene, vysokom krvnom tlaku a nedostatku draslíka v tele (vyplavuje ho) -prípravky IPECARIN gtt., BETULAN - Arnicae flos, Arnica montana, Asteraceae Obsahuje: saponíny arnidiol a faradiol Použitie: antiflogistikum, antireumatikum - Salviae foilum (herba), Salvia officinalis, Lamiaceae (folium a tinktúra v SL 1) Obsahuje: silica obsahujúca tujón a ďalšie monoterpény, a malé množstva seskviterpénov -triesloviny, flavonoidy, triterpény (kyselina oleanolová a jej deriváty), horčiny diterpénového charakteru (pikrosalvín), tiamín, kyselina nikotínová Použitie: antiflogistikum pri zápaloch v ústnej dutine, hltana, pri gingivitídach, stomatitíde -pri nadúvaní, poruchách trávenia, zápaloch sliznice tráviaceho traktu, pri hnačkách -antihidrotikum pri nežiadúcom potení -v kozmetike- zubné pasty, mydlá, šampóny, ... -Oleum salviae v prípravku FLORSALMIN - Balsamum peruvianum, Myroxylon balsamum, Fabaceae (SL 1) Obsahuje: cinameín- zmes esterov kys. škoricovej a benzoovej s benzylalkoholom, -živicové látky- ester kys. škoricovej a perurezitanolovej, voľnú kys. škoricovú -pre pach charakteristický β-nerolidol Použitie: externe ako dezinficiens, mierne derivans, podporuje granuláciu Na hojenie omrzlín, dekubity, proti svrabu - Principia e Oleo maydis- Zea mays, Poaceae (Mayidis oleum rafinatum v SL 1) -kukuričný olej obsahuje vitamín F, olej tvoria glyceroly kys. olejovej, linolovej, linolénovej - Hyperici herba, Hypericum perforatum, Hypericaceae (ČSL 4, SL 1) Obsahuje: diantróny- hypericín (1%) a jeho deriváty -silica, flavónové glykozidy (rutín, hyperozid, kvercetín), katechínové triesloviny (10%), kyselina chlorogénová Použitie: antidiaroikum, hemostatikum, adstringens (pre obsah trielsovín) Sedatívum, stomachikum, laxatívum (antidepresívne účinky vďaka hyperforínu, ktorý inhibuje spätné vychytávanie serotonínu, dopamínu, noradrenalínu, GABA v synapsiách) Hypericín spôsobuje slabo euforizujúci účinok Diantróny spôsobujú fototodynamické pôsobenie

30.

BETALAKTÁMOVÉ ATB

ROZDELENIE ANTIMIKROBIÁLNYCH LIEČIV : 1. β – laktámové ATB : A/ Penicilíny B/ Cefalosporíny C/ Karbapenémy D/ Monobaktamy E/ β – laktámové ATB a inhibítory β - laktamáz 2. Amfenikoly 3. Tetracyklíny 4. Makrolidy 5. Linkózamíny 6. Aminoglykozidy 7. Ostatné 8. Lokálne ATB 9. Antituberkulotiká 10. Chemoterapeutiká : A/ sulfónamidové B/ chinolónové C/ imidazolové D/ ostatné 11. Antimykotiká 12. Virostatiká

Penicilíny ( antibiotiká dipeptidového charakteru ) - kyselina 6-aminopenicilánová - 5-členný tiazolidinový kruh, voľná COOH v polohe 3  charakter silnej organickej kys. - 2 CH3 v polohe 2 - kondenzácia β-laktámovým kruhom, v polohe 6 – NH2 - 3 chirálne uhlíky  8 izomérov; účinnosť : poloha 6 – β, 3 – α, vodík v polohe 5,6 – cis VŠÚ: - základ : acylderiváty kyseliny 6-aminopenicilánovej, jej obmeny znižujú aktivitu - zavedenie elektrofilného O alebo N do N-acylového postranného reťazca benzylpenicilínu zvyšuje stabilitu voči kyslej hydrolýze v žalúdku - postranný reťazec v α-polohe fenoxymetylpenicilínu – stérické chránenie karboxylu – penicilíny so zvýšenou stabilitou voči penicilináze. Predĺženie reťazca nad 2 C – zníženie aktivity - penicilíny so širokým spektrom účinku: na α-uhlíku acylového zvyšku hydrofilné NH2-, (ampicilín),močovinový zvyšok alebo –COOH (karbenicilín) - metabolizujú sa pomerne málo, vylučujú sa nezmenené glomerulárnou filtráciou aj tubulárnou sekréciou. Nevýhody benzylpenicilínu : 1. Malá väzba na bielkoviny, dobrá rezorpcia  rýchle vylučovanie  časté opakovanie injekcií Riešenie : príprava solí, esterov 2. Nestály v kyslom prostredí – nevhodné pre p.o. podanie Riešenie : Zavedenie polárnej skupiny ( O, N ) do postranného reťazca 3. Citlivý voči β-laktamáze Riešenie : substituent v ortho-polohe  stérické tienenie 4. Úzke spektrum účinku Riešenie : substituent na α- uhlíku – NH2, -COOH, - NHCONH2 5. Alergizuje Základné penicilíny (klasické) benzylpenicilín H3C H3C HOOC S N O propicilín NH-CO-R
CH2

fenoxymetylpenicilín

CH2-O

CH-O

C2H5

Protistafylokokové penicilíny účinné na G+, odolné voči β-laktamáze výhradne protistafylokokové použitie! -stérický chránená karboxyl

H3C-O

meticilín
H3C-O

H3C

O

N

oxacilín H3C H3C HOOC S N O
H3C O H3C O

NH-CO-R kloxacilín

N

Cl

N Cl

dikloxacilín
Cl
H3C O N Cl

F

flukloxacilín Širokospektrálne penicilíny a / Aminopenicilíny G+ a niektoré G- (širšie spektrum ako základné PNC) ampicilín
H C NH2
H3C H3C H3C H3C C-OOC-CH2-OOC H3C S N O
H C NH2

NH-CO

pivampicilín amoxicilín
H C NH2 OH

b / Karboxypenicilíny G- (Pseudomonas aeruginosa a Enterobaktérie)
H C

karbenicilín

COOH

S

tikarcilín

H C

COOH

c / Acylureidopenicilíny

G- ( azlocilín - Pseudomonas aeruginosa, mezlocilín - Enterobaktérie) G+ piperacilín

CH N CO N H

O NH

CH N CO N H

O N SO2 CH3

CH N CO N H
O N C2H5 O

azlocilín

mezlocilín

piperacilín

Penicilíny stabilné voči β-laktamáze Enterobakteriacae
H3C OCH3 NH-CO N O S H C COOH

temocilín

S

H3C HOOC

d / Amidinopenicilíny

H3C H3C HOOC

S N

N N CH O

H3C H3C H3C H3C C-OOC-CH2-OOC H3C

S N

N N CH O

mecilinam

pivmecilinam

V roku 1929 Fleming popísal svoje pozorovanie lýzy stafylokokových kolónií na platni kontaminovanej plesňou druhu Penicillium. Od roku 1949 bolo pre klinické použitie k dispozícii v podstate neobmedzené množstvo penicilínu ( hlavne penicilínu G ). Dvomi základnými obmedzeniami penicilínu G sú jeho citlivosť voči deštrukcii beta – laktamázou ( penicilinázou ) a jeho relatívna neúčinnosť proti väčšine gramnegatívnych baktérií. Vedecké riešenie tohoto problému viedol r. 1957 k izolácii veľkého množstva derivátov 6 aminopenicilánovej kyseliny. Tým bol zahájený vývoj množstva semisyntetických penicilínov. Vyústil do návrhu látok rezistentných voči beta – laktamáze, stabilných v kyslom pH a pôsobiacich proti grampozitívnym aj gramnegatívnym baktériám. Chemické vlastnosti : Základnú štruktúru PNC tvorí tiazolidínový kruh, naviazaný na beta-laktámový kruh, ktorý nesie sekundárnu aminoskupinu ( R-NH-). Kyslé radikály na tejto skupine môžu byť pripojené alebo odtrhnuté bakteriálnymi alebo inými amidázami. Zachovanie štruktúry jadra 6-aminopenicilanovej kyseliny je podmienkou pre biologickú aktivitu týchto látok. Ak je β-laktámový kruh enzymaticky rozštiepený bakteriálnymi betalaktamázami, potom výsledný produkt, kys. penicilová nemá antibakteriálnu aktivitu. Charakter radikálu R, pripojeného na aminoskupinu 6-aminopenicilanovej kys., určuje základné farmakologické vlastnosti výslednej molekuly. Väčšina penicilínov je k dispozícii vo forme Na+ a K+ solí alebo ako voľné kyseliny.

Prokaínové a benzathinové soli sú depozitné formy pre intramuskulárnu aplikáciu. V suchej kryštalickej forme sú penicilinové soli stabilné po dlhú dobu. Roztoky strácajú svoju aktivitu rýchlo a pred každým podaním musia byť čerstvo pripravené. Antimikrobiálna aktivita β-laktámových liečiv : Beta-laktámové liečivá majú spoločný základný mechanizmus účinku, ktorý má za následok poškodenie bunkovej steny baktérií. Postupné kroky daného mechanizmu : 1. väzba β-laktámového liečiva na špecifické väzbové proteíny pre PNC ( PBP), ktoré v baktériách slúžia ako receptory pre tieto liečivá 2. inhibícia syntézy bunkovej steny blokádou transpeptidácie peptidoglykánu a 3. aktivácia autolytických enzýmov v bunkovej stene, ktorá vedie k rozkladu steny a spôsobuje smrť bunky. PNC a CEF môžu pôsobiť baktericídne iba vtedy, ak v bunke prebieha aktívna syntéza peptidoglykanu. Na metabolicky inaktívne bunky tieto liečivá nepôsobia. Rezistencia : Rezistencia voči PNC môže byť podmienená niekoľkými rôznymi príčinami : - Niektoré baktérie (napr. Staphylococcus aureus, väčšina Gčrevných baktérií) produkujú beta-laktamázy (penicilinázy), t.j. enzýmy, ktoré inaktivujú niektoré PNC rozštiepením betalaktámového kruhu. - Ďalšie baktérie sú voči PNC rezistentné preto, že nemajú špecifické receptory, alebo preto, že ich vonkajšie vrstvy nie sú pre PNC prístupné a tieto liečivá sa nemôžu dostať k príslušným receptorom. - Niektoré baktérie môžu byť necitlivé voči smrtiacemu účinku PNC, pretože autolytické enzýmy v bunkovej stene nie sú aktivované, Tieto baktérie ( niektoré kmene stafylokokov, streptokokov) môžu byť inhibované, nie však usmrtené. - Mikroorganizmy, ktoré nemajú bunkovú stenu (Mycoplazma), alebo nie sú metabolicky aktívne, sú voči PNC a ďalším inhibítorom bunkovej steny necitlivé, pretože nesyntetizujú peptidoglykany. Farmakokinetika Po parenterálnom podaní je absorpcia väčšiny PNC úplná a rýchla. Po perorálnom podaní sa absorpcia rôznych PNC výrazne líši, čo čiastočne závisí na ich stabilite v kyslom prostredí a na väzbe na bielkoviny. Aby sa minimalizovala väzba na potravu, malo by sa perorálne podanie PNC uskutočniť pred jedlom alebo najskôr 1 hod. po jedle. Po absorpcii sa PNC dobre distribuujú do telesných tekutín a tkanív. Za účelom dlhodobého udržania nízkych hladín PNC v krvi a tkanivách boli vyvinuté špeciálne formy PNC so spomalenou absorpciou, napr. benzatinpenicilin G . Hladina dostatočná na liečbu už vzniknutých infekcií sa udrží 10 dní, hladina v krvi postačujúca na ochranu pred infekciou beta-hemolytickými streptokokmi sa udrží 3 týždne. Väčšina absorbovaného PNC je rýchlo vylúčená obličkami do moču, malé množstvo je vylúčené inými cestami. Klinické použitie : - najčastejšie používané - perorálne podanie mimo jedla, aby sa znížila ich väzba na zložky potravy a inaktivácia žalúdočnou šťavou - krvné hladiny všetkých PNC sa dajú zvýšiť súčasným podávaním probenecidu, ktorý znižuje tubulárnu sekréciu slabých kyselín Penicilín G (benzylpenicilín) – liečba infekcií vyvolaných streptokokmi, meningokmi Treponema pallidum, Bacillus antracis, ďalšie G+ tyčinky, klostridie,

druhy Actinomyces, Listerie, Bacteroides Penicilín V (fenoxymetylpenicilín) je indikovaný u miernejších infekcií dýchacieho systému Rozdelenie prirodzené fenoxyPNC oxazolylPNC zástupcovia rezistencia voči H+ benzylPNC, prokaínPNC, benzatínPNC fenoxymetylPNC, penamecilín + oxacilín, kloxacilín,dikloxacilín + meticilín aminoPNC ampicilín,amoxicilín, + karboxyPNC tikarcilín ureidoPNC azlocilín, mezlocilín, piperacilín Nežiadúce účinky : - oveľa nižšia priama toxicita ako u ostatných ATB - väčšina z NÚ je podmienená hypersenzitivitou PNC G, V : - alergie - anafylaktický šok - poruchy rovnováhy elektrolytov - neurotoxicita pri megadávkach - Hoigného syndróm – ak sa pri aplikácii i.m. napichne artéria alebo véna Ampicilín: - exantém – u pacientov s infekčnou mononukleózou - nauzea, zvracanie, hnačky, - superinfekcia G+ + + +++ + + G- stafylokok + + + + + -

VETRINÁRNE POUŽITIE U PENICILÍNOV
G + aeróbne a anaeróbne baktérie, G – koky používajú sa pri : - celkových a orgánových ochoreniach - červienka prasiat - tetanus koní - pleuropneumónie - septické stavy - mastitídy HD - infekcie rán, kĺbové a pupočné infekcie teliat, ošípaných NÚL - alergie ( vzácne ) - reziduá v mlieku – u človeka vyvoláva alergizáciu a rozvoj rezistencie ochranné lehoty : mlieko 2 – 5 dní, mäso 5 – 60 dní častá rezistencia stafylo- a streptokokov ( pôvodcovia mastitídy ) A/ Prirodzené PNC – benzylpenicilín kalicum, b. procainicum, b. benzathinicum B/ Semisyntetické PNC : 1. Penicilinázo- rezistentné PNC : - širšie spektrum účinnosti - liečba ťažkých stafylokokových infekcií

-

- oxacilín – mastitída – intramamálne v dobe „ustajnenia na sucho“ - konzum mlieka 3 dni po otelení OL : mlieko 3 dni, mäso 7 – 15 dní 2. Širokospektrálne PNC - ampicilín, amoxicilín : G+ a G- aeróby ( E. coli, Proteus, Haemophilus ) - sú stabilné v kyslom prostredí, menej rezistentné voči PNC-áze - karbenicilín, tikarcilín : Pseudomonas - azlocilín, mezlocilín, piperacilín : rozšírené spektrum proti G- : Pseudomonas, Enterobacter, Klebsiela - potencované PNC – inhibícia β - laktamáz - kys. klavulonová + moxicilín / ampicilín / tikarcilín Farmakognózia : GINSANA Ginsana cps. : - S : Ginseng extractum siccum 100 mg v 1 tbl. - IS : fytofarmakum, energetikum, tonikum, pomocné nootropikum, geriatrikum I : stavy vyčerpanosti, slabosti, únavy, problémy pri koncentrácii, event. rekonvalescencia dospelých osôb

-

Ginseng radix, Panax ginseng, Araliaceae - „biely“ a „červený“ koreň – biely- úprava sušením pri teplote do 40-45 °C - červený – pôsobenie horúcou parou - droga obsahuje 2-3 % ginsenozidov – bidezmozidov, ich aglykón je 20-S-protopanaxadiol alebo 20-S-protopanaxatriol, sacharidovú zložku tvorí glukóza, arabinóza, ramnóza - účinky : - stimulácia CNS - normalizácia metabolizmu lipidov a sacharidov - aktivácia proteosyntézy a syntézy RNA - antioxidačný - rádioprotektívny - Použitie : tonikum, stimulans, afrodiziakum. Pôsobí na základe nešpecifickej popudovej terapie a ovplyvňovania metabolizmu alebo zvyšuje odolnosť organizmu proti ochoreniu - musí sa užívať 4 – 6 týždňov, účinok nastupuje pomaly - podobná náhradná droga je Eleuterococci radix. Eleuterococci radix, Acanthopanax (Eleuterococcus) senticosus, Araliaceae - „ruský“ ženšeň - droga obsahuje eleuterozidy podobné hedera-saponínom, glykozidy odvodené od kyseliny oleanolovej, lignanové zlúčeniny, kumaríny, kys. chlorogénová - účinky : - stimulácia žliaz s vnútornou sekréciou - aktivácia syntézy DNA a proteínov - úprava koncentrácie glukózy v krvi - stimuluje CNS - stabilizuje krvný tlak - normalizácia zloženia krvi - indukcia interferónovej aktivity - rádioprotektívny, detoxikačný - dávkovanie : 20% etanolový extrakt : 3 x 5 ml 1 % vodný odvar 3 x 20 ml - oproti Ginseng radix je lacnejší, obsahuje steroidné saponíny a fenylpropánový derivát eleuterozid B

Withaniae radix, Withania somnifera, Solanaceae - „indický“ ženšeň - Ayurvéda : bolesti zubov, afrodiziakum - obsahové látky : štruktúrne steroidy withanolid IX, sitoindozid VII - účinky : vodný extrakt – adaptogénny (ako Ginseng radix) - podpora chuti do jedla etanolový extrakt - antiflogistický Prírodné dietetiká, roboranciá, geriatriká, toniká : - Sacharóza, glukóza, fruktóza, Beta vulgaris, Chenopodiaceae - Sacharóza, glukóza, fruktóza, Sacharum officinarum, Poaceae - Maltum (maltóza), Hordeum vulgare, Poaceae - Mel, Apis mellifica, Apidae - Inulín – rastliny čeľade Asteraceae - Mannitol, Fraxinus ornus, Oleaceae - Sorbitol, Sorbus sp., Rosaceae - Faex medicinalis, saccharomyces cerevisiae, Saccharomycetaceae - Ginseng radix, Panax ginseng, Araliaceae - Eleuterococci radix, Eleuterococcus senticosus, Araliaceae - Lecitín – vaječný žĺtok Vitamíny : - Faex medicinalis ( vitamíny B) - Cynosbati fructus, Rosa canina, Rosaceae (vit. C) - Sorbi aucupariae fructus, Sorbus aucuparia, Rosaceae (vit. C) - Jecoris aselli oleum, Gardus sp. Gadidae (vit. A, D ) - Jecoris hippoglossi oleum, Hyppoglossus, Pleuronectidea ( vit. A, D ) - Tritici oleum, Triticum aestivum, Poaceae ( vit. E ) - Maydis oleum, Zea mays, Poaceae

CEFALOSPORÍNY ZÁKLADNÉ CEFALOSPORÍNY
S CH3-OOC-CH2 N O COOH NH-CO- CH2-CH2-CH2-CH-COOH NH2

cefalosporín C
S CH3-OOC-CH2 N

OCH3 NH-CO- CH2-CH2-CH2-CH-COOH NH2 O COOH

cefamycín CEFALOSPORÍNY 1. GENERÁCIE Parenterálne
S CH3-OOC-CH2 N O COOH H3C NH-CO- CH2 S S S N N S-CH2 N O COOH NH-CO- CH2 N N N N

cefalotín
S N
+

cefazolín
NH-CO N O COOH CH2 S

CH2

cefaloridín Perorálne
S H3C N O COOH NH-CO- CH
NH2

S Cl N

NH-CO- CH
NH2

O COOH

cefalexin
S H3C N O COOH NH-CO- CH
NH2

cefaclor
OH

cefadroxil

CEFALOSPORÍNY 2.GENERÁCIE metoxyiminocefalosporíny:
H2N-OC-O-CH2

S N

NH-CO N O O-CH3

O

COOH

cefuroxim tiatetrazolové cefalosporíny
CH3 N N S CH2 S N O COOH
N OH

NH-CO- CH
OH
CH3 N S CH2 S N O COOH NH-CO N H

O C
N O N C2H5 O

N N

N N

cefamandol cefoperazón cefamycíny 2.generácie
O-CH3 CH3 N N S CH2 S N O COOH NH-CO
S CONH2 S COOH

N N

cefotetan CEFALOSPORÍNY 3.GENERÁCIE metoxyiminotiazolylcefalosporíny
S O CH3-C -O-CH2 N O COOH NH-CO N N NH2
O N O

S
N N

CH3 S CH2

S N

NH-CO N O N O-CH3

S NH2

O-CH3

COOH

cefotaxim
S N O COOH NH-CO N N NH O-CH3 S

ceftriazom
CH3 N N S CH2 S N O COOH NH-CO N N NH2 O-CH3 S

N N

ceftizoxim

cefmenoxim

cefamycíny 3. generácie
O-CH3 S H2N-OOC-CH2 N O COOH NH-CO -CH2 S
CH3 N N S CH2 O-CH3 O N O COOH NH-CO CH COOH OH

N N

cefoxitin

moxalaktam

úzkospektrálne cefalosporíny proti Pseudomonas aeruginosa
O H2N C N
+

S N

NH-CO CH

SO3

O COOH

cefsulodin CEFALOSPORÍNY 4.GENERÁCIE
S
N CH2
+

NH-CO N O N N O-CH3

S NH2

S CH3 N CH2
+

NH-CO N O N N O-CH3

S NH2

COOH

COOH

cefpirom

cefepim

Duálne cefalosporíny Estery cefalosporínov a chinolónov -dvojaký účinok – inhibícia syntézy bunkovej steny ako Cef., inhibícia replikácie DNA ako chinolóny
S O F H3C N N F N C2H4F CO-O-CH2 N O COOH NH-CO N N NH2 O-CH3 S

ester cefotaxínu a fleroxacínu izolovali sa z húb Cephalosporium sp. podobné PNC, ale rezistentné voči β-laktamáze deriváty kys. 7-aminocefalosporánovej podobajú sa im cefamyciny (deriváty 7-metoxycefalosporíny ) a syntetický moxalaktam

Chemická aktivita
Jadro cefalosporínov, 7-aminocefalosporánová kys., sa veľmi podobá 6-aminopenicilanovej kys. a tiež jadru cefamycinových ATB. Antimikrobiálna aktivita prirodzených cefalosporínov je

nízka, ale pripojením rôznych skupín na R1 alebo R2 vznikajú látky s dobrou terapeutickou účinnosťou a nízkou toxicitou.

