EMATOLOGIA

Sommario
ANEMIE
Parametri analizzati ................................................................................................................... 2
Anemia da alterata produzione .................................................................................................. 3
Anemie da eccessiva distruzione dei GR........................................................................... 3
Anemia aplastica ............................................................................................................... 4
Anemie da alterata produzione di cellule.......................................................................... 5
Anemie da alterata produzione e sintesi di DNA.............................................................. 6
Anemie da ridotta produzione di Hb................................................................................. 8
Alterato ecosistema midollare................................................................................................... 11
Anemie da eccessiva distruzione dei GR................................................................................... 12

Prof.Pozzato

23.04.10
ANEMIE
L'anemia è la riduzione del contenuto della emoglobina nell'organismo.
E' una caratteristica importante, ma non l'unica (o non sempre presente), delle malattie
ematologiche: il paziente si accorge praticamente subito della alterazione perchè il calo
dell'ossigenazione tissutale riduce l'attività fisica, di qualunque entità.
Può comparire anche a prescindere da malattie ematologiche; in ogni caso i segni e sintomi sono gli
stessi.

L'Hb viene valutata in termini di concentrazione nel sangue periferico, e non della quantità di Hb,
anche se non sempre concentrazione e quantità di Hb coincidono:
Per es:
a.Nell'emorragia viene perso sangue, ma la concentrazione di Hb, inizialmente, non varia, ma cala
dopo alcune ore, perchè il sangue si diluisce;
b.Nella gravidanza si ha calo di sangue, ma la concentrazione di Hb non varia: non si avrà anemia.

Inoltre, il numero dei GR non è correlato all'anemia: anemia e quantità di GR non sono connessi.

Il livello di Hb varia nel tempo: è più alta nel bambino, si abbassa durante lo sviluppo, e si rialza
con l'età adulta. Nella donna i livelli sono lievemente più bassi per il fisiologico ciclo mestruale.

Grading delle anemie

1.Lieve: 10-12 g/dl
2.Moderata: 8-10 g/dl
3.Severa: 5-8 g/dl
4.Molto severa: <5 g/dl

La sintomatologia (stanchezza, ridotta performance, scarsa concentrazione) è correlata non tanto

alla quantità di Hb, piuttosto alla velocità con cui si verifica tale anemia: i segni saranno più

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evidenti se per es il paziente perde Hb fino a un livello di 10 g/dl in poco tempo; può essere
asintomatico se il calo è lento, arrivando a perdere Hb fino a 5 g/dl.

Per contrastare gli effetti dell'anemia, l'organismo attua dei meccanismi di compenso, come:
1.Ischemizzazione delle regioni meno importanti;
2.Aumento della frequenza cardiaca e respiratoria: migliora così l'ossigenazione periferica;
3.Aumento della sintesi di 2,3 bifosfoglicerato: in tal modo l'O2 viene ceduto più facilmente.

Parametri analizzati
1.Livello di Hb;
2.Conta dei GR;
3.Ematocrito, ossia il volume occupato dai GR, espresso in percentuale;
4.MCV, volume occupato da un singolo GR, è espresso in femptolitri, calcolato dal rapporto tra il
volume totale occupato dai GR e il numero degli stessi (Ht/n.GR); oppure facendo una media.
In ogni caso il valore medio non esprime correttamente la diversità della popolazione: per es è
possibile che all'esame matematico i GR risultino normali, anche di fronte a un paziente con
anemia sideropenica (porta a microcitosi) che ha ricevuto una trasfusione (i GR avranno
dimensioni maggiori della norma in questo caso).
In tal modo si valuta, tramite il grado di anisocitosi, se i GR sono normocitici, microcitici o
macrocitici:questo ultimo caso si verificherà in condizioni di reticolocitosi: i reticolociti sono GR
neoformati, caratterizzati da dimensioni maggiori e da un peculiare reticolo (residuo di diversi
organelli). Di norma sono lo 0.5-2% del totale.
5.MCHC, ossia la concentrazione media di Hb. Di norma non ci sono variazioni notevoli di tale
valore, in quanto se fosse troppo concentrata, il GR precipiterebbe e cristallizzerebbe, se fosse
troppo poco concentrata, il GR non si svilupperebbe (32-36%).
5.MHC, il contenuto medio di Hb nel GR (26-32 picogrammi).
6.Conta dei globuli bianchi e conta differenziale: l'ematocrito non varia in base alla loro quantità
(se non in caso di enorme proliferazione, che darà comunque una lieve variazione), questo perchè
possono interagire con i vasi, allontanandosi dalla circolazione.
Di norma il loro valore normale è 5.000-6.000 per mm3, sono tollerati valori tra 4.000 e 9.000.
Con il termine leucocitosi si indica un aumento aspecifico dei GB; con il termine leucopenia, una
mancanza, sempre aspecifica.
Tramite la conta differenziale, si può distinguere e rilevare le percentuali di:
1.Neutrofili: 65-70%
2.Linfociti: 25-30%, in cui la maggior parte sono T (80%)
3.Monociti: 5-10%
4.Eosinofili: 2-5%
5.Basofili: 0.1-1%
In base all'aumento di tali popolazioni si parlerà di neutrofili, basofilia, eosinofilia...
Per determinare una leucopenia specifica si devono studiare i valori assoluti, e non solo quelli
relativi.
I valori assoluti sono:
1. NEUTROFILI 4-11*109/l
2. LINFOCITI 2,5-7,5*109/l
3. MONOCITI 0,2-0,8*109/l
4. OSINOFILI 0,,4-0,44*109/l
5. BASOFILI 0,01-0,1*109
7.Conta delle piastrine: le piastrine, frammenti molto piccoli di citoplasma dei megacariociti, sono
fondamentali per la coagulazione, aderendo alle superfici in cui sono necessarie e creando il
trombo.
Per valutarle si utilizza il volume, ma non ci sono metodi per contare con precisione il numero delle
piastrine, per il fatto che la macchina tende a sottostimare le piastrine, in quanto aderiscono alle
superfici dei contenitori o dei vetrini.
In alcuni rari casi è possibile che le piastrine tendano ad aggregarsi con EDTA: si parla di
pseudopiastrinopenia, le piastrine sono poche perchè si sono unite-->non conteggiate
correttamente dalle macchine.

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I livelli di riferimento vanno da 150.000 a 400.000 per mm 3.
con oscillazioni da 100.000 di minimo a 450.000 come massimo: al di fuori si è in condizioni
patologiche.
8.Conta dei reticolociti: per distinguere le anemie si può eseguire la conta dei reticolociti: se si ha
una ridotta produzione di GR il loro numero sarà basso, viceversa in caso di aumento di distruzione
dei GR.
• Per una corretta diagnosi sarà utile analizzare: emocromo, Hb, concentrazione dei
reticolociti, e volume corpuscolare medio.
28.04.10
Anemia da alterata produzione
1.Alterata produzione/differenziazione delle cellule staminali: si avranno aplasie midollari: si parla
di pancitopenia.
2.Alterata proliferazione/differenziazione dei precursori eritroidi: conta di piastrine e GB saranno
normali: si parla di anemia, non associata ad altre forme patologiche: per es anemia da
insufficienza renale cronica.
3.Alterata sintesi del DNA: non funziona il macchinario replicativo, vengono colpite tutte le linee
cellulari che si replicano attivamente, quindi per es anche tutte le cell del tratto gastroenterico.
4.Alterata sintesi di emoglobina: i GR non vengono prodotti, infatti maturano solo se c'è una giusta
quantità di Hb. Avviene sia per patologie congenite sia acquisite. Un esempio banale è l'anemia
sideropenica.
5.Alterato ecosistema midollare:leucemie acute, croniche, nei linfomi infiltranti il midollo, in cui le
cellule neoplastiche colonizzano il midollo, bloccando sintesi di GR in primis, e poi di piastrine e
GB.