Antimikrobiálna aktivita
Mechanizmus účinku je podobný ako u PNC. Spočíva : - vo väzbe na špecifické väzbové proteíny pre penicilíny (penicillinbinding proteins, PBP ), ktoré na baktériách slúžia ako receptory - v inhibícii syntézy bunkovej steny blokádou transpeptidácie peptidoglykánu - v aktivácii autolytických enzýmov v bunkovej stene, ktorá vedie k letálnemu poškodeniu baktérie Rezistencia voči cefalosporínom môže byť dôsledkom : - zlého prieniku cefalosporínov do baktérii - neprítomnosťou PBP pre dený cefalosporin - degradáciou cefalosporínov β-laktamázami (cefalosporinázami) - výskytu špeciálnych β-laktamáz počas liečby niektorých G- tyčiniek - neschopnosti aktivovať autolytické enzýmy bunkovej steny

CEFALOSPORÍNY 1. GENERÁCIE
cefadroxil, cefazolin, cefalexin, cefalotin, cefapirin, cefradin silne pôsobia na G+ koky, vrátane pneumokokov a viridujúcich streptokokov, stafylokokov - nepôsobia na kmene produkujúce β-laktamázy - p.o. podávanie : cefalexin, cefradin a cefadroxil sú v rôznom rozsahu absorbované zo zažívacieho traktu; vylučujú sa glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou do moču - i.v. podávanie : cefazolin, cefalotin, cefapirin - i.m. podanie : bolesť v mieste aplikácie - klinické použitie : - p.o. : infekcie močového traktu, menšie stafylokokové lézie - i.v. : chirurgická profylaxia - neprenikajú do CNS -

CEFALOSPORÍNY 2. GENERÁCIE
cefaclor, cefamandol, cefonicid, ceforanid, cefoxitin, cefmetazol, cefotetan, cefuroxim - účinné proti mikroorganizmom, na ktoré pôsobí 1. gen. + rozšírené pôsobenie na G- (enterobakteriaceae) - nepôsobia na väčšinu kmeňov produkujúcich β-laktamázy - p.o. podanie jedine cefaclor a cefuroxim-axetil, ostatné i.v. - i.m. : veľmi bolestivé - klinické použitie : - cefaclor : liečba sínusitídy a otitis media pri alergii na ampicilin ävzhľadom k účinnosti proti H. influenzae a Branhamela catarhalis - cefuroxim : jediný z 2. gen. prechádza hematoencefalickou bariérou – liečba meningitídy - cefoxitin, cefotetan, cefmetazol – pôsobia na anaeróby – liečba peritonitídy - cefamandol – liečba pneumónii -

CEFALOSPORÍNY 3. GENERÁCIE
cefoperazon, cefotaxim, ceftazidim, ceftizoxim, ceftriaxon, cefixim, moxalaktam - rozšírená pôsobnosť na G – baktérie a ich schopnosť prenikať do CNS - sú odolné voči hydrolytickému pôsobeniu cefalosporináz - cefoperazon a ceftriaxon sa vylučuje hlavne žlčovými cestami, preto pri insuficiencii obličiek nie je potrebná úprava dávkovania. Ostatné látky sú vylučované obličkami. - klinické použitie : - vďaka prieniku do CNS môžu byť použité pri liečení meningitídy - sepsa neznámeho pôvodu u chorých s oslabenou imunitou CEFALOSPORÍNY 4. GENERÁCIE cefpirom, cefepim najnovšia skupina spektrum účinku ako 3. generácia + 1. gen. ( stabilita voči βlaktamázam + stafylokoky ) -

NEŽIADÚCE ÚČINKY CEFALOSPORÍNOV - alergie – 0,9 – 3,2 % kožné exantémy - anafylaktický šok zriedka - sérová choroba – cefaclor ( horúčka, alergie ) - GIT - bolestivosť pri i.m. aplikácii, - nefrotoxicita – predávkovanie, starí ľudia - neurotoxicita pri vyšších dávkach - krvácavosť z GIT – s tiotetrazolovým kruhom – cefamandol, cefoperazon - metyltiotetrazolové cefalosporíny vyvolávajú antabusové (disulfiramové) reakcie – NEPIŤ alkohol ! ; často vyvolávajú aj hypoprotrombinémiu a poruchy krvácavosti ( prevencia : 10 mg vitamínu K 2x za týždeň) Chemicky je jadro cefalosporínov natoľko odlišné od jadra molekuly PNC, že niektorí jednotlivci s alergiou na PNC v anamnéze by mohli CEF bez problémov. Početnosť skríženej alergie medzi PNC a CEF je nejasn, pohybuje sa pravdepodobne medzi 6-18 % . Chorí s anafylaktickou reakciou na PNC v anamnéze by nikdy CEF nemali dostať

VETERINÁRNE POUŽITIE CEFALOSPORÍNOV
1. generácia : - cefalexin, cefalotin, cefazolin - lieky voľby pri rezistentných kmeňoch na PNC - cefadroxil – infekcie urogenitálneho traktu, rán, abscesov u psov - infekcie kože a mäkkých tkanív, rany, dermatitídy u mačiek - nie pre potravinové zvieratá - NUL : nauzea, vomitus, diaroe - cefapirin – mastitídy – streptokoky, stafylokoky

cefacetril – mastitídy HD 2. generácia : cefaklor, cefoxitin, cefuroxim axetil, cefamandol – veľmi málo používané 3. generácia : moxalaktam, cefotaxim, ceftriaxon, cefpodoxim-proxetil, cefoperazon, ceftiofur - rozšírené spektrum proti G- (všetky enterobaktérie) - odolné voči β – laktamázam ( cefalosporinázam ) – dobrý prienik cez HE bariéru – liečba meningitíd u malých zvierat

Farmakognózia : UZARA
Uzara drg., sol. : - Uzarae extractum siccum normatum - IS : fytofarmakum, antidiaroikum, antidyspeptikum - I : Hnačkové ochorenia rôzneho pôvodu, črevný katar, bežné letné hnačky Uzarae radix, Xysmalobium undulatum, Asclepiadaceae OL : aglykón - uzarigenín ( uzarín, uzarozid ) xysmalogenín Ďalšie antidiaroiká : - tanín, Taninum albuminatum, drogy s obsahom trieslovín - Bacillus subtillis - Opii tinctura, Papaver somniferum, Papaveraceae Prírodné antidiaroiká s adstringentným pôsobením : - Galla, Quercus infectoria, Fagaceae - Quercus cortex, Quercus sp., Fagaceae - Hamamelidis folium, Hamamelis virginiana, Hamamelidaceae - Juglandis folium, Juglans regia, Juglandaceae - Rubi fruticosi folium, Rubus fruticosus, Rosaceae - Agrimoniae herba, Agrimonia eupatoria, Rosaceae - Bistortae radix, Bistorta major, Polygonaceae - Rathaniae radix, Krameria triandra, Krameriaceae - Tormentillae radix, Potentilla erecta, Rosaceae - Sanquisorbae radix, Sanquisorba officinalis, Rosaceae - Catechu, Acacia catechu, Mimosaceae - Fragariae folium, Fragaria vesca, Rosaceae - Alchemillae herba, Alchemilla xantochlora, Rosaceae

31. MAKROLIDY, POLYPEPTIDOVÉ ATB
Aminoglykozidy

LINKOZAMIDY,

AMINOGLYKOZIDY,

Sacharidy zložené z aminocukrov, pentóz a hexóz spájaných glykozidickou väzbou. Vyznačujú sa bázickou aminoskupinou. Jednotlivé antibiotiká predstavujú často komplex veľmi príbuzných látok. Majú hydrofilný charakter – nevstrebávajú sa po perorálnom podaní. Účinkujú hlavne na G--baktérie, majú baktericídny účinok, ich podávanie je však vyhradené len na ťažšie infekcie. Mechanizmom účinku je inhibícia proteosyntézy na ribozómoch (podjednotka 30S). Rezistencia vzniká plazmidovým prenosom – inaktivačné enzýmy acetylujú a fosforylujú voľné funkčné skupiny aminoglykozidu. Sú pomerne toxické – ototoxicita, nefrotoxicita. Vylučujú sa nezmenené močom.

I. generácia (skupina streptomycínu)
streptomycín – 3 cukry: základom je diaminosacharid streptidín, spojený s N-metylglukózamínom a streptózou. Bázickú funkciu plnia dva guanidínové zvyšky na streptidíne. Používa sa hlavne pri TBC neomycín – tetrasacharid bázického charakteru, silne toxický, ale nevstrebáva sa, vyhradený preto len na lokálnu terapiu kanamycín - trisacharid

II. generácia
Aktívne proti G- -baktériam, streptokokom , stafylokokom , Enterobacter a Pseudomonas gentamycín - trisacharid tobramycín sysomycín dibekacín

III. generácia – semisyntetické aminoglykozidy
amikacín – pripravený acyláciou kanamycínu, jeho konformácia ho chráni pred degradačným účinkom bakteriálnych enzýmov a málo čast naň vzniká rezistencia netilmycín
kanosamín

štruktúra gentamycínu

NH O

2 -deoxystreptamín
NH2 NH2 HO O O HO HN OH

H2N

O

gentosamín

Aminoglykozidy sú skupinou baktericídnych ATB. Majú podobné chemické, antimikrobiálne, farmakologické a toxikologické vlastnosti a boli pôvodne získavané z rôznych druhov Streptomyces. V súčastnosti túto skupinu tvorí streptomycin, neomycin, kanamycin, amikacin, gentamicin, tobramycin, sisomicin, netilmicin,… Všetky tieto látky inhibujú v baktériách syntézu bielkovín. Ich spoločnou nevýhodou je vznik mnohopočetnej rezistencie. Všetky AMG sú potenciálne ototoxické a nefrotoxické. U všetkých môže dôjsť pri renálnej insuficiencii ku kumulácii, preto sa u pacientov s poškodením obličiek musí prevádzať úprava dávkovania. Najčastejšie sú AMG používané proti G – črevným baktériám, a to hlavne pri bakteriémii, sepse, endokarditíde. Streptomycin je najstarším a najlepšie preštudovaným AMG. Používanie neomycinu a kanamycinu je v súčasnosti obmedzené na miestne alebo perorálne podanie. Z novších látok tejto skupiny sú v súčasnosti najviac používané tobramycin, gentamicin a amikacin. VŠEOBECNÉ VLASTNOSTI AMINOGLYKOZIDOV A/ Fyzikálne a chemické vlastnosti : Sú rozpustné vo vode, stabilné v roztokoch a účinnejšie viac pri alkalickom ako pri kyslom pH. Majú hexózové jadro, a to buď streptidin (u streptomycinu) alebo deoxystreptamin (ostatné AMG), na ktoré sú glykozidickými väzbami pripojené aminocukry (preto názov aminoglykozidy). Jednotlivé látky sú charakterizované počtom a druhom aminocukrov. AMG môžu in vitro tvoriť komplexy s beta-laktámovými ATB a strácať tak časť svojej aktivity. B/ Mechanizmus účinku : Na citlivé mikroorganizmy pôsobia AMG baktericídne v dôsledku schopnosti ireverzibilne inhibovať syntézu bielkovín. Presný mechanizmus nie je úplne objasnený. Úvodným krokom je prienik AMG bunkovým obalom. Ten sa uskutočňuje aktívnym transportom a pasívnou difúziou. Pasívna difúzia AMG môže byť výrazne zvýšená prítomnosťou ATB pôsobiacich na bunkovú stenu, napr. PNC. Pretože aktívny transport je dej závislý na kyslíku, sú AMG relatívne neúčinné proti striktným anaeróbom. Po vstupe do bunky sa AMG viažu na receptory na 30S podjednotke bakteriálneho ribozómu. Tieto receptory sú proteíny, ktorých expresia je kontrolovaná chromozómami. Ribozomálna syntéza bielkovín je aminoglykozidmi inhibovaná tromi spôsobmi : - AMG interferujú s „iniciačným komplexom“ tvorby peptidov - vedú k chybnému čítaniu kódov na mRNA matrici, čo vedie k inkorporácii nesprávnych aminokyselín do peptidov - vyvolávajú rozpad polyzómov na nefunkčné monozómy C / Mechanizmy rezistencie : 3 hlavné mechanizmy : 1. zmena bunkového povrchu 2. receptor na 30S podjednotke ribozómu môže byť vypustený alebo zmenený ako dôsledok mutácie chromozómu 3. plazmidmi riadená získaná schopnosť inaktivovať AMG adenylyláciou, acetyláciou, fosforyláciou D / Absorpcia, distribúcia, metabolizmus a vylučovanie : Z intaktného zažívacieho traktu sa absorbujú zle alebo vôbec, môžu byť absorbované iba v prítomnosti ulcerácií. Celá dávka podaná p.o. sa vylučuje stolicou. Po i.m. injekcii sú vstrebávané dobre, vrchol koncentrácie v krvi dosahujú za 30 – 90 minút. Iba 10% absorbovaného liečiva sa

viaže na bielkoviny plazmy. Kvôli vysokej polarite prenikajú ťažko do buniek a veľmi zle do CNS. Pre dosiahnutie vysokých hladín AMG v mozgovomiešnom moku je potrebná intratekálna alebo intraventrikulárna injekcia. V organizme nie sú AMG žiadnym mechanizmom významným spôsobom odbúrané. Biologický polčas AMG v sére je 2 – 3 hodiny. Vylučovanie sa uskutočňuje prevažne glomerulárnou filtráciou. E / Nežiadúce účinky : Hypersenzitivita sa nevyskytuje často. Všetky AMG môžu vyvolať prejavy ototoxicity a nefrotoxicity rôzneho stupňa závažnosti. Vo veľmi vysokých dávkach môžu AMG pôsobiť neurotoxicky a vyvolať prejavy podobné účinkom kurareformných látok s neuromuskulárnou blokádou (ako antidotum neurotoxického pôsobenia sa používa kalcium glukonát alebo neostigmin) F / Klinické použitie : Najčastejšie sú používané proti G – črevným baktériám, alebo keď je podozrenie na sepsu. Pri liečbe bakteriémie alebo endokarditídy, vyvolanej fekálnymi streptokokmi alebo G – baktériami, sú AMG podávané spoločne s penicilínom, ktorý zvyšuje permeabilitu bakteriálnej steny a uľahčuje tak vstup AMG do bakteriálnych buniek.

STREPTOMYCIN
Bol izolovaný z kmeňa Streptomyces griseus v roku 1944. Vznik rezistencie u zjavne citlivých izolátov je rýchly, takže monoterapia streptomycínom je obmedzená na 5 dní. Klinické použitie : a / mykobakteriálne infekcie ( iba zriedkavo ) b / netuberkulózne infekcie : mor, tularémia, brucelóza c / použitie streptomycínu v kombináciách, napr. pri infekčnej endokarditíde ( AMG + PNC ), alebo bakteriemia vyvolaná Pseudomonas sp. u imunodeficientých pacientoch. NÚ : a/ alergie – horúčka, kožná vyrážka b/ toxicita : - porucha vestibulárnej funkcie- vertigo a strata rovnováhy (početnosť a závažnosť poruchy je priamo úmerné veku pacienta, dĺžke podávania a hladinám streptomycínu v krvi; po vysadení často dochádza k čiastočnej úprave stavu). Podávanie streptomycínu počas tehotenstva môže spôsobiť hluchotu novorodenca.
V dôsledku rozsiahleho používania streptomycínu, často zbytočne kombinovaného s PNC sa stali bežné baktérie rezistentné voči streptomycínu.

KANAMYCIN A NEOMYCIN
Tieto antibiotiká sú veľmi príbuzné. Neomycin bol izolovaný v roku 1949 zo Streptomyces fradiae, kanamycin v roku 1957 zo Streptomyces kanamyceticus.

Pôsobia na G+ a G- baktérie a na niektoré mykobaktérie. Pseudomonas a streptokoky sú spravidla rezistentné. Rozsiahle používanie týchto ATB pri predoperačnej príprave pred chirurgickým zákrokom na čreve malo za následok selekciu rezistentných mikroorganizmov a niektoré epidémie enterokolitídy v nemocniciach. Farmakokinetika : nie sú významne absorbované zo zažívacieho traktu. Po p.o. podaní je nimi potlačená alebo zmenená črevná bakteriálna flóra a antibiotiká sú vylučované stolicou. Klinické použitie : Vzhľadom k toxicite sa upúšťa od parenterálneho podávania, obmedzené na miestne a perorálne podanie. - miestne – roztoky na infikované povrchy, do kĺbov, pleurálnej dutiny, do dutín abscesov; masti na kožné lézie alebo do nosových

dierok na potlačenie stafylokokov. - p.o. – príprava na operáciu čreva NÚ : nefro- a ototoxické účinky (ohluchnutie u dospelých s poruchou funkcie obličiek). Ťažké alergické reakcie pri dlhodobej aplikácii masti.

AMIKACIN
Je to semisyntetický derivát kanamycínu s menšou toxicitou. Je relatívne rezistentný voči rade enzýmov, ktoré inaktivujú gentamicin a tobramycin a môže preto byť použitý proti niektorým mikroorganizmom, ktoré sú voči týmto ATB rezistentné. Ako ostatné AMG sú je nefro- a ototoxický. Súčasne s ním by sa nemali podávať klučkové diuretiká ( furosemid, kys. etakrynová )

GENTAMICIN
Gentamicin je izolovaný z Microspora purpurea. Je vysoko účinný proti G+ aj G-.

Súčasné podávanie karbenicilínu alebo tikarcilínu môže viesť k synergickému zvýšeniu účinku a k baktericídnemu pôsobeniu na niektoré kmene Pseudomonas, Proteus, Enterobacter, Klebsiella, ... Gentamicín a PNC nesmú byť zmiešané in vitro. Klinické použitie : i.m. alebo i.v. : ťažké infekcie (sepsa, pneumónia) lokálne : krémy, maste, roztoky : infikované popáleniny, rany, kožné lézie intratekálne : menungitída NÚ :oto-, nefrotoxicita

TOBRAMYCIN
Má rovnaké antimikróbne spektrum ako gentamycin, v kombinácii s tikarcilinom alebo cefalosporínmi pri sepse vyvolanej G – baktériami.

NETILMICIN
Má veľa rovnakých charakteristických rysov ako tobramycin alebo gentamycin. Pripojenie etylovej skupiny na 1-aminopozíciu 2-deoxystreptamínového kruhu stéricky chráni molekulu netilmicinu pred enzymatickou degradáciou. . Hlavnou indikáciou sú iatrogénne infekcie u ťažko chorých alebo u pacientov so zníženou imunitou. Má menšie oto- a nefrotoxické vlastnosti ako ostatné AMG. VETERINÁRNE POUŽITIE AMINOGLYKOZIDOV - neabsorbujú sa z GIT - kumulujú sa v kôre nadobličiek a v ušnej endolymfe → nefro- a ototoxicita - použitie u všetkých druhov zvierat - infekcie GIT, iné infekcie citlivé na AMG - streptomycin, DH-streptomycin : - najstaršie, úzke spektrum účinku - infekcie GIT – kombinácia s chloroxin / ftalylsulfatiazol - mastitídy, gynekologické ochorenia - neomycin : - liečebno – ochranne a liečba bakteriálnych hnačiek (HD, kone, ošípané, kozy, malé zvieratá, hydina) - podávanie vo vode, mlieku, krmive - infekcia kože, očí, uší, - uterinné infekcie - fufunkuly, abscesy, popáleniny, infikované ekzémy (aplikácia lokálne) - OL : mäso 0 (okrem oviec, moriek 1 deň)

mlieko HD 0 dní, ovce, kozy 1 deň vajcia 0 - gentamycin : G + aj G - , infekcie GIT – kolibakcilózy (mláďatá), enteritídy, salmonelózy, pneumónie, abscesy, infikované rany teliat, žriebat, prasiatok - OL : mäso 4 týždne - amikacín : - psy; nepoužívať u potravinových zvierat !!! - kanamycín -apramycin : - salmonelózy, kolibacilózy teliat, ošípaných, oviec, hydiny, exotického vtáctva - toxický pre mačky - OL : mäso HD 28 dní prasa, hydina 7 dní (nepoužívať u nosníc) - spektinomycin : - Salmonella, E. coli, Pasteurella, Mykoplazma - infekcie dýchacích ciest, GIT – HD, kôň, prasa, ovce, psy, mačky - mykoplazmózy, salmonelózy, cholera, kolibacilózy – hydina, husi, morky - OL : mäso 5 dní (hydina 21 dní), vajcia 10 dní Makrolidové antibiotiká Makrocyklické laktóny (10-40 článkové), obsahujúce v molekule glykozidicky viazaný aspoň jeden aminocukor a jeden neutrálny sacharid, ktorý môže byť viazaný na aminocukor. Všetky sacharidy sú 6-deoxopyranozidy, aminocukry patria do D- radu, neutrálne do L- radu. Delia sa na dve skupiny: skupina s väčšími cyklami (26-40 článkov ) má hlavne antimykotický efekt (natamycín, nistatin, amfotericin B) Látky s menším cyklom majú hlavne antibakteriálne použitie. Zasahujú do syntézy proteínov, pravdepodobne na úrovni viazania RNA na ribozómy. (inhibujú 50S podjednotku ribozómov) Pôsobia hlavne na G+, vylučujú sa nezmenené žlčou. I. generácia
O

N HO OH O O OH HO desosamín

O O
O

O OH

kladinóza erytromycín O cukry viazané v polohe 3 a 5, málo stály v kyslom prostredí, ťažko sa rozpúšťa vo vode a zle resorbujú - príprava stálejších derivátov – soli s organickými kyselinami (stearát), alebo estery s OH- skupinou desosamínu (dodecylsíran esteru erytromycínu s kyselinou propiónovou.)

oleandomycín Podobne ako erytromycín laktón so 14-timi článkami, ako cukry desosamín a oleanróza

spiramycín laktón s 16 článkovým kruhom dvomi konjugovanými dvojitými väzbami a volnou aldehydickou skupinou. Obsahuje 3 cukry, aminocukry forosamín a mykaminózu, neutrálnym cukrom je mykaróza, viazaná acetálovo na mykaminózu. Volná alkoholická skupina na laktóne je esterifikovaná kys. mravčou (spiramycín A), kys. octovou (spiramycín B) alebo kys. propiónovou (spiramycín C) josamycín (16 článkov) II. generácia – významne predĺžený biologický poločas klaritromycín roxitromycín (15 článkový kruh, bázický dusík ) azitromycín (15 článkový kruh, bázický dusík ) - Makrolidové antibiotiká majú stredne široké antimikrobiálne spektrum účinku a pôsobia primárne bakteriostaticky ( inhibícia proteosyntézy ). - Dobre prenikajú do tkaniva. - Podávajú sa v podobných indikáciách ako u základných penicilínov ( ATB 2. voľby). - V poslednej dobe boli zavedené do terapie makrolidy 2. generácie, ktoré majú niektoré prednosti oproti starším látkam tejto skupiny. - Antimikrobiálne spektrum : dobré účinky na G+ mikroorganizmy (streptokoky,stafylokoky), chlamýdie, Mykoplazma, Legionella, Neiseria, Listeria, Helicobakter pylori, Haemophilus. - Indikácie : ochorenia dýchacích ciest u pacientov alergických na PNC. Infekcie vyvolané chlamýdiami. - Podávajú sa perorálne alebo parenterálne. - Prípravky : klasickým a u nás najčastejšie používaným je erytromycín. Spolu s niektorými ďalšími látkami, ako napr. spiramycín, josamycín, patrí k makrolidom 1. generácie ( krátke t1/2, GIT neznášanlivosť, liekové interakcie). - Nové makrolidy 2. generácie majú radu predností oproti starším makrolidom. Patrí medzi ne azitromycin, roxitromycin a klaritromycin, diritromycin. Všetky tieto látky prenikajú lepšie do buniek a majú v porovnaní s klasickými látkami nielen vyššiu terapeutickú účinnosť proti mikroorganizmom lokalizovaných vnútri buniek, ale sú aj lepšie znášané( menšie GIT potiaže). - Jasamycin a roxitromycin sa dá podávať aj v tehotenstve. - Makrolidy sa radia medzi bezpečné ATB. Z nežiadúcich účinkov sa častejšie vyskytujú tráviace potiaže ( nauzea a zvracania sa vyskytujú i po parenterálnom podaní ), opatrnosť je nutná u pacientov s pečeňovým poškodením. Po dlhodobej aplikácii sa môže vyskytnúť porucha sluchového nervu. - Alergické reakcie sú dosť vzácne. Deti znášajú niektoré makrolidy lepšie ako dospelí.

VETERINÁRNE POUŽITIE MAKROLIDOV
- G+, G- aeróby a anaeróby, mykoplazmy - erytromycin : - pneumónie mláďat (žriebätá) - enteritídy (psy, žriebätá) - infekčné ochorenia hydiny - sinusitídy a sinovitídy (kurčiat a mladé morky) - OL : mäso a vajcia 7 dní

- tilmikozin : - liečba a prevencia pneumónie u prasiat - infekcie dýchacích ciest u mladého HD - dlhý biologický polčas – podávanie každých 72 hodín - OL : mäso 7 dní - tylozin : - G+ a G- mikróby, mykoplazmy - chronické respiračné ochorenie (hydina, pes, mačka) - pleuropneumónia mláďat - Rhinitis atroficans – sípavka, červienka, dyzentéria (ošípané) - všeobecne : bakteriálne infekcie, traumy, ATB clona; špecificky : mykoplazmózy - význam : veľkochovy, farmakoterapeuticky, farmakoprofylakticky - liekové formy : tbl., plv., sol., prm., inj.
- nutrične stimulačné účinky ( HD, ošípané, ovce)

- OL : mäso 2-8 dní, mlieko 3 dni - pri použití ako stimulátor rastu 0 dní - josamycin – spektrum podobné ako u tylozínu - spiramycin – vysoká tkanivová afinita : pľúca, pečeň, obličky, kosti, lymfatické uzliny - predĺžený účinok – aplikácia 1 x denne - kombinácia s metronidazolom/ kolistínom
Farmakognózia : LEGALON cps.

Legalon : - zloženie : Cardui mariae fructus extractum siccum 90,0mg, - IS : hepatoprotektívum - I : toxické poškodenia pečene, podporná liečba pri chronických zápalových ochoreniach pečene a cirhóze pečene Cardui mariae fructus, Sylibum marianum, Asteraceae - 3 % zmes flavanolignánov – silymarín (zmes 3 látok : silybín, silychristín,silydianín) - ďalšie prípravky : Flavobion tbl., Hepabene cps.) Ďalšie hepatoprotektíva : - Cynarae folium, Cynara scolymus, Asteraceae ( cynarín ) - Curcumae radix - Hepatis extractum, pečeň jatočných zvierat - Faex medicinalis, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomycetaceae - Hepar (vitamíny skupiny B) - Sojae oleum, Glycine soja, Fabaceae ( lecitín ) - vaječný žĺtok ( lecitín )
LEGALON 140 por. cps. Dur . S: Cardui mariae fructus extractum siccum 187 mg (odp. Silymarinum 140 mg, Silibinum 40 mg) v 1 tvrdé tobolce. IS: CH: Hepatoprotektivum. Carduus marianus, též Silybum marianum Gaertneri (ostropestřec mariánský) obsahuje 3 hlavní terapeuticky účinné složky: silibinin (50%), silydianin a silychristin (po 25%). Soudí se, že stimuluje RNA polymerázu jader hepatocytů, působí jako stimulátor metabolických dějů v hepatocytech, má regenerační účinek na hepatocyty. Silymarin jako účinná složka preparátu stabilizuje extra- a endoplazmatické membrány hepatocytu. Integrita a obnovení specifické funkce membrán je předpokladem pro normální metabolismus, detoxikační a syntetickou činnost jater.

Hepatoprotektivní účinek je prokázán v experimentu, po aplikaci řady toxických látek (m.j. etanolu, alfa-amanitinu a faloidinu) u zvířat chráněných silymarinem významně zmírňuje toxický efekt podané látky. FÚ: Dobrá resorpce z trávicího traktu, maximální plazmatické koncentrace alkaloidů je dosaženo za 4-8 hod. po podání. Významně se vylučuje žlučí, maximum koncentrace ve žluči je dosaženo již za 1 hodinu po podání. SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU LEGALON 140 2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ 1 tobolka obsahuje: Silymarin 140 mg (173,0-186,7 mg extractum fructus cardui mariae). 3. LÉKOVÁ FORMA Hnědé, tvrdé želatinové tobolky obsahující béžově zbarvený prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Indikace Podpůrná léčba při toxickém poškození jater, při chronické perzistující a aktivní hepatitidě, při jaterní cirhóze, při toxicko-metabolické lézi jater (jaterní steatóza, lékové poškození, otrava hepatotoxickými látkami). Chronická perzistující a aktivní hepatitida, alkoholická hepatitida, jaterní cirhóza, toxicko-metabolická poškození jater (např. steatóza jater), otrava muchomůrkou hlíznatou, profylakticky při léčbě hepatotoxickými léky. 4.2. Dávkování a způsob podání Na začátku léčby uvedených indikací se podává 1 tobolka 3x denně. Udržovací dávka je 1 tobolka 2x denně. Tobolky je třeba zapít dostatečným množstvím tekutiny. Dětem starších 5 let se podává dávka 5-6 mg/kg tělesné hmotnosti/den. 4.3. Kontraindikace Přípravek se nepodává při známé alergii na některou obsahovou látku. Děti do 5 let. 4.4. Specielní upozornění Žádné. 4.5. Interakce Nejsou dosud známy. 4.6. Těhotenství a laktace Zkušenosti týkající se užívání Legalonu 140 v době těhotenství a kojení nejsou dosud dostupné. Z tohoto důvodu je třeba zvážit příznivý léčebný efekt a potenciální riziko pro plod. Údaje o vylučování do mateřského mléka nejsou známy. 4.7. Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů Neovlivňuje. 4.8. Nežádoucí účinky Vzácně byl zaznamenaný mírný laxativní účinek. 4.9. Předávkování Příznaky předávkování nebyly pozorovány. Při náhodném požití většího množství výplach žaludku a symptomatická léčba. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: hepatoprotektivum. Antitoxická účinnost silymarinu byla dokázána na pokusech v početných modelech poškození jater, např. při otravách jedy muchomůrky faloidinem a amanitinem, chloridem uhličitým, galaktozaminem apod. Terapeutický účinek sylimarinu se připisuje faktu, že látka má více míst nebo mechanizmů účinku. Sylimarin

má schopnost pohlcovat volné radikály a má antiperoxidázovou aktivitu. Patofyziologický pochod peroxidace lipidů, který je zodpovědný za poškození buněčných membrán, se při podání silymarinu přeruší nebo se mu předejde. V jaterních buňkách, které překonaly poškození, silymarin stimuluje proteosyntézu a normalizuje metabolizmus fosfolipidů. Celkový efekt je stabilizace buněčných membrán a zábrana až prevence úniku komponentů z porušených jaterních buněk (např. transamináz). Silymarin zabraňuje některým hetatotoxickým substancím (jed z muchomůrky hlíznaté) vstoupit do buňky. Vzestup proteosyntézy pomocí silymarinu je způsobený stimulací RNA polymerázy I, enzymem umístěným v jádru buňky. To vede ke zvýšené tvorbě ribozomální RNA a strukturální a funkční proteiny (enzymy) jsou takto syntetizované ve větších množstvích. Výsledkem je vzestup reparační aktivity a regenerativních schopností jater. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Hlavní složkou silymarinu je silibin. Klinická pozorování ukazují, že po absorpci v trávicím traktu je vylučovaný hlavně prostřednictvím žluče (až 80% absorbovaného množství). Metabolity produktu jsou hlavně glukuronidy a sulfáty ve žluči. Je možná reabsorpce silibinu po jeho dekonjugaci. Silibin pak vstupuje do enterohepatálního oběhu. Hladiny v krvi a vylučování ledvinami je malé. Absobční poločas je 2,2 hod a eliminační poločas 6,3 hod. Když se Legalon 140 podává v terapeutických dávkách (3x 1 tobolka denně) jsou hladiny silibinu ve žluči stejné po jednotlivé i po opakovaných dávkách. Nedochází ke kumulaci v organizmu. 5.3. Preklinická data ve vztahu k bezpečnosti přípravku Silymarin má výjimečně nízkou toxicitu, a proto je možné ho bezpečně podávat v terapeutických dávkách dlouhodobě. Akutní toxicita - jednorázově perorálně je prakticky netoxický a LD50 je větší jak 2000 mg/kg. Chronická toxicita - při dlouhodobých studiích v trvání 12 měsíců nebyla prokázána. Reprodukční toxicita - studie prenatální, perinatální a postnatální toxicity neprokázaly škodlivý účinek po dobu všech stádií reprodukce (při max. dávce 2500 mg/kg) a silymarin nevykazoval žádné důkazy teratogenního potenciálu. Mutagenicita in vitro a in vivo studie měly negativní výsledky.

32. TETRACYKLÍNY, SULFÓNAMIDY, NITROFURÁNY, CHINOLÓNY
33. ANTIMYKOTIKÁ, ANTIVIROTIKÁ Dermatologiká, lokálne ATB ( D ) - určené sú na povrchové časti tela - oblasti používania: - dermatológia - očné a ušné lekárstvo - chirurgia - stomatológia - faktory určujúce farmakologické odpovede na lokálne podaný liek: -variabilita penetrácie látky podľa miesta aplikácie - koncentračný gradient (čím vyššia c, tým rýchlejšie a väčšie množstvo liečiva prejde z dermy - dávkovacia schéma - vehikulum a oklúzia - vek - pohlavie (žena má jemnejšiu kožu) - zápal kože - dermatologické vehikulá: - liečivé tekutiny (solutiones) - pleťové mlieka (lotiones) - očné kvapky (oculoguttae) - očné vody ( Aqua ophthalmica) - gély - masti (unguenta), krémy - prášky (pulveres) - aerosoly, spreje

D01 – Antimykotiká pre dermatológiu
( lieky proti plesňovým a hubovitým ochoreniam kože) - spomaľujú resp. zastavujú rast alebo usmrcujú kožné huby a kvasinky - rozdelenie: - a) špecifické b) nešpecifické - a) lokálne b) systémové 1) Nešpecifické antimykotiká: - účinok: - fungistatický a bakteriostatický - mechanizmus účinku: - denaturácia bielkovín - ovplyvnenie priepustnosti bunkovej membrány - zmena pH - majú lokálne pôsobenie - sú to mnohé antiseptiká a dezinficienciá - látky: - kyselina undecylénová (MYKOSEPTIN ung) - kyselina dodecylbenzénsulfónová - kyselina salicylová (AKNEFUG, ALPICORT, BETACORTON S, KERASAL ung, TRIAMCINOLON S, DIPROSALIC) - rezorcín - organické farbivá: - genciánová violeť

2) Špecifické antimykotiká:
polyénové antimykotiká Ergosterol reduktáza morfolíny

demetyllanosterol demetyláza azoly

lanosterol sqalenepoxid epoxidáza allylamíny sqalen grizeofulvín metabolizmus DNA/ RNA fluorouracil cytozíndeamináza flucytozín

a) vytvárajúce póry: - mechanizmus účinku: - väzba na ergosterol bunkovej steny s následným rozrušením jej integrity - látky: - nystatín: - polyénové antimykotikum s fungistatickým až fungicídnym účinkom produkované kmeňom Streptomyces noursei - spektrum účinku: - rod Candida, Trichosporon, mikromycéty z rodu Aspergillus - indikácia: - povrchové kandidózy (análne, interdigitálne a doplnenie liečby vaginálnymi tabletami pri pošvovej kandidóze) - FUNGICIDIN LÉČIVA ung - natamycín: - lokálne polyénové antimykotikum izolované z aktinomycéty Streptomyces natalensis - spektrum účinku: - široké – pôsobí proti kvasinkám, hubám, dermatofytom, pliesňam, bifázickým hubám), dá sa využiť pri kandidózach a Trichomonas vaginalis - indikácie: - kandidózy ústnych kútikov, kandidová vulvitída, erosio interdigitalis, kandidová paronychia a onychomykóza - PIMAFUCIN crm a) inhibítory syntézy ergosterolu: - azolové antimykotiká: - mechanizmus účinku: - inhibícia enzýmov konečnej fázy syntézy ergosterolu v membráne húb. K inhibícii konverzie lanosterolu na ergosterol dochádza prostredníctvom enzýmu C- 14 - α - demetylázy, jeho katalytická aktivita je závislá na cytochróme P450; jeho blokáda je kľúčovým krokom účinku azolových antimykotík. Inhibíciou syntézy

membránových štruktúr blokujú u dimorfných húb morfogenézu z kvasinkovej do myceliárnej formy - spektrum účinku: Candida, Blastomyces, dermatofyty (Microsporum, Trichophyton),... - interakcie: - početné, pretože sa metabolizujú v pečeni v mikrozomálnom systéme s cytochrómom P450 3A - deriváty imidazolu: - klotrimazol: - účinok: - pôsobí fungistaticky až fungicídne na proliferujúce huby, kvasinky a plesne, nepôsobí na spóry (konídie) - pôsobí bakterio-staticky na väčšinu grampozitívnych baktérií vrátane Propionibacterium acnes - tvorí v rohovej vrstve epidermis depot s koncentráciou, ktorá mnohonásobne prevyšuje antifugálnu a antibakteriálnu minimálnu inhibičnú koncentráciu v pritomnosti bielkoviny. V dostatočne účinnej dávke preniká do najnižšej vrstvy epidermis, perkutánna resorpcia je však veľmi nízka; po resorpcii sa mení v pečeni na neúčinné hydroxyderiváty indikácie: dermatofytózy, kandidózy a keratomykózy (pityriasis versicolor), interdigitálne mykózy, paronychie až vulvitídy - AKNECOLOR crm, IMA-ZOL, CANESTEN, CLOTRIMAZOL, PLIMYCOL - ekonazol: - účinok: - pôsobí fungistaticky až fungicídne na proliferujúce huby, kvasinky a plesne - pôsobí bakteriostaticky na väčšinu grampozitívnych baktérií vrátane Propionibacterium acnes - kinetika: - pri lokálnej aplikácii na zdravú pokožku je systémová absorpcia veľmi nízka; väčšina aplikovanej formy zostáva na povrchu kože, v stratum corneum sa vytvára koncentrácia, ktorá presahuje minimálnu inhibičnú koncentráciu pre dermatofyty - indikácie: - dermatomykózy vovolané dermatofytmi (trichofýcie, epidermofýcie, mikrospórie), kvasinkami (kandidózy), fakultatívne patogénnymi hubami a plesňami, zmiešané mykotické a bakteriálne kožné infekcie vyvolané dermatofytmi alebo kvasinkami v kombinácii so streptokokmi, stafylokokmi, nokardiami, pitiriasis versicolor - nežiaduce účinky: - mierne lokálne podráždenia a zriedka alergické reakcie - PEVARYL - mikonazol: - mechanizmus účinku: -interakcia s cytochrómom P450; zasahuje rušivo do biosyntézy bunkovej membrány a do pochodov v bunke. Inhibuje tiež produkciu kalmodulinu. Z mikrobiálnej bunky unikajú nízkomolekulárne komponenty, mizne cytochrómperoxydáza. V bunke pribúda oxidáz NADH a hromadia sa toxické peroxidy. - účinok: - pôsobí fungicídne na dermatofyty (Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton a Lageronia soudanensis), kvasinky (Candida , Cryptococcus neoformas, Trichosporon cutaneum), dimorfné huby, plesne a aktinomycéty. Baktericídne účinkuje na grampozitivní bakterie (Bacillus anthracis, Bacillus subtilis, enterokoky, stafylokoky a pyogénne streptokoky). - kinetika: - aplikovaný na kožu sa prakticky nevstrebáva indikácie:dermatomykózy, onychomykózy a pilomykózy spôsobené dermatofytmi, kvasinkami, dimorfnými hubami a plesňami; zmiešané mykotické a bakteriálne kožné infekcie - DAKTARIN crm - ketokonazol: - mechanizmus účinku: - inhibuje biosyntézu ergosterolu a mení zloženie ďalších lipidových komponentov bunkovej steny -

NIZORAL - bifonazol: - narozdiel od iných azolov je účinok závislý na pH; účinnosť proti plesniam a kvasinkám je najlepšia při pH 6,7 – 7,4; proti dermatofytom je pri pH 4-7 - BIFONAZOL, MYCOSPOR - oxikonazol: - MYFUNGAR - flutrimazol: - MICETAL - flukonazol: -DIFLAZON, DIFLUCAN - allylamíny: - mechanizmus účinku – blokáda biosyntézy ergosterolu inhibíciou aktivity enzýmu skvalén- epoxidázy; neinhibuje procesy závislé na cytochróme P450; primárne fungicídny účinok je spôsobený inhibíciou emzymatickej aktivity a intracelulárnou akumuláciou skvalénov, vlastný nedostatek ergosterolu sa podieľa na fungistatickom účinku - iné účinky: znižuje mitogénnu odpoveď fibroblastov hladkej svaloviny ciev na stimulačný účinok plazmatického rastového faktora (PDGF) a tým proliferáciu - spektrum účinku: - dermatofyty, kvasinky, dimorfné huby a parazity (Trypanosoma cruzi); účinnejšie na vláknité huby (inhibícia mycélií), sú citlivejšie na inhibíciu syntézy ergosterolu ako kvasinky - kinetika: - po p. o. – väzba na plazmatické bielkoviny je až 99% - vysoko lipofilný a keratofilný; postupne sa koncentruje v tukovom tkanive, koži, a jej adnexoch (vlasovom folikule,vlase), v nechtoch - nežiaduce účinky: - alergický kožný exantém - po p.o. podaní: dyspeptické problémy, strata chuti najprv na slané, potom na sladké; môžu byť prechodne zvýšené hodnoty pečeňových testov - interakcie: - synergický účinok s ketokonazolom pri infekciách spôsobených Trypanosoma cruzi - látky: - naftifin (EXODERIL) - terbinafin (LAMISIL, ONYCHON) - morfolíny: - účinok: - fungistatický a fungicídny - mechanizmus účinku: - zmena bunkovej membrány následkom ovplyvnenia biosyntézy ergosterolu inhibíciou aktivity demetyllanosterolreduktázy - spektrum účinku: - kvasinky, dermatofyty, dimorfné huby, aktinomycéty - indikácie: - dermatomykózy vyvolané dermytofytmi, pytiriasis versicolor, kožné kandidózy - kinetika: - penetruje rýchlo celou kožou - nežiaduce účinky: - ľahké podráždenie kože ( pruritus alebo ľahké svrbnie, erytém) - látky: amorolfin (LOCERYL crm) b) zásah do funkcie bunkového jadra: - grizeofulvín: - mechanizmus účinku: - denaturácia proteínového skeletu (mikrotubulárneho skeletu bunky; inhibícia proteosyntézy a syntézy mRNA; morfologicky ide o blokádu proliferácie vláknitých výbežkov ⇒ zastavenie množenia plesní v koži a jej adnexoch a postupným odrastaním starých vrstiev - spektrum účinku: - iba dermatofyty - kinetika: - po p.o. podaní sa významne viaže na plazmatické bielkoviny; preniká do novo tvorených keratizovaných tkanív, kože, nechtov a vlasových folikulov - vykazuje skríženú alergiu s penicilínom !!! - nežiaduce účinky: - alergie, leukopénia, poruchy funkcie obličiek, fotosenzibilizácia pri slnení,... - interakcie: - znižuje účinok kumarínových antikoagulancií (warfarin) - potencuje účinok alkoholu - barbituráty znižujú účinok grizeofulvínu

- flucytozín: - mechanizmus účinku: - aktívne transportovaný do buniek mikromycét, kde je deaminovyný na vlastnú účinnú látku je 5 – fluorouracyl, ktorý je inkorporovaný do RNA s výslednou inhibíciou syntézy nukleových kyselín - v menšej miere blokuje syntézu DNA aj priamo ako antagonista cytozínu - účinok: - fungistatický, v nižších dávkach blokuje adhezívnu schopnosť kandíd na sliznice - spektrum účinku: -kandidy, kryptokoky, patogénny chromomykózy - kinetika: - hydrofilný, preniká do všetkých tkanív a telesných tekutín vrátane likvoru, placenty a predpokladá sa aj prienik do materského mlieka; vylučuje sa takmer úplne močom - indikácie: - chromomykóza, krátkodobá liečba mykotických infekcií močových ciest - interakcie: - potencuje účinok azolových antimykotík - cytozínarabinozid kompetitívne inhibuje účinok - allopurinol znižuje myelotoxiciu flucytozínu a neinterferuje s jeho antifugálnym účinkom - nežiaduce účinky: - granulocytopénia, prechodné zvýšenie pečeňových testov, prejavy intolerancie - ANCOTIL c) ostatné antimykotiká: - ciklopiroxolamin: - aminoetanolová soľ cyklohexyl-hydroxy-metyl- pyridonu, ktorá pôsobí fungicídne proti všetkým releventnýmpatogénom zodpovedným za plesňové infekcie nechtov - spektrum účinku: - G+ a G- baktérie, mykoplazmy, trichomonády - účinok: - aj sporocídny a protizápalový - kinetika: - ľahko preniká do kože - BATRAFEN crm - tolnaftát: - spektrum účinku: - selektívna fungistatická aktivita voči Trichophyton, Epidermophyton a Microsporum - indikácie: - povrchové hubové infekcie kože D02 – Emolienciá a protektíva (látky vyhladzujúce kožu hydratáciou jej rohovitej vrstvy alebo chrániace kožu) a) emolienciá: - zmäkčujúce látky, ktoré ukľudňujú kožu, vyhladzujú a hydratujú ju - podávajú sa v prípadoch, keď je koža suchá (poruchy rohovatenia), pri ichtyóze a ekzémoch - účinok je krátkodobý - účinnosť zvyšujú: - gáfor (Camphora), či mentol (levomentolum) a antipruriginóznymi účinkami, ZnO a oxid titaničitý s adstringentnými účinkami - k zahusteniu sa pridáva talok alebo kaolín - látky: - paraffinum liquidum: - tekutý parafín - pôsobí lokálne, nepreniká do hlbších vrstiev kože - EXCIPIAL crm - paraffinum perliquidum: - pôsobí lokálne, nepreniká do hlbších vrstiev kože - OILATUM EMOLLIENT, BALMAN-DOL OLEJ, BALNEUM - sojae oleum: - sójový olej- vstrebáva sa kožou a preniká do hlbších vrstiev epidermis- BALNEUM HERMAL liq - jecoris aselli oleum: - rybí olej

- obsahuje predovšetkým glyceridy nenasýtených mastných kyselín a vitamíny A a D, vstrebávajú sa iba pri porušenej integrite kože - urea (močovina) – pôsobí keratolyticky - EXCIPIAL U LIPOLOTIO, HYDROLOTIO, KERASAL ung b) protektíva: - používajú sa k preventívnej ochrane kože pred negatívnymi vplyvmi prostredia - používajú sa vo forme emulzným mastí a krémov – môžu obsahovať tekutý parafín a rôzne oleje; k vonkajšej ochrane možnou použiť látky s určitými adsorpčnými schopnosťami (talok) - fotoprotektívne látky: - chránia kožu pred negatívnym pôsobením buď pred celým spektrom slnečného žiarenia (zinci oxidum, calcii carbonas, talcum, titanii dioxidum, bolus alba ), alebo pred slnečným žiarením určitých vlnových dĺžok. - delia sa na: - filtre brániace prieniku erytmo-génnych lúčov UVB (280 -320 nm) filtre nedovoľujúce prienik pigmentotvorným lúčom UVA (320 – 400 nm) UVB lúče: - spôsobujú v koži zápalové procesy sprevádzané biochemickými pochodmi ovplyvňujúcimi cievy, hlavne endotel a podnecujú tvorbu nového pigmentu melanínu v dentritických bunkách melanocytoch. Melanín spoločne s už existujúcim pigmentom tvorí prirodzenú ochranu kože. UVA lúče: - pôsobí na už skôr v bunkách sa vyskytujúci, redukciou odfarbený melanín a navodzujú okamžitú pigmentáciu. U osôb neschopných tvoriť väčšie množstvo melanínu vzniká ovplyvnením DNA zvýšené bunkové delenie a zrýchlená keratinizácia. Naviac v dôsledku nadmerného ožarovania kože dochádza k degeneratívnym zmenám väziva, starnutím kože a poškodeniam DNA, ktoré môže viesť k mutáciám genetickej informácie a ku vzniku nádorového bujnenia - cieľom je: - zabrániť dôsledkom pôsobenia najmä UV žiarenia na koži a u pacientov s fotoalergickými alebo fototoxickými reakciami alebo u pacientov ošetrovaných laserom; tieto látky väčšinou absorbujú lúče a menia svetelnú energiu na tepelnú - UVB lúče filtrujú: - benzofenony, deriváty kyseliny paminobenzoovej (resp. hydroxybenzoovej), kyseliny salicylovej, deriváty gáfru a estery kyseliny pmethoxyškoricovej; erytému bránia tiež tannin, chinini sulfas, phenylis salicylas , pričom umožňujú vytvorenie pigmentácie. V poslednej dobe sa začínajú uplatňovať i látky, pôsobiace na báze nielen spojenej s pohlcovaním lúčov, ale i odrazením lúčov. Patrí medzi ne oxid titaničitý (titanii dioxidum ) a oxid zinočnatý (zinci oxidum ). Ich nevýhodou je kozmetický vzhľad po natrení (nepravidelné zafarbenie kože). Určitý fotoprotektívny efekt majú perorálne podávané karotenoidy (napr. betacaroten ) absorbujúci iba malé množstvo UVB. Tzv. samoopaľovacie krémy nemajú fotoprotektívny účinok. Ich efekt je založený na chemickom vyvolaní tvorby melanínu v koži bez účasti slnečného žiarenia. - betakarotén: - provitamín A; v tukoch rozpustná látka; koncentruje sa v pečeni a koži - indikácie: - profylaxia fotosenzi-tívnych reakcií u citlivých osôb alebo u osôb s erytropoetickou protoporfýriou D03 – Prípravky na liečbu rán a vredov (zlepšenie hojenia poraneného tkaniva) a) granulanciá: - podporujú rast granulačného tkaniva - používa sa : - peruánsky balzam: (Balsamum peruvianum) - kyselina salicylová

b) epitelizanciá: -podporujú epitelizáciu a pôsobia priaznivo na reparačných tkanivovývh pochodoch - používajú sa : - azofarbivá - azulény (guaiazulen) - flavonoidy - vitamíny A, D a E - pantotenát vápenatý - dexpantenol - ichtamol - kyselina mliečna c) proteolytické enzýmy: -používajú sa k skvapalneniu a odstráneniu nekrotických tkanív, rôznych príškvarov alebo hustých hnisavých exudátov - sú to organopreparáty - zdravé živé tkanivo nepodlieha ich proteolytickému pôsobeniu (obsahuje tkanivové inhibítory) - používajú sa : - trypsín, chymotrypsín, kolagenáza, kataláza a kombinácia deoxyribonukleáza/ fibrinolyzín – kombinácia enzýmov umožňujúcich štiepenie DNA a fibrínových proteínov; streptokináza – k rozpusteniu fibrínových zrazenín, v kombinácii so streptodornázou – ak treba odstrániť tkanivové zbytky D04 – Antipruriginotiká a anestetiká a) antipruriginóza: - látky, ktoré potlačujú alebo miernia pocit svrbenia - používajú sa: - v chladivých základoch: - mentol (levomentolum, až 2%) - gáfor (camphora , 0,3-3 %) - fenol (phenolum , až 2 %) - β -naftol (β -naphtholum , 1-3 %) - thymol (thymolum , 0,5-1 %) - aj lokálne antihistaminiká: - majú výrazne protisvrbivý účinok a obvykle mierny lokálny anestetický účinok - používajú sa u lokalizovaných alergických kožných prejavoch - ich aplikácia na rozsiahlejšie plochy môže viesť k resorpčnej toxicite - látky: - dimetinden: -sedatívne H1- antihistaminikum s výrazným protisvrbivým účinkom, s lokálne anestetickým účinkom a dobrou toleranciou - FENISTIL gel - diphenhydramin –sedatívne H1- antihistaminikum s výrazným protisvrbivým účinkom, s lokálne anestetickým účinkom a dobrou toleranciou - PSILO – BALZAM gél - tripelenamín - lokálne anestetiká: - určené k lokálnímu znecitliveniu pred drobnými dermatochirurgickými výkonmi; často sa aplikujú k tlmeniu bolesti alebo svrbenia u lokalizovaných kožných ochorení - nemôžu sa aplikovať na rozsiahle, hlavne zanesené alebo porušené chorobné plochy, ani u kojencov a malých detí, pretože ich resrpčná schopnost je vysoká - látky: - lidokaín - cinchokaín - esenciálne mastné kyseliny: - suplementujú sa, pretože

jednou z príčin generalizovaného svrbenia u pacientov s atopickou dermatitídou je deficit esenciálnych mastných kyselín, predovšetkým kyseliny linolovej a gama – linolénovej - účinok nastupuje pozvoľna a klinické zlepšenie sa prejavuje obvykle za 8 – 12 týždňov terapie - kyselina gamolénová: - mastná polynenasýtená kyselina obsiahnutá v oleji pupalky dvojročnej

D05 – Antipsoriatiká Psoriáza: - neprenosné chronické kožné ochorenie nejasnej etiológie ( genetický základ) - klinicky sa manifestuje červenými papulami krytými šupinami, ktoré splývajú do plakov - postihuje rôzne časti tela vrátane vlasovej časti a nechtov - zatiaľ nevyliečiteľné ochorenie - typy: - plaková, pustulárna, kvapkovitá, erytrodermická, inverzná - pri terapii psoriázy (lupienky) neexistuje jednotný schéma. Látky účinné u jednej formy môžu byť neúčinné pri druhej forme - pri terapii sa uplatňujú lieky podávané lokálne a aj celkovo - lokálne aplikované liečivá: - tekutý púder ( s ichtamolom) – protisvrbivý účinok (ICHTOXYL, PITYOL) - kys. salicylová: - odšupinatenie ( konc. 5 – 10%) - slabé kortikosteroidy: - hydrokortizon – rýchly účinok, ale po vysadení recidíva - kameňouhoľný decht: (pix lithanthracis) (POLYTAR liq) - patrí medzi miestne antiflogistiká a antiseptiká adstringentný, protizápalový, protisvrbivý, antiproliferatívny účinok - konc. 1 – 20% (deti max. 5%) - NÚ: -fototoxicita, nefrotoxicita; iritácia očí a slizníc – neaplikovať na tvár - podáva sa v mastiach a pastách ako 2 – 10%; niekedy ako organický extrakt (liquidim carbonis detergens) v lotiónoch, géloch, šampónoch a kúpeľoch - dinthranol: - najsilnejšie lokálne antipsoriatikum; dnes sa používa iba v tzv. minutovej terapii, kedy po krátkodobom natretí kože v stúpajúcej koncentrácii sa prevedie ožiarenie UV – lúčmi - anthralin: - keratolytikum - kalcipotriol: (1,25 – dihydroxyvitamín D3) -derivát vitamínu - takalcitol: (1,24 – dihydroxyvitamín D3)- derivát vitamínu D - antiproliferatívny účinok - zinkpyrition: - menej toxická sírová zlúčenina ako selén –disulfid - pôsobí fungicídne a baktericídne; má tiež antiproliferačné a antiseboroické účinky; znižuje tvorbu lupín - pri dlhodobej aplikácii však môže paradoxne vyvolávať zvýšenú mastivosť vlasov - fototerapia: -princíp: - imunosupresívny účinok UV radiácie (hlavne v UVB oblasti 300 – 320 nm)