Anemie da eccessiva distruzione dei GR

Sono tutte forme a reticolociti alti, e, come detto, sono anemie con tendenza alla macrocitosi.

1.Anomalie intrinseche
difetto di base dei GR, sono malattie congenite. La loro vita media sarà più breve del normale: ossia
"trovano un ambiente ostile" fuori dal midollo-->il sistema aumenta notevolmente la produzione.
Data la semplicità del GR, le principali alterazioni di tali elementi saranno:
a. Anomalie di membrana
b. Deficit enzimatici
c. Anomalie di Hb
d. Emoglobinuria parossistica notturna: rara, ed acquisita, non congenita, dovuto ad eccessiva
sensibilità all'azione del complemento.

2.Anomalie estrinseche
a. Mediate da anticorpi: la più comune, sono malattie autoimmuni.
b. Agenti chimici o fisici: ustioni, incidenti chimici...molto rari.
c. Infettive: esempio classico Plasmodium malariae, oppure virus di Epstein-Barr (ma è sempre
mediata da anticorpi: l'anemia emolitica che si sviluppa è dovuta alla cross-reattività degli Ab ),
oppure alcuni micoplasmi, sempre per cross-reattività (tanto che gli Ab contro i GR sono usati per
diagnosi di infezione da tali patogeni).
d. Meccaniche: un esempio tipico sono le valvole (protesi) cardiache, non tanto quella della
mitrale, ma quella dell'aorta, in cui il sangue scorrerà ad alta pressione. Sono implicate le protesi
non biologiche, non porcine. Non si sa bene perchè, ma in casi più gravi è necessario reintervenire
per evitare tale anemia cronica. Tali anemie possono avvenire anche in caso di altre protesi o stent,
per es a livello aortico o alla biforcazione dei vasi iliaci. Esistono poi delle patologie, come le
vasculiti, autoimmuni, che colpiscono i vasi: il passaggio da un tessuto sano e indenne a uno
alterato, può causare danno alle cellule.
e. Esistono poi le porpore trombocitopeniche, Ab-mediate, che implicano un enzima capace di
tagliare il fattore di Von Willebrand: tale fattore non viene più tagliato, si accumula, e causa la
formazione di coaguli, anche per accumulo piastrinico. Si formano tralci di fibrina in tutti i vasi
quindi, e tale rete, tale reticolo fa cozzare i GR, che, o si rompono, o si dividono in 2 parti irregolari
(schistociti).

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Non si avrà una sindrome emorragica ma trombo-embolica, che colpisce soprattutto il distretto
cerebrale; è necessario disinnescare la coagulazione.
La diagnosi si fa dimostrando il processo emolitico, nonchè tramite ricerca degli schistociti.
Tale patologia di norma colpisce pazienti giovani (30-40 anni).

Globalmente
In tutti questi casi si avrà:
1.Un aumentato catabolismo dell'eme-->aumento della bilirubina indiretta.
2.Aumento della lattico deidrogenasi, che si trova abbondantemente anche nei GR (nonchè in tutte
le cell, sane e neoplastiche): tale aumento sarà molto più marcato se i GR si degradano in circolo,
rispetto a sedi come la milza per es (in cui vengono eliminati dai macrofagi).
3.Metabolismo del ferro: in tutte tali patologie, tutti i marcatori del ferro, come sideremia e
ferritina saranno elevati, per effetto di diversi ormoni tra cui l'epcidina.

Diagnosi
Tramite:
1.Conta dei reticolociti
2.Emocromo
3.Macchine contaglobuli: sono molto utili per la diagnosi, ma non permettono per es di individuare
gli inclusi, oppure di fare corretta diagnosi di spur cells o sferocitosi, ovalocitosi,
stomatocitosi...Quindi tutte le variazioni della forma non saranno analizzabili solo con tali
macchine. Serve in ogni caso lo striscio di sangue.
4.Striscio di sangue appunto.
30.04.10
Anemia aplastica

Aplasia midollare:
caratterizzata da:
1.Pancitopenia perfierica (riduzione di tutte le linee cellulari): anemia, leucocitopenia,
piastrinopenia.
2.trasformazione adiposa del midollo: il midollo si trasforma in tessuto adiposo.

Divisa in congenita e acquisita (idiopatiche e secondarie).

Per es:

1.Anemia di Fanconi
Rara, anemia aplastica+altre anomalia congenite (a carico di scheletro e rene).
Legata ad instabilità genomica, cioè il danno genetico è dovuto a errori nella sintesi di DNA. Si può
avere quindi una evoluzione verso neoplasie, come leucemia mieloide acuta, tumori epatici...

(2.Xeroderma pigmentosus
L'agente danneggiante sono i raggi UV: i bambini devono essere sempre protetti per evitare
evoluzione della patologia in tumori cutanei).

Agenti che causano atresia midollare: farmaci, agenti chimici, radiazioni, sostanze endogene...Da
notare che il rapporto tra farmaci e aplasia si verifica in un numero bassissimo di casi.
Si è visto in particolare che il cloranfenicolo, antibiotico orale molto potente, una volta
metabolizzato si trasformasse in una purina-->funge da metabolita e la cellula che lo usa muore,
perchè non è una vera e propria base azotata. Diventa un vero e proprio antiblastico, un citostatico.
Alla sospensione del farmaco, si verificava nuovamente ripresa midollare.
C'erano casi però in cui non si verificava tale ripresa-->aplasia midollare irreversibile e morte di chi
lo assumeva.
La causa di ciò non è chiara, dipende molto dalle caratteristiche genetiche di ogni individuo.
Tali reazioni idiosincrasiche non sono controllabili, pervedibili, regolabili.
Per es può dipendere da un patrimonio ridotto di cell staminali rispetto alla norma.

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Da ricordare che le radiazioni ionizzanti sono usate anche per scopi medici, per es nei casi di
trapianti eterologhi (total body radiation); piccole dosi di radiazioni (per es nel caso di esami di
laboratorio...) non sono pericolose.

I sintomi saranno: infezioni che non guariscono con normali terapie antibiotiche, ematomi...
All'Esame Obiettivo, oltre alla pancitopenia, non si rilevano altri segni, se non quelli legati alle
infezioni.
Come detto inizialmente, dal PDV istologico le cell non sono anomale, sono normali, benchè
prodotte in basso numero.
L'emocromo rivela soprattutto una riduzione di neutrofili, perchè hanno una emivita più breve; i
linfociti sono in numero abbastanza normale. I GR sono normocromici e normocitici.