- vhodná aj pri vitiligu a mycosis fungoides - používajú sa: - methoxsalen: - (8 – methoxypsoralen) (OXSORALEN) - aplikácia pred ožiarením UVA - kovalentné väzby a pevné mostíky medzi vláknami DNA ⇒ obmedzenie delenia buniek - zvýšená tvorba prostaglandínov – zápal, erytém, pigmentácia - u ťažkých a rozsiahlych foriem psoriázy - pozor na riziko popálenia kože - dlhodobé riziko – 8x častejšia rakovina kože u ožarovaných osôb - bargapten (5 – methoxypsoralen) - trioxsalen (4,5,8 . trimethylpsoralen) - možno kombinovať ako s miestnou, tak celkovou podávanými látkami - retinoidy: - prirodzené a syntetické deriváty retinolu, ktoré vykazujú aktivitu vitamínu A - majú významné účinky na epitélie - ovplyvňujú mnoho biologických dejov – obmedzujú chemotaxiu neutrofilov znížením produkcie leukotriénov, inhibujú ornitíndekarboxilázu, tlmia bunkovú proliferáciu a diferenciáciu; ďalej ovplyvňujú zápal a produkciu mazu – znižujú veľkosť mazových žliaz, menia zloženie kožného mazu a významne znižujú jeho produkciu (až o 90%) - účinky sú sprostredkované nukleárnym receptorom, väzbou na DNA ovplyvňujú proces transkripcie - používajú sa celkovo aj lokálne - druhej generácie majú rad nežiaducich účinkov a vyvolávajú tak fotosenzibilizáciu - látky: - kyselina retinová: - určená k zlepšeniu nedostatočnej epitelizácie pri ťažko sa hojacich ranách - tretinoin a isotretinoin: - sú určené aj na liečbu akné a niektorých porúch keratinizácie a prekanceróznych stavov - pôsobia na jednovrstvové a viacvrstvové epitely a majú pravdepodobne tiež význam v imunitných procesoch - majú množstvo nežiaducich účinkov; nepodávajú sa lokálne na sliznice, viečka, nosné otvory a pery; počas liečenia sa zakazuje opaľovanie, nie je vhodné ich podávanie v tehotenstve, pri kojení a pri akútnych dermatitídach - acitretín a etretinát (látky 2. generácie): sú určené k p.o. liečbe psoriázy, prekanceróz aj kožných karcinómov; používajú sa u najťažších porúch keratinizácie, ktoré su rezistentné na inú terapiu - kontraindikované sú pri poruchách funkcie pečenene alebo obličiek; majú teratogénne účinky, preto možno dovoliť počatie až dva roky po ukončení liečby - arotinoidy: - retinoidné látky 3. generácie, ktoré vnikajú polyaromatickou zmenou molekuly retinoidov - v praxi sa zatiaľ nepoužívajú - imunosupresíva: metotrexát cyklosporín A - cytostatiká: - používajú sa na liečbu torpidných ložísk psoriázy, na bazaliómy, mycosis fungoides a vírové papilómy - podofylotoxín - fluorouracil - dichlordietyldisulfid

D06 – ATB a chemoterapeutiká pre dermatológiu ( lieky proti kožným baktériám a vírusom) - používajú sa pri prevencii infekcií čistých rán, pri dermatózach, čerstvých ranách, acne vulgaris, ťažšie ekzémy a hnisavé konjuktivitídy - látky: - neomycín: - aminoglykozidové antibiotikum - mechanizmus účinku: - inhibícia syntézy bielkovín zásahom na mieste ribozómov - spektrum účinku: G- baktérie - v kombinácii s bacitracínom sa požíva na liečbu kožných infekcií - bacitracín: - polypeptidové antibiotikum pre lokálnu aplikáciu - mechanizmus účinku: - inhibícia syntézy bakteriálnej bunkovej steny; inhibuje defosforyláciu undekaprenylfosfátu, ktorý prenáša už hotový stavebný blok, N – acetylmuramyl – N – acetylglukosaminpentapeptid; do peptidoglykánovej vrstvy bakteriálnej steny - spektrum účinku: - G+ koky a tyčinky - pri systémovej absorpcii sa môže prejaviť jeho nefrotoxicita - mupirocín: - mechanizmus účinku: - inhibuje proteosyntézu väzbou na bakteriálnu izoleucyl – tRNA syntetázu - spektrum účinku: - stafylokoky a streptokoky a pôsobí aj na iné Gbaktérie, ktoré sa vyskytujú pri kožných infekciách - kys. fusidová: - antibiotikum so steroidnou štruktúrou - mechanizmus účinku: - inhibícia syntézy proteínov bunkovej steny - účinok: - primárne bakteriostatický, vo vasokých koncentráciách baktericídny - spektrum účinku: - stafylokoky - indikácie: - závažné infekcie spôsobené oxacilin/meticilín rezistentnými stafylokokmi - meklocyklín: - používa sa pri terapiách pyodermií - primycín: - makrolidové antibiotikum - používa sa pri povrchových poraneniach a popáleninách - erytromycín - klindamycín - chloramfenikol - polymyxín B - sulfonamidy: -sulfadiazín: - sulfathiazol - sulfisomidín - môže u nich nastať alergická reakcia a fotosenzibilizácia - metronidazol: - kloroxin: - má bakteriostatické aj fungistatické účinky - taurolidín: - má baktericídne účinky a pôsobí aj na anaerobné mikroorganizmy a Mycobacterium tuberculosis - nitrofurantoin: - lokálne sa používa vo vaginálnych liekových formách - antivirotiká: -väčšinou sú analógy nukleozidov - používajú sa na liečbu herpes simplex a herpes zoster - látky: - acyklovir - dihydroxypropyladenin - izopropyldeoxyuridín - idoxuridín a trifluridín – v očnom lekárstve - heparín: - v kombinácii so síranom zinočnatým a interferónom β - sa používa ako nešpecifické antimykotikum

- podofylotoxín: - používa sa k liečbe kondylomatózy genitálií alebo rôznych bradavíc u dospelých

D07 Kortikosteroidy
- pôsobia na endogénne mediátory zápalu napr. histamín, prostaglandíny, kiníny lyzozomálnym enzymatickým antimitotickým účinkom; pôsobia pri liečbe psoriázy - majú imunosupresívne, protizápalové a protisvrbivé účinky - ide vždy o symptomatickú liečbu, a preto by mali byť iba pomocným liekom - látky: - 1. generácia: - hydrokortizón (HYDROCORTIZON LÉČIVA ung, OPHTHALMO – FRAMYKOIN COMPOSITUSung, OPHTHALMOHYDROCORTI-ZONung, LOCOID 0,1% crm) - prednizolón (ULTRACORTENOL ung, IMACORT ung, ALPICORT liq, ALPICORT F liq) - 2. generácia: - triamcinolon (DELPHICORT crm, TRIAMCINOLON LÉČIVA ung) - dexametazón (DEXAMETAZÓN ung) - 3. generácia : - betametazón (BELODERM ung, crm; BELOGENT ung, crm; DIPROSALIC ung; BELOSALIC ung; GARASONE ung) - flucinolón - budenozid (APULEIN crm) - flutikazón (CUTIVATE CREAM) - 4. generácia: - klobetazol (DERMOVATE crm, ung) - halcinonid (BETACORTON) - nežiadúce účinky: systematický útlm hypofyzárnych funkcií, Cushingov syndróm, mineralokortikoidný účinok pri aplikácii na viac ako 20% plochy. - lokálne: - atrofia kože, steroidná rosacea, steroidné akné, hypopigmentácia, zvýšený vnútroočný tlak, alergické kožné infekcie, dermatitídy, sekundárne infekcie, kandidózy slizníc D08 Antiseptiká a dezinficienciá - lieky proti patogénnym mikroorganizmom v živých tkanivách a na neživých predmetoch - látky: - kys. boritá - kys. salicylová - ichtamol - oxid zinočnatý - kloroxín - glukokortikoidy - v roztokoch na obklady as používajú organické farbivá ako: - methylvioleť ( genciánová violeť) - metylrosanilín - metylénová modrá - majú antimykotické účinky - protizápalové účinky majú: - ichtamol - kameňouhoľný decht - bukový decht - pri popáleninách: - algedrát - dexpantenol - urýchľujú hojenie termických poškodení kože - dextranomér - celulóza - majú silnú schopnosť bobtnať a odsávať exudát a tekutiny - používajú pri silných zápaloch, mokvaní, pri popáleninách vyššieho stupňa, pri

Bercových vredoch Dezinficienciá a antiseptiká: - používajú sa pre miestne protizápalové účinky - skupiny: - slabé kyseliny a zásady: - mechanizmus účinku: poškodzujú mikroorganizmy zmenou pH prostredia, prípadne i ovplyvnením metabolických reakcií - látky: - kyselina boritá - kys. salicylová - oxidačné látky: - peroxid vodíka - manganistan draselný - kyselina peroctová -tosylchloramid - jodpolyvidon - ostatné látky: - zlúčeniny ťažkých kovov obsahujúcich ortuť a striebro : - chlorid ortuťnatý - oxykyanatan ortuťnatý - boritan fenylortuťnatý - dusičnan strieborný - alkoholy – Spiritus dilutus - aldehydy – formaldehyd - fenoly: - rezorcín - organické farbivá: - etakridín - akriflavín - chlorofyl - azulény - kvartérne amóniové soli : karbetopendecínium bromid benzododecínium bromid D10 Prípravky proti akné Akné: - kožné ochorenie spôsobené upchávaním kožných pórov mazom - sprevádzané tvorbou rôznych typov kožných lézií s výskytom na tvári, krku, prsiach, chrbte, pleciach a ramenách Kožné lézie: - komedóny: - mazové folikuly upchaté mazom a odumretými bunkami - papuly: - malé ( ≤ 5 mm) tvrdé hrčky na povrchu kože - pustuly: -krehké vypuklé vriedky s hnisom - noduly: - tvrdé vypuklé vriedky s tekutým obsahom - cysty: - vačkovité lézie s tekutým alebo polotekutým obsahom, väčšie ako pustuly, viac zapálené, hlbšie - príčiny vzniku: - a) nadmerná tvorba kožného mazu – seborea ( často vrodená, výrazne stúpa v puberte; závislá na hormonálnych (5α - dihydrotestosteron) a iných vplyvoch - b) pomnoženie Propionibacterium acnes (anaerób produkujúci lipázu - vznik zápalu) c) prirýchle odlučovanie odumretých kožných buniek a/alebo produkcia zápalových mediátorov - liečebné prístupy: -(podľa liečenej príčiny): - zníženie produkcie mazu - redukcia Propionibacterium acnes - normalizácia odlučovania kožných buniek - eliminácia zápalu -(podľa závažnosti akné): - liečba ľahkých foriem akné:

- zľahka omývať postihnutú plochu teplou vodou a jemným mydlom 2x denne - látky: - síra (sírový lieh s AS; RSB) – antiseptický a antiseboroický účinok - zinok (CURIOSIN gel), p.o. forma 25 mg + vitamíny (ZACNE) – antiseptický a adstringentný účinok - hexachlorofén (AKNFUG SIMPLEX) - triklosan (AKNE LOTION lot) - majú antiseptický, antibakteriálny a keratolytický účinok - benzoylperoxid (OXY 10 lot; ECLARAN gel, AKNEFUG – OXID gel) – antiseptický, antibakteriálny, keratolytický a antiseboroický účinok - dráždivý – neaplikovať do okolia očí + dobre umyť ruky - kyselina azelová (SKINOREN crm, gel) – vysoký antibakteriálny, komedolytický účinok - málo nežiaducich účinkov - netoxická, bez alergických foto-toxických reakcií - na všetky formy akné - liečba mierneho až stredne závažného akné: - fyzikálne metódy – extrakcia komedónov, svetlo (laser) - topická liečba ako pri ľahkých formách - + terapia: - topické retinoidy: - zvýšený antiseboroický účinok, keratolytický účinok - NÚ: - fotosenzitivita - látky: - tretinoin ( kys. all – trans retinová) (LOCACID crm, liq) - isotretinoin (kys. cis retinová) (ISOTREX gel) - topické ATB: - úzke spektrum hlavne G+ a anaeróby - pozor na oči a pery - látky: - erytromycín (ERYFLUID sol, ZYNERIT sol, AKNEFUG liq) - klindamycín (DALACIN T liq) - perorálne ATB – širokospektrálne – tetracyklíny - topické a perorálne antiandrogény: - kontraceptíva – u žien – antiseptický, antibakteriálny a keratolytický účinok látky: estradiol (AKNEFUG – EMULSION) - cyproterón / ethinylestradiol (DIANE) - liečba ťažkých foriem akné: - drenáž a chirurgické odstránenie - intraléziové injekcie kortikosteroidov - perorálne ATB - perorálne antiandrogény – kontraceptíva - perorálny isotretinoin: - (ROACCUTANE ROCHE cps) - rezervovaný na rezistentné formy akné - 1 až 2x denne počas 16 – 20 týždňov - účinkuje najsilnejšie na všetky mechanizmy vzniku akné - nežiaduce účinky: - závažné: - teratogén - bolesti hlavy, kĺbov, brucha - nauzea, vomitus, hnačka - depresia, zmätenosť, poruchy videnia

Derivanciá: - látky, ktoré dráždia pokžku a sliznice a spôsobujú tak miestne prekrvenie, čím urýchľujú ohraničenie, priebeh alebo resorpciu zápalových pochodov - látky: - metylsalicylát - včelí jed - kapsaicín - nonivamid – syntetický derivát kapsaicínu, ktorý vyvoláva dráždením kože vazodilatáciu, používa sa spolu s ďalšími látkami v zmesných prípravkoch - mydlá, - gáfor. - chloroform - ichtamol - dechty - jód a jodidy Antihydrotiká: - znižujú sekréciu potných žliaz - látky: - formaldehyd: - nízke koncentrácie - manganistam draselný - kyselina salicylová - tanín, - gáfor - niektoré zlúčeniny hliníka - potenie možno ovplyvniť i celkovým podaním parasympatolytík Antiseboroiká: - znižujú sekréciu mazových žliaz - používajú sa na terapiu akné - látky: - zrážaná síra - benzoperoxid - kys. azelaová Adstringenciá: látky, ktoré koagulujú povrchové vrstvy bielkovín epitelu alebo poranených plôch; vytvoria tak ochrannú vrstvu, ktorá znižuje permeabilitu bunkovej membrány. Koagulácia bielkovín (zmenšenie objemu) sa podieľa na zvieravom pocite pri aplikácii týchto látok - znižujú kapilárne prekrvenie, mokvanie a krvácanie z drobných poranení a prejavy zápalu - majú obvykle mierny antiseptický účinok - stiahnutím pórov potných žliaz obmedzujú tvorbu potu - látky: - anorganické adstringenciá - síran hlinito – draselný – používa sa zastavenie krvácania z drobných poranení - síran a oxid zinočnatý - manganistan draselný - peroxid vodíka - organické adstringenciá: - triesloviny: - tanín a rôzne tinktúry (dubienková, myrhová, ratanhová, nátržníková, arniková) Keratoplastiká: - sú látky, ktoré pôsobia stimulačne na bazálnu vrstvu kože a podporujú tak tvorbu ich vonkajších krycích vrstiev - látky: - kys. salicylová 0,5 – 2% - rezorcinol Keratolytiká: - rozpúšťajú zrohovatené vrstvy - látky: - kys. salicylová 10% - na odstránenie hyperkeratotických vrstiev kože pri psoriáze a na kurie oká; neaplikuje sa na tvár - rezorcinol 10 % a viac - propylénglykol 40 – 70% - močovina 20%

Kaustiká: - leptavé látky, ktoré sa kedysi používali na odstránenie prerastajúcich granulácií a bradavičných kožných útvarov látky: - dusičnan strieborný, - dnes iné postupy ANTIMYKOTIKÁ a) Nešpecifické antimykotiká: - deriváty fenolu (chlornitrofenol, hexachórfen, 2,4,5-trichlórfenol) - deriváty chinolínu (chloroxin, dekvaliniumchlorid) - óniové zlúčeniny (cetylpyridíniumchlorid) vo všetkých prípadoch ide o topické fungicída VŠÚ: - alkylderiváty fenolov - antimykotické pôsobenie zvyšuje halogénsubstitúcia, - aktivita zostáva i u zdvojených fenolov 2-chlór-4-nitrofenol
OH Cl Cl

Hexachlórofen
OH CH2 Cl Cl OH Cl

Dekvalíniumchlorid
N CH2 (CH 2 )8 CH2 + CH3 N+ CH3 NH2 2 ClN H2

Cetylpiridíniumchlorid
(CH2)1 5CH3 N+ Cl-

N O2

Cl

Cl

b)Špecifické antimykotiká: 1) Antibiotiká (grizeofulvin, amfotericin B, nystatin, natamycin, mucidin)
GRIZEOFULVIN

VŠÚ: - antimykoticky účinný je iba pravotočivý trans – izomér s absolútnou konfiguráciou S na C1` a C6` CH3 - účinok určuje substitúcia na cyklohexáne tj. prítomnosť H 3 4 O oxoskupiny na C4´, metyl na C6´a na C2´metoxyl (jeho zámena za vyššie OCH3 alkoxyly pôsobí dysterapeuticky . metabolizmus: - miera vstrebania je závislá na veľkosti kryštálov a zvyšuje ju súčasné podávania jedla bohatého na tuky - časť sa vylučuje nezmenená; hlavným metabolitom je 6- demetylgriseofulvín, ktorý sa
CH3 O
7

Cl

CH3 O 2´ O
1

O

vylučuje ako glukuronid
NYSTATIN A1
OH CH3 OH CH3 O 1 O CH3 OH OH OH OH OH 13 O 17 OH O O OH COONH3+ OH CH3

Natamycín

29

- skelet tvorí 38 – členný laktónový kruh, ktorý v lipofilnej časti obsahuje po jednomtetraénovom a diénovom zoskupení, v hydrofilnej časti okrem väčšieho počtu hydroxylov má ešte trans-anelárny poloacetál, karboxyskupinu a O –glykozidicky viazaný aminocukor mykozamín

NATAMYCÍN
OH CH3 OH CH3 O 1 O CH3 OH OH OH OH
13

OH O 17 OH O O COONH3 + OH CH3

29

- skelet tvojí iba 26 –členný laktónový kruh, ktorý v hydrofilnej časti má izolovanú dvojitú väzbu medzi C2 a C3, oxiránový kruh medzi C4 a C5, dva hydroxyly, trans – anelárny poloketál, karboxyl a O – glykozidicky naviazaný mykozamín. Jeho lipofilnú časť tvorí tetraénový reťazec
AMFOTERICÍN B
O 1 H3C O O OH OH O 13 OH O O OH COONH3 + OH CH3

skelet je tvorený 38 – členným makrolidom s rovnakými substituentami v hydrofilnej časti (hydroxyly, trans – anelárny poloketál, karboxyl a O –glykozidicky viazaný mykozamin) ako nystatín - VŠÚ: - primárna amino skupina musí byť voľná - esterifikácia nie je dysterapeutická
-

2)Azoly: (klotrimazol, mikonazol, ekonazol, oxikonazol, ketokonazol, itrakonazol, flukonazol) VŠÚ: 1) - vysoká aktivita je viazaná na prítomnosť Cl v polohách 2,4 aromatického kruhu základného fenetylimidazolového skeletu 2) - aktivitu zvyšuje substitúcia ďalšími chlórmi v postrannej benzyloxyskupine v polohách 2,4,6 (zvyšuje sa lipofilita a tým je ľahšia penetrácia do lipidických membrán ) 3)- aktivita sa nemení ani vnesením dvojitej väzby do fenyletylového fragmentu za súčasného nahradenia benzoxylu ďalším fenoxyetoxylom 4)- značnú variabilitu modifikácie štruktúry umožňuje postranná benzyloxyskupina; aktivita sa nemení, keď fenyl miesto chlóru je substituovaný fenyltioskupinou (fentikonazol), alebo nahradený inými radikálmi, napr. jednoduchým vinylom (enilkonazol) alebo objemnejšími lipofilnými alebo chlorom substituovanými radikálmi (tiokonazol, sertrakonazol) 5)- éterický kyslík benzyloxyskupiny nie je podmienkou aktivity (napr. tioanalóg ekonazolu sulkonazol alebo oximínový analóg mikonazolu oxikonazol Používajú sa len povrchovo pre nerozpustnosť vo vode - deriváty trifenylmetylimidazolu:
KLOTRIMAZOL

C N Cl

N

metabolizmus: - oxidatívne odbúravaný na neúčinné metabolity (2chlórfenyl)difenylmetán;(2-chlórfenyl-)-4-hydroxyfenyl)fenylmetán a v nepatrnom množstve (2-chlorfenyl) - difenylmetanol širokospektrálny

BIFONAZOL

– deriváty fenetylimidazolu
MIKONAZOL
N N CH2CHOCH2 Cl Cl Cl

Cl

- metabolizmus: - oxidatívne odbúravanie imidazolového kruhu až na príslušnú kyselinu octovú a štiepenie éterickej väzby za súčasnej desalkylácie za vzniku kyseliny 2- (2,4 – dichlorfenyl)-glykolovej; tieto metabolity sú vylučované vo forme konjugátov

EKONAZOL
N N CH2CHOCH2 Cl

- metabolizmus: - viď. mikonazol
Cl

Cl

Pre nerozpustnosť vo vode sa tieto azolové antimykotiká používajú len zvonka; aj preto, že pro p.o. podaní sa rýchlo metabolizujú a dosahujú nízke sérové koncentrácie

OXIKONAZOL (cis- forma)
N N Cl Cl Cl

Cl CH2 C CH2O N

– ketalové (dioxolánové) analógy fenetylimidazolu
KETOKONAZOL (2RS,4SR diastereoizomér)
N Cl N CH2 O O CH2 O H N N COCH3 Cl

- metabolizmus: - dve hlavné cesty: 1)štiepenie piperazínového kruhu, oxidácia a následné štiepenie imidazolového kruhu 2) aromatická hydroxylácia

ITRAKONAZOL
N Cl N CH2 O O C H2 O H N N Cl O N C H3 N CH N C H2 CH3

- VŠÚ: - štúdium vplyvu N-alkylsubstitúcie postranného triazolonu ukázalo, že rozvetvený sekundárny butyl výrazne zvyšuje účinok zvlášť pri vulvovaginálnej mykóze - metabolizmus: - zámena centráleho imidazolu za triazol má za následok, že itrakonazol je o mnoho metabolicky stálejší - vysoko lipofilný, takže relatívne dlho zostáva v keratinocytoch kože a má značnú selektivitu voči enzýmom plesní s vysokou afinitou k cytochrómu P450 - prednostne je ukladaný v organizme v tkanivách obsahujúcich keratín - analóg terciárneho alkoholu odvodeného od triazolu
FLUKONAZOL-

metabolizmus: - vylučuje sa prakticky v nezmenenej forme
F

3)Thiokarbamáty (tolnaftát)
N

N

F N CH2 C CH2 N N OH N

TOLNAFTÁT
CH 3 CH 3 N C O S

VŠÚ: - potrebná CS skupina Mech účinku v blokáde skvalén-epoxidázy zabraňujúcej premene skvalénu na epoxid až na lanosterol a až ergosterol

4)Deriváty pyrimidínu (flucytosin)
FLUCYTOZIN
O N NH2

H N F

- prodrug, enzýmom cytozín deamináza je premieňaný na 5 –fluorouracyl; ten potom vo forme 5 – fluor-deoxyuridínmonofosfátu blokuje tymidilát – syntetázu, čím narušuje v bunkách syntézu DNA metabolizmus: vylučuje sa v nezmenenej forme

5)Deriváty allylamínu (naftifin, terbinafin) VŠÚ: 1) aktivita je viazaná na prítomnosť 1 – naftylmetylu (pretože jeho zámena za 2 – naftylmetyl alebo iné aromatické systémy pôsobí dysterapeuticky) a metylu na dusíku 2) 3- fenylallyl naaftifinu môže byť nahradený ďalším nenasýteným alkylom (nonyl až dodecyl) 3) maximálnu aktivitu vykazujú zlúčeniny s dvomi konjugovanými dvojitými väzbami, pretože deriváty s jednou dvojitou väzbou sú len slabé a bez dvojitej väzby alebo so štyrmi väzbami sú neúčinné; aktivita ešte rastie, keď dvojitá väzba v reťazci medzi C4 a C5 je nahradená väzbou trojitou a zbytok alkylu za touto väzbou je rozvetvený (terc. butyl) 4) vyššiu aktivitu vykazujú trans – deriváty
NAFTIFIN
CH 2 N C H 2 CH CH CH3

metabolizmus:-úplne metabolizovaný na väčší počet metabo-litov; oxidatívnou desalkyláciou za štiepenia všetkých troch väzieb medzi dusíkom a susednými uhlíkmi; hlavným metabolitom je kyselina naftoová a v menšom možstve N – desmetylnaftifin; oxidatívnou hydroxyláciou v polohách 4 cinnamylu a na uhlíkoch C7 a C8 naftalénu. Vzniknuté metabolity sú vylučované ako glukurónové a glycínové konjugáty

TERBINAFIN
CH3 CH3 H C CH3 CH2 N C C CH3 CH2 C H

metabolizmus: - podobne ako u naftifinu; oxidatívne štiepenie všetkých troch väzieb medzi dusíkom a susednými uhlíkmi, hlavným metabolitom je kyselina naftoová, ktorá je vylučovaná ako glukuronid; čiastočnou demetyláciou vzniká desmetyl – terbinafin a oxidáciou jedného metylu postranného terciálneho butylu príslušná kyselina

6)Deriváty rôznych štruktúr (k. undeylénová, chlórmidazol, ciklopiroxolamin) – viacuhlíkaté mastné kyseliny
KYSELINA UNDECYLÉNOVÁ
CH2 CH(CH2) 8 COOH