Dal PDV dell'epidemiologia sono più colpite le donne, come nel caso delle patologie autoimmuni.
E' probabile che in casi di aplasia midollare idiopatica, l'eziologia sia autoimmune, ma non si sono
ancora individuati autoanticorpi.
A conferma di ciò si è visto che la terapia immunosoppressiva sia utile in questi casi: pare che siano
coinvolti i linfociti T citotossici che distruggono localmente le cell staminali. Non si sa bene quale
sia l'epitopo coinvolto.
Di contro, la terapia cortisonica non sortisce effetti in questi casi; utili sono anticorpi contro i
linfociti (Ig antilinfocitarie): ricavati da coniglio o cavallo, oppure Ab anti CD3, ma solo in pazienti
recidivizzanti, oppure ancora Ab anti-timociti.
Non sempre i pazienti rispondono, e in questi casi si opta quindi per un trapianto allogenico, che
porta a risultati positivi molto spesso. Ovviamente prima sarà necessaria una degradazione totale
del SI, per evitare recidive.
Dopo il trapianto, il recupero è totale, mentre con le cure farmaceutiche non si ha la certezza
assoluta di un ritorno alle condizioni normali, fisiologiche.
05.05.10
Anemie da alterata produzione di cellule
Per presenza di elementi danneggianti le cell eritroidi o che rallentano/inibiscono la crescita: è
un'anemia pura, che riguarda solo la linea eritroide.

Sono 2 le patologie maggiori:

1.Carenza di EPO: ormone che serve a maturazione degli eritroblasti. Si verifica in caso di
insufficienza renale cronica o di qualunque problema renale (diabete, glomerulonefriti...).
Non è utile valutare il livello della creatinina: si ricorda infatti il nesso tra massa muscolare e
creatinina: un individuo magro può avere dei valori bassi.
Ci sono apposite formule, per es Cockroft-Gault che mettono in conto tutte le variabili in atto, in
modo tale da diagnosticare correttamente un problema renale o meno.
[EPO]: 6-20 nanogrammi/ml. Un paziente anemico può anche avere un valore normale di EPO,che
andrà rapportato con il valore di emoglobina, altrimenti le valutazioni sono errate!

2.PRCA o aplasia selettiva della serie eritroide: anemia normocromica e normocitica ma con
reticolocitopenia.
Divisa in congenita: anemia di Diamond-Blackfan, anemia tipica di bianchi boeri del sud Africa,
per il cosidetto effetto dei fondatori: tale anemia migliora nel tempo, contrariamente per es alla
sindrome di Fanconi, in cui le condizioni peggiorano; inoltre non compare ritardo mentale.
E acquisita:
a. si verifica in giovani adulti, un esempio può essere l'infezione da parvovirus B19 (ora chiamati
erytrovirus: virus della 5 malattia, che si manifesta con febbre e l'esantema tipico, localizzato a
livello delle guace): selettivo per i GR, in particolare gli eritroblasti maturi: infatti, se si fa un
emocromo, si potrà osservare una lieve anemia.
Dal PDV patologico è comunque un'infezione poco importante, tipica del bambino.
Nell'adulto il recupero non è così immediato, necessita di più tempo, qualche settimana; casi
particolari sono quelli di pazienti neoplastici, sottoposti a terapie antitumorali, in cui le difese
immunitarie vengono abbassate-->infezione da parvovirus può manifestarsi maggiormente.
Anemia emoltica cronica compensata da aumentata produzione di GR-->si ha un turnover

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maggiore di reticolociti, che compensano l'anemia: in questo caso l'infezione da parvovirus è più
pericolosa perchè causa una forte caduta dell'Hb.

b. Mielodisplasie
c. Alterazione del cariotipo: nell'anziano
d. Autoimmune: mediato da linfociti T, che distruggono la serie eritroide. E' la forma più comune
di aplasia selettiva della serie rossa. Si è sicuri che sia T mediato, perchè, una volta esclusa
l'infezione da parvovirus, quasi sempre è associata a neoplasie del timo-->si fa una TC toracica per
verificarlo. Questo è importante in caso di diagnosi di tale aplasia-->asportazione del timo spesso
fa sparire la malattia ematologica. Si parla di anemia timoma associata e non associata.
Viceversa in caso di diagnosi di timoma sarà bene valutare la presenza di una eventuale anemia.
In caso di altre patologie del timo, non è detto che sia rilevabile anche l'anemia: c'è quindi un forte
nesso tra anemia e neoplasia. Si verifica in individui giovani, perchè il timo poi diventa atrofico.
La cura utilizzata è la terapia immunosoppressiva, steroidea, non intensa e non prolungata.
Nella fase acuta sarà necessario trasfondere il paziente; infusioni di EPO non servono, anzi il livello
sarà elevato: questo perchè il rene produce normalmente l'EPO, ma manca il suo bersaglio, cioè
non ci sono eritroblasti.
Piastrine, formula leucocitaria, EO sono normali (no epatosplenomegalia, le ossa sono normali... ).

Anemie da alterata produzione e sintesi di DNA

Non coinvolgono solo il sistema emopoietico ma tutto l'organismo, in particolare i distretti in
rapida moltiplicazione (cute, capelli, mucose intestinali).

Deficit di vitamina B12 e di acido folico

Per quanto riguarda l'emopoiesi, il meccanismo di sintesi è identico per tutte le cell; varia
l'assorbimento.
Tale sostanza non è sintetizzabile dall'uomo, viene assunta con la dieta: negli animali erbivori è
prodotta da batteri fermentanti. Non si rileva in natura, tranne che nei lieviti.

Assorbimento
nello stomaco avviene legame di proteina R a vitamina B12. La variazione di pH dallo stomaco al
duodeno fa si che la proteina R si stacchi e venga riassorbita. Interviene il fattore intrinseco, che si
lega solo in ambiente basico-->nell'ileo terminale sono presenti dei recettori per il complesso
vitamina B12-fattore intrinseco-->tramite le transcobalamine avviene il trasporto intracellulare
della vitamina. Tramite altre transcobalamine avviene l'immissione nel sangue.
Un meccanismo così complesso è anche fragile, basta poco perchè non funzioni.

Ruolo
Serve per trasformare metil-tetraidrofolato (THF) in THF, serve cioè ad attivare i folati: è chiaro
che se manca la vitamina mancano anche i folati.
Anche se mancano i folati ed è presente la vitamina B 12 l'effetto, Dal PDV fisiopatologico-
ematologico è analogo.

E' implicata nel metabolismo delle mieline e nella funzione del SNC/SNP-->carenza determina
problematiche in tali zone.

Assunzione, biodisponibilità e carenza

Fabbisogno: 1 microgrammo al giorno. Si accumula a livello epatico e del tessuto adiposo.
Se si dovesse smetterene l'assunzione, effetti della sua carenza compaiono dopo anni.
Si trova nelle uova, nella carne, nel lievito. Individui vegetariani possono avere delle problematiche
correlate alla carenza. A seguito di ciò è utile un'anamnesi dietetica.

Cause della carenza?

a. Malnutrizione
b. Operazioni di gastroresezione-->non vengono prodotte più le proteine implicate con B12. Tale
operazione si verifica ancora in caso di linfomi gastrici o neoplasie localizzate qui -->si faranno

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gastrectomie totali. In tali situazioni si dovranno somministrare vitamine, ma non per via orale,
perchè non può essere assorbita, dato il peculiare meccanismo di assorbimento!
L'assunzione sarà per via parenterale o ematica.
c. Iperproduzione di acido: HCl viene prodotto in quantità tali da non essere tamponato-->proteina
R non si distacca dalla vitamina, che non viene assorbita.
Anche in caso di scarsa produzione di Hcl non avverrà il distacco della proteina con il fattore
intrinseco.
d. Pancreatite cronica: prima cosa che diminuisce in tale patologia è la produzione di
bicarbonato-->anche qui proteina R non si stacca e il fattore intrinseco non può legarsi a B12.
e. Morbo di Chron: in tale patologia autoimmune si hanno lesioni a tutto spessore della mucosa
intestinale (granulomi, infiltrati), che colpisce soprattutto l'ileo terminale (era detta ileite
terminale) o comunque l'ultima ansa del tenue-->comporta deficit di vitamina B12, che come detto
viene assorbita qui.

Effetti
Se manca, l'uridin-monofosfato (dUMP) non diventa timidinamonofosfato: non ci sarà la
possibilità di sintesi del DNA in tal modo; RNA e quindi sintesi proteica sono mantenute: le cell si
riempiono di proteine, ma la cell non si divide-->le cell diventano più grandi della norma-->una
delle caratteristiche di tali patologie è la macrocitosi. Ciò si ripercuote su tutte le cellule
ovviamente, benchè alterazioni dei GB non siano ben visualizzabili. Molto più facile osservare le
alterazioni dei GR.
I livelli di reticolociti saranno bassi.

EO e segni tipici
Lieve iperbilirubinemia: dovuta ad aumento di bilirubina indiretta, per aumentato catabolismo
dell'EME: pallore, incanutimento precoce, diatesi emorragiche...
All'esame del sangue si avrà anche neutropenia, piastrinopenia: la carenza di B12 porta in parallelo
la riduzione delle cellule, non solo dei GR.
Se non avviene questo, è da chiamare in causa un'altra patologia.

All'analisi istologica possono essere presenti GB polisegmentati (neutrofili). Gli eritroblasti non
hanno nucleo picnotico, ma cromatina non raccolta in zolle, c'è ancora cromatina dispersa.
Gli eritroblasti tendono ad essere ricchi di ribosomi (la sintesi proteica continua).

Poichè la vitamina B12 entra nel metabolismo della mielina, come visto, può esserci alterazione
delle corna posteriori del midollo soprattutto (demielinizzazione): ipopallestesia, neuropatie
perifieriche, difficoltà alla deambulazione, segni neurologici-psichiatrici.

Anemia perniciosa
dovuta sempre a deficit di B12, ma la causa è una patologia autoimmune: l'inicidenza maggiore è
nei paesi del nord Europa, colpisce soprattutto le donne.
Caratterizzata dalla produzione di autoAb contro le cell produttrici di fattore intrinseco.
Dal PDV sintomatologico può esserci una lieve dispepsia.
In caso di mancata diagnosi, a lungo andare tali cell possono andare in atrofia, e scomparsa totale
del fattore intrinseco.
Associata frequentemente a vitiligine e patologie tiroidee (ipertiroidismo associato a patologie
autoimmuni).
07.05.10
Folati
la necessità è sull'ordine di 1-2 mg/die, ma non possono essere immagazzinati, non ci sono scorte
sufficienti, durano poco.
Se non vengono assunti, il fabbisogno si manifesta dopo poco tempo, fortunatamente sono presenti
in frutta, verdura fresca, carne, uova... E' quindi più difficile entrare in caenza di folati se si mangia
regolarmente.
L'acido folico ha un gradiente contrario, assorbito ossia nella prima parte dell'intestino, ci sarà
un'ampia superficie che si occupa dell'assorbimento quindi. In più l'assorbimento avviene tramite

Ematologia-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 7

altre sostanze proteiche, ioni, quindi l'assorbimento è meno selettivo. Il deficit di folati è meno
frequente di quello della vitamina B12.
In caso di aumento di turnover di cell, come in alcune anemie emoltiche, talassemie, anemie...
oppure in caso di gravidanza, c'è maggior necessità di folati: per questo, alle donne in gravidanza
per es viene somministrato un surplus di folati.
Anche nel pemfìgo, o nella psoriasi, ossia malattie desquamative, può esserci un deficit di folati,
per il rapido turnover cellulare.
Anziani, etilisti, che hanno una dieta non equilibrata, possono avere deficit di folati.
Tali sostanze sono però molto termosensibili, ossia degradabili da alte temperature. In oltre sono
anche sensibili alle variazioni di temperatura, per es nei cibi surgelati e poi cucinati c'è perdita
totale di folati.

Un deficit di folati (associato anche a carenza di Fe) potrebbe essere causato da celiachia: è definita
intolleranza al glutine (grano, segala, granoturco...), e quindi a tutti i cibi che lo contengono; riso,
soia...possono essere utilizzati ovviamente.
Può manifestarsi in età pediatrica (lieve ritardo di crescita con manifestazioni gastroenteriche o
anche no), oppure può esordire anche in età adulta-->disturbi addominali (diarrea) o
meteorismo...
E' di tipo infiammatorio-autoimmune, che colpisce tutto l'intestino tenue: i villi vengono
preaticamente degradati tutti, scompaiono.
Se si toglie il glutine dalla dieta, i villi ricrescono, quindi il danno non è definitivo.

Se non c'è la vitamina B12 i folati non sono assorbiti! Una volta in caso di problemi di questo tipo si
somministrava, a tentativi, B12 o folati, distinguendo così le carenze, un po' empiricamente.
Ora si dosa vitamina B12 e folati e quindi la diagnosi e la terapia sono dirette e facili.

• La metil-tetraidrofolato reduttasi, come detto precedentemente, è un enzima chiave,

possono esserci però mutazioni che coinvolgono una buona percentuale di persone, e in
questo caso i folati tendono a non essere ben metabolizzati-->cronico deficit di folati: si ha
aumento di omocisteina, (perchè non viene trasformata in metionina) che fa lievitare il
rischio trombo-embolico, in particolare trombosi arteriose (nell'omocisteinemia congenita
la morte sopraggiunge nel giovane per episodi tromboembolici gravi. Il meccanismo
patogenetico di azione dell'omocisteina non è comunque ancora chiaro).
L'accumulo di folati quindi non è preoccupante, anzi benefico per evitare ciò.

Anemie da ridotta produzione di Hb

Metabolismo del Ferro

Dipendono dal ferro, il cui metabolismo è complesso: ci sono problematiche relative a non
assorbimento di Fe, ma anche in accumulo eccessivo. Il bilancio di ferro deve essere ben regolato.

Assorbimento e deposito
Ferro assunto ogni giorno: 10-20 Mg, ma ne vengono assorbiti solo 1-2 Mg. Il fegato contiene circa
1 Gr di Fe. Altri depositi sono la mioglobina, il sistema reticoloendoteliale...
La massa eritrocitaria circolante contiene 3 Gr di Fe.

Perdite: sfaldamento delle cell mucosali, mestruazioni.

Nell'uomo il metabolismo del Fe è in accumulo, non ci sono perdite. Per le donne invece il
metabolismo è quasi sempre in perdita, fino a quando non compare menopausa. Il patrimonio di
Fe nelle donne è quindi minore rispetto all'uomo. Molto dipende dalle mestruazioni quindi, dalla
loro regolarità, anticipo...

Modalità di assorbimento
Tramite trasportatori aspecifici di ioni bivalenti: trasportano Fe da intestino a cell.
Sembra che ciò sia valido per il Fe alimentare, non legato all'emoglobina. L'EME, assunto per es

Ematologia-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 8

con carne, viene trasportata dentro l'intestino con meccanismi autonomi e maggiormente efficienti.
Il Fe deve essere "protetto" una volta entrato nella cell, ha un forte potenziale ossidativo, quindi
deve essere legato alla ferritina, molecola globulare con 2 componenti proteiche diverse che
immagazina dentro di se il Fe: ogni ferritina può immagazzinare 24.000 ioni di Fe.
La ferritina ha una "apertura" che permette uscita degli ioni, in caso di necessità.
Il Fe libero esiste, ed è un regolatore importante del metabolismo.