- môže byť aj vo forme solí – zinočnatej, vápenatej, meďnatej s organickými bázami (2 – aminoetanol, 2 –aminotridekán)

alebo soli

- benzimidazolový derivát
CHLORMIDAZOL
CH2 CH3 N

N

Cl

- derivát N - hydroxypyridónu
CIKLOPIROXOLAMIN

-

OH N

O H2 NC H2CH 2OH

C H3

olaminová soľ ciklopiroxu VŠÚ: aktivita je viazaná na lipofilnú substitúciu v polohe 6 metabolizmus:- biotransformácie na cyklohexáne za vzniku cyklohexénových metabolitov, hlavnými metabolitmi sú glukuronidy Účinok je v blokáde penetrácie esenciálnych substrátov (leucínu)

- deriváty fenylpropylmorfolínu
AMOROLFIN

- VŠÚ: - najvyššiu aktivitu vykazuje R-(+) – enantiomér s cis – usporiadaním 2,6 – dimetylmorfolínového fragmentu

DEZINFICIENCIA A ANTISEPTIKÁ 1. Dezinficiencia a antiseptiká oxidačného typu a) látky uvoľňujúce kyslík (peroxid vodíka rozkladá sa, kyselina peroctová (ako octová ale o jeden O má viac medzi C a OH), manganistan draselný) Kyslík má silné germicídne účinky b) elementárne halogény a zlúčeniny uvoľňujúce halogén (len Cl a I) vysoká toxicita (benzénchlóramín, troklosen jód, jodofóry majú neselektívny účinok dezinfekcia kože a slizníc nepôsobí dráždivo)

Zlúčeniny uvoľňujúce halogén
Na SO 2N Cl BENZÉNCHL ÓR AMÍN
O Cl N Na N N O Cl

O TROKLOSEN

2. Dezinficiencia a antiseptiká zo skupiny ťažkých kovov a) zlúčeniny medi (oxid meďnatý a hydroxid meďnatý a síran meďnatý) okrem bakteriostatického a baktericídneho aj fungicídny účinok b) zlúčeniny striebra (dusičnan strieborný, proteinát striebra očné antiseptikum, dicateltaninoalbuminát striebra)Vysoký baktericídny účinok, ale reaktivita s bielkovinami a chloridmi obmedzuje použitie iónovo rozpustných solí c) zlúčeniny ortuti (kyanid ortutnatý Hg(CN)2 k dezinfekcii nástrojov, amid-chlorid ortutnatýHgNH2Cl v očnej terapii, boritan fenylortutnatý) Účinok je hĺbkový, vyššie koncentrácie i leptavý s bielkovinami tvorí konjugáty
BORIT AN FENY LORT UŤ NAT Ý Hg O BOH Hg O

k dezinfekcii operačného poľa a pri bežných poraneniach

d) zlúčeniny cínu (Bis(tributylstannyl)oxid vyššia aktivita organických zlúčenín ako anorganických (C4H9)3Sn-O-Sn(C4H9)3 e) zlúčeniny bizmutu -ako črevné antiseptikum mierne adstringentné pôsobenie (dusičnan-oxid bizmutitý Bi(NO3)O pri črevných a žalúdočných chorobách, uhličitan–oxid bizmutitý (BiO)2CO3 pri črevných a žalúdočných chrobách, gallan dihydroxid bizmutitý)
gallan dihydroxid OH bizmutitý COOBi OH

HO

OH

OH

f) dezinficiencia a antiseptiká odvodené od bóru (kyselina boritá H3BO3, tetraboritan disodný Na2B4O7) kyselina boritá H3BO3 sa kumuluje v organizme vysoko toxická LD 15-12 g 3) dezinficiencia a antiseptiká odvodené od rôznych organických zlúčenín a) alkoholy (etanol, mentol) Baktericídne i fungicídne pôsobenie, antiseptický účinok klesá so zvyšujúcim sa počtom OH
CH3 H OH H3C CH3 mentol

V stomatológii

b) estery (etylénoxid)
e oxid tylé H2C CH2 O

Pre človeka jedovatý k sterilizácii lekárskych nástrojov

c) aldehydy (formaldehyd, meténamín) Silne dráždivý O M. Ú. Na reakcii aldehydickej skupiny s amíno skupinou H C bielkovín H form aldehyd Nemá antisepotické účinky, ale uvoľnuje formaldehyd v kyslom prostredí d) kyseliny (kyseliny benzoová, kyslina undecylénonová, kyselina sorbová)
COOH

N N N m eténam ín N

konzervans

CH2 CH (CH2)8COOh kys. undecylénová

kys. benzoová

CH3CH CHCH CHCOOH kys sorbová

konzervans pôsobí fungistaticky na človeka netoxická

e) fenoly (fenol plezmatický jed, resorcinol, trikrezol, hexachórfen, salifungin, chlórchinolinol, 2chlór-4-nitrofenol, parabény) OH
OH
OH OH CH3 trikrezol

Cl

OH

HO

Cl

N

CONH OH

Cl

CH2 Cl Cl Cl Hexachlórfen Cl Cl chlórchinolinol

salifungin Br

OH

Cl

fenol

rezocinol OH

NO2

hydrofilné substituenty OH COOH SO3H menšia aktivita ale aj menšia toxicita Lipofilné substituenty alkyly halogéhy NO2 vyššia aktivita ale aj vyššia toxicita Aktivitu ovplyvňuje počet hydroxylových skupín a ich vzájomná poloha viac OH menšia účinnosť Viažu bielkoviny Parabény estery kys 4-OH benzoovej konzervácia f) mydlá (Draselné a sodné mydlo) Soli vyšších mastných kyselín. g) amíny vyššie molekulárne AK (TEGO obchodný názov) h) amóniové soli (Benzododeciniumbromid, karbetopendeciniumbromid) Sú povrchovo aktívne látky nemajú detergentné vlastnosti
R N CH3

CH2 CH 3

benzododeciniumbromid

Br

Dezinfekcia operačného pola a predmetov lekárskych rúk rovnaké použitie

O CH3(CH2) 13CHC Br OC 2H 5 N(CH3) 3 karbetopendecinium brom id

ch) farbivá

- Trifenylmetánové farbivá (metylrosanilín)

- Akridínové farbivá (Etakridinláktát) - Tiazinové farbivá (metylénová modrá)
(CH3) 2N m etylrosanilin (CH3) 2N C O

m etylénová m odrá N H3 C H3 C N S

Cl N CH3 CH3

NH2 H5C2O N etakridiniumlaktát NH2

Antipruriginotiká a anestetiká
DIMETINDEN
CH3 C C N H2 H2 CH3 H3C CH N

DIPHENHYDRAMIN

HC

O

CH3 C C N H2 H2 CH3

LIDOKAÍN
CH2CH3 NHCOCH2N CH2CH3 CH3 R =H L IDOKAIN R R=CH3 T RIMEKAIN

N

OCH2CH2CH2CH3

CH3

CINCHOKAIN CH2CH3 CONHCH2CH2N CH2CH3

Antipsoriatiká

METOXALÉN

ACITRETIN

METOTREXÁT

PODOFYLOTOXÍN

Antibiotiká
MUPIROCÍN

KYSELINA FUSIDOVÁ

CLINDAMYCÍN

ERYTROMYCÍN

Antiseboroiká
TRETINOIN

2,4,6,8-nonatetraenová kyselina; kyselina retinoová

KYSELINA AZELOVÁ

(1,7-heptandikarboxylová kyselina)

Kortikosteroidy VŠÚ: - štruktúra odvodená od pregnánu - glukokortikoidná účinnosť: - nutná 11β – OH alebo keto- skupina - zlúčeniny s bočným reťazcom v α , s OH – v 11α - neúčinné - hydrogenácia alebo aromatizácia A kruhu - neúčinné - 9α - substitúcia halogénom – zvyšuje sa aktivita

TRIAMCINOLON

DEXAMETAZON

FLUCINOLON

BUDESONID

FLUTIKAZON

KLOBETAZOL

HALCINONID

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU NIZORAL (R) 2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ Ketoconazolum 200 mg v 1 tabletě. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety. Bílé, kulaté, ploché tablety s půlící rýhou s nápisem "K/200" na jedné a "Janssen" na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Indikace - Infekce kůže, vlasů a nehtů způsobené dermatofyty a(nebo) kvasinkami (dermatophytosis, onychomycosis, kandidová perionyxitis, pityriasis versicolor, pityriasis capitis, folliculitis vyvolaná Pityrosporum spec.,

chronická mukokutánní kandidóza) za předpokladu, že tyto infekce nelze léčit topicky vzhledem k jejich lokalizaci, rozsahu nebo hloubce postižení kůže, popř. pokud zůstává topická léčba bez odezvy; - kvasinkové infekce gastrointestinálního traktu; - chronické opakující se vaginální kandidózy za předpokladu, že toto onemocnění nereaguje na topickou terapii; - systémové mykotické infekce, jako jsou systémová kandidóza, parakoccidiodomykóza, histoplasmóza, kokcidiodomykóza, blastomykóza; - profylaxe u pacientů se sníženou obranyschopností (dědičně, následkem chorob nebo léků), u nichž je riziko mykotických infekcí zvýšeno. Vzhledem k tomu, že ketokonazol neproniká dobře do CNS, nemá být použit k léčbě mykotické meningitidy. 4.2. Dávkování a způsob podání Pro zajištění maximální absorpce je zapotřebí užívat tablety Nizoral spolu s jídlem. Léčba: Dospělí - Kožní, gastrointestinální a systémové infekce: jedna tableta (=200 mg) jednou denně s jídlem. Jestliže se po této dávce nedostaví adekvátní odezva, může být dávka zvýšena na 2 tablety (=400 mg) denně. - Vaginální kandidóza: dvě tablety (=400 mg) denně s jídlem. Děti - Děti s tělesnou hmotností 15-40 kg: polovina tablety (=100 mg) jednou denně s jídlem. - Dětem o hmotnosti vyšší než 40 kg: stejné dávky jako pro dospělé. Obecně platí, že dávkovací schéma je zapotřebí zachovat bez přerušení nejméně 1 týden po vymizení všech příznaků a do dosažení negativních výsledků všech kultivačních vyšetření. Profylaktická léčba imunodeficitních pacientů: - dospělí: 2 tablety (=400 mg) denně; - děti: 4-8 mg/kg. Obvyklé trvání léčby: - vaginální kandidózy: 5 po sobě jdoucích dnů; - kožní mykózy způsobené dermatofyty: průměrně 4 týdny; - pityriasis versicolor: 10 dní; - orální a kožní kandidózy: 2-3 týdny; - infekce vlasů: 1-2 měsíce; - infekce nehtů: 6-12 měsíců, též v závislosti na rychlosti růstu nehtů - je nezbytné, aby postižený nehet plně odrostl; - systémové kandidózy: 1-2 měsíce; - parakokcidiodomykóza, histoplasmóza, kokcidiodomykóza: optimální délka léčby je 3-6 měsíců. 4.3. Kontraindikace Nizoral nesmí být podáván pacientům s akutním nebo chronickým jaterním onemocněním nebo se známou přecitlivělostí ke kterékoli složce přípravku. - Terfenadin, astemizol, mizolastin, cisaprid, triazolam, perorální midazolam, dofetilid, chinidin, pimozid, inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované prostřednictvím CYP3A4, jako jsou simvastatin a lovastatin, jsou v průběhu léčby přípravkem Nizoral kontraindikovány. 4.4. Speciální upozornění Nizoral vykazuje schopnost navozovat klinicky významné interakce (viz 4.5. Interakce). Snížená kyselost žaludečního prostředí: Při poklesu acidity žaludečního prostředí je narušena absorpce. Při současné léčbě přípravky neutralizujícími kyselost žaludečního prostředí (např. hydroxidem hlinitým) je zapotřebí je užívat nejméně 2 hodiny po užití přípravku Nizoral. U pacientů s achlorhydrií, k nimž patří někteří s AIDS a u pacientů léčených supresory sekrece kyselin (např. H2-antagonisté, inhibitory protonové pumpy) se doporučuje užívat Nizoral společně s nápojem typu koly. Někdy může docházet k mírné přechodné elevaci hladin transamináz nebo alkalické fosfatázy. Tato asymptomatická odezva nepředstavuje nebezpečí a nevyžaduje nezbytně přerušení léčby, je však zapotřebí pacienty monitorovat. Trvá-li léčba přípravkem Nizoral déle než 2 týdny, je třeba vyšetřovat jaterní testy (před léčbou, po 2 týdnech, později každý měsíc). Je důležité, aby byl pacient, dlouhodobě léčený přípravkem Nizoral, informován o možných projevech onemocnění jater, k nimž patří nezvyklá únava, horečka, tmavá moč, bledá stolice nebo žloutenka. K faktorům zvyšujícím riziko hepatitidy patří: ženy nad 50 let, jaterní onemocnění v anamnéze, známá nesnášenlivost léku, dlouhodobá léčba a současná léčba přípravky nepříznivě ovlivňujícími činnost jater. Pokud by se projevily symptomy hepatitidy či dojde-li ke změně v jaterních testech svědčících pro jaterní

onemocnění, musí být léčba neprodleně ukončena. Před zahájením léčby pacientů v život neohrožujících indikacích vyžadujících dlouhodobou léčbu je zapotřebí posoudit podíl rizika léčby ketokonazolem a terapeutického přínosu. U dobrovolníků užívajících ketokonazol v denních dávkách 400 mg a vyšších bylo prokázáno, že ketokonazol snižuje kortizolovou reakci na stimulaci ACTH. U pacientů s adrenokortikální nedostatečností nebo s funkcí nadledvin v hraničních hodnotách a u pacientů v prolongovaném stresu (velké chirurgické výkony, intenzivní péče atd.) je proto nezbytné monitorování funkcí nadledvin. 4.5. Interakce 4.5.1. Léky ovlivňující metabolizmus ketokonazolu Současné podávání induktorů enzymů, jako jsou např. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, isoniazid a fenytoin, výrazně snižuje biologickou dostupnost ketokonazolu. Léky ovlivňující kyselost žaludečního prostředí viz 4.4. Speciální upozornění. Ritonavir zvyšuje biologickou dostupnost ketokonazolu, proto je při současném podávání nutno rozhodnout o snížení dávky ketokonazolu. 4.5.2. Vliv ketokonazolu na metabolizmus jiných léků Ketokonazol může inhibovat metabolizmus léků biotransormovaných systémem jaterních enzymů P450, zejména skupiny CYP3A. To může vést k zesílení a(nebo) prodloužení jejich účinků včetně nežádoucích. Příkladem jsou: Léky, které by neměly být užívány společně s ketokonazolem: Terfenadin, astemizol, mizolastin, cisaprid, triazolam, perorální midazolam, dofetilid, chinidin, pimozid, inhibitory reduktázy HMG-CoA metabolizované CYP3A4, jako jsou simvastatin a lovastatin. Léky vyžadující monitorování plazmatických hladin, účinků nebo nežádoucích účinků. Při sočasném podávání s ketokonazolem je třeba snižovat jejich dávkování. - perorální antikoagulancia; - inhibitory HIV proteázy, jako jsou indinavir, saquinavir;; - některé látky s antineoplastickým účinkem, jako jsou alkaloidy Vinca rosea, busulfan a docetaxel; - blokátory kalciových kanálů metabolizované CYP3A4, jako jsou dihydropyridiny a (pravděpodobně) verapamil; - některá imunosupresiva: cyklosporin, takrolimus, rapamycin = sirolimus; - další: digoxin, karbamazepin, buspiron, alfentanil, sildenafil, alprazolam, brotizolam, intravenózní midazolam, rifabutin, methylprednisolon a trimetrexát, ebastin, reboxetin. Výjimečně byly hlášeny případy obdoby disulfiramové reakce na alkohol charakterizované zarudnutím kůže, vyrážkou, periferním edémem, nauzeou a bolestmi hlavy. Všechny symptomy po několika hodinách plně ustoupily. 4.6. Těhotenství a laktace Nizoral vyvolává syndaktylii u laboratorních potkanů v dávkách 80 mg/kg, studie o jeho užívání během těhotenství nejsou k dispozici. Z těchto důvodů by neměl být Nizoral užíván v těhotenství, pouze pokud potenciální přínos léčby převýší možné riziko pro plod. Vzhledem k tomu, že se ketokonazol vylučuje do mateřského mléka, neměly by ženy, které jsou jím léčeny, kojit. 4.7. Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů Nebyly pozorovány žádné účinky. 4.8. Nežádoucí účinky Nejčastěji popisované nežádoucí účinky související s léčbou přípravkem Nizoral jsou původu gastrointestinálního, např. dyspepsie, nauzea, bolesti břicha a průjem. Méně často jsou popisovány bolesti hlavy, reverzibilní zvýšení hladin jaterních enzymů, menstruační poruchy, závratě, fotofobie, parestézie a alergické reakce. Zcela vzácně popisované nežádoucí účinky zahrnují trombocytopenii, alopecii, impotenci a reverzibilní zvýšení intrakraniálního tlaku (projevující se např. edémem papily či vyklenutím fontanely u kojenců). Vzácně byly hlášeny gynekomastie a oligospermie při dávkách vyšších než doporučená terapeutická dávka 200 nebo 400 mg denně. Při terapeutické dávce 200 mg jednou denně byl pozorován přechodný pokles hladiny testosteronu, k jehož normalizaci docházelo během 24 hodin po podání přípravku Nizoral. Při dlouhodobé léčbě uvedenými dávkami se hladiny testosteronu obvykle signifikantně nelišily od kontrolních hodnot. V průběhu léčby přípravkem Nizoral byla sporadicky hlášena hepatitis (nejpravděpodobněji následkem

idiosynkrazie), obvykle reverzibilní za předpokladu okamžitého přerušení léčby. 4.9. Předávkování Při náhodném předávkování spočívá léčba v zavedení podpůrných opatření. Během první hodiny po požití lze provést výplach žaludku a v případě potřeby zákrok doplnit podáním aktivního uhlí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: J02AB02, Antimykotika pro systémové použití, imidazolové deriváty, ketokonazol. Ketokonazol je syntetický derivát dioxolanu imidazolu s fungicidním nebo fungistatickým účinkem proti dermatofytům, kvasinkám (Candida, Pityrosporum, Torulopsis, Cryptocccus), dimorfním houbám a eumycetám. Méně citlivými jsou: Aspergillus spp., Sporothrix schenckii, některé Dematiaceae, Mucor spp. a jiné fycomycety s výjimkou Entomophtorales. Ketokonazol inhibuje biosyntézu ergosterolu mykotické buňky a mění složení dalších lipidových komponent membrány. 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU FRAMYKOIN (R) 2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ Neomycinum (ut neomycini sulfas) 3300 m.j., bacitracinum zincicum 250 m.j. v 1 g zásypu. 3. LÉKOVÁ FORMA Zásyp. Popis přípravku: bílý sypký prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Indikace Ošetření po dermatologických a drobných chirurgických zákrocích, ošetření infikovaných zranění. 4.2. Dávkování a způsob podání Zásyp se aplikuje na postižená místa v přiměřeném množství buď jednorázově nebo 1-2krát denně. Při hnisavé sekreci a tvorbě krust je třeba krusty před aplikací odstranit. Jestliže se do 7 dnů nedostaví terapeutická odpověď, v léčbě se nepokračuje. Přípravek je vhodný pro dospělé, mladistvé i děti od 1 roku. 4.3. Kontraindikace Hypersenzitivita na účinné látky. Infekční procesy, způsobené kvasinkami a plísněmi. 4.4. Speciální upozornění Framykoin zásyp nemá být aplikován na rozsáhlé mokvající plochy, na varikózní terén bérců a do bércových vředů (riziko senzibilizace). 4.5. Interakce Interakce nejsou známy. 4.6. Těhotenství a laktace Přípravek není kontraindikován v období těhotenství a laktace k ošetření drobných poranění. Není vhodné aplikovat zásyp na popraskané bradavky. 4.7. Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů Přípravek neovlivňuje pozornost při řízení motorových vozidel a obsluze strojů. 4.8. Nežádoucí účinky Při opakovaném a dlouhodobém podání možnost výskytu kontaktní dermatitidy. 4.9. Předávkování Předávkování se při lokálním použití nepředpokládá. Při náhodném požití většího množství přípravku dítětem je vhodné vyvolat zvracení.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Antibiotikum, dermatologikum. Přípravek obsahuje kombinaci baktericidních antibiotik pro lokální užití se širokým antibakteriálním spektrem. Bacitracin působí na většinu grampozitivních bakterií (stafylokoky, streptokoky, klostridia); dále působí i na některé gramnegativní koky. Neomycin působí především na gramnegativní mikroby.

Farmakognózia

Cepae extractum fluidum Bulbus cepae (Allium cepa, Liliaceae) - obsahuje: - horčičné glykozidy – glukozinolátového charakteru - metylaliín, propylaliín, tj. sírny derivát; predovšetkým propenylalliín (S-pro-penyl-Lcysteínsulfoxid) ; enzymatickým štiepením vzniká kyselina propenylsulfénová – stabilnejšia ako jej cesnakový izomér (vyvoláva slzenie pri krájaní cibule); jej štiepne produkty sú propiónaldehyd a síra; hlavnou zložkou cibuľových prchavých látok je n – propyléndisulfid - štiepne produkty majú antibakteriálne účinky - flavonoid, ktorého štiepením vzniká kvercetín - kys. askorbová - glukokiníny - sacharidy - minerálne látky (vápnik, sodík, draslík, fluór a železo) - pôsobí protizápalovo a brzdí rast buniek ďalšie antiflogistiká: - deriváty kys. salicylovej (Salix sp.) - aescín (Aesculus hippocastanum, Hippocastanaceae) - chamazulén, bisabolol, bisaboloxidy A, B, C, Oleum et Flos chamomillae (Chamaemelum nobile, Asteraceae), Herba millefolii (Achillea millefolium, Asteraceae) - glycyrrizín (Glycyrrhiza glabra, Fabaceae) - Flos arnicae (Arnica montana, Asteraceae) - Flos calendulae (Calendula officinalis, Asteraceae) - Herba salviae (Salvia officinalis, Lamiaceae) - Balsamum peruvianum (Myroxylon balzamum, Fabaceae) - Principia e Oleo maydis (Zea mays, Poaceae) - komplex látok Herba hyperici (Hypericum perforatum, Hypericaceae)
CONTRACTUBEX drm. gel
S:

Heparinum natricum 0,4 mg (odp. 50 IU), Cepae extractum fluidum 100 mg, Allantoinum 10 mg v 1 g gelu k zevnímu použití. Methylparabenum, Acidum sorbicum, Xanthani gummi, Macrogolum 200, Parfum, Aqua purificata. Tekutý výtažek z cibule. Opalescentní, lehce nahnědlý gel. Al tuba se šroubovacím uzávěrem, příbalová informace, papírová skládačka. 20 g, 50 g, 100 g.