Ferroportina: regola la quantità di ferro assorbita: se chiusa, il ferro resta nella cell intestinale,
che è mobile, migra da base a superficie del villo, che poi con il tempo si degrada, la cell si
desquama e viene liberata con le feci: le cell saranno piene di ferro se la ferroportina resta chiusa
quindi. Se invece si apre, la cell sarà priva di Fe. Tutto dipende dalle necessità dell'organismo.
La mucosa è "intelligente" per quanto riguarda la concentrazione del Fe: la ferroportina è regolata a
sua volta da epcidina, che funziona sia a livello degli enterociti sia a livello dei macrofagi.
Nel fegato poi ci sono altre molecole regolanti epcidina, come quelle ricavate a partire dal gene
HFE, associato all'emocromatosi, e sono fondamentali per la regolazione del Fe.
Tutto ciò si riflette in clinica: un fegato insufficiente o con cirrosi non è capace di produrre le
proteine tra cui epcidina-->accumulo di Fe e aumento del danno epatico.

Recettore per la ferritina: quando arriva il Fe, si forma endosoma, Fe viene staccato dalla
transferrina e poi l'endosoma viene riciclato-->recettore e transferrina vengono rimesse in
circolazione. E' un utile sistema di risparmio.

La concentrazione di transferrina nel sangue è regolata da Fe stesso: è un meccanismo di

compenso, ossia meno ferro-->più transferrina prodotta e viceversa.
Al contrario avviene per la ferritina: poco ferro-->ferritina non serve, e quindi non c'è biosintesi, e
viceversa. Il ferro quindi ha un duplice ruolo di regolazione della sintesi.
All'aumento della concentrazione del Fe si ha regolazione di IRE (iron regulator element), con
ruolo di regolatore post-trascrizionale, che può aumentare o ridurre la sintesi proteica: il ferro
regola questi e altri enzimi, come la delta-aminolevulinicosintetasi, primo enzima coinvolto nella
sintesi delle porfirine.

Patologie correlate
1.Anemie sideropeniche
2.Emocromatosi: tra ematologia e epatologia.

1.Anemia
che esami si possono fare?
Emocromo: certamente, in cui saranno visibili reticolociti bassi. A questo si aggiunge microcitosi
dei GR (volume <70 femtolitri ).
Ferritina, transferrina, sideremia:
la ferritina è intracellulare, non dovrebbe esserci circolante, evidentemente le cellule ne perdono un
po', e quella all'esterno sarà in equilibrio con quella all'interno.
In carenza di ferro la ferritina sarà inferiore alla norma.
Si può avere emoglobina con valori ottimali e ferritina bassa. Ovviamente si deve intervenire per
evitare comparsa di anemia.
La sideremia rappresenta il ferro circolante: sarà misurato il ferro legato alla transferrina.
Quasi sempre la ferritina e la transferrina sono attendibili, mentre la sideremia non troppo: cioè
difficilmente in caso di ferritina bassa la sideremia è alta, ma è frequente che la sideremia è bassa
ma il laboratorio la rilevi come normale o alta: questo perchè il Fe è uno ione, e nelle procedure
laboratoristiche esiste una fase preanalitica che condiziona i livelli di sideremia, ossia i livelli di
emolisi: il Fe, in caso di emolisi, si libera, perchè è all'interno dei GR
L'emolisi si ha o in fase preanalitica (se il paziente fa il prelievo in una zona e l'analisi in un'altra, a
distanza di molto tempo), oppure in caso di centrifugazione errata, troppo prolungata...
12.05.10
In caso di carenza di Fe notevole si ha anemia microcitica e ipocromica (Hb concentrata solo ai lati,
la parte centrale è maggiormente diffusa, c'è vero e proprio pallore dei GR!), ma per un po' di

Ematologia-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 9

tempo, e negli altri casi i GR sono normali (per settimane o mesi).
L'organismo quindi cerca di mantenere le funzioni vitali sempre attive, l'anemia è l'ultima tappa.
In caso di anemia quindi si capisce subito che tutto il Fe è depauperato (si ricorda che si trova in
compartimenti come fegato, macrofagi...).

Fe interviene anche nei citocromi per la fosforilazione ossidativa, serve per molte funzioni cellulari.
Se manca, causerà ritardi di tutte le azioni che regola, tutti i processi ne risentono: ci sarà astenia,
fatica, scarsa volontà di muoversi...
Invece i soggetti policitemici, dopo alcuni salassi, sono sideropenici ma mantengono i valori di Hb
normali: sono comunque sideropenici.
Indipendentemente dai valori di Hb quindi, in caso di sideropenia ci sarà astenia.

Sintomatologia
..Dal PDV dell'EO ci sono dei segni patognomonici come per es:
1.Coilonichia, ossia unghie concave, fragili...
2.Chelite angolare a livello orale
3.Atrofia della lingua, delle mucose del cavo orale, tanto che sono secche e si avverte difficoltà alla
deglutizione-->tali soggetti hanno un sintomo chiamato disfagia paradossa, ossia una disfagia che
non permette di mangiare facilmente bocconi piccoli (perchè restano incuneati in loco), viceversa
per quelli grandi (in CA esofageo è il contrario, forse è più logico, data l'ostruzione che s verifica).
Cogliere segni del genere può evitare al paziente di evitare esami inutili.

Altri valori di emocromo

Hb:diminuita
MCV:minore rispetto alla norma
MCHC:lievemente inferiore alla norma
MCH: inferiore alla norma
GR: Il numero non è tanto diminuito.
PIASTRINE E GB:
Non c'è modifica del numero dei GB, ma invece più peggiora l'anemia, e più aumenta il numero di
piastrine: l'anemia sideropenica SI ASSOCIA ad aumento di piastrine: forse per maggior attività
della trombopoietina, che probabilmente induce i megacariociti a produrne di più.
Transferrina: tende ad essere alta, 450-700 mg.
Ferritina: diminuita, se non c'è ferro non c'è bisogno di ferritina.
Sideremia: "il tipico esame che vi frega", cioè, non bisogna fidarsi. Sarà comunque bassa.

Casi complessi:
tali segni possono non essere visibili, perchè, per es, in casi complessi:
Ferritina: può aumentare in caso di flogosi
Transferrina: può non essere aumentata, per es in caso di danni epatici
...

Cause di anemia sideropenica

1.Supporto di Fe inadeguato: correlazione con la dieta: carne per prima.
Molti altri alimenti, come vegetali, e per primi i famosi spinaci, hanno abbondante Fe, contengono
altre sostanze che ne impediscono l'assorbimento (fitati, ossalati, che sono chelanti del Fe): non è
quindi altamente biodisponibile: Il Fe DEVE essere biodisponibile affinchè possa essere usato; la
vitamina C invece ne facilita l'assorbimento.
2.Acidità gastrica: lo stomaco non è fondamentale per l'assorbimento del Fe, quindi gli acidi non
favoriscono l'assorbimento: pazienti gastrectomizzanti non vanno incontro a carenza di Fe; vedi
anche i pazienti che assumono inibitori della pompa protonica, contro l'acidità di stomaco, non
vanno incontro ad anemia. Il suo ruolo però è di mantenere il ferro in soluzione.
3.Perdite mestruali: se sono anticipate, regolari, abbondanti...E' la causa più comune di anemia.
4.Tratto genitourinario;
5.Tratto respiratorio;
4 e 5 sono più rari, perchè il paziente non appena vede perdite di sangue si rivolge subito a un

Ematologia-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 10

centro medico, sono cause evidenti.
6.Tratto gastroenterico: possono esserci abbondanti perdite di sangue (anche 20 ml di sangue con
le feci, che mantengono colore e consistenza anche normali). L'anamnesi è fondamentale in questi
casi quindi. Importante sarà l'esplorazione del tratto gastrointestinale.
Anemie di tale tipo in queste zone possono essere indicative di neoplasia del tratto
gastrointestinale (sintomatiche per stomaco, meno sintomatiche o asintomatiche per colon destro).
Da notare che il test che rivela sangue occulto fecale, non rileva il Fe, ma Hb, quindi l'esame si può
fare lo stesso anche se si assume ferro per via orale.

Diagnosi differenziale di anemia microcitica ipocromica

1.Talassemie: possono dare modeste anemie, che possono essere microcitiche e ipocromiche MA in
anemia sideropenica i reticolociti sono bassi, mentre nelle talassemie sono o normali o alti, ma
soprattutto sono alterati e diversi i parametri del Fe, sono alti, ferritina è alta o altissima...
Quindi sono simili per emocromo, ma diverse per i parametri del Fe.
Comunque anche i pazienti talassemici, per altre cause, possono essere sideropenici-->necessario
consulto specialistico.

Terapia
Fe viene assorbito per via orale-gastroenterico: la terapia si basa su somministrazione orale.
Per quanto riguarda il quantitativo, bisogna considerare il fatto che sono state perse anche le
scorte, quindi dovrò rifornire anche tali riserve, fino a portarle, come nei casi normali, 1g-1.6 g per
Kg di peso: se non vengono riempite e rifornite tali scorte, fornendo poco ferro, Hb risale, ma
appena si sospende la terapia ritorna l'anemia.

Per quanto riguarda i preparati, alcuni esempi:

1.Ferrograd: poco tollerato da organismo, e in quantitativi non adeguati in caso di notevole
anemia.
2.Ferro per via endovenosa: in chi è totalmente intollerante al Fe. In questo caso però si possono
avere reazioni anafilattoidi, che possono arrivare anche a shock. Deve essere visto come soluzione
estrema. Viene legato ad altre sostanze:in parte viene captato da transferrina, in parte dai GR
stessi, in parte dai macrofagi.
3.Per il futuro si sta studiando un Fe che viene assorbito dai macrofagi, e da qui in tutto
l'organismo: con un'unica somministrazione di Fe si può facilmente risolvere il problema. Può dare
shock anche questo.
• Sarà da considerare anche che non tutto il Fe assunto viene assorbito (più di 100 mg al
giorno non serve, perchè poi viene eliminato con le urine).
• Molte persone non tollerano il Fe per via orale: niferex per es viene meglio tollerato, anche
perchè viene somministrato a stomaco pieno, mentre il ferrograd a digiuno.
• La cura deve essere comunque accompagnata da DIAGNOSI e da DIETA corretta.
19.05.10
Alterato ecosistema midollare
Situazione molto frequente ma non ben definita:
l'emopoiesi non va incontro ad una patologia intrinseca, ma produce pochi elementi delle serie in
seguito ad alterazioni del midollo eritropoietico: o per infiltrazione di neoplasie o per flogosi
cronica (malattie infettive prolungate, malattie reumatiche come artrite reumatoide o comunque
autoimmuni...):
le citochine infiammatorie (IL-1,2,6, TNF...) alterano l'ecosistema midollare-->rallentamento
dell'emopoiesi: si avrà anemia normocromica normocitica. I livelli di EPO sono elevati.
Si dovrà quindi considerare che tali patologie possono avere degli effetti sul sangue: per es la
sindrome di Felty legata ad artrite reumatoide a splenomegalia).

Un altro caso è l'infiltrazione del midollo da neoplasie: in 30% di soggetti leucemici non si trovano
cell neoplastiche in circolo, ma al massimo si rileverà pancitopenia.
Il nesso gravità neoplasia-gravità pancitopenia è molto labile, nel senso che il tutto dipende dalle
citochine e dal loro quantitativo che viene prodotto dalla neoplasia stessa.

Ematologia-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 11

Non è detto quindi che a una massiva pancitopenia corrisponda una grave malattia neoplastica.
Ci sono quindi dei meccanismi ancora non conosciuti alla base di tali patologie.
Inoltre i GR saranno anche normali, di solito.

Anemie da eccessiva distruzione dei GR

1.Anomalie estrinseche
Mediate da Ab
Meccaniche
Infettive
Agenti chimici o fisici

2.Anomalie intrinseche
Anomalie di membrana
Deficit enzimatici
Anomalie di Hb
Emoglobinuria parossistica notturna

Caratteri comuni
1.Sono tutte anemie con reticolocitosi, ossia con numero reticolociti superiori alla norma: si
ricorda che il numero in percentuale dei reticolociti deve essere sempre rapportato al numero dei
GR circolanti.
2.Per contro si avrà anche aumento di Hb nonchè bilirubinemia (indiretta): il livello di bilirubina si
dovrebbe correlare con emolisi, ma in realtà non è sempre vero: infatti la bilirubinemia dipende
dalla capiacità dell'organismo di smaltire la bilirubina ma anche dalla capacità epatica di
eliminarla: per es in caso di anomalie di trasporto a livello epatico, anche in condizione di lieve
emolisi si avrà iperbilirubinemia.
3.Aumento di lattico deidrogenasi: se i GR si rompono, LDH viene rilasciata in circolo. Se il GR si
distrugge nel circolo stesso, e il suo contenuto viene liberato, l'aumento di LDH è notevole, fino a
3500-7000. Se emolisi è intracellulare (captati dai macrofagi), l'aumento è meno marcato.
4.Livelli di aptoglobina: proteina prodotta dal fegato che cattura la globina: il complesso globina-
aptoglobina viene captato dai macrofagi. Di conseguenza nelle crisi emolitiche l'aptoglobina
diventa indosabile, bassissima.
5.Iperferritinemia, ipersideremia per liberazione del Fe nel sangue.

L'emogramma rivelerà una anemia macrocitica: dovuto al fatto che la conta dei reticolociti fa
spostare il volume globulare medio verso l'alto, con una curva che mostra 2 picchi (uno dei GR
normali e uno dei reticolociti: di norma la forma è a gaussiana semplice, a campana), o comunque
una elevata disomogenea distribuzione del volume globulare.

Una volta colte le caratteristiche di una anemia, sarà necessario capire la causa prima che l'ha
generata: un individuo giovane per es potrà essere affetto più probabilmente da patologie
congenite, un anziano da patologie acquisite etc...