PL: DI: PP: DO: B:

IS: CH:

Dermatologikum. Gel příznivě ovlivňuje hojení ran. Výtažek z cibule působí protizánětlivě a brzdí růst buněk, které podporují vznik nevzhledných jizev. Heparin má protizánětlivé účinky a uvolňuje tkáně. Allantoin zvyšuje schopnost tkání vázat vodu a tak podporuje tvorbu nové tkáně na poškozeném místě (epitelizace). Léčba různých druhů jizev (zbytněné jizvy, opticky rušící jizvy po operacích, amputacích, popáleninách nebo při smršťování jizev). Přecitlivělost na složky přípravku, děti do 3 let, relativně těhotenství, kojení. Přípravek je obvykle dobře snášen. Velmi zřídka se vyskytuje místní kožní reakce jako pálení, zčervenání, někdy i výsev pupínků a puchýřků. Svědění pozorované při léčbě je projevem tkáňové přeměny jizvy. Nejsou známy. Obvykle 3krát denně opatrně vetřít do jizevnaté tkáně a lehce masírovat do doby, než kůže gel přijme. U zbytnělých a starých jizev nechat gel působit přes noc pod obvazem. Podle charakteru, velikosti a síly jizvy trvá léčba několik týdnů až 3 měsíce. Při léčbě nových (čerstvých) jizev je nutno se vyhýbat fyzikálnímu dráždění, jako je extrémní chlad, ultrafialové záření (slunění) nebo silné masírování. 48 Při teplotě do 25 st. C. 3.11.1997 Dle příbalové informace. 1997/11/03

I:

KI: NÚ:

IT: D:

PE: ZS: DZ: AU: DA:

34. ANTIMYKOBAKTERIÁLNE LIEČIVÁ, (VETERINÁRNE, HUMÁNNE) A ANTIHELMINTIKA) 35. ANTINEOPLASTIKÁ CYTOSTATIKÁ ( L)

ANTIPARAZITIKÁ

Cytostatiká (antineoplastiká) – látky, ktoré rozličnými mechanizmami zastavujú rast nádorových buniek. Používajú sa spolu s ďalšími terapeutickými postupmi k liečbe nádorových ochorení. Nádorové ochorenie = výsledok neregulovaného tkanivového rastu autonómnej povahy, ktorá vedie ku vzniku atypických štruktúr. Nádorové bunky sa vyznačujú 4 základnými rysmi: nekontrolovaná proliferácia (hyperplázia), strata bunkovej funkcie (anaplázia), vytváranie sekundárnych nádorov (metastázy), prerastanie do zdravých tkanív (invazivita). Základné pojmy: -remisia = zastavenie rastu nádoru -eradikácia = zlikvidovanie prítomných nádorových buniek -relaps = opakované objavenie sa nádorového rastu Rozlišujú sa nádory: a) benígne – pomaly rastú, neinfiltrujú, neprestupujú do ciev – nemetastazujú, po chirurgickom odstránení nerecidivujú, na okolité orgány pôsobia tlakom, mikroskopicky je podobný tkanivu z ktorého vznikol. Patria sem: fibróm (väzivo), lipóm (tuk. tkanivo), osteóm (kost. tkanivo), myóm (sval. tkanivo), adenóm (žľazový epitel) b) malígne – rýchlo rastú, vrastajú do orgánov a kostí, majú infiltračný rast, prestupujú steny krvných i lymfatických ciev, takto môžu byť odtransportované do iných orgánov, kde sa opäť delia = metastázy Patria sem: karcinóm (vzniká z epitelového základu), sarkóm (vzniká z väziva alebo iného spojivového tkaniva) Nádory môžu byť : lokalizované a generalizované Vznik nádorov: 1. genetická informácia – existuje génový supresor – p53, ak ho človek má nemal by dostať rakovinu 2. kancerogénne faktory - fyzikálne (ionizujúce žiarenie, UV žiarenie) - chemické (decht, nenasýtené aromat. uhľovodíky, aflatoxíny) - biologické (onkovírusy) Možnosti terapie: chirurgia, rádioterapia, chemoterapia, imunoterapia, imunomodulácia, genetická manipulácia (cesta génu p53), doplnkovo: ATB, analgetiká, krvné deriváty, antiemetiká Imunomodulačné látky – čiastočne upravujú poškodené imunitné mechanizmy, preto sú súčasťou komplexnej protinádorovej terapie. Prírodné imunomodulátory – cytokíny (IL 2,4,7, aldesleukin), interferóny alfa a beta. Syntetické imunomodulátory – metisoprinol, levamizol, ubenimex. Rozdelenie cytostatík z hľadiska mechanizmu účinku: 1. látky inhibujúce biosyntézu nukleových kyselín 2. látky poškodzujúce štruktúru a funkciu nukleových kyselín 3. látky poškodzujúce deliace vretienko 4. látky inhibujúce proteosyntézu 5. hormóny a antihormóny 1. Látky inhibujúce biosyntézu nukleových kyselín = antimetabolity Mechanizmus účinku: ako antimetabolity sa označujú látky, ktoré sú štrukturálne blízke prirodzeným substrátom pre tvorbu nukleozidov a nukleotidov, pôsobia v organizme ako ich falošné prekurzory, čím inhibujú biosyntézu nukleových kyselín. Antimetabolity môžu blokovať dielčie

reakcie intermediárneho metabolizmu alebo sú sami metabolicky pozmenené a v tejto forme sú inkorporované do nukleových kyselín. Dochádza tak ku syntéze falošnej nukleovej kyseliny, ktorá nemôže plniť svoju funkciu. Terapeutický zásah pomocou antimetabolitov spočíva v zmene rastu buniek, predovšetkým rakovinových. Chemická štruktúra: po chemickej stránke sa antimetabolity líšia od fyziologicky sa vyskytujúcich látok iba nepatrnými zmenami štruktúry. Rozdiel spočíva: - v zavedení novej funkčnej skupiny - v náhrade prítomnej funkčnej skupiny inou - v obmene cyklu Antimetabolity možno podľa vzťahu k fyziologickým metabolitom rozdeliť na: 1. analógy kyseliny listovej 2. analógy purínových báz 3. analógy pyrimidínových báz 4. inhibítory ribonukleotidreduktázy a) Analógy kyseliny listovej MÚ: antimetabolity kys. listovej inhibujú dihydrofolátreduktázu, čo je enzým, ktorý katalzuje premenu kyseliny listovej na kyselinu tetrahydrolistovú. Jej hlavnou úlohou je prenos jednouhlíkatých zvyškov (-CHO a –CH2OH) pri biosyntéze purínov a tymínu, t.j. zložiek nukleových kyselín. Inhibícia dihydrofolátredukázy tak vedie k poruche syntéze nukleových kyselín, čím je nepriamo blokované bunečné delenie. Antimetabolity kyseliny listovej sa používajú pri rýchle rastúcich nádoroch. Jej toxické prejavy možno zmierniť podaním kyseliny folinovej – aktivovaná forma kyseliny listovej (Leucovorin), ktorá pôsobí ako antidotum. Vzťah štruktúry a účinku: - nutná je zámena hydroxylu v polohe 4 pteridínového jadra aminoskupinou - u metotrexátu je tiež vodík na dusíku v polohe 10, ktorý je nutný pre prenos formylového zvyšku substituovaný metylom Liečivá: metotrexát – pôsobí v S-fáze bunečného cyklu, používa sa pri liečbe nádorov (choriokarcinóm, rakovina prsníka, akútna lymfatická leukémia), ale i ako imunosupresívum a antipsoriatikum palitrexát – u nás nie je registrovaný b) Analógy purínových báz MÚ: tieto látky sú proliečivá, biologickú účinnosť nadobudnú až po intracelulárnej premene na príslušné 9 – ribonkleotidy, t.j. po glykozidácii a fosforylácii. Po tejto premene jednak spätnoväzobným mechanizmom inhibujú biosyntézu purínov, ale sú tiež inkorporované do DNA a vedú ku syntéze falošnej DNA, ktorá nemôže plniť svoju funkciu. Vzťah štruktúry a účinku: - látky podobné purínovým bázam: adenínu, guanínu a hypoxantínu - antimetabolický účinok získajú obmenou týchto báz: - náhradou funkčnej skupiny v polohe 6 (NH2,OH) inou skupinou– halogén, tiol - náhradou vodíku v polohe 2 adenínu napr. halogénom - obmenou základného purínového skeletu (pr. azapurín, dezapurín) - iný typ predstavujú nukleozidy, ktoré vznikli glykozidáciou purínových báz alebo ich analógov v polohe 9

Liečivá: merkaptopurín – liečba hemoblastóz, proti solidným nádorom je neúčinný tioguanín – akútna a chronická granulocytárna leukémia butocin – myeloidná leukémia, karcinóm pľúc, ovariálne nádory c) Analógy pyrimidínových báz MÚ: Proliferujúce tkaniva a predovšetkým nádory využívajú k syntéze vo zvýšenej miere uracil, preto látky štruktúrou blízke uacilu narušujú normálny metabolizmus v nádorovom tkanive. V organizme sa flurouracil podobne ako ďalšie jednoduché analógy pyrimidínových báz mení na nukleozidy, ktoré sa fosofryláciou menia na nukleotidy a tie potom inhibujú tymidylsyntetázu, čím sa obmedzí tvorby tymidínových nukleotidov a nepriamo aj syntéza DNA. Cytarabin – nukleozid fyziologickej bázy cytozínu, ktorý namiesto ribózy obsahuje arabinózu. Fosoforyluje sa na aktívne nukleotidy, ktoré však majú zmenené biologické vlastnosti a pôsobia ako inhibítory DNA-polymerázy, čo vedie k blokáde tvorby DNA. Vzťah štruktúry a účinku: - sú to analógy uracilu, tymínu, cytozínu a ich nukleozidov - antimetabolity vznikajú vhodnou substitúciou na pyrimidínovom jadre - najúčinnejšie sú: 5-halogénpyrimidíny, 5-halogénuracily - účinné sú i analógy biologických nukleozidov, ktoré obsahujú nefyziologický cukor (cytarabin) Liečivá: cytarabin – liečba akútnej myeloidnej leukémie fluorouracil – karcinóm prsníka a čriev tegafur – karcinóm rekta, žalúdka, hrubého čreva, nádory mozgu (vysoká lipofilita) d) Inhibítory ribonukleotidreduktázy MÚ: nie sú to antimetabolity, ale výsledkom ich pôsobenia je tiež znížená tvorba deoxyribonukleotidov Liečivá: hydroxymočovina – liečba chronickej myeloidnej leukémie 2. Látky poškodzujúce štruktúru a funkciu nukleových kyselín a) alkylačné látky – dusíkaté yperity, aziridíny, estery kyseliny metansulfónovej, deriváty nitrózomočoviny, komplexné zlúčeniny platiny b) látky tvoriace komplexy s DNA – antracyklínové ATB, aktinomycíny c) látky spôsobujúce deštrukciu DNA – bleomycíny a) Alkylačné látky - sú to najdlhšie používané cytostatiká, vyznačujúce sa rozličnou chemickou štruktúrou MÚ: patria sem látky, ktoré štruktúru nukleových kyselín poškodzujú alkyláciou, čo má za následok zmenu ich biologických vlastností. Spoločným znakom týchto zlúčenín je schopnosť za fyziologických podmienok vytvárať imoniové, sulfóniové alebo karbónivé ióny, ktoré sú schopné alkylačnej reakcie. Alkylujúce látky reagujú s nukleofilnými centrami bunkových štruktúr (DNA, RNA, enzýmy, proteíny). Priebeh alkylácie: R-X + H-Y --------> R-Y + X- + H+ (R-X = alkylačné činidlo, H-Y = substrát) Aktivácia alkylačnej látky nastáva enzýmovo alebo spontánne vo vodnej fáze. Najľahšie podlieha alkylácii: dusík (N17) guanínu (pri alkylácii dochádza k otvoreniu imidazolového jadra), dusíka aminoskupiny v polohe 4 cytozínu. Alkylová skupina sa viaže kovalentnou väzbou. Látky s dvoma alkylujúcimi skupinami t.j. bifunkčné alkylačné činidlá (pr.dusíkaté yperity) vytvárajú kovalentnú väzbu medzi dvoma guanínmi. Pevná kovalentaná väzba medzi reťazcami DNA tak bráni ich

oddeleniu pri replikácii, čím ruší

funkciu DNA = inhibícia bunečného delenia.

- dusíkaté yperity - sú odvodené od yperitu – náhradou síry atómom dusíka vznikli analógy = dusíkaté yperity MÚ: spočíva v schopnosti intramolekulárnou reakciou vytvoriť reaktívny karbóniový ión otvorením prechodne vzniknutého aziridíniového iónu. Vzťah štruktúry a účinku: -skrátenie alebo predĺženie etylénového reťazca znižujú účinok -dôležitá je bázicita dusíku, jej zníženie vedie k zníženiu aktivity: Noxidy sú menej aktívne, po metabolickej redukcii však aktivita stúpa -náhrada metylu v chlormetíne za aryl znižuje aktivitu, táto sa opäť zvýši po substitúcii arylu elektróndonorným substituentom. Elektrofilné skupiny majú vplyv opačný. Klasické dusíkaté yperity (chlormetin, trichlormetin) reagovali so všetkými látkami poskytujúcimi elektróny (NÚ), boli pripravené látky s tzv. riadenou distribúciou (chlorambucil). Sú viazané na vhodnú nosnú štruktúru určujúcu afinitu k nádoru. Nosnou časťou sú často látky fyziologického charakteru. Tieto látky patria medzi tzv. amino-dusíkaté yperity. Existujú aj tzv. amido-dusíkaté yperity (cyklofosfamid, ifosfamid, trofosfamid, estramustin-fosfát), ktoré sú schopné alkylačnej reakcie až po ich rozštiepení – sú prekurzormi dusíkatého yperitu. Dusíkaté yperity sú zväčša málo stále, vo vodných roztokoch hydrolyzujú, preto sa pripravujú tesne pred použitím. Liečivá: chlorambucil – lymfocytárna leukémia, lymfogranulóm, karcinóm ovárií a testes cyklofosfamid – prekurzor, ktorého nosnú časť tvorí cyklický ester-imid kyseliny fosforečnej. Je teda in vitro neúčinný, k jeho aktivácii dochádza až v pečeni oxidázovým systémom cytochrómu P450. Používa sa u karcinómu prostaty, akútnej a chronickej leukémie. melfalan – vykazuje stereošpecificitu účinku, jeho antineoplastická aktivita je viazaná na L-konfiguráciu. Používa sa u testikulárnych nádorov. estramustin-fosfát – transportná forma dusíkatého yperitu používaná u karcinómu prostaty mitolaktol – používa sa u chronickej myeloidnej leukémie - aziridíny Vzťah štruktúry a účinku: - charakteristická je prítomnosť 2 – 3 aziridínových zvyškov v molekule MÚ: otvorením trojčlánkového heterocylu vytvárajú reaktívne kabóniové ióny – alkylačná skupina Liečivá: tiotepa – lokálna chemoterapia pamilomatózy močového mechúra mitomycín – terapia karcinómu žalúdka, pečene - estery kyseliny metánsulfónovej Vzťah štruktúry a účinku: -charakteristická je prítomnosť 2 metánsulfónových zvyškov, ktoré sú esterovou väzbou napojené na koncové alkoholické skupiny alifatického reťazca (C3 – C7) Liečivá: busulfan – liečba chronickej myeloidnej leukémie - deriváty nitrózomočoviny MÚ: - spočíva vo vzniku reaktívneho karbóniového iónu a príslušného izokyanátu. Karbóniový ión alkyluje DNA s izokyanát môže reagovať s aminoskupinami AK a proteínov. Tieto zlúčeniny sa vyznačujú vysokou lipofilitou a ľahko prenikajú hematoencefalickou bariérou – sú vhodné na liečbu mozgových nádorov. Vzťah štruktúry a účinku: -spoločným znakom je prítomnosť 2-chlóretylovej skupiny

a nitrózoskupiny, ktoré sú viazané na rovnakom atóme dusíka. -druhý atóm dusíka nesie cykloalkylovú skupinu, príp. iného substituenta tento rozhoduje o farmakokinetických parametroch nitrózomočovín, ich toxicite a diferenciácii účinku na určité nádory. Liečivá: karmustin, lomustin – nádory mozgu, leukemické poškodenie CNS - komplexné zlúčeniny platiny MÚ: podobá sa bifunkčným alkylačným činidlám – vytvára väzbu s dusíkom purínových a pyrimidínových báz v molekule DNA. Vzťah štruktúry a účinku: Pre biologický účinok sú nutné dve cis-orientované funkčné skupiny, ktoré reagujú s guanínmi a adenínmi v DNA reťazcoch. Pt má v zlúčeninách oxidačné číslo 2 alebo 4. Antineoplastickú aktivitu majú platanaté komplexy. Vysoká nefrotoxicita cisplatiny viedla k náhrade NH3 donorovými ligandami – amínmi, resp. Cl aniónom organickej kyseliny. Liečivá: cisplatina – nádory ovárií, testes, karcinóm pľúc, NÚ: vysoká nefrotoxicita karboplatina – (ako cis platina),je menej nefrotoxická b) Látky tvoriace komplexy s DNA MÚ: prírodné látky najmä cytostatické antibiotiká sa vyznačujú schopnosťou tvoriť komplexy s DNA – viažu sa tzv. interkaláciou, t.j. planárna molekula cytostatika sa zasunie medzi dvojitú špirálu DNA, kde sa naviaže nekovalentnými - vodíkovými väzbami na guaníny. Dôsledkom je inhibícia replikácie a transkripcie, čo sa prejaví inhibíciou syntézy RNA závislej na DNA. Interkalácia je hlavným MÚ antracyklínov a aktinomycínov. - antracyklínové antibiotiká Vzťah štruktúry a účinku: -molekula daunorubicínu sa skladá z chinónového aglykónu – daunomycinónu -v polohe 1 je glykozidicky viazaný bázický monosacharid – daunozamín -rozsiahla konjugácia systému je príčinou absorpcie svetla vo VIS oblasti, čo podmieňuje červené zafarbenie antracyklínov (červený moč) -štruktúra antracyklínov je dosť špecifická, obmeny v aglykónovej časti molekuly vedú ku zníženiu cytostatickej aktivity -možné sú obmeny na primárnej alkoholickej skupine na C14. Jej esterifikácia vyššou mastnou kyselinou vedie ku výraznému zníženiu kardiotoxicity a ku prolongácii účinku -k zníženiu kardiotxicity vedie tiež odstránenie metoxyskupiny v polohe 10 -pre účinok je nevyhnutná prítomnosť cukornej zložky molekuly -zníženie toxicity a zachovanie účinku sa dosiahlo priestorovou izomerizáciou hydroxylu v polohe C4 cukornej zložky – epimér doxorubicínu = epirubicín

Liečivá: daunorubicín – akútna leukémia doxorubicín – leukémie, rakovina prsníka, karcinóm bronchov epirubicín – akútne leukémie, karcinóm pŕs, ovárií - aktinomycíny - patria k najdlhšie používaným cytostatickým antibiotikám Vzťah štruktúry a účinku: -patria k peptolidovým antibiotikám -obsahujú spoločný chromogén–aktinocín, na ktorý sa v polohe 1 a 9 amidovou väzbou napájajú dva pentapeptidové laktóny -laktónovú väzbu tvorí hydroxyl treonínu a karboxyl N-metyl-valínu -štruktúra aktinomycínov je vysoko špecifická a akýkoľvek zásah do molekuly má negatívny vplyv na neoplastickú aktivitu Liečivá: daktinomycín – testikulárne nádory, chorioepitelióm, Wilmsov nádor c) Látky spôsobujúce deštrukciu DNA (Rádiomimetiká) MÚ: spočíva v interakcii látok danej skupiny s DNA, z ktorej sú uvoľnené –„vytrhnuté“ pyrimidínové bázy cytozín alebo tymín, čím dochádza k rozštiepeniu reťazcov dvojšpirály DNA. Toto je podobné biologickému účinku po ožiarení, preto sa tento efekt označuje ako rádiomimetický. - bleomycíny -sú to bázické glykopeptidové antibiotiká, pôvodne izolovaný bleomycín je zmesou bleomycínov A1-A6 a B1-B6. Bleomycíny A sú antineoplasticky účinnejšie ako bleomycíny B. Vzťah štruktúry a účinku: -základom molekuly je kyselina bleomycínová, zložená z bitiazolového chromofórneho systému, polypeptidového reťazca, β-laktámového kruhu, pyrimidínu, imidazolu a glykozidicky viazaného disacharidu. -jednotlivé bleomycíny sa líši zbytkami amínov, ktoré tvoria amidy s kyselinou bleomycínovou Liečivá: bleomycín (70% A2, 30%B2) – karcinóm kože, slizníc, malígne lymfómy 3. Látky poškodzujúce deliace vretienko = antimitotické látky MÚ: - na rozdiel od ostatných cytostatík, ktoré zastavujú mitózu a delenie buniek až sekundárne v dôsledku rozličných metabolických zmien, majú látky tejto skupiny priamy antimitotický účinok. Nazývajú sa tiež vretienkové jedy, pretože blokujú delenie buniek v štádiu metafázy vretienka. Neovplyvňujú pritom syntézu DNA a ostatné premitotické deje. Poškodzujú štruktúru a funkciu mikrotubulov väzbou na tubulín. Patria sem prevažne látky rastlinného pôvodu. Liečivá: kolchicín, demekolcín – nepoužívajú sa pre vysokú toxicitu alkaloidy z Vinca rosea – vinkristin, vinblastin, vindesin taxany – paklitaxel, docetaxel Inhibítory topoizomerázy: Obe izoformy topoizomerázy, zabezpečujú správnu topológiu DNA t.j. bránia napr. prekrúteniu DNA, zlomu v reťazci a strate funkcie DNA. Kritické obdobie ich pôsobenia je v S fáze bunkového cyklu. Topoizomeráza I. sa viaže na jeden reťazec DNA replikačnej vidlice , nadmerne stočený reťazec rozpojí a opäť ho spojí v priamej polohe, čím bráni jeho zlomeniu a porušeniu.

Topoizomeráza II. sa viaže na oba reťazce DNA, umožňuje ich oddelenie, separáciu chromozómu pri mitóze a opätovné spojenie reťazcov. Inhibítory topoizomerázy I: Alkaloidy z Camptotheca acuminata, deriváty kapmtotecínu, viažu sa špecificky na komplex DNA-topoizomeráza I. Topoizomeráza I rozpájaním a spájaním reťazca DNA uvoľňuje torzné napätie vznikajúce pri replikácii DNA. Tento proces je kapmtotecínmi inhibovaný. Liečivá: topotekan, irinotekan Použitie: hlavne metastázujúce karcinómy čreva a konečníka alebo vaječníkov po zlyhaní prvotnej terapie - Inhibítory topoizomerázy II: Pôvodný podofylotoxín (Podophylum peltatum) bol silne toxický, po glykozidácii sa znížila toxicita, ďalšie zníženie sa dosiahlo prípravou fosfátov (etopozid/tenipozid fosfát) V nižších dávkach pravdepodobne inhibujú/narúšajú replikáciu DNA inhibíciou topoizomerázy II. Vysoké dávky majú priamy antimitotický efekt. Liečivá: teniposid (nádory mozgu), etoposid (nádory ovárií a testes) Použitie: malobunkový karcinóm pľúc, nádory semeníkov 4. Inhibítory proteosyntézy MÚ: syntéza bielkovín je jednou z hlavných podmienok rastu normálnych i nádorových buniek. Nádorové bunky sa však líšia rozdielnou schopnosťou syntézy niektorých špecifických aminokyselín. Napr. ľudské leukemické bunky nie sú schopné syntetizovať L-asparagín. Aby mohli rásť musia ho získavať z okolitého prostredia. Nedostatok tejto AK v extracelulárnom priestore má za následok narušenie proteosyntézy a tým zastavenie rastu nádorových buniek. Používa sa liečivo charakteru enzýmu – L-asparagináza, ktorá katalyzuje rozklad extracelulárneho asparagínu na kyselinu L-asparágovú a amoniak, čím zbavuje nádorové bunky potrebnej aminokyseliny. Používanie nemá príliš veľký význam, lebo dochádza ku vzniku rezistencie. Liečivo: L-asparagináza je používaná k liečbe lymfoblastickej leukémie u detí 5. Hormóny a antihormóny Hormóny spätnoväzobným mechanizmom ovplyvňujú metabolizmus ako celku, no niektoré pôsobia iba na určité orgány. Preto možno hormóny využiť k terapii nádorov určitých typov, najmä tých, ktorých bunky obsahujú receptory pre steroidné hormóny. Patria k nim hormonálne závislé nádory ako sú niektoré karcinómy prsníka, prostaty a endometria. Okrem hormónov sa používajú i antihormóny. Androgény - uplatnili sa predovšetkým pri terapii karcinómu prsníka a to najmä v prípadoch, kedy nemožno previesť chirurgický zákrok alebo rtg ožiarenie. Liečivá: testosteron, testosteron-propionát, testosteron-izobutyrát, nandrolon-fenylpropionát, kalusteron - Estrogény - terapia estrogénmi sa indikuje pri karcinóme prostaty a karcinóme prsníka u žien po menopauze. Podkladom použitia je antagonizmus medzi estrogénmi a androgénmi a ich pôsobenie na tvorbu hormónov v prednom laloku hypofýzy.

Liečivá: etinylestradiol-3-izopropylsulfonát, mestranol, dietylstilbestrol, dietylstilbestroldipropionát, fosfestrol - Antiandrogény - antiandrogény kompetitívnou inhibíciou zabraňujú väzbe testosterónu na bunkové androgénne receptory. Terapeuticky sa uplatňujú ako alternatíva aplikácie estrogénov pri karcinóme prostaty. Liečivá: cyproteron-acetát (steroidný antiandrogén), flutamid (nesteroidný antiandrogén) - Antiestrogény - bránia väzbe estrogénov na špecifické, bunkové receptory Liečivá: tamoxifen, aminoglutetimid - Gestagény - v chemoterapii sa používajú pomerne vzácne, uplatňujú sa najmä u karcinómu endometria a jeho metastáz, MÚ spočíva pravdepodobne v antagonizovaní účinkov estrogénov na bunky maternice. Liečivá: medroxyprogesteron-acetáty, hydroxyprogesteron-kapronát - Glukokortikoidy - majú všeobecne inhibičný účinok na proteosyntézu, ktorý sa prejavuje tlmivým účinkom najmä na lymforetikulárne, preto sa v onkológii využívajú predovšetkým u akútnej leukémie Liečivo: prednizón - Analógy gonadoliberínu - gonadoliberín je peptidický hormón hypotalamu, ktorý riadi sekréciu luteotropínu (LH) a folitropinu (FSH). Za fyziologického stavu riadi funkciu gonád. Dlhodobým podávaním vyšších dávok tohto hormónu možno zastaviť sekréciu gonadotropínov a vyvolať tak centrálny hypogonadizmus (tzv. chemická sterilizácia), prejavujúci sa znížením hladiny plazmatického testosterónu. Terapeuticky sa „chemická sterilizácia“ využíva pri karcinóme prostaty. V klinickej praxi sa dnes využívajú tzv. superaktívne analógy prasačieho gonadoliberínu. Liečivá: burserelin, triptorelin Vzťah štruktúry a účinku: charakteristickým znakom je prítomnosť D-AK (serín, tryptofán) v polohe 6 namiesto glycínu. Nežiaduce účinky cytostatík a liečivá používané ku zníženiu ich toxicity: cytotoxický účinok na rýchle sa deliace normálne bunky je reverzibilný, Najviac sa prejavuje pôsobením na kostnú dreň (leukopénia, lymfocytopénia, trombocytopénia a imunosupresia), GIT (orálne a intestinálne ulcerácie, hnačky), vlasový folikul (alopécia), gonády (menštruačné poruchy, neplodnosť, porucha spermatogenézy, sterilita, strata libida). nauzea, zvracanie, nechutenstvo hyperurikémia ireverzibilná toxicita ako mutagenita, karcinogenita, teratogenita, kardiotoxicita, nefrotoxicita, fibróza pečene

-

Antidotá: - leukovorín (blokuje účinky metotrexátu)