1.Estrinseche
sono acquisite, quindi ci si rivolge maggiormente a una popolazione adulta.
a. Agenti fisici o chimici: situazioni in cui l'anemia è un po' l'ultimo problema: vedi per es i grandi
ustionati-->lieve emolisi dovuta al danno che viene trasmesso da cute ai vasi.
Gli agenti chimici sono un po' più complessi da analizzare: vedi per es esposizione a metalli pesanti
(piombo in particolare, soprattutto un tempo: dolori e neuropatia, in particolare a livello
addominale). Ora le intossicazioni da piombo sono molto rare.
Altri metalli sono il tallio (componente di lastre fotografiche: se ingerito provoca dolori e sintomi
generici. L'unico evento comune è la caduta dei capelli).
b. Cause infettive: in particolare il plasmodium falciparum che colpisce milioni di persone al
mondo. Recentemente si sta sviluppando anche da noi, per viaggi, immigrazione...
Oppure la babesiosi, dovuta a babesia, parassita endocellulare. L'infezione avviene soprattutto

Ematologia-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 12

tramite artropodi, come zecche.
c. Anemie emolitiche da virus di Epstein Barr: alcuni epitopi del virus sono simili ad epitopi
presenti nei GR: l'anemia sarà sfumata, transitoria, e dovuta dall'attacco del SI contro tali epitopi...
Si correla anche a calo dei GB e a presenza di numerosi GB anomali, per effetto del virus stesso.
Anche il micoplasma può causare anemie: porta infatti alla produzione di IgM dirette VS antigene
P dei GR. Presenza di tali Ab (agglutinine a frìgore) servono proprio per la diagnosi di infezione da
micoplasma, sono altamente indicativi, dato che è costante questo nesso. Anemia sarà
insignificante.
d. Cause meccaniche: quando i GR trovano nel loro cammino sostanze plastiche, tipiche delle
protesi. Sono anemie iatrogeniche quindi: in particolare sono causate dalle valvole caridache, in
primis aortiche, in cui c'è una maggior pressione. La possibilità che i GR "sbattuti" contro tali
valvole si distruggano è alta. Le sostituzione valvolari mitraliche invece sono meno problematiche,
perchè la pressione e la velocità a cui è sottoposto il sangue è minore.
Può non essere una anemia banale, tanto che spesso si ha una trasfusione-dipendenza, fino a dover
rioperare il paziente.
e. Altre cause meccaniche: vasculiti, scatenate da Ab VS piccoli vasi, arteriole e capillari. Ne
esistono di diversi tipi: ci sono lesioni vascolari acute, con lesioni di continuità dell'endotelio, si
formano tralci di fibrina contro cui il GR può cozzare. Quindi l'anemia può essere una complicanza
di vasculiti acute o iperacute.

Si consideri poi la porpora trombotica trombocitopenica (sindrome di Moscowitz): non è così

rara, può essere congenita o acquisita:
a.Forma acquisita:
è legata a patologia autoimmune, esistono Ab che bloccano un enzima che si trova sulla superficie
dell'endotelio (ADAMS 13, una disintegrina, che degrada in pezzi il fattore di Von Willebrand che
viene prodotto da endotelio in polimeri lunghi): in caso di Ab VS disintegrina, l'endotelio produce il
fattore, che però non viene fatto a pezzi ma restano tali polimeri che "flottano" liberamente nel
sangue-->ciò porta all'attivazione della coagulazione: si forma una vera e propria rete che distrugge
i GR, in parte "esplodono" e in parte si aprono a metà, o in 3 parti, in base a come si scontrano sulla
rete.

Si avrà contemporaneamente una carenza dei fattori di coagulazione, di piastrine, e

contemporaneamente fenomeni trombotici ed emorrafici (prevalgono quelli trombotici).
Sono tutti pazienti giovani, < 50 anni, che all'improvviso iniziano ad avere problemi neurologici,
per interessamento in particolare dei vasi cerebrali.

Altri indici:
LDH elevato, aptoglobina consumata, sideremia alta...quindi tutti i segni di emolisi.
Nello striscio di sangue periferico si vedono gli ischistociti, ossia i GR tagliati.

La terapia consiste nel rimuovere i polimeri enormi del fattore di Von Willebrand e inserire quelli
normali tramite plasmaferesi, e si deve intervenire con sufficiente rapidità. Ovviamente per cercare
di risolvere a monte la patologia sono necessarie anche terapie immunosoppressive.

Test precisi per diagnosi di tale malattia non esistono, misurazione di ADAMS, Ab VS essa non
sono tecniche facili e comuni. Molto conta la clinica e le conoscenze.

Tale malattie è una vera e propria emergenza ematologica (ne esistono poche...ma questa è una!).
Le ricadute sono però frequenti.

b.Nella forma congenita, dovuta a difetti genetici quindi, l'ADAMS è carente fin da subito, ma fino
all'adolescenza non si manifesta.
In questi casi non sono ovviamente chiamati in causa gli Ab, ma l'unica terapia possibile è il
"ricambio" ciclico di sangue.
26.05.10
2.Intrinseche

Ematologia-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 13

Una anemia emolitica può derivare da anomalie di Hb, perchè per es tende a precipitare, a non
rimanere in soluzione.
La più comune è l'anemia falciforme, che colpisce milioni di persone, ma non nelle nostre zone: il
problema è tipico dell'Africa e degli afroamericani.
E' genetica, a trasmissione mendeliana, studiata per la prima volta a Chicago.
La mobilità elettroforetica dell'Hb di tali GR (Hb S) è differente rispetto a quella normale: essa
deriva da mutazione di un singolo nucleotide codificante per la catena β dell'Hb: la codifica
determina la mutazione di un singolo aminoacido, e ciò porta a una serie di eventi che coinvolgono
inevitabilmente, prima o poi tutti gli organi e tessuti (in particolare: in posizione 6 invece di una
sequenza GTG c'è GAG-->al posto di acido glutammico ci sarà valina).
Tale Hb S deriva da Africa centrale, e si sovrappone, dal PDV geografico, alla malaria, patologia che
ha portato a una vera e propia pressione genetica sulle specie di primati e dell'uomo, questo perchè
la malaria accorcia notevolmente la vita media, senza terapie.
L'anemia falciforme conferisce una resistenza alla malaria, cioè il soggetto contrae la malattia ma
non muore, e soprattutto non si ammala di malaria cerebrale, la prima causa di morte.
Tale mutazione genetica porta un vantaggio biologico per i soggetti nati in quelle zone,
caratterizzate da pochi cambiamenti stagionali, con una temperatura mai al di sotto di 18-19 gradi,
e ciò ha la sua importanza, vedi dopo.
Modifiche alle forme dei GR come per esempio l'elissocitosi sono utili VS la malaria; anche alcune
anomalie enzimatiche sono protettive nei confronti del plasmodium.

Emoglobina falciforme (Hb S): il trasporto di O2 è normale, la curava di dissociazione è uguale

all'Hb normale; il problema risiede nella solubilità: quando Hb passa da condizione ossigenata a
deossigenata, i minimi spostamenti delle 4 catene, uniti all'errata presenza di valina, fanno si che
Hb tende ad agglomerarsi, formare prima dei filamenti, dei fasci, poi un gel (la situazione qui è
ancora reversibile) e infine cristallizza, in particolare se la circolazione è rallentata, se il GR non si
porta rapidamente ai polmoni.

Cosa accade?
Diametro GR: 6-7 micron VS diametro capillare: 2 micron: il GR quando passa nel capilare assume
una forma allungata, è più grande, e poi nelle venule, quando è senza O2, torna normale, perchè il
diametro vasale è maggiore. In questo momento può diventare falciforme, non è elastico qui: i GR
possono bloccare il vaso, causando ischemia.
Se la trasformazione in cell falciformi avviene nei capillari, soprattutto nel caso di GR ricchi di Hb
S, il vaso può essere tappato: i GR che arrivano successivamente, si desaturano in tale zona, e si
trasformano, fino a portare il vaso alla necrosi.
Il problema principale è quindi il danno vascolare, non tanto l'anemia in se;
il fatto che l'anemia sia originaria delle zone calde è correlabile a questo effetto negativo del freddo:
il caldo ha favorito cioè la "sopravvivenza" del gene nella popolazione.
A questo si aggiunge il fatto che al di fuori dell'Africa il territorio è molto più variegato, ci sono
molti più monti: la tensione di O2 è più bassa ad alta quota-->la deossigenazione dell'Hb avviene
prima di arrivare ai capillari, alle arteriole quindi.

Come alcuni GR possono cristallizzare immediatamente, questo soprattutto perchè saranno

caratterizzati da altre anomalie aggiuntive, così ci sono altre anomalie che rendono meno grave la
trasformazione a falce.

Nel sangue, in condizioni normali, l'Hb è divisa in:

97%:Hb A1 o A, con 2 catena alfa e 2 beta.
3%:Hb A2, con 2 catene alfa e 2 delta.
<1%:Hb fetale, con 2 catene gamma e 2 alfa.

• Nel soggetto eterozigote, le concentrazioni di Hb S sono intorno al 30-40%: le

manifestazioni cliniche, in tali soggetti, sono molto variabili.
• I sintomi di una falcemizzazione sono: dolore alla milza, o all'addome, causato da ischemia

Ematologia-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 14

 di tutti i vasi viscerali (causa dolore molto forte, sedabile solo con oppiacei).

Manifestazione della patologia

Nel soggetto omozigote: si hanno crisi di falcemizzazione anche in situazioni normali, cioè non solo
a bassa temperatura. I problemi correlati saranno notevoli: dove è maggiore la deossigenazione,
maggiormente avverrà la falcemizzazione; in più dove il flusso è più lento, più si avrà
falcemizzazione:
1.Midollo:il flusso è notevolmente rallentato nel midollo osseo, che è un tessuto caratterizzato da
sinusoidi, vasi senza parete: si avranno ischemie e notevoli algie.
Se poi il fenomeno coinvolge i bambini, verranno colpite le carilagini, ovviamente secondo
fenomeni casuali (ci saranno ossa ben formate e altre meno, a random).
Le zone ischemiche, inoltre, tendono, non si sa bene perchè, a infettarsi: si possono avere
osteomieliti, patologia molto grave e difficile da curare, perchè non c'è una buona penetranza degli
antibiotici. Il patogeno più comune è l'E.Coli, non ci si spiega il perchè.
Tutto ciò quindi porta a notevoli problematiche ossee. Da qui si possono avere sepsi, polmoniti...

2.A livello del rene si possono avere altri danni: qui non perchè il flusso è lento, ma perchè in esso
si concentrano gli ioni H+, soprattutto a livello apicale: quando il pH cala, per effetto Bohr la curva
di dissociazione di Hb si sposta a sinistra, perde più ossigeno.
Nel rene quindi per eccesso di ioni H+, l'Hb si deossigena immediatamente, e si trasforma subito a
falce: le lesioni alle papille renali (necrosi papillare) sono piuttosto comuni, anche da bambino.
Ciò può portare a insufficienza renale-->abbassamento generalizzato del pH ematico--
>aggravamento notevole della situazione.

3.Encefalo: attacchi ischemici, anche transitori, anche recuperabili. Ma il problema è comunque

serio, perchè se l'ictus è maggiormente esteso i problemi perdureranno inevitabilmente per tutta la
vita.
4.Milza: gli episodi di falcemizzazione in tale sede sono costanti, tanto che a 15-20 anni si ha,
naturalmente, la splenectomia funzionale: la milza diventa fibrotica, calcifica dopo una serie di
infarti (che danno dolore e reazione peritoneale): si avrà esclusione funzionale della milza-->sarà
necessaria una buon vaccinazione contro pneumococco e meningococco, e per altri germi capsulati.

5.Fegato: il flusso è costante, non pulsato, a livello della vena porta, che può andare incontro a
trombosi-->necrosi epatica per coinvolgimento dei sinusoidi.

6.Polmoni: possono liberarsi degli emboli di cellule falcizzate e inviate quindi nel polmone,
causando microemboli polmonari. Possono essere asintomatiche e paucisintomatiche-->riduzione
della funzionalità polmonare-->ipossia e aggravamento della situazione.

Cenni epidemiologici
Tale patologia, come detto, è più grave in zone al di fuori dell'Africa (76.000 nuovi casi di anemia
falciforme ogni anno): il problema maggiore è dovuto al fatto che i soggetti neri si sposano
soprattutto tra di loro-->se poi le coppie sono eterozigoti, e se sono anche di un ceto sociale basso
(non possono accedere ai programmi di prevenzione e diagnosi prenatale) la situazione è grave.
Basta poco per diagnosticare l'Hb S, una semplice elettroforesi, con bassi costi e risultato evidente.

Terapia
Nei soggetti eterozigoti, dato che Hb S è intorno al 50%, il problema è quasi nullo.
Questo perchè all'interno del GR l'Hb S deossidata cambia la sua struttura, e intorno non ci sono
solo molecole di Hb S, quindi il processo di gelificazione è ostacolato.
Problematiche maggiori si hanno solo se c'è la quasi totalità di Hb S: per es a partire dal 70-80% di
Hb S la falcemizzazione si ha in situazioni di stress, per es in alta montagna, in presenza di freddo,
o in sport anaerobi, l'importante è che non vadano in lattacidosi.
Si ricorda che in caso di interventi chirurgici si deve considerare il fatto che il paziente soffradi
anemia falciforme.
Altre situazioni problematiche sono il parto: il travaglio può determinare una notevole acidosi: si

Ematologia-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 15

deve prestare quindi attenzione.

1.Terapia del dolore, tramite oppiacei;

2.Controllo dell'infezione, come anticipato precedentemente: servono gli antibiotici più potenti a
disposizione per evitare problemi gravi;
3.Terapia trasfusionale: i GR hanno vita più corta, perchè vengono eliminati prematuramente--
>tali pazienti sono cronicamente anemici, benchè non sia una grave anemia, ed è compensata.
La trasfusione non serve per mantenere il livello di Hb, quanto per ridurre le crisi di
falcemizzazione, in modo tale che i GR sani si mescolino con quelli patologici.
4.Modulazione della globina: si può cercare di incrementare l'Hb F e A2, che non hanno le catene
beta, non falcemizzano.
Tramite 2 sistemi si può modificare la situazione: uno è un farmaco, l'idrossiurea (oncocardide) che
si usa in sindromi mieloproliferative croniche, come leucemia mieloide cronica: ha 2 effetti
collaterali, fa aumentare Hb A2 ed F, e fa diventare macrocitici i GR: l'Hb sarà così maggiormente
diluita, e, se le molecole di Hb S non sono così vicine, il rischio di falcemizzazione diminuisce
nettamente. Il farmaco agisce sulle pompe Na/K, aumenta la quantità di acqua nel GR.
Si può poi tentare anche con l'acido butirrico, che modula Hb A2, raddoppiandone la
concentrazione.
5.Trapianto di midollo: dopo una certa età, in quei soggetti che hanno cristallizzazione fulminea
non appena Hb viene deossigenata. Di solito funziona.
In caso di chimerismo tra donatore e ricevente, non si verificano gravi problemi perchè la
concentrazione di Hb S è relativamente bassa.
6.Terapia genica: soluzione indeale, ci sono molti tentativi, ma per ora non ha ancora portato a
notevoli risultati.

Nota: possono esserci degli errori di battitura oppure di ortografia, chiedo scusa.
Oltretutto potrebbero essercene di "contenuto", di concetto, quindi è bene non fidarsi solo di
questi appunti. :)

Un grande grazie, al solito, a:

Bellaminutti Serena
Nappi Federico
Perin Giordano

che mi hanno prestato-donato parte del loro lavoro

per controllare, correggere ed integrare i miei appunti.

Buono studio,
Federico Pippo

Ematologia-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 16