- tiosíran sodný (oslabenie toxické účinky cisplatiny), - dexrazoxan = cyklický analóg EDTA (znižuje kardiotoxicitu antracyklínov – chelatáciou železa myokardu bráni väzbe cytostatík) - levokarnitín a α-tokoferol (antioxidačný účinok) - na potlačenie kardiotoxicity - mesna (obsahuje SH skupiny, ktoré viažu akroleín – produkt biotransformácie fosfamidov – znižuje tak ich urotoxicitu) - amifostin (tiofosfátový derivát cysteamínu, ktorý znižuje hematologickú toxicitu, ale i neurotoxicitu a ototoxicitu alkylačných látok a ionizačného žiarenia - na zníženie GIT toxicity sa podávajú: -fenotiazíny (prochlórperazín, tiretylperazín) -butyrfenóny (haloperidol) -prokinetiká (metoklopramid, dromperidon, alizaprid) -setróny (ondansetrón, granisetrón) -proti hematologickej toxicite – lítiové soli, hemopoetické rastové faktory (filgastrim, molgramostin) Farmakognózia: - Taxus brevifolia (Taxaceae) – Tis krátkolistý OL: diterpenoid (C21) taxol (paclitaxel) – získava sa z kôry Použitie: TAXOL inj.- karcinóm pľúc, prsníka, kože, vaječníkov - v rastline je ho málo 0,009%, strom rastie pomaly, preto sa využíva Taxus baccata MÚ:spôsobujú stabilizáciu mikrotubulárnych proteínov tým, že bránia ich depolymerizácii (interagujú s tubulmi deliaceho vretienka, vytvorí sa chumáč a tak nemôže dôjsť k rozdeleniu) VŠÚ: Základný skelet: pre aktivitu nutné zachovanie oxetánového kruhu, jeho otvorenie spôsobí úplnú stratu aktivity. Výrazné zníženie nastáva aj po odstránení benzoylového fragmentu. Zúženie 8-článkového kruhu na 7 a odstránenie acylovového zvyšku z neho aktivitu výrazne nemení. Bočný esterový reťazec: pre aktivitu dôležitý hlavne C3 – nevyhnutný je aryl na C3, amidová väzba môže byť nahradená esterovou , ako acyl najlepšie aryl, ale môže byť aj alkyl. - Taxus baccata (Taxaceae) – Tis obyčajný OL: diterpenoid taxol (paclitaxel) – získava sa z ihličia - z taxolu sa získava polosyntetický DEBAC (10-deacetylbaccatín) – totálna syntéza má 29 krokov Použitie: TAXOTERE, DOCETAXEL/ TAXOL – rakovina prsníka a vaječníkov - Vincae herba – Vinca rosea /Catharanthus roseus (Apocynaceae) - rastlina sa v ľudovom liečiteľstve využívala ako antidiabetikum, no u ľudí, ktorý ju používali sa zistila leukopénia (následkom zníženia aktivity kostnej drene), čo svedčí o prítomnosti látok s antimitotickými účinkami. Postupne sa z nej vyizolovalo 80 alkaloidov, významná je skupina bisindolových alkaloidov, z ktorých viaceré majú antineoplastickú aktivitu – vinkristín, vinblastín. Onkloytickú aktivitu má aj leurozín a leurozidín. Sú vysoko toxické, majú antimitotický účinok. Vindezín, vinorelbín – komerčné názvy, sú to deriváty základných štruktúr, majú vyššiu biologickú dostupnosť, nižšiu toxicitu. Použitie: lymfatická leukémia, karcinómy prsníka, malígne lymfómy a melanómy

- Colchici semen – Colchicum autumnale (Liliaceae) OL: alkaloidy - kolchicín, demekolcín Použitie: iba zriedka sa používa droga v prášku alebo tinktúra, lebo pri predávkovaní pôsobí ako kapilárny jed. Otrava sa prejavuje vracaním, hnačkou, cievnymi poruchami, ochromením dýchacieho centra. Využíva sa najmä na izoláciu alkaloidov: kolchicín (len ako antiuratikum, pre malú terapeutickú šírku nie je vhodným cytostatikom), väčšie využitie má demekolcín. Oba pôsobia ako mitotické jedy. - Visci albi herba – Viscum album (Loranthaceae) OL: peptidy resp. glykopeptidy – viskotoxíny a lektíny (viskotoxíny sú zmesou polypeptidov , lektíny sú glykoproteíny), ďalej sú prítomné triterpény, polysacharidy, flavonoidy (deriváty kvercetínu) Použitie: Treba rozlišovať pri p.o. aplikácii – medzi čajovinami a izolovanými látkami. Izolované, čisté lektíny majú cytotoxickú aktivitu na určité tumory a karcinómy, tiež zvyšujú imunitu. Viskotoxíny sú p.o. neúčinné, parenterálne znižujú krvný tlak, sú však dráždivé a vo vyšších dávkach spôsobujú nekrózy. Droga v čajovináach sa používa ako antihypertenzívum a antisklerotikum. - Resina podophylli / Podophyllinum – Podophyllum pelatum (Podophyllaceae) OL: voľné i glykozidicky viazané lignány, najdôležitejší je glykozid podofylotoxín, α-peltatín, βpeltatín Používa sa teniposid s etoposid – zväčša sú prodrug formy Použitie: karcinóm pľúc, vaječníkov, nelymfatické leukémie. Živica má aj laxatívny účinok – drastické preháňadlo, vo vyšších dávkach vyvoláva krvavé hnačky. - Camptotheca accuminata (Nyssaceae) OL: kamptothecín – pôsobí ako inhibítor topoizomerázy I. Použitie: karcinómy vaječníkov, čriev, pľúc Prípravky: TOPOTECAN, IRINOTECAN -Cephalotaxus harringtonia (Cephalotaxaceae) OL: harringtonín Použitie: má antileukemickú aktivitu, je však ešte v 3. stupni klinického skúšania PRÍPRAVKY: METOTREXAT inj.,tbl. – metotrexát PROVERA tbl. – medroxyprogesterón TAXOL – paklitaxel
TAXOL PRO INJ. inf. cnc. sol.
S: IS: CH:

Paclitaxelum 6 mg v 1 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku. Cytostatikum. Paklitaxel podporuje tvorbu mikrotubulů z tubulinových dimerů. Vytvořené mikrotubuly stabilizuje tím, že brání jejich depolymerizaci. Tak potlačuje normální dynamickou reorganizaci nitrobuněčné soustavy mikrotubulů, nutnou pro buněčné funkce. Způsobuje také abnormální uspořádání mikrotubulů v průběhu buněčného životního cyklu a vede ke vzniku mnohočetných mikrotubulárních pseudoaster při mitóze. Tyto mechanismy jsou podkladem jeho protinádorového účinku. Po podání se 88-98% váže na plazmatické proteiny, plazmatická koncentrace klesá bifazicky. Velký distribuční objem svědčí pro rozsáhlou extravaskulární distribuci nebo vazbu na tkáně. Renální exkrece nehraje signifikantní roli při vylučování paklitaxelu, méně než 10% podané dávky se vylučuje v nezměněné formě močí. Hlavní eliminační cestou je metabolismus s následnou exkrecí do žluče. Karcinom ovaria: v kombinaci s cisplatinou k primární léčbě u pacientek v pokročilém stadiu choroby

FÚ:

I:

anebo s reziduem nádorové tkáně větším než 1 cm po předchozí laparatomii; samotný anebo jako složka kombinované terapie při sekundární léčbě metastazujícího karcinomu ovaria po selhání standardní terapie. Karcinom prsu: léčba metastazujícího karcinomu prsu po selhání standardní terapie; adjuvantní léčba karcinomu prsu s metastázami do uzlin v návaznosti na standardní kombinovanou terapii. Nemalobuněčný karcinom plic u pacientů, u nichž primárně nelze provést radikální způsob léčby. Sekundární terapie Kaposiho sarkomu u nemocných s AIDS.
KI:

Přecitlivělost na složky přípravku, počet neutrofilů pod 1500/mm3 nebo počet trombocytů pod 100000/mm3. U pacientů s Kaposiho sarkomem se nepodává při počtu neutrofilů pod 1500 buněk/mm3. Hlavní toxický účinek paklitaxelu závislý na dávce je myelosuprese: nejčastěji neutropenie, dále trombocytopenie, anémie. Hypersenzitivní reakce, dále neurotoxicita (periferní neuropatie), myalgie, vzácně paralytický ileus. Mukositis, průjmy, nevolnost, zvracení, alopecie jsou téměř pravidlem, časté jsou též artralgie a horečky. Při primárním léčení karcinomu ovaria se doporučuje podat Taxol před aplikací cisplatiny. Jestliže se Taxol aplikuje až po cisplatině, objevuje se těžší útlum kostní dřeně a clearance paklitaxelu je snížena asi o 20%. Ketokonazol může in vitro a in vivo inhibovat metabolickou inaktivaci paklitaxelu. Při této kombinaci je nutná zvýšená opatrnost. Metabolismus paklitaxelu katalyzují isoenzymy CYP2C8 a CYP3A4 cytochromu P450, doporučuje se proto opatrnost při podávání přípravku společně se substráty nebo inhibitory těchto izoenzymů. Možná interakce mezi paklitaxelem a inhibitory proteáz nebyla sledována. Podávání přípravku v období těhotenství a kojení je kontraindikováno. Pacienti by měli být před zahájením každého cyklu s paklitaxelem premedikováni, aby se předešlo vzniku hypersenzitivní reakce způsobené uvolněním histaminu. Premedikace by měla obsahovat kortikosteroidy, H1- a H2-antihistaminika. Obsahuje 392 mg ethanolu v 1 ml přípravku. Primární terapie karcinomu ovaria: doporučuje se podání 175 mg/m2 i.v. po dobu 3 hodin s následným podáním cisplatiny v dávce 75 mg/m2, s 3týdenním odstupem mezi cykly. V případě aplikace 24hodinovou infuzí by dávka měla být 135 mg/m2 s následným podáním cisplatiny v dávce 75 mg/m2, s 3týdenním odstupem mezi jednotlivými cykly. Sekundární terapie karcinomu ovaria: 175 mg/m2, podává se po dobu 3 hod. s 3týdenním odstupem mezi jednotlivými cykly. Adjuvantní terapie karcinomu prsu: 175 mg/m2, podává se po dobu 3 hod. ve 4 cyklech s 3týdenními odstupy mezi jednotlivými cykly v návaznosti na standardní kombinovanou terapii. Sekundární terapie karcinomu prsu po selhání standardní terapie: 175 mg/m2, podává se i.v. po dobu 3 hod. s 3týdenním odstupem mezi jednotlivými cykly. Terapie primárního nemalobuněčného karcinomu plic: 175 mg/m2, podává se po dobu 3 hod., následuje aplikace platinového cytostatika s 3týdenním odstupem mezi jednotlivými cykly. Sekundární terapie Kaposiho sarkomu: 135 mg/m2, podává se po dobu 3 hod. s 3týdenním intervalem nebo se podá 100 mg/m2 v déletrvající infuzi s 2týdenním intervalem mezi jednotlivými cykly. Přípravek se před aplikací ředí na konečnou koncentraci 0,3-1,2 mg/ml. K ředění lze použít 0,9% roztok chloridu sodného, 5% roztok glukózy, 5% roztok glukózy s 0,9% chloridu sodného anebo 5% glukózy v Ringerově roztoku. METHOTREXAT LACHEMA 5 inj. sol.

NÚ:

IT:

TL: UP:

D:

ZP:

S: IS: CH:

Injekce: Methotrexatum dinatricum 2,74 mg (odp. Methotrexatum 2,5 mg), 10,96 mg (10 mg) nebo 54,8 mg (50 mg) v 1 ml injekčního roztoku. Cytostatikum. Methotrexat, analog kyseliny listové, je antimetabolit používaný pro léčbu četných neoplazií a aktivně proliferujících tkání neonkologického původu. Mechanismus účinku methotrexatu spočívá v inhibici dihydrofolátreduktázy, která převádí kyselinu listovou v účinný faktor syntézy DNA. Konečným efektem této inhibice je zabránění vzniku tetrahydrofolátu a tím nepřímo zbrzdění syntézy nukleových kyselin a buněčného dělení. Methotrexat selektivně inhibuje dělení buněk v S-fázi

buněčného cyklu.
FÚ:

Po i.m. aplikaci dosahuje methotrexat max. plazmatické koncentrace během 0,5-1 hodiny, po p.o. podání během 1-3 hodin. Po i.v. aplikaci činí distribuční objem v ustáleném stavu přibližně 0,40-0,80 l/kg. Methotrexat se váže asi z 50% na bílkoviny plazmy. Terminální poločas činí při dávkách do 30 mg/m2 3-10 hod., při vyšších dávkách 8-15 hodin. Primární cestou eliminace je renální exkrece a je závislá na dávkování a cestě podání. Po i.v. aplikaci je 80-90% podané dávky vyloučeno močí během 24 hodin. Vylučování žlučí je pouze omezené (10% a méně). Předpokládá se enterohepatální oběh methotrexatu. Methotrexat proniká do tzv. třetího kompartmentu (např. pleurální výpotek, ascites), odkud se později zpětně resorbuje. To může prodlužovat terminální fázi vylučování a být příčinou neočekávané pozdní toxicity. Methotrexat neproniká hematoencefalickou bariérou, vysoké koncentrace v mozkomíšním moku lze dosáhnou intratekálním podáním. Methotrexat je důležitou složkou kombinovaných léčebných postupů při chemoterapii četných malignit. Indikuje se především při léčbě gestačního choriokarcinomu, karcinomu prsu, akutní lymfoblastické leukemie, meningeálních forem leukemie, maligních lymfomů, sarkomů kostí a měkkých tkání, dále u nádorů plic, kůže, Burkittova lymfomu, mycosis fungoides i nádorů ORL. Přecitlivělost na methotrexat, hematologické poruchy (hypoplazie kostní dřeně, leukopenie, trombocytopenie, těžká anémie), aktivní jaterní onemocnění, ledvinová nedostatečnost. Maximální opatrnost je nutná při současném infekčním onemocnění, vředové chorobě žaludku a dvanáctníku, při ulcerózní kolitidě, při celkově těžkém stavu pacienta. Methotrexat je potenciálně vážně toxický. Frekvence a závažnost toxických účinků může záviset na dávce a četnosti podávání, ale tyto účinky byly pozorovány u všech dávek. Nejčastěji se vyskytuje nevolnost, únava, zažívací potíže, stomatitida, horečka, leukopenie, snížení odolnosti vůči infekcím, dále se mohou vyskytnout fotosenzitivita, vyrážky na kůži, akné, furunkulóza, depigmentace, alopecie. Průjem a ulcerózní stomatitida vyžadují přerušení léčby, jinak může dojít k hemoragické enteritidě až k úmrtí následkem perforace střeva. Methotrexat může vyvolat poruchy krevního obrazu, hypoplazii kostní dřeně, zvýšení krvácivosti, hepatotoxicita přípravku může vést až k atrofii jaterní tkáně, nekróze, cirhóze či fibróze, dále může dojít k nefrotoxicitě, cystitidě, oligospermii, menstruačním poruchám a neplodnosti. Mohou se vyskytnout dýchací potíže, intersticiální pneumonie a chronické plicní obstrukční onemocnění. Účinky na CNS se mohou projevit bolestmi hlavy, poruchami vidění, křečemi, parézou a to zejména u nemocných po předchozím ozáření hlavy a míchy. Vazbu methotrexatu na plazmatické bílkoviny mohou potlačit (a zvýšit tak jeho toxicitu) salicyláty, sulfonamidy, difenylhydantoiny, tetracykliny, chloramfenikol, doxorubicin, cyklofosfamid, barbituráty. Methotrexat obecně interferuje s jinými léčivy, která se vylučují ledvinami a zvyšují tak jeho plazmatické koncentrace. Dávkování methotrexatu by mělo být sníženo při současném podávání s probenecidem. Současné užívání nefrotoxických nebo hepatotoxických léčiv (včetně alkoholu) zvyšuje jeho toxicitu. Nesteroidní antiflogistika mohou poškodit renální clearance methotrexatu a vést k těžké toxicitě. Ve vzácných případech se při současném podávání antagonistů kyseliny listové jako je trimethoprim/sulfamethoxazol vyskytla akutní pancytopenie. Methotrexat zvyšuje riziko výskytu tromboembolických nežádoucích účinků tamoxifenu. Účinek methotrexatu snižují kyselina listová a leukovorin. Methotrexat je teratogen. Je kontraindikován u žen ve fertilním věku bez řádně zajištěné kontracepce. Žena může otěhotnět nejdříve za 1 měsíc po ukončení terapie; pokud je léčen muž, může jeho partnerka otěhotnět až za 3 měsíce po ukončení léčby. Methotrexat je kontraindikován u těhotných pacientek s psoriázou nebo revmatickou artritidou. Při léčbě neoplastických onemocnění může být podáván pouze, pokud předpokládaný léčebný prospěch vyvažuje riziko pro plod. Podávání u kojících žen je kontraindikováno. Léčbu vysokými dávkami methotrexatu nelze zahájit v případě závažného útlumu krvetvorby (počet leukocytů pod 1500/mm3, počet neutrofilů pod 200/mm3, nebo počet trombocytů pod 75000/mm3), u těžké poruchy funkce jater (bilirubin v séru vyšší než 20,5 mikromol/l) a těžší poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu pod 60 ml/min). Při vysokodávkové terapii je nezbytná následná ochranná léčba leukovorinem (dávkování se řídí na základě průběžného sledování koncentrace methotrexatu v séru). V průběhu aplikace vysokých dávek methotrexatu je nutné pacienta průběžně sledovat (především funkci ledvin), musí být zajištěna adekvátní hydratace a zároveň je třeba alkalizovat moč aplikací hydrogenuhličitanu

I:

KI:

NÚ:

IT:

TL:

UP:

sodného (pH nad 7). Během léčby a min. 3 měsíce po jejím ukončení nesmí být prováděno očkování živými atenuovanými vakcínami.
D:

Methotrexat se podává perorálně, intravenózně, intraarteriálně, intramuskulárně nebo intratekálně. Při chemoterapii různých typů malignit se postupuje podle jednotlivých schémat podávání methotrexatu. Dávkování je individuální a je vždy určováno zkušeným odborným lékařem. Konvenční dávky kolísají v rozmezí 15-50 mg/m2, střední dávky 100-1000 mg/m2, vysoké dávky 1000-1200 mg/m2. Při vysokodávkové terapii je nezbytná následná ochranná léčba leukovorinem. Účinným prostředkem, neutralizujícím toxické účinky metotrexátu při každém předávkování, je intravenózní nebo intramuskulární aplikace leukovorinu. Inj. sol.: v původních obalech, v temnu, při teplotě do 10 st. C. Objeví-li se při skladování zákal, nesmí se roztok dále používat. Po prvním otevření do 24 hod. při teplotě 2-8 st. C. Inj. plv. sol.: v původních obalech, v temnu, při teplotě do 25 st. C. Po rozpuštění do 24 hod. při teplotě 2-8 st. C. V původních dobře uzavřených obalových jednotkách při teplotě 5-10 st. C. Roztok musí být uchován v originální lahvičce a v temnu. Objeví-li se při skladování zákal, nesmí se roztok dále používat. Inj. sol.: po prvním otevření do 24 hod. při teplotě 2-8 st. C. Inj. plv. sol.: po rozpuštění do 24 hod. při teplotě 2-8 st. C. PROVERA 100 mg por. tbl. nob. Medroxyprogesteroni acetas 100 mg v 1 tabletě. Hormonální cytostatikum. Gestagen, který při použití ve vysoké dávce blokuje sekreci hypofyzárních gonadotropinů a způsobuje tak chemickou kastraci. Kromě toho v buňkách endometriálních karcinomů inhibuje syntézu DNA a působí strukturální změny v bazální membráně. Medroxyprogesteron acetát se rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo 4,5 hodiny po požití. Má vysokou afinitu k erytrocytům, což je rozhodující pro dlouhodobé udržení vysokých koncentrací v krvi. Z 90-95% se váže na plazmatické proteiny. Proniká dobře hematoencefalickou bariérou i placentou, průnik do mateřského mléka je oproti tomu minimální. Metabolizuje se v játrech, eliminuje se hepatobiliárním oběhem a močí (44%). Recidivující nebo metastazující zhoubný nádor prsu u žen po menopauze. Recidivující nebo metastazující karcinom endometria. Recidivující nebo metastazující zhoubný nádor ledvin. Přecitlivělost na složky přípravku. Vzácně anafylaktické reakce. Tromboembolická choroba. Příznaky ze strany centrálního nervového systému: nervozita, nespavost v noci, spavost ve dne, únava, depresivní stavy, bolesti hlavy, závratě. Kožní projevy: urtika, pruritus, rash, akné, hirzutismus, alopecie. Nauzea. Zvýšená citlivost prsů a galaktorea. Vysoké dávky léku mohou způsobit příznaky jako hyperkortizolismus: cushingoidní habitus, retence tekutin, zvýšení krevního tlaku, snížená tolerance glukózy, hmotnostní vzestup. Současně podávaný aminoglutethimid může významně snížit biologickou dostupnost přípravku. Nemá se současně podávat s bromokryptinem (galaktorea, amenorea). Užívání gestagenů během těhotenství a kojení se nedoporučuje. Při užívání léku dochází k ovlivnění řady laboratorních vyšetření (gonadotropiny, progesteron, estrogeny, pregnadiol, testosteron, kortisol, glukózový toleranční test, metopironový test). Recidivující zhoubný nádor prsu u žen po menopauze: 400-1200 mg/den. Recidivující zhoubný nádor endometria nebo ledvin: 200-600 mg/den. Denní dávka se podává naráz nebo rozdělená do dvou stejných dílčích dávek. Léčba je dlouhodobá. ÚČINEK LÉČBY NEMUSÍ BÝT PATRNÝ DŘÍVE NEŽ ZA 8-10 TÝDNŮ LÉČBY. RYCHLÁ PROGRESE ONEMOCNĚNÍ JE VŠAK DŮVODEM PRO PŘERUŠENÍ LÉČBY KDYKOLIV.
PO:

PŘ:

ZS:

S: IS: CH:

FÚ:

I:

KI: NÚ:

IT:

TL: UP:

D:

ANTITUBERKULOTIKÁ = liečivá, ktoré pôsobia baktériostaticky alebo baktericídne na Mycobacterium tuberculosis a nepoškodzujú pri tom organizmus hostiteľa. (Pokusy o cieľavedomé hľadanie účinných látok proti TBC sa mohli rozvinúť vo väčšej miere po r. 1882, keď Róbert Koch objavil pôvodcu TBC, preto sa niekedy nazýva aj Kochov bacil)

- Skupina kys. p-aminosalicylovej :
COOH OH

Kyselina p-aminosalicylová (do praxe r. 1946)
VŠÚ: - štruktúra kyseliny je pre účinok veľmi špecifická, žiadnu skupinu nemožno nahradiť bez zníženia účinku - žiadny z polohových izomérov PASu nedosahuje ani zďaleka účinnosti tejto látky MÚ : kompetitívna inhibícia kys. p-aminobenzoovej Met: kys. p-acetamidosalicylová ( 40-60 %) – skupina NHCOCH3 kys. p-aminosalicylurová ( p-aminosalicyloylglycin, 5-20 %)

NH2

Zlúčeniny zo skupinou –CSNH- :
-Tioamidy ( -CS-NH2 ) – najdôležitejšia skupina, - tiokarbanilidy ( -NH-CS-NH- ) – nepresvedčivé výsledky pri klinickom skúšaní, - tiosemikarbazóny ( =N-NH-CS-NH2 ) – značná toxicita = obmedzené použitie
H 5C2 N

Etionamid

CS 2 NH

N

- Hydrazidy :
Izoniazid Met : acetylovaný izoniazid (25-75%) kys. izonikotínová (20-40%) izonikotinoylglycin a diizonikotinoylhydrazín

CON H 2 NH

VŠÚ: - piridínové jadro nemožno nahradiť žiadnym iným cyklom ani alifatickým zbytkom
bez straty alebo zníženia účinku - substitúcia pyridínového jadra znižuje aktivitu (okrem hydrazidu kys. 2- metylizonikotínovej, ktorý má rovnakú aktivitu ako izoniazid) z hydrazidov kyselín pyridínmonokarboxylových je najúčinnejší hydrazid kys. izonikotínové (= izoniazid ) - náhradou hydrazidovej skupiny inými skupinami sa nezískali vhodné zlúčeniny

- Skupina pyrazinamidu :
N N CON H2

Pyrazinamid (r.1952 do praxe) = amid kys. pyrazínkarboxylovej Metabolizuje sa na neúčinnú kys. pyrazinkarboxylovú.

VŠÚ: - náhrada pyrazínového cyklu za iné cykly znižuje aktivitu - substitúciou na jadre sa pripravia účinné látky in vitro, ale in vivo menej účinné ako pyrazinamid - substitúciou v karboxylovej skupine vznikajú zaujímavé zlúčeniny, najvhodnejšia je substitúcia na amidovom dusíku

- Skupina etambutolu :
CH3CH2 CH NH CH2CH2 NH CH CH2CH3 CH2OH CH2OH

Etambutol (do praxe r.1961)
(účinná iba D-forma)

LIEČIVÁ POUŽÍVANÉ PRI TUBERKULÓZE
Streptomycin bol prvým antimikrobiálnym liečivom, ktoré vykazovalo zreteľný účinok proti tuberkulóznym bacilom. Stále zostáva významným prostriedkom pri liečbe ťažkej tuberkulózy, ale v súčasnosti je zriedkavo používaný pre zahájenie liečby tohoto ochorenia . Liečivá prvej rady pre zahájenie liečby sú izoniazid, rifampicin, etambutol a pyrazinamid. Pri liečení tuberkulózy a príbuzných mykobakteriálnych infekcií sa vyskytujú zvláštne problémy. Tieto infekcie majú tendenciu k mimoriadne chronickému priebehu, ale môžu sa u nich vyvinúť aj hyperakútne, letálne komplikácie. Vyvolávajúce mikroorganizmy sú často umiestnené intracelulárne, vykazujú dlhé obdobie metabolickej nečinnosti a ľahko sa u nich vyvíja rezistencia voči ktorémukoľvek použitému liečivu. Všetky tieto vlastnosti infekčných agens prispievajú k zložitosti antituberkulóznej liečby. K oddialeniu rýchleho vývoja rezistencie v rozsiahlych populáciách mykobaktérií, ku ktorému dochádza u klinicky aktívnej tuberkulózy, sa využíva podávanie kombinácií liečiv prvej rady. Ak sú mikroorganizmy voči týmto liečivám citlivé, prestane byť pacient infekčný väčšinou počas 2-3 týždňov. Liečba pri tuberkulóznej meningitíde alebo miliárnej tuberkulóze obvykle pokračuje 18 – 24 mesiacov. U nekomplikovanej pľúcnej tuberkulózy, ktorá je najbežnejším klinickým prejavom tuberkulózneho ochorenia, nie je takáto dlhá doba potrebná. Pri použití kombinácie najúčinnejších liečiv poskytujú uspokojivé výsledky „krátkodobé“ terapeutické programy trvajúce 6 – 9 mesiacov. Prevažná väčšina chorých potrebuje iba krátku hospitalizáciu. IZONIAZID ( INH ) Izoniazid bol zavedený v roku 1952. Pokiaľ ho pacienti tolerujú a ak sú mykobaktérie citlivé, je izoniazid najúčinnejším antituberkulotikom. Antimykobakteriálna aktivita : In vitro INH inhibuje väčšinu tuberkulóznych bacilov a pôsobí baktericídne na rastúce tuberkulózne bacily. Dosahuje podobné koncentrácie vnútri aj zvonka živočísnych buniek, preto môže pôsobiť na intracelulárne aj extracelulárne mykobaktérie rovnako. Rezistentné mutanty sa v citlivých mykobakteriálnych populáciách vyskytujú s frekvenciou približne 1 na 107. Keďže tuberkulózne lézie často obsahujú viac ako 108 tuberkulóznych bacilov, mohlo by sa v prípade podávania INH ako monoterapie stať, že by boli vyselektované rezistentné mutanty. Neexistuje skrížená rezistencia na INH, rifampicin a etambutol, preto súčasné podávanie ktorýchkoľvek dvoch z týchto liečiv výrazne odďaľuje rozvoj rezistencie. Mechanizmus účinku nie je úplne objasnený. Zrejme zahŕňa inhibíciu syntézy mykolových kyselín, čím dochádza k interferencii s tvorbou mykobakteriálnych bunkových stien. Farmakokinetika : Dobre sa absorbuje zo zažívacieho traktu. Podanie obvyklých dávok vedie k maximálnej hladine v plazme za 1 – 2 hodiny. Ľahko difunduje do všetkých telesných tekutín a tkanív. Jeho koncentrácia v CNS a mozgovomiešnom moku sa približne rovná 1/5 jeho hladiny v plazme. Intraa extracelulárne hladiny sú podobné. Metabolizmus – acetylácia ( ! rozdiel medzi pomalými a rýchlymi inaktivátormi ). Priemerný biologický polčas u rýchlych inaktivátorov je menej ako 1,5 hodiny; u pomalých inaktivátorov 3 hodiny. Rýchlosť acetylácie má malý vplyv pri dennom podávaní INH, ale môže

znížiť antimykobakteriálnu aktivitu pri intermitentnom podávaní . INH je vylučovaný močom – nezmenený, v acetylovanej forme a čiastočne ako iné konjugáty ( Pri zlyhaní obličiek – normálne dávky, pri ťažkej insuficiencii pečene – dávky znížené ) . Klinické použitie : INH je najrozsiahlejšie používaním antituberkulotikum. Pri aktívnom, klinicky sa prejavujúcom sa ochorení sa podáva spoločne s etambutolom, rifampicinom alebo streptomycinom. ( Obvyklá dávka je 5 mg/kg/deň; maximum pre dospelých je 300 mg denne; pyridoxin by mal byť v dávke 10 mg/ 100mg izoniazidu podávaný ako prevencia vzniku neuritídy. ). Osoby s náhle vzniknutou pozitivitou kožných tuberkulínových testov by mali dostávať INH po dobu 1 roku ako profylaxia proti 5 – 15 % riziku vzniku meningitídy alebo miliárnej diseminácie. ( v profylaxii je podávané ako jediné antituberkulotikum; jeho profylaktické podávanie je doporučené aj pre členov domácnosti pacienta s čerstvo zisteným aktívnym ochorením, pre osoby v tesnom kontakte, napr. ošetrujúci personál ). INH sa podáva perorálne alebo parenterálne. ( V niektorých častiach sveta bol INH podávaný v monoterapii, preto sa vyselektovali mutanty rezistentné voči INH, napr. u prisťahovalcov z juhovýchodnej Ázie ) Nežiadúce účinky : a/ alergická reakcia – horúčka, kožné vyrážky, hepatitída b/ priama toxicita – najčastejšie ( 10 – 20 % ) sú to účinky na periférny a centrálny NS. Sú vysvetlované relatívnym nedostatkom pyridoxínu ( kompetícia INH a pyridoxalfosfátu o enzým apotryptofanázu ). tieto toxické reakcie sa prejavujú ako periférna neuritída, nespavosť, nepokoj, svalové zášklby, retencia moču, kŕče, psychotické epizódy. Vzniku týchto komplikácií sa dá predísť podávaním pyridoxinu a náhodné predávkovanie INH môže byť liečené pyridoxínom. c/ Ďalšie NÚ – hepatotoxicita – abnormálne pečeňové testy, klinická žltačka, multilobulárna nekróza. INH môže inhibovať metabolizmus fenytoínu a zvyšovať tak v krvi jeho hladinu a toxicitu.

RIFAMPICIN
Rifampicin je odvodený od rifamycinu, antibiotika produkovaného Streptomyces mediterranei. In vitro pôsobí na niektoré G+ a G- koky, niektoré črevné baktérie, mykobaktérie, chlamýdie a niektoré vírusy. Vysoko rezistentné mutanty sa vyskytujú s frekvenciou 1 na 107 alebo viac, preto podávanie rifampicinu v monoterapii umožňuje prerastať týmto mikroorganizmom. Rezistencia voči rifampicínu nie je skrížená, je podmienená nepriepustnosťou bunkovej steny alebo mutáciou DNA-dependentnej RNA polymerázy. MÚ : Rifampicin sa silno viaže na DNA – dependentnú RNA polymerázu, a tým inhibuje syntézu RNA v baktériách a chlamýdiách; ľudskú RNA polymerázu rifampicin neovplyvňuje. Farmakokinetika : Po p. o. podaní sa dobre absorbuje. Rozsiahle sa distribuuje do tkanív a vylučuje sa hlavne pečeňou do žlče. Podlieha enterohepatálnej recirkulácii a vylučuje sa prevažne stolicou. Dávkovanie pri TBC : Perorálne v dávke 600 mg / deň spoločne s INH, etambutolom, alebo iným antituberkulotikom. Pri krátkodobých liečebných postupoch sa podáva 600 mg rifampicínu 2x / týždeň. Ďalšie použitie : eliminácia meningokokov, profylaxia pri detských kontaktoch s ochorením vyvolaným Haemophilus influenzae; eradikácia nosičstva stafylokokov v nosohltane Nežiadúce účinky : Oranžové sfarbenie moču, potu, sĺz je neškodné. Príležitostne vyrážky, trombocytopénia, nefritída a poruchy funkcie pečene. Rifampicin indukuje mikrozomálne enzýmy ( cytochróm P 450 ), preto zvyšuje metabolickú

elimináciu antikoagulancií a kontraceptív. Súčasné podávanie s ketokonazolom, cyklosporinom, chloramfenikolom vedie k zníženiu hladín týchto liečiv v sére. ETHAMBUTOL Etambutol je syntetická, vo vode rozpustná zlúčenina. MÚ nie je známy. Dobre sa absorbuje z čriev; približne 20% sa v nezmenenej forme vylúči do stolice a 50 % do moča. Vylučovanie je spomalené pri zlyhaní obličiek. Pri použití samotného etambutolu sa voči nemu rozvíja dosť rýchlo rezistencia mykobaktérií, preto je vždy podávaný v kombinácii s ďalšími antituberkulotikami. Hypersenzitivita voči etambutolu je vzácna. Najčastejším NÚ sú poruchy videnia (zníženie zrakovej ostrosti, neuritída optického nervu, poškodenie sliznice) – po vysadení ustupujú.

PYRAZINAMID
Látka príbuzná nikotínamidu, je stabilný, mierne rozpustný vo vode. Pyrazinamid sa dobre absorbuje zo zažívacieho traktu a rozsiahle sa distribuuje do telesných tkanív. U tuberkulóznych bacilov sa vyvíja rezistencia dosť ľahko, ale skrížená rezistencia sa nevyskytuje. Medzi hlavné NÚ patrí hepatotoxicita, nauzea, zvracanie, horúčka, hyperurikémia.

STREPTOMYCIN
Pôsobí hlavne na extracelulárne tuberkulózne bacily, do buniek preniká iba 10%. Je významným liekom pri liečbe TBC. Používa sa u jedincov s ťažkými, život ohrozujúcimi formami TBC ( meningitída, miliárna diseminácia, ťažká orgánová TBC ).

ALTERNATÍVNE ANTITUBERKULOTIKÁ DRUHEJ RADY
Použitie alternatívnych antituberkulotík sa zvažuje iba v prípadoch rezistencie voči antituberkulotikám prvej rady, ktoré sa objavujú stále častejšie, pri nedostatočnej klinickej odpovedi na konvenčnú liečbu a ak je dostupná odborná pomoc pre riešenie toxických účinkov.

CAPREOMYCIN Je to peptidové ATB získané zo Streptomyces capreolus. Denné podávanie 1 g capreomycinu vedie v krvi k takým hladinám, ktoré pôsobia in vitro inhibične na radu mykobaktérií. Existuje skrížená rezistencia voči capreomycinu, viomycinu a kanamycinu. Najzávažnejšie prejavy toxicity sú poškodenie obličiek vedúce k retencii dusíka a poškodenie ôsmeho nervu vedúce k hluchote a vestibulárnym poruchám. CYKLOSERIN Je to antibiotický analóg D-alanínu, ktorý inhibuje alanínracemázu. Najzávažnejšími toxickými reakciami sú rôzne dysfunkcie CNS a psychotické reakcie.

ETIONAMID Žltá kryštalická látka takmer nerozpustná vo vode, chemicky príbuzná izoniazidu (napriek tomu neexistuje skrížená rezistencia voči etionamidu a izoniazidu). Pri klinickej liečbe TBC je účinná dávka 1 g / deň, táto dávka je zle znášaná ( dráždi žalúdok, neurologické poruchy ). Rýchlo vzniká rezistencia. KYSELINA PARAAMINOSALICYLOVÁ ( PAS ) Väčšinu baktérií neovplyvňuje, ale TBC bacily sú inhibované. Je pravdepodobné, že PAS a PABA (kys. p-aminobenzoová) kompetujú o aktívne centrum enzýmu, ktorý sa zúčastňuje premeny PABA na kys. dihydropterovú. Dobre sa absorbuje zo zažívacieho traktu, rozsiahle sa distribuuje do tkanív a telesných tekutín, okrem mozgovomiešneho moku. Rýchlo sa vylučuje do moču ako aktívna PAS alebo ako acetylovaný metabolit. V moči dosahuje vysoké koncentrácie. Aby nedošlo ku kryštalizácii, musí byť moč alkalický. PAS bola v minulosti používaná spoločne s izoniazidom a streptomycinom; teraz je jej použitie vzácnejšie. NÚ : GIT potiaže, anorexia, nauzea, hnačka, pálenie v epigastriu, peptické vredy, krvácania, poruchy obličiek a pečene, poškodenie štítnej žľazy. VIOMYCIN Antibiotikum. i.m. podanie 2 g viomycinu 2x týždenne. Rýchlo vzniká rezistencia. NÚ : poškodenie obličiek a ôsmeho nervu ( ťažšie ako u streptomycinu ) ANSAMYCIN ATB odvodené od rifemycinu. AMIKACÍN A TETRACYKLÍNY Využívané pri kombinovanej liečbe TBC. Oveľa menej účinné ako antituberkulotiká prvej voľby. Užitočné pri infekciách vyvolaných „atypickými“ mykobaktériami. KRÁTKODOBÉ POSTUPY PRI CHEMOTERAPII TBC Tradičné liečebné postupy sú založené na trvaní liečby 18 – 24 mesiacov. Novšie schémy podávania kombinácií antituberkulotík denne alebo 2x týždenne 6 – 12 mesiacov dosahujú dobré výsledky. Tieto postupy sa dajú uplatniť iba u nekomplikovanej pľúcnej TBC a musí byť súčasne podávaný INH aj rifampicin. ( Pre dospelých : 300 mg INH denne + 600 mg rifampicinu denne 6 mesiacov, pyrazinamid 30 mg/kg/den prvých 8 týždňov ) Nasledujúca kapitola je prekopírovaná z mikrobiológie. Je uvedená len informatívne. Len si ju prečítajte !

MYKOBAKTÉRIE
Mykobaktérie sú aeróbne acidorezistentné paličky. Z vyše 50 druhov rodu Mycobacterium je takmer polovica patogénna pre človeka. Sú nepohyblivé, neutvárajú spóry a puzdrá. Citlivosťou na fyzikálne faktory sa nelíšia od ostatných nesporulujúcich baktérií, sú však rezistentnejšie voči

niektorým dezinficienciám, najmä ak sú chránené bielkovinami. Sú síce acido- alkali- a alkoholorezistentné, avšak acidorezistencia znamená v mikrobiológii zlú farbiteľnosť bežnými metódami a farbivami. Acidorezistentné baktérie možno farbiť podobne ako endospóry baktérií len osobitnými metódami - koncentrovanými farbivami a za tepla. Za acidorezistenciu mykobaktérií zodpovedá zvláštne zloženie ich bunkových stien, v ktorých je veľa voľných i viazaných lipidov (až vyše 20 % suchej hmotnosti bunky). Sú medzi nimi kyseliny mykolové - mastné kyseliny C60 - C90 . Aj štruktúra bunkových stien mykobaktérií je iná, preto sú málo priepustné pre väčšinu antimikróbnych terapeutík. Navýznamnejším patogénom je Mycobacterium tuberculosis, pôvodca tuberkulózy. Obsahuje v stene niekoľko biologicky aktívnych zložiek. Kyselina mykolová podmieňuje acidorezistenciu mykobaktérií a je súčasťou cord-faktoru (dimykolát trehalózy), ktorý je toxický pre membrány mitochondrií. Ďalšími zložkami sú vosky a glykolipidy. Vosk D má adjuvantný účinok a navodzuje precitlivenosť oneskoreného typu. Staršie kultúry uvoľňujú bielkoviny, ktoré sú cytotoxické a tiež vyvolávajú oneskorenú precitlivenosť, alebo až anafylaktickú reakciu. Po názvom tuberkulín sa používajú na kožný test bunkovej precitlivenosti na myokobaktérie. Primárna tuberkulóza postihuje najčastejšie pľúca. Geneticky blízky druh M. bovis je pôvodcom tuberkulózy dobytka a iných zvierat, môže však vyvolať aj tuberkulózu lymfatických uzlín a črevného traktu človeka. Generalizovaná forma (miliárna TBC) a orgánová tuberkulóza vzniká po diseminácii myokobaktérií z primárnych ložísk krvnou a lymfatickou cestou. Zdrojom infekcie je chorý človek v aktívnej fáze ochorenia, keď vylučuje mykobaktérie. Zdrojom tuberkulózy vyvolanej M. bovis môže byť aj mlieko chorých kráv, ak nebolo pasterizované. Tuberkulóza sa lieči tuberkulostatikami, medzi ktoré patria syntetické preparáty, ako aj niektoré antibiotiká. Základný rad predstavujú izoniazid (INH), rifampicín (RFP), pyrazínamid (PZA), etambutol (EMB) a streptomycín (STM). Okrem toho sa uplatňujú aj deriváty rifampicínu, niektoré novšie fluorochinolóny, antibiotiká cykloserín, kanamycín, erytromycín, amikacín a niektoré cefalosporíny. Zriedkavejšie sú to sulfónamidy a Clofazimin, používaný aj proti lepre. Špecifická prevencia sa zabezpečuje živým avirulentným kmeňom M. bovis pod menom BCG vakcína (Bacille Calmette Guérin). Tuberkulóze podobné choroby človeka vyvolávajú aj tzv. atypické mykobaktérie, najmä M. avium (pôvodca tbc vtákov), M. kansasii a M. intracelullare, ale aj ďalšie. Od "typických" mykobaktérií sa odlišujú biochemickou aktivitou a často zvýšenou rezistenciou voči tuberkulostatikám. Vyskytujú sa v pôde, vode a mlieku. Antituberkulotiká Zvláštnou skupinou chemoterapeutík sú antituberkulotiká. Okrem liečiv uvedených medzi antibiotikami (streptomycín, rifampín, viomycín, cykloserín, kapreomycín, azitromycín, klaritromycín) sa používa ako jedno z najúčinnejších izoniazid (hydrazid kyseliny izonikotínovej, INH). Mechanizmus účinku INH nie je celkom objasnený. Predpokladá sa, že reaguje s tyrozínovými zvyškami niektorých proteínov a tým ich inaktivuje, alebo inhibuje syntézu nukleových kyselín. Novšie sa ukázalo, že inhibuje biosyntézu kyseliny mykolovej, ktorá je typickou zložkou bunkovej steny mykobaktérií. Izoniazid pôsobí na Mycobacterium tuberculosis a M. bovis, na tzv. atypické mykobaktérie je neúčinný. Účinkuje len na rozmnožujúce sa mykobaktérie, uložené extracelulárne i intracelulárne. Rezistenciu voči INH spôsobujú zmeny v penetrácii tejto látky do buniek alebo v citlivosti niektorých enzýmov.

Okrem INH sú derivátmi izonikotínovej kyseliny aj etiónamid, propiónamid a pyrazínamid. Etiónamid sa v bunkách metabolizuje na podobné zlúčeniny, aké vznikajú pri metabolizme INH. Pôsobí preto asi podobným mechanizmom ako INH. Do jeho spektra účinnosti patrí len M. tuberculosis, menej citlivé je M. bovis. Pôsobí tak na extracelulárne i intracelulárne uložené mykobaktérie. Mechanizmus vzniku rezistencie nie je známy. Pyrazínamid účinkuje len v kyslom prostredí, kde sa redukuje na kyselinu pyrazínovú. Pôsobí len na M. tuberculosis, mechanizmus účinku nie je zatiaľ objasnený. Rezistencia voči pyrazínamidu vzniká pomerne rýchlo, rezistentné bunky nie sú schopné redukovať pyrazínamid na kyselinu pyrazínovú. Etambutol pôsobí bakteriostaticky len na rozmnožujúce sa mykobaktérie (aj na skupinu M. avium)a norkardie. Inhibuje proteosyntézu a syntézu nukleových kyselín. Mechanizmus účinku nie je celkom známy, predpokladá sa, že by mohol účinkovať inhibíciou enzýmu, potrebného na syntézu arabinogalaktánu v bunkovej stene mykobaktérií. Kyselina paraaminosalicylová (PAS) a benzoylPAS pôsobí podobne ako sulfónamidy - je kompetitívnym inhibítorom kyseliny p-aminobenzoovej a inhibuje biosyntézu kyseliny listovej. Účinkuje len bakteriostaticky na extracelulárne uložené M. tuberculosis a M. bovis. Rezistencia voči PAS-u vzniká pomaly a jej príčinou je pozmenená dihydrofolátreduktáza. V súčasnosti sa PAS nepoužíva. Medzi antituberkulotiká 1. radu patrí streptomycín a INH, do 2. radu kanamycín, rifampicín, kapreomycín, cykloserín, viomycín, etiónamid, pyrazínamid, etambutol a ďalšie. Antituberkulotiká sa môžu výhodne kombinovať, čím sa zlepšuje terapeutický efekt a znižuje riziko vzniku rezistencie.

Farmakognózia : PRÍRODNÉ UTEROTONIKÁ = látky zvyšujúce tonus maternicového svalstva - používajú sa na zosilnenie maternicových kontrakcií a urýchlenie 3. doby pôrodu Secale cornutum : Claviceps purpurea, Clavicipitaceae OL : alkaloidy (0,2 – 1,0 %), ktoré sa delia podľa štruktúry : - klavíny - jednoduché amidy kyseliny lysergovej – ergometrín - peptidové alkaloidy- ergotamínová skupina: ergotamín, ergozín - ergotoxínová skupina : ergokristín, ergokryptín,ergokornín - ergostínová skupina : ergostín Použitie : Droga sa nepoužíva, iba izolované a polosynteticky pripravené alkaloidy : ergometrín - nositeľ uterotonického účinku (ako oxytocín) - používa sa v pôrodníctve na zastavenie maternicového krvácania ergotamín - uterotonický účinok je dlhší a menej špecifický ako u ergometrínu - výrazný antikonstrikčný účinok, antiserotonínový a α–adrenolytický úč. - použitie pri migrénach - ergotoxínová skupina a jej 9,10 – dihydroderivát – silné spazmolytiká - pôsobia antihypertenzívne dietylamid kys.lyzergovej (LSD) – silné psychomimetikum -

Alkaloidy Secale cornutum patria medzi hemiterpénové indolové alkaloidy odvodené od tryptofánu. Syntéza týchto alkaloidov prebieha :

tryptofán + dimetylalyldifosfát (DAPP) → 4-dimetylallyltryptofán → chanoklavín → agroklavín → etylmoklavín → lysergol → kys. lysergová Hydrastidis radix : Hydrastis canadensis, Ranunculaceae OL : izochinolínové alkaloidy ( 2,5 – 6 %) – hydrastín, berberín, tetrahydroberberín Použitie : uterotonické pôsobenie (slabšie ako Secale cornutum) TETRAHYDROIZOCHINOLÍNOVÉ ALKALOIDY SÚ ODVODENÉ OD FENYLALANÍNU A TYROZÍNU.

Osteoporóza a jej liečba (M05)

Osteoporóza
- progredujúce systémové ochorenie skeletu charakterizované stupňom úbytku kostnej hmoty, poruchami mikroarchitektúry kostného tkaniva a zvýšenou náchylnosťou kosti k zlomeninám - 7-8% populácie, každá 3. žena po 50. roku, každý 6. muž po 65. roku - kvantifikácia: - diagnostika: - denzitometrické vyšetrenia - RTG kostí – menej citlivá metodika - biochemická diagnostika - počet pacientov sa zvyšuje, je to následok štýlu života (málo fyzickej aktivity, sedavý spôsob života) → deformácia chrbtice a postavy → zvyšuje sa hrudná kyfóza a bedrová lordóza, tým sa znižuje telesná výška, vzniká zhrbená postava s vysunutým bruchom - príčiny: - zmenený klinický stav (dlhodobý pobyt na lôžku, vozičkári, zlomeniny, dlhodobý pobyt v beztiažovom stave) - vonkajšie a vnútorné vplyvy (diéty, toxické látky napr. fajčenie, genetické poškodenie) - choroby (reumatické ochorenia, cyrhóza pečene, poškodenie obličiek, nádorové ochorenia kostí) - endokrinné abnormality (hormóny štítnej žľazy, vaječníky(estogény chránia pred osteoporózou)) - vek - dôsledky: - zlomeniny: - krčok femoru, telo stavca, Collesova zlomenina (na ruke), panva - bolestivé syndrómy - deformity a dezaxácie - rizikové faktory: - neovplyvniteľné: - genetické faktory: - belosi, ázijska rasa, gracilný (chudý) vzrast - pohlavie (ženy) - vek - ovlyvniteľné „vlastnými silami“: - nedostatočný prívod vápnika do organizmu (viac ako 1000 mg) - nedostatočná výživa (bielkoviny) - malé alebo žiadne fyzické zaťaženie - zlozvyky: fajčenie, káva, alkohol, drogy - čiastočne ovplyvniteľné: - ochorenia GIT – malabsorbcia, po operáciach GIT - hyperkalciúria – idiopatická, sekundárna - endokrinopatie – ovarektómia, menopauza, sekundárna amenorea (viac ako rok), diabetes mellitus, hyperparatyreóza, hypertyreóza - iatrogénne príčiny – lieky – kortikoidy (viac ako 7,5 mg/d), antiepileptiká, netiazidové diuretika, heparín

– – Farmakologická liečba: - nepomer medzi osteoresorbciou a novotvorbou kostí 1) Inhibítory resorbcie:

geografické vplyvy – UV žiarenie, smog

- suplementácia vápnika: ak príjem je nižší ako 800 mg na deň - pri nedostatočnom príjime vápnika v potrave - pri nedostatočnej resorbcii vápnika v čreve - pri zvýšenom vylučovaní vápnika obličkami - odporúča sa 0,5 – 1,0 g vápnika vo forme solí (anorganické soli: - uhličitan vápenatý (calciicarbonas), chlorid vápenatý (calcii chlodidum), hydrogenfosforečnan vápenatý (calcii hydogenophosphas), hydroxyapatitum osseum – obsahuje vápnik, fosfor, hydroxyapatit, kolagén; a organické soli – glukonan vápenatý (calcii gluconas)) - (mak, parmezán, ementál, tvaroh, orechy,...) - suplementácia vitamínu D: - pri nedostatku vitamínu D v potrave - pri nedostatočnom osvite (insolácia) - pri starších pacientoch - odporúča sa nutričná dávka 800 IU – pri osteoporóze potrebné dávky > 2500 mg vitamín D: - komplex látok steroidnej povahy rozpustných v tukoch, ktoré sa spolu s parathormónom a kalcitonínom zúčastňujú regulácie vápnikovej homeostázy - prirodzený vitamín D3 (cholekalciferol) je prohormón povahy sekosteroidov, ktory sa vytvára v koži fotochemickými reakciami (pôsobením UV (zo steroidných provitamínov, predovšetkým 7 – dehydrochoresterolu, vznikajúceho vorganizme redukciou cholesterolu)) - metabolizuje sa v pečeni na aktívne metabolity na 1α , 25 – dihydroxycholekalciferol a 24, 25 – dihydroxycholekalciferol – plnia už úlohu hormónov - syntetické deriváty: - kalcitriol (1α , 25 – dihydroxycholekalciferol) - alfakalcidol (1α – hydroxycholekalciferol) - účinky: - udržovanie koncentrácie vápnika v extra celulárnom priestore - zvyšuje vstrebávanie vápnika a fosfátov z čreva (najúčinnejší je kalcitriol, ktorý zvyšuje transport vápnika cez intestinálnu sliznicu jednak indukciou nových proteínov (calcium – binding protein), jednak urýchlením pretupu vápnika cez membrány „kartáčového“ lemu a mitochondriálnych membrán) - mobilizuje vápnikuložený v kostiach, znižuje jeho exkréciu v obličkách tým, že zvyšuje reabsorbciu vápnika v tubuloch - aktívne metaboliky: - urýchlenie maturácie osteoklastov, nepriama stimulácia ich aktivity, zníženie syntézy kolagénu v osteoblastoch - deriváty: imunomodulačné vlastnosti, podpora proliferácie niektorých línií imunokompetentných buniek - sú sprostredkované špecifickými intracelulárnymi receptormi kontrolujúcimi génovú transkripciu

- kinetika: - v plazme sa viaže pevne